[go: up one dir, main page]

HRP20020076A2 - Substituted oxoazaheterocyclyl compounds - Google Patents

Substituted oxoazaheterocyclyl compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20020076A2
HRP20020076A2 HR20020076A HRP20020076A HRP20020076A2 HR P20020076 A2 HRP20020076 A2 HR P20020076A2 HR 20020076 A HR20020076 A HR 20020076A HR P20020076 A HRP20020076 A HR P20020076A HR P20020076 A2 HRP20020076 A2 HR P20020076A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
ylmethyl
chloro
piperazin
amino
quinazolin
Prior art date
Application number
HR20020076A
Other languages
English (en)
Inventor
William R Ewing
Michael R Becker
Yong Mi Choi-Sledeski
Heinz W Pauls
Wei He
Stephen M Condon
Roderick S Davis
Barbara A Hanney
Alfred P Spada
Christopher J Burns
John Z Jiang
Aiwen Li
Michael R Myers
Wan F Lau
Gregory B Poli
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharm Prod Inc filed Critical Aventis Pharm Prod Inc
Publication of HRP20020076A2 publication Critical patent/HRP20020076A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na oksoazaheterociklilne spojeve koji inhibiraju faktor Xa, na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, na intermedijate koji se mogu upotrijebiti za pripravu ovih spojeva i na metodu inhibicije faktora Xa. Ovaj izum se također odnosi na oksoazaheterociklilne spojeve koji izravno inhibiraju obadva faktora, faktor Xa i faktor IIa (trombin), na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, na intermedijate koji se mogu upotrijebiti za pripravu ovih spojeva i na postupak istovremene izravne inhibicije obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin).
Pozadina izuma
Faktor Xa i faktor Xa uklopljeni u kompleks protrombinaze (faktor Xa, faktor Va, kalcij i fosfolipid) aktiviraju protrombin (factor II) da stvara trombin (faktor IIa) o Faktor Xa se strateški nalazi na presjeku vanjske i unutarnje staze sistema koagulacije krvi. Stoga, dakle, inhibitor faktor Xa inhibira stvaranje trombina i zbog toga se može upotrijebiti za prevenciju ili za liječenje poremećaja koji su povezani s koagulacijom krvi kod sisavaca.
Antikoagucijska terapija traži se za liječenje i profilaksu raznih tromboznih stanja, kako venske tako i arterijske vaskulature. U arterijskom sistemu, nenormalno stvaranje trombova je primarno povezano s arterijama koronarne, cerebralne i periferne vaskulature. Bolesti povezane s tromboznim začepljenjem tih žila načelno uključuju akutni miokardijalni infarkt (AMI), nestabilnu anginu, tromboembolizam, akutno začepljenje žile povezano s tromboliznom terapijom i perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiju (PTCA), prolazne ishemijske napade, udar, intermitentnu klaudikaciju i ugradnju premošćenja (e. bypass grafting, CABG) koronarnih ili perifernih arterija. Kronična antikoagulacijska terapija može također biti korisna u prevenciji luminalnog suženja žila (restenoza) koja se često pojavljuje nakon PTCA i CABG, i u održavanju vidljivog vaskularnog pristupa kod pacijenata na dugotrajnoj hemodijalizi. Što se tiče venske vaskulature, patološko stvaranje trombova se često dešava u venama donjih ekstremiteta nakon abdominalne kirurgije koljena i kuka (duboka venska tromboza, DVT). DVT uzrokuje nadalje visoku opasnost za pacijenta od plućne tromboembolije. Sistemska, raširena intravaskularna koagulopatija (DIG) općenito se pojavljuje u obadva vaskularna sistema kod septičkog šoka, nekih virusnih infekcija i raka. To stanje karakterizirano brzom potrošnjom faktora koagulacije i njihovih inhibitora u plazmi, što ima za posljedicu stvaranje za život opasnih ugrušaka u mikrovaskulaturi sistema nekoliko organa.
Osim njihove upotrebe u antikoagulacijskoj terapiji, inhibitori faktora Xa mogu se upotrijebiti u liječenju ili prevenciji drugih bolesti u kojima se je pokazalo da stvaranje trombina ima fiziološku ulogu. Na primjer, pretpostavlja se da trombin doprinosi broju oboljelih i smrtnosti takovih kroničnih i degenerativnih bolesti kao što je artritis, rak, ateroskleroza i Alzheimerova bolest zbog njegove sposobnosti da regulira mnoge različite tipove stanica specifičnim cijepanjem i aktiviranjem receptora trombina na površini stanice, mitogenim učincima, raznim funkcijama u stanici kao što je proliferacija stanica, na primjer nenormalna proliferacija vaskularnih stanica koja ima za posljedicu restenozu ili angiogenezu, oslobađanje PDGF i sintezu DNA. Inhibicija faktora Xa učinkovito će blokirati stvaranje trombina i zbog toga će neutralizirati sve fiziološke učinke trombina na razne tipove stanica.
Tipične gore spomenute indikacije uključuju neke, ali ne sve moguće kliničke situacije koje se mogu liječiti s inhibitorom faktora Xa.
Oksoazaheterociklilni inhibitori faktor Xa su opisani u međunarodnim patentnim prijavama br. PCT/US 98/07158, objavljenoj 22. oktobra 1998; PCT/US 98/07159, objavljenoj 22 oktobra 1998; PCT/US 98/07160, objavljenoj 22. oktobra 1998; PCT/US 98/07161, objavljenoj 22. oktobra 1998; i PCT/US 96/09290, objavljenoj 19. decembra 1996. Oksoaza heterociklilni fibrinogen antagonisti su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/US 92/09467, objavljenoj 13. maja 1993.
Vaskularne ozljede uzrokovane biokemijskim ili fizičkim poremećajima uzrokuju aktiviranje koagulacijskog sistema koji završava stvaranjem trombina. Trombin uzrokuje stvaranje tromba katalizirajući pretvorbu fibrinogena u fibrin aktiviranjem koagulacijskog faktora XIII, koji stabilizira tromb, i aktiviranjem trombocita. Trombin uzrokuje daljnji rast tromba pozitivnim vraćanjem u kaskadu koagulacije (aktiviranje koagulacijskih faktora V i VIII), što ima za posljedicu naglu proizvodnju trombina. Trombin je prisutan i aktivan u trombovima pacijenata s tromboznom vaskularnom bolešću. Inhibicijom trombina sprečava se djelovanje trombina nakon aktiviranja trombina iz protrombina. Inhibitor trombina inhibira cijepanje fibrinogena na fibrin, aktiviranje faktora XIIIa, aktiviranje trombocita, i vraćanje trombina u kaskadu koagulacije kojom se stvara još više trombina. Zbog toga se inhibicija djelovanja trombina s izravnim inhibitorom trombina može primijeniti za prevenciju ili za liječenje poremećaja koji su povezani s koagulacijom krvi kod sisavaca.
Kombinirani inhibitori faktora Xa i faktora Ha koji su ovdje opisani inhibiraju djelovanje trombina (inhibicijom IIa) i proizvodnju trombina (inhibicijom faktora Xa). Zbog toga ova sredstva inhibiraju svaki trombin koji može biti prisutan i također inhibiraju daljnju proizvodnju trombina. Druga sredstva koja imaju to dvostruko djelovanje uključuju heparin i heparine niske molekulske mase (LMWHs), koji su se pokazali učinkovitim kod tromboznih bolesti. Međutim, heparin i LMWHs djeluju izravno na ko-faktor, antitrombin-III (ATIII), tako da inhibira Xa i IIa. Međutim, kompleks heparin/ATIII je prevelik da inhibira s tromboni povezani Xa i IIa, što ograničava njegovu učinkovitost. Izravni inhibitori faktora Xa i faktora Ha, koji su ovdje opisani mogu inhibirati topivi i s tromboni vezani Xa i IIa, čime je data važna terapeutska prednost u odnosu na sada dostupne inhibitore Xa/IIa.
Sažetak izuma
Ovaj izum odnosi se na spoj formule I
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, u kojoj formuli
G1 i G2 su L1-Cy1 ili L2-Cy2, pod uvjetom da ako R1 i R1a ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S, tada G1 je L2-Cy2 i G2 je L1-Cy1, ili ako R2 i R2a ili R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S, tada G1 je L1-Cy1 i G2 je L2-Cy2;
Cy1 i Cy2 su odabrani iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil i prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil;
L1 je odsutan, O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y-ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, -C(O)Y-C(X)Y-, -C(X)YC(O)-, -C(O)NR5-S(O)p- ili -C(O)C(O)NR5S(O)p-;
L2 je odsutan ili je on skupina formule
[image]
L3 i L5 su neovisno odsutni, prema potrebi supstituirani alkilen, prema potrebi supstituirani alkenilen ili prema potrebi supstituirani alkinilen;
L4 je prema potrebi supstituirani alkilen, prema potrebi supstituirani alkenilen, ili prema potrebi supstituirani alkinilen;
Q i Q' su neovisno odsutni, O, S, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-ili -C(X)Y-;
A je CH ili N;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili R1 i R1a, R2 i R2a, R3 i R3a, ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-ciklilnu skupinu ili heterociklenilnu skupinu; ili R3 i R4 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R3 i R4 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-cikilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni i R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R3a i R4a su odsutni i R3 i R4 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R3 i R4 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R3 i R3a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu;
ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkil ili cikloalkenilnu skupinu;
m i n su neovisno 0, 1 ili 2, pod uvjetom da obadva, m i n nisu 0, i nadalje, pod uvjetom da ako R1 i R1a uzeti zajedno tvore O ili S, n je 1, i ako R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S, m je 1;
R5 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaralkil, R6O(CH2)v-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x-, ili Y1Y2N(CH2)v-;
R6 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil;
Y1 i Y2 su neovisno vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani alkoksi, prema potrebi supstituirani ariloksi, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili Y1 i Y2 uzeti zajedno s N na koji su Y1 i Y2 povezani, oni tvore monociklički heterociklil;
R7, R8, R9 i R10 su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, hidroksi, alkoksi, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani aralkil i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, pod uvjetom da samo jedan od R7 i R6 ili jedan od R9 i R10 je hidroksi ili alkoksi, i nadalje pod uvjetom da ako bilo koji od R7, R8, R9 i R10 je hidroksi ili alkoksi, tada hidroksi ili alkoksi nije α-supstituiran na N, O ili S u Z;
X je O ili S;
Y je odsutan ili je odabran između O, S i NR5;
Z je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani niži alkenilen, prema potrebi supstituirani niži alkinilen, O, -C (O)-, S(O)p, NR5, -NR5C(O)-i -C(O)NR5-;
x je 1, 2, 3 ili 4;
v je 2, 3 ili 4;
p je 1 ili 2; i
q i r su neovisno 0, 1, 2 ili 3, pod uvjetom da obadva q i r nisu 0, pod uvjetom da ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y-ili -L3-Q-L4-Q'-L5-i R5 i R3a, uzeti zajedno tvore O ili S, tada R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaminoalkil, cikloalklalkilamino, benziloksialkil, izopropil, amino-metil, metoksietilaminometil, piperazin, pirolidin, etoksi-metil, benziloksimetil, metoksimetil, izobutil, izopropil-amino ili izopropilaminometil, pod uvjetom da obadva R2 i R2a nisu vodik;
ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5- i R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S, tada R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S;
ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5- i R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S, tada Cy1 je tiofen-izoksazol, tiofen-pirazol, tiofen-oksadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin ili fenil-triazol i Cy2 je amino-kinazolin ili pirolo-piridin;
ili ako l1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q’-L5-, tada R1 i R2, zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2, tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R3 i R4, zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R3 i R4, tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni i R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R3a i R4a su odsutni i R3 i R4 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R3 i R4 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; R3 i R3a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu: ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu;
ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, tada R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a su neovisno Y1Y2NC(O)-, a Y1 i Y2 su neovisno vodik, prema potrebi supstituirani alkoksi ili prema potrebi supstituirani ariloksi, ali Y1 i Y2 nisu istovremeno vodik, ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, tada Z je -C(O)-.
U drugom aspektu ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja formule I ili formule II i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Također u daljnjem aspektu ovaj izum se odnosi na postupak za liječenje fiziološkog stanja koje se može modulirati inhibicijom faktora Xa tako da se pacijentu kojemu je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja formule I ili formule II.
U drugom aspektu, ovaj izum se odnosi na spoj formule III
[image]
u kojoj
P je H ili dušikova zaštitna skupina;
R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili R1 i R1a, R2 i R2a, ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; ili R1 i R2 zajedno s ugljikov atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima povezani R1 i R2 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupina; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu;
L2 je odsutan ili je on skupina formule
[image]
Cy2 je odabran iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilhetero-ciklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani hetero-arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil i prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil;
R5 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaralkil, R5O(CH2)v-, R6O2C (CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x- ili Y1Y2N(CH2)v-;
R6 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil;
Y1 i Y2 su neovisno vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili Y1 i Y2 uzeti zajedno s N na koji su Y1 i Y2 povezani tvore monociklički heterociklil;
R7, R8, R9 i R10 su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, hidroksi, alkoksi, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani aralkil i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, pod uvjetom da samo jedan od R7 i R8 ili jedan od R8 i R10 je hidroksi ili alkoksi, i nadalje pod uvjetom da ako R7, R8, R9 i R10 je hidroksi ili alkoksi, tada hidroksi ili alkoksi nije α-supstituiran na N, O ili S u Z;
Z je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani niži alkenilen, prema potrebi supstituirani niži alkinilen, O, S(O)p, -C(O)-, NR5, -NR5C(O)-i -C(O)NR5-/
x je 1, 2, 3 ili 4;
v je 2, 3 ili 4; i
q i r su neovisno 0, 1, 2 ili 3, pod uvjetom da obadva, q i r, nisu 0,
koji su intermedijati koji se mogu upotrijebiti za proizvodnju spoja formule I ili formule II.
Opis izuma u pojedinostima
Definicije
Kako se rabi gore i kroz opis izuma, i ako nije navedeno drugačije, podrazumijeva se da slijedeći pojmovi imaju sljedeća značenja.
"Derivat" znači kemijski modificiran spoj pri čemu se modifikacija smatra uobičajenom vještinom prosječnog stručnjaka za kemiju, kao što je ester ili amid kiseline, zaštitne skupine, kao što je benzilna skupina za alkohol ili tiol, i terc-butoksikarbonina skupina za amin.
"Pacijent" uključuje oboje, čovjeka i druge sisavce.
"Alkil" znači alifatsku ugljikovodičnu skupina, koja može imati ravan ili razgranati lanac, koja ima otprilike l do otprilike 20 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkilne skupine imaju 1 do otprilike 12 ugljikova atoma u lancu. Razgranata znači da je jedna ili je više nižih alkilnih skupina kao što je metil, etil ili propil su povezano na ravan alkilni lanac. "Niži alkil" znači otprilike 1 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu koji može biti ravan ili razgranat. Alkil može biti supstituiran s jednim ili više "supstituenata za alkilnu skupinu" koji mogu biti jednaki ili različiti, i uključuju halo, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, heterociklenil, hidroksi, oksim, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, ariltio, arilsulfinil, arilsulfonil, heteroariltio, heteroaril-sulfinil, heteroarilsulfonil, izoureu, gvanidino, acil-hidrazino, alkoksi, amino, karbamoil, acilamino, aroil-amino, karboksi, alkoksikarbonil, aralkiloksikarbonil i heteroaralkiloksikarbonil. Tipične alkilne skupine uključuju metil, trifluormetil, ciklopropilmetil, ciklo-pentilmetil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, metoksietil, karboksimetil, metoksi-karboniletil, benziloksikarbonilmetil i piridil-metiloksi-karbonilmetil.
"Alkenil" znači ravnu ili razgranatu alifatsku ugljikovodičnu skupinu koja sadrži dvostruku vezu ugljik-ugljik i koja ima otprilike 2 do otprilike 15 ugljikovih atoma u lancu. Prednosne alkenilne skupine imaju 2 do otprilike 6 ugljikovih atoma u lancu. Razgranata znači da je jedna ili je više nižih alkilnih skupina kao što je metil, etil ili propil povezano na ravan alkenilni lanac. "Niži alkenil" znači otprilike 2 do otprilike 4 ugljikova atoma u lancu koji može biti ravan ili razgranat. Alkenilna skupina može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata za alkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Tipične alkenilne skupine uključuju etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, decenil, i slično.
"Alkilen" znači ravan ili razgranati dvovalenti ugljikovodični lanac koji ima od 1 do otprilike 20 ugljikovih atoma. Prednosne alkilenske skupine su niže alkilenske skupine koje imaju od 1 do otprilike 6 ugljikovih atoma. Alkilen može biti supstituiran s 1 ili više substituenata za alkilne skupine kako su ovdje definirani. Tipične alkilenske skupine uključuju metilen, etilen, i slično.
"Alkenilen" znači dvovalentu skupinu, deriviranu od ravnog ili razgranatog ugljikovodičnog lanca, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik. Prednosne alkenilenske skupine su niže alkenilenske skupine koje imaju od 1 do otprilike 6 ugljikovih atoma. Alkenilenska skupina može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata za alkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Tipične alkenilenske skupine uključuju -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, i slično.
"Alkinilen" znači dvovalentu skupinu, deriviranu od ravnog ili razgranatog ugljikovodičnog lanca, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik. Prednosne alkinilenske skupine su niže alkinilenske skupine koje imaju od 1 do otprilike 6 ugljikovih atoma. Alkinilen može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata za alkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Tipičan akinilen uključuje -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH (CH3)-, i slično.
"Aralkilamino" znači skupinu (arilalkil) (Y2)N- u kojoj su arilalkilni dio i Y2 definirani kao ovdje.
"Heteroaralkilamino" znači skupinu (heteroaralkil)-(Y2)N- skupina u kojoj su heteroaralkilni dio i Y2 definirani kao ovdje.
"Heterociklilalkil" znači heterociklil-alkilensku skupinu u kojoj su heterociklilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Heterociklilalkilamino" znači skupinu (heterociklil-alkil) (Y2)N- u kojoj su heterociklilalkil dio i Y2 definirani kao ovdje.
"Heterociklenilalkil" znači heterociklenil-alkilensku skupina u kojoj su heterociklenil dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Heterociklenilalkilamino" znači skupinu (hetero-ciklenilalkil) (Y2)N- u kojoj su heterociklenil-alkilni dio i Y2 definirani kao ovdje.
"Alkoksialkil" znači alkoksi-alkilensku skupinu u kojoj su alkoksi dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Alkiltioalkil" znači alkiltio-alkilensku skupina u kojoj su dio alkiltio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Alkilsulfinilalkil" znači alkilsulfinil-alkilensku skupinu u kojoj su alkilsulfinilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Alkilsulfonilalkil" znači alkilsulfinil-alkilensku skupinu u kojoj su alkilsulfinilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Acilalkil" znači acil-alkilensku skupina u kojoj su acilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Acilaminoalkil" znači acil-NH-alkilensku skupinu u kojoj su acilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Karbamoilalkil" znači karbamoil-alkilensku skupinu u kojoj su karbamoilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Heterociklilalkiloksikarbonil" znači skupinu hetero-ciklilalkil-O-C(O)- u kojoj je heterociklilalkil dio definiran kao ovdje.
"Izourea" znači skupinu formule
[image]
u kojoj je R11 definiran kao ovdje i R11a je vodik, prema potrebi supstituiranil niži alkil, prema potrebi supstituiranil aril, ili prema potrebi supstituiranil heteroaril.
"Acilhidrazino" znači skupinu formule Y1Y2N-NHC(O)-, u kojoj su Y1 i Y2 definirani kao ovdje.
"Gvanidino" ili "gvanidin" znači skupinu formule
[image]
u kojoj su R11 i R12 definirani kao ovdje.
"Amidino" ili "amidin" znači skupinu formule
[image]
u kojoj je R11 odabran iz skupine koju čine vodik, R6O2C-, R6O-, R6C(O)-, cijano, prema potrebi supstituirani niži alkil, nitro ili Y1Y2N- i R12 i R12, su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, prema potrebi supstituirani niži alkil, prema potrebi supstituirani aralkil i prema potrebi supstituirani heteroaralkil. Prednosne amidino skupine su one u kojima R11 je vodik, R6O, ili prema potrebi supstituirani niži alkil i R12 je definiran kao gore. Amidino skupine najveće prednosti su one u kojima R11 i R12 su vodik.
"Karbamat" znači skupinu formule Y1Y2C(O)NH- u kojoj je Y1 definiran kao ovdje; Y2 je odabran iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani alkoksi ili prema potrebi supstituirani ariloksi. "Alkilkarbamat" znači skupinu formule Y1Y2C(O)NH- u kojoj su Y1 i Y2 neovisno alkil. Alkilkarbamatne skupine veće prednosti su metilkarbamat, etilkarbamat, t-butilkarbamat, benzilkarbamat i fenil-karbamat.
"Aminoalkilamino" znači skupinu Y1Y2N-alkilen-(Y2)N- u kojoj su Y1, Y2 i alkilen definirani kao ovdje.
"Ariloksikarbonilalkil" znači aril-O-C(O)-alkilensku skupinu u kojoj su arilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Heteroariloksikarbonilalkil" znači hetroaril-O-C(O)-alkilensku skupinu u kojoj su heteroarilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Heterocikloksikarbonilalkil" znači heterociklil-O-C(O)-alkilensku skupinu u kojoj su heterociklilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Heterocikleniloksikarbonilalkil" znači hetero-ciklenil-O-C(O)-alkilensku skupina u kojoj su hetero-ciklenilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Bazičan dušikov atom" znači dušikov atom koji je sp2 ili sp3 hibridiziran i koji ima nepovezani par elektrona i koji se može protonirati. Primjeri bazičnih dušikovih atoma, koji mogu biti prema potrebi supstituirani tamo gdje je to moguće uključuju one u heteroarilu, heterociklilu, heterociklenilu, kondenziranom arilheterociklilu, kondenziranom arilheterociklenilu, kondenziranom hetero-arilcikloalkilu, kondenziranom heteroarilcikloalkenilu, kondenziranom heteroarilheterociklilu, kondenziranom heterociklilheterociklenilu, imino, amino, izourei, acil-hidrazino, gvanidino i amidino skupinama.
"Cikloalkil" znači ne-aromatski mono- ili multiciklički sistem ugljikovodičnog prstena od otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma. Tipični monociklički cikloalkilni prstenovi uključuju ciklopentil, cikloheksil, cikloneptil, i slično. Tipični multiciklički cikloalkilni prstenovi uključuju dekalinil, norbornil, adamantil, i slično. Cikloalkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više "supstituenata za cikloalkilnu skupinu" koji mogu biti jednaki ili različiti, pri čemu "supstituenti za cikloalkilnu skupinu" uključuju okso (O=), tiokso (S=), metilen (H2C=), oksim (HO-N=), alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, karboksi, alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acilamino, aroilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril-sulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, hetero-aralkiltio, amidino, amino, karbamoil, ili sulfamoil. Prednosni supstituenati za cikloalkilnu skupinu su amino i amidino.
"Cikloalkenil" znači ne-aromatski monociklički ili multiciklički sistem ugljikovodičnog prstena koji sadrži dvostruku vezu ugljik-ugljik i koji ima otprilike 3 do otprilike 10 ugljikovih atoma. Cikloalkenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za cikloalkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Tipični monociklički cikloalkenilni prstenovi uključuju ciklo-pentenil, cikloheksenil ili cikloheptenil, i slično. Tipičan multiciklički cikloalkenilni prsten je norbornilenil. Prednosni supstituenti za cikloalkilnu skupinu su amino i amidino.
"Karboksi" znači skupinu formule HO(O)C- (skupina karboksilne kiseline).
"Heterociklil" znači ne-aromatski zasićen sistem monocikličkog ili multicikličkog prstena s otprilike 3 do otprilike 10 atoma u prstenu u kojem prstenasti sistem sadrži jedan ili više elemenata različitih od ugljika. Prednosni heterociklil ima otprilike 5 do otprilike 7 atoma u prstenu, još bolje 5 do 6 atoma u prstenu, pri čemu je jedan ili su dva atoma prstena neovisno odabrana između kisika, dušika ili sumpora. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koristi kao prefiks ispred heterociklila znači da prstenasti sistem sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Na primjer, "aza heterociklil" znači heterociklilnu skupinu u kojoj je jedan ili je više atoma u prstenom sistemu dušik. Heterociklilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za heterociklilnu skupinu koji mogu biti jednaki ili različiti, pri čemu supstituenati za heterociklilnu skupinu uključuji okso (O=), tiokso (S=), metilen (H2C=), oksim (HO-N=), alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, aralkil, heteroaralkil, hidroksi, hidroksialkll, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksi-karbonil, acilamino, aroilamino, alkilsulfonil, aril-sulfonil, heteroarilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, heteroaralkiltio, amino, karbamoil, i sulfamoil. Prednosni supstituenti za heterociklilnu skupinu uključuju amino, amidino, halogen, hidroksi, alkoksi-karbonilalkil i karboksialkil. Tipične heterociklilne skupine uključuju piperidil, pirolidinil, piperazinil, pirazolidinil, imidazolinil, heksametilenimin, homopiperazin, tetrahidrofuril, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, 1,3-dioksolanil, 1,4-dioksanil, 1,4-ditianil, 1,3,5-triatianil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, kinuklidinil, i slično. Tio ili dušikova skupina heterociklila može također biti prema potrebi oksidirana u odgovarajući S-oksid, S,S-dioksid ili N-oksid.
"Heterociklenil" znači heterociklilnu skupinu kako je ovdje definirana i koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik ili dvostruku vezu ugljik-dušik. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koristi kao prefiks ispred heterociklenilne skupine znači da prstenasti sistem sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Heterociklenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za heterociklilnu skupinu kako su ovdje definirani. Tipične heterociklenilne skupine uključuju 2H-pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, 2H-piranil, 1,2-dihidro-piridil, 1,4-dihidropiridil, 1,2,3,4-tetrahidropiridil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, i slično. Prednosni supstituenti za heterociklenilne skupine uključuju amino, amidino, halogen, hidroksi, okso, tiokso, metilen, oksim, alkoksikarbonilalkil i karboksialkil. Tio ili dušikova skupina heterociklila mogu također biti prema potrebi oksidirane u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid.
"Aril" znači 6- do 10-člani aromatski monociklički ili multiciklički sistem ugljikovodičnog prstena. Arilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više "supstituenata za arilnu skupinu" koji mogu biti jednaki ili različiti, pri čemu "supstituenti za arilnu skupinu" uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, hetero-ciklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, aralkil, heteroaralkil, arildiazo, heteroarildiazo, hidroksi, alkil-karbamat, acilhidrazino, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, karboksi, alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acilamino, aroilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril-sulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, hetero-aralkiltio, arilazo, heteroarilazo, amino, amidino, alkil-amino, karbamoil, i sulfamoil. Prednosne arilne skupine su prema potrebi supstituirani fenil ili prema potrebi supstituirani naftil. Prednosni supstituenti za arilnu skupinu uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, karboksi, sulfamoil, alkilkarbamat, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino.
"Heteroaril" znači otprilike 5- do otprilike 10-člani aromatski monociklički ili multiciklički sistem prstena u kojem je jedan ili je više atoma u prstenastom sistemu element različit od ugljika. Prednosne heteroarilne skupine sadrže jedan do otprilike 4 heteroatoma odabrana između kisika, dušika i sumpora. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koristi kao prefiks ispred heteroarila znači da prstenasti sistem sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Heteroarilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za arilnu skupinu kako su ovdje definirani. Tipične heteroarilne skupine uključuju pirolil, pirazinil, furil, tienil, piridil, pirimidil, piridazinil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tieno-piridil, tienopirolil, tieno[3,2-d]pirimidil, pirolo-piridil, furanopiridil, furazanil, kinoksalinil, kinazolinil, kinolizinil, imidazo[1,2-a]piridil, ftalazinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, benzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, indazolil, azaindolil, benz-imidazolil, benzotienil, benzizoksazolil, benzotiazolil, purinil, benzotriazolil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, kinolinil, imidazolil, izokinoilnil, kinolinil, triazinil, benzotriazinil, i slično. Prednosni supstituenti za heteroarilnu skupinu uključuju vodik, alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, karboksi, acilhidrazino, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino. Ako heteroarilna skupina sadrži dušikov atom, dušikov atom može biti oksidiran u N-oksid.
"Kondenzirani arilcikloalkil" znači kondenzirani aril i cikloalkil, pri čemu su arilni i cikloalkilni dijelovi definirani kao ovdje. Prednosne kondenzirane arilcikloalkilne skupine su one u kojima njihov arilni dio je fenil i cikloalkil sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 ugljikovih atoma. Tipične kondenzirane fenilcikloalkilne skupine uključuju 1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil, i slično. Kondenzirana arilcikloalkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za kondenziranu arilcikloalkilnu skupinu odabranih iz skupine koju čine alkil, aril, heteroaril, heterociklil, hetero-ciklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, aralkil, heteroaralkil, arildiazo, heteroarildiazo, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, ariloksi-karbonil, aralkoksikarbonil, acilamino, aroilamino, alkil-sulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, alkiltio, ariltio, heteroariltio, aralkiltio, heteroaralkiltio, arilazo, heteroarilazo, amino, alkilamino, karbamoil i sulfamoil. Cikloalkilna skupina je nadalje prema potrebi supstituirana s okso (O=), tiokso (S=), s metilenom (H2C=), ili s oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti za kondenziranu fenilciklo-alkilnu skupinu uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterocidenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino.
"Kondenzirani arilcikloalkenil" znači kondenzirani aril i cikloalkenil, gdje su arilni i cikloalkenilni dijelovi definirani kao ovdje. Prednosne kondenzirane arilcikloalkenilne skupine su one u kojima njihov aril je fenil i cikloalkenil sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 ugljikovih atoma. Kondenzirani arilcikloalkenil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za kondenziranu arilcikloalkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Tipične kondenzirane fenilcikfoalkenilne skupine uključuju 1,2-dihidronaftilenil, indenil, i slično. Cikloalkilna skupina je nadalje prema potrebi supstituirana s okso (O=), tiokso (S=), metilenom (H,C=), oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino.
"Kondenzirani arilheterociklil" znači kondenzirani aril i heterociklil, gdje su arilni i heterociklilni dijelovi definirani kao ovdje. Prednosne kondenzirane aril-heterociklilne skupine su one u kojima njihov aril dio je fenil i heterociklilni dio sadrži od otprilike 5 do otprilike 7 atoma u prstenu, još bolje 5 do 6 atoma u prstenu, pri čemu je jedan ili su dva atoma prstena neovisno odabrana između kisika, dušika i sumpora. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koristi kao prefiks ispred heterociklilnog dijela kondenziranog arilheterociklila znači da heterociklil sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Tipični prednosni kondenzirani fenil-heterociklilni prstenasti sistemi uključuju indolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, 1,2,3,4-tetra-hidro-kinolinil, 2,3-dihidrobenzofuran, 1H-2,3-dihidro-izoindolil, 2,3-dihidrobenz[f]izoindolil, 1,2,3,4-tetra-hidrobenzo[g]izokinolinil, i slično. Kondenzirana fenil-heterociklilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za kondenziranu fenilciklo-alkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Heterociklilni dio je nadalje prema potrebi supstituiran s okso (O=), tiokso (S=), metilenom (H2C=) ili oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino. Dušik ili sumporni atom heterociklila može također biti prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid.
"Kondenzirani arilheterociklenil" znači kondenzirani aril i heterociklenil, u kojem su arilni i heterociklenilni dijelovi definirani kao ovdje. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koristi kao prefiks ispred heterociklenilnog dijela kondenzirane arilheterociklenilne skupine znači da heterociklenil dio sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Prednosne kondenzirane arilheterociklilne skupine su one u kojima njihov aril je fenil i heterociklil sadrži od otprilike 5 to 6 atoma u prstenu i u kojima je jedan ili su dva atoma prstena neovisno odabrana između kisika, dušika i sumpora. Tipični prednosni kondenzirani arilheterocikloalkenilni prstenasti sistemi uključuju 3H-indolinil, 3H-kinazolin-4-on, 1,1-diokso-benzo[d]-izotiazolil, 1H-2-oksokinolil, 2H-1-oksoizokinolil, i slično. Kondenzirana arilheterociklenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za kondenziranu arilcikloalkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Heterociklilni dio je nadalje prema potrebi supstituiran s okso (O=), tiokso (S=), metilenom (H2C=) ili oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino. Dušik ili sumporni atom heterociklenila je prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S,S-dioksid.
"Kondenzirani heteroarilcikloalkil" znači kondenzirani heteroaril i cikloalkil, u kojem su heteroarilni i cikloalkilni dijelovi definirani kao ovdje. "Aza", "oksa" ili "tia'', kad se koristi kao prefiks ispred heteroarilnog dijela kondenzirane heteroarilcikloalkilne skupine znači da heteroarilni dio sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Prednosne kondenzirane heteroarilcikloalkilne skupine su one u kojima njegov heteroarilni dio sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu od kojih je jedan ili su dva atoma prstena neovisno odabrana između kisika, dušika i sumpora, a cikloalkilni sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Tipične prednosne kondenzirane heteroarilcikloalkilne skupine uključuju 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil, 5,6,7,8-tetra-hidrokinoksalinil, 5,6,7,8-tetrahidrokinazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazolil, 4,5,6,7-tetrahidrobenz-oksazolil, 1H-4-oksa-1,5-diazanaftalen-2-onil, 1,3-di-hidroimidizol-[4,5]-piridin-2-onil, 5,6,7,8-tetrahidro-benzotiazolil, 5,6-dihidro-4H-benzotiazol-7-on, i slično. Kondenzirana heteroarilcikloalkilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za kondenziranu fenilcikloalkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Cikloalkilna skupina je nadalje prema potrebi supstituirana s okso (O=), tiokso (S=), metilenom (H2C=) ili oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino.
Dušikov atom heteroarilnog dijela kondenzirane heteroarilcikloalkilne skupine je prema potrebi oksidiran u N-oksid.
"Kondenzirani heteroarilcikloalkenil" znači 5- ili 6-člani heteroaril kondenziran s cikloalkenilnim prstenom. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koristi kao prefiks ispred heteroarilnog dijela kondenziranog heteroarilcikloalkenila znači da cikloalkenil sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Prednosni kondenzirani heteroaril-cikloalkenili su oni u kojima njihov heteroaril sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu u kojem je jedan ili su dva atoma u prstenu neovisno odabrana između kisika, dušika i sumpora, a cikloalkenil sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu. Tipične prednosne kondenzirane heteroarilcikloalkenilne skupine uključuju 5,6-dihidro-izokinolil, 5,6-dihidrokinoksalinil, 5,6-dihidro-kinazoilnil, 4,5-dihidro-1H-benzimidazolil, 4,5-dihidro-benzoksazolil, i slično. Kondenzirani heteroaril-cikloalkenil je prema potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata za kondenziranu fenilcikloalkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Cikloalkenilna skupina je nadalje prema potrebi supstituirana s okso (O=), tiokso (S=), metilenom (H2C=) ili oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino. Dušikov atom heteroarilnog dijela kondenziranog heteroarilcikloalkila je prema potrebi oksidiran u N-oksid.
"Kondenzirani heteroarilheterociklil" znači heteroarilni prsten kondenziran s heterociklilnim prstenom u kojem su heteroarilni i heterociklilni dijelovi definirani kao ovdje. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koriste kao prefiksi ispred heteroarilnog ili heterociklilnog dijela kondenziranog heteroarilhetero-ciklilne skupine znače da heteroarilni ili heterociklilni dio sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Prednosne kondenzirane heteroarilheterociklilne skupine su oni prstenasti sistemi u kojima je jedan ili su dva atoma u prstenu heteroarila neovisno odabrana između kisika, dušika i sumpora, a heterociklilni dio sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu u kojem je jedan ili su dva atoma u prstenu neovisno odabrana između kisik, dušik i sumpora. Tipične kondenzirane heteroarilheterociklilne skupine uključuju 4,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-6-on, 5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]azepin-4-on, 2,3-dihidro-1H-pirol[3,4-b]kinolin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-benz-[b][1,7]naftiridin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidrobenz[b]-[1,6]-naftiridin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]-indol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[4,3-b]indol-2-il, 2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-b]indol-2-il, 1H-2,3,4,5-tetra-hidroazepino[3,4-b]indol-2-il, 1H-2,3,4,5-tetrahidro-azepino[4,3-b]indol-3-il, 1H-2,3,4,5-tetranidroazepino-[4,5-b]indol-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro[1,7]naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidro[2,7]naftiridil, 2,3-dihidro[1,4]-dioksino[2,3-b]-piridil, 2,3-dihidro[1,4]dioksino[2,3-b]-piridil, 3,4-dihidro-2H-1-oksa-4,6-diazanaftalenil, 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridil, 6,7-dihidro-5,8-diazanaftalenil, i slično. Kondenzirana heteroaril-heterociklilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za kondenziranu arilcikloalkilnu skupinu definiranih kao ovdje. Heterociklilni dio je nadalje prema potrebi supstituiran s okso (O=), tiokso (S=), metilenom (H2C=) ili oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, heterociklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, alkil-amino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino. Dušikov atom heteroarilnog dijela je prema potrebi oksidiran u N-oksid. Dušik ili sumporni atom heterociklilnog dijela je prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S, S-dioksid.
"Kondenzirani heteroarilheterociklenil" znači kondenzirani heteroaril i heterociklenil, u kojem su heteroarilni i heterociklenilni dijelovi definirani kao ovdje. "Aza", "oksa" ili "tia", kad se koriste kao prefiks ispred heteroarilnog ili heterociklenilnog dijela kondenzirane heteroarilheterociklenilne skupine znače da heteroarilni ili heterociklenilni dio sadrži najmanje jedan dušik, kisik ili sumporni atom. Prednosne kondenzirane heteroarilcikloalkenilne skupine su oni prstenasti sistemi u kojima njihov heteroarilni dio sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu i u kojima je jedan ili su dva atoma u prstenu neovisno odabrana između kisika, dušika i sumpora, a heterociklenilni dio sadrži od otprilike 5 do otprilike 6 atoma u prstenu i u kojem je jedan ili su dva atoma u prstenu neovisno odabrana između kisika, dušika i sumpora. Tipične kondenzirane heteroarilheterociklenilne skupine uključuju 7,8-dihidro[1,7]naftiridinil, 1,2-di-hidro[2,7]naftiridinil, 6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]-piridil, i slično. Kondenzirana heteroarilheterociklenilna skupina je prema potrebi supstituirana s jednim ili više supstituenata za kondenziranu arilcikloalkilnu skupinu kako su ovdje definirani. Heterociklenilni dio je nadalje prema potrebi supstituiran s okso (O=), tiokso (S=), metilenom (H2C=) ili oksimom (HO-N=). Prednosni supstituenti uključuju alkil, aril, heteroaril, heterociklil, hetero ciklenil, cikloalkil, cikloalkenil, acilhidrazino, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, cijano, alkoksi-karbonil, acilamino, alkiltio, alkilamino, amino, karbamoil, tiokarbamoil i amidino. Dušikov atom heteroarilnog dijela je prema potrebi oksidiran u N-oksid. Dušik ili sumporni atom heterociklenila je prema potrebi oksidiran u odgovarajući N-oksid, S-oksid ili S, S-dioksid.
"Aralkil" znači aril-alkilnu skupinu u kojoj su arilni dio i alkilni dio definirani kao ovdje. Prednosne aralkilne skupine sadrže nižu alkilnu skupinu. Tipične aralkilne skupine uključuju benzil, 2-fenetil i naftalenmetil.
"Heteroaralkil" znači heteroaril-alkilnu skupina u kojoj su heteroarilni dio i alkilni dio definirani kao ovdje. Prednosne heteroaralkilne skupine sadrže nižu alkilnu skupinu. Tipične heteroaralkilne skupine mogu sadržavati tienilmetil, piridilmetil, imidazolilmetil i pirazinilmetil.
"Aralkenil" znači aril-alkenilnu skupina u kojoj su arilni dio i alkenilni dio definirani kao ovdje. Prednosne aralkenilne skupine sadrže nižu alkenilnu skupinu. Tipična aralkenilna skupina je 2-fenetenil.
"Heteroaralkenil" znači heteroaril-alkenilnu skupina u kojoj su heteroarilni dio i alkenilni dio definirani kao ovdje. Prednosne heteroaralkenilne sadrže nižu alkenilnu skupinu. Tipične heteroaralkenilne skupine mogu sadržavati tieniletenil, piridiletenil, imidazoliletenil i pirazinil-etenil.
"Hidroksialkil" znači HO-alkilensku skupina u kojoj je alkilenski dio definiran kao ovdje. Prednosne hidroksi-alkilne skupine sadrže niži alkilen. Tipične hidroksi-alkilne skupine uključuju hidroksimetil i 2-hidroksietil.
"Acil" znači skupinu H-CO- ili alkil-CO- u koja je alkilni definiran kao ovdje. Prednosne acilne skupine sadrže niži alkil. Tipične acilne skupine uključuju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil i palmitoil.
"Aroil" znači skupinu aril-CO- u kojoj je arilni dio definiran kao ovdje. Tipične aroilne skupine uključuju benzoil i 1- i 2-naftoil.
"Arildiazo" znači skupinu aril-N=N- u kojoj je arilni dio definiran kao ovdje. Tipične arildiazo skupine uključuju fenildiazo i naftildiazo.
"Heteroaroil" znači skupinu heteroaril-CO- u kojoj je heteroarilni dio definiran kao ovdje. Tipične heteroarilne skupine uključuju tiofenoil i piridinoil.
"Heteroarildiazo" znači skupinu heteroaril-N=N- u kojoj je heteroarilna skupina definiran kao ovdje. Tipične heteroarildiazo skupine uključuju piridildiazo i tienil-diazo.
"Alkoksi" znači skupinu alkil-O- u kojoj je alkilni dio definiran kao ovdje. Tipične alkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
"Ariloksi" znači skupinu aril-O- u kojoj je arilni dio definiran kao ovdje. Tipične ariloksi skupine uključuju fenoksi i naftoksi.
"Aralkiloksi" znači skupinu aralkil-O- u kojoj je aralkilni dio definiran kao ovdje. Tipične aralkiloksi skupine uključuju benziloksi i 1- ili 2-naftalenmetoksi.
"Alkiltio" znači alkil-S- skupinu u kojoj je alkilni dio definiran kao ovdje. Tipične alkiltio skupine uključuju metiltio, etiltio, i-propiltio i heptiltio.
"Ariltio" znači aril-S- skupinu u kojoj je arilni dio definiran kao ovdje. Tipične ariltio skupine uključuju feniltio i naftiltio.
"Aralkiltio" znači skupinu aralkil-S- u kojoj e je aralkilni dio definiran kao ovdje. Tipična aralkiltio skupina je benziltio.
"Amino" znači skupinu formule Y1Y2N- u kojoj su Y1 i Y2 definirani kao ovdje. Prednosne amino skupine uključuju amino (H2N-), metilamino, dimetilamino, dietilamino, benzilamino, fenetilamino, 5-aminoindolil, 2-amino-2-tiazolinil, N-(2-aminoetil)morfolin, 2(aminometil)piridin, ili 4(aminometil)piridin.
"Aminoalkil" znači Y1Y2N-alkilensku skupina u kojoj su Y1, Y2 i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Alkoksikarbonil" i "alkiloksikarbonil" znače skupinu alkil-O-CO- u kojoj je alkilni dio definiran kao ovdje. Tipične alkoksikarbonilne skupine uključuju metoksi-karbonil, etoksikarbonil, ili t-butiloksikarbonil.
"Heterociklilalkiloksikarbonil" znači heterociklil-alkiloksikarbonilnu skupina u kojoj su heterociklilni dio i alkiloksikarbonilni dio definirani kao ovdje. Tipični primjer heterociklilalkiloksikarbonilne skupina je pirolidiniletoksikarbonil.
"Heterociklenilalkiloksikarbonil" znači hetero-ciklenil-alkiloksikarbonilnu skupinu u kojoj su heterociklenilni dio i alkiloksikarbonilni dio definirani kao ovdje. Tipičan primjer heterociklenilalkiloksi-karbonilne skupine je piroliniletoksikarbonil.
"Heteroaralkiloks i karbonil//r znači heteroarilalkil-oksikarbonilnu skupinu u kojoj su heteroarilni dio i alkiloksikarbonilni dio definirani kao ovdje. Tipičan primjer heteroaralkiloksikarbonilne skupina je piridil-etoksikarbonil.
"Arilalkiloksikarbonil" znači aril-alkiloksikarbonilnu skupinu u kojoj su arilni dio i alkiloksikarbonilni dio definirani kao ovdje. Tipičan primjer aralkiloksikarbonilne skupine je feniletoksikarbonil.
"Cikloalkilalkiloksikarbonil" znači cikloalkil-alkil-oksikarbonilnu skupinu u kojoj su cikloalkilni dio i alkil-oksikarbonilni dio definirani kao ovdje. Tipičan primjer cikloalkilalkiloksikarbonilne skupine je cikloheksil-etoksikarbonil.
"Cikloalkenilalkiloksikarbonil" znači cikloalkenil-alkiloksikarbonilnu skupinu u kojoj su cikloalkenilni dio i alkiloksikarbonilni dio definirani kao ovdje. Tipičan primjer cikloalkenilalkiloksikarbonilne skupine je ciklo-hekseniletoksikarbonil.
"Alkoksikarbonilalkil" znači alkil-O-CO-alkilensku skupinu u kojoj su alkilni dio i alkilenski dio definirani kao ovdje.
"Ariloksikarbonil" znači skupinu aril-O-CO- u kojoj je arilni dio definiran kao ovdje. Tipične ariloksikarbonilne skupine uključuju fenoksikarbonil i naftoksikarbonil.
"Aralkoksikarbonil" znači skupinu aralkil-O-CO- u kojoj je aralkilni dio definiran kao ovdje. Tipična aralkoksikarbonilna skupina je benziloksikarbonil.
"Karbamoil" znači skupinu formule Y1Y2NCO- u kojoj su Y1 i Y2 definirani kao ovdje. Tipične karbamoilne skupine su karbamoil (H2NCO-) i dimetilaminokarbamoil (Me2NCO-).
"Heterociklilalkilkarbamoil" znači heterociklil-alkilen-karbamoil u kojem su heterociklilni, alkilenski i karbamoilni dijelovi definirani kao ovdje. Tipičan primjer heterociklilalkilenkarbamoilne skupine je pirolidiniletil-karbamoil.
"Heterociklenilalkilkarbamoil" znači heterociklenil-alkilen-karbamoil u kojem su heterociklenilni, alkilenski i karbamoilni dijelovi definirani kao ovdje. Tipičan primjer heterociklienlalkilenkarbamoilne skupine je piroliniletil-karbamoil.
"Heteroaralkilkarbamoil" znači heteroaril-alkilen-karbamoil u kojoj su heteroarilni, alkilenski i karbamoilni dijelovi definirani kao ovdje. Tipičan primjer heteroaralkilenkarbamoilne skupine je piridiniletil-karbamoil.
"Arilalkilkarbamoil" znači aril-alkilen-karbamoil u kojem su arilni, alkilenski i karbamoilni dijelovi definirani kao ovdje. Tipičan primjer aralkilenkarbamoilne skupine je feniletilkarbamoil.
"Cikloalkilalkilkarbamoil" znači cikloalkil-alkilen-karbamoil u kojem su cikloalkilni, alkilenski i karbamoilni dijelovi definirani kao ovdje. Tipičan primjer cikloalkil-alkilkarbamoilne skupine je cikloheksiletilkarbamoil.
"Cikloalkenilkarbamoil" znači cikloalkenil-alkilen-karbamoil u kojem su cikloalkenilni, alkilenski i karbamoilni dijelovi definirani kao ovdje. Tipične primjer cikloalkilalkenilkarbamoilne skupine je ciklohekseniletil-karbamoil.
"Sulfamoil" znači skupinu formule Y1Y2NSO2- u kojoj su Y1 i Y2 definirani kao ovdje. Tipične sulfamoilne skupine su aminosulfamoil (H2NSO2-) i dimetilaminosulfamoil (Me2NSO2-).
"Acilamino" znači skupinu acil-NH- u kojoj je acilni dio definiran kao ovdje.
"Aroilamino" znači skupinu aroil-NH- skupina u kojoj je aroilni dio definirani kao ovdje.
"Alkilsulfonil" znači skupinu alkil-SO2- u kojoj je alkilni dio definiran kao ovdje. Prednosne alkilsulfonilne skupine su one u kojima alkilna skupina je niži alkil.
"Alkilsulfinil" znači skupinu alkil-SO- u kojoj je alkilni dio definirani kao ovdje. Prednosne alkilsulfinilne skupine su one u kojima alkilni dio je niži alkil.
"Arilsulfonil" znači skupinu aril-SO2- u kojoj je arilni dio definirani kao ovdje.
"Arilsulfinil" znači skupinu aril-SO- u kojoj je arilni dio definirani kao ovdje.
"Halo" ili "halogen" znači fluor, klor, brom ili jod. Prednosni su fluor, klor ili brom, a još bolji su fluor ili klor.
"Dušikova zaštitna skupina" znači skupinu koja se može lako odstraniti i koja je u struci poznata za zaštitu amino skupine od neželjenih reakcija tijekom postupka sinteze i može se selektivno odstraniti. Upotreba N-zaštitnih skupina je dobro poznata u struci za zaštitu skupine od neželjenih reakcija tijekom postupka sinteze i poznate su mnoge takove zaštitne skupine, vidi, na primjer, T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izd., John Wiley & Sons, New York (1991), što je ovdje uvršteno kao literatura. Prednosne N-zaštitne skupine jesu acil, uključiv formil, acetil, kloracetil, trikloracetil, o-nitrofenilacetil, o-nitrofenoksiacetil, trifluoracetil, acetoacetil, 4-klorbutiril, izobutiril, o-nitrocinamoil, pikolinoil, acilizotiocijanat, aminokaproil, benzoil i slično, i aciloksi uključiv metoksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, 2,2,2-trifluoretoksikarbonil, 2-trimetilsililetoksikarbonil, viniloksikarbonil, aliloksi-karbonil, t-butitoksikarbonil (BOC), 1,1-dimetilpropinil-oksikarbonil, benziloksikarbonil (CBZ), p-nitrofenil-sulfinil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2,4-diklorbenzil-oksikarbonil, aliloksikarbonil (Alloc), i slično.
Smatra se da "spojevi izuma" i ekivalentni izrazi obuhvaćaju spojeve opće formule I ili formule II kako su ovdje ranije opisane, a koji izraz uključuje predlijekove, farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr. hidrate, gdje to okolnosti dopuštaju. Podrazumijeva se da će se aktivnost pojedinačnih spojeva formule I ili formule II mijenjati o dotičnom spoju i o primijenjenom ispitivanju. Spojevi izuma, kako se ovdje rabe, uključuje sve spojeve formule I ili formule II koji imaju in-vitro djelovanje veće od 10% pri 3,9 μM prema ovdje opisanom enzimskom ispitivanju faktora Xa. Isto se odnosi na intermedijate, bez obzira jesu li oni samo predmet patentnih zahtjeva, i smatra se da obuhvaćaju njihove soli i solvate ako to okolnosti dopuštaju. Zbog jasnoće, posebni slučajevi kad to okolnosti dopuštaju su navedeni u tekstu, no ti slučajevi su posve ilustrativni i nije predviđeno da se time isključuju drugi slučajevi ako to okolnosti dopuštaju.
"Predlijek" znači oblik spoja formule I ili formule II koji sam može ili ne mora biti biološki aktivan ali koji se može prevesti, na primjer metabolizmom, otapanjem i s drugim fiziološkim sredstvima u biološki aktivan kemijski spoj, i prikladan je za davanje pacijentu bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije, i sličnog, i učinkovit je za predviđenu upotrebu, a uključuje ketale, estere i amoterne oblike. Predlijek se pretvara in vivo čime se dobije izvorni spoj gornje formule, na primjer hidrolizom u krvi. Temeljita rasprava o tome data je u T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, sv. 14 iz A. C. S. Symposium Series, i u Edward B. Roche, izd., Bioreversible Cariers u Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, od čega je oboje ovdje uvršteno kao literatura.
"Solvat" znači fizičku povezanost spoja ovog izuma s jednom ili više molekula otapala. Ta fizička povezanost uključuje različite stupnjeve ionskog i kovalentnog povezivanja, uključiv vodikovu vezu. U nekim slučajevima solvat se može izolirati, na primjer ako je jedna ili je više molekula solvata ugrađeno u kristalnu rešetku kristalinične krutine. "Solvat" uključuje oboje, fazu u otopini i solvate koji se mogu izolirati. Tipični solvati uključuju etanolate, metanolate, i slično. "Hidrat" je solvat u kojem su molekule otapala molekule vode.
U specifičnoj izvedbi, pojam "otprilike" ili "približno" znači u granicama 20%, ρrednosno u okviru od 10%, i ponajbolje u granicama 5% od date vrijednosti ili raspona.
Ako je spoj ovog izuma supstituiran s bazičnom skupinom, mogu se dobiti kiselinske adicijske soli. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za pripravu kiselinskih adicijskih soli uključuju ponajprije one koje u kombinaciji sa slobodnom bazom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest soli čiji anioni su netoksični za pacijenta u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni učinci svojstveni slobodnoj bazi nisu narušeni sa sporednim učincima koji se mogu pripisati anionima. Iako se prednost daje farmaceutski prihvatljivim solima spomenutih bazičnih spojeva, sve kiselinske adicijske soli se mogu upotrijebiti kao izvori oblika slobodne baze čak ako je dotična sol kao takova samo intermedijarni proizvod, kao na primjer, ako se sol stvara samo zbog čišćenja i identifikacije ili ako se ona upotrebljava kao intermedijat za pripravu farmaceutski prihvatljive soli postupkom ionske zamjene. Farmaceutski prihvatljive soli u okviru smisla izuma su one koje su dobivene od slijedećih kiselina: mineralne kiseline kao što je solna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i sulfaminska kiselina; i organske kiseline kao što je octena kiselina, limunska kiselina, mliječna kiselina, vinska kiselina, malonska kiselina, metansufonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, cikloheksilsulfaminska kiselina, kininska kiselina, i slično. Odgovarajuće kiselinske adicijske soli uključuju slijedeće: hidrohalogenide, npr. hidrokloride i hidrobromide, sulfate, fosfate, nitrate, sulfamate, acetate, citrate, laktate, tartarate, malonate, oksalate, salicilate, ρropionate, sukcinate, fumarate, maleate, metilen-bis-p-hidroksinaftoate, gentizates, mesilate, isetionate i di-p-toluoiltartarate-metan-sulfonate, etansulfonate, benzen-sulfonate, p-toluen-sulfonate, cikloheksilsulfamate i kinate.
Kiselinske adicijske soli spojeva ovog izuma proizvode se reakcijom slobodne baze s prikladnom kiselinom primjenom ili prilagodbom poznatih metoda. Na primjer, kiselinske adicijske soli spojeva ovog izuma proizvode se otapanjem slobodne baze u vodenoj ili vodeno-alkoholnoj otopini ili u drugim prikladnim otapalima koja sadrže odgovarajuću kiselinu i izolacijom soli isparavanjem, ili reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom., otapalu, u kojem slučaju se sol izlučuje izravno ili se može dobiti koncentriranjem otopine.
Spojevi ovog izuma mogu se ponovno dobiti iz kiselinskih adicijskih soli primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, izvorni spojevi izuma mogu se ponovno dobiti iz njihovih kiselinskih adicijskih soli obradom s lužinom, npr. s vodenom otopinom natrijevog bikarbonata ili s vodenom otopinom amonijaka.
Ako je spoj izuma supstituiran s kiselinskom skupinom, može se dobiti bazičnu adicijsku sol. Baze koje se mogu upotrijebiti za pripravu bazičnih adicijskih soli uključuju ponajprije one koje u kombinaciji sa slobodnom kiselinom daju farmaceutski prihvatljive soli, to jest soli čiji kationi nisu toksični za organizam bića u farmaceutskim dozama soli, tako da korisni učinci svojstveni slobodnoj kiselini nisu narušeni sa sporednim učincima koji bi se mogli pripisati kationima. Farmaceutski prihvatljive soli, koje uključuju na primjer soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, u okviru smisla izum su one koje su dobivene od slijedećih baza: natrijev hidrid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, aluminijev hidroksid, litijev hidroksid, magnezijev hidroksid, cinkov hidroksid, amonijak, trimetilamonij, trietilamonij, etilendiamin, n-metilglukamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, n-benzilfenetilamin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan, tetrametilamonijev hidroksid, i slično.
Metalne soli spojeva predloženog izuma mogu se dobiti u dodiru s hidridom, hidroksidom, karbonatom ili sa sličnim reaktivnim spojem odabranog metala u vodenom ili organskom otapalu sa spojem u obliku slobodne kiseline. Upotrijebljeno vodeno otapalo može biti voda ili to može biti mješavina vode i organskog otapala, ρrednosno alkohola kao što je metanol ili etanol, ketona kao što je aceton, alifatskog etera kao što je tetrahidrofuran, ili estera kao što je etil acetat. Takove reakcije se normalno provode pri sobnoj temperaturi, ali se one po želji mogu provoditi uz grijanje.
Aminske soli spojeva predloženog izum mogu se dobiti dovođenjem u dodir amina u vodenom ili organskom otapalu sa spojem u obliku slobodne kiseline. Prikladna vodena otapala uključuju vodu i mješavine vode s alkoholima kao što je metanol ili etanol, eterima kao što je tetrahidrofuran, nitrilima kao što je acetonitril, ili ketonima kao što je aceton. Slično se mogu proizvesti i soli amino kiselina.
Spojevi ovog izuma mogu se ponovno dobiti iz bazične adicijske soli primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka. Na primjer, izvorni spojevi izuma mogu se ponovno dobiti iz njihovih bazičnih adicijskih soli obradom s kiselinom, npr. sa solnom kiselinom.
Kao što se same mogu upotrijebiti kao aktivni spojevi, soli spojeva izuma se mogu upotrijebiti u svrhu čišćenja spojeva, na primjer korištenjem razlika topivosti između soli i izvornih spojeva, sporednih proizvoda i/ili polaznih materijala postupcima koji su dobro poznati stručnjaku.
Jasno je da spojevi koji se mogu upotrijebiti prema predloženom izumu mogu imati asimetrična središta. Ta asimetrična središta mogu neovisno imati R ili S konfiguraciju. Stručnjaku je jasno da određeni spojevi koji se mogu upotrijebiti u skladu s izumom mogu također pokazati i geometrijsku izometriju. Podrazumijeva se da predloženi izum uključuje pojedinačne stereoizomere i njihove smjese, uključiv racemične smjese spojeva gornje formule I ili formule II. Takovi izomeri se mogu odvojiti iz njihovih smjesa primjenom ili prilagodbom poznatih postupaka, na primjer kromatografskim tehnikama i tehnikama prekristalizacije, ili se oni proizvode odvojeno iz odgovarajućih izomera njihovih intermedijata.
Spojevi ovog izuma mogu također pokazati geometrijsku izomeriju. Geometrijski izomeri uključuju cis. i trans oblike spojeva izuma koji imaju alkenilne ili alkenilenilne skupine. Predloženi izum obuhvaća pojedinačne geometrijske izomere i stereoizomere i njihove smjese.
Podrazumijeva se također da su tautormerni oblici uključeni u opis datih skupina, npr., tio/merkapto ili okso/hidroksil.
Prednosne izvedbe
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj g je 0 i Z je odsutan.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj q je 0, r je 1 i Z je odsutan.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, kondenzirani aril-heterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani aril-heterociklenil, ili prema potrebi supstituirani aril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani azaheteroaril, prema potrebi supstituirani azaheterociklil, prema potrebi supstituirani azaheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilazaheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilazaheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-azaheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilazaheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani azaheteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani azaheteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani azaheterociklil, ili prema potrebi supstituirani heterociklenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine amino, karbamoil, acil-amino, heteroaril, heterociklenil, heterociklil, alkil, alkiloksikarbonil, amidino, hidroksi, alkoksi, aril, izourea, gvanidino, acilhidrazino, acil, cijano, karboksi, sulfamoil, ili halo.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih između aralkilamino, heteroaralkilamino, heterociklil alkilamino, heterociklenilalkilamino, alkilkarbamata, aminoalkilamino, ariloksikarbonilalkila, heteroariloksi-karbonilalkila, heterocikloksikarbonilalkila, hetero-cikleniloksikarbonilalkila, i alkoksikarbonilalkila.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 prema potrebi sadrži barem supstituent odabran između oksima i okso ako Cy2 je cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, heterociklenil, kondenzirani arilcikloalkil, kondenzirani arilcikloalkenil, kondenzirani aril-heterociklil, kondenzirani arilheterociklenil, kondenzirani heteroarilcikloalkil, kondenzirani heteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroarilheterociklil ili kondenzirani heteroarilheterociklenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R2, R2a, R4 ili R4a su vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R4 i R4a uzeti zajedno tvore O.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R2 i R2a su vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a, su vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R4 i R4a su vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R4 je prema potrebi supstituirani niži alkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I u kojoj R4 je alkoksialkil, alkiltioalkil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonilalkil, alkoksikarbonilalkil, hidroksialkil, acilalkil, acilaminoalkil ili karbamoilalkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R2 je prema potrebi supstituirani niži alkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R2 i R2a su vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R2 je alkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, hidroksialkil ili heterociklilalkiloksikarbonil, i R2a je vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 i R1a su vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 je niži alkil, karboksi, alkoksikarbonil ili karbamoil, i R1a je vodik.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 je alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil ili karbamoilalkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili ciklo-alkenilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili ciklo-alkenilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili ciklo-alkenilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R4 i R4a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su ri i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloheksilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloheksenilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj L1 je odsutan, prema potrebi supstituirani alkilen, prema potrebi supstituirani alkenilen, -C(O)NR5-, -S(O)p-, -C(O)-, -C(O)Y-C(X)Y-, -C(O)O-, C(O)NR5-S(O)p-, -C(O)-C(O)NR5S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(O)-alkilen-O-, -C(O)-alkenilen-O-, -S(O)p-alkenilen-, -S(O)p-alkilen-, -C(O)-alkilen-C(O)-, -S-C(O)-alkilen-S(O)p-, -S(O)p-alkilen-C(O)-, -C(O)-alkilen, -C(O)-alkenilen-, -alkilen-C(O)NR5- ili -C(O)CH(OH)-alkilen-.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj L1 je metilen, -C(O)-alkilen-O-, -C(O)-alkenilen-, -S(O)p-alkenilen-, -C(O)C(O)NR5- ili –S(O)p-.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy1 je prema potrebi supstituirani aril, heteroaril, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroariteterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojojCy1 je prema potrebi supstituirani aril, heteroaril, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani cikloalkil ili prema potrebi supstituirani cikolalkenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy1 je prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine amino, halo, hidroksil, aril, heteroaril, amidino, alkil, acilamino, karbamoil, cijano, alkoksi, nitro, karbamat, sulfamil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy1 je prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih između -NH2, klora, karbamata ili aminosulfamila. Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy1 prema potrebi sadrži barem jedan supstituent odabran između oksima i okso ako je Cy1 cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil, heterociklenil, kondenzirani arilcikloalkil, kondenzirani arilcikloalkenil, kondenzirani arilhetero-ciklil, kondenzirani arilheterociklenil, kondenzirani heteroarilcikloalkil, kondenzirani heteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroarilheterociklil ili kondenzirani heteroarilheterociklenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 je alkil, vodik ili alkoksikarbonil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 je alkoksikarbonilalkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 je alkil, R4 je alkil, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen-ili -S(O)2-alkilen- i Cy1 je prema potrebi supstituirani heteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen-ili -S(O)2-alkilen-, i Cy1 je prema potrebi supstituirani aril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen-ili -S(O)2-alkilen-, i Cy1 je prema potrebi supstituirani heteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen-ili -S(O)2-alkilen-, i Cy1 je prema potrebi supstituirani azaheteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L2 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen-ili -S(O)2-alkilen-, i Cy1 je prema potrebi supstituirani tiaheteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)-alkenilen-ili -S(O)2-alkilen-, i Cy1 je prema potrebi supstituirani benzotiofenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, i Cy1 je prema potrebi supstituirani indolil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, i Cy1 je prema potrebi supstituirani benzimidazolil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, i Cy1 je prema potrebi supstituirani tienil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1 je alkil, R4 je alkil, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkenilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani heteroaril i Cy2 je prema potrebi supstituirani heteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani heteroaril, i Cy2 je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani heterociklil ili prema potrebi supstituirani heterociklenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili-, -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani heteroaril, i Cy2 je prema potrebi supstituirani heteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je heteroaril, i Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil, prema potrebi supstituirani kinazolinil ili prema potrebi supstituirani piperidinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L2 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani azaheteroaril, i Cy2 je prema potrebi supstituirani azaheteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani tiaheteroaril, i Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil, prema potrebi supstituirani kinazolinil ili prema potrebi supstituirani piperidinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili-S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani benzotiofenil, i Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil, prema potrebi supstituirani kinazolinil ili prema potrebi supstituirani piperidinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani indolil, i Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil, prema potrebi supstituirani kinazolinil ili prema potrebi supstituirani piperidinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani benzimidazolil, i Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil, prema potrebi supstituirani kinazoilnil ili prema potrebi supstituirani piperidinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R1, R1a, R4 i R4a su vodik, L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen ili -S(O)2-alkilen, L2 je alkilen, Cy1 je prema potrebi supstituirani tienil, i Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil ili prema potrebi supstituirani kinazolinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je kinazoilnil supstituiran s amino supstituentom.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je kinazolinil supstituiran s -NH2 ili -N(alkil)2.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj R2 je vodik, karboksialkil, alkoksialkil, hidroksialkil, alkoksikarbonilalkil, acilamino ili karbamoil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je N-supstituirani piperidinil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je N-supstituirani piperidinil i piperidinilna skupina je povezana na izvornu skupinu u položaju 4 piperidinilnog prstena.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom atomu prstena sa skupinom odabran između arila ili heteroarila.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom atomu prstena s azaheteroarilnom skupinom.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom atomu prstena sa skupinom odabranom između 2-piridila, 4-piridila ili 4-pirimidila.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom atomu prstena s prema potrebi supstituiranom pirimidilnom skupinom.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom atomu prstena s pirimidilnom skupinom gdje je spomenuta pirimidilna skupina povezana na piperidinilnu skupinu u položaju 4 spomenute pirimidilne skupine.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom atomu prstena s pirimidilnom skupinom pri čemu je pirimidilna skupina supstituirana sa supstituentom za arilnu skupinom, još bolje spomenuta pirimidilna skupina je supstituirana u svom položaju 2 sa skupinom odabranom između halogenog, alkoksi, alkiltio i Y1Y2N-, gdje su Y1 i Y2 neovisno vodik, alkil ili aralkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani tiazolil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je tiazolil supstituiran s barem jednim supstituentom odabranim iz skupine koju čine niži alkil, aril, heteroaril, amino, acilaminoalkil, alkoksikarbonilalkil, karbamoilalkil i alkoksialkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je skupina formule
[image]
u kojoj R13 i R14 su neovisno vodik, niži alkil, aril, heteroaril, amino, acilaminoalkil, alkoksikarbonilalkil, karbamoil ili alkoksialkil, ili R13 i R14 zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su povezani R13 i R14 tvore cikloalkilnu skupinu, aikloalkenilnu skupinu, hetero-ciklilnu skupinu, heterociklenilnu skupinu, arilnu skupinu ili heteroarilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je skupina formule
[image]
u kojoj R13 i R14 zajedno s ugljikovim atomima na koje su povezani R13 i R14 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu ili heterociklenilnu skupinu, prema potrebi supstituiranu s okso skupinom.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom atomu prstena s pirimidilnom skupinom formule
[image]
u kojoj je R15 odabran iz skupine koju čine halogen, alkoksi, alkiltio i Y1Y2N-, pri čemu Y1 i Y2 su neovisno vodik, alkil i aralkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I, u kojoj Cy2 je piperidinilna skupina supstituirana na dušikovom s
[image]
gdje su R12 i R12’ neovisno odabrani između vodika i prema potrebi supstituiranog nižeg alkila.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj m je 1; i n je 1.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj A je N.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj R3 i R3a uzeti zajedno su O; i R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4 su vodik.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj R3 i R3a uzeti zajedno su O; R1, R1a, R2, R2a i R4 su vodik; i R4a je prema potrebi supstituirani alkil.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj R3 i R4 uzeti zajedno su O; R1, R1a, R2 i R4 su vodik; i R2a i R4a su prema potrebi supstituirani alkil.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj R3 i R3a uzeti zajedno su O; R1, R2, R2a i R4 su vodik; i R1a i R4a su prema potrebi supstituirani alkil.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj R3 i R3a uzeti zajedno su O; R1, R2, R2a, R4 i R4a su vodik; i R1a je karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NCO ili prema potrebi supstituirani alkil.
Ostali prednosni spojevi imaju formulu I u kojoj R3 i R3a uzeti zajedno su O; i R1, R1a, R2, R4 i R4a su vodik; i R2a je karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NCO ili prema potrebi supstituirani alkil.
Drugi prednosni aspekt izuma odnosi se na spoj formule II
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, u kojoj formuli su R1, R1a, R2, R2a, R4, R4a, Cy1, Cy2, L1 i L2 su definirani kao za formulu I.
Prednosni spojevi imaju formulu I ili formulu II u kojoj Cy2 sadrži barem jedan dušikov atom i ako Cy2 je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani fenilcikloalkil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani fenilcikloalkenil, tada spomenuti dušikov atom je bazičan dušikov atom.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I ili formule II, u kojoj Z je odsutan ili je odabran između O, S(O)p i NR5.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I ili formule II, u kojoj Z je -NR5C(O)- ili -C(O)NR5-.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IIa,
[image]
u kojoj R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a Cy1 i L1 su definirani kao u formuli I,
E je alkoksikarbonil, karbamoil, acil, alkil, piridinil, amidino;
[image]
gdje su R12 i R12’ neovisno odabrani između vodika ili prema potrebi supstituiranog nižeg alkila; ili
[image]
gdje je R15 odabran između halogenog, alkoksi, alkiltio i Y1Y2N-, gdje su Y1 i Y2 neovisno, vodik, alkil i aralkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I ili formule II, u kojoj L1 je -S(O)p-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5-.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I ili formule II, u kojoj Cy1 je prema potrebi supstituirani aril ili prema potrebi supstituirani heteroaril.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule I u kojoj R1, R2, R3 i R4 su neovisno alkil, alkoksialkil, aminoalkil, aminoalkilalkoksi, heterociklil, heterociklenil, heteroaril, aril, cikloalkil ili cikloalkenil ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O.
Spojevi veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II u kojoj L2 je alkilen koji ima od jednog do tri ugljikova atoma.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L2 je -CH2-.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L2 je skupina formule
[image]
u kojoj Z je NR5; q je 2; r je 0; R5 je vodik ili prema potrebi supstituirani alkil; i R7 i R8 su vodik.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj R5 je vodik.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani aril ili prema potrebi supstituirani heteroaril.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L1 je -S(O)2-.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L1 je -C(X)Y-; X je O; i Y je NH.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L1 je -L3-Q-L4-Q'-L5-; Q je -S(O)2- ili -C(O)-; i L4 je prema potrebi supstituirani alkenilen.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L1 je -L3-Q-L4-Q'-L5-; i L4 je prema potrebi supstituirani alkilen.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L1 je -L3-Q-L4-Q'-L5-, Q je -C (O)-; Q' je O, i L4 je prema potrebi supstituirani alkilen.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj L1 je metilen, -L3-Q-L4-Q' -L5-; L3 je prema potrebi supstituirani alkilen; i L4 je prema potrebi supstituirani alkenilen.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj Cy1 je prema potrebi supstituirani fenil, prema potrebi supstituirani tienil, prema potrebi supstituirani benzo-tienil, prema potrebi supstituirani izokinolinil, prema potrebi supstituirani indolil, prema potrebi supstituirani tienopiridil, prema potrebi supstituirani furanil, prema potrebi supstituirani piridil, ili prema potrebi supstituirani benzimidazolil.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I ili formule II, u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani fenil, prema potrebi supstituirani piridil, prema potrebi supstituirani imidazolil, prema potrebi supstituirani kinolinil, prema potrebi supstituirani izokinolinil, prema potrebi supstituirani kinazolinil, prema potrebi supstituirani kinolinil, prema potrebi supstituirani azaindolil, ili prema potrebi supstituirani tnienopiridil.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I u kojoj
A je N;
G1 je L1-Cy1, i G2 je L2-Cy2;
L1 i L2 su neovisno odsutni, metilen, etilen, sulfonil, alkilensulfonil ili alkilen;
Cy1 je tiaheteroaril, tiaheterociklil, tiahetero-ciklenil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroariltiacikloalkil ili kondenzirani heteroariltia-cikloalkenil, tiofenizoksazolil, tienopiridinil, benzo-tiofen, indolil, morfolinil, aminopiridinbenzil, pirimidin-benzil, aminokinazolin, pirimidin-piperidin, tiofen-pirazol, tiofen-oksadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin, fenil-triazol prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilhetero-ciklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil;
Cy2 je amino-kinazoiln, benzhidriliden-amino, pirolo-piridin, bipiridinil, piridin-benzil, tiofenil, tiofen-benzil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterocikienil, azaheteroaril, azaheterociklil, azaheterociklenil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroarilazacikloalkil ili kondenzirani heteroaril-azacikloalkenil;
R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S;
R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksi aminoalkil, cikloalklalkilamino, benziloksialkil, izopropil, aminometil, metoksietilamino-metil, piperazin, pirolidin, etoksimetil, benziloksimetil, metoksimetil, izobutil, izopropilamino ili izopropilamino-metil, pod uvjetom da R2 i R2a nisu obadva vodik, ili karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, gdje su Y1 i Y2 definirani kao u formuli I, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema . potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu;
R1 i R1a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, u kojoj Y1 i Y2 su definirani kao u formula I, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil;
ili R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili ciklo-alkenilnu skupinu;
R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, u kojoj Y1 i Y2 su definirani kao u formuli I, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu, ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S, i svaki od m i n je 1.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I u kojoj
A je N;
G1 je L1-Cy1, i G2 je L2-Cy2;
L1 je sulfonil ili alkilensulfonil;
L2 je odsutan, metilen, etilen ili alkilen;
Cy1 je tiaheteroaril, tiaheterociklil, tiahetero-ciklenil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroariltiacikloalkil ili kondenzirani heteroaril-tiacikloalkenil, tiofen-izoksazolil, tieno-piridinil, benzo-tiofen, indolil, morholinil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilhetero-ciklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani hetero-arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil;
Cy2 je amino-kinazolin, benzhidriliden-amino, pirolo-piridin, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil, azaheteroaril, azaheterociklil, azaheterociklenil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroarilazacikloalkil ili kondenzirani heteroaril-azacikloalkenil;
R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S;
R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaminoalkil, cikloalkilalkilamino, benziloksialkil, izopropil, aminometil, metoksietilamino-metil, piperazin, pirolidin, etoksimetil, benziloksimetil, metoksimetil, izobutil, izopropilamino ili izopropilamino-metil, pod uvjetom da R2 i R2a nisu obadva vodik;
R1, R1a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, u kojoj Y1 i Y2 su definirani kao u zahtjevu 1, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil;
ili parovi R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu, i svaki od m i n je 1.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I u kojoj
A je N;
G1 je L1-Cy1 i
G2 je L2-Cy2;
L1 i L2 su neovisno odsutni, metilen, etilen ili alkilen;
Cy1je tiofen-izoksazolil, aminopiridin-benzil, benzo-tiofen, pirimidin-benzil, aminokinazolin, pirimidin-piperidin, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarifcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil;
Cy2 je bipiridinil, amino-kinazolin, piridin-benzil, tiofenil, tiofen-benzil, pirolo-piridin, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil;
R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S; i
R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S;
R1, R1a, R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, u kojoj su Y1 i Y2 definirani kao u zahtjevu 1, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; i svaki od m i n nije 1.
Ostali spojevi kojima se daje veću prednost su oni koji imaju strukturu formule I u kojoj
A je N;
G1je L1-Cy1 i G2 je L2-Cy2;
L1 i L2 su neovisno odsutni, metilen, etilen ili alkilen;
Cy1 je tiofen-izoksazol, tiofen-pirazol, tiofen-oksadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin ili fenil-triazol;
Cy2 je amino-kinazolin ili pirolo-piridin;
R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S;
R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, u kojoj su Y1 i Y2 definirani kao u zahtjevu 1; prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu: ili
R1a i R2a su odsutni i R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu: ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom s kojim su povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; i svaki od m i n nije 1.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IIb
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, u kojoj formuli
L1, Cy1, R1, R1a, R2, R2a, R4, R4a su definirani kao u spoju formule I, R13 i R14 su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, niži alkil, aril, heteroaril, amino, acilaminoalkil, alkoksikarbonilalkil, karbamoilalkil; ili R13 i R14 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R13 i R14 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu, arilnu skupinu ili heteroarilnu skupinu.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IIb u kojoj R13 i R14 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R13 i R14 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu, prema potrebi supstituirani s okso skupinom.
Drugi prednosni spojevi su oni koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin), koji imaju strukturu formule IIc
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi predlijekovi, njihovi N-oksidi, njihovi hidrati ili njihovi solvati, u kojoj formuli
Cy1je tiaheteroaril, benzotiofenil ili azaheteroaril, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s halogenim,
L1 je -S(O)2, -S(O)2-alkilen-, -S(O)2-alkenilen-ili -S(O)2-alkinilen-;
R1, R1a, R2 i R2a su neovisno vodik, alkil, alkoksi-alkil, aminoalkil, aminoalkilalkoksi, karboksil, alkoksi-karbonil ili karbamoil;
L2 je metilen; i
Cy2 je azaheteroaril, azaheterociklil, azahetero-ciklenil, fuzionirani azaheteroarilcikloalkil, fuzionirani azaheteroarilcikloalkenil, fuzionirani heteroarilaza-cikloalkil ili fuzionirani heteroarilazacikloalkenil.
Drugi prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj
Cy1je tiaheteroaril ili azaheteroaril,
L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkilen-, -S(O)2-alkenilen- ili -S(O)2-alkinilen-;
R1, R1a, R2 i R2a su neovisno vodik, alkoksialkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, karboksil, alkoksikarbonil ili karbamoil;
L2 je metilen; i
Cy2 je azaheteroaril, azaheterociklil, azahetero-ciklenil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkil, kondenzirani azaheteroarilcikfoalkenil, kondenzirani heteroarilazacikloalkil ili kondenzirani heteroaril-azacikloalkenil.
Drugi prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil, prema potrebi supstituirani kinazolinil ili prema potrebi supstituirani piperidinil.
Drugi prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj R1, R1a, R2 i R2a su neovisno aril, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil ili heterociklenil.
Drugi prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani tiazolil.
Drugi prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je skupina formule
[image]
u kojoj R13 i R14 su neovisno vodik, niži alkil, aril, heteroaril, amino, acilaminoalkil, alkoksikarbonilalkil, karbamoilalkil ili alkoksialkil; ili R13 i R14 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R13 i R14 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-ciklilnu skupinu, heterociklenilnu skupinu, arilnu skupina ili heteroarilnu skupinu.
Drugi prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je skupina formule
[image]
u kojoj R13 i R14 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R13 i R14 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupina ili heterociklenilnu skupinu, prema potrebi supstituirani s okso ili s oksimskim supstituentom.
Drugi prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani 5-azaindolil.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil, osnovna molekula je povezana na azaindolilnu skupina u položaju 2.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj Cy2 je
[image]
gdje R19 je vodik ili prema potrebi supstituirani alkil.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj
Cy2je prema, potrebi supstituirani azaindolil;
L1 je -S(O)2-, -S(O)2-alkenilen;
Cy1je prema potrebi supstituirani tienil ili prema potrebi supstituirani benzotiofenil,
R1 i R2 su vodik;
R1a i R2a su neovisno vodik, alkil, karboksil, alkoksi-karbonil, ili karbamoil.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj
R1, R1a i R2 su vodik; i
R2a je alkil, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj
Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil;
L1 je -S(O)2-, ili -S(O)2-alkenilen;
CY1 je prema potrebi supstituirani tienil ili prema potrebi supstituirani benzotiofenil, prema potrebi supstituirani, prema potrebi supstituirani bemzimidazolil, ili prema potrebi supstituirani indolil,
R1, R1a i R2 su vodik; i
R2aje alkil, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj
R1, R2 i R2a su vodik; i
R2a je alkil, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil.
Spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktora IIa (trombin) veće prednosti su oni koji imaju strukturu formule IIc u kojoj
Cy2 je prema potrebi supstituirani azaindolil;
L1 je -S(O)2-; ili -S(O)2-alkenilen;
Cy1 je prema potrebi supstituirani tienil ili prema potrebi supstituirani benzotiofenil,
R1a je alkil, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil; i
R1, R2 i R2a su vodik.
Ostali prednosni spojevi koji inhibiraju djelovanje obaju faktora, faktora Xa i faktor IIa (trombin) su oni koji imaju strukturu formule IId
[image]
u kojoj formuli
R17 i R18su neovisno vodik ili halogen;
J1 je S ili NH;
J2 je CH ili N; i
R2 je vodik, alkil, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IId u kojoj R2 je heterociklilalkiloksikarbonil, heterociklenil-alkiloksikarbonil, heteroaralkiloksikarbonil, arilalkil-oksikarbonil, cikloalkilalkiloksikarbonil, ili cikloalkenilalkiloksikarbonil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IId u kojoj R2 je heterociklilalkilkarbamoil, heterociklenil-alkilkarbamoil, heteroaralkilkarbamoil, arilalkilkarbamoil, cikloalkilkarbamoil, ili cikloalkenilkarbamoil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IId u kojoj R2 je heterociklil, heterociklenil, heteroaril, aril, cikloalkil, ili cikloalkenil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IId u kojoj R2 je heterociklilalkiloksikarbonilalkil, hetero-ciklenilalkiloksikarbonilalkil, heteroaralkiloksikarbonil-alkil, arilalkiloksikarbonilalkil, cikloalkilalkiloksi-karbonilalkil, ili cikloalkenilalkiloksikarbonilalkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IId u kojoj R2 je heterociklilalkilkarbamoilalkil, hetero-ciklenilalkilkarbamoilalkil, heteroaralkilkarbamoilalkil, arilalkilkarbamoilalkil, cikloalkilkarbamoilalkil, ili cikloalkenilkarbamoilalkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IId u kojoj R2 je alkoksialkil, hidroksialkil ili aminoalkil.
Drugi prednosni oblik izuma je spoj formule IId u kojoj R2 je alkil(H)N-alkil-.
Spojevi za koje se smatra da spadaju u opseg smisla ovog izuma, ali se on ne ograničava samo na njih jesu:
Prednosni spojevi u kojima Z je -NR5C(O)- ili -C(O)NR5- odabrani su između:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi farmaceutski prihvatljivi predlijekovi, njihovi N-oksidi, njihovi hidrati ili njihovi solvati.
Prednosni intermedijati prema ovom izumu imaju formulu III u kojoj Cy2 sadrži barem jedan dušikov atom i ako Cy2 je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani fenilcikloalkil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani fenilcikloalkenil, tada spomenuti dušikov atom je bazičan dušikov atom.
Ostali prednosni intermedijati prema ovom izumu imaju formulu III u kojoj Z je odsutan.
Ostali prednosni intermedijati prema ovom izumu imaju formulu III u kojoj R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4a su vodik.
Ostali prednosni intermedijati prema ovom izumu imaju formulu III u kojoj L1 i L2 su neovisno metilen, etilen, propilen ili butenilen; R1, R1a, R2, R2a su neovisno vodik, alkil, alkoksialkil, aminoalkil, aminoalkilalkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil; Cy1 je heteroaril, tiaheteroaril, biheteroaril, tiofenil, izoksazoli, izoksazolil-tiofenil ili azaheteroaril, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s halogenim; Cy2 je azaheteroaril, kinazolin, amino-kinazolin ili 4-amino-kinazolin.
Intermedijati prema ovom izumu kojima se daje veću prednost odabrani su iz skupine koju čine
(2S, 6RS)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester,
(3S,5RS)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on,
(3S,5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on,
(3S,5S)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on,
(3S,5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on,
(2S,6R)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester,
(3S,5S)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on,
(3S, 5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetli)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on,
4-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin,
1-(2-aminokinolin-6-ilmetil)piperazin-2-on,
1-(1-aminoizokinolin-6-ilmetil)piperazin-2-on,
2-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester,
2-(5-(±)-metoksikarbonil-2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester,
2-(2-(±)-metoksikarbonil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester,
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-on,
1-(4-amino-tieno[2, 3-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-2-on,
4-[3-(2-okso-piperazin-1-il)-propil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester,
1-(4-aiuino-kinazolin-7-ilitietil) -3-metoksimetil-piperazin-2-on,
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-butil-piperazin-2-on,
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-etil-piperazin-2-on,
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-propil-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-etoksimetil-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7~ilmetil)-3-metil-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-benzil-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(1-metoksietil)-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,3-dimetil-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-izopropil-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-izobutil-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(2-metoksietil)-piperazin-2-on,
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -3-metoksimetil-6-metil-piperazin-2-on,
(3S,5RS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on,
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on,
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on,
1-(4-klorkiriolin-7-ilmetil)-3-(S)-metilpiperazin-2-on,
1-[2-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on,
1-[2-{(metil)-(piridin-4-il)-amino}-etil]-piperazin-2-on trifluracetat,
1-[2-(3-metilpiridin-4-il-amino)-etil]-piperazin-2-on,
1-[2-(piridazin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on,
4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-propenil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester,
4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-alil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester,
4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-propil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester,
4-(benziloksikarbonil)-1-(2-pirolo[3,2-c]piridin-1-iletil)-piperazin-2-on,
(±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
metil ester i
(±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina.
Priprava spojeva izuma
Opći put do spojeva ovog izuma u kojima A je N i R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L1, L2, Cy1, Cy2, m i n su definirani kao gore za formulu I, prikazan je u shemi 1.
Shema 1
[image]
Kako je prikazano u shemi 1, povezivanjem spoja formule III sa sulfonil kloridom, alkil halidom, kiselinom ili s njezinim aktiviranim derivatom, kao što je kiselinski anhidrid ili kiselinski klorid, izocijanat, kloroformat ili aktivirani sulfamoil ester, u odgovarajućem otapalu, dobije se spoj formule I u kojoj dio L1-Cy1 je sulfonamid, alkil amin, amid, urea, karbamat ili sulfamil urea. Tvorba sulfonamida vrši se s bazom kao što je trialkilamin u inertnom otapalu kao što je diklorometan, THF ili acetonitril, pri pribl. 0°C do pribl. 100°C u prisutnosti ili odsutnosti aktivacijskog sredstvo kao što je dimetil-aminopiridin (DMAP). Stvaranje alkil amina može se postići s prikladnom bazom kao što je K2CO3 ili trialkilamin u odgovarajućem otapalu kao što je DMF ili acetonitril pri pribl. 0°C do pribl. 100°C. Tvorba amida, uree, karbamata i sulfamil uree može se provesti s kiselinama i reagentima za povezivanje kao što je EDC ili TBTU ili s bilo kojom inačicom reaktivnog kiselinskog derivativa i upotrebom odgovarajućeg bazičnog dodatka kao što je trietilamin, N-metilmorfolin ili diizopropiletilamin.
Priprava spoja formule III u kojoj R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L2, Cy2, m i n su definirani kao gore za formulu I, prikazana je u shemi 2.
Shema 2
[image]
Kako je prikazano u shemi 2, spoj formule III je proizveden odstranjivanjem dušikove zaštitne skupine P iz spoja formule III’. U prednosnom obliku, P je alkil, aralkil ili aril karbamatna skupina, koja se odstranjuje upotrebom jake kiseline, jake baze ili katalitičkim hidrogeniranjem u odgovarajućem otapalu kao što je metanol ili etanol.
Priprava spoja formule III' u kojoj R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L1, L2, C1, Cy2, m i n i P su definirani kao ovdje, prikazana u shemi 3.
Shema 3
[image]
Kako je prikazano u shemi 3, spoj formule III' je dobiven povezivanjem spoja formule IV s odgovarajućim spojem Cy2-L2-LG u kojoj em LG je otpusna skupina, kao što je klor, brom, jod, ili prema potrebi supstituirani niži aikilsulfoniloksi ili arilsulfoniloksi, u inertnom organskom otapalu, kao što je THF, Et2O ili DMF, u prisutnosti jake baze, kao što je NaH, litijev heksametildisililazid ili litijev diizopropilamin. U prednosnom obliku, P je alkil, aralkil ili aril karbamatna skupina.
Priprava intermedijarnih spojeva formule 7 i 10 je prikazana u shemi 4.
Shema 4
[image]
Kako je prikazano u shemi 4, reakcijom spoja formule 3 s odgovarajućom malonskom kiselinom u polarnom otapalu, kao što je piridin ili etanol, i bazom, kao što je piperidin ili piridin, pod refluksom, dobije se spoj formule 4 u kojoj R je H. Alternativno, spoj formule 3 može reagirati s prikladnim Wittigovim ili Homer-Emmons-ovim reagentom u inertnom otapalu kao što je THF čime se dobije spoj formule 4 u kojoj R je niži alkil. Ako R je niži alkil, ester se hidrolizira u odgovarajuću karboksilnu kiselinu (R je H) upotrebom odgovarajuće jake kiseline ili alkalijske baze. Odgovarajuću kiselinu se prevede u kiselinski klorid upotrebom standardnog reagenta kao što je tionil klorid, ili se prevede u miješani anhidrid u polarnom otapalu, kao što je aceton ili THF, čime se dobije aktivirani acilni spoj . Aktivirani acilni spoj se zatim obradi s otopinom NaN3 u vodi pri pribl. -10°C do pribl. 25°C čime se dobije odgovarajući kiselinski azid. Kiselinski azidni spoj se zatim grije polako u inertnom otapalu kao što je benzen ili toluen pri pribl. 60°C do pribl. 110°C, zatim se koncentrira u vakuumu i grije u inertnom otapalu visokog vrelišta, kao što je 1,2-diklorbenzen ili fenil eter, pri pribl. 180°C do pribl. 240°C s katalizatorom kao što je jod ili tributilamin čime se dobije spoj formule 5. Alternativno, kiselinski azidni spoj može se dodati izravno u inertno otapalo visokog vrelišta, kao što je fenil eter, pri pribl. 180°C do pribl. 240°C s katalizatorom kao što je jod ili tributilamin, čime se dobije spoj formule 5.
Spoj formule 8, proizveden je kako je opisano u Syn., 739 (1975), čiji sadržaj je time ovdje uvršten kao literatura, ili spoj gornje formule 5, može se klorirati upotrebom standardnih reagenata kao što je POCl3 ili POCl3/PCl5 i halogeniranjem pod standardnim uvjetima, kao što je N-halosukcinimid i benzoil peroksid u inertnom otapalu kao što je tetraklorugljik, čime se dobiju odgovarajući klor-halometilni spojevi 6 i 9. Spojevi formule 6 ili 9 se povezuju u spojeve formule IV, u kojoj R3 i R3a uzeti zajedno tvore okso, pod bazičnim uvjetima upotrebom NaH, ili KOtBu ili neke druge baze za deprotonizaciju, čime se dobiju spojevi formule 7 ili 10.
Priprava aminokinazolina, kinazolinona ili amino-tienopirimidinskih intermedijata prikazana je u shemi 5.
Shema 5
[image]
Kako se vidi u shemi 5, aminoheteroaril karboksilna kiselina ili aminoarilkarboksilna kiselina formule 11, u kojoj amino i karboksilna kiselina su orto jedna prema drugoj, se obradi s formamidinom uz grijanje čime se dobije odgovarajući kinazolinon ili tienopirimidinon 12. Kinazolinon ili tienopirimidinon 12 se zatim prevede u klorkinazolin ili klortienopirimidin upotrebom reagenta za kloriranje kao što je P(O)Cl3 i grijanjem. Klorkinazolin ili klortienopirimidin se bromira na benzilnom ugljiku primjenom radikalnih uvjeta za bromiranje. Alternativno, klorkinazolin ili klortienopirimidin, koji sadrže hidroksi-metilenske skupine se prevedu u odgovarajuće bromide upotrebom CBr4/PPh3 ili PPh3. Bromid 13 zatim reagira s anionom spoja formule III, koji ima dušik u prstenu, nastalom upotrebom NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, litijevog alkoksida, natrijevog alkoksida ili odgovarajuće baze, u inertnom otapalu kao što je THF, DMF, eter, ili DME. Time se dobiju spojevi formule 14 koji sadrže klor-kinazolinsku ili klor-tienopirimidinsku skupinu. Klorne skupine se prevedu u amino skupine upotrebom NH3 u etanolu u prisutnosti katalitičke količine kiseline, kao što .je HOAc čime se dobiju spojevi formule 16. Alternativno, klorne skupine se prevedu u supstituirane amino skupine upotrebom primarnog ili sekundarnog amina u inertnom otapalu. Alternativno, klorne skupine se prevedu u hidroksi skupine upotrebom octene kiseline u vodi grijanjem ili upotrebom izvora hidroksida, čime se dobiju spojevi formule 15. Alternativno, klor se prevede u alkoksi skupinu upotrebom alkoholnog otapala uz grijanje u prisutnosti baze.
Alternativna sinteza kinazolina i tienokinazolina prikazana je u shemi 6.
Shema 6
[image]
Kako je prikazano u shemi 6, amino-aril nitril ili amino heteroaril nitril 17 se obradi s aldehidom ili ketonom pod uvjetima stvaranja imina. Odgovarajući aril ili heteroaril imin se bromira primjenom radikalnog bromiranja s NBS. Bromid se zatim poveže sa spojem formule IV pod bazičnim uvjetima, kao što je NaH, LiN (SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, litijevi alkoksidi, natrijevi alkoksidi ili odgovarajuća baza, u inertnom otapalu, kao što je THF, DMF, eter, ili DME. Time se dobiju spojevi formule 20 u kojoj
[image]
je imino-aril nitril ili imino heteroaril nitril. Imin se deprotektira upotrebom kiseline kao što je HCl, čime se dobije odgovarajući anilin. Anilin-aril-nitril ili anilin-heteroaril nitril 20 se prevede u amino-kinazolin ili tienopirimidin formula 22 (u kojoj R20 = H) upotrebom triazina ili formamidina. Kinazolinon ili tienopirimidinon formule 21, u kojoj R20 = H, dobiven je iz spoja formule 20 upotrebom formamida. Alternativno, spojevi formule 20 mogu reagirati pod kiselima uvjetima, kao što je HCl (plin) u otapalu kao što je etanol u prisutnosti nitrila, čime se dobiju spojevi formule 22 u kojoj R20 je alkil, aril ili amino ovisno o skupini koja je povezana na nitril.
Priprava kinolinskog (X = N) i kinolinskog (X = CH) intermedijata je prikazana u shemi 7.
Shema 7
[image]
Kako je prikazano u shemi 7, halogenirani azaareni 23, čiji primjer je 4-klor-7-trifluormetilkinolin ili kinolin, obrađuju se s H2SO4 (70-95%) pri 180-220°C kroz pribl. 16 do 48 sati u začepijenoj reakcijskoj posudi. Otopinu se ohladi, prelije u vodu i neutralizira s bazom na pH -3-4. Proizvod se otopi u vodenoj bazi i istaloži tako da se zakiseli, čime se dobije 7-karboksi-4-klorkinolin ili kinolin. Taj materijal se prevede u alkil ester, kao što je metil (24) ili etil, standardnim metodama. 7-alkiloksi-karbonil-4-klorkinolin ili kinolin se otopi u bezvodnom, aprotonskom otapalu (THF ili eter). Otopinu se ohladi (-60 do -95°C) i obradi s redukcijskim sredstvom kao što je litij aluminijev hidrid. Otopinu se grije (pri pribl. -40 do -50°C) tijekom pribl. 15 do 30 minuta i pogasi s otapalom kao što je etil acetat. Standardnom obradom dobije se proizvod 7-hidroksimetil-4-klorkinolin, ili kinolin (25). Materijal 25 se obradi s 45-50% HBr i grije se pribl. 45 do 90 minuta pri pribl. 100-140°C. Kad se ohladi i nakon standardne obrade dobije se 7-brom-metil-4-klor-kinolin (ili kinolin) 26. Alkiliranje, kako je ranije opisano, daje 4-klorkinolin (ili kinolin) 27 i zatim se deprotekcijom pod uobičajenim kiselim uvjetima dobije 4-klorkinolin (ili kinolin) 28.
Priprava pirolopiridinskih derivata je prikazana u shemi 8.
Shema 8
[image]
Kako je prikazano u shemi 8, pirolopiridinski derivati su proizvedeni alkiliranjem prikladno zaštićenog okso-piperazina 33 s propargil bromidom u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid. Dobiveni alkin 32 se grije (100-120°C) s halopiridinom 31, prema potrebi supstituiranim s hidroksi, alkoksikarbonilamino, ili sulfhidrilom, s katalizatorom, kao što je Pd (PPh3)2Cl2, s bakar jodidom i tretilaminom, u prikladnom otapalu, kao što je acetonitril, u začepljenoj posudi ili u DMF-u 2-20 sati. Ako je piridin supstituiran s alkoksikarbonilamino skupinom, dodatnom obradom s DBU pri pribl. 60°C u DMF-u dobije se pirolo-piridin 35. Zatim se deprotekcijom karbamata i primjenom uvjeta za prijenos vodika, kao što je Pd/ugljen u mravljoj kiselini, dobije željeni oksopiperazin pirolopiridin 34. Nakon daljnje reakcije spoja 34 sa skupinom L1-Cy1, dodatan stupanj deprotekcije kao što je odstranjivanje skupine Boe upotrebom na primjer TFA, HCl potreban je za stvaranje oksopiperazin pirolopiridina s L1-Cy1. Halopiridin 31 je proizveden jodiranjem 4-amino-piridina 29 čime se, nakon zaštite s Boe, dobije jod-aminopiridin 30.
Priprava spojeva formule 40 je prikazana u shemi 9.
Shema 9
[image]
Kako je prikazano u shemi 9, spojevi formule 40 proizvedeni su iz odgovarajuće zaštićene mono- ili di-supstituirane amino kiseline 36. K njoj je dodan amino-acetaldehid, zaštićen kao acetalni derivat 37, primjenom standardnih uvjeta peptidnog povezivanja, upotrebom reagenta za aktiviranje kao što je EDC, TBTU ili BOP. Dobivenu dipeptidilnu skupinu 38 se podvrgava uvjetima za odstranjivanje acetala, kao što su kiseli uvjeti (TsOH). Dobiven ciklički materijal 39 se reducira primjenom uvjeta za hidrogeniranje, čime se dobije spoj formule 40. Tu redukciju se, alternativno, može provesti upotrebom reagenta koji djeluje kao izvor hidrida, kao što je LAH ili NaH.
Priprava spojeva formule 46a i 46b je prikazana u shemi 10.
Shema 10.
[image]
Kako je prikazano u shemi 10, zaštićena amino kiselina 41 je povezana na beta-aminoalkohol primjenom standardnog postupka peptidnog povezivanja (izo-propil kloroformat i trietilamin). Alkohol 42 se zatim oksidira u keton 43 primjenom, na primjer, uvjetova Swernove oksidacije. Zaštitne skupine se odstrane s trifluoroctenom kiselinom i dobiveni ciklizirani spoj se reducira pod uvjetima hidrogeniranja, čime se dobije 2-piperidinon 44. Piperazin-2-on ketopiperazin reagira s N-(benziloksi-karboniloksi)-sukcinimidom, čime se dobije smjesu diastereomera 45 koji se rastave kromatografskim metodama, ili u nekim slučajevima prekristalizacijom, čime se dobiju spojevi 46a i 46b.
Kiralna sinteza spojeva formule 46a je prikazana u shemi 11.
Shema 11
[image]
Kako je prikazano u shemi 11, amino kiselina 47 je zaštićena kao njezin trifluoracetatni derivat upotrebom trifluoroctenog anhidrida i baze, čime se dobije spoj 48. Amino-alkohol 50 je dobiven pod uvjetima redukcijskog aminiranja upotrebom benzaldehidnog derivata, kao što je 2,4-dimetoksibenzaldehid 49 i odgovarajućeg primarnog amina. Dobiven amino-alkohol 50 se zatim povezuje s amino-kiselinom 48 primjenom standardnog postupka peptidnog povezivanja (izo-propil kloroformat i trietilamin) čime se dobije spoj 51. Zatvaranje prstena spoja 51 se zatim provodi primjenom Mitsinobu uvjeta, čime se dobije 2-piperidinon 52. Trifluoroacetatnu skupinu spoja 52 se odstrani pod bazičnim uvjetima čime se dobije amin 53, koji reagira s N-(beriziloksikarboniloksi) sukcinimidom, čime se dobije karbamat 54. Deprotekcijom spoja 54 s vodenom otopinom kalijevog persulfata i natrijevog fosfata i grijanjem dobije se spoj 46a. Svi mogući enantiomeri piperazin-2-ona, prikazani u shemi 2c, mogu se dobiti iz odgovarajućeg amino-alkohola 50 i amino kiseline 47.
Priprava spoja formule 58 u kojoj R1, R2, R2a, R4 i R4a su vodik, i Rla je karbometoksi, metoksimetil, ili zaštićena hidroksimetilna skupina, je prikazana u shemi 12.
Shema 12
[image]
Kako je prikazano u shemi 12, alkiniliranjem spoja formule 55 s propargil bromidom u prisutnosti aminske baze kao što je trietilamin dobije se spoj formule 56. Povezivanjem s bromoctena kiselinom upotrebom standardnog reagenta kao što je DCC dobije se spoj formule 57, koji se može ciklizirati upotrebom ne-nukleofilne jake baze, kao što je NaH, u otapalu, kao što je THF, čime se dobije željeni spoj formule 58.
Priprava spoja formule 59 je prikazana u shemi 13.
Shema 13
[image]
Kako je prikazano u shemi 13, zaštitom metil 6-okso-piperazin-2-karboksilata (Aebischer, B., Helv. Chim. Acta 1989, 72. 1043-1051) upotrebom, na primjer, benzil kloroformata ili alil kloroformata pod standardnim uvjetima dobije se spoj 59. Alkiniliranjem spoja 59 s propargil bromidom upotrebom jake baze kao što je NaH u polarnim otapalima kao što su THF ili DMF dobije se spoj formule 58 (Shema 12).
Priprava spoja formule 61 u kojoj su R1, R2, R4, R4a, L1 i Cy1 definirani kao gore u formuli I, a R1a i R2a su neovisno karboksi, acetamido ili hidroksimetil, je prikazana u shemi 14.
Shema 14
[image]
Kako je prikazano u shemi 14, spoj formule 61 je proizveden hidrolizom odgovarajućeg estera 60 upotrebom baze kao što je NaOH ili LiOH, čime se dobije kiselinu 61. Povezivanje kiselina s primarnim ili sekundarnim aminom ili amonijakom upotrebom reagenta za standardno povezivanje kao što je TBTU ili EDC daje amid 61. Alternativno, redukcija estera 60 upotrebom redukcijskog sredstvo kao što je NaBH4 daje hidroksimetilnu smolu spoja 61.
Priprava diketopiperazinskih spojeva formule 66 je prikazana u shemi 15.
Shema 15
[image]
Kako je prikazano u shemi 15, aldehid 62 koji sadrži skupinu Cy1 je kondenziran s aminokiselinskim esterom pod uvjetima redukcijskog aminiranja. Dobiven sekundarni amin 63 se zatim povezuje na N-zaštićenu amino kiselinu 64. Dobiven dipeptid 65 se oslobađa zaštite, što općenito ima za posljedicu ciklizaciju u N-Cy2 diketopiperazin 66. Alternativno, za dipeptide upotrebom na primjer NaOH ili LiOH. Na primjer, u akrilnim esterima, Cy1-(alkenilen)-skupine definirane kao gore, dobivene su homologacijom Cy1, aldehida 76 upotrebom uobičajenog tipa Wittigovog ili Horner-Emmonsovog reagenta u odgovarajućem otapalu kao što je CH2Cl2 ili THF.
Priprava Cy, alkil (81) i alkenil (84) halida je prikazana u shemi 18.
Shema 18
[image]
Kako je prikazano u shemi 18, Cy1 alkil i alkenil halidi 81 i 84 mogu se proizvesti halogeniranjem odgovarajućih alkohola 80 i 83 upotrebom NBS, CBr4 ili PBr3 pod standardnim uvjetima otapala. Alkoholi su dobiveni redukcijom odgovarajućih aldehida 79 ili estera 82 upotrebom NaBH4 ili DIBAL u odgovarajućem otapalu.
Priprava Cy1 izocijanatnih intermedijata 86, 88 i 91 je prikazana u shemi 19.
Shema 19
[image]
Kako je prikazano u shemi 19, Ci, izocijanati 86 i 88 su dobiveni postupkom klorkarboniliranja upotrebom fozgena ili trifozgena u odgovarajućem otapalu kao što je CH2Cl2 s odgovarajućim dodavanjem baze kao što je trietilamin ili piridin na odgovarajuće primarne ili sekundarne amine 85 i 87. Alternativno, izocijanati 91 mogu se također dobiti Curtiusovim premještanjem u odgovarajućem otapalu kao što je toluen, p-dioksan ili DMF odgovarajućeg Cy1 karbonil azida 90. Karbonil azidi 90 su sa svoje strane dobiveni iz odgovarajućih karboksilnih kiselina 89 upotrebom DPPA reagenta ili postupkom s miješanim anhidridom preko alkil kloroformatnog reagenta u odgovarajućem otapalu kao što je DMF ili aceton i s odgovarajućim dodatkom baze kao što je treltilamin.
Priprava Cy1 kloroformatnih intermedijata 93 i sulfamoilnih estera 95 je prikazana u shemi 20.
Shema 20
[image]
Kako je prikazano u shemi 20, Cy1 kloroformati 93 su dobiveni klorokarboniliranjem odgovarajućih alkohola 92 upotrebom reagenata kao što je fozgen, trifozgen ili 1,1-karbonildiimidazol u odgovarajućem otapalu kao što je CH2Cl2. Aktivirani sulfamil esteri 95 proizvedeni su iz odgovarajućih amina 94 upotrebom katehol sulfata u odgovarajućem otapalu.
Priprava acetamido spojeva 101 ovog izuma je prikazana u shemi 21.
Shema 21
[image]
Kako je prikazano u shemi 21, alkiliranje piperazin-2-ona 96 je izvršeno s jakom bazom kao što je NaH i t-butil esterom halo-octene kiseline čime se dobije acetat 97. Pd-katalizirano hidrogeniranje ima za posljedicu odstranjivanje CBZ skupine iz acetata 97 čime se dobije amin 98, koji se prevede u Li-Cyi derivat 99 kako je opisano gore u shemi 1. Hidroliza t-butil estera 99 u odgovarajuću kiselinu 100 je izvršena upotrebom na primjer TFA/CH2Cl2. Dobivena kiselina 100 se povezuje s prema potrebi zaštićenim aminom HNCy2 pod tipičnim uvjetima za stvaranje amidne veze, čime se dobije acetamid 101.
Priprava spojeva 107 i 108 ovog izuma u kojima Cy1 je benzimidazol-2-il je prikazana u shemi 22.
Shema 22
[image]
Piperidin-2-on 102 je alkiliran postupkom koji je analogan postupku koji je opisan u shemi 3, čime se dobije N-Cy2-L2 esterski derivat 103, koji se hidrolizira, čime se dobije kiselinu 104 ili se reducira čime se dobije aldehid 105. Povezivanje kiseline 104 s aminom daje amid 106, koji se ciklizira s octenim anhidridom, čime se dobije spoj 108. Wittig-ovim povezivanjem aldehida 105 dobije se spoj 107.
Priprava spoja formule 114 u kojojm su R1, Ra, R2, R2a, R4, R4a, L1, Cy1 i P definirani kao u formuli I, a R13 i R14 su ovdje definirani, je prikazana u shemi 23.
Shema 23
[image]
Kako je prikazano u shemi 23, alkiliranjem spoja formule 109 s odgovarajućom LG-CH2-CN skupinom u. kojoj LG je otpusna skupina kao što je klor, brom, jod, ili prema potrebi supstituirani niži alkilsulfoniloksi ili aril-sulfoniloksi u inertnom organskom otapalu kao što je THF, Et2O ili DMF u prisutnosti jake baze kao što je NaH, litijev heksametildisililazid ili litijev diizopropilamin dobije se spoj formule 110. U prednosnom obliku, P je tercijarna alkilna ili aralkil karbamatna skupina. Odstranjivanje skupine P može se izvršiti s jakom kiselinom kao što je TFA, Lewisova kiselina ili reagent kao što je trimetilsilil jodid, čime se dobije spoj formule 111. Povezivanje spoja formule 111 s odgovarajućim LG-L1-Cy1 može se provesti kako je prethodno opisano u shemi 1, čime se dobije spoj formule 112 u kojoj dio L1-Cy1 je sulfonamid, alkil amin, amid, urea, karbamat ili sulfamil urea. Reakcijom spoja formule 112 s vodikovim sulfidom, otopljenim u etanolu, metanolu ili u drugom prikladnom otapalu, u prisutnosti diizopropiletilamina, trietilamina ili druge prikladne baze pri povišenoj temperaturi, prednosno >80°C, dobije se spoj formule 113. Spoj formule 114 može se proizvesti grijanjem ketonskih skupina formule R13-C(O)-CH(LG)-R14 sa spojem formule 113 u prikladnom otapalu visokog vrelišta. LG je otpusna skupina definirana kao ranije. Ako R13 ili R14 sadrže zaštitne skupina, te skupine se mogu odstraniti u ovom trenutku.
Alternativna priprava spoja formule 114 (shema 23) je prikazana u shemi 24.
Shema 24
[image]
Priprava ketonskih spojeva formule R13-C(O)-CH(LG)-R14, koji su prikazani kao spojevi formula 119 i 121, prikazana su u shemi 25.
Shema 25
[image]
Halogeniranjem spoja formule 118 s odgovarajućim reagentom, kao što je tionil klorid, brom, brom/HOAc, NBS ili jod, dobije se odgovarajući halogenid formule 119. Spoj formule 120 može reagirati sa sulfonil kloridom i s prikladnom bazom kao što je piridin ili trietilamin, čime se dobije spoj formule 121.
Priprava tiazola formule 115 je prikazana u shemi 26.
Shema 26
[image]
Kondenzacijom tioamidnog spoja formule 122 s ketonom formule R13-C(O)-CH(LG)-R14 pri povišenim temperaturama dobije se tiazolni spoj formule 123. Redukcijom s LAH, DIBAL ili sličnim reagentom dobije se alkohol formule 124. Priprava spoja formule 115 može se provesti s PBr3 čime se dobije bromid (ili sa sulfonil kloridom i bazom, čime se dobije sulfonat ester).
Alternativna priprava tiazolnog intermedijata formule 123 je prikazana u shemi 27
Shema 27
[image]
Kondenzacijom spoja formule 125 s amino-tiolnim spojem formule 126 s bazom kao što je piridin dobije se tiazol formule 123. Taj se postupak može posebno primijeniti u slučaju kad se R13 i R14 vežu tako da tvore aromatski prstenasti sistem.
Alternativna priprava tiazolnog intermedijata formule 115 je prikazana u shemi 28.
Shema 28
[image]
Spoj formule 127, kao što 2-klor-1,1,1-trietoksietan, može se kondenzirati sa spojem formule 126 pri povišenoj temperaturi čime se dobije spoj formule 115. Ta metoda je posebno prikladna u slučaju da se R13 i R14 kombiniraju tako da tvore sistem aromatskog prstena.
Alternativna priprava tiazolnog intermedijata formule 115 je prikazana u shemi 29.
Shema 29
[image]
Kondenzacijom tioacetamida s ketonom formule R13-C(O)-CH(LG)-R14 pri povišenoj temperaturi dobije se tiazol formule 128. Uvođenje funkcionalne skupine, čime se dobije ptpusnu skupinu kao što je Br, može se izvršiti upotrebom NBS i inicijatorom pri povišenoj temperaturi u otapalu kao što je tetraklorugljik, čime se dobije spoj formule 115. Ta metoda je posebno prikladna u slučaju kad se R13 i R14 kombiniraju tako da tvore sistem aromatskog prstena.
Proširivanje prstena u spoju formule 128, da se dobiju laktamski proizvodi formula 130 i 131, prikazano je u shemi 30.
Shema 30
[image]
Kad se R13 i R14 kombiniraju tako da tvore karbociklički prsten koji sadrži keton, kako je prikazano u formuli 21, i zatim se prsten proširuje tako da se dobiju laktonski proizvodi 130 i 131, može se postići primjenom Schmidtove reakcije. Pri 0°C do sobne temperature smjesu ketona 129 se miješa s natrijevim azidom u sumpornoj kiselini i kloroformu. Beckmanovo proširivanje prstena može se također primijeniti tako da se keton 129 najprije obradi s hidroksilamin hidrokloridom, čime se dobije intermedijarni oksim. Također se može opaziti anilinski sporedni proizvod ako pri upotrebi tiazol-cikloheksanonskog polaznog materijala prevladava mehanizam Semmler-Wolfove aromatizacije.
Priprava intermedijata formule 133 je prikazana u shemi 31.
Shema 31
[image]
Ako E u formuli 133 predstavlja aril ili heteroaril, tada se spoj formule 133 može proizvesti reakcijom stvaranja aromatske veze ugljik-dušik s Pd katalizatorom koju su razvili Buchwald i Hartwig. Ta je reakcija bila objavljena (Acc. Chem. Res. 1998 31, 805-818) i može se općenito primijeniti tako da ona uključuje reakciju aromatskog bromida, klorida ili triflata u inertnom otapalu u prisutnosti katalizatora Pd(O) i baze kao što je natrijev terc-butoksid, pri povišenoj temperaturi, s primarnim ili sekundarnim aminom. Ako E u formuli 133 predstavlja alkoksi-karbonil, acil, alkil karbamil ili alkil, odgovarajući halid se može upotrijebiti za povezivanje sa spojem formule 132 u prisutnosti baze. Ako E u formuli 133 je karbamil, izocijanat se može upotrijebiti za pripravu spoja 133 iz 132.
Priprava spoja formule 135 koji se može upotrijebiti kao intermedijat je prikazana u shemi 32.
Shema 32
[image]
Redukcija spoja formule 133 s redukcijskim sredstvom kao što je LAH, DIBAL, ili drugi sličan reagent, u neprotonskom otapalu može dati alkohol formule 134. Pretvorbu alkohola 134 u dobru otpusnu skupinu, kao što je bromid, može se provesti upotrebom CBr4/PPh3 ili drugog sličnog reagenta, čime se dobije spoj formule 135.
Priprava spoja formule 140, u kojoj su R1, R1a, R2, R2a, R4, R4a, L1 i Cy1 definirani kao gore, je prikazana u shemi 33.
Shema 33
[image]
Alkiliranje spoja formule 136 sa spojem formule 135, gdje E je terc-butoksikarbonil, u inertnom organskom otapalu kao što je DMF u prisutnosti jake baza kao što je NaH, litijev heksametildisililazid ili litijev diizopropil-amin, daje spoj formule 137. Odstranjivanjem CBz (benzil-oksikarbonil) skupine katalitičkim hidrogeniranjem u odgovarajućem otapalu kao što je etanol dobije se spoj formule 138. Povezivanje spoja formule 138 s LG-L1-Cy1 može se provesti gore opisanim postupkom, čime se dobije spoj formule 139 u kojoj dio L1-Cy1 je sulfonamid, alkil amin, amid, urea, karbamat ili sulfamil urea. Odstranjivanjem Boe (t-butoksikarbonil) skupine s jakom kiselinom, kao što je THFA, dobije se spoj formule 140.
Priprava spoja formule 141, u kojoj Ar je aromatski prsten, je prikazana u shemi 34.
Shema 34
[image]
Spoj formule 140 može se prevesti u spoj formule 141 reakcijom stvaranja aromatske veze ugljik-dušik s Pd katalizatorom koju su razvili Buchwald i Hartwig. Ta je reakcija bila objavljena (Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818) i može se generalizirati uključenjem reakcije aromatskog bromicla, klorida ili triflata u inertnom otapalu u prisutnosti katalizatora Pd(O) i baze kao što je natrijev terc-butoksid pri povišenoj temperaturi s primarnim ili sekundarnim aminom.
Priprava spoja formule 142, u kojoj AzaAr je aza-aromatski prsten, je prikazana u shemi 35.
Shema 35
[image]
Spoj formule 142 može se proizvesti iz halo-supstituiranog azaheteroaromatskog spoja grljenjem halo-supstituiranog spoja sa spojem formule 140 pri povišenoj temperaturi u inertnom otapalu visokog vrelišta kao što je n-butanol, ksilen ili NMP. Tipovi azaheteroaromatskih spojeva koji su najprikladniji za ovu reakciju koriste halogenu otpusnu skupinu u položaju prstena koji je aktiviran za premještanje. Tipične takove sisteme predstavljaju ali se na njih ne ograničavaju 2-fluor-piridin, 2-klorkinolin, 2-klor-pirimidin, 4-klor-pirimidin i 2,4-diklor-pirimidin.
Priprava spoja formule 144, u kojoj R15 je alkilamin, alkileter ili alkiltio, je prikazana u shemi 36.
Shema 36
[image]
Spoj formule 143 može se grijati s aminom, alkoholom ili s tiolom u inertnom otapalu čime se dobije odgovarajući spoj formule 144.
Priprava spoja formule 145 i pretvorba u spoj formule 146, u kojoj svaki R16 je neovisno H ili alkil, je prikazana u shemi 37.
Shema 37
[image]
Spoj formule 145 može se proizvesti kombiniranjem spoja formule 140 s reagentom kao što je difenil cijano-karbonimidat pri sobnoj temperaturi ili grijanjem. Grijanjem spoja 145 s aminom NH(Ri6)2, gdje svaki R16 je neovisno H ili alkil, u inertnom otapalu dobije se spoj formule 146.
Opće metode za pripravu 1-(alkil,aril)amino-4-metil-cikloheksil-ketopiperazina formule 147 prikazane su u shemi 38.
[image]
Kako je prikazano u shemi 38, prednosna metoda za pripravu spojeva formule 147 uključuje konstrukciju keto-piperazina 152, koji kao N-1 supstituent sadrži ciklički ketal 4-metil-cikloheksan-1-on. Konstrukcija intermedijata 152 započinje s redukcijskim aminiranjem intermedijata 148 (proizveden u skladu s metodom koju su opisali Pearson et al.; J. Org. Chem. 62, 1997, 5284) sa supstituiranim acetalom aminoacetaldehida čime se dobije intermedijat 149. Intermedijat 149 se zatim acilira s prikladnom, N-zaštićenom, supstituiranom α-amino kiselinom, čime se dobije intermedijat 150. Obrada intermedijata 150 s p-toluensulfonskom kiselinom daje nezasićeni keto-piperazin 151. Deprotecijorα intermedijata 151 hidrogeniranjem dobije se intermedijat 152. Povezivanjem skupine G1 dobije se intermedijat 153. Acetal 4-supstituiranog cikloheksanona se hidrolizira pod kiselim uvjetima, čime se dobije intermedijat 154. Redukcijskim aminiranjem s odgovarajućim aminom dobiju se spojevi formule 147. Redukcijsko aminiranje cikloheksanona s odabranim aminima može se provesti primjenom standardnih metoda, koje su stručnjaku poznate, upotrebom borhidrida kao što je natrijev borhidrid ili litijev tri-sek-butil borhidrid u odgovarajućem otapalu kao što je metanol ili octena kiselina pri temperaturama između 0 i 100°C. Izomerni cis/trans proizvodi redukcijskog aminiranja mogu se rastaviti kromatografijom na silika gelu ili pomoću RP-HPLC.
Shema 38
[image]
Opće metode za pripravu 1-(N,N'-aril/alkil-cijano-gvanidin)-4-metilcikloheksil-ketopiperazina formule 155 su prikazane u shemi 39.
[image]
Kako je prikazano u shemi 39, prednosna metoda za pripravu spojeva formule 155 uključuje konstruciju keto-piperazina 152 koji kao N-1 supstituent sadrži ciklički ketal 4-metil-cikloheksan-1-on. Konstrucija intermedijata 152 započinje s redukcijskim aminiranjem intermedijata 148 (proizveden u skladu s metodom koju su opisali Pearson et al.; J. Org. Chem. 62, 1997, 5284) sa supstituiranim acetalom aminoacetaldehida, čime se dobije intermedijat 149. Intermedijat 149 se zatim acilira s prikladnom, N-zaštićenom, supstituiranom α-amino kiselinom, čime se dobije intermedijat 150. Obrada intermedijata 150 s p-toluensulfonskom kiselinom daje nezasićeni keto-piperazin 151. Deprotekcijom intermedijata 151 hidrogeniranjem dobije se intermedijat 152. Povezivanjem skupine gi dobije se intermedijat 153. Acetal 4-supstituiranog cikloheksanona se hidrolizira pod kiselim uvjetima, čime se dobije intermedijat 154. Redukcijskim aminiranjem s odgovarajućim primarnim aminom dobiju se intermedijati 156. Redukcijsko aminiranje cikloheksanona s odabranim aminima može se provesti primjenom standardnih metoda, koje su stručnjaku poznate, upotrebom borhidrida kao što je natrijev borhidrid ili litijev tri-sek-butil borhidrid u odgovarajućem otapalu kao što je metanol ili octena kiselina pri temperaturama između 0 i 100°C. Izomerni cis/trans proizvodi redukcijskog aminiranja mogu se rastaviti kromatografijom na silika gelu ili pomoću RP-HPLC. Intermedijat 156 reagira s difenil cijano-karbonimidatom čime se dobije intermedijat 157. Intermedijat 157 reagira s odgovarajućim primarnim i sekundarnim aminima čime se dobije spoj formule 155.
Shema 39
[image]
Opća metoda za pripravu 2-supstituiranih-4 i 5-metil-pirimidil-ketopiperazina formula 158 i 159 je prikazana dolje u shemi 40.
[image]
Kako je prikazano u shemi 40, prednosna metoda za pripravu spojeva formule 158 i 159 uključuje alkiliranje ktlopiperazinskog intermedijata 160, koji sadrži željeni N-4 supstituent (označen kao G-1), sa 4 ili 5-halometil-2-tiometilpirimidinom, čime se dobije intermedijat 161. Oksidacijom tiometilne skupine intermedijata 161, da se dobije intermedijat 162, i zatim zamjenom s odgovarajućim aminom ili alkoksidom dobiju se spojevi formule 158 ili 159. Alkiliranje amida u intermedijatu 160 može se postići primjenom standardnih metoda, koje su poznate stručnjaku, kao što je deprotoniranje s NaH u DMF ili s t-butoksidom u t-butanolu pri temperaturi između -78 i 100°C i zatim dodatkom halidnog intermedijata 165 i miješanjem od 0,5 sata do 24 sata pri 0 do 100°C. Oksidaciju sulfidnog intermedijata 161 u sufonski intermedijat 162 može se provesti standardnim postupkom, kao što je upotreba oksona u mješavini MeOH i vode ili m-CPBA u CH2Cl2. Zamjenu sulfona u intermedijatu 162 s odgovarajućim aminom može se provesti jednostavno miješanjem čistih komponenata ili u inertnom otapalu kao što je CH2Cl2 ili DMF tijekom 0,5 do 24 sata pri 20 do 100°C. Slično tome, reakcija alkoksida u inertnom otapalu dovodi do željenog proizvoda zamjene.
Shema 40
[image]
4 i 5-halometil-2-metiltiopirimidinski intermedij ati 165 mogu se proizvesti kako je prikazano u shemi 41 iz odgovarajućih 4 i 5-karboksaldehidnih intermedijata 163. 2-metiltiopirimidin-4-karboksaldehid se može proizvesti primjenom postupka koji su opisali Bredereck et al. (Chem. Ber. 1964, 3407). 2-metiltiopirimidin-5-karboksaldehid se može proizvesti postupkom koji su opisali Gupton et al. (J. Het. Chem. 28, 1991. 1281).
Shema 41
[image]
Alternativno, kako je prikazano u shemi 42, spojevi formule 158 i 159 mogu se proizvesti alkiliranjem prikladno zaštićenog [na N-4 (označen s P)] ketopiperazinskog intermedijata 166, sa 4- ili 5-halometil-2-metiltio-pirimidinom (intermedijat 165) čime se dobije intermedijat 167. Zaštitne skupine intermedijata 167 mogu se zatim odstraniti čime se dobije intermedijat 168 i doda se željeni G-1 substituent čime se dobije intermedijat 169. Prikladne zaštitne skupine uključuju Boe, Cbz, Alloc i Fmoc, s kojima se može manipulirati na uobičajen način.
Shema 42
[image]
Ketopiperazinski spojevi formule 1, u kojoj A je N, a obadva, R1 i R1a uzeti zajedno, i R2 i R2a uzeti zajedno su kisik, proizvedeni su općenito kako je opisano u J. Org. Chem. 1998, 63, 4131 i Chem. Pharm. Buli. 1981, 29, 684. Primijenjen put sinteze prikazan je dolje u shemi 43.
Shema 43
[image]
Kako je prikazano gore u shemi 43, derivati arilnog, heteroarilnog ili biarilnog aldehida ili alkenilnog aldehida sa skupinom Cy1-L1 definiranom kao ovdje mogu se aminirati s prikladno zaštićenim oblikom etilendiamina upotrebom redukcijskog sredstva kao što je natrijev borhidrid. Sekundarni amin 171 se obradi s odgovarajućim oblikom oksalil klorida, povoljno s metil kloroksoacetatom, u prisutnosti baze čime se dobije oksalamin esterski intermedijat 172. 2,3-diketopiperazin 203 je dobiven odstranjivanjem zaštitne skupine pod kiselim uvjetima (HCl ili THFA) i zatim ciklicijom pod bazičnim uvjetima (TEA). Odgovarajuće skupine Cy2-L2 mogu se povezati na spojeve formule 173 alkiliranjem s prikladnim aril klormetilnim ili brom-metilnim prstenastim sistemom, kao što je spoj formule 179, upotrebom NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, ili odgovarajuće baze, u inertnom otapalu kao što je THF ili DMF, čime se dobiju spojevi formule 174 u kojoj Cy2 je klorkinazolin, klorkinolin, aminokinazolin ili druga ovdje definirana skupina.
Shema 43A
[image]
Kako je prikazano gore u shemi 43, deprotekcija oksalamin esterskog intermedijata 172 pod kiselim uvjetima može se također primijeniti za izolaciju intermedijata 172a (shema 43A) i zatim izravno pod uvjetima redukcijskog aminiranja s aril aldehidima za ugradnju dotičnih skupina Cy2-L2 upotrebom redukcijskog sredstva kao što je natrijev borhidrid ili natrijev cijanoborhidrid. Pod tim uvjetima dolazi do zatvaranja prstena, čime se dobije 2,3-diketo-piperazin 174 in situ.
Shema 43B
[image]
Alternativno, put prikazan gore u shemi 43B može se primijeniti za odstranjivanje zaštite sa sekundarnog amina 171 pod kiselim uvjetima (HCl ili THFA) za diamin 171 i zatim za izravno redukcijsko aminiranje s aril aldehidom za ugradnju dotičnih skupina Cy2-L2 upotrebom redukcijskog sredstva kao što je natrijev borhidrid ili natrijev cijanoborhidrid. Diamin 171b se zatim ciklizira reakcijom s dimetil oksalatom čime se dobije 2,3-diketopiperazin 174.
Shema 43C
[image]
Kako je prikazano gore u shemi 43 C, supstituirane nesimetrične etilendiaminske skupine mogu se proizvesti iz odgovarajućih amino kiselina (Shema 43C). Stvaranjem miješanih anhidrida iz kiselinske skupine (izo-butil kloroformat) i zatim redukcijom (natrijev borhidrid) dobije se dotični amino alkoholni intermedijat. Alkoholnu skupinu
se može derivatizirati kao mesilat (metansulfonil klorid), prevesti u azid (natrijev azid) i reducirati s vodikom, čime se dobije odgovarajuće zaštićen etilendiamin.
Shema 44
[image]
Kako je prikazano u shemi 44, kinazolin 179 se može proizvesti redukcijom kiseline 175 sa super hidridom u THF čime se dobije alkohol 176. Alkohol 176 zatim reagira u formamidu pri pribl. 180°C čime se dobije ciklizirani spoj 177. Ciklizirani spoj 177 se zatim prevede u njegov klorni derivat 178 reakcijom s POCl3. Klorni derivat 178 se zatim prevede u amino spoj 179 upotrebom NH3 u etanolu ili NH4OAc/PhOH.
Ovaj izuma se dalje objašnjava pomoću slijedećih primjera koji nisu predviđeni kao ograničenje izuma. Polazni materijali i intermedijati su proizvedeni primjenom ili prilagodbom poznatih metoda, na primjer metodama koje su opisane gore ili u literaturi, primjer onima koje je opisao R. C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH izd. 1989.
Spojevi izuma, metode ili njihova priprava i njihovo biološko djelovanje bit će mnogo jasniji iz ispitivanja slijedećih primjera koji su prikazani kao samo ilustracija i ne smije ih se smatrati ograničenjem smisla izuma.
PRIMJER 1
6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
A. 1-klor-3-(2,2-dimetoksietilsulfanil)benzen
K otopini 3-klortiofenol (2,4 g, 16,6 mmol) u THF-u (200 ml) pri 0°C doda se bromacetaldehid dimetil acetal (2,8 g, 16,6 mmolova). U otopinu se doda natrijev hidrid (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 0,70 g, 17,4 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati i zatim se pogasi dodatkom zasićenog NH4Cl (aq.). Otopinu se razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl (aq.). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s heksanom. Naslovni spoj (3,7 g, 15,9 mmolova) je dobiven kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H).
B. 4-klorbenzo[b]tiofen i 6-klorbenzo[b]tiofen
Otopinu koja sadrži polifosfornu kiselinu (8 g) i klorbenzen (50 ml) grije se pod refluksom. Otopinu koja sadrži 1-klor-3-(2,2-dimetoksietil-sulfanil)benzen (2,7 g, 11,6 mmolova) u klorbenzenu (5 ml) doda se kap po kap u otopinu polifosforne kiseline pod refluksom. Nakon 6 sati, otopinu se ohladi na sobnu temperaturu. Otopinu se razrijedi s CH2Cl2 i ispere s vodom i sa zasićenim NaCl (aq.). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s heksanom, čime se dobiju naslovni spojevi (2,4 g, 9,0 mmolova) kao 1:1 smjesa izomera. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,88 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,42 (m, 2H). MS (EI): m/z 168, 170 (M+), Cl postupak.
C. 4-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid i 6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
U otopinu 4-klor-benzo[b]tiofena i 6-klorbenzo[b]-tiofena (11,8 g, 88,1 mmolova) u 400 ml THF pri -78°C doda se n-BuLi (55 ml 1,6M otopine u heksanu, 88,1 mmolova). Nakon 15 minuta, otopinu se doda pomoću cjevčice u prethodno ohlađenu (-78°C) otopinu S02 (200 g) u 100 ml THF. Nakon dodatka, otopinu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 0,5 sata, otopinu se koncentrira. Ostatak se suspendira u heksanu (400 ml) i ohladi se na 0°C. U otopinu se doda SO2C12, (12,5 g, 92,5 mmola). Nakon miješanja 15 minuta, otopinu se koncentrira. Ostatak se otopi u EtOAc. Organsku otopinu se ispere sa zasićenim NH4Cl (aq.), vodom i sa zasićenim NaCl (aq.)., Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se otopi u CH2Cl2 i profiltrira kroz čep od silika gela. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s heksanom, čime se dobije naslovni spoj kao i 4-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid kao bijele krute tvari.
4-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,32 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 753 (m,2H). 6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,50(m, 1H).
PRIMJER 2
5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-sulfonil klorid
A. 5-klor-[2,2']bitiofen
Naslovni spoj je proizveden iz 2-klor-tiofena u skladu s postupkom opisanim u Buli, Chem. Soc. Japan, 1879, 1126. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% EtOAc/heksana do 10% EtOAc/heksana čime se dobije bijelu krutu tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,24 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,94 (d, l H), 6,83 (d, 1H). MS (EI) [M+] = 200, 202, Cl postupak.
B. 5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-sulfonil klorid
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 1, dio C, upotrebom 5-klor-[2,2']bitiofena umjesto 6-klor-benzo[b]tiofena. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% EtOAc/heksana do 10% EtOAc/heksana, čime se dobije bijelu krutu tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,76 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), MS (EI): m/z 298, 300 (M+), Cl postupak.
PRIMJER 3
2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil klorid
A. 2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonska kiselina etil ester
n-butil-litij (53,1 ml, 2,5M otopina u heksanu) doda se kap po kap u otopinu etilmetansulfonata (12,9 ml, 0,12 mol) u THF (300 ml) pri -78°C. Reakcijsku smjesu se miješa 15 min, zatim se kap po kap doda etilklorfosfonat (9,9 ml, 0,07 mola). Otopinu se miješa 30 minuta pri -78°C i zatim se grije 1 sat pri 50°C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na -78°C i miješa 1 h i zatim se 5-klortiofenekarboks-aldehid (7,1 ml, 0,07 mola) doda kap po kap. Reakcijsku smjesu se pusti polako preko noći zagrijati na sobnu temperaturu. U smjesu se doda se vodu (30 ml) i miješa se 15 min. Zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u CH2Cl2 i ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 5% EtOAc/heksanom, čime se dobije naslovni proizvod (11,3 g, 0,04 mola) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,51 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).
B. 5-klor-tiofen-2-il) -etensulfonil klorid
Tetrabutilamonijev jodid (16,3 g, (44,2 mmola) doda se u otopinu od 2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonska kiselina etil estera (11,3 g, 40,2 mmolova) u acetonu (100 ml) pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zagrije do refluksa i miješa preko noći i zatim se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u CH2Cl2 i zatim se ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog, čime se dobije ulje (18,74 g, 40,2 mmol) koje se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. Sulfuril klorid (7 1 ml, 88,5 mmolova) se doda u otopinu trifenilfosfina (21,0 g, 86,42 mmol) u CH2Cl2 pri 0°C. Ledenu kupelj se zatim odstrani i doda se proizvod (18,74 g, 40,2 mmolova) iz gornje reakcije. Nakon 2 h, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 10% EtOAc/heksanom čime se dobije naslovni spoj (6,4 g, 26,3 mmolova) kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,70 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,91 (d, 1H).
PRIMJER 4
3-klorbenzil sulfamil katehol
U otopinu 3-klorbenzilamina (0,14 g, 1,0 mmol) u 3 ml DMF-a doda se Et:3N (0,10 g, 1,5 mmola). Otopinu se ohladi na 0°C. Doda se katehol sulfat (0,172 g, 1,0 mmol). Otopinu se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 2,5 h, doda se 30 ml EtOAc. Otopinu se ispere s 5% HC1, H20 i sa zasićenim NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (0,30 g, 0,97 mmola). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,94 (s, 1H), 8,82 (m, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,32 (AB, 2H).
PRIMJER 5
2-brom-metil-6-klorbenzo[b]tiofen
A. 6-klorbenzo[b]tiofen-2-karboksaldehid
U otopinu 6-klorbenzo[b]tiofena (1,0 g, 5,93 mmolova) u THF (60 ml) pri -78°C doda se 1,6 M otopinu n-BuLi u THF (3,9 ml, 6,23 mmolova). Nakon 10 minuta, doda se 0,5 ml DMF-a. Otopinu se miješa 0,5 sata, zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Otopinu se prelije u otopinu zasićenog NH4Cl. Otopinu se razrijedi s eterom i slojevi se rastave. Organski sloj se ispere s vodom i sa zasićenim NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Naslovni spoj je dobiven kao bijela kruta tvar. MS (EI) : m/z 196 (M+).
B. 6-klorbenzo[b]tiofen-2-il)metanol
U otopinu od 6-klorbenzo[b]tiofen-2-karboksaldehida u THF pri 0°C doda se NaBH4. Nakon 1 sata, otopinu se razrijedi sa zasićenim NH4C1 i eterom. Organski sloj se ispere s vodom i sa zasićenim NaCl, osuši se preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. 1E NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,91 (AB, 2H).
C. 2-brom-metil-6-klorbenzo[b]tiofen
U otopinu 6-klorbenzo[b]tiofen-2-il)-metanola (0,2 g, 1,01 mmola) u THF (10 ml) doda se trifenil fosfin (0,34 g, 1,31 mmola) i zatim CBr4 (0,42 g, 1,26 mmola). Nakon 3 sata otopinu se koncentrira. Proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući u gradijentom od 5% EtOAc/heksana do 10% EtOAc/heksana. Proizvod je dobiven kao bijela kruta tvar (0,25 g, 0,53 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,76 (s, 2H).
PRIMJER 6
5-brom-metil-5'-klor-[2,2']bitiofenil
A. (5' -klor-[2,2']bitiofenil-5-il)-metanol
U otopinu 5-klor-[2,2']bitiofenila (3,00 g, 14,9 mmolova) u 30 ml THF pri 0°C doda se kap po kap n-BuLi (9,8 ml 1,6M otopine u heksanu, 15,7 mmolova). Kap po kap se doda DMF (2,30 ml, 30 mmolova) i dobivenu otopinu se grije 1 sat pod refluksom. Otopinu se razrijedi s vodom i ekstrahira s Et2O. Organski sloj se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov aldehid se otopi u 40 ml bezvodnog MeOH i u obrocima se doda natrijev borhidrid (0,85 g, 22,5 mmolova). Smjesu se miješa 10 min pri sobnoj temperaturi, zatim se pogasi s vodom. Smjesu se razrijedi s Et2O i slojevi se rastave. Organski sloj se ispere s vodom, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (2,23 g, 9,66 mmolova) koji je bez čišćenja upotrijebljen u slijedećem stupnju. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,95 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 1,88 (bs, 1H).
B. 5-brom-metil-5'-klor-[2,2'Jbitiofenil
U otopinu (5'-klor-[2,2']bitiafenil-5-il)-metanola (2,23 g, 9,66 mmolova) u 65 ml CH2Cl2 doda se brom-trimetilsilan (3,82 ml, 29,0 mmolova). Nakon 4 h, otopinu se koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod se promiješa u vrućem heksanu i profiltrira. Filtrat se koncentrira i naslovni spoj (1/67 g, 5,69 mmolova) se dobije kao zelena kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 6 7,00 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,71 (s, 2H).
PRIMJER 7
7-brom-metil-4-klorkinazolin
A. 7-metil-3H-kinazolin-4-on
Otopinu 2-amino-4-metilbenzojeve kiseline (31,6 g, 206 mmolova) u formamidu (60 ml) grije se 1 sat pri 130°C, zatim 3 sata pri 175°C. Otopinu se prelije u 500 ml ledene vode. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom i dalje se osuši pod smanjenim tlakom. Naslovni spoj (26,2 g, 170 mmolova) je dobiven kao bijela kruta tvar, MS (EI) : m/z 159 (M+).
B. 4-klor-7-metil-kinazolin
U otopinu 7-metil-3H-kinazolin-4-ona (10,6 g, 69 mmolova) u toluenu (350 ml) doda se tretilamin (17,5 g, 173 mmola) i zatim fosforni oksiklorid (12,3 g, 80 mmolova). Dobivenu otopinu se grije pri 80°C. Nakon 4 sata, otopinu se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se prelije u 500 ml vode. Slojevi se rastave i organski sloj se ispere s vodom, zasićenim NaHCO3, i zasićenim NaCl, osuši se preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se očisti prekristaltizacijom iz EtOAc. Naslovni spoj je dobiven kao bijela kruta tvar (10 g, 56 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,02 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 2,62 (s, 3H).
C. 7-brom-metil-4-klorkinazolin
U otopinu 4-klor-7-metilkinazolina (7,0 g, 39 mmolova) u tetraklorugljiku (140 ml) doda se N-bromsukcinimid (8,0 g, 45 mmolova) i benzoil peroksid (0,8 g, 3,3 mmola). Otopinu se refluktira 8 sati. Nakon toga, otopinu se profiltrira. Filtrat se koncentrira i ostatak se promiješa s eterom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (5,1 g, 20 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (d, l H), 4,68 (s, 2H). MS (EI): m/z 237 (M+).
PRIMJER 8
3-brom-metil-7-klor-1H-kinolin-2-on
A. N-(3-klorfenil)-2-metil-3-fenilakrilamid
U otopinu 3-kloranilina (0,98 ml, 9,3 mmolova) u CH2Cl2 (25 ml) pri 0°C doda se piridin (0,78 ml, 9,5 mmolova). U dobivenu otopinu doda se kap po kap otopinu klorida α-metil cinaminske kiseline (1,6 g, 9,3 mmolova) u CH2Cl2 (8 ml) o Nakon 3 sata otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 5% EtOAc/heksana do 10% EtOAc/heksana. Naslovni spoj je dobiven kao kruta tvar (2,5 g, 9,2 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,95 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,22 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 2,13 (s, 3H).
B. 7-klor-3-metil-1H-kinolin-2-on
U otopinu N-(3-klorfenil)-2-metil~3-fenilakrilamida (2,5 g, 9,2 miαolova) u klorbenzenu (50 ml) doda se AlCl3 (6,2 g, 46 mmolova). Otopinu se grije pri 120°C. Nakon 4 sata, otopinu se prelije na led. Otopinu se profiltrira. Organski sloj se ispere s 1N HCl, s vodom i sa zasićenim NaCl. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 2% MeOH/CH2Cl2. Naslovni spoj je dobiven kao bijela kruta tvar (1,5 g, 7,74 mmolova). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11,82 (bs, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 2,08 (s, 3H).
C. 3-brom-metil-7-klor-l H-kinolin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 7, dio C, zamjenom, metil-4-klorkinazolina sa 7-klor-3-metil-1H-kinolin-2-onom. Naslovni spoj je dobiven kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 12,00 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,58 (s, 2H).
PRIMJER 9
6-brom-metil-2-klor-kinolin
A. 6-metil-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj je proizveden iz p-toluidina i cinamoil klorida u skladu s postupkom opisanim u Synthesis 1975, 739. Dobiven sirov proizvod se triturira u Et2O/heksanu i profiltrira, čime se dobije naslovni spoj kao bež kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,60 (bs, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 2,30 (s, 3H).
B. 2-klor-6-metilkinolin
6-metil-1H-izokinolin-2-on (14,6 g, 91,7 mmola) u fosfnom oksikloridu (160 ml) se grije 17 sati pri 60°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se koncentrira do bež ostatka. Ostatak se razrijedi s ledenom vodom i pH se namjesti na pribl. 8 polaganim dodavanjem 10 N NaOH. Sirov proizvod se istaloži tijekom neutralizacije vodene otopine i krutu tvar se odfiltrira, ispere s vodom i osuši. Krutu tvar se prekristalizira iz MeOH, čime se dobije naslovni spoj (12,0 g, 67,5 mmolova) kao bež krutu tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,02 (d, 1H), 7, 92 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 2,53 (s, 3H).
C. 6-brom-metil-2-klor-kinolin
N-bromsukcinimid (12,9 g, 72,5 mmola) i benzoil peroksid (0,33 g, 1,30 mmola) se dodaju u otopinu 2-klor-6-metil-kinolina (12,0 g, 67,5 ramolova) u tetraklorugljiku (300 ml). Smjesu se grije 6 sati pod refluksom. Nakon toga, dobivenu smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, profiltrira, ispere sa CH2Cl2 i koncentrira u vakuumu. Sirov ostatak se prekristalizira iz 50% EtOAc/heksana čime se dobije naslovni spoj (8,80 g, 34,3 mmol) kao bež kristalinična kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,08 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,65 (s, 2H). MS (EI) : m/z 256, 258 (M+), Cl postupak.
PRIMJER 10
3-brom-metil-1,7-diklor-2H-izokinolin
A. 3-(4-klorfenil)-2-metil-akriloil azid
U otopinu 3-(4-klorfenil)-2-metil-akrilne kiseline (11,2 g, 57 mmolova) u 500 ml acetona pri 0°C doda se trietilamin (9,6 ml, 68 mmolova) i zatim etil klorformat (6,2 ml, 63 mmola). Otopinu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 2 h, doda se natrijev azid (5,6 g, 86 mmolova) u 35 ml vode. Nakon dodatka, otopinu se miješa 2 sata. Otopinu se razrijedi s vodom (100 ml). Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (11,1 g, 50 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,67 (s, 1H), 3,38 (m, 4H), 2,10 9s, 3H).
B. 7-klor-3-metil-2H-izokinolin-1-on
3-(4-klorfenil)-2-metil-akriloil azid (11,O g, 50 mmolova) se otopi u 80 ml difenil etera. Tu otopinu se doda kap po kap u otopinu tributil amina (11,8 ml, 50 mmolova) u 170 ml difenil etera pri 210°C. Nakon 4 sata otopinu se ohladi na 50°C i razrijedi s 1,5 1 heksana. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom čime se dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (7,2 g, 37 mmolova). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11,4 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,18 (s, 3H).
C. 1,7-diklor-3-metil-izokinolin
Otopinu 7-klor-3-metil-2H-izokinolin-1-ona (7, 1 g, 36,7 mmolova) u 100 ml fosfornog oksiklorida grije se pri 100°C. Nakon 5 h, otopinu se koncentrira do suhog. Ostatak se otopi u CH2Cl2. Otopinu se ispere s vodom, organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 3% EtOAc/heksana do 5% EtOAc/heksana. Naslovni spoj je dobiven kao bijela kruta tvar (6,0 g, 28 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,23 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,64 (s, 3H).
D. 3-brom-metil-1,7-diklor-2H-izokinolin
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 7, dio C, zamjenom 1,7-diklor-3-metil-izokinolina sa 4-klor-7-metilkinazolinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,29 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 4,68 (s, 2H).
PRIMJER 11
3-brom-metil-7-klorizokinolin
A. 7-klor-3-metil-izokinolin
U otopinu 1,7-diklor-3-metil-izokinolina (0,50 g, 2,36 mmola), primjer 10, dio C, u 5,5 ml 9:1 octena kiselina:vode pri 75°C doda se cink (0,23 g, 3,54 mmola). Nakon 75 minuta otopinu se ohladi na sobnu temperaturu. Otopinu se razrijedi s 4:1 otopinom EtOAc:CH2Cl2. U otopinu se doda 100 ml 1N otopine NaOH. Vodenu otopinu se ekstrahira sa 4:1 EtOAc:CH2Cl2, sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% EtOAc/heksana do 15% EtOAc/heksana. Naslovni spoj je dobiven kao bijela kruta tvar (0,36 g, 1,97 mmol)a. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,09 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (s, 1H) 2,68 (s,3H). MS (EI) : m/z 177, 179 (M+), Cl postupak.
B. 3-brom-metil-7-klorizokinolin
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 7, dio C, zamjenom 7-klor-3-metil-izokinolina sa 4-klor-7-metilkinazolinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 4,71 (s. 2H).
PRIMJER 12
2-brom-metil-6-klornaftalen
A. 6-klor-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-on
U otopinu (4-klorfenil)-acetil klorida (17,3 g, 92 mmola) u 50 ml CH2Cl2 pri -20°C doda se otopinu AlCl3, (24,4 g, 184 mmola) u 200 ml CH2Cl3, kap po kap. Nakon 20 minuta, kroz otopinu se 30 minuta pušta etilen (plin). Otopinu se miješa pri 15 minuta -10°C. Reakcijsku smjesu se prelije na 300 g leda. Slojevi se rastave. Organski sloj se ispere s vodom, zasićenim NaHCO3 i zasićenim NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Dobivenu krutu tvar se triturira s pentanom (2x20 ml). Krutu tvar se zatim osuši, čime se dobije naslovni spoj kao kruta tvar (15,2 g, 84,2 mmol). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,28 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,56 (m, 2H).
B. 6-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol
U otopinu TiCl4 (95 ml, l M u toluenu) pri -45°C doda se otopinu CH3MgBr (4,2 ml 3M u THF). Otopinu se miješa 20 minuta. Nakon tog vremena, doda se 6-klor-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-on (11,3 g, 63 mmola) u 80 ml CH2Cl2, kap po kap tijekom 15 minuta. Reakcijsku smjesu se miješa još 15 minuta pri -45°C. Otopinu se zagrije na 0°C. Nakon 2 h, otopinu se razrijedi s vodom i sa CH2Cl2. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Naslovni spoj je dobiven kao ulje (11,3 g, 57,5 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,10 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,80 (m,2H).
C. 2-klor-6-metil naftalen
Otopinu 6-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (11,3 g, 57,5 mmolova) i Ph3COH (16,5 g, 63 mmola) u 80 ml TFA miješa se 2,5 dana. Nakon toga, otopinu se koncentrira do suhog. Ostatak se otopi u CH2Cl2. Organski sloj se ispere s vodom, sa zasićenim NaHCO3 i zasićenim NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s heksanom. Naslovni spoj je dobiven kao bijela kruta tvar (4,05 g, 22,9 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7 69 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
D. 2-brom-metil-6-klornaftalen
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 7, dio C, zamjenom 4-klor-7-metilkinazolina s 2-klor-6-metilnaftalenom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,82 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,62 (s, 2H).
PRIMJER 13
2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril
A. 2-(benzhidriliden-amino)-4-metil-benzonitril
U otopinu 2-amino-4-metil benzonitrila (20 g, 151 mmol) u 1000 ml dikloretana doda se benzofenon imin (30 g, 166 mmolova). Otopinu se refluktira 48 sati. Nakon toga, otopinu se ohladi na sobnu temperaturu. Otopinu se ispere sa zas. NaHCO3, s vodom i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Proizvod se dalje očisti prekristalizacijom iz t-butil etera. Naslovni spoj (25,5 g, 118 mmolova) je dobiven kao žuta kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,88 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,32 (m, 7H), 6,79 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
B. 2-(benzhidriliden-amino) -4-brom-metil-benzonitril
U otopinu 2-(benzhidriliden-amino)-4-metil-benzonitrila (11,2 g, 37,8 mmolova) u 500 ml CCl4 doda se N-bromsukcinimid (7,06 g, 39,7 mmolova) i benzoil peroksid (0,92 g, 3,8 mmola). Otopinu se grije 16 sati pod refluksom. Nakon toga, otopinu se profiltrira i organsku otopinu se koncentrira pod vakuumom. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 20% t-butil eter/heksana do 25% t-butil eter/heksana.. Proizvod je dobiven kao ulje koja sadrži smjesu željenog monobromida, dibromida i neizreagiranog polaznog materijala. Smjesu je ispitana pomoću protonske NMR i nađeno je na ima čistoću između 60 i 75%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,82 (m, 2H), 7,42 (m, 9H), 6,92 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,29 (s, 2H).
PRIMJER 14
7-brom-metil-4-klorkinolin
A. 7-metiloksikarbonil-klorkinolin
4-klor-7-trifluorometilkinolin (5,0 g, 21,6 mmola) u 100 ml 80%-tne H2SO4 grije se 24 sata pri 200°C u začepljenoj posudi. Otopinu se ohladi, prelije u vodu i neutralizira s natrijevim hidroksidom na pH ~3-4. Istaloženu krutu tvar se skupi, ispere s vodom i otopi u 2 N natrijevom hidroksidu. Vodenu otopinu se ispere s etil acetatom i zatim zakiseli na pH ~3-4, talog se skupi, ispere s vodom i osuši u vakuumskoj peći preko noći, čime se dobije 7-karboksi-4-klorkinolin kao kruta tvar (5,1 g, 24,6 mmola). Dio tog materijala (2,0 g, 9,6 mmolova) se pomiješa s bezvodnim THF (200 ml) i DMF (2 ml) i 2 M oksalil kloridom u metilen kloridu (14,5 ml, 29 mmolova). Dobivenu suspenziju se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s metanolom (10 ml). Nakon miješanja 30 minuta, otopinu se koncentrira i ostatak se preuzme u metilen klorid. Otopinu se ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom i osuši (natrijev sulfat) i koncentrira čime se dobije naslovni spoj kao kruta tvar (2,1 g, 9,5 mmolova), MS m/z: M+ = 221; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,95 (s, 3H).
B. 7-hidroksimetil-4-klorkinolin
7-metiloksikarbonil-4-klorkinolin (2,1 g, 9,5 mmolova) se otopi u bezvodnom THF (25 ml) i bezvodnom eteru (200 ml). Otopinu se ohladi na kupelji suhi led/aceton i pomiješa se s 1M litij aluminijevim hidridom u THF-u (11/0 ml, 11 mmolova). Otopinu se zagrije (pribl. -45°C) na 20 minuta i pogasi s etil acetatom. Otopinu se razrijedi s eterom (100 ml) i pomiješa s vodom (36 ml), 15% NaOH (36 ml) i vodom (36 ml) u suvišku. Smjesu se profiltrira i ispari čime se dobije naslovni spoj kao ostatak (2,0 g, 9,7 mmolova) koji se osuši pod vakuumom i upotrebljava se bez daljnjeg čišćenja. MS m/z; M+ = 193; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,65 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,8 (s,2H).
C. 7-brom-metil-4-klorkinolin
7-hidroksimetil-4-klorkinolin (0,2 g, 0,97 mmola) se pomiješa sa 48%-tnom HBr i grije se 1 sat pri 120°C. Dobivenu otopinu se ohladi s ledom, razrijedi s vodom i obradi s etil acetatom i natrijevim bikarbonatom dok se dobije bazičnu pH vrijednost na papiru. Slojevi se rastave i organski sloj se ispere s vodom, osuši (Na2SO4) i koncentrira, čime se dobije 7-brom-metil-4-klorkinolin (0,23 g, 0,9 mmola). MS m/z: M+ = 255; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,75 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,7 (s, 2H).
PRIMJER 15
7-brom-metil-4-klorkinolin
A. 4-metil-2-nitrofeniletanon
4-fluoro-3-nitrotoluen (7,5 g, 48,4 mmolova) se pomiješa s otopinom nitroetana (15,2 ml, 200 mmolova) u etil acetatu (100 ml) i DBU (21 ml, 145 mmolova) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otopinu se koncentrira pod vakuumom, razrijedi s metanolom, pomiješa s 30% H202 (25 ml) i 10%-tnim natrijevim bikarbonatom (25 ml) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, zakiseli se s 5% HCl i ekstrahira s metilen kloridom. Organski sloj se osuši (natrijev sulfat) i kromatografira (35% etil acetat/heksan) čime se dobije naslovni spoj (7,2 g, 40,2 mmola). MS m/z; M+ = 279, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,8 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
B. 2-amino-4-metirfeniletanon
Otopinu 4-metil-2-nitrofeniletanona (5,0 g, 28 mmolova) u metanolu (100 ml) se pomiješa s amonijevim formatom (9,6 g, 140 mmolova) i 5%-tnim paladijem na ugljenu (1,5 g). Smjesu se grije 6 h pri 60°C i zatim se miješa pri sobnoj temperaturi još 16 sati. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz celit i filtrat se koncentrira u vakuumu. Koncentrat se pomiješa s natrijevim bikarbonatom i podijeli između vode i etil acetata. Organski sloj se odvoji, osuši s natrijevim sulfatom i koncentrira čime se dobije sirov naslovni spoj (4,5 g, 30,2 mmolova) koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS m/z; M+ = 149; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,8 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
C. 7-metil-1H-kinolin-4-on
Otopinu 2--amino-4-metilfeniletanona (5,0 g, 33,6 mmolova) u koncentriranoj HCl (100 ml) se pomiješa, u obrocima, s otopinom natrijevog nitrita (5,7 g, 82,6 mmola) u vodi (-10 ml). Dobivenu otopinu se miješa 2 sata pri 60°C, ohladi se na sobnu temperature i razrijedi sa zasićenom otopinom natrijevog acetata (-200 ml). U obrocima se dodaje kruti natrijev acetat dok ispitivanje na papiru pokaže da je otopina bazična. Nakon miješanja, naslovni spoj se istaloži kao bijela kruta tvar koju se skupi i osuši zrakom (2,3 g, 14,3 mmol). MS m/z; [M+H] + = 161; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,1 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) 7,3 (d, 1H), 2,55 (s, 3H).
D. 4-klor-7-metilkinolin
7-metil-1H-kinolin-4-on (1,3 g, 8,1 mmol) se pomiješa s pribl. 80 ml klorbenzena i grije se dok se kruta tvar otopi. Dobivenu otopinu se ohladi i pomiješa s piridinom (0,16 ml, 2 mmola) i POCl3 (1,13 ml, 12,2 mmola). Otopinu se grije 1 h pod refluksom i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se kromatografira (20% etil acetat/heksan) čime se dobije naslovni spoj kao žuto-smeđa kruta tvar (-1 g, 5,6 mmolova). MS m/z (M+ = 178); 1H NMR (CDCl2, 300 MHz) δ 9,3 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 2,68 (s, 3H).
E. 7-brom-metil-4-klorkinolin
Otopinu 4-klor-7-metilkinolina (0,6 g, 3,37 mmol) u tetraklorugljiku (30 ml) pomiješa se s N-bromsukcinimidom (0,64 g, 3,4 mmola) i katalitičkom količinom 70%-tnog benzoil peroksida (0,22 g, 0,63 mmola). Otopinu se grije preko noći pri 80°C, zatim se profiltrira, filtrat se koncentrira u vakuumu i dobiveni ostatak se kromatografira (20% etil acetat/metil klorid) čime se dobije naslovni spoj (0,3 g, 1,2 mmola) i nešto neizreagiranog polaznog materijala (0,1 g, 0,56 mmol). MS m/z: [M+H] + = 257, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,35 (s, 1H), 8 55 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 4,75 (s, 2H).
PRIMJER 16
6-brom-metil-3-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol
A. 1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester
U otopinu 6-indol karboksilne kiseline (0,91 g, 5,67 mmolova) u 33 ml 2:1 THF/MeOH doda se (trimetilsilil)-diazometan (5,0 ml 2,0 M otopine u heksanu, 10,0 mmolova). Smjesu se miješa 3 h i koncentrira u vakuumu čime se dobije naslovni spoj (0,87 g, 4,97 mmola). Sirov proizvod se koristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,70 (bs, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
B. 3-klor-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester
U otopinu od 1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera (5,86 g, 33,5 mmola) u 30 ml CH2Cl2 doda se N-klorsukcinimid (0,58, 4,33 mmola) u obrocima kroz 1,5 sata. Smjesu se miješa 2 h, zatim se razrijedi s vodom. Slojevi se rastave i organsku fazu se ispere s vodom i zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu čime se dobije naslovni spoj (5,74 g, 27,3 mmolova). Sirov proizvod se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3/ 300 MHz) δ 8,46 (bs, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,97 (s, 3H).
C. 3-klor-1-toluen-4-sulfonil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil ester
U otopinu 3-klor-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera (3,00 g, 17,1 mmolova) u 40 ml THF pri -78°C doda se LDA (8,55 ml 2,0 M otopine u heksanu, 17,1 mmolova), kap po kap. Otopinu se miješa pri -78°C 30 minuta. Kap po kap doda se p-toluenesulfonil klorid (3,43 g, 18,0 mmolova) u 15 ml THF i dobivenu otopinu se miješa 3 sata pri -78°C. Smjesu se zagrije na 0°C, pogasi se sa zasićenom otopinom NaHCO3 i razrijedi se s vodom i Et2O. Slojevi se rastave. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i sa zasićenom otopinom NaCl. Zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 10% EtOAc/heksana do 30% EtOAc/heksana, čime se dobije naslovni spoj (3,64 g, 10,0 mmol). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
D. [3-klor-1-(toluen-1-sulfonil)-1H-indol-6-il]-metanol
U otopinu 3-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-6-karboksilna kiselina metil estera (3,10 g, 8,53 mmolova) u 50 ml toluena pri -78°C doda se DIBAL (13,8 ml 1,5 M otopine u toluenu, 20,8 mmolova) kap po kap. Smjesu se miješa 2 h pri -78°C, zatim se zagrije na sobnu temperaturu i miješa još 2 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom MeOH i ispere sa zasićenom otopinom dinatrijevog tartarata. Vodeni sloj se ekstrahira s Et2O, sjedinjeni organski šio se ispere sa zasićenom otopinom dinatrijevog tartarata, vodom i sa zasićenom otopinom NaCl. Organsku fazu se zatim osuši preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije naslovni spoj (2,88 g). Sirov proizvod se koristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,88 (bs, 1H).
E. 6-brom-metil-3-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol
U otopinu [3-klor-1-(toluen-1-sulfonil)-1H-indol-6-il]-metanola (0,45 g, 1,34 mmola) u 13 ml Et2O pri 0°C doda se fosforni tribromid (0,04 ml, 0,40 mmola). Smjesu se miješa 15 minuta, pri 0°C, zatim pri sobnoj temperaturi još 2 sati. Smjesu se pogasi dodatkom voda/leda i razrijedi s Et20, slojevi se rastave i organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i sa zasićenom otopinom. Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije naslovni spoj (0,47 g, 1,18 mmola) kao ulje. Sirov proizvod se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,09 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
PRIMJER 17
2-(3-brom-(E)-propenil)-5-klor-tiofen
A. 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina metil ester
U otopinu 5-klor-2-tiofen-karboksaldehida (5,10 g, 34,8 mmolova) u 100 ml suhog CH2Cl2 doda se metil (trifenilfosforaniliden)acetat (11,8 g, 35,3 mmolova). Dobivenu smeđe-zelenu smjesu se miješa 19 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se filtrira kroz celitni filter, koncentrira se u vakuumu i triturira s heksanom. Bijeli talog (trifenilfosfin oksid) se odfiltrira i filtrat se koncentrira. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% EtOAc/heksana do 10% EtOAc/heksana čime se dobije naslovni spoj (6,20 g, 30,6 mmolova) kao žuta kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,65 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,80 (s, 3H).
B. 3-(5-klor-tiofen-2-il)-prop-2-(E)-en-1-ol
U otopinu 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina metil estera (5,00 g, 24,7 mmola) u 80 ml CH2Cl2 pri 0°C doda se polako otopinu DIBAL-a (36,2 ml 1,5 M otopine u toluenu, 54,3 mmola). Smjesu se miješa 15 minuta pri 0°C, zatim se pogasi dodatkom 6 ml MeOH. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu, razrijedi se s voda/ledom i miješa 15 minuta. Smjesu se filtrira kroz celitni filter i ispere sa CH2Cl2. Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 15% EtOAc/heksana do 25% EtOAc/heksana, čime se dobije naslovni spoj (4,18 g, 23,9 mmola) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,77 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,10 (m, 1H), 4,30 (d,2H), 1,79 (bs, 1H).
C. 2-(3-brom-(E)-propenil)-5-klor-tiofen
U otopinu 3-(5-klor-tiofen-2-il)-prop-2-(E)-en-1-ola (4,18 g, 23,9 mmola) u 140 ml Et2O pri 0°C doda se fosforni tribromid (1,34 ml, 14,3 mmolova) u 10 ml Et2O. Smjesu se miješa 45 minuta pri 0°C, zatim pri sobnoj temperaturi 1,5 sata. Smjesu se pogasi dodatkom voda/leda i razrijedi s Et2O, slojevi se rastave i organsku fazu se ispere s vodom do neutralnog (3 x) i jednom sa zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije naslovni spoj (5,46 g, 23,0 mmola) kao ulje. Sirov materijal skrutne nakon stajanja u frižideru i može se upotrijebiti u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,80 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,10 (m, 1H), 4,10 (d, 2H).
PRIMJER 18
3-(4-brom-furan-2-il)-(E)-propenal
U otopinu 4-brom-2-furfuraldehida (0,5 g, 2,86 mmola) u 30 ml suhog CH2Cl2 doda se (trifenilfosforaniliden)-acetaldehid (0,87 g, 2,86 mmola). Dobivenu smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Sirovu smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući sa CH2Cl2 čime se dobije naslovni spoj (0,15 g, 0,75 mmola) kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,62(d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6, 60 (m, 1H).
PRIMJER 19
Octena kiselina 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-(E)-alil ester
U otopinu 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-prop-2-(E)-en-1-ola (0,39 g, 2,36 mmola, proizveden kako je opisano u primjeru 17 iz 6-metoksi-piridin-3-karbaldehida (J. Org. Chem. 1990, 72)) u 8 ml CH2Cl2 pri 0°C doda se trietilamin (0,66 ml, 4,72 mmola), DMAP (0,05 g, 0,40 mmola) i Ac20 (0,33 ml, 3,54 mmola). Smjesu se miješa 45 minuta pri 0°C i zatim pri sobnoj temperaturi još 16 sati. Smjesu se razrijedi s Et2O i ispere s 1N HCl, vodom, zasićenom otopinom NaHCO3 i sa zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom 10% EtOAc/heksana do 20% EtOAc/heksana čime se dobije naslovni spoj (0,25 g, 1,21 mmola) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,12 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,18 (dt, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
PRIMJER 20
2-(3-brom-prop-1-inil)-5-klor-tiofen
A. 3-(5-klor-tiofen-2-il)-prop-2-in-1-ol
Dušik (plin) se propušta kroz otopinu 5-brom-2-klor-tiofena (1,00 g, 5,06 mmolova) u 8 ml piperidina. Nakon 5 minuta u otopinu se doda propargil alkohol (0,32 ml, 5,56 mmolova), tetrakis(trifenilfosfin) paladij(O) (0,06 g) i CuJ (katalitička količina). Smjesu se grije 1 h pri 80°C u začepljenoj staklenoj posudi. Nakon tog vremena, smjesu se ohladi i razrijedi s EtOAc/Et2O, organski sloj se ispere 3N HC1, vodom, sa zasićenom otopinom NaHCO3 i sa zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom 10% EtOAc/heksana do 20% EtOAc/heksana čime se dobije naslovni spoj (0,8 g, 0,46 mmola) kao ulje. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 1,90 (bs, 1H). EI MS, [M]+ = 172, 174 (Cl postupak).
B. 2-(3-brom-prop-1-inil)-5-klor-tiofen
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 17, dio C, upotrebom 3-(5-klor-tiofen-2-il)-prop-2-in-1-ola umjesto 3- (5-klor-tiofen-2-il)-prop-2-en-1-ola. Sirov proizvod se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,04 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,98 (d, 2H).
PRIMJER 21
2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
A. 5-klor-2-metil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu koja sadrži 5-klor-2-metilindol (4,0 g, 24,1 mmola) i DMAP (295 mg, 2,42 mmol) u bezvodnom THF (100 ml) se ohladi na 0°C. Zatim se polako tijekom perioda od 20 minuta doda otopinu koja sadrži (Boc)2O (5,27 g, 24,1 mmol)
u bezvodnom THF (100 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri 0°C i zatim pri sobnoj temperaturi još 16 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira i sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (2% EtOAc/heksan do 5% EtOAc/heksan) čime se dobije 5,2 g (81%) naslovnog spoja kao blijedo žutu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,67 (s, 9H), 2,57 (s, 3H), 6,24 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ppm; MS (EI) : m/z 265 (M+).
B. 2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu koja sadrži 5-klor-2-metil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (3,0 g, 11,3 mmolova), NBS (1,33 g, 11,3 mmolova) i benzoil peroksid (0,4 g, 1,13 mmola) u CC14 (100 ml) grije se 3 sata pri 80°C. Zatim se doda drugi dio NBS (0,65 g, 5,65 mmolova) i benzoil peroksida (0,2 g, 0,56 mmola) i reakcijsku smjesu se grije još 3 sata. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se profiltrira. Filtrat se koncentrira u smeđe ulje koje se triturira s heksanom da se odstrani zaostali sukcinimid, profiltrira se i koncentrira. Dobiveno ulje (4,5 g, >100%) se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ) δ 1,72 (s, 9H), 4,88 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ppm/ MS (EI) : m/z 343 (M+).
PRIMJER 22
3-brom-metil-5-jod-2-metoksi-piridin
A. 5-jod-3-metil-2-metoksi-piridin
U otopinu koja sadrži 2-brom-5-jod-3-metil-piridin (4,80 g, 16,0 mmolova) u DMSO (15 ml) doda se metanolni NaOMe (3,33 M, 5,3 ml, 17,7 mmolova) pri 0°C. Otopinu se pusti zagrijati na sobnu temperature i zatim se grije pri 70°C još 1 sat. Reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eterom (300 ml) i vodom (200 ml) i slojevi se rastave. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela (heksan/dietil eter, 19:1) čime se dobije 2,86 g (71%) naslovnog spoj kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J =2,1 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 249 (M+).
B. 3-brom-metil-5-jod-2-metoksi-piridin
Otopinu koja sadrži 5-jod-3-metil-2-metoksi-piridin (1,00 g, 4,00 mmola) i NBS (0,78 g, 4,40 mmola) u CCl4 (20 ml) zagrije se do refluksa. AIBN doda se u obrocima od 5 mg (0,03 mmola) svaki sat. Nakon 3 h, reakcijsku smjesu se ohladi i zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u EtOAc (150 ml) i ispere uzastopce s vodenim Na2S2O3 (100 ml), vodom (100 ml), sa zas. otopinom NaCl i zatim se osuši preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela (heksan/dietil eter, 19:1) čime se dobije 0,72 g (55%) naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,97 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ppm; MS (EI) : m/z 327 (M+).
PRIMJER 23
5-brom-metil-6-metoksi-nikotinska kiselina metil ester
A. 6-metoksi-5-metil-nikotinska kiselina metil ester
Otopinu koja sadrži 5-jod-3-metil-2-metoksi-piridin (10,0 g, 40,0 mmolova), Et3N (8,0 g, 80,0 mmolova) i (Ph3P)4PdCl2 (2,80 g, 4,00 mmola) u 1:1 DMF/MeOH (100 ml) se ohladi na 0°C. U ohlađenu otopinu pusti ugljični monoksid na pribl. 5 min, pri čemu se reakcijsku smjesu drži zatvorenu pod balonom CO. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se miješa 16 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se podijeli između vode (300 ml) i EtOAc (300 ml) i slojevi se rastave. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silica gela (heksan/dietil eter, 19:1) čime se dobije 4,10 g (57%) naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,20 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 182 (M+H).
B. 5-brom-metil-6-metoksi -nikotinska kiselina metil ester
Otopinu koja sadrži 6-metoksi-5-metil-nikotinska kiselina metil ester (4,00 g, 22,1 mmola), NBS (5,11 g, 28,7 mmolova) i AIBN (0,90 g, 5,5 mmolova) u CCl4 (100 ml) se grije pod refluksom. Nakon 5 h, reakcijsku smjesu se ohladi i zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u EtOAc (500 ml) i ispere uzastopce s vodenim Na2S2O3 (300 ml), vodom (100 ml), sa zas. otopinom NaCl i zatim se osuši preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela (heksan/dietil eter, 9:1) čime se dobije 3,10 g (54%) naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ppm; MS (EI) : m/z 259 (M+).
PRIMJER 24
5-klor-2-tieniloksioctena kiselina
A. 2-hidroksi-tiofen
Tiofen (42 g, 500 mmolova) se otopi u eteru (250 ml). U otopinu se doda n-BuLi (200 ml 2,5 N otopina u heksanu, 500 mmolova) takovom brzinom da se održava lagani refluks. Nakon dodatka, otopinu se miješa 0,5 sata. Otopinu se zatim ohladi na -78°C i kap po kap doda se trietil borat (102 g, 700 ml). Otopinu se miješa 3 sata. Rashladnu kupelj se odstrani i kap po kap doda se uz brzo miješanje 130 ml 30% H2O2. Nakon dodatka, otopinu se pusti refluktirati još 20 minuta. Otopinu se zatim ohladi na 0°C i zakiseli na pH 3 s 6N HCl. Dobivenu otopinu se ekstrahira s eterom. Organsku otopinu se ispere s 10%-tnim željezo (III) amonijevog sulfata, vodom i sa zasićenim NaCl. Otopinu se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira pod vakuumom. Naslovni spoj (32 g, 320 mmolova) je dobiven kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,60 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,12 (d, 2H).
B. Etil 2-tieniloksi acetat
U otopinu 2-hidroksi-tiofena (32 g, 320 mmol) u CHCl3 (500 ml) doda se etil bromacetat (53,4 g, 320 mmolova). U dobivenu otopinu doda se otopinu koja sadrži n-Bu4NHSO4 (25 g, 74 mmola) i NaOH (15,8 g, 394 mmola) u vodi (500 ml). Nakon dodatka, otopinu se jako miješa upotrebom mehaničke mješalice. Reakcijsku smjesu se miješa 12 sati. Nakon toga, slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira sa CHCl3. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom i sa zasićenim NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira pod vakuumom. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 30% CH2Cl2:heksana do 60% CH2C12 rheksana. Naslovni spoj (11,5 g, 62 mmola) je dobiven kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,68 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
C. Etil 5-klor-2-tieniloksiacetat
U otopinu etil 2-tieniloksiacetata (1,1 g, 5,9 mmolova) u octenoj kiselini (15 ml) doda se N-klor-sukcinimid (0,78 g, 5,9 mmolova). Otopinu se miješa 1,5 sat. Nakon toga, otopinu se koncentrira. Dobiveno ulje se otopi u eteru i ispere s 1N NaOH, vodom i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira pod vakuumom. Naslovni spoj (1,26 g, 5,7 mmolova) je dobiven kao ulje. *H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,52 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
D. 5-klor-2-tieniloksioctena kiselina
U otopinu etil 5-klor-2-tieniloksiacetata (0,39 g, 1,77 mmola) u 9 ml 1:1:1 mješavine CH3OH:THF:vode doda se LiOH (0,38 g, 9,0 mmolova). Otopinu se miješa 16 sati. Nakon tog vremena, otopinu se koncentrira na 1/3 prvobitnog voluma. Dobivenu otopinu se zakiseli na pH 3 s 1N HCl. Vodenu otopinu se ekstrahira sa CH2Cl2. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira pod vakuumom. Naslovni spoj (0,32 g, 1,66 mmola) je dobiven kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,50 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,66 (s, 2H).
PRIMJER 25
3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina
U mješavinu od 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina metil estera (0,60 g, 2,96 mmola) u 15 ml 1:1:1 THF/MeOH/H2O pri 0°C doda se litijev hidroksid monohidrat (0,62 g, 14,7 ramolova). Smjesu se miješa 1 h pri 0°C, zatim 2 h pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira u vakuumu. Ostatak se razrijedi s EtOAc i ispere s 1N HCl. vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc i sjedinjeni organski dio se ispere s vodom (2x), osuši, profiltrira i koncentrira čime se dobije naslovni spoj (0,54 g, 2,86 mmola) kao bijela kruta tvar. Sirov material se može upotrijebiti u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3/ 300 MHz) δ 7,65 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 690 (d, 1H), 6,10 (d, 1H).
PRIMJER 26
3-(4-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina
A. 4-klor-2-tiofen-karboksaldehid
U otopinu 2-tiofen-karboksaldehida (6,33 g, 56,4 mmolova) u 100 ml CHCl3, pri 0°C doda se aluminijev triklorid (16,8 g, 126 mmolova) u obrocima tijekom nekoliko minuta. U posebnoj posudi plinoviti klor (4,00 g) se pušta pribl. 2 min u 100 ml CCl4 pri 0°C i zatim se pri 0°C polako doda u gornju smjesu. Dobivenu smjesu se miješa pri 0°C 45 min, zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se prelije polako u 6N HCl pri 0°C, zatim se miješa pri sobnoj temperaturi 2 sata. Slojevi se rastave. Vodenu sloj se ekstrahira sa CHCl3. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl, zatim se osuše preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 10% EtOAc/heksanom čime se dobije naslovni spoj (6,70 g, 45,9 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (s, 1H).
B. 3-(4-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina metil ester
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 1, dio A, iz 4-klor-2-tiofen-karboksaldehida. 1H NMR (COCl3, 300 MHz) δ 7,69 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).
C. 3-(4-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 1, dio B, iz 3-(4-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilna kiselina metil estera. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,77 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,25 (d, 1H).
PRIMJER 27
(5-klor-tiofen-2-il)-octena kiselina
A. [2-(5-klor-tiofen-2-il)-1-dimetilaminovinillfosfonska kiselina dietil ester
U suspenziju natrijevog hidrida (0,25 g, 6,25 mmolova, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u 10 ml THF doda se polako otopinu tetraetil dimetilaminometilendifosfonata (2,03 g, 6,14 mmolova, proizvedena u skladu s postupkom opisanim u Psaume, Montury, and Cosmetic Comm. 1982, 12, 415) u 10 ml THF. Nakon miješanje 1 h, doda se otopinu 5-klor-2-tiofen karboksaldehida (0,90 g, 6,14 mmol) u 10 ml THF. Dobivenu smjesu se grije 1 h pod refluksom, zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se podijeli između Et2O i vode. Organski sloj se ispere uzastopce s 1N HCl, vodom i sa zasićenim NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 40% EtOAc/heksana do 50% EtOAc/heksana čime se dobije naslovni spoj (1,52 g, 4,69 mmola) kao ulje. 1H NMR (CDCl3/ 300 MHz) δ 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,15 (m, 4H), 2,62 (s, 6H), 1,60 (t,6H).
B. (5-klor-tiofen-2-il)-octena kiselina
Mješavinu od [2-(5-klor-tiofen-2-il)-1-dimetil-amino-vinil] fosfonska kiselina, dietil estera (1,52 g, 4,69 mmola) i 30 ml 6N HCl grije se 2 sata pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, doda se ledenu vodu i smjesu se podijeli između Et2O i vode. Organski sloj se ispere s vodom (2x), osuši se preko MgSO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije naslovni spoj (0,62 g, 3,51 mmol) kao smeđa kruta tvar. Sirov materijal može upotrijebiti u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,30 (bs, 1H), 7,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,81 (s, 2H).
PRIMJER 28
3-(5-klor-tjifen-2-il)-propionska kiselina
A. 3-(5-klor-tiofen-2-il)-propionaldehid
U mješavinu Pd(OAc)2 (0,12 g, 0,53 mmol), NaHCO3 (0,52 g, 6,19 mmolova) i NaJ (0,28 g, 1,87 mmola) u 5 ml HMPA doda se 5-brom-2-klor-tiofen (1,00 g, 5,06 mmolova) i alil alkohol (1,03 ml, 15,2 mmolova). Smjesu se miješa i grije 16 sati pri 90°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s Et2O i ispere s vodom. Organski, sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 10% Et2O/heksana do 20% Et2O/heksana čime se dobije proizvod (0,18 g, 1,03 mmola) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,81 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,81 (t, 2H).
B. 3- (5-klor-tiofen-2-il)-propionska kiselina
Srebrni nitrat (117 mg, 0,69 mmola) u 1 ml H20 doda se k 1,36 ml 1N NaOH pri 0°C i miješa se 5 minuta. U smeđu suspenziju doda se 3-(5-klor-tiofen-2-il)-propionaldehid (60 mg, 0,34 mmola) i dobivenu smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperature kroz 2 sata. Talog se odfiltrira i ispere s vrućom vodom (2x). Sjedinjeni vodeni slojevi se zakisele sa 6 N HCl i ekstrahiraju s EtOAc (2x). Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom (2x), zatim se osuše preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju u vakuumu čime se dobije naslovni spoj (50 mg, 0,26 mmol) kao bež kruta tvar. Sirov materijal se može upotrijebiti u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,71 (t, 2H).
PRIMJER 29
3-fluorfenoksi-octena kiselina
A. 3-fluorfenoksi-octena kiselina etil ester
U otopinu 3-fluorfenola (1,2 g, 11,8 mmolova) u 20 ml DMF pri 0°C doda se natrijev hidrid (047 g, 10,7 mmolova). Nakon miješanja 10 minuta doda se kap po kap etil brom-acetat (1,2 g, 10,7 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se još 16 sati. U reakcijsku smjesu se doda zasićenu otopinu NH4Cl (aq.). Dobivenu smjesu se razrijedi s EtOAc i H2O. Slojevi se rastave. Organski sloj se ispere s vodom i zasićenom otopinu NaCl (aq.). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije proizvod (2 g, 10 mmolova) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 (m, 1H), 6,65 (m, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
B. 3-fluorfenoksi-octena kiselina
U otopinu etil 3-fluorfenoksi-acetata (2 g, 10 mmolova) u 24 ml 1:1:1 otopine MeOH:H2O:THF doda se litijev hidroksid monohidrat (2,25 g, 54 mmola). Otopinu se miješa 16 sati. Nakon tog vremena, otopinu se koncentrira pod smanjenim tlakom na 1/3 njezinog volumena. Zaostalu otopinu se zakiseli na pH 3 s 1N HCl (aq.). Vodenu otopinu se ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinu NaCl (aq.). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije proizvod (1,65 g, 9,7 mmolova) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,8 (bs, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,69 (m, 3H), 4,70 (s, 2H).
PRIMJER 30
2-klorpiridin-3-ilamino-octena kiselina
U otopinu 3-amino-2-klorpiridina (1,0 g, 7,8 mmolova) u 20 ml MeOH doda. se glioksilnu kiselinu (0,86 ml, 50 mas. %-tna otopina u H2O, 7,8 mmolova). Nakon miješanje 10 minuta, doda se NaCNBH3 (1,54 g, 23 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati, a zatim se koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobivenu ostatak se otopi u H2O, otopinu se zakiseli na pH 3 s 1N HCl (aq.). Otopinu se ekstrahira s EtOAc/CH2Cl2 (2:1). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Proizvod je dobiven kao bijela krutu tvar (0,95 g, 5,1 mmolova). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 12,7 (bs, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,8 (bs, 1H), 3,95 (AB, 2H), 4,70 (s, 2H).
PRIMJER 31
5-klortiofen-2-il-sulfanil octena kiselina
A. Tiofen-2-il-sulfanil octena kiselina etil ester
U otopinu tiofen-2-tiola (1,49 g, 116 mmolova) u 40 ml CH3CN doda se etil bromacetat (2,14 g, 167 mmolova) i zatim K2CO3 (3,54 g, 138 mmolova). Otopinu se miješa 16 sati. Nakon tog vremena, otopinu se profiltrira. Otapalo se ispari, čime se dobije proizvod kao ulje (2,4 g, 118 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,37 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,20 (t, 3H); MS (EI): m/z 202 (M+).
B. 5-klortiofen-2-il sulfanil octena kiselina
U otopinu tiofen-2-il-sulfanil octena kiselina etil estera (0,52 g, 2,6 mmola) u 25 ml CH2Cl2 doda se N-klor-sukcinimid (0,35 g, 2,6 mmola). Otopinu se miješa 10 minuta. Nakon tog vremena, doda se 1 kap TFA. Otopinu se miješa 16 sati. Reakcijsku smjesu se zatim razrijedi s 25 ml CH2Cl2. Dobivenu otopinu se ispere s 1 N NaOH i sa zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, peofiltrira i koncentrira. Proizvod je dobiven kao ulje za koje je utvrđeno da sadrži 45% željenog proizvoda. Ulje se zatim otopi u 60 ml 1:1:1 THF:MeOH:H2O. K toj otopini se doda litijev hidroksid monohidrat (1,26 g, 30 mmolova). Otopinu se miješa 16 sati. Nakon toga, otopinu se zakiseli na pH 3 s 1 N HC1. Vodenu otopinu se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl. Otopinu se ekstrahira s EtOAc/CH2Cl2 (2:1). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 20% MeOH:Et2O čime se dobije proizvod kao bijela kruta tvar (0,4 g, 1,9 mmol). MS (EI): m/z 208, 210 (M+), Cl postupak.
PRIMJER 32
5' -klor-[2,2']bitiofenil-5-karboksilna kiselina
A. 5'-klor-[2,2]bitiofenil-5-karbaldehid
U otopinu 5-klor-[2,2']bitiofena (1,06 g, 5,28 mmolova) u 12 ml THF pri -78°C doda se n-BuLi (4,4 ml 1,6 M otopine u heksanu, 6,99 mmolova). Nakon 15 minuta, doda se DMF (0,97 ml, 14 mmolova) i dobivenu otopinu se pusti zagrijati to 0°C. Nakon 15 min, otopinu se razrijedi s EtOAc i pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3. Organsku otopinu se ispere s vodom i zasićenom otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 10% Et2O/heksana do 20% Et20/heksana, čime se dobije naslovni spoj (0,89 g, 3,89 mmola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,87 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (d, 1H).
B. 5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-karboksilna kiselina
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 28, dio B, upotrebom 5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-karb-aldehida. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,69 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (d, 1H). EI MS, [M]+ = 243,245 (Cl postupak).
PRIMJER 33
7-klor-izokinolin-3-karboksilna kiselina
A. 7-klor-izokinolin-3-karbaldehid
20 ml 80%-tne H2SO4 doda se k 7-klor-3,3-dibrom-metil izokinolinu (0,69 g, 2,06 mmola) i se grije pri 150°C 16 sati. Otopinu se zatim ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi sa 40 ml vode. Dobivenu otopinu se zaluži na pH 11 s 1 N NaOH. Vodenu otopinu se ekstrahira sa CH2Cl2. Organsku otopinu se ispere s vodom i zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije proizvod kao ulje (0,25 g, 1,3 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,0 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (d, 1H). MS (EI): m/z 191, 193 (M+). Cl postupak.
B. 7-klor-izokinolin-3-karboksilna kiselina
U 4,5 ml 1N otopine NaOH pri 0°C doda se otopinu AgNO3 (0,31 g, 1,8 mmola) u 3 ml H2O, i zatim otopinu 7-klor-izokinolin-3-karbaldehida (0,25g, 1,3 mmola) u 3 ml EtOH. Otopinu se miješa 10 minuta pri 0°C, a zatim još 3 sata pri sobnoj temperaturi. Otopinu se zakiseli na pH 3 s 1N HCl. Dobivenu otopinu se ekstrahira sa CHC13. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije proizvod kao bijelu krutu tvar (0,2 g, 0,96 mmol). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9,18 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,20 (t, 3H). MS (EI): m/z 208, 210 (M+), Cl postupak.
PRIMJER 34
2-acetilamino-3-(5-klor-tiofen-2-il) -akrilna kiselina
A. 4-(5-klor-tiofen-2-ilmetilen)-2-metil-4H-oksazol-5-on
Mješavinu koja sadrži 5-klortiofen-2-karboksaldehid (1,00 g, 6,82 mmolova), N-acetilglicin (0,96 g, 8,18 mmolova), NaOAc (0,67 g, 8,18 mmolova) u Ac20 (5 ml) se grije 16 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s razrijeđenom vodenom otopinom NaOH (0,5 M, 100 ml) i CH2Cl2 (100 ml). Slojevi se rastave i organsku fazu se ispere s vodenim NaHCO3, zas. otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije 1,5 g (100%) naslovnog spoja kao bezbojno ulje koje se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, COCl3) δ 2,39 (s, 3H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ppm.
B. 2-acetilamino-3-(5-klor-tiofen-2-il)-akrilna kiselina
U otopinu koja sadrži 4-(5-klor-tiofen-2-ilmetilen)-2-metil-4H-oksazol-5-on (1,5 g, 6,82 mmolova) u MeOH (18 ml) doda se 1,0 M NaOH (12,0 ml, 12 mmolova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (100 ml) i CH2Cl2 (100 ml) i slojevi se rastave. Lužnati vodeni sloj se ispere sa CH2Cl2 i zatim se zakiseli s 1,0 M HCl (20 ml) čime se dobije sirovu krutu tvar koju se skupi na Buchrierovom lijevku. Sušenjem u vakuumu dobije se 1,2 g (75%) naslovnog spoja kao blijedo smeđu krutu tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,00 (s, 3H), 7,14 (d, J = 4,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 401 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 12,73 (brs, 1H) ppm; MS (EI): m/z 245(M+).
PRIMJER 35
2-acetilamino-3-(5-klor-tiofen-2-il)-propionska kiselina
U otopinu koja sadrži 2-acetilamino-3-(5-klor-tiofen-2-il)-akrilnu kiselinu (1,00 g, 4,08 mmola) i K2CO3 (1,70, g, 12,1 mmolova) u DMF (20 ml) doda se MeJ (0,87 g, 6,12 mmolova) pri sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (100 ml) i EtOAc (100 ml) i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (50 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 0,92 g (83%) metil estera koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 2,19 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,86 (d, J -4,02 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (d, J = 4,02 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H) ppm.
U malu Parrovu® posudu se stavi sirov ester (0,85 g, 3,13 mmola) i (Ph3P)3RhCl (0,10 g, 0,10 mmola) u MeOH (50 ml). Sadržaj posude se izloži tlaku od 50 PSI H2 i miješa se 7 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim profiltrira i koncentrira, čime se dobije željeni spoj, koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (EI) : m/z 261 (M+).
Gore proizveden zasićen ester se otopi u 1:1:1 otopini voda/THF/MeOH (15 ml). Doda se LiOH monohidrat (0,14 g, 3,23 mmola) i heterogenu smjesu se miješa 16 sati. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (100 ml) i EtOAc (100 ml) i slojevi se rastave. Vodenu sloj se ekstrahira s EtOAc (50 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 0,62 g (81%) naslovnog spoja kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,02 (s,3H), 3,30 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 6,45 (br d, J = 6,45 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,68 Hz, l H), 9,79 (br s, 1H) ppm; MS (EI) : m/z 247 (M+).
PRIMJER 36
3-(6-amino-piridin-3-il)-akrilna kiselina
A. N-(5-brom-piridin-2-il)-acetamid
Trietilamin (17,7 ml, 75 mmolova) doda se u mješavinu 2-amino-5-brompiridina (5,0 g, 29 mmolova) i octene kiseline (7,1 ml, 75 mmolova). Otopinu se grije 48 sati pod refluksom. Nakon toga, otopinu se koncentrira. Ostatak se otopi u vodi i pH se namjesti na 10 s 1N NaOH. Krutu tvar se skupi filtracijom. Sirov proizvod se prekristalizira iz kipuće vode, čime se dobije naslovni spoj (2,6 g 12,0 mmolova) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,62 (1H, bs), 8,42 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).
B. 3-(6-acelilamino-piridin-3-il)-akrilna kiselina
U mješavinu N-(5-brom-piridin-2-il)-acetamida (1,26 g, 5,86 mmolova) i tri-n-butilamina u ksilenu (10 ml) doda se Pd(OAc)2 (1/4 mg, 0,006 mmola) i trifenil fosfin (15,4 mg, 0,06 mmola). Zatim se kap po kap kroz 5 minuta doda akrilnu kiselinu (0,48 ml, 7,03 mmolova). Smjesu se grije 5 sati pod refluksom. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu. Smjesu se razrijedi s vodom i pH se namjesti na 4 s 1N HCl. Otopinu se ekstrahira s EtOAc/CH2Cl2 (2,1). Dobivenu suspenziju se profiltrira, čime se dobije naslovni spoj (0,80 g, 3,88 mmola) kao bijelu krutu tvar. MS (ionski sprej) 207, (M+H).
C. 3-(6-amino-piridin-3-il)-akrilna kiselina
U 3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-akrilnu kiselinu (0,80 g, 3,68 mmola) u etanolu (10 ml) doda se 1 N NaOH (20 ml). Otopinu se grije pod refluksom. Nakon 16 h, otopinu se koncentrira na 1/3 njezinog volumena. Vodenu otopinu se razrijedi s vodom i zakiseli na pH 2 sa 6N HCl. Otopinu se koncentrira do suhog. Ostatak se otopi u metanolu. Otopinu se profiltrira. Organsku otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od 5% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 30% CH3CN/H2O (0,1% TFA) čime se dobije proizvod kao bijelu krutu tvar (0,54 g, 1,93 mmola). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,47 (d, 1H). MS (ionski sprej) 165, (M+H).
PRIMJER 37 4-klor-benzil izocijanat
U otopinu trifozgena (0,54 g, 1,85 mmola) u 10 ml suhog CH2Cl2 pri 0°C doda se 4-klor-benzilamin (0,61 ml, 5,00 mmolova) kap po kap kao pri čemu nastaje bijeli talog. Odmah se doda Et3N (1,39 ml, 10,0: mmolova) u 5 ml CH2Cl2 i dobivenu smjesu se miješa 5 minuta pri 0°C, zatim pri sobnoj temperaturi još 3 sata. Smjesu se koncentrira u vakuumu i triturira s EtOAc. Bijeli talog (trietilamin hidroklorid) se odfiltrira i filtrat se koncentrira. Naslovni spoj (6,20 g, 30,6 mmolova) se izolira kao sirov žuti ostatak i upotrebljava se u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,50 (s. 2H).
PRIMJER 38
5-klor-tiofen-2-karbonil azid
U otopinu 5-klor-2-tiofen-karboksilne kiseline (5,00 g, 30,7 mmolova) u 130 ml acetona doda se Et3N (4,29 ml, 30,7 mmolova). Smjesu se ohladi na 0°C i doda se etil klorformat (3,23 ml, 33,8 mmola). Smjesu se miješa 6 h pri 0°C i doda se natrijev azid (3,40 g, 52,3 mmola). Smjesu se miješa 2 h pri 0°C, zatim se prelije u 300 ml ledene vode i vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (2x). Sjedinjeni organski dio se ispere s vodom (2x) i zas. otopinom NaCl, zatim se osuši, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s 10% EtOAc/heksanom čime se dobije naslovni spoj (3,00 g, 16,0 mmolova) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl2, 300 MHz) δ 7,67 (d, 1H), 6,99 (d, 1H).
PRIMJER 39
4-nitro-2,3,5,6-tetraklorpiridin
Pentaklorpiridin (80 g, 320 mmolova) se pomiješa s benzil aminom (104 ml, 96 mmolova), otopljenim u dioksanu (1 l) i refluktira se 16 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i istaloženu bijelu krutu tvar se odstrani filtracijom. Filtrat se koncentrira u smeđi ostatak i triturira sa 4% etil acetata u heksanu (3 x 250 ml) čime se dobije 4-benzilamino-2,3,5,6-tetraklorpiridin kao bijela kruta tvar (40 g, 124 mmola). Taj materijal se otopi u kloroformu (400 ml), ohladi na ledenoj kupelji i pomiješa s trifluoroctenom kiselinom (500 ml) i 30%-tnim vodikovim peroksidom (100 ml). Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu preko noći i pomiješa s dodatnom trifluoroctenom kiselinom (500 ml) i 30%-tnim vodikovim peroksidom (100 ml). Nakon miješanja 24 sata reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom (l 1). Niži organski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahira s kloroformom. Sjedinjeni organski slojevi se koncentriraju u kruti ostatak i ponovno otope u etil acetat/heksanu (30 ml). Suspendiranu narančastu krutu tvar se odstrani i filtrat se stavi na vakuumski stupac silika gela. Stupac se ispere s heksanom i naslovni spoj se skupi kao bijela kruta tvar (15,6 g, 60 mmolova). EI MS m/z 260, 262, 264 [M+].
PRIMJER 40
4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-2-on
4-(benziloksikarbonil)-piperazin-2-on (2,2 g, 9,4 mmolova) i Boe anhidrid (2,5 g, 11,3 mmolova) se otopi u metanolu (100 ml), pomiješa se s 5% Pd/C i mućka se 16 h pod plinom vodikom (30 PSI). Sadržaj reakcijske posude se filtrira kroz celit i filtrat se koncentrira čime se dobije 4-(terc-butiloksikarbonil)-2-oksopiperazin (1,9 g, 9,4 mmolova) koji upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. EI MS m/z 200, M+; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,17 (br, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
PRIMJER 41
2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
A. N-Cbz-O-metilserin-aminoacetaldehid dimetil acetal
U otopinu N-Cbz-O-metilserina (10,8 g, 41,8 mmol) u 500 ml CH3Cl doda se Et3N (12,7 g, 125 mmolova). Otopinu se ohladi to 0°C i doda se TBTU (13,5 g, 42 mmola) i amino-acetaldehid dimetil acetal (4,83 g, 46 mmolova). Otopinu se miješa 16 sati. Otopinu se razrijedi s 500 ml etera. Dobivenu otopinu se ispere s vodom, 1N KHSO4 i sa zas. NaCl. Naslovni spoj (13,7 g, 41,8 mmola) je dobiven kao bijela pjena. 1H NMR (CDC3, 300 MHz) δ 7,40 (m, 5H), 6,55 (bs, 1H), 5,66 (bs, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,40 (m, 9H).
B. N-Cbz-2-okso-3-(S)-metoksimeti1-(4,5-dihidro)piperazin
U otopinu N-Cbz-O-metilserin-aminoacetaldehid dimetil acetala (13,7 g, 41,8 mmola) u 300 ml toluena doda se TsOH-H2O (0,80 g, 4,2 mmola). Otopinu se grije pri 60°C. Nakon 5 h, otopinu se razrijedi s eterom. Dobivenu organsku otopinu se ispere s vodom, sa zas. NaHCO3 i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira pod vakuumom. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 10% EtOAc:CH2Cl2 do 2:0% EtOAc:CH2Cl2. Naslovni spoj (10,7 g, 38 mmolova) je dobiven kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36 (m, 5H), 6,45 i 6,30 (d, 1H rotacijski izomeri), 5,61 i 5,50 (d, 1H rotacijski izomeri), 5,20 (s, 2H), 4,92 i 4,83 (bs, 1H rotacijski izomeri), 3,63 (m, 3H), 3,32 i 3,20 (s, 1H rotacijski izomeri).
C. 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu N-Cbz-2-okso-3-(S)-metoksimeti1-(4,5-di-hidropiperidina (10,7 g, 38 mmol) u 50 ml metanola doda se Pt/C (1 g, 10 mas. %). Atmosferu gornje reakcije se zamijeni s vodikom. Nakon 24 h, otopinu se profiltrira i filtrat se ispere s metanolom. Skupljenu organsku otopinu se koncentrira pod vakuumom. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 2% MeOH/CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2. Naslovni spoj (6,0 g, 22 mmola) je dobiven kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,35 (m, 5H), 6,42 (bs, 1H), 5,20 (AB, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,27 (s, 3H).
PRIMJER 42
2-butil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-norleucinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 5H), 5,13 (AB, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,29 (m, 4H), 0,89 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 291, (M+H).
PRIMJER 43
2-etil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-2-amino-maslačnom kiselinom. 1H NMR (CDCl3, 300 mHz) δ 7,37 (m, 5H), 6,55 (bs, 1H), 5,10 (AB, 2H), 4,57 (m, 1H), 4 24 (m, 1H), 3 42 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 0,96 (m, 3H).
PRIMJER 44
2-propil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-norvalinom. 1H NMR (CDCl3, 300 mHz) δ 7,32 (m, 5H), 7,00 (bs, 1H), 5,12 (AB, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 0,91 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 277, (M+H).
PRIMJER 45
2-etoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-O-etil-serinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 5H), 6,96 (bs, 1H), 5,17 (AB, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,44 (m, 3H), 3,27 (s, 1H), 1,06 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 293, (M+H).
PRIMJER 46
2-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-alaninom. 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7,34 (m, 5H), 7,02 (bs, 1H), 5,17 (AB, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,41 (d, 3H). MS (EI) m/z 248, (M+).
PRIMJER 47
2-benzil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-fenilalaninom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 (m, 10H), 7,00 (bs, 1H), 5,10 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,55 (m, 2H). MS (EI) m/z 324, (M+).
PRIMJER 48
2-(1-metoksietil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-O-metil-treoninom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,52 (bs, 1H), 7,22 (m, 5H), 5,12 (AB, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,10 (d, 3H). MS (ionski sprej) m/z 293, (M+H).
PRIMJER 49
2,2-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzilester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-2-amino-izomaslačnom kiselinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36 (m, 5H), 6,52 (bs, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,64 (s, 3H). MS (EI) m/z 262, (M+).
PRIMJER 50
2-izopropil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-valinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36 (m, 5H), 5,68 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 0,94 (d, 2H).
PRIMJER 51
2-izobutil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-leucinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,35 (m, 5H), 6,50 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 1,50 (m, 3H), 0,90 (m, 6H).
PRIMJER 52
2-(2-metoksietil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa Cbz-O-metil-homo-serinom.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (m, 5H), 6,85 (bs, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,12 (m, 4H).
PRIMJER 53
2-metoksimetil-5-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u PRIMJERU 41, zamjenom aminoacetaldehid dimetil acetala s 2-amino-propionaldehid dimetil acetalom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,42 (m, 5H), 6,96 (bs, 1H), 5,12 (AB, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 0,95 (m, 3H).
PRIMJER 54
3-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
A. 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propionska kiselina
terc-butildimetilklorsilan (32,3 g, 0,214 mola) u THF (50 ml) doda se kap po kap pomoću pipete u otopinu od BOC serina (20,0 g, 0,098 mola) i imidazola (15,3 g, 0,224 mola) u THF (360 ml) pri sobnoj temperaturi. Dobivenu kašu se miješa 2,5 h i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Sirov proizvod se otopi u MeOH (180 ml) i polako se doda 5N NaOH (58 ml) pri sobnoj temperaturi. Smjesu se miješa 3 h i zatim se razrijedi s vodom (180 ml) nakon čega se vodeni sloj ispere s eterom (180 ml, 2x). Vodenu sloj se zakiseli na pH 4-5 s 2N HCl i ekstrahira s dietil eterom. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov proizvod (1.2,67 g, 0,040 mola) se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,35 (bs, 1H), 4,30 (bs, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). EI MS. [M+H]+ = 320.
B. [2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1-(metoksi-metil-karbamoil)-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
N,N-dimetilaminopiridin (2,60 g, 21,3 mmola) i dodaju se reagent BOP (18,15 g, 41,0 mmol) u otopinu 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propionske kiseline (12,37 g, 38,7 mmolova), diizopropil-etilamina (8,1 ml, 46,4 mmolova) i N,O-dimetilhidroksil-amin hidroklorida (4,53 g, 46,4 mmolova) u THF (260 ml) pri sobnoj temperaturi. Dobivenu suspenziju se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se razrijedi s EtOAc i ispere sa zasićenim NH4Cl, zasićenim NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu čime se dobije sirov proizvod koji se očisti vakuumskom kromatografijom ispirući s 10-30% EtOAc/heksanom čime se dobije naslovni spoj (11,86 g, 30,37 mmolova) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,35 (bd, 1H), 4,71 (bs, 1H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
C. [1-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-okso-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
Otopinu [2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1-(metoksi-metil-karbamoil)-etil-karbaminska kiselina terc-butil estera (11,86, 30,37 mmolova) u Et20 (100 ml) doda se kap po kap u 1,0 M otopinu LAH u eteru (35,5 ml) pri -5°C-0°C. Dobivenu smjesu se miješa 2,5 h i zatim se polako doda vodenu otopinu KHSO4. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta i zatim se ispere sa zasićenim NH4Cl, zasićenim NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu čime se dobije sirov proizvod koji se očisti vakuumskom kromatografijom ispirući s 30% EtOAc/heksanom čime se dobije naslovni spoj (6,04 g, 19,9 mmolova) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,65 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,65 (4,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). Ionski sprej MS, [M+H]+ = 304.
D. [2-terc-butoksikarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propilamino]-octena kiselina metil ester
Natrijev cijanoborhidrid (2,63 g, 41,9 mmola) doda se u otopinu [1-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-2-okso-etil]-karbaminska kiselina terc-butil estera (6,04 g, 19,9 mmolova) i glicin metil ester hidroklorida (2,75 g, 32,9 mmola) u MeOH (500 ml). Smjesu se miješa 2 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira do suhog. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom ispirući s 1-5% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije naslovni spoj (3,06, 8,12 mmolova) kao bezbojno ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,00 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 4H), 3,40 (d, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). lonski sprej MS, [M+H]+ = 377.
E. (Benziloksikarbonil-[2-terc-butoksikarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-amino)-octena kiselina metil ester
Benzilkloroformat (1,4 ml, 9,81 mmolova) doda se kap po kap u otopinu N,N-dimetilaminopiridina (1/09 g, 8,93 mmolova) i [2-terc-butoksikarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propilamino]-octena kiselina metil estera (3,06 g, 8,12 mmolova) u CH2Cl2 pri sobnoj temperaturi. Dobivenu smjesu se miješa preko noći i zatim se koncentrira do suhog. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom ispirući s 1% MeOH/CH2Cl2/ čime se dobije naslovni spoj (3,52 g, 6,89 mmolova) kao bezbojno ulje. Ionski sprej MS, [M+H]+ = 511.
F. 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
(Benziloksikarbonil-[2-terc-butoksikarbonilamino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propil]-amino)-octena kiselina metil ester (3,52 g, 6,89 mmolova) se miješa u 50% TFA/CH2Cl2 (40 m) pri sobnoj temperaturi kroz 40 minuta. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografi ispirući s 1% MeOH/CH2Cl2 čime se dobije naslovni spoj (1,1 g, 2,9 mmola) kao bezbojno ulje. Ionski sprej MS, [M+H]+ = 379.
PRIMJER 55
5-okso-piperazin-1,3(R ili S)-dikarboksilna kiselina 1-benzilester 3-metil ester
N,N-dimetilaminopiridin (0,43 g, 3,5 mmola) i benzil-kloroformat (0,55 g, 3,8 mmola) se dodaju u otopinu metil 6-oksopiperazin-2-karboksilata (0,50 g, 3,2 mmola) (Aebischer, B., Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051) u CH2Cl2 pri sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakcijsku smjesu se prelije u EtOAc i ispere sa zasićenim NaHCO3 i zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog, čime se dobije krutu tvar (0,90 g, 3,1 mmola) koju se upotrebljava u slijedećim reakcijama bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,40 (bs, 5H), 6,32 (bs, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00-4,30 (m, 3H), 4,23 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 2H), MS (EI) m/z 292 (M+).
PRIMJER 56
(S)-5-okso-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-alil ester 3-metil ester
U otopinu koja sadrži metil (S)-6-oksopiperazin-2-karboksilat (1,32 g, 8,35 mmolova), proizveden metodom koju je opisao Aebischer, u bezvodnom diklormetanu (30 ml) pri 0°C doda se trietilamin (1,26 g, 12,5 mmolova) i zatim alilklorformat (1,20 g, 10,0 mmolova). Nakon 1 h, reakcijsku smjesu se prelije u 1:1 mješavinu CH2Cl2/vode (200 ml), zakiseli se potrebom 1 N HCl i slojevi se rastave. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog Na2S04, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2 do 1% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 1,22 g (60%) spoja iz PRIMJERA 35 kao viskozno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ 6,43 (bs, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,26 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,05-4,26 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 2H) / MS (ISP petlja); m/z 243 (M+H).
PRIMJER 57
(2S, 6R)-4-(2,6-dimetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester i
PRIMJER 58
(2S,6S)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
A. (2RS,1S)-[1-(2-hidroksi-propilkarbamil)-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
N-(terc-butoksikarbonil)-1-alanin (10,0 g, 52,8 mmola) se otopi u 150 ml THF. Kad se doda trietilamin (11,0 ml, 79,2 mmola), otopinu se ohladi na 0°C. Polako se doda izopropil kloroformat u toluenu (IM) (52,8 ml, 52,8 mmola) i zatim se doda (2RS) 1-amino-2-propanol (6,1 ml, 79,2 mmolova). Nakon miješanja preko noći, smjesu se ispere s 1N natrijevim hidroksidom i 1N solnom kiselinom. Koncentriranjem organskog otapala dobije se (2RS,1S)-[1-(2-hidroksi-propilkarbamil)-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (9,92 g, 76%-tno iskorištenje) kao bistro ulje.
B. (1S)-[1-(2-okso-propilkarbamoil)-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
Dimetilsulfoksid (7,16 ml, 100,8 mmolova) se doda u otopinu oksalil klorida (4,41 ml, 50,4 mmolova) u 126 ml metilen klorida pri -78°C. Smjesu se pusti se miješati 15 minuta, i kap po kap doda se otopinu (2RS,1S)-[1-(2-hidroksi-propilkarbamil)-etil]-karbaminska kiselina terc-butil estera (9,92 g, 40,32 mmolova) u 100 ml CH2Cl2. Nakon miješanja 15 minuta pri -78°C, reakcijsku smjesu se pogasi s trietilaminom (28 ml, 381 mmol), i temperaturu se pusti da dosegne sobnu temperaturu. Hlapljiva otapala se odstrane i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (SiO2, 60% EtOAc/heksan). Proizvod (1S)-[1-(2-okso-propilkarbamoil)-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (5,93 g, 60%) se izolira kao bijalu krutu tvar. MS C11H20N2O4, MS m/z: 245.
C: (3S,5RS)-3,5-dimetil-piperazin-2-on
(1S)-[1-(2-okso-propilkarbamoil)-etill-karbaminska kiselina terc-butil ester (5,93 g, 24,3 mmola) se miješa u otopini od 30% trifluoroctene kiseline u metilen kloridu (100 ml) tijekom tri sata. Otapalo se odstrane u vakuumu. Ostatak se otopi u 50 ml MeOH i prenese u Parovu tikvicu. Doda se paladij na ugljenu (10%, 1,0 g) i smjesu se hidrogenira pod tlakom 24 sata. Katalizator se odfiltrira; MeOH se odstrani u vakuumu čime se dobije (3S,5RS)-3,5-dimetil-piperazin-2-on koji se izravno zaštiti s benzil karbamatom bez daljnjeg čišćenja.
D: (2S,6RS)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu (3S,5RS)-3,5-dimetil-piperazin-2-ona (24, 3 mmola) u 100 ml metilenklorida doda se trietilamin (8,45 ml, 60,75 mmolova) i N-(benziloksikarboniloksi)sukcinimid (12,1 g, 48,6 mmolova). Nakon miješanja preko noći, CH2Cl2 se odstrani i sirovu smjesu se kromatografira (50% EtOAc/ heksan). (2S,6RS)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (3,3 g, 52%-tno iskorištenje u tri stupnja) se izolir kao bijeli prah. MS C14H18N2O3 MS m/z: 263.
E. (2S,6R)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester i (S,6S)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Dva jednostruka enantiomera [(2S,6R)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester i (2S,6S)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester] mogu se rastaviti kromatografijom na stupcu od (2S,6RS)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera, koji se također može upotrijebiti izravno u kombinaciji ili odvojeno od njegovih derivata kako je dolje prikazano.
PRIMJER 59
(2S, 6RH-(2,4-dimetoksi-benzil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
A. (2S,2S)-N-(2,4-dimetoksi-benzil)-N-(2-hidroksi-propil)-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-propionamid
U kašu od (2S)-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-propionske kiseline (15,3 g, 53,4 mmola) u 120 ml metilen klorida doda se trietilamin (5,6 ml, 40,0 mmolova). Heterogenu smjesu se ohladi na 0°C i polako se doda izopropil kloroformat (27 ml, 27,0 mmolova). Nakon miješanja 20 minuta pri sobnoj temperaturi, doda se otopinu (2S)-1-(2,4-dimetoksi-benzilamino)-propan-2-ol (6,0 g, 26,7 mmolova, dobiven redukcijskim aminiranjem odgovarajućeg aldehida i aminoalkohola) u 5 ml metilen klorida. Dobivenu smjesu se pusti miješati preko noći. Doda se etil acetat (500 ml) i organsku otopinu se ispere s 1N solnom kiselinom (50 ml) i s natrijevim hidroksidom (50 ml). Etil acetat se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira se i kondenzira. Dobiveni ostatak se kromatografira na silika gelu (25% etil acetat/heksan) čime se dobije (2S,2S)-N-(2,4-dimetoksi-benzil)-N-(2-hidroksi-propil)-2-(2,2,2-tri-fluoracetil-amino)-propionamid (6,29 g, 60%-tno iskorištenje) kao bistro ulje. MS C17H23F3N2O5 MS m/z: 393.
B. (3S,5R)-1-(2,4-dimetoksi-benzil)-3,5-dimetil-4-trifluor-acetil-piperazin-2-on
(2S,2S)-N-(2,4-dimetoksi-benzil)-N-(2-hidroksi-propil)-2-(2,2,2-trifluoracetilamino)-propionamid (3,64 g, 9,29 mmolova) se otopi u 25 ml tetrahidrofurana. Doda se trifenilfosfat (3,65 g, 14,0 mmolova) i dobivenu smjesu se ohladi na 0°C i zatim se polako doda dietil azodi-karboksilat (2,2 ml, 14 mmolova). Dobivenu smjesu se pusti miješati preko noći. Reakcijsku smjesu se kondenzira i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (SiO2, 25% etil acetat/heksan). Željeni proizvod (3S, 5R)-1-(2,4-dimetoksi-benzil)-3,5-dimetil-4-trifluoracetil-piperazin-2-on (1,5 g, 43%-tno iskorištenje) se izolira kao bistro ulje.
C. (3S,5R)-1-(2,4-dimetoksi-benzil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on
(3S,5R)-1-(2,4-dimetoksi-benzil)-3,5-dimetil-4-tri-fluoracetil-piperazin-2-on (575 mg, 1,54 mmola) se otopi u 30 ml metanola i 3 ml vode. U otopinu se doda kalijev karbonat (883 mg, 6,4 mmolova) i reakcijsku smjesu se refluktira 1,5 sata i zatim se koncentrira. Vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (3x 50 ml). Odstranjivanjem etil acetata dobije se sirov amin (387 mg, 91%-tno iskorištenje) kao bistro ulje. C15H22N2O3 MS m/z: 279.
D. (2S, 6R)-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Trietilamin (0,4 ml, 2,8 mmola) i N-(benziloksi-karboniloksi)-sukcinimid (1,04 g, 4,2 mmola) se dodaju u otopinu gornjeg sirovog amina (387 mg, 1,4 mmola) u 15 ml metilen klorida. Reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći. Ostatak nakon koncentriranja se kromatografira na silika gelu (30% etil acetat/heksan) čime se dobije (2S,6R)-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (450 mg, 78 %-tno iskorištenje) kao bistro ulje.
E. (2S,6R)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
(2S,6R)-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-2, 6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (1,13 g, 2,74 mmola) se otopi u 20 ml acetonitrila. Doda se vodenu otopinu kalijevog persulfata (2,2 g, 8,23 mmolova) i natrijev fosfat (2,3 g, 16,5 mmolova) u 12 ml vode i dobivenu smjesu se grije dva sata pri 95-100°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom (200 ml) i osuši se preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon filtracije i koncentracije se kromatografira (SiO2, 60% etil acetat/heksan) čime se dobije (2S,6R)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (480 mg, 67%-tno iskorištenje) kao žuto ulje.
PRIMJER 60
(2S,6RS)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2, 6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
(2S,6RS)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (380 mg, 1,45 mmola) se otopi u 10 ml THF-a i 1 ml DMF-a. Doda se natrijev hidrid (60%, 72 mg, 3,14 mmola) pri 0°C i pusti se miješati pri sobnog temperaturi 30 minuta i zatim se doda 7-brom-metil-4-klor-kinolin (257 mg, 1,0 mmol). Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata. U smjesu se doda etil acetat i reakciju se pogasi s 3 ml vode. Dva sloja se rastave, ekstrahira se s etil acetatom (2x30 ml) i zatim se osuši preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon filtracije i koncentriranja se kromatografira na silika gelu (60% EtOAc/heksan) čime se dobije (2S,6RS)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (417 mg, 95%-tno iskorištenje). C22H20ClN3O3 MS m/z: 438, 440.
PRIMJER 61
(3S, 5RS)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on i
PRIMJER 62
(3S, 5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on i
PRIMJER 63
(3S,5S)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on
(2S,6RS)-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (417 mg, 1,0 mmol) se uzme u 7 ml acetonitrila i doda se jodtrimetil-silan (0,43 ml, 3,0 mmola). Dobivenu smjesu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi i zatim se pogasi s 3,5-dimetil-piperazin-2-ona kao žutu krutu tvar (290 mg). Dva epimera se rastave na vakuumskom stupcu (SiO2, 1% trletilamin/3% metanol/metilen klorid). C16H18ClN3O MS m/z: 304, 306. Sporedni izomer (3S,5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-ona je (3S, 5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on, dok glavni izomer je (3S,5S)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on. Alternativno, (3S,5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on i (3S, 5S)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on se mogu proizvesti istom dolje prikazanom kemijom iz čistog (2S,6S)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera i (2S,6RS)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera.
Alternativna sinteza (3S,5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-ona
A. (2S,6R)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera
(2S,6R)-2r 6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (750 mg, 2,86 mmola) se otopi u 20 ml THF i 2 ml DMF. Pri 0°C doda se natrijev hidrid (60%, 142,6 mg, 6,20 mmolova) i reakcijsku smjesu se pusti miješati 30 minuta pri sobnoj temperaturi, nakon čega se doda 7-brom-metil-4-klor-kinolin (952 mg, 3,72 mmola). Reakcija je gotova nakon 4 sata miješanja. U smjesu se doda etil acetat (200 ml) i reakciju se pogasi s 3 ml vode. Dva sloja se rastave i ekstrahira se s etil acetatom (2x30 ml), i osuši preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon filtriranja i koncentriranja se kromatografira na silika gelu (60% EtOAc/heksan) čime se dobije (2S,6R)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (1,04 g, 83%).
B. (3S,5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on
33%-tnu otopinu bromovodika u octenoj kiselini (10 ml) doda se k (2S,6R)-4-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esteru (1,04 g, 2,38 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti miješati jedan sat pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom i miješa se snažno cimi se proizvod prisilno istaloži iz otopine. Etil acetat se dekantira i talog se očisti na stupcu silika gela (1% trietilamin/3% metanol/metilen klorid) čime se dobije 582 mg (81%-tno iskorištenje) (33, 5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilitietil)-3,5-di-metil-piperazin-2-ona kao bijelu krutu tvar.
PRIMJER 64
(3S,5S)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on i
PRIMJER 65
(3S,5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-4-[3--(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on
Gore dobiven sirov (3S,5RS)-1-(4-klor-kinolin-7-il-metil)-3,5-di-metil-piperazin-2-on (69 mg, 0,20 mmola) se otopi u 1 ml DMF-a. Doda se kalijev karbonat (76 mg, 0,60 mmol) se doda i zatim se doda 2- (3-brompropenil)-5-klor-tiofen (56 mg, 0,24 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći. Kalijev karbonat se odfiltrira i sirov materijal se očisti. U tom stupnju se dva epimera rastave preparativnom tankoslojnom kromatografijom (80% EtOAc/ heksan) čime se dobije glavni epimer (3S, 5R)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-di-metil-piperazin-2-on (25 mg, 26%-tno iskorištenje) i sporedni epimer (3S,5S)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on (7 mg, 7,5%-tno iskorištenje).
PRIMJER 66
4-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin
A. 4-(4-cijanobenzil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu 3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (3,0 g, 12,8 mmol) i 4-brom-metil tolil-nitrita (2,76 g, 14,1 mmolova) u 135 ml THF-a i 15 ml DMF-a pri 0°C doda se 60%-tnu disperziju NaH u mineralnom ulju (0,49 g, 12,8 mmolova). Nakon 5 sati, otopinu se razrijedi sa zasićenim NH4Cl i EtOAc. Organski sloj se ispere s H2O i sa zasićenim NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s 20% EtOAc/ CH2Cl2. Naslovni spoj se dobije kao bijela kruta tvar (4,01 g, 11,4 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,62 (d, 2H), 7,39 (m, 7H), 5,14 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,30 (m, 2H).
B. 4-(4-karbamimidoilbenzil) -3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Otopinu 4-(4-cijanobenzil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (2,4 g, 6,87 mmolova) u 30 ml piridina i 3 ml Et3N se zasiti s H2S. Dobivenu smjesu se začepi i miješa 16 sati. Nakon toga, otopinu se koncentrira. Ostatak se otopi u 30 ml acetona i doda se metil jodid (19,4 g, 137 mmolova). Otopinu se refluktira 2 sata. Nakon toga, otopinu se koncentrira i ostatak se otopi u. MeOH (40 ml) i doda se NH4OAc (5,0 g, 65 molova). Otopinu se refluktira 3 sata. Nakon toga, otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od CH3CN do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA).
Odgovarajuće, skupljene frakcije se liofiliziraju, čime se dobije proizvod kao bijela pjena. MS (FAB) m/z 367, (M+H).
C. 4-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin
U otopinu 4--(4-karbamimidoilbenzil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (2,0 g, 5,0 mmola) u 40 ml MeOH i 4 ml AcOH doda se 10% Pd/C (0,4 g). Atmosferu iznad reakcijske smjese se zamijeni s vodikom. Nakon 4 sata, otopinu se profiltrira kroz celitni filter. Organski sloj se koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 40% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Naslovni spoj se dobije kao bijela pjena. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,3 (bs, 4H), 9,1 (bs, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,32 (m, 2H).
PRIMJER 67
1-(2-aminokinolin-6-ilmetil)piperazin-2-on
A. 4-(2-klor-kinolin-6-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu 3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (4,65 g, 19,8 mmolova) i 6-brom-metil-2-klor-kinolina (5,40 g, 21,0 mmol) u 80 ml 3:1 mješavine THF:DMF pri 0°C doda se natrijev hidrid (0,81 g, 20,2 mmolova, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju). Dobivenu smjesu se miješa 1 sat pri 0°C i zatim 18 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl, zatim se razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere uzastopce s 1N HCl, vodom, sa zasićenim NaHCO3 i sa zasićenim NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se triturira u Et2O/ heksan/EtOAc i profiltrira, čime se dobije naslovni spoj (6,96 g, 17,0 mmolova) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,32 (bs, 2H).
B. 4-(2-fenoksikinolin-6-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Mješavinu fenola (15,1 g, 160 mmolova) i 4-(2-klor-kinolin-6-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (6,60 g, 16,1 mmolova) se zajedno tali pri 70°C dok se dobije homogenu smjesu. Doda se kalijev hidroksid (3,15 g, 56,1 mmolova) i dobivenu smjesu se grije preko noći pri 120°C. Nakon 24 sata, smeđe-crni ostatak se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi sa CH2Cl2 i miješa se 30 minuta s 1N NaOH (100 ml). Dva sloja se rastave i vodeni sloj se ekstrahira sa CH2C12. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 1N NaOH, sa zasićenim NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov naslovni spoj (6,92 g, 14,8 mmolova) se dobije kao bež pjena i upotrebljava se u slijedećim stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 6H), 7,25 (m, 2), 7,09 (d, 1H), 5,14 (s, 2), 4,75 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,30 (bs, 2H).
C. 4-(2-aminokinolin-6-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Mješavinu araonijevog acetata (18,7 g, 242 mmola) i 4-(2-fenoksikinolin-6-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (6,92 g, 14,8 mmolova) se grije preko noći pri 150°C. Nakon 21 sata, doda se još 3 g amonijevog acetata i grijanje se nastavi. Nakon 5 sati, smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi sa CH2Cl2 i miješa se 30 minuta s 1N NaOH (100 ml). Dva sloja se rastave i vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 1N NaOH, sa zasićenim NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirovu smjesu naslovnih spojeva (5,50 g, 14,1 mmolova) se dobije kao bež pjenu i upotrebljava se u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
Glavna komponenta (4-(2-aminokinolin-6-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester) : 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,86 (d, 11-1), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 6,74 (d, 1H), 5, 14 (s, 2H), 4,79 (bs, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,30 (s, 2H).
Sporedna komponenta (3-okso-4-(2-okso-1,2-dihidro-kinolin-6-ilmetil)piperazin-1-karboksilna-kiselina benzil ester): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,75 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 6H), 6,70 (d, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,30 (s, 2H).
D. 1-(2-aminokinolin-6-ilmetil)piperazin-2-on
U otopinu smjese 4-(2-aminokinolin-6-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera i 3-okso-4-(2-okso-l,2-dihidro-kinolin-6-ilmetil)piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (5,50 g, 14,1 mmol) u 100 ml 10:1 MeOH/HOAc doda se katalitičku količinu 10% paladija na aktiviranom ugljenu. Heterogenu smjesu se hidrogenira 18 sati pri sobnoj temperaturi pod balonom vodika. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz celitni filter, ispere s MeOH, i filtrat se koncentrira u vakuumu. Sirovu smjesu proizvoda se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od 2% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 20% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije proizvoda se koncentriraju u vakuumu, čime se dobije 1-(2-aminokinolin-6-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat (2,64 g, 5,45 mmolova) kao glavni proizvod u obliku bijale krute tvari. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8,78 (bs, 2H), 8 31 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3 46 (bs, 4H). MS m/z 256, [M+]. Elementarna analiza: izračunato s 0,25 mola H2O: C = 44,25%, H = 3,82%, N =11,47%, nađeno: C = 44,23%, H = 3,76%, N = 11,23%. Sporedni proizvod 6-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-1H-kinolin-2-on (0,62 g, 1,28 mmola) se također izolira rastavljanjem pomoću RP-HPLC kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11,76 (bs, 1H), 9,30 (bs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,38 (bs, 4H). MS m/z 257, [M+]. Elementarna analiza: izračunato s 0,5 mola H2O: C = 43,72%, H = 3,68%, N = 8,50%, nađeno: C = 43,70%, H = 3,62%, N = 8,61%,,
PRIMJER 68
1-(1-aminoizokinoiln-6-ilmetil)piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u PRIMJERU 67 zamjenom brom-metil-2-klorkinolina s 6-brom-metil-1-klorizokinolinom. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (9,18 (bs, 2H), 8,53 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,50 (m. 4H).
PRIMJER 69
2-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
A. 3-jod-piridin-4-ilamin
Otopinu kalijevog jodida (19,48 g, 117,4 mmolova) i joda (18,37 g, 72,3 mmola) u vodi (77 ml) doda se kap po kap kroz lijevak za dodavanje u otopinu 4-aminopiridina (9,21 g, 97,8 mmolova) i natrijevog karbonata (6,12 g, 57,7 mmolova) u vodi (35 ml) pod refluksom. Po završenom dodavanju smjesu se miješa 2 sata pod refluksom, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog tiosulfata (3x) i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije naslovni proizvod (8,37 g, 38,0 mmolova) i di-jodni spoj u tragovima kao žuto-naranačasta kruta tvar. Taj se materijal upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,60 (bs, 2H).
B. (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester
Di-terc-butil dikarbonat (20,7 g, 94,8 mmola) se doda u otopinu 3-jod-piridin-4-ilamina (19,0 g, 86,4 mmolova) u THF (86 ml). Dobivenu otopinu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira. Ostatak se razrijedi s etil acetatom i ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i sa zas. otopinom NaCl, Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 1% EtOAc/CH2Cl2, čime se dobije naslovni proizvod i mala količina BOC-zaštićenog di-jodo spoja. Trituriranjem smjese s eter/heksanom se odstrani neželjeni spoj i u otopini ostane naslovni proizvod. Filtracijom krute tvari i koncentriranjem filtrata dobije se naslovni proizvod (18,95 g, 59,2 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,0 (bs, 1H), 1,55 (s, 9H).
C. 3-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Natrijev hidrid (0,62 g, 23,0 mmola, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) doda se u otopinu 4-benzil-oksikarbonilpiperazin-2-ona (5,13 g, 21,9 mmola) u THF/DMF (75 ml, 3/1 v/v) pri 0°C. Smjesu se miješa 5 minuta, zatim se kap po kap doda propargil bromid (3,7 ml, 41,5 mmola). Dobivenu otopinu se miješa 1 sat i zatim se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 2 sata. Reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom amonijevog klorida i zatim se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom (4x) i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 5% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije proizvod (5,96 g, 21,9 mmol) kao bijala kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 57,3 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,25 (s,2H), 4,16 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,47 (m, 2H),2,22(s, 1H).
D. 2-(4-benziloksikarbonil-2-oksopiperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Pd(PPh3)2Cl2 (0,29 g, 0,41 mmola), CuJ (0,05 g, 0,25 mmola) i trietilamin (4,6 ml, 32,9 mmola) dodaju se u otopinu 3-okso-4-prop-2-inilpiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (2,24 g, 8,23 mmolova) i (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estera (2,63 g, 8,23 mmola) u DMF (30 ml) pri sobnoj temperaturi. Smjesu se grije pri 100°C i miješa 1,5 sata. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na 50°C i doda se DBU (2,5 ml, 16,5 mmolova). Nakon 30 minuta otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s etil acetatom i ispere sa zasićenim amonijevim kloridom, vodom i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Dobivenu krutu tvar se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 2% MeOH/CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2 čime se dobije proizvod (2,93 g, 6,31 mmolova) kao bijela krutu tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,29 (S, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 1,7 (s, 9H). lonski sprej MS, [M+H]+ = 465.
E. 2-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Paladij na ugljenu (1/1 g, 10,3 mmolova) se doda u otopinu 2-(4-benziloksikarbonil-2-okso-piperazin-1-il-metil)pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1/7 g, 3,7 mmola) u HCO2H/MeOH (45 ml, 4,4%-tna otopina). Nakon 40 minuta katalizator se odfiltrira kroz celit i ispere s MeOH. Filtrat se koncentrira u vakuumu da se odstrani metanol i zatim se dobivenu otopinu razrijedi s metilen kloridom i ispere sa zasićenim natrijev bikarbonatom i sa zas. otopinom ,NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSCO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Dobivenu krutu tvar se očisti kromatografijom na stupcu ispi tući s gradijentom od 5% MeOH/CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2C2 čime se dobije proizvod (0,8 g, 2,5 mmola) kao blijedo žutu pjenastu krutu tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8 78 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 1,91 (bs, 1H), 1,70 (s,9H).
PRIMJER 70
2- (5- (±) -metoksikarbonil-2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
A. 2-benziloksikarbonilamino-3-(prop-2-inilamino)-propionska kiselina metil ester
Propargil bromid (1,6 ml, 14,4 mmolova) se doda u otopinu 3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionska kiselina metil ester hidroklorida (4,0 g, 13,9 mmolova) i trietilamina (4,1 ml, 29,4 mmolova) u THF (46 ml). Dobivenu smjesu se grije pri 50°C i miješa preko noći, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira u vakuumu. Sirov ostatak se razrijedi s metilen kloridom, ispere sa zasićenim NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl, zatim se organski sloj osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Sirov materijal (4,0 g) se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,25-7,30 (m, 5H), 5,75 (bs, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,20 (t, 1H). EI MS, [M+H]+ = 291.
B. 2-benziloksikarbonilamino-3-(bromactil-prop-2-inil-amino)-propionska kiselina metil ester
DCC (2,27 g, 11,0 mmolova) i bromoctena kiselina (1,48 g, 10,7 mmolova) dodaju se u otopinu 2-benziloksi-karbonil-amino-3-(prop-2-inilamino)-propionska kiselina metil estera (3,10 g, 10,7 mmolova) u CH2Cl2 pri sobnoj temperaturi. Smjesu se miješa preko noći i zatim razrijedi s eterom. Bijelu krutu tvar koja se istaloži se odfiltrira i filtrat se koncentrira čime se dobije žuto ulje. Sirov proizvod se očisti kromatografijom ispirući s gradijentom od 40% EtOAc/ heksan do 50% EtOAc/heksan, čime se dobije naslovni proizvod (2,1 g, 5,12 mmolova) kao ulje. 1H NMR (CDCl3/ 300 MHz) δ 7,30 (m, 5H), 5,70 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,70 (dd, 1H), 2,27 (bs, 1H). Ionski sprej MS, [M+H]+ = 411, 413, Br postupak.
C. 5-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester
Natrijev hidrid (0,20 mg, 4,9 mmola) se doda u otopinu 2-benziloksikarbonilamino-3-(bromacetil-prop-2-inil-amino)-propionska kiselina metil estera (2,4 g, 4,8 mmola) u THF-u (50 ml) pri 0°C. Otopinu se miješa 40 minuta i zatim se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, zatim se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom ispirući s 50% EtOAc/heksanom čime se dobije naslovni proizvod (1,4 g, 4,1 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,30 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,25 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,25 (t, 1H).
D. 2-(5-(±)-metoksikarbonil-2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,00 (AB, 2H), 3,85-3,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,81 (m, 3H), 1,65 (s, 9H). Ionski sprej MS, [M+H]+ = 389.
PRIMJER 71
2-(2-(±)-metoksikarbonil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butilester
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,81 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,33 (dd, 1H), 2,92 (s, 1H), 1,55 (s, 9H). Ionski sprej MS, [M+H]+ = 389.
PRIMJER 72
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetilpiperazin-2-on
A. 4-(4-klorkinazolin-7-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (3,93 g, 19,6 mmolova) i 7-brom-metil-4-klorkinazolina, PRIMJER 7, (5,0 g, 19,6 mmolova) u 150 ml THF-a i 15 ml DMF-a pri 0°C doda se 60%-tnu disperziju NaH u mineralnom ulju (0,79 g, 19,6 mmolova). Otopinu se miješa 0,5 sata pri 0°C i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturuo Nakon 4 sata, otopinu se prelije u zasićenu otopinu NH4Cl. Slojevi se rastave i organski sloj se ispere s H2O i sa zasićenim NaCl, osuši se preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Naslovni spoj se dobije kao bijela kruta tvar (5,1 g, 13,4 mmolova). MS (FAB) m/z 377, 379, (M+H), postupak s klorom.
B. 4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina terc-butilester
Otopinu 4-(4-klorkinazolin-7-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,84 g, 4,9 mmola) u 120 ml etanola se zasiti s plinom NH3. U dobivenu otopinu se doda octenu kiselinu (0,03 ml). Otopinu se grije pod refluksom. Nakon 16 sati, otopinu se koncentrira. Dobivenu krutu tvar se otopi u CH2Cl2 i anorganske soli se odfiltriraju. Organsku otopinu se koncentrira. Dobivenu krutu tvar se triturira s EtOAc. Naslovni spoj se dobije kao bijela kruta tvar (1,59 g, 4,5 mmola). MS (FAB) m/z 356, (M+H).
C. 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-on
Otopinu 4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,92 g, 5,4 mmolova) u EtOAc (200 ml) pri 0°C se zasiti s plinom HC1. Otopinu se miješa 4 sata pri 0°C. Nakon toga, otopinu se koncentrira. Naslovni spoj se dobije kao bijela kruta tvar (1,79 g, 5,4 mmolova). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,9 (bs, 3H), 9,7 (bs, 2H), 8,8 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7 72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,4 (m, 4H).
PRIMJER 73
1-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 1-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 72, dio A, zamjenom 7-brom-metil-4-klorkinazolina sa 6-brom-metil-4-klortieno[2,3-d]pirimidinom i zatim se naslovni spoj dobije kako opisano u primjeru 72, dio B. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (ionski sprej), 364, (M+H).
B. 1-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperazin-2-on
Naslovni spoj se dobije obradom 1-(4-amino-tieno-[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera kako je opisano u primjeru 72, dio C. MS (EI), 2634, (M+).
PRIMJER 74
4-[3-(2-okso-piperazin-1-il)-propil]-piperidine-1-karboksilna kiselin-terc-butil ester
A. 4-[3-{1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-il)-propil]-3-okso-piperazin-1 -karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao je opisano u primjeru 72, dio A, zamjenom 3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera s 3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil esteron i 7-brom-metil-4-klorkinazolina sa 4-(3-brom-propil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil esterom. Naslovni spoj se dobije kao bijala pjena. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,38 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,42 (s,9H), l,38(m, 3H).
B. 4-[3-{2-okso-piperazin-1-il)-propil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
4-[3-(1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-il)-propil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester se obradi kako je opisano u primjeru 67, dio D, čime se dobije naslovni spoj kao ulje.
PRIMJER 75
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-piperazin-2-on
A. 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-t-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu 2-okso-3-(S)-metoksimetilpiperidina (5,36 g, 19,3 mmolova), PRIMJER 41, u 200 ml 10:1 THF:DMF doda se 2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (12,6 g, čistoće 60%, 19,3 mmolova), proizveden kao u primjeru 13. Otopinu se ohladi na 0°C. U otopinu se doda NaH (0,77g 60%-tne disperzije u mineralnom ulju, 19,3 mmolova) i otopinu se miješa 16 sati. Nakon toga, doda se 1N HCl do pH 1 i otopinu se miješa 1 sat. Nakon toga, otopinu se razrijedi s EtOAc. Organski sloj se ispere s vodom i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira pod vakuumom. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 20% EtOAc/CH2Cl2 do 40% EtOAc/CH2Cl2. Naslovni spoj (6,8 g, 16,7 mmolova) se dobije kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl2, 300 MHz) δ 7,34 (m, 5H), 6,61 (m, 2H), 5,13 (AB, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,40 (AB, 2H), 4,08 (m, 5H), 3,74 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,10 (m, 1H).
B. 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (6,8 g, 16,7 mmolova) u 100 ml etanola se doda triazin (2,2 g, 26,4 mmolova) i octenu kiselinu (1,6 g, 26,4 mmolova) i otopinu se grije pod refluksom. Nakon 36 h, otopinu se koncentrira, dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 2% MeOH/CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2. Naslovni spoj (5,8g, 13,3 mmolova) se dobije kao bijala kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 58,55 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,40 (bs, 2H), 5,16 (AB, 2H), 5,06 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,12 (m, 1H). MS (ionski sprej) m/z 436, (M+H).
C. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-piperazin-2-on
U otopinu 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (5,8 g, 13,3 mmolova) u 50 ml octena kiseline se doda kap po kap 20 ml 30%-tne otopine HBr u AcOH. Otopinu se miješa 1 sat. Nakon toga otopinu se koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatograf ijom na stupcu ispirući s CH2Cl2:MeOH:NH4OH (20:5:1). Naslovni spoj (2,0 g, 6,6 mmolova) se dobije kao bijala kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8,60 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 5,60 (bs, 2H), 4,72 (AB, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,02 (m, 1H). MS (ionski sprej) m/z 302, (M+H).
PRIMJER 76
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-butil-diperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-butil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 42. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,35 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7 41 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3 43 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), l,70(rn, 1H), 1,39 (m, 4H), O 93 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 314, (M+H).
PRIMJER 77
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-etil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako opisano u primjeru 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-etil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 43. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,78 (S, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,20 (m, 3H), MS (ionski sprej) m/z 286, (M+H).
PRIMJER 78
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-propil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-propil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 44. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 300, (M+H).
PRIMJER 79
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-etoksimetil-piperazin-2-on
Naslovni spoj se proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2~metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-etoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 45. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,79 (AB, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,92 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 316, (M+H).
PRIMJER 80
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -3-metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2-iaetoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 46. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,79 (AB, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,41 (d, 3H). MS (ionski sprej) m/z 272, (M+H).
PRIMJER 81
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -3-benzil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2-iuetoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-benzil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 47. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,35 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (m, 5H), 4,74 (AB, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 1H). MS (ionski sprej) m/z 348, (M+H).
PRIMJER 82
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(1-metoksietil)-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-(1-metoksietil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 48. Ovaj spoj je izoliran kao bis hidrobromidna sol. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 4,94 (AB, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (d, 3H), MS (ionski sprej) m/z 316, (M+H).
PRIMJER 83
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,3-dimetil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75 zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna-kiselina benzil estera s 2, 2-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 49. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,72 (bs, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,27 (s, 6H).
PRIMJER 84
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-izopropil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75 zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-izopropil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 50. 1H NMR (de-DMSO, 300 MHz) δ 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (bs, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,60 (AB, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
PRIMJER 85
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-izobutil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75 zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-izobutil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 51. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8,65 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 5,61 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 0,95 (m, 6H).
PRIMJER 86
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(2-metoksietil)-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-(2-metoksietil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 52. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8 32 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,70 (bs, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 3,32 (m, 8H), 3,11 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
PRIMJER 87
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-6-metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-metoksimetil-5-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 53. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 1,34 (d, 3H).
PRIMJER 88
(3S,5RS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on
A. (2S,6RS)-4-[3-(benzhidril-amino)-4-cijano-benzil]-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu (2S,6RS)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (1,98 g, 7,56 mmolova) u 20 ml tetrahidrofurana i 2 ml DMF doda se natrijev hidrid (60%, 289 mg, 12,6 mmolova) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi i doda se 2-benz-hidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (4,24 mg, 11,34 mmolova), primjer 13. Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi preko noći, tetrahidrofuran se odstrani. Ostatak se preuzme u etil acetat. Suvišak natrijevog hidrida se pogasi s 5 ml vode i zatim slijedi normalna vodena obrada. Sirov proizvod se kromatografira na silika gelu (50% EtOAc/heksan) čime se dobije (2S,6RS)-4-[3-(benzhidril-amino)-4-cijano-benzil]-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (2,6 g, 65%). C35H32N4O3 MS m/z: 557.
B. (2S,6RS)-4-(3-amino)-4-cijano-benzil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
(2S,6RS)-4-[3-(benzhidril-amino)-4-cijano-benzil]-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (2,6 g, 5,21 mmol) se otopi u 100 ml etil acetata i ohladi se na 0°C. Kap po kao doda se 12N otopinu solne kiseline (0,5 ml, 6,0 mmolova). Deprotekcija je gotova za 30 minuta. Reakcijsku smjesu se ispere s 10%-tnim natrijevim bikarbonatom. Etil acetatni sloj se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i kondenzira. Dobiveni ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (SiO2, 60% etil acetat/heksan) čime se dobije proizvod (2S,6RS)-4-(3-amino)-4-cijano-benzil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (2,03 g, 99%).
C. (2S, 6RS)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Ledenu octenu kiselinu (0,9 ml, 15,54 mmolova) i 1,3,5-triazin (840 mg, 10,36 mmolova) se doda u otopinu (2S,6RS)-4-(3-amino-4-cijano-benzil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (2,03 g, 5,18 mmolova) u etanolu. Dobivenu smjesu se grije pod refluksom preko noći. Etanol se zamijeni s etil acetatom i ispere se sa zasićenim natrijevim bikarbonatom (5 ml). Etil acetatni sloj se osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i kondenzira. Dobiveni ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (SiO2, 20% metanol/metilen klorid) čime se dobije proizvod (2S,6RS)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (1,85 g, 85%) kao žuta kruta tvar. C23H25N5O3, MS m/z: 420.
D. (3S,5RS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-ori
Paladij na ugljenu (10%, 700 mg) se doda u otopinu (2S, 6RS)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (1,62 g, 3,87 mmola) u 20 ml metanola i 2 ml octene kiseline. Reakcijsku smjesu se pusti miješati u atmosferi vodika tijekom osam sati. Paladij se odfiltrira i hlapljiva otapala se odstrane rotacijskim isparavanjem. Sirov proizvod (1,7 g, 95%) se izolira kao bijela kruta tvar. Dva epimera se rastave na silika gelu (1% trietilamin/15% metanol/metilen klorid). Sporedni epimer je označen kao (3S,5R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on, a glavni epimer je označen kao (3S,5S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on.
PRIMJER 89
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on
4-(benziloksikarbonil)-piperazin-2-on (1/1 g, 4,6 mmola) se otopi u THF-u (50 ml), ohladi se na ledenoj kupelji i pomiješa se s tretrabutilamonijevim jodidom (0,18 g, mmola) i 60%-tnim natrijevim hidridom (0,24 g, 6,0 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C i zatim se pomiješa kap po kap s otopinom 7-brom-metil-4-klorkinolina (1,2 g, 4,6 mmola), primjer 14, u THF-u (50 ml). Dobivenu otopinu se miješa pri 0°C 2 h i zatim se pogasi s otopinom amonijevog klorida i koncentrira. Razrijedi se s etil acetatom i zatim se ispere s vodom. Organski sloj se osuši (natrijev sulfat) i koncentrira. Ostatak se kromatografira (4% metanol/metilen klorid) čime se dobije krutu tvar 4-(benziloksikarbonil)-1-(4-klor-kinolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on (1,2 g, 2,9 mmola). Dio tog materijala (0,75 g, 1,8 mmola) se otopi u acetonitrilu (20 ml) i miješa se s jod trimetilsilanom (0,78 ml, 5,4 mmolova) pri sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi s metani om i koncentrira do suhog. Doda se metanol i koncentriranje se ponovi 4 puta. Krajnji ostatak se preuzme se 2M vodenu otopinu HCl, ispere se s eterom i koncentrira. Ostatak se prekristalizira iz izopropanola i etera čime se dobije naslovni spoj (0,63 g, 2,3 mmola). MS m/z: M+ = 275; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H).
PRIMJER 90
l- (4-klorkinolin--7-ilmetil) -piperazin-2-on
4-(t-butiloksikarbonil)-piperazin-2-on (0,6 g, 3,0 mmola), PRIMJER 40, se otopi u THF-u (80 ml), ohladi se na ledenoj kupelji i pomiješa s tretrabutilamonijevim jodidom (0,23 g, 0,62 mmola) i 60%-tnim natrijevim hidridom (0,12 g, 3,0 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 40 minuta pri °C i zatim se pomiješa kap po kap s otopinom 7-brom-metil-4-klorkinolina (10,7 g, 2,7 mmola), primjer 15, u THF-u (20 ml). Dobivenu otopinu se dva sata drži pri sobnoj temperaturi. Otopinu se ispari do suhog i ostatak se preuzme u etil acetat i 10%-tnu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata. Organski sloj se odvoji, ispere s vodom, osuši (natrijev sulfat) i koncentrira. Ostatak se kromatografira (etil acetat) čime se dobije naslovni spoj (0,6 g, 1,6 mmola). Dio tog materijala (0,21 g, 1,26 mmola) se otopi u THF-u (-4 ml) i miješa se sa zasićenom otopinu HCl u etil acetatu (50 ml) pri sobnoj temperaturi 2 sata. Otopinu se profiltrira i koncentrira do ostatka (0,14 g, 0,4 mmol). MS m/z: M+ = 275; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9,15 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H).
PRIMJER 91
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-3-(S)-metilpiperazin-2-on
4-(benziloksikarbonil)-3-(S)-metilpiperazin-2-on (1,0 g, 4,0 mmola), PRIMJER 46, se otopi u THF-u (60 ml), ohladi se na ledenoj kupelji i pomiješa s tretrabutilamonijevim jodidom (0,10 g, 0,27 mmola) i 60%-tnim natrijevim hidridom (0,18 g, 4,4 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C i zatim se pomiješa kap po kap s otopinom 7-brom-metil-4-klorkinolina (1,12 g, 4,4 mmola), PRIMJER 14, u THF-u (5 ml). Dobivenu otopinu se zagrije na sobnu temperaturu kroz približno 1 h i zatim se pogasi s otopinom natrijevog bikarbonata i koncentrira. Ostatak se podijeli između etil acetata i vode, organski sloj se osuši (natrijev sulfat) i koncentrira. Ostatak se kromatografira (5% metanol/metilen klorid) čime se dobije krutu tvar 4-(benziloksikarbonil)-1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-3-(S)-metil-piperazin-2-on (1,32 g, 3,1 mmola). Dio tog materijala (0,10 g, 0,23 mmola) se otopi u acetonitrilu (6 ml) i pri sobnoj temperaturi miješa se 2 sata s jod-trimetil-silanom (0,1 ml, 0,75 mmola). Reakciju se pogasi s metanolom i koncentrira do suhog. Doda se metanoi i koncentrira. To se ponovi šest puta. Krajnji ostatak se preuzme se 2M vodenu otopinu HCl, ispere se s eterom i koncentrira čime se dobije naslovni spoj. MS m/z: M+ = 289; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9,2 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 5,1 (q, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,8-4,0 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 3H), 1,75(d, 3H).
PRIMJER 92
1-[2-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on
A. 4-(terc-butiloksikarbonil)-1-(2-aminoetil)-piperazin-2-on
4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-2-on (8,0 g, 40 mmola), PRIMJER 40, se otopi u THF-u (160 ml), ohladi u ledenoj kupelji i pomiješa sa 60%-tnim natrijevim hidridom (1,9 g, 48 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 40 minuta, zatim se pomiješa s tetra-butilamonijevim jodidom (0,35 g, 0,95 mmola) i bromacetonitrilom (3,4 ml, 48 mmola). Nakon 2 h reakcijsku smjesu se pogasi s vodom, koncentrira se na mali volumen i ekstrahira s metilen kloridom (3 x). Sjedinjeni organski ekstrakti se koncentriraju i ostatak se kromatografira (50% etil acetat/heksan) čime se dobije 4-(terc-butiloksikarbonil)-1-cijanometil-piperazin-2-on (5,2 g, 21,7 mmola). Taj materijal se otopi u etanolu (140 ml) i miješa se s oksidom platine (0,83 g) pod 50 PSI tlaka vodika 24 sata. Katalizator se odstrani filtracijom i otopinu se koncentrira čime se dobije 4-(terc-butiloksi-karbonil)-1-(2-aminoetil)-piperazin-2-on (5,2 g, 21,6 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4,08 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,89 (t, 2H).
B. 4-(terc-butiloksikarbonil)-1-[2-(2,3,5,6-tetraklor-piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on
4-(terc-butiloksikarbonil)-1-(2-aminoetil)-piperazin-2-on (4,0 g, 16 mmolova) se otopi u metilen kloridu (150 ml) i pomiješa se sa 4-nitro-2,3,5,6-tetraklor-piridinom (4,8 g, 18 mmolova) i N-metilmorfolinom (4,0 ml, 36 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 5 h, koncentrira i ostatak se očisti kromatografijom (50% etil acetat/heksan) čime se dobije naslovni spoj (4,8 g, 10,5 mmolova). Fab MS m/z: 457, 469, 461; [M+H]+ 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,00 (t, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,38 (m, 2H).
C. 1-[2-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on
4-(terc-butiloksikarbonil)-1-[2-(2,3,5,6-tetraklor-piridin-4-ilamino)-etil-piperazin-2-on (3,5 g, 7,6 mmol) se otopi u metanolu (20 ml) i 0,5 M natrijevog metoksida u metanolu (150 ml, 75 mmol). Otopinu se pomiješa s Pd/C (0,5 g) i miješa se 16 sati pod 50 PSI plina vodika. Otapalo se odstrani i ostatak se ekstrahira s metilen kloridom i zatim se profiltrira. Filtrat se koncentrira i stavi na vakuumski stupac silika gela. Stupac se ispere s 5% MeOH/CH2Cl2 i zatim s NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:5:95) i NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:10:70) čime se dobije 4-(terc-butiloksikarbonil)-1-[2-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on kao bijela pjena (1/5 g, 4,7 mmol). Taj materijal (1/5 g, 4,7 mmola) se miješa s 20%-tnom trifluoroctenom kiselinom u metilen kloridu (110 ml) 2 sata pri sobnoj temperaturi. Otopinu se koncentrira i u ostatak se doda zasićenu otopinu bikarbonata i amonijev hidroksid tako da se dobije bazičnu otopinu. Otopinu se stavi na stupac silika gela i ispere s NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:10:60) i 1-[2-(piridin-4-il-amino)-etil]-piperazin-2-on se izolira kao smjesa željenog proizvoda i anorganskih soli (utvrđeno 25 mas. %). EI MS m/z: 220, M+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,07 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,44 (t, 2H).
PRIMJER 93
1-[2-{(metil)-(piridin-4-il)-amino}-etil]-piperazin-2-on trifluracetat
4-(terc-butiloksikarbonil)-1-[2-(2,3,5,6-tetraklor-piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on (0,19 g, 0,41 mmola), primjer 92, dio B, se otopi u DMF-u (3 ml) i pomiješa sa 60%-tnim NaH (20 mg, 0,5 mmol). Nakon 10 minuta doda se metil jodid (0,025 ml, 0,40 mmola) i žutu otopinu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Otopinu se razrijedi s EtOAc i ispere s vodom (6 x). Organski sloj se osuši (MgSO4) i koncentrira do ostatka (0,19 g, 0,40 mmola). Ostatak se otopi u metanolu (2 ml) i pomiješa s 0,5 M NaOMe u MeOH (8 ml, 4,0 mmola). Otopinu se pomiješa s Pd/C i miješa se preko noći pod 60 PSI plina vodika i profiltrira. Filtrat se koncentrira i ekstrahira nekoliko puta sa CH2Cl2. Odstranjivanjem otapala u vakuumu dobije se 4-(terc-butiloksikarbonil)-1-[2-{(metil)-(piridin-4-il)-amino}-etil]-piperazin-2-on kao amorfni ostatak (0,16 g). EI MS m/z: 335, [M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,21 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). Miješanjem gornjeg proizvoda s 20% TFA/CH2Cl2 (10 ml) pri sobnoj temperaturi 1 h, nakon koncentriranja se dobije naslovni spoj kao ostatak koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,14 (d, 2H), 7,30 (br, 1H), 7,00 (br, 1H), 3,88-3,67 (m, 8H), 3,53 (t, 2H), 2,26 (s, 3H).
PRIMJER 94
1-[2-(3-metilpiridin-4-il-amino)-etil]-piperazin-2-on
A. 4-[2-(3-metilpiridin-4-ilimino)-etil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
4-(benziloksikarbonil)-piperazin-2-on (4,7 g, 20 mmolova) se otopi u THF-u (50 ml) i pomiješa se s 1,5M LDA (20 ml, 30 mmol) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se pomiješa s kondenziranim etilen oksidom (3 ml, 40 mmol) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se neutralizira s 2N HCl, koncentrira se i ekstrahira s EtOAc. Sloj u EtOAc se ispere s H2O i koncentrira u sirov ostatak. Daljnjom ekstrakcijom sirovog ostatka s Et2O i koncentriranjem eterskog sloja dobije se ulje (1,5 g). Gornje ulje se otopi u CH2Cl2 (25 ml) i doda se u otopinu 2M oksalil klorida (7,5 ml, 15 mmolova) i DMSO (2,3 ml, 29,7 mmolova) u CH2Cl2 (25 ml) pri -60°C. Nakon 15 minuta doda se Et3N (2,1 ml, 15 mmolova). Smjesu se miješa 10 minuta pri -50°C i zatim se zagrije kroz 10 minuta na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se pogasi s 0,5 N HCl i ekstrahira sa CH2Cl2. Sloj u CH2Cl2 se ispere s 0,5 N HCl, sa zas. otopinom NaCl (2 x), s vodom i koncentrira do ostatka. Ostatak se očisti kromatografijom (2% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 4-amino-3-metil-piridin kao ulje (0,5 g, 1,6 mmola). Otopinu ulja (0,2 g, 2 mmola) i (1R)-(-)-10-kamforsulfonske kiseline (15 mg) u toluenu (100 ml) se refluktira u Dean Starkovom aparatu preko noći. Smjesu se koncentrira i ostatak se očisti kromatografijom (2-4% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije naslovni imin kao bijala pjena (0,20 g, 0,54 mmola). Ionski sprej MS m/z: 367, [M+l]+; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 6, 60 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,50 (bm, 2H), 2,15 (s, 3H).
B. 1-[2-(3-metilpiridin-4-il-amino)-etil]-piperazin-2-on
4-[2-(3-metilpiridin-4-ilimino)-etil]-3-okso-piperazin-1-karbokslina kiselina benzil ester (0,20 g, 0,54 mmola) se otopi u bezvodnom etanolu (20 ml) i hidrogenira se preko noći pod 50 PSI s 10% Pd/C. Zatim se profiltrira i filtrat se koncentrira. Ostatak se miješa 10 minuta s Pd na ugljenu u 5% HCO2H/CH2Cl2 (10 ml). Filtriranjem i koncentracijom se dobije sirov ostatak, koji se očisti kromatografijom upotrebom NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:5:95) čime se dobije naslovni spoj kao bistar sirup (0,078 g, 0,33 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,17 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 6,36 (d, 1H), 5,30 (b, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 2,02 (s, 3H).
PRIMJER 95
1-[2-(piridazin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on
1-(2-aminoetil)-4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-2-on iz PRIMJERA 92, dio (1,0 g, 4,1 mmola) se pomiješa s 3,4,5-triklorpiridazinom (0,81 g, 4,1 mmola), trietilaminom (0,57 ml, 4,1 mmola), THF-om (25 ml) i grije se 3 sata pri 120°C u začepljenoj posudi. Kad se ohladi, otopinu se razrijedi s etil acetatom i ispere s vodenim natrijevim bikarbonatom (25 ml), vodom i osuši se preko natrijevog sulfata. Organski sloj se koncentrira i kromatografira (5% metanol/metilen klorid) čime. se dobije smjesu izomera (0,8 g, 20 mmolova). Smjesu se otopi u 0,5 M natrijevog metoksida u metanolu (200 ml), pomiješa se s 10% Pd/C (0,5 g) i miješa se 20 sati pod 50 PSI vodika. Reakcijsku smjesu se profiltrira, filtrat se koncentrira do ostatka koji se kromatograf ira (NH4OH/H2O/MeOH/EtOAc, 1:1:2:90) čime se dobije sirov 4-(terc-butiloksikarbonil)-1-[2-(piridazin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on. Taj materijal se otopi u minimalnoj količini THF-a i pomiješa se sa zasićenom otopinom HCl u etil acetatu (50 ml). Otopinu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi i razrijedi s dietil eterom (50 ml). Talog naslovnog spoja se skupi i osuši na zraku (0,5 g, 1,7 mmola). MS m/z: 367, [M+l]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,8 (d, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 4,1 (s, 2H), 3,5-3,8 (m, 8H).
PRIMJER 96
4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-propenil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester i
4- [3- (4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-alil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butilester
A. 1-alil-4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-2-on
4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-2-on (1,0 g, 5,0 mmolova), PRIMJER 40, se alkilira s alil bromidom (0,48 ml, 5,5 mmolova) u THF-u (20 ml) primjenom postupka koji je opisan u primjeru 92, dio A. Naslovni spoj (0,92 g, 3,8 mmol) se dobije kao bezbojna tekućina nakon kromatografije (50% etil acetat/heksan). EI MS m/z 240 (M+); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,80-5,68 (m, 1H), 5,23-5,15 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,03 (d, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 1,45 (s, 9H).
B. 4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-propenil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester i
4-[3-(4-lert-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-alil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
1-alil-4-(terc-butiloksikarbonil)-piperazin-2-on (O,49 g, 2,0 mmola) se pomiješa s (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil esterom (0,64 g, 2,0 mmola), Pd(OAc)2 (14 mg, 0,06 mmola), Pd(o-tol)3 (37 mg, 0,12 mmola) i EtaN (0,56 mmola) u začepljenoj posudi. Smjesu se miješa preko noći pri 100°C, zatim se razrijedi s CH2Cl2 i ispere s H2O (2 x). Sloj u CH2Cl2 se koncentrira i ostatak se kromatografira (5% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije smjesu dvaju izomera (0,40 g, 0,92 mmola). Smjesu se rastavi na njezine sastane izomere daljnjom kromatografijom (EtOAc) čime se dobije 4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-propenil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (90 mg, 0,21 mmola, viša vrijednost Rf) i 4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-alil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (0,24 g, 0,56 mmola, niža vrijednost Rf). Za prvi spoj: MS m/z 433 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,38 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,70 (1,2H), 3,46 (t, 2H), 3,39 (d, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (s, 9H). Za drugi spoj: MS m/z 433 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,39 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,07 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
PRIMJER 97
4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-propil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Smjesu dvaju izomera iz PRIMJER 96, dio B (0,11 g, 0,25 mmola) se otopi u MeOH (7 ml), pomiješa se s 10% Pd/C i se miješa se 4 sata pod balonom vodika. Filtriranjem i koncentracijom dobije se bijelu pjenu (80 mg, 0,18 mmola). EI MS m/z 434 (M+); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,33 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
PRIMJER 98
4-(benziloksikarbonil)-1-(2-pirolo[3,2-c]piridin-1-iletil)-piperazin-2-on
4-(benziloksikarbonil)-1-(2-hidroksietil)-piperazin-2-on, proizveden kako je opisano u primjeru 94, dio A, (0,26 g, 0,94 mmola) u metilen kloridu (6 ml) se pomiješa s trifenil fosfinom (0,60 g, 2,3 mmola), imidazolom (0,16 g, 2,3 mmola) i jodom (0,47 g, 1,9 mmola) i miješa se 0,5 h pri 0°C. Reakcijsku smjesu se podijeli između vode i metilen klorida. Organski sloj se koncentrira i ostatak se kromatografira (15% EtOAc/metilen klorid) čime se dobije 4-(benziloksikarbonil)-1-(2-jodetil)-piperazin-2-on (0,24 g, 0,62 mmola). Pirolo[3,2-c]piridin (0,073 g, g, 0,62 mmol) se otopi u DMF-u (3 ml) i pomiješa sa 60%-tnim natrijevim hidridom (0,03 g, 0,74 mmola) i cjelokupnim 4-(benzil-oksi-karbonil)-1-(2-jodetil)-piperazin-2-om iz prethodnog stupnja. Reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i ostatak se podijeli između vode i metilen klorida. Organski sloj se koncentrira i podvrgne kromatografiji (2-5% MeOH/metilen klorid) čime se dobije naslovni spoj (0,028 g,
0,074 mmola). Ionski sprej MS m/z: 379, [M+l]+.
PRIMJER 99
(±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4 (6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonill-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
A. (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
Otopinu koja sadrži (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (55 mg, 0,12 mmola) u CH2Cl2 (l ml) se ohladi na 0°C. Zatim se doda DIPEA (24 mg, 0,18 mmol) i zatim se doda 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (32 mg, 0,12 mmola), PRIMJER 1. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se apsorbira izravno na silika gel i kromatografira (CH2Cl2 do 2% MeOH/ CH2Cl2) čime se dobije 60 mg (73%) naslovnog spoja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,77 (dd, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 3,50-3,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,15 (dd, J =12,3, 1,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 15-3HZ, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,11-7,86 (m, 15H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 683 (M+H).
B. (±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
Koncentriranu HCl (12 M, jedna kap) se doda pri 0°C u mješavinu koja sadrži (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (60 mg, 0,08 mmola) u MeOH (5 ml). Doda se THF (2 ml) i zatim drugu kap 12M HCl i reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijsku se pogasi prelijevanjem reakcijske smjese u 1:1 mješavinu CH2Cl2/vodeni NaHCO3 i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ispere sa CH2Cl2 i zatim se sjedinjene organske faze isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog MgSO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2 do 4% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 42 mg (93%) naslovnog spoja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,98 (dd, J = 12,5, 3,5 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 2H), 4,44 (br s, 2H), 5,36 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,80-7,86 (m, 3H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 519 (M+H).
PRIMJER 100
(±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
Vodu (5 kapi) se doda u otopinu koja sadrži (±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (30 mg, 0,05 mmola), PRIMJER 99, u 1:1 mješavini THF/MeOH (2 ml). Pri sobnoj temperaturi se zatim doda LiOH monohidrat (7 mg, 1,66 mmola). Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (mas.)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (mas)/0,1% TFA; gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 10 mg (34%) naslovnog spoja kao bijalu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,18 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,33 (s, 1H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 505 (M+H).
PRIMJER 101
4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil)benzamidin
U otopinu 4-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin bis-trifluoracetata (0,38 g, 063 mola), PRIMJER 66, u CH2Cl2 (5 ml) doda se Et3N (0,35 ml, 2,6 mola) i 6-klor-benzo [b] -tiofen-2-sulfonil klorid (0,23 g, 0,85 mola, PRIMJER 1). Nakon 6 sati, otopinu se koncentrira. Proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće skupljene frakcije se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,37 g, 0,65 mola). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 5 9,33 (bs, 2H), 8,96 (bs, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 2H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-etil-piperazin-2-ona, primjer 77, i odgovarajućeg sulfonil klorida primjenom postupka iz primjera 101.
[image] [image]
PRIMJER 122
4-[4-(6-klor-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzamidin
Plinoviti klorovodik se pušta u ledeno hladnu otopinu 4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil] -benzoriitrila (100 mg, 0,264 mola), (proizveden deprotekcijom 4-(4-cijanobenzil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera, PRIMJER 66, dio A, zatim alkiliranjem sa 6-klor-2-klormetilbenzimidazolom) u 15 ml metanola. Otopina sadrži 3A molekularna sita. Reakcijsku smjesu se poharani pri -30°C, metanol se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Doda se svježi metanol (20 ml) i zatim se pusti struju plinovitog amonijaka. Dobivenu smjesu se grije tri sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se profiltrira pri sobnoj temperaturi. Matičnicu se kondenzira i dobiveni ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze (0-50% ACN/H2O). Proizvod se izolira kao bijela kruta tvar s talištem 91-95°C.
MS C20H21ClN6O m/z: 397, 399, Analiza: izračunato za C20H21ClN6O·3C2HF2O3: C, 42,26; H, 3,27; N, 11,37, nađeno: C, 42,20; H, 3,44; N, 11,36.
PRIMJER 123
4-{4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akriloil]-2-oksopiperazin-1-ilmetil}benzamidin
U otopinu 4-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin bis-trifluoracetata (75 mg, 0,16 mola), PRIMJER 66, u 1,5 ml DMF-a doda se N,N-diizopropiletilamin (0,14 ml, 0,80 mola). Nakon miješanja 10 min pri sobnoj temperaturi doda se 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilnu kiselinu (32 mg, 0,17 mola), PRIMJER 25, i zatim 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat (TBTU) (55 mg, 0,17 mola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h i otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se skupe i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (77 mg, 0,15 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,27 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,45, 4,21 (m, 2H, rotameri), 3,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H). ESI MS, [M+H]+ = 403, 405 (Cl postupak).
PRIMJER 124
3-{4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akriloil]-2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 123 upotrebom 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilne kiseline (PRIMJER 25) i 3-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin bis-trifluoracetata (proizveden iz 3-brom-metil toluilnitrila kako je opisano u primjeru 66). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,32 (bs, 2H), 9,16 (bs, 2H), 7,65 (m, 5H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,44, 4,21 (m, 2H, rotameri), 3,93, 3,79 (m, 2H, rotameri), 3,36 (m, 2H). ESI MS, [M+H] = 403, 405 (Cl postupak).
PRIMJER 125
3-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil-benzamidin
Bijela kruta tvar (13,0 mg, 13%). C20H21ClN6O MS m/z: 397, 399. Analiza: izrač. za C20H21ClN6O 3C2HF3O2: C, 42,26; H, 3,27; N, 11,37, nađeno C, 43,70; H, 3,71; N, 11,95,
PRIMJER 126
1-(2-aminokinolin-6-ilmetil)-4-(5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-sulfonil)piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 101 upotrebom 1-(2-aminokinolin-6-ilmetil)piperazin-2-ona, PRIMJER 67, i 5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-sulfonil klorida, PRIMJER 2. Sirov proizvod se triturira u CH2Cl2 i profiltrira, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7,82 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,43 (bs, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,31 (m, 4H). MS (ionski sprej) m/z 519, 521, (M+H), Cl postupak.
PRIMJER 127
6-[4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-ilmetil]-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 101, upotrebom 6-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)-1H-kinolin-2-ona, sporedni proizvod iz PRIMJERA 67, dio D, i 6-klorbenzo [b] tiofen-2-sulfonil klorida, PRIMJER 1. Sirov proizvod se triturira u CH2Cl2 i profiltrira čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 11,72 (bs, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, 2H).
MS (ionski sprej) m/z 488, 490, (M+H), Cl postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni upotrebom polaznih materijala proizvedenih kako je opisano u primjerima 67, 68 i 73 i odgovarajuće karboksilne kiseline u skladu s postupkom iz primjera 123.
[image] [image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala proizvedenih kako je opisano u primjeru 67 i odgovarajućeg aril-metil bromida ili alil-metil bromida primjenom spomenute reakcije alkiliranja s K2CO3.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala proizvedenih kako je opisano u primjerima 66, 61, 68 i 73 i odgovarajućeg aril-metil bromida ili alil-metil bromida primjenom spomenute reakcije alkiliranja s K2CO3.
[image] [image]
PRIMJER 185
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 101, zamjenom 4-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)-benzamidina s 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-on bishidro-kloridom, PRIMJER 72. Proizvod se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće skupljene frakcije se liofoliziraju čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. MS (ionski sprej) m/z 488, 490, (M+H). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,65 (s, 2H), 8, 80 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8 05 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,50-3,20 (m, 4H).
PRIMJER 186
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -3-okso-piperazin-1-sulfonska kiselina 3-klor-benzilamid
U otopinu 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-on bishidroklorida, PRIMJER 72, (0,10 g, 0,30 mola) u 9 ml DMF-a doda se 3-klorbenzil sulfamil katekol (0,09 g, 0,30 mol) a, PRIMJER 4, Et3N (0,08 g, 0,75 mola) i DMAP (0,001 g, 0,12 mola). Otopinu se grije pri 60°C. Nakon 16 h, otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN. Frakcije s proizvodom se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (0,077 g, 0,17 mola) kao TFA sol. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,82 (bs, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 4,69 (AB, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 2H). MS (ionski sprej) m/z 461, 463, (M+H), Cl postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjera 72 i odgovarajućeg sulfonil korida primjenom postupka iz primjera 101.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjerima 75-88 i odgovarajućeg sulfonil klorida primjenom postupka iz primjera 101.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjerima 72 i 73 i odgovarajućeg sulfonil klorida u skladu s postupkom iz primjera 101 ili odgovarajuće karboksilna kiseline u skladu s postupkom iz primjera 123.
[image]
PRIMJER 213
4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on
A. 2-{4- [2- (5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 2-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)pirolo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,71 g, 2,1 mola), PRIMJER 69, u CH3CN (7 ml) doda se trietilamin (0,60 ml, 4,3 mola) i zatim 2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil klorid, PRIMJER 3, (0,57 g, 2,1 mola). Smjesu se miješa preko noći, zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom i zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4,profiltrira i koncentrira u vakuumu čime se dobije naslovni spoj (1/2 g, 2,1 mola) kao svjetlo žuta kruta tvar. Sirov materijal se može upotrijebiti u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3/ 300 MHz) δ 8,80 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,61 (m, 4H), 1,71 (s, 9H). lonski sprej MS, [M+H]+ = 537, 539, Cl postupak.
B. 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-1-(1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on
Trifluoroctenu kiselinu (2,2 ml, 28,6 molova) se doda kap po kap u kašu od 2-[4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-ilmetil]pirolo[3, 2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,32 g, 2,4 mola) u CH2Cl (25 ml) pri 0°C. Nakon 1,5 sata, ledenu kupelj se odstrani i otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcijsku smjesu se razrijedi s metilen koridom i ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao slobodna baza. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CM i odgovarajuće frakcije s proizvodom se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (1,29 g, 2,2 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 14,90 (bs, 1H), 12,81 (s, 2H), 9,12 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,48 (s, 4H). Ionski sprej MS, [M+H]+ = 437, 439, Cl postupak.
PRIMJER 214
4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo [3,2-c]-piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on
A. 2-[4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-ilmetil]pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,7 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,9-7,8 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 1,68 (s, 9H). lonski sprej MS, [M+H]+ = 561, 563, Cl postupak.
B, 4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on trifluoracetat
1H NMR(d6-DMSO, 300 MHz) δ 14,68 (bs, 1H), 12,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,1 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,38 (m, 4H). Ionski sprej MS, [M+H]+ = 461, 463, Cl postupak.
PRIMJER 215
4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(5-oksi-1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on
4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on (0,06 g, 0,13 mola) se otopi u bezvodnom metilen kloridu (20 ml), pomiješa se s m-klorperbenzojevom kiselinom (0,03 g, mola) i miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Otopinu se razrijedi s metilen kloridom, ispere s NaHCO3, osuši (Na2SO4) i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (5-10% MeOH/CH2Cl2) i prevede u TFA sol, čime se dobije naslovni spoj (0,015 g, 0,032 mola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,14 (bs, 1H), 8,95 (d, 1H), 7,8-7,87 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 4 90 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3 49 (s, 3H). EI MS, [M+] = 474, 476, Cl postupak.
PRIMJER 216
4-(6-klorbenzo[b]trilofen-2-sulfonil)-1-(1-metil-1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on
4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on (0,59 g, 1,28 mola), PRIMJER 214, se otopi u bezvodnom DMF-u (30 ml), ohladi se na ledenoj kupelji, pomiješa se sa 60%-tnim natrijevim hidridom (0,061 g, 1,53 mola) i miješa pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Otopinu se pomiješa s metil jodidom (83 ml, 1,33 mola) i zagrije na sobnu temperaturu kroz 4 sata. Reakciju se pogasi s otopinom amonijevog klorida, razrijedi s etil acetatom i rastavi. Organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaCl (3 x), osuši se (Na2SO4) i koncentrira. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (5-10% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije naslovni spoj (0,31 g, 0,65 mola). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,55 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). Ionski sprej MS, [M+H] + = 477.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjeru 69 i odgovarajućih sulfonil klorida u skladu s postupkom iz primjera 101.
[image] [image] [image]
PRIMJER 247
1-(4-amino-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}piperazin-2-on
A. (2-klor-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester
NaHMDS (61,7 ml, 1,0 M otopina u THF-u) se brzo doda u otopinu 2-klor-piridin-ilamina (4,0 g, 30,9 molova) i BOC anhidrida (6,74 g, 30,9 mola) u THF-u (28 ml) pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ohladi u kupelji led/ voda (0°C) i zatim se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi. Želatinoznu smjesu se koncentrira u vakuumu i razrijedi s etil acetatom i sa zasićenom otopinom NH4Cl. Organski sloj se ispere s 0,1N HC1, sa zasićenim NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se zatim se osuši preko MgSO4,profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov proizvod se kromatografira ispirući s 1% MeOH/CH2Cl2/ čime se dobije naslovni proizvod (5,57 g, 24,4 mola) kao žuta kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,18 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 1,60 (s, 9H). EI MS [M]+ = 228.
B. (2-klor-3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester
terc-butil-litij (36,3 ml, 1,7 M u pentanu) se doda kap po kap u otopinu (2-klor-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil estera (6,00 g, 26,2 molova) u THF-u (46 ml) pri -78°C pod Ar. Žuto-narančastu smjesu se miješa 2 h pri -78°C i zatim se zagrije na -40°C kroz 1 sat i zatim se ohladi na -78°C i doda se kap po kap J2 (15,65 g, 61,7 mol) u THF-u (49 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 h pri ~78°C i zatim 30 minuta pri -10°C. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl i zatim se razrijedi s CH2Cl2 i ispere sa zasićenim NH4Cl, zasićenim natrijevim tiosulfatom, vodom i zatim sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov proizvod se kromatografira ispirući s 1-2% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije naslovni proizvod (7,96 g, 22,5 mola) kao svjetlo žuta kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,14 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,32 (bs, 1H), 1,60 (s, 9H). EI MS [M]+ = 354, 356, Cl postupak.
C. 4-(4-klor-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Trifluoroctenu kiselinu (10 ml) se doda u otopinu 2-(4-benziloksikarbonil-2-okso-piperazin-1-ilmetil)-4-klor-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (5,66 g, 11,3 molova, proizveden na isti način kako je prethodno opisano) u CH2Cl2 (10 ml). Otopinu se miješa . preko noći i zatim se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere sa zasićenim NaHCO3 i zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov proizvod se kromatografira ispirući s 1-5% MeOH/ CH2Cl2, čime se dobije naslovni proizvod (3,81 g, 9,56 molova) kao pjenasta žuta kruta tvar.
1H NMR (CDCl2, 300 MHz) δ 9,43 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,38 (s, 5H), 7,18 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,50 (m, 2H). Ionski sprej [M+H]+ == 399, 401, Cl postupak.
D. 4-(1-benzensulfonil-4-klor-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il-metil)-3-okso-piperazin-karboksilna kiselina benzil ester
Praškasti NaOH (0,96 g, 23,9 mola) i zatim nBuNHSO4 (0,32 g, 0,96 mola) i benzen sulfonil klorid (1,8 ml, 14,1 molova) se dodaju u otopinu 4-(4-klor-1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (3,81 g, 9,56 molova) u CH2Cl2 (32 ml) pri sobnoj temperaturi. Dobivenu kašu se miješa 3,5 h i zatim se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere sa zasićenim NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov proizvod se kromatografira ispirući s 1-5% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije naslovni proizvod (5,06 g, 9,38 molova). 1H NMR (CDCl2, 300 MHz) δ 8,23 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (s, 5H), 6,50 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,51 (m, 2H). Ionski sprej [M+H]+ = 539, 541, Cl postupak.
E. 1-[1-benzensulfonil-4-klor-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-il-metil)-piperazin-2-on
TMSI (2,7 ml, 19,0 molova) se doda u otopinu 4-(1-benzensulfonil-4-klor-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (5,06 g, 9,38 molova) u CH3CN (134 ml) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 5 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i crveni ostatak se razrijedi s MeOH i koncentrira do suhog (to se ponovi dva pua). Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 i ispere sa zasićenim NaHCO3 i zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov proizvod se kromatografira ispirući s 1-5% MeOH/ CH2Cl2, čime se dpbije naslovni proizvod (0,70 g, 1/7.4 mola) i neizreagirani polazni materijal (3,58 g, 6,64 molova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (m, 2H). Ionski sprej [M+H] = 405, 407, Cl postupak.
F. 1-[4-amino-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)piperazin-2-on
Bezvodni amonijev acetat (0,56 g, 7,2 molova), fenol (0,45 g, 4,8 mol) i 1-(1-benzensulfonil-4-klor-1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on (0,31 g, 0,48 mola, proizveden kako je prethodno opisano) griju se 3,5 dana pri 100°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN i zatim se odgovarajuće frakcije s proizvodom liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (1,29 g, 2,2 mola) kao bijela kruta tvar (22,4 mg, 0,038 mola). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,40 (bs, 1H), 12,00 (bs, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (bs, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,40 (m, 4H). LR-FAB MS, [M+H]+ = 476, 478.
PRIMJER 248
4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-5-(±)-hidroksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 2-(4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-2-(±1)-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Natrijev borhidrid (0,005 g, 0,13 mola) se doda u otopinu 2-{4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-2-(±)-metoksikarbonil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirplo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,04 g, 0,07 mola), (proizveden iz 2-(2-(±)-metoksikarbonil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera, PRIMJER 71, i 2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil klorida, PRIMJER 3, primjenom postupka opisanog u primjeru 214, dio A) u MeOH (3 ml) pri sobnoj kiselini. Reakcijsku smjesu se miješa 6 h i zatim se pogasi s vodom i koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod (0,04 g) se koristi u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
B. 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-5-(±1)-hidroksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
Trifluoroctenu kiselina (1,8 ml) se doda u otopinu 2-{4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-2-(±)-hidroksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,04 g) u CH2Cl2 (4,2 ml) pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa 4 h i zatim se koncentrira u vakuumu. Naslovni spoj se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN i odgovarajuće frakcije s proizvodom se liofiliziraju. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) 7,43 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,12 (bs, 1H), 4,80 (AB, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 4H). APCI MS, [M+H]+ = 467, 469.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih primjenom metoda iz primjera 69, 70 i 71 i odgovarajućih sulfonil korida u skladu s postupkom iz primjera 101.
[image]
Slijedeći enantiomerno čisti spojevi su dobiveni kiralnim rastavljanjem na stupcu CHIRACEL OD prep.
[image]
PRIMJER 255
4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-(R)-hidroksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil}-piperazin-2-on
A. 6-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-1-[1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
Trifluoroctena kiselina (0,25 ml) se doda u otopinu 2-{2-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,025 g, 0,037 mola) u CH2Cl2 (0,5 ml) pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa 2 h i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere sa zasićenim NaHCO3 i zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod (0,019 g, 0,033 mola) se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
B. 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil] -6-(R)-hidroksi-metil-1- (1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
Ledenu octenu kiselinu (3 ml, 0,046 mola) i tetrabutilamonijev fluorid (92 ml, 0,092 mola) se dodaju u otopinu 6-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridiri-2-ilmetil}-piperazin-2-ona (0,019 g, 0,033 mola) u THF-u (0,5 ml). Dobivenu otopinu se miješa 4 h i zatim se koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN i odgovarajuće frakcije s proizvodom se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (0,009 g, 0,016 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14,50 (bs, 1H), 12,60 (bs, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 3,70-3,90 (AB, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,21 (m, 2H). Ionski sprej MS, [M+H]+ = 467, 469, Cl postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjerima 69, 70 i 71 i odgovarajućih sulfonil klorida u skladu s postupkom iz primjera 101.
[image]
PRIMJER 268
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-on bishidroklorida (1,84 g, 5,73 molova), PRIMJER 72, u DMF-u (20 ml) doda se 2-brom-metil-6-klor-benzo[b]tiofen, PRIMJER 5, (1,5 g, 5,73 molova) i K2C03 (4,0 g, 28,7 molova). Otopinu se miješa 16 sati. Nakon toga, otopinu se razrijedi s vodom. Otopinu se zakiseli s trifluoroctenom kiselinom. Proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 50% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće skupljene frakcije se liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar.
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,78 (bs, 3H), 8,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,80 (m, 2H).
PRIMJER 269
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)piperazin-2-on
Smjesu od 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-ona (50 mg, 0,15 mola), PRIMJER 72, 6-klor-2-klor-metil-benzimidazola (30,5 mg, 0,15 mola) i kalijevog karbonata (83 mg, 0,6 mola) u 2 ml DMF-a se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesu se očisti pomoću HPLC na reverzrie faze (CH3CN/H2O/TFA), čime se dobije trifluor-acetatria sol 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)piperazin-2-ona (25 mg) kao kruta tvar. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,69 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,57-7,54 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,99 (m, 2H). MS m/z 422 (M+H).
PRIMJER 270
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzotioazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-ona (76 mg, 0,23 mola), PRIMJER 72, u 2 ml DMF-a doda se kalijev karbonat (127 mg, 0,92 mola) i zatim 6-klor-2-klor-metil-benzotiazol (proizveden u skladu s postupkom koji je opisao B.L. Mylari, Synthesis Comm. 1989, 16, 2921) (50 mg, 0,23 mola). Dobivenu smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Neotopljeni kalijev karbonat se odstrani filtracijom i matičnicu se očisti pomoću HPLC reverzne faze (10-100% CH3CN/H2O). Željeni proizvod se dobije kao bijela kruta tvar s talištem pri 123-126°C. C21H19ClN6OS MS m/z: 439, 441. Analiza, izračunato za C21H19ClN6OS • 2C2HF3O2: C, 45,02; H, 3,17; N, 12,60; nađeno: C, 44,15; H, 3,19; N, 11,79.
PRIMJER 271
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-oksazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
Željeni proizvod (10,0 mg, 7%) je izoliran kao bijela kruta tvar. C21H19ClN6O2 MS m/z: 423,425.
PRIMJER 272
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-benzotioazol-2-ilmetil)-piperazin-2-om
Željeni proizvod (19,0 mg, 22%) je dobiven kao bijela kruta tvar, C21H19ClN6OS MS m/z: 438, 440. Analiza, izračunato za C21H19ClN6OS • 2C2HF3O2: C, 45,02; H, 3,17; N, 12,60; nađeno: C, 43,35; H, 3,26; N, 12,65.
PRIMJER 273
3-[4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-il-metil]-7-klor-1H-kinolin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 268, zamjenom 2-brom-metil-6-klorbenzo[b]tiofena s 3-brom-metil-7-klor-1H-kinolin-2-onom, PRIMJER 8. Proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 50% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće skupljene frakcije se liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 12,18 (bs, 1H), 9,75 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,30 (m, 2H). MS (ionski sprej) m/z 449, (M+H).
PRIMJER 274
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-klor-1H-indol-6-il-metil)-piperazin-2-on
A. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-klor-1-(toluene-sulfonil)-1H-indol-6-ilmetil)-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 268 upotrebom 6-brom-metil-3-klor-1-(toluena-4-sulfonil)-1H-indola, PRIMJER 16, umjesto 2-brom-metil-6-klor-benzo-[b]tiofena. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3GN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju čime se dobije bijelu krutu tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,75 (bs, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).
B. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-klor-1H-indol-6-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-klor-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-6-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetata (31 mg, 0,04 mola) u 2 ml MeOH doda se 0,3 ml 1N otopine NaOH. Otopinu se grije pri 100°C 3 sata. Nakon toga, otopinu se razrijedi s voda/acetonitrilom i neutralizira s trifluoroctenom kiselinom. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (21 mg, 0,03 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,71 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,30-3,10 (m, 8H). ESI MS, [M+H]+ == 421, 423 (Cl postupak).
PRIMJER 275
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-alil]-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on bishidroklorida (100 mg, 0,31 mola), PRIMJER 72, u 3 ml DMF-a doda se 2-(3-brom-(E)-propenil)-5-klor-tiofen (73 mg, 0,31 mola), proizveden kako je opisano u primjeru 17, i K2CO3 (0,21 g, 1,54 mola). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon toga, otopinu se razrijedi s voda/acetonitril i neutralizira s trifluoroctenom kiselinom. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (80 mg, 0,12 mol) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,76 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,05 (dt, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,37 (m, 2H). ESI MS, [M+H]+ = 414, 416 (Cl postupak). Analiza (C20H20ClN5OS·2,0 TFA-1,1H20) C, H, N.
PRIMJER 276
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-but-2-(E)-enil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,70 (bs, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (cl, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 5,88 (t, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). EI MS, [M+H]+ = 427, 429 (Cl postupak).
PRIMJER 277
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-2-meti1-(E)-alil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,80 (bs, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,70 (bs, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,30 (bs, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 1,99 (s, 3H). ESI MS, [M+H]+ = 428, 430 (Cl postupak).
PRIMJER 278
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-brom-furan-2-il)-(E)-alil]-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-ona (50 mg, 0,20 mola), PRIMJER 72, u 3 ml acetonitrila se doda 3-(4-brom-furan-2-il)-(E)-propenal (43 mg, 0,22 mol), proizveden kako je opisano u primjeru 18, 2 kapi HOAc i natrijev triacetoksiborhidrid (62 mg, 0,29 mol). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon toga, otopinu se razrijedi s voda/acetonitrilom. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju čime se dobije naslovni spoj (48 mg, 0,07 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,75 (bs, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,19 (dt, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,28 (m, 2H). ESI MS, [M+H]+ = 441,443 (Br postupak).
PRIMJER 279
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-(E)-alil]-piperazin-2-on
Plin dušik se pušta kroz otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-ona (100 mg, 0,39 mola), PRIMJER 72, u 2 ml CH3CN. Nakon 5 min, u otopinu se doda octena kiselina-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-(E)-alil ester (75 mg, 0,36 mola, proizveden kako je opisano u primjeru 19) u 2 ml CH3CN, paladij(II) acetat (katalitička količina), trifenilfosfin (katalitička količina), 2 ml vode i 0,5 ml trietilamina. Smjesu se grije 1 sat pri 80°C. Zatim se smjesu ohladi, profiltrira i koncentrira u vakuumu. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (44 mg, 0,07 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,86 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,32 (dt, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,53 (m, 4H). ESI MS, [M+H]+ =405.
PRIMJER 280
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-alil]-4-oksi-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-alil]-piperazin-2-on ditriftuor-acetata (0,60 g, 0,94 mola), proizveden kako je opisano u primjeru 275, u 25 ml CH2Cl2 doda se m-klorperoksibenzojevu kiselinu (0,30 g, 0,96 mol, čistoće 55%). Smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira u vakuumu. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (0,5 mg, 0,76 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,68 (bs, 2H), 8,79 (s, 1H), 8 39 (d, 1H), 7 68 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7 17 (d, 1H), 7 12 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,17 (dt, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,50 (AB, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,60 (m, 1H). ESI MS, [M+H]+= 430, 432 (Cl postupak). Analiza (C20H20ClN5O2S • 2, OTFA-1, 4H2O) C, H, N,
PRIMJER 281
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-prop-2-inil]-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 275 upotrebom 2-(3-brom-prop-1-inil)-5-klor-tiofena (proizveden kako je opisano u primjeru 20) umjesto 2-(3-brom-(E)-propenil)-5-klor-tiofena. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,77 (bs, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,85 (m, 2H). ESI MS, [M+H]+ = 412, 414 (Cl postupak).
PRIMJER 282
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-propil]-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 278 upotrebom 3-(5-klor-tiofen-2-il)-propionaldehida (PRIMJER 28, dio A) umjesto 3-(4-brom-furan-2-il)-(E)-propenala. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,77 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,96 (m, 2H). ESI MS, [M+H] = 416, 418 (Cl postupak).
PRIMJER 283
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-prop-2-inil-piperazin-2-on
A. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-prop-2-inil-piperazin-2-on
Propargil bromid (0,29 g, 1,95 mol) doda se u otopinu koja sadrži 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on (0,5 g, 1,95 mola), PRIMJER 72, i K2CO3 (0,40 g, 2,93 mola) u DMSO (10 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 15 min, reakcijsku smjesu se podijeli između vodenog NaHCO3 (100 ml) i CH2Cl2 (100 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se zatim zasiti s NaCl i ekstrahira tri puta sa CHCl (50 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije 390 mg (68%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,68 (m, 1H), 3,13-3,37 (m, 6H), 4,07 (app q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,72 (br s, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H) ppm; MS (ISP petlja) : m/z 296 (M+H).
PRIMJER 284
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-bifenil-2-il-prop-2-inil)-piperazin-2-on
Otopinu koja sadrži l- (4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-prop-2-inil-piperazin-2-on (50 mg, 0,17 mola), PRIMJER 283, 2-brombifenil (44 mg, 0,19 mola), Et3N (69 mg, 0,68 mola), (Ph3P)4PdCl2 (6 mg, 0,008 mola) i CuJ (l mg, 0,005 mola) u bezvodnom DMF-u (2 ml) grije 1 sat pri 80°C. Reakcijsku smjesu se ohladi na 50°C i otapalo se odstrani tijekom 16 h pod strujom dušika. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silica gelu (CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije bezbojnu gumu koju se triturira s etil alkoholom, čime se dobije 4 mg (5%) naslovnog spoja kao bijelu kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,03 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21-7,55 (m, 11H), 7,76 (br s, 2H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 448 (M+H).
PRIMJER 285
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. (3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-il]-prop-1-inil}-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester
Otopinu koja sadrži 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-prop-2-inil-piperazin-2-on (100 mg, 0,34 mola), PRIMJER 283, (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester, PRIMJER 69, dio B, (108 mg, 0,34 mol), Et3N (140 mg, 1,36 mola), (Ph3P)4PdCl2 (12 mg, 0,017 mola) i CuJ (2 mg, 0,01 mola) u bezvodnom DMF-u (5 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Nakon 5 sati, reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s EtOAc (25 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 59 mg (36%) naslovnog spoj kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 2,84 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,19 (brs, 2H), 7,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,58 (s, 1H) ppm; MS (ISP petlja); m/z 488 (M+H).
B. 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-pirolo[3,2-c]piridin-1-il)-karboksilna kiselina terc-butil ester
1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en (37 mg, 0,24 mola) se doda u suspenziju koja sadrži (3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-il]-prop-1-inil}-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester (59 mg, 0,12 mola) u bezvodnom CH3CN (5 ml) i smjesu se zagrije na 50°C. Doda se dimetilformamid (1 ml) da se otopi i homogenu otopinu se drži 5 sati pri 50°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s EtOAc (25 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 50 mg proizvoda kao sirova kruta tvar koju se upotrebljava izravno bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ 1,64 (s, 9H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,24 (br s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,81 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,39 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H) ppm.
C. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu koja sadrži 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-il-metil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (50 mg, 0,12 mola) u CH2Cl2 (5 ml) doda se TFA (l ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 16 h reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog, razrijedi se s vodom i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/ 0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/ 0,1% TFA; gradijent: 0% B do 45% B za 30 min] čime se dobije 34 mg (73%, dva stupnja) naslovnog spoja kao bijela, liofilizirana kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ 2,77 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,00 (brs, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,84 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,73 (br s, 2H), 12,87 (s, 1H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 388 (M+H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjera 72 primjenom gore opisanog postupka.
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image] [image] [image]
PRIMJER 410
1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akriloil)piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 123 upotrebom 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-on bishidroklorida, PRIMJER 72, umjesto 4-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)benzamidin bistrifluoracetata. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,77 (bs, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,33, 4,15 (m, 2H, rotameri), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 2H). ESI MS, [M+H]+ = 456, 453 (Br postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjera 72 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
[image]
PRIMJER 436
4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina 4-kloro-benzilamid
U otopinu 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)piperazin-2-ona (25 mg, 0,097 mola), PRIMJER 72, u 1 ml DMF-a doda se 4-klor-benzil izocijanat (22 mg, 0,13 mola, proizveden kako je opisano u primjeru 37). Nakon miješanja 1 h pri sobnoj temperaturi, otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (36 mg, 0,067 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,76 (bs, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H). ESI MS, [M+H]+ = 425, 427 (Cl postupak).
PRIMJER 437
4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiofen-2-ilmetil)amid
U otopinu (5-klor-tiofen-2-il)-octene kiseline (0,18 g, 1,04 mola), proizvedene kako je opisano u primjeru 27, u 6 ml suhog CH2Cl2 doda se Et3N (0,15 ml g, 1,04 mola) i difenilfosforil azid (0,24 ml, 1,04 mol). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2,5 h. Zatim se grije 2 sata pri 50°C. U otopinu se doda 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on (0,10 g, 0,41 mola), PRIMJER 72, i Et3N (0,15 ml, 1,04 mola) i smjesu se grije 2 h pri 50°C i zatim se miješa pri sobnoj temperaturi još 16 sati. Dobivenu smjesu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i lioliziaju, čime se dobije naslovni spoj (10 mg, 0,02 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,69 (bs, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,77 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,38 (m, 2H). ESI MS, [M+H] = 431, 433 (Cl postupak).
PRIMJER 438
4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiofen-2-il)amid
Mješavinu 5-klor-tiofen-2-karbonil azida (55 mg, 0,29 mola, proizveden kako je opisano u primjeru 38) i 1-(4-aminokinazoilin-7-ilmetil)piperazin-2-ona (50 mg, 0,20 mola), PRIMJER 72, u 3 ml suhog toluena grije se 1 sat pri 105°C. Dobivenu smjesu se koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (35 mg, 0,02 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,04 (s, 1H), 9,71 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3 40 (m, 2H). ESI MS, [M+H]+ = 417, 419 (Cl postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjera 72 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 446
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina 5-klor-tiofen-2-ilmetil ester
U otopinu 5-klor-2-tiofen-metanola (0,10 g, 0,67 mola, proizveden redukcijom 5-klor-2-tiofen-karboksaldehida s NaBH4) u 6 ml CH2Cl2 doda se 1,1' -karbonildiimidazol (0,11 g, 0,67 mola). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim se u otopinu doda 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on (0,17 g, 0,67 mola, PRIMJER 72) i katalitičku količinu DMAP-a i dobivenu smjesu se grije 18 sati pri 35°C. Smjesu se otopi u voda/MeOH i sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN. Odgovarajuće frakcije se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. ESI MS, [M+H]+ = 432, 434 (Cl postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjera 72 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 449
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(7-klor-izokinolin-3-il-metil)-3-(S)-metil-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metil-piperazin-2-ona, PRIMJER 80, (0,06 g, 0,2 mola) u.2 ml DMF-a doda se 3-brom-metil-7-klorizokinolin, PRIMJER 11 (0,052 g, 0,20 mola) i K2CO (0,08 g, 0,06 mola). Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 5% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 50% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Frakcije s proizvodom se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao trifluoracetatna sol (0,06 g, 0,08 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,79 (bs, 2H), 9,40 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 4,80 (AB, 2H), 4,72 (AB, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,54 (m,4H), 1,96 (d, 3H). MS (ionski sprej) 447, 449, (Cl postupak). Elementarna analiza: C28H25ClF6N6O6·3CF3CO2·H2O, izračunato: C = 45,38%, H = 3,35%, N = 10,58%; nađeno C = 45,38%, H = 3,35%, N = 10,63%.
PRIMJER 450
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-klor-1H-indol-6-il-metil)-3-(S)-metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 274 upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metil-piperazin-2-ona, PRIMJER 80. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,79 (bs, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (AB, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 1,65 (d, 3H). ESI MS, [M+H]+ = 435, 437 (Cl postupak). Analiza (C23H23ClN6O·2,15TFA·0,25H2O), C, H, N.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja primjera 80 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
PRIMJER 465
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3- (S}-metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 123, upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metil-piperazin-2-ona (PRIMJER 80) i 3-(4-klor-tiofen-2-il) (E)-akrilne kiseline, PRIMJER 26. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,74 (bs, 2H), 8 82 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3 40 (m, 2H), 1,42 (m, 3H). ESI MS, [M+H]+ = 442, 444 (Cl postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjera 80 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 478
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-propil]-3-(S)-etil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden kako je opisano u primjeru 278 upotrebom 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-etil-piperazin-2-ona, PRIMJER 77, i 3-(5-klor-tiofen-2-il)-propionaldehida, PRIMJER 28. 1H NMR (d6-DMSO + 1 kap TFA, 300 MHz) δ 9,80 (bs, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7 58 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,72 (AB, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,23 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 0,98 (m, 3H). MS (ionski sprej), m/z, (M+H) = 444, 446 (Cl postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjera 77 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 486
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3-(S)-etil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 123, upotrebom 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-etil-piperazin-2-ona, PRIMJER 77, i 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akriline kiseline, PRIMJER 25, 1H NMR (d6-DMSO + l kap TFA, 300 MHz) δ 9,78 (bs, 2H),8,79 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (m, 1H),7,11 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,88 (m,2H), 4,60 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 0,88 (m, 3H). MS (ionski sprej), m/z, (M+H) = 456, 458 (Cl postupak). Elementarna analiza, izračunato za C22H22C1N5O2S·1,5HF3O3,
% C = 47,89, % H = 3,78, % N = 11,17; nađeno % C = 47,34, % H =4,00, % N = 11,12.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz primjera 77 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
[image] [image]
PRIMJER 513
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[ (5-klor-tiofen-2-il-oksi)-acetil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 123, upotrebom 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-propil-piperazin-2-ona, PRIMJER 78, i 5-klor-2-tienil-oksi-octene kiseline, PRIMJER 24. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,78 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,21 (d, 1H),4,91 (AB, 2H), 4,72 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,82 (m, 3H). MS (ionski sprej), m/z, 474, 476, (M+H) (Cl postupak). Elementarna analiza, izračunato za C22H22C1N5O2S·C2HF3CV·1,15H2O % C = 47,31, % H = 4,52, % N =11,50; nađeno % C = 47,39, % H = 4,140, % N = 11,19.
PRIMJER 514
4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-propil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 123, upotrebom 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-propil-piperazin-2-ona, PRIMJER 78, i 3-(6-amino-piridin-3-il)-akrilne kiseline, PRIMJER 36. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,73 (bs, 2H), 8,81 (s 1H), 8,36 (m, 2H), 8,22 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,90 (m, 3H), MS (ionski sprej), m/z, 446, 448 (M+H), (Cl postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz primjera 78 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 524
1-(4-amino-kinatolin-7-ilmetil)-4-(3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3-(S)-metoksi metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 278 upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-piperazin-2-ona, PRIMJER 75, i 2-(3-brom-(E)-propenil)-5-klor-tiofena, PRIMJER 17. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,74 (bs, 2H), 8,80 (s, 1H), 838 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H),6,02 (m, 1H), 4,76 (AB, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,02 (m, 2H). MS (ionski sprej), m/z, 458, 460, (M+H) (Cl postupak). Elementarna analiza, izračunato za:
C22H24ClN5O2S·2C2HF3O3·1,5H2O: % C = 43,85, % H = 4,09, % N = 9,83; nađeno: % C = 43,92, % H = 3,61, % N = 9,63.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz primjera 75 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 532
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-il-oksi)-acetil]-3-(S)-metoksi metil-piperazin-2-on
U otopinu 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera, PRIMJER 75, (0,69 g, 2,29 mmola) u 9 ml DMF-a doda se N,N-dilzopropiletil amin (0,89 g, 6,87 mmolova), TBTU (0,76 g, 2,36 mmola) i 5-klor-2-tieniloksioctenu kiselinu, PRIMJER 24, (0,40 g, 2,08 mmola). Otopinu se miješa 16 sati. Nakon toga otopinu se koncentrira. Sirov materijal se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O ,(0,1% TFA). Frakcije s proizvodom se liofiliziraju, čime se dobije proizvod kao bijela kruta tvar (1,0 g, 1,57 mmola). 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,70 (bs, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,80 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 3,59 (m, 3H), 3,31 i 3,2 (s, 3H, rotacijski izomeri). MS (ionski sprej) M+H = 476. Elementarna analiza: C21H22ClN5O4S·1,5CF3CO2H, izračunato: C = 45,03%, H = 3,68%, N = 11,04%; nađeno: C = 44,98%, H = 3,71%, N = 11,02%.
PRIMJER 533
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-karbonil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
U otopinu 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera, PRIMJER 75, (20 mg, 0,066 mmola) u 1,5 ml DMF-a doda se TBTU (923,4 mg, 0,073 mmola), dilzopropiletilamin (0,013 ml, 0,073 mmola) i 6-klor-1H-benzoimidazol-2-karboksilna kiselina (proizvedena postupkom iz literature, Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 71) (14,3 mg, 0,073 mmola). Dobivenu smjesu se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći. Sirovu smjesu se izravno očisti pomoću HPLC reverzne faze (10-70% ACN/H2O). Proizvod (30,1 mg, 55%) se izolira kao bijeli prah. C23H22ClN7O3, MS m/z: 480, 481. Analiza: izračunato za C23H22ClN7O3·2C2HF3O2: C, 45,81; H, 3,42; N, 13,85; nađeno C, 45,19; H, 3,59; N, 13,76.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz primjera 75 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image] [image] [image]
PRIMJER 582
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-[(6-klor-piridin-3-il-oksi)-acetil]-3-(S)-etoksimetil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 123, upotrebom 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-etoksimetil-piperazin-2-ona, PRIMJER 79, i (6-klor-piridin-3-iloksi)-octene kiseline, proizvedene slično postupku koji je opisan u PRIMJERU 29. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,73 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,98 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,07 (m, 3H). MS (ionski sprej), m/z, 485, 487 (M+H), (Cl postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spoja iz primjena 79 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spojeva iz primjera 81-85 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
PRIMJER 609
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-naftalen-2-il-metil)-3-(S)-metoksimetil-6-(S)-metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 268, upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-6-metil-piperazin-2~ona, PRIMJER 87, i 2-brom-metil-6-klornaftalena, PRIMJER 12. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,59 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70-7,12 (m, 3H), 7,68-7,67 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,78 (d, 2H), 3,98 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (t, 1H), 2,64 (m, 2H), 1,26 (d, 3H). MS (ISP) 490, 492, (M+H). Cl postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjeru 87 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 617
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-il-oksi)-acetil]-3(S)-metoksimetil-6-metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 123 upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-6-metil-piperazin-2-ona, PRIMJER 87, i 5-klor-2-tieniloksioctene kiseline, PRIMJER 24. 1H NMR (CD3OD 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,94 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 1,28 (d, 3H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz spojeva dobivenih kako je opisano u primjerima 75-87 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
PRIMJER 636
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 436 upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-piperazin-2-ona, PRIMJER 75, i 4-klorfenil izocijanata. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,77 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,80 (AB, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,74-3,42 (m, 4H), 3,28 (s, 3H). ESI MS, [M+H]+ = 455, 457 (Cl postupak). Analiza: (C22H23CIN6O3·TFA·1,5H2O) C, H, N.
PRIMJER 637
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiofen-2-il)-amid
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 438 upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metil-piperazin-2-ona (PRIMJER 80) i 5-klor-tiofen-2-karbonil azida (PRIMJER 38). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,01 (s, 1H), 9,73 (bs, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,50 (m, 3H), 1,45 (d, 3H). ESI MS, [M+H]+ = 431, 433 (Cl postupak). Analiza: (C19H19ClN6O2S·TFA·1,9H2O, C, H, N.
PRIMJER 638
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiofen-2-il)-amid
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 439 upotrebom 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksimetil-piperazin-2-ona (PRIMJER 75) i 5-klor-tiofen-2-karbonil azida (PRIMJER 38). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,00 (s, 1H), 9,73 (bs, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,30 (s, 3H). ESI MS, [M+H]+ = 461, 463 (Cl postupak). Anal, (C20H21ClN6O3S • TFA·1,1H2O) C, H, N.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
PRIMJER 663
(3S,5RS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on
(3S,5RS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on (260 mg, 0,56 mmola), PRIMJER 88, se otopi u 5 ml DMF-a. Doda se kalijev karbonat (193,4 mg, 1,4 mmola) doda se i zatim slijedi dodatak 2-brom-metil-6-klor-benzo-[bjtiofen (218 mg, 0,84 mmola), PRIMJER 5. Reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći. Sirovu smjesu se očisti pomoću HPLC reverzne faze (10-70% ACN/H2O) čime se dobije proizvod (27 mg, 6%) kao čisti vosak s talištem pri130-131°C. C24H24ClN5OS, MS m/z: 466, 468.
PRIMJER 664
(3S,5S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on i
PRIMJER 665
(3S,5R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on
(3S,5RS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on (60 mg, 0,13 mmol) se otopi u 1 ml DMF-a. Doda se kalijev karbonat (53 mg, 0,39 mmol) i zatim slijedi dodatak 3-bromalil-5-klor-tiofena (75 mg, 0,32 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći. Dva epimera se rastave pomoću HPLC reverzne faze (10-70% ACN) s 43%-tnim iskorištenjem.
Glavni epimer je označen kao (3S,5S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on trifluoracetatna sol (30,8 mg) i izoliran je kao žuta kruta tvar s talištem pri 69-72°C. C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444. Sporedni epimer je označen kao (3S,5R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on trifluoracetatna sol (13,1 mg) s talištem pri 67-70°C. C22H24ClN5O m/z: 442, 444. 1H NMR (CD3OD) δ 8,67 (s, 1H); 8,31 (d, 1H, J = 8,56 Hz); 7,83 (s, 1H); 7,74 (d, 2H, J = 8,56 Hz); 7,14 (d, 1H, J = 15,6 Hz); 6,92 (d, 1H, J = 3,74 Hz); 6,10-6,03 (m, 1H); 5,0-4,74 (m, 2H); 4,25-3,63 (m, 6 H); 1,78 (d, 3H, J = 7,03 Hz); 1,50 (d, 3H, J = 6,47 Hz).
PRIMJER 666
(3S,5R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on
(3S,5R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on (43 mg, 0,123 mmola), sporedni epimer iz PRIMJERA 88, dio D, se uzme u metilen klorid, k tome se doda trietilamin (0,034 ml, 0,25 mmola) i zatim 2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil klorid (40 mg, 0,16 mmola), PRIMJER 3. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i sirov materijal se očisti pomoću preparative tankoslojne kromatografije (15% metanol/CH2Cl2). Proizvod (1,4 mg, 2,3%) se izolira kao žuti vosak. C21H22ClN5O3S2, MS m/2: 492, 494, 1H NMR (CD3OD) δ 8,36 (s, 1H); 8,03 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,61 (s, 1H); 7,49-7,44 (m, 2H); 7,19 (d, 1H, J= 3,83 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 3,75 Hz); 6,76 (d, 1H, J = 15,1 Hz); 4,86-4,71 (m, 2H); 4,45-4,39 (m, 1H); 4,13-4,09 (m, 1H); 3,64-3,7 (m, 2H); 1,63 (d, 3H, J= 7,09 Hz); 1,33 (d, 3H, J = 6,80 Hz).
PRIMJER 667
(3S,5S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on
Proizvod (7 mg, 9,4 %) se izolira kao žuta kruta tvar s talištem pri 218-221°C. C21H22ClN5O3S2, MS m/z: 492, 494. 1H NMR (CD3OD) δ 8,37 (s, 1H); 8,10 (d, 1H, J = 8,57 Hz); 7,61-7,45 (m, 3H); 7,24 (d, 1H, J = 3,94 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 3,85 Hz); 6,71 (d, 1H, J = 15,1 Hz); 4,76 (s, 2H); 4,32 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,36 (m, 2H); 1,62 (d, 3H, J = 7,06 Hz); 1,20 (d, 3H, J =6,63 Hz).
PRIMJER 668
(3S,5S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-3,5-dimetil-piperazin-2-on
Željeni proizvod (5,4 mg, 8,5%) se izolira kao žuta kruta tvar s talištem pri 224-226°C. C23H22ClN5O3S2, MS m/z: 516, 518.
PRIMJER 669
(3S,5S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3,5-dimetil-piperazin-2-on
U otopinu (3S,5S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-ona (42 mg, 0,147 mmola), glavni epimer iz PRIMJERA 88, dio D, u 2 ml DMF-a doda se TBTU (52 mg, 0,162 mmola), trietilamin (0,02 ml, 0,162 mmola) i 3-(5-klor-tiofen-2-il)-akrilna kiselina (28 mg, 0,15 mmola), PRIMJER 25. Miješa se dva sata i zatim se reakcijsku smjesu izravno očisti pomoću HPLC reverzne faze (10-70% ACN/H2O). Proizvod (35,5 mg, 36%) se izolira kao žuta kruta tvar s talištem pri 116-120°C. C22H22ClN5O2S: MS m/z: 456, 458. Analiza: izračunato za C22H22ClN5O2S • C2HF3O2: C, 50,57; H, 4,07; N, 12,29; nađeno: C, 46,48; H, 3,64; N. 11,04.
PRIMJER 670
(3S,5R)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-brom-fenil)-amid
4-brom-fenil izocijanat (20,8 mg, 0,105 mmola) doda se u otopinu (3S,5R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3,5-dimetil-piperazin-2-ona (30 mg, 0,105 mmola), sporedni epimer iz PRIMJERA 88, dio D, u 1 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa dva sata pri sobnoj temperaturi i proizvod (21,4 mg, 33%) se izolira pomoću HPLC reverzne faze (10-70% ACN/H2O) kao bijela kruta tvar. Talište spoja je 142-144°C. C22H23BrN6O2, MS m/z: 483, 485. Analiza: izračunato za C22H23BrN6O2·2C2HF3O2: C, 43,90; H, 3,54; N, 11,81, nađeno: C, 44,52; H, 3,86; N, 12,44.
PRIMJER 671
(3S,5S)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-brom-fenil)–amid
Željeni proizvod (35 mg, 47%) se izolira kao bijela kruta tvar s talištem pri 142-144°C. C22H23BrN6O2; MS m/z: 483, 485. Analiza: izračunato za C22H23BrN6O2 • 2C2HF3O2: C, 43,90; H, 3,54; N, 11,81; nađeno: C, 44,73; H, 3,59; N, 12,38.
PRIMJER 672
(3S,5S)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2,6-dimetil-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid
Proizvod (24,7 mg, 50%) je dobiven kao bijela kruta tvar s talištem pri 12.3-125°C. C22H23C1N602; MS m/z: 439, 441. Analiza: izračunato za C22H23ClN6O2·2C2HF3O2: C, 46,82; H, 3,78; N, 12,60; nađeno: C, 47,69; H, 4,33; N, 13,32.
PRIMJER 673
1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
A. 1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-3-(S)-metilpiperazin-2-on hidroklorid (0,49 g, 1,4 mmola), PRIMJER 89, se pomiješa s acetonitrilom (20 ml), trietil aminom (1,2 ml, 8,4 mmol) i otopinom 6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (0,41 g, 1,54a mmol), PRIMJER 1, u acetonitrilu (10 ml) pri 0°C. Nakon 2 h otopinu se prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i koncentrira čime se dobije naslovni spoj (0,45 g, 0,95 mmola). MS m/z: 506, [M+1]+; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,8 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 6,8 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,4-3,45 (m, 4H).
B. 1-(4-azidokinolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-on
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on (0,52 g, 1,03 mmola) se otopi u DMF-u (15 ml), pomiješa se s natrijevim azidom (0,52 g, 8,0 mmolova), tetrabutil amonijevim kloridom (0,1 g, 0,36 mmola) i grije se pri 65°C preko noći. Reakcijsku smjesu se ohladi, prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere s vodom, osuši (natrijev sulfat) i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (0,5 g, 1,04 mmola). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9,0 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,85 (s,:2H), 4,0 (s, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H).
C. 1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
Suspenziju 1-(4-azidokinolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo [b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-ona (0,50 g, 1,04 mmola) u 100 ml octena kiselina/metanola (~1:10) se pomiješa s 10% Pd/C (0,15 g) i miješa se pod vodikom 1,5 sata. Dobivenu otopinu se profiltrira kroz celit i filtrat se ispari u vakuumu. Organski sloj se koncentrira i ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze (gradijent ispiranja od 30% 0,1% vodenog TFA/acetonitrila do 100% acetonitrila) i liofolizira se, čime se dobije naslovni spoj (0,39 g, 0,86 mmola). MS (ISP) m/z 487, 489, (M+H), Cl postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz primjera 89 ili 91 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] PRIMJER 683
(S)-1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klortiofen-2-il)-alil]-3-metilpiperazin-2-on
A. (S)-1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klorotiofen-2-il)-alli]-3-metilpiperazin-2-on
(S)-1-(4-klorokinolin-7-ilmetil) -3-metilpiperazin-2-on hidroklorid (0,25 g, 1,0 mmol), PRIMJER 91, se pomiješa s 2-(3-brom-(E)-propenil)-5-klor-tiofenom (0,35 g 1,2 mmola), PRIMJER 17, i kalijevim karbonatom (0,5 g, 3 mmola). Dobivenu suspenziju se na 10 minuta izloži ultrazvuku i zatim se miješa snažno 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom (2 x 150 ml). Organski sloj se ispere s vodom (4 x 200 ml), osuši se preko natrijevog sulfata i koncentrira. Ostatak se kromatografira (3% metanol/metilen klorid) čime se dobije naslovni spoj (0,31 g, 0,73 mmola).
B. (S)-1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klortiofen-2-il)-alil]-3-metilpiperazin-2-on
(S)-1-(4-klorkinolin-7-ilmetil}-4-[3-(5-klortiofen-2-il)-alil] -3-metilpiperazin-2-on (0,35 g, 0,82 mmola) se pomiješa s fenolom (2 g) i amonijevim acetatom (0,7 g, 9,1 mmolova) i grije se pri 120°C u zatvorenoj posudi 1 sat. Kad se ohladi, otopinu se podijeli između 2 N NaOH i etil acetata. Organski sloj se odvoji i ispere sa svježim 2N NaOH (3 x 100 ml) i vodom. Organski sloj se koncentrira i ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,15 g, 0,35 mmola). MS (ISP) m/z 427, 429, (M+H), Cl postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala proizvedenih kako je opisano u primjerima 61-64, 89 ili 91 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
PRIMJER 703
(S)-1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-bromtiofen-2-il)-akriloil]-3-metil-piperazin-2-on
A. (S)-1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-bromtiofen-2-il)akriloil]-3-metil piperazin-2-on
(S)-1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-3-metilpiperazin-2-on hidroklorid (0,35 g, 1,4 mmola), PRIMJER 91, se pomiješa s DMF-om (20 ml), 3-(4-bromtiofen-2-il)-(E)-akrilnom kiselinom (0,32 g, 1,4 mmola), proizvedenom u skladu s PRIMJEROM 26, upotrebom 4-bromtiofen-2-karboksaldehida, trietil aminom (0,21 ml, 1,4 mmola) i 2-(1H-benzotriazol-1-il) 11,3,3-tertametiluronijevim tetrafluorboratom (0,45 g, 1,4 mmola) i grije se 5 minuta pri 50°C. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h i zatim se podijeli između etil acetata i vode. Organski sloj se koncentrira i ostatak se kromatografira (5% metanol/metilen klorid), čime se dobije sirov naslovni spoj (0,5 g, 0,9 mmola). MS m/z: [M+H]+ = 504, 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,9 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 5,1-5,2 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,0-3,3 (m, 2H), 1,5 (d, 3H).
B. (S)-1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-bromtiofen-2-il)akriloil]-3-metil-piperazin-2-on
(S)-1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-bromtiofen-2-il)akriloil]-3-metil-piperazin-2-on (0,50 g, 0,9 mmola) se pomiješa s fenolom (-2 g) i amonijevim acetatom (0,5 g, 6,4 mmolova) i grije se 1 sat pri 120°C u začepljenoj posudi. Kad se ohladi, otopinu se podijeli između 2N NaOH i etil acetata. Organski sloj se odvoji i ispere sa svježim 2N NaOH (3 x 100 ml) i vodom. Organski sloj se koncentrira i ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze (gradijent ispiranja od 10% 0,1% vodenog TFA/acetonitrila do 100% acetonitrila) čime se dobije naslovni spoj (0,22 g, 0,56 mmola), MS m/z,: [M+H] + = 485, 487, Cl postupak. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,2-8,4 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,0-5,1 (m, 1H), 4,9 (q, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 1,5 (d, 3H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala proizvedenih kako je opisano u primjerima 75-87 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
PRIMJER 718
1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klortifen-2-il)-eten-sulfonil]-piperazin-2-on
A. 1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klortiofen-2-il)-etensulfonil]-piperazin-2-on
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on hidroklorid (0,14 g, 0,4 mmola), PRIMJER 90, se pomiješa s aceto-nitrilom (20 ml), trietilaminom (2 ml, 14 mmolova) i 2-(5-klortiofen-2-il)eten-sulfonil kloridom (0,097 g, 0,4 mmola), PRIMJER 3, pri 0°C. Otopinu se drži 1,5 sata pri sobnoj temperaturi i razrijedi s etil acetatom. Otopinu se ispere s 10%-tnom otopinom natrijevog bikarbonata i vodom, osuši se (natrijev sulfat) i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (0,17 g, 0,35 mmola). MS m/z: [M+H]+ = 483; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,4 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (d, 1H) 7,85 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,4-3,5 (m, 4H).
B. 1-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klortiofen-2-il)-etensulfonil]-piperazin-2-on
1-(4-klorkinolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klortiofen-2-il)-etensulfonil]-piperazin-2-on (0,06 g, 0,12 mmola) se pomiješa s fenolom (0,20 g) i amonijevim acetatom (0,2 g, 2,6 mmola) i grije se 45 minuta pri 120°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, razrijedi s etil acetatom i ispere s 1N NaOH (3 x 100 ml) i vodom. Organski sloj se koncentrira i ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze (20%-tni vodeni TFA (0,1%)/acetonitril do 100% acetonitril). Frakcije koje sadrže željeni proizvod se liofiliziraju čime se dobije naslovni spoj (0,02 g, 0,043 mmola). MS m/z: [M+H]+ = 464; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,6 (m, 4H).
PRIMJER 719
4-(6-klor-tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil)-1-[2-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on
1-[2-(piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on (0,20 mmola), PRIMJER 90, se otopi u MeCN (5 ml) i pomiješa sa 4-metilmorfolinom (0,055 ml, 0,50 mmola). Kap po kap doda se 6-klor-tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil klorid (54 mg, 0,20 mmola) u MeCN (2 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 h pri sobnoj temperaturi i zatim se očisti pomoću HPLC, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,021 g, 0,037 mmola). MS m/z 452, 454 (M+l); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,37 (d, 1H), 8,30 (b, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,60-3,48 (m, 8H).
PRIMJER 720
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[2-(metil-piridin-4-il-amino)-etil]-piperazin-2-on
Dio (-50%) sirovog 1-[2-{(metil)-(piridin-4-il)-amino}-etil]-piperazin-2-ona, PRIMJER 93, reagira sa 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil kloridom (54 mg, 0,20 mmola), PRIMJER 1, primjenom istog postupka kako je opisano u PRIMJERU 719. Ostatak dobiven nakon čišćenja pomoću HPLC se podvrgne kromatografiji na silika gelu upotrebom NH4OH/ MeOH/CH2Cl2 (1:4:95) kao sredstva za ispiranje, čime se dobije naslovni spoj (30 mg, 0,064 mmola) kao bijela kruta tvar. MS m/z 465, 457 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,15 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,47 (d, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,43 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,98 (s,3H).
PRIMJER 721
4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-1-[2-(3-metil-piridin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on
1-[2-(3-metilpiridin-4-il-amino)-etil]-piperazin-2-on (38 mg, 0,16 mmola), PRIMJER 94, reagira s 2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil kloridom (40 mg, 0,16 mmola), PRIMJER 3, primjenom istog postupka koji je opisan u PRIMJERU 719. Čišćenjem pomoću HPLC reverzne faze dobije se naslovni spoj (29 mg, 0,052 mmola) kao bijela kruta tvar. MS m/z 441, 443 (M+H) : 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 8H), 2,15 (s, 3H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjerima 92-97 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
PRIMJER 736
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[2-(piridazin-4-il-amino)-etil]-piperazin-2-on
1-[2-(piridazin-4-ilamino)-etil]-piperazin-2-on hidro-klorid (0,5 g, 1,7 mmola), PRIMJER 95, reagira sa 6-klor-benzo [b] tiofen-2-sulfonil kloridom (0,40 g, 1,5 mmola), PRIMJER 1, primjenom uglavnom istog postupka koji je opisan u PRIMJERU 719. Čišćenjem pomoću HPLC reverzne faze dobije se naslovni spoj (0,34 g, 0,75 mmola) kao bijela kruta tvar. M-S m/z (M+H = 452); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,6 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,4-3,7 (m, 8H).
PRIMJER 737
1-[3-(4-amino-piridin-3-il)-propenil] -4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-piperazin-2-on
4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-propenil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester iz PRIMJERA 96, dio B (45 mg, 0,10 mmola) se otopi u 2.0% TFA/CH2Cl2 i miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Otopinu se koncentrira do ostatka. Ostatak se otopi u MeCN (2,5 ml) i pomiješa sa 4-metilmorfolinom (0,027 ml, 0,25 mmola). Zatim se kap po kap doda 2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil klorid (24 mg, 0,10 mmola), PRIMJER 3, u MeCN (1 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi i zatim se podvrgne čišćenju pomoću HPLC reverzne faze, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,040 g, 0,037 mmola). MS m/z 439, 441 (M+H); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,20 (br, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,60-3,50 (m, 4H), 3,30 (d, 2H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjerima 92-97 primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 743
4-[2-(5-klortiofen-2-il)-etensulfonil]-1-(2-pirolo[3,2-c]-piridin-1-iletil)-piperazin-2-on
4-(benziloksikarbonil)-1-(2-pirolo[3,2-c]piridin-1-il-etil)-piperazin-2-on (0,028 g, 0,074 mmol), PRIMJER 98, se miješa 5 minuta sa 4% HCO2H/MeOH (5 ml) i katalitičkom količinom Pd/ugljena. Reakcijsku smjesu se profiltrira i ispere s metanolom i filtrat se koncentrira do ostatka. Ostatak se pomiješa s acetonitrilom (3 ml), sa suviškom N-metilmorfolina (0,04 ml) i 2-(5-klortiofen-2-il)etensulfonil kloridom (0,018 g, 0,074 mmola), PRIMJER 3, i obradi na uobičajen način (PRIMJER 719). Daljnjim kromatografskim čišćenjem (NH4OH/MeOH/CH2Cl2:1/4/95) dobije se naslovni spoj: MS m/z 451, 453 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,93 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,88 (t, 2.H), 2,66 (t, 2H).
PRIMJER 744
4-prop-2-inil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 2-(2-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu koja sadrži 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina , terc-butil ester (4,3 g, 13,0 mmolova), PRIMJER 69, u CH3CN (250 ml) se ohladi na 0°C. U reakcijsku smjesu se doda kalijev karbonat (1,98 g, 14,3 mmolova) i zatim se doda propargil bromid (1,55 g, 13,0 mmolova). Smjesu se polako zagrije na sobnu temperaturu i tako se drži do potpunog utroška polaznog materijala što se prati pomoću TLC (pribl. 8 h). Smjesu se koncentrira do suhog i zatim se podijeli između vodenog NaHCO3 (200 ml) i CH2Cl3 (200 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa CH2Cl2 (100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 3,38 g (70%) naslovnog spoja kao blijedo žutu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ 1,69 (s, 9H), 2,34 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,45 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,95 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 6,42 (br s, 1H), 7,88 (dd, J = 5,8, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 0,8 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 368 (M+).
B. 4-prop-2-inil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu koja sadrži 2-(2-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1/3 g, 3,53 mmola) u CH2Cl2/ (100 ml) doda se TFA (20 ml) pri 0°C. Nakon 6 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i zatim se podijeli između vodenog NaHCO3 (500 ml) i CH2Cl2 (200 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira četiri puta sa CH2Cl2 (100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2C12 do 10% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 616 mg (65%) naslovnog spoja kao blijedo žutu kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,27 (app t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,83 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 9,34 (brs, 1H) ppm; MS (EI): m/z 268 (M+).
PRIMJER 745
1,4-bis-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 2-{4[3-(4-terc-butoksikarbonil)amino-piridin-3-il)-prop-2-inil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Otopinu koja sadrži 2-(2-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (100 mg, 0,27 mmola), PRIMJER 743, (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester (87 mg, 0,27 mmola), PRIMJER 69, dio B, Et3N (110 mg, 1,08 mmola), (Ph3P)4PdCl2 (10 mg, 0,013 mmola) i CuJ (1 mg, 0,008 mmola) u bezvodnom DMF-u (5 ml) miješa se pri sobnoj temperature. Nakon 5 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s EtOAc (25 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2Sθ4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 do 10% MeOH CH2Cl2) čime se dobije 77 mg (51%) naslovnog spoja kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ~2:1 smjesa rotamera) glavni rotamer: δ 1,53 (s, 9H), 1,69 (s, 9H), 2,98 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,75 (m, 1H) ppm; MS (ISP petlja) : m/z 561 (M+H).
B. 2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-pirolo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en (42 mg, 0,27 mmola) se doda se u suspenziju koja sadrži 2-{4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-prop-2-inil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester (77 mg, 0,14 mmola) u bezvodnom CH3CN (10 ml) i smjesu se zagrije na 50°C. Nakon 4 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i ostatak se podijeli između CH2Cl2 (50 ml) i vode (50 ml) i slojevi se rastave. Vodeni se ekstrahira dva puta sa CH2Cl2 (25 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 85 mg naslovnog spoja kao sirovu krutu tvar koju se upotrebljava izravno bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,68 (s, 9H), 1,70 (s, 9H), 2,91 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,95 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,82 (br s, 1H) ppm; MS (EI) : m/z 561 (M+H).
C. 1,4-bis-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu koja sadrži 2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-il-metil]-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (85 mg, 0,14 ramola) u CH2Cl2 (5 ml) doda se TFA (1 ml) pri 0°C i otopinu se pusti polako zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog, razrijedi s vodom i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA; gradijent: 0% B do 45% B tijekom 30 min] čime se dobije 35 mg (36%, dva stupnja) naslovnog spoja kao blijedo žuta, liofilizirana kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,80 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,85 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 14,91 (br s, 2H) ppm; MS (ionski spre j) : m/z 361 (M+H). C23H25ClN4OS MS m/z: 441, 443.
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz polaznih materijala dobivenih kako je opisano u primjerima 69-71 primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz 3-(S)-metoksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-ona primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
[image]
PRIMJER 768
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-karbonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on
A. 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-karbonil)-2-oksopiperazin-1-ilmetil]- (pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Naslovni spoj je proizveden postupkom koji je opisan u primjeru 123 upotrebom 6-klor-benzo[b]tiofen-2-karboksilne kiseline, PRIMJER 1, i 2-(2-oksopiperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera, PRIMJER 69. Smjesu se miješa preko noći i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira u vakuumu čime se dobije naslovni spoj kao kruta tvar. Sirov materijal može se upotrijebiti u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
B. 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-karbonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)piperazin-2-on
Trifluoroctenu kiselinu (0,5 ml) doda se kap po kap u otopinu 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-karbonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-(pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,14 g, 0,27 mmola) u 6 ml CH2Cl2 pri 0°C. Nakon 1 h, ledenu kupelj se odstrani i otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi još 2 sata. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Sirov ostatak se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 100% CH3CN i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (0,07 g, 0,13 mmola) kao bijela kruta tvar. ESI MS, [M+H] = 425, 427 (Cl postupak).
Slijedeći spojevi su proizvedeni upotrebom polaznih materijala dobivenih postupkom koji je opisan u primjeru 69 primjenom gore opisanih metoda.
[image] [image]
PRIMJER 784
(±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
A. (±)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-5-okso-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-alil ester 3-metil ester
U otopinu koja sadrži (S)-5-okso-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-alil ester 3-metil ester (0,43 g, 1,77 mmola), PRIMJER 56, i 2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (0,66 g, 1,77 mmola), PRIMJER 13, u bezvodnom DMF-u (5 ml) pri 0°C se doda 60% NaH (78 mg, 1,95 mmola). Nakon 30 min, reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i drži se 6 sati. Reakcijsku smjesu se oprezno pogasi s vodom i zatim razrijedi s vodom i dietil eterom. Slojevi se rastave i organsku fazu se ispere dva puta s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši preko bezvodnog Na2S04, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (2:1 heksan/etil acetat do 1:1 heksan/etil acetat), čime se dobije 0,37 g (39%) naslovnog spoja kao staklastu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ 3,01-3,22 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,42-4,58 (m, 4H), 5,25 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 6,57 (br s, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,17-7,51 (m, 9H), 7,76 (m, 2H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 537 (M+H).
B. (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
Tetrakis(trifenilfosfin)paladij(O) (237 mg, 0,2 mmola) se doda u otopinu koja sadrži (±)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-5-okso-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-alil ester 3-metil ester (1,10 g, 2,05 mmola) i morfolin (894 mg, 10,2 mmolova) u CH2Cl2 (30 ml). Nakon -5 min, reakcijsku smjesu se apsorbira na silika gelu i kromatografira (CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 900 mg (97%) naslovnog spoja kao viskozno žuto ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ) δ 1,83 (br s, 1H), 2,95 (dd, J = 13,5, 4,3 Hz, 1H), 3,27 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,46-3,72 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 5,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,57 (br s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,50 (m, 9H), 7,75-7,77 (m, 2H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 453 (M+H).
C. (±)-2-{4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-metoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U mješavinu (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil estera (630 mg, 1,39 mmola) i K2CO3 (380 mg, 2,78 mmola) u bezvodnom CH3CN (5 ml) pri 0°C se doda 2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (720 mg, 2,09 mmola), PRIMJER 21, u CH3CN (4 ml). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se tako drži 16 sati. Reakcijsku smjesu se razrijedi s dietil eter/vodom i slojevi se rastave. Organsku fazu se ispere dva puta s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2 do 2% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 550 mg (55%) naslovnog spoja koji se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji bez daljnje karakterizacije.
D. (±)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-metoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Djelomično očišćen (±)-2-{4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-metoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-il-metil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (550 mg, 0,76 mmola) se suspendira u MeOH čistoće reagenta (20 ml). U heterogenu smjesu se doda 12M HCl (5 kapi) i reakcijsku smjesu se drži pri sobnoj temperaturi dok postane homogena (-30 min). Reakcijsku smjesu se podijeli između dietil etera i vode koja sadrži suvišak NaHCO3 (500 ml). Slojevi se rastave i organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog Na2S04, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2 do 2% MeOH/CH2Cl2 čime se dobije 400 mg (94%) naslovnog spoja koji se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji. MS (ISP petlja): 532 (M+H).
E. (±)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksi-karbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetin-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu koja sadrži (±)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-metoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (100 mg, 0,18 mmola), 1,3,5-triazin (146 mg, 1,81 mmola) i ledenu HOAc (99 mg, 1,81 mmola) u apsolutnom EtOH (10 ml) drži se 16 sati pod refluksom. Doda se drugi dio l, 3,5-triazina (146 mg, 1,81 mmola) i ledene HOAc (99 mg, 1,81 mmola) i reakcijsku smjesu se drži pod refluksom još 16 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i sirov proizvod se razrijedi s voda/CH3CN i očisti pomoći HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA; gradijent: 0%B do 60%B tijekom 30 min] čime se dobije 26 mg (20%) naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar koju se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji bez daljnje karakterizacije.
F. (±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
U otopinu koja sadrži (±)-2-(4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (26 mg, 0,03 mmola) u CH2Cl2 (4 ml) doda se trifluoroctenu, kiselinu (1 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i zatim se otopi u voda/CH3CN i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA; gradijent: 0% B do 60% B kroz 30 min] čime se dobije 10 mg (47%) naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,62 (m, 1H), 3,05-3,51 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,81 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,69 (ABq, ΔAB = 310 Hz, JAB = 16,4 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,69 (br s, 2H), 11,17 (s, 1H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 479 (M+H).
PRIMJER 785
(±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil) -6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
A. (±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(5-kloro-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
LiOH monohidrat (380 mg, 9,06 mmolova) se doda pri sobnoj temperaturi u otopinu koja sadrži (±)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-metoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-il-metil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina ten-butil ester (1,0 g, 1,81 mmola), PRIMJER 784, dio E, u 1:1:1 THF/MeOH/vodi (30 ml). Nakon 16 h doda se HOAc (0,5 ml) i reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u CH3CN/vodi i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA/ gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 378 mg (48%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,03 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,51 (ABq, ΔAB = 69,2 Hz, Jab = 16,4 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,05-4,09 (m, 2H), 5,04 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51, d, J = 2,0 Hz, 1H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 438 (M+H).
B. (±) -1- (4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4- (5-rklor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
Otopinu koja sadrži (±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilnu kiselinu (200 mg, 0,30 mmol), 1,3,5-triazin (244 mg, 3,00 mmola) i ledenu HOAc (180 mg, 3,00 mmola) u apsolutnom EtOH (20 ml) drži se pod refluksom 16 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i krutu tvar se skupi na Buchnerovom lijevku i ispere s EtOH i zatim s dietil eterom. Sušenjem u peći s vakkumom dobije se 13 mg (76%) naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,63 (m, 1H), 3,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,24-3,42 (m, 4H), 3,68 (ABq, ΔAB = 34,5 Hz, JAB = 14,1 Hz, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,63 (ABq, ΔAB = 400 Hz, JAB = 15,8 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,69 (br s, 2H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 11,20 (s, 1H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 465 (M+H).
PRIMJER 786
(+)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksina kiselina metilamid
U otopinu koja sadrži (±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilnu kiselinu (25 mg, 0,03 mmola), PRIMJER 785, i N-metilmorfolin (36 mg, 0,36 mmola) u bezvodnom DMF-u (1 ml) doda se metilamin hidroklorid (10 mg, 0,14 mmola) i zatim HATU (40 mg, 0,10 mmola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, otapalo se odstrani pod visokim vakuumom i ostatak se otopi u CH3CN/vodi i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1 % TFA/ gradijent: 0%B do 60%B kroz 30 min] čime se dobije 22 mg (88%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,57 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,66 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,03 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,72 (br s, 2H), 11,18 (s, 1H) ppm; MS (ISP petlja) : m/z 478 (M+H).
Tablica 1: Amidni analozi dobiveni iz C-6 karboksilne kiseline
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 799
(±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-(6-klor-benzo [b]-tiofen-2-sulfonil)-6~okso-piperazin-2-karbgksilna kiselina metil ester
Otopinu koja sadrži (±)-1-(3-amino~4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (42 mg, 0,08 mmola), PRIMJER 99, 1,3,5-triazin (40 mg, 0,48 mmola) i ledenu HOAc (30 mg, 0,48 mmol) u apsolutnom EtOH (1 ml) drži se pod refluksom 16 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira i zatim otopi u voda/CH3CN i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA; gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 17 mg (32%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,47 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,71 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J =16,5 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,72 (ABq, ΔAB = 248 Hz, JAB = 16,5 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,57 (br s, 2H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 546 (M+H).
PRIMJER 800
(±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
Vodu (1 ml) se doda u otopinu koja sadrži (±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (20 mg, 0,03 mmola), PRIMJER 799, u 1:1 mješavini THF/MeOH (2 ml) pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda LiOH monohidrat (15 mg, 0,35 mmol). Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA; gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 12 mg (63%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,77 (br s, 1H) ppm; MS (ionski spre j) : m/z 532 (M+H).
PRIMJER 801
(±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil}-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina amid
U smjesu koja sadrži (+)-1-(4-amino-kinazolin-7-il-metil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilnu kiselinu (45 mg, 0,08 mmol), PRIMJER 800, N-metilmorfolin (18 mg, 0,18 mmol) i HATU (35 mg, 0,09 mmola) u bezvodnom DMF-u (1 ml) doda se NH3 (7N u MeOH, 2 kapi, pribl. 0,5 mmola). Heterogenu smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temprature i zatim koncentrira do suhog. Ostatak se otopi u vodi i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA/ gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 25 mg (46%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,01 (m, 4H), 5,17 (d, J= 16,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,63 (br s, 2H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 531 (M+H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 808
(±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-il-oksil-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
A. (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
U otopinu koja sadrži (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (1,17 g, 2,6 mmola), PRIMJER 784, dio B, 5-klortiofen-2-iloksioctenu kiselinu (0,5 g, 2,6 mmola), PRIMJER 24, i N-metilmorfolin (0,58 g, 5,72 mmolova) u bezvodnom DMF-u (10 ml) doda se HATU (1,09 g, 2,86 mmola) pri sobnoj temperaturi. Nakon 1,5 h, reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2 (100 ml) i vodenim NaHCO3 (100 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ispere 4 puta sa CH2Cl2 (100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu jednom sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov amid se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc, 4:1 do 1:2) čime se dobije 1,5 g naslovnog spoja koji se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, -2:1 smjesa rotomera) glavni rotomer: δ 3,55 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,69 (m, 5H), 4,37 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,62 (m, 2H), 4,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,84 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,18-7,49 (m, 11H), 7,76 (m, 1H) ppm: MS (ISP petlja): m/z 627 (M+H).
B. (±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-[(5-klor-tiofen-2-il-oksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
Koncentriranu HCl (12M, 0,5 ml) se doda pri 0°C u otopinu koja sadrži (±)-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (1/5 g, 2,39 mmola) u 4:1 MeOH/THF (25 ml). Nakon 1,5 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i zatim se podijeli između 1:1 mješavine EtOAc/vodenog NaHCO3 (200 ml) i .slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i zatim se sjedinjene organske faze isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (heksan/EtOAc, 4:1 do 1:2) čime se dobije 934 mg (84%, dva stupnja) naslovnog spoj. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, -2:1 smjesa rotomera) odabrani pikovi: δ 3,16 (app, dd, J = 14,0, 3,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,96 (app. dd, J = 3,8, 2,0 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,45 (br s, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,67 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 6,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 463 (M+H).
C. (±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester
Otopinu koja sadrži (±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (110 mg, 0,25 mmola), 1,3,5-triazin (207 mg, 2,55 mmola) i ledenu HOAc (157 mg, 2,55 mmola) u apsolutnom EtOH (5 ml) drži se pod refluksom 16 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i zatim se očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA; gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 50 mg (32%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,34-3,89 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,14-4,54 (m, 3H), 4,64 (br d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,78-5,11 (m, 3H), 6,19 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,71 (br s, 2H) ppm; MS (ionski sprej) : m/z 490 (M+H).
PRIMJER 809
(±)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-il-oksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metilamid
Vodu (l ml) se doda u otopinu koja sadrži (+)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (20 mg, 0,03 mmola), PRIMJER 808, u 1:1 mješavini THF/MeOH (2 ml). Pri sobnoj temperaturi se zatim doda LiOH monohidrat (3 mg, 0,07 mmola). Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1 % TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA/ gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 25 mg (>100 %) povezane kiseline kao bijelu krutu tvar, koja se nakon liofilizacije upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji. U smjesu koja sadrži (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina (12 mg, 0,02 mmola), N-metilmorfolin (19 mg, 0,19 mmola) i HATU (22 mg, 0,05 mmola) u bezvodnom DMF-u (1 ml) doda se MeNH2 hidroklorid (5 mg, 0,19 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se otopi u vodi i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA/ gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 7 mg (58%) naslovnog spoja kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) smjesa rotamera: δ 2,51 (m, 3H), 4,07-4,54 (m, 6H), 4,87 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 8,06 (br s, 1H), 8,32 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,61 (br s, 2H) ppm; MS (ISP petlja): 489 (M+H).
Slijedeći spoj je proizveden primjenom gore opisanog postupka.
[image]
PRIMJER 811
(+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
Vodu (0,5 ml) se doda u otopinu koja sadrži (±)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-((5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester (35 mg, 0,08 mmola), PRIMJER 808, dio B, u 1:1 mješavini THF/MeOH (1 ml). Pri sobnoj temperaturi se zatim doda LiOH monohidrat (4 mg, 0,10 mmola). Nakon 16 h, doda se još jedan obrok LiOH monohidrata (4 mg, 0,10 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa još 2 h i zatim se razrijedi s vodom i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA/ pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA; gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 40 mg (95%) povezane kiseline kao bijelu krutu tvar koju se nakon liofilizacije upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji. MS (ISP petlja): m/z 449 (M+H).
Otopinu koja sadrži (+/-)-1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilnu kiselinu (20 mg, 0,03 mmola), 1,3,5-triazin (28 mg, 0,34 mmola) i ledenu HOAc (20 mg, 0,34 mmola) u apsolutnom EtOH (6 ml) drži se pod refluksom 16 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i zatim se očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA/ pufer B: CH3CN (m)/0,1% TFA/ gradijent: 0% B do 60% B tijekom 30 min] čime se dobije 15 mg (75%) naslovnog spoja kao bijelu krutu tvar. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,75-4,38 (m, 5H), 4,67 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,09 (br d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 8,31 (d, J = a, 5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,64 (br s, 2H) ppm; MS (ISP petlja); m/z 476 (M+H).
PRIMJER 812
4-prop-2-inil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 2-(2-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksiina kiselina terc-butil ester
Otopinu koja sadrži 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (4,3 g, 13,0 mmolova), PRIMJER 69, u CH3CN (250 ml) se ohladi do 0°C. Kalijev karbonat (1,98 g, 14,3 mmol) se doda u reakcijsku smjesu i zatim se doda propargil bromid (1,55 g, 13,0 mmolova). Smjesu se polako zagrije na sobnu temperaturu i drži se tako do potpunog utroška polaznog materijala što se promatra pomoću TLC (pribl. 8 h). Smjesu se koncentrira do suhog i zatim se podijeli između vodenog NaHCO3 (200 ml) i CH2Cl2 (200 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa CH2Cl2 (100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 3,38 g (70%) naslovnog spoja kao blijedo žutu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,69 (s, 9H), 2,34 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,45 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,95 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 6,42 (br s, 1H), 7,88 (dd, J = 5,8, 0,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 0,8 Hz, 1H) ppm; MS (EI): m/z 368 (M+).
B. 4-prop-2-inil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu koja sadrži 2-(2-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester (1,3 g, 3,53 mmola) u CH2Cl2 (100 ml) doda se TFA (20 ml) pri 0°C. Nakon 6 sati, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i zatim se podijeli između vodenog NaHCO3 (500 ml) i CH2Cl2 (200 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira četiri puta sa CH2Cl2 (100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2C12 do 10% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 616 mg (65%) naslovnog spoja kao blijedo žutu krutu tvar.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,27 (app t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,83 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 9,34 (br s, 1H) ppm; MS (EI) : m/z 268 (M+).
PRIMJER 813
1,4-bis-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 2-{4-[3-(4-terc-butoksikarbonilamino-piridin-3-il)-prop-2-inil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu koja sadrži 2-(2-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (100 mg, 0,27 mmola), PRIMJER 812, (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester (87 mg, 0,27 mmola), PRIMJER 69, dio B, Et3N (110 mg, 1,08 mmola), (Ph3P)4PdCl2 (10 mg, 0,013 mmola) i CuJ (1 mg, 0,008 mmola) u bezvodnom DMF-u (5 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Nakon 5 sati, reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc (50 ml) i vodom (50 ml) i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira dva puta s EtOAc (25 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 do 10% MeOH CH2Cl2) čime se dobije 77 mg (51%) naslovnog spoja kao bezvodno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl2, ~2;1 smjesa rotamera) glavni rotamer: δ 1,53 (s, 9H), 1,69 (s, 9H), 2,98 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,75 (m, 1H) ppm; MS (ISP petlja): m/z 561 (M+H).
B. 2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en (42 mg, 0,27 mmola) se doda u suspenziju koja sadrži 2-{4-[3-(4-terc-butoksi-karbonilamino-piridin-3-il)-prop-2-inil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (77 mg, 0,14 mmol) u bezvodnom CH3CN (10 ml) i smjesu se zagrije do 50°C. Nakon 4 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i ostatak se podijeli između CH2Cl2 (50 ml) i vode (50 ml) i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira dva puta sa CH2Cl2 (25 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2S04, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 85 mg naslovnog spoja kao sirovu krutu tvar koju se upotrebljava izravno bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ 1,68 (s, 9H), 1,70 (s, 9H), 2,91 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,95 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,82 (br s, 1H) ppm; MS (EI): m/z 561 (M+H).
C. 1,4-bis-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu koja sadrži 2-[4-(1-terc-butoksikarbonil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-il-metil]-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (85 mg, 0,14 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) se doda TFA (1 ml) pri 0°C i otopinu se pusti da se polako zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog, razrijedi s vodom i očisti pomoću HPLC reverzne faze [pufer A: voda (m)/0,1% TFA; pufer B; CH3CN (m)/0,1% TFA/ gradijent: 0% B do 45% B tijekom 30 min] čime se dobije 35 mg (36%, dva stupnja) naslovnog spoja kao blijedo žutu tvar koja se liofilizira. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,80 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 12,96 (s, 1H), 14,91 (br s, 2H) ppm; MS (ionski sprej): m/z 361 (M+H). C23H25C1N4OS MS m/z: 441, 443.
PRIMJER 814
2-amino-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzonitril
A. {1-[3-benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-2-okso-piperidin-4-il)-octena kiselina etil ester
Natrijev hidrid (140 mg, 3,51 mmola) doda se u ohlađenu otopinu (2-okso-piperidin-4-il)-octena kiselina etil ester (500 mg, 2,70 mmol) u 10 ml THF-a. Nakon miješanja 45 minuta, doda se 2- (benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (1,43 g, 3,82 mmola), PRIMJER 13, i reakcijsku smjesu se pusti miješati preko noći. THF se odstrani i ostatak se preuzme u 250 ml etil acetata. Suvišak natrijevog hidrida se pogasi s 5 ml vode, nakon čega slijedi normalna vodena obrada. Sirov proizvod se kromatografira na silika gelu (50% EtOAc/heksan) čime se dobije {1-[3-benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-2-okso-piperidin-4-il}-octena kiselina etil ester (732 mg, 57%) kao svjetlo žuta kruta tvar. C30H29N3O3 MS m/z: 480, 482. Analiza: izračunato za C30H29N3O3: C, 75,13; H, 6,09; N,. 8,76; nađeno C, 73,01; H, 6,02; N, 8,46.
B. {1-[3-benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-2-okso-piperidin-4-il}-octena kiselina
U otopinu {1-[3-benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil] -2-okso-piperidin-4-il}-octena kiselina etil estera (732 mg, 1,53 mmola) u 5 ml THF-a doda se 1N natrijev hidroksid (1,53 ml, 1,53 mmola). Nakon miješanja 4 sata, THF se odstrani i doda se EtOAc (500 ml). Reakcijsku smjesu se zakiseli na pH 6 i nakon toga slijedi normalna vodena obrada. Željenu karboksilnu kiselinu (571 mg, 83%-tno iskorištenje) se izolira kao bijelu krutu tvar.
C. N-(2-amino-5-klor-fenil)-2-{1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-2-okso-piperidin-4-il}-acetamid
U kašu {1-(3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-2-okso-piperidin-4-il}-octene kiseline (190 mg, 0,422 mmola) u THF-u (5 ml) i metilen klorida (3 ml) doda se trietilamin (0,09 ml, 0,633 mmola). Otopinu se ohladi do 0°C i doda se 1M izopropil kloroformat u toluenu (0,422 ml, 0,422 mmola). Homogenu smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i doda se 4-klor-1,2-fenilen-diamin (150 mg, 1,06 mmola). Reakcijsku se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Hlapijiva otapala se odstrane i dobiveni ostatak se kromatografira (SiO2, 5% MeOH/EtOAc) čime se dobije N-(2-amino-5-klor-fenil)-2-{1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-2-okso-piperidin-4-il}-acetamid (200 mg, 82%-tno iskorištenje). C34H30ClN5O2 MS m/z: 576,, 578.
D. 2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-1H-1-benzo-imidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil}-benzonitril
Acetamid (200 mg, 0,35 mmola) se otopi u 2 ml octene kiseline i refluktira se tri sata. Octenu kiselinu se odstrani i ostatak se preuzme u etil acetat i ispere sa zasićenim natrijevim bikarbonatom. Koncentriranjem otapala dobije se 2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil}-benzonitril (200 mg, 100%-tno iskorištenje) koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. C34H28ClN5O5 MS m/z: + 558, 560.
E. 2-amino-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzonitril hidroklorid
Gornji benzonitril (220 mg, 0,36 mmola) se otopi u 5 ml metanola. Solnu kiselinu se propušta u ledeno hladnu metanolnu otopinu i zatim se dodaju 3 kapi vode. Nakon 1 sata miješanja pri sobnoj temperaturi, MeOH se odstrani. Dobivenu bijelu krutu tvar se triturira s EtOAc. Nakon sušenja pod visokim vakuumom dobije se 2-amino-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzonitril hidroklorid (145,6 mg, 87%-tno iskorištenje) kao bijela kruta tvar. C21H20ClN5O: MS m/z: 394, 396.
PRIMJER 815
4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzamidin
Solnu kiselinu se propušta kroz ledeno hladnu otopinu 4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzonitrila (127 mg, 0,336 mmola) u 10 ml metanola. Otopina također sadrži 3A molekularna sita. Reakcijsku smjesu se pohrani pri -30°C na 48 sati. Metanol se kondenzira na rotacijskom uređaju, za isparavanje. Doda se svježi metanol (15 ml) i zatim se pusti struju plina amonijaka. Reakcijsku smjesu se grije 2 i pol sata .pod refluksom. Reakcijsku smjesu se filtrira pri sobnoj temperaturi. Metanol se odstrani iz matičnice. Dobiveni ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze (0-50% ACN/H2O). Proizvod se izolira kao bijela kruta tvar s talištem pri 105-110°C. C21H22ClN5O, MS m/z: 396, 398. Analiza: izračunato za C21H22ClN5O·2C2HF3O2: C, 48,13; H, 3,88; N, 11,22; nađeno: C, 45,05; H, 3,52; N, 9,89.
PRIMJER 816
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-2-on
U otopinu 2-amino-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzonitril hidro-klorida (143 mg, 0,308 mmola), PRIMJER 814, dio E, u 2 ml etanola doda se trietilamin (0,05 ml, 0,366 mmola), ledenu octenu kiselinu (0,02 ml, 0,366 mmola) i triazin (15 mg, 0,183 mmola). Dobivenu smjesu se refluktira preko noći. Hlapljiva otapala se odstrane na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze (0-50% acetonitril/H2O). Željenu proizvod (110 mg, 55%-tno iskorištenje) se izolira kao bijeli prah s talištem pri 128-132°C. C22H21ClN6O: MS m/z: 421, 423. Analiza: izračunato za C22H21ClN6O: C, 48,12; H, 3,57; N, 12,95, nađeno: C, 45,79; H, 3,68; N, 11,94. 1H NMR (CD3OD) δ 8,67 (s, 1H); 8,31 (d, 1H, J= 4,0 Hz); 7,83-7,55 (m, 5H); 4,93-4,73 (m, 2H); 3,48-3,42 (m, 2H); 3,31-3,21 (m, 2H); 2,71-2,58 (m, 2H); 2,43-2,33 (m, 1H); 2,07- 2,01 (m, 1H); 1,82-1, 69 (m, 1H).
PRIMJER 817
4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1-(2,4-diamino-kinazolin-7-ilmetil)-piperidin-2-on
2-amino-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzonitril hidroklorid (70 mg, 0,15 mmola), PRIMJER 814, dio E, piridin (1,0 ml) i svježe pripravljen kloroform amid hidroklorid (150 mg, 1,33 mmola) se stave u začepljenu posudu i zagriju na 200°C. Dobivenu smjesu se grije 24 sata. Sirovu reakcijsku smjesu se izravno očisti pomoću HPLC reverzne faze (0-50% ACN/H2O). Proizvod (53 mg, 45%-tno iskorištenje) se izolira kao žuto smeđa kruta tvar. C22H22ClN7O, MS m/z: 436, 438. Anal. proračun za C22H22ClN7O: C, 43,23; H, 3,24; N, 12,60, nađeno: C, 43,16; H, 3,44; N, 13,40.
PRIMJER 818
1-(4-amino-2-metil-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-2-on
Struju plinovitog klorovodika se propušta 6 sati kroz ledeno hladnu smjesu 2-amino-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-2-okso-piperidin-1-ilmetil]-benzonitril hidro-klorida (57 mg, 0,123 mmola), PRIMJER 814, dio E, i acetonitrila (0,03 ml, 0,93 mmola) u 1,5 ml dioksana. Dioksan se odstrani i ostatak se očisti pomoću HPLC reverzne faze (0-40% ACN/H2O). Željenu proizvod (9,5 mg, 12%-tno iskorištenje) se izolira kao bistar vosak. C23H23C1N6O, m/z: 435, 437.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 823
2-[4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il]-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil] acetamid
A. 4-terc-butoksikarbonilmetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu 3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (4,68g, 20 mmola) u 20 ml DMF-a pri 0°C se doda natrijev hidrid (60%, 880 mg, 22 mmola). Suspenziju se miješa pri sobnoj temperaturi 1 h. Doda se t-butil brom-acetat (4,68 g, 24 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se razrijedi s etil acetatom (200 ml). Smjesu se ispere sa zas. otopinom NaCl (3 x 50 ml). Sirov ostatak dobiven nakon koncentriranja organske faze se kromatografira na silika gelu (30% etil acetat/heksan) čime se dobije 5,57 g (80%) 4-terc-butoksikarbonilmetil-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester kao bijela kruta tvar.
B. (2-okso-piperazin-1-il)octena kiselina terc-butil ester
4-terc-butoksikarbonilmetil-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (2,0 g, 5,75 mmola) se otopi u 20 ml metanola i 2 ml octene kiseline. Doda se paladij (5%) na ugljenu (100 mg) i reakcijsku smjesu se miješa u atmosferi vodika preko noći. Smjesu se profiltrira i koncentrira. Doda se etil acetat i smjesu se neutralizira do pH 7 s 1N NaOH. Organski sloj se koncentrira čime se dobije (2-okso-piperazin-1-il)octena kiselina terc-butil ester (1,22g).
C. [4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il]octena kiselina terc-butil ester
U otopinu (2-okso-piperazin-1-il)-octena kiselina-terc-butil estera (1,22 g, 5,7 mmolova) u 10 ml metilen klorida doda se trietilamin (1,2 ml, 8,55 mmolova) i 6-klorbenzotiofensulfonil klorid (1,52 g, 5,7 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Vakuumskom kromatografijom na stupcu (50% etil acetat/heksan) dobije se 2,3 g (92%) [4-(6-klorbenzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il]octena kiselina terc-butil estera.
D. [4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il]-octena kiselina
[4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il] octena kiselina terc-butil ester (500 mg, 1,13 mmola) se otopi u 1 ml trif luoroctene kiseline i 3 ml CH2Cl2. Otapala se azeotropski odstrane s toluenom. [4-{6-klorbenzo [b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il]octena kiselina (438 mg) se izolira kao bijela kruta tvar.
E. 2-[4- (6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il]-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]acetamid
U kašu [4-(6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-il]octene kiseline (47 mg, 0,12 mmola) u 2 ml tetrahidrofurana doda se Et3N (0,025 ml, 0,18 mmola). Smjesu se ohladi do 0°C i doda se IM otopinu izopropil kloroformat u toluenu (0,12 ml, 0,12 mmola). Smjesu se miješa 15 minuta i doda se histamin (13,3 mg, 0,12 mmola). Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Pomoću HPLC reverzne faze (AcCM/H2O/TFA) dobije se 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oksopiperazin-1-il]-N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]acetamid trifluoroacetatna sol (17 mg, 25%) kao kruta tvar, talište 77-82°C/ MS m/z 482 (M+H).
Slijedeći spojevi su proizvedeni iz ogovarajućih polaznih materijala primjenom postupka iz PRIMJERA 823.
[image] [image] [image]
PRIMJER 853
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[3-(3H-imidazol-4-il)-propil]-piperazin-2-on
A. 3-okso-4-[3-(3-triti-3H-imidazol-4-il)-alil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (702 mg, 3,0 mmola) se otopi u dimetilformamidu (10 ml) i ohladi se na 0°C. Doda se natrijev hidrid (60%, 148 mg, 3,7 mmola) i zatim se doda 5-(3-klor-propenil)-1-tritil-1H-imidazol (473 mg, 1,2 mmola). Dobivenu smjesu se pusti miješati pri sobnoj temperaturi preko noći. Glavninu dimetilformamida se odstrani s visokim vakuumom. Reakcijsku smjesu se razrijedi s etil acetatom (250 ml) i pogasi s vodom. Dva sloja se rastave i ekstrahira se s etil acetatom (2 x 100 ml). Osuši se preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon filtracije i koncentriranja se kromatografira na silika gelu (50% EtOAc/heksan) čime se dobije 3-okso-4-[3-(3-tritil-3H-imidazol-4-il)-alil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (360 mg) kao željeni proizvod.
B. 4-[3-(3-terc-butoksikarbonil-3H-imidazol-4-il)-alil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
3-okso-4-[3-(3-tritil-3H-imidazol-4-il)-alil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (360 mg, 0,62 mmola) se miješa snažno u 30%-tnoj otopini trifluoroctene kiseline i metilen klorida (10 ml). Nakon miješanje 3 sata, tritilnu skupinu se odstrani. Hlapljiva otapala se odstrane u vakuumu i sirov proizvod se preuzme u metilen klorid (10 ml). U otopinu se dodaju piridin (0,5 ml) i di-terc-butil dikarbonat (176 mg, 0,81 mmola) i dobivenu smjesu se pusti miješati preko noći. Reakcijsku smjesu se kondenzira i očisti na vakuumskom stupcu (SiO2, 20% EtOAc/ heksan) čime se dobije 4-[3-(3-terc-butoksikarbonil-3H-imidazol-4-il)-alil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (100 mg).
C. 5-{3-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-il]-propil}-imidazol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Paladij na ugljenu (10%, 15 mg) se doda u otopinu 4-[3-(3-terc-butoksikarbonil-3H-imidazol-4-il)-alil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (50 mg, 0,114 mmola) u 5 ml metanola. Reakcijsku smjesu se pusti miješati u atmosferi vodika preko noći. Paladij se odfiltrira i hlapljiva otapala se odstrane na rotacijskom uređaju za isparavanje. Sirov proizvod (50 mg, 0,114 mmola) se ponovno otopi u metilen kloridu (5 ml). Doda se trietilamin (0,06 ml, 0,43 mmola) 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (39 mg, 0,15 mmola) i dobivenu smjesu se miješa preko noći. Sirov proizvod se izravno očisti na vakuumskom stupcu (SiO2, 30% EtOAc/heksan) čime se dobije 5-{3-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-il]-propil}-imidazol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (30 mg).
D. 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[3-(3H-imidazol-4-il)-propil]-piperazin-2-on
5-{3-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ill-propil}-imidazol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (30 mg, 0,055 mmola) se miješa snažno u 30%-tnoj otopini trifluoroctene kiseline i metilen klorida (2 ml). Reakcija je gotova nakon 3 sata miješanja. Hlapljiva otapala se odstrane na rotacijskom uređaju za isparavanje. Gumastu krutu tvar se triturira s eterom nekoliko puta, čime se dobije 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[3 (3H-imidazol-4-il)-propil]-piperazin-2-on trifluoractatnu sol (30 mg) kao žutu krutu tvar. C18H19ClN4O3S2 (m/z)+: 439, 441. Analiza: izračunato za C18H19ClN4O3S2·C2HF3O2: C, 43,44; H, 3,65; N, 10,13; nađeno C, 42,03; H, 3,55; N, 8,26.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih metoda.
[image]
PRIMJER 860
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on
A. 3-metoksimetil-4-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden postupkom iz PRIMJERA 66, dio A, zamjenom 4-brom-metil tolinitrila s 5-(4-brom-metil-fenil)-2-metoksi-piridinom i 3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-metoksimetil-3-oksopiperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom. MS (ISP) m/z 476, (M+H).
B. 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-(4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden deprotekcijom 3-metoksi-metil-4-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera postupkom koji je opisan u PRIMJERU 75, dio C. Sirov amin se zatim poveže postupkom koji je opisan u PRIMJERU 123 s 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-akrilnom kiselinom, PRIMJER 25. MS (ISP) m/z 516, 518, (M+H), Cl postupak.
Slijedeći spojevi su proizvedeni u skladu s postupkom iz primjera 860.
[image] [image]
PRIMJER 874
1-(3-amino-1H-indazol-6-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 2-amino-4-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-benzonitril
U otopinu 4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester hidroklorida (4,0 g, 10,0 mmolova) u CH3OH (45 ml) i CH2Cl2 (10 ml) doda se 10%-tni Pd na ugljenu (0,6 g). Smjesu se miješa pod atmosferom vodika 2 sata i zatim se profiltrira kroz celitni filter. Filtrat se koncentrira i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 10% 7M NH3 u CH3OH/ CH2Cl2, čime se dobije naslovni spoj (1,62 g, 7,0 mmolova). 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 7,34 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,04 (bs, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,77 (bs, 1H). MS (ionski spre j) : m/z 231 (M+H)+.
B. 2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil] -benzonitril
U ohlađenu otopinu (0°C) 2-amino-4-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrila (0,345 g, 1,5 mmola) u DMF-u (2 ml) doda se fini prah bezvodnog K2CO3 (0,311 g, 2,25 mmola) i pusti se miješati 20 minuta. U tu smjesu doda se otopinu 2-brom-metil-benzo[b]tiofena (0,392 g, 1,5 mmola) u DMF-u (3 ml), rashladnu kupelj se odstrani i pusti se miješati 2 sata. Reakcijsku smjesu se koncentrira pod visokim vakuumom i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 55% EtOAc/5% CH3OH/heksanom čime se dobije naslovni spoj (0,477 g, 1,16 mmola) kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 8,06 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,09 (bs, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,72 (m, 2H). MS (ionski sprej) : m/z 411, 413 (M+H)+, Cl postupak.
C. 1-(3-amino-1H-indazol-6-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U ohlađenu otopinu (0°C) 2-amino-4-[4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzo-nitrila (0,365 g, 0,89 mmola) u koncentriranoj HCl (2,1 ml) doda se kap po kap otopinu natrijevog nitrita (0,068 g, 0,98 mitiola) u H20 (0,2 ml). Reakcijsku smjesu se doda u ohlađenu otopinu (0°C) kositar(II) klorid dihidrata (1,61 g, 7,12 mmolova) u koncentriranoj HCl (0,62 ml) i H2O (3 ml). Talog se skupi vakuumskom filtracijom i osuši pod visokim vakuumom. Sirovu krutu tvar se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 10% 7M NH3, u CH3OH/ CH2Cl2, čime se dobije naslovni spoj (0,144 g, 0,34 mmola) kao žutu krutu tvar. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 11,35 (bs, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,40 (bs, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,70 (bt, 2H). MS (ionski sprej): m/z 426 (M+H)+ . Analiza: izračunato za C21H20N5OSCl·(H2O)0,25: C, 58,6; H, 4,8; N, 16,3; nađeno C, 58,6; H, 4,7; N, 15,9, talište: 246-248°C.
PRIMJER 875
1-(3-amino-1H-indazol-6-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)]-piperazin-2-on
A. 2-amino-4-{4- [3- (5-klor-tiofen-2-il)-alil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
Naslovni spoj je dobiven primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 874, dio B, upotrebom 2-(3-brom-propenil)-5-klor-tiofena. MS (EI) : m/z 386, 388 .(M+), Cl postupak.
B. 1-(3-amino-1H-indazol-6-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)]-piperazin-2-on
Naslovni spoj je dobiven primjenom uglavnom istog postupka kao u primjeru 874, dio C. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 11,32 (bs, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 5,32 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,19 (bt, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,64 (bt, 2H). MS (EI) : m/z 401, 403 (M+), Cl postupak. Analiza: izračunato za C19H20ClN5OS: C, 56,8; H, 5,0; N, 17,4; nađeno C, 56,6; H, 4,8; N, 17,2, talište = 167-169°C.
PRIMJER 876
1-(3-amino-1H-indazol-6-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
A. 2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitril
Naslovni spoj dobije se uglavnom primjenom istog postupka kao u primjeru 874, dio B, osim upotrebe 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorida, PRIMJER 1. MS (ionski sprej): m/z 461, 463 (M+H)+, Cl postupak.
B. 1-(3-amino-1H-indazol-6-ilmetil}-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
Naslovni spoj dobije se uglavnom primjenom istog postupka kao u primjeru 874, dio C. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 11,29 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,30 (bs, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H). MS (ionski sprej): m/z 476, 478 (M+H)+, Cl postupak. Anal.: izračunato za C20H18ClN5O3S2: C, 50,5; H, 3,8; N, 14,7; nađeno: C, 50,3; H, 3,6; N, 14,5; tal. = 274-276°C.
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih postupaka.
[image]
PRIMJER 881
5-klor-2-klorsulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
A. 5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U suspenziju NaH (60%, 1,0 g, 25,2 mmolova) u bezvodnom THF-u (50 ml) pri 0°C doda se 5-klor-indol (2,73 g, 18,0 mmolova). Nakon 20 minuta doda se di-t-butil dikarbonat (4,71 g, 21,6 mmola) i reakcijsku smjesu se drži 4 sata pri 0°C. Reakcijsku smjesu se podijeli između dietil etera (100 ml) i zasićenog vodenog NH4Cl (100 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta s dietil eterom (2 x 50 ml) i zatim se sjedinjeni organski ekstrakti isperu jednom sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog MgSO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan/ EtOAc, 30:1 do 20:1) čime se dobije 4,0 g (89%) 5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera kao bezvodnu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,66 (s, 9H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (d, J =3,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ppm.
B. 5-klor-2-klorsulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu koja sadrži 5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (4,0 g, 15,9 mmolova) u bezvodnom THF-u (60 ml) pri -78°C se doda 1,7 M t-BuLi u pentanu (11,2 ml, 19,0 mmolova) kap po kap pomoću pipete. Nakon 1 sata pri -78°C, u reakcijsku smjesu se 5-10 minuta uvodi plin SO2. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i zatim se koncentrira do suhog u vakuumu. Dobivenu krutu tvar se zatim suspendira u heksanu (80 ml), ohladi se do -60°C i kap po kap se doda SO2Cl2 (2,6 g, 19,0 mmolova).
Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i ostatak se podijeli između EtOAc (100 ml) i vodenog NaHCO3 (100 ml). Slojevi se rastave i organsku fazu se ispere jednom sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc, 100:1 do 30:1) čime se dobije 3,35 g (60%) 5-klor-2-klorsulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,73 (s, 9H), 7,52 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ppm.
PRIMJER 882
6-klor-2-klorsulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
A. 6-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U suspenziju NaH (60%, 0,41 g, 10,3 mmolova) u bezvodnom THF-u (20 ml) pri 0°C doda se 6-klor-indol (1,2 g, 7,4 mmolova). Nakon 10 minuta doda se di-t-butil di-karbonat (1,93 g, 8,88 mmolova) i reakcijsku smjesu se polako zagrije na sobnu temperaturi preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i ostatak se podijeli između dietil etera (100 ml) i zasićenog vodenog NH4Cl (100 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta s dietil eterom (2 x 50 ml) i zatim se sjedinjeni organski ekstrakti isperu jednom sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog MgSO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc, 10:1) čime se dobije 6,0 g (82%) 6-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera kao bezvodnu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,66 (s, 9H), 6,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H) ppm.
B. 6-klor-2-klorsulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu koja sadrži 6-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (2,1 g, 8,34 mmol) u bezvodnom THF-u (30 ml) pri -78°C se doda 1,7 M t-BuLi u pentanu (6 ml, 10,2 mmolova) kap po kap iz pipete. Nakon 1 sata pri -78°C plin SO2 se uvodi u reakcijsku smjesu 5-10 minuta. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i zatim se koncentrira do suhog u vakuumu. Dobivenu krutu tvar se zatim suspendira u heksanu (80 ml), ohladi na -60°C i kap po kao se doda SO2Cl2 (0,81 g, 10,0 mmolova). Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i ostatak se podijeli između dietil etera (100 ml) i vodenog NaHCO3 (100 ml). Slojevi se rastave i organsku fazu se ispere jednom sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko bezvodnog MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc, 100:1 do 30:1) čime se dobije 5,34 g (64%) 6-klor-2-klor- sulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,74 (s, 9H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,31 (m, 1H) ppm.
PRIMJER 863
3-(5-klor-tiofen-2-il)-3-okso-propionska kiselina terc-butil ester
0,25 M otopinu terc-butil acetata (2,90 g, 25 mmolova) u THF-u doda se kap po kap u hladnu (-78 °C) otopinu kalijevog bis(trimetilsilil)amida (100 ml, 0,5 M otopina u toluenu) i etil 5-klortiofen-2-karboksilata (Lancaster) (4,77 g, 25 mmolova) u 50 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se pusti zagri-jati do 0°C tijekom jednog sata. Nakon miješanja još jedan sat pri 0°C, reakcijsku smjesu se prelije u 100 ml 1M otopine HCl. Organski sloj se ekstrahira sa zas. otopinom NaCl i ispari u vakuumu. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s 3% etil acetat/heksanom, čime se dobije proizvod (4,54 g, 17 mmolova) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,53 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,78 (3, 2H), 1,50 (s, 9H).
PRIMJER 884
Metil-6-klor-benzofurankarboksilat
A. 4-klor-2-hidroksi-benzilalkohol
K 7 g LiAlH4 u 200 ml THF-a doda se u obrocima 15 g 4-klorsalicilne kiseline. Dobivenu smjesu se grije jedan sat pod refluksom, ohladi se i miješa pri sobnoj temperaturi 21 sat. Kap po kap se doda vodu (7 ml) u THF-u (50 ml) i zatim 1N solnu kiselina (250 ml), koncentriranu solnu kiselinu (50 ml) i etil acetat (200 ml). Nakon filtriranja kroz celitni filter dva sloja se rastave, organski sloj se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Smeđe ulje se otopi u izopropil eteru i profiltrira kroz kratki stupac silika gela. Nakon koncentriranja, kruta tvar kristalizira u cikloheksanu. Nakon filtriranja, ispiranja i sušenja dobije se 4-klor-2-hidroksi-benzilalkohol kao bijela kruta tvar (9,7 g, 70%-tno iskorištenje).
C7H7ClO2, MS (M+) m/z: 158, 160, Cl postupak.
B. Eti1-(2-hidroksimetil-5-klor-fenoksi)-acetat
U otopinu 4-klor-2-hidroksi-benzilalkohola (9,7 g, 61,3 mmola) u 100 ml DMF-a se doda kalijev karbonat (17 g, 123,1 mmola) i dobivenu suspenziju se miješa 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se etil bromacetat (7,96 ml, 67 mmolova) i smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi još dva dana. Smjesu se prelije u 500 ml vode i ekstrahira s etil acetatom (500 ml). Sloj u etil acetatu se odvoji, ispere s vodom (500 ml), sa zas. otopinom NaCl (500 ml) i osuši preko magnezijevog sulfata. Nakon koncentriranja etil-(2-hidroksimetil-5-klor-fenoksi)-acetat se dobije kao bijela kruta tvar (13,7 g, 91%-tno iskorištenje). C11H13ClO4, MS (M+) m/z: 244, 246, Cl postupak.
C. Eti1-(2-formil-5-klor-fenoksi)-acetat
Eti1-(2-hidroksimetil-5-klor-fenoksi)-acetat (2,44 g, 10 mmolova) se otopi u 40 ml kloroforma. Doda se aktivirani mangan (IV) oksid (8,7 g, 100 mmolova) u dva obroka i dobivenu suspenziju se miješa pri sobnoj temperaturi 5 sati. Nakon filtriranja kroz celitni filter i koncentriranja eti1-(2-formil-5-klor-fenoksi}-acetat (2,18 g, 90%-tno iskorištenje) se dobije kao blijedo žuto ulje. C11H11ClO4, MS (M+H)+: 243, Cl postupak.
D. Metil-6-klor-benzofurankarboksilat
Magnezij (1,2 g, 50 mmolova) se otopi u 40 ml metanola. Doda se otopinu eti1-(2-formil-5-klor-fenoksi)-acetata (2,1 g, 8,65 mmolova) u 15 ml metanola i dobivenu smjesu se grije jedan sat pod refluksom, ohladi se i prelije u 1N solnu kiselinu (150 ml). Nakon miješanje pri sobnoj temperaturi žutu krutu tvar se odfiltrira, ispere temeljito s vodom i osuši. Metil-6-klor-benzofuran-karboksilat se dobije kao žuta kruta tvar (0,835 g 46%-tno iskorištenje). C10H7ClO3, MS (M+): 210, Cl postupak.
PRIMJER 885
2-ciklopentil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj je proizveden kao u primjeru 41, zamjenom Cbz-O-metil-serina sa CBZ-1-amino-ciklopentil-1-karboksilnom kiselinom. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,32 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,17 (m, 4H), 1,8 (m, 4H). MS (ionski sprej) m/z 289, (M+H).
PRIMJER 886
(+/-)-cis-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on
A. (+/-)-cis-dekahidrokinoksalin-2-on
cis-1,2-diaminocikloheksan (4,1 g, 36 mmolova) se otopi u 150 ml H2O. Kap po kap se doda kloroctenu kiselinu (3,4 g, 36 mmolova) u 50 ml vode pri 10°C u 5 minuta, zatim se doda kalijev karbonat (7,9 g, 57 mmolova) u 30 ml vode, kap po kap pri 10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu i miješa se 24 sata. Otopinu se grije 2 sata pri 90°C i koncentrira. Dobivenu krutu tvar se preuzme u kipući toluen (100 ml), vruće se profiltrira i koncentrira čime se dobije (+/-)-cis-dekahidrokinoksalin-2-on (0,8 g, 14%-tno iskorištenje) kao bijela kruta tvar. C8H14N2O, MS (M+H)+: 155.
B. (+/-)-cis-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on
(+/-)-cis-dekahidrokinoksalin-2-on (0,8 g, 5,19 mmolova) se suspendira u 25 ml vode. Doda se NaHCO3 (0,87 g, 10,35 mmolova) i reakcijsku smjesu se ohladi na 10°C. Kap po kap doda se benzilkloroformat (1 ml, 6,68 mmolova) uz snažno miješanje smjese. Nakon 20 sati pri sobnoj temperaturi krutu tvar se odfiltrira, ispere temeljito s vodom i osuši zrakom. Naslovni spoj (1,46 g, 98%-tno iskorištenje) je dobiven kao bijela kruta tvar. C16H20N2O3, MS (M+H)+: 289.
PRIMJER 887
5-metil-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
A. [1-(metoksi-metoksi-metil-karbamoil]-karbaminska kiselina benzil ester
U otopinu N-Cbz-1-alanina (12,9 g, 66,7 mmolova) i N,0-dimetil hidroksil amin hidroklorida (7,2 g, 73,8 mmola) u CH2Cl2 (200 ml) doda se TBTU (21,43 g, 66,7 mmolova) i diizopropil etil amin (25,9 g, 231,5 mmol). Nakon 6 h, otopinu se razrijedi sa CH2Cl2 (200 ml) i se ispere se s 1N HCl, H2O i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj kao ulje. MS (EI) m/z 266, (M+).
B. [1-metil-2-okso-etil]-karbaminska kiselina benzil ester
U otopinu [1-(metoksi-metoksil-metil-karbamoil]-karbaminska kiselina benzil estera (66,7 mmolova) u THF-u (160 ml) doda se 1,0 M otopinu litij aluminijevog hidrida u THF-u (81,1 mmol, 81,1 ml) kap po kap pri 0°C. Nakon 20 minuta, doda se kap po kap 1N KHSO4. Otopinu se razrijedi s vodom (200 ml) i pH se namjesti na 3 s 1N KHSO4. Dobivenu otopinu se ekstrahira s Et2O, ekstrakt u Et2O se ispere s vodom i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (12 g, 66 mmolova). MS (EI) m/z 177, (M+).
C. 2-[2-benziloksikarbonilamino-propilamino]-pentanska kiselina metil ester
U otopinu [l-metil-2-okso-etil]-karbaminska kiselina benzil estera (12,3 g, 69 mmolova) i norvalin metil ester hidroklorida (11,6 g, 69 mmolova) u MeOH (300 ml) doda se diizopropil etil amin (9,4 g, 73 mmola) i 2 kapi octene kiseline. Nakon 10 minuta dodaju se ZnCl2 (9,46 g, 69 mmolova) i natrijev cijanoborhidrid (8,72 g, 14 mmolova). Otopinu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Otopinu se zatim koncentrira. Ostatak se otopi u EtOAc i u KHSO4. Organski sloj se ispere s 1N KHSO4, H2O i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 20% EtOAc/heksana do 40% EtOAc/heksana. Naslovni spoj (8,6 g, 26,6 mmolova) je dobiven kao pjena. MS (ionski sprej) m/z 323, (M+H).
D. 5-metil-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 2-[2-benziloksikarbonilamino-propilamino]-pentanska kiselina metil estera (6,6 g, 20,5 mmolova) u MeOH (100 ml) dodaju se 4 kapi AcOH i O, 65 g 10% Pd/C. Atmosferu iznad reakcijske smjese se zamijeni s vodikom. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Otopinu se zatim profiltrira čime se dobije bistru otopinu. Otopinu se koncentrira i ostatak se otopi u EtOH. Otopinu se grije 2 h pod refluksom. Nakon toga etanolnu otopinu se koncentrira. Ostatak se otopi u CH2Cl2 (60 ml) i doda se BOC2O (3,3 g, 15,1 mmolova) i zatim DMAP (0,16 g. 1,3 mmola). Nakon 16 h, reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2 (150 ml) i ispere s 1N KHSO4, H2O i sa zas. NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (3,1 g, 12,1 mmolova) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,02 (d, 3H), 0,8 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 257, (M+H).
PRIMJER 886
4-[4-amino-kinazolin-7-ilmetil] -5-metil-3-okso-2-propil-piperazin
A. 3-[3-amino-4-cijanobenzil]-2-propil-5-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 5-metil-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (3,07 g, 12 mmolova), proizvedenog postupkom koji je opisan u PRIMJERU 887, u THF-u (150 ml) doda se t-BuOK (1,3 g, 11 mmolova). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 25 min. Nakon toga, reakcijsku smjesu se ohladi na 0°C i dodaju se 2-amino-4-brom-metil-benzonitril (2,9 g, 11,3 mmolova) i 18-C-6 (15 mg). Otopinu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se 16 h. Nakon toga, doda se 0,5 ml zasićene otopine NH4Cl. Otopinu se koncentrira. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 20% EtOAc/ CH2Cl2/ čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar. MS (ionski sprej) m/z 387, (M+H).
B. 4-[4-amino-kinazolin-7-ilmetil]-5-metil-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 3-[3-amino-4-cijanobenzil]-2-propil-5-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,16 g, 3,0 mmola) u etanolu (30 ml) doda se octenu kiselinu (0,55 g, 9,0 mmolova) i triazin (0,73 g, 9,0 mmolova). Otopinu se refluktira preko noći. Nakon toga, otopinu se koncentrira. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 5% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije naslovni spoj (0,91 g) kao bijela kruta tvar. MS (ionski sprej) m/z 414, (M+H).
C. 4-[4-amino-kinazolin-7-ilmetil]-5-metil-3-okso-2-propil-piperazin
U otopinu4-[4-amino-kinazolin-7-ilmetil]-5-metil-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,91 g, 2,2 mmola) u EtOAc (40 ml) propušta se plin HCl 5 minuta pri 0°C. Nakon toga, otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 15 minuta. Otopinu se koncentrira. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 1:5:100 NH4OH/MeOH/CH2Cl2. Naslovni spoj (0,5 g) se dobije kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CDOD) δ 8,40 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,29 (d, 3H), 0,96 (m, 3H). MS (ionski sprej) m/z 314, (M+H).
PRIMJER 889
(R)-3-metoksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
A. (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi-propionska kiselina metil ester
Otopinu koja sadrži Z-1-serin (30 g, 0,126 mola) u bezvodnom DMF-u (500 ml) se ohladi na 0°C. U obrocima se tijekom 20 minuta doda natrijev hidrid (60%, 11,05 g, 0,28 mola) i smjesu se pusti miješati 1 sat. Doda se metil jodid (23,5 ml, 0,38 mola) i smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C i zatim pri sobnoj temperaturi još 2,5 sata. Nakon toga se pomoću TLC potvrdi potpuni utrošak polaznog materijala. Doda se vodu (1200 ml) i smjesu se ekstrahira s dietil eterom (4 x 200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl (2 x 200 ml), osuše se preko bezvodnog Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije 30 g sirovog (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi-propionska kiselina metil estera kao blijedo žuto ulje.
B. (R)-(1-hidroksimetil-2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina benzil ester
Kalcijev klorid (16,63 g, 149,8 mmolova) doda se u miješanu suspenziju natrijevog borhidrida (11,33 g, 299,6 mmolova) u etanolu (300 ml) pri -40°C. Heterogenu smjesu se zagrije do -20°C i miješa se još 1 sat. Zatim se pomoću cjevčice za prenošenje doda (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi-propionska kiselina metil ester (20 g, 74,9 mmola) u apsolutnom EtOH (250 ml). Heterogenu smjesu se miješa 3 h pri -20°C. Reakcijsku smjesu se pogasi s vodom (400 ml) i oprezno se zakiseli s 1,0 M HCl. Vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (4 x 200 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (200 ml), osuše se preko bezvodnog Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije bezvodno ulje. Smjesu se apsorbira na silika gel i kromatografira na silika gelu (heksan:EtOAc, 4:1 > 2:1 > 1:1 > 1:2), čime se dobije 11,5 g (64%) (R)-(l-hidroksimetil-2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina benzil estera kao bezvodno ulje.
C. (S)-(1-formil-2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina benzil ester
U otopinu DMSO-a (3,56 ml, 50,21 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (50 ml) pri -78°C pomoću pipete se doda 2,0 M oksalil klorida u CH2Cl2 (12,55 ml, 25,1 mmolova). Smjesu se miješa 10 minuta pri -78°C, a zatim se pomoću pipete doda otopinu (R)-(1-hidroksimetil-2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina benzil estera (5 g, 20,92 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (100 ml). Smjesu se miješa 30 minuta pri -78°C. Doda se trietilamin (14,6 ml, 104,6 mmola) i smjesu se stavi na kupelj od 0°C. Reakcija je gotova za 10 minuta. Smjesu se pogasi sa zasićenim NaHSO4 (200 ml) i proizvod se ekstrahira sa CH2Cl2 (4 x 100 ml). Sjedini organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2S04 i koncentriraju, čime se dobije (S)-(1-formil-2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina benzil ester kao žuto ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,32 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 9,6, 4,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,68 (br d, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H), 9,60 (s, 1H) ppm.
D. (R)-(2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi-propilamino)-octena kiselina metil ester
U otopinu glicin metil ester HCl (10,51 g, 83,68 mmola) u bezvodnom MeOH (100 ml) pri 0°C doda se otopinu (S)-(1-formil-2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina benzil estera (20,92 mmolova) u bezvodnom MeOH (20 ml). Otopinu se Miješa pri 0°C 10 minuta. Zatim se doda 1,0 M NaBH3CN u THF-u (31,38 ml, 31,38 mmola) i novu heterogenu smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se preko noći. Smjesu se koncentrira do suhog, zatim se podijeli između NaHCO3 (200 ml) i EtOAc (200 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira dva puta s EtOAc (100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije žuto ulje koje se apsorbira na silika gel i kromatografira (CH2Cl2 => 1% MeOH/CH2Cl2 => 2% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 3,9 g (60%) R-(2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi-propilamino)-octena kiselina metil estera kao blijedo žuto ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,73 (br s, 1H), 2,71 (dd, J = 12,1, 5,7 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 12,2, 5,7 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,35 (br d, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H) ppm. Maseni spektar (ionski sprej): m/z 331 (M+H).
E. (R)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
(R)-(2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi-propilamino)-octena kiselina metil ester (3,9 g, 12,58 mmolova) se otopi u MeOH (-200 ml) i grije se 1 sat u prisutnosti ugljena za oduzimanje boje. Smjesu se filtrira kroz celit i bistar filtrat se koncentrira. Ostatak se ponovno otopi u MeOH (160 ml) i stavi u Parrovu tikvicu. Doda se paladij na ugljenu (10%, 800 mg) i smjesu se hidrogenira 5 h pod 45 PSI. Doda se još jedan obrok Pd na C (250 mg) i smjesu se pusti reagirati 16 h pod 45 PSI. Smjesu se filtrira kroz celit i koncentrira čime se dobije 1,5 g (83%) (R)-6-metoksimetil-piperazin-2-ona kao žutu krutu tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,77 (br s, 1H), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,2 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 9,1, 7,7 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,37-3,45 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 6,51 (br s, 1H) ppm.
F. (R)-3-metoksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
(R)-6-metoksimetil-piperazin-2-on (2,3 g, 16,0 mmolova) se otopi u bezvodnom CH2Cl2 (60 ml) i ohladi na 0°C. Doda se trietilamin (3,4 ml, 24,0 mmola) i zatim nakon 5 minuta alil kloroformat (2,0 ml, 19,2 mmolova). Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu tijekom 2 h kad TLC analiza pokazuje da je reakcija gotova. Smjesu se podijeli između vode (100 ml) i CH2Cl2 (100 ml) i slojevi se rastave. Vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa CH2Cl2 (2 x 75 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko bezvodnog Na2SO4 i koncentriraju, čime se dobije sirov proizvod koji se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 do 1%, 2%, 4% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije 3,41 g (93%) (R)-3-metoksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,26 (dd, J = 9,3, 7,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,07 (ABq, ΔAB = 39,9 Hz, JAB = 18,5 Hz, 2H), 4,58 (d, J .= 5,59 Hz, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 7,05 (br, 1H) ppm.
PRIMJER 890
6-izopropil-piperazin-2-on
A. (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-tiomaslačna kiselina S-etil ester
U otopinu koja sadrži (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-maslačna kiselina (5,0 g, 20,0 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (20 ml) doda se DMAP (258 mg, 2,0 mmola) i zatim ohlađeni EtSH (1,6 ml, 22,0 mmola). U jednom obroku se doda dicikloheksilkarbodiimid (4,5 g, 22,0 mmol) i reakcija je gotova nakon 30 minuta. Kruti materijal se odstrani vakuumskom filtracijom i filtrat se koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan do 8:1 heksan/EtOAc) čime se dobije (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-tiomaslačna kiselina S-etil ester (5,21 g, 88%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 6, 8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,88 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,25 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H) ppm.
B. (R)-(1-formil-2-metil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester
U otopinu koja sadrži (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-tiomaslačna kiselina S-etil ester (5,2 g, 17,6 mmolova) u acetonu (100 ml) doda se Pd na C (10%, 233 mg). Heterogenu smjesu se ohladi na 0°C i brzo se doda Et3SiH (8,4 ml, 53 mmola). Nakon 30 minuta, reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i bistar filtrat se koncentrira do ostatka koji se podijeli između heksana (200 ml) i acetonitrila (300 ml). Slojevi se rastave i fazu u ACN se ispere jednom s heksanom (100 ml) i zatim se koncentrira, čime se dobije sirov (R)-(1-formil-2-metil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester (4,13 g) koji se upotrebljava izravno bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,30 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,45 (br, 1H), 7,30-7-45 (m, 5H), 9,65 (s, 1H) ppm.
C. (R) -(2-benziloksikarbonilamino-3-metil-butilamino)-octena kiselina etil ester
U otopinu koja sadrži sirov (R)-(1-formil-2-metil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester (4,13 g, 17,6 mmolova) u bezvodnom MeOH (100 ml) pri 0°C se doda glicin etil ester hidroklorid (9,5 g, 70,4 mmolova). Nakon 10 minuta doda se 1,0 M NaCNBH3 u THF (27 ml, 27 mmolova) i heterogenu reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu preko noći.
Reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se podijeli između dietil etera (200 ml) i zasićenog vodenog NaHCO3 (200 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira dva puta s dietil eterom (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije sirov proizvod koji se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc, 2:1 do 1:1) čime se dobije 4,2 g (74%) (R)-(2-benziloksikarbonilamino-3-metil-butilamino)-octena kiselina etil estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 1,62 (br s, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,37 (ABq, ΔAB = 32,3 Hz, JAB = 17,4 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,28-7,36 (m, 5H) ppm. Maseni spektar (ionski sprej) : m/z 323 (M+H).
D. (R)-6-izopropil-piperazin-2-on
U Parrovu tikvicu u kojoj se nalazi (R)-(2-benziloksi-karbonilamino-3-metil-butilamino)-octena kiselina etil ester (4,2 g, 13,0 mmolova) u MeOH (130 ml) doda se Pd na C (10%, 396 mmolova). U reakcijskoj posudi se pusti da plin vodik dosegne 40 PSI i mućka se 4 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim filtrira kroz celit i filtrat se koncentrira čime se dobije 1,77 g (95%) (R)-6-izopropil-piperazin-2-ona kao bijela kruta tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,68 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 12,8, 8,9 Hz, 1H), 3,09-3,22 (m, 2H), 3,46 (ABq, ΔAB = 34,3 Hz, JAB = 17,5 Hz, 2H), 5,97 (br s, 1H) ppm.
PRIMJER 891
9-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-6,9-diaza-spiro[4,5)dekan-10-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom koji je opisan u PRIMJERU 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s 2-ciklopentil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esterom, primjer 885. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,72 (m, 6H).
PRIMJER 892
(+/-)-cis-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on
A. (+/-)-cis-dekahidrokinoksalin-2-on
cis-1,2-diaminocikloheksan (4,1 g, 36 mmolova) se otopi u 150 ml vode. Kap po kap pri 10°C tijekom 5 minuta doda se kloroctenu kiselinu (3,4 g, 36 mmolova) u 50 ml vode i zatim kalijev karbonat (7,9 g, 57 mmolova) u 30 ml vode kap po kap pri 10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu i miješa se 24 sata. Otopinu se grije 2 sata pri 90°C i koncentrira. Dobivenu krutu tvar se preuzme u kipući toluen (100 ml), vruće se profiltrira i koncentrira, čime se dobije (+/-)-cis-dekahidrokinoksalin-2-on (0,8 g, 14%-tno iskorištenje) kao bijela kruta tvar. C8H14N2O, MS (M+H)+: 155.
B. (+/-)-cis-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on
(+/-)-cis-dekahidrokinoksalin-2-on (0,8 g, 5,19 mmolova) se suspendira u 25 ml vode. Doda se NaHCO3 (0,87 g, 10,35 mmolova) i reakcijsku smjesu se ohladi na 10°C. Kap po kap doda se benzilkloroformat (1 ml, 6,68 mmolova) uz snažno miješanje smjese. Nakon 20 sati pri sobnoj temperaturi krutu tvar se odfiltrira, ispere temeljito s vodom i osuši zrakom. Naslovni spoj (1,46 g, 98%-tno iskorištenje) je dobiven kao bijela kruta tvar. C16H20N2O3, MS (M+H)+: 289.
PRIMJER 893
(+/-)-cis-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-dekahidro-kinoksalin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom koji je opisan u PRIMJERU 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera s (+/-)-cis-4-benzil-oksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-onom iz PRIMJERA 892. C17H21N5O, MS (M+H)+: 312.
PRIMJER 894
( + /-)-trans-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on
A. (+/-)-trans-dekahidrokinoksalin-2-on
(+/-)-trans-1,2-diaminocikloheksan (22,84 g, 200 mmolova) se otopi u 600 ml vode. Kloroctenu kiselinu (18,8 g, 200 mmolova) u 200 ml vode doda se kap po kap pri 10°C tijekom 30 minuta, a zatim se doda kap po kap kalijev karbonat (44 g, 320 mmolova) u 120 ml vode i pri 10°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu i miješa se 24 sata. Otopinu se grije 2 sata pri 90°C i koncentrira. Dobivenu krutu tvar se preuzme u kipući EtOH (800 ml), vruće se profiltrira i koncentrira. Bijelu krutu tvar se prekristalizira iz kipućeg toluena (1000 ml) i osuši čime se dobije spoj (1) (9,72 g, 31%-tno iskorištenje) kao bijelu krutu tvar. C8H14N2O, MS (M+H)+: 155.
B. (+/-)-trans- 4 -benziloksikarboni l-dekahidrokinoksalin-2-on
(+/-)-trans-4-benziloksikarboni1-dekahidrokinoksalin-2-on (0,8 g, 5,19 mmolova) se suspendira u 25 ml vode. Doda se NaHCO3 (0,87 g, 10,35 mmolova) i reakcijsku smjesu se ohladi na 10°C. Kap po kap uz snažno miješanje smjese doda se benzil kloroformat (1 ml, 6,68 mmolova). Nakon 5 sati pri sobnoj temperaturi krutu tvar se odfiltrira, ispere temeljito s vodom i osuši zrakom. Naslovni spoj (1,33 g, 89%-tno iskorištenje) je dobiven kao bijela kruta tvar.
PRIMJER 895
(+/-)-trans-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-dekahidro-kinoksalin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom koji je opisan u PRIMJERU 75, zamjenom 2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil esteroma s trans-4-benziloksikarbonil-dekahidro-kinoksailn-2-onom (PRIMJER 894). C17H21N5O, MS (M+H)+: 312
PRIMJER 896
4-benziloksikarbonil-3-(S)-[2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
A. [1-(2,2-dimetoksi-etilkarbamoil)-3-(S)-metilsulfanil-propil]-karbaminska kiselina benzil ester
U otopinu (L)-N-benziloksikarbonil-metionina (25 g, 88,2 mmolova) u 400 ml CH2Cl2 doda se TBTU (28,3 g, 88,2 mmolova) i zatim Net3 (36,6 ml, 264 mmola) i aminoacet-aldehid dimetilacetal (10,6 ml, 69,7 mmolova). Otopinu se miješa 16 sati, ispere s vodom, 1N solnom kiselinom, sa zasićenim vodenim NaHCO3, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 1% MeOH:CH2Cl2 do 5% MeOH:CH2Cl2. Naslovni spoj (23,3 g, 71%-tno iskorištenje) je dobiven kao bijela kruta tvar. C17H26N5OS, MS (M+H)+: 371
B. 4-benziloksikarbonil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-3,4-dihidro-1H-pirazin-2-on
U otopinu [1-(2,2-dimetoksi-etilkarbamoil)-3-(S)-metilsulfanil-propil]-karbaminska kiselina benzil estera (23,3 g, 63 mmola) u toluenu (300 ml) doda se monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1,14 g, 6,3 mmolova). Dobivenu otopinu se miješa 4 sata pri 70°C, ohladi se, ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 2% MeOH:CH2Cl2 do 5% MeOH:CH2Cl2. Naslovni spoj (17,9 g, 93%-tno iskorištenje) je dobiven kao ulje. C15H18N2O3S, MS (M+H)+: 307.
C. 4-benziloksikarbonil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
U otopinu4-benziloksikarbonil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-3,4-dihidro-1H-pirazin-2-ona (0,3 g, 1 mmol) u CH2Cl2 doda se Et3SiH (1,57 ml, 10 mmolova). Dobivenu otopinu se ohladi na 0°C i kap po kap se doda CF3CO2H (2,2 ml, 30 mmolova). Smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi, ispere se sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl. Otopinu se osuši preko MgSO4 i koncentrira. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s agradijentom od 50% AcOEt:heksan do 100% AcOEt. Naslovni spoj (0,138 g, 46%-tno iskorištenje) se dobije kao ulje. C15H20N2O3S, MS (M+H)+: 309.
PRIMJER 897
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
A. 4-benziloksikarbonil-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(S)-2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
U otopinu4-benziloksikarbonil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (1,15 g, 3,74 mmola) u 10 ml DMF-a doda se pri 0°C natrijev hidrid (164 mg, 60% u ulju, 4,12 mmola)« Otopinu se miješa 10 minuta i zatim se doda kap po kap 2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (2,6 g, 52%, 3,74 mmol) u 25 ml DMF-a. Dobivenu smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi, razrijedi se s etil acetatom, ispere s vodom, sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl. Otopinu se osuši preko MgSO4 i koncentrira. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s 2% MeOH:CH2Cl2. Naslovni spoj (1/8 g, 80%-tno iskorištenje) se dobije kao viskozno ulje. C36H34N4O3S, MS (M+H)+: 603.
B. 4-benziloksikarbonil-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
U otopinu 4-benziloksikarbonil-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-ona (1/8 g, 3 mmola) u 20 ml etil acetata doda se koncentriranu solnu kiselinu (10 kapi) i vodu (10 kapi). Dobivenu smjesu se miješa 1 sat. Etil acetatnu otopinu se dekantira, ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, s vodom i sa zas. otopinom NaCl. Otopinu se osuši preko MgSO4 i koncentrira. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s 1% MeOH:CH2Cl2. Naslovni spoj (1,17 g, 89%-tno iskorištenje) se dobije kao žuta pjena. C23H26N4O3S, MS (M+H)+: 439.
C. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-benziloksikarbonil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
U otopinu 4-benziloksikarbonil-1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-ona (1,17 g, 2,67 mmol) u 15 ml etanola doda se 1,3,5-triazin i ledenu octenu kiselinu (3,1 ml, 53,4 mmola). Dobivenu otopinu se refluktira 20 sati i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere sa solnom kiselinom, sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, s vodom i sa zas. otopinom NaCl. Otopinu se osuši preko MgSO4 i koncentrira. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% MeOH:CH2Cl2 do 10% MeOH:CH2Cl2. Naslovni spoj (489 mg, 39%-tno iskorištenje) se dobije kao žuta kruta tvar. C24H27N5O3S MS (M+H)+:466.
D. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-benziloksikarbonil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on (100 mg, 0,215 mmola) se otopi u 5 ml 30%-tnog bromovodika u octenoj kiselini. Smjesu se miješa 1 sat i razrijedi s etil eterom. Eter se dekantira i dobivenu krutu tvar se ispere temeljito s etil eterom. Dobivenu sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 4/2/1 mješavinom CH2Cl2/MeOH/NH4OH (30% u H2O) i s gradijentom od 5% MeOH:CH2Cl2 do 10% MeOH: CH2Cl2. Dobiven proizvod se očisti drugom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 20% MeOH:CH2Cl2 do 50% MeOH:CH2Cl2. Naslovni spoj (30 mg, 42%-tno iskorištenje) se dobije kao bijela kruta tvar. C16H25N5OS, MS (M+H) + : 332.
Slijedeći spojevi su proizvedeni gore opisanim načinom povezivanja amino-kinazolinske skupine i odgovarajućeg sulfonil klorida postupkom iz primjera 101.
[image]
[image]
Slijedeći spojevi mogu se proizvesti gore opisanim načinom povezivanja amino-kinazolinske skupine i odgovarajućeg sulfonil klorida postupkom iz primjera 101.
[image] [image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni gore opisanim načinom povezivanja amino-kinazolinske skupine i odgovarajućeg sredstva za alkiliranje postupkom iz primjera 268.
[image] [image]
[image]
PRIMJER 965
3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S}-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-benzonitril
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3- (S)-metoksimetil-piperazin-2-ona, PRIMJER 75, (50 mg, 0,16 mmola) i 3-cijanocinamiske kiseline (29 mg, 0,17 mmola, proizvedenu iz 3-cijanobenzaldehida) u l ml DMF-a doda se N,N-dilzopropiletilamin (0,07 ml, 0,38 mmola) i zatim 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetra-fluorborat (TBTU) (59 mg, 0,18 mmola). Dobivenu smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi i otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) tijekom 30 min i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju čime se dobije naslovni spoj (73 mg, 0,13 mmol) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,72 (bs, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 5,25-4,44 (m, 4H, rotameri), 4,02 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 3H), 3,27 (s, 3H). ISP MS, [M+H]+ = 457.
PRIMJER 966
3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-benzamidin
3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-benzonitril (68 mg, 0,12 mmola) se otopi u 9 ml 2:1 etanol/CH2Cl2. Otopinu se ohladi na 0°C i plin HCl se propušta kroz otopinu 5 minuta. Ledenu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperature preko noći. Nakon toga se otopinu koncentrira. Ostatak se otopi u 10 ml metanola. Otopinu se ohladi na 0°C i plin NH3 se propušta kroz otopinu 5 min. Reakcijsku smjesu se grije 2 h pod refluksom. Nakon toga, otopinu se koncentrira. Ostatak se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1 % TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) tijekom 30 min. Odgovarajuće frakcije se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (55 mg, 0,08 mmola) kao kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,75 (bs, 2H), 9,36 (bs, 4H), 8,80 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 5,20-4,46 (m, 4H, rotameri), 4,03 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,56-3,34 (m, 3H), 3,28 (s, 3H). ISP MS, [M+H]+ = 474.
PRIMJER 967
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-akriloil]-(3S)-propil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom koji je opisan u primjeru 123 upotrebom 4-hidroksi-cinamiske kiseline i 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-ona (PRIMJER 75).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,88 (s, 1H), 9,68 (bs, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 5,06-4,41 (m, 3H, rotameri), 3,62-3,25 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). ISP MS, [M+H] + = 446.
PRIMJER 968
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-klor-fenil)-akriloil]-(3S)-propil-piperazin-2-on
Naslovni spoj je proizveden postupkom koji je opisan u primjeru 123 upotrebom 3-klor-cinamiske kiseline i 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-ona (PRIMJER 75).
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,64 (bs, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,96 (m, 1H, rotameri), 7,66 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,10-4,42 (m, 3H, rotameri), 3,65 (m, 1H), 3,52-3,22 (m, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). ISP MS, [M+H]+ = 464.
PRIMJER 969
1-[4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-il]-3-(5-klor-tiofen-2-il)-propan-1,3-dion
Naslovni spoj je proizveden modificiranim postupkom koji su obznanili Mitzeman i Nottingham, (J. Org. Chem. 1991, 56, 1713,). 1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-propil-piperazin-2-on (0,299 g, 1 mmol) i 3-(5-klor-tiofen-2-il)-3-okso-propionska kiselina terc-butil ester (0,287 g, 1,1 mmola) se otope u 10 ml piridina. Bocu s dobivenom otopinom se stavi u uljnu kupelj prethodno zagrijanu na 125°C. Reakcijsku smjesu se grije uz miješanje pod strujom plina dušika jedan sat dok glavnina piridina ispari. Preostali piridin se ispari u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% CH3OH/CH2Cl2 do 10% CH3OH/CH2Cl2 čime se dobije proizvod (0,48 g, 0,98 mmola). Proizvod se me prekristalizirati iz CH2Cl2/heksana čime se dobije žutu krutu tvar. Tal. 120-5°C (rasp.). MS (ionski sprej) m/z 486, (M+H).
PRIMJER 970
1-[4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-il]-3-(5-klor-tiofen-2-il)-2-fluor-propan-1,3-dion
Proizveden je postupkom koji su opisali Differding i Ofner, (Sinlett 1991, 187,). Otopinu 1-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-il]-3-(5-klor-tiofen-2-il)-propan-1,3-diona (0,486 g, 1 mmol) u 40 ml THF-a doda se kap po kap u ledeno hladnu suspenziju NaH (0,16 g, 60%-tni NaH, 4 mmola) i 5 ml THF. Nakon toga smjesu se miješa jedan sat pri 0°C i zatim se doda kap po kap otopinu N-fluorbenzensulfonimida (Aldrich) (0,378 g, 1,2 mmola) u 10 ml THF. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se pogasi s ledenom octenom kiselinom (0,23 ml, 0,240 g, 4 mmola). Hlapljivo se ispari u vakuumu i ostatak očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% CHOH/H2CCl2 do 10% CH3OH/H2CCl2, čime se dobije proizvod kao bijela kruta tvar. Proizvod se može prekristalizirati iz THF/heksana. Tal. 194-6°C. MS (ionski sprej) m/z 504,
(M+H).
PRIMJER 971
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-ona (100 mg, 0,3 mmola) u 2 ml DMF-a doda se DIPEA (158 ml, 0,9 mmola), TBTU (107 mg, 0,33 mmola) i 5-klortiofen-2-iloksi-octenu kiselinu (61 mg, 0,32 mmola). Otopinu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi i koncentrira pod vakuum. Proizvod se očisti pomoću RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće skupljene frakcije se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (63 mg, 33%-tno iskorištenje). C22H24N5O3S2Cl·CF3CO2H (M+H)+: 506.
PRIMJER 972
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil-3-(S)-(2-metansulfinil-etil)-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on (29 mg, 0,057 mmol) u 1 ml CH2Cl2 doda se pri 0°C 3-klorperbenzojevu kiselinu (14 mg, 71%, 0,057 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 sata i koncentrira. Proizvod se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće skupljene frakcije se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (10 mg, 27%-tno iskorištenje). C22H24N5O4S2Cl·CF3CO2H (M+H)+: 522.
PRIMJER 973
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-3-(S)-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-2-on
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (29 mg, 0,057 mmola) u 1 ml CH2Cl2 doda se pri 0°C 3-klorperbenzojevu kiselinu (28 mg, 71%, 0,114 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 sata i koncentrira. Proizvod se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće skupljene frakcije se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (25 mg, 67% iskorištenje). C22H24N5O5S2Cl·CF3CO2H (M+H)+: 538.
Primjenom gore opisanih postupaka i načina povezivanja na amino-kinazolinsku skupinu i postupka opisanog u primjeru 123, proizvedeni su slijedeći spojevi.
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image] [image] [image]
[image]
PRIMJER 1082
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmeti1-(S)-5-metil-3-okso-(S)-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid
U otopinu 4-[4-amino-kinazolin-7-ilmetil]-5-metil-3-okso-2-propil-piperazin (12 mg, 0,04 mmola, PRIMJER 888) u 2 ml DMF-a doda se 4-klorfenil izocijanat (9 mg, 0,06 mmola). Nakon miješanja 1 sat pri 100°C, otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H20 (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (16 mg, 0,03 mmol) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,74 (bs, 2H), 8,77 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 5,00-4,38 (m, 3H, rotameri), 4,20 (m, 1H, rotameri), 3,58 (m, 1H, rotameri), 3,10 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,08 (m, 3H, rotameri), 0,90 (t, 3H). ISP MS, [M+H] + = 467, 469 (Cl postupak).
PRIMJER 1083
4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(S)-5-metil-3-okso-(S)-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiofen-2-il)amid
Smjesu od 5-klor-tiofen-2-karbonil azida (28 mg, 0,15 mmola, PRIMJER 38) i 4-[4-amino-kinazolin-7-ilmetil]-5-metil-3-okso-2-propil-piperazina, PRIMJER 888, (26 mg, 0,08 mmola) u 3 ml suhog DMF-a grije se 1 sat pri 100°C. Dobivenu smjesu se koncentrira u vakuumu. Sirov proizvod se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj (18 mg, 0,03 mmol) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,96 (bs, 1H), 9,70 (bs, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,99-4,38 (m, 3H, rotameri), 4,15 (m, 1H, rotameri), 3,58 (m, 1H, rotameri), 3,10 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,07 (m, 3H, rotameri), 0,88 (t, 3H). ISP MS, [M+H]+ = 473, 475 (Cl postupak).
Primjenom gornjih postupaka i načina povezivanja s amino-kinazolinom, proizvedeni su slijedeći primjeri.
[image]
[image]
Primjenom gore opisanog postupka povezivanja s amino-kinolinom ili s amino-kinolinom i postupkom opisanim u primjerima 718-721 dobiveni su:
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih postupaka upotrebom odgovarajućeg ketopiperazina i sulfonil klorida. Racemati su rastavljeni na stupcu CHIRALPAK AD 10 μm.
[image]
Tipična sinteza alkil azaindola:
PRIMJER 1119
4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzaldehid
4-formilfenilborna kiselina (1,37 g, 9,15 mmolova), 2-brom-5-klortiofen (1 ml, 9,15 mmolova), 2 M Na2CO3 (9 ml, 18,3 mmolova) i Pd(PPh3)4 (0,53 mg, 0,46 mmola) u DME-u (30 ml) griju se 4 h pod refluksom. Nakon toga reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i preuzme u EtOAc. Organsku otopinu se ispere s vodom (x 2), zatim sa zas. otopinom NaCl i osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Sirov ostatak se očisti kromatografijom upotrebom 5% EtOAc/heksana za ispiranje, čime se dobije žutu krutu tvar (1,8 g, 8,1 mmol) kao naslovni spoj. EI MS [M]+ = 222, 224, Cl postupak.
B. 2-{4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,10 g, 0,30 mmola) u acetonitrilu (5 ml) doda se 4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzaldehid (0,067 g, 0,30 mmola) i zatim triacet-oksiborhidrid (0,13 g, 0,60 mmola) i ledenu octenu kiselinu (l kap). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći i zatim se prelije u EtOAc i ispere s vodom (x 2) i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira do suhog. Zatim se očisti kromatografijom na stupcu upotrebom EtOAc za ispiranje, čime se dobije naslovni spoj (0,90 g, 0,17 mmola). ESI MS [M+H]+ = 537.
C. 4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
2-{4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (0,90 g, 0,17 mmola) se miješa 1 sat u 30% TFA/CH2Cl2 (8 ml) i zatim se koncentrira do suhog i očisti na RP-HPLC upotrebom 10-100% acetonitril/0,1% TFA vode za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se skupe i lifoliziraju čime se dobije naslovni proizvod kao amorfna bijela kruta tvar (0,44 mg, 0,08 mmol).
[image] [image] [image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanog postupka povezivanja s amino-metil-kinazolinom, kinazolinonom, hidroksi-kinolinom, okso-1,6-dihidro-piridin-benzilom, 6-metoksi-piridin-3-il)-benzilom ili 3-imidazol-1-il-benzilnom skupinom primjenom postupaka opisanog u primjeru 860 i sulfoniliranjem, alkiliranjem ili gore opisanim reakcijama amidnog povezivanja.
[image]
[image] [image]
PRIMJER 1178
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on
A. 4-cijanometil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U djelomično otopljen piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (2,0 g, 10 mmolova) u THF-u (30 ml) doda se 60% NaH (0,44 g, 11 mmolova). Dobivenu otopinu se miješa 5 minuta i zatim se doda bromacetonitril (0,9 ml, 13 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 4 h. Doda se MeOH (1 ml) i otopinu se koncentrira i ostatak se razrijedi s EtOAc, ispere s 1N HCl, H2O, NaHCO3 i otopinu se i osuši preko MgSO4. Filtrat se koncentrira i sirov proizvod se kromatografira na stupcu silika gela (50% EtOAc/PE EtOAc)/ čime se dobije 4-cijanometil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,41 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 1,47 (s, 9H).
B: Piperazin-1-il-acetonitril
U otopinu od 30% TFA/CH2Cl2 (10 ml) doda se 4-cijano-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,7 g, 6,8 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 14 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira na silika gelu (%1 NH4OH/7% MeOH/CH2Cl2 čime se izolira piperazin-1-il-acetonitril kao slobodna baza. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ) δ 4,36 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,13 (t, 2H).
C. [4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-acetonitril
U otopinu piperazin-1-il-acetonitril (0,32 g, 2,3 mmola) i Et3N (350 mg, 3,4 mmola) doda se 6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil klorid (615 mg, 2,3 mmola) pri 0°C. Reakcijsku smjesu se grije pri sobnoj temperaturi i miješa se 4 h. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2, ispere s 1N HCl, NaHCO3 i osuši preko MgSO4. Otopinu se koncentrira i ostatak se triturira s PE, zatim se triturira s Et2O i ispumpa, čime se dobije [4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-acetonitril koji se može upotrijebiti bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89-7,84 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H); MS (ionski sprej) 444 (M+H)+.
D. 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-tioacetamid
Suspenziju [4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-acetonitrila (1,2 g, 3,2 mmola) se grije 4 sata s diizopropiletilaminom (0,65 g, 5,0 mmolova) u etalnoj otopini zasićenoj sa sumporovodikom. Reakcijsku smjesu se ohladi, profiltrira i ispere s hladnim etanolom, čime se dobije 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-tioacetamid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (bs, 1H), 9,01 (bs, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,21 (S, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 4H).
E. 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on
U otopinu toluen/t-butanola (1:1) doda se 2-[4-(6-klor-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-tioacetamid (180 mg, 0,45 mmola) i 3-brom-cikloheksan-1,2-dion (135 mg, 0,80 mmola). Reakcijsku smjesu se grije 4 h pri 90°C i zatim se koncentrira i sirov proizvod se otopi u CH2Cl2 i ispere s NaHCO3. Otopinu se koncentrira i očisti s 1% MeOH/ EtOAc, čime se dobije 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzo-tiazol-4-on. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,87-7,82 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,24 (dt, 2H); MS (ionski sprej) 496 (M+H)+.
Upotrebom odgovarajućeg α-haloketona mogu se proizvesti slijedeći proizvodi:
PRIMJER 1179
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina metilamid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 5,69 (br, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,94 (d, 3H), 2,61 (s, 3H); MS (ionski sprej) 499 (M+H)+.
PRIMJER 1180
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina dimetilamid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,03 (br, 6H), 2,37 (s, 3H); MS (ionski sprej) 513 (M+H)+.
PRIMJER 1181
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-piridin-4-il-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on hidrobromid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,67 (br, 2H), 7,83-7,80 (m, 3H), 7,77 (br, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H); MS (ionski sprej) 505, (M+H)+.
PRIMJER 1182
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-karboksilna kiselina amid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 6,84 (br, 1H), 5,60 (br, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,64-3,52 (m, 3H), 3,47-3,44 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 1,93-2,81 (m, 3H); MS (ionski sprej) 525 (M+H)+.
PRIMJER 1183
{2-[4-(6-klor-benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina metil ester
1H NMR (300 MHz/ CDCl3) δ 7,86-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H); MS (ionski sprej) 500 (M+H)+ .
PRIMJER 1184
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina etil ester
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 1,39 (t, 3H); MS (ionski sprej) 500 (M+H)+.
PRIMJER 1185
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina metil ester
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,83 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 2,66 (s, 3H); MS (ionski sprej) 500 (M+H)+.
PRIMJER 1186
1-(4-terc-butil-tiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 1,29 (s, 9H): MS (ionski sprej) 484 (M+H)+.
PRIMJER 1187
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(5-klor-tiofen-2-il) -tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,83-7,81 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H); MS (ionski sprej) 544 (M+H)+.
PRIMJER 1188
1-[4-(4-brom-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,83-7,80 (m, 3H), 7,70 (ddd, 2H), 7,53 (ddd, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 2H); MS (ionski sprej) 582 (M+H)+.
PRIMJER 1188
1-[4-(3-brom-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (dd, 1H), 7,83-7,80 (m, 3H), 7,73 (dd, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H); MS (ionski sprej) 582 (M+H)+.
PRIMJER 1189
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-1-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7,85-7,80 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,47-3,43 (m, 2H) 2,38 (s, 3H); MS (ionski sprej) 442 (M+H)+.
PRIMJER 1190
4-(6-klor-benzo[b]trofen-2-sulfonil)-1-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,07 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,11 (ddd, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H); MS (ionski sprej) 505 (M+H)+.
PRIMJER 1191
1-(5-acetil-4-metil-tiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86-7,82 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 4,75 (s, 2HJ , 3,92 (s, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H); MS (ionski sprej) 499 (M+H)+.
PRIMJER 1192
3-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-3-metil-maslačna kiselina etil ester
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7,87-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,46-3,43 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,12 (t, 3H); MS (ionski sprej) 556 (M+H)+.
PRIMJER 1193
1-(4-adamantan-1-il-tiazol-2-ilmetil) -4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,80-1,71 (m, 6H); MS (ionski sprej) 562 (M+H)+.
PRIMJER 1194
1-(4-adamantan-1-il-tiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7,86-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,80-1,71 (m, 6H); MS (ionski sprej) 562 (M+H)+.
PRIMJER 1195
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-fenil-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CCC13) δ 7,83-7,79 (m, 5H), 7,45-7,31 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H); MS (ionski sprej) 504 (M+H)+.
PRIMJER 1195
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(4-hidroksi-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 7,80-7,78 (m, 3H), 7,63 (ddd, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (ddd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,48-3,44 (m, 2H) : MS (ionski spre j) 520 (M+H)+.
PRIMJER 1196
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(4-hidroksi-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82-7,79 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,36-7,34 (md, 3H), 7,25 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,10 (br, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H); MS (ionski sprej) 520 (M+H)+.
PRIMJER 1197
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,46-3,43 (m, 2H), 2,72 (bm, 4H), 1,83 (bs, 4H); MS (ionski spre j) 482 (M+H)+.
PRIMJER 1198
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetilamid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,77 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,10 (s, 3H); MS (ionski sprej) 499 (M+H) + .
PRIMJER 1199
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-karboksilna kiselina etil ester
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,81 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,80 (t, 0,5), 3,60-2,52 (m, 2,5H), 3,45-3,36 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,16-1,77 (m, 4H), 1,25 (t, 3H); MS (ionski sprej) 554 (M+H)+.
PRIMJER 1200
2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-benzojeva kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, 1H), 7,80-7,76 (m, 3H), 7,55-7,35 (m, 5H), (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,43 (m, 2H)/ MS (ionski sprej) 548 (M+H)+.
PRIMJER 1201
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(2-hidroksi-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,2 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 3H),7,55 (dd, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 2H); MS (ionski sprej) 520 (M+H)+.
PRIMJER 1202
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-piridin-2-il-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83-7,74 (m, 4H), 7,43 (dd, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (m, 2H); MS (ionski sprej) 505 (M+H)+.
PRIMJER 1203
2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-benzamid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 4H), 5,86 (d (širok), 2H), 4,83 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 2H); MS (ionski sprej) 547 (M+H)+.
Primjenom gore opisanih postupaka mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
PRIMJER 1204
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -1-(4, 5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
PRIMJER 1205
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
PRIMJER 1206
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
PRIMJER 1207
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
PRIMJER 1208
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,7-dihidro-5H-tiazolo[4,5-c]piridin-6-on
Slijedeći spojevi su proizvedeni u skladu s gore opisanim postupcima.
[image]
[image]
PRIMJER 1222
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U suspenziju 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihIdro-5H-benzotiazol-4-ona (7 mg, 0,01 mmola) u EtOH (l ml) doda se natrijev bor-hidrid (3 mg, 0,08 mmola). Nakon 15 minuta reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc i ispere s 1N HCl, NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl. Otopinu se osuši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,83-4,81 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,05-1,78 (m, 4H); MS (ionski sprej) 498 (M+H)+.
PRIMJER 1223
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on oksim
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on (24 mg, 0,05 mmola), hidroksilamin hidroklorid (20 mg, 0,3 mmola), natrijev acetat (20 mg, 0,3 mmola) i EtOH (2 ml) se sjedine i miješaju 3,5 sata. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere s NH4Cl, NaHCO3 i koncentrira, čime se dobije 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on oksim. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 2,74 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,81 (dt, 2H); MS (ionski sprej) 511 (M+H) + .
PRIMJER 1224a
1-(4-amino-benzotiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on i
PRIMJER 1224b
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-tiazol[4,5-c]azepin-4-on
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on (60 mg, 0,12 mmola) se otopi u CHCl3 (4 ml) i uz snažno miješanje doda se sumpornu kiselinu (0,5 ml). Doda se natrijev azid (25 mg, 0,4 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat i 45 minuta. Reakcijsku smjesu se zatim doda kap po kap u brzo miješanu mješavinu od K2CO3/H2O/CH2Cl2. Organsku fazu se odvoji, ispere s vodom, osuši (MgSO4) i koncentrira. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 2% do 6% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije smjesu dvaju proizvoda.
Proizvod koji se brže ispere je proizvod Semler-Wolffove aromatizacije, 1-(4-amino-benzotiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dδ) δ 8,32 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,54 (s, 4H) / MS (ionski sprej) 493 (M+H)+. Proizvod koji se sporije ispere je laktam proširenog prstena, 2-[4-(6-klor-benzo[b]-trofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]azepin-4-on. 1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ 7,87-7,82 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 6,47 (bs, 1H), 4,80 (m, 2H), 3,91 (s,2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,07 (t, 2H) 2,17-2,10 (m, 2H); MS (ionski sprej) 511 (M+H)+.
PRIMJER 1225
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetilamid
A. 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il-karboksilna kiselina
Otopinu 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il-karboksilna kiselina etil estera (75 mg, 0,15 mmola) se otopi u THF/MeOH 3:1 (2 ml) i doda se 1N otopinu NaOH (0,5 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 2 h i zatim se razrijedi s EtOAc i ispere s 2N HCl. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il-karboksilnu kiselinu. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,49 (s, 4H); MS (ionski sprej) 471 (M)+.
B. 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetilamid
U otopinu 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il-karboksilne kiseline (14 mg, 0,03 mmola) u N-metil-pirolidinonu (0,3 ml) doda se TBTU (0,05 mmola) i diizopropiletilamin (0,06 mmola) i dimetilamin hidroklorid (0,06). Reakcijsku smjesu se miješa 3 h i zatim se doda još jedan alikvot TBTU, DIEA i amina. Reakcijsku smjesu se miješa 1 h i zatim se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika, 2% MeOH/EtOAc) čime se dobije 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetilamid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,77 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,10 (s, 3H); MS (ionski sprej) 499 (M+H)+.
Upotrebom alternativnih amina u gornjoj reakciji izoliraju se slijedeći proizvodi:
PRIMJER 1226
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(pirolidin-1-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,87-7,81 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,72-3,61 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H), MS (ionski sprej) 525 (M+H)+.
PRIMJER 1227
4-{6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(morfolin-4-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,82 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,88-3,67 (m, 8H), 3,61 (m, 2H), 3,46 (m, 2H); MS (ionski sprej) 541 (M+H)+.
PRIMJER 1228
4-(6-klor-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(piperazin-1-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
Kao TFA sol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9, 9 (s (širok), 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,39-3,96 (m (širok), 4H), 3,90 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,28 (s (širok), 4H); MS (ionski sprej) 540 (M+H)+.
PRIMJER 1229
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina N',N'-dimetil-hidrazin
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,21 (s, 6H); MS (ionski spre j) 514 (M+H)+.
PRIMJER 1230
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-metil-amid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91-7,81 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,68 (t, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,08 (s, 3H); MS (ionski sprej) 529 (M+H)+.
PRIMJER 1231
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(3-hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 1H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,62-4,55 (m, 1H), 4,08-3,42 (m, 10H), 2,12-1,92 (m, 2H); MS (ionski sprej) 541 (M+H)+.
PRIMJER 1232
2-(4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina metoksi-metil-amid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,39 (s, 3H); MS (ionski sprej) 515 (M+H)+.
PRIMJER 1233
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina izopropil-metil-amid
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 7,87-7,81 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 4,95-4,89 (m, 0,5), 4,82 (s, 2H), 4,38-4,22 (m, 0,5), 3,91 (s, 2H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,92 (s (široki), 3H), 1,24-1,15 (m, 6H); MS (ionski sprej) 527 (M+H)+.
PRIMJER 1234
({2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karbonil}-metil-amino)-octena kiselina etil ester
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98-7,81 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,26-4,13 (m, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,31 (s, 1,5), 3,15 (s, 1,5), 1,32-1,22 (m, 3H) / MS (ionski sprej) 571 (M+H)+.
PRIMJER 1235
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksamid
MS (ionski sprej) 471 (M+H)+.
PRIMJER 1236
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina metilamid
MS (ionski sprej) 485 (M+H)+.
PRIMJER 1237
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina izopropilamid
MS (ionski sprej) 513 (M+H)+.
Ako se {2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil3-tiazol-4-il}-octena kiselina metil ester obradi s NaOH pod prethodno navedenim uvjetima tada se kao proizvod dobije:
PRIMJER 1238
{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina
1E NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 7,90-7,87 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H); MS (ionski sprej) 486 (M+H)+.
Stvaranjem amidne veze pod prethodno opisanim uvjetima s navedenim aminima dobiju se slijedeći proizvodi:
PRIMJER 1239
2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-acetamid
MS (ionski sprej) 485 (M+H)+.
PRIMJER 1240
2-{2-[4- (6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-N-metil-acetamid
MS (ionski sprej) 499 (M+H)+.
PRIMJER 1241
2-{2- [4- (6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-N-izopropil-acelamid
MS (ionski sprej) 527 (M+H)+.
PRIMJER 1242
2-{2-(4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-N,N-dimetil-acetamid
MS (ionski sprej) 513 (M+H)+.
PRIMJER 1243
2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-6-on
A. 5-benziloksikarbonilamino-3-okso-pentanska kiselina etil ester
Cbz-β-alanin (5,0 g, 21,6 mmola) se otopi u THF-u (10 ml) K tome se doda kap po kap otopinu karbonil diimidazola (3,5 g, 21,6 mmola) u THF-u (50 ml) i pusti se miješati 16 sati. Zatim se tu otopinu ispari na -30 ml na rotacijskom uređaju za isparavanje. U posebnu tikvicu (osušenu u peći) stavi se izopropil magnezijev klorid u THF-u (2 M) (16,2 ml, 32 mmola) i ohladi se na 0°C i kap po kap doda se hidrogen etil malonat (4,28 g, 32,4 mmola). Sadržaj se pusti miješati 30 minuta pri 0°C. Zatim se pusti zagrijati na 25°C i nastavi se miješati još 30 minuta. Zatim se 30 minuta drži pri 40°C i ohladi na 0°C i k tome se doda kap po kap sadržaj prve tikvice. Reakcijsku smjesu se pusti da postupnu poprimi 25°C i nastavi se miješati još 4 sata. Reakcijsku smjesu se prelije u 100 ml ledeno hladne 1 N H3PO4 i pisti se miješati 30 minuta. Sadržaj se ekstrahira (3 x 100 ml) s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se zatim isperu (3 x 100 ml) sa zasićenim natrijevim bikarbonatom i zatim (3 x 100 ml) sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i ispari do ulja na rotacijskom isparivaču čime se dobije 5-benzil-oksikarbonilamino-3-okso-pentanska kiselina etil ester. Proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 5H), 5,25 (bm, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,42 (m, 5H), 2,78 (t, 2H), 1,25 (t, 3H)/ MS (ionski sprej) 294 (M+H)+.
B. 5-benziloksikarbonilamino-4-brom-3-okso-pentanska kiselina etil ester
5-benziloksikarbonilamino-3-okso-pentanska kiselina etil ester (1,0 g, 3,4 mmola) se otopi u ledenoj octenoj kiselini (10 ml) i doda se piridinijev bromid perbromid (1,1 g, 3,4 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati i zatim se prelije u H2O (100 ml) i ekstrahira s etil acetatom (2 x 100 ml). Organski slojevi se sjedine i isperu s vodom (2 x 100 ml) i sa zas. otopinom NaCl (2 x 100 ml). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i ispari do ulja na rotacijskom isparivaču. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 25% etil acetat/heksana za ispiranje, čime se dobije 5-benzil-oksikarbonilamino-4-brom-3-okso-pentanska kiselina etil ester. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (s, 5H), 5,27 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,67 (t, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,72 (m, 4H), 1,27 (t, 3H); MS (ionski sprej) 372 (M+H)+.
C. {5-(benziloksikarbonilamino-metil)-2-[4-(6-klor-benzo-[b] tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina etil ester
Suspenziju 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-tioacetamid (200 mg, 0,5 mmol) i 5-benzil-oksikarbonilamino-4-brom-3-okso-pentanska kiselina etil ester (370 mg, 1,0 mmol) se griju 16 sati pri 90°C u mješavini toluen/t-butanola, 1:1 (5 ml). Reakcijsku smjesu se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silikagel, 2% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije {5-(benziloksikarbonil-amino-metil)-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina etil ester. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,81 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,45 (bt, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,42 (d, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 1,24 (t, 3H); MS (ionski sprej) 677 (M+H)+.
D. {5-aminometil-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina etil ester
{5-(benziloksikarbonilamino-metil)-2-[4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina etil ester (40 mg, 0,06 mmola) se miješa 7 h s 30% HBr/HOAc (1 ml). Doda se eter (10 ml) i dobiveni talog se ispere dva puta s eterom. Dobivenu sol se podijeli između EtOAc (15 ml) i otopine NaHCO3 (10 ml). Organsku fazu se ispere s NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl (2 x 10 ml) i osuši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije {5-aminometil-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il}-octena kiselina etil ester. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,32 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,48-3,35 (m, 4H), 2,48 (t, 3H); MS (ionski sprej) 543 (M+H)+.
E. 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]-piridin-6-on
{5-aminometil-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina etil ester (12 mg, 0,02 mmola) se grije u EtOH (3 ml) 3 dana pri 70°C. Nastali talog se odfiltrira čime se dobije 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-6-on. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,31 (d, 1H), 8,08-8,02 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,36 (s (široki), 2H), 3,84 (s, 2H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,38 (t, 2H); MS (LC/MS-ESI) 496 (M+H)+.
PRIMJER 1244
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-on
A. 4-hidroksimetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Izonipekotirisku kiselinu (19,6g, 76 mmolova) se otopi u THF-u (200 ml) i ohladi se na 0°C. U obrocima se tijekom 10 minuta doda litij aluminijev hidrid. Reakcijsku smjesu se pusti miješati 16 sati pri 25°C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na 0°C i kap po kap se doda vodu (6 ml) i zatim 15% NaOH (6 ml). Nakon 20 minuta doda se vodu (18 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta. Reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira i prekristalizira iz heksana, čime se dobije 4-hidroksimetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester, tal. 67-75°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,11 (bd, 2H), 3,50 (d, 2H), 2,70 (dd, 2H), 1,73-1-60 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,14 (ddd, 2H); MS (ionski sprej) 216 (M+H)+.
B. 4-brom-metil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu 4-hidroksimetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (2,30 g, 10,7 mmolova) i tetrabromugljika (4,43 g, 13,4 mmolova) u CH2Cl2 (40 ml) se ohladi na 0°C. Doda se trifenilfosfin (4,21 g, 16,0 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri 25°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira i k ostatku se doda eter. Smjesu se profiltrira i ispere s eterom. Filtrat se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 20% EtOAc/heksari) čime se nakon stajanja dobije 4-brom-metil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao kristaliničnu krutu tvar. Tal. 48-50°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,13 (bm, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,70 (dd, 2H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,28-1,13 (m, 2H): MS (EI) 277 (M)+.
C. 4-(1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Natrijev hidrid (60%, 0,27 g, 6,7 mmolova) se doda u otopinu 4-benziloksikarbonil-2-okso-piperazina (1,58 g, 6,7 mmolova) u suhom DMF-u (40 ml). Nakon 30 minuta doda se 4-brom-metil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1,87g, 6,7 mmolova) i reakcijsku smjesu se pusti miješati 16 h. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se otopi u eteru i ispere s NH4Cl. Vodenu fazu se ponovno ekstrahira s eterom i sjedinjene eterske frakcije se isperu s vodom i sa zas. otopinom NaCl, čime se dobije 4-(1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-ilmetil) -3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester koji se upotrebljava dalje bez čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (s, 5H), 5,16 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,13 (br, 2H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 6H), 2,68 (bt, 2H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,58 (bd, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,25-1,10 (m, 2H); MS (ionski sprej) 432 (M+H)+.
D. 4-(2-okso-piperazin-1-ilmetil) -piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu 4-(1-terc-butoksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (2,3 g, 5,4 mmolova) u metanolu (75 ml) se pročisti s dušikom i doda se 10% Pd na ugljenu (0,3 g). Reakcijsku smjesu se ponovno pročisti s dušikom. Reakcijsku smjesu se drži 16 sati na Parrovoj mućkalici pod vodikom. Nakon toga iz sistema se odstrani vodik, katalizator se odfiltrira i ispere s metanolom. Filtrat se koncentrira čime se dobije 4-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (EI) 298 (M+H)+.
E. 4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil] -piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 4-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,44 g, 4,8 mmola) u CH2Cl2 (75 ml) i MeCN (10 ml) se doda diizopropiletilamin (1,3 ml, 4,8 mmola) i zatim 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (1,29 g, 4,8 mmola) i reakcijsku smjesu se pusti miješati 16 h. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2 i ispere se s HCl i NaHCO3, osuši i koncentrira. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 40% EtOAc/CH2Cl2) čime se dobije 4-[4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,83 (m, 3H), 7,47 (do, 1H), 4,1 (br, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,46 (bs, 4H), 3,25 (br, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,51 (d, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,10 (ddd, 2H); MS (ionski sprej) 528 (M+H)+.
F. 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-1-pipendin-4-il-metil-piperazin-2-on
Trifluoroctenu kiselinu (4 ml) se doda u otopinu 4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-il-metil]-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,1 g, 2,0 mmola) u CH2Cl2 (15 ml). Nakon 1 sata reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se otopi u CH2Cl2 i ispere s Na2CO3, osuši se (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-on. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 67,87-7,83 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,07 (d, 2H), 2,54 (dt, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,56 (d, 2H), 1,24-1,11 (m, 2H); MS (ionski sprej) 428 (M+H)+.
PRIMJER 1245
4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-karboksilna kiselina amid
U otopinu 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (20 mg, 0,047 mmola) u mješavini 1,2-dikloretana (1 ml) i THF-a (1 ml) doda se trimetilsilil izocijanat (0,006 ml, 0,05 mmola) i miješa se 60 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika, 20% metanol/diklormetan) čime se dobije 4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-karboksilna kiselina amid. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 3,90 (d, 4H), 3,49 (d, 4H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,65 (dt, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,12-0,97 (m, 2H); MS (ionski sprej) 471 (M+H).
PRIMJER 1246
2-{4-[4- (6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-acetamid
U otopinu 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-on (20 mg, 0,047 mmola) u N-metilpirolidinonu (0,5 ml) doda se 2-kloracetamid (9 mg, 0,094 mmola) i diizopropiletilamin (0,016 ml, 0,094 mmola) i grije se pri 120°C 16 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 5% metanol/ diklormetan) čime se dobije 2-{4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-acetamid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,83 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 6,98 (bs, 1H), 5,30 (bs, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,28 (d, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,69-1,50 (m, 3H), 1,33-1,25 (m, 2H); MS (ionski sprej) 485 (M+H)+.
PRIMJER 1247
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetnin-piperazin-2-on
U otopinu 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (40 mg, 0,094 mmola) u n-butanolu (1,0 ml) doda se 2,4-diklorpirimidin (14, 0,094 mmola) i diizopropiletilamin (0,016 ml, 0,094 mmola) i tu smjesu se grije pri 110°C 4 sata. Reakcijsku smjesu se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 25% etil acetat/diklormetan) čime se dobije 4-(6-klor-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-on. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 1H), 7,89-7,87 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,41-4,20 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,48 (s, 4H), 3,28 (dd, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,67 (d, 2H), 1,31-1,20 (m, 2H); MS (ionski sprej) 542 (M+H)+.
PRIMJER 1248
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-on
U otopinu 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-klor-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-ona (17 mg, 0,031 mmola) u etanolu (1 ml) doda se 40%-tnu otopinu dimetilamina (11 mg, 0,094 mmola). Tu smjesu se grije pri 80°C u začepljenoj posudi 16 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira i liofilizira čime se dobije 4-(6-klor-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-on. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,93-7,84 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,47 (s, 4H), 3,26 (d, 2H), 3,14 (s, 6H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H); MS (ionski sprej) 549 (M+H).
Primjenom ovog postupka mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
[image] [image]
PRIMJER 1264
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(2-hidroksi-etilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on
U otopinu 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-ona (0,40 g, 0,74 mmola) u EtOH doda se etanolamin (0,089 ml, 1,5 mmola). Otopinu se grije 18 h pod refluksom i ispari do suhog. Ostatak se kromatografira ispirući uzastopce s 1%, 2% i 4% MeOH u CH2Cl2. Frakcije koje sadrže samo proizvod se sjedine i otapalo se ispari. Trituriranjem s eterom dobije se naslovni spoj kao žuta kruta tvar: MS (ESI) : m/z 565 (M++H).
Zamjenom etanolamina s odgovrajućim aminom slično se mogu proizvesti slijedeći spojevi.
PRIMJER 1265
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{l-[2-(4-dimetil-amino-butilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on
PRIMJER 1266
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on
PRIMJER 1267
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on
PRIMJER 1268
4-[(4-(4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-i]}-pirimidin-2-il)-metil-amino]-maslačna kiselina
PRIMJER 1269
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(2-dimetil-amino-etoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on
PRIMJER 1270
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(l-[2-[2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil)-piperazin-2-on
PRIMJER 1271
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(2-dimetil-amino-etilsulfanil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on
PRIMJER 1272
4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilna kiselina
U otopinu 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (20 mg, 0,047 mmola) u n-butanolu (0,5 ml) doda se 6-klornikotinamid (15 mg, 0,094 mmola) i diizopropiletilamin (0,016 ml, 0,094 mmola) i grije se 16 sati pri 110°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira i očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, 20% metanol/diklormetan) čime se dobije 4-[4-(6-klor-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-karboksilnu kiselinu. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,59 (d, 1H), 8,11-7,92 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,57-3,47 (m, 4H), 3,25 (d, 2H), 2,79-2,71 (dt, 2H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,50 (d, 2H), 1,29-1,06 (m,2H); MS (ionski sprej) 549 (M+H)+.
Upotrebom odgovarajućeg halida slično se mogu proizvesti slijedeći spojevi:
PRIMJER 1273
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, 2H), 7,88-7,83 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 6,44 (t, 1H), 4,71 (d, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,47 (s, 4H), 3,26 (d, 2H), 2,76 (dt, 2H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,26-1,21 (m, 2H); MS (ionski sprej) 506 (M+H)+.
PRIMJER 1274
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(l-pirazin-2-il-piperidin-4-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, 2H), 7,89-7,84 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,32 (m, 2H); MS (ionski sprej) 506 (M+H)+.
PRIMJER 1275
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (t, 1H), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,49-7,41 (m, 2H), 6,63-6,56 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,48 (s, 4H), 3,27 (d, 2H), 2,73 (dt, 2H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,60 (t, 2H), 1,32-1,19 (m, 2H); MS (ionski sprej) 505 (M+H)+.
PRIMJER 1276
4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -2-okso-piperazin-1-ilmetil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-3'-karboksilna kiselina
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,39-8,29 (m, 2H), 7,99-7,84 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,08 (q, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,48 (d, 6H), 2,81 (t, 1H), 2,57 (dt, 1H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 2H); MS (ionski sprej) 548 (M+H)+.
PRIMJER 1277
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,84 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (f, 1H), 6,12 (dd, 1H), 6,03 (dd, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (s, 4H), 3,27 (d, 2H), 2,71 (dt, 2H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,32-1,22 (m, 2H); MS (ionski sprej) 535 (M+H)+.
PRIPRAVA INTERMEDIJATA
4-brom-metil-6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']-bipiridinil
A. 6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etil ester
U tikvicu s okruglim dnom stavi se 20 ml bezvodnog toluena i degazira se nekoliko puta s vakuum/N2. Dodaju se 2-metoksi-5-brompiridin (752 mg, 4,0 mmola), etil izonipekotat (740 mg, 4,8 mmola), natrijev t-butoksid (537 mg, 5,6 mmolova), Pd2(DBA)3 (73 mg, 2 mol%) i BINAP (100 mg, 0,16 mmola) i smjesu se grije 16 sati pri 70°C pod N2. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i preuzme u 100 ml etil etera i ispere sa zas. otopinom NaCl (2 x 50 ml). Eter se osuši preko MgSO4, profiltrira i ispari pod vakuumom do ulja. Spoj se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 20% etil acetat/heksana za ispiranje, čime se dobije 6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etil ester. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (dt, 2H), 2,71 (dt, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,26 (t, 3H); MS (El) 264 (M)+.
B. (6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-metanol
U tikvicu s okruglim dnom stavi se bezvodni THF (8 ml) i doda se LAH (122 mg, 3,17 mmola). Sadržaj se stavi pod N2 i ohladi na 0°C. K tome se doda otopinu 6'-metoksi-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etil estera (400 mg, 1,51 mmola) u THF-u (2 ml) tijekom 5 minuta. Reakcijsku smjesu se pusti da poprimi sobnu temperaturu i nastavi se miješati još jedan sat. Doda se 4 kapi vode i zatim 4 kapi 15%-tnog NaOH (vod.) i pusti se miješati 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se 0,5 ml vode i sadržaj se filtrira kroz celit i ispere s THF-om. Otopinu se ispari pod vakuumom do ulja i očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 3% metanol/ metilen klorida za ispiranje čime se dobije (6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-metanol. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 2,65 (dt, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 2H); MS (EI) 222 (M)+.
C. 4-brom-metil-6'-metoksi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,3']-bipiridinil
(6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-metanol (300 mg, 1,35 mmola) se otopi u metilen kloridu (10 ml). Doda se tetrabromugljik (561 mg, 1,69 mmola) i otopi se. Otopinu se ohladi na 0°C i u obrocima se doda trifenilfosfin (529 mg, 2,02 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti da poprimi sobnu temperaturu i miješa se 30 minuta. Zatim se volumen reducira pod vakuumom na 2 ml i očisti se vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 2% metanol/metilen klorida za ispiranje, čime se dobije 4-brom-metil-6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']-bipiridinil. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,74 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 2,65 (dt, 2H), 1,94 (m,2H), 1,75 (m, 1H), 1,44 (m, 2H); MS (EI) 284 (M)+.
Gornji reagent za alkiliranje, 4-brom-metil-6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil, može se upotrijebiti za sintezu spoja:
PRIMJER 1278
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-sulfonil)-1-(6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,81 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), (d, 1H), 3,85 (s, 5H), 3,48-3,15 (m, 7H), 3,29-3,17 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 4H); MS (ionski sprej) 535 (M+H)+.
PRIMJER 1279
o-fenil-1-cijano-3-{4-[(klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperdinil}izourea
U suspenziju 4- (6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (0,90 g, 2,1 mmola) u 2-propanolu (20 ml) doda se difenil cijanokarbonimidat (0,50 g, 2,1 mmola). Nakon miješanja 18 sati TLC (4% MeOH u CH2Cl2) pokazuje smjesu polaznog materijala i ponajprije proizvoda koji prvi migrira. Doda se još difenil cijano-karbonimidata (0,50 g) i reakcijsku smjesu se grije 2 h pri 80°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu nastali talog se skupi, ispere s 2-propanolom i osuši zrakom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar; iskorištenje 0,48 g. Uzorak se dalje očisti kromatografijom ispirući uzastopce s 1%, 2% i 4% MeOH u CH2Cl2 čime se dobije kromatografski čistu bijelu krutu tvar: MS (ESI): m/z 572 (M++H).
PRIMJER 1280
Priprava N,N-dimetil-2-{4-[6-(klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperdin-1-il]}-cijanoformamidina
U otopinu o-fenil-1-cijano-3-{4-[(klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperdinil}izouree (0,10 g, 0,18 mmola) u MeOH (10 ml) doda se 40%-tni vodeni dimetilamin (10 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 72 sata pri sobnoj temperaturi. Otapala se ispare i ostatak se kromatografira ispirući uzastopce s 1% i 2% MeOH u CH2Cl2. Frakcije koje sadrže samo proizvod se koncentriraju i ostatak se triturira s eterom čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar; iskorištenje 17 mg: MS (ESI) : m/z 523 (M+ + H).
PRIMJER 1281
Priprava N-metil-2-{4-[6-(klorbenzo[b] tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperidin-1-il] }cijanoformamidina
Naslovni spoj je proizveden kao bijela kruta tvar primjenom postupka iz primjera 3, s izuzetkom zamjene dimetilamina s metilaminom: MS (ESI) : m/z 509 (M+ + H).
Nadalje, 4-(metilpiperin-1-il)cijanoformamidinski spojevi mogu se proizvesti iz intermedijata koji imaju strukturu donje formule, ali se ne ograničavaju samo na nju:
[image]
u kojoj G-1 uključuje, ali nije ograničen samo na:
[image]
[image] uključuje, ali nije ograničen samo na:
[image]
NR’ uključuje, ali nije ograničen samo na:
[image]
PRIMJER 1282
Priprava N-trans-[{4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-cijanogvanidina
a. Dimetoksimeti1-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-amin
8-karboksaldehid-l,4-dioksa-spiro[4, 5]dekan (4,4 g, 26 mmolova), proizveden u skladu s postupkom koji su opisali Pearson et al. (J. Org. Chem. 62,1997, 5284), aminoacet-aldehid dimetil acetal (3,3 g, 0,31 mmola), octena kiselina (1,6 g, 0,26 mmola) i natrijev cijanoborhidrid (2,0 g, 0,31 mmola) se miješaju u metanolu (140 ml) 6 h. Metanol se ispari i ostatak se podijeli između etil acetata (200 ml) i 1N NaOH (100 ml). Organsku fazu se osuši (Na2SO4) i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao žuto ulje (7,2 g) koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (EI), 259 [M]+.
b. {1-[2,2-dimetoksi-etil)-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-il-metil)-karbamoil]-2-(S)-metoksietilj-karbaminska kiselina benzil ester
Dimetoksimeti1-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-amin (6,6 g, 26 mmolova), (S)-(2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi)-propionska kiselina (7,2 g, 28 mmolova), [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev heksa-fluorfosonat (12 g, 31 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (7,7 g, 60 mmolova) se miješaju u DMF-u (200 ml) 18 h. DMF se ispari i ostatak se razrijedi s etil acetatom (200 ml). Organsku fazu se ispere s vodom (50 ml), 2N HCl (50 ml), 1N NaOH (50 ml), osuši (MgSO4) i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao žuto ulje (13 g) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (ES), 495 [M+H]+.
c. 4-(l,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-2-(S)-metoksi-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazin-5tiofen-1-karboksilna kiselina benzil ester
{1-[2,2-dimetoksi-etil)-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-karbamoil]-2-(S)-metoksietilj-karbaminska kiselina benzil ester (12,8 g, 26 mmolova) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (0,74 g, 3,9 mmol) se stave u toluen (150 ml) i miješaju pri 60-70°C 7 h. Smjesu se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 2:1 heksan/etil acetat) čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (5,0 g, 45%). MS (ES), 431 [M+H]+.
d. 1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-2-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on
4-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-2-(S)-metoksi-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (4,7 g, 11 mmolova) i 10% Pd na ugljenu (1/0 g) se miješaju u metanolu (150 ml) pod vodikovom atmosferom 18 h. Smjesu se filtrira kroz Celite® i ispari čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (3,3 g, 11 mmolova). MS (EI), 298 [M]+.
e. 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-(l, 4-dioksa-spiro-[4,5]dec-8-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil) -2-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on (3,3 g, 11 mmolova), (5-klor-tiofen-2-iloksi)-octena kiselina (2,1 g, 11 mmolova), 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat (3,9 g, 12 ramolova) i trietilamin (3,3 g, 33 mmola) se miješaju u DMF-u (100 ml) 8 h. Smjesu se ispari i razrijedi s etil acetatom (200 ml). Organsku fazu se ispere s vodom, 2N HCl, 1N NaOH i sa zas. otopinom NaCl, osuši se (MgSO4) i ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 4; 1 etil acetat/heksan) čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (2,8 g, 54%). MS (ES), 473 [M+H]+.
f. 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-(4-oksocikloheksilmetil)-piperazin-2-on
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on (2,8 g, 5,9 mmolova) se stavi u 80:20 octena kiselina/vodu i grije se 0,2 sata pri 65°C. Smjesu se ispari i razrijedi s etil acetatom (200 ml). Organsku fazu se ispere s 1N NaOH, osuši (MgSO4) i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (2,4 g, 95%). MS (ES), 429 (M+H]+.
g. 1-cis-[4-(amino)-cikloheksilmetil]-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on i
1-trans-[4-(amino)-cikloheksilmetil]-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
Natrijev cijanoborhidrid (0,075 g, 1,2 mmol) se doda u mješavinu 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-(4-oksocikloheksilmetil)-piperazin-2-ona (0,5 g, 1,2 mmola) i amonijevog acetata (0,9 g, 12 mmolova) u bezvodnom metanolu (20 ml). Smjesu se miješa 18 h i koncentrira u vakuumu. Ostatak se razrijedi s EtOAc (20 ml) i ispere s 1N NaOH. Organsku fazu se osuši (Na2SO4) i ispari čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao smjesa cis i trans izomera (0,49 g, 98%) koji se upotrebljavaju bez daljnjeg čišćenja. MS (ES), 430 [M+H]+.
h. N-trans-({[4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-cikloheksil)-N'-cijano-O-fenilizourea
N-(cis/trans)-({[4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-cikloheksil)-N'-cijano-O-fenilizourea (0,49 g, 1,14 mmola) i difenil cijano-karbonimidat (0,28 g, 1,17 mmola) se miješaju u i-propil alkoholu (5 ml) 18 h. Smjesu se koncentrira u vakuumu i razrijedi s EtOAc (20 ml). Organsku fazu se ispere s 2N HCl, 1N NaOH i sa zas. otopinom NaCl, osuši se (MgSO4) i ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, EtOAc) čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,33 g, 50%). MS (ES), 574 [M+H]+.
Također je izoliran i cis izomer (0,1 g, 15%). MS (ES), 574 [M+H]+.
i. N-trans-[{4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-cijanogvanidin
N-trans-({[4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acelil]-3-(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-cikloheksil)-N'-cijano-O-fenilizourea (0,025 g, 0,04 mmola) se miješa u 7 N otopini amonijaka u metanolu (2 ml) 18 h. Smjesu se razrijedi s EtOAc (20 ml) i ispere s 1N NaOH i sa zas. otopinom NaCl. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i ispari čime se dobije naslovni spoj kao bezbojna smola (0,014 g, 70%). MS (ES), 497 [M+H]+.
Slijedeći spojevi su također proizvedeni na isti način kao što je opisano u primjeru 1282.
PRIMJER 1283
N-trans-[{4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-N',N'-dimetil-cijanogvanidin
MS (ES), 510 [M+H]+.
PRIMJER 1284
N-trans-[{4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil)-piperazin-1-il]metilcikloheksil-N’-metil-cijanogvanidin
MS (ES), 524 [M+H]+.
PRIMJER 1285
N-trans-[{4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-aceti]-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-N'-(2-hidroksietil)-N'-metil-cijanogvanidin
MS (ES), 554 [M+H]+.
PRIMJER 1286
Priprava 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-cis-(4-morfolin-4-il-cikloheksilmetil)-piperazin-2-ona
i
4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-trans-(4-morfolin-4-il-cikloheksilmetil)-piperazin-2-ona
A. Dimetoksimeti1-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-amin 8-karboksaldehid-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekan (4,4 g, 26 mmolova), proizveden u skladu s postupkom koji su opisali Pearson et al. (J. Org. Chem. 62, 1997, 5284), aminoacet-aldehid dimetil acetal (3,3 g, 0,31 mmola), octena kiselina (1,6 g, 0,26 mmola) i natrijev cijanoborhidrid (2,0 g, 0,31 mmola) se miješaju u metanolu (140 ml) 6 h. Metanol se ispari i ostatak se podijeli između etil acetata (200 ml) i 1N NaOH (100 ml). Organsku fazu se osuši (Na2SO4) i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao žuto ulje (7,2 g) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (EI), 259 [M]+.
B. (1-[2,2-dimetoksi-etil)-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-il-metil)-karbamoil]-2-(S)-metoksietilj-karbaminska kiselina benzil ester
Dimetoksimetril-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-amin (6,6 g, 26 mmolova), (S)-(2-benziloksikarbonilamino-3-metoksi)-propionska kiselina (7,2 g, 28 mmolova), [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev heksa-fluorfosfat (12 g, 31 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (7,7 g, 60 mmoova) se miješaju u DMF-u (200 ml) 18 h. DMF se ispari i ostatak se razrijedi s etil acetatom (200 ml). Organsku fazu se ispere s vodom (50 ml), 2N HCl (50 ml), 1N NaOH (50 ml), osuši se (MgSO4) i ispari čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao žuto ulje (13 g) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (ES), 495 [M+H]+.
C. 4-(l,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmeti3)-2-(S)-metoksi-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
{1-[2,2-dimetoksi-etil)-(2,3-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-karbamoil]-2-(S)-metoksietil}-karbaminska kiselina benzil ester (12,8 g, 26 mmolova) i p-totuensulfonska kiselina monohidrat (0,74 g, 3,9 mmol) se stave u toluen (150 ml) i miješaju 7 h pri 60-70°C. Smjesu se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 2:1 heksan/etil acetat) čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (5,0 g, 45%). MS (ES), 431 [M+H]+.
D. 1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil) -2-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on
4-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-2-(S)-metoksi-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (4,7 g, 11 mmolova) i 10% Pd na ugljenu (1,0 g) se miješaju u metanolu (150 ml) pod vodikovom atmosferom 18 h. Smjesu se filtrira kroz Celite® i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (3,3 g, 11 mmolova). MS (EI), 298 [M]+.
E. 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-(1,4-dioksa-spiro-[4,5]dec-8-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
1-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilmetil)-2-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on (3,3 g, 11 mmolova), (5-klor-tiofen-2-iloksi)-octena kiselina (2,1 g, 11 mmolova), 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat (3,9 g, 12 mmolova) i trietilamin (3,3 g, 33 mmola) se miješaju u DMF-u (100 ml) 8 h. Smjesu se ispari i razrijedi s etil acetatom (200 ml). Organsku fazu se ispere s vodom, 2N HCl, 1N NaOH i sa zas. otopinom NaCl, osuši se (MgSO4) i ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 4:1 etil acetat/heksan) čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (2,8 g, 54%). MS (ES), 473 [M+H]+.
F. 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S) -metoksimetil-1-(4-oksocikloheksilmetil)-piperazin-2-on
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi}-acetil]-1-(1,4-dioksa-spiro [4,5]dec-8-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on (2,8 g, 5,9 mmolova) se stavi u 80:20 octena kiselina/vodu i grije se 0,2 h pri 65°C. Smjesu se ispari i razrijedi s etil acetatom (200 ml). Organsku fazu se ispere s 1N NaOH, osuši (MgSO4) i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (2,4 g, 95%). MS (ES), 429 [M+H]+.
G. 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil] -3-(S) -metoksimetil-1-cis-(4-morfolin-4-il-cikloheksilmetil) -piperazin-2-on i
4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-trans-(4-morfolin-4-il-cikloheksilmetil)-piperazin-2-on 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-(4-oksocikloheksilmetil)-piperazin-2-on (0,07 g, 0,14 mmola), morfolin (0,025 g, 0,28 mmola), octena kiselina (0,008 g, 0,14 mmola) i natrijev cijanoborhidrid (0,01 g, 0,17 mmola) se miješaju u metanolu (1 ml) 48 h. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (silika gel, 98:2 diklormetan/metanol) čime se dobije cis izomer spoja kao bezbojna smola (0,01 g, 15%). MS (ES), 500 [M+H]+.
Također je izoliran trans izomer (0,02, g, 29%). MS (ES), 500 [M+H]+.
Slijedeći spojevi su također proizvedeni na isti način kako je opisano u primjeru 1286.
PRIMJER 1287
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-cis-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-1-amino]-cikloheksilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on.
MS (ES), 488 [M+H]+.
PRIMJER 1288
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-trans-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-1-amino]-cikloheksilmetil)-3-(S)-metoksimeti]-piperazin-2-on
MS (ES), 488 [M+H]+.
PRIMJER 1289
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-cis-{4-[2-(R,S)-(1-metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-ciklo-heksilmetil}-piperazin-2-on
MS (ES), 541 [M+H]+.
PRIMJER 1290
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-trans-{4-[2-(R,S)-(1-metil-pirolidin-2-il)-etilamino]-cikloheksilmetil}-piperazin-2-on
MS (ES), 541 [M+H]+.
PRIMJER 1291
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-cis-[4-(2-piridin-2-il-etilamino)-cikloheksilmetil}-piperazin-2-on
MS (ES), 535 [M+H]+.
PRIMJER 1292
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-trans-[4-(2-piridin-2-il-etilamino)-cikloheksilmetil]-piperazin-2-on
MS (ES), 535 [M+H]+.
PRIMJER 1293
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-cis-[4-(2-dimetil-amino-etilamino)-cikloheksilmeti]]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
MS (ES), 501 [M+H]+.
PRIMJER 1294
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-trans-[4-(2-dimetil-amino-etilamino)-cikloheksilmetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
MS (ES), 501 [M+H]+.
PRIMJER 1295
4-(4-cis-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester
MS (ES), 571 [M+H]+.
PRIMJER 1296
4-(4-trans-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester
MS (ES), 571 [M+H]+.
PRIMJER 1297
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-cis-([4-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-cikloheksilmetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
MS (ES), 514 [M+H]+.
PRIMJER 1298
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-trans-([4-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-cikloheksilmetil]-3-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on
MS (ES), 514 [M+H]+.
PRIMJER 1299
1-cis-(4-azepan-1-il-cikloheksilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3- (S)-metoksimetil-piperazin-2-on
MS (ES), 512 [M+H]+.
PRIMJER 1300
1-trans-(4-azepan-1-il-cikloheksilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
MS (ES), 512 [M+H]+.
PRIMJER 1301
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S) -metoksimetil-1-cis-{4-[ (piridin-2-ilmetil)-amino]-cikloheksilmetil}-piperazin-2-on
MS (ES), 521 [M+H]+.
PRIMJER 1302
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-trans-{4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-cikloheksilmetil}-piperazin-2-on
MS (ES), 521 [M+H]+.
PRIMJER 1303
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-cis-(4-fenilamino-cikloheksilmetil)-piperazin-2-on
MS (ES), 506 [M+H]+.
PRIMJER 1304
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-trans-(4-fenilamino-cikloheksilmetil)-piperazin-2-on
MS (ES), 506 [M+H]+.
PRIMJER 1305
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-cis-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-cikloheksilmetil}-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
MS (ES), 518 [M+H]+.
i
PRIMJER 1306
4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-trans-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-cikloheksilmetil}-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
MS (ES), 518 [M+H]+.
Slično tome, dodatno se mogu proizvesti 1-(alkil, aril)amino-4-metilcikloheksilni spojevi iz intermedijata koji imaju strukturu
[image]
u kojoj
G-1 uključuje, ali nije ograničen samo na
[image]
, koji uključuje, ali nije ograničen samo na
[image]
-NRR' uključuje, ali nije ograničen samo na
[image]
PRIMJER 1307
4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-1-[(2-{[N,N-dimetil-aminoetil]-amino}-pirimidin-5-il)-metil]-3-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on
A. 5-hidroksimetil-2-metiltiopirimidin
U otopinu 2-metiltiopirimidin-5-karboksaldehida (1,35 g, 8,7 mmolova), koji je proizveden u skladu s postupkom koji su opisali Gupton et at. (J. Het. Chem. 28, 1991, 1281) u metanolu (l ml) pri 0°C doda se natrijev borhidrid (0,3 g, 7,9 mmolova). Smjesu se miješa 0,5 h i koncentrira u vakuumu. Ostatak se podijeli između EtOAc i 1N NaOH. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao žuta kruta tvar (1,18 g, 87%). MS (ES), 157 [M+H]+.
B. 5-brom-metil-2-metiltiopirimidin
5-hidroksimetil-2-metiltiopirimidin (0,1 g, 0,61 ramola), trifenilfosfin (0,45 g, 1,7 mmola) i tetrabrom-ugljik (0,28 g, 0,85 mmola) se miješaju u benzenu (5 ml) 24 h. Smjesu se ispari i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 4:1 heksan/etil acetat) čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,08 g, 61%). MS (ES), 219/221 [M+H]+ (Br).
C. 4-benziloksikarbonil-3-(S)-metoksimetil-1-[(2-metil-tiopirimidin-5-il)-metil]-piperazin-2-on
4-benziloksikarbonil-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on (0,1 g 0,37 mmola), 5-brom-metil-2-metiltiopirimidin (0,08 g, 0,37 mmola) i tetra-n-butilamonijev bromid (0,06 g, 0,19 mmola) se stave u diklormetan (1 ml) i 50%-tni vodeni NaOH (0,03 ml) i miješaju se 4 h. Smjesu is razrijedi s vodom i ekstrahira s diklormetanom (2 x 20 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i ispare. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 98:2 diklormetan /metanol) čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bezbojno ulje (0,05 g, 33%). MS (ES), 417 [M+H]+.
D. 4-benziloksikarbonil-1-[(2-{[N,N-dimetilaminoetil]-amino}-pirimidin-5-il)-metil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
4-benziloksikarbonil-3-(S)-metoksimetil-1-[(2-metil-tiopirimidin-5-il)-metil]-piperazin-2-on (0,045 g, 0,11 mmola) se otopi u diklormetanu (3 ml) i ohladi na -78°C. Doda se 57-86%-tnu 3-klorperoksibenzojevu kiselinu (0,095 g, 0,33 mmola) i smjesu se zagrije na sobnu temperaturu. Smjesu se razrijedi s diklormetanom (20 ml) i ispere s razrijeđenim vodenim Na2CO3. Organsku fazu se osuši (Na2S04) i ispari. Sirov ostatak se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. MS (ES), 449 [M+H]+. Ostatak se stavi u DMF (l ml) i doda se N,N-dimetiletilamin (0,05 g, 0,6 mmol). Smjesu se miješa 4 h i koncentrira se u vakuumu. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom (silika gel, 9:1 diklormetan/ metanol) dobije se intermedijarni naslovni spoj kao bezbojna smola (0,01 g, 20%). MS (ES), 457 [M+H]+.
E. 1-[(2-{[N,N-dimetilaminoetil]-amino}-pirimidin-5-il)-metil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on
4-benziloksikarbonil-1-[(2-{[N,N-dimetilaminoetil]-amino}-pirimidin-5-il)-metil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on (0,01 g, 0,02 mmola) i 10% Pd na ugljenu (0,01 g) se miješa u octenoj kiselini (3 ml) pod vodikovom atmosferom 18 h. Smjesu se filtrira kroz Celite® i ispari, čime se dobije intermedijarni naslovni spoj kao bistro bezbojno ulje (0,002 g). MS (ES), 323 [M+H]+.
F. 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-1-[(2-{[N,N-dimetil-aminoetil]-amino}-pirimidin-5-il)-metil]-3-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on
Naslovni spoj može se proizvesti tako da se 1-[(2-{[N,N-dimetilaminoetil]-amino}-pirimidin-5-il)-metil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, (5-klor-tiofen-2-iloksi)-octena kiselina, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronijev tetrafluorborat i trietilamin stave u DMF i miješaju 8-16 h. Smjesu se ispari i razrijedi s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom, s 2N HCl, 1N NaOH i sa zas. otopinom NaCl, osuši se (MgSO4) i ispari. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom (silika gel, 4:1 etil acetat/heksan), čime se dobije naslovni spoj.
Slično, 2-amino i alkoksi-4 i 5-supstituirani metil-pirimidinilni spojevi mogu se proizvesti iz intermedijata koji imaju strukturu
[image]
u kojoj
G-1 uključuje, ali nije ograničen samo na
[image]
uključuje, ali nije ograničen samo na
[image]
-NRR' uključuje, ali nije ograničen samo na
[image]
ili
OR" uključuje, ali nije ograničen samo na
[image]
PRIMJER 1308
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-fenil)-postupak]-piperazin-2,3-dion
A. Metil 2-amino-4-hidroksimetilbenzoat
U otopinu od 16,0 g (76,6 mmola) dimetil amino-tereftalata u 200 ml bezvodnog THF-a, ohlađenu na -78°C, doda se 250 ml (250 mmola) IM super hidrida, kap po kap tijekom 1 sata. Smjesu se miješa još 1,5 sata, zagrije, se na 0°C (pomoću THC se može opaziti još malo polaznog materijala). Smjesu se prelije u 300 ml hladne vode i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispere s vodom i dva sloja se puste stajati 30 minuta. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i profiltrira. Filtrat se ispari. Ostatak se otopi u etil acetatu i otopinu se prelije kroz Buchnerov lijevak koji sadrži silika gel, upotrebom 150 ml etil acetata za ispiranje lijevka. Filtrat se ispari. Ostatak se otopi u minimalnoj količini etil acetata i otopinu se razrijedi do zamućenja s heksanom. Doda se još heksana da se proizvod istaloži. Doda se ukupno 100 ml heksana i krutu tvar se skupi i osuši u vakuumu, čime se dobije 8,4 g naslovnog intermedijarnog materijala, tal. 98-100°C/ 61%-tno iskorištenje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,82 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,75 (bs, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,83 (bs, 1H). EI MS, [M]+ = 181.
B. 7-hidroksimetilkinazolin-4-on
Mješavinu od 2,0 g (19,1 mmola) metil 2-amino-4-hidroksimetilbenzoata u 4 ml formamida grije se na uljnoj kupelji pri 180°C tri sata. Smjesu se ohladi i triturira sa 70 ml kipućeg etil acetata. Zatim se etil acetat dekantira od tamnog ulja i ohladi u frižideru preko noći, pri čemu se istaloži 0,7 g; tal. 205-12°C; 40%-tno iskorištenje. 1H NMR (d6-dMSO, 300 MHz) δ 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,48 (bs, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,35 (bs, 1H). EI MS, [M]+ = 176.
C. 4-klor-7-klormetilkinazolin
Smjesu od 2,0 g (11,3 mmola) 7-hidroksimetilkinazolin-4-ona u 25 ml fosfornog oksiklorida grije se pod refluksom 30 minuta. Nastane vrlo gusta smjesa i grijanje se nastavi još 1,5 sata čime se dobije otopinu. Fosforni oksiklorid se ispari na rotacijskom isparivaču i ostatak se prelije u ledenu vodu. Smjesu se ekstrahira s eterom. Eter se osuši preko MgSO4, profiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se pomiješa s 10 ml etera i profiltrira. Filtrat se ispari čime se dobije 0,8 g intermedijrnog proizvoda koji se upotrebljava izravno u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja; 33%-tno iskorištenje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,07 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,78 (s, 2H). EI MS, [M] + = 212, 214, 216 (C12 postupak).
D. 4-amino-7-klormetilkinazolin
U 15 ml zasićene etanolne otopine amonijaka doda se 1,0 g (4,7 mmola) 4-klor-7-klormetilkinazolina. Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Nastali talog se skupi čime se dobije 0,7 g naslovnog intermedijarnog proizvoda, tal. >300°C; 77%-tno iskorištenje. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78 (bs, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,92 (s, 2H). EI MS, [M]+ = 193, 195 (Cl postupak).
E. 3-(4-klor-fenil)-(E)-propenal
U otopinu 3- (4-klor-fenil)-prop-2-(E)-en-1-ola (2,33 g, 13,8 mmola, proizveden postupkom koji je opisan u J. Med. Chem. 1997, 1827) u 50 ml CH2Cl2 doda se aktivirani mangan(IV) oksid (4,80 g, 55,3 mmolova) u tri obroka tijekom 3 sata i dobivenu suspenziju se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se filtrira kroz celitni filter i koncentrira u vakuumu. Sirov ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 10% EtOAc/heksanom, čime se dobije naslovni intermedijarni spoj (0,80 g, 4,80 mmola) kao blijedo žuto ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,71 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,41 (dd, 2H), 6,68 (dd, 1H).
F. {2-[3-(4-klor-fenil}-alilaminol-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
U otopinu N-boc-etilendiamina (0,63 g, 4,80 mmola) u 20 ml MeOH doda se 3-(4-klor-fenil)-(E)-propenal (0,80 g, 4,80 mmola). Nakon miješanja 3 sata pri sobnoj temperaturi iznad molekularnih sita 4 A, doda se NaBH4 (0,19 g, 5,00 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa još 16 sati, zatim se razrijedi s EtOAc i filtrira kroz celitni filter. Otopinu se koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se podijeli između EtOAc i H2O i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom, sa zas. otopinom NaCl/ zatim se osuše preko MgSO4 profiltriraju i koncentriraju. Sirov naslovni proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 25% EtOAc/CH2Cl2 to 50% EtOAc/CH2Cl2, čime se dobije naslovni intermedijarni spoj (0,80 g, 2,57 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,26 (s, 4H), 6,49 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 4,96 (bs, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,60 (bs, 1H), 1,45 (s, 9H).
G. N-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-N-[3-(4-klor-fenil)-alil]-oksalaminska kiselina metil ester
U otopinu {2-[3-(4-klor-fenil)-alilamino]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estera (0,80 g, 2,57 mmola) u 15 ml CH2Cl2 pri 0°C doda se trietilamin (0,54 ml, 3,85 mmola) i metil kloroksoacatat (0,25 ml, 2,70 mmola). Dobivenu smjesu se miješa 1 h pri 0°C i zatim pri sobnoj temperaturi još l h. Otopinu se podijeli između EtOAc i H2O i slojevi se rastave. Organski sloj se ispere s 1N otopinom HCl, vodom, sa zasićenom otopinom NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 25% EtOAc/CH2Cl2, čime se dobije naslovni intermedijarni spoj (0,98 g, 2,47 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,31 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,88 (bs, 1H), 4,21, 4,10 (d, 2H, rotameri), 3,91, 3,86 (s, 3H, rotameri), 3,55, 3,44 (m, 2H, rotameri), 3,36 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
H. 1-[3-(4-klor-fenil)-alil]-piperazin-2,3-dion
Otopinu N-(2-terc-butoksikarbonilamino-etil)-N-[3-(4-klor-fenil)-alil]-oksalamiska kiselina metil estera (0,49 g, 1,23 mmola) u 6 ml EtOAc pri 0°C se zasiti s plinom HCl. Ledenu kupelj se odstrani i otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 30 minuta, pri čemu nakon otprilike 5-10 minuta nastane bijeli talog. Nakon toga otopinu se koncentrira do bijele krute tvari (0,41 g). Sirovu sol amina se suspendira u 6 ml CH2C12 i 1,5 ml MeOH. Doda se trietilamin (0,5 ml, 3,53 mmola) i dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj
temperaturi preko noći. Otopinu se koncentrira pod smanjenim tlakom i podijeli između CH2Cl2 i vode. Vodeni sloj se zaluži s 0,5N NaOH. Organski sloj se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4 profiltrira i koncentrira. Naslovni intermedijarni spoj se dobije kao bijela kruta tvar (0,32 g, 1,21 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,82 (bs, 1H), 7,30 (s, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,14 (dt, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,58 (m, 4H).
I. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-fenil)-alil]-piperazin-2,3-dion
U otopinu 1-[3-(4-klor-fenil)-alil]-piperazin-2,3-diona (60 mg, 0,23 mmola) u 1,5 ml DMF-a doda se NaH (10 mg 60%-tne disperzije u mineralnom ulju, 0,24 mmola). Smjesu se grije 20 min pri 55°C. U otopinu se doda 4-amino-7-klormetil-kinazolin (49 mg, 0,25 mmola) i dobivenu smjesu se grije pri 55°C još 20 minuta, nakon čega nastane bijeli talog. Nakon toga reakcijsku smjesu se pogasi s nekoliko kapi vode i MeOH i zatim se koncentrira. Sirov proizvod se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CM/H2O (0,1 % TFA) do 70% CH3CN/H2O (0,1 % TFA) tijekom 30 minuta, i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofoliziraju, čime se dobije naslovni spoj (56 mg, 0,10 mmola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 9,78 (bs, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,30 (dt, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,59 (m, 4H). ISP MS, [M+H]+ = 422.
PRIMJER 1328
1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(4-piridin-4-il-benzil)-piperazin-2,3-dion
A. {2-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alilamino]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
Naslovni spoj je proizveden postupkom koji je opisan u PRIMJERU 1306, dio F, iz 3-(5-klor-tiofen-2-il)-(E)-propenala. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,77 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,99 (dt, 1H), 4,95 (bs, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,48 (bs, 1H), 1,45 (s, 9H).
B. N-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alilamino]-etan-1,2-diamin hidroklorid
Otopinu {2-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alilamino]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil estera (0,11 g, 0,35 mmola) u 20 ml EtOAc pri 0°C se zasiti s plinom HCl. Ledenu kupelj se odstrani i otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 h. Nakon toga, otopinu se koncentrira do bijele krute tvari (0,41 g). Naslovni spoj se dobije kao bijela kruta tvar (0,07 g, 0,27 mmola) i upotrebljava kao takav u slijedećem stupnju. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,76 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,01 (dt, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,40 (bs, 3H).
C. N-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-N'-(4-piridin-4-il-benzil)-etan-1,2-diamin
U otopinu N-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alilamino]-etan-1,2-diamin hidroklorida (0,07 g, 0,27 mmola) u 10 ml MeOH doda se 4-piridin-4-il-benzaldehid (0,05 g, 0,27 mmola). Nakon miješanja 16 h pri sobnoj temperaturi iznad molekularnih sita 4 A, doda se NaBH4 (0,01 g, 0,27 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa još 5 h, profiltrira kroz celitni čep i koncentrira. Ostatak se podijeli između EtOAc i vode i slojevi se rastave. Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s vodom (3 x), sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov materijal se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% MeOH/CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2 s prisutnih 2% NH4OH, čime se dobije naslovni spoj (0,042 g, 0,11 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,65 (d, 2H), 7,61, (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,00 (dt, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,78 (s, 4H), 1,78 (bs, 2H).
D. l-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(4-piridin-4-il-benzil)-piperazin-2,3-dion
U otopinu N-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-N'-(4-piridin-4-il-benzil)-etan-1,2-diamina (0,037 g, 0,10 mmola) u 1,5 ml EtOH doda se dimetil oksalat (0,012 g, 0,10 mmola). Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h, zatim se grije još 16 h pri 50°C. Otopinu se koncentrira. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s gradijentom od 5% MeOH/CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2 čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,024 g, 0,04 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,68 (d, 2H), 7,63, (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,672 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,87 (dt, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,48 (s, 4H). ISP MS, [M+H]+ = 438, 440, Cl postupak.
Slijedeći 2,3-diketopiperazinski spojevi su proizvedeni na isti način primjenom gore opisanih postupaka.
[image] [image] [image] [image] [image]
Slijedeći 2,3-diketopiperazinski spojevi su proizvedeni na isti način kako je opisano u primjeru 1308 i prikazano u slijedećoj reakcijskoj shemi.
[image]
[image] [image]
Shema 1A prikazuje sinteze C(6) estera.
[image]
Reagenti:
(a) 1. PIFA, Py; 2. SOCl2, MeOH; 3. BrCH2CO2Me.
(b) 1. Pd na C, H2; 2. Alloc-Cl, Et3N.
PRIMJER 1379
(R)-5-okso-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-alil ester 3-metil ester
U otopinu koja sadrži metil (R)-6-oksopiperazin-2-karboksilat (1,32 g, 8,35 mmolova), koji je proizveden postupkom koji je opisao Aebischer, u bezvodnom diklormetanu (30 ml) pri 0°C doda se trietilamin (1,26 g, 12,5 mmolova) i zatim alilkloroformat (1,20 g, 10,0 mmolova). Nakon 1 h, reakcijsku smjesu se prelije u 1:1 mješavinu CH2Cl2/vode (200 ml), zakiseli se s 1N HCl i slojevi se rastave. Organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko bezvodnog Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2 do 1% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije 1,22 g (60%) (R)-5-okso-piperazin-1,3-di-karboksilna kiselina 1-alil ester 3-metil estera kao viskozno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,43 (bs, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,26 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,05-4,26 (m, 3K), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 2H) ppm. Maseni spektar: (ISP petlja) m/z 243 [M+H]+.
Shema 2 prikazuje način sinteze C(6)-alkila.
[image]
Reagenti:
(a). DCC, EtSH, CH2Cl2.
(b). 1. TES, Pd/C, aceton.
2. H2N-Gly-OMe*HCl, NaBH3(CN), MeOH.
(c). 1. Pd/C, MeOH, H2.
2. Alloc-Cl, Et3N, CH2Cl2.
PRIMJER 1380
(R)-3-izopropil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
A. (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-tio-maslačna kiselina S-etil ester
U otopinu koja sadrži (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-maslačnu kiselinu (5,0 g, 20,0 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (20 ml) doda se DMAP (258 mg, 2,0 mmola) i zatim ohlađeni EtSH (1,6 ml, 22,0 mmola). U jednom obroku doda se diciklo-heksilkarbodiimid (4,5 g, 22,0 mmola) i reakcija je gotova nakon 30 minuta. Kruti materijal se odstrani vakuumskom filtracijom i filtrat se koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan do 8:1 heksan/EtOAc) čime se dobije (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-tio-maslačna kiselina S-etil ester (5,21 g, 88%) kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 6, 8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,88 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,25 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H) ppm.
Upotrebom odgovarajućih amino kiselina proizvedeni su slijedeći spojevi:
[image]
[image]
B. (R)-(1-formil-2-metil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester
U otopinu koja sadrži (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-tio-maslačna kiselina S-etil ester (5,2 g, 17,6 mmolova) u acetonu (100 ml) doda se Pd na C (10%, 233 mg). Heterogeno smjesu se ohladi na 0°C i brzo se doda Et3SiH (8,4 ml, 53 mmola). Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira i podijeli između heksana (200 ml) i acetonitrila (300 ml). Slojevi se rastave i fazu u ACN se ispere jednom s heksanom (100 ml) i zatim se koncentrira, čime se dobije sirov (R)-(1-formil-2-metil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester (4,13 g) koji se upotrebljava izravno bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,30 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,45 (br, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 9,65 (s, 1H) ppm.
C. (R)-(2-benziloksikarbonilamino-3-metil-butilamino)-octena kiselina etil ester
U otopinu koja sadrži sirov (R)-(1-formil-2-metil-propil)-karbaminska kiselina benzil ester (4,13 g, 17,6 mmolova) u bezvodnom MeOH (100 ml) pri 0°C doda se glicin etil ester hidroklorid (9,5 g, 70,4 mmolova). Nakon 10 minuta, doda se 1,0 M NaCNBH3 u THF-u (27 ml, 27 mmolova) i heterogenu reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se podijeli između dietil etera (200 ml) i zasićenog vodenog NaHCO3 (200 ml). Slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira dva puta s dietil eterom (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko bezvodnog Na2S04, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije sirov proizvod koji se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc, 2:1 do 1:1) čime se dobije 4,2 g (74%) (R)-(2-benziloksikarbonilamino-3-metil-butiiamino)-octena kiselina etil estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 1,62 (br s, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,37 (Abq, ΔAB = 32,3 Hz, JAB = 17,4 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,28-7,36 (m, 5H) ppm. Maseni spektar: (ionski sprej): m/z 323 (M+H).
Slijedeći primjeri su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom.
[image]
D. (R)-6-izopropil-piperazin-2-on
U Parrovu posudu stavi se (R)-(2-benziloksi-karbonil-amino-3-metil-butilamino)-octena kiselina etil ester (4,2 g, 13,0 mmolova) u MeOH (130 ml) i k tome se doda Pd na C (10%, 396 mmolova). U reakcijskoj posudi se namjesti tlak vodika od 40 PSI i mućka se 4 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim filtrira kroz celit i filtrat se koncentrira čime se dobije 1,77 g (95%) (R)-6-izopropil-piperazin-2-ona kao bijelu krutu tvar koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,68 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 12,8, 8,9 Hz, 1H), 3,09-3,22 (m, 2H), 3,46 (ABq, ΔAB = 34,3 Hz, JAB = 17,5 Hz, 2H), 5,97 (br s, 1H) ppm.
Slijedeći primjeri su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom.
[image]
E. (R)-3-izopropil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U otopinu (R)-6-izopropil-piperazin-2-ona (1/77 g, 12,5 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (45 ml) pri 0°C doda se trietilamin (2,6 ml, 18,7 mmolova) i zatim alil klorformat (1,6 ml, 15,0 mmolova). Smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C i zatim još 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se podijeli između CH2Cl2 (30 ml) i vode (75 ml). Vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (3 x 75 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (50 ml), osuše preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju na silika gelu. Smjesu se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2-> 1% MeOH/CH2Cl2 -> 2% -> 4%) čime se dobije 2,62 g (93%) (R)-3-izopropil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,85-7,08 (m, 1H), 5,82-5,99 (m, 1H), 5,19-5,33 (m, 2H), 4,60 (d, J = 5, 6 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J '= 18,4 Hz, 1H), 3,71-3,90 (m, 1H), 3,16-3,37 (m, 2H), 1,69-1,81 (m, 1H), 0,94-1,01 (m, 6H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 226 (M+H)+.
Slijedeći primjeri su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom.
[image]
Shema 3
Shema sinteze C(6)-hidroksimetilketopiperazina
[image]
Reagenti:
(a) 1. RNHCH2C02Me, NaB(OAc)3H, 4A MS.
(b) zas. HCl/MeOH; K2CO3.
(c) 1. Alloc-Cl, Et3N, CH2Cl2. 2. zas. HCl/MeOH; K2CO3.
PRIMJER 1407
(R)-4-benzil-6-hidroksimetil-piperazin-2-on
A. (R)-4-[(benzil-etoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-di-metil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil ester
U smjesu Garnerovog aldehida 1 (Garner, P., Park, J. M. Org. Synthesis 1991, 70, 18) (31 g, 135 mmolova), N-benzil glicin etil estera (28,7 g, 149 mmolova) i praškastih 4A MS (40 g) u 1,2-dikloretanu (300 ml) doda se natrijev triacetoksi-borohidrid (43 g, 203 mmola) pri 0°C. Nakon 12 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3, profiltrira se kroz celit i ekstrahira sa CH2Cl2, Ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Kromatografijom na SiO2 (heksan/EtOAc, 10:1 do 3:1) dobije 42,6 g (78%) (R)-4-[(benzil-etoksikarbonil-metil-amino)-metil]-2,2-di-metil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil estera kao ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,32-7,21 (m, 5H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,1-3,9 (m, 3H), 3,85-3,7 (m, 2H), 3,41-3,24 (m, 2H), 3,0 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H), 1,57 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,45 (m, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 407 (M+H)+.
B. (R)-4-benzil-6-hidroksimetil-piperazin-2-on
Kroz otopinu (R)-4-[(benzil-etoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-di-metil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil estera (42,6 g, 105 mmolova) u MeOH (500 ml) se propušta bezvodni plin HCl 30 minuta pri 0°C. Nakon 15 h pri sobnoj temperaturi, smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom i pomiješa s K2CO3 (100 g, 0,72 mola) u MeOH (500 ml). Miješanje se nastavi dok se dobije bazičnu pH vrijednost alikvota (-24 h), nakon čega suspenzija ponovno postane bezbojna. Smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira i kromatografira na SiO2 (5% do 15% MeOH u CH2Cl2), čime se dobije 23 g (100%) (R)-4-benzil-6-hidroksi-metil-piperazin-2-ona kao krutu tvar. 1H NMR (500 MHz, CDCl2) δ 7,35-7,28 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 3,68-3,6 (m, 2H), 3,58-3,45 (m, 4H), 3,17 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 14Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 221 (M+H)+.
PRIMJER 1408
(R)-3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
A, (R)-4-[(etoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu glicin metil ester hidroklorida (26 g, 208 mmolova) i Et3N (28 ml, 203 mmola) u MeOH (200 ml) pri 0°C se pomiješa s Gamerovim aldehidom 1 (12 g, 52 mmola) i zatim se doda 1,0 M otopinu NaBH3CN u THF-u (60 ml, 60 mmolova). Nakon 3 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i razrijedi s EtOAc i sa zas. otopinom NaHCOa. Organsku fazu se odvoji, osuši (MgSO4), profiltrira i koncentrira. Kromatografijom na SiO2 (heksan/EtOAc, 2:1 do 1:2) dobije se 14,5 g (92%) (R)-4-[(etoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil estera kao ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,95 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 15H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 303 (M+H)+.
B. (R)-3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U otopinu (R)-4-[(etoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil estera (14,5 g, 48 mmolova) u CH2Cl2 (200 ml) pri 0°C doda se trietilamin (12 ml, 86 mmolova) i zatim alilkloroformat (6,6 ml, 63 mmola). Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi sa zasićenim NH4Cl i ekstrahira sa CH2Cl2. Ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se kromatografira na SiO2 (heksan/EtOAc, 4:1), čime se dobije 15,4 g (83%) (R)-4-[(aliloksikarbonil-etoksi-karbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil estera kao viskozno ulje.
Maseni spektar: (ESI) m/z 387 (M+H)+.
Otopinu (R)-4-[(aliloksikarbonil-etoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil estera (15,4 g, 40 mmolova) u CH2Cl2 (20 ml) i TFA (150 ml) se miješa 12 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira pod smanjenim tlakom (azeotropno isparavanje s toluenom) i pomiješa sa suviškom K2CO3 u MeOH (300 ml). Miješanje se nastavi dok alikvot postane bazičan (-24 h). Smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira i kromatograf ira na SiO2 (5% do 20% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 6 g (70%) (R) -3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera kao krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s, 1H), 5,97-5,88 (m, 1H), 5,35-5,24 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,2-4,1 (m, 2H), 3,8-3,4 (m, 5H), 2,65 (s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 214 (M+H)+.
Shema 4 prikazuje sintezu C(6)-supstituiranih sulfonamidnih inhibitora.
[image]
Reagenti:
(a) 1. NaH, 4-brom-metil-2-difenilmetilenaminobenzo-nitril, THF.
2. Pd(PPh3)4/ morfolin, CH2Cl3.
3. sulfonil klorid, Et3N, CH2Cl3,
(b) 1. c-HCl, MeOH;
2. triazin, AcOH, EtOH, refluks,
(c) TFA, CH2Cl2.
PRIMJER 1409
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-il-metil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
A. (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-izopropil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U otopinu (R) -3-izopropil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (2,60 g, 11,5.mmolova) u bezvodnom THF-u (30 ml) i bezvodnom DMF-u (2 ml) pri 0°C doda se natrijev hidrid (600 mg, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 14,95 mmolova). Smjesu se miješa pri 0°C 15 minuta dok prestane razvijanje plina, zatim se doda 2-(benzihidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (4,41 g, 12,1 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati polako na sobnu temperaturu tijekom 3 h i sada se crnu otopinu pogasi sa zasićenim vodenim NH4Cl (100 ml) i podijeli između vode (250 ml) i Et2O (250 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s Et2O (2 x 250 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (200 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH3Cl2 → 1% MeOH/CH2Cl2 → 1,8% → 2%) čime se dobije 4,98 g (83%) (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-izopropil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera kao ljepljivu smeđu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,17-7,52 (m, 10H), 6,86 (dd, J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,83-5,98 (m, 1H), 5,18-5,42 (m, 3H), 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,20-4,31 (m, 1H), 3,92-4,16 (m, 2H), 3,71 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 1,87-2,02 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 521 (M+H)+.
B (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-(2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-benzonitril
U otopinu (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-izopropil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (2,0 g, 3,85 mmola) u bezvodnom CH2Cl2 (40 ml) pri sobnoj temperaturi doda se morfolin (1/6 ml, 19,2 mmolova) i zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladij (444 mg, 0,385 mmola). Žutu otopinu se miješa 1 sat i zatim se koncentrira na silika gelu i vakuumski kromatografira na stupcu (CH2Cl2 → 1% MeOH/CH2Cl2 → 2%) čime se dobije 1,4 g (83%) (R) -2- (benzhidriliden-amino)-4-(2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrila kao žuto ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19-7,69 (m, 9H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,72 (t, J= 4,6 Hz, 1H), 3,43-3,59 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 2H), 2,42-2,48 (m, 1H), 1,96, 2,05 (m, 1H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 437 (M+H)+.
C. (R)-2-(benzhidriliden-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-2-izopropil-6-okso-piperazin-1-il-metil]-benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-(2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrila (0,61 g, 1,4 mmola) u bezvodnom CH2Cl2 (15 ml) pri 0°C doda se diizopropiletilamin (320 μl, 1,82 mmola) i zatim 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (375 mg, 1,4 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat, zatim se koncentrira na silika gelu i vakuumski kromatografira na stupcu (heksan:EtOAc, 4:1 → 2:1), čime se dobije 681 mg (73%) (R)-2-(benzihdriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila kao žutu gumu. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,86 (m, 3H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32-7,52 (m, 5H), 7,09-7,27 (m, 5H), 6,77 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,03-4,16 (m, 1H), 3,75 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 12,3, 3,7 Hz, 1H), 2,07-2,17 (m, 1H), 0,93-1,04 (m, 6H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 667 (M+H)+.
PRIMJERI:
[image] [image] [image]
PRIMJER 1435
(R)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzihdriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (681 mg, 1,02 miuola) u MeOH (15 ml) i THF-u (3 ml) pri 0°C doda se koncentriranu HCl (10 kapi). Otopinu se miješa 15 minuta pri 0°C i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 → 1% MeOH/CH2Cl2 → 2%) čime se dobije 481 mg (94%) (R)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]benzonitrila kao sivkasto bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,88 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 8, 6, 1,8 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 6-55 (s, 1H), 6,49 (dd, J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 5,30 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,08-4,22 (m, 1H), 3,78-3,90 (m, 2H), 3,57-3,69 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6, 9 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 503 (M+H)+.
PRIMJER 1436
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-il-metil}-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
U suspenziju (R)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-izopropil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]benzo-nitrila (468 mg, 0,93 mmola) u aps. EtOH (12 ml) doda se ledenu octenu kiselinu (540 jal, 9,31 mmolova) i triazin (775 mg, 9,31 mmolova). Smjesu se zagrije do refluksa (pri čemu postane' homogena) i miješa se 16 h, ohladi i koncentrira do suhog. Sirov proizvod se očisti pomoću HPLC reverzne faze na stupcu 2" Dynamax C18 (10 → 100% ACN u H2O/0,1% TFA) čime se dobije 365 mg (61%) (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-il-metil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-ona kao bijelu, liofiliziranu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (br s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,24-8,34 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 3H), 5,07 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,02 (AB kvartet, J = 12,6, 3,6 Hz, 1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6, 8 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI): m/z 530 (M+H)+.
Slijedeći primjeri su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom:
PRIMJER 1437
(R)-1-(4-aminokinazolin-7-il-metil) -4- (6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,70 (bs, 2H); 8,76 (s, 1H); 8,29 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 7,65-7,73 (m, 2H); 7,55-7,62 (m, 2H); 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 5,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 4,13 (d, J = 16,6 Hz, 1H); 3,80-3,93 (m, 2H); 3,35-3,65 (m, 1H); 3,18 (AB q, J = 12,9, 3,6 Hz, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H); 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 514 (M+H)+.
PRIMJER 1438
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ↗ 0,96 (dd, J = 15,9, 6,85 Hz, 6H), 2,19 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,71 (br, s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 530 (M+H)+.
PRIMJER 1439
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-il-metil) -4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ↗ 1 0,96 (dd, J = 17,84, 6,86 Hz, 6H), 2,15 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 12,8, 3,5 Hz, 2H), 3,88 (m, 3H), 4,13 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,29 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,71 (br. s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 514 (M+H)+.
PRIMJER 1440
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klorbenzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ↗ 0,82 (dd, J = 17,6, 6,4 Hz, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 3,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 4,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,74 (s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 544 (M+H)+.
PRIMJER 1441
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) ↗ 0,82 (dd, J = 24,0, 6,6 Hz, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 3,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,78 (s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 544 (M+H)+.
PRIMJER 1442
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) ↗ 0,82 (dd, J = 17,6, 6,4 Hz, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 3,06 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 4,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,74 (s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 544 (M+H)+.
PRIMJER 1443
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) ↗ 0,82 (dd, J = 24,0, 16,6 Hz, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 3,33 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,78 (s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 528 (M+H)+.
PRIMJER 1444
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) ↗ 0,82 (dd, J = 24,0, 6,6 Hz, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 3,33 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,80 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,78 (s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 562 (M+H)+.
PRIMJER 1445
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 8,37 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (br. s, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 502 (M+H)+.
PRIMJER 1446
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-il-metil)-4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 9,80 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J =16,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,60 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 486 (M+H)+.
PRIMJER 1447
(S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina terc-butil ester
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,55 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,59 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,86-2,98 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 16,8, 2,5 Hz, 1H) 1,43 (s, 9H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 602 (M+H)+.
PRIMJER 1448
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-metoksinetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 4,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,45-3,80 (m, 3H), 3,09-3,19 (m, 4H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 532 (M+H)+.
PRIMJER 1449
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-me toksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 8,44 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,21-8,09 (m, 5H), 7,58 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H),7,36(d, J = 8,5Hz, 1H), 5,06 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,14 (d, J = 10,3 Hz, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 532 (M+H)+.
PRIMJER 1450
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (d, J = 5, 8 Hz, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,68-7,79 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,82-3,94 (m, 2H), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 516 (M+H)+.
PRIMJER 1451
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (bs, 2H); 8,78 (s, 1H); 8,30 (cl, J = 8,6 Hz, 1H); 7,73 (bs, 2H); 7,51-7,62 (m, 2H); 7,37-7,44 (m, 2H)/ 4,94 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 4,59 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 4,15 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 3,90 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 3,83 (s, 1H); 3,62-3,68 (m, 1H); 3,41-3,52 (m, 2H); 3,32 (AB q, J = 12,7, 3,5 Hz, 1H); 3,14 (s, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 516 (M+H)+.
PRIMJER 1452
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on (RPR 252864A)
U primjerima u kojima aril sulfonamid sadrži indolnu skupinu, spojevi su konstruirani primjenom gornje sekvence ali je odstranjivanje Boe zaštitne skupine izvršeno u posljednjem stupnju.
Otopinu (R)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-izopropil-5-okso-piperazin-1-sulfonil]-6-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (102 mg, 0,17 mmola) u CH2Cl2 (5 ml) pri 0°C se pomiješa s trif luoroctenom kiselinom 1 ml i otopinu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa 16 h. Smjesu se koncentrira do suhog i zatim se očisti pomoću HPLC reverzne faze na stupcu 1" Dynamax C18 (5 → 100% ACN u H20/0,1% TFA) čime se dobije 27 mg (25%) (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-ona kao bijelu liofiliziranu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 12,48 (s, 1H), 9,61 (br. s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 5,03 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,30-3,37 (m, 1H), 2,88 (AB kvartet, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6, 9 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 513 (M+H)+.
Slijedeći primjeri su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom.
PRIMJER 1453
(R)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 12,54 (s, 1H), 9,62 (br. s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45-7,61 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 16,3 Hz, 1H) 4,45 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,31-3-33 (m, 1H), 2,39 (AB kvartet, J= 12,5, 3,6 Hz, 1H), 2,08-2-20 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 513 (M+H)+.
PRIMJER 1454
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 71 0,95 (dd, J = 18,8, 6,8 Hz, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 12,6, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 16,3 Hz, 1H),4,44 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,59 (br. s, 2H), 12,53 (s, 1H) ppm. Maseni spektar (ESI) m/z 513 (M+H)+.
PRIMJER 1455
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil) -4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 0,95 (dd, J = 18,7, 6,8 Hz, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,54 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,48 (d, J = 0,84 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,71 (s, 2H), 12,49 (s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 513 (M+H)+.
PRIMJER 1456
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 0,79 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,93 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,57 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,63 (s, 2H) ppm. Maseni spektar (ESI) m/z 527 (M+H)+.
PRIMJER 1457
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 0,79 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,92 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,57 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 16,3 HZ, 1H), 4,38 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,52 (s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 527 (M+H)+.
PRIMJER 1458
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 0,79 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,93 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,57 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (d, 8, 6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,63 (s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 527 (M+H)+.
PRIMJER 1459
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 0,79 (dd, J = 13,8, 6,4 Hz, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,92 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,57 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,57 (s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 527 (M+H)+.
PRIMJER 1460
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7) 12,60 (s, 1H), 9,56 (br. s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (br. s, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,95 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 485 (M+H)+.
PRIMJER 1461
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 12,5 (s, 1H), 9,54 (br. s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,19 (br. s, 2H), 4,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6, l Hz, 3H) ppm.
Maseni spektar: (ESI) m/z 485 (M+H)+.
PRIMJER 1462
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
PRIMJER 1463
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,55 (s, 1H), 9,67 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45-7,59 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,42-3,66 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,02 (Ab q, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 515 (M+H) + .
PRIMJER 1464
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,74 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,47-7,59 (m, 3H), 7,11-7,18 (m, 2H), 4,94 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,43-3,64 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,02 (AB q, J = 12,3, 3,29 Hz, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 515 (M+H)+.
PRIMJER 1465
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H); 9,63 (bs, 2H); 8,75 (s, 1H); 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,48 (s, 2H) ; 7,13-7,20 (m, 2H) ; 4,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 4,56 (d, J = 16,7 Hz, 1H); 4,03 (d, J = 15,9 Hz, 1H); 3,76 (d, J = 12,7 Hz, 1H); 3,44-3,65 (m, 4H) ; 3,16 (s, 3H) ; 3,00 (AB q, J = 11,7, 2,6 Hz, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 515 (M+H)+.
PRIMJER 1466
(S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina
A. (S)-[2-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-5-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina
U otopinu (S)-[2-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-5-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina terc-butil estera (58 mg, 0,096 mmola) u CH2Cl2, ohlađenu na 0°C, doda se TFA (1 ml). Nakon miješanja 30 minuta pri 0°C, reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon miješanja 2 h, otapalo se koncentrira i ostatak otopi u vodi. Liofilizacijom se dobije 53 mg (82%) (S)-[2-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-5-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il]-octene kiseline kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (bs, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 5,02 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,72-3,81 (m, 2H), 3,63 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 3,14-3,21 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 546 (M+H)+.
Shema 5 prikazuje sintezu sulfonamidnih inhibitora substituiranih sa C(6)-alkilaminometilom.
[image]
Reagenti:
(a) NaH, 4-brom-metil-2-difenilmetilenaminobenzo-nitril, THF,
(b) 1. TBAF, THF,
2. SO3-Py, DMSO,
3. amini, NaB(OAc)3H, mol. sita 4A,
(c) 1. Pd(PPh3)4, morfolin, CH2Cl2,
2. sulfonil klorid, Et3N, CH2Cl2,
3. c-HCl, MeOH,
4. 1,3,5-triazin, AcOH, EtOH, refluks,
(d) 1. vidi (c. 1-2, b.1)
(e) 1. Dess-Martin,
2. vidi (b3, c3)
(f) vidi (c.4).
PRIMJER 1467
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperazin-2-on (RPR 257023A)
A. (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(terc-butil-difenil-silaniloksi-metil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U otopinu (R)-3-(terc-butil-difenil-silaniloksi-metil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (5,2 g, 11,5 mmolova) u mješavini 5:1 THF:DMF (120 ml) pri 0°C doda se NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 0,6 g, 15 mmolova) i zatim nakon 15 minuta 2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (4,7 g, 12,7 mmolova). Nakon 2 h pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se razrijedi sa zasićenim NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Ekstrakti se isperu s vodom (dva puta), osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 747 (M+H)+.
B. (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
Otopinu (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(terc-butil-difenil-silaniloksi-metil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera u THF-u (100 ml) pomiješa se s 1,0 M otopinom TBAF u THF-u (17 ml, 17 mmolova). Nakon 0,5 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi sa zasićenim NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Ekstrakti se osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Sirov ostatak se kromatografira na SiO2 (heksan/ EtOAc, 1:1 do 1:5) čime se dobije 4,3 g (50%) (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-hidroksi-metil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera. Maseni spektar: (ESI) m/z 509 (M+H)+.
Otopinu (R)-4-(3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (2,4 g, 4,7 mmola) u DMSO (8 ml) i Et3N (4 ml) pri 0°C se pomiješa sa SO3-Py (3,76 g, 24 mmola). Nakon 20 h pri sobnoj temperaturi, smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc. Ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NH4Cl i vodom, osuše (MgSO4) i koncentriraju. Sirov (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-formil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester (-2,3 g) se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 507 (M+H)+.
U mješavinu (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-formil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (100 mg, 0,2 mmola), N-metilpiperazina (0,066 ml, 0,59 mmola) i praškastih mol. sita 4A (0,1 g) u 1,2-dikloretanu (2 ml) pri 0°C doda se natrijev triacetoksi-borhidrid (0,13 g, 0,6 mmola). Nakon 20 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira sa CH2Cl2. Ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Kromatografijom na SiO2 (2% do 10% MeOH u CH2Cl2 dobije se 50 mg (43%) (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,5-7,1 (m, 9H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,0-5,85 (m, 1H), 5,35-5,23 (m, 3H), 4,7-4,55 (m, 2H), 4,5-4,5 (m, 1H), 4,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 2H), 2,5-2,3 (m, 10H), 2,28 (s, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 591 (M+H)+.
C. (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperazin-2-on
Tetrakis(trifenilfosfin)paladij(O) (21 mg, 0,02 mmola) doda se u otopinu (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (50 mg, 0,085 mmola) i morfolina (0,074 ml, 0,85 mmola) u CH2Cl2 (5 ml). Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira na SiO2 (5% do 15% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 40 mg (93%) (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila. Maseni spektar: (ESI) m/z 507 (M+H)+.
U otopinu (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzo-nitrila (40 mg, 0,08 mmola) u CH2Cl2 (3 ml) pri 0°C doda se Et3N (0,055 ml, 0,4 mmola) i zatim 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (30 mg, 0,12 mmola). Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira sa CH2Cl2. Ekstrakti se isperu s zasićenom otopinom NH4Cl i sa zas. otopinom NaCl, osuše se (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju.
Sirov ostatak se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 737 (M+H)+.
Koncentriranu HCl (12M, 5 kapi) doda se u otopinu (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila u MeOH (5 ml) pri 0°C. Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i podijeli između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Odvojenu organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši (MgSO4), profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na SiO2 (10% do 20% MeOH u CH2Cl2, čime se dobije 20 mg (44%) (S)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila. Maseni spektar: (ESI) m/z 573 (M+H)+.
U otopinu (S)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (20 mg, 0,035 mmola) u apsolutnom etanolu (3 ml) doda se 1,3,5-triazin (28 mg, 0,35 mmola) i octenu kiselinu (0,02 ml, 0,35 mmola). Otopinu se grije pod refluksom. Nakon 48 h, otopinu se koncentrira i dobiveni sirov proizvod se kromatografira na SiO2 (10% do 30% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 15 mg (71%) (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperazin-2-ona. Maseni spektar: (ESI) m/z 600 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom upotrebom odgovarajućih amina i sulfonil klorida.
[image]
PRIMJER 1471
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il-metil)-piperazin-2-on (RPR 257982 A)
A. (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U otopinu (R)-S-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (2,5 g, 7,62 mmolova) u mješavini THF-a (40 ml) i DMF-a (2 ml) pri 0°C doda se NaH kao 60%-tna disperzija u mineralnom ulju (400 mg, 9,91 mmolova). Nakon miješanja 10 minuta u jednom obroku se doda 2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzo-nitril (2,81 g, 7,62 mmolova). Nakon 1 sata doda se još NaH (63 mg, 1,5 mmola). Miješa se još 1 sat i zatim se reakciju se pogasi s vodenim NH4Cl i ekstrahira s eterom. Eter se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 1% MeOH/CH2Cl2) dobije se 3,90 g (82%) (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-terc-butil-di-metil-silaniloksimetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera kao žutu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 4H), 7,25-7,28 (m, 3H), 7,17 (br s, 2H), 6,86 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,84-5,98 (m, 1H), 5,20-5,35 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,27-4,39 (m, 1H), 4,13 (d, J= 13,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 3,54 (br s, 2H), 3,00-3,05 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 623 (M+H)+.
B. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitril
U otopinu (R) -4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (3,90 g, 6,27 mmolova) i morfolina (2,75 ml, 31 mmola) u CH2Cl2 (60 ml) doda se (PPh3)4Pd (728 mg, 0,630 mmola). Nakon miješanje 20 minuta, reakcijsku smjesu se kromatografira na SiO2 (CH2Cl2 do 2% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 3,0 g (89%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silanil-oksi-metil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila kao žuto ulje. Maseni spektar: (ESI) m/z 539 (M+H)+.
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-6-okso-piperazin-1-il-metil]-benzonitrila (3,0 g, 5,57 mmolova) i DIPEA (1,3 ml, 7,24 mmolova) u CH2Cl2 pri 0°C doda se 6-klor-benzo [b] tiofen-2-sulfonil klorid (1,50 g, 5,57 mmolova). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i nakon 16 h i se koncentrira. Kromatografijom na SiO2 (heksan do 2:1 heksan/EtOAc) dobije se 3,29 g (76%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-1-il-metil]-benzonitrila kao žutu krutu tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 769 (M+H)+.
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (3,16 g, 4,11 mmola) u THF-u (20 ml) pri 0°C doda se TBAF (5,4 ml 1M otopine u THF-u, 5,4 mmolova). Nakon 15 minuta reakcija je gotova i kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 2% MeOH/CH2Cl2 dobije se 2,42 g (90%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila kao žutu pjenu. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,85-7,87 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 6H), 7,09-7,23 (m, 5H), 6,81 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,59-3,72 (m, 2H), 3,51 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 12,4, 3,17 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 5,4 Hz, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 655 (M+H)+.
C. (S)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (1,3 g, 2,0 mmola) u CH2Cl2 (20 ml) doda se Dess-Martinov perjodinan (1,77 g, 4,1 mmola). Nakon miješanja 30 minuta reakcijsku smjesu se kromatografira na SiO2 (CH2Cl2 do 1% MeOH/CH2Cl) čime se dobije 975 mg (75%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-formil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila kao žutu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 2H), 7,66-8,01 (m, 8H), 7,11-7,48 (m, 5H), 6,76 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,17-4,28 (m, 2H), 3,84 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,40-3,52 (m, 2H), 2,82 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H) ppm.
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-formil-6-okso-piperazin-1-il-metil]-benzonitrila (440 mg, 0,674 mmola), 4-(1-pirolidinil)-piperidin (422 mg, 2,73 mmola), i molekularnih sita 4A (725 mg) u 1,2-dikloretanu (10 ml) doda se NaBH(OAc)3 (432 mg, 2,04 mmola). Nakon miješanja 16 h molekularna sita se odfiltriraju i isperu sa CH2Cl2. Filtrat se zatim ispere s vodenim NH4Cl i zatim sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira čime se dobije 289 mg (54%) (S)-2-(benz-hidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila kao žutu krutu tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 791 (M+H)+.
U otopinu (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (289 mg, 0,365 mmola) u mješavini MeOH (4 ml) i THF-a (2 ml) pri 0°C doda se konc. HCl (3 kapi). Nakon miješanja 20 minuta, doda se NaHCO3 i reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog. Ostatak se kromatografira na SiO2 (CH2Cl2 do 5% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 96 mg (42%) (S)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,87 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,33-6,40 (m, 1H), 5,14 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 4,24 (d, J =16,1 Hz, 1H), 3,94-4,09 (m, 2H, 3,73 (br s, 1H), 3,54-3,69 (m, 2H), 3,48 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,30-3,38 (m, 2H), 2,72-3,06 (m, 5H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,19-2,32 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 8H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 627 (M+H)+.
D. (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il-metil)-piperazin-2-on
Smjesu od (S)-2-amino-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-6~(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (96 mg, 0,153 mmola), HOAc (88 μl, 1,53 mmola) i 1,3,5-triazina (143 mg, 1,76 mmola) u apsolutnom EtOG (6 ml) refluktira se preko noći. Sirov materijal se očisti na RP-hPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedinjene i liofiliziraju, čime se dobije 106 mg (90%) TFA soli (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-2-ona kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97-8,05 (m, 2H), 7,62 (dd, 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 5,14 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,17-4,32 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 3H), 3,09-3,18 (m, 5H), 2,94-3,05 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 1H), 2,33-2,48 (m, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 654 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom upotrebom odgovarajućih amina i 6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil klorida.
[image]
Shema 6 prikazuje sintezu inhibitora supstituiranih sa C(6)-izopropilom.
[image]
Reagenti:
(a) 1. aceton, NaBH3CN, MeOH; 2. BoC2O, DMAP, THF;
(b) 1. CaBH4, EtOH;
2. (COC1)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -78°C;
3. Gli-OMe-HCl, NaBH3CN, MeOH;
(c) H2, MeOH, 10% Pd/C;
(d) 1. Alloc-Cl, Et3N, CH2Cl2;
2. NaH, 2-(benzihidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril, THF;
3. Pd(PPh3)4, morfolin, CH2Cl2;
4. sulfonil klorid/aril bromid, Et3N, CH2Cl2;
(e) 1. konc. HCl, MeOH;
2. 1,3,5-triazin, AcOH, EtOH, refluks.
PRIMJER 1476
(S)-1-(4-amninokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-izopropilaminometil)piperazin-2-on
A. (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionska kiselina metil ester hidroklorid
Tionil klorid (4,48 ml, 61,34 mmola) se doda oprezno u bezvodni metanol (50 ml) pri 0°C. Nakon 5 minuta doda se 3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionsku kiselinu (14,6 g, 61,34 mmola). Heterogenu smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu (pri čemu ona postane homogena) i zatim se grije 2,5 sata pod refluksom. Ohlađenu smjesu se koncentrira i osuši u vakuumu, čime se dobije 16 g (90%) (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionska kiselina metil ester hidroklorida kao bijelu krutu tvar koju se upotrebljava bez čišćenja. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 3,08 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,65 (s, 3H) 4,42 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,3 (br. s, 5H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (br. s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 253 (M+H)+.
B. (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-izopropilamino-propionska kiselina metil ester
U otopinu (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionska kiselina metil ester hidroklorida (5 g, 17,33 mmola) u bezvodnom MeOH (50 ml) pri 0°C doda se aceton (1,15 ml, 15,6 mmolova) i zatim natrijev cijanoborhidrid (26 ml, 1,0 M/THF, 26 mmolova). Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 4 sata i zatim se doda aceton (0,5 ml, 13 mmolova) i smjesu se pusti miješati još 16 h. Smjesu se koncentrira do suhog i zatim se podijeli između vodenog NaHCO3 (200 ml) i EtOAc (200 ml). Vodenim sloj se ekstrahira s EtOAc (2 x 100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije sivo ulje.
Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 → 1% MeOH/CH2Cl2 čime se dobije 2,96 g (58%) (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-izopropilamino-propionska kiselina metil estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ↗ 0,99 (d, J = 6, 3 Hz, 6H), 1,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 12,5, 4,5 H2, 1H), 3,03 (dd, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,70 (m, 1H), 7,30 (br. s, 5H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 294 (M+H)+.
C. (S)-2-benziloksikarbonilamino-3~(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-propionska kiselina metil ester
U otopinu (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-izopropil-amino-propionska kiselina metil estera (2,96 g, 10,07 mmolova) u bezvodnom THF-u (50 ml) pri 0°C doda se DMAP (100 mg) i zatim Boc-anhidrid (2,42 g, 11,07 mmolova). Otopinu se pusti miješati 16 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira do suhog. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 → 1% MeOH /CH2Cl2 → 2% → 5%) čime se dobije 5,0 g (65%) (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-propionska kiselina metil estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDC13, ) ↗ 1,16 (d, J = 3,8 Hz, 6H) 1,45 (s, 9H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,40 (br. s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,10 (br. s, 1H), 7,30 (br. s, 5H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 394 M+.
D. (S)-[2-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-1-hidroksimetil-etil]-karbaminska kiselina benzil ester
U miješanu suspenzija svježe smrvljenog natrijevog borhidrida (1,92 g, 50,76 mmolova) u aps. EtOH (100 ml) pri -40°C doda se kalcijev klorid (2,82 g, 25,38 mmola). Heterogenu smjesu se miješa 45 minuta pri -20°C i zatim se s pipetom doda otopinu (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-propionska kiselina metil estera (5,0 g, 12,69 mmolova) u aps. EtOH (50 ml). Smjesu se miješa 1 h pri -20°C i zatim se pogasi s vodom (200 ml) i oprezno se zakiseli na pH ~3 s 2N HCl. Smjesu se zatim ekstrahira sa CH2Cl3 (3 x 200 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (200 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije bezbojno ulje.
Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu (CH2Cl2 → MeOH/CH2Cl2 → 2% → 5%) čime se dobije 4,14 g (95%) (S)-[2-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-1-hidroksimetil-etil]-karbaminska kiselina benzil ester kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ↗ 1,19 (dd, J= 18,7, 6,7 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 3,10 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,30 (br. s, 5H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 366 M+.
E. (S)-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-propilamino]-octena kiselina metil ester
U otopinu oksalil klorida (1,18 ml, 13,57 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (40 ml) pri -78°C doda se DMSO (1,93 ml, 27,14 mmolova) kap po kap. Otopinu se miješa 10 minuta pri -78°C i zatim se s pipetom doda otopinu (S)-[2-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-1-hidroksimetil-etil]-karbaminska kiselina benzil estera (4,14 g, 11,31 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (80 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri -78°C i zatim se doda trietilamin (7,88 ml, 56,55 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta pri 0°C. Smjesu se podijeli između NaHSO4 (200 ml) i CH2Cl2 (200 ml) i vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 x 100 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije (S)-[2-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-1-formil-etil]-karbaminska kiselina benzil ester kao žuto ulje koje se upotrebljava neposredno bez čišćenja.
U otopinu (S)-[2-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-1-formil-etil]-karbaminska kiselina benzil estera (11,31 mmolova) u bezvodnom MeOH (80 ml) pri 0°C doda se glicin metil ester hidroklorid (5,68 g, 45,24 mmolova). Otopinu se miješa 10 minuta pri 0°C i zatim se doda natrijev cijanoborhidrid (16,97 ml, 1,0 M/THF, 16,97 mmolova) i heterogenu smjesu se grije i miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesu se koncentrira do suhog i podijeli između vodenog NaHCO3 (100 ml) i EtOAc (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 x 100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 4,75 g (96%) (S)-[2-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino) -propil amino]-octena kiselina metil estera kao bezbojno ulje koje se upotrebljava u slijedećem stupnju bez čišćenja. Maseni spektar (ESI) m/z 438 (M+H)+.
F. (S)-izopropil-(6-okso-piperazin-2-ilmetil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
Otopinu (S)-[2-benziloksikarbonilamino-3-(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-propilamino]-octena kiselina metil estera (2,58 g, 5,9 mmolova) u MeOH (150 ml) se stavi u veliku Parrovu tikvicu i pomiješa s 10% paladijem na ugljenu (300 mg) pod N2 atmosferom. Smjesu se hidrogenira 5 h pod 40 psi i zatim se filtrira kroz celit. Filtrat se koncentrira čime se dobije 1,60 g (100%) (S)-izopropil-(6-okso-piperazin-2-ilmetil) -karbaminska kiselina terc-butil estera kao sivo ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar (ESI) m/z 272 (M+H)+.
G. (S)-3-[(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-metil]-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U otopinu (S)-izopropil-(6-okso-piperazin-2-iimetil)-karbaminska kiselina terc-butil estera (1,6 g, 5,9 mmolova) u bezvodnom CH2Cl2 (100 ml) pri 0°C doda se trietilamin (1,23 ml, 8,85 mmolova) i zatim alil klorformat (0,75 ml, 7,08 mmolova). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h i zatim se podijeli između NaHCO3 (100 ml) i CH2Cl2 (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 x 100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (50 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu i osuše u vakuumu, čime se dobije 1,51 g (72%) (S)-3-[(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-metil]-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera kao bezbojno ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ↗ 1/12 (dd, J= 6,8, 3,7 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 3,10 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,11 (ABq, J = 47,2, 18,2 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5, 6 Hz, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,90 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 356 (M+H)+.
H. (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-[(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-metil]-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U otopinu (S)-3-[(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-metil]-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (1,51 g, 4,25 mmola) u mješavini bezvodnog THF-a (100 ml) i bezvodnog DMF-a (10 ml) pri 0°C doda se natrijev hidrid (0,2 g, 60%-tna disperzije u ulju, 5,1 mmolova). Smjesu se miješa pri 0°C 30 minuta do prestanka razvijanja plina. Zatim se doda 2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (1,75 g, 4,68 mmola). Smeđu smjesu se miješa 3 sata pri 0-10°C i zatim se podijeli između zasićenog vodenog NH4Cl (200 ml) i EtOAc (200 ml). Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (2 x 100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije smeđe ulje. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu, čime se dobije 2,76 g (100%) (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-[(terc-butoksi-karbonil-izopropil-amino)-metil]-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera kao blijedo žuto ulje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ↗ 1,15 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,65 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,90 (m, 9H), 4,32 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,80 (br. s, 1H), 7,0 (br. s, 1H), 7,20 (br. s, 5H), 7,40 (br. s, 5H), 7,80 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 650 (M+H)+
I. (S)-{1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
U otopinu (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-[(terc-butoksikarbonil-izopropil-amino)-metil]-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (2,76 g, 4,28 mmola) u bezvodnom CH2Cl2 (250 ml) doda se morfolin (1,87 ml, 21,4 mmola) i zatim bitetrakis(trifenilfosfin)-paladij (495 mg, 0,43 mmola). Žutu otopinu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira na silika gelu i vakuumski se kromatografira na stupcu (CH2Cl2 → 1% MeOH/CH2Cl2 → 2% → 3% → 5%) čime se dobije 1,9 g (79%) (S)-{1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbamic kiselina terc-butil estera kao žutu pjenu. 1H NMR (300 MHz, CDC13) ↗ 1,08 (t, J = 6,8 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,42 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,57 (d, J= 9,7 Hz, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,90 (br, s, 1H), 4,04 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 6,75 (br. s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,15-7,45 (m, 10H), 7,75 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 566 (M+H)+.
J. (S)-[l-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il-metil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
U otopinu (S)-{1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera (1 g, 1,77 mmola) u bezvodnom CH2Cl2 (50 ml) pri 0°C doda se trietilamin (0,37 ml, 2,66 mmola) i zatim 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (0,57 g, 2,12 mmola). Otopinu se miješa 2 h pri 0°C i 1 h pri sobnoj temperaturi i zatim se podijeli između vode (100 ml) i CH2Cl2 (100 ml). Vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 x 100 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl (100 ml), osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 1,41 g (100%) (S)-[1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-(6-klor-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il-metil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester kao žuta pjena koja se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 796 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni u skladu s gornjim postupcima upotrebom odgovarajućeg sulfonil klorida ili aril bromida.
[image]
PRIMJER 1482
(S)-[1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
U otopinu (S)-[1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera (1,41 g, 1,77 mmola) u mješavini MeOH (20 ml) i THF (50 ml) pri 0°C doda se konc. HCl (10 kapi). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri 0°C i zatim se koncentrira do suhog i vakuumski kromatografira na stupcu silika gela (CH2Cl2 → 1% MeOH/CH2Cl2 → 5%) čime se dobije 1,11 g (100%) (S)-[1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera kao žuta guma. Maseni spektar: (ESI) M/Z 632 (M+H)+.
PRIMJER 1483
(S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
U suspenziju (S)-[1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il-metil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera (1,11 g, 1,77 mmola) u aps. EtOH (50 ml) doda 1,3,5-triazin (1,43 g, 17,7 mmolova) i ledenu octenu kiselinu (1,01 ml, 17,7 mmolova). Smjesu se grije pod refluksom (pri čemu postane homogena) i miješa se 16 h. Ohlađenu smjesu se koncentrira do suhog i vakuumski kromatografira na stupcu silika gela (CH2Cl2 → 1% MeOH/CH2Cl2 → 2% → 5%) čime se dobije 0,8 g (68%) (S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera kao žuta pjena. 1H NMR (300 MHz, CDC13) ↗ 1,23 (t, J = 6, 6 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,80 (br. s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,85 (m, 3H), 4,28 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (m, 3H), 8,40 (s, IH} ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 659 (M+H)+.
PRIMJER 1484
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-izopropilaminometil)-piperazin-2-on
U otopinu (S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il-metil]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera (0,8 g, 1,22 mmola) u bezvodnom CH2Cl2 pri 0°C doda se trifluoroctenu kiselinu (5 ml). Otopinu se miješa pokrivenu 16 h i zatim se koncentrira do suhog i očisti pomoću HPLC reverzne faze na stupcu 2" Dynamax Cl8 (10 -» 80% ACN/H2O/0,1% TFA). Odgovarajuće frakcije se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 0,58 g (86%) of TFA sol (S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-aminometil)-piperazin-2-ona kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 1,22 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 6H), 3,22 (m, 3H), 3,72 (m, 3H), 4,01 (s, 1H), 4,07 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,50 (br. s, 1H), 8,72, (s,, 1H), 9,49 (br. s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 559 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni u skladu s gornjim postupcima.
PRIMJER 1485
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzo-imidazol-2-sulfonil)-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d2) ↗ 1,20 (d, J= 6,41 Hz, 6H), 3,45 (m, 5H), 3,76 (m, 1H), 3,93 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,39 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,79 (m, 2H), 8,28 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,70 (s, 2H), 9,52 (br. s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 542 (M+).
PRIMJER 1486
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 1,20 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,92 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,72 (br. s, 1H), 12,58 (s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 542 (M+H)+.
PRIMJER 1487
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropilamino-metil)-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 1,20 (m, 6H), 3,38 (m, 5H), 3,72 (m, 1H), 3,90 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,71 (br. s, 1H), 12,53 (s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 542 (M+H)+.
PRIMJER 1488
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ↗ 1,15 (dd, J = 15,93, 6,59 Hz, 6H), 2,70 (dd, J = 12,63, 3,29 Hz, 1H), 3,06 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,47 (d, J = 17,20 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 4,37 (d, J = 16,48 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 16,48 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,51, 1,92 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,78, 1,10 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,24 Hz, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,70 (m, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 492 (M+H)+.
PRIMJER 1489
(S)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klortiofen-2-il) izoksazol-3-ilmetil]-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ↗ 1,23 (dd, J = 10,0, 6,50 Hz, 6H), 2,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,84 (dd, J = 33,9, 14,5 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,31 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 8,40 (m, 3H), 8,85 (s, 1H), 9,81 (br. s, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 526 (M+H)+.
Shema 7A prikazuje sinteze alkilnih inhibitora supstituiranih sa C(6)-alkilaminometilom.
[image]
Reagenti:
(a) aril bromid, K2C03/ DMF,
(b) 1. konc. HCl, MeOH,
2 .triazin, AcOH, EtOH, refluks,
(c) TFA, CH2Cl2.
PRIMJER 1490
(S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina (RPR 257329A).
A. (S)-2-{4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-terc-butoksi-karbonilmetil-5-okso-piperazin-1-ilmetil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U suspenziju (S)-{1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-6-okso-piperazin-2-il}-octena kiselina terc-butil estera (265 mg, 0,52 mmola) i K2CO3 (133 mg, 0,96 mmola) u acetonitrilu (1 ml) pri 0°C doda se 2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (253 mg, 0,73 mmola). Kad se zagrije na sobnu temperaturu nakon 16 h reakcijsku smjesu se podijeli između EtOAc i vode. Vodu se ekstrahira s EtOAc i sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 1% MeOH/CH2Cl2) dobije se 300 mg (75%) (S)-2-{4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano]-3-terc-butoksi-karbonil-metil-5-okso-piperazin-1-ilmetil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao žuto staklo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,17-7,21 (m, 3H), 6,84 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,78-3-89 (m, 2H), 3,58 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 2,99 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 2,71-2,87 (m, 2H), 2,29-2,42 (m, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,26 (s, 9H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 772 (M+H)+.
B. (S)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-terc-butoksi-karbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu (S)-2-{4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-terc-buloksi-karbonil-metil-5-okso-piperazin-1-ilmetil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (300 mg, 0,388 mmola) u mješavini MeOH (10 ml) i THF-a (2 ml) pri 0°C doda se konc. HCl (7 kapi). Nakon miješanja 1 h, reakciju se zaustavi i vakuumski se kromatografira na stupcu silika gela (CH2Cl2 → 8% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije 170 mg (72%) (S)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-terc-butoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao žuta guma. Maseni spektar: (ESI) m/z 608 (M+H)+.
Otopinu (S)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-terc-butoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (170 mg, 0,28 mmola), ledene octene kiseline (160 ml, 2,80 mmola) i 1,3,5-triazina (225 mg, 2,80 mmola) u apsolutnom EtOH (4 ml) se grije 16 sati pod refluksom. Smjesu se koncentrira do suhog i zatim se vakuumski kromatografira na stupcu silika gela (CH2Cl2 → 8% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije 101 mg (58%) (S)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-terc-butoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester kao bijelo staklo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,21 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,58-3,73 (m, 2H), 3,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,73-2,89 (m, 2H), 2,48-2,61 (m, 2H), 1,70 (s, 9H), 1,08 (s, 9H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 635 (M+H)+.
C. (S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina (RPR 257329A)
Otopinu (S)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-terc-butoksikarbonil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (101 mg, 0,159 mmola) u CH2Cl2 (5 ml) i TFA (1 ml) miješa se 16 h. Smjesu se koncentrira do suhog i sirov materijal se očisti RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 34 mg (36%) TFA soli (S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-il]-octene kiseline kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ↗ 10,68 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,71-3,89 (m, 3H), 3,56 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,02-3,17 (m, 3H), 2,61-2,75 (m, 2H) ppm. Maseni spektar (ESI) m/z 479 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni u skladu s gornjim postupkom.
PRIMJER 1491
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H); 8,33 (s, 1H) ; 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,72 (bs, 2H) ; 7,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,25-7,32 (m, 2H); 7,00 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); 6,29 (s, 1H); 5,05 (d, J = 15,4 Hz, 1H); 4,23 (d, J = 15,7 Hz, 1H); 3,81 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 3,57 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 3,40 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 3,21-3,34 (m, 1H); 3,10-3,1-8 (m, 1H); 3,04 (d, J =16,5 Hz, 1H); 2,66-2,74 (m, 1H); 2,31-2,39 (m, 1H); 1,22-1-30 (m, 1H); 1,06-1,19 (m, 1H); 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 0,62 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 477 (M+H)+.
PRIMJER 1492
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin-2-on
XH NMR (DMSO-de) 7\ 11,30 (s, 1H), 9,74 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,02 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,95 (br. d, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,29 (br. d, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,71 (dd, J = 21,1, 6,0 Hz, 6H) ppm. Maseni spektar (ESI) m/z 477 (M+H)+.
PRIMJER 1493
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CD3OD) ↗ 8,65 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 5,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 13,9, 0,86 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,19 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 0,80 (dd, J = 13,7, 5,9 Hz, 6H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 494 (M+H)+.
PRIMJER 1494
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tlofen-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CD3OD) ↗ 8,65 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,12 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,40 (d, J =9,3 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 0,81 (dd, J = 23,0, 5,9 Hz, 6H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 494 (M+H)+.
PRIMJER 1494
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1XH NMR (DMSO-d6) ↗ 11,31 (s, 1H), 9,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,96 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 13,9 Hz, 2H), 3,40-3,62 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,72 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 465 (M+H)+.
PRIMJER 1495
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (DMSO-d6) 71 11,31 (s, 1H), 9,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,95 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,88 (q, J = 13,9 Hz, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 2,72 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 465 (M+H)+.
PRIMJER 1496
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CD3OD) ↗ 11,10 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 5,07 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,97 (ABq, J = 32,9, 14,6 Hz, 2H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,72 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) M/Z 481 M+.
PRIMJER 1497
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on
1H NMR (300 MHz, CD3OD) ↗ 8,65 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 5,07 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,99 (ABq, J = 33,0, 14,1 Hz, 2H), 3,58-3,70 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,76 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 482 (M+H)+.
PRIMJER 1498
(R/S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,6, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,38 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,68-3,89 (m, 2H), 3,58 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,73-2,80 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 465 (M+H)+.
Shema 8 prikazuje sintezu C(3') supstituiranih indolilmetilnih inhibitora.
[image]
Reagenti:
(a) 1. ArCH2Br, K2C03, DMF;
2. (a→b) TFA, CH2Cl2;
(b) NCS;
(c) 1. Pd(PPh3)4, Cu J, TEA, TMSCCH, DMF;
2. K2CO3;
(d) amin, formaldehid, dioksan/AcOH.
PRIMJER 1499
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-il-metil)-piperazin-2-on
A. 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-ona (500 mg, 1,94 mmol) u DMSO (15 ml) doda se K2CO3 (423 mg, 3,01 mmola) i zatim 2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (744 mg, 2,16 mmola). Nakon miješanja 16 h, reakcijsku smjesu se podijeli između vode i EtOAc. EtOAc se ispere s vodom , i zatim sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 8% MeOH/ CH2Cl2) dobije se 924 mg (92%) 2-(4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera kao blijedo sivkastu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,87 (br. s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,30 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,64 (s, 9H) ppm.
B. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on (RPR 210312A)
U otopinu 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (400 mg, 0,76 mmola) u CH2Cl2 (10 ml) doda se TFA (2 ml). Nakon miješanja 16 h, kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 20% MeOH/CH2Cl2) dobije se 393 mg (>100%) 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-il-metil)-piperazin-2-ona kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 11 D D Ds, DD), 9,64 (br. s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,76 (s, 2H) ppm.
PRIMJER 1500
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3,5-diklor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
Otopinu l- (4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-ona (115 mg, 0,273 mmola) u MeOH (3 ml) pomiješa se s NCS (35 mg, 0,262 mmola) i miješa se 90 minuta. Sirov materijal se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 55 mg (41%) TFA soli 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3,5-diklor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-ona kao bijelu krutu tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 11 D D (s, 1H), 9,73 (br. s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,45 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,32 (br. s, 4H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 455 (M+H)+.
PRIMJER 1501
4-(3-acetil-5-klor-1H-indol-2-ilmetil}-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klora-3-trimetilsilaniletinil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U smjesu od 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-3-jod-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (190 mg, 0,29 mmola), bakar (I) jodida (10 mg, 0,046 mmola) i bis(trifenilfosfin)-paladij diklorida (12 mg, 0,17 mmola) u Et3N (1,5 ml) i DMF-u (0,5 ml) doda se (trimetilsilil) acetilen (100 μl, 0,70 mmola). Nakon miješanja 16 h, reakcijsku smjesu se podijeli između vode i EtOAc. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 8% MeOH/CH2Cl2) dobije se 133 mg (74%) 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-3-trimetilsilanil-etinil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera kao smeđu krutu tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 617 (M+H)+.
B. 4-(3-acetil-5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu 2-(4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-3-trimetilsilaniletinil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (133 mg, 0,215 mmola) u MeOH (5 ml) doda se K2CO3 (513 mg, 3,71 mmola). Nakon miješanja 6 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov materijal se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 50% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 22 mg (15%) TFA soli 4-(3-acetil-5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-1-(4-amino-kinazolin-7-iimetil)-piperazin-2-ona kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8D D D D s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,47-3,54 (m, 6H), 3,01-3,06 (m, 2H), 2,68 (s, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 463 (M+H)+.
PRIMJER 1502
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
U otopinu formaldehida (40 mg, 0,47 mmola) u mješavini HOAc (1 ml) i dioksana (4 ml) pri 0°C doda se pirolidin (36 μl, 0,43 mmola). Nakon miješanja 5 minuta, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on (107 mg, 0,254 mmola) se doda u jednom obroku. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i nakon miješanja 2,5 sata se pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira se s EtOAc. Organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se preko Na2SO4, profiltriraju i koncentriraju. Sirov materijal se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 70 mg (47%) TFA soli 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol-2-il-metil)-piperazin-2-ona kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11D D (s, 1H), 9,78 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,29 (s, 6H), 3,12 (br. s, 2H), 2,82 (s, 2H, 1,95 (br. s, 2H), 1,83 (br. s, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 504 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni upotrebom odgovarajućeg indolnog prethodnika kako je opisano u gornjim primjerima.
[image]
Shema 9 prikazuje sintezu indolilmetilnih inhibitora supstituiranih sa C(6)-alkilaminometilom.
[image]
Reagenti:
(a) 1. Pd(PPh3)4, morfolin, CH2Cl2,
2. K2CO3, 2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc butil ester, DMF,
3. TBAF, THF,
4. ftalimid, PPh3, DEAD, THF,
(b) 1. c-HCl, MeOH,
2. 1,3,5-triazin, AcOH, EtOH, refluks,
3. TFA, CH2Cl2,
4. hidrazin, EtOH,
(c) Et3N, elektrofili, CH2Cl2,
(d) 1. TBAF, THF,
2. SO3-Py, DMSO,
3. amin, NaB(OAc)3H, 4Å MS, MeOH,
(e) vidi (a.1-2), (b.1-2,4).
PRIMJER 1511
(S)-6-aminometil-1- (4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloksimetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzo-nitril
Tetrakis(trifenilfosfin)paladij (470 mg, 0,38 mmola) doda se u otopinu (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(terc-butil-difenil-silaniloksi-metil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (2,8 g, 3,8 mmola) i morfolina (1,7 mg, 19 mmola) u CH2Cl2 (30 ml). Nakon 30 minuta pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira na SiO2 (1% CH2Cl2 do 5% MeOH u CH2Cl2), čime se dobije 2,6 g (100%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(terc-butil-difenil-silaniloksi-metil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila kao ulje. Maseni spektar: (ESI) m/z 677 (M+H)+.
B. (R)-2-[4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(terc-butil-difenil-silaniloksimetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U smjesu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[2-(terc-butil-dif enil-silaniloksimetil)-6-okso-piperazin-1-il-metil]-benzonitrila (1,08 g, 1,6 mmola) i K2CO3 (0,66 g, 4,8 mmola) u DMF-u (3 ml) pri 0°C doda se 2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc butil ester (0,67 g, 1,95 mmol). Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc i vodom i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu dva puta s vodom i sa zas. otopinom NaCl, osuše se (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije sirov (R)-2-[4-[3-(benz-hidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(terc-butil-difenil-silaniloksimetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester koji se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 940 (M+H)+.
C. (R)-2-{4-[3-(benzhitriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-ilmetil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Otopinu (R)-2-[4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(terc-butil-difenil-silaniloksimetil}-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera u THF-u (20 ml) se pomiješa s 1,0 M otopinom TBAF u THF-u (5 ml, 5 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi, razrijedi sa zas. otopinom NaCl i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju i kromatografiraju na SiO2 (1% CH2Cl2 do 5% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 2,46 g (94%) (R)-2-{4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-ilmetil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera. Maseni spektar: (ESI) m/z 688 (M+H)+.
D. (R)-2-[4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijanobenzil]-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil}-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U tikvicu od 100 ml stavi se (R)-2-{4-[3-(benz-hidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-ilmetil}-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (0,22 g, 0,32 mmola), trifenilfosfin (0,25 g, 0,96 mmola) i ftalimid (0,19 g, 1,28 mmola). Dodaju se toluen (2 ml) i THF (2 ml) i suspenziju se pomiješa s DEAD (0,15 ml, 0,96 mmola) pri -50°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se još 48 h. Otopinu se koncentrira i kromatografira na SiO2 (heksan/EtOAc, 5:1 do 1:1), čime se dobije 240 mg (93%) (R)-2-[4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijanobenzil]-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera. Maseni spektar: (ESI) m/z 817 (M+H)+.
E. (R)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-(1,3-diokso-1,3-di-hidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Koncentriranu HCl (12M, 5 kapi) doda se u otopinu (R)-2-[4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,24 g, 0,3 mmola) u MeOH (5 ml) pri 0°C. Nakon 2 h pri 0°C, reakcijsku smjesu se koncentrira i podijeli između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Odvojenu organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši (MgSO4), profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (heksan/EtOAc, 3:1 do 1:1) čime se dobije 0,13 g (67%) (R)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-(1,3-diokso-1,3-di-hidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera. Maseni spektar: (ESI) m/z 653 (M+H)+.
F. (R)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-il-metil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu (R)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (130 mg, 0,2 mmola) u apsolutnom etanolu (7 ml) doda se 1,3,5-triazin (162 mg, 2 mmola) i octenu kiselinu (0,11 ml, 2 mmola). Otopinu se grije 20 sati pod refluksom, zatim se otopinu ohladi i koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se kromatografira na SiO2 (1% CH2Cl2 do 10% MeOH u CH2Cl2), čime se dobije 100 mg (74%) (R)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera. Maseni spektar: (ESI) m/z 679 (M+H)+ .
G. (R)-2-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izoindol-1,3-dion
Suvišak TFA (~30% u CH2Cl2) doda se u otopinu (R)-2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (100 mg, 0,15 mmola) u CH2Cl2 (10 ml) pri 0°C. Nakon 3 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira, čime se dobije sirov ostatak koji se kromatografira na SiO2 (2% CH2Cl2 do 20% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 90 mg (100%) (R)-2-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izoindol-1,3-diona. Maseni spektar: (ESI) m/z 580 (M+H)+.
H. (S)-6-aminometil-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on (RPR 257001A)
Smjesu (R)-2-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-izoindol-1,3-diona (1,0 g, 1,5 mmola) u MeOH (30 ml) se pomiješa s hidrazin monohidratom (30 ml, 75 mmolova). Nakon 12 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i otopi u 0,1%-tnoj TFA koji sadrži acetonitril i vodu, tako da se dobije 40 ml otopine za ubrizgavanje na prep HPLC. Sirov materijal se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 0,91 g (89%) (S)-6-aminometil-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-ona kao bijela kruta tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 450 (M+H)+.
PRIMJER 1512
(S)-N-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-acetamid
U otopinu (S)-6-aminometil-1-(4-amino-kinazolin-7-il-metil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-ona (15 mg, 0,022 mmola) i suviška Et3N u DMF-u (0,5 ml) doda se octeni anhidrid (0,008 ml) pri 0°C. Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i acetonitrilom tako da se dobije 10 ml otopine. Sirov materijal se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 11 mg (82%) (S)-N-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-acetamida kao bijelu krutu tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 492 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni reakcijama povezivanja C(6)-aminometila s odgovarajućim elektrofilima kako je opisano u gornjim primjerima.
[image]
PRIMJER 1522
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-iImetil)-6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-on
A. (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-formil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
Otopinu (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (2,4 g, 4,7 mmola) u DMSO (8 ml) i Et3N (4 ml) pri 0°C se pomiješa sa SO3.Py (3,76 g, 24 mmola). Nakon 20 h pri sobnoj temperaturi, smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc, Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NH4Cl i vodom, osuše (MgSO4) i koncentriraju. Sirov (R)-4-[3-(benz-hidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-formil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester (~2,3 g) se upotrebljava za slijedeću reakciju bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 507 (M+H)+.
B. (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-morfolin-4-ilmetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester
U smjesu (R)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-formil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera (0,25 g, 0,49 mmola), morfolina (0,21 ml, 2,5 mmola) i praškastih 4A MS (0,5 g) u 1,2-dikloretanu (5 ml) doda se natrijev triacetoksi-borhidrid (0,31 g, 1,5 mmola) pri 0°C. Nakon 12 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Sirov proizvod se kromatografira na SiO2 (2% CH2Cl2 do 5% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 210 mg (73%) (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-morfolin-4-ilmetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera. Maseni spektar: (ESI) m/z 578 (M+H)+.
C. (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-morfolin-4-ilmetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina
Odstranjivanje Alloc zaštitne skupine sa (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-morfolin-4-il-metil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera vrši se kako je opisano u prethodnim primjerima upotrebom tetrakis(trifenilfosfin)paladija i morfolina, čime se dobije (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-morfolin-4-ilmetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina sa 100%-tnim iskorištenjem. Maseni spektar: (ESI) m/z 494 (M+H)+.
D. (S)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-morfolin-4-ilmetil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
Povezivanje (S)-4-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-3-morfolin-4-ilmetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil estera s 2-brom-metil-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc butil esterom i deprotekcija difenil metilenske skupine s HCl/MeOH vrši se kako je opisano u prethodnim primjerima, čime se dobije (S)-2-[4-(3-amino-4-cijano-benzil)-3-morfolin-4-ilmetil-5-okso-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester sa 43%-tnim iskorištenjem. Maseni spektar: (ESI) m/z 593 (M+H)+.
E. (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-on (RPR 256996A)
Tvorba aminokinazolina i zatim Boe deprotekcija vrši kako je opisano u prethodnim primjerima, čime se dobije (S)-1-(4-amlno-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-on. Maseni spektar: (ESI) m/z 520 (M+H)+.
Shema 10 prikazuje sintezu izoksazolilmetilnih inhibitora supstituiranih sa C(6)-alkoksimetilom.
[image]
Reagenti:
(a) 1. TBSCI, imidazol,
2. Pd(OH)2, MeOH, H2,
3. NaH, ArlCH2Br, THF,
(b) 1. NaH, 4-brom-metil-2-difenilmetilenaminobenzonitril, THF,
2. TBAF, THF,
(c) 1. NaH, RBr, THF,
2. c-HCl, MeOH,
3. 1,3,5-triazin, AcOH, EtOH, refluks.
PRIMJER 1523
(R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on
A. (R)-4-benzil-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-2-on
Otopinu (R)-4-benzil-6-hidroksimetil-piperazin-2-ona (9 g, 41 mmol) i imidazola (4,2 g, 62 mmola) u CH2Cl2, (80 ml) pri 0°C se pomiješa s TBSCI (6,24 g, 42 mmola). Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi, smjesu se koncentrira, razrijedi s EtOAc i profiltrira da se odstrani glavninu trietilamin hidroklorida. Koncentriranjem otopine dobije se 12,8 g (93%) sirovog (R)-4-benzil-6-(terc-butil-dimetil-silanil-oksimetil)-piperazin-2-ona koji se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 335 (M+H)+.
B. (R)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-2-on
U otopinu (R) -4-benzil-6-(terc-butil-dimetil-silanil-oksimetil)-piperazin-2-ona (2,1 g, 6,3 mmolova) u MeOH (80 ml) doda se 10%-tni paladijev hidroksid na C (0,3 g). Reakcijsku smjesu se hidrogenira 20 sati pri sobnoj temperaturi pod balonom H2. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira čime se dobije 1,36 g (88%) (R)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksimelnil)-piperazin-2-ona. Maseni spektar (ESI) m/z 245 (M+H)+.
C. (R)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-piperazin-2-on
U smjesu (R) -6- (terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-piperazin-2-ona (1,36 g, 5,6 mmolova) i K2CO3 (3,1 g, 22 mmola) u bezvodnom DMF-u (10 ml) pri 0°C doda se 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol (1/72 g, 6,2 mmolova). Nakon 2 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc i vodom, i slojevi se odvoje. Organsku fazu se ispere dva puta s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se (MgSO4), profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na SiO2 (CH2Cl2 do 10% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 2,55 g (100%) (R)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-piperazin-2-ona. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ D D 27 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,7-3,45 (m, 5H), 3,33 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 15, 3,6 Hz, 1H), 2,4-2,33 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 442 (M+H)+.
D. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
U otopinu (R)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-piperazin-2-ona (2,55 g, 5,7 mmolova) u mješavini 5:1 THF:DMF (25 ml) pri 0°C doda se NaH (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 0,32 g, 8 mmolova) i zatim 2-(benzhidriliden-amino)-4-brom-metil-benzonitril (2,35 g, 6,3 mmol). Nakon 0,5 h pri 0°C, reakcijsku smjesu se razrijedi sa zasićenim NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom (dva puta), osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Sirov (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
E. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
Otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{2-(terc-butil-dimetil-silaniloksimetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzo-nitrila u THF-u (30 ml) se pomiješa s 1,0 M otopinu TBAF u THF-u (7 ml, 7 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 0,5 h pri sobnoj temperaturi, koncentrira i kromatografira na SiO2 (CH2Cl2 do 4% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 3,3 g (95%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetilj-benzonitrila. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ D D 79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,6-7,2 (m, 10H), 6,95 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,75-3,6 (m, 5H), 3,2-2,9 (m, 3H), 2,51 (dd, J = 11,7, 2,8 Hz, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 622 (M+H)+.
F. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il}-izoksazol-3-ilmetil]-2-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila (0,15 g, 0,24 mmola) u THF/DMF-u (5:1, 6 ml) pri 0°C se doda 60% NaH u mineralnom ulju (26 mg, 0,68 mmola) i zatim nakon 15 minuta se doda Mel (0,018 ml, 0,29 mmola). Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi, smjesu se pogasi sa zasićenom vodenom otopinom NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Sirov (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazoi-3-ilmetil]-2-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-il-metil}-benzonitril se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
G. (R)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
Koncentriranu HCl (12M, 5 kapi) doda se pri 0°C u otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-(4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila u MeOH (5 ml). Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i podijeli između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Odvojenu organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši (MgSO4), profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2 do 5% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 90 mg (79%) (R)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril. Maseni spektar: (ESI) m/z 472 (M+H)+.
H. (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on (RPR 257852A)
U otopinu (R)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (90 mg, 0,19 mmola) u apsolutnom etanolu (3 ml) doda se 1,3,5-triazin (0,16 g, 1,9 mmola) i octenu kiselinu (0,11 ml, 1,9 mmola). Otopinu se grije pod refluksom. Nakon 15 h, otopinu se koncentrira i razrijedi s vodom i acetonitrilom tako da se dobije 10 ml otopine. Sirov materijal se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) i odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju, čime se dobije 75 mg (79%) (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol~3-ilmetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-ona kao bijela kruta tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 499 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni reakcijom O-alkilatiranja C(6)-hidroksimetilnim postupkom s odgovarajućim elektrofilima kako je opisano u gornjim primjerima.
[image]
Shema 11 prikazuje sintezu sa C(6)-alkilaminometilom supstituiranih izoksazoilmetilnih inhibitora.
[image]
Reagenti:
(a) Ms2O, Et3N, CH2Cl2,
(b) 1. amin, DMF, 80°C,
2. c-HCl, MeOH, 3,1,3,5-triazin, AcOH, EtOH, refluks,
(c) 1. PDC,
2. amini, NaB(OAc)3H, 4Å MS, MeOH,
3. vidi (b.2).
(d) vidi (b.3),
(e) 1. ftalimid, PPh3, DEAD, THF,
2. hidrazin,
(f) 1. aceton, NaB(OAc)3H, 4Å MS,
2. Boc2O, THF,
(g) 1. vidi (b.2-3),
2. TFA, CH2Cl2.
PRIMJER 1526
(S)-1-(4-araino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-2-on
A. (R)-metansulfonska kiselina l-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil ester
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila (1,89 g, 3,04 mmola) i Et3N (2,1 ml, 15,2 mmolova) u CH2Cl2 (25 ml) doda se metan-sulfonski anhidrid (815 mg, 4,68 mmola). Nakon miješanja 3 sata, CH2Cl2 se koncentrira i ostatak se podijeli između EtOAc i vode. EtOAc se ispere s vodom i zatim sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2S03, profiltrira i koncentrira čime se dobije 1,9 g (89%) (R)-metansulfonska kiselina 1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil estera kao žuta pjena. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,D (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,14-7,52 (m, 10H), 6,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,12 (d, J= 15,1 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 10,0, 8,9 Hz, 1H), 4,05-4,16 (m, 1H), 3,91 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 2,94-3-14 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 700 (M+H)+.
B. (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-okso-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
Smjesu od (R)-metansulfonska kiselina 1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil estera (1,5 g, 2,14 mmol), pirolidina (2 ml, 24 mmola) i K2CO3 (1,55 g, 11,2 mmolova) se grije 2 h pri 80°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s EtOAc koji se zatim ispere s vodom i zatim sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije 1,5 g (>100%) sirovog (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-i]}-izoksazol-3-ilmetil]-2-okso-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila kao ulje. Maseni spektar: (ESI) m/z 675 (M+H)+.
C. (S)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-okso-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-1-il-metil}-benzonitril
(S)-2-benzhidriliden-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-okso-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril (1,5 g, 2,14 mmola) se otopi u mješavini MeOH (20 ml) i CH2Cl2 (5 ml) pri 0°C i pomiješa se s TFA (4 ml). Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i nakon miješanja 2 h kromatografira se na SiO2 (CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 880 mg (85% u dva stupnja) (S)-2-amino-4-(4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-okso-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila kao smeđu gumu. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,22-7,29 (m, 2H), 6,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,94 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J =15,0 Hz, 1H), 3,72-3,89 (m, 1H), 3,69-3,74 (m, 2H), 3,59 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,58-2,65 (m, 6H), 2,01-2,07 (m, 4H) ppm.
D. (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-2-on
Otopinu (S)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-okso-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila (880 mg, 1,72 mmola), HOAc (950 μl, 16,6 mmola) i 1,3,5-triazin (1,40 g, 17,2 mmolova) u apsolutnom EtOH (20 ml) se grije 16 h pod refluksom. Kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 20% MeOH/ CH2Cl2) dobije se 800 mg (86%) (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-2-on kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (br. s, 1H), 9,81 (d, J = 29,3 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54-7,65 (m, 3H), 7,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,39-3,88 (m, 8H), 3,08-3,39 (m, 2H), 2,75 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,80-1,98 (m, 4H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 538 (M+H)+.
PRIMJER 1527
(R)-N-(1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-N-(2-izopropoksi-etil)-formamidin i
(6R)-N-{1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil}-N-(2-izopropoksi-etll)-formamid
A. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-formil-6-okso-piperazin-1-il-metil}-benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila (0,8 g, 1,3 mmola) i 4A MS (1 g) u CH2Cl2 (20 ml) doda se PDC (0,98 g, 2,6 mmola). Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se kromatografira na SiO2 (CH2Cl2 do 1% MeOH/CH2Cl2) čime se dobije 520 mg (65%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazo-3-ilmetil]-2-formil-6-okso-piperazin-1-iImet11}-benzonitrila.
B. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-[(2-izopropoksi-etilamino)-metil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-formil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila (280 mg, 0,45 mmola), 2-aminoetil izopropil etera (230 mg, 2,3 mmola) i 4Å molekularnih sita (300 mg) u 1,2-dikloretanu (3 ml) doda se NaBH(OAc)3 (290 mg, 1,35 mmola). Nakon miješanje 16 h, molekularna sita se odfiltriraju i isperu sa CH2Cl2. Filtrat se zatim ispere s vodenim NaHCO3 i sa zas. otopinom NaCl, osusi (MgSO4), profiltrira i koncentrira, eime se dobije (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il}-izoksazol-3-ilmetil]-2-[(2-izopropoksi-etilamino)-metil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril koji se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja.
C. (R)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-il-metil]-2-[(2-izopropoksi-etilamino)-metil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-[(2-izopropoksi-etilamino)-metil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila u mjesavini MeOH (4 ml) i CH2Cl2 d ml) pri 0°C doda se kone. HCl (5 kapi). Nakon miješanja 20 minuta, reakcijsku smjesu se koncentrira i razrijedi sa zasićenon otopinom NaHCO3 i EtOAc. Odvojenu organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši (MgSO4), profiltrira i koncentrira. Sirov ostatak se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2 do 5% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 80 mg (33%) (R)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-[(2-izopropoksi-etilamino)-metil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila. Maseni spektar: (ESI) m/z 543 (M+H)+.
D. (R)-N-{1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil}-N-(2-izopropoksi-etil)-formamidin i
(R)-N-{1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-[5-{5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil}-N-(2-izopropoksi-etil)-formamid
U otopinu (R)-2-amino-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-[(2-izopropoksi-etilamino)-metil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila (80 mg, 0,15 mmola) u apsolutnom etanolu (5 ml) doda se 1,3,5-triazin (0,13 g, 2,2 mmola) i octenu kiselinu (0,1 ml, 2,2 mmola). Otopinu se grije 20 sati pri 90°C i koncentrira. Sirov materijal se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA) čime se dobije 10 mg (11%) (R)-N-{1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil}-N-(2-izopropoksi-etil)-formamidina. Maseni spektar: (ESI) m/z 597 (M+H)+ i 25 mg (28%) (R)-N-{1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-N-(2-izopropoksi-etil)-formamida. Maseni spektar: (ESI) m/z 598 (M+H)+.
Slijedeći spojevi su proizvedeni na isti način u skladu s gornjim primjerima.
[image]
PRIMJER 1531
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on
A. (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzo-nitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-{4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-hidroksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-benzonitrila (2,00 g, 3,22 mmola), trifenilfosfina (2,55 g, 9,72 mmolova) i ftalimida (1,66 g, 12,6 mmolova) u mješavini THF-a (15 ml) i toluena (15 ml) pri -70°C doda se DEAD (1,45 ml, 9,66 mmolova) kap po kap. Kad se zagrije sobnu temperaturu i nakon miješanja 16 h, kromatografijom na SiO; (5:1 heksan/EtOAc do 1:2 heksan/EtOAc) dobije se 4,7 g (>100%) (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitril kao žuta kruta tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 751 (M+H)+.
B. (S)-4-{2-aminometil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-2-(benzhidriliden-amino)-benzonitril
U otopinu (R)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (4,7 g, 3,22 mmola) u MeOH (40 ml) pri 0°C doda se hidrazin monohidrat (2 ml, 41 mmola). Kad se zagrije na sobnu temperaturu i nakon miješanja 16 h, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc. EtOAc se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira. Kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 4% MeOH/CH2Cl2) dobije se 1,13 g (57% u dva stupnja) (S)-4-{2-aminometil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-2-(benzhidriliden-amino)-benzonitrila kao narančastu krutu tvar.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,72-7,78 (m, 2H), 7,36-7,53 (m, 4H), 7,22-7,29 (m, 4H), 7,12-7,18 (m, 2H), 6,93 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,05 (d, J= 15,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,46-3,71 (m, 3H), 3,09 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,66-2,91 (m, 2H}, 2,64-2,75 (m, 1H), 2,37-2,42 (m, 1H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 621 (M+H)+.
C. (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(izopropilamino-metil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitril
U otopinu (S)-4-{2-aminometil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-1-ilmetil}-2-(benzhidriliden-amino)-benzonitril (1,13 g, 1,82 mmola), ledene octene kiseline (104 μl, 1,82 mmola) i acetona (200 μl, 2,7 mmola) doda se natrijev (triacetoksi)borhidrid (553 mg, 2,60 mmola). Nakon miješanja 16 h, reakcijsku smjesu se pogasi sa zas. NaHCO3 i ekstrahira s EtOAc. EtOAc se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije 1,09 g (90%) (S)-2-(benzhidriliden-amino}-4-[4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(izopropilamino-metil)-6-okso-piperazin-1-il-metil]-benzonitril kao žuta pjena. Maseni spektar: (ESI) m/z 663 (M+H)+.
D. (R)-{1-[3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
U otopinu (S)-2-(benzhidriliden-amino)-4-[4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-2-(izopropilamino-metil)-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitrila (1/34 g, 2,02 mmola), Et3N (560 μl, 4,04 mmola) i DMAP (26 mg, 0,20 mmola) u THF-u (15 ml) pri 0°C doda se Boc-anhidrid (485 mg, 2,22 mmola). Kad se zagrije na sobnu temperaturu i nakon miješanja 2 h, doda se Boc-anhidrid (144 mg, 0,660 mmola). Reakcijsku smjesu se pusti miješati 48 h i zatim se razrijedi s vodom i ekstrahira s EtOAc. EtOAc se ispere sa zas. otopinom NaCl, osuši preko Na2SO4, profiltrira i koncentrira, čime se dobije 1,55 g (100%) (R)-{1-[3-(benz-hidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera kao žuta kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,73 (m, 2H), 7,33-7,50 (m, 4H), 7,19-7,30 (m, 4H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,98-5,07 (m, 1H), 3,89-4,05 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,20-3,60 (m, 5H), 2,76-2,89 (m, 2H), 2,14-2,23 (m, 1H), 1,32-1,54 (m, 9H), 1,03-1,17 (m, 6H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 763 (M+H)+.
E. (R)-{1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
U otopinu (R)-{1-(3-(benzhidriliden-amino)-4-cijano-benzil]-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera (1,55 g, 2,02 mmol) u mješavini MeOH (10 ml) i THF-a (5 ml) pri 0°C doda se konc. HCl (2 kapi). Nakon miješanja 45 minuta, doda se konc. HCl (3 kapi) i reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješa se još 1,5 h. Kromatografijom na SiO2 (CH2Cl2 do 10% MeOH/CH2Cl2) dobije se 350 mg (29% u dva stupnja) (R)-{1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-ilmetil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera kao bijela kruta tvar. Maseni spektar: (ESI) m/z 599 (M+H)+.
F. (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on
Otopinu (R)-{1-(3-amino-4-cijano-benzil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil}-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil estera (350 mg, 0,584 mmola), ledene octene kiseline (340 μl, 5,94 mmola) i 1,3,5-triazina (492 g, 6,07 mmolova) u apsolutnom EtOH (10 ml) grije se pod refluksom 16 h. EtOH se koncentrira i ostatak se otopi u CH2Cl2 (10 ml), ohladi se na 0°C i pomiješa s TFA (4 ml). Nakon miješanja 16 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 70% CH3CM/H2O (0,1% TFA). Odgovarajuće frakcije s proizvodom se sjedine i liofiliziraju čime se dobije 188 mg (50%) TFA soli (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-ona kao bijela kruta tvar. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (d, J = 13 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,65 (br. s, 1H), 8,50 (br. s, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,17 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,78 (AB kvartet, J = 30,0, 14,4 Hz, 2H), 3,46-3,62 (m, 3H), 3,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,09-3,25 (m, 3H), 2,72 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,14-1,23 (m, 6H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 526 (M+H)+.
Shema 12A prikazuje uvođenje mesilatne skupine u inhibitore supstituirane sa C (6)-alkilaminometilom.
[image]
Reagenti:
(a) 1. Ms2O, Et3N, CH2Cl2,
2. Pd(OH)2, MeOH, H2,
3. Boc2O, Et3N, THF,
(b) 1. NaH, 4-amino-7-brom-metilkinazolin, THF,
2. HCl, MeOH,
(c) 1. Et3N, AriBr ili Ar2SO2Cl, CH2Cl2,
2. amin, DMF, K2CO3, 80°C.
PRIMJER 1532
(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-piperazin-2-on
A. (R)-metansulfonska kiselina 4-benzil-6-okso-piperazin-2-ilmetil ester
U otopinu (R)-4-benzil-6-hidroksimtil-piperazin-2-ona (2,0 g, 9,3 mmolova) u CH2Cl2 (20 ml) pri 0°C doda se Et3N (5,2 ml, 37 mmolova) i zatim metansulfonski anhidrid (3,24 g, 19 mmolova). Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije 2,6 g (94%) (R)-metan-sulfonska kiselina 4-benzil-6-okso-piperazin-2-ilmetil estera koji se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,3-7,26 (m, 5H), 6,18 (br s, 1H), 4,32-4, 16 (m, 2H), 3,8-3-7 (m, 1H), 3,61 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,7-2,6 (m, 2H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 299 (M+H)+.
B. (R)-metansulfonska kiselina 6-okso-piperazin-2-ilmetil ester
U otopinu (R)-metansulfonska kiselina 4-benzil-6-okso-piperazin-2-ilmetil estera (2,9 g, 9,7 mmolova) u MeOH (50 ml) doda se 10%-tni paladijev hidroksid na C (1 g). Heterogenu reakcijsku smjesu se hidrogenated pri sobnoj temperaturi pod balonom H2 20 h. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter i filtrat se koncentrira, čime se dobije (R)-metansulfonska kiselina 6-okso-piperazin-2-ilmetil ester koji se upotrebljava izravno u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. Maseni spektar: (ESI) m/z 209 (M+H)+.
C. (R)-3-metansulfoniloksimtil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U suspenziju (R)-metansulfonska kiselina 6-okso-piperazin-2-ilmetil estera i NaHCO3 (2,44 g, 29 mmol) u THF/vodi (5:1, 20 ml) pri 0°C doda se Boc-anhidrid (2,75 g, 12,6 mmolova). Nakon 24 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NH4Cl i sa zas. otopinom NaCl, osuše se (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Kromatografijom na SiO2 (1% do 10% MeOH u CH2Cl2) dobije se 1,8 g (35%) (R) -3-metansulfoniloksimtil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,5 (br s, 1H), 4,3-4,1 (m, 3H), 3,94 (d, J = 19 Hz, 1H), 3,82-3,75 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 14,6, 4,6 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 617 (2M+H)+.
D. (R)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metansulfoniloksi-metil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
U otopinu (R)-3-metansulfoniloksimtil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,8 g, 5,8 mmolova) u DMF-u (20 ml) pri 0°C doda se natrijev hidrid (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 0,35 g, 8,7 mmolova) i zatim nakon 15 minuta 4-amino-7-brom-metil-kinazolin (1,52 g, 6,4 mmol). Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom (dva puta), osuše (MgSO4), profiltriraju i koncentriraju. Sirov proizvod se kromatografora na SiO2 (5% to 20% MeOH u CH2Cl2) čime se dobije 1,72 g (63%) (R)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metansulfoniloksimtil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera. Maseni spektar: (ESI) m/z 466 (M+H) + .
E. (R)-metansutfonska kiselina 1-(4-amino-kinazolin-7-il-metil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil ester
Kroz otopinu (R)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-metan-sulfoniloksimtil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (1,72 g, 3,7 mmola) u MeOH (80 ml) pri 0°C se propušta bezvodni plin HCl 15 minuta. Nakon 6 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se koncentrira i triturira s MeOH i eterom, čime se dobije 1,54 g (R)-metansulfonska kiselina l- (4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil estera kao hidro-kloridnu sol koja se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 5,05 (br s, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 4,07 (br s, 2H), 3,76 (br s, 2H), 3,11 (s, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 366 (M+H)+.
F. (R)-metansulfonska kiselina 1-(4-amino-kinazolin-7-il-metil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil ester
U otopinu (R)-metansulfonska kiselina 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil ester-HCl (0,48 g, 1,1 mmola) u DMF-u (3 ml) pri 0°C doda se Et3N (0,92 ml, 6,6 mmolova) i zatim 6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (330 mg, 1,32 mmola). Nakon 0,5 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom čime se dobije krutu tvar koju se odfiltrira i ispere s eterom. Sirov (R)-metansulfonska kiselina-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-6-okso-piperazin-2-ilmetil ester (0,7 g, 100%) se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez; daljnjeg čišćenja. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,59 (d J = 9,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,45-4,30 (m, 3H), 4,07 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,85-3,70 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 1H). Maseni spektar: (ESI) m/z 596 (M+H)+.
G. (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-((2-metoksi-etilamino)-metil]-piperazin-2-on
Mješavinu (R)-metansulfonska kiselina-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil estera (100 mg, 0,17 mmola) i 2-aminoetil metil etera (l ml) u DMF-u (2 ml) grije se 24 h pri 100°C. Reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira na SiO2 (5% do 20% MeOH u CH2Cl2), čime se dobije 20 mg (20%) (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-[(2-metoksi-etil-amino)-metil]-piperazin-2-ona. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ↗ 9,77 (br. s, 2H), 8,96 (br. s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 3H), 5,14 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,10-3,80 (m, 5H), 3,68 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,50-3,20 (m, 4H), 3,32 (s, 3H) ppm. Maseni spektar: (ESI) m/z 575 (M+H) + .
PRIPRAVE METILHALIDA
Priprava 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazola
[image]
Dio A. 4-(5-klor-tiofen-2-il)-2,4-diokso-maslačna kiselina etil ester
Natrijev hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 2,43 g, 60,8 mmolova) doda se u otopinu 2-acetil-5-klor-tiofen (4,88 g, 30,4 mmolova) u 150 ml bezvodnog toluena pri 0°C pod dušikom u dva obroka. Reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta pri 0°C i zatim se s pipetom doda dietil oksalat (6,20 ml, 45,6 mmolova). Dobivenu reakcijsku smjesu se miješa pola sata pri 0°C, zatim se postupno zagrije do 140°C i refluktira 1 sat. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom, k ostatku se doda 250 ml vode i ostatak se zatim ispere s etil acetatom (75 ml x 2). Vodeni dio se ohladi na 0°C i k tome se dodaje 2N HCl dok se dobije pH = 2. Za ekstrakciju kiselog vodenog dijela upotrebljava etil acetat (100 ml x 4). Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim isperu sa zas. otopinom NaCl i osuše s MgSO4. Odstranjivanjem otapala dobije se željeni proizvod kao smeđkasta kruta tvar, 7,10 g, koju se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja, 90%. 1H NMR (CD3OD) δ 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,87 (m, 1H).
Dio B. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-karboksilna kiselina etil ester
Reakcijsku smjesu od (5-klor-tiofen-2-il)-2,4-diokso-maslačna kiselina etil estera (5,40 g, 20,7 mmolova) i hidroksilamin hidroklorida (5,04 g, 72,5 mmola) u 150 ml bezvodnog etanola se refluktira tri sata. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom, k ostatku se doda 150 ml vode i zatim amonijev hidroksid (28-30 %) dok se dobije pH 7. Vodeni reakcijsku smjesu se zatim ekstrahira s etil acetatom (75 ml x 3), sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl i osuše s MgSO4. Nakon odstranjivanja otapala, sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (10% etil acetat/heksan). 4,35 g željenog proizvoda se dobije kao blijeda kruta tvar, 82%. 1H NMR (CDCl3) δ 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J =4,0 Hz).
Dio C. [5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-il]-metanol
Natrijev borohidrid (3,20 g, 84,4 mmola) doda se u otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il) -izoksazol-3-karboksilna kiselina etil estera (4,35 g, 16,9 mmolova) u 80 ml bezvodnog etanola pri 0°C. Reakcijsku smjesu se zatim miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Etanol se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u H2O (100 ml), i doda se NH4Cl (aq) da se potroši višak NaBH4. Proizvod se ekstrahira s etil acetatom (75 ml x 3). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl i osuši s MgSO4. Odstranjivanjem otapala kao željeni proizvod dobije se 3,53 g bijele krute tvari, 97%. 1H NMR (CDC13) δ 4,78 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 3,9Hz).
Dio D. 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol
NBS (3,19 g, 17,9 mmolova) se doda se u reakcijsku smjesu od 5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-il]-metanola (3,50 g, 16,2 mmolova) i trifenil fosfina (4,68 g, 17,9 mmolova) u 80 ml bezvodnog metilen klorida pri 0°C, i reakcijsku smjesu se zatim miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Otapala se odstrane, ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (10% etil acetat/heksan). 4,0 g proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar, 89%. 1H NMR (CDC13) δ 4,42 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 4,0 Hz).
Priprava 3-brom-metil-5-(3-klor-fenil)-izoksazola
[image]
3-brom-metil-5-(3-klor-fenil)-izoksazol je proizveden u skladu s postupkom koji je opisan za 3-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-1H-pirazol. 1H NMR (CDC13) δ 4,46 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Priprava 3-brom-metil-5-(4-klorfenil)-izoksazola
[image]
3-brom-metil-5-(4-klorfenil)-izoksazol je proizveden u skladu s postupkom koji je opisan za 3-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-1H-pirazol. 1H NMR (CDC13) δ 4,45 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8, 6 Hz).
Priprava 5-brom-metil-3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazola
[image]
Metoda I:
Dio A. 5-klor-tiofen-2-karbaldehid oksim
Reakcijsku smjesu od 5-klor-2-tiofen karboksaldehida (1,36 g, 9,28 mmolova) i hidroksiamin hidroklorida (0,71 g, 10,2 mmolova) u 8 ml piridina miješa se pri sobnoj temperaturi preko noći. Piridin se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (5% -10% etil acetata u metilen kloridu). 1,02 g proizvoda se dobije kao bijela .kruta tvar, 68%. 1H NMR (CD3OD) δ 6,94 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,60 (s, 1H), 8,81 (širok, 1H, OH).
Dio B. 5-brom-metil-3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol
N-klorsukcinimid (0,28 g, 2,10 mmol) se doda u otopinu 5-klor-tiofen-2-karbaldehid oksima (0,33 g, 2,04 mmola) u 10 ml bezvodnog DMF-a pri sobnoj temperaturi pod N2, i zatim se dodaju dvije kapi piridina. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi jedan sat, pri 60°C 3 sata, i zatim se reakcijsku smjesu ohladi na 0°C i k tome se doda propargil bromid (80 mas. % u toluenu, 2,30 ml, 20,4 mmolova), i zatim se polako, kap po kap, tijekom perioda od 25 minuta, doda otopinu trietil amina (0,29 ml, 2,04 mmola) u 2,5 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 18 sati. Razrijedi se s vodom (200 ml), ekstrahira s etil acetatom (50 ml x 3), sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom (100 ml x 2), sa zas. otopinom NaCl i osuše s MgSO4. Nakon odstranjivanja otapala, sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (5%-10% etil acetat/heksana). 0,28 g željenog proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar, 49%. 1H NMR (CDCl3) δ 4,46 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,9 Hz).
Metoda II:
Dio A. 3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-karboksilna kiselina etil ester
N-klorsukcinimid (0,32 g, 2,41 mmola) se doda u otopinu 5-klor-tiofen-2-karbaldehid oksima (0,39 g, 2,41 mmola) u 10 ml bezvodnog DMF-a pri sobnoj temperaturu pod N2 i zatim se dodaju dvije kapi piridina. Nakon miješanja 3 sata pri 60°C, reakcijsku smjesu se ohladi na 0°C i doda se metil propionat (1,0 ml, 12,1 mmolova), i zatim se polako tijekom perioda od 30 minuta doda otopinu trietil amina (0,34 ml, 2,41 mmola) u 2,5 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 12 sati, razrijedi se s vodom (200 ml) i ekstrahira s etil acetatom (50 ml x 2). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom, sa zas. otopinom NaCl i osuše s MgSO4. Nakon odstranjivanja otapala, sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (3%-10% etil acetat/heksan). 0,19 g željenog proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar, 32%. 1H NMR (CDCl3) δ 3,99 (s, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 3, 9 Hz), 7,11 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J=3,9Hz).
Dio B. [3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-il]-metanol
Natrijev borhidrid (0,14 g, 3,90 mmola) se doda u suspenziju 3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-karboksilna kiselina etil estera (0,19 g, 0,78 mmola) u 15 ml bezvodnog metanola pri 0°C. Reakcijsku smjesu se zatim miješa pri 0°C pod N2, pri sobnoj temperaturi pola sata. Metanol se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u H2O (50 ml) i doda se toliko NH4Cl (aq) da se dobije pH = 7. Proizvod se ekstrahira s etil acetatom (30 ml x 2), sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl i osuše se s MgSO4. Odstranjivanjem otapala dobije se 0,14 g bijele krute tvari kao željeni proizvod, 83%.1H NMR (CDC13) δ 4,79 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,9 Hz).
Dio C. 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol
N-bromosukcinimid (0,14 g, 0,78 mmol) se doda u reakcijsku smjesu od [3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-il]-metanola (0,14 g, 0,65 mmola) i trifenil fosfina (0,21 g, 0,78 mmola) u 15 ml bezvodnog metilen klorida pri 0°C pod N2. Reakcijsku smjesu se zatim miješa pri sobnoj temperaturi 1 sat. Otapala se odstrane i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (10% etil acetat/ heksan). 0,13 g proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar, 72%. 1H NMR (CDCl3) δ 4,46 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 3, 9 Hz), 7, 19 (d, 1H, J = 3, 9 Hz).
Priprava 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-brom-metil-[1,3,4]-oksadiazola
[image]
Dio A. 5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina N-acetil-hidrazid
2,0 M otopinu oksalil klorid u metilen klorid (82 ml) doda se u miješanu otopinu 5-klor-tiofen-2-karboksilne kiseline (13,33 g) i DMF (0,1 ml) u metilen kloridu (150 ml) pri 0°C. Nakon 25 minuta se zatim zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 1 sat. Isparavanjem metilen klorida se dobije ulje (kiselinski klorid) koje se otopi u THF-u (40 ml). Dobivenu otopinu se doda u miješanu otopinu acetil hidrazida (6,08 g) u THF-u (100 ml) pod N2 pri sobnoj temperaturi i zatim se doda K2CO3 (22,66 g). Miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. THF se odstrani pod vakuumom čime se dobije krutu tvar koju se otopi u metanolu (120 ml). Istaloženu krutu tvar se odstrani filtracijom. Dobivenu otopinu se koncentrira, čime se dobije naslovni proizvod (17,90 g) sa 100%-tnim iskorištenjem. 1H NMR (CD3OD) ppm 7,34 (d, H), 6,85 (d, H), 2,00 (s, 3H).
Dio B. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-[1,3,4]oksadiazol
Reakcijsku smjesu 5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina N-acetil-hidrazida (1,11 g) i P205 (18,0 g) grije se 20 sati pri 110°C. Ohladi se sobnu temperaturu i doda se led (200 g) da se otopi P2O5. Tamnu otopinu se razrijedi na 400 ml s vodom i ekstrahira s eterom (2 x 30 ml). Sjedinjenu organsku otopinu se ispere sa zas. otopinom NaCl i osuši preko MgSO4. Nakon koncentriranja dobije se 0,62 g proizvoda sa 61%-tnim iskorištenjem. 1H NMR (CDCl3) ppm 7,45 (d, H), 6,93 (d, H), 2,56 (s, 3H).
Dio C. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-brom-metil-[1,3,4]-oksadiazol
Otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-[1,3,4]-oksadiazola (937 mg), NBS (800 mg) i benzen peroksida (330 mg) u CCl4 (100 ml) se refluktira preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira čime se dobije kruti ostatak koji se kromatografira na silika gelu upotrebom 5-10% etil acetata za ispiranje. Čisti proizvod (429 mg) se dobije u 50%-tnom iskorištenju. 1H NMR (CDCl3) ppm 7,55 (d, H), 6,98 (d, H), 4,58 (s, 2H).
Priprava 5-(5-klortiofen-2-i))-2-brom-metil-[1,3,4]-tiadiazola
[image]
Dio A. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil[1,3,4]tiadiazol
Otopinu 5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina N-acetil-hidrazida (1/18 g) i Lowessonovog reagenta (2,18 g) u ksilenu (40 ml) se miješa 1 sat pri 140°C. Vruću otopinu se prenese na stupac za kromatografiju na silika gelu. Kad se ohladi, ispere se s heksanom da se odstrani ksilen. Krutu tvar se kromatografira kroz silika gel upotrebom 20% etil acetata za ispiranje. Čisti proizvod (1,18 g) se dobije u pribl. 100%-tnom iskorištenju. 1H NMR (CDCl3) ppm 7,25 (d, H), 6,93 (d, H), 2,78 (s, 3H).
Dio B. Priprava 5- (5-klor-tiofen-2-il)-2-brom-metil[1,3,4]-tiadiazola
Otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil[1,3,4]-tiadiazola (937 mg), NBS (800 mg) i benzen peroksida (330 mg) u CCl4 (100 ml) se refluktira preko noći. Koncentriranjem se dobije krutu tvar koju se kromatografira kroz silika gel upotrebom 10% etil acetata za ispiranje. Čisti proizvod (672 mg) se dobije u 54%-tnom iskorištenju. 1H NMR (CDCl3) ppm 7,31 (d, H), 6,96 (d, H), 4,80 (s, 2H).
Priprava 5-brom-metil-3-(5-klor-tiofen-2-il)[1,2,4]-oksadiazola
[image]
Dio A. 5-klor-tiofen-2-karbaldehid oksim
Reakcijsku smjesu od 5-klor-2-tiofen karboksaldehida (1,36 g, 9,28 mmolova) i hidroksiamin hidroklorida (0,71 g, 10,2 mmolova) u 8 ml piridina miješa se pri sobnoj temperaturi preko noći. Piridin se odstrani pod smanjenim tlakom, ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (5% -10% etil acetata u metilen kloridu). 1,02 g proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar, 68%. 1H NMR (CD3OD) δ 6,94 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,O Hz), 7,60 (s, 1H), 8,81 (široki, 1H, OH).
Dio B. 5-klor-tiofen-2-karbonitril
5-klor-tiofen-2-karbaldehid oksim (2,20g, 13,6 mmolova) u 30 ml bezvodnog octenog anhidrida se refluktira 24 sata. Suvišak octenog anhidrida se odstrani pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se preuzme u 100 ml H2O, neutralizira s amonijevim hidroksidom i ekstrahira s etil acetatom (50 ml x 3). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl. Ostatak nakon odstranjivanja otapala se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (10% etil acetata u heksanu). 1,50 g željenog proizvoda se dobije kao bezbojno ulje, 77%. 1H NMR (CDC13) δ J = 4,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 4,0 Hz).
Dio C. 5-klor-N-hidroksi-tiofen-2-karboksamidin
Reakcijsku smjesu od hidroksiamin hidroklorida (1/10 g, 15,7 mmol) i natrijevog hidroksida (0,63 g, 15,7 mmolova) u 20 ml etanola i 1 ml vode doda se u otopinu 5-klor-tiofen-2-karbonitrila (1,50 g, 10,4 mmolova) u 20 ml etanola. Reakcijsku smjesu se zatim refluktira 12 sati. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (2% metanola u metilen kloridu). 1,65 g željenog proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar, 90%. 1H NMR (CD3OD) δ 7,52 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,00 -7,01 (1H, m).
Dio D. 3-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-karboksilna kiselina etil ester
Piridin (0,14 ml, 1,70 mmol) doda se kap po kap u reakcijsku smjesu od 5-klor-N-hidroksi-tiofen-2-karboksamidina (0,15 g, 0,85 mmola) i etil kloroksoacetata (0,19 ml, 1,70 mmola) u 10 ml bezvodnog klorforma. Reakcijsku smjesu se refluktira 16 sati. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom. Ostatak se preuzme u 50 ml vode i ekstrahira s etil acetatom (15 ml x 2) ; organski dio se ispere sa zas. otopinom NaCl i osuši s MgSO4. Sirov proizvod se nakon koncentriranja očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (5% etil acetata u heksanu). 0,11 g željenog proizvoda se dobije kao bezbojno ulje, 50%. 1H NMR (CDCl3) δ 7,67-7,69 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,56 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Dio E. [3-(5-klor-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]-oksadiazol-5-il]-metanol
Natrijev borohidrid (0,080 g, 2,20 mmol) doda se u otopinu 3-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,2, 4]oksadiazol-5-karboksilna kiselina etil estera (0,11 g, 0,43 mmola) u 10 ml bezvodnog metanola pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se razrijedi s 30 ml vode. Vodeni otopinu se ekstrahira s etil acetatom (20 ml x 2). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se s MgSO4 i koncentriraju, čime se dobije željeni proizvod kao viskozno ulje (0,085g, 91%). 1H NMR (CD3OD) δ 7,25-7,28 (1H, m), 6,99-7,01 (1H, m), 5,61-5,62 (1H, m), 3,54-3,59 (2H, m).
Dio F. 3-(5-klor-tiofen-2-il)[1,2,4]oksadiazol-5-il]-metanol
N-klorsukcinimid (0,052 g, 0,39 mmola) se doda u otopinu [3-(5-klor-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-[1,2,4]oksa-diazol-5-il]-metanola (0,085 g, 0,39 mmola) u 4,0 ml bezvodnog DMF-a pri 50°C pod N2. Reakcijsku smjesu se zatim miješa 40 minuta pri 50°C, prelije u 50 ml vode i ekstrahira s etil acetatom (15 ml x 3). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom, zas. otopinom NaCl i osuše s MgSO4. Odstranjivanjem otapala dobije se proizvod kao bijela kruta tvar (0,082 g, 96%). 1H NMR (CD3OD) δ 7,61 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 3,9Hz), 4,86 (2H, s).
Dio G. 5-brom-metil-3-(5-klor-tiofen-2-il)-1,2,4-oksa-diazol
N-bromsukcinimid (0,082 g, 0,46 mmola) doda se u reakcijsku smjesu od 3-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,2,4]-oksadiazol-5-il]-metanola (0,082 g, 0,38 mmola) i trifenil fosfina (0,12 g, 0,46 mmola) u 10 ml bezvodnog metilen klorida pri 0°C i pod N2. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C i zagrije se na sobnu temperaturu na 1 sat. Otapalo se odstrani, ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (5%-10% etil acetata u heksanu). 0,030 g (47%) proizvoda se dobije kao bezbojno ulje. Također se ponovno dobije i polazni materijal (0,036 g). 1H NMR (CDCl3) δ 7,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 4,0 Hz.), 4,51 (2H, s).
Priprava 5-(5-klor-tiofen-2-il)-3-brom-metil-4-karboksilna kiselina terc-butil ester[1,2,4]triazola
[image]
Dio A. N,N'-(5-klor-tiofen-2-karboksiil-acetil-hidrazid
Otopinu octenog hidrazida (1,62 g) i 1,9 M Et2Al (25,3 ml) u toluenu se miješa pri sobnoj temperaturi 20 minuta. Polako se, pri sobnoj temperaturi, doda otopinu 5-klor-2-cijanotiofena (3,14 g) u toluenu (55 ml) i zatim se miješa pri 85°C preko noći. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, pogasi se sa 4 kapi vode, zatim se 20 minuta miješa pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (30 ml), krutu tvar se odfiltrira i ispere s vrućim metanolom (3 x 30 ml). Filtrat se koncentrira; krutu tvar se prekristalizira iz etanola, čime se dobije proizvod kao bijela kruta tvar (2,88 g, 61%). 1H NMR (CD3OD) ppm 7,35 (d, H), 6,92 (d, H), 2,01 (s, 3H).
Dio B. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-4H-[1,2,4]triazol
N,N'-(5-klor-tiofen-2-karboksil-acetil-hidrazid (l,80 g) se grije pri 180°C 20 minuta i zatim se ohladi, čime se dobije proizvod kao bijela kruta tvar (1,15 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) ppm 7,48 (d, H), 6,96 (d, H), 4,86 (s, NH), 2,46 (s, 3H).
Dio C. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-4-karboksilna kiselina terc-butil ester[1,2,4]triazol
Otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-4H-[1,2,4]-triazola (1,09 g), (BOC)2O (1,43 g) i DMAP (0,14 g) se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Isparavanjem THF-a dobije se ulje koje se otopi u metilen kloridu (40 ml) i ispere s 1N otopinom HCl i vodom. Nakon sušenja (MgSO4) organski sloj se koncentrira, čime se dobije čisti proizvod (1,64 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) ppm 7,50 (d, H), 6,89 (d, H), 2,69 (s, 3H), 1,64 (s, 9H).
Dio D. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-3-brom-metil-4-karboksilna kiselina terc-butil ester[1,2,4]triazol
Otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-4-karboksilna kiselina terc-butil ester[1,2,4]triazola (1,16 g), NBS (1,14 g) i benzen peroksida (0,27 mg) u CCl4 (50 ml) se refluktira preko noći. Koncentracijom se dobije krutu tvar, koju se kromatografira kroz silika gel upotrebom 5-10% etil acetata za ispiranje. Čisti proizvod (0,91 g) se dobije u 43%-tnom iskorištenju. 1H NMR (CDCl3) ppm 7,56 (d, H), 6,92 (d, H), 4,76 (s, 2H), 1,70 (s, 9H).
Priprava 5-klormetil-3-(5-klor-tiofen-2-il)-1H-pirazola
[image]
Dio A. 4- (5-klor-tiofen-2-il)-2,4-diokso-maslačna kiselina etil ester
Natrijev hidrid (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 2,43 g, 60,8 mmolova) se doda u otopinu 2-acetil-5-klortiofena (4,88 g, 30,4 mmolova) u 150 ml bezvodnog toluena pri 0°C pod dušikom u dva obroka. Nakon toga se reakcijsku smjesu miješa 10 minuta pri 0°C i zatim se s pipetom doda dietil oksalat (6,20 ml, 45,6 mmolova). Dobivenu reakcijsku smjesu se miješa pri 0°C pola sata, zatim se postupno zagrije do 140°C i refluktira 1 sat. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom, k ostatku se doda 250 ml vode i on se zatim ispere s etil acetatom (75 ml x 2). Vodeni dio se ohladi na 0°C i zatim se doda 2N HCl do pH 2. Etil acetat se upotrebljava za ekstrakciju kiselog vodenog dijela (100 ml x 4). Sjedinjeni organski ekstrakti se zatim isperu sa zas. otopinom NaCl i osuše s MgSO4. Odstranjivanjem otapala dobije se željeni proizvod kao smeđa kruta tvar, 7,10 g, koji se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez daljnjeg čišćenja, 90%. 1H NMR (CD3OD) δ 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,87 (m, 1H).
Dio B. 4-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina etil ester
Hidrazin (0,30 ml, 9,44 mmolova) doda se u otopinu 4-(5-klor-tiofen-2-il)-2,4-diokso-maslačna kiselina etil estera (1,64 g, 6,30 mmolova) u 80 ml bezvodnog etanol pri 0°C. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu, doda se nekoliko kapi octene kiseline i reakcijsku smjesu se miješa pri 90°C 1 sat. Otapala se odstrane pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u 100 ml vode i ekstrahira s etil acetatom (50 ml x 3). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl i osuši s MgSO4. Nakon odstranjivanja otapala, sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (10% do 20% etil acetat/heksana); 0,53 g željenog proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar, 33%. 1H NMR (CDCl3) δ 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 11,6 (širok, 1H).
Dio C. [5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-il]-metanol
Dizobutilaluminijev hidrid (1,5 M otopina u toluenu, 6,80 ml, 10,1 mmolova) doda se kap po kap u otopinu 4-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina etil estera (0,52 g, 2,03 mmola) u 40 ml bezvodnog tetrahidro-furana pri 0°C, pod dušikom. Reakcijsku smjesu se miješa pri 0°C pola sata i zatim pri sobnoj temperaturi još pola sata. Reakcijsku smjesu se pogasi s metanolom (0,80 ml) pri -10°C. Doda se 100 ml 10%-tne otopine kalij natrijevog tartarata. Vodenu reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom (50 ml x 3). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl i osuše s MgSO4 i koncentriraju, čime se dobije 0,43 g bijele krute tvari kao željeni proizvod (99%). 1H NMR (CD3OD) δ 4,61 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 3, 9 Hz).
Dio D. 5-klormetil-3-(5-klor-tiofen-2-il)-1H-pirazol
N-klorsukcinimid (0,30 g, 2,24 mmola) se doda u mješavinu [5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-il]-metanola (0,40 g, 1,86 mmol) i trifenil fosfina (0,59 g, 2,24 mmola) u 40 ml bezvodnog tetrahidrofurana i 40 ml bezvodnog kloroforma pri 0°C pod dušikom. Reakcijsku smjesu se zatim miješa pri 0°C 10 minuta i zatim se zagrije na sobnu temperaturu na još pola sata. Otapala se odstrane, ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu (15% etil acetat/heksan) i 0,29 g proizvoda se dobije kao bijela kruta tvar (67%). 1H NMR (CDCl3) s malom količinom CD3OD) δ 4,58 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 3,9 H2), 7,03 (d, 1H, J = 3,8 Hz).
Priprava 2-klormetil-5- (5-klor-tiofen-2-il)-piridin hidroklorida
[image]
Dio A. 2-metil-5-trifluormetilsulfoniloksi-piridin
2-metil-5-hidroksipiridin (7,4 g, 67,80 mmolova) se suspendira u 40 ml piridina. Kap po kap pri 5°C doda se trifluor-metansulfonski anhidrid (20 g, 70,89 mmolova). Nakon 30 minuta pri toj temperaturi, dobivenu otopinu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 200 ml AcOEt, ispere s 1N solnom kiselinom (3 x 200 ml), sa zas. otopinom NaCl (200 ml), osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Naslovni spoj (12,6 g, 77%) se dobije kao bezbojna tekućina. C7H6F3O3S MS (M+H)+ = 242.
Dio B. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-piridin
U otopinu 2-metil-5-trifluormetilsulfoniloksi-piridina (4,82 g, 20 mmolova) u 60 ml DMF-a doda se 5-klortiofen-2-bornu kiselinu (4 g, 24,6 mmola), tetrakis(trifenil-fosfin) paladij(O) (1 g, 0,86 mmola) i kalijev fosfat (6,36 g, 30 mmola) pod dušikom. Reakcijsku smjesu se grije 6 sati pri 100°C, ohladi se i razrijedi s 200 ml EtOAc. EtOAc otopinu se ispere s vodom (2 x 200 ml), sa zas. otopinom NaCl (200 ml), osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući sa cikloheksan 70%/AcOEt 30%. Naslovni spoj (3 g, 71%) se dobije kao blijeda žuta kruta tvar. C10H8NClS MS (M+H)+ = 210, Cl postupak.
Dio C. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-piridin-1-oksid
U otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il) -2-metil-piridina (1,3 g, 6,35 mmolova) u 50 ml CH2Cl2 pri 5°C doda se u obrocima 70%-tnu klorperoksibenzojevu kiselinu (1,67g, 6,77 mmolova). Dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 sata i koncentrira pod vakuumom. Dobivenu krutu tvar se preuzme u EtOAc (100 ml), ispere se s 0,5 N NaOH (2 x 50 ml) i sa zas. otopinom NaCl (50 ml). Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira, čime se dobije naslovni spoj (1,25 g, 71%) kao bijela kruta tvar. C10H8OClNS MS (M+H)+ = 226, Cl postupak.
Dio D. 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-hidroksimtil-piridin
U otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il)-2-metil-piridin-1-oksida (1,25 g, 5,54 mmolova) u 20 ml CH2Cl2 doda se, kap po kap, trifluorocteni anhidrid (1,6 ml, 14,07 mmolova). Otopinu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, koncentrira se i osuši pod vakuumom. Dobivenu krutu tvar se preuzme u 20 ml CH2Cl2 i 30 ml 2M vodenog K2CO3. Dvofaznu reakcijsku smjesu se miješa snažno 6 sati pri sobnoj temperaturi. Vodenu fazu se odvoji i ekstrahira dva puta sa CH2Cl2. Organske faze se sjedine, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu na silika gela ispirući s EtOAc. Naslovni spoj (1 g, 80%) se dobije kao blijeda žuta kruta tvar. C10H8ClNS MS (M+H) + = 226, Cl postupak.
Dio E. 2-klormetil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin hidroklorid
Otopinu 5-(5-klor-tiofen-2-il) -2-hidroksimtil-piridina (550 mg, 2,44 mmola) u 20 ml tionil klorida se refluktira 2 sata i koncentrira pod vakuumom. Dobivenu krutu tvar se ispere 3 puta s Et2O i osuši pod vakuumom. Naslovni spoj (600 mg, 88%), dobiven kao zelena kruta tvar, se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. C10H7ClNS MS (M+H)+ = 244, Cl postupak.
Sinteza 5-brom-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-tiazola
[image]
Dio A. 5-klortiofen-2-karboksamid
U otopinu 5-klortiofen-2-karboksilna kiselina (5 g, 30,75 mmolova) u 100 ml diklormetana doda se oksalil klorid (3,2 ml, 36,90 mmolova) i 10 kapi DMF-a. Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi otopinu se koncentrira pod vakuumom i ostatak se preuzme u 100 ml THF-a. Kroz reakcijsku smjesu se 10 minuta pušta struju NH3 i zatim se suspenziju miješa 1 h i 30 min. Doda se vodu i THF se ispari pod vakuumom. Krutu tvar se odfiltrira, ispere s vodom i cikloheksanom i osuši pod vakuumom. Naslovni spoj (4,7 g, 95%) se dobije kao bijela kruta tvar. C5H4OClNS.
Dio B. 5-klortiofen-2-tiokarboksamid
5-klortiofen-2-karboksamid (4,24 g, 26,2 mmol) i fosforni pentasulfid (2,33 g, 5,25 mmola) se pomiješaju u 80 ml toluena i reakcijsku smjesu se refluktira 5 sati. Kad se ohladi, crnu krutu tvar se odstrani filtracijom. Filtrat se pomiješa s aktiviranim ugljenom i ponovno profiltrira. Žutu otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu na silika gela ispirući s klorform 95%/MeOH 5%. Naslovni spoj (1,71 g, 37%) se dobije kao žuta kruta tvar. C5H4ClNS.
Dio C. 2-(5-klor-tiofen-2-il)-tiazol-5-karboksilna kiselinametil ester
5-klortiofen-2-tiokarboksamid (546 mg, 3,08 mmola) i metilklorformil acetat (663 mg, čistoće 95%, 4,6 mmola) se otope u 4,5 ml metanola i dobivenu reakcijsku smjesu se refluktira 3 sata, nakon čega se doda još metilklorformil acetata (288 mg, čistoće 95%, 2 mmola). Nakon 20 sati refluksa reakcijsku smjesu se koncentrira pod vakuumom. Dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući sa cikloheksan 99%/ EtOAc 1%. Naslovni spoj (203 mg, 25%) se dobije kao bijela kruta tvar. C9H6ClNO2S2.
Dio D. 2-(5-klor-tiofen-2-il)-5-hidroksimtil-tiazol
U miješanu suspenziju 2-(5-klor-tiofen-2-il)-tiazol-5-karboksilna kiselina metil estera (194 mg, 0,748 mmola) u 12 ml metanola doda se, pri sobnoj temperaturi, NaBH4 (300 mg, 7,9 mmolova). Nakon 2 sata doda se još NaBH4 (300 mg, 7,9 ramolova) i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 sata. Doda se vodu i metanol se ispari pod vakuumom. Dobivenu vodenu otopinu se neutralizira s 0,1 N HCl i ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se osuši preko magnezijevog sulfata i koncentrira pod vakuumom. Naslovni spoj (173 mg, 85%) se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. C8H6ClNOS2.
Dio E. 5-brom-metil-2-(5-klor-tiofen-2-il)-tiazol
U otopinu 2-(5-klor-tiofen-2-il)-5-hidroksimtil-tiazola (90 mg, 0,39 mmola) u 5 ml CH2Cl2 doda se pri 0°C trifenilfosfin (122 mg, 0,467 mmola) i N-bromsukcinimid (83 mg, 0,467 mg). Nakon miješanja 10 minuta pri 0°C reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu na 30 minuta. Otapalo se odstrani pod vakuumom i dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s ckloheksan 90%/AcOEt 10%, čime se dobije naslovni spoj (31 mg, 27%). C8H6BrClNS2.
Upotrebom metilhalida opisanih u pripravama i metodama prethodnih primjera proizvedeni su slijedeći inhibitori.
PRIMJER 1533
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]-piperazin-2-on tritrifluoracetat
U otopinu 2-klormetil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin hidroklorida (600 mg, 2,13 mmola) u 25 ml DMF-a doda se 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on (500 mg, 1,94 mmola) i zatim N-etildiizopropilamin (1,5 ml, 8,61 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 dana i razrijedi se sa 100 ml vode. Nakon miješanja 1 sat, žutu krutu tvar se odfiltrira, ispere temeljito s vodom i osuši pod vakuumom. Krutu tvar se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući sa CH2Cl2 i zatim s 10% MeOH-CH2Cl2 i zatim na RP-HPLC ispirući s mješavinom 50% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Skupljene odgovarajuće frakcije se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (467 mg, 29%-tno iskorištenje). C23H21OClN6S MS (M+H)+ = 465, Cl postupak. NMR (1H, DMSO) 9,82 (d, J = 17 Hz, 2H) ; 8,90 (d, J = 3 Hz, 1H); 8,82 (s, IH ); 8,41 (d, J = 10 Hz, 1H); 8,12 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,63 (d, J = 9Hz, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,22 (dd, J = l Hz, J = 4 Hz, IH ); 4,78 (s, 2H) ; 4,34 (s, 2H) ; 3,82 (s, 2H) ; 3,50 (m, 2H); 3,48 (m, 2H).
Upotrebom metilhalida opisanih u pripravama i metodama prethodnih primjera proizvedeni su slijedeći inhibitori.
PRIMJER 1534
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,76 (2H, bs), 8,81 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55-7,61 (3H, m), 7,27-7,29, (1H, m), 6,89 (1H, s), 4,80 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,78-3,83 (4H, m), 3,36 (2H, s), 3,27 (3H, s), 3,06-3,10 (1H, m), 2,67-2,68 (1H, m). MS (ionski spre j) [M+H]+ za dobiveno 499/501, klor postupak.
PRIMJER 1535
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,74 (2H, bs), 8,81 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54-7,61 (3H, m), 7,28-7,29 (1H, m), 6,88 (1H, s), 4,64-4,76 (2H, m), 3,91 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,71 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,27-3,30 (2H, m), 3,13 (1H, t, J = 4,7 Hz), 3,01-3,05 (1H, m), 2,61-2,65 (1H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 1,39-1,52 (1H, m), 1,13-1,27 (1H, m), 0,80-0,85 (3H, m). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 497/499, klor postupak.
PRIMJER 1536
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-(S)-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,76 (2H, bs), 8,81 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59-7,61 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,92 (1H, s), 4,63-4,70 (2H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,76 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,24-3,32 (3H, m), 2,97-3,05 (1H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 1,40 (3H, d, J = 6, 8 Hz). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 469/471 observed, klor postupak.
PRIMJER 1537
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetif]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,81 (1H, bs), 9,77 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,59-7,62 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,04 (1H, s), 4,71 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,30-3,34 (4H, m), 2,82-2,85 (2H, m). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 455/457, klor postupak.
PRIMJER 1538
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,73 (2H, bs), 8,80 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55-7,62 (3H,m). 7,24-7,26 (1H, m), 7,00 (1H, s), 4,80 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,98 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,78-3,86 (3H, m), 3,33 (2H, s), 3,28 (3H, s), 3,10-3,14 (1H, m), 2,66-2,73 (1H, m). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 499/501, klor postupak.
PRIMJER 1539
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-3-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,76 (2H, bs), 8,81 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59-7,62 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,69 (2H, s), 4,05 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,94 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,34-3,36 (1H, m), 3,20-3,26 (2H, m), 3,04-3,08 (1H, m), 2,65-2,71 (1H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,8 Hz). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 469/471, klor postupak.
PRIMJER 1540
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,81 (1H, s), 9,77 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,62 (1H, s), 4,73 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,02 (2H, s). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 454/456, klor postupak.
PRIMJER 1541
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-3-(S)-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,76 (2H, bs), 8,81 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,61 (1H, s), 4,64-4,77 (2H, m), 3,98-4,10 (1H, m), 3,79-3,92 (1H, m), 3,25-3,46 (3H, m), 3,09-3,20 (1H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 6, 6 Hz). MS (ionski spre j) [M+H]+ za dobiveno 468/470, klor postupak.
PRIMJER 1542
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,73 (2H, bs), 8,80 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,56 (1H, s), 4,81 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,64 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,65-4,00 (5H, m), 3,26-3,38 (5H, m), 3,04-3,16 (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 498/500, klor postupak.
PRIMJER 1543
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(3-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,79 (s, 2H), 8,80 (s, H), 8,37 (d, H), 8,04 (s, H), 7,95 (m, H), 7,47-7,68 (m, 4H), 4,57-5,94 (m, 4H), 4,40 (s, H), 4,11 (m, 2H), 3,42-3,84 (m, 4H), 3,37 (s, 3H). MS: (M+H) 493, 495.
PRIMJER 1544
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(3-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il-metil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,80 (s, 2H), 8,79 (s, H), 8,36 (d, H), 8,00 (s, H), 7,91 (s, H), 7,43-7,68 (d, H), 4,75 (m, 5H), 4,05-4,83 (m, 4H), 3,10-4,02 (m, 6H).MS: (M+H) 449, 451.
PRIMJER 1545
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmeti)]-piperazin-2-on ditrifluorcetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,81 (s, 2H, NH2), 8,80 (s, H), 8,36 (d, H), 7,65 (s, H), 7,58 (d, H), 7,56 (d, 4H), 7,14 (d, H), 4,75 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,43-3,70 (m, 4H). MS: (M+H), 455, 457.
PRIMJER 1546
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,79 (s, 2H, NH2), 8,76 (s, H), 8,37 (d, H), 7,63 (s, H), 7,57 (d, H), 7,54 (d, H), 7,18 (d, H), 4,52-4,94 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,45-3,80 (m, 4H), 3,37 (s, 3H). MS: (M+H) 499, 501.
PRIMJER 1547
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(4-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il-metil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,78 (s, 2H, NH2), 8,77 (s, H), 8,35 (d, H), 8,00 (d, H), 7,61 (s, H), 7,52 (m, 3H), 4,57-5,93 (m, 4H), 4,38 (m, H), 4,10 (m, 2H), 3,45-3,84 (m, 4H), 3,39 (s, 3H). MS: (M+H), 493, 495.
PRIMJER 1548
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil]-(s)-3-metil-piperazin-2-on ditrifluorcetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,76 (d, 2H, NH2), 8,75 (s, H), 8,35 (d, H), 7,64 (d, H), 7,57 (d, H), 7,55 (s, H), 7,25 (d, H), 4,43-4,80 (m, 4H), 4,72-3,84 (m, H), 3,10-3,55 (m, 4H), 1,55 (d, 3H). MS: (M+H) 470, 472.
PRIMJER 1549
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metil-piperazln-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,78 (d, 2H, NH2), 8,85 (s, H), 8,36 (d, H), 8,01 (s, H, NH), 7,94 (d, H), 7,63 (s, H), 7,60 (d, H), 7,54 (d, H), 4,50-4,86 (m, 4H), 4,22 (m, H), 3,40-3,84 (m, 4H), 1,68 (d, 3H). MS: (M+H), 463, 465.
PRIMJER 1550
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-
2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,76 (s, 2H, NH2), 8,76 (s, H), 8,36 (d, H), 7,65 (d, H), 7,59 (s, H), 7,57 (d, H), 7,26 (d, H), 5,74 (q, 2H), 4,35-4,55 (m, 3H), 3,00-4,00 (m, 9H uključiv s, 3H). MS: (M+H), 500, 502.
PRIMJER 1551
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetill-piperazin-2-on ditrifluorcetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,78 (d, 2H, NH2), 8,79 (s, H), 8,35 (s, H), 7,66 (d, H), 7,63 (s, H), 7,56 (d, H), 7,29 (d, H), 4,72 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,32-3,52 (d, 4H). MS: (M+H), 456, 458.
PRIMJER 1552
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(4-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il-metil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,80 (d, 2H, NH2), 8,78 (s, H), 8,37 (d, H), 8,00 (d, 2H), 7,66 (s, H), 7,60 (d, H), 7,56 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,45-3,72 (m, 4H), MS: (M+H), 449, 451.
PRIMJER 1553
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,80 (d, 2H, NH2), 8,79 (s, H), 8,36 (d, H), 7,72 (d, H), 7,64 (s, H), 7,60 (d, H), 7,22 (d, H), 4,53-5,87 (m, 4H), 4,80-4,96 (m, 2H), 3,31-3,64 (m, 4H). MS: (M+H), 472, 474.
PRIMJER 1554
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,77 (s, 2H, NH2), 8,79 (s, H), 8,37 (d, H), 7,66 (d, H), 7,60 (d, H), 7,58 (s, H), 7,22 (d, H), 4,52-4,87 (m, 5H), 3,94-4,00 m, 9H). MS: (M+H), 516, 518.
PRIMJER 1555
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,78 (d, 2H, NH2), 8,81 (s, H), 8,37 (d, H), 7,68 (d, H), 7,60 (d, H), 7,68 (s, H), 7,21 (d, H), 4,50-4,85 (m, 5H), 3,10-3,90 (m, 4H), 1,52 (d, 3H). MS: (M+H), 486, 488.
PRIMJER 1556
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-propil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,74 (s, 2H, NH2), 8,79 (s, H), 8,36 (d, H), 7,62 (d, H), 7,57 (d, H), 7,55 (s, H), 7,16 (d, H), 4,58-4,83 (m, 3H), 4,40 (q, 2H), 2,80-3,53 (m, 4H), 1,67-2,00 (m, 2H), 1,15-1,60 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). MS: (M+H), 514, 516.
PRIMJER 1557
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-etil-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR: (DMSO-d6) 9,85 (s, 2H, NH2), 8,80 (s, H), 8,38 (d, H), 7,66 (d, H), 7,64 (d, H), 7,56 (s, H), 7,17 (d, H), 4,75 (m, 3H), 4,35 (q, 2H), 2,80-3,45 (m, 4H), 1,80-1,12 (m, 2H), 0,88 (f, 3H). MS: (M+H), 500, 502.
PRIMJER 1558
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,75 (2H, bs), 8,81 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55-7,63 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,92 (1H, s), 4,71 (2H, s), 3,74 (2H, s), 3,18-3,29 (4H, m), 2,76-2,78 (2H, m). MS (ionski sprej) [M+H]+ za dobiveno 455/457, klor postupak.
PRIMJER 1559
1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-5-il-metil]-piperazin-2-on tritrifluoracetat
Dio A. 2-brom-5-piridinkarboksaldehid
U otopinu 2,5-dibrompiridina (1 g, 4,22 mmola) u 10 ml THF-a doda se kap po kap pri -78°C n-BuLi (1,7 ml, 2,5 N otopina u heksanu, 4,25 mmola). Nakon 15 minuta pri toj temperaturi doda se DMF (0,49 ml, 6,33 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 15 minuta. Doda se metanol i otopinu se razrijedi s AcOEt, ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s heptan 90%/AcOEt 10% i zatim heptan 85%/AcOEt 15%. Naslovni spoj (146 mg, 18%) se dobije kao žuta kruta tvar. C5H4OBrN, MS (M+H)+ = 185, Br postupak.
Dio B. 2-(5-klor-tiofen-2-il)-5-piridinkarboksaldehid
U otopinu 2-brom-5-pindinkarboksaldehida (140 mg, 0,756 mmola) u 5 ml DME doda se 5-klortiof en-2-bornu kiselinu (131 mg, 0,806 mmola), tetrakis(trifenilfosfin) paladij(O) (47 mg, 0,041 mmola) i Na2CO3 (0,7 ml 2 M vodene otopine) pod dušikom. Reakcijsku smjesu se refluktira 5 sati, koncentrira pod vakuumom i preuzme u AcOEt. Otopinu se ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s heptan 95%/AcOEt 5%, zatim heptan 90%/AcOEt 10%. Naslovni spoj (137 mg, 81%) se dobije kao žuta kruta tvar. C10H6OClNS MS (M+H)+ = 224, Cl postupak.
Dio C. 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-5-ilmetil]-piperazin-2-on tritrifluoracetat
K 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-onu (20 mg, 0,076 mmola) u 5 ml acetonitrila doda se 2-(5-klor-tiofen-2-il)-5-piridinkarboksaldehid (17 mg, 0,078 mmola), natrijev triacetoksiborhidrid (33 mg, 0,156 mmola) i 2 ml AcOH. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći, zatim se razrijedi s EtOAc, ispere sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata i koncentrira. Proizvod se očisti na RP-HPLC ispirući s gradijentom 10% CH3CN/H2O (0,1% TFA) do 80% CH3CN/H2O (0,1% TFA). Skupljene odgovarajuće frakcije se liofiliziraju, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (2 mg, 3%-tno iskorištenje). C23H21OClN6S (M+H)+ = 465, Cl postupak.
PRIMJER 1560
4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat
U otopinu 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,33 g, 1,0 mmol) i Et3N (0,34 ml, 2,4 mmol) u MeCN (40 ml) doda se otopinu 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazola u MeCN (10 ml). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći i koncentrira do suhog. Ostatak se zatim miješa s 20% TFA/DCM (40 ml) preko noći. Otopinu se koncentrira. Ostatak se očisti na RP HPLC čime se dobije proizvod kao bijela kruta tvar (0,23 g, 0,35 mmola). 1H NMR (DMSO) δ 14,6 (br, 1H), 12,7 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,75 (t, 2H). MS M+1: 428, 430.
PRIMJER 1561
4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat
Naslovni spoj je slično proizveden iz 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera i 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,2,4]triazol-4-karboksilna kiselina terc-butil estera. 1H NMR (DMSO) δ 14,6 (br, 1H), 12,68 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 2,81 (t, 2H). MS M+l: 428, 430.
PRIMJER 1562
[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
Naslovni spoj je slično proizveden iz 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera i 2-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]oksadiazola. 1H NMR (DMSO) δ 14,6 (br, 1H), 12,67 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,85 (t, 2H). MS M+l: 429, 431.
PRIMJER 1563
4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat
Naslovni spoj je slično proizveden iz 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera i 2-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazola. 1H NMR (DMSO) δ 14,6 (br, 1H), 12,7 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,89 (t, 2H). MS M+1: 428, 430.
PRIMJER 1564
4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat
Naslovni spoj je slično proizveden iz 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3, 2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera i 2-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazola. 1H NMR (DMSO) δ 14,5 (br, 1H), 12,7 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,80 (t, 2H). MS M+1: 445, 447.
PRIMJER 1565
4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat
Naslovni spoj je slično proizveden iz 2-(2-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera i 5-klormetil-3-(5-klor-tiofen-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR (CD3OD) δ 8,71 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), MS M+1: 427, 429.
PRIMJER 1566
1-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat
Dio A. 2-(3-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-
1-karboksilna kiselina terc-butil ester U otopinu piperazin-2-ona (2,5 g, 25 mmolova) i DIEA (5,2 ml, 30 mmolova) u MeCN (50 ml) doda se polako propargil bromid (4,5 g, 80% u toluenu). Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Bijelu krutu tvar se odfiltrira i filtrat se koncentrira do ostatka. Gornji ostatak se pomiješa s (3-jod-piridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil esterom (6,4 g, 20 mmolova), Pd(PPh3)4Cl2 (0,70 g, l mmol), CuJ (0,12 g, 0,6 mmola), Et3N (14 ml, 100 mmolova) u DMF-u (100 ml). Reakcijsku smjesu se grije 1,5 h pri 100°C i zatim se ohladi na 50°C. Doda se DBU (7,5 ml, 50 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa pri 50°C još 1,5 h i zatim se koncentrira do ostatka. Ostatak se pomiješa s aktiviranim ugljenom u CH2Cl2 i ispere s H2O. Sirov proizvod iz CH2Cl2 sloja se očisti na vakuumskom stupcu ispirući s 5-6% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije bijelu pjenu (1,1 g, 3,3 mmol). 1H NMR (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,77 (t, 2H). MS M+1: 331.
Dio B. 1-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoroacetat
Otopinu 2-(3-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]-piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (0,066 g, 0,20 mmola) u THF-u (5 ml) se miješa s NaH (0,010 g, 60%, 0,24 mmola) 15 min. Doda se Bu4NJ i reakcijsku smjesu se miješa još 15 min. Zatim se doda 3-brom-metil-5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol (0,056 g, 0,20 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi i koncentrira do ostatka. Ostatak se zatim miješa 4 sata s 20% TFA/DCM (4 ml) i ponovno koncentrira. Ostatak se očisti na RP HPLC, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (0,0033 g, 0,005 mmola). 1H NMR (DMSO) δ 14,5 (br, 1H), 12,8 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,74 (m, 2H). MS M+1: 428, 430.
PRIMJER 1567
4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(R)-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-i)metil)-piperazin-2-on
A. 2-karbometoksi-6-klorbenzo[b]tiofen
U otopinu 4-klor-2-nitrobenzaldehida (18 g, 97 mmolova) u DMF-u (100 ml) doda se praškasti K2CO3 (16 g, 116 mmolova) i zatim metiltioglikolat (8,7 ml, 97 mmolova). Reakcijsku smjesu se grije 2 sata pri 75°C i zatim se ohladi na sobnu temperaturu i prelije u vodu (2 litre). Dobiveni žuti talog se skupi i osuši, čime se dobije naslovni spoj (21 g, 93 mmola). Treba napomenuti da se ovaj proizvod može prekristalizirati iz EtOH/vode. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).
B. 2-karboksi-6-klorbenzo[b]tiofen
5N NaOH (50 ml) se doda u otopinu 2-karbometoksi-6-klorbenzo[b]tiofena (12,57 g, 55,45 mmolova) u MeOH (30 ml) i zatim se grije 4 h pri 80°C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi i zakiseli na pH ~3 s koncentriranom HCl. Dobiveni talog se ispere s vodom i zatim osuši pod vakuumom pri 50°C s ?2θs, čime se dobije naslovni spoj (11,52 g, 54,18 mmola). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
C. 6-klorbenzo[b]tiofen
Bakar (5,58 g, 87,9 mmolova) se doda u otopinu 2-karboksi-6-klorbenzo[b]tiofena (17,8 g, 83,7 mmola) u kinolinu (70 ml) i grije se 1,5 sata pri 180°C. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na sobnu temperaturu i prelije na 500 g leda. Kad se led otopi reakcijsku smjesu se filtrira kroz celit i vodeni filtrat se zakiseli s konc. HCl. Vodenu otopinu se ekstrahira s Et2O (x 3) i sjedinjeni slojevi u eteru se isperu s 2N HCl i zatim sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Dobiveni sirov proizvod se kromatografira upotrebom 50% EtOAc/heksana, čime se dobije naslovni spoj (12,48 g, 74,30 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H).
D. 6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid
U otopinu 6-klorbenzo[b]tiofen (12,5 g, 74,4 mino l) u 250 ml THF-a pri -78°C doda se n-BuLi (29,7 ml 2,5 M otopine u heksanu, 74,4 mmola). Nakon 1 h, doda se kap po kap u otopinu S02 preko kondenzatora sa suhim ledom. Nakon dodavanja tijekom perioda od jednog sata, otopinu se miješa još 1 sat i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se suspendira u heksanu (500 ml) i ohladi na 0°C. U otopinu se doda SO2Cl2 (7,2 ml, 89,3 mmola) i dobivenu suspenziju se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 4 h. Rreakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se otopi u EtOAc. Organsku otopinu se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3,(aq.) i sa zasićenim NaCl (aq.). Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se može očistiti kromatografijom na stupcu ispirući s heksanom, čime se dobije naslovni spoj kao bijela kruta tvar (18,3 g, 70,3 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
E. 3-jodpiridin-4-ilamin
Otopinu kalijevog jodida (19,48 g, 117,4 mmolova) i joda (18,37 g, 72,3 mmola) u vodi (77 ml) doda se kap po kap kroz lijevak za dodavanje u otopinu 4-aminopiridina (9,21 g, 97,8 mmolova) i natrijevog karbonata (6,12 g, 57,7 mmolova) u vodi (35 ml) pod refluksom. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pod refluksom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog tiosulfata (3 x) i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije naslovni proizvod (8,37 g, 38,0 mmolova) i tragovi di-jodnog spoja kao žuto-narančasta kruta tvar. Taj materijal se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,60 (bs, 2H).
F. (3-jodpiridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester
Di-terc-butil dikarbonat (20,7 g, 94,8 mmola) doda se u otopinu 3-jodpiridin-4-ilamina (19,0 g, 86,4 mmolova) u THF-u (86 ml). Dobivenu otopinu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira. Ostatak se razrijedi s etil acetatom i ispere sa zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata i sa zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu ispirući s 1% EtOAc/CH2Cl2, čime se dobije naslovni proizvod i malu količinu BOC-zaštićenog di-jodnog spoja. Trituriranjem reakcijske smjese s eter/ heksanom odstrani se neželjeni spoj ostavljajući naslovni proizvod u otopini. Filtracijom krute tvari i koncentriranjem filtrata dobije se naslovni proizvod (18,95 g, 59,2 mmolova). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,05 (bs, 1H), 1,55 (s, 9H).
Alternativno, (3-jodpiridin-4-il)-karbaminska kiselina ten-butil ester se može proizvesti kako slijedi:
G. Piridin-4-il-karbaminska kiselina terc-butil ester
Di-terc-butil dikarbonat (43,3 g, 0,20 mmola) se doda u obrocima u otopinu 4-aminopiridina (18,68 g, 0,20 mola) u THF-u (300 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom upotrebom EtOAc za ispiranje, čime se dobije bijelu krutu tvar kao naslovni spoj (38,7 g, 0,20 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,40 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,65 (bs, 1H), 1,5 (s, 9H).
H. (3-jodpiridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester
nBuLi (255,2 ml 2,5M otopine u heksanu, 0,64 mola) se doda u otopinu xxx (38,7 g, 0,20 mola) i TMEDA (95 ml, 0,64 mola) u THF-u (400 ml) pri -78°C. Nakon dodavanja, reakcijsku smjesu se zagrije na -20°C i miješa se 1,5 h. Reakcijsku smjesu se zatim ponovno ohladi na -78°C i u reakcijsku posudu doda se kap po kap otopinu J2 (81 g, 0,32 mola) u THF-u (100 ml). Po završenom dodavanju, dobivenu otopinu se zagrije na sobnu temperaturu i miješa l h. Reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom i zatim prelije u EtOAc. Organski sloj se ispere s vodom, sa zasićenim natrijevim tiosulfatom (x 2) i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirovu krutu tvar se očisti kromatograf ijom upotrebom 20% EtOAc/heksana za ispiranje, čime se dobije naslovni spoj (58 g, 0,18 mola) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,05 (bs, 1H), 1,55 (s, 9H).
I. 4-[(metoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil ester
4-oksazolidin aldehid (75 g, 0,33 mol), glicin metil ester hidroklorid (166,25 g, 1,32 mola) i bezvodni metanol (915 ml) stave se pod dušikom u trogrlu tikvicu od 2 litre i ohlade na 5°C u kupelji led-voda. Nakon 30 minuta kroz lijevak za dodavanje i tijekom 10 minuta doda se IM otopinu NaBH3CN u THF-u (381 ml, 0,38 mola). Tijekom tog dodavanja temperatura reakcijske smjese poraste na 8°C. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na 23°C. Nakon 3 h pri 23°C TLC (2:1, heptane:EtOAc) pokazuje da je reakcija gotova. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije uljastu bijelu krutu tvar. Krutoj tvari se oda MTBE (500 ml) i zasićeni vodeni natrijev bikarbonat i miješa se dok se sva kruta tvar otopi. Pusti se da se faze rastave i MTBE sloj se odstrani. Vodenu fazu se ekstrahira s drugih 200 ml MTBE. Organske faze se sjedine, isperu s vodom (100 ml), osuše preko MgSO4 i ispare pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj kao svjetlo žuto ulje (90 g, 0,30 mola). MS (ESI) m/z 303 (M+ + 1, 100); 1H NMR (CDCl3) δ 3,95 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,5 (m, 15H).
J. 4-[(benziloksikarbonil-metoksikarbonilruetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil ester
U trogrlu tikvicu od 2 litre pod dušikom stave se 4-[(metoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil ester (88 g, 0,29 mol), diklormetan (1,1 l) i trietilamin (38,3 g, 0,38 mola). Otopinu se ohladi na 5°C i doda se benzilkloroformat kap po kap kroz lijevak za dodavanje. Dodavanje traje 30 minuta pri čemu temperatura reakcijske smjese poraste do 10°C. Reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata pri 2-5°C i 2 h pri 20°C nakon čega TLC (2:1, heptane:EtOAc) pokazuje da je reakcija gotova. Kad je to gotovo, u reakcijsku smjesu se doda vodeni NH4Cl (300 ml) i slojevi se rastave. Organski sloj se osuši preko MgSO4, profiltrira i ispari pod smanjenim tlakom, čime se dobije mutno žuto ulje. U to ulje se doda MTBE (100 ml) i reakcijsku smjesu se filtrira kroz celitni filter. Odstranjivanjem otapala pod smanjenim tlakom dobije se naslovni spoj kao bistro žuto ulje (128,5 g, 0,29 mola). MS (ESI) m/z 437 (M* + 1, 60), 459 (M+ + Na, 40); 1H NMR (CDCl3) δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (d, 2H), 4,00 (m, 5H), 3,75 (d, 2H), 3, 65 (d, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,5 (m, 15H).
K. [(2-amino-3-hidroksi-propil)-benziloksikarbonil-amino]-octena kiselina metil ester hidroklorid
Metanol (1,2 litre) se stavi u 3-grlu tikvicu od 2 litre. U metanol se pušta bezvodni HCl dok se temperaturu stabilizira pri 55°C. Otopinu se ohladi na 20°C i doda se 4-[(benziloksi-karbonil-metoksikarbonilmetil-amino)-metil]-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilna kiselina terc-butil ester (125 g, 0,28 mola). Otopinu se miješa 15 sati pri 20-23°C. Pod smanjenim tlakom pri 25-30°C se izdestilira 0,9 l otapala. Kruta tvar se počinje izlučivati iz otopine kad se ohladi, pa se doda 1 litru MTBE. Reakcijsku smjesu se ohladi na 5°C i profiltrira, čime se dobije bijelu krutu tvar. Taj materijal se stavi u vakuumsku peć da se suši pri 45°C i pod 21 in. Hg vakuuma. Nakon sušenja, naslovni spoj se dobije kao bijela kruta tvar (79,3 g, 0,24 mola). MS (ESI) m/z 297 (M+ + 1, 100), 1H NMR (CDCl3) δ 8,10 (s, 3H), 7,30 (m, 5H), 5, 15 (d, 2H), 4,40 (s, 1H), 4, 15 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,70 (m, 5H), 3,50 (s, 2H).
L. 3-(R)-hidroksimtil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Metanol (790 ml), [(2-amino-3-hidroksi-propil)-benzil-oksikarbonil-amino]-octena kiselina metil ester (79 g, 0,24 mola), voda (79 ml) i K2CO3 (99,5 g, 0,72 mola) se stave u 3-grlu tikvicu od 1 litre. Reakcijsku smjesu se miješa velikom brzinom s mehaničkom mješalicom 6 sati, nakon čega TLC (2:1, heptane:EtOAc) pokazuje da je reakcija gotova. Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom (600 ml) i ekstrahira s diklormetanom (3 x 800 ml). Sjedinjeni slojevi u diklormetanu se osuše preko MgSO4, profiltriraju i ispare pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj kao viskozno jantarno ulje (60 g, 0,23 mola). MS (ESI) m/z 265 (M+ + 1, 70), 306 (M+ + CH3CN, 90); 1H NMR (CDCl3) δ 7,65 (d, 1H), 7,30 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,4 (s, 1H), 4, 15 (dd, 2H), 3, 85 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,40 (m, 1H).
M. 3-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloksimtil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
3-(R)-hidroksimetil-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (17,6 g, 66,7 mmolova), imidazol (5,9 g, 86,7 mmolova) i terc-butildimetilsilil klorid (8,2 g, 54, 4 mmola) u CH2Cl2 (450 ml) se miješaju pri sobnoj temperaturu 2 h. Reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu i očisti kromatografijom ispirući s 2% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije bezbojno ulje kao naslovni spoj (20,6 g, 54,4 mmola). 1H NMR (CDCl3), 300 MHz) δ 7,35 (s, 5H), 6,40 (bs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,30 (d, 1H), 4, 01 (d, 1H), 3,78-3-95 (m, 1H), 3,53-3,71 (m, 2H), 3,49 fm, 1H), 3,22 (m, 1H), 0,93 (s, 9H), 0,1 (s, 6H). MS
N. 3-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloksimtil)-5-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-karboksilnakiselina benzil ester
U otopinu 3-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloksimtil)-5-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (20,6 g, 54,5 mmola) u DMF/THF (50 ml/250 ml) pri 0°C polako se doda NaH (2,29 g, 57,2 mmolova). Nakon miješanja 10 minuta, doda se propargil bromid (6 ml, 54,5 mmola) i dobivenu otopinu se miješa 1 h. Reakcijsku smjesu se zatim zagrije na sobnu temperaturu i nakon 2 h reakcijsku smjesu se pogasi s vodom i prelije u EtOAc. Organski sloj se ispere s vodom (x 2) i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Dobiveni sirov materijal se kromatografira upotrebom 30% EtOAc/heksana za ispiranje, čime se dobije naslovni proizvod (18,2 g, 43,7 mmola) kao ulje. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,35 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,28-4,45 (m, 2H), 3,90-4, 01 (m, 2H), 3,63-3,78 (m, 3H), 3,30 (dd, 1H), 2,28 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H), MS.
O. 3-(R)-hidroksimtil-5-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester
U otopinu 3-(R)-(terc-butil-dimetil-silanitoksimtil)-5-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (18,2 g, 43,7 mmola) u THF-u (300 ml) doda se AcOH (2,77 ml, 48,1 mmolova) i zatim se doda, kap po kap, nBu4NF (48,1 ml 1 M otopine u THF, 48,1 mmolova). Nakon 3 h, reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom i prelije u EtOAc. Organski sloj se ispere s vodom i sa zas . otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Dobiveni ostatak se očisti kromatografijom upotrebom 5% MeOH/CH2Cl2 čime se dobije ulje kao naslovni proizvod (12,5 g, 41,4 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,39 (s, 5H), 5, 18 (bs, 2H), 4,30-4,61 (m, 3H), 3,85-4, 01 (m, 2H), 3,70-3,89 (m, 2H), 3,50-3,60 (bd, 1H), 3,20-3,40 (bol, 1H), 2,61 (bs, 1H), 2,28 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ = 303.
P. 3-(R)-metoksimetil-5-okso-4-propil-2-inil-piperazin-1-karboksilnakiselina benzil ester
U otopinu 3-(R)-hidroksimtil-5-okso-4-prop-2-inil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil estera (10 g, 33,1 mmola) u THF/DMF (300 ml/80 ml) pri 0°C doda se NaH (1,39 g, 34,8 mmola). Nakon 5 minuta doda se MeJ (2,27 ml, 36,4 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 20 minuta i zatim se zagrij e na sobnu temperaturu. Otopinu se miješa 2 sata i zatim se pomiješa s vodom i prelije u EtOAc. Organski sloj se ispere s vodom i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Dobiveni ostatak se očisti kromatografijom upotrebom 30% EtOAc/heksana, čime se dobije bezbojno ulje kao naslovni proizvod (7,5 g, 23,7 mmola). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36 (s, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,75-3,95 (m, 3H), 3,51 (bs, 2H), 3,20-3,48 (m, 4H), 2,22 (m, 1H). ESI MS [M+H]+ = 317.
Q. 2-(4-benziloksikarbonil-2-(R)-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
3-(R)-metoksimetil-5-okso-4-propil-2-inil-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester (7,2 g, 22,8 mmola), (3-jodpiridin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester (7,3 g, 22,8 mmola), CuJ (0,13 g, 0,68 rnmola), Pd(PPh3)2Cl2 (0,80 g, 1,14 mmola) i Et3N (12,7 ml, 91,1 mmola) u DMF-u (100 ml) griju se 3 sata pri 100°C. Zatim se ohladi na 50°C. Zatim se doda DBU (6,8 ml, 45,6 mmolova) i dobivenu reakcijsku smjesu se miješa 1 h. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na sobnu temperaturu i prelije u EtOAc. Organski sloj se ispere s vodom (x 2) i sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i koncentrira. Sirov proizvod se očisti sa 100%-tnim EtOAc ili 2% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije naslovni spoj (9,0 g, 17,7 mmolova) kao pjenasta blijeda žuta kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,31-7, 39 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 5,04 (AB, 2H), 5,21 (bs, 2H), 4, 30 (AB multiplet, 2H), 4,42 (d, 1H), 3,20-3,68 (m, 5H), 1,71 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ = 509.
R. 2-(2-(R)-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilnakiselina tere butil ester
Otopinu 2-(4-benziloksikarbonil-2-(R)-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (9,0 g, 17,7 mmolova) u 5% HCO2H/MeOH (100 ml) doda se k mokrom Pd ugljenu (10 g, 94,0 mmola) pod Ar. Nakon 30 min burnog kipljenja, reakcijsku smjesu se filtrira kroz celit i filtrat se neutralizira sa zasićenom otopinom NaHCO3. Volumen filtrata se reducira u vakuumu i dobivenu otopinu se ekstrahira sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zas. otopinom NaCl, zatim se osuše preko MgSO4, profiltriraju i koncentriraju, čime se dobije naslovni proizvod (5,94 g, 15,9 mmolova) kao pjenasta blijedo žuta kruta tvar. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,02 (AB, 2H), 3,71 (dd, 1H), 3,64 (d, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,20 fdd, 1H), 1,71 (s,9H). HRMS, izmjereno: 375,2013, izačunato: 375,2027; ESI MS [M+H]+ = 375.
S. 2-[4-(e-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(R)-metoksi-metil-6-okso-pjperazin-1-ilmetil]-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
2-(2-(R)-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil)-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina tere but i 1 ester (5,94 g, 15,9 mmolova), 6-klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil klorid (4,24 g, 15,9 mmolova) i Et3N (2,4 ml, 17,2 mmolova) se miješaju u CH3CN (120 ml) pri sobnoj temperaturi 5 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i zatim se apsorbira na εilika gelu sa CH2Cl2 i kromatografira upotrebom EtOAc za ispiranje, čime se dobije bijelu krutu tvar (6,4 g, 10,6 mmolova) kao naslovni spoj. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82-7,91 (m, 4H), 7,50 fdd, 1H), 6,25 (s, 1H), 5, 01 (AB, 2H), 4,19 (AB, 2H), 3, 62-3,72 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3, 02 (d, 1H), 1,70 (s, 9H). ESI MS [M+H]+ = 605, 607, Cl postupak.
T. 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(R)-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
HCl (plin) se propušta u EtOAc (300 ml) pri 0°C 20 minuta do zasićenja otopine. Zatim se doda 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(R)-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc butil ester (5,5 g, 9,2 mmolova) i suspenziju se miješa 1 h pri 0°C. Zatim se zagrije na sobnu temperaturu. Kroz kašu se propusti još HCl (plin), nakon čega reakcijska smjesa u boci postane topla. Zatim se doda MeOH (60 ml) i otopina postane bistra. Nakon 1 sata, analitička RP-HPLC pokazuje još uvijek značajnu količinu polaznog materijala pa se kroz otopinu propušta HCl (plin) još 30 minuta pri sobnoj temperaturi, Reakcijsku smjesu se miješa 10 sati i zatim se kroz otopinu 30 minuta propušta N2. Reakcijsku smjesu se koncentrira do suhog i dobiveni sirov materijal se o isti na RP-HPLC (Metachem monochrom 10 mikrona, stupac C-18) ispiru i s gradijentom 20-70% CH3CN/H2O (HCl, pH 2,8) tijekom 18 minuta pri 70 ml/min i frakcije koje se žele skupiti se ispiru s pri pribl. 45% CH3CN/H2O (HCl, pH 2,8). Odgovaraju e frakcije se liofoliziraju, ime se dobije naslovni proizvod kao hidrokloridna sol. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11,82 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,90 (AB, 2H), 4,01 (AB, 2H), 3,91 (d, 1H), 3,62-3,78 (m, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,13 (d, 1H). EI MS, [M+H]+ = 505, 507, Cl postupak. HRMS, izmjereno: 505,0730, izračunato: 505,0765. Analiza (C22H21N4O4S2Cl-HCl-1,5H2O), izračunato: C, 46,53; H, 4,44; N, 9,87, nađeno: C, 46,28; H, 4,43; N, 9,45, >99% (Chiralpak AD ispiru i sa 100% tO ).
PRIMJER 1568
4-(6-klortieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil)-6-(R)-metoksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
A. 6-klortieno[2,3,b]piridin-2-sulfonil klorid
6-klortieno [2,3,b]piridin (J. Het. Chem. (1976), 13, 1197) se prevede u naslovni spoj postupkom koji je opisan u primjeru 1, dio C. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,20 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,53 (d, 1H). Maseni spektar, M+ 267, 269, 271, postupak dva Cl.
B. 4-(6-klortieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil-(R)-6-metoksi-metil-1-(butilkarboksipirolo-[3,2,c]piridin-2-ilmetil)-piperizin-2-on
pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (500 mg), 6-klortieno[2,3,b]piridin-2-sulfonil klorid (360 mg) i 19 ml trietilamina u 50 ml acetonitrila miješaju se pri sobnoj temperaturi preko noći. Otopinu se koncentrira, podijeli između etilacetata i 10%-tnog natrijevog bikarbonata. Organsku otopinu se ispere s vodom, osuši preko natrijevog sulfata i kromatografira s 2% metanol/etil acetatom, čime se dobije 780 mg naslovnog spoja. Maseni spektar M+H = 606,2, 608,2 (Cl). 1H NMR (CDCl3) 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 3,6-3,7 (m, 4H), 3,4 (s, 3H), 3,05 (d, 1H), 1,7 (s,9H).
C. 4-(6-klor-tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil)-6-(R)-metoksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on
4-(6-klortieno[2,3,b]piridin-2-sulfonil-(R)-6-metoksimetil-1-(butilkarboksipirolo[3,2,c]piridin-2-il-metil)-piperizin-2-on (700 mg) u 50 ml 40% trifluoroctene kiseline u metilenkloridu se miješa pri sobnoj temp. 2 sata, koncentrira i očisti pomoću HPLC, čime se dobije 560 mg naslovnog spoja. Maseni spektar M+H = 506,2, 508,2 (Cl); 1H NMR CD3OD 8,9 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8, (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (d, 1H), HPLC > 98A%.
Slijedeći 6-supstituirani ketopiperazinski spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih postupaka sinteze.
[image]
Slijedeći ketopiperazini su proizvedeni slično gore opisanim postupcima.
[image]
Slijedeći spojevi su proizvedeni primjenom gore opisanih metoda s 3-metil-4-aminopiridinom (koji je proizveden u skladu s Recueil 1951, 70, 571-579) kao polaznim materijalom.
[image]
Inhibicija faktora Xa
Ovdje opisani spojevi inhibiraju koagulaciju krvi jer mogu inhibirati predzadnji enzim u kaskadi koagulacije koji kontrolira djelovanje faktora Xa. Sa spojevima formule 1 inhibiraju se obadva djelovanja, tj. djelovanje slobodnog faktora Xa i djelovanje faktora Xa povezanog u kompleks protrombinaze (faktor Xa, faktor Va, kalcij i fosfolipid). Inhibicija djelovanja faktora Xa postiže se izravnom tvorbom kompleksa između inhibitora i enzima i stoga je neovisna o koncentraciji ko-faktora antitrombina III u plazmi. Učinkovitu inhibiciju djelovanja faktora Xa postiže se davanjem spojeva oralnom aplikacijom, trajnom intravenskom infuzijom, bolusnim intravenskim davanjem ili bilo kojim drugim parenteralnim putem, tako da on postiže željeni učinak sprečavanja djelovanja faktora Xa induciraneg stvaranjem trombina iz protrombina.
Antikoagucijska terapija traži se za liječenje i profilaksu raznih tromboznih stanja, kako venskih tako i arterijske vaskulature. U arterijskom sistemu, nenormalno stvaranje trombova je primarno povezano s arterijama koronarne, cerebralne i periferne vaskulature. Bolesti povezane s tromboznim začepljenjem tih žila načelno uključuju akutni miokardijalni infarkt (AMI), nestabilnu anginu, tromboembolizam, akutno začepljenje žile povezano s tromboliznom terapijom i perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiju (PTCA), prolazne ishemijske napade, udar, intermitentnu klaudikaciju i ugradnju premošćenja koronarnih ili perifernih arterija (e. bypass grafting, CABG). Kronična antikoagulacijska terapija može također biti korisna u prevenciji luminalnog suženja žila (restenoza) koje se često pojavljuje nakon PTCA i CABG, i u održavanju vidljivog vaskularnog pristupa kod pacijenata na dugotrajnoj hemodijalizi. Što se tiče venske vaskulature, patološko stvaranje trombova se često dešava u venama donjih ekstremiteta nakon abdominalne. kirurgije koljena i kuka (duboka venska tromboza, DVT). DVT uzrokuje, nadalje, visoku opasnost za pacijenta od plućne tromboembolije. Sistemska, raširena intravaskularna koagulopatija (DIG) općenito se pojavljuje u obadva vaskularna sistema kod septičkog šoka, nekih virusnih infekcija i raka. To stanje karakterizirano brzom potrošnjom faktora koagulacije i njihovih inhibitora u plazmi, što ima za posljedicu stvaranje za život opasnih ugrušaka u mikrovaskulaturi sistema nekoliko organa. Gore spomenute indikacije uključuju neka, ali ne sve, od mogućih kliničkih stanja kad je antikoagulacijska terapija odobrena. Stručnjacima su dobro poznate okolnosti u kojima je potrebna kratkotrajna ili trajna profilaktička terapija s antikoagulantom.
Skupljeni eksperimentalni dokazi su također pokazali da je djelovanje protrombina samo jedna od bioloških aktivnosti faktora Xa. Vjeruje se da EPR-1 (e. effector cell protease receptor-1, koji prepoznaje faktor Xa) posreduje nekoliko interakcija s faktorom Xa na stijenkama žila. Također se je pokazalo da se on ekspresionirana humanim endotelnim stanicama umbilicalne vene, na stanicama glatkih mišića štakora i trombocitima (C.R. McKenzie, et al., Artherioscler Thromb. Vaše. Biol. 16, 1285-91 (1996); također F. Bono, et al., J. Cell. Physiol. 172, 36-43 (1997), A.C. Nicholson, et al., J. Biol. Chem. 271, 28407-13 (1996), J.M. Herbert, et al., J. Clin. Invest. 10, 993-1000 (1998)). Tu interakciju proteaza-receptora može posredovati ne samo stvaranje trombina koje je katalizirano s protrombinazom, već također i razne stanične funkcije kao što je proliferacija stanica, oslobađanje PDGF i DNA sinteza. Za mitogeni učinak faktora Xa je objavljeno da ovisi o enzimskom djelovanju faktora Xa (F. Bono, et al., J. Cell. Physiol. 172, 36-43 (1997), J.M. Herbert, et al., J. Clin. Invest. 101, 993-1000 (1998)). TAP na primjer inhibira mitogenezu humanih i štakorskih uzgojenih vaskularnih stanica glatkog mišića (F. Borio, et al., J. Cell, Physiol. 172 36-43 (1997)). U proučavanju karotidne arterije zeca modelom povrede sa suhim zrakom, nakon vaskularne povrede j e dokazana povećana ekspresija EPR-1. Životinje koje su primile specifičan inhibitor faktora Xa, DX-9065a, pokazale su manju neointimalnu proliferaciju. Važna regulatorska uloga faktora Xa u procesu koagulacije, povezana s njegovim mitogenim učincima, potvrđuje uključenost faktora Xa u stvaranje trombina na luminalnoj površini stijenke žile i doprinos aterotromboznom procesu i nenormalnoj proliferaciji vaskularnih stanica, čija posljedica je restenoza ili angiogeneza.
Ovi spojevi se mogu uzeti sami ili u kombinaciji s drugim dijagnostičkim, antikoagucijskirn, antitrombocitnim ili fibrinolitičkim sredstvima. Na primjer, moguće je davanje inhibitora djelovanja faktora Xa zajedno sa standardnim heparinom, heparinima niske molekulske mase, sintetičkim pentasaharidima, s izravnim inhibitorima trombina (npr. hirudin, Agratroban (Novastan®), aspirinom, fibrinogen receptor antagonistima, streptokinazama statin/fibrata urokinazom i/ili aktivatorom tkivnog plasminogena. Ovdje opisani spojevi mogu se dati za liječenje tromboznih komplikacija raznim bićima, kao što su primati, koji uključuju i čovjeka. Inhibicija faktora Xa je korisna ne samo kao antikoagulantna terapija za pojedinaca s troruboznim stanjem, već se ona također može primijeniti gdje god je potrebna inhibicija koagulacija krvi, kao što je sprečavanje koagulacije pohranjene cjelovite krvi i za sprečavanje koagulacije u drugim biološkim uzorcima za ispitivanje ili za pohranjivanje. Tako, dakle, bilo koji inhibitor djelovanja faktora Xa može se dodati ili dovesti u dodir s bilo kojim sredstvom koje sadrži ili se očekuje da će sadržavati faktor Xa i u kojem se želi inhibirati koagulaciju krvi.
Osim njihove upotrebe u antikoagulacijskoj terapiji, inhibitori faktora Xa mogu se upotrijebiti u liječenju ili prevenciji drugih bolesti u kojima se je pokazalo da stvaranje trombina ima fiziološku ulogu. Na primjer, pretpostavlja se da trombin doprinosi broju oboljelih i smrtnosti takovih kroničnih i degenerativnih bolesti kao što je artritis, rak, ateroskleroza i Alzheimerova bolest zbog njegove sposobnosti da regulira mnoge različite tipove stanica specifičnim cijepanjem i aktiviranjem receptora trombina na površini stanice, mitogenim učincima, raznim funkcijama u stanici, kao što je proliferacija stanica, na primjer nenormalna proliferacija vaskularnih stanica koja ima za posljedicu restenozu ili angiogenezu, oslobađanje PDGF i sintezu DNA. Inhibicija faktora Xa učinkovito će blokirati stvaranje trombina i zbog toga će neutralizirati sve fiziološke učinke trombina na razne tipove stanica.
U skladu s daljnjim oblikom izuma, dat a je metoda za liječenje ljudi, ili životinja, koji pate od, ili su izloženi fiziološkom stanju koje se može ublažiti davanjem inhibitora djelovanja faktora Xa, na primjer uvjetima kao što su ovdje opisani, a koji uključuju davanje pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja formule I ili formule II, ili pripravka koji sadrži spoj formule I ili formule II. Pod "učinkovitom količinom" misli se na količinu spoja predloženog izuma koja je učinkovita u inhibiciji djelovanja faktora Xa i time u stvaranju željenog terapeutskog učinka.
Predloženi izum u svom opsegu također uključuje farmaceutske formulacije koje sadrže najmanje jedan od spojeva formule I ili formule II zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili prevlakom.
Farmaceutski pripravci se mogu dati u prikladnoj formulaciji ljudima i životinjama površinski ili sistemskim davanjem, uključiv oralno, inhalacijski, rektalno, nazalno, bukalno, sublingvalno, vaginalno, parenteralno (uključiv supkutano, intramuskularno, intravenski, intradermalno, intratekaIno i epiduralno), intracisternalno i intraperitonealno. Razumljivo je da se prednosni način davanja može mijenjati, na primjer, ovisno o stanju primaoca.
Proizvodi prema izumu mogu biti prisutni u oblicima koji omogućuju davanje najpovoljnijim putem i izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže najmanje jedan proizvod prema izumu i koji su prikladni za upotrebu u humanoj medicini ili veterini. Ovi pripravci se mogu proizvesti uobičajenim postupcima, upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava ili dodataka. Dodaci uključuju, između ostalog, sredstva za razrjeđivanje, sterilno vodeno sredstvo i razna netoksična organska otapala. Pripravci mogu imati oblik tableta, pilula, granula, pudera, vodenih otopina ili suspenzija, injekcijskih otopina, napitaka ili sirupa, i mogu sadržavati jedno ili više sredstava odabranih iz skupine koju čine zaslađivači, začini, bojila ili stabilizatori za dobivanje farmaceutski prihvatljivih pripravaka.
Izbor nosača i sadržaj aktivne tvari u nosaču općenito je određen topivošću i kemijskim svojstvima proizvoda, posebno načinom davanja i uvjetima koje treba uvažavati u farmaceutskoj praksi.
Na primjer, za proizvodnju tableta mogu se upotrijebiti pomoćna sredstva kao laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat i dezintegracijska sredstva kao škrob, alginske kiseline i određeni kompleksni silikati u kombinaciji s lubrikantima kao što je magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk. Za proizvodnju kapsula može biti korisno upotrijebiti laktozu i polietilen glikole visoke molekulske mase. Pri upotrebi vodenih suspenzija upotrebljavaju se one koje sadrže emulgatore ili sredstva koja olakšavaju suspendiranje. Također se mogu upotrijebiti i sredstva za razrjeđivanje kao saharoza, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, glicerol i kloroform ili njihove smjese.
Za parenteralno davanje mogu se upotrijebiti emulzije, suspenzije ili otopine proizvoda prema izumu u biljnom ulju, na primjer sezamovom ulju, kikirikijevoin ulju ili u maslinovom ulju, ili vodeno-organske otopine kao što je voda i propilen glikol, injekcijski organski esteri kao što je etil oleat, kao i sterilne vodene otopine farmaceutski prihvatljivih soli. Otopine soli proizvoda prema izumu su posebno korisne za davanje pomoću intramuskularnih ili supkutanih injekcija. Vodene otopine, koje također uključuju otopine soli u čistoj destiliranoj vodi, mogu se upotrijebiti za intravensko davanje pod uvjetom da je njihova pH vrijednost pravilno namještena, da su pravilno puferirane i da su izotonične s dovoljnom količinom glukoze ili natrijevog klorida i da su sterilizirane grijanjem, zračenjem ili mikrofiltracijom.
Prikladni pripravci koji sadrže spojeve izuma mogu se proizvesti na uobičajen način. Na primjer, spojevi izuma mogu se otopiti ili suspendirati u prikladnom nosaču za upotrebu u atomizeru ili suspenziji ili otopini za aerosol, ili se mogu apsorbirati ili adsorbirati na prikladan kruti nosač za upotrebu u inhalatoru suhog praha.
Kruti pripravci za rektaIno davanje uključuju čepiće formulirane u skladu s opće poznatim metodama i oni sadrže najmanje jedan spoj formule I ili formula II.
Stvarne količine doziranja aktivnog sastojka u farmaceutskim pripravcima ovog izuma se mogu mijenjati tako da se dobije količinu aktivnog spoja (spojeva) koja je učinkovita za postizanje željene terapeutske reakcije za dotičnog pacijenta, pripravak i način davanja. Odabrana količina doziranja ovisit će o aktivnosti pojedinačnog spoja, načinu davanja, ozbiljnosti stanja koje se želi liječiti, te o uvjetima i ranijoj medicinskoj povijesti pacijenta kojeg se liječi. Međutim, u okviru struke, doziranje spoja započinje s količinom koja je niža od potrebne za postizanje željenog terapeutskog učinka i postupno se povisuje dok se dosegne željeni učinak. Kod odraslih, doza je općenito od pribl. 0,01 do pribl. 100, prednosno pribl. 0,01 do pribl. 10 mg/kg tjelesne težine dnevno inhalacijom, od pribl. 0,01 do pribl. 100, prednosno 0,1 do 70, još bolje 0,5 do 10 mg/kg tjelesne težine dnevno oralnim davanjem i od pribl. 0,01 do pribl. 50, prednosno 0,01 do 10 mg/kg tjelesne težine dnevno intravenskim davanjem. U svakom pojedinačnom slučaju dozu se određuje u skladu s faktorima po kojima se razlikuju subjekti koji se žele liječiti, kao što je starost, težina, opće stanje zdravlja i druge karakteristije koje mogu utjecati na učinkovitost lijeka.
Proizvodi prema izumu mogu se dati toliko često koliko je to potrebno za postizanje željenog terapeutskog učinka. Neki pacijenti mogu reagirati brzo na višu ili na nižu dozu i može se pokazati da je prikladno održavati mnogo nižu dozu. Za druge pacijente može biti nužno dugotrajno liječenje sa 1 do 4 doze dnevno, u skladu s fiziološkim zahtjevima svakog pojedinog pacijenta. Općenito, aktivan proizvod se može dati oralno 1 do 4 puta dnevno. Suvišno je i reći da za druge pacijente može biti nužno propisati ne više od jedne ili dvije doze dnevno.
Spojevi u okviru smisla predloženog izuma pokazuju značajna farmakološka djelovanja prema ispitivanjima opisanim u literaturi/ pri čemu se za rezultate ispitivanja vjeruje da koreliraju s farmakološkim djelovanjem u ljudima i u drugim sisavcima. Slijedeći rezultati farmakoloških ispitivanja su tipične karakteristike spojeva predloženog izuma.
Enzimska ispitivanja
Sposobnost spojeva predloženog izuma da djeluju kao inhibitori faktora Xa, trombina, tripsina, tkivnog plasminogen aktivatora (t-PA), urokinaza-plasminogen aktivatora (u-PA), plasmina i aktiviranog proteina C ocijenjena je određivanjem koncentracije inhibitora koja daj e 50%-tno smanjenje djelovanj a enzima (IC50) upotrebom pročišćenog enzima.
Svi enzimski pokusi su provedeni pri sobnoj temperaturi u mikrotitarskim pločicama s 96 jamica upotrebom krajnje koncentracije enzima od 1 nM. Koncentracije faktora Xa i trombina su određene titracijom aktivnog mjesta, a koncentracije svih ostalih enzima su se temeljile na koncentraciji proteina dobivenog od proizvođača. Spojevi prema izumu su otopljeni u DMSO, razrijeđeni s njihovim odgovarajućim puferima i ispitani pri maksimalnoj krajnjoj DMSO koncentraciji od 1,25%. Razrjeđenja spojeva su dodana u jamice koje su sadržavale pufer i enzim i prethodno su ekvilibrirane između 5130 minuta. Enzimske reakcije su inicirane dodatkom supstrata i razvoj boje zbog hidrolize peptid-p-nitroanilidnog supstrata je praćen neprekidno 5 minuta pri 405 nm na čitaču mikropločica Vmax (Molecular Devices). Pod tim uvjetima u svim pokusima je upotrijebljeno manje od 10% supstrata. Početne izmjerene brzine su upotrijebljene za izračunavanje količine inhibitora koja daje 50%-tno smanjenje kontrolne brzine (IC50). Zatim su određene prividne Ki vrijednosti prema Cheng-Prusoff-ovoj jednadžbi (IC50 = Ki [1+[S]/Km]) uz pretpostavku kompetitivne kinetike inhibicije.
Dodatna ispitivanja in vitro mogu se primijeniti za ocjenjivanje jačine spojeva prema izumu u normalnoj humanoj plazmi. Vrijeme djelomično aktiviranog tromboplastina je ispitivanje zgrušavanja u plazmi koje potrebno da se in situ stvori faktor Xa, za njegovo povezivanje u kompleks protrombinaze i zatim stvaranje trombina i fibrina što na kraju završava stvaranjem ugruška kao završnog trenutka ispitivanja. Ovaj pokus se sada koristi klinički za praćenje ex vivo učinaka antikoagulantnog lijeka neparina, koji se sada općenito koristi, kao i izravnog djelovanja antitrombinskih sredstava koja se podvrgavaju kliničkom ocjenjivanju. Zbog toga se djelovanje u ovom pokusu in vitro smatra nadomjestkom za obilježavanje antikoagulantnog dj elovanj a in vivo.
Ispitivanje zgrušavanja u humanoj plazmi
Vrijeme zgrušavanja djelomično aktiviranog tromboplastina određeno j e dvostrukim mjerenjem na instrumentu MLA Electra 800. Volume od 100 ml normalne humane skupljene plazme (George King Biomedical), obrađene s citratom, dodan je u kivetu koja je sadržavala 100 ml spoja prema izumu u puferu Tris/NaCl (pH 7,5) i stavljen je u instrument. Nakon perioda zagrijavanja od 3 minute, instrument automatski doda 100 ml aktiviranog cefalo-plastinskog reagenta (Actin, Dade) i zatim 100 ml 0,035 M otopine CaCl2 za pokretanje reakcije zgrušavanja. Stvaranje ugruška određeno je spektrofotometrijski i izmjereno u sekundama. Jačina spoj a je brojčano utvrđena kao koncentracija potrebna za dvostruko produljenje vremena zgrušavanja kontrolnog uzorka izmjerenog s humanom plazmom u odsutnosti spoja prema izumu.
Spoj prema izumu može se također ocijeniti u pogledu njegove in vivo antitrombozne učinkovitosti pomoću dva dobro prihvaćena modela akutne vaskulare tromboze. Model tromboze jugularne vene zeca i model tromboze karotidne arterije štakora su primijenjeni za pokazivanje antitromboznog djelovanja ovih spojeva u određenim životinjskim modelima koji služe kao primjeri humane venske, odnosno. arterijske tromboze.
Pokus ispitivanja vezanja plazma proteina
Spojevi su otopljeni u DMSO i pripravljena je zaliha od 10 mM. Niz razrjeđenja spojeva pripravljen je u puferu koji je sadržavao 0,05 M Tris, 0,15 M NaCl, 0,1% PEG-8000, PH 7,5. Humani FXa i supstrat, Spectrozyme FXa, su pripravljeni u gore spomenutom puferu koji je sadržavao humani albumin i fibrinogen količinom od 3,45 mg/ml, odnosno 2,3 mg/ml. Ispitivanje FXa izvršeno je pri sobnoj temperaturi u mikrotitarskim pločicama s 96 jamica s krajnjom koncentracijom enzima od 1 nM i krajnjom koncentracijom supstrata od 200 μM. Razrjeđenja spoja su dodana u jamice koje su sadržavale pufer i FXa i prethodno su inkubirana 30 minuta. Enzimske reakcije su pokrenute dodatkom supstrata, Spectrozyme FXa, i razvoj boje zbog oslobađanja p-nitroanilida iz svakog kromogenog supstrata praćen je stalno tijekom 5 minuta pri 405 nm na čitaču mikrotitarskih pločica Thermomax (Molecufar Devices. Sunnγvale, CA.). U krajnjoj reakcijskoj smjesi koncentracija albumina i fibrinogena je bila 3 mg/ml, odnosno 2 mg/ml. Pod navedenim uvjetima pokusa, za sve pokuse je utrošeno manje od 10% supstrata. Izmjerene početne brzine su upotrijebljene za izračunavanje količine inhibitora koja je potrebna za 50%-tno smanjenje brzine kontrolnog uzorka i definirana je kao IC50 inhibitora. S pretpostavkom da je mehanizam kinetike kompetitivna inhibicija, stvarne vrijednosti Ki su tada izračunate prema Cheng-Prusoff-voj jednadžbi, Ki = IC50/(1+[S]/Km).
Model pokusa in vivo venske tromboze na zecu
Ovo je dobro karakteriziran model venske tromboze, bogate s fibrinom, koji je potvrđen u literaturi i pokazao se je osjetljivim za nekoliko antikoagulantnih lijekova uključiv heparin (Antitrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Hoist. B. Lindblad, D. Berggvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L, Petersen, G. Nielsen i U. Hedner., Trombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). Svrha primjene ovog modela je da se ocijeni sposobnost spojeva u prevenciji stvaranja venskog tromba (ugruška) in vivo stvorenog na mjestu ozljede i djelomične staze u jugularnoj veni.
Mužjaci i ženke bijelih zečeva s Novog Zelanda težine 1,5-2 kg su anestezirani s 35 mg/kg ketamina i 5 mg/kg ksilazina u volumenu od 1 ml/kg (i.m.). Desna jugularna vena je kanuiirana za infuziju anestetika (ketamin/ksilazin 17/2,5 mg/kg/h brzinom od pribl. 0,5 ml/h) i za davanje ispitnih tvari. Desna karotidna arterija je kanulirana za zapisivanje arteriskog krvnog tlaka i za skupljanje uzoraka krvi. Tjelesna temperature je održavana pri 39°C s GAYMAR T-PUMP-om. Lijeva vanjska jugularna vena je izolirana i sve vanjske grane duž izloženih 2-3 cm žile su stisnute. Unutarnja jugularna vena je kanulirana neposredno iznad ulaska u zajednički jugular, i vrh cjevčice je stavljen točno proksimalno na zajedničku jugularnu venu. Odsječak od 1 cm vene je izoliran s bezbojnom vaskularnom stezaljkom i relativna stenoza je stvorena pričvršćenjem ligature oko vene s iglom 18G neposredno ispod distalne glavne stezaljke. Time je stvoreno područje smanjenog protoka i djelomične staze na mjestu ozljede. Izolirani segment je lagano ispran s otopinom soli 2-3 puta pomoću cjevčice u unutarnjem jugularu. Nakon toga je izolirani segment napunjen s 0,5 ml 0-5%-tnog polioksietilen etera (W-1) na 5 minuta. W-1 je detergent koji prekida endotelnu vezu stanica segmenta i time osigurava trombogenu površinu za početak stvaranja ugruška. Nakon 5 minuta W-1 je izvučen iz segmenta i segment je ponovno lagano ispran s otopinom soli 2-3 puta. Zatim su skinute vaskularne stezaljke i time je ponovno uspostavljen protok krvi kroz taj dio žile. Omogućeno je stvaranje ugruška i njegov rast tijekom 30 minuta, nakon čega je vena odrezana neposredno ispod stenotične ligature i provjerena u pogledu protoka krvi (odsutnost protoka krvi je zapisana kao potpuno začepljenje). Cijeli izolirani segment vene je zatim ligatiran i nastali ugrušak je izvađen i izvagan (mokra masa). Učinak ispitnog sredstva na krajnju masu ugruška uzet je kao prva završna točka. Životinje su držane još 30 minuta da se dobije krajnju farmakodinamičku mjeru antikoagulacije. Davanje lijeka započeto je 15 minuta prije vaskularne ozljede s W-1 i nastavljeno je tijekom cijelog perioda stvaranja ugruška i njegovog rasta. Tri uzorka krvi (svaki po 3 ml) su uzeti za ocjenu hemostatičkih parametara: jedan neposredno prije davanja W-1; drugi 30 minuta nakon uklanjanja vaskularnih stezaljki i treći po završetku pokusa. Antitrombozna učinkovitost je izražena kao smanjenje krajnje mase ugruška u pripravcima koji su bili obrađeni sa spojem prema izumu u odnosu na kontrolne životinje koje su primile vehikl.
Model ispitivanja arterijske tromboze in vivo na štakoru
Antitrombozna učinkovitost inhibitora faktora Xa prema arterijskoj trombozi bogatoj s trornbocitima može se ispitati pomoću dobro karakteriziranog modela troboze karotidne arterije štakora izazvane s FeCl2 (Superior Activity of Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, i G.E. Sandusky, Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Heminger, Thrombosis Research 64, 405-412 (1991). Ovaj model se često koristi za ocjenjivanje antitrombozne sposobnosti raznih sredstava, uključiv heparin i inhibitore trombina izravnog djelovanja.
Štakori Sprague Dawley težine 375-450 g su anestezirani s natrijevim pentobarbitalom (50 mg/kg i.p.). Kad je postignuta prihvatljiva razina anestezije, ventralna površina vrata je obrijana i pripravljena za aseptičku operaciju. Spojene su elektrode za elektrokardiogram i tijekom pokusa praćena je elektroda II. Desna femoralna vena i arterija su kanulirane s PE-50 cjevčicom za davanje spoja prema izumu i za uzimanje uzoraka krvi i za praćenje krvnog tlaka. Glavni rez je napravljen u ventralnoj površini vrata. Traheja je oslobođena i intubirana s PE-240 cjevčicom da se osigura slobodan zračni prolaz. Desna karotidna arterija je izolirana i oko žile su stavljena dva 4-0 svilena spoja da se olakša instrumentaciju. Elektromagnetska sonda za protok (lumen 0,95-1,0 mm) je stavljena oko žila za mjerenje protoka krvi. Distalno od sonde stavljena je ljepljiva traka 4x4 mm od para f i Ima ispod žile za izolaciju žile od okolnog mišića. Kad je izvršeno mjerenje osnovnog protoka, na žilu silazno od sonde stavljena je traka 2x5 mm od filter papira prethodno natopljenog u 35%-tni FeCl2 i držana je 10 minuta i zatim je uklonjena. Misli se da FeCl2 ulazi u odsječak arterije koji se nalazi ispod trake i uzrokuje uklanjanje endotela, što ima za posljedicu akutno stvaranje tromba. Nakon stavljanja filter papira namočenog s FeCl2, protok krvi karotidnom arterijom i brzina srca praćeni su tijekom perioda od 60 minuta. Nakon začepljenja žile (definirano kao trajni protok krvi s vrijednošću nula), ili 60 minuta nakon stavljanja filter papira ako se održava protočnost, arterija je ligatirana proksimalno i distalno od područja ozljede i žila je zarezana. Trom je izvađen i odmah izvagan i to je zapisano kao prva krajnja točka pokusa.
Nakon kirurškog povezivanja na instrument uzet je uzorak krvi (BI). Svi uzorci krvi su uzeti iz arterijskog katetera i pomiješani su s natrijevim citratom da se spriječi zgrušavanje. Nakon svakog uzimanja uzorka kateter je ispran s 0,5 ml 0,9%-tne otopine soli. Spoj prema izumu je dat intravenski (i.v.) počevši 5 minuta prije aplikacije FeCl2. Vrijeme između aplikacije FeCl2 i trenutka kad je protok krvi u karotidi dosegao nulu zapisano je kao vrijeme začepljenja (TTO). Za žile koje se nisu začepile za 60 minuta, TTO je označeno kao vrijednost od 60 minuta. Pet minuta nakon aplikacije FeCl2 uzet je drugi uzorak krvi (B2). Nakon 10 minuta izloženosti djelovanja FeCl2, filter papir je odstranjen sa žile i životinja je promatrana tijekom preostalog trajanja pokusa. Kad je protok krvi došao na nulu, uzet je treći uzorak krvi (B3) i ugrušak je izvađen i izvagan. Usporedbena mjerenja vremena krvarenja izvršena su na prednjem limbu vrha šape istovremeno s uzimanjem uzoraka krvi. Profili koagulacije/ koji su se sastojali od vremena djelomično aktiviranog tromboplastina (e. activated partial thromboplastin time (APTT)} i vremena protrombinina (PT), provedeni su na svim uzorcima krvi. U nekim slučajevima spoj prema izumu se može dati oralno. Štakori su ručno obuzdani standardnim tehnikama i spojevi su dati s intragastričnom hranom sa zakrivljenom iglom za doziranje 18 (volumen od 5 ml/kg). 15 minuta nakon intragastričnog doziranja/ životinja je anestezirana i spojena na instrumente kako j e prethodno opisano. Zatim su pokusi provedeni u skladu s gore opisanim protokolom.
Ispitivanja intravenskog i intragastričnog doziranja na psima
Za ispitivanje farmakodinamičkog učinka spojeva ovog izuma nakon intravenskog i intragastričnog doziranja upotrijebljeni su psi vižle (9-13 kg) obaju spolova. Uzorci krvi za ove pokuse uzeti su venipunkcijom cefalične vene. Prvih 0,5 ml krvi je odbačeno i zatim je uzet kontrolni uzorak od 4,5 ml krvi i stavljen je u rashlađenu plastičnu bočicu u kojoj se je nalazilo 0,5 ml trinatrijevog citrata. Nakon davanja lijeka uzeto je po 0,9 ml krvi u svakom trenutku (pri čemu je odbačeno prvih 0,5 ml krvi) i uzorak je izravno stavljen u rashlađenu plastičnu bočicu koja je sadržavala 0,1 ml trinatrijevog citrata.
Za intravenske pokuse, spojevi su dati u cefaličnu venu u prednjem limbu kontralateralno od onog koji je uzet za uzimanje uzorka krvi. Spojevi su otopljeni u otopini soli (0,5 ml/kg tjelesne težine) i dati su kao i.v. bolus. Uzorci krvi nakon doziranja su uzeti u određenim trenucima nakon doziranja.
Za intragastrične pokuse spojevi (u 0,5% metil celuloze i 1% polisorbata 80, volumen doziranja 1 ml/kg) su dati pomoću cijevi za intragastrično doziranje. Kontrolni uzorak krvi prije doziranja uzet je kao gore, a uzorci nakon doziranja su uzeti u određenim trenucima nakon doziranja.
Vremena koagulacije
Plazma siromašna trombocitima upotrijebljena je za određivanje vremena djelomično aktiviranog tromboplastina (APTT) i vremena protrombina (PT), koja su mjerenja pomoću analizatora koagulacije za mikro-uzorke (Microsample Coagulation Analyzer, MCA210, Bio Data Corp. Horsham, PA) i Dade® reagenata (Thromboplastin-C Plus i Actin® FS Activated PTT reagent, Baxter Diagnostics, Inc., Deerfield, IL).
Ex vivo inhibicija faktora Xa
Inhibitorsko djelovanje prema faktoru Xa analizirano je kromogenom metodom upotrebom reagenata (goveđi faktor Xa i spektrocim Xa) dobivenih od tvrtke American Diagnostica (Greenwich, CT). Brzina promjene optičke gustoće (Vmax, 405 nm) je izmjerena pomoću spektrofotometra za mikrotitarske pločice SPECTRAmax i programa Softmax Pro (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA). Djelovanje u smislu inhibicija Xa određeno je kako slijedi: postotak inhibicije djelovanja Xa =
[image]
Stručnjak će priznati da je predloženi izum prilagođen za provedbu predmeta izuma i za dobivanje spomenutih krajnjih rezultata i koristi, kao i njegovih svojstava. Spojevi/ pripravci i metode koje su ovdje opisane prikazane su kao prednosne izvedbe, ili su date kao primjeri i nije im svrha ograničenje smisla predloženog izuma.
Predloženi izum može se ostvariti i u drugim specifičnim oblicima bez udaljavanja od njegovog smisla ili njegovih bitnih značajki.

Claims (31)

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, u kojoj formuli G1 i G2 su L1-Cy1 ili L2-Cy2, pod uvjetom da ako R1 i R1a ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S, tada G1 je L2-Cy2 i G2 je L1-Cy1, ili ako R2 i R2a ili R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S, tada G1 je L1-Cy1 i G2 je L2-Cy2; Cy1 i Cy2 su odabrani iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil i prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil; L1 je odsutan, O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y-ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, -C(O)Y-C(X)Y-, -C(X)YC(O)-, -C(O)NR5-S(O)p- ili -C(O)C(O)NR5S(O)p-; L2 je odsutan ili je on skupina formule [image] L3 i L5 su neovisno odsutni, prema potrebi supstituirani alkilen, prema potrebi supstituirani alkenilen ili prema potrebi supstituirani alkinilen; L4 je prema potrebi supstituirani alkilen, prema potrebi supstituirani alkenilen, ili prema potrebi supstituirani alkinilen; Q i Q' su neovisno odsutni, O, S, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-ili -C(X)Y-; A je CH ili N; R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili R1 i R1a, R2 i R2a, R3 i R3a, ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-ciklilnu skupinu ili heterociklenilnu skupinu; ili R3 i R4 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R3 i R4 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-cikilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni i R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R3a i R4a su odsutni i R3 i R4 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R3 i R4 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R3 i R3a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkil ili cikloalkenilnu skupinu; m i n su neovisno 0, 1 ili 2, pod uvjetom da obadva, m i n nisu 0, i nadalje, pod uvjetom da ako R1 i R1a uzeti zajedno tvore O ili S, n je 1, i ako R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S, m je 1; R5 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaralkil, R6O(CH2)v-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x-, ili Y1Y2N(CH2)v-; R6 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil; Y1 i Y2 su neovisno vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani alkoksi, prema potrebi supstituirani ariloksi, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili Y1 i Y2 uzeti zajedno s N na koji su Y1 i Y2 povezani, oni tvore monociklički heterociklil; R7, R8, R9 i R10 su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, hidroksi, alkoksi, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani aralkil i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, pod uvjetom da samo jedan od R7 i R6 ili jedan od R9 i R10 je hidroksi ili alkoksi, i nadalje pod uvjetom da ako bilo koji od R7, R8, R9 i R10 je hidroksi ili alkoksi, tada hidroksi ili alkoksi nije α-supstituiran na N, O ili S u Z; X je O ili S; Y je odsutan ili je odabran između O, S i NR5; Z je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani niži alkenilen, prema potrebi supstituirani niži alkinilen, O, -C (O)-, S(O)p, NR5, -NR5C(O)-i -C(O)NR5-; x je 1, 2, 3 ili 4; v je 2, 3 ili 4; p je 1 ili 2; i q i r su neovisno 0, 1, 2 ili 3, pod uvjetom da obadva q i r nisu 0, pod uvjetom da ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y-ili -L3-Q-L4-Q'-L5-i R5 i R3a, uzeti zajedno tvore O ili S, tada R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaminoalkil, cikloalklalkilamino, benziloksialkil, izopropil, amino-metil, metoksietilaminometil, piperazin, pirolidin, etoksi-metil, benziloksimetil, metoksimetil, izobutil, izopropil-amino ili izopropilaminometil, pod uvjetom da obadva R2 i R2a nisu vodik; ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5- i R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S, tada R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5- i R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S, tada Cy1 je tiofen-izoksazol, tiofen-pirazol, tiofen-oksadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin ili fenil-triazol i Cy2 je amino-kinazolin ili pirolo-piridin; ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q’-L5-, tada R1 i R2, zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2, tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R3 i R4, zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R3 i R4, tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni i R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R3a i R4a su odsutni i R3 i R4 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R3 i R4 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; R3 i R3a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu: ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, tada R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 i R4a su neovisno Y1Y2NC(O)-, a Y1 i Y2 su neovisno vodik, prema potrebi supstituirani alkoksi ili prema potrebi supstituirani ariloksi, ali Y1 i Y2 nisu istovremeno vodik, ili ako L1 je O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, tada Z je -C(O)-.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da Cy2 je prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani hetero-aril-cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, ili prema potrebi supstituirani aril.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da L1 je odsutan, prema potrebi supstituirani alkilen, prema potrebi supstituirani alkenilen, -C(O)NR4-, -S(O)p-, -C(O)-, -C(O)Y-C(X)Y-, -C(O)O-, C(O)NR5-S(O)p-, -C(O)-C(O)NR5S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(O)-alkilen-O-, -C(O)-alkenilen-O-, -S(O)p-alkenilen-, -S(O)p-alkilen-, -C(O)-alkilen-C(O)-, -C(O)-alkilen-S(O)p-, -S(O)p-alkilen-C(O)-, -C(O)-alkilen, -C(O)-alkenilen-, -alkilen-C(O)NR5-, metilen, -S(O)p-alkenilen-, -C(O)C(O)NR5 ili -C(O)CH(OH)-alkilen-.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da Cy1 je prema potrebi supstituirani aril, heteroaril, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikolalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani neteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani hetero-aril-heterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarllheterociklenil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R4 je alkoksialkil, alkiltioalkil, alkilsulfinilalkil, alkil-sulfonilalkil, alkoksikarbonilalkil, hidroksialkil, acil-alkil, acilaminoalkil ili karbamoilalkil; i R4a je vodik i R2 je alkoksialkil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, hidroksialkil ili heterociklilalkiloksikarbonil, i R2a je vodik.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da A je N; G1 je L1-Cy1 i G2 je L2-Cy2; L1 i L2 su neovisno odsutni, metilen, etilen, sulfonil, alkilensulfonil ili alkilen; Cy1 je tiaheteroaril, tiaheterociklil, tiahetero-ciklenil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroariltiacikloalkil ili kondenzirani heteroaril-tiacikloalkenil, tiofen-izoksazolil, tieno-piridinil, benzo-tiofen, indolil, morfolinil, aminopiridin-benzil, pirimidin-benzil, aminokinazolin, piriinidin-piperidin, tiofen-pirazol, tiofen-oksadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin, fenil-triazol prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilhetero-ciklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-cikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril heterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilhetero-ciklenil; Cy2je arnino-kinazolin, benzhidriliden-amino, pirolo-piridin, bipiridinil, piridin-benzil, tiofenil, tiofen-benzil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilhetero-ciklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani hetero-aril-heterociklenil, azaheteroaril, azaheterociklil, azahetero-ciklenil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroarilazaciklo-alkil ili kondenzirani heteroaril-azacikloalkenil; R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S; R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aminoalkil, alkilaininoalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaminoalkil, cikloalkilalkilamino, benziloksialkil, izopropil, aminometil, metoksietil-amino-metil, piperazin, pirolidin, etoksiraetil, benziloksi-metil, metoksi metil, izobutil, izopropilamino ili izopropil-aminometil, pod uvjetom da obadva R2 i R2a nisu vodik ili karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, pri čemu Y1 i Y2 su definirani kao u zahtjevu 1, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heteročikliInu skupinu, ili heterociklenilnu skupina; ili R1a i R2a su odsutni i R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojim su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; R1 i Rla su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, u kojoj su Y1 i Y2 definirani kao u zahtjevu 1, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, pri čemu su Y1 i Y2 definirani kao u zahtjevu 1, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu, ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; i svaki od m i n je 1.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da A je N; G1 je L1-Cy1, i G2 je L2-Cy2; L1 je sulfonil ili alkilensulfonil; L2 je odsutan, metilen, etilen ili alkilen; Cy1 je tiaheteroaril, tiaheterociklil, tiahetero-ciklenil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkil, kondenzirani tiaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroariltiacikloalkil ili kondenzirani heteroariltia-cikloalkenil, tiofen-izoksazolil, tieno-piridinil, benzo-tiofen, indolil, morfolinil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril heterociklenil; Cy2 je amino-kinazolin, benzhidriliden-amino, pirolo-piridin, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil, azaheteroaril, azaheterociklil, azaheterociklenil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroarilazacikloalkil ili kondenzirani heteroaril-azacikloalkenil; R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S; R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksiaminoalkil, cikloalklalkilamino, benziloksialkil, izopropil, aminometil, metoksietilamino-metil, piperazin, pirolidin, etoksimetil, benziloksimetil, ruetoksimetil, izobutil, izopropilamino ili izopropilamino-metil, pod uvjetom da obadva od R2 i R2a nisu vodik; R1, R1a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, gdje su Y1 i Y2 definirani kao u zahtjevu 1, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili parovi R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; i svaki od m i n je 1.
8. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da A je N; G1 je L1-Cy1 i Q2 je L2-Cy2; L1 i L2 su neovisno odsutni, metilen, etilen ili alkilen; Cy1 je tiofen-izoksazolil, aminopiridine-benzil, benzo-tiofen, pirimidin-benzil, aminokinazolin, pirimidin-piperidin, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil; Cy2 je bipiridinil, amino-kinazolin, piridin-benzil, tiofenil, tiofen-benzil, pirolo-piridin, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilhetereciklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilhetero-ciklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-cikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil; R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S; i R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; R1, R1a, R2 i R2a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, pri čemu su Y1 i Y2 definirani kao u zahtjevu l, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; i svaki od m i n je 1.
9. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da A je N; G je L1-Cy1, i G2 je L2-Cy2; L1 i L2 su neovisno odsutni, rnetilen, etilen ili alkilen; Cy1 je tiofen-izoksazol, tiofen-pirazol, tiofen-oksadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin ili fenil-triazol; Cy2 je arnino-kinazolin ili pirolo-piridin; R3 i R3a uzeti zajedno tvore O ili S; R1, R1a, R2, R2a, R3 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, aikoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, gdje su Y1 i Y2 definirani kao u zahtjevu 1, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-ciklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupina; ili R1 i R1a su odsutni i R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2auzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; i svaki od m i n je 1,
10. Spoj prema zahtjevima 1, 6, 7, 8 i 9, naznačen time, da Cy2 je prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine amino, karbamoil, acilamino, heteroaril, heterociklenil, hetero-ciklil, alkil, amidino, alkiloksikarbonil, hidroksi, alkoksi, aril, izourea, gvanidino, acilhidrazino, acil, cijano, karboksi, sulfamoil, ili halo.
11. Spoj prema zahtjevima 1, 6, 7, 8 i 9, naznačen time, da Cy1 je prema potrebi supstituiran s jednom ili više skupina odabranih iz razreda kojeg čine amino, halo, hidroksil, aril, heteroaril, amidino, alkil, acilamino, karbamoil, cijano, alkoksi, nitro, karbamat, sulfamil.
12. Spoj prema zahtjevu 1 formule II [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, naznačen time, da R1, Ra, R2, R2a, R4, R4a, Cy1, Cy2, L1 i L2 su definirani kao u formuli I.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da Cy2 sadrži najmanje jedan dušikov atom i ako Cy2 je prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenit, prema potrebi supstituirani kondenzirani fenilcikloalkil ili prema potrebi supstituirani kondenzirani fenilcikloalkenil, tada spomenuti dušikov atom je bazičan dušikov atom.
14. Spoj prema zahtjevu 1 formule IIa [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, naznačen time, da R1, R1a, R2, R2a, R4, R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkil, alkoksialkil, aminoalkil, amino-alkilalkoksi, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili R1 i R1a, R2 i R2a ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroariInu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R2 uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a.uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; Cy1 su neovisno odabrani iz skupine koju čine izoksazolil, tiofenil, tiofenil-izoksazolil, prema potrebi supstituiran s halogenim, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-cikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklil i prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil; L1je odsutan, metilen, O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y-ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, -C(O)Y-C(X)Y-, -C(X)YC(O)-, -C(C)NR5-S(O)p-, ili -C(O)C(O)NR5S(O)p-; p je 1 ili 2, i E je alkoksikarbonil, karbamoil, acil, alkil, piridinil, amidino; [image] gdje R12 i R12’ su neovisno odabrani između vodika i prema potrebi supstituiranog nižeg alkila; ili [image] gdje R15 je odabran između halogena, alkoksi, alkiltio i Y1Y2N-, gdje Y1 i Y2 su neovisno, vodik, alkil i aralkil.
15. Spoj prema zahtjevu 1 formule IIb [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, naznačen time, da R1, R1a, R2, R2a, R4, R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-,prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili R1 i R1a, R2 i R2a ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; ili R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R1 i R2 tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-ciklilnu skupinu, ili heterociklenilnu skupina; ili R1a i R2a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili jedan ili više parova R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; Cy1 su neovisno odabrani iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil i prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklenil ; L1 je odsutan, O, NR5, -S(O)p-, -S(O)pNR5-, -C(X)Y- ili -L3-Q-L4-Q'-L5-, -C(O)Y-C(X)Y-, -C(X)YC(O)-, -C(C)NR5-S(O)p-ili -C(O)C(O)NR5S(O)p-; i R13 i R14 su neovisno vodik, niži alkil, aril, heteroaril, amino, acilaminoalkil, alkokεikarbonilalkil, karbamoilalkil ili alkoksialkil; ili R13 i R14 zajedno s ugljikovim atomima s kojima su povezani R13 i R14 tvore cikloalkiInu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, hetero-ciklilnu skupinu, heterociklenilnu skupinu, arilnu skupinu ili heteroarilnu skupinu.
16. Spoj prema zahtjevu 1 formule IIc [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat, naznačen time, da Cy1 je tiaheteroaril, benzotiofenil ili azaheteroaril, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s halogenim, L1je -S(O)2, -S(O)2-alkilen-, -S(O)2-alkenilen-ili -S(O)2-alkinilen-; R1, R1a, R2 i Ra su neovisno vodik, alkil, alkoksi-alkil, aminoalkil, aminoalkilalkoksi, karboksil, alkoksi-karbonil ili karbamoil; L2 je metilen; i Cy2 je azaheteroaril, azaheterociklil, azahetero-ciklenil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkil, kondenzirani azaheteroarilcikloalkenil, kondenzirani heteroarilaza-cikloalkil ili kondenzirani heteroaril-azacikloalkenil.
17. Spoj prema zahtjevu 1 formule IId [image] naznačen time, da R17 i R18 su neovisno vodik ili halogen; J1je S ili NH; J2 je CH ili N; i R2 je vodik, alkil, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil.
18. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da L1 i L2neovisno su metilen, etilen, propilen ili butenilen; Rl,R1a, R2 i Ra su neovisno vodik, alkil, alkoksialkil, amino-alkil, aminoalkilalkoksi, karboksil, alkoksikarbonil, ili karbamoil; Cy1 je heteroaril, tiaheteroaril, biheteroaril, tiofenil, izoksazolil, izoksazolil-tiofenit ili azahetero-aril, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s halogenim; Cy2je azaheteroaril, kinazolin, amino-kinazolin ili 4-aminokinazolin.
19. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine 5-klor-2-klorsulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester, 6-klor-2-klorsulfonil-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester, 3-(5-klor-tiofen-2-il)-3-okso-propionska kiselina terc-butil ester, metil-6-klor-benzofurankarboksilat, 2-ciklopentil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina benzil ester, (+/-)-cis-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on, 5-metil-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester, 4-[4-amino-kinazolin-7-ilmetil]-5-metil-3-okso-2-propil-piperazin, (R)-S-metoksimetil-S-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina alil ester, 6-izopropil-piperazin-2-on, 9-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-6,9-diazaspiro[4,5]-dekan-10-on, (+/-)-cis-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on, (+/-)-cis-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-dekahidro-kinoksalin-2-on, (+/-}-trans-4-benziloksikarbonil-dekahidrokinoksalin-2-on, (+/-)-trans-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-dekahidro-kinoksalin-2-on, 4-benziloksikarbonil-3-(S)-{2-metilsulfanil-etil}-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil}-6-izopropil-piperazin-2-on, (R/S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil}-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina etil ester, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (4aRS,8aSR)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-oktahidro-kinoksalin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-piperazin-2-on, [1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-(S)-il]-octena kiselina, [1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-(S)-il]-octena kiselina terc-butil ester, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (+/-)-1-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina (2-pirolidin-1-il-etil)-amid, (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina 2-pirolidin-1-il-etil ester, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (S)-1-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-sulfonska kiselina (4-klor-fenil)-amid, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina 2-imidazol-1-il-etil ester, (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil}-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina 2-morfolin-4-il-etil ester, (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina pirolidin-2-ilmetil ester, (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina 2-metilamino-etil ester, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-klor-benzo' [b]tiofen-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4- (6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin~7-ilmetil) -4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S) -1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (S) -1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil}-G-izobutil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-{6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(2-klor-imidazo-[1,2-a]piridin-7-ilmetil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-3(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-tieno-[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso(S)-2-propil-piperazin-1-ilmetil]-5-klor-indol-1-karboksilna kiselina terc-butil ester, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzofuran-2-ilmetil)-3(S)-propil-piperazin-2-on, 9-(4-amino-kinazoiln-7-ilmetil)-6-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-6,9-diaza-spiro[4,5]dekan-10-on, (4aRS,8aSR)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-oktahidro-kinoksalin-2-on, (4aRS,8aSR)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-oktahidro-kinoksalin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-3(S)-izobutil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-3(S)-izobutil-piperazin-2-on, 3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzamidin, (4aRS,8aRS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-oktahidro-kinoksalin-2-on, (4aRS,8aRS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-oktahidro-kinoksalin-2-on, (4aRS,8aRS)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-oktahidro-kinoksalin-2-on, 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-3-okso-piperazin-2-(S)-il]-N-metil-acetamid, 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-3-okso-piperazin-2-(S)-il]-acetamid, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-acetamid, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-N-metil-acetamid, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3 (S)-izobutil-piperazin-2-on, (s)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(4-amino-tieno-[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-3(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-4-(4-pirimidin-4-il-benzil)-piperazin-2-on, 4-[4-(2-amino-pirimidin-4-il)-benzil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 3-amino-5-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2(S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiofen-2-karbonitril, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3(S)-2-metoksi-etil)-piperazin-2-on, 3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-benzonitril, 3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -(2S)-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-benzamidin, 1-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-akriloil]- (3S)-propil-piperazin-2-on/ 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-klor-fenil)-akriloil]-(33)-propil-piperazin-2-on, 1-[4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-il]-3-(5-klor-tiofen-2-il)-propan-1,3,dion, 1-[4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-il]-3-(5-klor-tiofen-2-il)-2-fluor-propan-1,3,dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-3- (S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-3-(S)-(2-metansulfinil-etil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-3-(S)-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-dimetilaminometil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-benzo-[b]-tiofen-2-karbonil)-(33)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-2-metil-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzofuran-2-karbonil)-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzofuran-2-karbonil)-3(S)-(2-metilsulfanil-etil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klorbenzo[b]-tiofen-2-karbonil)-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-benzo[b]-tiofen-2-karbonil)-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-karbonil)-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-3-iloksi)-acetil]-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]- (S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-benzofuran-2-karbonil)-3(S)-propil-piperazin-2-on, 3-{2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-benzamidin, 3-{2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-benzamidin, 4-[3-(4-amino-cikloheksil)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(3S)-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-karbonil)-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzofuran-2-karbonil)-3(S)-propil-piperazin-2-on trifluoracetat, 1-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil]-3-okso-2-propil-piperazin-1-il]-3-(3-klor-fenil)-propan-1,3-dion, 4-[(5-amino-piridin-2-iloksi)-acetil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(S)-3-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(R)-metoksimetil-piperazin-2-on, 3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propil}-benzamidin, 3-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propil}-benzamidin, 1-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-{4-imidazol-1-il-benzoil)-3(S)-propil-piperazin-2-on, (6-{2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(S)-2-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-il]-2-okso-etoksi}-piridin-3-il)-karbaminska kiselina terc-butil ester, (4aRS,8aSR)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[ (5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-oktahidro-kinoksalin-2-on, {4aRS,8aRS}-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-oktahidro-kinoksalin-2-on, (4aRS,8aRS)-1-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-oktahidro-kinoksalin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-akriloil]-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-3-okso-2-propil-piperazin-1-il]-3-(4-hidroksi-fenil)-propan-1,3-dion, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-acetamid, 2-{4-(4-amino-kinazolin~7-ilmetil)-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-acetamid, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-acetamid, {4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-1-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-octena kiselina metil ester, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -1-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-N-metil-acetamid, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-okso-piperazin-2-(S)-il}-N-metil-acetamid, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il]-akriloil]-3-okso-piperazin-2-(S)-ill-N-metil-acetamid, 4-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(S)-2-metoksi-metil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-benzen-sulfonamid, N-(5-(3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propil}-piridin-2-il)-acetamid, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilsulfanil)-acetil]-(S)-3-propil-piperazin-2-on, l-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-amino-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilsulfanil)-acetil]-(S)-3-metoksimetil-piperazin-2-on, 3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karbonil]-benzamidin, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(piperidin-3-iloksi)-acetil]-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-klor-4-hidroksi-fenil)-(E)-akriloil]-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, (3S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-hidroksi-naftalen-2-karbonil)-3-propil-piperazin-2-on, (3S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-hidroksi-1H-indol-2-karbonil)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-[(3-hidroksi-fenoksi)-acetil]-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-akriloil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, N-(5-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-(S)-propil-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-piridin-2-il)-acetamid, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi) -acetil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[{3-klor-fenoksi}-acetil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3,6-bis-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-klor-fenil)-akriloil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)- (R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 2-{4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-(S)-2-propil-piperazin-1-il]-N-(5-klor-tiofen-2-il)-2-okso-acetamid, 2-[4-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-3-okso-piperazin-1-il]-N-(5-klor-tiofen-2-il)-2-okso-acetamid, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-3-il)-akriloil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 2-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(S)-2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-il]-N-(5-klor-tiofen-2-il)-2-okso-acetamid, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[{5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3,4-dihidroksi-fenil)-(E)-akriloil]-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-propionil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilraetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-propionil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-f4-klor-tiofen-2-il) -akriloil]-3-(S)-hidroksimetil-piperazin-2-on, N-(5-{3-[4-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-butil-3-okso-plperazin-1-il]-3-okso-propenil}-6-metil-piridin-2-il)-acetamid, N-(5-{3-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-butil-3-okso-piperazin-1-il]-3-okso-propenil}-piridin-2-il)-acetamid, 4-[3-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-butil-piperazin-2-on, 1-[4-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-il]-3-(5-klor-tiofen-2-il)-propan-1,3-dion, 4-[3-(3-amino-4-klor-fenil)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[3-(3-amino-5-klor-fenil)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-3-iloksi)-acetil]-(R)-6-metil- (S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(4-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-(R)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(4-klor-benzen-sulfinil)-acetil]-(3-S)-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(4-hidroksi-fenoksi)-acetil]-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-{(4-klor-fenil-sulfanil)-acetil]-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(3-klor-benzen-sulfinil)-acetil]-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-(E)-akriloil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-hidroksi-fenil)-(E)-akriloil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(4-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-hidroksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3-(S)-hidroksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3,6-bis-metoksimetil-piperazin-2-on/ (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[(6-amino-pirimidin-4-iloksi)-acetil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(3-klor-benzen-sulfonil)-acetil]-piperazin-2-on, 1-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-piperazin-1-il]-3-(4-klor-fenil)-propan-1,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(3-klor-fenil-sulfanil)-acetil]-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-2-metil-piridin-3-il)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-klor-fenil)-3-hidroksi-akriloil]-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-dimetilamino-fenil)-akriloil]-(3S)-propil-piperazin-2-on, 3-(S)-6-(S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-hidroksimetil-3-metoksi-metil-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3 (S)-izobutil-piperazin-2-on, 4-[3-(2-amino-pirimidin-5-il) -akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3(S)-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-hidroksi-fenil)-akriloil]-(3S)-propil-piperazin-2-on, 4-[3-(3-amino-fenil)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[3-(4-amino-3-klor-fenil)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)- (3S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(6-klor-pirazin-2-iloksi)-acetil]-(S)-3-metoksimetil-piperazin-2-on/ 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(6-klor-pirazin-2-iloksi)-acetil]-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3(S)-izobutil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazoiln-7-ilmetil)-4-[{5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3 (S)-izobutil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(2-amino-tiazol-4-il)-acetil]-(S)-3-propil-piperazin-2-on, (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina etil ester, 4-[3-(4-amino-fenil)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(3S)-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(3,4-diklor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(3,4-diklor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-(S)-3-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-akriloil]-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3(S)-(2-metoksi-etil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3(S)-(2-metoksi-etil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazoiln-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3(S)-(2-metoksi-etil)-piperazin-2-on, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(S)-5-metil-3-okso-(S)-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(S)-5-metil-3-okso-(S)-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiofen-2-il)amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2(S)-izobutil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-hidroksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, (2S)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-brom-tiazol-2-il)-amid, (2S)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiazol-2-il)-amid, (2S)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-tiazol-2-il)-amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina-(4-hidroksi-fenil)-amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilirietil)-2-(S)-metilkarbamoil-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-(S)-karbamoilmetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, (4aRS,8aRS)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-oktahidro-kinoksalin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2(S)-(2-metilsulfanil-etil)-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-(2S)-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klor-furan-2-il)-amid, (2S)-4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-2-metoksimetil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-brom-tiazol-2-il)-amid, N-[4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-3-okso-(S)-2-propil-piperazin-1-karbonil]-4-klor-benzensulfonamid, 1-(S)-4-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-3-okso-2-propil-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 1-(S)-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3-propil-piperazin~2-on, 1-(S)-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-oksi-3-propil-piperazin-2-on, 1-(S)-4-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-2-metoksimetil-3-okso-2-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, (S)-4-(4-aminokinolin-7-ilmetil)-2-metoksilmetil-3-okso-2-piperazin-1-karboksilna kiselina (5-klortiofen-2-il)-amid, 1-(S)-4-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-2-metil-3-okso-2-piperazin-1-karboksilna kiselina fenilamid, 1-(S)-4-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-2-metil-3-okso-2-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 1-(S)-4-(4-amino-cinolin-7-ilmetil)-2-metil-3-okso-piperazin-1-karboksilna kiselina (4-klor-fenil)-amid, 1-(S)-(4-amino-cinolin-7-ilmetil)-4-[3- (5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3-metil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-cinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3-metil-piperazin-2-on, 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-okso-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-(+)-karboksilna kiselina metil ester, 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-okso-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-(-)-karboksilna kiselina metil ester, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-(+)-karboksilna kiselina arnid, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2~sulfonil)-6-okso-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-(-)-karboksilna kiselina amid, 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-metoksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -6-iαetoksimetil-1-(1H-pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-hidroksi-metil-1-(1-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-hidroksimetil-1-(1-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-1-(1H-pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2~on, 4-(7-metoksi-naftalen-2~sulfonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-{benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[4-(5-klor-tiofen-2-il}-benzil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo [3, 2~c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il}-piridin-2-ilmetil]-6-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(2-(4-klor-fenil)-1H-indol-3-ilmetil]-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[6-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]- 6-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-6-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-[6-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-{5-klor-[2,3']bitiofenil-5'-ilmetil)-1-(1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-6-metoksimetil 1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[2,2']bitiofenil-5-ilmetil-6-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5-klor-[2,3']bitiofenil-5'-ilmetil)-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-on, 4-[6-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]-3-(S) -propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-4-fluor-benzil]-1-(1H-pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[5-(3-klor-fenil)-furan-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-4-fluor-benzil]-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[5-(3-klor-fenil)-furan-2-ilmetil]-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo [3, 2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-3-(S)-propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-3-(S)-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]-3-(S)-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil}-piperazin-2-on, 1-(4-amino-2-metil-kinazolin-7-ilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 7-{4-[3-{5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-2-okso-(S)-3-propil-piperazin-1-ilmetil)-3H-kinazolin-4-on, 7-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-2-okso-(S)-3-propil-piperazin-1-ilmetil}-3H-kinazolin-4-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-(S)-6-metil-(S)-3-propil-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il}-alil]-(S)-3-etil-1-(4-hidroksi-kinolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on, 7-{4-[3-{5-klor-tiofen-2-il)-alil]-3-(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-2H-izokinolin-1-on, 7-[4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-2H-izokinolin-1-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-3-{S)-propil-piperazin-2-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-3-(S)-metil-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 6-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-3-metil-3H-kinazolin-4-on, 6-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-2-okso-piperazin-1-ilmetil)-3H-kinazolin-4-on, 4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-3-(S)-metil-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-metil-piperazin-2-on, 4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-(7-klor-izokinolin-3-ilmetil)-3-(S)-metoksimetil-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-propionil]-3-(S)-metoksi-metil-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, (S)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-6-metoksi-metil-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-3(S)-izobutil-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-i])-benzil]-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil)-1-(3-imidazol-1-il-benzil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3(S)-izobutil-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-akriloil]-3(S)-izobutil-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-[3-(6-amino-piridin-3-il)-akriloil]-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-3-iloksi)-acetil]-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzill-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-1-[4-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-il]-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[3-(4-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi) -acetil]-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-akriloil]-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-3-iloksi)-acetil]-1-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina metilamid, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina dimetilamid, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-piridin-4-il-tiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-on hidrobromid, 2-[4-{6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-karboksilna kiselina amid, (2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina metil ester, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina etil ester, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina metil ester, 1-(4-terc-butil-tiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo [b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-(5-klor-tiofen-2-il)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 1-[4-(4-brom-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 1-[4-{3-brom-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-{6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-1-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, l-(5-acetil-4-metil-tiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 3-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-3-metil-maslačna kiselina etil ester, 1-(4-adamantan-1-il-tiazol-2-ilmeti))-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 1-(4-adamantan-1-il-tiazol-2-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-fenil-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(4-hidroksi-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(4-hidroksi-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetil-amid, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-karboksilna kiselina etil ester, 2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-benzojeva kiselina, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(2-hidroksi-fenil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-piridin-2-il-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-benzamid, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-1-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,7-dihidro-5H-tiazolo[4,5-c]piridin-6-on, (R)-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-karboksilna kiselina amid, (R)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksi-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, (R)-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina etil ester, (R)-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-4-metil-tiazol-5-karboksilna kiselina dimetilamid, (R)-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-1-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, (R)-3-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-3-metil-maslačna kiselina etil ester, (R)-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina, (R)-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetilamid, (S)-2-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-(3S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-4,5,6,7-tetrahidro-benzotrilazol-4-karboksilna kiselina amid, (S)-2-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-(33)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-tiazol-4-karboksilna kiselina etil ester, (S)-2-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3(S)-raetoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetilamid, (S)-(2-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3(SJ-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-tiazol-4-il)-octena kiselina metil ester, (S)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3(S)-metoksi-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on oksim, 1-(4-amino-benzotiazol-2-ilinetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-5,6,1,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]-azepin-4-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetil-amid, 4-(6-klor-ben2o[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(pirolidin-1-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(morfolin-4-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 4-(6-klor~benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(piperazin-1-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina N',N'-dimetil-hidrazin, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina (2-hidroksi-etil)-metil-amid, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[4-(3-hidroksi-pirolidin-1-karbonil)-tiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on, 2-(4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina metoksi-metil-amid, 2-(4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina izopropil-metil-amid, ({2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karbonil}-metil-amino)-octena kiselina etil ester, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2~okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksamid, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina metil-amid, 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofn-2-sulfonil) -2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina izopropilamid, {2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-octena kiselina, 2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-acetamid, 2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-2-okso-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il}-N-metil-acetainid, 2-(2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}~2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-N-izopropil-acetamid, 2-{2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-N,N-dimetil-acetamid, 2-{4-[6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil]-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,7-dihidro-5H-tiazolo[5,4-c]piridin-6-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-on, 4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-karboksilna kiselina amid, 2-{4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-acetamid, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1-(2-klor-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-on, (R)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-piperazin-2-on, (R)-4-(6-klora-1H-indol-2-sulfonil)-1-[1-{2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-piperazin-2-on, (R)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetilamlno-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-piperazin-2-on, (R)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-metil-piperazin-2-on, (R)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester, (R)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil]-6-metil-pipera2in-2-on, (R)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-[l-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester, (R)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-metil-piperazin-2-on, (R)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetill-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester, (R)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-metil-piperazin-2-on, (R)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil}-1-(1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil}-1-[1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(2-hidroksi-etilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-{6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-1-{1-[2-(4-di-metilamino-butilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-[(4-{4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen)-sulfonil]-1-okso-piperazin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-pirirnidin-2-il)-metil-amino]-maslačna kiselina, 4-{6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil}-1-{1-[2-(2-dimetilamino-etoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on, PRIMJER 1270 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1-{2-[2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-{2-di-metilamino-etilsulfanil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il-metil}-piperazin-2-on, 4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-karboksilna kiselina, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1-pirazin-2-il-piperidin-4-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-3'-karboksilna kiselina, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-sulfonil}-1-(6'-metoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2-on, O-fenil-1-cijano-3-{4-[(klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperidinil}izourea, Priprava: N,N-dimetil-2-{4-[6-(klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperidin-1-il]}cijanoform-amidin, Priprava: N-metil-2-{4-[6-(klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperdin-1-il]}cijanoformamidin, Priprava: N-trans-[{4-(5-klor-tiofen~2-iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-cijano-gvanidin, N-trans-[{4-(5-klor-tiofen-2~iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-N',N'-dimetil-cijanogvanidin, N-trans-[(4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-N'-metil-cijanogvanidin, N-trans-[{4-(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil-2-keto-3-(S)-metoksimetil}-piperazin-1-il]metilcikloheksil-N'-(2-hidroksietil)-N'-metil-cijanogvanidin, Priprava: 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-cis-{4-rnorfolin-4-il-cikloheksilmetil) -piperazin-2-on, i 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-1-trans-(4-morfolin-4-il-cikloheksilmetil)-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-trans-{4-[(2-hidroksi-etil)-metil-1-amino]-cikloheksilmetil)-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-cis-{4-[2-(R,S)-(1-metil-pirolidin-2-il)-etil-amino]-cikloheksilmetil}-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-trans-{4-[2-(R,S)-(1-metil-pirolidin-2-il)-eti1-amino]-cikloheksilmetil}-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-cis-[4-(2-piridin-2-il-etilamino)-cikloheksilmetil]-piperazin-2-on, 4-[{5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-trans-[4-(2-piridin-2-il-etilamino)-cikloheksil-metil]-piperazin-2-on, 4-[5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-cis-[4-(2-di-metilamino-etilamino)-cikloheksilmetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi}-acetil]-1-trans-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-cikloheksilmetil]-3-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on, 4-(4-cis-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester, 4-(4-trans-{4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil)-3-(S)-metoksimetil-2-okso-piperazin-1-ilmetil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-cis-([4-{4-hidroksi-piperidin-1-il)-cikloheksilmetil]-3-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-trans-([4-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-cikloheksilmetil]-3-(S)-metoksi-metil-piperazin-2-on, 1-cis-(4-azepan-1-il-cikloheksilmetil)-4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-trans-(4-azepan-1-il-cikloheksilmetil) -4-[(5-(klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-cis-(4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-cikloheksil-metil}-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil)-3-(S)-metoksi-metil-1-trans-{4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-cikloheksil-metil}-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-cis-(4-fenilamino-cikloheksilmetil)-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-3-(S)-metoksi-metil-1-trans-(4-fenilamino-cikloheksilmetil)-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-1iofen-2-iloksi)-acetil]-1-cis-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-cikloheksilmetil}-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[(5-klor-tiofen-2-iloksi)-acetil]-1-trans-{4-[2-{2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-cikloheksilmetil}-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 4-[(5-klortiofen-2-iloksi)-acetil]-1-[(2-{[N,N-dimetilaminoetil]-amino}-pirimidin-5-il)-metil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-fenil)-alil]-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(4-klor-fenil)-alil]-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5'-klor-[2,2']~ bitiofenil-5-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-(3-karbamimidoil-benzil}-4-(4-karbamimidoil-benzil)-2,3-dioksopiperizin, bis-1,4-(3-karbamimidoil-benzil)-2,3-dioksopiperizin, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(3-klor-fenil)-alil]-3-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-{5-klor-tiofen-2-il)-alil]-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-il-metil)-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-4-(5'-klor-[2,2']-bitiofenil-5-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(3-klor-fenil)-alil]-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(4-klor-fenil}-alil]-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2, 3-dion, 1-[3-f5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)~piperazin-2,3-dion, 1-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-il-metil)-4-(1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil}-piperazin-2,3-dion, 1-(5'-klor-[2,2']bitiofenil-5-i]metil)-4-(1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(1H-pirolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil}-piperazin-2,3-dion, 1-[3-{5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(tieno[3,2-b]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-(3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(4-piridln-2-il-benzil}-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-[4-(1-hidroksi-piridin-2-il)-benzil]-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(4-piridin-il-benzil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-[4-(1-hidroksi-piridin-4-il)-benzil]-piperazin-2,3-dion, 1-(3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il}-alil]-4-[4-(6-okso-l,6-dihidro-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2, 3-dion, 1-[3-{5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-benzil]-piperazin-2, 3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil)-4-(4-{2-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-benzil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-[4-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il)-cikloheksimetil]-piperazin-2,3-dion, 1-[3-{5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-{4-{2-[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-cikloheksilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-metil-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-etil-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-propil-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-butil-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-izopropil-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-izobutil-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-{5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-metoksimetil-piperazin-2,3-dion, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il}-alil]-5,6-dioksopiperazin-2-karboksilna kiselina, 4-{4-amino-kinazolin~7-ilmetil)-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5,6-dioksopiperazin-2-karboksilna kiselina metil ester, 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[3 (5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5,6-dioksopiperazin-2-karboksilna kiselina amid ili 4-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5,6-dioksopiperazin-2-karboksilna kiselina metil amid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat.
20. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina (2-pirolidin-1-il-etil)-amid, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, [1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-(S)-il]-octena kiselina, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil}-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2 sulfonil)-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 2-amino-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-2-(r)-metoksimetil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzonitril, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-{6-klor-1H-indol-2-sulfonil}-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (R/S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina etil ester, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indo1-2-sulfonil}-6-izopropil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-{6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil}-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-6-klor-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil}-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil) -4-(6-klor-1H-indole-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on, (R/S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil}-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester, (R/S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2~karboksilna kiselina metil ester, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3-brom-5-klor-1H-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-metil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3,5-diklor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-pirolidin-1-ilmetil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-metil-aminometil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-dimetil-aminometil-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, (S)-4-[4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-2-izobutil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzamidin, (S)-4-[4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-2-izobutil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzamidin, (S)-4-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-izobutil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzamidin, (S)-4-[4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-2-izobutil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-benzamidin, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin"2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-V-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (6S)-2-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil)-izoindol-1,3-dion, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmeti))-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-ilmetil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-on, (6S) -6-aminometil-1- (4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, (6S)-N-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-acetamid, 4-(3-acetil-5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina, (2S)-N-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-etansulfon-amid, (2S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-karbaminska kiselina metil ester, (2S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil)-karbaminska kiselina izopropil ester, (2S)-1-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-3-fenil-urea, (2S)-5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina [1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-amid, (2S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-urea, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on, (2S}-1-(1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-3-etil-urea, (2S)-N-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil)-formamid, (2S)-furan-2-karboksilna kiselina [1-(4-amino-kinazolin-7-i)metil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-ilmetil]-amid, (S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-metil-1H-indol-2-ilmetil)-3-metoksimetil-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-3-fluor-1H-indol-2-ilmetil)-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(3,5-diklor-1H-indol-2-ilmetil)-3-metoksimetil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-(5-klor-1H-indol-2-ilmetil)-6-(izopropilamino-metil) -piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-2-on, (6R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-metoksi metil-piperazin-2-on, (2R)-N-(1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil}-N-(2-izopropoksi-etil)-formamid, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-[(2-izopropoksi-etilamino)-metil]-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-piperidin-1-ilmetil-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-[(ciklopentil-metil-amino)-metil]-piperazin-2-on, (6R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-etoksimetil-piperazin-2-on ili (6R)-1-(4-amino-kinazolin-7~ilmetil)-6-benziloksi-metil-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-piperazin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, {+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina 2-pirolidin-1-il-etil ester, [1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-(S)-il]-octena kiselina terc-butil ester, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on, (S)-1- {4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2~sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4~amino-kinazolin-7-ilmetiL)-4-(6-klor-1H-indol~2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil}-6-izobutil-piperazin-2-on, (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)6-{[(2-dimetil-amino-etil)-metil-amino]-metil}-piperazin-2-on, (6S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-pirolidin-1-ilmetil-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-(izopropilaraino-metil)-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-(izopropilamino-metil)-piperazin-2-on, (2R)-N-{1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-6-okso-piperazin-2-il-metil}-N-(2-izopropoksi-etil)-formamidin, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-[([1,3]dioksolan-2-ilmetil-metil-amino)-metil]-piperazin-2-on, (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piperazin-2-on ili (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-suifonil)-6-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-piperazin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat.
22. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine; 1-[4-(2-klor-pirimidin-4-il)-benzil]-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[4- (5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-piperazin-2,3-dion, 1-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-4-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-(4-amino-kinolin-7-ilmetil-4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-pipezazin-2,3-dion, 1-[1-(2-klor-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-(S)-izopropil-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil] -4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(4-piridin-3-il-benzil)-piperazin-2,3-dion, 1-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-(4-piridin-4-il-benzil)-piperazin-2,3-dion, 1-[4-(6-amino-piridin-3-il)-benzil]-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-[4-(1-oksi-piridin-3-il)-benzil]-piperazin-2,3-dion, 1-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-5-(S)-izopropil-4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-5-(S)-izopropil-4-(4-pirimidin-4-il-benzil)-piperazin-2,3-dion, 1-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-alil]-4-(4-pirimidin-4-il-benzil)-piperazin-2,3-dion ili 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-piperazin-2,3-dion, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat.
23. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina; (+/-}-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina etil ester; 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina 2-pirolidin-1-il-etil ester; 1-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-(6-klor-benzo[b]-tiofen-2-sulfonil)-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina 2-pirolidin-1-il-etil amid; (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; (S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina; (S)-[1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-piperazin-2-il]-octena kiselina terc-butil ester; (+/-)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on; (S)-1- (4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-benzo-[b]tiofen-2-sulfonil)-6-izopropilaminometil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-{6-klor-1H-indol-2-sulfonil}-6-metil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-aminokinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-,etil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-e-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino)-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izopropil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-izobutil-piperazin-2-on; (R)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; (S)-1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-(6-klor-1H-benzoimidazol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-piperazin-2-on; 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-piperazin-2-on; i 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-(2-dimetil-amino-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-on; N,N-dimetil-N-4-{[(klorbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-(keto)piperazin-1-il]metilpiperdinil]}-cijanogvanidin; 4-(6-klor-benzo[bitiofen-2-sulfonil)-1-{1-[2-(2-hidroksi-etilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil}-piperazin-2-on; 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-[1-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-piperazin-2-on; 3-(2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-il}-3-metil-maslačna kiselina etil ester; (R)-2-(4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzo-tiazol-4-karboksilna kiselina amid; 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-karboksilna kiselina etil ester; 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on; (R)-4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksi-metil-1-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on; 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(4-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil)-piperazin-2-on; 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina izopropil-metil-amid; 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-karboksilna kiselina amid; 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on oksim; 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina metoksi-metil-amid; 2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-okso-piperazin-1-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-on; (R)-2-[4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-metoksi-metil-6-okso-piperazin-1-ilmetil]-tiazol-4-karboksilna kiselina dimetilamid; 1-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-5-okso-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; 1-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-5-okso-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; 1-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-5-okso-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-hidroksimetil-1-(1-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on; 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-okso-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-karboksilna kiselina metil ester; 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on; i 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo-[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat.
24. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: 1-4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-(S)-propil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, l-{4-amino-kinazolin-7-ilmetil}-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-3-(S)-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-3-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-3-(S)-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-3-(S)-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil-4-[5-(3-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(3-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il-metil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(4-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il-metil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil]-(s)-3-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksineti1-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(4-klor-fenil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il-metil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-metoksimetil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-metil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-propil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil]-(s)-3-etil-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil]-piperazin-2-on tritrifluoracetat, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-piridin-5-il-metil]-piperazin-2-on tritrifluoracetat, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-4H-[1,2,4]triazol-3-il-metil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat, [5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]oksadiazol-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-oksazol-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat, 4-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-ilmetil]-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat ili 1-[5-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-3-ilmetil]-4-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ditrifluoracetat ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat.
25. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(R)-metoksi-metil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil)-6-(R)-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-6-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(S)-izopropil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil}-piperazin-2-on, 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-(S)-izopropil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(S)-propi1-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-6-(S)-propil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-(5-klor-1H-indol-2-sulfonil)-1-(1H-pirolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-izoksazol-5-ilmetil]-1-(1H-pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-3-(S)-metoksimetil-1-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[3-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-piperazin-2-on, 1-(4-amino-kinazolin-7-ilmetil)-4-[4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzil]-piperazin-2-on, 4-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-1-(7-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-piperazin-2-on ili 4-[2-(5-klor-tiofen-2-il)-etensulfonil]-1-(7-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil}-piperazin-2-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, njegov farmaceutski prihvatljiv predlijek, njegov N-oksid, njegov hidrat ili njegov solvat.
26. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoj a prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
27. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog stanja koje se može modulirati inhibicijom djelovanja faktora Xa, naznačen time, da se spomenutom pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
28. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog stanja koje se može modulirati izravnom inhibicijom djelovanja obaju faktora Xa i faktora IIa, naznačen time, da se spomenutom pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevima 21 i 23.
29. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog stanja koje se može modulirati izravnom inhibicijom djelovanja obaju faktora Xa i faktora IIa, naznačen time, da se spomenutom pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 16.
30. Postupak za liječenje pacijenta koji pati od fiziološkog stanja koje se može modulirati izravnom inhibicijom djelovanja obaju faktora Xa i faktora IIa, naznačen time, da se spomenutom pacijentu daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 17.
31. Spoj formule III [image] naznačen time, da P je H ili dušikova zaštitna skupina; R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili R1 i R1a, R2 i R2a, ili R4 i R4a uzeti zajedno tvore O ili S; ili R1 i R2 zajedno s ugljikov atomima s kojima su R1 i R2 povezani tvore cikloalkilnu skupinu, cikloalkenilnu skupinu, heterociklilnu skupinu ili heterociklenilnu skupinu; ili R1a i R2a su odsutni, a R1 i R2 zajedno s ugljikovim atomima s kojima povezani R1 i R2 tvore arilnu ili heteroarilnu skupinu; ili R1 i R1a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; ili R2 i R2a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupina; ili R4 i R4a uzeti zajedno s ugljikovim atomom na koji su oni povezani tvore 3- do 7-članu cikloalkilnu ili cikloalkenilnu skupinu; L2 je odsutan ili je on skupina formule [image] Cy2 je odabran iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani cikloalkil, prema potrebi supstituirani cikloalkenil, prema potrebi supstituirani heterociklil, prema potrebi supstituirani heterociklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilheterociklil, prema potrebi supstituirani kondenzirani arilhetero-ciklenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-cikloalkil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilcikloalkenil, prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroarilheterociklil i prema potrebi supstituirani kondenzirani heteroaril-heterociklenil; R5 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaralkil, R6O(CH2)v-, R6O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x- ili Y1Y2N(CH2)v-; R6 je vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil; Y1 i Y2 su neovisno vodik, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil ili prema potrebi supstituirani heteroaralkil, ili Y1 i Y2 uzeti zajedno s N na koji su Y1 i Y2 povezani tvore monociklički heterociklil; R7, R8, R9 i R10su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, hidroksi, alkoksi, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani heteroaril, prema potrebi supstituirani aralkil i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, pod uvjetom da samo jedan od R7 i R8 ili jedan od R8 i R10 je hidroksi ili alkoksi, i nadalje pod uvjetom da ako R7, R8, R9 i R10 je hidroksi ili alkoksi, tada hidroksi ili alkoksi nije α-supstituiran na N, O ili S u Z; Z je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine prema potrebi supstituirani niži alkenilen, prema potrebi supstituirani niži alkinilen, O, S(O)p, -C(O)-, NR5, -NR5C(O)-i -C(O)NR5-; x je 1, 2, 3 ili 4; v je 2, 3 ili 4; i q i r su neovisno 0, 1, 2 ili 3, pod uvjetom da obadva, q i r, nisu 0, pod uvjetom da ako R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksi-karbonil, Y1Y2NC(O)-, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, tada je L2 odsutan, ili ako R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4a su neovisno Y1Y2NC(O)-, tada Y1 i Y2 su neovisno vodik, prema potrebi supstituirani alkoksi ili prema potrebi supstituirani ariloksi, ali Y1 i Y2 nisu istovremeno vodik, ili ako R1, R1a, R2, R2a, R4 i R4a su neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, karboksi, alkoksikarbonil, Y1Y2NC(O)-, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani aril, prema potrebi supstituirani aralkil, prema potrebi supstituirani heteroaril i prema potrebi supstituirani heteroaralkil, tada Z je –C(O)-
HR20020076A 1999-07-28 2000-07-26 Substituted oxoazaheterocyclyl compounds HRP20020076A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36319699A 1999-07-28 1999-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020076A2 true HRP20020076A2 (en) 2003-12-31

Family

ID=23429232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020076A HRP20020076A2 (en) 1999-07-28 2000-07-26 Substituted oxoazaheterocyclyl compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1208097B1 (hr)
JP (1) JP4829449B2 (hr)
KR (1) KR20020087041A (hr)
CN (1) CN1420882A (hr)
AT (1) ATE423113T1 (hr)
AU (1) AU773227B2 (hr)
BG (1) BG106340A (hr)
BR (1) BR0013179A (hr)
CA (1) CA2382755A1 (hr)
CR (1) CR6563A (hr)
CZ (1) CZ2002323A3 (hr)
DE (1) DE60041584D1 (hr)
EE (1) EE200200045A (hr)
HK (1) HK1054227A1 (hr)
HR (1) HRP20020076A2 (hr)
HU (1) HUP0203375A3 (hr)
IL (2) IL147495A0 (hr)
MX (1) MXPA02000888A (hr)
NO (1) NO20020214L (hr)
PL (1) PL354998A1 (hr)
RU (1) RU2002105011A (hr)
SK (1) SK1182002A3 (hr)
TR (1) TR200200225T2 (hr)
WO (1) WO2001007436A2 (hr)
ZA (1) ZA200200543B (hr)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1416346A (zh) 2000-03-21 2003-05-07 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
CA2422873A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Wenhao Li Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa
DK1363705T3 (da) * 2001-02-02 2012-09-24 Bristol Myers Squibb Co Sammensætning og antiviral aktivitet i substituerede azaindoloxoeddikesurpiperazin-derivater
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR20040013090A (ko) 2001-07-02 2004-02-11 아스트라제네카 아베 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 피페리딘 유도체
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2007229363B2 (en) * 2001-08-24 2009-06-04 University Of South Florida Piperazinone Compounds as Anti-Tumor and Anti-Cancer Agents and the Methods of Treatment
AU2002332640B2 (en) * 2001-08-24 2007-11-08 University Of South Florida Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7517875B2 (en) 2002-04-16 2009-04-14 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
CN100360521C (zh) 2002-04-25 2008-01-09 帝人株式会社 具有ccr3拮抗作用的4,4-二取代的哌啶衍生物
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AU2003272972A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Kowa Co., Ltd. Method of treatment for cancer
US7358268B2 (en) 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US8729107B2 (en) 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
AU2003298034B2 (en) 2002-12-06 2011-04-21 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
KR20050114641A (ko) 2003-03-07 2005-12-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2,6-이치환된 스티릴을 갖는 질소 함유 헤테로환 유도체
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7223780B2 (en) 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7393865B2 (en) 2004-06-17 2008-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep inducing compounds and methods relating thereto
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2408581C2 (ru) 2005-02-17 2011-01-10 Астеллас Фарма Инк. Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное
US20080200431A1 (en) * 2005-07-08 2008-08-21 Astrazeneca Ab Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa
WO2007008144A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
JP5147401B2 (ja) * 2005-09-06 2013-02-20 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
JP5114202B2 (ja) 2005-09-27 2013-01-09 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体
SG170767A1 (en) 2005-12-23 2011-05-30 Zealand Pharma As Modified lysine-mimetic compounds
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
JP2009532504A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 グラクソ グループ リミテッド 抗菌薬
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
JP2009541214A (ja) * 2006-05-26 2009-11-26 ユニバーシティ・オブ・ルーイビル・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレーテッド マクロファージ遊走阻止因子アンタゴニスト及びそれを用いた方法
EP1882688A1 (en) 2006-07-25 2008-01-30 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Labelling of fusion proteins with synthetic probes
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
EP2074087A2 (en) 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
ES2430217T3 (es) * 2007-03-20 2013-11-19 Curis, Inc. Aminopiridina condensada como inhibidores de HSP90
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2364142B1 (en) 2008-10-28 2018-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011038234A2 (en) 2009-09-24 2011-03-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Novel iodo pyrimidine derivatives useful for the treatment of macrophage migration inhibitory factor (mif)-implicated diseases and conditions
US9155790B2 (en) 2010-05-20 2015-10-13 University of Lousiville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for modulating ocular damage
KR101251282B1 (ko) 2010-10-18 2013-04-10 서울대학교산학협력단 프로스타글란딘 합성을 억제하는 설폰아미드 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102532159B (zh) * 2010-11-12 2015-02-11 姚雪彪 动点马达蛋白CENP-E小分子抑制剂Syntelin
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
PL395470A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sulfonamidowe pochodne amin alicyklicznych do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2014151959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2014152018A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
ES2705247T3 (es) 2013-03-14 2019-03-22 Univ Columbia 4-fenilpiperidinas, su preparación y uso
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
BR112016025356B1 (pt) 2014-04-30 2023-04-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compostos de 4-fenilpiperidinas substituídas, composições e seus usos
PT3174858T (pt) 2014-07-31 2019-07-23 Basf Se Processo para preparar pirazoles
CN104610259B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含酰胺和氮杂环结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104672236B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含双酰胺基和卤代苯结构的FXa抑制剂及其用途
CN104557928B (zh) * 2015-02-14 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂、其制备方法及其用途
CN104610258B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和甲氧苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104592227B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和卤代苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104610257B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104650082B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途
CN104650081B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途
CN104610260B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和氮杂环结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104557930B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂及其用途
CN104557929B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含二环酰胺结构的凝血因子Xa抑制剂及其用途
CN104557927B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构的凝血因子Xa抑制剂及其用途
CN104672235B (zh) * 2015-02-14 2016-02-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含双酰胺基和烷氧苯基结构的FXa抑制剂及其用途
AU2016260784B2 (en) 2015-05-11 2020-03-12 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
CA2989343A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Yandong Wen Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
UY36750A (es) 2015-06-26 2017-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
WO2017069173A1 (ja) * 2015-10-20 2017-04-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2018082964A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Basf Se Process for the production of pyridazinyl-amides in a one-pot synthesis
EP3612527B1 (en) 2017-04-18 2022-07-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO2018202865A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Zealand Pharma A/S Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease
CN110054619A (zh) * 2018-01-18 2019-07-26 西北农林科技大学 新型二酮哌嗪类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CA3096497A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Oxadiazoline derivatives
CN109991355B (zh) * 2019-04-12 2021-05-11 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种鉴定动物体内nab代谢产物的方法和评价nab在动物体内暴露风险的方法
WO2022228387A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK102495A3 (en) * 1993-02-22 1997-01-08 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical agents containing them
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
UA56197C2 (uk) * 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
CA2285335A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
EP1048652A4 (en) * 1997-12-26 2001-05-09 Mochida Pharm Co Ltd AROMATIC COMPOUNDS WITH A CYCLIC AMINO GROUP OR THEIR SALTS
JP4676613B2 (ja) * 1998-01-27 2011-04-27 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換オキソアザヘテロシクリルＸａ因子阻害剤
EP1054005A4 (en) * 1998-02-05 2003-02-05 Takeda Chemical Industries Ltd SULPHONAMIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
JP2000204081A (ja) * 1998-02-05 2000-07-25 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体、その製造法及び用途
JP2003529531A (ja) * 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020214D0 (no) 2002-01-15
HUP0203375A3 (en) 2005-03-29
EP1208097B1 (en) 2009-02-18
NO20020214L (no) 2002-04-02
IL147495A (en) 2007-07-24
JP4829449B2 (ja) 2011-12-07
ATE423113T1 (de) 2009-03-15
SK1182002A3 (en) 2002-11-06
ZA200200543B (en) 2003-08-27
WO2001007436A2 (en) 2001-02-01
BR0013179A (pt) 2002-04-02
MXPA02000888A (es) 2002-07-30
BG106340A (en) 2002-10-31
WO2001007436A3 (en) 2001-08-23
EP1208097A2 (en) 2002-05-29
AU6462800A (en) 2001-02-13
EE200200045A (et) 2003-06-16
PL354998A1 (en) 2004-03-22
RU2002105011A (ru) 2004-01-20
JP2003508353A (ja) 2003-03-04
AU773227B2 (en) 2004-05-20
CN1420882A (zh) 2003-05-28
CR6563A (es) 2008-11-25
DE60041584D1 (de) 2009-04-02
HK1054227A1 (zh) 2003-11-21
CZ2002323A3 (cs) 2002-05-15
CA2382755A1 (en) 2001-02-01
KR20020087041A (ko) 2002-11-21
TR200200225T2 (tr) 2002-06-21
IL147495A0 (en) 2002-08-14
HUP0203375A2 (hu) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7612075B2 (en) Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
AU773227B2 (en) Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
WO2000032590A1 (en) SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
WO1996040679A1 (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) n-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
AU758642B2 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
SI9720019A (sl) Spojine substituirani N-/(aminoiminometil) fenilalkil/-azaheterociklamidi sulfonskih kislin
AU2004273771A1 (en) 3-heterocyclyl-indole derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
AU760983B2 (en) Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds
CZ20002728A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP2000143623A (ja) 新規なスルホニル誘導体およびその塩
MXPA00007250A (en) SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
HK1035489A (en) Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn