[go: up one dir, main page]

HU207853B - Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides - Google Patents

Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides Download PDF

Info

Publication number
HU207853B
HU207853B HU906007A HU600790A HU207853B HU 207853 B HU207853 B HU 207853B HU 906007 A HU906007 A HU 906007A HU 600790 A HU600790 A HU 600790A HU 207853 B HU207853 B HU 207853B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
hydrogen
pyrimidine
Prior art date
Application number
HU906007A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU906007D0 (en
HUT55002A (en
Inventor
Ekkehard Baader
Martin Bickel
Volkmar Guenzler-Pukall
Stephan Henke
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU906007D0 publication Critical patent/HU906007D0/hu
Publication of HUT55002A publication Critical patent/HUT55002A/hu
Publication of HU207853B publication Critical patent/HU207853B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új pirimidin-4,6-dikarbonsav-diamidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Azok a vegyületek, amelyek a prolin- és 1 izin-liidroxiláz-enzimek hatását gátolják, szelektíven gátolják a kollagén-bioszintézist azáltal, hogy a kollagén-specifikus hidroxilezési reakciókat befolyásolják. Ennek során a fehérjéhez kötött prolint vagy lizint a prolin-, illetve a lizin-hidroxiláz enzimek hidroxilezik. Ha ezt a reakciót inhibitorok megakadályozzák, akkor egy működésképtelen alulhidroxilezett kollagénmolekula keletkezik, amelyet a sejtek csak csekély mennyiségben tudnak az extracelluláris térbe leadni. Az alulhidroxilezett kollagén ezenkívül nem tud beépülni a kollagén-mátrixba, és proteolitikusan nagyon könnyen leépíthető. Ezen hatások következtében összességében csökken a sejten kívül tárolt kollagén mennyisége.
Ismeretes, hogy a prolin-hidroxiláz gátlása ismert inhibitorokkal, például az α,α-dipiridillel makrofágok Clq-bioszintézisének gátlásához vezet, lásd W. Müller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47 irodalmi helyen. így kiesik a komplement tevékenység klasszikus útja. A prolin-hidroxiláz inhibitorai ezért immunszuppresszívekként is hatnak, például immunkomplex betegségeknél.
K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984), 239-245. helyen közzétett munkájából ismeretes, hogy a prolin-hidroxiláz enzim piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsavakkal hatékonyan gátolható. Ezek a vegyületek azonban a sejtkultúrában csak nagyon nagy koncentrációkban hatékonyak inhibitorként. Lásd: Tschank, G. és munkatársai, Biochem. J. 238 (1987) 625-633.
A DE-A 3 432094 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diésztereket írnak le - ahol az észtercsoportban az alkilcsoport 1-6 szénatomos - a prolin és lizinhidroxiláz gátlására ható gyógyszerhatóanyagként.
Ezeknek a rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó diésztereknek azonban az a hátrányuk, hogy a szervezetben túlságosan gyorsan savvá hasadnak le, és a sejtben a hatás helyén már nem elég a koncentrációjuk, ezért gyógyszerként történő esetleges alkalmazásra kevéssé megfelelőek.
A DE-A 3 703959, a DE-A 3 703 962 és a DEA 3 703 963 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás általánosságban ismerteti piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavak vegyes észtereit/amidjait, hosszabb szénláncú alkilcsoporttal képzett diésztereit, valamint diamidjait, amelyek állatkísérletben hatékony kollagén bioszintézis gátlóknak mutatkoznak.
így például a DE-A 3 703 959 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás többek között ismerteti az N,N’-bisz(2-metoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid, valamint az N,N’-bisz(3-izopropoxi-propil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid előállítását.
A P 3 826 471.4 és a P 3 828 140.6 német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésekben javított eljárást ismertetnek N,N’-bisz(2-metoxi-etil)-piridin-2,4dikarbonsav-diamid előállítására. A P 3924093.2 sz.
német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben új N,N’-bisz(alkoxi-alkil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidokat írnak le.
Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy bizonyos módon szubsztituált pirimidin-4,6-dikarbonsav-diamidok és fiziológiailag alkalmas sóik az állatkísérletek tanúsága szerint ugyancsak gátlóan hatnak a lizin- és prolin-hidroxilázra. A találmány szerint (I) általános képletű pirimidin-4,6-dikarbonsav-diamidokat állítunk elő - ahol
R1 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos mono- vagy dialkilamino-csoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal helyettesítve lehet vagy
R1 jelentése fenilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal egy (1) általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport, vagy egy \
NR3 általános képletű csoport, és /
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmas sóit is.
Ez az eredmény annál inkább meglepő, mivel a piridinek és piridin-származékok farmakológiai hatása általában nem vihető át minden további nélkül a megfelelő pirimidinekre és pirimidin-származékokra. így például nem ismeretes a nikotinsav megfelelő lipidcsökkentő pirimidin analógja. Ugyanez érvényes a tuberkulózis ellen alkalmazott izoniazid pirimidin analógjára.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű pirimidin-4,6-dikarbonsav-diamidok közül előnyösek azok, amelyek képletében
R1 jelentése 1-12 alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 14 szénatomos mono- vagy di-alkil-amino-csoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilkarbonil-oxi-csoporttal helyettesítve lehet, vagy
R' jelentése fenilcsoport, vagy
R1 jelentése aminocsoport, amely szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R2 együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (2) általános képletű csoportot alkot, ahol \
X jelentése oxigénatom, CH2-csoport, vagy egy ' X 1 %
N-R3 általános képletű.csoport, ahol vi '
HU 207 853 Β
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Ugyancsak előnyösek ezeknek a vegyületeknek a fiziológiailag alkalmas sói.
Halogénatomon fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények előállítására lehet használni. Az (I) általános képletű vegyületeket fibroszuppresszívaként és immunszuppresszívaként, valamint prolin- és lizin-hidroxiláz gátlására, valamint a kollagén és kollagénhez hasonló anyagok anyagcseréjének befolyásolására, illetve a Clq bioszintézis befolyásolására lehet felhasználni.
A találmány szerinti eljárást (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy hajtjuk végre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy a karbonilcsoporttal együtt egy aktív észtercsoportot vagy vegyes anhidridet alkot -, és kívánt esetben az R1 jelentésében 1-4 szénatomos alkoxi-(l-12 szénatomos)alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R1 helyén hidroxi-(l-12 szénatomos)alkilcsoportot tartalmazó vegyületekké hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben az R1 jelentésében hidroxi-(l-12 szénatomos)alkilcsoportot tartalmazó vegyületet R1 jelentésében (1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi)-(l-12 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületté acilezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag alkalmas sójává alakítjuk.
A következőkben részletesen ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek és az előállításukhoz szükséges, kereskedelmi forgalomban nem kapható kiindulási vegyületek előállítását.
Az (I) általános képletű vegyületet legegyszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy a két komponenst, vagyis a (II) általános képletű pirimidin-származékot és a (III) általános képletű amint ekvimoláris mennyiségben vagy a (III) általános képletű vegyületből legfeljebb ötszörös felesleget véve, -30 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció befejeződéséhez szükséges időtartamig reagáltatjuk. A reakció befejeződését például vékonyréteg-kromatográfiás eljárással határozhatjuk meg.
Úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót alkalmas oldószerben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban, tri- vagy tetraklóretilénben, benzolban, toluolban vagy akár poláros oldószerekben, például dimetil-formamidban, acetonban, vagy alkoholokban, például metanolban vagy etanolban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. Ennél az eljárásnál is alkalmazhatunk a (III) általános képletű aminból egy legfeljebb ötszörös felesleget. Ennél a reakciónál a hőmérsékletet általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között választjuk meg, előnyben részesítjük a szobahőmérséklet és 130 °C közötti hőmérsékleteket.
A reakciót végezhetjük vegyes anhidriden, például klór-hangyasav-etil-észterrel képzett anhidriden vagy aktivált észteren, például paranitrofenil-észteren keresztül (ekkor Y jelentése CICOO-csoport vagy N02C6H40-csoport). Az ilyen eljárások az irodalomból jól ismertek.
A reakciót végezhetjük bázis jelenlétében is. Ilyen kiegészítő bázisként alkalmazhatunk például karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, például nátriumvagy kálium-karbonátot, vagy nátrium- vagy káliumhidrogén-karbonátot. Alkalmazhatunk ezenkívül tercier-aminokat, például trietil-amint vagy tributil-amint, etil-diizopropil-amint, vagy heterociklusos aminokat, például N-alkil-morfolint, piridint, kinolint vagy dialkil-anilint is.
A kapott termékek feldolgozását végezhetjük extrakcióval vagy kromatográfiás eljárással, például szilikagélen. Az izolált terméket átkristályosíthatjuk és adott esetben egy megfelelő savval fiziológiailag alkalmas sójává alakíthatjuk. A megfelelő savak közül példaként megemlítjük a következőket: ásványi savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, vagy szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, maleinsav, fumársav, fenil-ecetsav, benzoesav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, oxálsav, 4-amino-benzoesav, naftalin-1,5diszulfonsav vagy aszkorbinsav.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amennyiben a kereskedelmi forgalomban nem kaphatók, egyszerűen szintetizálhatjuk. Előállítási eljárásokat találhatunk például a következő irodalmi helyeken: Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum,
15. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, 1976. A különböző előállítási lehetőségekről jó áttekintést találhatunk a Methodenregister 822. oldalán.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy pirimidin-4,6-dikarbonsavat a megfelelő pirimidin-4,6-dikarbonsav-halogeniddé, előnyösen kloriddá alakítjuk ismert eljárással, előnyösen katalizátor, például dimetil-formamid jelenlétében. Ezt a savhalogenidet azután vagy egy megfelelő alkohollal, például paranitro-benzil-alkohollal a megfelelő aktív észterré alakítjuk, vagy rövidszénláncú alkohollal, például metanollal vagy etanollal a megfelelő észterré alakítjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a pirimidin-4,6-dikarbonsavat először egy megfelelő karbonsav vagy karbonsav-észter, például klór-hangyasav-etil-észter hozzáadásával vegyes anhidriddé alakítjuk, amelyet azután a (ΠΙ) általános képletű aminnal reagáltatunk és így kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületeket. Ezek az eljárások is ismertek a szakirodalomból.
A pirimidin-4,6-dikarbonsavak előállítását ismert módon végezhetjük úgy, hogy 4,6-dimetil-pirimidint oxidálunk, amelyet pedig a kereskedelmi forgalomban kapható 2-merkapto-4,6-dimetil-pirimidin katalitikus hidrogénezésével állíthatunk elő.
HU 207 853 Β
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen hatásosak a prolin- és lizinhidroxiláz gátlóiként, fibroszuppresszívként és immunszuppresszívumként.
Ezen farmakológiai tulajdonságok alapján a találmány szerint előállított vegyületek kollagén és kollagénhez hasonló anyagok anyagcserezavarainak kezelésére, valamint Clq bioszintézis zavarainak kezelésére használhatók.
A találmány szerint előállított vegyületeket használhatjuk önmagukban vagy fiziológiailag alkalmazható segéd- vagy hordozóanyagokkal keverve is gyógyszerként. Gyógyszerként orális adagolás esetén a megfelelődózis 0,01-25,0 mg/kg/nap, előnyösen 0,015,0 mg/kg/nap, vagy parenterálisan adagolva 0,0015 mg/kg/nap, előnyösen 0,001-2,5 mg/kg/nap, különösen 0,005-1,0 mg/kg/nap. Az adagolás súlyosabb esetekben megnövelhető. A legtöbb esetben azonban az alacsonyabb dózis is elegendő. Az adatok 75 kg testtömeggel rendelkező felnőtt esetén értendők.
A találmány szerint előállított vegyületeket olyan gyógyászati készítmények előállítására lehet felhasználni, melyek az említett anyagcserezavarok kezelése és megelőzésére alkalmasak.
A gyógyászati készítményeket a szakirodalomból ismert eljárásokkal állítjuk elő. Gyógyászati készítményként a találmány szerint előállított farmakológiailag hatásos vegyületet (hatóanyagot) önmagában vagy előnyösen megfelelő gyógyszerészeti segéd- vagy hordozóanyagokkal kombinálva tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, emulziók, szuszpenziók vagy oldatok formájában alkalmazzuk, a készítményben a hatóanyag-tartalom legfeljebb 95 tömeg%, eló'nyösen 1075 tömeg% közötti.
A megfelelő gyógyszerkészítmény formálásához alkalmas segéd- és hordozóanyagok közül megemlítjük az oldószereket, gélképzőket, kúpalapokat, tabletta-segédanyagokat és egyéb hordozóanyagokat, valamint az antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátlókat, ízjavítókat, konzerválószereket, oldódást elősegítő adalékokat és színezékeket.
A hatóanyagot adagolhatjuk orálisan, parenterálisan vagy rektálisan.
A gyógyászati készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a megfelelő adalékokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal, vagy inért hígítószerekkel összekeverjük és ismert módon megfelelő kiszerelési formára alakítjuk, például tablettát, drazsét, kétrészes kapszulát, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziót, vizes vagy olajos oldatot készítünk.
Inért hordozóanyagként alkalmazhatunk például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményítőt. Az előállításnál alkalmazhatunk száraz vagy nedves granulálási eljárást. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatunk például növényi vagy állati olajokat, például napraforgóolajat vagy csukamájolajat.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára a hatóanyagokat kívánt esetben a megfelelő anyagokkal, például oldódást elősegítő szerekkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal alakítjuk oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá.
Oldószerként alkalmazhatunk például fiziológiás konyhasóoldatot vagy alkoholokat, például etanolt, propánok, glicerint, vagy ezenkívül cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatot, de az említett oldószerek keveréke is megfelelő.
A következőkben találmányunkat példákkal is illusztráljuk.
]. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(2-metoxi-etil)-amÍd (Az (I) általános képletben R1 jelentése -CH2CH2-OCH3-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
1,7 g pirimidin-4,6-dikarbonsavat 20 ml toluolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 2,4 g tionil-kloridot és 0,2 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük a gázfejló'dés befejeződéséig. Ez kb. 3 óra múlva figyelhető meg. Ekkor 5 ml oldószert ledesztillálunk, a maradék reakcióelegyet 010 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadjuk 1,9 g 2-metoxi-etilamin és 2,8 ml trietil-amin 10 ml toluollal készített oldatát. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, 12 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk, A maradékot 50 ml metilén-kloriddal felvesszük, háromszor kirázzuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. 2,1 g kívánt terméket kapunk. Op.: 85-86 °C.
2. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-dibenzilamid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -CH2-feniIcsoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 1,7 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 2,7 g benzilaminból 2,1 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 131-132 °C (diizopropil-éterből átkristáiyosítva).
3. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-dietilamid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -CH2CH3csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 1,7 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 1,6 g etilamin-hidrokloridból 1,1 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 185186 °C (petroléterből átkristáiyosítva).
4. példa
4,6-di-[(morfoiin-4-il)-karbonil]-pírimidin (Az (I) általános képletben R1 és R2 együttes jelentése (3) képletű csoport.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 1,7 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 2,2 g morfolinból 2,4 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 165 °C (diizopropil-éterből átkristáiyosítva).
HU 207 853 Β
5. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(3-metoxi-propil)-amid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -(CH2)3OCH3-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 8,4 g
4,6-pirimidin-dikarbonsavból és 11,2 g 3-metoxi-propilaminból 8,5 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 64 °C (diizopropil-éterből átkristályositva).
6. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-dodecilamid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -(CH2)hCH3-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 0,8 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 2,4 g dodecilaminból 2,2 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 78-79 °C (diizopropil-éterből átkristályosítva).
7. példa
4,6-di-[(l-metil-piperazin-4-il)-karbonil]-pirimidin (Az (I) általános képletben R1 és R2 együttes jelentése (4) képletű csoport.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 0,8 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 1,3 g 1-metil-piperazinból 1,1 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 62 °C (petroléterből átkristályosítva).
8. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di(2-dietilamino-etil)-amid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -CH2)2N(C2H5)2-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 0,8 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 1,5 g 2-dietilaminetilaminból 0,9 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 72 °C (petroléterből átkristályosítva).
9. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di(2,2-dimetoxi-etil)amid (A (I) általános képletben R1 jelentése -CH2CH(OCH3)2-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 0,8 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 1,3 g amino-acet-aldehid-dimetilacetálból 1,0 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 107 °C (petroléterből átkristályosítva).
10. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-dianilid (Az (I) általános képletben R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 0,8 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 1,2 g anilinből 0,8 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 225 ’C petroléterből átkristályosítva).
11. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(2-metoxi-izopropil)amid (Az (I) általános képletben R1 jelentése CH(CH2OCH3)CH3-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el és 0,8 g pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 1,1 g 2-amino-l-metoxi-propánból 1,0 g kívánt terméket állítunk elő. Op.: 55 °C petroléterből átkristályosítva).
72. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(2-hidroxi-etil)-amid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -CH2CH2OH-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
0,9 g 1. példa szerint előállított pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(2-metoxi-etil)-amidot szobahőmérsékleten 5 ml metilén-kloridban feloldunk, az oldatot -78 °C-ra hűtjük és lassanként 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 18 ml bór-tribromidot (1 mólos diklór-metános oldat formájában). Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, és még 3 órán keresztül keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 120 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,8 g, op.: 62 ’C.
13. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(3-hidroxi-propil)amid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -(CH2)3OH-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
A 12. példában leírtak szerint járunk el, és pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(3-metoxi-propil)-amidból kiindulva, amelyet az 5. példa szerint állítunk elő, kapjuk a cím szerinti vegyületet.
14. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-dihidrazid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -NH2-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.) g pirimidin-4,6-dikarbonsav-dimetil-észtert (amelyet H. Yamada, Heterocycles, 13, 235 [1979] irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő) szobahőmérsékleten feloldunk 75 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 1,1 g hidrazin-hidrátot. Sárga színű csapadék keletkezik, amelyet 3 órán keresztül keverünk, majd leszűrünk. 1,9 kívánt terméket kapunk.
75. példa
PirimÍdin-4,6-dikarbonsav-di-(3-klór-propil)-amid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -CH2CH2-CH2-Cl-csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
0,5 g pirimidin-4,6-dikarbonsavat 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd hozzáadunk 0,92 ml trietilamint és a reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on keverjük. Az elegyhez azután 0,63 ml klór-hangyasav-etil-észtert adunk és azt 0 °C-on még 30 percig keverjük. Hozzáadunk 0,86 g 3-klór-propil-amint és további egy órán keresztül keverjük a reakcióelegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, metilén-kloriddal felvesszük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és
HU 207 853 Β bepároljuk. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS: 319 (M+H+).
C12Hi6N4O2C12 (318)
16. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(2-acetoxi-etil)-amid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -CH2CH2-O_COCH3, R2 jelentése hidrogénatom.)
0,1 g 12, példa szerint előállított pirimidin-4,6-dikarbonsav-di-(2-hidroxi-etil)-amidot 20 ml metilénkloridban feloldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,12 g 4-dimetil-amino-piridint és 1,5 ml ecetsav-anhidridet. Az elegyet néhány órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük és vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 120 mg tiszta vegyületet kapunk. Op.: 116 °C (petroléterből végzett átkristályosítás után).
17. példa
Pirimidin-4,6-dikarbonsav-bisz-dimetil-hidrazid (Az (I) általános képletben R1 jelentése -N(CH3)2 csoport, R2 jelentése hidrogénatom.)
A vegyületet a 15. példában leírtak szerint állítjuk elő, 0,5 mg pirimidin-4,6-dikarbonsavból, 0,92 ml trietil-aminból és 0,63 ml klór-hangyasav-etil-észterből, valamint 0,51 ml Ν,Ν-dimetil-hidrazinból. 200 mg kívánt vegyületet kapunk. Op.: 113 °C (petroléterből végzett átkristályosítás után).
18. példa
4,6-Di-[(piperidin-l-il)-karbonilj-pirimidin (Az (I) általános képletben R1 és R2 együttes jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt piperidin- 1-ilcsoport.)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 0,5 mg pirimidin-4,6-dikarbonsavból és 0,74 ml piperidinbó'l
280 mg kívánt vegyületet állítunk elő. Op.: 86-88 °C (petroléterből végzett átkristályosítás után).
19. példa
4,6-Di-[(tiomorfolin-4-il)-karbonil]-pirimidin (Az (I) általános képletben R1 és R2 együttes jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt tiomorfolin1-il-csoport.)
A 15. példában leírtak szerint járunk el, 0,5 mg pirimidin-4,6-dikarbonsavból, 0,92 mg trietil-aminból, 0,71 g klór-hangyasav-etil-észterből és 0,68 g tiomorfolinból 380 mg kívánt vegyületet állítunk elő. Op.: 168 °C (petroléterből végzett átkristályosítás után).
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
A találmány szerint előállított vegyületek prolinhidroxiláz és lizin-hidroxiláz gátló hatását úgy határozzuk meg, hogy mérjük a hidroxi-prolin-koncentrációt a májban és a prokollagén-III-peptid és bilirubin kon20 centrációt a következő állatok szérumaiban:
a) kezeletlen patkányok (összehasonlító minta)
b) patkányok, amelyek szén-tetrakloridot kaptak (CC14 összehasonlító minta)
c) patkányok, amelyek először szén-tetrakloridot, majd egy, a találmány szerint előállított vegyületet kaptak.
A vizsgálati eljárást a következő irodalmi helyen írták le: Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, 2. kötet, 335-476. old.,
New York, Academic Press, 1964.
A találmány szerint előállított vegyületek hatáserősségét a máj hidroxi-prolin- és prokollagén-III-peptid és bilirubin szintézis százalékos gátlásaként határozzuk meg orális adagolás után, a kontroll állatokhoz viszonyítva, amelyeknek csak széntetrakloridot adagoltunk (CCl4-összehasonlító). A kapott eredményeket az 1. és 2. táblázatban tüntetjük fel.
I. táblázat
Prolin-hidroxiláz inhibitorok hatása szén-tetraklorid által indukált májfibrózisra patkányokban 8 hetes kezelés után
Vegyület Dózis'1 mg/kg N Bilirubinb μ.Μ PIIIPC ng/ml Hypd gg/ml
összehasonlító 20 1.9 11 0,056
cci4 56 4.5 32 0,228
növekedés0 36 2.6 21 0,172
3. példa 50 17 2.8 26 0,200
növekedése 0,9 15 0,144
csökkenésf 65 28 16%
középérték8 (36±15%)
2. példa 50 16 2,8 26 0,192
növekedés6 0,9 28 0.136
HU 207 853 Β
Vegyület Dózis3 mg/kg N Bilirubinb μΜ PIIIP3 ng/ml Hypd μg/ml
csökkenésf 65 28 21%
középérték8 (38±14%)
a: napi orális dózis b: bilirubin a szérumban (összes) c: prokollagén-III-N-peptid a szérumban d: hidroxi-prolin tartalom a májban e: növekedés (abszolút) az összehasonlító mintához képest f: százalékos csökkenés a szén-tetrakloridos kezeléshez képest g: összes bilirubin, PIIIP és Hyp tartalom, százalékos eltérés
2.táblázat
Prolin-hidroxiláz inhibitorok hatása szén-tetraklorid által indukált májfibrózisra patkányokban 8 hetes kezelés után
Vegyület Dózis3 mg/kg N Bilirubinb μΜ TIV(7S)C ng/ml PIIIpd ng/ml Hype pg/ml
Összehasonlító - 10 2,2 17 11 0,092
CC14 32 8,8 111 87 0,505
növekedés 6,6 94 76 0,413
2. példa 80 16 6,4 80 60 0,406
növekedésf 4,2 63 49 0,314
csökkenés8 36% 33% 35% 24%
4. példa 80 15 6,1 78 80 0,400
növekedésf 3,9 61 69 0,308
csökkenés8 40% 35% 9% 25%
1. példa 80 16 6,5 71 75 0,410
növekedésf 4,3 53 64 0,318
csökkenés8 35% 43% 16% 23%
a: napi összes orális dózis b: bilirubin a szérumban (összes) c: TIV C: IV típusú kollagén a szérumban d: PIIIp: prokollagén III N-peptid a szérumban e: Hyp: hidroxi-prolin tartalom a májban f: növekedés (abszolút) az összehasonlító mintához képest g: százalékos csökkenés a szén-tetrakloridos kezeléshez képest

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, ahol R1 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos mono- vagy dialkilamino-csoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal helyettesítve lehet vagy
R1 jelentése fenilcsoport vagy aminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monovagy diszubsztituált lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal egy (1) általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 1 és 3 közötti egész szám,
X jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport, vagy egy
45 \
NR3 általános képletű csoport, és /
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -,
50 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy a karbonilcsoporttal együtt egy aktív észtercsoportot vagy vegyes
55 anhidridet alkot egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben az R1 jelentésében 1-4 szénatomos alkoxi-(l-12 szénatomos alkil)-csoportot tar60 talmazó vegyületet R1 jelentésében hidroxi-(l-12
HU 207 853 Β szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületté hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben az R1 jelentésében hidroxi-( 1~12 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületet R1 jelentésében (1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi)-(l- 5 12 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó vegyületté acilezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből fiziológiailag alkalmas sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá- 10 nos képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására - ahol
R1 jelentése 1-12 alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 15 szénatomos mono- vagy di-alkil-amino-csoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-csoporttal helyettesítve lehet, vagy
R1 jelentése fenilcsoport, vagy
R1 jelentése aminocsoport amely szubsztituálatlan 20 vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R2 együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (2) általános képletű csoportot al- 25 kot, ahol
X jelentése oxigénatom, \ \
CH2-csoport, vagy egy N-R3 általános képletű / / 30 csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, ahol
R1 jelentése 1-12 alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy di-(l—3 szénatomos alkil)-amíno-csoporttal helyettesítve van, vagy
R1 jelentése fenilcsoport vagy aminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
R1 és R2 együttesen a közbezárt nitrogénatommal együtt egy (2) általános képletű csoportot alkot, ahol \
X jelentése oxigénatom, CH2-csoport, vagy egy \ /
N-R3 általános képletű csoport, ahol /
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
HU906007A 1989-09-21 1990-09-21 Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides HU207853B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931432A DE3931432A1 (de) 1989-09-21 1989-09-21 Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906007D0 HU906007D0 (en) 1991-03-28
HUT55002A HUT55002A (en) 1991-04-29
HU207853B true HU207853B (en) 1993-06-28

Family

ID=6389833

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906007A HU207853B (en) 1989-09-21 1990-09-21 Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides
HU95P/P00086P HU210822A9 (en) 1989-09-21 1995-03-01 Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00086P HU210822A9 (en) 1989-09-21 1995-03-01 Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5130317A (hu)
EP (1) EP0418797B1 (hu)
JP (1) JPH03240776A (hu)
KR (1) KR910006241A (hu)
AT (1) ATE110369T1 (hu)
AU (2) AU635326B2 (hu)
CA (1) CA2025799A1 (hu)
CZ (1) CZ458390A3 (hu)
DD (1) DD295835A5 (hu)
DE (2) DE3931432A1 (hu)
DK (1) DK0418797T3 (hu)
ES (1) ES2062239T3 (hu)
FI (1) FI904604A7 (hu)
HU (2) HU207853B (hu)
IE (1) IE903403A1 (hu)
IL (1) IL95740A (hu)
LV (1) LV10441A (hu)
NO (1) NO904114L (hu)
PL (1) PL164989B1 (hu)
PT (1) PT95375A (hu)
RU (1) RU1836359C (hu)
ZA (1) ZA907535B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
DE69324280T2 (de) * 1992-01-13 1999-08-12 Hercules Inc., Wilmington, Del. Wärmeverbindbare Fasern für wiederstandsfähige Vliesstoffe
SG50447A1 (en) 1993-06-24 1998-07-20 Hercules Inc Skin-core high thermal bond strength fiber on melt spin system
KR100408353B1 (ko) * 1994-12-19 2004-03-09 헤르큘레스 인코포레이티드 고강도부직물용섬유의제조방법,및이로부터제조된섬유및부직물
US5968965A (en) * 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
MXPA03004920A (es) 2001-02-14 2003-09-05 Warner Lambert Co Pirimidinas inhibidoras de metaloproteinasas de matriz.
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003032999A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
DE10160357A1 (de) * 2001-12-08 2003-06-18 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
CA2494014A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
EP1553949B1 (en) * 2002-08-13 2007-04-18 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004014384A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
DE10251019A1 (de) * 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
RU2344129C2 (ru) * 2002-11-02 2009-01-20 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Новые диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты для селективного ингибирования коллагеназ
US7166609B2 (en) * 2002-11-02 2007-01-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
US20050004111A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selective MMP-13 inhibitors
DE10300017A1 (de) * 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
WO2005016926A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Warner-Lambert Company Llc Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
AU2006332694A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Alantos Pharmaceuticals, Holding, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
US20120053164A1 (en) * 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0112617B1 (en) * 1982-11-04 1986-12-30 Imperial Chemical Industries Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
US4962109A (en) * 1985-12-23 1990-10-09 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidally and acaricidally active pyrimidine esters and intermediates therefor
AU7646087A (en) * 1986-06-27 1988-01-29 Damon Biotech Inc. Covalent membranes
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
AU4951690A (en) * 1988-12-30 1990-08-01 David M. Anderson Stabilized microporous materials and hydrogel materials

Also Published As

Publication number Publication date
PL164989B1 (en) 1994-10-31
HU210822A9 (en) 1995-08-28
DE59006893D1 (de) 1994-09-29
AU6269990A (en) 1991-04-11
HU906007D0 (en) 1991-03-28
DE3931432A1 (de) 1991-04-04
DD295835A5 (de) 1991-11-14
RU1836359C (ru) 1993-08-23
CZ458390A3 (en) 1995-01-18
KR910006241A (ko) 1991-04-27
FI904604A0 (fi) 1990-09-19
DK0418797T3 (da) 1995-01-02
PT95375A (pt) 1991-05-22
AU633142B2 (en) 1993-01-21
JPH03240776A (ja) 1991-10-28
IE903403A1 (en) 1991-04-10
IL95740A0 (en) 1991-06-30
CA2025799A1 (en) 1991-03-22
PL286972A1 (en) 1991-10-21
AU635326B2 (en) 1993-03-18
AU6269890A (en) 1991-04-11
EP0418797B1 (de) 1994-08-24
FI904604A7 (fi) 1991-03-22
NO904114L (no) 1991-03-22
ZA907535B (en) 1991-06-26
ATE110369T1 (de) 1994-09-15
EP0418797A3 (en) 1991-05-08
IL95740A (en) 1994-07-31
ES2062239T3 (es) 1994-12-16
LV10441A (lv) 1995-02-20
EP0418797A2 (de) 1991-03-27
US5130317A (en) 1992-07-14
HUT55002A (en) 1991-04-29
NO904114D0 (no) 1990-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207853B (en) Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides
DE69500597T2 (de) N-pyridyl Carboxamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE69217312T2 (de) Tricyclische Heterocyclen als PGE2-Antagonisten
HU205905B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU214627B (hu) Eljárás 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
DD283402A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten
EP1142885B1 (en) 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
SU828967A3 (ru) Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ
EP1455790B1 (de) Verwendung von pyridin-2,4-dicarbons urediamiden und pyrimid in-4,6-dicarbons urediamiden zur selektiven inhibierung von kollagenasen
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
JP3111321B2 (ja) 縮合チアゾール化合物
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2567887A1 (fr) Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DE69305999T2 (de) Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
DE69625795T2 (de) Thiazolidinedionderivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutischen Zusammenstellungen, die sie enthalten
HU218274B (en) N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
HUT59102A (en) Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting hydroxilase of proline and that of lysine and producing part of active agents
HU208528B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them
US4859663A (en) Multiply substituted pyridine 1-oxide compounds which are useful in treating brain disorders
US5482953A (en) 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines and the use thereof as pharmaceuticals
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
KR100243959B1 (ko) 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법
IE44999B1 (en) Hydrazinopyridazine dervatives
FR2499569A1 (fr) Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant
KR19990079559A (ko) 4-치환된 피페리디노테레프탈산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee