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MXPA02000888A - Compuestos de oxoazaheterociclilos substituidos. - Google Patents

Compuestos de oxoazaheterociclilos substituidos.

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MXPA02000888A
MXPA02000888A MXPA02000888A MXPA02000888A MXPA02000888A MX PA02000888 A MXPA02000888 A MX PA02000888A MX PA02000888 A MXPA02000888 A MX PA02000888A MX PA02000888 A MXPA02000888 A MX PA02000888A MX PA02000888 A MXPA02000888 A MX PA02000888A
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MX
Mexico
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ylmethyl
chloro
piperazin
amino
thiophen
Prior art date
Application number
MXPA02000888A
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English (en)
Inventor
F Lau Wan
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
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Publication date
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Abstract

La invencion se refiere a los compuestos de oxoazaheterociclilos que inhiben el factor Xa, a los compuestos oxoazaheterociclilos que inhiben ambos, el Factor Xa y el Factor IIa, a las composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, a los intermediarios utiles para preparar estos compuestos, a un metodo para inhibir directamente el Factor Xa y a un metodo para inhibir directamente y en forma simultanea el Factor Xa y el Factor IIa.

Description

COMPUESTOS DE OXOAZAHETEROCICLILOS SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de oxoazaheterociclilos que inhiben el factor Xa, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a intermediarios útiles para preparar estos compuestos y a un método para inhibir el Factor Xa. Esta invención se refiere también a los compuestos de oxoazaheterociclilos que inhiben directamente tanto al Factor Xa como al Factor lía (trombina) , a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a intermediarios útiles para preparar estos compuestos y a un método simultáneo que inhibe directamente tanto al factor Xa como al Factor lia (trombina) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Factor Xa y el Factor Xa insertados en el complejo de la protrombinasa (factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos) protrombina activada (Factor II) para generar trombina (Factor lía). El Factor Xa se localiza estratégicamente en la intersección de las vías intrínseca y extrínseca del sistema de coagulación sanguínea. Así, un inhibidor del factor Xa inhibe la formación de la trombina y por lo tanto, es útil para prevenir o tratar padecimientos relacionados con la coagulación sanguínea en los mamíferos.
? .. La terapia anticoagulante se indica para el tratamiento y profilaxis de una variedad de condiciones trombóticas tanto de la vasculatura venosa como la arterial. En el sistema arterial, la formación del trombo abnormal se 5 asocia principalmente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y la vasculatura periférica. Los padecimientos asociados con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto al miocardio agudo (AMI) , angina inestable, tromboembolismo, cierre agudo de los 10 vasos asociado con la terapia trombolítica y la angioplástía coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transientes, embolias, claudicación intermitente e injerto de desvío (CABG) de las arterias coronaria o periférica. La terapia anticoagulante crónica puede ser benéfica también en 15 la prevención de la estrechez del vaso luminal (restenosis) que se presenta frecuentemente siguiendo la PCTA y el CABG, y en el mantenimiento de la evidencia de acceso vascular en pacientes con hemodíalisis de mucho tiempo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación del trombo patológico se 20 presenta frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores seguido por el abdomen, cirugía de rodilla y cadera (trombosis de la vena profunda, DVT) . Además, la DVT predispone al paciente a un alto riesgo de tromboembolismo pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada sistémica ._ (DIC) se presenta comúnmente en ambos sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por un consumo rápido de los factores de coagulación y sus inhibidores de plasma que resultan en la formación de coágulos que ponen en peligro la vida a través de toda la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Además de su uso en la terapia anticoagulante, los inhibidores del Factor Xa son útiles en el tratamiento o prevención de otros padecimientos en los cuales se ha implicado que la generación de trombina juega un rol fisiológico. Por ejemplo, se ha propuesto que la trombina contribuye a la morbididad y mortalidad de tales padecimientos degenerativos y crónicos como la artritis, el cáncer, la aterosclerosis y padecimientos del Alzheimer en virtud de su capacidad para regular cualquier tipo de células diferentes a través de la escisión específica y la activación de un receptor de trombina en la superficie celular, efectos mitogénicos, funciones celulares diversas tales como la proliferación celular, por ejemplo, la proliferación abnormal de las células vasculares que resultan en restenosis o angiogénesis, liberación de PDGF y síntesis de ADN. La inhibición del Factor Xa bloqueará efectivamente la generación de trombina y por lo tanto neutraliza cualquier efecto fisiológico de la trombina en varios tipos de células. Las indicaciones representativas discutidas arriba incluyen algunas pero no todas las situaciones clínicas posibles tratables para el tratamiento con un inhibidor del Factor Xa. Los inhibidores del Factor Xa de oxoazaheterociclilo son descritos en la Solicitud de la Patente Internacional Números PCT/US98/07158, publicada el 22 de Octubre de 1998 PCT/US98/07159, publicada el 22 de Octubre de 1998 PCT/US98/07160, publicada el 22 de Octubre de 1998 PCT/US98/07161, publicada el 22 de Octubre de 1998 y PCT/US96/09290, publicada el 19 de Diciembre de 1996. Los antagonistas de fibrinógeno de oxoazaheterociclilo son descritos en la Solicitud de la Patente Internacional Número PCT/US92/09467 publicada el 13 de mayo de 1993. El daño vascular, causado por las perturbaciones bioquímicas o físicas resultan en la activación del sistema de coagulación, culminando en la generación de la trombina. La trombina promueve la formación de trombos catalizando la transformación de fibrinógeno a fibrina, activando el Factor XIII de Coagulación, que estabiliza el trombo, y activando las plaquetas. La trombina promueve además el crecimiento del trombo mediante la retroalimentación positiva de la cascada de coagulación (activación de los factores V y VIII de Coagulación) , resultando en la producción explosiva de la trombina. La trombina se presenta y se activa en los trombos (trombi) de los pacientes con padecimientos vasculares trombóticos. La inhibición de la trombina previene la acción de la trombina después de que la trombina se ha activado a partir de la protrombina. Un inhibidor de la trombina inhibe la escisión de fibrinógeno a fibrina, activación del factor XlIIa, activación de las plaquetas, y la retroalimentación de la trombina a la cascada de coagulación para generar mas trombina. Consecuentemente, la inhibición de la actividad de la trombina con un inhibidor de trombina directo debería ser útil para prevenir o tratar padecimientos relacionados con la coagulación sanguínea en los mamíferos. Los inhibidores combinados del Factor Xa y el Factor lía descritos aquí inhiben la actividad de la trombina (vía inhibición lía) y la producción de la trombina (vía inhibición del Factor Xa) . Por lo tanto, estos agentes inhiben cualquier trombina que pueda estar presente y también inhiben la producción adicional de la trombina. Otros agentes que tienen esta actividad dual incluyen a la heparina y a las heparinas de peso molecular bajo (LM Hs) , que han demostrado ser eficaces en los padecimientos trombóticos. Sin embargo, la heparina y las LMWHs actúan indirectamente a través de un cofactor, la antitrombina-III (ATIII), para inhibir el Xa y el lía. El complejo de heparina/ATIII es muy grande, sin embargo, inhibe los enlaces Xa y lia del trombo limitando así su eficacia. Los inhibidores directos del Factor Xa y el Factor lia como se describe aquí, son capaces de inhibir los factores Xa y lia enlazados al trombo y solubles, proporcionando así una ventaja terapéutica importante en los inhibidores Xa/lia disponibles comúnmente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a un compuesto de la formula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo en donde Gi y G2 son L?-Cy? o L2-Cy2, con la condición que cuando Ri y Ría o R4 y R4a tomados juntos forman O o S, entonces Gi es L2-Cy2 y G2 es L?~ Cyi, o cuando R2 y R2a o R3 y R3a tomados juntos forman O o S, después Gx es L?-Cyx y G2 es L2- Cy2; Cy y Cy2 son seleccionados independientemente a partir de arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociqlenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fisionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fisionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido y heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido; Lx esta ausente, O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- o -L3-Q-L4-Q'-L¿-, -C (O) Y-C (X) Y-, -C(X)YC(0)-, -C(0)NR5-S(0)p-, o -C (O) C (O) NR5S (O) p-; L2 esta ausente o es un grupo de la fórmula L3 y L5 están ausentes independientemente, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido o alquinileno opcionalmente substituido; L4 es alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, o alquinileno opcionalmente substituido; Q y Q' están ausentes independientemente de 0, S, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5- o -C(X)Y-; A es CH o N; Ri, Ría, R2, R2ar R3/ R3a? R4 y ^4a son seleccionados independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido, o Ri y R?a, R2 y ^2ar R3 y R3aí o R4 y Ra tomados juntos forman O o S; o Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Rx y R2 se enlazan forman un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R3 o R4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R3 y R4 se enlazan forman un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o un grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan forman un grupo arilo o heteroarilo; o R3a y R4a están ausentes y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R3 y R se enlazan forman un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y Ría tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan forman un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan forman un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R3 y R3a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan forman un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan forman un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; m y n son independientemente 0, 1 o 2 con la condición que m y n no sean ambos 0 y además con la condición que cuando Ri y Ría tomados juntos formen O o S, n sea 1, y cuando R4 y R4a tomados juntos formen 0 o S, m sea 1; R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido, R60(CH2)v-, R602C (CH2) x-, Y?Y2NC(0) (CH2)x-, o Y?Y2N(CH2)v-; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido; Yi y Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, o Yx y Y2 tomados junto con el N a través del cual Yx y Y2 se enlazan para formar un heterociclilo monocíclico; R7, Rs, R9, y Rio son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido, con la condición que solo uno de R7 y Rs o uno de R9 y Rio sea hidroxi o alcoxi, y además con la condición que cuando cualquiera de R7, R8, Rg y Rio sea hidroxi o alcoxi, después el hidroxi o alcoxi no sea a-substituido a un N, O o S en Z; X es O o S; Y esta ausente o se selecciona a partir de O, S y NR5; Z esta ausente o se selecciona a partir de alquenileno inferior opcionalmente substituido, alquenileno inferior opcionalmente substituido, O, -C(O)-, S(0)p, NR , -NR5C (O) - y -C(0)NR5-; x es l, 2, 3 o 4; v es 2, 3 o 4; p es 1 o 2; y q y r son independientemente 0, 1, 2 o 3, con la condición que q y r no sean ambos O, y con la condición que cuando Li sea O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- o -L3-Q-L4-Q'-L5- y R3 y R3a tomados juntos formen O o S, después R2 y R2a son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiaminoalquilo, cicloalquilalquilamino, benciloxialquilo, isopropilo, aminometilo, metoxietilaminometilo, piperazina, pirrolidina, etoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, isobutilo, isopropilamino o isopropilaminometilo con la condición que R2 y R2a no sean cada uno hidrógeno; o cuando Li es O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- o L3-Q-L4-Q' -L5- y R3 y R3a tomados juntos formen O o S, después R4 y R4a tomados juntos formen O o S; o cuando Lx sea 0, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5_, -C(X)Y- o - L3-Q-L4-Q' -L5- y R3 y R3a tomados juntos formen O o S, después Cyi es tiofen-isoxazol, tiofen-pirazol, tiofen-oxadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin o fenil-triazol y Cy2 es amino-quinazolin o pirrolo-piridin; o cuando Li sea 0, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- o L3_Q-L4-Q ' -L5- después Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R3 y R4 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o R3a y R4a están ausentes y R3 y R4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R3 y R4 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o mas de los pares Ri y Rla tomados juntos con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R3 y R3a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o cuando Li es O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- o -L3-Q-L4-Q'-L5-, después Rl f Rla, R2, R2a, R3, R3a, 4 y 4a son independientemente Yi Y2NC(0)- y Yi y Y2 son independientemente hidrógeno, alcoxi opcionalmente substituido o ariloxi opcionalmente substituido, pero Yi y Y2 no son hidrógeno simultáneamente, o cuando Lx es 0, NR, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- o -L3-Q-L4-Q' -L5-, después Z es -C(0). En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I o de la fórmula II y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar un padecimiento fisiológico capaz de ser modulado inhibiendo el Factor Xa que comprende administrar a un paciente que necesita de tales tratamientos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula III en donde P es H o un grupo protector de nitrógeno; Ri, ia? ?r R2a/ 4 y 4a son seleccionados independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido, o Ri y R?a, R2 y 2a/ o R4 y R4a tomados juntos forman O o S; o Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Ri y R junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo heteroarilo o arilo; o Ri y R?a tomados juntos con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a tomados juntos con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a tomados junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un grupo cicloalquenilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; L2 esta ausente o un grupo de la fórmula Cy se selecciona a partir de arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido y heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido; Rs es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroaralquilo opcionalmente substituido, R60(CH2)v-, R6?2C (CH2) x-, Y?Y2NC(CH2)x-, o Y?Y2N(CH2)v-; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido; Yi y Y son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido o heteroaralquilo opcionalmente substituido, o Yi y Y2 tomados junto con el N a través del cual Yi y Y2 se enlazan para formar un heterociclilo monocíclico; R7, Rs, Rg, Rio son seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido, con la condición que solo uno de R7 y R8 o uno de R9, y Rio es hidroxi o alcoxi, y además con la condición que R7, R8, Rg, y Rio es hidroxi o alcoxi, entonces el hidroxi o alcoxi está no a-substituido a un N, O o S en Z; Z está ausente o se selecciona de alquenileno inferior opcionalmente substituido, alquinileno inferior opcionalmente substituido, O, S(0)p, -C(O)-, NR5, -NR5C(0)- y -C(0)NR5-; x es 1, 2, 3 o 4; v es 2, 3 o 4; y q y r son independientemente 0, 1, 2 o 3, con la condición que q y r no sean ambos 0, el cual es un intermediario útil en la preparación del compuesto de la fórmula I o la fórmula II DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se usó arriba, y a lo largo de toda la descripción de la invención, los términos siguientes a menos que se indique otra cosa se entenderá que tienen los siguientes significados: "Derivado" significa un compuesto modificado químicamente en donde la modificación se considera rutina para el experto en la química, tal como un éster o una amida de un ácido, grupos protectores tales como un grupo bencilo para un alcohol o tiol, y un grupo tert-butoxicarbonilo para una amina . "Paciente" incluye a un humano y otros mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser de cadena recta o ramificada, que tiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo tales como el metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa aproximadamente de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El alquilo puede ser substituido con uno o mas "substituyentes del grupo alquilo" que pueden ser el mismo o diferente, e incluir halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxi, oxima, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, isourea, guanidino, acilhidrazino, alcoxi, amino, carbamoilo, acilamino, aroilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo y heteroaralquiloxicarbonilo. Los grupos alquilo representativos incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, metoxietilo, carboximetilo, metoxicarboniletilo, benciloxicarbonilmetilo, y piridilmetiloxicarbonilmetilo . "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático ramificado o recto que contiene un en lace doble carbono-carbono y que tiene aproximadamente de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o mas de los grupos alquilo inferiores tales como el metilo, etilo o propilo se unen a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede ser substituido por uno o más substituyentes del grupo alquilo como se definió aquí. Los grupos alquenilo representativos incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo, y similares. "Alquileno" significa una cadena de hidrocarburo bivalente recta o ramificada que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Los grupos alquileno preferidos son los grupos alquileno inferiores que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El alquileno puede ser substituid con 1 o más substituyentes del grupo alquilo como se definió aquí. Los grupos alquileno representativos incluyen metileno, etileno, y similares. "Alquenileno" significa un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquenileno preferidos son los grupos alquenileno que tienen aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenileno puede ser substituido por uno o más substituyenttes del grupo alquilo como se definió aquí. Los grupos alquenileno representativos incluyen -CH=CH-, -CH2 CH=CH-,-C(CH3)=CH-,-CH2 CH=CHCH2-, y similares. "Alquinileno" significa un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada al menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquinileno preferidos son los grupos alquinileno inferiores que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El alquinileno puede ser substituido por uno o más substituyentes del grupo alquilo como se definió aquí. El alquinileno representativo incluye —CH:CH—, —CH:CH-CH2—, —CH:CH-CH (CH3)—, y similares. "Aralquilamino" significa un grupo (aralquilo) (Y2)N en donde la porción arilalquilo y Y2 son como se definió aquí. "Heteroaralquilamino" significa un grupo (heteroaralquilo) (Y2)N en donde la porción heteroaralquilo y Y2 son como se definieron aquí. "Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquileno en donde la porción heterociclilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Heterociclilalquilamino" significa un grupo (heterociclilalquilo) (Y2)N en donde la porción heterociclilalquilo y Y2 son como se definió aquí. "Heterociclenilalquilo" significa un grupo heterociclenil-alquileno en donde la porción heterociclenilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Heterociclenilalquilamino" significa un grupo (heterociclenilalquilo) (Y2)N en donde la porción heterociclenilalquilo y Y2 son como se definieron aquí. "Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquileno en donde la porción alcoxi y la porción alquileno son como se definieron aquí.
"Alquiltioalquilo" significa un grupo alquiltio-alquileno en donde la porción alquiltio y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Alquilsulfinilalquilo" significa un grupo alquilsulfinil-alquileno en donde la porción alquilsulfinilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Alquilsulfonilalquilo" significa un grupo alquilsulfinil-alquileno en donde la porción alquilsulfinilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Acilalquilo" significa un grupo acil-alquileno en donde la porción acilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Acilaminoalquilo" significa un grupo acil-NH-alquileno en donde la porción acilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Carbamoilalquilo" significa un grupo carbamoil-alquileno en donde la porción carbamoilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Heterociclilalquiloxicarbonilo" significa un grupo heterociclilalquilo-O-C (O) en donde la porción heterociclilalquilo es como se definió aquí. "Isourea" significa un grupo de la fórmula •N- -OR H 11a NR en donde Ru es como se definió aquí y Rna es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. "Acilhidrazino" significa un grupo de la fórmula Y1Y2N-NHC (0) -, en donde Yi y Y2 son como se definieron aquí.
"Guanidino" o "guanidina" significa un grupo de la fórmula -N- -NHR H 12 i en donde Rn y Rí2 son como se definieron aquí.
"Amidino" o "amidina" significa un grupo de la fórmula en donde Rn se selecciona a partir de hidrógeno, R602C, R60-, R6C(0)-, ciano, alquilo opcionalmente substituido, nitro o Y1Y2N- y R12 y R12' son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido. Los grupos amidino preferidos son aquellos en los cuales Rn es hidrógeno, R60, o alquilo inferior opcionalmente substituido y R?2 es como se definió arriba. Los grupos amidino mas preferidos son aquellos en los cuales Rn y Ri2 son hidrógeno.
"Carbamato" significa un grupo de la fórmula Y?Y2C(0)NH- en donde Yx es como se definió aquí; Y2 se selecciona a partir de alcoxi opcionalmente substituido o ariloxi opcionalmente substituido. "Alquilcarbamato" significa un grupo de la fórmula Y?Y2C(0)NH- en donde Yi y Y2 son independientemente alquilo. Los grupos alquilcarbamato mas preferidos son metilcarbamato, etilcarbamato, t-butilcarbamato, benzilcarbamato y fenilcarbamato.
"Aminoalquilamino" significa un grupo Y?Y2N-alquileno-(Y2)N- en donde Yi, Y2 y el alquileno son como se definieron aquí .
"Ariloxicarbonilalquilo" significa un grupo aril-O-C (O) -alquileno en donde la porción arilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Heteroariloxicarbonilalquilo" significa un grupo heteroaril-O-C (O) -alquileno en donde la porción heteroarilo y la porción alquileno son como se definieron aquí.
"Heterocicloxicarbonilalquilo" significa un grupo heterociclic-O-C (0) -alquileno en donde la porción heterociclico y la porción alquileno son como se definieron aquí . "Heterocicleniloxicarbonilalquilo" significa un grupo heterociclenil-O-C (0) -alquileno en donde la porción heterociclenilo y la porción alquileno son como se definieron aquí . "Átomo de nitrógeno básico" significa un átomo de nitrógeno hibridizado sp2 o sp3 que tiene un par de electrones no enlazados el cual es capaz de ser protonado. Ejemplos de átomos de nitrógeno básico que pueden ser opcionalmente substituidos hasta donde es posible incluyen aquellos en heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilheterociclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilheterociclilo fusionado, heterociclilheterociclenilo fusionado, imino, amino, isourea, acilhidrazina, grupos guanidino y amidino. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo mono o multicíclicos no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares. Los 5 anillos cicloalquilo multiciciclicos representativos incluyen decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. El grupo cicloalquilo se substituye opcionalmente con uno o más "substituyentes del grupo cicloalquilo" que pueden ser el mismo o diferente, en donde el "susbtituyente del grupo cicloalquilo" incluye oxo (0=) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) , oxima (H0-N=) , alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, hetroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, amidino, amino, carbamoilo, o sulfamoilo. Los susbtituyentes del grupo cicloalquilo preferidos son amino y amidino. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclicos o multicíclicos o no aromáticos que contienen un enlace doble carbono-carbono y que tienen aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquenilo se substituye opcionalmente por uno o más substituyentes del grupo cicloalaquilo como se definió aquí. Los anillos cicloalquenilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo o cicloheptenilo y similares. Un anillo cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornilenilo . Los substituyentes del grupo cicloalquenilo preferidos son amino y amidino. "Carboxi" significa un grupo de la fórmula HO(0)C (grupo ácido carboxílico) . "Heterociclilo" significa un sistema de anillos monociclicos o multicíclicos saturado no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo en donde el sistema de anillos contiene uno o más elementos diferentes al carbono. El heterociclilo preferido comprende aproximadamente de 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo, son mas preferidos de 5 a 6 átomos de anillos, en donde uno o dos de los átomos de anillo es/son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre respectivamente. "Aza", "oxa" o "tia", cuando se usan como un prefijo antes del heterociclilo significa que el sistema de anillos contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, "azaheterociclilo" significa un grupo heterociclilo en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son nitrógeno. El grupo heterociclilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo hetrociclilo que pueden ser el mismo o diferente, en donde "substituyente del grupo heterociclilo" incluye oxo (0=) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) , oxima (H0-N=) , alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, amino, carbamoilo, y sulfamoilo. Los substituyentes del grupo heterociclilo preferidos incluyen amino, amidino, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilalquilo y carboxialquilo. Los grupos heterociclilo representativos incluyen piperidilo pirrolidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, hexametilenoimina, homopiperazina, tetrahidrofurilo, morfolino, tuiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1, 4-dioxanilo, 1, -ditianilo, 1, 3, 5-triatianilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, quinuclidinilo, y similares. El radical tio o nitrógeno del heterociclilo puede ser oxidado también opcionalmente al correspondiente S-óxido, S,S-dióxido o N-óxido.
"Heterociclenilo" significa un grupo heterociclilo como se definió aquí que contiene al mqnos un enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno. "Aza", "oxa" o "tia", cuando se usa como prefijo antes del grupo heterociclenilo significa que el sistema de anillos contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente. El grupo heterociclenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo heterociclilo como se definió aquí. Los grupos heterociclenilo representativos incluyen 2H-pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 2H-piranilo, 1, 2-dihidropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3, 4-tetrahidropiridilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Los substituyentes del grupo heterociclenilo preferidos incluyen amino, amidino, halógeno, hidroxi, oxo, tioxo, metileno, oxima, alcoxicarbonilalquilo y carboxialquilo. El radical tio o nitrógeno del heterociclico puede ser oxidado también por el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. "Arilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo de 6 a 10 miembros aromático monocíclico o multicíclico. El grupo arilo se substituye opcionalmente con uno o más "susbtituyentes del grupo arilo" que pueden ser el mismo o diferente, en donde el "substituyente del grupo arilo" incluye alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, aralquilo, heteroaralquilo, arildiazo, hetroarildiazo, hidroxi, alquilcarbamato, acilhidrazina, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, arilazo, heteroarilazo, amino, amidino, alquilamino, carbamoilo y sulfamoilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo opcionalmente substituido o naftilo opcionalmente substituido. Los substituyentes del grupo arilo preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazina, carboxi, sulfamoilo, alquilcarbamato, hidroxi, acilo, aroilo, halo nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino . "Heteroarilo" significa un sistema de anillos de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros aromáticos monocíclicos o multicíclicos en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillos es/son elementos diferentes al carbono. Los grupos heteroarilo preferidos contienen de uno a aproximadamente 4 heteroatomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. "Aza", "oxa" o "tia", cuando se usan como prefijo antes del grupo heteroarilo significa que el sistema de anillos contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo se substituye opcionamente con uno o más substituyentes del grupo arilo como se definió aquí. Los grupos heteroarilo representativos incluyen pirrolilo, pirazinilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienopiridilo, tienopirolilo, tieno [3, 2-d] pirimidilo, pirrolopiridilo, furanopiridilo, furazanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, imidazo [ 1, 2-a] piridilo, ftalazinilo, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, benzotriazolilo, 1, 8-naftiridinilo, fteridinilo, quinolinilo, imidazolilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, triazinilo, benzotriazinilo, y similares. Los substituyentes del grupo heteroarilo incluyen hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, acilhidrazino, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. Cuando los grupos heteroarilo contienen un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede ser oxidado por el N-óxido. "Arilcicloalquilo fusionado" significa un arilo y cicloalquilo fusionados, en donde las porciones alilo y cicloalquilo son como se definieron aquí. Los grupos arilcicloalquilos fusionados son aquellos en donde el arilo del mismo es fenilo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos fenilcicloalquilo fusionados representativos incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, indanilo, y similares. El grupo arilcicloalquilo fusionado se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo arilcicloalaquilo fusionado seleccionado a partir de alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hetrociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, aralquilo, heteroaralquilo, arildiazo, heteroaldiazo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroalquiltio, arilazo, heteroarilazo, amino, alquilamino, carbamoilo y sulfamoilo. El radical cicloalquilo se substituye opcionalmente con oxo (0=) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) , u oxima (H0-N=) . Los substituyentes del grupo fenilcicloalquilo fusionados incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. "Arilcicloalquenilo fusionado" significa un arilo y cicloalquenilo fusionados en donde las porciones arilo y cicloalquenilo son como se definieron aquí. Los grupos arilcicloalquenilo fusionados preferidos son aquellos en donde el arilo del mismo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El arilcicloalquenilo fusionado se substituye opcionalmente con uno o más susbtituyentes del grupo arilcicloalquilo como se definió aquí. Los grupos fenilcicloalquenilo fusionados representativos incluyen 1, 2-dihidronaftilenilo, indenilo, y similares. El radical cicloalquilo se substituye opcionalmente además con oxo (0=) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) , oxima (H0-N=) . Los substituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino.
"Arilheterociclilo fusionado" significa un arilo y heterociclilo fusionados, en donde las porciones arilo y heterociclilo son como se definieron aquí. Los grupos arilheterociclilo fusionados preferidos son aquellos en donde laporción arilo es fenilo y la porción heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo, son mas preferidos de 5 a 6 átomos de anillo, en donde uno o dos de los átomos de anillo es/son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. "Aza", "oxa" o "tia" cuando se usan como prefijo antes de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado significa que el heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sistemas de anillo fenilheterociclilo fusionados preferidos incluyen indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurano, 1H-2, 3-dihidroisoindolilo, 2,3-dihidrobenz [f] isoindolilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz [g] isoquinolinilo, y similares. El grupo fenilheterociclilo fusionado se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo fenilcicloalquilo como se definió aquí. La porción del heterociclilo se substituye opcionalmente además con oxo (0=) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) u oxima ( (HO-N=) . Los substituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser oxidado también opcionalmente al correspondiente N- óxido, S-óxido o S,S-dióxido. "Arilheterociclenilo fusionado" significa un arilo y heterociclenilo fusionados en donde las porciones arilo y heterociclenilo son como se definieron aquí. "Aza", "oxa" o "tia", cuando se usan como un prefijo antes de la porción del heterociclenilo del grupo arilheterociclenilo fusionado significa que la porción del heterociclenilo contiene al menos un átomo de nitrógeno o azufre. Los grupos arilheterociclilo fusionados preferidos son aquellos en donde el arilo del mismo fenilo y heterociclilo consisten de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillos en donde uno o dos de los átomos de anillo es/son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los sistemas de anillo del arilheterocicloalquenilo fusionados preferidos representativos incluyen 3H-indolinilo, 3H-quinazolin-4-ona, 1, 1-dioxo-benzo [d] isotiazolilo, 1H-2- oxoquinolilo, 2H-l-oxoisoquinolilo y similares. El grupo " arilheterociclenilo fusionados se substituyen opcionalmente con uno o mas de los substituyentes del grupo arilcicloalquilo como se definió aquí. La porción heterociclilo se substituye opcionalmenteademás con oxo (0 =) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) u oxima (H0-N=) . Los substituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazina, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo es opcionalmente oxidado por el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. "Heteroarilcicloalquilo fusionado" significa un heteroarilo y cicloalquilo fusionados en donde las porciones del heteroarilo y cicloalquilo son como se definieron aquí. "Aza", "oxa" o "tia" cuando se usan como un prefijo antes de la porción del heteroarilo del grupo heteroarilcicloalquilo fusionado significa que la porción heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilcicloalquilo fusionados preferidos son aquellos en donde la porción del heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 anillos en los cuales uno o dos de los átomos de anillo son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los grupos heteroarilcicloalquilo fusionados preferidos representativos incluyen 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinoxalinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-bencimidazolilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzoxazolilo, lH-4-oxa-1, 5diazanaftalen-2-onilo, 1, 3-dihidroimidazol- [ , 5] -piridin-2-onil, 5, 6, 7, 8-tetrahidrobenzothiazolilo, 5, 6-dihidro-4H-benzothiazol-7-ona, y similares. El grupo heteroarilcicloalquilo fusionado se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo fenilcicloalquilo fusionado como se definió aquí. El radical cicloalquilo se substituye opcionalmente además con oxo (O =) , tioxo (S=) , metileno (HC =) u oxima (HO-N=) . Los substituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. El átomo de nitrógeno de la porción de heteroarilo del grupo heteroarilcicloalquilo fusionado es opcionalmente oxidado al N-óxido. "Heteroarilcicloalquenilo fusionado" significa un heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado con un anillo cicloalquenilo. "Aza", "oxa" o "tia" cuando se usa como prefijo antes de la porción del heteroarilo del hetroarilcicloalquenilo fusionado significa que el cicloalquenilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarilcicloalquenilos fusionados preferidos son aquellos en donde el heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo en los cuales uno o dos de los átomos de anillo son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y el cicloalquenilo consiste de 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El heteroarilcicloalquenilo fusionado preferido representativo incluye 5, 6-dihidroisoquinolilo, 5,6-dihidroquinoxalinilo, 5, 6-dihidroquinazolinilo, 4,5-dihidro-lH-bencimidazolilo, 4, 5-dihidrobenzoxazolilo, y similares. El heteroarilcicloalquenilo fusionado se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo fenilcicloalquilo fusionados como se definió aquí. El radical cicloalquenilo se substituye opcionalmente además con oxo (O =) , tioxo (S=), metileno (H2C =) u oxima (HO-N=) . Los substituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hetrociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazina, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado se oxida opcionalmente al N-óxido. "Heteroarilheterociclilo fusionado" significa un anillo fusionado con un anillo hetrociclilo en donde las porciones heteroarilo y hetrociclilo son como se definió aquí. "Aza", "oxa" o "tia" cuando se usan como un prefijo antes de las porciones heteroarilo o heterociclilo del grupo heteroarilheterociclilo fusionado significa que la porción heteroarilo o heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilheterociclilo fusionados preferidos son sistemas de anillos en donde uno o dos de loa átomos de anillo del heteroarilo son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y la porción del heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo en los cuales uno o dos de loa átomos de anillo son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los grupos heteroarilheterociclilo fusionados representativos incluyen 4, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-6-ona, 5,6,7,8-tetrahidro-tiazol [4 , 5-c] azepin-4-ona, 2, 3-dihidro-lH pirrol [3, 4-b] quinolin-2-il, 1,2,3, 4-tetrahidrobenz [b] [1, 7] naftiridin-2-il, 1, 2 , 34-tetrahidrobenz [b] [1, 6]naftiridin-2-il, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirido [3, -b]indol-2il, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirido [4, 3-b] indol-2il, 2, 3, -dihidro-lH-pirrolo [3, -b] indol-2-il, 1H-2, 3, 4, 5-tetrahidroazepino [3, -b] indol-2-il, 1H-2, 3, 4, 5-tetrahidroazepino [4 , 3-b] indol-3-il, 1H-2, 3, 4, 5-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2-il, 5,6,7,8- -*S¿É??te¿^a aifc tetrahidro [1,7] naftiridinil, 1,2,3,4,-tetrahidro [2,7] naftiridil, 2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b]piridilo, 2, 3-dihidro [ 1, ] dioxino [2, 3-b] piridilo, 3,4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 6-diazanaftalenilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazol [4, 5-c] piridilo, 6, 7-dihidro-5, 8-diazanaftalenilo y similares. El grupo heteroarilheterociclilo fusionado se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo arilcicloalquilo fusionado como se definió aquí. La porción heterociclilo se substituye opcionalmente con oxo (0=) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) u oxima (HO-N=) . Los substituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazino, hidroxi, acilo, aroilo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. El átomo de nitrógeno de la porción del heteroarilo se oxida opcionalmente al N-óxido. El átomo de azufre y nitrógeno de la porción del heterociclilo se oxida opcionalmente al N-óxido correspondiente, S-óxido o S,S-dióxido. "Heteroarilheterociclenilo fusionado" significa un heteroarilo y heterociclenilo fusionados, en donde las porciones heteroarilo y heterociclenilo son como se definieron aquí. "Aza", "oxa" o "tia", cuando se usan como un prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclenilo del grupo heteroarilheterociclenilo fusionado significan que la porción heteroarilo o heterociclenilo contienen al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilcicloalquenilo fusionados son sistemas de anillo en donde la porción del heteroarilo del mismo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillos en los cuales uno o dos de los átomos de anillos son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y la porción del heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo en los cuales uno o dos de los átomos de anillo son seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los grupos heteroarilheterociclenilo fusionados representativos incluyen 7,8-dihidro [1, 7 ] naftiridinilo, 1, 2-dihidro [2, 7 ] naftiridinilo, 6, 7-dihidro-3H-imidazo [ , 5-c] piridilo, y similares. El grupo fusionado heteroarilheterociclenilo se substituye opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo arilcicloalquilo fusionado como se definió aquí. La porción hetrociclenilo se substituye opcionalmente con oxo (0=) , tioxo (S=) , metileno (H2C=) u oxima (H0-N=) . Los substituyentes preferidos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilhidrazina, hidroxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, alquilamino, amino, carbamoilo, tiocarbamoilo y amidino. El átomo de nitrógeno de la porción del heteroarilo se oxidó opcionalmente al N-óxido. El átomo de azufre y nitrógeno del heterociclenilo se oxidó opcionalmente a los correspondientes N-óxido, S-óxido o S, S-dióxido. "Aralquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual la porción arilo y la poción alquilo son como se definieron aquí. Los grupos aralquilo contienen un radical alquilo inferior. Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenotilo y naftilenometilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo en 1 cual la porción heteroarilo y la porción alquilo son como se definieron aquí. Los grupos heteroaralquilo preferidos contienen un radical alquilo inferior. Los grupos heteroaralquilo representativos pueden contener tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo y pirazinilmetilo . "Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el cual la porción arilo y la porción alquenilo son como se definieron aquí. Los grupos aralquenilo contienen un radical alquenilo inferior. Un grupo aralquenilo representativo es 2-fenotenilo. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroarilo-alquenilo en el cual la porción heteroarilo y la porción alquenilo son como se definieron aquí. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un radical alquenilo inferior. Los grupos heteroaralquenilo representativos pueden contener tieniletenilo, piridiletenilo, imidazolietenilo y piraziniletenilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquileno en el cual la porción alquileno es como se definió aquí. Los grupos hidroxialquilo preferidos contienen un alquileno inferior. Los grupos hidroxialquilo representativos incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo . "Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO en el cual la porción alquilo es como se definió aquí. Los grupos acilo preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acilo representativos incluyen formilo, acetilo, propanol, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo. "Aroilo" significa un grupo aril-CO en el cual la porción arilo es como se definió aquí. Los grupos aroilo representativos incluyen benzoilo 1 y 2-naftoilo. "Arildiazo" significa un grupo aril-N=N- en el cual la poción arilo es como se definió aquí. Los grupos arildiazo representativos incluyen fenildiazo y naftildiazo. "Heteroaroilo" significa un grupo heteroarilo-CO- en el cual la porción heteroarilo es como se definió aquí. Los grupos heteroarilo representativos incluyen tiofenol y piridinoilo . "Heteroarildiazo" significa un grupo heteroaril-N=N-en el cual el grupo heteroarilo es como se definió aquí. Los grupos heteroarildiazo representativos incluyen pirildiazo y tienildiazo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual la porción alquilo es como se definió aquí. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi . "Ariloxi" significa un grupo aril-0- en el cual la porción arilo es como se definió aquí. Los grupos ariloxi representativos incluyen fenoxi y naftoxi . "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual la porción aralquilo es como se definió aquí. Los grupos aralquiloxi representativos incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi . "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual la porción alquilo es como se definió aquí. Los grupos alquiltio representativos incluyen metilito, etiltio, i-propiltio y heptiltio. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual la porción arilo es como se definió aquí.
Los grupos ariltio representativos incluyen feniltio y naftiltio . "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual la porción aralquilo es como se definió aquí. Un grupo aralquiltio representativo es benciltio. "Amino" significa un grupo de la fórmula Y?Y2N- en donde Yx y Y2 son definidos aquí. Los grupos amino preferidos incluyen amino (H2N-) , metilamino, dimetilamino, dietilamino, bencilamino, fenetilamino, 5-aminoindolilo, 2-amino-2-tiazolinilo, N-(2-aminoetilo) morfolino, 2 (aminometil) piridina, o 4 (aminometilo) piridina . "Aminoalquilo" significa un grupo Y?Y2N-alquileno en donde Yí r Y2 y la porción alquileno son definidos aquí. "Alcoxicarbonilo" y "alquiloxicarbonilo" significan un grupo alquil-O-CO- en donde la porción alquilo es como se definió aquí. Los grupos alcoxicarbonilo representativos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o t-butiloxicarbonilo . "Heterociclilalquiloxicarbonilo" significa un grupo heterociclil-alquiloxicarbonilo en donde la porción heterociclilo y la porción alquiloxicarbonilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo heterociclilalquiloxicarbonilo es pirrolidiniletoxicarbonilo.
"Hetrociclenilalquiloxicarbonilo" significa un grupo heterociclenil-alquiloxicarbonilo en donde la porción heterociclenilo y la porción alquiloxicarbonilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo heterociclenilalquiloxicarbonilo es pirrolinilotoxicarbonilo. "Heteroaralquiloxicarbonilo" significa un grupo heteroarilo-alquiloxicarbonilo en donde la porción heteroarilo y la porción alquiloxicarbonilo son como se definieron aquí.
Un ejemplo representativo de un grupo heteroaralquiloxicarbonilo es piridilotoxicarbonilo . "Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquiloxicarbonilo en donde la porción arilo y la porción alquiloxicarbonilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo aralquiloxicarbonilo es fenilotoxicarbonilo. "Cicloalquilalquiloxicarbonilo" significa un grupo cicloalquil-alquiloxicarbonilo en donde la porción cicloalquilo y la porción alquiloxicarbonilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo cicloalquilalquiloxicarbonilo es ciclohexilenotoxicarbonilo. "Cicloalquenilalquilloxicarbonilo" significa un grupo cicloalquenilo-alcoxicarbonilo en donde la porción cicloalquenilo y la porción alquiloxicarbonilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo cicloalquenilalquiloxicarbonilo es ciclohexenilotoxicarbonilo . "Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo alquil-O-CO-alquileno en donde la porción alquilo y la porción alquileno son como se definieron aquí. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-0-CO- en donde la porción arilo es como se definió aquí. Los grupos ariloxicarbonilo representativos incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-CO-en donde la porción aralquilo es como se definió aquí. Un grupo aralcoxicarbonilo representativo es benciloxicarbonilo.
"Carbamoilo" significa un grupo de la fórmula Y?Y2NCO- en donde Yi y Y2 son como se definieron aquí. Los grupos carbamoilo representativos son carbamoilo (HNCO-) y dimetilaminocarbamoilo (Me2NCO-) . "Heterociclilalquilcarbamoilo" significa un heterociclil-alquileno-carbamoilo en donde las porciones heterociclilo, alquileno y carbamoilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo heterociclilalquilenocarbamoilo es pirrolidiniletilcarbamoilo . "Heterociclenilalquilcarbamoilo" significa un heterociclenil-alquileno-carbamoilo en donde las porciones heterociclenilo, alquileno y carbamoilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo heterociclienlalquilenocarbamoilo es pirrroliniletiIcarbamoilo. "Heteroaralquilcarbamoilo" significa un aril-alquilen-carbamoilo en donde las porciones heteroarilo, alquileno y carbamoilo son como se definen aquí. Un ejemplo representativo de un heteroaralquilencarbamoilo es piridiniletilcarbamoilo . "Arilalquilcarbamoilo" significa un aril-alquileno-carbamoilo en donde las porciones arilo, alquileno y carbamoilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo aralquilenocarbamoilo es feniletiIcarbamoilo. "Cicloalquilalquilcarbamoilo" significa un cicloalquil-alquileno-carbamoilo en donde las porciones cicloalquilo, alquileno y carbamoilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo cicloalquilalquilcarbamoilo es ciclohexiletilcarbamoilo. "Cicloalquenilcarbamoilo" significa un cicloalquenil-alquileno-carbamoilo en donde las porciones cicloalquenilo, alquileno y carbamoilo son como se definieron aquí. Un ejemplo representativo de un grupo cicloalquilalquenilcarbamoilo es ciclohexeniletiIcarbamoilo . "Sulfamoilo" significa un grupo de la fórmula Y?YNCO-en donde Yi y Y2 son como se definieron aquí. Los grupos sulfamoilo representativos son aminosulfamoilo (H2NS02-) y dimetilaminosulfamoilo (Me2NS02-) • "Acilamino" significa un grupo acil-HN- en donde la porción acilo es como se definió aquí. "Aroilamino" significa un grupo aroil-NH- en donde la porción aroilo es como se definió aquí. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S02- en donde la porción alquilo es como se definió aquí. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es un alquilo inferior. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO- en donde la porción alquilo es como se definió aquí. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los cuales la porción alquilo es un alquilo inferior. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S02 en donde la porción arilo es como se definió aquí. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO- en donde la porción arilo es como se definió aquí. "Halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Son preferidos fluro, cloro o bromo y más preferidos son el fluoro o el cloro. "Grupo protector de Nitrógeno" significa un grupo fácilmente eliminable que se conoce en la técnica por proteger un grupo amino contra una reacción indeseable durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente eliminables. El uso de los grupos protectores de N se conocen bien en la técnica por proteger los grupos contra las reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y cualquier de tales grupos protectores son conocidos CF por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), incorporado aquí por referencia. Los grupos N-protectores preferidos son acilo, incluyendo al formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y similares y aciloxi incluyendo el metoxicarbonilo, 9-fluoronilmetoxicarbonilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililethxoicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , p-nitrofenilsulfinilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , y similares . "Compuestos de la invención" y las expresiones equivalentes significa que abarcan compuestos de la fórmula general I o la fórmula II como es describió antes, cuya expresión incluye a los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos, por ejemplo hidratos, en donde el contexto lo permita. Se entiende que la actividad de los compuestos individuales de la fórmula I o la fórmula II variarán dependiendo del compuesto individual y la prueba empleada. Los compuestos de la invención como se usó aquí incluyen todos los compuestos de la fórmula I o la fórmula II que tienen una actividad in vitro mayor que el 10% a 3.9 D M en el Factor Xa en el ensayo de la enzima in vitro descrita aquí. Similarmente, en referencia a los intermediarios, ya sea o no que los mismos sean reivindicados, significa que abarcan sus sales, y solvatos en donde el contexto lo permita. Con el objeto de claridad, los ejemplos particulares cuando el contexto lo permita, son indicados algunas veces en el texto, pero estos ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden excluir otras instancias cuando el contexto lo permita. "Profármaco" significa una forma del compuesto de la fórmula I o la fórmula II en las cuales pueden o no ser bilógicamente activas pero que pueden convertirse por ejemplo mediante medios metabólicos, solvolíticos u otros medios fisiológicos, en una entidad química biológicamente activa, y es adecuada para la administración a un paciente sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y efectiva para su uso pretendido, incluyendo el cetal, éster y formas zwitteriónicas . Un profármaco se transforma in vivo para producir el compuesto básico o progenitor de la fórmula de arriba, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión minuciosa en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel delivery Systems, vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan aquí por referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas solventes. Esta asociación física incluye variar el grado del enlace iónico y covalente incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos ejemplos el solvato será capaz de aislarse por ejemplo cuando una o más moléculas solventes sean incorporadas en la celosía de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto a la solución-fase como a los solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde las moléculas del solvato es /son H2O. En una modalidad específica, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 20% preferiblemente dentro del 10% y más preferiblemente dentro del 5% de un valor o rango dado. Cuando el compuesto de la invención se substituye con un radical básico, pueden formarse sales de adición acida. Los ácidos que pueden ser usados para preparar las sales de adición acida incluyen preferiblemente aquellas que producen cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos benéficos inherentes en la base libre no sean desnaturalizados por efectos laterales atribuibles a los aniones. No obstante, son preferidos los compuestos básicos de dichas sales farmacéuticamente aceptables, todas las sales de adición acidas son útiles como fuentes de forma de base libre aún si la sal particular, per se, se desea solo como un producto intermediario como por ejemplo cuando la sal se forma solo para propósitos de purificación, e identificación o cuando se usa como intermediario en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio de ion. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son aquellas que se derivan de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y el ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y similares. Las sales de adición acidas corespondientes comprenden las siguientes: hidrohaluros, por ejemplo clorhidrato e bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, Metileno-bis-ß-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p-toluoiltartratosmetanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, cicloexilsulfamato y quinato respectivamente. Las sales de adición acidas de los compuestos de esta invención se preparan mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado mediante la aplicación o adaptación de los métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición acidas de los compuestos de la invención son preparados ya sea por disolver la base libre en la solución acuosa-alcohol u otros solventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislan la sal mediante la evaporación de la solución, o por la reacción de la base libre y el ácido en el solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede ser obtenida mediante la concentración de la solución. Los compuestos de esta invención pueden ser regenerados a partir de sales de adición acidas mediante la aplicación o adaptación de los métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos progenitores de la invención pueden ser regenerados a partir de sus sales de adición acida mediante el tratamiento con un álcali, por ejemplo una solución de bicarbonato de sodio acuosa o una solución de amoníaco acuosa. Cuando el compuesto de la invención se substituye con un radical acídico, pueden formarse las sales de adición base. Las bases que pueden ser usadas para preparar las sales de adición base incluyen preferiblemente aquellas que se producen cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos cationes no son tóxicos para un organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos benéficos inherentes en el ácido libre no sean desnaturalizados por dichos efectos laterales atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo por ejemplo las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención son aquellas derivadas de las bases siguientes: hidrato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, trimetilamoníaco, trietilamoníaco, etilenodiamina, n-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, n-bencilfenotilamina, dietilamin, piperazina, tris (hidroximetil) aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares . Las sales de metales de los compuestos de la presente invención pueden obtenerse contactando un hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal elegido en un solvente orgánico o acuoso con la forma acida libre del compuesto. El solvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un solvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como el metanol o etanol, una cetona tal como la acetona, un éter alifático tal como el tetrahidrofurano o un éster tal como el acetato de etilo. Tales reacciones son conducidas normalmente a temperatura ambiente pero estas pueden ser conducidas por calentamiento Las sales de amina de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas contactando una amina en un solvente orgánico o acuoso con la forma acida libre del compuesto. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como el metanol o etanol, éteres tales como el tetrahidrofurano, nitrilos tales como el acetonitrilo, o cetonas tales como la acetona. Las sales acidas de amino pueden prepararse similarmente. Los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales de adición base mediante la aplicación o adaptación de los métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos progenitores de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición base mediante el tratamiento con un ácido por ejemplo ácido clorhídrico. Así como es útil en los mismos como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles para propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo mediante la explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos progenitores, productos y/o materiales de inicio mediante técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Se apreciará que los compuestos útiles de acuerdo a la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden ser independientemente ya sea la configuración R o S. Será aparente por aquellos expertos en la técnica que ciertos compuestos útiles de acuerdo a la invención pueden exhibir también isomerismo geométrico. Se entiende que la presente invención incluye esteroisómeros individuales y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas de compuestos de a fórmula I o fórmula II anterior.
Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización o son preparadas por separado a partir de isómeros apropiados o sus intermediarios. Los compuestos de esta invención también pueden exhibir isomerismo geométrico. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen radicales alquenilenilo o alquenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos individuales y estereoisómeros y mezclas de los mismos. Para el propósito de aquí, se entiende que las formas tauterméricas se incluyen con relación a un grupo dado, por ejemplo, tio/mercapto u oxo/hidroxilo .
Modalidades Preferidas Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde q es 0 y Z está ausente. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde q es 0, r es 1 y Z está ausente. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilheteroclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de al fórmula I, en donde Cy2 es un azaheteoarilo opcionalmente substituido, azaheterociclilo opcionalmente substituido, azaheterociclenilo opcionalmente substituido, arilazaheteroclililo opcionalmente substituido, arilazaheterociclenilo opcionalmente substituido, heteroarilazaheteroclililo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilazaheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilcicloalquilo opcionalmente substituido, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, azaheterociclilo opcionalmente substituido, o heterociclenilo opcionalmente substituido . Otro aspecto preferido de al invención es un compuesto de al fórmula I, en donde Cy2 es opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de amino, carbamoilo, acilamino, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilo, alquiloxicarbonilo, amidino, hidroxi, alcoxi, arilo, isourea, guanidino, acilhidrazina, acilo, ciano, carboxi, sulfamoilo, o halo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados a partir de aralquilamino, heteroaralquilamino, heterociclilalquilamino, heterociclenilalquilamino, alquilcarbamato, aminoalquilamino, ariloxicarbonilalquilo, heteroariloxicarbonilalquilo, heterocicloxicarbonilalquilo, heterocicleniloxicarbonilalquilo, y alcoxicarbonilalquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy contiene opcionalmente al menos un substituyente seleccionado a partir de oxima y oxo cuando Cy2 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilcicloalquilo fusionado, arilcicloalquenilo fusionado, arilheterociclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilheterociclilo fusionado o heteroarilheterociclenilo fusionado . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Ria, R2, R2a, R4 o R4a son hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R , y R4a tomados juntos forman O o S. Otro aspecto preferido de al invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R4, y R4a tomados juntos forman O. Otro aspecto preferido de al invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Rla, R2 y R2a, son hidrógeno. Otro aspecto preferido de al invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Ria, R4 y R4a son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R4, y R4a son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es un alquilo inferior opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, acilaminoalquilo o carbamoilalquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es un alquilo inferior opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R2 y R2a son hidrógeno.
Otro aspecto preferido de al invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o heterociclilalquiloxicarbonilo, y R2a es hidrógeno. Otro aspecto preferido de al invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y Ria son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo o carbamoilo, y Ria es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o carbamoilalquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y Ria tomados juntos con el átomo de carbono a través de los cuales se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R2, y R2a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R4 y R4a tomados junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros.
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R?a, y R2a están ausentes y Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo ciciohexilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo ciciohexenilo . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Li esta ausente, alquileno opcionalmente substituido, alquenileno opcionalmente substituido, -C(0)NR5-, -S(0)p-, -C(O)-, -C (O) Y-C (X) Y-, -C(0)0-, C(0)NR5-S(0)p-, -C(0)-C(0)NR5S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C (O) -alquileno-O-, -C (O) -alquenileno-O-, -S (O) p-alquenileno-, -S (O)p-alquileno-, -C (O) -alquileno-C (O) -, -C (O) -alquileno-S(0)p-, -S (O)p-alquileno-C(O) -, -C (O) -alquileno, -C(O)-alquenileno-, -alquileno-C (O) NR5-, o -C (0) CH (OH) -alquileno- . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Li es metileno, -C (0) -alquileno-O-, -C (0) -alquenileno-, -S (0) p-alquenileno-, -C (0) C (0) NR5- o -S(0)p-. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cyi es arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido o heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cyi es arilo opcionalmente substituido, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o cicloalquenilo opcionalmente substituido . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cyi es opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, amidino, alquilo, acilamino, carbamoilo, alcoxi, nitro, carbamato, sulfamilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cyi es opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados de -NH2, cloro, carbamato o aminosulfamilo . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cyi contiene opcionalmente al menos un susbtituyente seleccionado de oxima y oxo cuando Cyx es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilcicloalquilo fusionado, arilcicloalquenilo fusionado, arilheterociclilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado heteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilheterociclilo fusionado o heteroarilheterociclenilo fusionado. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es alquilo, hidrógeno o alcoxicarbonilo .
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es alcoxicarbonilalquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri es alquilo, R4 es alquilo, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno- y Cyi es heteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Rla, R4, y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, y Cyi es arilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, Rla, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, y Cyi es heteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, Rla, R4, y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, y Cyi es azaheteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, RXa, RXa, R4, y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, y Cyi es tiaheteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, Rla, Rla, R4, y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (O) 2-alquenileno- o -S (O) 2-alquileno- y Cyi es benzotiofenilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Rla, Rla, R4, y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno- y Cyi es indolilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, Rla, R?a, R4, y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno- y Cyx es bencimidazolílo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, Rla, Rla, R4, y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno- y Cyi es tienilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx es alquilo, R4 es alquilo, Li es -S(0) -, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es heteroarilo opcionalmente substituido y Cy2 es heteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Rla, Rla, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es heteroarilo opcionalmente substituido y Cy2 s arilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o heterociclenilo opcionalmente substituido . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, R?a, R?a, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es heteroarilo opcionalmente substituido y Cy2 es heteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, Rla Ria, R4 y R4a son hidrógeno, Lx es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyx es heteroarilo, y Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido, quinazolinilo opcionalmente substituido, piperdinilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Ria, Ria, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyx es azaheteroarilo, y Cy es azaheteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, R?a, Ria, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es tiaheteroarilo opcionalmente substituido, y Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido, quinazolinilo opcionalmente substituido o piperidinilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, R?a, R?a, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es benzotiofenilo, y Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido, quinazolinilo opcionalmente substituido o piperdinilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, R?a, R?a, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es indolilo opcionalmente substituido, y Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido, quinazolinilo opcionalmente substituido o piperdinilo opcionalmente substituido . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Ri, Ria, R?a, R4 y R4a son hidrógeno, Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es bencimidazolilo opcionalmente substituido, y Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido, quinazolinilo opcionalmente substituido o piperdinilo opcionalmente substituido .
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Rx, Ria, Ria, R4 y R4a son hidrógeno, Lx es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno- o -S (0) 2-alquileno-, L2 es alquileno, Cyi es tienilo opcionalmente substituido, y Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido o quinazolinilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy es quinazolinilo substituido por un substituyente amino. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es quinazolinilo substituido por -NH2 o -N (alquilo) 2. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es hidógeno, carboxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, acilamino o carbamoilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es piperdinilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es piperdinilo N-substituido . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es piperdinilo N-substituido y el radical piperdinilo se une al radical progenitor en la posición 4 del anillo de piperdinilo.
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno mediante un grupo seleccionado de arilo o heteroarilo. 5 Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por un grupo azaheteroarilo . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de 10 la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por un grupo seleccionado de 2-piridilo, 4-piridilo o 4-pirimidilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo 15 substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por un grupo pirimidilo substituido opcionalmente. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por un geupo 20 pirimidilo en donde dicho grupo pirimidilo se une al radical de piperdinilo en la posición 4 de dicho grupo pirimidilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por un grupo ___ ^** . ¿ma&Ai&iniii& pirimidilo en donde dicho grupo pirimidilo se substituye por un substituyente del grupo arilo, mas preferiblemente dicho grupo pirimidilo se substituye en la posición 2 por un grupo seleccionado de halógeno, alcoxi, alquiltio y YXY2N-, en donde Yi y Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es tiazolilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es tiazolilo substituido por al menos un substituyente seleccionado de alquilo inferior, arilo, heteroarilo, amino, acilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo y alcoxialquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un grupo de la fórmula en donde Ri3 y RX4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, heteroarilo, amino, acilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo o alcoxialquilo; o Ri3 o Ri4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R13 y R14 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, grupo heterociclenilo, grupo arilo o grupo heteroarilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un grupo de la fórmula en donde Ri3 y Ri4 junto con los átomos de carbono través de los cuales R?3 y R?4 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo o grupo heterociclenilo; opcionalmente substituido con un radical oxo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por un grupo pirimidilo de la fórmula en donde R15 se selecciona independientemente de halógeno, alcoxi, alquiltio y YXY2N-, en donde Yi y Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo y aralquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, alquilo y amidino. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I, en donde Cy2 es un radical de piperdinilo substituido en el átomo del anillo de nitrógeno por en donde Ri2 y R?2- son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido. Otros compuestos preferidos tienen la fórmula 1 en donde m es 1; y n es 1. Otros compuestos preferidos tienen la fórmula 1 en donde A es N. Otros compuestos preferidos de la invención tienen la fórmula I, en donde R3 y R3a tomados juntos son O; y Ri, R?a, R2, R2a, R4 y 4a son hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la invención tienen la fórmula I, en donde R3 y R3a tomados juntos son 0; Ri, R?a, R2, R?a, y R4 son hidrógeno; y R4a es alquilo opcionalmente substituido. Otros compuestos preferidos de la invención tienen la fórmula I, en donde R3 y R3a tomados juntos son 0; Ri, R?a, R2, R?a, y 4 son hidrógeno; y R2a y R4a son alquilo opcionalmente substituido. Otros compuestos preferidos de la invención tienen la fórmula I, en donde R3 y R3a tomados juntos son 0; Ri, Ria, R2, 2a, y R4 son hidrógeno; y R?a y R4a son alquilo opcionalmente substituido. Otros compuestos preferidos de la invención tienen la fórmula I en donde R3 y R3a tomados juntos son 0; Rlf Rla, R2, R2a, R4 y R4a son hidrógeno; y R?a es carboxi, alcoxicarbonilo, Y1Y2NCO o alquilo opcionalmente substituido. Otros compuestos preferidos tienen la fórmula I en donde R3 y R3a tomados juntos son 0; y Rx, Ria, R2, R4 y R4a son hidrógeno; y R2a es carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC0 o alquilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o solvato del mismo. en donde Ri, Ria, R2, R2a, R4, R4a, Cyi, Cy2, Li y L2 son como se definieron en la fórmula I. Los compuestos preferidos tienen la fórmula II en donde Cy2 contiene al menos un átomo de nitrógeno y cuando Cy2 es arilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, fenilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido o fenilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, después dicho átomo de nitrógeno es un átomo de nitrógeno básico. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Z está ausente o se selecciona de O, S(0)p y NR5.
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II en donde Z es -NR5C(0)- o -C(0)NR5-, Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lia, en donde Rl r Rla, R2, R2a, R3, 3a, R4, Ra, Cyi, y Li, son como se definieron en la fórmula I, E es alcoxicarbonilo, carbamoilo, XN N -NR12Ri2' acilo, alquilo, amidino; en donde R12 y R12' son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente substituido; o en donde R15 se selecciona de halógeno, alcoxi, alquiltio y YXY2N-, en donde Yi y Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo y aralquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula l o de la fórmula II, en donde Lx es -S(0)p-, -C(X)Y- o -L3-Q-L4-Q'-L5-. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Cyx es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ri, R2, R3, y R4 son independientemente alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilalcoxi, heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo o R4 y R4a tomados juntos forman O. Los compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde L2 es alquileno de uno a tres átomos de carbono. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de al fórmula I o de la fórmula II, en donde L2 es -CH2-, Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde L2 es un grupo de la fórmula en donde Z es NR5; q es 2; r es 0, R5 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; y R7 y Rs son hidrógeno.
Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde R5 es hidrógeno. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Cy2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Lx es -S(0)2-, Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Li es -C(X)Y-; X es O; y Y es NH . Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Li es L3-Q-L4-Q' -L5-; Q es -S(0)2- o -C(0)-; y L4 es alquenileno opcionalmente substituido. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Li es L3-Q-L4-Q' -L5-; y L4 es alquileno opcionalmente substituido. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Li es L3-Q-L4-Q'-L5-; Q es -C(0)-; Q' es 0; y L4 es alquileno opcionalmente substituido. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Li es L3-Q-L4-Q' -L5-; L3 es alquileno opcionalmente substituido; y L4 es alquenileno opcionalmente substituido. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Cyi es fenilo opcionalmente substituido, tienilo opcionalmente substituido, benzotienilo opcionalmente substituido, isoquinolino opcionalmente substituido, indolilo opcionalmente substituido, tienopiridilo opcionalmente substituido, furanilo opcionalmente substituido, piridilo opcionalmente substituido o bencimidazolilo opcionalmente substituido. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I o de la fórmula II, en donde Cy2 es fenilo opcionalmente substituido, piridilo opcionalmente substituido, imidazolilo opcionalmente substituido, quinolinilo opcionalmente substituido, isoquinolinilo opcionalmente substituido, quinazolinilo opcionalmente substituido, cinnolinilo opcionalmente substituido, azaindolilo opcionalmente substituido o tienopiridilo opcionalmente substituido. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I en donde A es N; Gi es L?-Cy? y G es L2-Cy2; Li y L2 están ausentes independientemente, metileno, etileno, sulfonilo, alquilenosulfonilo o alquileno; Cyi es tiaheteroarilo, tiaheterociclilo, tiaheterociclenilo, tiaheteroarilcicloalquilo fusionado, tiaheteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroariltiacicloalquilo fusionado o heterariltiaacicloalquenilo fusionado, tiofen-isoxazolilo, tieno-piridineilo, benzo-tiofeno, indolilo, morholinilo, aminopiperidino-bencilo, pirimidin-bencilo, aminoquinazolino, pirimidin-piperidino, tiofen-pirazol, tiofen-oxadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin, fenil-triazol arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo ¡1 opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido o heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido. Cy2 es amino-quinazolin, benzhidrilideno-amino, pirrolo-piridino, bipiridinilo, piridin-bencilo, tiofenilo, tiofen-bencilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilo, azaheterociclilo, azaheterociclenilo, azaheteroarilcicloalquilo fusionado, azaheteroari1cicloalquenilo fusionado, heteroarilazacicloalquilo fusionado o heteroarilazacicloalquenilo fusionado; R3 y R3a tomados juntos forman 0 o S; R2 y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiaminoalquilo, cicloalquilamino, benciloxialquilo, isopropilo, aminometilo, metoxietilaminometilo, piperazina, pirrolidino, etoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, isobutilo, isopropilamino o isopropilaminometilo, con la condición que R2 y R2a son cada uno hidrógeno, o carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 son definidas como en la fórmula I, alquilo opcionalmente substituido, arilo o, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido; o Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Ri y R2 junto cn los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o R2 y R2a junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; Ri y R?a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 se definieron como en la fórmula I, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido; o Ri y Ría tomados junto con el átomo decarbono al cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; R4 y R4a son seleccionados independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 son definidos como en la fórmula I, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido o R4 y R4a tomados juntos con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros o R4 y R4 tomados juntos forman O o S; y m y n son cada uno 1. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula I en donde A es N; Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Li es sulfonilo o alquilenosulfonilo; L2 esta ausente, metileno, etileno o alquileno; Cyi es tiaheteroarilo, tiaheterociclilo, tiaheterociclenilo, tiaheteroarilcicloalquilo fusionado, tiaheteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroariltiacicloalquilo fusionado o heterariltiacicloalquenilo fusionado, tiofen-isoxazolilo, tieno-piridineilo, benzo-tiofeno, indolilo, morholinilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido o heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido; Cy2 es amino-quinazolino, benzhidrilideno-amino, pirrolo-piridino, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, azaheteroarilo, azaheterociclilo, azaheterociclenilo, azaheteroarilcicloalquilo fusionado, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilazacicloalquilo fusionado o heteroarilazacicloalquenilo fusionado; R3 y R3a tomados juntos forman O o S; R2 y R2a son seleccionandos independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiaminoalquilo, cicloalquilamino, benciloxialquilo, isopropilo, aminometilo, metoxietilaminometilo, piperazina, pirrolidino, etoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, isobutilo, isopropilamino o isopropilaminometilo, con la condición en la cual R2 y R2a sean cada uno hidrógeno; Ri , Ría, R4 y Ra son seleccionados independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y1Y2 NC(O)-, en donde Yi y Y2 son como se definieron en la reivindicación 1, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido; o los pares Ri y Ria tomados junto con el átomo de carbono a través del caul se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; y m y n son cada uno 1. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura de la fórmula 1 en donde A es N; Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Li y L2 están ausentes independientemente, metileno, etileno o alquileno; Cyi es tiofen-isoxazolilo, aminopiridino-bencilo, benzo-tiofeno, pirimidin-bencilo, aminoquinazolino, pirimidin-piperidino, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido o heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido; Cy2 es bipiridinilo, amino-quinazolino, piridin-bencilo, tiofenilo, tiofen-bencilo, pirrolo-piridino, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclenilo opcionalmente substituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido, arilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente substituido o heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente substituido; R3 y 3a tomados juntos forman 0 o S; y R4 y R4a tomados juntos forman 0 o S; Ri, Ría, R2, R2a son seleccionados independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 son definidos como en la reivindicación 1, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido; o Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo ciloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y R?a tomados junto con el átomo de carbono a través de los cuales se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; y m y n son 1. Otros compuestos mas preferidos son aquellos que tienen una estructura I en donde A es N; Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Li y L2 están ausentes independientemente, metileno, etileno o alquileno; Cyi es tiofen-isoxazol, tiofen-pirazol, tiofen-oxadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin o fenil-triazol; Cy2 es amino-quinazolino o pirrolo-piridino; R3 y 3a tomados juntos forman 0 o S; Ri, Ría, R2, R?a, R4 y R4a son seleccionado sin dependientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yx y Y2 son definidos como en la reivindicación 1; alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y heteroaralquilo opcionalmente substituido, o Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo o grupo heterociclenilo; o Ri y R2a están ausentes y Ri y R2 junto con los átomos de carbono a través del cual Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o mas de los pares Ri y R?a tomados junto con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a tomados juntos con el carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a tomados junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; y m y n son 1. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula Ilb R13 llb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, en donde Li, Cyi, Ri, Ria, R2, R2a, R4a son como se describió en el compuesto de la fórmula 1, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, amino, acilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo o alcoxialquilo; o R13 y R14 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R13 y R14 se enlazan para formar un grupo acicloalquilo, grupo cialoalquenilo, grupo heterociclil, grupo heterociclenilo, grupo arilo o grupo heteroarilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la f'romula Ilb en donde R?3 y R?4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R?3 y R?4 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo o grupo heterociclenilo opcionalmente substituido con un radical oxo. Otros compuestos preferidos son aquellos que inhiben la actividad tanto del factor Xa como del Factor lía (trombina) que tienen una estructura de la fórmula lie o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, en donde : Cyi es tiaheteroarilo, benzotiofeneilo o azaheteroarilo, los cuales son no substituidos o substituidos por halógeno, L es -S(0)2-, -S (O) 2-alquielno-, -S (O) 2-alquienleno- o -S (O) 2-alquinileno-; Ri, Ría, R2, R2a, son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilalcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, o carbamoilo; L2 es metileno; y Cy2 es azaheteroarilo, azaheterociclilo, azaheterociclenilo, azaheteroarilcicloalquilo fusionado, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilazacicloalquilo fusionado o heteroarilazacicloalquenilo fusionado. Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde : Cyx es tiaheteroarilo o azaheteroarilo, Lx es -S(0)2-, -S (O) 2-alquileno-, -S (O) 2-alquienleno- o -S (O) 2-alquinileno-; Ri, Ría, R2, R?a, son independientemente hidrógeno, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, o carbamoilo; L2 es metileno; y Cy2 es azaheteroarilo, azaheterociclilo, azaheterociclenilo, azaheteroarilcicloalquilo fusionado, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilazacicloalquilo fusionado o heteroarilazacicloalquenilo fusionado . Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido, quinazolinilo opcionalmente substituido o piperdinilo opcionalmente substituido. Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Ri, Ría, R2 y R2a son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo. Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy2 es un tiazolilo opcionalmente substituido. Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en dondeCy2 es un grupo de la fórmula en donde R?3 y R?4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, amino, acilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo o alcoxialquilo; o R13 y R?4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R13 y 14 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, grupo heterociclenilo, grupo arilo o grupo heteroarilo. Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy es un grupo de la fórmula en donde R13 y R?4 junto con los átomos de carbono a través de los cuales R?3 y R?4 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo o grupo heterociclenilo, opcionalmente substituido con un susbtituyente oxo u oxima. Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy2 es azaindolilo opcionalmente substituido. Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto del factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy2 se substituye opcionalmente con 5-azaindolilo . Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto al factor Xa como al Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde, Cuando Cy2 se substituye opcionalmente con azaindolilo, la molécula básica o progenitora se une al grupo azaindolilo en la posición 2. Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto del factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy2 es en donde R19 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido . Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lía (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula líe en donde Cy2 es azaindolilo substuido opcionalmente; Li es -S(0)2-, -S (0) 2-alquenileno; Cyi se substituye opcionalmente con tienilo o benzotiofenilo substituido, Ri y R2 son hidrógeno; Ría y R?a son independientemente hidrógeno, alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, o carbamoilo. Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lía (trombina) son aquellos que tienen una estructura de al fórmula lie en donde Ri, Ría y R2 son hidrógeno; y R2a es alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o carbamoilo. Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy2 se substituye opcionalmente con azaindolilo; Li es -S(0)2-, -S (O) 2-alquenileno; Cyi se substituye opcionalmente con tienilo o benzotiofenilo substituido opcionalmente, o indolilo opcionalmente substituido, Ri, Ría y R2 son hidrógeno; y R2a es alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o carbamoilo . Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Ri, R2 y R2a son hidrógeno; y Ría es alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o carbamoilo . Los compuestos mas preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lie en donde Cy2 se substituye opcionalmente con azaindolilo; Li es -S(0)2-, o -S (O) 2-alquenileno; Cyi se substituye opcionalmente con tienilo o benxotiofenilo opcionalmente substituido, R?a es alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, o carbamoilo; y Ri , R2 y R2a son hidrógeno , Otros compuestos preferidos que inhiben la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia (trombina) son aquellos que tienen una estructura de la fórmula lid en donde R?7 y Ris son independientemente hidrógeno o halógeno; Ji es S o NH; J2 es CH o N; y R2 hidrógeno, alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo o carbamoilo . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lid en donde R2 es heterociclilalquiloxicarbonilo, heterociclenilalquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, cicloalquilalquiloxicarbonilo o cicloalquenilalquiloxicarbonilo .
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lid en donde R2 es heterociclilalquiIcarbamoilo, heterociclenilalquiIcarbamoilo, heteroaralquiIcarbamoilo, arilalquiIcarbamoilo, cicloalquilcarbamoilo . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lid en donde R2 es heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo . Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lid en donde R2 es heterociclilalquiloxicarbonilalquilo, heterociclenilalquiloxicarbonilalquilo, heteroaralquiloxicarbonilalquilo, arilalquiloxicarbonilalquilo, cicloalquilalquiloxicarbonilalquilo o cicloalquenilalquiloxicarbonilalquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lid en donde R2 es heterociclilalquiIcarbamoilalquilo, heterociclenilalquiIcarbamoilalquilo, heteroaralquiIcarbamoilalquilo, arilalquiIcarbamoilalquilo, cicloalquilcarbamoilalquilo, o cicloalquenilcarbamoilalquilo .
Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lid en donde R2 es alcoxialquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo. Otro aspecto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula lid en donde R2 es alquil (H) N-alquilo . Los compuestos contemplados que caen dentro del alcance de esta invención incluyen pero no se limitan a Los compuestos preferidos en donde Z es -NR5C(0)- o -C(0)NR5- son seleccionados a partir de o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
Los intermediarios preferidos de conformidad con la invención tiene la fórmula III en donde Cy2 contiene al menos un átomo de nitrógeno y cuando Cy2 se substituye opcionalmente con arilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, fenilcicloalquilo fusionado opcionalmente substituido o fenilcicloalquenilo fusionado opcionalmente substituido, después dicho átomo de nitrógeno es un átomo de nitrógeno básico. Otros intermediarios preferidos de conformidad a esta invención tienen la fórmula III en donde Z está ausente.
Otros intermediarios preferidos de conformidad a esta invención tienen la fórmula III en donde Ri, R?a, R2, R2a, R4 y R4a son hidrógeno. Otros intermediarios de conformidad a esta invención tien la fórmula II, en donde Lx y L2 son independientemente metileno, etileno, propileno o butileno; Rx, Rla, R2, R2a son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilalcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo o carbamoilo; Cyx es heteroarilo, tiaheteroarilo, biheteroarilo, tiofenilo, isoxazolilo, isoxazolil-tiofenilo o azaheteroarilo los cuales son no substituidos o susbstituidos por halógeno; Cy2 es azaheteroarilo, quinazolino, amino-quinazolino o 4-aminoquinazolino . Los intermediarios mas preferidos de conformidad a esta invención son seleccionados a partir de éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, (3S, 5RS) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona, (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin- 2-ona, (3S, 5S) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin- 2-ona, (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin- 2-ona, éster bencílico del ácido (2S, 6R) -4- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, 3S,5S)-1- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazina-2-ona, 3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazina-2-ona, 4- (2-Oxopiperazin-l-ilmetil) benzamidina, 1- (2-Aminoquinolin-6-ilmetil) piperazin-2-ona, 1- (l-Aminoisoquinolin-6-ilmetil) piperazin-2-ona, éster ter-butílico del ácido 2- (2-Oxopiperazin-l-ilmetil) pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico, éster ter-butílico del ácido 2- (5- (±) -Metoxicarbonil-2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico, éster ter-butílico del ácido 2- (2- (±) -Metoxicarbonil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico, 1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) piperazina-2-ona . 1- (4-Amino-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-2-ona. Éster ter-butílico del ácido 4- [3- (2-Oxo-piperazin-l-il) -propil] -piperidino-1-carboxílico. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metoximetil-piperazina-2-ona . 1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-butil-piperazina-2-ona . 1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-etil-piperazina-2-ona 1- ( 4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-propil-piperazina-2-ona 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-etoximetil-piperazina-2-ona . 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metil-piperazina-2-ona . 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-bencil-piperazina-2-ona . 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (1-metoxietil) -piperazina- 2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 3-dimetil-piperazina-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-isopropil-piperazina-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-isobutil-piperazina-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (2-metoxietil) 1-piperazina- 2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-?lmetil) -3-metoximetil-6-metil-piperazina-2-ona, (3S, 5RS) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Cloroquinolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Clorocinnolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Cloroquinolin-7-ilmetil) -3- (S) -metilpiperazin-2-ona, 1- [2- (Piridin-4-ilamino) -etil] piperazin-2-ona, Trifluoroacetato de 1- [2- { (Metil) - (pipdin-4-il) -amino} -etil] -piperazin-2-ona, 1- [2- (3-Metilpiridin-4-il-amino) -etil] -piperazin-2-ona, 1- [2- (Piridazin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona, éster ter-butílico del ácido 4- [3- (4-ter-Butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -propenil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- [3- (4-ter-Butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -allil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico, éster ter-butílico del ácido 4- [3- (4-ter-Butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -propil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico, 4- (benciloxicarbonil) -1- (2-pirrólo [3, 2-c] piridin-1-iletil) -piperazin-2-ona, Éster metílico del ácido (±) -1- (3-Amino-4-ciano-bencil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico y Acido (±) -1- (3-Amino-4-ciano-bencil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico .
Preparación de los Compuestos de la Invención Una ruta general de los compuestos de esta invención en donde A es N y Rx, Rla, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, Llf L2, Cyi, Cy2, m y n son definidos por la fórmula I, se establece en el Esquema 1.
Esquema 1 ip Como se establece en el Esquema 1, el acoplamiento de un compuesto de la fórmula III con un cloruro de sulfonilo, un haluro de alquilo, un ácido o un derivado activado del mismo, tal como un anhídrido del ácido o cloruro de ácido, un isocianato, cloroformiato o éster de sulfamoilo activado en un solvente apropiado genera el compuesto de la fórmula I en la cual la porción L?-Cy? es un sulfomamida, alquil amina, amida, urea, carbamato o sulfamil urea respectivamente. La formación de sulfonamida se realiza con una base tal como un trialquilamino en un solvente inerte tal como el diclorometano. El THF o acetonitrilo a aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C en presencia o ausencia de un agente que se activa tal como dimetilaminopíridina (DMAP) . La formación de alquil amina puede lograrse con una base adecuada tal como K2C03 o trialquilamina en un solvente apropiado tal como DMF o acetonitrilo a aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C. La formación de amida, urea, carbamato y sulfamil urea puede ser conducida con ácidos y reactivos de acoplamiento tal como EDC o TBTU o con cualquier variante de ácidos reactivos y el uso de un aditivo de base apropiada tal como trietilamina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina. La preparación de un compuesto de la fórmula III en donde Rx, Rla, R2, R2a, R3, R3a, R , R4a, L2, Cy2, m y n son como se definieron aquí por la fórmula I, se establece en el Esquema 2. Esquema 2 Como se establece en el Esquema 2, un compuesto de la fórmula III se prepara eliminando un grupo protector P del compuesto de la fórmula III' . En un aspecto preferido P es un alquilo, aralquilo, o radical arilo carbamato, que se elimina usando un ácido fuerte, base fuerte o hidrogenación catalítica en un solvente apropiado tal como el metanol o etanol.
La preparación de un compuesto de la fórmula III' en donde Rx, Rla, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, L2, L2, Cyx, Cy2, m y n y P definidos aquí se establece en el Esquema 3. Esquema 3 Como se indicó en el Esquema 3, el compuesto de la fórmual III' es obtiene acoplando un compuesto de la fórmula IV con un compuesto Cy2-L2-LG en donde LG es un grupo residual tal como cloro, bromo, yodo, o alquilsulfoniloxi inferior substituido opcionalmente o arilsulfoniloxi, en un solvente orgánico inerte tal como THF, Et20 o DMF en presencia de una base fuerte tal como NaH, hexametildisililazida de litio o diisopropilamina de litio. En un aspecto preferido, P es un alquilo, aralquilo o grupo aril carbamato. La preparación de los compuestos intermediarios de la fórmula 7 y 10 se establece en el Esquema 4 Esquema 4 Como se establece en el Esquema 4, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 3 con un ácido malónico apropiado en un polar tal como piridina o etanol, y una base tal como el piperidina o piridina, a reflujo proporciona un compuesto de la fórmula 4 en donde R es H. Alternativamente, un compuesto de la fórmula 3 puede reaccionar con un reactivo Wittig o Horner-Emmons en un solvente adecuado tal como THF para dar un compuesto de la fórmula 4 en donde R es un alquilo reducido. Cuando R es un alquilo reducido, el éster se hidroliza al ácido carboxílico correspondiente (R es H) usando un ácido fuerte apropiado o base alcalina. El ácido correspondiente se convierte al cloruro del ácido usando reactivos estándar tal como el cloruro de tionilo, o se convierte a anhídrido mezclado en un solvente polar tal como acetona o THF, para formar un compuesto de acilo activado. El compuesto de acilo b^?í^yAAÉ? activado se trata después con una solución de NaN3 en agua a aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C para dar el acil azida correspondiente. Después, el compuesto acil azida se calienta lentamente en un solvente inerte tal como benceno o tolueno a aproximadamente 60°C a aproximadamente 110°C y se concentra después in vacuo y se calienta en un solvente inerte de alta ebullición tal como 1, 2-diclorobenceno o éter de fenilo de aproximadamente 180°C a aproximadamente 240°C con un catalizador tal como la yodo o tributilamina para obtener un compuesto de la fórmula 5. Alternativamente el compuesto acil azida puede añadirse directamente a un solvente inerte de elevada ebullición tal como el éter de fenilo, de aproximadamente 180°C a aproximadamente 240°C con un catalizador tal como el yodo o tributilamina para obtener el compuesto de la fórmula 5. Un compuesto de la fórmula 8 preparado como se describió en Syn., 739 (1975), los contenidos de los cuales son incorporados aquí por referencia, o un compuesto de la fórmula 5 de arriba, puede ser clorada usando reactivos estándar tal como el P0C13 o POCI3/PCI5 y halogenados usando condiciones estándar tales como la N-halosuccinimida y peróxido de benzoilo en un solvente inerte tal como el tetracloruro de carbono para dar los compuestos cloro-halometilo 6 y 9 correspondientes respectivamente. Los compuestos de la fórmula 6 y 9 se acoplan a los compuestos de al fórmula IV, en los cuales R3 y R3a tomados juntos forman oxo, bajo la condición básica empleando NaH, o KotBu o algunas otras bases desprotonantes para dar los compuestos de la fórmula 7 o 10. La preparación de los intermediarios de aminoquinazolina, quinazolinona o amino-tienopirimidina se estaclece en el Esquema 5. Esquema 5 A r = Arilo o heteroarilo monocíclico Como se muestra en el Esquema 5, un ácido carboxílico aminoheteroarilo o un ácido aminoarilcarboxílico de la fórmula 11, en el cual el amino y el ácido carboxílico son orto entre sí, se trata con formamidina bajo calor para formar la quinazolinona o tienopirimidinona 12 correspondientes. La quinazolinona o tienopirimidinona 12 se convierte después a cloroquinazolina o clorotienopirimidina usando un reactivo de clorinación tal como el P(0)C13 caliente. La cloroquinazolina o clorotienopirimidina se bromina en el carbono bencílico usando condiciones de brominación radicales. Alternativamente, una cloroquinazolina o clorotienopirimidina que contienen un grupo hidroxi-metileno se convierte al bromuro correspondiente usando CBr4/PPh3; o PBr3. El bromuro 13 se hace reaccionar después con el anión del anillo de nitrógeno de un compuesto de la fórmula III formado usando NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, alcóxido de litio, alcóxido de sodio o una base apropiada, en un solvente inerte tal como THF, DMF, éter, o DME. Esto produce compuestos de la fórmula 14 que contienen un cloro-quinazolina o un grupo cloro-tienopirimidina. El grupo cloro se convierte a un grupo amino usando NH3 en etanol en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como HOAc para dar los compuestos de la fórmula 16. Alternativamente, el grupo cloro se convierte a un grupo amino substituido usando una amina primaria y secundaria en un solvente inerte. Alternativamente, el grupo cloro se convierte a un grupo hidroxi usando ácido acético en agua con calentamiento o usando una fuente de hidróxido para dar compuestos de la fórmula 15. Alternativamente, el cloro se convierte a un grupo alcoxi usando un solvente alcohólico con calor en presencia de una base. 1 Una síntesis alternativa de quinazolinas y tienoquinazolinas se subraya en el Esquema 6. Esquema 6 Ar = Arilo o heteroarllo monocíclico Como se muestra en el esquema 6, un amino-aril nitrilo o un amino heteroarilo nitrilo 17 se trata con un aldehido o cetona bajo condiciones en las que se forman imina. El arilo correspondiente o heteroarilo imina se somete a brominación usando brominación radical con NBS. El bromuro se acopla después con compuestos de la fórmula IV bajo condiciones básicas tales como NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, alcóxidos de litio, alcóxidos de sodio o una base apropiada en un solvente inerte tales como THF, DMF, éter o DME. Esto produce compuestos de la fórmula 20 en los cuales ; es un imino-aril nitrilo o un imino heteroarilo nitrilo. La imina se desprotege usando un ácido tal como el HCl para dar la anilina correspondiente. La anilina-aril-nitrilo o la anilina-heteroaril nitrilo 20 se convierte a amino-quinazolino o tienopirimidino fórmula 22 (en la cual R2o = H) usando triazina o formamidina. La quinazolinona o tienopirimidinona fórmula 21, en la cual R2o=H se forma a partir de un compuesto de la fórmula 20 usando formamida. Alternativamente, los compuestos de la fórmula 20 pueden reaccionar bajo condiciones acidas tales como HCl (gas) en un solvente tal como el etanol en presencia de un nitrilo, para dar compuestos de la fórmula 22 en la cual R2 es alquilo, arilo o amino dependiendo del grupo unido al nitrilo. La preparación de los intermediarios cinnolina (X = N) y quinolina (X = CH) se establece en el Esquema 7. Esquema 7 Como se muestra en el esquema 7, los azaarenos halogenados ejemplificados por 4-cloro-7-trifluorometilquinolina o cinnolina se tratan con H2S04 (70-95%) a 180-220°C en aproximadamente 16 a 48 horas en un vaso de reacción sellado. La solución se enfría, se coloca en agua y se neutraliza con una base de pH ~ 3.4. El producto se disuelve en una base acuosa y se precipita mediante acidificación para dar 7-carboxi-4-cloroquinolina o cinnolina. Este material se convierte a éster alquilo tal como el metilo (24) o etilo mediante métodos estándar. Se disuelven 7-Alquiloxicarbonil-4-cloroquinolina o cinnolina en un solvente aprótico anhidro (THF o éter) . La solución se deja enfriar (-60 a -95°C) y se trata con un agente reductor tal como el hidruro de aluminio. La solución se calienta (a aproximadamente -40 a -50 °C) durante aproximadamente 15 a 30 minutos y se apaga con un solvente tal como el acetato de etilo. La preparación estándar produce el producto 7-hidroximetil-4-cloroquinolina o cinnolina (25) . El material 25 se trata con 45-50% de HBr y se caliente a aproximadamente 100-140 °C durante aproximadamente 45 a 90 minutos. Después de enfriar y la preparación estándar se obtiene 7-bromometil-4-cloroquinolina (o cinnolina) 26. La alquilación como se describió antes proporciona 4-cloroquinolina (o cinnolina) 27 seguido por la desprotección de las condiciones acídicas usuales da 4-cloroquinolina (o cinnolina) 28.
La preparación de derivados de pirrolopiridina se subraya en el Esquema 8. Esquema 8 Como se indicó en el Esquema 8 los derivados pirrolopiridina se preparan mediante alquilación de una oxopiperazina protegida adecuadamente 33 con bromuro de propargilo en presencia de una base tal como el hidruro de sodio. El alquileno resultante 32 se caliente (100-120°C) con una halopiridina 31 opcionalmente substituido con hidroxi, alcoxicarbonilo o sulfidrilo catalizador tal como Pd(PPh3)2Cl2 yoduro de cobre y trietilamina en un solvente adecuado tal como el acetonitrilo en un vaso sellado o en DMF durante 2-20 horas. Cuando la piridina se substituye con un radical alcoxicarbonilamino, el tratamiento adicional con DBU a aproximadamente 60 °C en DMF produce pirrolopiridina 35. La desprotección del carbamato subsecuente usando condiciones de hidrogenación de transferencia tal como Pd negro en ácido fórmico produce el oxopiperazina pirroloopiridinas 34. Después de una reacción adicional de 34 con el grupo L?-Cy? una fase de desprotección adicional tal como la eliminación de Boc usando por ejemplo TFA, HCl se requiere para generar el oxopiperazina pirrolopiridinas con L?-Cy? en el lugar. La halopiridina 30 se prepara a partir de la yodación de 4-aminopiridino 29 para dar yodo-aminopiridina 30 seguida por la desprotección Boc. La preparación de los compuestos de la fórmula 40 se establece en el Esquema 9. Esquema 9 Como se muestra en el Esquema 9, los compuestos de la fórmula 40 son preparados a partir de aproximadamente un aminoácido 36 mono o di substituido protegido. A este se añade un amino-acetildehido protegido como un derivado acetal 37, bajo los procedimientos de acoplamiento de péptido estándar, empleando reactivos de activación tales como EDC, TBTU o BOP. El radical 38 del dipéptidilo resultante se somete a condiciones en donde se elimina el acétalo tal como 17 condiciones acídicas (TsOH) . El material cíclico resultante 39 se reduce usando condiciones de hidrogenación para dar un compuesto de la fórmula 40. Esta reducción alternativamente puede llevarse a cabo usando un reactivo que actúa como fuente de hidruro tal como LAH o NaH. La preparación de los compuestos de la fórmula 46a y 46b se establecen en el esquema 10. Esquema 10 45 46a 46b Como se indica en el esquema 10, un aminoácido 14 protegido se acopla a un beta-aminoalcohol usando procedimientos de acoplamiento de péptido estándar (iso-propil cloroformiato y trietilamina) . El alcohol 42 se oxida después a una cetona 43 usando por ejemplo condiciones de oxidación Swern. El grupo protector se elimina con ácido trifluoroacético y el compuesto ciclizado resultante se reduce bajo condiciones de hidrogenación para dar el 2-piperidinona 44. La piperazin-2-ona cetopiperazina se hace reaccionar con N- (benciloxicarboniloxi) -succinimida para dar una mezcla de diastómeros 45 que se separan mediante métodos cromatográficos o en algunos casos mediante recristalización para dar compuestos 46a y 46b. Una síntesis de los compuestos de la fórmula 46a se establece en el Esquema 11. Esquema 11 Como se muestra en el Esquema 11, el aminoácido 47 se protege como su derivado trifluoroacetato usando anhídrido trifluoroacético y una base para producir el compuesto 48. El amino-alcohol es obtuvo vía condiciones de aminación reductiva usando un derivado de benzaldehido tal como 2,4- 19 dimetoxibenzaldehido 49 y la amina primaria correspondiente. El amino-alcohol 50 resultante se acopló después al aminoácido 48 usando procedimientos de acoplamiento de péptido estándar (iso-propil cloroformato y trietilamina) para dar el compuesto 51. El anilo cercano al compuesto 51 se realizó después mediante la utilización de condiciones Mitsinobu par dar 2-piperidona 52. El grupo trifluoroacetato del compuesto 52 se eliminó bajo condiciones básicas para dar amina 53 que reacciona con N- (benciloxicarboniloxi) succinamida para dar carbamato 54. La desprotección del compuesto 54 se logra con una solución acuosa de persulfato de potasio y fosfato de sodio y calentar para producir el compuesto 46a. Todos los enentiómeros posibles de piperazin-2-ona se muestran en el esquema 2c, pueden elaborarse a partir del amino-alcohol 50 correspondiente y el aminoácido 47. La preparación del compuesto de la fórmula 58 en donde Ri, R2, R2a, R4 y Ra son hidrógeno y R?a es carboximetilo o un grupo hidroximetilo protegido se muestra en el Esquema 12. Esquema 12 58 Como se muestra en el esquema 12, alquinilar un compuesto de la fórmula 55 con bromuro de propargilo en presencia de una base amino tal como trietilamina proporciona el compuesto de la fórmula 56. Acoplando con ácido bromoacético usando un reactivo estándar tal como el DCC da el compuesto de la fórmula 57 que puede ser ciclizado usando un a base fuerte no nucleofílica tal como el NaH en un solvente tal como el THF, para dar el compuesto deseado de la fórmula 58. La preparación de un compuesto de la fórmula 59 se subraya en el Esquema 13. Esquema 13 59 Como se indica en el Esquema 13, la protecciónde 6-oxopiperazina-2-carboxilato de metilo (Aebischer, B., Helv.
Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051) usando por ejemplo cloroformato de bencilo o cloroformato de alilo bajo condiciones estándar proporciona el compuesto 59. La alquinilación de 59 con bromuro de propargilo usando una base fuerte tal como el NaH en solventes polares como THF o DMF proporciona el compuesto de la fórmula 58 (Esquema 12) . La preparación de un compuesto de la fórmula 61 en donde Rx, R2, R4, R4a, L y Cyx son como se definieron en la fórmula 1 de arriba y Rla y R2a son independientemente carboxi, acetamido o hidroximetilo se establece en el Esquema 14. Esquema 14 Como se muestra en el Esquema 14, el compuesto de la fórmula 61 se prepara mediante hidrólisis del éster 60 correspondiente usando una base tal como el NaOH o LiOH para dar el ácido 61. Acoplando el ácido con una amina o amoniaco primario o secundario usando reactivos de acoplamiento estándar tales como TBTU o EDC da el compuesto 61. Alternativamente, la reducción del éster 60 usando un reactivo de reducción tal como NaBH produce una resina de hidroximetilo de 61. La preparación de los compuestos de dicetopiperazina de la fórmula 66 se establece en el Esquema 15.
Esquema 15 66 Como se muestra en el Esquema 15, un aldehido 62 que contiene el grupo Cy2 se condensa con un éster de aminoácido bajo condiciones de aminación reductiva. La amina 63 secundaria resultante se acopla después a un aminoácido N-protegido 64. El dipéptido 65 resultante se desprotege que en general resulta en la ciclización para la N-Cy2 diquetopiperazina 66. Alternativamente, para los dipéptidos 65 que no ciclizan, la formación de dicetopiperazina 66 puede logarse usando un reactivo de acoplamiento de péptido tales como EDC, TBTU o BOP. La preparación de los intermediarios 69 y 72 de cloruro de sulfonilo se establecen en el esquema 16.
Esquema 16 cy cy^ c/ S?2 i so,c? 67 68 69 Como se muestra en el esquema 16, los cloruros de sulfonilo substituidos Cyx 69 y 72 substituidos son preparados mediante el tratamiento de los compuestos 67 de arilo o heteroarilo apropiados con una base fuerte tal como n-BuLi a -78 °C seguido de la adición del gas S02 y el tratamiento del arilo de litio resultante o sulfonato de heteroarilo 68 con un agente de clorinación tales como NCS o SO2CI2 para dar el compuesto 60 o alternativamente mediante homologación de aldehidos de arilo o heteroarilo apropiados 70 usando por ejemplo etilmetanosulfonato para dar el compuesto 71 y etilclorofosfonato para dar el compuesto 72. La preparación de los compuestos intermediarios 75 y 78 de la fórmula Cy?-C0H se establece en el esquema 17.
Esquema 17 Como se muestra en el Esquema 17, el requisito Cyx de los ácidos 75 y 78 pueden obtenerse mediante oxidación de los alcoholes correspondientes o los aldehidos 74 usando por ejemplo Mn02, PDC o AgN03 en un solvente apropiado tales como CH2C12 o H20/Et0H. El arilo o heteroarilo Cyx substituido de los grupos 73 pueden funcionalizarse mediante métodos de desprotonación usando una base no nucleofílica apropiada tal como n-Buli en un solvente apropiado tal como Et20 o THF y extinguir con un electrofilo carbonilo apropiado tal como DMF, C02 o cloroformiato de alquilo. Alternativamente, los ácidos pueden ser generados también por hidrólisis de los esteres 77 correspondientes usando por ejemplo NaOH o LiOH. Por ejemplo, en los esteres acrílicos los grupos Cyx- (alquenileno) como se definió arriba son generados mediante homologación de los aldehidos Cyx 76 usando el tipo itting usual o los reactivos del tipo Horner-Emmons en un solvente apropiado tal como CH2C12 o THF. La preparación de los haluros de alquilo Cyx (81) y alquenilo (84) se establece en el Esquema 18. Esquema 18 Como se muestra en el Esquema 18, los haluros alquilo Cyx y alquenilo 81 y 84 pueden prepararse mediante la halogenación de los alcoholes 80 y 83 correspondientes usando ya sea NBS, CBr4 o PBr3 bajo condiciones de solventes estándar. Los alcoholes son generados mediante la reducción de ls haluros correspondientes 79 o esteres 82 usando NaBH4 o DIBAL en un solvente apropiado. La preparación de los intermediarios isocianato Cyx 86 , 88 y 91 se subrayan en el Esquema 19. .. *** ¿s&j&*mM Esquema 19 Cy>XNH> Cy'X NCO 85 or R I Cy'XNHR cy?xN?-cl 87 88 o Cy??c°sH " Cy??C0Nj *- Cy?XNC0 89 90 91 Como se muestra en el Esquema 19, los isocinatos Cyx 86 y 88 son obtenidos mediante los métodos de clorocarbonilación usando fosgeno o trifosgeno en un solvente apropiado tal como CH2C12 con un aditivo de base apropiada tales como trietilamina o piridina en las aminas 85 y 87 primaria o secundarias correspondientes. Alternativamente, los isocinatos 91 pueden ser generados también mediante reordenamiento Curtius en un solvente apropiado tales como tolueno, p-dioxano o DMF de las azidas de carbonilo Cyx 90 correspondientes. Las azidas de carbonilo 90 son derivados a su vez de los ácidos carboxílicos 89 correspondientes usando ya sea el reactivo DPPA o procediendo a través del anhidrido mezclado vía un reactivo de cloroformato de alquilo en un solvente apropiado tal como DMF o acetona y usando un aditivo de base apropiado tal como trietilamina .
La preparación de los intermediarios de cloroformato Cyx 93 y esteres de sulfamilo 95 se subrayan en el Esquema 20. Esquema 20 cyl Vr oH - cy>x°?c l 92 93 o Como se indica en el esquema 20, los cloroformiatos Cyx 93 son obtenidos mediante clorocarbonilación de los alcoholes 92 correspondientes usando reactivos tales como fosgeno, trifosgeno o 1, 1 ' -carbonildiimidazol en un solvente apropiado tal como CH2C12. Los esteres de sulfanilo 95 activados son preparados de las aminas 94 correspondientes usando sulfato de catecol en un solvente apropiado. La preparación de los compuestos de acetamido 101 de esta invención se establece en el esquema 21.
Esquema 21 Como se indica en el esquema 21, la alquilación de piperazin-2-ona 96 se logra con una base fuerte tal como NaH y un éster t-butilo de ácido haloacético para dar el acetato 97. Los efectos de la hidrogenación catalizados con Pd eliminan el grupo CBZ del acetato 97 para dar la amina 98, que se convierte al derivado L?-Cy? 99 como se describió en el esquema 1 de arriba. La hidrólisis de éster t-butilo 99 al ácido 100 correspondiente se realiza usando por ejemplo TFA/CH2C12. El ácido 100 resultante se acopla con la amina HNCy2 protegida opcionalmente bajo condiciones de formación de enlace de amida típicas para dar acetamida 101.
La preparación de los compuestos 107 y 108 de esta invención en donde Cyx es benz?midazol-2-il se subraya en el Esquema 22. Esquema 22 La piperadin-2-ona 102 se alquila mediante un procedimiento análogo al descrito en el Esquema 3 para dar el éster N-Cy2-L2 derivado 103 que se hidroliza para dar el ácido 104 o se reduce para dar el aldehido 105. El acoplamiento del ácido 104 con un amida da amida 106, que se cicliza con anhidrido acético para dar el compuesto 108. El acoplamiento por itting del aldehido 105 produce el compuesto 107. La preparación del compuesto de la fórmula 114 se subraya en el Esquema 23 en donde Rx, Rla, R2, R2a, R4, R4a, L , Cyx, P son definidos en la fórmula 1 y R13 y R14 son definidos aquí .
Esquema 23 114 113 112 Como se muestra en el Esquema 23, la alquilación de un compuesto de la fórmula 109 con un grupo LG-CH2-CN apropiado en donde LG es un grupo de inicio tales como cloro, bromo, yodo o alquilsulfoniloxi inferior substituido o arilsulfoniloxi en un solvente orgánico inerte tales como THF, Et20 o DMF en presencia de una base fuerte tal como NaH, hexametildisililazida de litio o diisopropilamina de litio proporciona un compuesto de la fórmula 110. En un aspecto preferido, P es un radical terciario-alquilo o aralquilo carbamato. La eliminación del grupo P puede realizarse mediante ya sea un ácido fuerte tal como THF, un ácido de Lewis o un reactivo tal como yoduro de trimetilsililo para proporcionar un compuesto de la fórmula 111. El acoplamiento de un compuesto de la fórmula 111 con un LG-L?-Cy? apropiado puede realizarse como se describe previamente en el esquema 1 para dar un compuesto de la fórmula 112 en el cual la porción L?-Cy? es un sulfonamida, amino alquilo, amida, urea, carbamato o urea de sulfamilo. La reacción de un compuesto de la fórmula 112 con sulfuro de hidrógeno disuelto en etanol, metanol u otro solvente adecuado en presencia de diisopropiletilamina, trietilamina u otra base adecuada a una temperatura elevada preferiblemente a >80°C proporciona un compuesto de la fórmula 113. Un compuesto de la fórmula 114 puede prepararse mediante el calentamiento de los grupos cetona de la fórmula R13-C(0)-CH(LG)-R?4 con un compuesto de la fórmula 113 en un solvente de alta ebullición adecuado. LG es un grupo de inicio como se definió previamente. Si R13 o R14 contiene un grupo protector, este grupo puede ser eliminado en este punto. Una preparación alternativa de un compuesto de la fórmula 114 (Esquema 23) se muestra en el Esquema 24. Esquema 24 Un compuesto de la fórmula 116 puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula 109 usando condiciones descritas previamente en el Esquema 3 para la alquilación de Cy2-Lg2-LG que se representan por un compuesto de la fórmula 115. La eliminación de un grupo P usando un ácido fuerte, base fuerte o condiciones de reducción proporcionan un compuesto de la fórmula 117. Un compuesto de la fórmula 114 se prepara a partir del compuesto 117 usando condiciones descritas previamente en el Esquema 1. Las preparaciones de los grupos cetona de la fórmula R?3-C (O) -CH (LG) -R?4 que son mostradas como los compuestos 119 y 121 se establecen en el Esquema 25. Esquema 25 La halogenación de un compuesto de la fórmula 118 con un reactivo apropiado tales como el cloruro de tionilo, bromuro, bromuro/HOAc, NBS o yodo produce el haluro correspondiente de la fórmula 119. Un compuesto de la fórmula 120 puede reaccionar con un cloruro de sulfonilo y una base adecuada tal como piridina o trietilamina para proporcionar un compuesto de la fórmula 121. La preparación de tiazol de la fórmula 115 se subraya en el esquema 26. Esquema 26 122 R13 R14 R13 R14 13 R14 123 124 115 La condensación de un compuesto de tioamida de la fórmula 122 con una cetona de la fórmula R13-C (O) -CH (LG) -R14 a temperaturas elevadas proporciona el compuesto tiazol de la fórmula 123. La reducción con LAH, DIBAL o un reactivo similar proporciona el alcohol de la fórmula 124. La preparación del compuesto de la fórmula 115 puede lograrse con PBR3 para dar el bromuro (o con un cloruro de sulfonilo y base para proporcionar el éster de sulfonato) . Una preparación alternativa de un intermediario de tiazol de la fórmula 123 se establece en el Esquema 27 Esquema 27 125 126 123 La condensación de un compuesto de la fórmula 125 con un compuesto aminio-alcohol de la fórmula 126 con una base tal como piridina proporciona un tiazol de la fórmula 123. Este método es especialmente útil en casos en donde R13 y Ri4 se combinan para formar un sistema de anillos aromático. Una preparación alternativa de un intermediario de tiazol de la fórmula 115 se establece en el Esquema 28. Esquema 28 Un compuesto de la fórmula 127, tal como 2-cloro- 1, 1, 1-trietoxietano puede ser condensado con un compuesto de la fórmula 126 a temperaturas elevadas para proporcionar un compuesto de la fórmula 115. Este método es especialmente útil en casos en donde R13 y R14 se combinan para formar un sistema de anillos aromático. Una preparación alternativa del intermediario tiazol de la fórmula 115 se establece en el esquema 29 Esquema 29 128 115 La condensación de tioacetamida con una cetona de la fórmula R13-C (0) -CH (LG) -R1 a una temperatura elevada proporciona un tiazol de la fórmula 128. La funcionalización para proporcionar un grupo de inicio tal como Br puede realizarse usando NBS y un iniciador a una temperatura elevada en un solvente tal como tetracloruro de carbono para proporcionar un compuesto de la fórmula 115. Este método es especialmente útil en casos en donde R?3 y R?4 se combinan para formar un sistema de anillos aromático. La expansión del anillo de un compuesto de la fórmula 128 proporciona productos de lactama de las fórmulas 130 y 131 mostradas en el Esquema 30. Esquema 30 Cuando: 129 130 131 1 6 Cuando RX3 y R?4 se combinan para formar un anillo carbocíclico que contiene una acetona como se muestra en la fórmula 21, después la expansión del anillo para formar los productos de lactona 130 y 131 pueden lograrse usando la reacción Schmidt. De 0°C a la temperatura ambiente una mezcla de la cetona 129 se agita con azida de sodio en ácido sulfúrico y cloroformo. La expansión del anillo Beckman puede ser también usada cuando la cetona 129 se trata primero con clorhidrato de hidroxilamina para dar la oxima intermediaria.
Un biproducto de anilina puede observarse también cuando el mecanismo de aromatización Semmler- olf predomina cuando son usados los substratos de tiazol-ciclohexanona .
Preparación de un intermediario de la fórmula 133 se muestra en el esquema 31 Esquema 31.
E = Arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo carbamilo, acilo, alquilo carbamilo, alquilo Cuando E de la fórmula 133 es arilo o heteroarilo, un compuesto de la fórmula 133 pueden prepararse usando una reacción que < forma un enlace carbono-nitrógeno aromático catalizado Pd desarrollado por Buchwald y Hartwing. Esta reacción se ha revisado (Acc . Chem . Res . 1998 31, 805-818) y pueden generalizarse para incluir la reacción de un bromuro aromático, cloruro o triflato en un solvente inerte en presencia de un catalizador y una base Pd(0) tal como ter-butóxido de sodio a una temperatura elevada con una amina primaria y secundaria. Cuando E de la fórmula 133 es alcoxicarbonilo, acilo, alquil carbamilo o alquilo, el haluro correspondiente puede usarse para acoplar un compuesto de la fórmula 132 en presencia de una base. Cuando E de la fórmula 133 es carbamilo, un isocianato puede ser usado para producir un compuesto 133 a partir de 132. La preparación de un compuesto de la fórmula 135 que puede usarse como un intermediario se subraya en el esquema 32. Esquema 32 133 134 135 La reducción de un compuesto de la fórmula 133 con un agente reductor tal como LAH, DIBAL u otro reactivo similar en un solvente no prótico puede proporcionar un alcohol de la fórmula 134. 38 La conversión del alcohol 134 en un grupo saliente adecuado tal como bromuro puede lograrse usando CBr4/PPh3 u otro reactivo similar para proporcionar un compuesto de la fórmula 135 . La preparación del compuesto de la fórmula 140 , en donde Rx , Rla, R2 , R2a, R4 , R4a, Li , Cyx definido arriba se subrayan en el Esquema 33 .
Esquema 33 La alquilación de un compuesto de la fórmula 136 con un compuesto de la fórmula 135, en donde E es ter-butoxicarbonilo en un solvente orgánico inerte tal como DMF en presencia de una base fuerte tal como NaH, hexametildisililazida de litio o diisopropilamina de litio proporciona un compuesto de la fórmula 137. La eliminación del grupo CBz (benciloxicarbonilo) mediante hidrogenación catalítica en un solvente apropiado tal como etanol proporciona un compuesto de la fórmula 138. El acoplamiento de un compuesto de la fórmula 138 con LG-L?-Cy? puede realizarse como se describió previamente arriba para dar un compuesto de la fórmula 139 en el cual la porción L?-Cy? es un sulfonamida, alquil amino, amida, urea, carbamato o urea de sulfamilo. La eliminación del grupo Boc (t-butoxicarbonilo) con un ácido fuerte tal como TFA proporciona un compuesto de la fórmula 140. La preparación de un compuesto de la fórmula 141, en donde Ar es un anillo aromático se muestra en el Esquema 34 Esquema 34.
Un compuesto de la fórmula 140 puede convertirse a un compuesto de al fórmula 141 usando una reacción que forme un enlace carbono-nitrógeno aromático catalizado por Pd desarrollado por Buchwald y Hartwig. Se ha revisado esta reacción {Acc . Chem . Res . 1998, 805-818) y puede generalizarse para incluir la reacción de un bromuro aromático, cloruro o triflato en un solvente inerte en presencia de un catalizador (0) Pd y una base tal como ter-butóxido de sodio a una temperatura elevada con una amina primaria o secundaria. La preparación de un compuesto de al fórmula 142 en donde el AzaAr es un anillo aza-aromático, se muestra en el esquema 35. Esquema 35.
Un compuesto de la fórmula 142 puede prepararse a partir de un compuesto azaheteroaromático halo-substituido calentando el compuesto halo substituido con un compuesto de la fórmula 140 a una temperatura elevada en un solvente de ebullición elevada inerte tal como n-butanol, xileno o NMP.
Los tipos de compuestos azaheteroaromáticos que son mas adecuados para esta reacción emplean un grupo de inicio de halógeno en una posición del anillo en la cual se activa cerca del desplazamiento. Tales sistemas se representan por, pero no se limitan por 2-fluoropiridina, 2-cloroquinolina, 2-cloro-pirimidina, 4-cloro-pirimidina y 2, 4-dicloro-pirimidina . Preparación de un compuesto de la fórmula 144, en donde Rxs es alquilamino, alquiléter o alquiltio se muestra en el esquema 36. Esquema 36 Un compuesto de la fórmula 143 puede calentarse con una amina, alcohol o tiol en un solvente inerte para dar el compuesto correspondiente de la fórmula 144. La preparación de un compuesto de la fórmula 145 y la conversión de un compuesto de la fórmula 146, en donde cada R?e es independientemente H o alquilo se establece en el esquema 37.
Esquema 37 Un compuesto de la fórmula 145 pueden prepararse combinando un compuesto de la fórmula 140 con un reactivo tal como cianocarbonimidato de difenilo a una temperatura ambiente o con calentamiento. El calentamiento del compuesto 145 con amina NH(R16)2, en donde cada R16 es independientemente H o alquilo en un solvente inerte proporciona un compuesto de la fórmula 146. Los métodos generales para la preparación de 1-(alquil, arilo) amino-4-metilciclohexil-cetopiperazinas de la fórmula 147 se subrayan en el esquema 38.
R'R" Como se indica en el esquema 38, un método preferido de preparación de los compuestos de la fórmula 147 involucra la construcción de un cetopiperazina 152 que contiene el cetal cíclico de 4-metilciclohexan-l-ona como un N-l substituido. La construcción del intermediario 152 empieza con la aminación reductiva del intermediario 148 (preparada de acuerdo al método de Pearson et al.; J. Org. Chem, 62, 1997, 5284) con el acetal substituido de aminoacetaldehido para proporcionar el intermediario 149. El intermediario 149 después se acila con un aminoácido a substituido N-protegido para proporcionar el intermediario 150. El tratamiento del intermediario 150 con ácido PlayListtoluenosulfónico proporciona la cetopiperazina 151 insaturada. La hidrogenación desprotectiva del intermediario 151 proporciona el intermediario 152. El enlace del radical Gx proporciona el intermediario 153. El acetal de la ciclohexanona 4-substituida se hidroliza bajo condiciones acidas para proporcionar el intermediario 154. La aminación reductiva con la amina apropiada proporciona los compuestos de la fórmula 147. La aminación reductiva de la ciclohexanona con las aminas seleccionadas pueden lograrse usando métodos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica usando borohidruros tales como el borohidruro de sodio o tri-sec-butilborohidruro de litio en un solvente apropiado tal como el metanol o ácido acético a temperaturas entre 0 y 100°C. Los productos isoméricos cis/trans de aminación reductiva pueden separarse mediante cromatografía de gel de sílice o RP-HPLC.
Esquema 38 Los métodos para la preparación de 1-(N,N'-aril/alqui1-cianoguanidina) -4-metilciclohexil-cetopiperazinas de la fórmula 155 son subrayados en el esquema 39. 155 Como se muestra en el esquema 39, un método preferido en la preparación de los compuestos de la fórmula 155 incluye la construcción de una cetopiperazina 152 que contiene el cetal cíclico de 4-metilciclohexan-l-ona como un N-l substituido. La construcción del intermediario 152 empieza con la aminación reductiva del intermedario 148 (preparada d acuerdo al método de Pearson et al; J: Org. Chem . 62, 1997, 5284) con el acetal substituido de aminoacetaldehido para proporcionar el intermediario 149. El intermediario 149 se acila después con un a-aminoácido substituido, N-protegido, adecuado para proporcionar el intermediario 150. El tratamiento del intermediario 150 con ácido p-toluenosulfónico proporciona lacuetopiperazina insaturada 151. La hidrogenación desprotectora del intermediario 151 proporciona el intermediario 152. El enlace del radical Gx proporciona el intermediario 153. El acetal del ciciohexano 4-substituido se hidroliza bajo condiciones acéticas para proporcionar el intermediario 154. La aminación reductiva con la aminación primaria apropiada el intermediario 156. La minación reductiva de la ciclohexanona con las aminas seleccionadas pueden lograrse usando métodos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica usando borohidruros tales como borohidruro de sodio o tri-sec-butilborohidruro de litio en un solvente apropiado tal como metanol o ácido acético a temperaturas entre O y 100°C. Los productos isoméricos cis/trans de aminación reductiva pueden separarse mediante cromatografía de gel de sílice o RP-HPLC: El intermediario 156 se hace reaccionar con difenil ciano-carbonimida para proporcionar el intermediario 157. El intermediario 157 se hace reaccionar con las aminas primaria y secundaria apropiadas para proporcionar un compuesto de la fórmula 155. Esquema 39 Los Métodos Generales para la preparación de 2-substituido-4&5-metilpirimidil-cetopiperazinas de las fórmulas 158 & 159 se establecen en el Esquema 40 de abajo.
Como se muestra en el esquema 40, un método preferido de preparación de los compuestos de la fórmula 158 y 159 incluyen alquilar un intermediario de cetopiperazina 160 que contiene un substituyente N-4 deseado (designado G-l) con ya sea con 4 o 5-halometil 2-tiometilpirimidina para proporcionar el intermediario 161. La oxidación del grupo de tiometilo del intermediario 161, proporciona el intermediario 162, seguido por la remoción de la amina apropiada o alcóxido para dar compuestos de la fórmula 158 o 159 respectivamente. La alquilación de la amida del intermediario 160 puede lograrse usando métodos estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como la desprotonación con NaH en DMF o t-butóxido en t-butanol a temperaturas entre -78° y 100 °C seguida por la adición del intermediario de haluro 165 y agitación de O a 100°C durante 0.5 horas a 24 horas. La oxidación del sulfuro del intermediario 161 a la sulfona del intermediario 161 a la sulfona del intermediario 162 puede realizarse en condiciones estándar, tales como usando oxona en una mezcla de MeOH y H20 o m-CPBA en CH2C12. El desplazamiento de la sulfona del intermediario 162 con la amina apropiada puede logarse mediante la agitación de los componentes o un solvente no reactivo tales como CH2C12 o DMF para 0.5 a 24 horas de 20 a 100°C. Similarmente, la reacción de un alcóxido en un solvente inerte dirige la remoción del producto. Esquema 40 Los intermediarios 4&5-halometil-2-metiltiopirimidinas 165 pueden prepararse como se ilustra en el esquema 41 del intermediario 4&5-carboxaldehido 163 respectivamente. El 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehido puede prepararse usando el procedimiento de Bredereck et al. (Chem. Ver. 1964, 3407). El 2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehido puede prepararse mediante el procedimeinto de Gupton et al. (J. Het . Chem . 1991, 1281) . Esquema 41 163 164 165 Alternativamente, como se ilustra en el esquema 42, los compuestos de la fórmula 158 y 159 pueden prepararse mediante la alquilación del intermediario de cetopiperazina [a N-4 (designado P) ] 166 con ya sea el 4- o 5-halometil-2-metiltiopirimidina (intermediario 165) para proporcionar el intermediario 167. El grupo protector del intermediario 167 puede eliminarse parea proporcionar el intermedirio 168 y el substituyente G-l deseado adicionado al intermediario 169. Los grupos protectores adecuados incluyen Boc, Cbz, Alloc y Fmoc los cuales pueden manipularse en forma usual.
Esquema 42 desprotección 165 adición de G-1 G,-N ;N 1. oxidación 158 & 159 ? R"" R 2. desplazamiento 168 169 Los compuestos de dicetopiperazma de la fórmula I en la cual A es N, ambos Rx y Rla tomados juntos y R2 y R2a tomados juntos son oxígeno, son preparados en general como se describe en J. Org. Chem. 1998, 63, 4131 y Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 684. La ruta sintética usado se subraya en el esquema 43 de abajo. Esquema 43 Como se muestra en el Esquema 43 de arriba, un arilo, heteroarilo o biaril aldehido o derivados de alquenil - ^&& ¿áA2Bj aldehido representativos de los grupos Cy?-L? definidos aquí pueden aminarse con una forma protegida adecuada de etilendiamina usando un agente reductor tal como el borohidruro de sodio. La amina secundaria 171 se trata con una forma apropiada de cloruro de oxalilo, metil clorooxoacetato notablemente, en presencia de base para formar el intermediario de ester oxalamico 172, El 2, 3-Diquetopiperazina 203 se formas mediante la eliminación del grupo protector bajo condiciones acidas (HCl o TFA) seguido de la ciclización bajo condiciones base (TEA) . Los grupos Cy2-L apropiados pueden ser anexados a los compuestos de la fórmula 173 mediante alquilación con un adecuado aril clorometilo o sistema de anillos bromometilo tales como un compuesto de la fórmula 179 usando NaH, LiN(SiMe3)3, NaN(SiMe3)3, LDA, o una base apropiada en un solvente inerte tal como THF o DMF para proporcionar los compuestos de la fórmula 174 en los cuales Cy2 es una cloroquinazolina, cloroquinolina, aminoquinazolina u otro grupo definido aquí. Esquema 43A 172 172» Como se muestra en el Esquema 43 A de arriba, la desprotección del intermediario de éster oxalámico 172 bajo condiciones acidas pueden ser usadas también para aislar el intermediario 172a (Esquema 43A) y seguido directamente por condiciones de aminación reductiva con aril aldehidos para incorporar los grupos Cy2_L2 respectivos usando un agente reductor tal como el borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. El anillo de entrada se presenta bajo estas condiciones para proporcionar el 2, 3-dicetopiperazinas 174 in si tu . Esquema 43B Alternativamente, el curso mostrado arriba en el Esquema 43B puede ser usado por la desprotección de la amina secundaria 171 bajo condiciones acidas (HCl o TFA) a la diamina 171 y seguida directamente por la aminación reductiva con aril aldehidos para incorporar los grupos Cy2-L2 respectivos usando el agente reductor tal como el borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. La diamina 171b se ciliza después reaccionando con el oxalato de dimetilo para proporcionar 2, 3-dicetopiperazinas 174. Esquema 43C Como se muestra en el Esquema 43C de arriba, las unidades de etilendiamina no simétricas substituidas de arriba, se emplean mediante la preparación de los aminoácidos correspondientes (Esquema 43C) . La formación del anhidrido mezclado a partir del radical (cloroformiato de iso-butilo) seguido por la reducción (borohidruro de sodio) da el respectivo intermediario amino alcohol. El radical alcohol puede ser derivatizado como el mesilato (cloruro de metanosulfonilo) convertido a la azida (azida de sodio) y reducirse por el hidrógeno para generar las etilendiaminas protegidas apropiadamente. Esquema 44 178 179 Como se muestra en el esquema 44, la quinazolina 179 puede ser preparada mediante la reducción del ácido 175 con Super hidruro en THF para dar el alcohol 176. El alcohol 176 después se hace reaccionar en formamida a aproximadamente 180°C para dar el compuesto ciclizado 177. El compuesto ciclizado 177 después se convirtió a este derivado de cloro 178, mediante la reacción con P0C13. El derivado de cloro 178 se convierte después al compuesto amino 179 usando NH3 en etanol o NH40Ac/Ph0H. Esta invención se ejemplifica después pero no se limita por los siguientes ejemplos que ilustran además la preparación de los compuestos de la invención. Los materiales de inicio y los intermediarios son preparados mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo los métodos usados anteriormente o descritos en la literatura, por ejemplo aquellos descritos por R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, Publicaciones VCH 1989. Los compuestos de la invención, sus métodos o preparación y su actividad biológica aparecerá mas claramente de la examinación de los siguientes ejemplos que son presentados solamente como una ilustración y no son considerados como limitante de la invención con respecto a su alcance .
EJEMPLO 1. Cloruro de 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonilo A. l-Cloro-3-(2, 2-dimetoxietilsulfanil) benceno . A una solución de 3-clorotiofenol (2.4 g, 16.6 mmol) en THF (200 ml) a 0°C se añade bromoacetaldehido dimetil acetal (2.8 g, 16.6 mmol). A la solución se añade hidruro de sodio (60% dispersión de aceite mineral, 0.70 g, 17.4 mmol). La reacción se agita durante 16 horas, y después se apaga mediante la adición de NH4C1 (acuoso) saturado. La solución se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaCl (acuoso) saturado. La capa orgánica se seca en MgS04 se filtró y se concentró. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con hexano. El compuesto del título (3.7 g, 15.9 mmol) se obtuvo como un aceite. 1H RMN(CDC13, 300MHz) d 7.32 (m, ÍH) , 7.25 (m, ÍH) , 7.12 (m, ÍH) , 4.47 (m, ÍH) , 3.07 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) .
B. 4-Clorobenzo [b] tiofeno y 6-Clorobenzo [b] tiofeno. Una solución que contiene ácido polifosfórico (8g) y clorobenceno (50 mL) se calienta a reflujo. Una solución que contiene l-cloro-3- (2, 2-dimetoxietilsulfanil) benceno (2.7 g, 11.6 mmol) en clorobenceno (5 ml) se añade por goteo a la solución acida polifosfórica sometida a reflujo. Después de 6 horas, la solución se enfría a la temperatura ambiente. La solución se diluye con CH2C12 y se lavó con agua y NaCl saturado (acuoso) . La capa orgánica se seca en MgS0 / se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con hexanos para dar el compuesto del título (2.4 g, 9.0 mmol) como una mezcla isomérica 1.1. La XH RMN (CDC13, 300MHz) d 7.88 (m, ÍH) , 7.75 (m, 2H), 7.42 (m, 2H) , MS (El): m/z 168, 170 (M+) , patrón Cl . C. Cloruro de 4-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonilo y Cloruro de 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonilo. A una solución de 4-cloro-benzo [b] tiofeno y 6-clorobenzo[b] tiofeno (11.8 g, 88.1 mmol), en 400 mL de THF a -78 °C se añade n-BuLi (55 mL de una solución 1.6 M en hexano, 88.1 mmol). Después de 15 minutos, la solución se añade por cánula a una solución precongelada (-78°C) de S02 (200 g) en 100 mL de THF. Después de la adición, la solución se permite calentar a la temperatura ambiente. Después de 0.5 horas, se concentra la solución. El residuo se suspende en hexano (400 mL) y se enfrió a 0°C. A esta solución se añade S02C12 (12.5 g, 92.5 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, la solución se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc. La solución orgánica se lava con NH4C1 (acuosa) saturada, H20 y NaCl saturado (acuoso) . La capa orgánica se seca en MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se disuelve en CH2C12 y se filtra a través de un tapón de gel de sílice. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con hexano para dar el compuesto del título así como el cloruro de 4-clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonilo como sólidos blancos. Cloruro de 4-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonilo : 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.32 (m, ÍH) , 7.81 (m, ÍH) , 7.53 (m, 2H) . Cloruro de 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonilo : 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.11 (s, ÍH) , 7.88 (m, 2H) , 7.50 (m, ÍH) .
EJEMPLO 2. Cloruro de 5 ' -Cloro- [2, 2 ' ] bitiofenil-5-sulfonilo A. 5-Cloro- [2, 2 ' Jbitiofeno. El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro-tiofeno de acuerdo al procedimiento descrito en Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 5% EtOAc/hexano a 10% EtOAc/hexano para dar el sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.24 (m, ÍH) , 7.11 (d, ÍH) , 7.03 (dd, ÍH) , 6.94 (d, ÍH) , 6.83 (d, ÍH) . MS (EI) [M+]= 200, 202, patrón Cl.
B. Cloruro de 5 ' Cloro- [2, 2 ' ] bitiofenil-5-sulfonilo El compuesto del título se prepara como se describe en el ejemplo 1, Parte C usando 5-cloro- [2, 2 ' ] bitiofeno en lugar de 6-cloro-benzo [b] tiofeno. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 5% de EtOAc/hexano a 10% de EtOAc/hexano para dar el sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (d, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 7.09 (d, ÍH) , 6.92 (d, ÍH) . MS (El): m/z 298, 300 (M+) , patrón Cl.
EJEMPLO 3. Cloruro de 2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonilo A. Éster etílico del ácido 2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfónico Se añade n-Butillitio (53.1 ml, solución 2.5 M en hexano) por goteo a una solución de etilmetanosulfonato (12.9 ml, 0.12 mol) en THF (300 ml) a una temperatura de -78°C. la mezcla de la reacción se agita durante 15 minutos, después se añade etilclorofosfonato (9.9 ml, 0.07 mmol) por goteo. La solución se agita a -78 °C durante 30 minutos y después se caliente a 50°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfría después a -78 °C y se agita durante 1 hora, después se añade 5-clorotiofenocarboxaldehido (7.1 ml, 0.07 mol) por goteo. La mezcla de la reacción se permite calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua (30 ml) a la mezcla y se agita durante 15 minutos, después se concentrs in vacuo. El residuo se toma en CH2C12 y se lava con agua, salmuera, se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con 5% de EtOAc/hexano para dar el producto del título (11.3 g, 0.04 mmol) como un aceite. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.51 (d, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 6.91 (d, ÍH) , 6.42 (d, ÍH) , 4.20 (q, 2H) , 1.40 (t, 3H) .
B. Cloruro de_2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonilo Se añade yoduro de tetrabutilamonio (16.3 g, (44.2 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-il) -etenosulfónico (11.3 g, 40.2 mmol) en acetona (100 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo y se agita durante toda la noche, después se enfría a TA y se concentra in vacuo. El residuo se toma en CH2C12, después se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS0/ se filtra y se concentra a sequedad para dar un aceite (18.74 g, 40.2 mmol) que se toma en el siguiente paso sin purificación adicional. El cloruro de sulfonailo (7.1 mL, 88.5 mmol) se añade a la solución de trifenilfosfina (21.0 g, 86.42 mmol) en CH2C12 a 0°C. El baño de hielo después se elimina y se añade el producto (18.74 g, 40.2 mmol) de la reacción de arriba. Después de 2 horas, la mezcla de la reacción se concentra in vacuo y el producto se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con 10% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (6.4 g, 26.3 mmol) como un sólido cairo. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.70 (d, ÍH) , 7.23 (d, ÍH), 7.00 (d, ÍH) , 6.91 (d, ÍH) .
EJEMPLO 4. Sulfamil Catecol de 3-Clorobencilo A un solución de 3-clorobencilamma (0.14 g, 1.0 mmol)en 3 ml de DMF se añade Et3N (0.10 g, 1.5 mmol). La solución se enfría a 0°C. Se añade el sulfato de catecol (0.172 g, 1.0 mmol). La solución se calienta a temperaturas ambiente. Después de 2.5 horas, se añaden 30 mL de EtOAc. La solución se lava con 5% de CHl, H20 y NaCl saturado. La capa orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (0.30 g, 0.97 mmol). XH RMN (dd-DMSO, 300 MHz) d 9.94 (s, ÍH) , 8.82 (m, ÍH) , 7.41 (m, 4H) , 7.19 (d, ÍH) , 7.10 (m, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 6.79 (m, ÍH) , 4.32 (AB, 2H) .
EJEMPLO 5. 2-Bromometil-6-clorobenzo [b] tiofeno, (0.34 g, 1.31 mmol) seguido por CBr4 (0.42 g, 1.'26 mmol). Después de 3 horas, se concentra la solución. El producto se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 5% EtOAc/hexano a 10% EtOAc/hexano. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.25 g, 0.53 mmol). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.82 (s, ÍH) , 7.62 (d, ÍH) , 7.40 (m, 2H) , 4.76 (s, 2H) .
EJEMPLO 6. 5-Bromometil-5'-cloro-[2,2' ] bitiofenilo . A. (5 '-Cloro- [2, 2' ] bitiofenil-5-il) -metanol . A una solución de 5-cloro- [2, 2 '] bitiofenilo (3.00 g, 14.9 mmol) en 30 ml de THF a 0°C se añade n-BuLi (9.8 ml de una solución 1.6 M en hexano, 15.7 mmol) en forma de gotas. El DMF (2.30 ml, 30 mmol) se añade en forma de gotas y la solución resultante se calienta durante 1 hora. La solución se diluye con H20 y se extrae con Et20. La capa orgánica se lava con H20 y una solución de NaCl saturada, después se seca en MgS0 , se filtra y se concentra. El aldehido crudo se disuelve en 40 ml de MeOH anhidro y se añade borohidruro de sodio (0.85 g, 22.5 mmol) en porciones. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 10 minutos, después se apaga con agua. La mezcla se diluye con Et20 y se separan las capas. La capa orgánica se lava con H20 después se seca en MgSo4 se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (2.23 g, 9.66 mmol) el cual se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.95 (d, ÍH) , 6.90 (m, 2H) , 6.86 (d, ÍH) , 4.82 (s, 2H) , 1.88 (bs, ÍH) .
B. 5-Bromometil-5 ' -cloro- [2,2'] bitiofenilo. A una solución de (5 ' -cloro- [2, 2 ' ] bitiofenil-5-il) -metanol (2.23 g, 9.66 mmol) en 65 ml de CH2C12 se añade bromotrimetilsilano (3.82 ml, 29.0 mmol). Después de 4 horas, la solución se concentra in vacuo. El producto crudo se agita en hexano caliente y se filtra. El filtrado se concentra y el compuesto del título (1.67 g, 5.69 mmol) se obtiene como un sólido verde. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.00 (d, ÍH) , 6.94 (m, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 4.71 (s, 2H) .
EJEMPLO 7. 7-Bromometil-4-cloroquinazolina . A. 7-Metil-3H-quinazolin-4-ona. A una solución de ácido 2-amino-4-metilbenzóico (31.6 g, 206 mmol) en formamida (60 ml) se calienta a 130°C durante 1 hora, después a 175°C durante 3 horas. La solución se vierte en 500 ml de agua congelada. El sólido resultante se recolecta mediante la filtración y se seca además bajo presión reducida. El compuesto del título (26.2 g, 170 mmol) se obtiene como un sólido blanco. Ms (El) : m/z 159 (M+) .
B. 4-Cloro-7-metil-quinazolina A una solución de 7-metil-3H-quinazolin-4-ona (10.6 g, 69 mmol) en tolueno (350 ml) se añade trietilamina (17.5 g, 173 mmol) seguido por oxicloruro de fósforo (12.3 g, 80 mmol). La solución resultante se calienta a 80°C. Después de 4 horas, la solución se deja enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte en 500 ml de agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con H20, NaHCÜ3 saturado y NaCl saturado, se seca en MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante la recristalización del EtOAc. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (lOg, 56 mmol) . XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.02 (s, ÍH), 8.16 (d, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 2.62 (s, 3H) .
C. 7-Bromómeti1-4-cloroquinazolina A una solución de 4-cloro-7-metilquinazolina (7.0 g, 39 mmol) en tetracloruro de carbono (140 ml) se añade N-bromosuccinamida (8.0 g, 45 mmol) y peróxido de benzoilo (0.8 g, 3.3 mmol). La solución se somete s reflujo durante 8 horas. Después de este tiempo, la solución se filtra. El filtrado se ^ ^.*~ktu¡ ?a concentra y el residuo se agita con éter para dar el compuesto como un sólido blanco (5.1 g, 20 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.10 (s, ÍH), 8.30 (d, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 4.68 (s, 2H) , MS (El): m/z 237 (M+) .
EJEMPLO 3-Bromometil-7-cloro-lH-quinolin-2-ona. A. N- (3-Clorofenil) -2-metil-3-fenilacrilamida . A una solución de 3-cloroanilina (0.98 ml, 9.3 mmol) en CH2C12 (25 ml) a 0°C se añade piridina (0.78 ml, 9.5 mmol). A la solución resultente se añade en forma de gotas una solución de cloruro del ácido a-metil cinnamico (1.6 g, 9.3 mmol) en CH2C12 (8 ml) . Después de 3 horas, la solución se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con 5% de EtOAc/hexano a 10%EtOAc/hexano. El compuesto del título se obtiene como un sólido (2.5 g, 9.2 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.95 (m, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 7.46 (m, ÍH) , 7.33 (m, 6H) , 7. 22 (m, ÍH) , 7.03 (m, ÍH) , 2.13 (s, 3H) .
B. 7-Cloro-3-metil-lH-quinolin-2-ona. A una solución de N- (3-clorofenil) -2-metil-3-fenilacrilamida (2.5 g, 9.2 mmol) en clorobenceno (50 ml) se añade A1C13 (6.2 g, 46 mmol). La solución se calienta a 120°C.
Después de horas, la solución se vierte en hielo. La solución se filtra. La capa orgánica se lava con HCl ÍN y NaCl saturado. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con 2% de MeOH/CH2Cl2. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (1.5 g, 7.74 mmol). 1H RMN (dd-DMSO, 300 MHz) d 11.82 (bs, 1H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.52 (m, ÍH) , 7.21 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) .
C. 3-Bromometil-7-cloro-lH-quinolin-2-ona . El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7, Parte C, substituyéndose con 7-cloro-3-metil-lH-quinolino-2-ona para 7-metil-4-cloroquinazolina . El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 12.00 (bs, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 7.72 (d, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) .
EJEMPLO 4. 6-Bromometil-2-cloro-quinolina . A. 6-Metil-lH-quinolin-2-ona. El compuesto del título se prepara a partir de PlayListtoluidino y cloruro de cinnamoilo de acuerdo al procedimiento descrito en la Síntesis 1975, 739. El producto crudo obtenido se tritura en Et20/hexano y se filtra para dar el compuesto del título como un sólido beige. XH RMN (DMSO-dd, 300 MHz) d 11.60 (bs, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.41 (s, 1H) , 7.30 (d, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 6.45 (d, ÍH) , 2.30 (s, 3H) .
B. 2-Cloro-6-metilquinolina Se calienta 6-Metil-lH-isoquinolín-2-ona (14.6 g, 19.7 mmol) en oxicloruro de fósforo (160 ml) a 60°C durante 17 horas. La mezcla se deja enfriara a la temperatura ambiente, después se concentra para un residuo beige. El residuo se diluye con agua en hielo y el pH es ajusta a aproximadamente 8 mediante la adición lenta de NaOH 10 N. El producto crudo se precipita durante la neutralización de al solución acuosa y el sólido se filtra, se lava con agua y se seca. El sólido se recristaliza a partir de MeOH para dar el compuesto del título (12.0 g, 67.5 mmol) como un sólido beige. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.02 (s, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 2.53 (s, 3H) .
C . 6-Bromometil-2-cloro-quinol?na . Se añaden N-Bromosuccinamida (12.9 g, 72.5 mmol) y peróxido de benzoilo (0.33 g, 1.30 mmol) a una solución de 2-cloro-6-metil-quinolina (12.0 g, 67.5 mmol) en tetracloruro de carbono (300 ml) . La mezcla se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de este tiempo, la mezcla resultante se deja enfriara a la temperatura ambiente, se filtra y se lava con CH2C12 y se concentra in vacuo. El residuo crudo se recristaliza a partir de 50% EtOAc/hexano para adar el compuesto (8.80 g, 34.3 mmol) como un sólido cristalino beige. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.08 (d, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.77 (dd, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 4.65 (s, 2H) . MS (El): m/z 256,258 (M+), patrón Cl .
EJEMPLO 10. 3-Bromometil-l, 7-dicloro-2H-isoquinolina A. Azida de 3- (4-Clorofenil) -2-metil-acroiloilo. A una solución de ácido 3- (4-clorofenil) -2-metil-acrílico (11.2 g, 57 mmol) en 500 ml de acetona a 0°C se añade trietil amina (9.6 ml, 68 mmol) seguido por cloroformiato de etilo (6.2 ml, 63 mmol). La solución se permite calentar a la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añade azida de sodio (5.6 g, 86 mmol) en 35 ml de H20. Después de la adición, la solución se agita durante 2 horas. La solución se diluye con H0 (100 ml) . El sólido resultante se recoleta mediante la filtración dando el compuesto del título como un sólido blanco (11.1 g, 50 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.67 (s, ÍH) , 3.38 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) .
B. 7-Cloro-3-metil-2H-isoquinolina-l-ona. Se disuelve azida de 3- (4-Clorofenil) -2-metil-acroiloilo (11.0 g, 50 mmol) en 80 ml de éter de difenilo. La solución se añade en forma de gotas a una solución de tributil amina (11.8 ml, 50 mmol) en 170 ml de éter de difenilo a 210°C. Después de 4 horas, la solución se deja enfriar a 50°C y se diluye con 1.5 L de hexano. El sólido resultante se recolecta mediante la filtración dando el compuesto del título como un sólido blanco (7.2 g, 37 mmol). XH RMN (dd-DMSO, 300 MHz) d 11.4 (bs, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.67 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 6.34 (s, ÍH) , 2.18 (s, 3H) .
C. 1, 7-Dicloro-3-metil-isoquinolina. Una solución de 7 cloro-3-metil-2H-isoquinolina-l-ona (7.1 g, 36.7 mmol) en 100 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a 100°C. Después de 5 horas, la solución se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en CH2C12. La solución se lava con H20. La capa orgánica se seca en MgS04 se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendose con un gradiente de 3% de EtOAc/hexano a 5% de EtOAc/hexano. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (6.0 g, 28 mmol). 1ti RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.23 (s, ÍH) , 7.68 (m, ÍH) , 7.63 (m, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 2.64 (s, 3H) .
D. 3-Bromometil-l, 7-dicloro-2H-isoquinolina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7, parte C, substituyéndose con 1 , 7-dicloro-3-metil-isoquinolina por 4-cloro-7-metilquinazolina . 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.29 (s, ÍH) , 7.82 (m, ÍH) , 7.76 (m, 2H) , 4.68 (s, 2H) .
EJEMPLO 11. 3-Bromometil-7-cloroisoquinolina . A. 7-Cloro-3-metil-isoquinolina A una solución de 1, 7-dicloro-3-metil-isoquinolina (0.50 g, 2.36 mmol), Ejemplo 10, parte C, en 5.5 ml de 9:1 ácido acético H20 a 75°C se añade zinc (0.23 g, 3.54 mmol). Después de 75 minutos, la solución se deja enfriar a la temperatura ambiente. La solución se diluye con un solución 4:1 EtOAc : CH2C12. A la solución se añadió 100 ml de una solución NaOH ÍN. La solución acuosa se extrae con 4:1 EtOAc: CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución de NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 5% EtOAc/hexano a 15% EtOAc/hexano. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.36 g, 1.97 mmol). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.09 (s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.44 (s, ÍH) , 2.68 (s, 3H) , MS(EI): m/z 177, 179 (M+) , patrón Cl.
B. 3-Bromometil-7-cloroisoquinolina El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7, parte C, substituyéndose con 7-cloro-3-metil-isoquinolina por 4-cloro-7-metilquinazolina . 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.18 (s, ÍH), 7.97 (s, ÍH) , 7.75 (m, 2H) , 7.67 (m, ÍH) , 4.71 (s, 2H) .
EJEMPLO 12. 2-Bromometil-6-cloronaftaleno. A. 6-Cloro-3, -dihidro-lH-naftaleno-2-ona . A una solución de cloruro de (4-clorofenilo) -acetilo (17.3 g, 92 mmol) en 50 ml de CH2C12 a -20°C se añade una solución de A1C13 (24.4 g, 184 mmol) en 200 ml de CH2CL2 en forma de gotas. Después de 20 minutos, el etileno (g) se burbuje a través de la solución durante 30 minutos. La solución se agita a -10°C durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se vierte en 300 g de hielo. Las capas se separan. La capa orgánica se lava con H20, NaHCÜ3 saturado y NaCl saturado.
La capa orgánica se seca en MgS04 se filtra y se concentra. El sólido resultante se tritura con pentano (2 x 20 ml) . El sólido se seca después para dar el compuesto del título como un sólido (15.2 g, 84.2 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.28 (m, 2H) , 7.06 (m, ÍH) , 3.52 (s, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.56 (m, 2H) .
B. 6-Cloro-2-metil-l, 2,3, 4-tetrah?dronaftaleno-2-ol . A una solución de TiCl4 (95 ml, 1M en tolueno) a -45°C se añade una solución de CH3MgBr (4.2 ml 3M en THF). La solución se agita durante 20 minutos. Después de este tiempo, se añade 6-cloro-3, 4-dihidro-lH-naftaleno-2-ona (11.3 g, 63 mmol) en 80 ml de CH2C12 en forma de gotas durante 15 minutos. La reacción se agita durante 15 minutos adicionales a -45°C. La capa orgánica se calienta a 0°C. Después de 4 horas, la solución se diluye con H20 y CH2C12. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra. Elk compuesto del título se obtuvo como un aceite (11.3 g, 57.5 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.10 (m, 2H) , 6.97 (m, ÍH) , 3.02 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) .
C. 2-Cloro-6-metil naftaleno Una solución de 6-cloro-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno-2-ol (11.3 g, 57.5 mmol) y Ph3COH (16.5 g, 63 mmol) en 80 ml de TFA se agita durante 2.5 días. Después de este tiempo, la solución se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en CH2C12. La capa orgánica se lava con H20, NaHC03 saturado y NaCl saturado. La capa orgánica se seca en MgS04 se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con hexano. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (4.05 g, 22.9 mmol), XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.78 (s, ÍH) , 7.69 (m, 2H) , 7.58 (s, ÍH) , 7.50 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) .
D. 2-Bromometil-6-cloronaftaleno. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 7, parte C, substituyendo 2-cloro-6-metil naftaleno por 4-cloro-7-metilquinazolina . 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.82 (m, 2H) , 7.78 (s, ÍH) , 7.76 (m, 2H) , 7.52 (d, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 4.62 (s, 2H) .
EJEMPLO 13_. 2- (Benzidrilideno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo . A. 2- (Benzidrilideno-amino) -4-metil-benzonitrilo . 4 A una solución de benzonitrilo de 2-amino-4-metil (20 g, 151 mmol) en 1000 ml de diclorometano se añade imina de benzofenona (30 g, 166 mmol) . La solución se somete s reflujo durante 48 horas. Después de este tiempo la solución se deja 5 enfriar a la temperatura ambiente. La solución se lava con NaHC03 saturado, agua y NaCl saturado. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra bajo vacío. El producto se purifica adicionalmente mediante recristalización a partir de éter t-butilo. El compuesto del título (25.5 g, 0 118 mmol) se obtiene como un sólido amarillo. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.88 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.32 (m, 7H) , 6.79 (d, ÍH) , 6.58 (s, ÍH) , 2.23 (s, 3H) .
B. 2- (Benzidrilideno-amino) -4-bromometil-benzonitriio . 5 A una solución de 2- (bencidrileno-amino) -4-metil- benzonitrilo (11.2 g, 37.8 mmol) en 500 ml de CC14 se añade N- bromosuccinamida (7.06 g, 39.7 mmol), y peróxido de benzoilo (0.92 g, 3.8 mmol) . La solución se calienta a reflujo durante 16 horas. Después de este tiempo, al solución se filtra y se 0 concentra bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 20% t- butil éter/hexano a 25% t-butil éter/hexano. El producto se obtuvo como un aceite que contiene una mezcla del monobromuro iBfa'fe t«a?w? ?-. -fc»a^afe4*< deseado, dibromuro y material de inico no reactivo. La mezcla se ensaya mediante RMN de protón y se encontró que tiene una pureza de entre 60-75%. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.82 (m, 2H) , 7.42 (m, 9H) , 6.92 (d, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 4.29 (s, 2H) .
EJEMPLO 14. 7-Bromometil-4-cloroquinolina A. 7-Metoxicarbonil-4-cloroquinolina Se calentaron 4-Cloro-7-trifluorometilquinolino (5.0 g, 1.26 mmol) en 100 ml 80% de H2S04 a 200°C durante 24 horas en un tubo sellado. La solución se enfrió, se vertió en agua y se neutralizó con hidróxido de sodio a un pH -3-4. El sólido precipitado se colectó. Se lavó con agua y se disolvió en hidróxido de sodio 2N. La solución acuosa se lava con acetato de etilo después se acidificó a un pH ~3-4. El precipitado se recolecta, se lava con agua y se seca al vacío durante toda la noche para dar 7-carboxi-4-cloroquinolino como un sólido (5.1 g, 24.6 mmol). Una porción de este material (2.0 g, 9.6 mmol) se trata con THF anhidro (200 ml) y DMF (2 ml) y cloruro de oxalilo 2M en cloruro de metileno (14.5 ml, 29 mmol). La suspensión resultante se agita a la tempeartura ambiente durante 2 horas después se trata con metanol (10 ml) . Después de agitar 30 minutos la solución se concentra y el residuo se toma en cloruruo de metileno. La solución se lava con bicarbonato de sodio saturado y se seca (sulfato de sodio) y concentra para dar el compuesto del título como un sólido. (2.1 g, 9.5 mmol). MS m/z: M+ = 221; 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.6 (s, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 3.95 (s, 3H) .
B. 7-Hidroximet?l-4-cloroqu?nolina 7-Metoxiloxicarbonil-4-cloroquinolina (2.1 g, 9.5 mmol) se disuelve en THF anhidro (25 ml) y éter anhidro (200 ml). La solución se deja enfriar en hielo seco/baño de acetona y se trata con hidruro de aluminio de litio 1M en THF (11.0 ml, 11 mmol) . La solución se calienta (aproximadamente -45°C) durante 20 minutos y se apaga con acetato de etilo. La solución se diluye con éter (100 ml) y se trata con agua (36 ml) , 15% de NaOH (36 ml) y agua (36 ml ) en sucesión. La mezcla se filtra y evapora para dar el compuesto del título como un residuo (2.0 g, 9.7 mmol) que se seca a vacío y se usa sin purificación adicional. Ms m/z M+ = 193; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.65 (d, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 4.8 (s, 2H) .
C. 7-Bromometil-4-cloroquinolina . 7-Hidrometil-4-cloroquinolina (0.2 g, 0.97 mmol) se trato con 48% de HBr y se calentó a 120°C durante 1 horas. La solución resultante se enfrió con hielo, se diluye con agua y se trató con acetato de etilo y bicarbonato de sodio hasta que el papel pH se vuelve básico. Las capas se separan se separan y la capa orgánica se lava con agua, se seca con (Na2S04) y se concentra para dar 7-bromometil-4-cloroquinolina (0.23 g, 0.9 mmol). MS m/z: M+ = 255; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.75 (d, ÍH) , 8.25 (d, ÍH) , 8.1 (s, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 4.7 (s, 2H) .
EJEMPLO 15. 7-Bromomet?l-4-clorocinnolina A. 4-metil-2-nitrofeniletanona. Se trató 4-Fluoro-3-nitrotolueno (7.5 g, 48.4 mmol) con una solución de nitroetano (15.2 ml, 200 mmol) en acetato de etilo (100 ml) y DBU (21 ml, 145 mmol) y se agita durante toda la noche a la temperatura ambiente. La solución se concentra bajo vacío, se diluye con metanol, se trata con 30% de H202 (25 ml) y 10% de bicarbonato de sodio (25 ml) y se agita durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo, se acidifica con 5% de HCl y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se croma~ografió (35% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto de1 título (7.2 g, 40.2 mmol). MS m/z: M+ = 279; XH RMN (CDC13, 3 00 MHz) d 7. (s, ÍH) , 7.48 (d, ÍH) , 7.32 (d, ÍH) , 2.5 (s, 3H) , 2.4 3H) B. 2-Amino-4-metilfeniletanona Una solución de 4-metil-2-nitrofeniletanona (5.0 g, 2 mmol) en metanol (100 ml) se trata con formiato de amonio (9.6 g, 140 mmol) y 5% de paladio o carbono (1.5 g) . La mezcla se calienta a 60°C durante 6 horas después se agita a la temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacc ón se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra in vacuo. El concentrado se trata con bicarbonato de sodio y se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seapara, se seca con sulfato de sodio y se concentra para dar el compuesto del título crudo (4.5 g, 30.2 mmol) que se usa sin purficación adicional. MS m/z: M+ = 149; XH RMN (CDC13, 300 z) d 8.05 (d, ÍH), 7.4 (d, ÍH), 7.25 (s, 1H¡ (s, 3H) , 2.45, (s, 3H) C. 7-Metil-l-H-cinnolin-4-ona. Una solución de 2-amino-4-metilfeniletanona (5.0 g, 33.6 mmol) se trata en porciones con HCl concentrado (100 ml) con una solución de nitrito de sodio (5.7 g, 82.6 mmol) en ..^^ .MiAa¿ agua (~ 10 mL) . La solución resultante se agita a 60°C durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluye con una solución saturada de acetato de sodio (~ 200 ml) . El acetato de sodio sólido se añade en porciones hasta que la solución probada vuelva básico el papel pH. Durante el agitado, el compuesto del título precipitado como un sólido blanco se recolecte y se seque al aire (2.3 g, 14.3 mmol). MS m/z: [M+H]+ = 161; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.1 (d, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.3 (d, ÍH) , 2.55 (s, 3H) .
D. 4-Cloro-7-metilcinnolina Se trata 7-Metil-l-H-cinnolin-4-ona (1.3 g, 8.1 mmol) con aproximadamente 80 ml de clorobenceno y se calienta hasta que el sólido se disuelve. La solución resultante se enfria y se trata con piridina (0.16 ml, 2 mmol) y POCI3 (1.13 ml, 12.2 mmol) . La solución resultante se calienta a reflujo durante 1 hora después se concentra a sequedad. El residuo se cromatografío (20% de acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título como un sólido color canela (~ lg, 5.6 mmol). Ms m/z (M + = 178); ?H RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.3 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 2.68 (s, 3H) .
E. 7-Bromometilo-4-clorocinnolina Una solución de 4-cloro-7-metilcinnolina (0.6 g, 3.37 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se trata con N-bromosuccinamida (0.64 g, 3.4 mmol) y una cantidad catalítica de 70% de peróxido de benzoilo (0.22 g, 0.63 mmol). La solución se calienta a 80°C durante toda la noche, después se filtra. El filtrado se concentra in vacuo y el residuo resultante se cromatografió (20% de acetato de etilo/cloruro de metilo) para dar el compuesto del título (0.3 g, 1.2 mmol) y algunos materiales de inicio no reaccionan (0.1 g, 0.56 mmol). Ms m/z; [M+H]+ = 257; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.35 (s, ÍH), 8.55 (s, ÍH), 8.2 (d, ÍH) , 8.85 (d, ÍH) , 4.75 (s, 2H) .
EJEMPLO 16. 6-Bromometil-3-cloro-l- (tolueno-4-sulfonilo) -1H-indol . A. Éster metílico del ácido lH-Indol-6-carboxilico. A una solución del ácido 6-indol carboxílico (0.91 g, 5.67 mmol) en 33 ml de 2:1 de THF/MeOH se añade (trimetilsililo) diazometano (5.0 ml de una solución 2.0 M en hexano, 10.0 mmol) . La mezcla se agita durante 3 horas y se concentra en el paso siguiente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.70 (bs, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 7.82 (dd, ÍH), 7.67 (d, ÍH) , 7.45 (m, ÍH) , 6.60 (m, ÍH) , 3.95 (s, 3H) . ^aaKafcBfe B. Éster metílico del ácido 3-Cloro-lH-indol-6-carboxilico . A una solución de éster metílico del ácido lH-indol-6-carboxílico (5.86 g, 33.5 mmol) en 30 ml de CH2C12 se añade N-clorosuccimida (0.58, 4.33 mmol) en porciones durante 1.5 horas. La mezcla se agita durante 2 horas, después se diluye con agua. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con agua y una solución de NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS04 se filtra y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (5.74 g, 27.3 mmol). El producto crudo se usa en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.46 (bs, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 7.90 (dd, ÍH) , 7.69 (d, ÍH), 7.36 (d, ÍH) , 3.97 (s, 3H) .
C. Éster metílico del ácido 3-Cloro-l- (tolueno-4-sulfonil) -1H-Indol-6-carboxílico. A una solución de éster metílico del ácido 3-cloro-lH-indol-6-carboxílico (3.00 g, 17.1 mmol) en 40 ml de THF a -78°C se añade a LDA (8.55 ml de una solución 2.0 M en hexano, 17.1 mmol) en forma de gotas. La solución se calienta a 0°C se apaga con una solución saturada de NaHC03 y se diluye con H20 y Et20. Las capas se separan. La fase orgánica se lava con una solución de NaHC03 saturada, H20 y una solución de NaCl saturada, después se seca en MgS04, se filtra y se concentra.
El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de 10% EtOAc/hexano a 30% EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título (3.64 g, 10.0 mmol), 1¥í RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.70 (s, ÍH) , 8.01 (dd, ÍH), 7.80 (d, 2H) , 7.70 (s, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.38 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) .
D. [3-Cloro-l- (tolueno-1-sulfonil) -lH-indol-6-il] -metanol . A una solución de éster metílico del ácido 3-cloro-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-6-carboxílico (3.10 g, 8.53 mmol) en 50 ml de tolueno a -78°C se añade DIBAL (13.8 ml de una solución 1.5 M en tolueno, 20.8 mmol) en forma de gotas. La mezcla se agita a -78°C durante 2 horas después se calienta a la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla de la reacción se apaga mediante la adición de MeOH y se lava con una solución de tratrato de disodio saturado. La capa acusa se extrae con Et20. Los organismos combinados se lavaron con una solución de tratarato de disodio saturado, agua y una solución de NaCl saturado. La fase orgánica se seca después en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (2.88 g) . El producto crudo se usa en el paso siguiente sin purificación adicional 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.01 (s, ÍH) , 7.79 (d, 2H) , 7.56 (s, ÍH) , 7.53 (d, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 7.25 (d, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.88 (bs, ÍH) .
E. 6-Bromometil-3-cloro-l- (tolueno-4-sulfonil) -ÍH-indol . A una solución de [3-cloro-l- (tolueno-1-sulfonil) -1H-indol-6-il] -metanol (0.45 g, 1.34 mmol) en 13 ml de Et20 a 0°C se añade tribromuro de fósforo (0.04 ml, 0.40 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos, después a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se apaga mediante la adición de agua/hielo y se diluye con Et20. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con una solución de NaHC03 saturada, agua y una solución de NaCl saturada. La capa orgánica s seca en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título (0.47 g, 1.18 mmol) como un aceite. El producto crudo se usa en la fase siguiente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.09 (s, ÍH), 7.79 (d, 2H) , 7.59 (s, ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 7.27 (m, 2H), 4.66 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) .
EJEMPLO 17. 2- (3-Bromo- (E) -propenil) -5-cloro-tiofeno . A. Éster metílico del ácido 3- (5-Cloro-tiofen-2-il) - (E) -acrílico .
A una solución de 5-cloro-2-tiofeno-carboxaldehido (5.10 g, 34.8 mmol) en 100 ml de CH2C12 seco se añade (trifenilfosforanilideno) acetato (11.8 g, 35.5 mmol). La mezcla verde-café resultante se agita durante 19 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de un almohadilla de Celite, se concentra in vacuo y se tritura con hexano. El precipitado blanco (óxido de trifenilfosfina) se filtra y el filtrado se concentra. El residuo crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de 5% de EtOAc/hexano al 10% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título (6.20 g, 30.6 mmol) como un sólido amarillo. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.65 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 6.89 (d, ÍH) , 6.10 (d, ÍH) , 3.80 (s, 3H) .
B. 3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -prop-2- (E) -en-l-ol. A una solución del éster metílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) - (E) -acrílico (5.00 g, 24.7 mmol) en 80 ml de CH2C12 a 0°C se añade lentamente a una solución de DIBAL (36.2 ml de una solución 1.5M en tolueno, 54.3 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 15 minutos, después se apaga mediante la adición de 6 ml de MeOH. La mezcla se permite calentar a la temperatura ambiente, se diluye con agua/hielo y se agita durante 15 minutos. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con CH2C12. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Las capas orgánicas se lavan con una solución de NaCl saturada, se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de 15% de EtOAc/hexano a 25% EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (4.18 g, 23.9 mmol) como un aceite. 1ti RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.77 (d, ÍH) , 6.71 (d, ÍH) , 6.60 (d, ÍH) , 6.10 (m, ÍH) , 4.30 (d, 2H) , 1.79 (bs, ÍH) .
C. 2- (3-Bromo- (E) -propenil) -5-cloro-tiofeno . A una solución de 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -prop-2- (E) -en-l-ol (4.18 g, 23.9 mmol) en 140 ml de Et20 a 0°C se añade tribromuro fósforo (1.34 ml, 14.3 mmol) en 10 ml de Et20. La mezcla se agita a 0°C durante 45 minutos, después a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se apaga mediante la adición de agua/hielo y se diluye con Et20. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con agua hasta neutralizar (3x) y una vez con una solución de NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título (5.46 g, 23.0 mmol) como un aceite. El material crudo se solidifica en se almacena en un congelador y puede usarse en la fase subsecuente sin purificación adicional. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.80 (s, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.10 (m, ÍH) , 4.10 (d, 2H) .
EJEMPLO 18. 3- ( 4-Bromo-furan-2-il) - (E) -propenal A una solución de 4-bromo-2-furaldehido (0.5 g, 2.86 mmol) en 30 ml de CH2C12 se añade (trifenilfosforanilideno) acetaldehido (0.87 g, 2.86 mmol). La mezcla resultante se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla cruda se concentra in vacuo y el residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea eluyendo con CH2C12 para proporcionar el compuesto del título (0.15 g, 0.75 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.62 (d, ÍH), 7.59 (s, ÍH) , 7.18 (d, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.60 (m, ÍH) .
EJEMPLO 19. 3- (6-metoxi-piridin-3-il) -prop-2- (E) -alil éster del ácido acético. A una solución de 3- ( 6-metoxi-piridin-3-il ) -prop-2- (E)-en-l-ol (0.39 g, 2.36 mmol, preparado como se describe en el EJEMPLO 17 a partir de 6-metoxi-piridina-3-carbaldehido (J Org. Chem. 1990, 72)) en 8 ml de CH2C12 a 0°C se añade trietilamina (0.66 ml, 4.72 mmol), DMAP (0.05 g, 0.40 mmol) y Ac20 (0.33 ml, 3.54 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 45 minutos, después a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con Et20 y se lava con HCl ÍN, agua, solución saturada de NaHC03 y una solución de NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica vía cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de 10% EtOAc/hexano a 20% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (0.25 g, 1.21 mmol) como un aceite. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.12 (d, ÍH), 7.68 (dd, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 6.60 (d, ÍH) , 6.18 (dt, ÍH) , 4.73 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) .
EJEMPLO 20. 2- (3-Bromo-prop-l-inil) -5-cloro-tiofeno . A. 3-(5-Cloro-tiofen-2-il) -prop-2-in-l-ol .
El nitrógeno (g) se burbujea a una solución de 5-bromo-2-cloro-tiofeno (1.00 g, 5.06 mmol) en 8 ml de piperidino. Después de 5 minutos, el alcohol de propargilo (0.32 ml, 5.56 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.06 g) y Cul (cantidad catalítica) son añadidos a la solución. La mezcla se calienta a 80°C durante 1 hora en un vaso de vidrio sellado. Durante este tiempo, la mezcla se enfría y se diluye con EtOAc/Et20. La capa orgánica se lava con HCl 3N, agua, solución de NaHC03 saturada y solución de NaCl saturada. La capa orgánica se seca, se filtra y se cocentra. El residuo crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de 10% EtOAc/hexano a 20% de EtOAc/hexano para dar el compuesto (0.8 g, 0.46 mmol) como un aceite. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6.99 (d, ÍH), 6.80 (d, ÍH) , 4.49 (s, 2H) , 1.90 (bs, ÍH) . El MS, [M]+ = 172, 174 (patrón Cl).
B. 2- (3-Bromo-prop-l-inil) -5-cloro-tiofeno .
El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 17, Parte C usando 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -prop-2-in-l-ol en lugar de 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -prop-2- (E) -en-1-ol. El producto crudo se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.04 (d, ÍH) , 6.80 (d, ÍH) , 4.98 (d, 2H) .
EJEMPLO 21. Éster ter-butílico del ácido 2-Bromometil-5-cloro-indol-1-carboxílico . A. Éster ter-butílico del ácido 5-Cloro-2-metil-indol-l-carboxílico. A una solución que contiene 5-cloro-2-metilindol (4.0 g, 24.1 mmol) y DMAP (295 mg, 2.42 mmol) en THF anhidro (100 ml) se enfria a 0°C. Una solución que contiene (Boc)20 (5.27 g, 24.1 mmol) en THF anhidro (100 ml) después se añade en un periodo de 20 minutos. La mezcla de la reacción se agita durante 2 horas y después a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se concentra y el residuo crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice instantánea (2% de EtOAc/hexano a 5% de EtOAc/hexano) para proporcionar 5.2 g (81%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 1.67 (s, 9H) , 2.57 (s, 3H) , 6.24 (t, J=0.9 Hz, ÍH) , 7.16 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, ÍH) , 7.38 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J = 8.8 Hz, lH)ppm; MS (El): m/z 265 (M+) .
B. Éster ter-butílico del ácido 2-Bromometil-5-cloro-indol-l-carboxílico. Una solución que contiene éster ter-butil del ácido 5-cloro-2-metil-indolo-l-carboxílico (3.0 g, 11.3 mmol), NBS (1.33 g, 11.3 mmol) y peróxido de benzoilo (0.4g, 1.13 mmol) en CCI4 (100 ml) se calienta a 80°C durante 3 horas. Una porción adicional de NBS (0.65 g, 5.65 mmol) y peróxido de benzoilo (0.2 g, 0.56 mmol) después se añade y la mezcla de la reacción se calienta durante 3 horas adicionales. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtra. El filtrado se concentra a un aceite café que se tritura con hexano para eliminar la succinamida residual, se filtra y se concentra. El aceite resultante (4.5 g, >100%) se usa directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 1.72 (s, 9H) , 4.88 (s, 2H) , 6.63 (s, ÍH) , 7.27 (dd, J 0 9.0 Hz, ÍH) , 8.09 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ppm; MS (El) : m/z 343 (M+) .
EJEMPLO 22. 3-Bromometil-5-yodo-2-metoxi-piridina A. 5-Yodo-3-metil-2-metoxi-piridina. A una solución que contiene 2-bromo-5-yodo-3-metil-piridina (4.80 g, 16.0 mmol) en DMSO (15 ml) se añade NaOMe metanólico (3.33 M, 5.3 ml, 17.7 mmol) a 0°C. La solución se permite calentar a la temperatura ambiente y después se calienta a 70°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluye con éter de dietilo (300 ml) y agua (200 ml) y las capas se separan. La fase orgánica se lava consalmuera, se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (hexano/éter de dietilo, 19:1) para proporcionar 2.86 g (71%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 2.12 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 8.14 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) ppm; MS (El) : m/z 249 (M+) .
B. 3-Bromometil-5-yodo-2-metoxi-piridina . Una solución que contiene 5-yodo-3-metil-2-metoxi-piridino (1.00 g, 4.00 mmol) y NBS (0.78 g, 4.40 mmol) en CC14 (20 ml) se calienta a reflujo. Se añade AIBN en porciones de 5 mg (0.03 mmol) cada hora. Después de 3 horas, la mezcla de la reacción se enfría y se concentra después in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (150 ml) y se lava sucesivamente con Na2S2?3 acuoso (100 ml) , agua (100 ml), salmuera y se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El producto crduo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (hexano/éter de dietilo, 19:1) para proporcionar 0.72 g (55%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 3.97 (s, 3H) , 4.38 (s, 2H) , 7.83 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) ppm; MS (El): m/z 327 (M+) .
EJEMPLO 23. Éster metílico del ácido 5-Bromometil-6-metoxi-nicotínico . A. Éster metílico del ácido 6-Metoxi-5-metil-nicotínico . Una solución que contiene 5-yodo-3-metil-2-metoxi-piridino (10.0 g, 40.0 mmol), Et3N (8.0 g, 80.0 mmol), y (Ph3P)4PdCl2 (2.80 g, 4.00 mmol) en 1:1 DMF/MeOH (100 ml) se enfría a 0°C. El monóxido de carbono se hace burbujear en la solución fría durante aproximadamente 5 minutos en la cual la mezcla de la reacción se sella bajo un matraz redondo de CO. La mezcla de la reacción se permite calentar a la temperatura ambiente y deswpués se agita durante 16 horas. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y el residuo se divide entre agua (300 ml) y EtOAc (300 ml) y las capas se separan. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (hexano/éter de dietilo, 19:1) para proporcionar 4.10 g (57%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 2.20 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 4.00 (s, 2H) , 7.96 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 8.65 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) : m/z 182 (M + H) .
B. Éster metílico del ácido 5-Bromometil-6-metoxi-nicotínico A una solución que contiene 6-metoxi-5-metil-nicotinico (4.00 g, 22.1 mmol), NBS (5.11 g, 28.7 mmol), y AIBN (0.90 g, 5.5 mmol) en CC14 (100 ml ) se calienta a reflujo. Después de 5 horas, la mezcla de la reacción se deja enfriar y se concentra después in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (500 ml) y se lava sucesivamente con Na2S203 acuoso (300 ml) , agua (100 ml) , salmuera y después se lava en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (hexano/éter de dietilo, 9:1) para proporcionar 3.10 g (54%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 3.90 (s, 3H) , 4.07 (s, 3H) , 4.46 (s, 2H) , 8.19 (d J = 2.2 Hz, ÍH) 8.79 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) ppm; MS (El): m/z 259 (M+) .
EJEMPLO 24. Acido 5-Cloro-2-tieniloxiacético A. 2-hidroxi-tiofeno Se disuelve tiofeno (42g, 500 ml) en éter (250 ml) . A la solución se añade n-BuLi (200 ml de una solución 2.5 N en hexano, 500 mmol) a una velocidad que mantiene un reflujo suave. Después de la adición, la solución se agita durante 0.5 horas. La solución se deja enfriar después a -78°C y se añade borato de trietilo (102 g, 700 ml) en forma de gotas. La solución se agita durante 3 horas. El baño frío se elimina y 130 ml de un 30% de H202 se añade en forma de gotas con agitación rápida. Después de la adición, la solución se mantiene a refujo durante 20 minutos adicionales. La solución se deja enfriar después a 0°C y se acidifica a un pH = 3 con HCl 6N. La solución resultante se extrae con éter. La solución orgánica se lava con 10% de sulfato de amonio férrico, agua y NaCl saturado. La solución se seca en MgS04, se filtra y se concentra bajo vacío. El compuesto del título (32 g, 320 mmol) se obtiene como un aceite. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.60 (m, ÍH) , 6.35 (m, ÍH) , 4.12 (d, 2H) .
B. 2-tieniloxiacetato de etilo. A una solución de 2-hidroxi-tiofeno (32g, 320 mmol) en CHC13 (500 ml) se añade bromoacetato de etilo (53.4 g, 320 mmol) . A la solución resultante se añade una solución que contiene n-Bu4NHS04 (25 g, 74 mmol) y NaOH (15.8 g, 394 mmol) en agua (500 ml) . Después de la adición, la solución se agita vigorosamente usando agitación mecánica. La reacción se agita durante 12 horas. Después de este tiempo, las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgSÜ4, se filtra y se concentra bajo vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 30% CH2Cl2:hexanos a 60% de CH2C12 : hexanos . El compuesto del título (11.5 g, 62 mmol) se obtiene como un aceite. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 6.68 (dd, ÍH) , 6.60 (d, ÍH) , 6.22 (d, ÍH) , 4.62 (s, 2H) , 4.30 (q, 2H) , 1.31 (t, 3H) .
C. 5-cloro-2-tieniloxiacetato de etilo. A una solución de 2-tieniloxiacetato de etilo (1.1 g, 5.9 mmol) en ácido acético (15 ml) se añade N-clorosuccinimida (0.78 g, 5.9 mmol). La solución se agita durante 1.5 horas. Después de este tiempo la solución se concentra. El aceite resultante se disuelve en éter y se lava con NaOH iN, agua y NaCl saturado. La capa orgánica se seca en MgS04/ se filtra y se concentra bajo vacío. El compuesto del título (1.26 g, 5.7 mmol) se obtuvo como un aceite. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.52 (d, ÍH) , 6.06 (d, ÍH) , 4.60 (s, 2H) , 4.24 (q, 2H) , 1.31 (t, 3H) .
D. Acido 5-Cloro-2-tieniloxiacético A una solución de 5-cloro-2-tieniloxiacetato de etilo (0.39 g, 1.77 mol) en 9 ml de una mezcla 1:1:1 de CH3OH: THF: agua se añade LiOH (0.38 g, 9.0 mmol). La solución s agita durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra a 1/3 su volumen. La solución resultante se acidifica a un pH = 3 con HCl. La solución acuosa se extrae con CH2C12. La capa orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra bajo vacío. El compuesto del título (0.32 g, 1.66 mol) se obtiene como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.50 (d, ÍH), 6.07 (d, 1H) , 4.66 (s, 2H) .
EJEMPLO 25. Acido 3- (5-Cloro-tiofen-2-il) - (E) -acrilico . A una mezcla de éster metilo del ácido 3-(5-cloro-tiofen-2-il)- (E) -acrilico (0.60 g, 2.96 mmol) en 15 ml de 1:1:1 THF/MeOH/H20 a 0°C se añade monohidrato de hidróxido de litio (0.62 g, 14.7 mmol) . La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora, después a la temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra in vacuo. El residuo se diluye con EtOAc y se lava con HCl ÍN. La capa acuosa se extrae con EtOAc y los orgánicas combinadas se lavan con agua (2x) , se seca y se concentra para proporcionar el compuesto del título (0.54 g, 2.86 mmol) como un sólido blanco. El material crudo puede ser usado en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.65 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 6.90 (d, ÍH) , 6.10 (d, ÍH) .
EJEMPLO 26. Acido 3- (4-Cloro-tiofen-2-il) - (E) -acrílico. A. 4-Cloro-2-tiofeno-carboxaldehido. A una solución de 2-tiofeno-carboxaldehido (6.33 g, 56.4 mmol) en 100 ml de CHCI3 a 0°C se añade tricloruro de aluminio (16.8 g, 126 mmol) en porciones en unos cuantos minutos. En un vaso por separado, el gas cloro (4.00 g) se hace burbujear aproximadamente 2 minutos en 100 ml de CC14 a 0°C y después se añade a la mezcla formada lentamente a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 45 minutos, ¿«¿^¿M después se permite calentar a la temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Después de 16 horas, la mezcla de la reacción se vierte lentamente en HCl 6N a 0°C, después se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas. Las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CHC13. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con H20 y una solución saturada de NaCL, después se secan en MgS04, es filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con 10% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (6.70 g, 45.9 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.87 (s, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) .
B. Éster metílico del ácido 3- (4-Cloro-tiofen-2-il) - (E) -acrílico El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 1, Parte A a partir de 4-cloro-2-tiofeno-carboxaldehido. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.69 (d, ÍH) , 7.15 (s, ÍH) , 6.25 (d, ÍH), 3.82 (s, 3H) .
C. Acido 3- (4-Cloro-tiofen-2-il)-(E) -acrílico. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 1, Parte B a partir de éster metilo del ácido 3- (4-cloro-tiofen-2-il)- (E) -acrílico. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.77 (d, ÍH) , 7.19 (d, 2H) , 6.25 (d, ÍH) .
EJEMPLO 27. Acido ( 5-Cloro-tiofen-2-il) -acético . A. Éster dietílico del ácido [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -1-dimetilaminovinil] fosfónico. A una suspensión de hidruro de sodio (0.25 g, 6.25 mmol, 60% de dispersión de aceite mineral) en 10 ml de THF se añade lentamente a una solución de tetraetil dimetilaminometilenodifosfonato (2.03 g, 6.14 mmol, preparado de acuerdo al procedimiento descrito en Psaume, Motury, and Cosmetic Comm. 1982, 12, 415) en 10 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora, se añade una solución de 5-cloro-2-tiofeno carboxaldehido (0.90 g, 6.14 mmol) en 10 ml de THF. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora, después se deja enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se divide entre Et20 y agua. La capa orgánica se lava secuencialmente con HCl ÍN, agua y NaCl saturado, después se seca en MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica vía cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de 40% de EtOAc/hexano a 50% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (1.52 g, 4.69 mmol) como un aceite. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.20 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH), 6.82 (d, ÍH) , 4.15 (m, 4H) , 2.62 (s, 6H) , 1.60 (t, 6H) .
B. Acido (5-Cloro-tiofen-2-il) -acético. Una mezcla de éster dietílico del ácido [2-(5-cloro-tiofen-2-il) -1-dimetilaminovinil] fosfonico (1.52 g, 4.69 mmol) y 30 ml de HCl 6N se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el agua helada se añade y la mezcla se divide entre Et2 y agua. La capa orgánica se lava con agua (2x) , se seca en MgS04, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (0.62 g, 3.51 mmol) como un sólido café. El material crudo puede ser usado en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.30 (bs, ÍH) , 7.79 (d, ÍH) , 6.71 (d, ÍH) , 3.81 (s, 2H) .
EJEMPLO 28. Ácido 3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -propiónico . A. 3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -propionaldehido . A una mezcla de Pd (Oac)2 (0.12 g, 0.53 mmol), NaHC03 (0.52 g, 6.19 mmol) y Nal (0.28 g, 1.87 mmol) en 5 ml de HMPA se añade 5-bromo-2-cloro-tiofeno (1.00 g, 5.06 mmol) y alcohol alílico (1.03 ml, 15.2 mmol). La mezcla se calienta a 90°C y se agita durante 16 horas. La mezcla de la reacción se deja ??J 2z¿ enfriara a la temperatura ambiente, se diluye con Et20 y se lava con agua. La capa orgánica se seca en MgSo , se filtra y se concentra in vacuo. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de 10% Et20/hexano a 20% de Et20/hexano para proporcionar el producto (0.18 g, 1.03 mmol) como un aceite, XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.81 (s, ÍH), 6.71 (d, ÍH) , 6.58 (d, ÍH) , 3.07 (t, 2H) , 2.81 (t, 2H) .
B. Acido 3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -propiónico. Se añade nitrato de plata (11 mg, 0.69 mmol) en 1 ml de H20 a 1.36 ml de NaOH 1N a 0°C y se agita durante 5 minutos. A la suspensión café se añade 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propionaldehido (60 mg, 0.34 mmol) y la mezcal resultante se permite calentar a la temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se filtra y se lava con agua caliente (2x) . Las capas acuosas combinadas se acidifican con HCl 6N y se extraen con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua (2x) , después se secan en MgS04, se filtran y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título (50 mg, 0.26 mmol) como un sólido beige. El material crudo puede ser usado en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 6.72 (d, ÍH) , 6.60 (d, ÍH) , 3.07 (t, 2H) , 2.71 (t, 2H) .
EJEMPLO 29. Ácido 3-Fluorofenoxi-acético A. éster etílico del ácido 3-fluorofenoxi . A una solución de 3-fluorofenol (1.2 g, 11.8 mmol) en 20 ml de DMF a 0°C se añade hidruro de sodio (0.47 g, 10.7 mmol) . Después de agitar durante 10 minutos se añade bromoacetato de etilo (1.2 g, 10.7 mmol) en forma de gotas. La reacción se permite calentar a la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. A la reacción se añade una solución de NH4CI (acuosa) saturada. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y H20. Las capas se separan. La capa orgánica se lava con H20 y una solución de NaCl (acuosa) saturada. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra para dar el producto (2 g, 10 mmol) como un aceite. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.22 (m, ÍH) , 6.65 (m, 3H) , 4.61 (s, 2H) , 4.27 (q, 2H) , 1.24 (t, 3H) .
B. Acido 3-Fluorofenoxi-acético A una solución de etil 3-fluorofenoxi-acetato (2g, 10 mmol) en 24 ml de una solución 1:1:1 de MeOH:H20:THF se añade monohidrato hidróxido de litio (2.25 g, 54 mmol). La solución ^¡ ~-*L*l se agita durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra bajo presión reducida a 1/3 de su volumen. La solución restante se acidifica a un pH = 3 con HCl ÍN (acuoso) . La solución acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con una solución de NaCl (acuosa) saturada. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra para dar el producto (1.65 g, 9.7 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.8 (bs, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 6.69 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H) .
EJEMPLO 30. Ácido 2-Cloropiridin-3-ilamino-acético . A una solución de 3-amino-2-cloropiridina (1.0 g, 7.8 mmol) en 20 ml de MeOH se añade ácido glioxílico (0.86 ml de un 50% en peso de solución en H0, 7.8 mmol) . Después se agita durante 10 minutos, se añaden NaCNBH3 (1.54 g, 23 mmol) . La reacción se agita durante 16 horas, después se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en H20. La solución se acidifica a un pH = 3 con HCl ÍN (acuoso) . La solución se extrae con EtOAc/CH2Cl2 (2:1). La capa orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra. El producto resultante se obtiene como un sólido blanco (0.95 g, 5.1 mmol). XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 12.7 (bs, ÍH) , 7.62 (m, ÍH) , 7.44 (m, ÍH), 6.90 (m, ÍH) , 5.8 (bs, ÍH) , 3.95 (AB, 2H) , 4.70 (s, 2H) .
EJEMPLO 31. Ácido 5-Clorotiofen-2-il-sulfanilo-acético . A. Ester etílico del ácido tiofen-2-il-sulfanilo-acético A un asolución de tiofen-2-tiol (1.49 g, 116 mmol) en 40 ml de CH3CN se añade bromoacetato de etilo (2.14 g, 167 mmol) seguido por K2C03 (3.54 g, 138 mmol). La solución se agita durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se filtra. El solvente se evapora para dar el producto como un aceite (2.4 g, 118 mmol) XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.37 (m, ÍH) , 6.94 (m, ÍH) , 4.15 (q, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 1.20 (t, 3H) , MS (El) : m/z 202 (M+) .
B. Acido 5-Clorotiofen-2-il sulfanilo-acético. A una solución de ácido acético de tiofen-2-il-sulfanil etil (0.52 g, 2.6 mmol) en 25 ml de CH2C12 se añade N-clorosuccinimida (0.35 g, 2.6 mmol). La solución se agita durante 10 minutos. Después de este tiempo, se añade 1 gota de TFA. La solución se agita durante 16 horas. La mezcla de la reacción se diluye después con 25 ml de CH2C12. La solución resultante se lava con NaOH ÍN y una solución de NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra. El producto resultante se obtiene como un aceite el cual se determina que contiene 45% del producto deseado. El aceite se disuelve en 60 ml de 1:1:1 THF:MeOH: H20. A la solución se añade monohidrato de hidróxido de litio (1.26 g, 30 mmol). La solución se agita durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se acidifica a un pH = 3 con HCl ÍN. La solución acuosa se lava con H0 y una solución saturada de NaCl. La solución se extrae con EtOAc/CH2Cl2 (2:1). La capa orgánica se seca en MgS04 se filtra y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con 20% de MeOH:Et20 para dar el producto como un sólido blanco (0.4 g, 1.9 mmol). MS (El): m/z 208, 210 (M+) , patrón Cl .
EJEMPLO 32. Ácido 5 ' -Cloro- [2 , 2 ' ] bitiofenil-5-carboxílico . A. 5' -Cloro- [2,2' ] bitiofenil-5-carbaldehido . A una solución de 5-cloro- [2, 2 ' ] bitiofeno (1.06 g, 5.28 mmol) en 12 ml de THF a -78°C se añade n-BuLi (4.4 ml de una solución 1.6 M en hexano, 6.99 mmol). Después de 15 minutos, se añade DMF (0.97 ml, 14 mmol) y la solución resultante se permite calentar a 0°C. Después de 15 minutos, la solución se diluye con EtOAc y se apaga con una solución de NaHC03 saturada. La solución orgánica se lava con H20 y una solución saturada de NaCl, después se seca en MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendose con un gradiente de 10% Et20/hexano para dar el compuesto del título (0.89 g, 3.89 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.87 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH), 7.20 (d, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 6.91 (d, ÍH) .
B. ácido 5 ' -Cloro- [2, 2 ' ] bitiofenil-5-carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 28, Parte B usando 5 ' -cloro- [2, 2 ' ] bitiofenil-5-carbaldehido. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.69 (d, ÍH) , 7.09 (d, ÍH) , 7.06 (d, ÍH), 6.89 (d, ÍH) . El MS [M]+ = 243,245 (patrón Cl) .
EJEMPLO 33. Ácido 7-Cloro-isoquinolina-3-carboxílico . A. 7-Cloro-isoquinolina-3-carbaldehido A 20 ml de 80% de H2S04 se añaden 7-cloro-3,3-dibromometil isoquinolina (0.69 g, 2.06 mmol) se calienta a 150°C durante 16 horas. La solución se enfría después a la temperatura ambiente y se diluye con 40 ml de H20. La solución resultante se basifica a un pH = 11 con NaOH ÍN. La solución acuosa se extrae con CH2C12. La solución orgánica se lava con H20 y una solución de NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra para dar el producto como un aceite (0.25 g, 1.3 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 10.0 (s, ÍH) , 9.30 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH) , 7.78 (d, ÍH) , MS (El): m/z 191, 193 (M+) , patrón Cl.
B. Acido 7-Cloro-isoquinolina-3-carboxilico A 4.5 ml de una solución de NaOH ÍN a 0°C se añade una solución de AgN?3 (0.31 g, 1.8 mmol) en 3 ml de H20 seguido por una solución de 7-cloro-isoquinolina-3-carbaldehido (0.25 g, 1.3 mmol) en 3 ml de EtOH. La solución se agita a 0°C durante 10 minutos, después a la temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se acidifica a un pH = 3 con HCl ÍN. La solución resultante se extrae con CHC13. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra para dar el producto como un sólido blanco (0.2 g, 0.96 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.18 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 8.18 (m, ÍH) , 7.80 (m, 2H) , 6.94 (m, ÍH) , 4.15 (q, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 1.20 (t, 3H) , MS (El): m/z 208, 210 (M+) , patrón Cl .
EJEMPLO 34. Acido 2-acetilamino-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acrílico . A. 4- (5-Cloro-tiofen-2-ilmetileno) -2-metil-4H-oxazol-5-ona . Una mezcla que consiste de 5-clorotiofeno-2-carboxaldehido (1.00 g, 6.82 mmol), N-acetilglicina (0.96 g, 8.18 mmol), NaOAc (0.67 g, 8.18 mmol) en Ac20 (5 ml) se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfria a la temperatura ambiente y se diluye con NaOH acuoso diluido (0.5 M, 100 ml) y CH2C12 (100 ml) . Las capas se separan y la fase orgánica se lava con NaHC03 acuoso, salmuera, se seca en Na2S0 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 1.5 g (100%) del compuesto del título como un aceite incoloro que se usa sin purificación adicional en al siguiente reacción. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 2.39 (s, 3H) , 6.94 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 7.21 (s, ÍH) , 7.26 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) ppm.
B. Acido 2-Acetilamino-3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -acrílico . A una solución que contiene 4- (5-cloro-tiofen-2-ilmetileno) -2-metil-4H-oxazol-5-ona (1.5 g, 6.82 mmol) en MeOH (18 ml) se añade NaOH 1.0 M (12.0 ml, 12 mmol) a la temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de la reacción se diluye con agua (100 ml) y CH2C12 (100 ml) y las capas se separan. La capa básica se lava con CH2C12 y después se acidifica usando HCL 1.0 M (20 ml) para proporcionar un sólido crudo que se recolecta en un embudo. El secado in vacuo proporcionó 1.2 g (75%) del compuesto del título como un sólido café pálido que se usa sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.00 (s, 3H) , 7.14 (d, J = 4.01 Hz, ÍH) , 7.38 (d, J = 4.01 Hz, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH) , 12.73 (br s, ÍH) , ppm; MS (El): m/z 245 (M+) .
EJEMPLO 35. Acido 2-acetilamino-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propiónico. A una solución que contiene ácido 2-acetilamino-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acrílico (1.00 g, 4.08 mmol) y K2C03 (1.70 g, 12.1 mmol) en DMF (20 ml) se añade Mel (0.87 g, 6.12 mmol) a la temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con EtOAc (50 ml) y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca en Na2S0 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.92 g (83%) del éster de metilo que se usa sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 2.19 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H), 6.86 (d, J = 4.02 Hz, ÍH) , 6.99 (m, ÍH) , 7.05 (d, J = 4.02 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) ppm. Un pequeño vaso Parr® se carga con éster crudo (0.85 g, 3.13 mmol) y (Ph3P)3R Cl (0.10 g, 0.10 mmol) en MeOH (50 ml) . El vaso se presuriza a una presión de 50 Psi de H2 y se agita durante 7 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra después y se concentra para proporcionar el compuesto deseado, el cual se usa sin purificación adicional. MS (El) :m/z 261 (M+) . El éster saturado preparado arriba se disuelve en una solución 1:1:1:1 de agua/THF/MeOH (15 ml). Se añade monohidrato de LiOH (0.14 g, 3.23 mmol) y la mezcla heterogénea se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con EtOAc (50 ml) y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 0.62 g (81%) del compuesto del título como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 2.02 (s, 3H) , 3.30 (m, 2H) , 4.81 (m, ÍH) , 6.45 (br d, J = 6.45 Hz, ÍH) , 6.58 (d, J = 3.68 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J = 3.68 Hz, ÍH) , 9.79 (br s, ÍH) ; MS (El): m/z 247 (M+) .
EJEMPLO 36. Acido 3- ( 6-Amino-piridin-3-il) -acrílico A. N- (5-Bromo-piridin-2-il) -acetamida. Se añade trietilamina (17.7 ml, 75 mmol) a una mezcla de 2-amino-5-bromopiridina (5.0 g, 29 mmol) en ácido acético (7.1 ml, 75 mmol). La solución se calienta a reflujo durante 48 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra. El residuo se disuelve en agua y el pH se ajusta a 10 con NaOH ÍN. Los sólidos son recolectados mediante la filtración. El producto crudo se recristaliza a partir de agua hirviendo para dar el compuesto del título (2.6 g, 12.0 mmol) como un sólido balnco. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 10.62 (ÍH, bs), 8.42 (s, ÍH) , 8.01 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) .
B. Acido 3- ( 6-Acetilamino-piridin-3-il) -acrílico . A una mezcla de N- (5-bromo-piridin-2-il) -acetamida (1.26 g, 5.86 mmol) y tri-n-butilamina en xilenos (10 ml) se añade Pd(Oac)2 (1.4 mg, 0.006 mmol) y fosfina de trifenilo (15.4 mg, 0.006 mmol). El ácido acrílico (0.48 ml, 7.03 mmol) se añade después en forma de gotas durante 5 minutos. La mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua y el pH se ajusta a 4 con Hcl ÍN. La solución se extrae con EtOAc/CH2Cl2 (2:1). La suspensión resultante se filtra para dar el compuesto del título (0.80 g, 3.88 mmol) como un sólido blanco. MS (rocío del ion) 207, (M+H) .
C. Acido 3- ( 6-Amino-piridin-3-?l) -acrílico Al acido 3- ( 6-acetilamino-piridin-3-il) -acrílico (0.80 g, 3.88 mmol) en etanol (10 ml) s añade NaOH ÍN (20 ml). La solución se calienta a reflujo. Después de 16 horas, la solución se concentra a 1/3 su volumen. La solución acuosa se diluye con agua y se acidifica a un pH = 2 con HCl 6N . La solución se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en metanol. La solución se filtra. La solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de 5% CH3CN /H20 (0.1% de TFA) a 30% CH3CN /H20 (0.1% de TFA) para dar el producto como un sólido blanco (0.54 g, 1.93 mmol). XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.34 (d, ÍH) , 8.07 (s, ÍH), 7.54 (d, 2H) , 7.06 (d, ÍH) , 6.47 (d, ÍH) . MS (rocío de ion) 165, (M+H) . 10 EJEMPLO 37. 4-Cloro-bencil isocianato. A una solución de trifosgeno (0.54 g, 1.85 mmol) en 10 ml de CH2C12 seco a 0°C se añade 4-cloro-bencilamina (0.61 ml, 5.00 mmol) en forma de gotas como un precipitado blanco. Se 15 añaden Et3N (1.39 ml, 10.0 mmol) en 5 ml de CH2C12 inmediatamente y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 5 minutos, después a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentra in vacuo y se tritura con EtOAc. El precipitado blanco (clorhidrato de trietilamina) se filtra y 20 el filtrado se concentra. El compuesto del título (6.20 g, 30.6 mmol) se aisla como un residuo amarillo crudo y se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.35 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 4.50 (s, 2H) . ¡"'riagBMft: EJEMPLO 38. Azida de 5-Cloro-tiofeno-2-carbonilo . A una solución del ácido 5-cloro-2-tiofeno-carboxílico (5.00 g, 30.7 mmol) en 130 ml de acetona se añade Et3N (4.29 ml, 30.7 mmol) . La mezcla se enfría a 0°C y se añade cloroformato de etilo (3.23 ml, 33.8 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora y se añade azida de sodio (3.40 g, 52.3 mmol) . La mezcla se agita a 0°C durante 2 horas, después se vierte en 300 ml de agua con hielo y la capa acuosa se extrae con CHC12 (2x) . Los organismos combinados son lavados con agua (2x) y salmuera, después se secan, filtran y se concentran. El residuo crudo se purifica vía cromatografía de columna eluyendo con 10% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título (3.00 g, 16.00 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.67 (d, ÍH) , 6.99 (d, ÍH) .
EJEMPLO 39. 4-Nitro-2, 3, 5, 6-tetracloropiridina . Se trata pentacloropiridina (80 g, 320 mmol) se trata con bencil amina (104 ml, 96 mmol), se disuelve en dioxano (1 L) y se somete a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura de ambiente y el sólido blanco precipitado se elimina mediante filtración. El filtrado se concentra como un residuo café y se tritura con 4% de acetato de etilo en hexano (3 x 250 ml) para dar 4-bencilamino-2, 35, 6-tetracloropiridina como un sólido blanquecino (40 g, 124 mmol) . Este material se disuelve en cloroformo (400 ml), se deja enfriar en un baño de hielo y se trata con ácido trifluoroacético (500 ml) y 30% de peróxido de hidrógeno (100 ml) . La mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente durante toda la noche y se trata con ácido trifluoroacético adicional (500 ml) y 30% de peróxido de hidrógeno (100 ml). Después de agitar durante 24 horas la reacción, se trata con agua (1L) . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas son concentradas como un residuo sólido y se redisuelven en acetato de etilo/hexano (30 ml) . El sólido naranja suspendido se elimina y el filtrado se carga en una columna instantánea de sílice. La columna se eluye con hexano y el compuesto del título se recolecta como un sólido blanco (15.6 g, 60 mmol). El MS m/z 260, 262, 264 [M+] .
EJEMPLO 40. 4-ter-Butiloxicarbonil) -piperazin-2-ona. Se disuelven 4- (benziloxicarbonil) -piperazin-2-ona (2.2 g, 9.4 mmol) y anhidrido Boc (2.5 g, 11.3 mmol) en metanol (100 ml) , se tratan con 5% de Pd/C y se agitan durante 16 horas bajo gas de hidrógeno (30 PSI). Los contenidos del vaso de reacción son filtrados a través de Celite y el filtrado se concentra para dar 4- (ter-Butiloxicarbonil) -2-oxopiperazina (1.9 g, 9.4 mmol) el cual se usa sin purificación adicional. El MS m/z 200, M+; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.17 (br, ÍH) , 4.20 (s, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H X_ EJEMPLO 41. Éster bencílico del ácido 2-Metoximetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. A. N-Cbz-O-metilserina-aminoacetaldehido dimetal acetal A una solución de N-Cbz-O-metilserina (10.8 g, 41.8 mmol) en 500 ml de CH2C12 se añade Et3N (12.7 g, 125 mmol). La solución se enfría a 0°C y TBTU (13.5 g, 42 mmol) y se añade aminoacetaldehido dimetil acetal (4.38 g, 46 mmol). La solución se agita durante 16 horas. La solución se diluye con 500 ml de éter. La solución resultante se lava con agua, KHS04 ÍN y NaCl saturado. El compuesto del título (13.7 g, 41.8 mmol) se obtiene como una espuma blanca. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.40 (m, 5H) , 6.55 (bs, ÍH) , 5.66 (bs, ÍH) , 5.32 (m, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 4.32 (m, 2H) , 3.79 (dd, ÍH) , 3.44 (m, 2H) , 3.40 (m, 9H) .
B. N-Cbz-2-Oxo-3- (S) -metoximetil- (4 , 5-dihidro) piperazina. A un asolución de demietil acetal de N-Cbz-O-metilserina-ammoacetaldehido (13.7 g, 41.8 mmol) en 300 ml de tolueno se añade TsOH.H20 (0.80 g, 4.2 mmol). La solución se calienta a 60°C. Después de 5 horas, la solución se diluye con éter. La solución orgánica resultante se lava con agua, NaHC03 saturada y NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra bajo vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 10% de EtOAc: CH2C12 a 20% de EtOAc:CH2Cl2. El compuesto del título (10.7 g, 38 mmol) se obtiene como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.36 (m, 5H) , 6.45 y 6.30 (d, isómeros rotacionales ÍH) , 5.61 y 5.50 (d, isómeros rotacionales ÍH) , 5.20 (s, 2H) , 4.92 y 4:83 (bs, isómeros rotacionales ÍH) , 3.63 (m, 3H) , 3.32 y 3.20 (s, isómeros rotacionales ÍH) .
C. Éster bencílico del ácido 2-Metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. A una solución de N-Cbz-2-oxo-3- (S) -metoximetil- (4 , 5-dihidro) piperidino (10.7 g, 38 mmol) en 50 ml de metanol se añade Pt/C (1 mg, 10% en peso). Las atmósferas de la reacci'pon de arriba se reemplazan por hidrógeno. Después de 24 horas, la solución se filtra y el filtrado se lava con metanol. Las soluciones orgánicas se recolectan y se concentran bajo vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 2% MeOH/CH2Cl2 a 5% de MeOH/CH2Cl2. El compuesto del título (6.0 g, 22 mmol) se obtiene como un sólido blanco. XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 7.35 (m, 5H) , 6.42 (bs, ÍH) , 5.20 (AB, 2H) , 4.58 (m, ÍH) , 4.18 (m, ÍH) , 3.95 (m, ÍH) , 3.50 (m, 4H) , 3.27 (s, 3H) .
EJEMPLO 42. Éster bencílico del ácido 2-Butil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico . El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-norleucina por Cbz-O-metil-serina . 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.32 (m, 5H) , 5.13 (AB, 2H) , 4.60 (m, ÍH) , 4.13 (m, ÍH) , 3.38 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 1.90 (m, ÍH) , 1.66 (m, ÍH) , 1.29 (m, 4H) , 0.89 (m, 3H) . MS (rocío por ión)m/z 291, (M+H) .
EJEMPLO 43. Éster bencílico del ácido 2-Etil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico . El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41, substituyendo ácido Cbz-2-amino-butrico por Cbz-O-metil-serina. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.37 (m, 5H) , 6.55 (bs, ÍH) , 5.10 (AB, 2H) , 4.57 (m, ÍH) , 4.24 (m, ÍH) , 3.42 (m, ÍH) , 3.26 (m, 2H) , 2.20 (m, ÍH) , 1.81 (m, ÍH) , 0.96 (m, 3H) . »¿ft?fcf Af i EJEMPLO 44. Éster bencílico del ácido 2-propil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-norvalina por Cbz-O-metil-serina . 1H RMN (CDCls, 300 MHz) d 7.32 (m, 5H) , 7.00 (bs, ÍH) , 5.12 (AB, 2H) , 4.58 (m, ÍH) , 4.21 (m, ÍH) , 3.40 (m, ÍH) , 3.19 (m, 2H) , 1.88 (m, ÍH) , 1.73 (m, ÍH) , 1.37 (m, 2H) , 0.91 (m, 3H) . MS (rocío ion) m/z, (M+H) .
EJEMPLO 45. Éster bencílico del ácido 2-Etoximetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41, substituyendo Cbz-O-etil-serina por Cbz-O-metil-serina. XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 7.32 (m, 5H) , 6.96 (bs, ÍH) , 5.17 (AB, 2H) , 4.58 (m, ÍH) , 4.18 (m, 1H) , 4.03 (m, ÍH) , 3.66 (m, 2H) , 3.44 (m, 3H) , 3.27 (s, ÍH) , 1.06 (m, 3H) . MS (rocío ion) m/z 293, (M+H) .
EJEMPLO 46. Éster bencílico del ácido 2-Metil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico . El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-alanina por Cbz-O-metil-serina. XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 7.34 (m, 5H) , 7.02 (bs, ÍH) , 5.17 (AB, 2H) , 4.65 (m, ÍH) , 4.17 (m, ÍH) , 3.42 (m, ÍH) , 3.23 (m, 2H) , 1.41 (d, 3H) , MS (El) m/z 248 (M+) .
EJEMPLO 47. Éster bencílico del ácido 2-Bencil-3-oxo-piperazina- 1-carboxílico . El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-fenilalanina por Cbz-O-metil-serina. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.22 (m, 10H) , 7.00 (bs, ÍH) , 5.10 (AB, 2H) , 4.10 (m, ÍH), 3.27 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H) , MS (El) m/z 324 (M+) .
EJEMPLO 48. Éster bencílico del ácido 2- ( 1-Metoxietil) -3-oxo-piperazina-1-carboxílico . El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-O-metil-treonina por Cbz-O-metil-serina.
XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.52 (bs, ÍH) , 7.22 (m, 5H) , 5.12 (AB, 2H) , 4.33 (m, ÍH) , 4.05 (m, 2H) , 3.60 (m, ÍH) , 3.14 (s, 3H) , 3.10 (m, ÍH), 2.82 (m, ÍH) , 1.10 (d, 3H) . MS (rocío ion) m/z 293 (M+) .
EJEMPLO 49. Éster bencílico del ácido 2, 2-Dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico.
El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo el ácido Cbz-2-amino-isobutírico por Cbz-O-metil-serina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.36 (m, 5H) , 6.52 (bs, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 1.68 (s, 3H) , 1.64 (s, 3H) MS (El) m/z 262, (M+) .
EJEMPLO 50. Éster bencílico del ácido 2-Isopropil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-valina por Cbz-O-metil-serina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.36 (m, 5H) , 5.88 (bs, ÍH) , 5.10 (s, 2H) , 4.35 (m, ÍH) , 3.44 (m, ÍH) , 3.27 (m, 2H) , 2.31 (m, ÍH) , 1.00 (d, 3H) , 0.94 (d, 2H) .
EJEMPLO 51. Éster bencílico del ácido 2-Isobutil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico . El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-leucina por Cbz-O-metil-serina. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.35 (m, 5H) , 6.50 (m, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.18 (m, ÍH) , 3.42 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 1.50 (m, 3H) , 0.90 (m, 6H) .
EJEMPLO 52. Éster bencílico del ácido 2- (2-MetoxietiI) -3-oxo-piperazina-1-carboxilico . El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41 substituyendo Cbz-O-metil-homoserina por Cbz-O-metil-serina. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.32 (m, 5H) , 6.85 (bs, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.75 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.42 (m, ÍH) , 3.21 (m, 3H) , 2.12 (m, 4H) .
EJEMPLO 53. Éster bencílico del ácido 2-Metoximetil-5-metil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41, substituyendo dimetil acetal de 2-amino-propinaldehido por dimetil acetal de aminoacetaldehido. 1ti RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.42 (m, 5H) , 6.96 (bs, ÍH) , 5.12 (AB, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 4.21 (m, ÍH) , 3.92 (m, ÍH) , 3.58 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3.10 (m, ÍH) , 0.95 (m, 3H) .
EJEMPLO 54. Éster bencílico del ácido 3- (R) - (ter-Butil-dimetil-sinaliloximetil) -5-oxo-piperazina-1-carboxílico . A. 2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propiónico . Se añade ter-Butildimetilclorosilano (32.3 g, 0.214 mol) en THF (50 ml) en forma de gotas vía cannula a una solución de serina de BOC (20.0 g, 0.098 mol) y imidazol (15.3 g, 0.224 mol) en THF (360 ml) a TA. La mezcla pastosa resultante se agita durante 2.5 horas después el solvente se elimina in vacuo. El producto crudo se disuelve en MeOH (180 ml ) y NaOH 5N (58 ml) se añade lentamente a TA. La mezcla se agita durante 3 horas, después se diluye con agua (180 ml) después de este tiempo la capa acuosa se lava con éter (180 ml x 2) . La capa acuosa se acidifica a un pH de 4-5 con HCl 2N y se extrae con éter de dietilo. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturada y salmuera, después se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo (12.67 g, 0.040 mol) se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional.
XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 5.35 (bs, ÍH) , 4.30 (bs, ÍH) , 4.13 (dd, ÍH) , 3.80 (dd, ÍH) , 1.45 (s, 9H) , 0.98 (s, 9H) , 0.10 (s, 6H) . El MS, [M+H]+ 320.
B. Éster ter-butilico del ácido [2- (ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -1- (metoxi-metil-carbamoil) -etil] -carbámico. Se añade N, -Dimetilaminopiridina (2.60 g, 21.3 mmol) y reactivo BOP (18.15 g, 41.0 mmol) a una solución de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propiónico (12.37 g, 38.7 mmol), diisopropiletilamina (8.1 ml, 46.4 mmol) y clorhidrato de O-dimetilhidroxilamina (4.53 g, 46. 4 mmol) en THF (260 ml) a TA. La suspensión resultante se 2 agita a temperatura ambiente durante toda la noche después se concentra a sequedad. El residuo se diluye con EtOAc y se lava con NH4CI saturada, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra in vacuo para dar el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con 10-30% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (11.86 g, 30.37 mmol) como un aceite. ?H RMN (CDC13, 300 MHz) d 5.35 (bd, ÍH) , 4.71 (bs, ÍH) , 3.78-3.85 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) .
C. Éster ter-butílico del ácido [1- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -2-oxo-etil] -carbámico.
Una solución de éster ter-butílico del ácido [2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi) -1- (metoxi-metil-carbamoil) -etil] -carbámico (11.86, 30.37 mmol) en Et20 (100 ml) se añade en forma de gotas a una solución de 1.0 M de LAH en éter (35.5 ml) a -5°C - 0°C. La mezcla resultante se agita durante 2.5 horas después se añade lentamente en una solución de KHSO4. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos y después se añade con NHC1 saturado, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04 se filtra y se concentra in vacuo para dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con 30% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (6.04 g, 19.9 mmol) como un aceite. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.65 (s, ÍH) , 5.30 (bs, ÍH) , 4.20 (m, ÍH) , 3.65 4.90 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) . Rocío iónico MS, [M+H]+ = 304.
D. Éster de metílico del ácido [2-ter-Butoxicarbonilamino-3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propilamino] -acético . Se añade cianoborohidruro de sodio (2.63 g, 41.9 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido [1- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-oxo-etil] -carbámico (6.04 g, 19.9 mmol) y clorhidrato éster metil glicina (2.75 g, 32.9 mmol) en MeOH (500 ml) . La mezcla se agita durante 2 días a temperatura aquí después se concentra a sequedad. El producto se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con 1-5% MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto del título (3.06, 8.12 mmol) como un aceite incoloro. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 5.00 (bs, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 3.60-3.70 (m, 4H) , 3.40 (d, ÍH) , 2.80 (dd, ÍH) , 2.68 (dd, ÍH) , 1.40 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) . Rocío iónico MS, [M+H]+ = 377.
E. Éster metílico del ácido (Benciloxicarbonil- [2-ter-butoxicarbonilamino-3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -amino] -acético. Se añade Bencilcloroformiato (1.4 ml, 9.81 mmol) en forma de gotas a una solución de N, N-dimetilaminopiridina (1.09 g, 8.93 mmol) y éster metilo del ácido [2-ter-butoxicarbonilamino-3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propilamino] -acético (3.06 g, 8.12 mmol) en CH2C12 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante toda la noche después se concentra a sequedad. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con 1% de MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto del título (3.52 g, 6.89 mmol) como un aceite incoloro. Roció iónico MS, [M+H]+ 511.
F. Éster bencílico del ácido 3- (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -5-oxo-piperazina-1-carboxílico .
Se añade éster metílico del ácido (benciloxicarbonil- [2-ter-butoxicarbonilamino-3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -amino) -acético (3.52 g, 6.89 mmol) se agita en 50% de TFA/CH2C12 (40 ml) a temperatura ambiente durante 40 minutos.
La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea eluyendo con 1% de MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto del título (1.1 g, 2.9 mmol) como un aceite incoloro. Rocío de iones MS, [M+H]+ = 379. 5 EJEMPLO 55. Éster 3-metilico de éster 1-bencílico del ácido 5-0xo-piperazina-l, 3 (R o S) -dicarboxílico . N, N-Dimetilaminopiridino (0.43 g, 3.5 mmol) y bencilcloroformiato (0.55 g, 3.8 mmol) se añadieron a una solución de metil 6-oxopiperazina-2-carbocxilato (0.50 g, 3.2 10 mmol) (Aebischer, B., Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1043-1051) en CHC12 a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vierte en EtOAc y se lava con NaHC03 saturado y salmuera después se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad para darun sólido (0.90 g, 3.1 mmol) que se usa en 15 reacciones subsecuentes son purificación adicional. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.40 (bs, 5H) , 6.32 (bs, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.00-4.30 (m, 3H) , 4.23 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 2H) . MS (El) m/z 292 (M+) . 20 EJEMPLO 56. Éster 3-metílico del éster 1-alílico del ácido (S) -5-Oxo-piperazina-l, 3-dicarboxílico . A una solución que contiene (S) -6-oxopiperazina-2- carboxilato (1.32 g, 8.35 mmol), preparada mediante el método ..^¿^ de Aebischer en diclorometano anhidro (30 ml) a 0°C se añade trietilamina (1.26 g, 12.5 mmol) seguido por alilcloroformiato (1.20 g, 10.0 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla 1:1 de CH2Cl2/agua (200 ml) , se acidifica usando 1 N de HCl y las capas se separan. La fase orgánica se lava con salmuera, se secan en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se cromatografió en gel de sílice (CH2C12 a 1% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 1.22 g (60%) del EJEMPLO 35 como un aceite viscoso. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 6.43 (bs, ÍH) , 5.90 (m, ÍH) , 5.26 (m, 2H) , 4.61 (m, 2H) , 4.05-4.26 (m, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.72 (m, 2H) ; MS (ciclo ISP) : m/z 243 (M+H) .
EJEMPLO 57. Éster bencílico del ácido (2S, 6R)-4-(2,6-dimetil) -3-oxo-piperazina-l-carboxílico y EJEMPLO 58. Éster bencílico del ácido (2S, 6S) -2 , 6-dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. A. Ester ter-butílico del ácido (2RS, ÍS) - [1- (2-hidroxi-propilcarbamil) -etil] -carbámico . Se disuelve N- (ter-Butoxicarbonil) -L-alanina (10.0 g, 52.8 mmol) en 150 ml de THF. Una vez que se añade trietilamina (11.0 ml, 79.2 mmol), la solución se enfría a 0°C. se añade cloroformato de isopropilo en tolueno (1M) (52.8 mmol) lentamente seguido de la adición de (2RS) l-amino-2-propanol (6.1 ml, 79.2 mmol) . Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se lava con hidróxido ÍN y ácido clorhídrico ÍN. La concentración del solvente orgánico proporciona éster ter-butilo del ácido (2RS, ÍS) - [1- (2-hidroxi-propilcarbamil) -etil] -carbámico (9.92 g, 76% de rendimiento) como un aceite claro.
B. Éster terbutílico del ácido ( ÍS) - [ 1- (2-oxo-propilcarbamoil) -etil] -carbámico Se añade dimetiisulfóxido (7.16 ml, 100.8 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (4.41 ml, 50.4 mmol) en 126 ml de cloruro de metileno a -78°C. La mezcla se deja agitar durante quince minutos, y una solución de éster ter-butílico del ácido (2RS, ÍS) - [1- (2-hidroxi-propilcarbamil) -etil] -carbamico (9.92 g, 40.32 mmol) en 100 ml de CH2C12 se añade en forma de gotas. Después de agitar durante 15 minutos a -78 °C, la reacción se apaga con trietilamina (28 ml, 381 mmol) y la temperatura se permite elevar a la temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purifica mediante columna instantánea (Si02, 60% de EtOAc/hexano) . El producto éster terbutílico del ácido (ÍS) - [1- (2-oxo-propilcarbamoil) -etil] -carbámico (5.93 g, 60%) se aisla como un sólido blanco. S C??H20N2O4 MS m/z: 245.
C: (3S, 5RS) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona. Éster terbutílico del ácido ( ÍS) - [1- (2-oxo-propilcarbamoil) -etil] -carbámico (5.93 g, 24.3 mmol) se agita en una solución de 30% de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno (100 ml) durante tres horas. Los solventes son eliminados in vacuo. El residuo se disuelve en 50 ml de MeOH y se transfiere a un recipiente Parr. Se añade Paladio en carbono (10%, 1.0 g) , y la mezcla se hidrogena bajo presión durante 24 horas. El catalizador se filtra; el MeOH se elimina in vacuo para dar (3S, 5RS) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona que se protege direactamente con carbamato de bencilo sin purificación adicional.
D: éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -2 , 6-Dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxilico . A una solución de (3S, 5RS) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (24.3 mmol) en 100 ml de metilcloruro se añade trietilamina (8.45 ml, 60.75 mmol) y N- (benciloxicarboniloxi) succinamida (12.1 g, 48.6 mmol). Después de agitar durante toda la noche, el CH2C12 se elimina, y la mezcla cruda se cromatografió (50% de EtOAc/Hexano) . Se aisla éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -2, 6-Dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (3.3 g, 52% de rendimiento en los tres pasos) como un polvo blanco. MS C?4H?8N2?3 MS m/z : 263.
E. Ester bencílico del ácido (2S, 6R) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico y (2S, 6S) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico . Los dos enantiómeros simples o sencillos del éster bencílico del ácido [ (2S, 6R) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico y éster bencílico del ácido (2S, 6S) -2 , 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico pueden separarse mediante cromatografía de columna a partir de éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico que puede ser usado directamente en combinación o separado de sus derivados como se muestra abajo.
EJEMPLO 59. Éster bencílico del ácido (2S, 6R)-4-(2,4-Dimetoxi-bencil) -2, 6-diemtil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico . A. (2S, 2S)-N-(2-(2,4-dimetoxi-bencil)-N- (2-hidroxi-propil) -2- (2,2, 2-trifluoroacetilamino) -propionamida . A una mezcla pastosa de ácido (2S) -2- (2, 2, 2-trifluoroacetilamino) -propiónico (15.3 g, 53.4 mmol) en 120 ml de cloruro de metileno se añade trietilamina (5.6 ml, 40.0 mmol) . La mezcla heterogénea se enfría a 0°C y cloroformiato de isopropilo (27 ml, 27.0 mmol) se añade lentamente. Después de agitar durante 20 minutos a la temperatura ambiente, se añade una solución de (2S) -1- (2, 4-dimetoxi-bencilamino) -propan-2-ol ( 6.0 g, 26.7 mmol obtenido de la aminación reductiva del aldehido y aminoalcohol correspondiente) en 5 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se deja reposar para agitarse durante toda la noche. Se añade acetato de etilo (500 ml) y la solución orgánica se lava con ácido clorhídrico ÍN (50 ml) e hidróxido de sodio ÍN (50 ml) . El acetato de etilo se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se condensa.
El residuo resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (25% de acetato de etilo/hexano) para dar (2S, 2S)-N- (2, -dimetoxi-bencil-) -N- (2-hidroxi-propil) -2- (2, 2, 2-trif luoroacetilamino ) -propionamida ( 6 . 29 g, 60% de rendimiento ) como un aceite claro . MS C?7H23F3N205 MS m/ z : 393 .
B^ (3S, 5R) -1- (2, 4-dimetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-4-trifluoroacetil-piperazin-2-ona. Se disuelven (2S, 2S) -N- (2 , 4-Dimetoxi-bencil) -N- (2-hidroxipropil) -2(2,2, 2-trifluoroacetilamino) -propionamida (3.64 g, 9.29 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano. Se añade trifenilfosfato (3.65 g, 14.0 mmol) y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Se añade antes azodicarboxilato de dietilo (2.2 ml, 14 mmol) lentamente. La mezcla resultante se dejó agitarse durante toda la noche. La mezcla de la reacción se condensa, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna (Si02, 25% de acetato de etilo/hexano) . El producto deseado (3S, 5R) -1- (2 , 4-dimetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-4-trifluoroacetil-piperazin-2-ona (1.5 g, 43 % de rendimiento), se aisla como un aceite claro.
C. (3S, 5R) -1- (2 , 4-Dimetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona. Se disuelve (3S, 5R) -1- (2 , 4-Dimetoxi-bencil) -3, 5-dimetil-4-trifluoroacetil-piperazin-2-ona (575 mg, 1.54 mmol) en 30 ml de metanol y 3 ml de H20. Se añade carbonato de potasio (883 mg, 6.4 mmol) a la solución, y la reacción se refluye durante una y media hora antes de la concentración. Se usa acetato de etilo (3 x 50 ml) para extraer la capa acuosa.
La eliminación del acetato de etilo proporciona la amina cruda (387 mg, 91% de rendimiento) como un aceite claro. C15H22N203 MS m/z 279.
D. Ester bencílico del ácido (2S, 6R) -4- (2, 4-dimetoxi-bencil) -2, 6-dimeti1-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. Se añade trietilamina (0.4 ml, 2.8 mmol) y N- (benciloxicarboniloxi) -succinamida (1.04 g, 4.2 mmol) a una solución de amina cruda de arriba (387 mg, 1.4 mmol) en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche. Después de la concentración el residuo se cromatografió en gel de sílice (30% de acetato de etilo/hexano) para dar éster bencílico del ácido (2S, 6R)-4- (2, 4-dimetoxi-bencil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (450 mg, 78% de rendimiento) como un aceite claro.
E. Ester bencílico del ácido (2S, 6R) -2, 6-Dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. Éster bencílico del ácido (2S, 6R) -4- (2, 4-Dimetoxi-bencil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (1.13 g, 2.74 mmol) se disuelven en 20 ml de acetonitrilo. Se añade una solución acuosa de persulfato de sodio (2.2 g, 8.23 mmol) en fosfato de sodio (2.3 g, 16.5 mmol) en 12 ml de H20, y la mezcla resultante se calienta a 95-100°C durante 2 horas. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, se usa acetato de etilo (200 ml) para extraer la capa acuosa y se seca en sulfato de magnesio. Después de la filtración y la concentración, el residuo se somete a cromatografía (Si02, 60% de acetato de etilo/hexano) par dar éster bencílico del ácido (2S, 6R) -2, 6-Dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (480 mg, 67% de rendimiento) como un aceite amarillo.
EJEMPLO 60. Éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico . Éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -2, 6-Dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (380 mg, 1.45 mmol) se disuelve en 10 ml de THF y 1 ml de DMF. Se añade hidruro de sodio (60%, 72 mg, 3.14 mmol) a 0°C y se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos antes se añade 7-bromometil-4-cloro-quinolino (257 mg, 1.0 mmol). La reacción se agita durante 4 horas. El acetato de etilo se añade a la mezcla, y la reacción se apaga con 3 ml de H20. Las dos capas se separan y el acetato de etilo (2 x 30 ml) se usa para extraer antes de secar en sulfato de magnesio. El residuo después de la filtración y la concentración se somete a cromatografía en gel de sílice (60% de EtOAc/hexano) para dar éster bencilo del ácido (2S, 6RS) -4- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (417 mg, 95% de rendimiento). C22H2oCIN303 MS m/z: 438, 440.
EJEMPLO 61. (3S, 5RS) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3-5-dimetil-piperazin-2-ona y EJEMPLO 62. (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-ona y EJEMPLO 63. (3S, 5S) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimeti1-piperazin-2-ona . Se toma éster bencílico del ácido (2S, 6RS)-4-(4- Cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (417 mg, 1.0 mmol) en 7 ml de acetonitrilo, y se añade yodotrimetil-silano (0.43 ml, 3.0 mmol). La mezcla resultante se agita durante una hora a la temperatura ambiente antes se apaga con metanol (1 ml) . Después de la concentración el residuo se toma en ácido clorhídrico 2N (3 ml) y se extrae con éter (2 x 30 ml) . La capa acuosa se condensa a sequedad y el residuo se recristaliza a partir de isopropanol y éter para dar una mezcla (relación 1:4) de (3S, 5RS) -1- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona como un sólido amarillo (290 mg) . Los dos epímeros se separan usando columna instantánea (Si02, 1% de trietilamina/3% metanol/cloruro de metileno). C?6H?8Cl 30 MS m/z: 304, 306. El isómero menor (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona es (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona mientras el isómero mayor es (3S, 5S)-l-(4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona . Alternativamente, (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona y (3S, 5S) -1- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona pueden ser elaborados vía la misma química mostrada arriba del éster bencílico del ácido (2S, 6S) -2 , 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico puro y éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil~3-oxo-piperazina-l-carboxílico respectivamente . É .j.AsX? Síntesis alternativa de (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona .
A. Ester bencílico del ácido (2S, 6R) -4- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico . Se disuelve éster bencílico del ácido (2S, 6R)-2,6-Dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (750 mg, 2.86 mmol) en 20 ml de THF y 2 ml de DMF. Se añade hidruro de sodio (60%. 142.6 mg, 6.20 mmol) a 0°C, y la reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos al tiempo que se añade 7-bromometil-4-cloro-quinolino (952 mg, 3.72 mmol). La reacción se completa después de agitar durante cuatro horas. Se añade acetato de etilo (200 ml) a la mezcla y la reacción se apaga con 3 ml de H20. Las dos capas se separan, y el acetato de etilo (2 x 30 ml) se usa para extraer y secar en sulfato de magnesio. El residuo después de la filtración y la concentración se somete a cromatografía en gel de sílice (60% de EtOAc/hexano) para dar éster bencílico del ácido (2S, 6R) -4- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (1.04 g, 83%).
B_. (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona .
Se añade una solución al 33% de bromuro de hidrógeno en ácido acético (10 ml) al ester bencílico del ácido (2S, 6R) -4- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (1.04 g, 2.38 mmol). La reacción se dejó agitar a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se agita vigorosamente para forzar al producto a precipitar en la solución. El acetato de etilo se decanta y el precipitado se purifica en la columna de gel de sílice (1% de trietilamina/ 3% de metanol/ cloruro de metileno) a 582 mg (81 % de rendimiento) de (3S, 5R) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona como un sólido blanco.
EJEMPLO 64. (3S, 5S) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazina-2-ona y EJEMPLO 65. (3S, 5S) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimeti1-piperazina-2-ona . La (3S, 5RS) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (69 mg, 0.20 mmol) obtenido de arriba se disuelve en 1 ml de DMF. Se añade carbonato de potasio (76 mg, 0.60 mmol) seguido por la adición de 2- (3-bromopropenil) -5-cloro-tiofeno (56 mg, 0.24 mmol). La reacción se dejó agitar durante toda la noche. El carbonato de potasio se filtra, y se purifica el material crudo. Los dos epímeros se separan en este paso mediante el preparado de cromatografía de capa delgada (80% de EtOAc/hexano) para dar un epímero mayor (3S, 5R) -1- ( 4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazina-2-ona (25 mg, 26% de rendimiento) y un epímero menor (3S, 5S) -1- (4-cloro-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazina-2-ona (7 mg, 7.5% de rendimiento).
EJEMPLO 66. 4- (2-Oxopiperazin-l-ilmetil) benzamidina . A. Ester bencílico del ácido 4- ( 4-Cianobencil) -3-oxopiperazina-1-carboxílico . A una solución de éster bencílico del ácido 3-oxo-piperazina-1-carboxílico (3.0 g, 12.8 mmol) y 4-bromometil tolilnitrilo (2.76 g, 14.1 mmol) en 135 ml de THF y 15 ml de DMF a 0°C se añade a 60% de dispersión en aceite mineral de NaH (0.49 g, 12.8 mmol). Después de 5 horas, la solución se diluye con NH4C1 saturado y EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y NaCl saturado. La capa orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 20% de EtOAc/CH2Cl2. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (4.01 g, 11.4 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (d, 2H) , 7.39 (m, 7H) , 5.14 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) .
B. Ester bencílico del ácido 4- (4-carbamimidoilbencil) -3-oxo-piperazina-1-carboxílico. Una solución de éster bencílico del ácido 4- (4-cianobencil) -3-oxopiperazina-l-carboxílico (2.4 g, 6.87 mmol) en 30 ml de piridina y 3 ml de Et3N se satura con H2S. La mezcla resultante se sella y se agita durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra. El residuo se disuelve en 30 ml de acetona y yoduro de metilo (19.4 g, 137 mmol) . La solución se somete a reflujo durante 2 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra. El residuo se somete a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra. El producto crudo se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN/H20 (0.1% de TFA). Las fracciones recolectadas apropiadas son liofilizadas para dar el producto como una espuma blanca. MS (FAB) m/z 367, (M+H) .
C. 4- ( 2-Oxopiperazin-l-ilmetil) benzamidina . A una solución de éster bencílico del ácido 4- (4-carbamimidoilbencil) -3-oxopiperazina-l-carboxílico (2.0 g, 5.0 mmol) en 40 ml de MeOH y 4 ml de AcOH se añade 10% de Pd/C (0.4 g) . La atmósfera de arriba de la reacción se reemplaza por hidrógeno. Después de 4 horas, la solución se filtra a través de una almohadilla de Celite. La capa orgánica se concentra. El producto crudo resultante se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 40% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA). El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.3 (bs, 4H) , 9.1 (bs, 2H) , 7.83 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H), 3.44 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) .
EJEMPLO 67. 1- (2-Aminoquinolin-6-ilmetil) piperazin-2-ona . A. Ester bencílico del ácido 4- (2-Cloro-quinolin-6-ilmetil) -3-oxo-piperazina-1-carboxílico . A una solución de éster bencílico del ácido 3-oxopiperazina-1-carboxílico (4.65 g, 19.8 mmol) y 6-bromometil-2-cloroquinolina (5.40 g, 21.0 mmol) en 80 ml de una mezcla 3:1 de THF: DMF a 0°C se añade hidruro de sodio (0.81 g, 20.2 mmol, 60% de dispersión de aceite mineral). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 0°C después a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se apaga con una solución de NH4C1 saturada, después se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava secuencialmente con HCl ÍN, agua, NaHC03 saturado y NaCl saturado, después se seca en MgS0 , se filtra y se concentra. El producto crudo se tritura en Et20/hexano/EtOAc y se filtra para dar el compuesto del título (6.96 g, 17.0 mmol) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.08 (d, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 7.69 (s, ÍH) , 7.63 (dd, ÍH) , 7.41 (d, ÍH) , 7.35 (s, 5H) , 5.15 (s, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.32 (bs, 2H) .
B. Ester bencílico del ácido 4- (2-fenoxiquinolin-6-ilmetil) -3-oxopiperazina-1-carboxílico. Una mezcla de fenol (15.1 g, 160 mmol) y éster bencílico del ácido 4- (2-cloroquinolin-6-ilmetil) -3-oxopiperazina-1-carboxílico (6.60 g, 16.1 mmol) se funde junto a 70°C hasta que se obtiene la mezcla homogénea. Se añade el hidróxido de potasio (3.15 g, 56.1 mmol) y la mezcla resultante se calienta durante toda la noche a 120°C. Después de 24 horas, el residuo café/negro se deja enfriar a la temperatura ambiente, se diluye con CH2C12 se agita con NaOH ÍN (100 ml) durante 30 minutos. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con NaOH ÍN, NaCl saturada, se seca en Na2S04, se filtra y se cobncentra. El título del compuesto crudo (6.92 g, 14.8 mmol) se obtiene como una espuma beige y se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional.
XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.07 (d, ÍH) , 7.76 (d, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 7.50 (dd, ÍH) , 7.42 (m, 2H) , 7.34 (m, 6H) , 7.25 (m, 2), 7.09 (d, ÍH) , 5.14 (s, 2), 4.75 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 3.30 (bs, 2H) .
C. Ester bencílico del ácido 4- (2-Aminoquinolin-6-ilmetil) -3-oxopiperazina-1-carboxílico. Una mezcla de acetato de amoníaco (18.7 g, 242 mmol) y éster bencílico del ácido 4- (2-fenoxiquinolin-6-ilmetil) -3-oxopiperazina-1-carboxílico (6.92 g, 14.8 mmol) se calienta durante toda la noche a 150°C. Después de 21 horas, se añaden 3 g adicionales de acetato de amonio y se continúa el calentamiento. Después de 5 horas, la mezcla se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con CH2C12 y se agita con NaOH ÍN (100 ml) durante 30 minutos. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Las capas combinadas sson lavadas con NaOH ÍN, NaCl saturado en Na2S04 seco, se filtran y se concentran. La mezcla cruda de los compuestos del título (5.50 g, 14.1 mmol) se obtiene como una espuma beige y se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional. El componente mayor éster bencílico del ácido (4- (2-aminoquinolin-6-ilmetil) -3-oxopiperazina-l-carboxílico) : XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.86 (d, ÍH) , 7.63 (d, ÍH) , 7.48 (d, ÍH) , 7.45 (d, ÍH) , 7.35 (s, 5H) , 6.74 (d, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.79 (bs, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.30 (s, 2H) . El componente menor (éster bencílico del ácido 3-oxo-4-(2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-ilmetil) piperazina-1-carboxílico) : XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.75 (d, ÍH) , 7.48 ( , 2H), 7.37 (m, 6H) , 6.70 (d, ÍH) , 5.14 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.30 (s, 2H) .
D. 1- (2-Aminoquinolin-6-ilmetil) piperazin-2-ona . A una solución de una mezcla de éster bencílico del ácido 4- (2-aminoquinolin-6-ilmetil) -3-oxopiperazina-l-carboxílico y éster bencílico del ácido 3-oxo-4- (2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin-6-ilmetil) piperazina-1-carboxílico (5.50 g, 14.1 mmol) en 100 ml de MeOH/HOAC se añade una cantidad catalítica de 10% de paladio en carbono activado. La mezcla heterogénea se hidrogena a la temperatura ambiente bajo un matraz redondo de H20 durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite, se lava con MeOH y el filtrado se concentra in vacuo. La mezcla cruda de los productos se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 2% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 20% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) y las fracciones del producto apropiado se concentran in vacuo para proporcionar ditrifluoroacetato de l-(2-aminoquinolin-6-ilmetil) -piperazin-2-ona (2.64 g, 5.45 mmol) como el producto mayor en la forma de un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.78 (bs, 2H) , 8.31 (d, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.66 (m, 2H) , 7.08 (d, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.46 (bs, 4H) . MS m/z 256. [M+] . El análisis elemental se calculó con 0.25 mol de H20 cal. C = 44.25%, H = 3.82%, N = 11.47%.
Encontrado C = 44.23%, H = 3.76%, N = 11.23%. El sub-producto menor 6- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -lH-quinolin-2-ona (0.62 g, 1.28 mmol) se aisla también de la separación RP-HPLC como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 11.76 (bs, ÍH) , 9.30 (bs, 2H), 7.85 (d, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 7.28 (d, ÍH) , 6.50 (d, ÍH) , 4.60 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.38 (bs, 4H) .
MS m/z 257, [M+] . El análisis elemental calculado con 0.5 mol de H20 cal. C = 43.72%, H = 3.68%, N = 8.50%, encontrado C = 43.70%, H = 3.62%, N = 8.61%.
EJEMPLO 68. 1- ( l-Aminoisoquinolin-6-ilmetil) piperazin-2-ona . El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 67 substituyendo 6-bromometil-l-cloroisoquinolino por bromometil-2-cloroquinolino. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d (9.18 (bs, 2H), 8.53 (d, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.63 (m, 2H) , 7.14 (d, ÍH) , 4.77 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) .
EJEMPLO 69. Éster ter-butílico del ácido 2- (2-0xopiperazin-l-ilmetil) pirrolo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico . A. 3-Yodopiridin-4-ilamina. Una solución de yoduro de potasio (19.48 g, 117.4 mmol) y yodo (18.37 g, 72.3 mmol) en agua (77 ml) se añade en forma de gotas vía una adición de embudo a la solución de reflujo de 4-aminopiridino (9.21 g, 97.8 mmol) y carbonato de sodio (6.12 g, 57.7 mmol) en agua (35 ml). En la adición completa la mezcla se agita durante 2 horas a reflujo, después se deja enfriar a la temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con una solución de tiosulfato de sodio saturado (3x) y salmuera, después se secan en MgS04, se filtra y se concentra para dar el producto del título (8.37 g, 38.0 mmol) y una traza del compuesto di-yodo como un sólido amarillo/naranja. Este material se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.70 (s, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 4.60 (bs, 2H) .
B. Ester ter-butílico del ácido (3-Yodopiridin-4-il) -carbámico. Se añade di-ter-butil dicarbonato (20.7 g, 94.8 mmol) a una solución de 3-yodopiridin-4-ilamina (19.0 g, 86.4 mmol) en THF (86 ml) . La solución resultante se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente, después se concentra. El residuo se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendose con 1% de EtOAc/CH2Cl2 para dar el producto del título y una pequeña cantidad del compuesto di-yodo protegido con BOC. La titulación de la mezcla con éter/hexano elimina el compuesto residual no deseado del producto del título en la solución. La filtración del sólido y la concentración del filtrado produce el producto del título (18.95 g, 59.2 mmol). 1ll RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.75 (s, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 7.0 (bs, ÍH) , 1.55 (s, 9H) .
C. Ester bencílico del ácido 3-Oxo-4-prop-2-inilpiperazina-l-carboxílico . Se añade hidruro de sodio (0.82 g, 23.0 mmol, dispersión de aceite 60% mineral) a una solución de 4-benciloxicarbonilp?perazin-2-ona (5.13 g, 21.9 mmol) en THF/DMF (75 ml, 3/1 v/v) a 0°C. La mezcla se agita durante 5 minutos, después el bromuro de propargilo (3.7 ml, 41.5 mmol) se añade en forma de gotas. La solución resultante se agita durante 1 hora, después de 1 hora se lleva a la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La reacción se elimina con una solución saturada de cloruro de amonio después se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (4 x) y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con 5% de MeOH/CH2Cl2 para dar el producto /5.96 g, 21.9 mmol) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCls, 300 MHz) d 7.3 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 2.22 (s, ÍH) .
D. Ester ter-butílico del ácido 2- (4-Bencilox?carbonil-2-oxopiperazin-1-ilmetil) pirrolo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico .
Se añade Pd(PPh3)2Cl2 (0.29 g, 0.41 mmol), Cul (0.05 g, 0.25 mmol) y trietilamina (4.6 ml, 32.9 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido 3-oxo-4-prop-2-inilpiperazina-l-carboxílico (2.24 g, 8.23 mmol) y éster ter-butílico del ácido (3-yodopiridin-4-il) -carbámico (2.63 g, 8.23 mmol) en DMF (30 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 100°C y se agita durante 1.5 horas. Después la mezcla de reacción se deja enfriar a 50°C y se añade DBU (2.5 ml, 16.5 mmol).
Después de 30 minutos, la solución se deja enfriar a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con cloruro de amonio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra in vacuo. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 2% de MeOH/CH2Cl2 a 5% de MeOH/CH2Cl2 para dar el producto (2.93 g, 6.31 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.75 (s, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH), 7.35 (m, 5H) , 6.38 (s, ÍH) , 5.2 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 1.7 (s, 9H) , rocío de ion MS [m+H]+ = 465.
E. Ester ter-butílico del ácido 2- (2-0xopiperazin-l-ilmetil) pirrolo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico . Se añade paladio negro (1.1 g, 10.3 mmol) a una solución de éster ter-butílico del ácido 2- (4-benciloxicarbonil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil) pirrólo [3,2-c]piridin-l-carboxílico (1.7 g, 3.7 mmol) en HC02 H/MeOH (45 ml, solución 4.4%). Después de 40 minutos, el catalizador se filtra a través de Celite y se lava con MeOH. El filtrado se concentra in vacuo para eliminar el metanol, después la solución resultante se diluye con cloruro de metileno y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 5% de MeOH/CH2Cl2 a 10% de MeOH/CH2Cl2 para dar el producto (0.8 g, 2.5 mmol) como un sólido de espuma amarilla pálida. 1H RMN (CDCls, 300 MHz) d 8.78 (s, 1H) , 8.40 (d, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 4.98 (s, 2H) , 3.7 (s, 2H) , 3.51 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 1.91 (bs, ÍH) , 1.70 (s, 9H) .
EJEMPLO 70. Ester ter-butílico del ácido 2-(5-(±)-Metoxicarbonil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3,2-c] piridina-1-carboxílico . A. Ester metílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (prop-2-inilamino) -propiónico.
Se añade bromuro de propargilo (1.6 ml, 14.4 mmol) a una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido 3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico (4.0 g, 13.9 mmol) y trietilamina (4.1 ml, 29.4 mmol) en THF (46 ml ) . La mezcla resultante se calienta a 50°C y se agita durante toda la noche, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo crudo se diluye con cloruro de metileno, se lava con NaHC03 y salmuera, después la capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra in vacuo. El material crudo (4.0 g) se toma en el paso subsecuente sin purificación adicional. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.25 - 7.30 (m, 5H) , 5.75 (bs, ÍH) , 5.20 (s, 2H), 4.45 (bs, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.31 (s, 2H), 3.08 (dd, ÍH) , 2.98 (dd, ÍH) , 2.20 (t, ÍH) . El MS, [M+H]+ = 291.
B. Ester metílico del ácido 2-Benciloxicarbonilamino-3- (bromoactil-prop-2-inil-amino) -propiónico Se añade DCC (2.27 g. 11.0 mmol) y ácido bromoacético (1.48 g, 10.7 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (prop-2-inilamino) -propiónico (3.10 g, 10.7 mmol) en CH2C12 a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante toda la anoche, después se diluye con éter. El sólido blanco que precipita se filtra y el filtrado se concentra para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía eluyendo con un gradiente de 40% EtOAc/hexano a 50% de EtOAc/hexano para producir el producto del título (2.1 g, 5.12 mmol) comoun aceite. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.30 (m, 5H) , 5.70 (d, ÍH) , 5.10 (s, 2H) , 4.63 (m, ÍH) , 4.15 (d, 2H) , 4.00 (m, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 3.70 (dd, ÍH) , 2.27 (bs, ÍH) , rocío de iones MS, [M+H]+ = 411, 413, patrón Br.
C. 2-metil éster de 1-bencil éster del ácido 5-oxo-4-prop-2-inil-piperazina-1, 2-dicarboxílico Se añade hidruro de sodio (0.20 mg, 4.9 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3- (bromoactil-prop-2-inil-amino) -propiónico (2.0 g, 4.8 mmol) en THF (50 ml) a 0°C. la solución se agita durante 40 minutos, después se elimina con una solución de NH4C1. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, después se diluye con CH2C12 y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca en, se filtra y se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía eluyendo con 59% de EtOAc/hexano para dar el producto del título (1.3 g, 4.1 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.30 (m, 5H) , 5.20 (s, 2H) , 5.10 (m, ÍH) , 4.30 (dd, ÍH) , 4.25 (d, 2H) , 4.08 (m, ÍH) , 4.00 (dd, ÍH) , 3.78 (dd, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 2.25 (t, ÍH) .
D. Ester ter-butílico del ácido 2- (5- (±) -Metoxicarbonil-2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico . XH RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8.75 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 6.42 (s, ÍH) , 5.00 (AB, 2H) , 3.85 - 3.93 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.70 - 3.81 (m, 3H) , 1.65 (s, 9H) . Rocío de iones MS, [M+H]+ = 389.
EJEMPLO 71. Ester ter-butílico del ácido 2-(2-(±)-metoxicarbonil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridino-1-carboxílico.
XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 8.81 (s, ÍH) , 8.43 (d, ÍH) , 7.90 (d, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 5.63 (d, ÍH) , 4.40 (d, ÍH) , 4.20 (m, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.70 (d, ÍH) , 3.52 (d, ÍH) , 3.33 (dd, ÍH), 2.92 (s, ÍH), 1.55 (s, 9H) . Rocío de iones MS, [M+H]+ = 389.
EJEMPLO 72. 1- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil) piperazina-2-ona A. Ester ter-butílico del ácido 4- (4-Cloroquinazolina-7-ilmetil) -3-oxopiperazina-1-carboxílico . A una solución de éster ter-butílico del ácido 3-oxopiperazina-1-carboxílico (3.93 g, 19.6 mmol) y 7-bromometil-4-cloroquinazolina, EJEMPLO 7, (5.0 g, 19.6 mmol) en 150 ml de THF y 15 ml de DMF a 0°C se añade un aceite mineral de NaH en 60% de dispersión (0.79 g, 19.6 mmol). La solución se agita a 0°C durante 0.5 horas y después se permite calentar a la temperatura ambiente. Después de 4 horas, la solución se vierte en una solución saturada de NH4C1. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con H20 y NaCl saturado, se seca en MgS04, se filtra y se concentra. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (5.1 g, 13.4 mmol). MS (FAB) m/z 377,379 (M+H), patrón Cloro.
B. Ester ter-butílico del ácido 4- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil-3-oxopiperazina-1-carboxílico . A una solución de éster ter-butílico del ácido 4- (4-cloroquinazolina-7-ilmetil) -3-oxopiperazina-1-carboxílico (1.84 g, 4.9 mmol) en 120 ml de etanol se satura con gas NH3. A la solución resultante se añade ácido acético (0.03 ml) . La solución se calienta a reflujo. Después de 16 horas, la solución se concentra. El sólido resultante se disuelve en CH2C12 y las sales orgánicas se filtran. La solución orgánica se concentra. El sólido resultante se tritura con EtOAc. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (1.59 g, 4.5 mmol). MS (FAB) m/z 356, (M+H).
C. 1- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil) piperazina-2-ona . Una solución de éster ter-butílico del ácido 4- (4-aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-oxo-piperazina-1-carboxílico (1.92 g, 5.4 mmol) en EtOAc (200 ml) a 0°C se satura con gas HCl. La solución se agita a 0°C durante 4 horas. Después de este tiempo, la solución se concentra. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (1.79 g, 5.4 mmol). XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.9 (bs, 3H) , 9.7 (bs, 2H) , 8.8 (s, ÍH) , 8.46 (d, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.4 (m, 4H) . ....siatftiifcüífe.
EJEMPLO 73. 1- (4-Amino-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-2-ona . A. Ester ter-butílico del ácido 1- (4-Amino-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilmetil) -3-oxo-piperazina-1-carboxílico. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 72, parte A, substituyendo 6-bromometil-4-clorotieno [2, 3-d] pirimidino por 7-bromometil-4-cloroquinazolina. Seguido por el tratamiento como se describe en el EJEMPLO 72, Parte B, el compuesto del título se obtiene. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.22 (s, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 5.48 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , MS (rocío iónico), 364, (M+H).
B_. 1- (4-Amino-tieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo mediante el tratamiento de éster ter-butílico del ácido l-(4-amino-tienol [2, 3-d] pirimidin-6-ilmetil) -3-oxo-piperazina-l-carboxílico como se describe en el EJEMPLO 72, Parte C. MS (El) , 2634 (M+) .
EJEMPLO 74. Ester terbutílico del ácido 4- [3- (2-Oxo-piperazin-1-il) -propil] -piperidina-1-carboxílico .
A. Ester bencílico del ácido 4- [3- (1-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -propil] -3-oxo-piperazina-l-carboxílico . El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 72, Parte A, substituyendo éster bencílico del ácido 3-oxopiperazina-l-carboxílico por éster ter-butílico del ácido 3-oxopiperazina-l-carboxílico y éster ter-butílico del ácido 4- (3-bromopropil) -piperidina-1-carboxílico por 1-bromometil-4-cloroquinazolina. El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.38 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 4.18 (m, 4H) , 3.73 (m, 2H) , 3.33 (m, 4H) , 2.66 (m, 2H) , 1.58 (m, 6H) , 1.42 (s, 9H) , 1.38 (m, 3H) . oB. Ester ter-butílico del ácido 4- [3- (2-Oxo-piperazin-l-il) -propil] -piperdin-1-carboxílico. El éster bencílico del ácido 4-[3-(l-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) propil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico se trata como se describe en el EJEMPLO 67, Parte D para dar el compuesto del título como un aceite.
EJEMPLO 75. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metoximetil-piperazin-2-ona . A. Ester bencílico del ácido 2-Metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico . aa^feiüihm.
A una solución de 2-oxo-3- (S) -metoximetilpiperidina (5.36 g, 19.3 mmol), EJEMPLO 41, en 200 ml de 10:1 de THF:DMF se añade 2- (bencidrilideno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo (12.6 g, 60% pureza, 19.3 mmol), preparado como en el EJEMPLO 13. La solución se enfría a 0°C. A la solución se añade NaH (0.77 g de un aceite mineral en dispersión 60%, 19.3 mmol). La solución se agita durante 16 horas. Después de este tiempo, se añade HCl ÍN hasta un pH = 1. La solución se agita durante 1 hora. Después de este tiempo, la solución se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y NaCl saturada. La capa orgánica se seca en MgS04/ se filtra y se concentra bajo vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 20% de EtOAc/CH2Cl2 a 40% de EtOAc/CH2Cl2. El compuesto del título (6.8 g, 16.7 mmol) se obtiene como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.34 (m, 5H) , 6.61 (m, 2H) , 5.13 (AB, 2H) , 4.76 (m, ÍH) , 4.40 (AB, 2H) , 4.08 (m, 5H) , 3.74 (m, 2H) , 3.32 (m, ÍH) , 3.30 (s, 3H) , 3.10 ( , ÍH) .
B. Ester bencílico del ácido 4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -2-metoximetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico . A una solución de éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (6.8 g, 16.7 mmol) en 100 ml de etanol se añade triazina (2.2 g, 26.4 mmol) y ácido acético (1.6 g, 26.4 mmol) . La solución se calienta para someterse a reflujo. Después de 36 horas, la solución se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 2% MeOH/CH2Cl2 a 5% de MeOH/CH2Cl2. El compuesto del título (5.8 g, 13.3 mmol) se obtiene como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.55 (s, ÍH) , 7.72 (m, 2H) , 7.48 (m, ÍH) , 7.35 (m, 5H) , 6.40 (bs, 2H) , 5.16 (AB, 2H) , 5.06 (m, ÍH) , 4.72 (m, ÍH) , 4.59 (m, ÍH) , 4.09 (m, 2H) , 3.74 (m, 2H) , 3.44 (m, ÍH) , 3.30 (s, 3H) , 3.12 (m, ÍH) . Ms (rocío iónico) m/z 436, (m+H).
C. 1- (4-Amino-quinazolina-7-ilmetil) -3-metoximetil-piperazina-2-ona . A una solución de éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (5.8 g, 13.3 mmol) en 50 ml de ácido acético se añade en forma de gotas 20 ml de una solución 30% de HBr en AcOH. La solución se agita durante 1 hora. Después de este tiempo, la solución se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo CH2C12 : MeOH : NH4OH (20:5:1). El compuesto del título (2.0 g, 6.6 mmol) se obtiene como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.60 (s, ÍH) , 7.72 (m, 2H) , 7.48 (d, ÍH), 5.60 (bs, 2H), 4.72 (AB, 2H) , 3.87 (m, 2H) , 3.71 (m, ÍH), 3.42 (m, ÍH) , 3.40 (s, 3H) , 3.19 (m, 2H) , 3.02 (m, ÍH) , MS por rocío iónico m/z 302, (M+H).
EJEMPLO I X 1- ( 4 -Aminoquinazolina-7 -ilmetil ) -3-butil-piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-butil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 42, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.35 (s, ÍH) , 8.09 (d, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) , 7.41 (d, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.28 (m, ÍH) , 3.09 (m, ÍH) , 2.95 (m, ÍH) , 1.92 (m, ÍH) , 1.70 (m, ÍH) , 1.39 (m, 4H) , 0.93 (m, 3H) . MS por rocío iónico m/z 314, (M+H) .
EJEMPLO 77^ 1- ( 4-Aminoquinazolino-7-ilmetil) -3-etil-pipera ina-2-ona . El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-etil- 3-oxo-piperazina-l-carboxílico r, Ejemplo 43, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.36 (s, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.42 (d, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.29 (m, ÍH) , 3.11 (m, ÍH) , 2.98 (m, ÍH) , 2.00 (m, ÍH) , 1.77 (m, ÍH) , 1.20 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z 286, (M+H).
EJEMPLO IjA 1- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-propil-piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-propil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 44, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.36 (s, ÍH) , 8.13 (d, ÍH), 7.60 (s, ÍH) , 7.47 (d, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.30 (m, ÍH) , 3.11 (m, ÍH) , 2.97 (m, ÍH) , 1.98 (m, ÍH) , 1.72 (m, ÍH) , 1.50 (m, 2H) , 0.97 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z 300, (M+H).
EJEMPLO I X 1- ( 4 -Aminoquina zolina-7 -ilmetil ) -3-etil-piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-etoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 45, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.34 (s, ÍH) , 8.07 (d, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 4.79 (AB, 2H) , 3.90 (m, ÍH) , 3.72 (m, ÍH) , 3.68 (m, ÍH) , 3.52 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.20 (m, ÍH) , 3.00 (m, ÍH) , 1.92 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z 316, (M+H) . 5 EJEMPLO 8X 1- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-metil- piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2- 10 metil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 46, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l- carboxílico. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.36 (s, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.44 (d, ÍH) , 4.79 (AB, 2H) , 3.58 (m, ÍH) , 3.47 (m, ÍH) , 3.31 (m, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 3.00 (m, ÍH) , 1.41 15 (d, 3H) . MS (rocío iónico) m/z 272, (M+H) .
EJEMPLO 8 1- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-bencil- piperazina-2-ona . El compuesto del título se prepara como se describe en 20 el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2- bencil-3-oxo-p?perazina-l-carboxíl?co, Ejemplo 47, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l- carboxílico. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.35 (s, ÍH) , 8.09 (d, -Aál¿g»,B .*3<fe&?> ÍH), 7.57 (s, ÍH), 7.38 (d, ÍH) , 7.27 (m, 5H) , 4.74 (AB, 2H) , 3.76 (m, ÍH) , 3.47 (m, ÍH) , 3.30 (m, 3H) , 3.08 (m, ÍH) , 2.96 (m, ÍH) , MS (rocío iónico) m/z 286, (M+H).
EJEMPLO 82. 1- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil) -3- ( 1-metoxietil) -piperazina-2-ona . El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-(l-metoxietil) -3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 48, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. Este compuesto se aisla como la sal bis hidrobromuro. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.70 (s, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.71 (d, ÍH) , 4.94 (AB, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 3.76 (m, ÍH) , 3.68 (m, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 1.42 (d, 3H) . MS (rocío iónico) m/z 316, (M+H) .
EJEMPLO 83. 1- (4-Amino-quinazolina-7-ilmetil) -3, 3-dimetil-piperazina-2-ona . El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2,2-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 49, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.34 (s, ÍH) , 8.12 (d, 1 ÍH) , 7.72 (bs, 2H), 7.41 (s, ÍH) , 7.26 (d, ÍH) , 4.60 (s, 2H) , 3.33 (m, 2H), 2.98 (m, 2H) , 1.27 (s, 6H) .
EJEMPLO 84. 1- (4-Amino-quinazolina-7-ilmetiI) -3-isopropil-piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-isopropil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 50, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.32 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 7.66 (bs, 2H), 7.42 (s, ÍH) , 7.27 (d, ÍH) , 4.60 (AB, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 3.05 (m, ÍH) , 2.79 (m, ÍH) , 2.34 (m, ÍH) , 0.92 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
EJEMPLO 85. 1- (4-Amino-quinazolina-7-ilmetil) -3-isobutil-piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-isobutil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 51, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.65 (s, ÍH) , 7.70 (m, 2H), 7.48 (m, ÍH) , 5.61 (m, 2H) , 4.82 (m, ÍH) , 4.65 (m, ÍH) , 3.52 (dd, ÍH) , 3.37 (m, ÍH) , 3.18 (m, 2H) , 2.98 (m, ÍH) , 1.92 (m, ÍH) , 1.76 (m, ÍH) , 1.59 (m, 2H) , 0.95 (m, 6H) .
EJEMPLO 8_6 1- (4-Amino-quinazolina-7-ilmetil) -3- (2-metoxietil) -l-piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2- (2-metoxietil) -3-oxo-piperazina-l-carboxílico, Ejemplo 52, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.32 (s, ÍH) , 8.13 (d, ÍH), 7.70 (bs, 2H) , 7.42 (s, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 4.60 (m, 2H) , 3.32 (m, 8H) , 3.11 (m, ÍH) , 2.95 (m, ÍH) , 2.78 (m, ÍH) , 2.07 (m, ÍH) , 1.72 (m, ÍH) .
EJEMPLO 87. 1- (4-Amino-quinazolina-7-ilmetil) -3-metoximetil-6-metil-piperazina-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, substituyendo éster bencílico del ácido 2-metoximeti1-5-meti1-3-oxo-piperazina-1-carboxílico, Ejemplo 53, por éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.72 (s, ÍH) , 8.32 (d, ÍH), 7.78 (m, 2H) , 5.11 (m, ÍH) , 4.81 (m, ÍH) , 4.42 (m, ÍH) , 4.13 (m, ÍH) , 4.04 (m, ÍH) , 3.74 (m, 2H) , 3.52 (m, ÍH) , 3.43 (s, 3H) , 1.34 (d, 3H) .
EJEMPLO 88. ( 3S, 5RS ) -1- ( -Amino-quinazolin-7-ilmetiI) -3, 5-dimetiI-piperazina-2-ona. A. Ester bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- [3- (benzhidril-amino) -4-ciano-bencil] -2 , 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxilico. A una solución de éster bencílico del ácido (2S,6RS)-2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (1.98 g, 7.56 mmol en 20 ml de tetrahidrofuran y 2 ml de DMF se añade hidruro de sodio (60%, 289 mg, 12.6 mmol) a 0°C. La reacción se agita durante una hora a la temperatura ambiente y se añade 2-bencihidrilideno-amino) -4-bromometil-benonitrilo (4.24 mg, 11.34 mmol) Ejemplo 13. Después de agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche, se elimina el tetrahidrofurano. El residuo se toma en acetato de etilo. El exceso de hidruro de sodio se elimina con 5 ml de agua, y seguido por el tratamiento acuoso normal. El producto crudo se somete a cromatografía en gel de sílice (50% EtOAc/Hexano) para dar éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- [ 3- (benzhidril-amino) -4-ciano-bencil] -2, 6-d?metil-3-oxo-p?perazma-l-carboxílico (2.6 g, 65%). C35Hs2N403 MS m/z: 557. 4 B. Ester bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- ( 3-am?no) -4-c?ano- bencil) -2, 6-d?metil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico . El éster bencílico del ácido (2S, 6RS)-4-[3- (benzhidril-amino) -4-ciano-bencil] -2, 6-dimetil-3-oxo- 5 piperazina-1-carboxílico. El éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- [3- (Benzhidril-amino) -4-ciano-bencil] -2, 6-dimetil-3-oxo- piperazina-1-carboxílico (2.6 g, 5.21 mmol) se disuelve en 100 ml de acetato de etilo y se deja enfriara a 0°C. Se añade una 10 solución 12N del clorhidrato del ácido (0.5 ml, 6.0 mmol) en forma de gotas. La desprotección se completa en treinta minutos. La mezcla de reacción se lava con 10% de bicarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se condensa. El residuo resultante se 15 purifica mediante cromatografía instantánea (Si02, 60% de acetato de etilo/hexano) para dar el producto éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- (3-amino) -4-ciano-bencil) -2, 6-dimetil-3- oxo-piperazina-1-carboxílico (2.03 g, 99%). 20 C. Ester bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- (4-Amino-quinazolin-7- ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico. El ácido acético glacial (0.9 ml, 15.54 mmol) y 1,3,5- triazina (840 mg, 10.36 mmol) se añade a una solución de éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- (3-amino-4-ciano-bencil) -2, 6- * dímetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (2.03 g, 5.18 mmol) en etanol. La mezcla resultante se calienta para someterse a reflujo durante toda la noche. El etanol se reemplaza con acetato de etilo y se lava con bicarbonato de socio saturado (5 ml) . La capa de acetato de etilo se seca en sulfato de magnesio, se filtra y se condensa. El residuo resultante se purifica mediante columna instantánea (Si02, 20% de metanol/cloruro de metileno) para dar el producto éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (1.85 g, 85%) como un sólido amarillo. C2sH25N503 MS m/z: 420.
X (3S, 5RS) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona. Se añade paladio en carbono (10 %, 700 mg) a una solución de éster bencílico del ácido (2S, 6RS) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico (1.62 g, 3.87 mmol) en 20 ml de metanol y 2 ml de ácido acético. El paladio se filtra, y los solventes volátiles se eliminan en el rotovapor. El producto crudo (1.7 g, 95%) se aisla como un sólido blanco. Los dos epímeros se separan en gel de sílice (1% de trietilamina/15% metanol/cloruro de metileno). Los epímeros menores se designan como (3S,5RS)-1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona y el epímero meyor se designa como (3S, 5RS) -1- (4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona .
EJEMPLO 89. 1- (4-Cloroquinolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona . 5 Se disuelve 4- (benciloxicarbonil) -piperazin-2-ona (1.1 g, 4.6 mmol) en THF (50 ml), se deja enfriar en un baño de hielo y se trata con yoduro de tetrabutilamonio (0.18 g, mmol) y 60% de hidruro de sodio (0.24 g, 6.0 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos, después se trata 10 en forma de gotas con una solución de 7-bromometil-4- cloroquinolino (1.2 g, 4.6 mmol), Ejemplo 14, en THF (50 ml) . La solución resultante se agita a 0°C durante 2 horas, después se apaga con una solución de cloruro de amonio y se concentra. La dilución con acetato de etilo seguido por un baño de agua; 15 la capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (4% de metanol/cloruro de metileno) para producir 4- (benciloxicarbonil) -1- (4- cloroquinolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona (1.2 g, 2.9 mmol) sólido. Una porción de este meterial (0.75 g, 1.8 mmol) se 20 disuelve en acetonitrilo (20 ml) y se trata con trimetilsilano de yodo (0.78 ml, 5.4 mmol) a la temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se apaga con metanol y se concentra a sequedad. La adición y concentración de metanol se repite cuatro veces. El residuo final se toma HCl 2M acuoso; la ~~a2L-i.>¿*t- ^^ataáBate solución se lava con éter y se concentra. El residuo se recristaliza a partir de isopropanol y éter para dar el compuesto del título (0.63 g, 2.3 mmol) MS m/z: M+ = 275; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 9.1 (d, ÍH) , 8.5 (d, ÍH) , 8.2-8.3 (m, 2H) , 8.0 (d, ÍH) , 5.2 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 3.7-3.8 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) .
EJEMPLO 90. 1- (4-Clorocinnolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona. Se disuelve 4- (t-Butoxicarbonil) -piperazin-2-ona (0.6 g, 3.0 mmol). EJEMPLO 40, en THF (80 ml), se deja enfriar en un baño de hielo y se trata con yoduro de tetrabutilamonio (0.23 g, 0.62 mmol) y 60% de hidruro de sodio (0.12 g, 3.0 mmol) . La mezcla de reacción se agita a °C durante 40 minutos, después se trata en forma de gotas con una solución de 7-bromometil-4-clorocinnolina (10.7 g, 2.7 mmol), Ejemplo 15, en THF (20 ml) . La solución resultante se calienta a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evapora a sequedad y el residuo se toma en acetato de etilo y 10% de una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca (sulfato de sodio) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.6 g, 1.6 mmol) . Una porción de este material (0.21 g, 1.26 mmol) se disuelve en THF (~ 4 ml)y se trata con una solución saturada de HCl en acetato de etilo (50 ml) a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtra y se concentra para un residuo (0.14 g, 0.4 mmol). MS m/z: M+ 275; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 9.15 (d, ÍH) , 8.5 (d, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 5.0 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 3.7-3.8 (m, 2H) , 3.6-3.7 (m, 2H) .
EJEMPLO XX 1- (4-Clorocinnolin-7-ilmetil) -3- (S) -metíIpiperazin-2-ona . Se disuelve 4- (Benciloxicarbonil) -3- (S) -metilpiperazin-2-ona (1.0 g, 4.0 mmol), EJEMPLO 46, en THF (60 ml) , se deja enfriar en un baño de hielo y se trata con yoduro de tetrabutilamonio (0.10 g, 0.27 mmol) y 60% de hidruro de sodio (0.18 g, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos, después se trata en forma de gotas con una solución de 7-bromometil-4-clorocinnolina (1.12 g, 4.4 mmol), Ejemplo 14, en THF (5 ml). La solución resultante se calienta a la temperatura ambiente durante 1 hora aproximadamente, después se apaga con una solución de bicarbonato de sodio y se concentra. El residuo se divide entre el acetato de etilo y agua; la capa orgánica se seca (sulfato de sodio) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (5% de metanol/cloruro de metileno) para dar el sólido 4- (Benciloxicarbonil) -1- (4-cloroquinolin-7-ilmetil) -3- (S) -metil-piperazin-2-ona (1.32 g, 3.1 mmol). Una porción de este material (0.10 g, 0.23 mmol) se disuelve en acetonitrilo (6 ml) y se trata con yodotrimetil-silano (0.1 ml, 0.75 mmol) a la temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se apaga con metanol y se concentra a sequedad. La adición de metanol y la concentración se repite 6 veces. Se toma el residuo final HCl acuoso 2M; la solución se lava con éter y se concentra para dar el compuesto del título. MS m/z: M+ 289; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 9.2 (d, ÍH) , 8.6 (d, ÍH) , 8.2-8.3 (m, 2H), 8.0 (m, 2H) , 8.0 (d, ÍH) , 5.1 (q, ÍH) , 4.3-4.4 (m, ÍH) , 3.8-4.0 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 3H) , 1.75 (d, 3H) .
EJEMPLO 92 . 1- [2- (P?ridin-4-ilam?no) -etil] -piperaz?n-2-ona . A. 4- (ter-Butoxicarbonil) -1- (2-aminoetiI) -piperazin-2-ona . Se disuelve 4- (ter-Butoxicarbonil) -piperazin-2-ona (8.0 g, 40 mmol), EJEMPLO 40, en THF (160 ml), se deja enfriar en un baño de hielo y se trata con 60% de hidruro de sodio (1.9 g, 48 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 40 minutos, después se trata con yuduro de tetra-butilamonio (0.35 g, 0.95 mmol) y bromoacetonitrilo (3.4 ml, 48 mmol).
Después de 2 horas, la reacción se apaga con agua, se concentra a un volumen pequeño y se extrae con cloruro de metileno (3 X). Los extractos orgánicos combinados se concentran y el residuo se somete a cromatografía (50% acetato de etilo/hexano) para dar 4- (ter-butiloxicarbonil) -1-cianometil-piperazin-2-ona (5.2 g, 21.7 mmol). Este material se disuelve en etanol (140 ml) y se trata con óxido de platino (0.83 g) a 50 PSI de gas de hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se elimina por filtración y se concentra para dar 4- (ter-butiloxicarbonil) -1- (2-aminoetil) -piperazin-2-ona (5.2 g, 21.6 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 4.08 (s, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 3.44 (t, 2H), 3.38 (t, 2H) , 2.89 (t, 2H) .
EL 4- (ter-Butoxicarbonil) -1- [2- (2,3,5, 6-tetracloropiridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona. Se disuelve 4- (ter-Butiloxicarbonil) -1- (2-aminoetil) -piperazin-2-ona (4.0 g, 16 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) y se trata con 4-nitro-2, 3, 5, 6-tetracloro-piridina (4.8 g, 18 mmol) y N-metilmorfolino (4.0 ml, 36 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 5 horas, se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía (50% de acettao de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (4.8 g, 10.5 mmol). Fab MS m/z: 457, 469, 461 , [M+l]+ ; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 6.00 (t, ÍH), 4.10 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) .
C. 1- [2- (Piridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona . Se disuelve 4- (ter-Butiloxicarbonil) -1- [2- (2, 3, 5, 6-tetracloropiridin-4-ilamino) -etil-piperazin-2-ona (3.5 g, 7.6 mmol) en metanol (20 ml) y metóxido de sodio 0.5 M en metanol (150 ml, 75 mmol) . La solución se trata con Pd/C (0.5 g) y se agita bajo 50 PSI de gas hidrógeno durante 16 horas. Los solventes se eliminan y el residuo se extrae con cloruro de metileno el cual se filtra. El filtrado se concentra y se carga en una columna instantánea de sílice. La columna se eluye con 5% MeOH/CH2Cl2 seguido por NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:5:95) y NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:10:70) para dar 4- (ter-Butiloxicarbonil) -1- [2- (piridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona como una espuma blanca (1.5 g, 4.7 mmol). Este material (1.5 g, 4.7 mmol) se trata con 20% de ácido trifluoroacétcio y el residuo se trata con una solución saturada de bicarbonato e hidróxido de amonio hasta que se obtuvo una solución básica. La solución se aplica a una columna de sílice y se eluye con NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:10:60) y 1- [2- (piridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona se aisla como un amezcla del producto deseado y sales inorgánicas (estimadas en 25% en peso) El MS m/z: 220, M+; XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.07 (d, 2H) , 6.96 (d, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.65 (m, 6H) , 3.44 (t, 2H) .
EJEMPLO 93. Trifluoroacetato de 1- [2- { (Metil) - (piridin-4-il) -amino} -etil] -piperazin-2-ona . Se disuelve 4- (ter-Butiloxicarbonil) -1- [2- (2, 3, 5, 6-tetracloropiridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona (0.19 g, 0.41 mmol). Ejemplo 92, Parte B en DMF (3 ml) y se trata con 60% de NaH (20 mg, 0.5 mmol) . Después de 10 minutos se añade yoduro de metilo (0.025 ml, 0.40 mmol) y la solución amarilla se agita a la temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se diluye con EtOAc y se lava con H20 (6 x) . L acapa orgánica se seca (MgS04) y se concentra a un residuo (0.19 g, 0.40 mmol). El residuo se disuelve en metanol (2 ml) y se trata con NaOMe 0.5 M en MeOH (8 ml, 4.0 mmol). La solución se trata con Pd/C y agita bajo 60 PSI de gas hidrógeno durante toda la noche y se filtra. El filtrado se concentra y se extrae varias veces con CH2C12; eliminando el solvente in vacuo da 4- (ter-Butiloxicarbonil) -1- [2-{ (metil) - (piridin-4-il) -amino}etil] -piperazin-2-ona como un residuo amorfo (0.16 g) . El MS m/z: 335, [M+l]+; 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.21 (d, 2H) , 6.56 (d, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 3.53 (t, 2H) , 3.47 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) . El tratamiento del producto de arriba con 20% de TFA/CH2C12 (10 ml) a la temperatura ambiente durante 1 hora da después de la concentración el compuesto del título como un residuo que se usa sin purificación adicional. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.14 (d, 2H) , 7.30 (br, ÍH) , 7.00 (br, ÍH) , 3.88-3.67 (m, 8H) , 3.53 (t, 2H) , 2.26 (s, 3H) .
EJEMPLO 94. 1- [2- (3-Metilpiridin-4-il-amino) -etil] -piperazin-2-ona. A. Ester bencílico del ácido 4- [2- (3-metilpiridin-4-ilimino) -etil] -3-oxo-piperazina-1-carboxílico . Se disuelve 4- (Benciloxicarbonil) -piperazin-2-ona (4.7 g, 20 mmol) en THF (50 ml) y se trata con LDA 1.5 M (20 ml, 30 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se trata con óxido de etileno condensado (3 ml, 40 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se neutraliza con HCl 2N, se concentra y se extrae con EtOAc. La capa de EtOAc se lava con H20 y se concentra como un residuo crudo. La extracción adicional del crudo con Et20 y la concentración de la capa etérea da un aceite (1.5 g) . El aceite de arriba se disuelve en CH2C12 (25 ml) y se añade a la solución de cloruro de oxalilo 2M (7.5 ml, 15 mmol) y DMSO (2.3 ml, 29.7 mmol) en CH2C12 (25 ml) a -60°C. Después de 15 minutos, se añade Et3N (2.1 ml, 15 mmol). La mezcla se agita a -50°C durante 10 minutos, después se calienta a la temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se apaga con 0.5 HCl y se extrae 74 CH2C12. La capa de CH2C12 se lava con HCl 0.5 N, salmuera (2 x) , H20 y se concentra como un residuo. El residuo se purifica mediante cromatografía (2% MeOH/CH2Cl2) para dar 4-amino-3-metil piridina como un aceite (0.5 g, 1.6 mmol) . Una solución del aceite (0.2 g, 2 mmol) y ácido ( IR) -(-) -10-canforsulfónico (15 mg) en tolueno (100 ml) se somete a reflujo con un Dean Stark uo durante toda la noche. La mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía (2-4% MeOH/CH2Cl2) para dar la imina del título como una espuma blanca (0.20 g, 0.54 mmol). MS por rocío iónico m/z: 367, [M+l]+; XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 8.20 (d, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 7.35 (s, 5H) , 6.60 (d, ÍH) , 6.18 (dd, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.97 (d, ÍH) , 4.30 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 3.50 (bm, 2H) , 2.15 (s, 3H) .
B. 1- [2- (3-Metilpiridin-4-il-amino) -etil] piperazin-2-ona . Se disuelve éster bencílico del ácido 4- [2- (3-metilpiridin-4-ilimino) -etil] -3-oxo-piperazina-l-carboxílico (0.20 g, 0.54 mmol) en etanol anhidro (20 ml) y se hidrogeno a 50 PSI con 10% de Pd/C durante toda la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentra. El residuo se trata con Paladio negro en 5% de HC02H/CH2C12 (10 ml) durante 10 minutos. La filtración y concentración produce un residuo crudoel cual se purifica mediante cromatografía usando NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:5:95) para dar el compuesto del título como un jarabe claro (0.078 g, 0.33 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.17 (d, ÍH) , 8.03 (s, ÍH), 7.35 (s, 5H) , 6.36 (d, ÍH) , 5.30 (b, ÍH) , 3.74 (t, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (m, 4H) , 3.08 (t, 2H) , 2.02 (s, 3H) .
EJEMPLO 95. 1- [2- (Piridazin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona . Se trata 1- (2-Aminoetil) -4- (ter-butiloxicarbonil) -piperazin-2-ona del EJEMPLO 92 Parte A (1.0 g, 4.1 mmol) con 3, 4, 5-tricloropiridzina (0.81 g, 4.1 mmol), trietilamina (0.57 ml, 4.1 mmol), THF (25 ml) y se calienta a 120°C en un tubo sellado durante 3 horas. Durante el enfriamiento, la solución se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución de bicarbonato de sodio (25 ml), agua y se seca en sulfato de sodio. La capa orgánica se concentra y se somete a cromatografía (5% metanol/cloruro de metileno) para dar una mezcla de isómeros (0.8 g, 20 mmol). La mezcla se disuelve en metóxido de sodio 0.5 M en metanol (200 ml) . Se trata con 10% de Pd/C (0.5 g) y se agita bajo 50 PSI de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra; el filtrado se concentra como un residuo el cual se somete a cromatografía (NH4OH/H20/MeOH/EtOAc, 1:1:2:90) para dar 4- (ter-butiloxicarbonil) -1- [2- (piridazin-4-ilamino) -etil] piperazin-2-ona. Este material se disuelve en una cantidad mínima de THF y se trata con una solución saturada de HCl en acetato de etilo (50 ml) . La solución se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas y se diluye con éter de dietilo (50 ml) . El precipitado del compuesto del título se recolecta y se seca al aire (0.5 g, 1.7 mmol). MS m/z: 367, [M+l]+ ; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.8 (d, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) , 7.4 (d, ÍH) , 4.1 (s, 2H) , 3.5-3.8 (m, 8H) .
EJEMPLO 96. Ester ter-butílico del ácido 4-[3-(4-ter-Butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -propenil] -3-oxo-piperazina-1-carboxílico y Ester ter-butílico del ácido 4-[3-(4-ter-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -alil] -3-oxo-piperazina-l-carboxílico. A. l-Alil-4- (ter-butiloxicarbonil) -piperazin-2-ona . 4- (ter_butiloxicarbonil) -piperazin-2-ona (1.0 g, 5.0 mmol) EJEMPLO 40, se alquila con bromuro de alilo (0.48 ml, 5.5 mmol) en THF (20 ml) usando el procedimiento descrito ene el Ejemplo 92, Parte A, El compuesto del título (0.92 g, 3.8 mmol) se obtiene como un líquido incoloro después se somete a cromatografía (50% acetato de etilo/hexano) . El MS m/z 240 (M+) ; XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 5.80-5.68 (m, ÍH) , 5.23-5.15 (m, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 4.03 (d, 2H) , 3.63 (t, 2H) , 3.30 (t, 2H) , 1.45 (s, 9H) .
B_. Éster ter-butílico del ácido 4- [3- (4-ter-Butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -propenil] -3-oxo-piperazina-1-carboxílico y éster ter-butílico del ácido 4-[3-(4-ter-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -alil] -3-oxo-piperazina-l-carboxílico. Se trata l-Alil-4- (ter-butiloxicarbonil) -piperazin-ona (0.49 g, 2.0 mmol) con éster ter-butílico del ácido (3-yodo-piridin-4-il) -carbámico (0.64 g, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.06 mmol), P(o-tol)3 (37 mg, 0.12 mmol), y Et3N (0.56 mmol) en un tubo sellado. La mezcla se agita a 100°C duranet toda la noche, después se diluye con CH2C12 y se lava con H20 (2 x) . La capa de CH2C12 se concentra y el residuo se somete a cromatografía (5% MeOH/CH2Cl2) para dar una mezcla d dos isómeros (0.40 g, 0.92 mmol). La mezcla se separa en sus isómeros constituyentes adicionalmente se someta a cromatografía (EtOAc) para dar éster ter-butílico del ácido 4- [3- (4-ter-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -propenil] -3-oxo-piperazina-1-carboxílico (90 mg, 0.21 mmol, elevado valor de Rf) y éster ter-butílico del ácido 4-[3-(4-ter-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -alil] -3-oxo-piperazina-l-carboxílico (0.24 g, 0.56 mmol, valor bajo de Rf) . Para el formador: MA m/z 433 (M+l); XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.38 (d, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 7.93 (d, ÍH) , 7.48 (d, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 5.10 (m, ÍH) , 4.15 (s, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 3.46 (t, 2H) , 3.39 ,. X (d, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) . Para el mas reciente: MS "5 m/z 433 (M+l); XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.39 (s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH), 7.98 (d, ÍH) , 6.77 (s, ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 6.07 (m, ÍH) , 4.23 (d, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 1.52 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) . 10 EJEMPLO 97. Ester ter-butílico del ácido 4- [3- (4-ter- Butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -propil] -3-oxo-piperazina-l- carboxílico . Una mezcla de dos isómeros del EJEMPLO 96, Parte B, (0.11 g, 0.25 mmol) se disuelven en MeOH (7 ml) , tratados con 5 10% de Pd/C , se agitan bajo un matraz redondo de hidógeno durante 4 horas. La filtración y concentración producen una espuma blanca (80 mg, 0.18 mmol) El MS m/z 434 (M+) ; XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 8.33 (d, 1H) , 8.30 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 4.08 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 3.50 (t, 2H) , 3.35 (t, 2H) , 2.58 0 (t, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.57 (s, 9H) , 1.48 (s, 9H) .
EJEMPLO 98. 4- (benciloxicarbonil) -1- (2-pirrolo [3, 2-c] piridin- 1-iletil) -piperazin-ona 4- (benciloxicarbonil) -1- (2-hidroxietil) -piperazin-2-ona preparada como se describe en el EJEMPLO 94, parte A. (0.26 g, 0.94 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se trata con trifenil fosfina (0.60 g, 2.3 mmol), imidazol (0.16 g, 2.3 mmol)y yodina (0.47 g, 1.9 mmol) durante 0.5 horas a 0°C. la mezcla de reacción se divide entre agua y cloruro de metileno; la capa orgánica se concentra y el residuo se somete a cromatografía (15% de EtOAc/cloruro de metileno) para dar 4- (benciloxicarbonil) -1- (2-yodoetil) -piperazin-2-ona (0.24 g, 0.62 mmol). Se disuelve Pirrólo [3, 2-c] piridina (0.073 g, 0.62 mmol) en DMF (3 ml) y se trata con 60% de hidruro de sodio (0.03 g, 0.74 mmol) y todo el 4- (benciloxicarbonil) -1- (2-yodoetil) -piperazin-2-ona a partir del paso previo; la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 16 g. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se divide entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se concentra y se somete a cromatografía (2-5% de MeOH/cloruro de metileno) para producir el compuesto del título (0.028 g, 0.074 mmol) MS por rocío iónico m/z: 379 [m+l]+; EJEMPLO 99. Ester metílico del ácido (+) -1- (3-Amino-4-ciano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-2-carboxílico .
A. Ester metílico del ácido (±) -1- [3- (Benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-2-carboxílico . Una solución que contiene éster metílico del ácido (±) -1- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazina-2-carboxílico (55 mg, 0.12 mmol) en CH2C12 (1 ml) se deja enfriar a 0°C. después se añade DIPEA (24 mg, 0.18 mmol) seguido por la adición de cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil (32 mg, 0.12 mmol), EJEMPLO 1. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se absorbe directamente en gel de sílice y se somete a cromatografía (CH2C12 a 2% de MeOH/CHCl2) para proporcionar 60 mg (73%) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 2.77 (dd, J = 12.3, 3.4 Hz, ÍH) , 3.50-3.72 (m, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.15 (dd, J = 12.3, 1.4 Hz, ÍH) , 4.24 (d, J = 16.9 Hz, ÍH) , 5.41 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 6.50 (s, ÍH) , 6.76 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, ÍH) , 7.11-7.86 (m, 15 H) ppm; MS (ciclo ISP) : m/z 683 (M+H) .
B. Éster metílico del ácido (±) -1- (3-Amino-4-ciano-bencil) -4-( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-2-carboxílico .
Se añade HCl concentrado (12 M, una gota) a 0°C a una mezcla que contiene ester metílico del ácido (±)-l-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-2-carboxílico (60 mg, 0.08 mmol) en MeOH (5 ml). Se añade THF (2 ml) seguido por una segunda gota de HCl 12M y la mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente. La reacción se apaga vertiendo la mezcla de reacción en una mezcla 1:1 de CH2Cl2/NaHC03 acuoso y las capas se separan. La fase acuosa se lava con CHC12 y la fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca en gel de sílicfe (CH2C12 por 4% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 42 mg (93%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 2.98 (dd, (d, J = 12.5 , 3.5 Hz, ÍH) , 3.60 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.98 (m, ÍH) , 4.21-4.31 (m, 2H) , 4.44 (br s, 2H), 5.36 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 6.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, ÍH) , 6.54 (s, ÍH), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, ÍH) , 7.80-7.86 (m, 3H) ppm; MS (ciclo ISP): m/z 519 (M+H) .
EJEMPLO 100. Acido (+) -1- (3-Amino-4-ciano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-2-carboxílico .
Se añade agua (5 gotas) a una solución que contiene ester metílico del ácido (±) -1- ( 3-Amino-4-ciano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-2-carboxílico (30 mg, 0.05 mmol), EJEMPLO 99, en una mezcla 1:1 de THF/MeOH (2 ml) . A la temperatura ambiente se añade monohidrato de LiOH (7 mg, 1.66 mmol). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y se purifica por fase inversa de HPLC [Amortiguador A: agua/0.1% de TFA; Amortiguador B: CH3CN/0.1% de TFA; Gradiente: 0% B a 60% B durante 30 minutos] para proporcionar 10 mg (34%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 3.18 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, lh) , 3.61 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 3.95 (d, J = 16.0 Hz, lh) , 4.06 (d, J = 12.1 Hz, lh) , 4.14 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 6.54 (s, ÍH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.57 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, ÍH), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , ppm, MS (ciclo ISP): m/z 505 (M+H).
EJEMPLO 101. 4-[4- ( 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazina-l-ilmetil] benzamida. A una solución de 4- (2-oxopiperazin-l-ilmetil) benzamidina bistrifluoroacetato (0.38 g, 0.83 mmol), EJEMPLO 66, en CH2C12 (5 ml ) se añade Et3N (0.35 ml, 2.6 mmol) y cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil (0.23 g, 0.85 mmol, EJEMPLO 1. Después de 6 horas, la solución se concentra. El producto se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 70% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA). Las fracciones recolectadas apropiadas son liofilizadas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.37 g, 0.65 mmol), XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.33 (bs, 2H), 8.96 (bs, 2H) , 8.30 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 7.70 (m, 2H) , 7.50 (m, ÍH) , 7.28 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) . Los siguientes compuestos son preparados a partir de 1- (4-Aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-etil-piperazina-2-ona, Ejemplo 77, y el cloruro de sulfonilo apropiado usando el método del Ejemplo 101.
X XA, EJEMPLO 122. 4- [4- ( 6-Cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzamidina . El gas cloruro de hidrógeno se burbujea en una solución de hielo frío de 4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (100 mg, 0.264 mmol), (preparado mediante la desprotección de éster bencílico del ácido 4- (4-cianobencil) -3-oxopiperazina-l-carboxílico, EJEMPLO 66, Parte A, seguido por la alquilación con 6-cloro-2-clorometilbenzimidazol) en 15 ml de etanol. La solución contenía cribas o tamices moleculares 3A. La mezcla de reacción se almacena a -30°C. El metanol se elimina en el rotovapor. Se añade metanol fresco (20 ml) seguido por una corriente de gas amonio. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se filtra a la temperatura ambiente. El licor madre se condensa y el residuo resultante se purifica mediante fase inversa HPLC (0.50 % de ACN/H20) . El producto se aisla como un sólido blanco con un punto de fusión de 91 - 95°C. MS C20H21CIN6O m/z: 397, 399. Anal. Calculado para C20H21ClN6O.3C2HF3O2: C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37. Encontrado C, 42.20; H, 3.44; n, 11.36.
EJEMPLO 123. 4- { 4- [ 3- ( 5-Cloro-tiofen-2-il ) - (E) -acroilil ] -2-oxopiperazin-1-ilmetil } benzamidina .
A A una solución de 4- (2-oxopiperazin-l-ilmetil) benzamidina bistrifluoroacetato (75 mg, 0.16 mmol), EJEMPLO 66, en 1.5 ml de DMF se añade N, N-diisopropiletilamina (0.14 ml, 0.80 mmol). Después de agitar 10 minutos a la temperatura ambiente se añade el ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -(E) -acrílico (32 mg, 0.17 mmol), EJEMPLO 25, seguido por 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU) (55 mg, 0.17 mmol). La mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante 16 horas y la solución se concentra. El producto crudo se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 70% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) y las fracciones del producto apropiadas son combinadas y liofilizadas para proporcionar el compuesto del título (77 mg, 0.15 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.27 (bs, 2H) , 9.10 (bs, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, ÍH) , 7.49 (dd, 2H) , 7.39 (m, ÍH) , 7.15 (d, ÍH), 6.89 (d, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 4.45, 4.21 (m, 2H) , rotameros), 3.80 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , ESI MS, [M+H]+ = 403, 405 (patrón Cl) .
EJEMPLO 124. 3- { 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) - (E) -acriloil] -2-oxopiperazin-1-ilmetil } benzamidina. ii El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123, usando ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) - (E) -acrílico (EJEMPLO 25) y bistrifluoroacetato de 3- (2-oxopiperazin-1-ilmetil) benzamidina (preparado a partir de 3-bromometil toluilnitrilo como se describe en el EJEMPLO 66) .
XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.32 (bs, 2H) , 9.16 (bs, 2H) , 7.65 (m, 5H) , 7.39 (m, ÍH) , 7.15 (d, ÍH) , 6.89 (d, ÍH) , 4.64 (s, 2H) , 4.44, 4.21 (m, 2H, rotámeros), 3.93, 3.79 (m, 2H, rotámeros), 3.36 (m, 2H) , ESI MS [M+H]+ = 403,405 (patrón Cl).
EJEMPLO 125. 3- [4- ( 6-Cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] --benzamidina . Un sólido blanco (13.0 mg, 13%). C20H2?ClN6O MS m/z: 397, 399 Anal. Cale, para C2H2?CIN60.3C2HF302 : C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37. Encontrado C, 43.70; H, 3.71; N, 11.95.
EJEMPLO 126. 1- (2-Aminoquinolin-6-ilmetil) -4- (5 ' cloro- [2 , 2 ' ] -bitiofeni1-5-sulfonil) piperazin-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 101 usando 1- (2-aminoquinolin-6-ilmetil) piperazin- 2-ona, EJEMPLO 67, y cloruro de 5 ' -cloro- [2 , 2 ' ] -bitiofenil-5-sulfonil EJEMPLO 2. El producto crudo se tritura en CH2C12 y se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 7.82 (d, ÍH) , 7.68 (d, ÍH), 7.42 (m, 3H) , 7.36 (d, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.20 (d, ÍH) , 6.70 (d, ÍH), 6.43 (bs, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.31 (m, 4H) . MS (rocío iónico) m/z 519, 521, (M+H), patrón Cl.
EJEMPLO 127. 6- [4- ( 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-1-ilmetil] -lH-quinolin-2-ona. El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 101, usando 6- (2-oxopiperazin-i-ilmetil) -1H-quinolin-2-ona, producto menor del EJEMPLO 67 parte D, y cloruro de 6-clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil EJEMPLO 1. El producto crudo se trritura en CH2C12 y se filtra para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 11.72 (bs, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH), 7.78 (d, ÍH), 7.58 (dd, 1H) , 7.45 (s, ÍH) , 7.30 (dd, ÍH) , 7.18 (d, ÍH), 6.46 (d, ÍH) , 4.52 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , MS (rocío iónico) m/z 488,490, (M+H), patrón Cl. Los siguientes compuestos son preparados usando materiales preparados como se describe en los Ejemplos 67, 68 y 73 y el ácido carboxílico apropiado de acuerdo al método del Ejemplo 123.
Los siguientes compuestos son preparados a partir de materiales de inicio preparados como se describe en el Ejemplo 67 y el apropiado bromuro de aril-metilo o bromuro de alil- metilo usando una reacción de alquilación mediada por K2C03~ .
Los compuestos siguientes son preparados a partir de materiales de inicio preparados como se describe en los Ejemplos 66, 67, 68 y 73 y el bromuro de aril-metilo o bromuro de alil-metilo usando una reacción de alquilación mediada por K2C03-. "jéú tfkim EJEMPLO 185. 1- ( 4-Aminoquinazolin-7-ilmetil ) -4- (6-clorobenzo [b]tiofen-2-sulfonil)piperazin-2-ona. El compuesto se prepara como se describe en el EJEMPLO 101, substituyendo el bisclorhidrato de 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) piperazina-2-ona, EJEMPLO 72, por 4- (2-oxopiperazin-1-ilmetil) -benzamidina . El producto se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA). Las fracciones recolectadas apropiadas son liofilizadas para dar el compuesto como un sólido blanco. MS (rocío iónico) m/z 488, 490, (M+H), XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.65 (s, 2H) , 8.80 (s, ÍH), 8.30 (m, 2H) , 8.20 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.60 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H), 3.85 (s, 2H) , 3.50 - 3.20 (m, 4H) .
EJEMPLO 186. 3-cloro-bencilamida del ácido 4-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-1-sulfónico . A una solución de bisclorhidrato de l-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil) piperazina-2-ona, EJEMPLO 72, (0.10 g, 0.30 mmol) en 9 ml de DMF se añade 3-clorobencil sulfamil catecol (0.09 g, 0.30 mmol), EJEMPLO 4, Et2N (0.08 g, 0.75 mmol) y DMAP (0.001 g, 0.12 mmol). La solución se calienta a 60°C. Después de 16 horas, la solución se concentra. El producto crudo se purifica por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de 10% CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 100% de CH3CN . Las fracciones del producto son liofilizadas para dar el compuesto del título (0.077 g, 0.17 mmol) como la sal TFA. XH RMN (d6- DMSO, 300 MHz) d 9.82 (bs, 2H) , 8.98 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) , 7.60 (m, 2H) , 7.35 (m, 4H) , 4.69 (AB, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , MS (rocío iónico) m/z 461, 463, (M+H), patrón Cl . Los compuestos siguientes son preparados a partir del compuesto del Ejemplo 72 y el cloruro de sulfonilo apropiado usando el método del Ejemplo 101.
Los siguientes ejemplos son preparados a partir de materiales obtenidos como se describe en los Ejemplos 75-88 y el cloruro de sulfonilo usando el método del Ejemplo 101.
Los compuestos siguientes son preparados a partir de materiales de inicio obtenidos como se describió en los Ejemplos 72 y 73 y el cloruro de sulfonilo de acuerdo al método del Ejemplo 101 o el ácido carboxílico apropiado de acuerdo al método del Ejemplo 123. áAk>AXk?fe EJEMPLO 213. 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -1- (1H- pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona. A. Ester ter-butílico del ácido 2- { 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) - etenosulfonil] -2-oxopiperazin-l-ilmetil }pirrolo[3,2-c]piridin- 1-carboxílico A una solución de éster ter-butílico del ácido 2- (2- oxopiperazin-1-ilmetil) pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (0.71 g, 2.1 mmol), EJEMPLO 69, en CH3CN (7 ml) se añade trietilamina (0.60 ml, 4.3 mmol) seguido por cloruro de 2-(5-cloro-tiofen-2-iD-etenosulfonil, EJEMPLO 3, (0.57 g, 2.1 mmol) . La mezcla se agita durante toda la noche, después se concentra a sequedad. El residuo se diluye con CH2C12 y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El residuo se diluye con CH2C12 y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (1.2 g, 2.1 mmol) como un sólido ligeramente amarillo. El material crudo puede usarse en el paso subsecuente sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.80 (s, ÍH) , 8.42 (d, ÍH), 7.88 (d, ÍH), 7.55 (d, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 6.41 (s, ÍH) , 6.36 (d, ÍH) , 5.00 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.61 (m, 4H) , 1.71 (s, 9H) . Ms por rocío iónico, [M+H]+ = 537, 539, patrón Cl .
E 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -1- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona . Se añade ácido trifluoroacético (2.2 ml, 28.6 mmol) en forma de gotas a una mezcla pastosa de éster ter-butílico del ácido 2- [4- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-1-ilmetil] pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico (1.32 g, 2.4 mmol) en CH2C12 (25 ml) a 0°C. Después de 1.5 horas, el baño de hielo se elimina y la solución se agita a la tempoeratura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como una base libre. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente del 10% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 100% de CH3CN y las fracciones del producto apropiado son liofilizadas para proporcionar el compuesto del título (1.29 g, 2.2 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 14.90 (bs, ÍH) , 12.81 (s, 2H) , 9.12 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH), 7.89 (d, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 7.20 (d, ÍH), 7.12 (d, ÍH), 6.95 (s, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.48 (s, 4H) . MS por rocío iónico, [M+H]+ = 437, 439, patrón Cl.
EJEMPLO 214. 4- ( 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1-(1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona . A. Ester ter-butilico del ácido 2- [4- (6-Clorobenzo [b] tiofeno- 2-sulfonil) -2-oxopiperazin-1-ilmetil] pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico. XH RMN (CDCls, 300 MHz) d 8.7 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH) , 7.9 - 7.8 (m, 3H) , 7.45 (d, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 6.31 (s, ÍH) , 4.95 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 1.68 (s, 9H), MS por rocío iónico, [M+H]+ = 561, 563, patrón Cl.
B. Trifluoroacetato de 4- ( 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona . XH RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 14.68 (bs, ÍH) , 12.6 (s, ÍH) , 9.1 (s, ÍH) , 8.36 (d, ÍH) , 8.29 (d, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 6.83 (s, ÍH) , 4.1 (s, 2H) , 3.84 ( s , 2H ) , 3 . 38 (m, 4H ) . MS por rocío iónico, [M+H ] + = 461 , 463 , patrón Cl .
EJEMPLO 215. 4- ( 6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- ( 5-oxi-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona . Se disuelve 4- (6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona (0.06 g, 0.13 mmol) en cloruro de metileno anhidro (20 ml), se trata con ácido m-cloroperbenzoico (0.03 g, mmol) y se agita a la temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluye con cloruro de metileno, se lava con NaHC03, se seca (Na2S0 ) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (5-10% de MeOH/CH2Cl2) y se convierte a la sal TFA para proporcionar el compuesto del título (0.015 g, 0.032 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.14 (bs, ÍH) , 8.95 (d, ÍH) , 7.8 - 7.87 (m, 3H) , 7.57 (d, ÍH) , 7.48 (dd, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 4.90 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.49 (s, 3H) . El MS, [M+H]+ = 474, 476, patrón Cl .
EJEMPLO 216. 4- (6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1-(1-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona . Se disuelve 4- (6-Clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona (0.59 g, 1.28 mmol), EJEMPLO 214, se disuelve en DMF anhidro (30 ml), se deja enfriar en un baño de hielo, se trata con 60% de hidruro de sodio (0.061 g, 1.53 mmol) y se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se trata con yoduro de metilo (83 ml, 1.33 mmol) y se calienta a la temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se apaga con una solución de cloruro de amonio, se diluye con acetato de etilo y se separa. La capa orgánica se lava con salmuera (3x) , se seca con (Na2S04) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (5 - 10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (0.31 g, 0.65 mmol).
XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.55 (d, ÍH) , 7.99 (dd, ÍH) , 7.82 (m, 3H) , 7.49 (dd, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.52 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 3.49 (s, 3H) . MS por rocío iónico, [M+H]+ = 477. Los compuestos siguientes son preparados a partir de materiales de inicio obtenidos como se describió en el Ejemplo 69 y los cloruros de sulfonilo apropiados de acuerdo al método del Ejemplo 101.
EJEMPLO 247. 1- (4-Amino-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) piperazin-2-ona . A. Ester ter-butílico del ácido (2-Cloro-piridin-4-il) - carbámico . Se añade rápidamente NaHMDS (61.7 ml, solución de THF 1.0M) a una solución de 2-cloro-piridin-ilamina (4.0 g, 30.9 mmol) y anhidrido de BOC (6.74 g, 30.9 mmol) en THF (28 ml)a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se deja enfriar en un baño de agua fría (0°C) durante 1 hora, después se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla gelatinosa se concentra in vacuo y se diluye con acetato de etilo y una solución saturada de NH4C1. La capa orgánica se lava con HCl 0.1 N, NaHCOs saturado y salmuera. La capa 1 orgánica se seca después en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo se somete a cromatografía eluyendo con 1% de MeOH/CH2Cl2 para dar el producto del título (5.57 g, 24.4 mmol) como un sólido amarillo. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.18 (d, ÍH), 7.48 (d, ÍH) , 7.12 (dd, ÍH) , 1.60 (s, 9H) . El MS [M]+ = 228.
B. Ester ter-butílico del ácido (2-Cloro-3-yodo-piridin-4-il) -carbámico. Se añade ter-butilitio (36.3 ml, 1.7 en pentano) en forma de gotas a una solución de éster ter-butílico del ácido (2-cloro-piridin-4-il) -carbámico (6.00 g, 26.2 mmol) en THF (46 ml) a -78°C bajo argón. La mezcla amarilla/naranja se agita durante 2 horas a -78°C después se calienta a -40°C durante 1 hora después se deja enfriar a -78 °C antes de agregar gotas de 12 (15.65 g, 61.7 mmol) en THF (49 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a -78°C después a -10 °C durante 30 minutos. La reacción se apaga con una solución saturada de NH4C1 después se diluye con CH2C12 y se lava con NH4C1 saturada, tiosulfato de sodio saturado, agua y después con salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo se somete a cromatografía eluyendo con 1-2% de MeOH/CH2Cl2 para dar el producto del título (7.96 g, 22.5 mmol) como un sólido amarillo brillante . XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.14 (d, ÍH) , 8.02 (d, ÍH), 7.32 (bs, ÍH) , 1.60 (s, 9H) , El MS [M]+ = 354, 356, Patrón Cl.
C. Ester bencílico del ácido 4- (4-Cloro-lH-pirrolo [3, 2-c]piridin-2-ilmetil) -3-oxo-piperazina-1-carboxilico. Se añade ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de ester ter-butílico del ácido 2- (4-benciloxicarbonil-2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -4-cloro-pirrolo [3,2-c]piridina-l-carboxílico (5.66 g, 11.3 mmol) preparado de la misma manera descrita previamente) en CH2C12 (10 ml) . La solución se agita durante toda la noche, después se diluye con CH2C12 y se lava con NaHCOs saturada y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo se somete a cromatografía eluyendo con 1-5% de MeOH/CH2Cl2 para dar el producto del título (3.81 g, 9.56 mmol) como un sólido amarillo espumoso. XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.43 (bs, ÍH) , 8.08 (d, ÍH) , 7.38 (s, 5H), 7.18 (d, ÍH) , 6.51 (s, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.71' (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) . Rocío iónico [M+H]+ = 399, 401, patrón Cl.
D. Ester bencílico del ácido 4- (l-bencenosulfonil-4-cloro-lH-pirrolo[3,2-c] iridin-2-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-carboxílico. Se añade NaOH en polvo (0.96 g, 23.9 mmol) seguido por nBU4NHS0 (0.32 g, 0.96 mmol) y cloruro de sulfonil benceno (1.8 ml, 14.1 mmol) a una solución de ester bencílico del ácido 4- (4-cloro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmet?l) -3-oxo-piperazina-1-carboxílico (3.81 g, 9.56 mmol) en CH2C12 (32 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla pastosa resultante se agita durante 3.5 horas, después se diluye con CH2C12 y se lava con NaHC03 saturada y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo se somete a cromatografía eluyendo con 1-5% de MeOH/CH2Cl2 para dar el producto del título (5.06 g, 9.38 mmol). 1l? RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.23 (d, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 7.84 (d, 2H) , 7.61 (d, ÍH) , 7.51 (m, 2H) , 7.38 (s, 5H) , 6.50 (s, ÍH) , 5.18 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) . Rocío iónico [M+H]+ = 539, 541, patrón Cl .
E. 1- (1-bencenosulfoni1-4-cloro-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona . Se añade TMSI (2.7 ml, 19.0 mmol) a una solución de ester bencílico del ácido 4- (1-bencenosulfonil-4-cloro-lH-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -3-oxo-piperazina-1-carboxílico (5.06 g, 9.38 mmol) en CH3CN (134 ml) a 0°C. la mezcla de reacción se calienta a la temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se diluye con MeOH y se concentra a sequedad (esto se repite dos veces) . La mezcla se diluye con CH2C12 y se lava con NaHC03 saturada y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto crudo se somete a cromatografía eluyendo con 1-5% de Me0H/CHCl2 para dar el compuesto del producto del titulo (0.70 g, 1.74 mmol) y el material de inicio no reactivo (3.58 g, 6.64 mmol). XH RMN (CDC13, 300 MHz) d 8.20 (d, ÍH) , 7.93 (d, ÍH), 7.85 (d, 2H), 7.60 (d, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 6.50 (s, ÍH) , 5.01 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , Rocío iónico [M+H] + = 405, 407, patrón Cl.
F_. 1- (4-Amino-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) -4- (6-clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) piperazin-2-ona . Acetato de amonio anhidro (0.56 g, 7.2 mmol), fenol (0.45 g, 4.8 mmol) y 1- (1-bencenosulfonil-4-cloro-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-2-ona (0.31 g, 0.48 mmol) preparados como se describió previamente) son calentados a 100°C durante 3.5 fi días. La mezcla se deja enfriar a la temperatura ambiente, después el producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 100% de CH3CN después las fracciones del producto apropiado son liofilizadas para proporcionar el compuesto del título (1.29 g, 2.2 mmol) como un sólido blanco (22.4 mg, 0.038 mmol). XH RMN (DMS0-d6, 300 MHz) d 12.40 (bs, ÍH) , 12.00 (bs, ÍH) , 8.31 (d, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH) , 8.02 (bs, 2H) , 7.57 (dd, ÍH), 7.48 (m, ÍH) , 6.89 (d, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 4.60 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 4H) . LR-FAB MS, [M+H]+ = 476, 478.
EJEMPLO 248 4- [2 -(5--Cloro--tiofen--2--il) -etenosulfonil] • -5- ( + )-hidroximetil- X -(1H--pirrolo [3 , 2-c] piridin--2-ilmetil) -piperazin-2-ona. A. Ester ter-butílico del ácido 2- { 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) etenosulfonil] -2- (±) -hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxilico . Se añade borohidruro de sodio (0.005 g, 0.13 mmol) a una solución de ester ter-butílico del ácido 2-{ 4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -2- (±) -metoxicarbonil-6-oxo-piperazm-l-ilmetil } -pirrólo [3, 2-c] pirid?na-1-carboxílico (0.04 g, 0.07 mmol), (preparado a partir de ester ter-butílico del ácido 2- (2- (±) -metoxicarbonil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico, EJEMPLO 71, y cloruro de 2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonilo, EJEMPLO 3, usando el procedimiento descrito en el EJEMPLO 214, parte A) en MeOH (3 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas, después se apaga con agua y se concentra in vacuo. El producto crudo (0.04 g) se toma en el paso siguiente sin purificación adicional.
EL 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -5- ( +) -hidroximeti1-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil ) -piperazin-2-ona. Se añade ácido trifluoroacético (1.8 ml) a una solución de ester ter-butílico del ácido 2-{ 4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -2- (±) -hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico (0.04 g) en CH2C12 (4.2 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas después se concentra in vacuo. El compuesto del título se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 100% de CH3CN y se liofilizan las fracciones del producto apropiado. XH RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.10 (s, ÍH) , 8.46 (d, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 7.14 (d, ÍH) , 7.01 (d, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 5.12 (bs, ÍH) , 4.80 (AB, 2H) , 3.98 (d, 2H), 3.90 (m, ÍH) , 3.40-3.50 (m, 4H) . APCl MS, [M+H]+ = 467, 469. Los compuestos siguientes son preparados a partir de materiales de inicio obtenidos usando los métodos de los Ejemplos 69, 70 y 71 y los cloruros de sulfonilo apropiados de acuerdo al método del Ejemplo 101.
Los siguientes compuestos enantioméricamente puros son obtenidos mediante la resolución quiral en una columna prep de QUIRACEL OD.
EJEMPLO 255. 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -6- (R) - hidroximetil-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin- 2-ona .
A. 6- (R) - (ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [2- (5-cIoro-tiofen-2-il) -etenosulfonil} -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2- ilmetil) -piperazin-2-ona. Se añade ácido trifluoroacético (0.25 ml) a una solución de ester ter-butílico del ácido 2-{ 2- (R) - (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil }-pirrolo[3,2-c]piridina-l-carboxílico (0.025 g, 0.037 mmol) en CH2C12 (0.5 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, después se concentra a sequedad. El residuo se diluye con CH2C12 y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra in vacuo. El producto crudo (0.019 g, 0.033 mmol) se usa en el paso subsecuente sin purificación adicional.
EL 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -6- (R) -hidroximetil-1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona . Se añade ácido acético glacial (3 ml, 0.046 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (92 ml, 0.092 mmol) a una solución de 6- (R) - (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etenosulfonil] -l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona (0.019 g, 0.033 mmol) en THF (0.5 ml) . La solución resultante se agita durante 4 horas, después se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 100% de CH3CN y as fracciones del producto apropiado son liofilizados para proporcionar el compuesto del título (0.009 g, 0.016 mmol) como un sólido blanco. XH RMN (DMS0-d6, 300 MHz) d 14.50 (bs, ÍH), 12.60 (bs, ÍH) , 9.18 (s, ÍH) , 8.38 (d, ÍH) , 7.89 (d, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 7.21 (d, ÍH) , 7.08 (d, ÍH), 6.90 (s, ÍH), 5.03 (s, 2H) , 4.63 (d, 2H) , 3.70 - 3.90 (AB, 2H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.21 (m, 2H) . Ms por rocío iónico, [M+H]+ = 467, 469, patrón Cl. Los compuestos siguientes son preparados a partir de los materiales de inicio obtenidos descritos en los Ejemplos 69, 70 y 71 y el cloruro de sulfonilo apropiado de acuerdo al método del Ejemplo 101. ^?s^ Xá ^íj EJEMPLO 268 1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- (6- clorobenzo [b] tiofeno-2-ilmetil) piperazin-2-ona . A una solución de disclorhidrato de l-(4- aminoquinazolino-7-ilmetil) piperazina-2-ona (1.84 g, 5.73 mmol), EJEMPLO 72, en DMF (20 ml) se añade 2-bromometil-6- cloro-benzo[b] tiofeno, EJEMPLO 5, (1.5 g, 5.73 mmol) y K2C03 (4.0 g, 28.7 mmol) . La solución se agita durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se diluye con agua. La solución se acidifica con ácido trifluoroacético. El producto se purifica por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) a 50% de CH3CN/H20 (0.1% de TFA). Las fracciones recolectadas apropiadas son liofilizadas para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.78 (bs, 3H) , 8.82 (s, ÍH) , 8.34 (d, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.81 (d, ÍH), 7.63 (d, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 4.71 (s, 2H), 3.95 (s, 2H) , 3.28 (m, 4H) , 2.80 (m, 2H) .
EJEMPLO 269. 1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) piperazin-2-ona . Una mezcla de 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) piperazin-2-ona (50 mg, 0.15 mmol), EJEMPLO 72, 6-cloro-2-clorormetilbencimidazol (30.5 mg, 0.15 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol) en 2 ml de DMF se agita a la temperatura ambiente durante toda la anoche. La mezcla se purifica en fase inversa por HPLC (CH3CN/H20/TFA) para dar la sal del ácido trifluoroacético de 1- ( 4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) piperazin-2-ona (25 mg) como un sólido. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) d 8.69 (s, ÍH) , 8.33 (d, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.75 - 7.69 (m, 3H) , 7.57 - 7.54 (m, ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 3.31 (m, 4H) , 2.99 (m, 2H) . MS m/z 422 (M+H) .
EJEMPLO 270. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzotioazol-2-ilmet?l) -piperazin-2-ona.
A una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona (76 mg, 0.23 mmol) , EJEMPLO 72, en 2 ml de DMF se añade carbonato de potasio (127 mg, 0.92 mmol) seguido por 6-cloro-2-clorometil-benzotiazol (preparado de acuerdo al procedimiento de B.L. Mylari, Synthesis Comm. 1989, 16, 2921) (50 mg, 0.23 mmol). La mezcal resultante se agita durante toda 1 anoche a la temperatura ambiente. El carbonato de potasio no disuelto se elimina por filtración y el licor madre se purifica por fase inversa de HPLC (10-100% de CH3CN/H20) . El producto deseado se obtiene como un sólido blanco con un punto de fusión de 123-126°C. C2?H?9CIN6OS MS m/z: 439, 441. Anal. Calculado para C2?H?9CIN6OS .2C2HF302 : C, 45.02; H, 3.17 N, 12.60. C Encontrado, 44.15; H, 3.19, N, 11.79.
EJEMPLO 271. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzooxazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona. El producto deseado (10.0 mg, 7%) se aisla como un sólido blanco. C2?H19ClN602 MS m/z: 423, 425.
EJEMPLO 272. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-benzotioazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona El producto deseado (19.0 mg, 22%) se obtiene como un sólido blanco C2?H?9ClN6OS MS m/z: 438, 440. Anal. Cale, para C21H?9ClN6OS • 2C2HF302: C, 45.02; H, 3.17 N, 12.60. Encontrado C, 43.35; H, 3.26; N, 12.65.
EJEMPLO 273. 3- [4- ( 4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-oxopiperazin-1-ilmetil] -7-cloro-lH-quinolin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 268, substituyendo la 3-bromometil-7-cloro-lH-quinolin-2-ona, EJEMPLO 8, por el 2-bromometil-6-clorobenzo [b] tiofeno. Le producto se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H20 (TFA al 0.1%) a CH3CN al 50%/H2O (TFA al 0.1%). Las fracciones colectadas, apropiadas, se liofilizan para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1ti NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 12.18 (bs, ÍH) , 9.75 (m, ÍH) , 8.86 (s, ÍH), 8.40 (m, ÍH) , 8.11 (d, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 7.69 (m, 2H) , 7.37 (m, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.47 (m, 4H) , 3.30 (m, 2H) . MS (rocío iónico) m/z 449, (M+H) . 3 8 EJEMPLO 274. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 3-cloro-lH-indol-6-ilmetil) -piperazin-ona A. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (3-cloro-l- (toluen-4-sulfonil) -lH-indol-6-ilmetil) -piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 268 utilizando el 6-bromometil-3-cloro-l- (toluen-4-sulfonil) -lH-indol, EJEMPLO 16, en lugar del 2-bromometil-6-clorobenzo [b] tiofeno. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.75 (bs, 2H) , 8.86 (s, ÍH), 8.40 (d, ÍH) , 7.64 (m, 2H) , 7.60 (d, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 7.23 (m, ÍH) , 7.19 (m, 2H) , 6.99 (d, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H) , 3.40 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) .
EL 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (3-cloro-lH-indol-6-ilmetil) -piperazin-ona A una solución del ditrifluoroacetato de l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (3-cloro-l- (toluen-4-sulfonil) -1H-indol-6-ilmetil) -piperazin-ona (31 mg, 0.04 mmoles) en 2 mL de MeOH se agregan 0.3 mL de solución de NaOH ÍN. La solución se calienta a 100°C durante 3 horas. Después de este tiempo, la solución se diluye con agua/acetonitrilo y se neutraliza con ácido trifluoroacético. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 60%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar el compuesto del título (21 mg, 0.03 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.71 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH), 8.40 (d, ÍH), 7.63 (m, 3H) , 7.53 (d, ÍH) , 7.50 (s, 1H) , 7.20 (d, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 4.30-3.10 (m, 8H) . ESI MS, [M+H] + = 421, 423 (patrón Cl) .
EJEMPLO 275. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) - (E) -alil] -piperazin-ona A una solución de bis-clorhidrato de l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona (100 mg, 0.31 mmoles), EJEMPLO 72, en 3 mL de DMF se agrega 2- (3-bromo- (E) -propenil) -5-cloro-tiofeno (73 mg, 0.31 mmoles), preparado como se describe en el EJEMPLO 17, y K2C03 (0.21 g, 1.54 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se diluye con agua/acetonitrilo y se neutraliza con ácido trifluoroacético. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 60%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar el compuesto del título (80 mg, 0.12 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.76 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) , 7.70 (s, ÍH), 7.62 (dd, ÍH) , 7.10 (m, 2H) , 6.90 (d, ÍH) , 6.05 (dt, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.77 (m, 4H) , 3.50 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) . ESI MS, [M+H]+ = 414, 416 (patrón Cl) . Anal.
(C20H2OC1N5OS-TFA2.0?201.1) C, H, N.
EJEMPLO 276. Ditrifluoroacetato de 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -but-2- (E) -enil] -piperazin-ona XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.70 (bs, 2H) , 8.82 (s, ÍH), 8.40 (d, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 7.10 (m, 2H) , 5.88 (t, ÍH) , 4.79 (s, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 3.49 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H), 2.09 (s, 3H) , El MS, [M+H]+ = 427, 429 (patrón Cl).
EJEMPLO 277. Ditrifluoroacetato de 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -metil- (E) -alil] -piperazin-ona XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.80 (bs, 2H) , 8.85 (s, ÍH), 8.41 (d, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.68 (d, ÍH) , 7.06 (d, ÍH) , 7.05 (d, ÍH) , 6.70 (bs, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 4.30 (bs, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 3.10 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) . ESI MS, [M+H]+ = 428, 430 (patrón Cl) .
EJEMPLO 278. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-bromo-furan-2-il) - (E) -alil] -piperazin-ona A una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-ona (50 mg, 0.20 mmoles), EJEMPLO 72, en 3 mL de acetonitrilo se agrega 3- (4-bromo-furan-2-il) - (E) -propenal (43 mg, 0.22 mmoles), preparado como se describe en el EJEMPLO 18, 2 gotas de HOAc y triacetoxiborohidruro de sodio (62 mg, 0.29 mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución se diluye con agua/acetonitrilo. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar el compuesto del título (48 mg, 0.07 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.75 (bs, 2H) , 8.85 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH) , 7.95 (s, ÍH), 7.69 (s, ÍH) , 7.62 (d, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 6.65 (d, ÍH) , 6.19 (dt, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.70 (m, 4H) , 3.50 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) . ESI MS, [M+H]+ = 441, 443 (patrón Br) .
** «.XatkX EJEMPLO 279. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 6-metoxi-piridin-3-il) - (E) -alil] -piperazin-ona Se burbujea nitrógeno (g) a través de una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-ona (100 mg, 0.39 mmoles), EJEMPLO 72, en 2 mL de CH3CN . Después de 5 minutos, se agregan éster 3- ( 6-metoxi-piridin-3-il) - (E) -alílico del ácido acético (75 mg, 0.36 mmoles), preparado como se describe en el EJEMPLO 19 en 2 mL de CH3CN, acetato de paladio (II) (cantidad catalítica) , trifenilfosfina (cantidad catalítica) , 2 mL de H20 y 0.5 mL de trietilamina a la solución. La mezcla se calienta a 80°C durante 1 hora. En este tiempo, la mezcla se enfría, se filtra y se concentra in vacuo. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 60%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar el compuesto del título (44 mg, 0.07 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.86 (s, ÍH) , 9.79 (s, ÍH) , 8.83 (s, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) , 8.25 (s, ÍH), 7.95 (d, ÍH), 7.75 (d, ÍH) , 7.63 (d, ÍH) , 6.86 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 6.32 (dt, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) . ESI MS, [M+H]+ = 405.
EJEMPLO 280. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) - (E) -alil] -4-oxi-piperazin-ona A una solución de ditrifluoroacetato de l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) - (E) -alil] -piperazin-ona (0.60 g, 0.94 mmoles), preparado como se describe en el EJEMPLO 275, en 25 mL de CH2C12 se agrega ácido m-cloroperoxibenzóico (0.30 g, 0.96 mmoles, grado puro al 55%) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentra in vacuo. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 60%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar el compuesto del título (0.5 mg, 0.76 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.68 (bs, 2H), 8.79 (s, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 7.12 (d, ÍH) , 7.06 (d, ÍH) , 6.17 (dt, ÍH) , 4.84 (s, 2H) , 4.53 (m, 2H) , 4.50 (AB, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 3.78 (m, ÍH) , 3.60 (m, ÍH) . ESI MS, [M+H]+ = 430, 432 (patrón Cl) .
EJEMPLO 281. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -prop-2-inil] -piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 275 utilizando el 2- (3-bromo-prop-l-inil) -5-cloro- ¡^ajfe tiofeno (preparado como se describe en el EJEMPLO 20) en lugar del 2- (3-bromo- (E) -propenil) -5-cloro-tiofeno. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 70%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar el compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 9.77 (bs, 2H) , 8.83 (s, ÍH) , 8.38 (d, ÍH), 7.63 (d, ÍH) , 7.58 (s, ÍH) , 7.25 (d, ÍH) , 7.13 (d, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.32 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) . ESI MS, [M+H]+ = 412, 414 (patrón Cl) .
EJEMPLO 282. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propil] -piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 278 utilizando el 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propionaldehído (EJEMPLO 28, Parte A) en lugar del 3-(4-bromo-furan-2-il) - (E) -propenal . El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 60%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.77 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) , 7.71 (s, ÍH), 7.60 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 6.77 (d, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 1.96 (m, 2H) . ESI MS, [M+H]+ = 416, 418 (patrón Cl).
EJEMPLO 283. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-prop-2-inil-piperazin-ona A_. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-prop-2-inil-piperazin-ona Se agrega bromuro de propargilo (0.29 g, 1.95 mmoles) a una solución que contiene 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-ona (0.5 mg, 1.95 mmoles), EJEMPLO 72, y K2C03 (0.40 g, 2.93 mmoles) en DMSO (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 15 min, la mezcla de reacción se divide entre NaHC03 acuoso (100 mL) y CH2C12 (100 mL) y las capas se separan. La fase acuosa se satura subsecuentemente con NaCl y se extrae tres veces con CHC13 (50 mL) . La fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (CH2C12 a MeOH al 10/CH2C12) para proporcionar 390 g (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 2.68 (m, ÍH) , 3.13-3.37 (m, 6H) , 4.07 (app q, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 7.28 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.72 (br s, 2H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP); m/z 296 IM+H) EJEMPLO 284. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 3-bifenil-2-il-prop-2-il) -piperazin-ona Una solución que contiene 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-prop-2-inil) -piperazin-ona (50 mg, 0.17 mmoles), EJEMPLO 283, 2-bromobifenilo (44 mg, 0.19 mmoles), Et3N (69 mg, 0.68 mmoles), (Ph3P)4PdCl2 (6 mg, 0.008 mmoles), y Cul (1 mg, 0.005 mmoles) en DMF anhidro (2 mL) se calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a 50°C y el solvente se substrae durante 16 horas bajo una corriente de nitrógeno. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, instantánea (CH2C12 a MeOH al 10%/CH2C12) para dar una goma incolora la cual se titula con alcohol etílico para proporcionar 4 mg (5%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.03 (s, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 7.21-7.55 (m, 11H) , 7.76 (br s, 2H) , 8.18 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) ppm; MS (rocío iónico) ; m/z 448 (M+H) .
EJEMPLO 285. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-ona A. Ester ter-butílico del ácido 3-{ 3- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-il] -prop-1-inil } -pirid?n-4-il) -carbámico Una solución que contiene 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-prop-2-inil) -piperazin-ona (100 mg, 0.34 mmoles), EJEMPLO 283, éster terc-butílico del ácido (3-yodo-piridin-4-il) -carbámico, EJEMPLO 69, Parte B, (108 mg, 0.34 mmoles), Et3N (140 mg, 1.36 mmoles), (Ph3P)4PdCl2 (12 mg, 0.017 mmoles), y Cul (2 mg, 0.01 mmoles) en DMF anhidro (5 mL) se agita a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc (25 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, instantánea (CH2C12 a MeOH al 10%/CH2C12) para proporcionar 59 mg (36%) del compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.49 (s, 9H) , 2.84 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 6.19 (br s, 2H) , 7.24 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.05 (d, J = 5.5 Hz, ÍH), 8.37 (s, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) m/z 488 (M+H) .
B. Ester terc-butílico del ácido 2- [4- (4-amino-quinazolin-7- il etil) -3-oxo-piperazin-1-ilmetil] -pirrólo [3, 2-c] piridin-1- carboxílico Se agrega 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (37 mg, "0.24 mmoles) a una suspensión que contiene éster terc-butílico del ácido 3-{ 3- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo- piperazin-1-il] -prop-1-inil }-piridin-4-il) -carbámico (59 mg, 0.12 mmoles) en CH3CN anhidro (5 mL) y la mezcla se calienta a 50°C. Se agrega dimetilformamida (1 mL) para solubilizar y la solución homogénea se mantiene durante 5 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc (25 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 50 mg del producto como un sólido crudo el cual se utiliza directamente sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.64 (s, 9H) , 2.78 (m, 2H), 3.30 (m, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 6.24 (br s, 2H) , 6.63 (s, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.81 (d, J = 5.8 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.99 (s, ÍH) , 8.39 (d, J = 5.8 Hz, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) ppm.
CL 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-ona A una solución que contiene ester ter-butílico del ácido 2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-ilmetil] -pirrólo [3, 2-c] piridin-1- carboxílico (50 mg, 0.12 mmoles) en CH2C12 (5 mL) se agrega TFA (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad, se diluye con agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 45% durante 30 min] para proporcionar 34 mg (73%, dos etapas) del compuesto del título como un sólido blanco, liofilizado. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 2.77 (s, 3H) , 3.23 (s, 2H), 3.31 (m, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 4.00 (br s, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 6.94 (s, ÍH) , 7.60 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 6.5 Hz, ÍH), 8.36 (m, 2H) , 8.81 (s, ÍH) , 9.18 (s, ÍH) , 9.73 (br s, 2H) , 12.87 (s, ÍH) ppm; MS (rocío iónico) m/z 388 (M+H). Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 72 usando los procedimientos descritos arriba X>Xkc&X&s !&r, X ?&^^&X¿** -&.
EJEMPLO 410. 1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro- tiofen-2-il) - (E) -acriloil] piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123 utilizando el bis-clorhidrato de l-(4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona, EJEMPLO 72, en lugar del bis-fluoroacetato de 4- (2-oxopiperazin-l-ilmetil) - benzamidina. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.77 (bs, 2H) , 8.83 (s, ÍH) , 8.40 (dd, ÍH) , 7.68 (d, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.58 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 4.33, 4.15 (m, 2H, rotámeros), 3.70 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) . ESI MS [M+H]+ = 458, 458 (patrón Br) .
Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 72 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 436. 4-Cloro-bencilamida del ácido 4- (4- aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-oxopiperazin-1-carboxílico A una solución de 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) - piperazin-2-ona (25 mg, 0.097 mmoles), EJEMPLO 72, en 1 mL de DMF se agrega isocianato 4-cloro-bencílico (22 mg, 0.13 mmoles), preparado como se describe en el EJEMPLO 37). Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, la solución se concentra. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 0.067 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.76 (bs, 2H) , 8.83 (s, ÍH) , 8.38 (d, ÍH), 7.64 (d, 1H) , 7.60 (s, ÍH) , 7.34 (d, 2H) , 7.31 (m, ÍH) , 7.26 (d, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 4.22 (d, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) . ESI MS [M+H]+ = 425, 427 (patrón Cl) .
EJEMPLO 437. ( 5-Cloro-tiofen-2-ilmetil) amida del ácido 4- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-oxopiperazin-1-carboxílico A una solución del ácido (5-cloro-tiofen-2-il) -acético (0.18 g, 1.04 mmoles), preparado como se describe en el EJEMPLO 27 en 6 mL de CH2C12 seco se agrega Et3N (0.15 mL g, 1.04 mmoles) y azida de difenilfosforilo (0.24 mL, 1.04 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas, luego se calienta a 50°C durante 2 horas. A la solución se le agrega 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) piperazin-2-ona (0.10 g, 0.41 mmoles), EJEMPLO 72, y Et3N (0.15 mL g, 1.04 mmoles) y la mezcla se calienta a 50°C durante 2 horas, luego se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se concentra. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 60%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 0.02 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.69 (bs, 2H) , 8.80 (s, ÍH) , 8.48 (d, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.41 (t, ÍH) , 6.90 (d, ÍH), 6.80 (d, ÍH) , 4.77 (d, 2H) , 4.30 (d, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) . ESI MS [M+H]+ = 431, 433 (patrón Cl) .
EJEMPLO 438. ( 5-Cloro-tiofen-2-il) amida del ácido 4- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-oxopiperazin-1-carboxílico A una mezcla de azida de 5-cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.29 mmoles, preparada como se describe en el EJEMPLO 38) y 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-ona (50 mg, 0.20 mmoles), EJEMPLO 72, en 3 mL de tolueno seco se calienta a 105°C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 60%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 0.02 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 10.04 (s, ÍH) , 9.71 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH) , 8.38 (dd, ÍH) , 7.64 (d, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 6.77 (d, ÍH) , 6.42 (d, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) . ESI MS [M+H]+ = 417, 419 (patrón Cl).
Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 72 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 446. Ester 5-cloro-tiofen-2-ilmetílico del ácido 4- (4- amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-1-carboxílico A una solución de 5-cloro-2-tiofen-metanol (0.10 g, 0.67 mmoles, preparado mediante la reducción con NaBH4 del 5- cloro-2-tiofen-carboxaldehído) en 6 mL de CH2C12 se agrega 1, 1' -carbonildiimidazol (0.11 g, 0.67 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se agrega 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) piperazin-ona (0.17 mg, 0.67 mmoles, EJEMPLO 72) y una cantidad catalítica de DMAP a la solución y la mezcla resultante se calienta a 35°C durante 18 horas. La mezcla se disuelve en agua/MeOH y el producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 100%. Las fracciones apropiadas se combinan y se liofilizan para prop.orcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ESI MS, [M+H]+ = 432, 434 (patrón Cl) . Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 72 utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 449. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (7-cloro- isoquinolin-3-ilmetil) -3- (S) -metil-piperazin-2-ona A una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - 3- metil-piperazin-ona, EJEMPLO 80, (0.06 g, 0.2 mmoles) en 2 mL de DMF se agrega 3-bromometil-7-cloroisoquinolina, EJEMPLO 11, (0.052 g, 0.20 mmoles), y K2C03 (0.08 g, 0.06 mmoles). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad. El producto crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN al 5%/H20 (TFA al 0.1%) a CH3CN al 50%/H2O (TFA al 0.1%). Las fracciones del producto se liofilizan para proporcionar el compuesto del título como una sal del ácido tristrisfluoroacético (0.06 mg, 0.08 mmoles) como un sólido blanco. 1ti NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.79 (bs, 2H) , 9.40 (s, ÍH), 8.73 (s, ÍH) , 8.33 (d, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 7.79 (d, ÍH) , 7.60 (m, 2H) , 4.80 (AB, 2H) , 4.72 (AB, 2H) , 4.28 (m, ÍH) , 3.54 (m, 4H) , 1.96 (d, 3H) . MS (rocío iónico) 447, 449 (patrón Cl) . Análisis elemental C28H25ClF6N6O6-3CF3CO2H-0.28H2O, cal. C = 45.38%, H = 3.35%, N = 10.58%; encontrado C = 45.38%, H = 3.35%, N = 10.63%.
EJEMPLO 450. 4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 3-cloro-lH-indol-6-ilmetil) -3- (S) -metil-piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 274 utilizando 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - 3-metil-piperazin-2-ona, EJEMPLO 80. XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 9.79 (bs, 2H) , 8.82 (s, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) , 7.61 (m, 3H) , 7.57 (d, ÍH) , 7.52 (d, ÍH), 7.49 (d, ÍH) , 7.20 (d, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 4.75 (AB, 2H), 4.57 (m, ÍH) , 4.23 (m, ÍH) , 3.97 (m, ÍH) , 3.50 (m, 3H) , 1.65 (d, 3H) . ESI MS, [M+H]+ = 435, 437 (patrón Cl) . Anal. (C23H23C1N60- 2.15TFA- 0.25H20) C, H, N. Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 80 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 465. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ 3- (4-cloro- tiofen-2-il) -acriloil] -3- (S) -metil-piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123, utilizando 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - 3-metil-piperazin-ona, EJEMPLO 80, y ácido 3- (4-cloro-tiofen- 2-il) -(E) -acrílico, EJEMPLO 26. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.74 (bs, 2H), 8.82 (s, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) , 7.62 (m, 5H) , 7.05 (d, ÍH), 4.92 (m, ÍH) , 4.80 (m, 2H) , 4.73 (m, ÍH) , 4.50 (m, ÍH) , 3.40 (m, 2H) , 1.42 (m, 3H) . ESI MS, [M+H]+ = 442, 444 (patrón Cl) . Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 80 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 478. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro- tiofen-2-il) -propil] -3- (S) -etil-piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 278 utilizando 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -3- etil-piperazin-ona, EJEMPLO 77 y 3- (5-cloro-tiofen-2-il) - propionaldehído, EJEMPLO 28. XH NMR (d6-DMSO + 1 gota de TFA, 300 MHz) d 9.80 (bs, 2H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) , 7.58 (m, 2H) , 6.88 (d, ÍH) , 6.70 (d, ÍH) , 4.72 (AB, 2H) , 4.00 (m, ÍH) , 3.72 (m, ÍH), 3.48 (m, 2H) , 3.23 (m, 3H) , 2.72 (m, 2H) , 1.96 (m, 4H) , 0.98 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z, (M+H) = 444, 446 (patrón Cl) .
Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 77 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 486. 1- ( -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro- tiofen-2-il) -acriloil] -3- (S) -etil-piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123, utilizando 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -3- etil-piperazin-ona, EJEMPLO 77 y ácido 3- (5-cloro-tiofen-2- il) - (E) -acrílico, EJEMPLO 25. XH NMR (d6-DMSO + 1 gota de TFA, 300 MHz) d 9.78 (bs, 2H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH) , 7.65 (m, 2H) , 7.50 (s, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.11 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 4.88 (m, 2H) , 4.60 (m, ÍH) , 4.31 (m, ÍH) , 3.52 (m, ÍH) , 3.30 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 0.88 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z, (M+H) = 456, 458 (patrón Cl) . Análisis elemental, cal. C22H22C1N502S-1.5C2HF302, %C = 47.89, %H = 3.78, %N = 11.17; encontrado %C = 47.34, %H = 4.00, %N = 11.12. Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 77 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 513. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123, utilizando 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-propil-piperazin-ona, EJEMPLO 78 y ácido 5-cloro-tieniloxiacético, EJEMPLO 24. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.78 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 7.60 (m, 2H) , 7.51 (s, ÍH) , 6.69 (m, ÍH) , 6.21 (d, ÍH) , 4.91 (AB, 2H) , 4.72 (m, 2H) , 3.84 (m, ÍH) , 3.52 (m, 2H) , 3.23 (m, ÍH) , 1.80 (m, 2H) , 1.24 (m, 2H) , 0.82 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z, 474, 476 (M+H) (patrón Cl) . Análisis elemental, cal. C22H22C1N502S-C2HF302-1.15H20 %C = 47.31, %H = 4.52, %N = 11.50; encontrado %C = 47.39, %H = 4.140, %N = 11.19.
EJEMPLO 514. 4- [3- ( 6-Amino-piridin-3-il) -acriloil] -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -propil-piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123, utilizando 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-propil-piperazin-ona, EJEMPLO 78 y ácido 3- ( 6-amino-piridin-3-il)-acrílico, EJEMPLO 36. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.73 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH), 8.36 (m, 2H) , 8.22 (m, 3H) , 7.62 (d, ÍH) , 7.52 (m, ÍH), 7.39 (m, ÍH) , 7.21 (m, ÍH) , 6.91 (d, ÍH) , 5.00 (m, 1H) , 4.78 (m, ÍH) , 4.60 (m, 2H) , 4.34 (m, ÍH) , 3.30 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.24 (m, 2H) , 0.90 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z, 446, 448 (M+H) (patrón Cl) . Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 78 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 524. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ 3- (5-cloro- tiofen-2-il) -alil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 278 utilizando 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -3- metoximetil-piperazin-ona, EJEMPLO 75 y 2- (3-bromo-propenil) - 5-cloro-tiofeno EJEMPLO 17. H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.74 (bs, 2H) , 8.80 (s, ÍH), 8.38 (d, ÍH) , 7.69 (m, 2H) , 7.02 (dd, ÍH), 6.84 (d, ÍH) , 6.02 (m, ÍH) , 4.76 (AB, 2H) , 3.86 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 3.23 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) . MS (rocío iónico) m/z, 458, 460 (M+H) (patrón Cl) . Análisis elemental, cal. C22H24C1N502S-2C2HF302-1.45H20 %C = 43.85, %H = 4.09, %N = 9.83; encontrado %C = 43.92, %H = 3.61, %N = 9.63. Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 75 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 532. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro- tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona A una solución del éster bencílico del ácido 4- (4- amino-quinazolin-7-ilmetil) -2-metoximetil-3-oxo-piperazin-l- carboxílico, EJEMPLO 75, (0.69 g, 2.29 mmoles) en 9 mL de DMF se agrega amina N, N-diisopropiletílica (0.89 g, 6.87 mmoles), TBTU (0.76 g, 2.36 mmoles), y ácido 5-cloro-2- tieniloxiacético, EJEMPLO 24, (0.40 g, 2.08 mmoles). La 10 solución se agita durante 16 horas. Después de este tiempo la solución se concentra. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%). Las fracciones del producto se liofilizan para dar el producto como un sólido 15 blanco (1.0 g, 1.57 mmoles). XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.70 (bs, 2H) , 8.78 (s, ÍH) , 8.29 (m, ÍH) , 7.55 (m, 2H) , 6.72 (m, Skt¿? M?*)*?.. . ,, ÍH) , 6.22 (m, ÍH) , 4.80 (m, 4H) , 3.78 (m, 4H) , 3.59 (m, 3H) , 3.31 y 3.2 (s, 3H, isómeros rotacionales). MS (rocío iónico) M+H = 476. Análisis Elemental: C21H22C1N504S • 1.4CF3C02H cal: C = 45.03%, H = 3.68%, N = 11.04%; encontrado C = 44.98%, H = 3.71%, N = 11.02%.
EJEMPLO 533. 1- (4-Amino-guinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-carbonil) -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona A una solución del éster bencílico del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2-metoximetil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico, EJEMPLO 75, (20 g, 0.066 mmoles) en 1.5 mL de DMF se agrega TBTU (923.4 mg, 0.073 mmoles), diisopropiletilamina (0.013 mL, 0.073 mmoles) y ácido 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-carboxílico (preparado a partir de la literatura en Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 71) (14.3 mg, 0.073 mmoles). La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla cruda se purifica directamente mediante HPLC de fase inversa (ACN al 10-70%/H2O) . El producto (30.1 mg, 55%) se aisla como un polvo blanco. C23H22C1N703 MS m/z: 480, 481. Anal. cale, para C23H22C1N703 • 2C2HF302: C, 45.81; H, 3.42 N, 13.85. Encontrado C, 45.19; H, 3.59; N, 13.76. Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 75 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 582. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 6-cloro- piridin-3-iloxi) -acetil] -3- (S) -etoximetil-piperazin-ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123, utilizando la 1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) - 3-etoximetil-piperazin-2-ona, EJEMPLO 79 y, ácido (6-cloro- piridin-3-iloxi) -acético, preparado de manera similar al procedimiento descrito en el EJEMPLO 29. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.73 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH) , 8.37 ( , ÍH) , 8.10 (m, ÍH) , 7.61 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 4.98 (m, 2H) , 4.65 (m, 2H) , 4.50 (m, ÍH) , 3.91 (m, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.59 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H), 1.07 (m, 3H) . MS (rocío iónico) m/z 485, 487 (M+H), (patrón Cl) . Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 79 utilizando los métodos descritos anteriormente .
Los siguientes compuestos se preparan a partir de los compuestos de los Ejemplos 81-85 utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 609, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- naftalen-2-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-6- (S) -metil-piperazin-2- ona, El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 268, utilizando la 1- ( 4-amino-quinazolin-7- ilmetil) -3-metoximetil) -6-metil-piperazin-2-ona, EJEMPLO 87, y 2-bromometil-6-cloronaftaleno, EJEMPLO 12. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.59 (s, ÍH) , 7.79 (d, ÍH) , 7.70-7.12 (m, 3H) , 7.68- 7.67 (m, 2H), 7.55 (d, ÍH) , 7.39 (d, ÍH) , 4.78 (d, 2H) , 3.98 (d, 2H) , 3.44 (s, 3H), 3.38 (t, ÍH) , 2.64 (m, 2H) , 1.26 (d, 3H) . MS (ISP) m/z 490, 492, (M+H), patrón Cl . Los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales de inicio obtenidos como se describe en el Ejemplo 87 utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 617. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro- tiof en-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -metoximetil-6-metil-piperazin-2- ona El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123 utilizando 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- metoximetil-6-metil-piperazin-ona, EJEMPLO 87, y ácido 5- cloro-2-tieniloxiacético EJEMPLO 24. 1R NMR (CD3OD 300 MHz) d 8.68 (s, ÍH) , 8.27 (d, ÍH) , 7.62 (m, 2H) , 6.54 (d, ÍH) , 6.18 (m, ÍH), 7.39 (d, ÍH) , 4.94 (m, 4H) , 4.15 (m, 2H) , 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.10 (m, 2H) , 1.28 (d, 3H) . Los siguientes compuestos se preparan a partir de los compuestos obtenidos como se describe en los Ejemplos 75-87 utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 636. ( 4-Cloro-fenil) -amida del ácido 4-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 436 utilizando 1- (4-amino-quinazolín-7-ilmetil) -3-metoximetil-piperazin-ona, EJEMPLO 75, y 4-clorofenilisocianato. XH NMR (DMS0-d6, 300 MHz) d 9.77 (bs, 2H) , 8.81 (s, ÍH), 8.70 (s, ÍH), 8.40 (d, ÍH) , 7.64 (d, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 7.49 (d, 2H) , 7.28 (d, 2H) , 4.88 (m, ÍH) , 4.80 (AB, 2H) , 4.19 (m, ÍH) , 3.74-3.42 (m, 4H) , 3.28 (s, 3H) . ESI MS, [M+H]+ = 455, 457 (patrón Cl) . Anal. (C22H23C1N603- TFA- 1.5H20) C, H, N.
EJEMPLO 637. (5-Cloro-tiofen-2-il) -amida del ácido 4-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 438 utilizando 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metil-piperazin-ona (EJEMPLO 80) y azida de 5-cloro-tiofen-2-carbonilo (EJEMPLO 38). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.01 (s, ÍH), 9.73 (bs, 2H) , 8.83 (s, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.58 (s, ÍH) , 6.79 (d, ÍH) , 6.44 (d, ÍH) , 4.85 (d, ÍH) , 4.71 (m, ÍH) , 4.69 (d, ÍH) , 4.17 (d, ÍH) , 3.50 (m, 3H) , 1.45 (d, 3H) . ESI MS, [M+H]+ = 431, 433 (patrón Cl). Anal.
(C19H?9ClN602S-TFA-1.9H20) C, H, N.
EJEMPLO 638. (5-Cloro-tiofen-2-il) -amida del ácido 4-(4-amino- quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l- carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 439 utilizando 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- metoximetil-piperazin-ona (EJEMPLO 75) y azida de 5-cloro- tiofen-2-carbonilo (EJEMPLO 38) . XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 10.00 (s, ÍH) , 9.73 (bs, 2H) , 8.82 (s, ÍH) , 8.40 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH), 7.60 (s, ÍH), 6.80 (d, ÍH) , 6.42 (d, ÍH) , 4.86 (d, ÍH), 4.80 (m, ÍH), 4.70 (d, ÍH) , 4.18 (d, ÍH) , 3.96 (dd, ÍH) , 3.60 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) . ESI MS, [M+H]+ = 461, 463 (patrón Cl) . Anal. (C20H2?ClN6O3S • TFA- 1.1H20) C, H, N. Los siguientes compuestos se preparan utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 663. (3S, 5RS) -1- ( -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6- cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona La (3S, 5RS) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5- dimetil-piperazin-2-ona (260 mg, 0.56 mmoles), EJEMPLO 88, se disuelve en 5 mL de DMF. Se agrega carbonato de potasio (193.4 mg, 1.4 mmoles) seguido por la adición de 2-bromometil-6- cloro-benzo [b] tiofeno (218 mg, 0.84 mmoles), EJEMPLO 5. Se deja agitar la reacción durante toda la noche. La mezcla cruda se purifica mediante HPLC de fase inversa (ACN al 10-70%/H2O) para dar el producto (27 mg, 6%) como una cera clara con un punto de fusión de 130-131°C. C24H24C1N50S MS m/z: 466, 468.
EJEMPLO 664. (3S, 5S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona y EJEMPLO 665. (3S, 5R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona La (3S, 5RS) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (60 mg, 0.13 mmoles) se disuelve en 1 mL de DMF. Se agrega carbonato de potasio (53 mg, 0.39 mmoles) seguido por la adición de 3-bromomalil-5-cloro-tiofeno (75 mg, 0.32 mmoles). Se deja agitar la reacción durante toda la noche. Se separan los dos epímeros mediante HPLC de fase inversa (ACN al 10-70%) en un rendimiento del 43%. El epímero mayor se asigna como la sal del ácido trifluoroacético de (3S, 5S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (30.8 mg) y se aisla como un sólido amarillo con un punto de fusión de 69-72°C. C22H24C1N50S MS m/z: 442, 444. El epímero menor se asigna como la sal del ácido trifluoroacético de (3S, 5R) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (13.1 mg) con un punto de fusión de 67-70°C. C22H24C1N50S MS m/z: 442, 444. ÍH NMR (CD3OD) d: 8.67 (s, ÍH) ; 8.31 (d, ÍH, J = 8.56 Hz); 7.83 (s, ÍH) ; 7.74 (d, 2H, J = 8.56 Hz); 7.14 (d, ÍH, J = 15.6 Hz); 6.92 (d, ÍH, J = 3.74 Hz) ; 6.10-6.03 (m, ÍH) ; 5.0-4.74 (m, 2H) ; 4.25-3.63 (m, 6H) ; 1.78 (d, 3H, J = 7.03 Hz); 1.50 (d, 3H, J = 6.47 Hz).
EJEMPLO 666. (3S, 5R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona La (3S, 5R) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (43 mg, 0.123 mmoles), el efímero menor del EJEMPLO 88, Parte D, se absorbe en cloruro de metileno a esta, se agrega trietilamina (0.034 mL, 0.25 mmoles) seguido por cloruro de 2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etensulfonilo (40 mg, 0.16 mmoles), EJEMPLO 3. La reacción se agita durante toda la noche, y el material crudo se purifica mediante cromatografía de capa delgada, preparativa (metanol al 15%/CH2C12) . El producto (1.4 mg, 2.3%) se aisla como una cera amarilla. C21H22C1N503S2 MS m/z: 492, 494. lH NMR (CD3OD) d 8.36 (s, ÍH); 8.03 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) ; 7.61 (s, ÍH) ; 7.49-7.44 (m, 2H) ; 7.19 (d, ÍH, J = 3.83 Hz); 6.98 (d, ÍH, J = 3.75 Hz) ; 6.76 (d, ÍH, J = 15.1 Hz); 4.86-4.71 (m, 2H) ; 4.45-4.39 (m, ÍH) ; 4.13-4.09 (m, ÍH) ; 3.64-3.7 (m, 2H) ; 1.63 (d, 3H, J = 7.09 Hz); 1.33 (d, 3H, J = 6.80 Hz).
EJEMPLO 667. ( 3S, 5S) -1- ( 4-Amino-quinazol?n-7-ilmetil) -4- [2- (5-cloro-tiof en-2-il) -etensulfonil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona El producto (7 mg, 9.4%) se aisla como un sólido amarillo con un punto de fusión de 218-221°C. C21H22C1N503S2 MS m/z: 492, 494. ÍH NMR (CD30D) d 8.37 (s, ÍH) ; 8.10 (d, ÍH, J = 8.57 Hz) ; 7.61-7.45 (m, 3H) ; 7.24 (d, ÍH, J = 3.94 Hz) ; 6.98 (d, ÍH, J = 3.85 Hz) ; 6.71 (d, ÍH, J = 15.1 Hz) ; 4.76 (s, 2H) ; 4.32 (m, ÍH) ; 3.71 (m, ÍH) ; 3.36 (m, 2H) ; 1.62 (d, 3H, J = 7.06 Hz) ; 1.20 (d, 3H, J = 6.63 Hz) .
EJEMPLO 668. (3S, 5S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona El producto deseado (5.4 mg, 8.5%) se aisla como un sólido amarillo con un punto de fusión de 224-226°C. C23H22C1N503S2 MS m/z: 516, 518.
EJEMPLO 669. (3S, 5S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona A una solución de (3S, 5S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (42 mg, 0.147 mmoles), el epímero mayor del EJEMPLO 88, Parte D, en 2 mL de DMF se agrega TBTU (52 mg, 0.162 mmoles), trietilamina (0.02 mL, 0.162 mmoles) y ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) acrílico (28 mg, 0.15 mmoles), EJEMPLO 25. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC de fase inversa (ACN al 10-70%/H2O) . El producto (35.5 mg, 36%) se aisla como un sólido amarillo con un punto de fusión de 116-120°C. C22H22C1N502S : MS m/z: 456, 458. Anal. cale, para C22H22C1N502S»C2HF302: C, 50.57; H, 4.07; N, 12.29. Encontrado: C, 46.48; H, 3.64; N, 11.04.
EJEMPLO 670. (4-Bromo-fenil) -amida del ácido (3S, 5R) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetiI) -2, 6-dimetil-oxo-piperazin-l-carboxílico Se agrega isocianato de 4-bromo-fenilo (20.8 mg, 0.105 mmoles) a una solución de ( 3S, 5S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3, 5-dimetil-piperazin-2-ona (30 mg, 0.105 mmoles), el epímero menor del EJEMPLO 88, Parte D, en 1 mL de DMF. La reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiente. El producto (21.4 mg, 33%) se aisla a partir de HPLC de fase inversa (ACN al 10-70%/HO) como un sólido blanco. La fusión del compuesto es a 142-144°C. C22H23BrN602 MS m/z: 483, 485. Anal. cale, para C22H23BrN602»2C2HF302: C, 43.90; H, 3.54; N, 11.81. Encontrado: C, 44.52; H, 3.86; N, 12.44.
EJEMPLO 671. (4-Bromo-fenil) -amida del ácido ( 3S, 5S) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-oxo-piperazin-l-carboxilico El producto deseado (35 mg, 47%) se aisla como un sólido blanco con un punto de fusión de 142-144°C. C23H23BrN602«2C2HF302: C, 43.90; H, 3.54; N, 11.81. Encontrado: C, 44.73; H, 3.59; N, 12.38.
EJEMPLO 672. (4-Cloro-fenil) -amida del ácido (3S, 5S) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2, 6-dimetil-oxo-piperazin-l-carboxílico El producto (24.7 mg, 50%) se obtiene como un sólido blanco con un punto de fusión de 123-125°C. C22H23C1N602 MS m/z: 439, 441. Anal. Cale, para C22H23C1N602»2C2HF302 : C, 46.82; H, 3.78; N, 12.60. Encontrado: C, 47.69; H, 4.33; N, 13.32.
EJEMPLO 673. 1- (4-Aminoquinolin-7-ilmetil ) -4- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-ona A_. 1- ( 4-Cloroquinolin-7-ilmetil) -4- ( 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona Se trata clorhidrato de 1- (4-cloroquinolin-7-ilmetil) -3- (S) -metilpiperazin-2-ona (0.49 g, 1.4 mmoles), EJEMPLO 89, con acetonitrilo (20 mL) , trietilamina (1.2 mL, 8.4 mmoles) y una solución de cloruro de 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonilo (0.41 g, 1.54 mmoles), EJEMPLO 1, en acetonitrilo (10 mL) a 0°C. Después de 2 horas, la solución se verte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para dar el compuesto del título (0.45 g, 0.95 mmoles). MS m/z: 506, [M+H]+; ?H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.8 (d, ÍH) , 8.15 (d, ÍH) , 7.9 (d, 2H) , 7.85 (s, ÍH) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 6.8 (s, ÍH) , 4.8 (s, 2H), 4.0 (s, 2H) , 3.4-3.45 (m, 4H) .
B. 1- ( 4 -Azidoquinolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-ona Se disuelve 1- (4-cloroquinolin-7-ilmetil) -4- ( 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-ona (0.52 g, 1.03 mmoles) en DMF (15 mL) , se trata con azida de sodio (0.52 g, 8.0 mmoles), cloruro de tetrabutilamonio (0.1 g, 0.36 mmoles) y se calienta a 65°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría, se verte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca (sulfato de sodio) y se concentra para dar el compuesto del título (0.5 g, 1.04 mmoles). XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 9.0 (d, ÍH) , 8.2 (d, ÍH) , 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 2H) , 7.8 (d, ÍH) , 7.6 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 6.9 (s, ÍH), 4.85 (s, 2H) , 4.0 (s, 2H) , 3.5-3.7 (m, 4H) .
CL 1- ( 4-Aminoquinolin-7-ilmetil) -4- ( 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-ona Una suspensión de 1- (4-azidoquinolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-ona (0.05 g, 1.04 mmoles) en 100 mL de ácido acético/metanol (aprox. 1:10) se trata con Pd/C al 10% (0.15 g) y se agita bajo hidrógeno durante 1.5 horas. La solución resultante se filtra a través de Celita y el filtrado se evapora in vacuo. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (elución del gradiente del 30% de TFA acuoso al 0.1%/acetonitrilo hasta acetonitrilo al 100%) y se liofiliza para dar el compuesto del título (0.39 g, 0.86 mmoles). MS (ISP) m/z 487, 489, (M+H), patrón Cl. Los siguientes compuestos se preparan a partir del compuesto del Ejemplo 89 ó 91 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 683. (S) -1- (4-Aminoquinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5- clorotiofen-2-il) -alil-3-metilpiperazin-2-ona A. (S) -1- (4-Cloroquinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-clorotiofen-2- il) -alil] -3-metilpiperazin-2-ona Se trata clorhidrato de (S) -1- (4-cloroquinolin-7- ilmetil) -3-metilpiperazin-2-ona (0.25 g, 1.0 mmoles), EJEMPLO 91, con 2- (3-Bromo- (E) -propenil) -5-cloro-tiofeno (0.35 g, 1.2 mmoles), EJEMPLO 17, y carbonato de potasio (0.5 g, 3 mmoles). La suspensión resultante se sonifica durante 10 minutos luego se agita vigorosamente durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se verte en agua y se extrae con acetato de etilo (2 X 150 mL) . La capa orgánica se lava con agua (4 X 200 mL) , se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se somete a cromatografía (metanol al 3%/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título (0.31 g, 0.73 mmoles) .
EL (S) -1- (4-Aminoquinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-clorotiofen-2- il) -alil] -3-metilpiperazin-2-ona Se trata la (S) -1- (4-cloroquinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5- clorotiofen-2-il) -alil] -3-metilpiperazin-2-ona (0.35 g, 0.82 mmoles) con fenol (2 g) y acetato de amonio (0.7 g, 9.1 mmoles) y se calienta a 120°C en un recipiente sellado durante 1 hora. Durante el enfriamiento, la solución se divide entre NaOH 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con NaOH 2 N fresco (3 X 100 mL) y agua. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.15 g, 0.35 mmoles). MS (ISP) m/z 427, 429, (M+H) , patrón Cl. Los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales de inicio preparados como se describe en los Ejemplos 61-64, 89 ó 91 utilizando los métodos descritos anteriormente .
EJEMPLO 703, ;S) -1- (4-Aminoquinolin-7-ilmetil) -4- [3- (4- brornotiofen-2-il) -acriloil-3-metil-piperazin-2-ona A^ (S) -1- (4-Cloroquinolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 4-bromotiofen-2- il) -acriloil] -3-metil-piperazin-2-ona Se trata el clorhidrato de (S) -1- (4-cloroquinolin-7- ilmetil) -3-metilpiperazin-2-ona (0.35 g, 1.4 mmoles), EJEMPLO 91, con DMF (20 mL) , ácido 3- (4-bromotiofen-2-il) - (E) -acrílico (0.32 g, 1.4 mmoles), preparado de acuerdo al EJEMPLO 26, utilizando 4-bromotiofen-2-carboxaldehído, trietilamina (0.21 mL, 1.4 mmoles) y tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (0.45 g, 1.4 mmoles) y se calienta a 50°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas luego se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentra y el residuo se somete a cromatografía (metanol al 5%/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título crudo (0.5 g, 0.9 mmoles). MS m/z: [M+H]+ = 504. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.9 (d, ÍH), 8.2-8.3 (m, 2H) , 8.0 (s, ÍH) , 7.7-7.8 (m, ÍH) , 7.4 (s, ÍH) , 7.3-7.4 (m, ÍH) , 6.7-6.8 (m, ÍH) , 6.6 (d, ÍH) , 5.1-5.2 (m, ÍH) , 4.6-4.7 (m, 2H) , 3.4-3.6 (m, 2H) , 3.0-3.3 (m, 2H) , 1.5 (d, 3H) .
B. (S) -1- (4-Aminoquinolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-bromotiofen-2-il) -acriloil] -3-metil-piperazin-2-ona Se trata la (S) -1- (4-cloroquinolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-bromotiofen-2-il) acriloil] -3-metil-piperazin-2-ona (0.50 g, 0.9 mmoles) con fenol (aprox. 2 g) y acetato de amonio (0.5 g, 6.4 mmoles) y se calienta a 120°C en un recipiente sellado durante 1 hora. Durante el enfriamiento, la solución se divide entre NaOH 2 N y acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con NaOH 2 N fresco (3 X 100 mL) y agua. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (elución del gradiente del 10% de TFA acuoso al 0.1%/acetonitrilo hasta acetonitrilo al 100%) para dar el compuesto del título (0.22 g, 0.56 mmoles). MS m/z: [M+H]+ = 485, 487, patrón Cl . XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.2-8.4 (m, 2H) , 7.7-7.8 (m, 2H), 7.6 (d, ÍH) , 7.5 (s, ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 6.9- 7.0 (m, ÍH) , 6.7 (d, ÍH) , 5.0-5.1 (m, ÍH) , 4.9 (q, 2H) , 4.3- 4.4 (m, ÍH) , 3.5-3.7 (m, 2H) , 3.3-3.4 (m, 2H) , 1.5 (d, 3H) . Los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales de inicio preparados como se describe en los Ejemplos 75-87 utilizando los métodos descritos anteriormente. 4 EJEMPLO 718. 1- (4-Aminocinnolin-7-ilmetil) -4- [2- (5- clorotiofen-2-il) -etensulfonil] -piperazin-2-ona A . 1- (4-Clorocinnolin-7-ilmetil) -4- [2- ( 5-clorotiofen-2-il) - etensulfonil] -piperazin-2-ona Se trata el clorhidrato de 1- (4-clorocinnolin-7- ilmetil) -piperazin-2-ona (0.14 g, 0.4 mmoles), EJEMPLO 90, con acetonitrilo (20 mL) , trietilamina (2 mL, 14 mmoles) y cloruro de 2- (5-clorotiofen-2-il) eten-sulfonil (0.097 g, 0.4 mmoles), EJEMPLO 3, a 0°C. La solución se templa a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava con solución de bicarbonato de sodio al 10% y agua, se seca (sulfato de sodio) y se concentra para dar el compuesto del título (0.17 g, 0.35 mmoles). MS m/z: [M+H]+ = 483; XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.4 (s, ÍH) , 8.4 (s, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 7.7 (d, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 6.95 (d, ÍH) , 6.35 (d, ÍH), 4.9 (s, 2H) , 4.0 (s, 2H) , 3.4-3.5 (m, 4H) .
B. 1- (4-Aminocinnolin-7-ilmetil) -4- [2- (5-clorotiofen-2-il) -etensulfonil] -piperazin-2-ona Se trata la 1- (4-clorocinnolin-7-ilmetil) -4- [2- (5-clorotiofen-2-il) -etensulfonil] -piperazin-2-ona (0.06 g, 0.12 mmoles) con fenol (0.20 g) y acetato de amonio (0.2 g, 2.6 mmoles) y se calienta a 120°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo y se lava con NaOH 1 N (3 X 100 mL) y agua. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (TFA acuoso al 20% (0.1%) /acetonitrilo hasta acetonitrilo al 100%). Las fracciones que contienen el producto deseado se liofilizan para obtener el compuesto del título (0.02 g, 0.043 mmoles). MS m/z: [M+H]+ = 464; XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.6 (s, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 7.1 (d, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 4.9 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.6 (m, 4H) .
EJEMPLO 719. 4- ( 6-Cloro-tieno [2 , 3-b] piridin-2-sulfonil) -1- [2- (piridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona La 1- [2- (piridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona (0.20 mmoles), EJEMPLO 90, se disuelve en MeCN (5 mL) y se trata con 4-metilmorfolina (0.055 mL, 0.50 mmoles). Se agrega gota a gota cloruro de 6-cloro-tieno [2 , 3-b] piridin-2-sulfonilo (54 mg, 0.20 mmoles) en MeCN (2 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se somete a purificación con HPLC, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.021 g, 0.037 mmoles). MS m/z 452, 454 (M+l); XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.37 (d, ÍH) , 8.30 (b, ÍH), 8.12 (d, ÍH), 8.02 (s, ÍH) , 7.97 (d, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 6.88 (d, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.60-3.48 (m, 8H) .
EJEMPLO 720. 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [2-(metil-piridin-4-il-amino) -etil] -piperazin-2-ona Una porción (aprox. 50%) de la 1- [2- { (metil) - (piridin- 4-il) -amino}-etil] -piperazin-2-ona, EJEMPLO 93 se hace reaccionar con cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonilo (54 mg, 0.20 mmoles), EJEMPLO 1, utilizando el mismo procedimiento como se describe en el EJEMPLO 719. El residuo obtenido después de la purificación con HPLC se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:4:95) como eluyente para dar el compuesto del título (30 mg, 0.064 mmoles) como un sólido blanco. MS m/z 465, 457 (M+l); XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.15 (d, 2H) , 7.88 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.47 (d, ÍH) , 6.47 (d, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 3.43 (d, 2H) , 3.30 (d, 2H) , 2.98 (s, 3H) .
EJEMPLO 721. 4- [2- (5-CIoro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -1- [2- (3-metil-piridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona La 1- [2- (3-metil-piridin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona (38 mg, 0.16 mmoles), EJEMPLO 94, se hace reaccionar con cloruro de 2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etensulfonilo (40 mg, 0.16 mmoles) , EJEMPLO 3, utilizando el mismo procedimiento como se describe en el EJEMPLO 719. La purificación con HPLC de fase inversa da el compuesto del título (29 mg, 0.052 mmoles) como un sólido blanco. MS m/z 441, 443 (M+H); XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.08 (d, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.56 (d, ÍH) , 7.30 (d, ÍH) , 7.02 (s, ÍH), 7.00 (d, ÍH) , 6.78 (d, ÍH) , 3.87 (s, 2H) , 3.70- 3.50 (m, 8H) , 2.15 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales de inicio obtenidos como se describe en los Ejemplos 92-97 utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 736 . 4 - ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil ) -1- [ 2- (piridazin-4-ilamino) -etil] -piperazin-2-ona El clorhidrato de 1- [2- (piridazin-4-ilamino) -etil] - piperazin-2-ona (0.5 g, 1.7 mmoles), EJEMPLO 95, se hace reaccionar con cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonilo (0.40 g, 1.5 mmoles), EJEMPLO 1, utilizando esencialmente el mismo procedimiento como se describe en el EJEMPLO 719. La purificación con HPLC de fase inversa da el compuesto del título (0.34 g, 0.75 mmoles) como un sólido blanco. MS m/z (M+H=452); XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.6 (d, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.9 (d, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 7.2 (d, ÍH) , 3.8 (s, 2H) , 3.4-3.7 (m, 8H) .
EJEMPLO 737. 1- [3- (4-Amino-piridin-3-il) -propenil] -4- [2- (5- cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -piperazin-2-ona El éster terc-butílico del ácido 4- [3- (4-terc- butoxicarbonilamino-piridin-3-il) propenil] -3-oxo-2-piperazin- 1-carboxílico del EJEMPLO 96, Parte B (45 mg, 0.10 mmoles) se disuelve en TFA al 20%/CH2Cl2 y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentra hasta un residuo. El residuo se disuelve en MeCN (2.5 mL) y se trata con 4- metilmorfolina (0.027 mL, 0.25 mmoles). Luego se agrega gota a gota cloruro de 2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etensulfonilo (24 mg, 0.10 mmoles), EJEMPLO 3, en MeCN (1 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se somete a purificación con HPLC de fase inversa, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.040 g, 0.037 mmoles). MS m/z 439, 441 (M+l); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.20 (br, ÍH), 8.10 (s, ÍH) , 8.08 (d, ÍH) , 7.60 (d, ÍH) , 7.53 (d, ÍH), 7.35 (d, ÍH) , 7.21 (d, ÍH) , 7.07 (d, ÍH) , 6.82 (d, ÍH) , 5.27 (m, ÍH) , 3.88 (s, 2H) , 3.60-3.50 (m, 4H) , 3.30 (d, 2H) . Los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales de inicio obtenidos como se describe en los Ejemplos 92-97 utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 743. 4- [2- (5-Clorotiofen-2-il) -etensulfonil] -1- (2- pirrolo [3, 2-c] piridin-1-iletil) -piperazin-2-ona Se trata la 4- (benciloxicarbonil) -1- (2-pirrolo [3, 2- c]piridin-l-iletil) -piperazin-2-ona (0.028 g, 0.074 mmoles), EJEMPLO 98, con HC02H al 4%/MeOH (5 mL) y una cantidad catalítica de negro de Pd durante 5 minutos. La mezcla de reacción se filtra, se lava con metanol y el filtrado se concentra hasta un residuo. El residuo se trata con acetonitrilo (3 mL) , N-metilmorfolina en exceso (0.04 mL) y cloruro de 2- (5-clorotiofen-2-il) -eten-sulfonilo (0.018 g, 0.074 mmoles), EJEMPLO 3, y se procesa como usualmente (EJEMPLO 719) . La purificación cromatográfica, adicional (NH4OH/MeOH/CH2Cl2: 1/4/95) da el compuesto del título: MS m/z 451, 453 (M+H); XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.93 (bs, ÍH) , 824 (bs, ÍH), 7.41 (d, ÍH), 7.23 (d, ÍH) , 7.14 (m, 2H) , 6.94 (d, ÍH) , 6.68 (d, ÍH), 6.18 (d, ÍH) , 4.43 (t, 2H) , 3.67 (t, 2H) , 2.88 (t, 2H) , 2.66 (t, 2H) .
EJEMPLO 744. 4-Prop-2-inil-l- ( lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A. Ester terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico Una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c]piridin-l-carboxílico (4.3 g, 13.0 mmoles), EJEMPLO 69, en CH3CN (250 mL) se enfría a 0°C. Se agrega carbonato de potasio (1.98 g, 14.3 mmoles) a la mezcla de reacción seguido por bromuro de propargilo (1.55 g, 13.0 mmoles). La mezcla se templa lentamente a temperatura ambiente y se mantiene hasta que se completa el consumo del material de inicio se observa mediante TLC (aprox. 8 horas). La mezcla se concentra a sequedad y luego se divide entre NaHCOs acuoso (200 mL) y CH2C12 (200 mL) y se separan las capas. La fase acuosa se extrae dos veces con CH2C12 (100 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12 hasta MeOH al 5%/CH2Cl2) para proporcionar 3.38 g (70%) del compuesto del título como un sólido amarillo, pálido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.69 (s, 9H), 2.34 (t, J = 2.4 Hz, ÍH) , 2.89 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.45 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 3.52 (m, 2H) , 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.42 (br s, ÍH) , 7.88 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, ÍH) , 8.41 (d, J = 5.8 Hz, ÍH) , 8.78 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) ppm; MS (El) m/z 368 (M+) .
B. 4-Prop-2-inil-l-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3,2-c]piridin-l-carboxílico (1.3 g, 3.53 mmoles) en CH2C12 (100 mL) se agrega TFA (20 mL) a 0°C. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y luego se divide entre NaHCOs acuoso (500 mL) y CH2C12 (200 mL) y se separan las capas. La fase acuosa se extrae cuatro veces con CH2C12 (100 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12 hasta MeOH al 10%/CH2C12) para proporcionar 616 mg (65%) del compuesto del título como un sólido amarillo, pálido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 2.27 (app t, J = 2.4 Hz, ÍH) , 2.76 (m, 2H) , 3.33 (s, 2H) , 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H), 6.47 (s, ÍH) , 7.23 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.28 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.85 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 9.34 (br s, ÍH) ppm; MS (El) : m/z 268 (M+) .
EJEMPLO 745. 1 , 4-Bis- ( lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A. Ester terc-butílico del ácido 2- { 4- [3- ( 4-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -prop-2-inil] -2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico Una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3,2-c]piridin-l-carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles), EJEMPLO 743, éster terc-butílico del ácido (3-yodo-piridin-4-il) -carbámico (87 mg, 0.27 mmoles), EJEMPLO 69, Parte B, Et3N (110 mg, 1.08 mmoles), (Ph3P) PdCl2 (10 mg, 0.013 mmoles), y Cul (1 mg, 0.008 mmoles) en DMF anhidro (5 mL) se agita a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc (25 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12 hasta MeOH al 10%/CH2C12) para proporcionar 77 mg (51%) del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros aprox. 2:1) rotámero mayor: d 1.53 (s, 9H) , 1.69 (s, 9H), 2.98 (m. 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 6.43 (s, ÍH) , 7.89 (m, ÍH) , 8.09 (m, 2H) , 8.34 (m, ÍH) , 8.41 (m, ÍH) , 8.75 (m, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) : m/z 561 (M+H) .
B. Ester terc-butílico del ácido 2- [4- (1-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico Se agrega 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (42 mg, 0.27 mmoles) a una suspensión que contiene éster terc-butílico del ácido 2- { 4- [3- (4-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -prop-2-inil] -2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (77 mg, 0.14 mmoles) en CH3CN anhidro (10 mL) y la mezcla se calienta a 50°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se divide entre CH2C12 (50 mL) y agua (50 mL) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con CH2C12 (25 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 85 mg del compuesto del título como un sólido crudo el cual se utiliza directamente sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.68 (s, 9H) , 1.70 (s, 9H) , 2.91 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H), 3.49 (m, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 4.95 (d, J = 1.1 Hz, 2H) , 6.39 (d, J = 0.7 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 0.7 Hz, ÍH) , 7.86 (m, ÍH), 8.41 (m, ÍH) , 8.76 (br s, ÍH) , 8.82 (br s, ÍH) ppm; MS (El) : m/z 561 (M+H) .
CL 1, -Bis- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 2- [4- ( 1-terc-butoxicarboni1-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -pirrólo [3,2-c]p?ridin-l-carboxílico (85 mg, 0.14 mmoles) en CH2C12 (5 mL) se agrega TFA (1 mL) a 0°C y la solución se deja templar lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad, se diluye con agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 45% durante 30 min.] para proporcionar 35 mg (36%, dos etapas) del compuesto del título como un sólido liofilizado, amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.80 (m, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 4.76 (s, 2H), 6.88 (s, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 7.85 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 8.37 (d, J = 6.7 Hz, ÍH) , 8.38 (d, J = 6.7 Hz, ÍH) , 9.17 (s, ÍH) , 9.19 (s, ÍH) , 12.80 (s, ÍH) , 12.96 (s, ÍH) , 14.91 (br s, 2H) ppm; MS (rocío iónico): m/z 361 (M+H). C23H25C1N40S MS m/z: 441, 443. Los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales de inicio obtenidos como se describe en los Ejemplos 69-71 utilizando los métodos descritos anteriormente. . ?ÉMB_ft Los siguientes compuestos se preparan a partir de la 3- (S) -metoximetil-1- (iH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) - piperazin-2-ona utilizando los procedimientos descritos anteriormente .
EJEMPLO 768. 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-carbonil) -1- (1H- pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona A. Ester terc-butílico del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen- 2-carbonil) -2-oxopiperazin-l-ilmetil] - (pirrólo [3, 2-c] piridin- 1-carboxilico El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123 utilizando el ácido 6-cloro-benzo [b] tiofen-2- carboxílico, EJEMPLO 1 y éster terc-butílico del ácido 2- (2- oxopiperazin-1-ilmetil] -(pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico, EJEMPLO 69. La mezcla se agita durante toda la noche, luego se concentra a sequedad. El residuo se diluye con CH2C12 y se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido. El material crudo se puede utilizar en la etapa subsecuente sin purificación adicional .
B_. 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-carbonil) -1- (lH-pirrolo [3,2-c] piridin-2-ilmetil) piperazin-2-ona Se agrega gota a gota ácido trifluoroacético (0.5 mL) a una solución del éster terc-butílico del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-carbonil) -2-oxopiperazin-l-ilmetil] - (pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (0.14 g, 0.27 mmoles) en 6 mL de CH2C12 a 0°C. Después de 1 hora, se retira el baño helado y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 100% y las fracciones del producto, apropiadas, se combinan y se liofilizan para proporcionar el compuesto del título (0.07 g, 0.13 mmoles) como un sólido blanco. ESI MS, [M+H]+ = 425, 427 (patrón Cl) . Los siguientes compuestos se preparan utilizando los materiales de inicio obtenidos como se describe en el Ejemplo 69 utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 784. Ester metílico del ácido (+) - [1- ( 4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo- piperazin-2-carboxílico A. Ester 3-metílico del éster 1-alílico del ácido (±)-4-[3- benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -5-oxo-piperazin-l, 3- dicarboxílico A una solución que contiene éster 3-metílico del éster 1-alílico del ácido (S) -5-oxo-piperazin-l, 3-dicarboxílico (0.43 g, 1.77 mmoles), EJEMPLO 56, y 2- (benzhidriliden-amino) - 4-bromometil-benzonitrilo (0.66, 1.77 mmoles), EJEMPLO 13, en DMF anhidro (5 mL) a 0°C se agrega NaH al 60% (78 mg, 1.95 mmoles). Después de 30 min., la mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente y se mantiene durante 6 horas. La mezcla de reacción se apaga cuidadosamente con agua y luego se diluye con agua y éter dietílico. Las capas se separan y la fase orgánica se lava dos veces con agua, salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2:1 a hexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 0.37 g (39%) del compuesto del título como un sólido cristalino. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3.01-3.22 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.86-3.92 (m, ÍH) , 4.42-4.58 (m, 4H) , 5.25 (m, 2H), 5.93 (m, ÍH) , 6.57 (br s, ÍH) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.17-7.51 (m, 9H) , 7.76 (m, 2H) ppm; MS (rocío iónico) : m/z 537 (M+H) .
B. Ester metílico del ácido (±) -1- [3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico Se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (237 mg, 0.2 mmoles) a una solución que contiene éster 3-metílico del éster 1-alílico del ácido (±) -4- [3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -5-oxo-piperazin-l, 3-dicarboxílico (1.10 g, 2.05 mmoles) y morfolina (894 mg, 10.2 mmoles) en CH2C12 (30 mL) . Después de aprox. 5 min., la mezcla de reacción se absorbe sobre gel de sílice y se somete a cromatografía (CH2C12 a MeOH al 10%/CH2C12) para proporcionar 900 mg (97%) del compuesto del título como un aceite amarillo, viscoso. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 1.83 (br s, ÍH) , 2.95 (dd, J = 13.5 4.3 Hz, ÍH) , 3.27 (br, d, J = 13.5 Hz, ÍH) , 3.46-3.72 (m, 4H) , 3.72 (s, 3H) , 5.40 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 6.57 (br s, ÍH) , 6.83 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 7.17-7.50 (m, 9H) , 7.75-7.77 (m, 2H) ppm; MS (rocío iónico) : m/z 453 (M+H) .
C. Ester terc-butílico del ácido (±) -2- (4- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-metoxicarbonil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil) -5-cloro-indol-l-carboxílico A una mezcla del éster metílico del ácido (±)-l-[3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (630 mg, 1.39 mmoles) y K2C03 (380 mg, 2.78 mmoles) en CH3CN anhidro (5 mL) a 0°C se agrega éster terc-butílico del ácido 2-bromometil-5-cloro-indol-l-carboxílico (720 mg, 2.09 mmoles), EJEMPLO 21, en CH3CN (4 mL) . La mezcla de reacción se deja templar a temperatura ambiente luego se mantiene durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico/agua y se separan las capas. La fase orgánica se lava dos veces con agua, salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se somete a cromatografía sobre sílice (CH2C12 a MeOH al 2%/CH2Cl2) para proporcionar 550 mg (55%) del compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
D. Ester terc-butílico del ácido (±) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-metoxicarbonil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil) -5-cloro-indol-1-carboxílico El éster terc-butílico del ácido (±)-2-(4-[3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-metoxicarbonil-5-oxo-piperazin-1-ilmetil) -5-cloro-indol-l-carboxílico parcialmente purificado (550 mg, 0.76 mmoles) se suspende en MeOH en grado reactivo (20 mL) . A la mezcla heterogénea se agrega HCl 12M (5 gotas) y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente hasta homogeneidad (aprox. 30 min.). La mezcla de reacción se divide entre éter dietílico y agua que contiene NaHC03 en exceso (500 mL) . Las capas se separan y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (CH2C12 a MeOH al 2%/CH2Cl2) para proporcionar 400 mg (94%) del compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción. MS (ciclo ISP) : 532 (M+H) .
E. Ester terc-butílico del ácido (±) -2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metoxicarbonil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico Una solución que contiene éster terc-butílico del ácido (±) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-metoxicarbonil-5- oxo-piperazin-1-ilmetil) -5-cloro-indol-l-carboxílico (100 mg, 0.18 mmoles), 1, 3, 5-triazina (146 mg, 1.81 mmoles), y HOAc glacial (99 mg, 1.81 mmoles) en EtOH absoluto (10 mL) se mantiene a reflujo durante 16 horas. Se agrega una segunda porción de 1, 3, 5-triazina (146 mg, 1.81 mmoles) y HOAc glacial (99 mg, 1.81 mmoles) y la mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante unas 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el producto crudo se diluye con agua/CH3CN y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 26 mg (20%) del compuesto del título como un sólido blanco el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción sin caracterización adicional.
F. Ester metílico del ácido (±) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico A una solución que contiene éster terc-butílico del ácido (+) -2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metoxicarbonil-5-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxílico (26 mg, 0.03 mmoles) en CH2C12 (4 mL) se agrega ácido trifluoroacético (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentra in vacuo y luego se disuelve en agua/CH3CN y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 10 mg (47%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.62 (m, ÍH) , 3.05-3.51 (m, 4H) , 3.59 (s, 3H) , 3.81 (d, J = 14.0 Hz, ÍH) , 4.26 (m, ÍH) , 4.69 (ABq, ?AB = 310 Hz, JAB = 16.4 Hz, 2H) , 6.26 (s, ÍH) , 7.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.30 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.47 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 9.69 (br s, 2H) , 11.17 (s, ÍH) ppm; MS (rocío iónico) : m/z 479 (M+H) .
EJEMPLO 785. Acido (+) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico A. Acido (+) -1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico Se agrega monohidrato de LiOH (380 mg, 9.06 mmoles) a temperatura ambiente a una solución que contiene éster terc-butílico del ácido (±) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-metoxicarbonil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil) -5-cloro-indol-l-carboxílico (1.0 g, 1.81 mmoles), EJEMPLO 784, Parte E, en ^•-"*-fna?# THF/MeOH/agua 1:1:1 (30 mL) . Después de 16 horas, se agrega HOAc (0.5 mL) y la mezcla de reacción se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en CH3CN/agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 378 mg (48%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.03 (m, ÍH) , 3.48 (m, ÍH) , 3.51 (ABq, ?AB = 69.2 Hz, JAB = 16.4 Hz, 2H) , 3.78 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 4.05-4.09 (m, 2H) , 5.04 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 6.41 (m, 2H) , 6.58 (s, ÍH) , 7.04 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, ÍH) , 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.51 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) : m/z 438 (M+H) .
B. Acido (±) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico Una solución que contiene ácido (±) -1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazm-2-carboxílico (200 mg, 0.30 mmoles), 1, 3, 5-triazina (244 mg, 3.00 mmoles), y HOAc glacial (180 mg, 3.0 mmoles) en EtOH absoluto (20 mL) se mantiene a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido se recolecta en un embudo Buchner y se lava con EtOH seguido por éter dietílico. El secado en horno in vacuo proporciona 13 mg (76%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.63 (m, ÍH) , 3.06 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 3.24-3.42 (m, 4H) , 3.68 (ABq, ?AB = 34.5 Hz, JAB = 14.1 Hz, 2H) , 3.96 (m, ÍH) , 4.63 (ABq, ?AB = 400 Hz, JAB = 15.8 Hz, 2H), 6.27 (s, ÍH) , 6.99 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, ÍH) ; 7.29 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.69 (br s, 2H) , 8.10 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 11.20 (s, ÍH) ppm; MS (rocío iónico) : m/z 465 (M+H) .
EJEMPLO 786. Metilamida del ácido (±) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico A una solución que contiene ácido (±) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (25 mg, 0.03 mmoles), EJEMPLO 785, y N-metilmorfolina (36 mg, 0.36 mmoles) en DMF anhidro (1 mL) se agrega clorhidrato de metilamina (10 mg, 0.14 mmoles) seguido por HATU (40 mg, 0.10 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el solvente se substrae bajo alto vacío y el residuo se disuelve en CH3CN/agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 22 mg (88%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dg-DMSO) d 2.57 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.70 (m, ÍH) , 3.0 (m, ÍH), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 14.2 Hz, ÍH) , 3.85 (m, ÍH) , 4.03 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 5.18 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 6.28 (s, ÍH), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.97 (m, ÍH) , 8.31 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 9.72 (br s, 2H) , 11.18 (s, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) : m/z 478 (M+H) .
Tabla 1: Análogos de Amida Derivados del Acido Carboxílico C-6 Los siguientes compuestos se preparan utilizando los procedimientos descritos anteriormente.
EJEMPLO 799. Ester metílico del ácido (+) - [ 1- ( 4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- oxo-piperazin-2-carboxílico Una solución que contiene éster metílico del ácido (+) -1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2- sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (42 mg, 0.08 mmoles), EJEMPLO 99, 1, 3, 5-triazina (40 mg, 0.48 mmoles), y HOAc glacial (30 mg, 0.48 mmoles) en EtOH absoluto (1 mL) se mantiene a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra y luego se disuelve en agua/CH3CN y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 17 mg (32%) del compuesto del título como un sólido blanco. ÍH NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.47 (m, ÍH) , 3.67 (s, 3H) , 3.71 (d, J = 1.6 Hz, ÍH), 4.00 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.05 (m, ÍH) , 4.52 (m, ÍH) , 4.72 (ABq, ?AB = 248 Hz, JAB = 16.5 Hz, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 8.05 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.23 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 9.57 (br s, 2H) ppm; MS (rocío iónico): m/z 546 (M+H).
EJEMPLO 800. Acido (+) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico Se agrega agua (1 mL) a una solución que contiene éster metílico del ácido (±) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (20 mg, 0.03 mmoles), EJEMPLO 799, en una mezcla 1:1 de THF/MeOH (2 mL) . Luego se agrega a temperatura ambiente, monohidrato de LiOH (15 mg, 0.35 mmoles). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [/Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 12 mg (63%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.69 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 3.97 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 4.08 (d, J = 11.7 Hz, ÍH) , 4.18 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 4.31 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 5.20 (d, J = 16.2 Hz, ÍH), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.88 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, ÍH) ; 8.06 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.16 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.34 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.54 (s, ÍH), 8.77 (br s, ÍH) ppm; MS (rocío iónico): m/z 532 (M+H) .
EJEMPLO 801. Amida del ácido (!) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico A una mezcla que contiene ácido (±) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (45 mg, 0.08 mmoles), EJEMPLO 800, N-metilmorfolina (18 mg, 0.18 mmoles), y HATU (35 mg, 0.09 mmoles) en DMF anhidro (1 mL) se agrega NH3 (7N en MeOH, 2 gotas, aprox. 0.5 mmoles) . La mezcla homogénea se agita 16 horas a temperatura ambiente y luego se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 25 mg (46%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.63 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 4.01 (m, 4H) , 5.17 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 7.58 (m, 3H) , 8.08 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.17 (s, ÍH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.34 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 9.63 (br s, 2H) ppm; MS (ciclo ISP): m/z 531 (M+H) . Los siguientes compuestos se preparan utilizando los procedimientos descritos anteriormente.
EJEMPLO 808. Ester metílico del ácido (±) -1- (4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6- oxo-piperazin-2-carboxílico A. Ester metílico del ácido (±) -1- [3- (benzhidriliden-amino) -4- ciano-bencil] -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo- piperazin-2-carboxílico A una solución que contiene éster metílico del ácido (±) -1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (1.17 g, 2.6 mmoles), EJEMPLO 784, Parte B, ácido 5-clorotiofen-2-iloxiacético (0.5 g, 2.6 mmoles), EJEMPLO 24, y N-metilmorfolina (0.58 g, 5.72 mmoles) en DMF anhidro (10 mL) se agrega HATU (1.09 mg, 2.86 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con CH2C12 (100 mL) y NaHC03 acuoso (100 mL) y las capas se separan. La fase acuosa se lava cuatro veces con CHC12 (100 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava una ve.z con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. La amida cruda se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 4:1 a 1:2) para dar 1.5 g del compuesto del título el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción. 1ti NMR (300 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros aprox. 2:1) rotámero mayor: d 3.55 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.60 (m, ÍH) , 3.69 (m, 5H) , 4.37 (d, J = 17.7 Hz, ÍH) , 4.62 (m, 2H) , 4.79 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 5.35 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 6.05 (d, J = 3.9 Hz, ÍH) , 6.52 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.18-7.49 (m, 11H) , 7.76 (m, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) m/z 627 (M+H) .
B. Ester metílico del ácido (±) -1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico Se agrega HCl concentrado (12M, 0.5 mL) a 0°C a una solución que contiene éster metílico del ácido (±)-l-[3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (1.5 g, 2.39 mmoles) en MeOH/THF 4:1 (25 mL) . Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y luego se divide entre una mezcla 1:1 de EtOAc/NaHC03 acuoso (200 mL) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con EtOAc y luego la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se somete cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 4:1 a 1:2) para proporcionar 934 mg (84%, dos etapas) del compuesto del título. XH NMR (300 MHz, CDC13, mezcla de rotámeros aprox. 2:1) picos seleccionados: d 3.16 (app. dd, J 14.0, 3.8 Hz, ÍH) , 3.68 (s, 3H) , 3.96 (app. dd, J = 3.8, 2.0 Hz, ÍH) , 4.17 (d, J = 17.7 Hz, ÍH) , 4.45 (br s, 2H) , 4.62 (m, 2H) , 4.87 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 5.21 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 6.07 (m, ÍH) , 6.51 (d, J = 3.8 Hz, ÍH) , 6.57 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 6.62 (br s, 2H) , 7.35 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) m/z 463 (M+H) . • ^¿&^¡¿A^¡ C. Ester metílico del ácido (±) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin- 2-carboxílico A una solución que contiene éster metílico del ácido (±) -1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (110 mg, 0.25 mmoles), 1, 3, 5-triazina (207 mg, 2.55 mmoles), y HOAc glacial (157 mg, 2.55 mmoles) en EtOH absoluto (5 mL) se mantiene a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y luego se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 50 mg (32%) del compuesto del título como un sólido blanco. ÍH NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.34-3.89 (m, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 4.14-4.54 (m, 3H) , 4.64 (br d, J = 14.4 Hz, ÍH) , 4.78-5.11 (m, 3H) , 6.19 (d, J = 4.1 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 4.1 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.79 (s, ÍH) , 9.71 (br s, 2H) ppm; MS (rocío iónico) m/z 490 (M+H) .
EJEMPLO 809. Metilamida del ácido (+) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico Se agrega agua (1 mL) a una solución que contiene éster metílico del ácido (+ ) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (20 mg, 0.03 mmoles), EJEMPLO 808, en una mezcla 1:1 de THF/MeOH (2 mL) . Luego se agrega a temperatura ambiente, monohidrato de LiOH (3 mg, 0.07 mmoles). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 25 mg (>100%) del ácido asociado como un sólido blanco después de la liofilización, el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción. A una mezcla que contiene ácido (±) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (12 mg, 0.02 mmoles), N-metilmorfolina (19 mg, 0.19 mmoles), y HATU (22 mg, 0.05 mmoles) en DMF anhidro (1 mL) se agrega clorhidrato de MeNH2 (5 mg, 0.19 mmoles). La mezcla de reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 7 mg (58%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, d6-DMSO) mezcla de rotámeros: d 2.51 (m, 3H) , 4.07-7.54 (m, 6H) , 4.87 (m, 2H) , 5.10 (m, ÍH) , 6.18 (m, ÍH), 6.74 (m, ÍH) , 7.62 (m, 2H) , 8.06 (br s, ÍH) , 8.32 (br d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 9.61 (br s, 2H) ppm; MS (ciclo ISP) m/z 489 (M+H) . El siguiente compuesto se prepara utilizando los procedimientos descritos anteriormente.
EJEMPLO 811. Acido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2- carboxílico Se agrega agua (0.5 mL) a una solución que contiene éster metílico del ácido (±) -1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- [ (5- cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (35 mg, 0.08 mmoles), EJEMPLO 808, Parte B, en una mezcla 1:1 de THF/MeOH (1 mL) . Luego se agrega a temperatura ambiente, monohidrato de LiOH (4 mg, 0.10 mmoles). Después de 16 horas, se agrega una porción adicional de monohidrato de LiOH (4 mg, 0.10 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante otras 2 horas luego se diluye con agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 40 mg (95%) del ácido asociado como un sólido blanco después de la liofilización el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción. MS (ciclo ISP) : m/z 449 (M+H) . Una solución que contiene ácido (+/-) -1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico (20 mg, 0.03 mmoles), 1, 3, 5-triazina (28 mg, 0.34 mmoles), y HOAc glacial (20 mg, 0.34 mmoles) en EtOH absoluto (6 mL) se mantiene a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y luego se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 60% durante 30 min.] para proporcionar 15 mg (75%) del compuesto del título como un sólido blanco. ÍH NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.75-4.38 (m, 5H) , 4.67 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 4.79 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.95 (m, ÍH), 5.09 (br d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 6.18 (m, ÍH) , 6.71 (m, ÍH) , 7.64 (m, 2H) , 8.31 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 9.64 (br s, 2H) ppm; MS (ciclo ISP) : m/z 476 (M+H) .
EJEMPLO 812. 4-Prop-2-inil-l- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A. Ester terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxilico Una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3,2-c]piridin-l-carboxílico (4.3 g, 13.0 mmoles), EJEMPLO 69, en CH3CN (250 mL) se enfría a 0°C. Se agrega carbonato de potasio (1.98 g, 14.3 mmoles) a la mezcla de reacción seguido por bromuro de propargilo (1.55 g, 13.0 mmoles). La mezcla se templa lentamente a temperatura ambiente y se mantiene hasta que se completa el consumo del material de inicio se observa mediante TLC (aprox. 8 horas) . La mezcla se concentra a sequedad y luego se divide entre NaHC03 acuoso (200 mL) y CH2C12 (200 mL) y se separan las capas. La fase acuosa se extrae dos veces con CH2C12 (100 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12 hasta MeOH al 5%/CH2Cl2) para proporcionar 3.38 g (70%) del compuesto del título como un sólido amarillo, pálido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.69 (s, 9H) , 2.34 (t, J = 2.4 Hz, ÍH) , 2.89 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.45 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 3.52 (m, 2H) , 4.95 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 6.42 (br s, ÍH) , 7.88 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, ÍH) , 8.41 (d, J = 5.8 Hz, ÍH) , 8.78 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) ppm; MS 2.76 (m, 2H) , 3.33 (s, 2H) , 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.45 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.47 (s, ÍH) , 7.23 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.28 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.85 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 9.34 (br s, ÍH) ppm; MS (El) : m/z 268 (M+) .
EJEMPLO 813. 1, 4-Bis- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A_. Ester terc-butílico del ácido 2-{ 4- [3- (4-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -prop-2-inil] -2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico Una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3,2-c]piridin-l-carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles), EJEMPLO 812, éster terc-butílico del ácido (3-yodo-piridin-4-il) -carbámico (87 mg, 0.27 mmoles), EJEMPLO 69, Parte B, Et3N (110 mg, 1.08 mmoles), (Ph3P)4PdCl2 (10 mg, 0.013 mmoles), y Cul (1 mg, 0.008 mmoles) en DMF anhidro (5 mL) se agita a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc (25 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2C12 i . .^.-.«.^ataja hasta MeOH al 10%/CH2C12) para proporcionar 77 mg (51%) del compuesto del título como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDCI3, mezcla de rotámeros aprox. 2:1) rotámero mayor: d 1.53 (s, 9H) , 1.69 (s, 9H) , 2.98 (m, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.56 (m, 2H), 3.78 (s, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 6.43 (s, ÍH) , 7.89 (m, ÍH) , 8.09 (m, 2H), 8.34 (m, ÍH) , 8.41 (m, ÍH) , 8.75 (m, ÍH) ppm; MS (ciclo ISP) : m/z 561 (M+H) .
B. Ester terc-butilico del ácido 2- [4- (1-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico Se agrega 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (42 mg, 0.27 mmoles) a una suspensión que contiene éster terc-butílico del ácido 2-{ 4- [3- (4-terc-butoxicarbonilamino-piridin-3-il) -prop-2-inil] -2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (77 mg, 0.14 mmoles) en CH3CN anhidro (10 mL) y la mezcla se calienta a 50°C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se divide entre CH2C12 (50 mL) y agua (50 mL) y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con CH2C12 (25 mL) y la fase orgánica, combinada, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar 85 mg del compuesto del título como un sólido crudo el cual se utiliza ^-utatbjto directamente sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.68 (s, 9H), 1.70 (s, 9H) , 2.91 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 4.26 (s, 2H) , 4.95 (d, J = 1.1 Hz, 2H) , 6.39 (d, J = 0.7 Hz, ÍH) , 6.68 (d, J = 0.7 Hz, ÍH) , 7.86 (m, 5 ÍH) , 8.41 (m, ÍH) , 8.76 (br s, ÍH) , 8.82 (br s, ÍH) ppm; MS (El) : m/z 561 (M+H) .
C. 1, 4-Bis- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2- ona 10 A una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 2- [4- (1-terc-butoxicarbonil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2- ilmetil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -pirrólo [3, 2-c] piridin-1- carboxílico (85 mg, 0.14 mmoles) en CH2C12 (5 mL) se agrega TFA (1 mL) a 0°C y la solución se deja calentar lentamente a 15 temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad, se diluye con agua y se purifica mediante HPLC de fase inversa [Amortiguador A: agua con/TFA al 0.1%; Amortiguador B: CH3CN con/TFA al 0.1%; Gradiente: B al 0% hasta B al 45% durante 30 min.] para 20 proporcionar 35 mg (36%, dos etapas) del compuesto del título como un sólido liofilizado, amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.80 (m, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.93 (s, 2H), 4.76 (s, 2H) , 6.88 (s, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 7.85 (d, J = fefea.». 6.6 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 8.37 (d, J = 6.7 Hz, ÍH), 8.38 (d, J = 6.7 Hz, ÍH) , 9.17 (s, ÍH) , 9.19 (s, ÍH) , 12.80 (s, ÍH) , 12.96 (s, ÍH) , 14.91 (br s, 2H) ppm; MS (rocío iónico): m/z 361 (M+H). C23H25C1N40S MS m/z: 441, 443.
EJEMPLO 814. 2-Amino-4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-l-ilmetil] -benzonitrilo A. Ester etílico del ácido { 1- [3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -2-oxo-piperidin-4-il } -acético Se agrega hidruro de sodio (140 mg, 3.51 mmoles) a una solución fría de éster etílico del ácido (2-oxo-piperidin-4-il) -acético (500 mg, 2.70 mmoles) en 10 mL de THF. Después de agitar durante cuarenta y cinco minutos, se agrega 2- (benzhidriliden-amino) -4-bromometil-benzonitrilo (1.43 g, 3.82 mmoles) , EJEMPLO 13, y la reacción se deja agitar durante toda la noche. Se substrae el THF, y el residuo se absorbe en 250 mL de acetato de etilo. Se apaga el hidruro de sodio en exceso con 5 mL de agua, y luego se vuelve acuoso y normal. El producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano) para dar el éster etílico del ácido {1- [3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -2-oxo-piperidin-4-il}-acético (732 mg, 57%) como un sólido amarillo claro.
C30H29N3O3 MS m/z: 480, 482. Anal. cale, para C30H29N3O3: C, 75.13; H, 6.09; N, 8.76. Encontrado C, 73.01; H, 6.02; N, 8.46.
B. Acido { 1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -2-oxo-piperidin-4-il } -acético A una solución de éster etílico del ácido {l-[3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -2-oxo-piperidin-4-il } -acético (732 mg, 1.53 mmoles) en 5 mL de THF se agrega hidróxido de sodio ÍN (1.53 mL, 1.53 mmoles). Después de agitar durante cuatro horas, se substrae el THF y se agrega EtOAc (500 mL) . La mezcla de reacción se acidifica hasta un pH de 6 y enseguida se vuelve acuoso y normal. El ácido carboxílico deseado (571 mg, 83% de rendimiento) se aisla como un sólido blanco.
C. N- (2-Amino-5-cloro-fenil) -2-{ 1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -2-oxo-piperidin-4-il } -acetamida A una suspensión de ácido { 1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -2-oxo-piperidin-4-il} -acético (190 mg, 0.422 mmoles) en THF (5 mL) y cloruro de metileno (3 mL) se agrega trietilamina (0.09 mL, 0.633 mmoles). La solución se enfría a 0°C, y se agrega cloroformiato de isopropilo 1M en tolueno (0.422 mL, 0.422 mmoles). La mezcla homogénea se deja calentar a temperatura ambiente, y se agrega 4-cloro-l,2-fenilen-diamina (150 mg, 1.06 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se substraen los solventes volátiles, y el residuo resultante se somete a cromatografía (Si02, MeOH al 5%/EtOAc) para dar la N-(2-amino-5-cloro-fenil)-2-{l-[3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -2-oxo-piperidin-4-il } -acetamida (200 mg, 82% de rendimiento). Cs4H3oClN502 MS m/z: 576, 578.
D. 2- (Benzhidriliden-amino) -4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil ) -2-oxo-piperidin-1-ilmetil } -benzonitrilo La acetamida (200 mg, 0.35 mmoles) se disuelve en 2 mL de ácido acético y se somete a reflujo durante tres horas. Se substrae el ácido acético, y el residuo se absorbe en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio, saturado. La concentración del solvente da el 2- (benzhidriliden-amino) -4-[4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-l-ilmetil } -benzonitrilo (200 mg, 100% de rendimiento) el cual se utiliza sin purificación adicional. C34H28C1N05 MS m/z: 558, 560.
E. Sal del ácido clorhídrico de 2-amino-4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-l-ilmetil] -benzonitrilo El benzonitrilo anterior (220 mg, 0.36 mmoles) se disuelve en 5 mL de metanol. Se burbujea ácido clorhídrico en la solución de metanol enfriado con hielo seguido por tres gotas de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se substrae el MeOH. El sólido blanco resultante se titula con EtOAc. Después de secar bajo alto vacío, la sal del ácido clorhídrico de 2-amino-4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-l-ilmetil] -benzonitrilo (145.6 mg, 87% de rendimiento) se obtiene como un sólido blanco. C21H20ClN5O: MS m/z: 394, 396.
EJEMPLO 815. 4- [4- ( 6-Cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzamidina Se burbujea ácido clorhídrico en una solución enfriada con hielo de 4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-1-ilmetil] -benzonitrilo (127 mg, 0.336 mmoles) en 10 mL de metanol. La solución también contiene tamices moleculares de 3Á. La reacción se almacena a -30 durante cuarenta y ocho horas. El metanol se condensa en el rotovapor. Se agrega metanol fresco (15 mL) seguido por una corriente de gas de amoniaco. La reacción se calienta a reflujo durante dos horas y media. La mezcla de reacción se filtra a temperatura ambiente. Se substrae el metanol del licor madre. El residuo resultante se purifica mediante HPLC de fase inversa (ACN al 0-50%/H2O) . El producto se aisla como un sólido blanco con un punto de fusión de 105-110°C. C2?H22ClN50 MS m/z: 396, 398. Anal. cale, para C21H22C1N50- 2C2HF302 : C, 48.13; H, 3.88; N, 11.22. Encontrado C, 45.05; H, 3.52; N, 9.89.
EJEMPLO 816. 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -piperidin-2-ona A una solución de la sal del ácido clorhídrico de 2-amino-4- [4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-1-ilmetil] -benzonitrilo (143 mg, 0.308 mmoles), EJEMPLO 814, Parte E, en 2 mL de etanol se agrega trietilamina (0.05 mL, 0.366 mmoles), ácido acético glacial (0.02 mL, 0.366 mmoles) y triazina (15 mg, 0.183 mmoles). La mezcla resultante se somete a reflujo durante toda la noche. Los solventes volátiles se substraen en el rotovapor, y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (Acetonitrilo al 0-50%/H2O) . El producto deseado (110 mg, 55% de rendimiento) se aisla como un polvo blanco con un punto de fusión de 128-132°C. C22H2?ClN60 MS m/z: 421, 423. Anal. cale. para C22H21C1N60: C, 48.12; H, 3.57; N, 12.95. Encontrado C, 45.79; H, 3.68; N, 11.94. H NMR (CD3OD) d 8.67 (s, ÍH) ; 8.31 (d, ÍH, J = 4.0 Hz); 7.83-7.55 (m, 5H) ; 4.93-4.73 (m, 2H) ; 3.48-3.42 (m, 2H) ; 3.31-3.21 (m, 2H) ; 2.71-2.58 (m, 2H) ; 2.43-2.33 (m, ÍH) ; 2.07-2.01 (m, ÍH) ; 1.82 - 1.69 (m, ÍH) .
EJEMPLO 817. 4- ( 6-Cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -1- (2, 4-diamino-quinazolin-7-ilmetil) -piperidin-2-ona La sal del ácido clorhídrico de 2-amino-4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-l-ilmetil] -benzonitrilo (70 mg, 0.15 mmoles), EJEMPLO 814, Parte E, piridina (1.0 mL) y clorhidrato de cloroformamida hecho recientemente (150 mg, 1.33 mmoles) se colocan en un tubo sellado y se calienta a 200°C. La mezcla resultante se calienta durante veinticuatro horas. La mezcla de reacción cruda se purifica directamente mediante HPLC de fase inversa (ACN al 0-50%/H2O) . El producto (53 mg, 45% de rendimiento) se aisla como un sólido marrón. C22H22C1N70 MS m/z: 436, 438. Anal. cale, para C22H22C1N70: C, 43.23; H, 3.24; N, 12.60. Encontrado C, 43.16; H, 3.44; N, 13.40.
EJEMPLO 818. 1- (4-Amino-2-metil-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -piperidin-2-ona Se burbujea una corriente de gas de cloruro de hidrógeno, intermitentemente a través de una mezcla enfriada con hielo de la sal del ácido clorhídrico de 2-amino-4- [4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -2-oxo-piperidin-l-ilmetil] -benzonitrilo (57 mg, 0.123 mmoles), EJEMPLO 814, Parte E, y acetonitrilo (0.03 mL, 0.93 mmoles) en 1.5 mL de dioxano durante seis horas. Se substrae el dioxano; el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (ACN al 0-40%/H2O) . El producto deseado (9.5 mg, 12% de rendimiento) se aisla como una cera clara. C23H23C1N60 MS m/z: 435, 437. Los siguientes compuestos se preparan utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 823 2- [4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2- oxopiperazin-1-il] -N- [2- ( 3H-imidazol-4-il) -etil] acetamida A. Ester bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilmetil-3-oxo-piperazin-1-carboxilico A una solución de éster bencílico del ácido 3-oxopiperazin-1-carboxílico (4.68 g, 20 mmoles) en 20 mL de DMF a 0°C se agrega hidruro de sodio (60%, 880 mg, 22 mmoles) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante una se agrega bromoacetato de t-butilo (4.68 g, 24 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la dilución con acetato de etilo (200 mL) , la mezcla se lava con salmuera (3 x 50 mL) . El residuo crudo obtenido a partir de la concentración de la fase orgánica se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/Hexano) para dar 5.57 g (80%) del éster bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilmetil-3-oxopiperazin-l-carboxílico como un sólido blanco.
B. Ester terc-butilico del ácido (2-oxo-piperazin-l-il) acético Se disuelve éster bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilmetil-3-oxopiperazin-l-carboxílico (2.0 g, 5.75 mmoles) en 20 mL de metanol y 2 mL de ácido acético. Se agrega paladio (5%) sobre carbón (100 mg) , y la mezcla de reacción se agita en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La mezcla se filtra y se concentra. Se agrega acetato de etilo, y la mezcla se neutraliza a pH 7 utilizando NaOH ÍN. La capa orgánica se concentra para dar el éster terc-butílico del ácido (2-oxo-piperazin-l-il) acético (1.22 g) .
C. Ester terc-butílico del ácido [4- ( 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] acético A una solución de éster terc-butílico del ácido (2- » oxo-piperazin-1-il) acético (1.22 g, 5.7 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno se agrega trietilamina (1.2 mL, 8.55 mmoles) y cloruro de 6-clorobenzotiofensulfonilo (1.52 g, 5.7 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo al 50%/hexano) da 2.3 g (92%) del éter terc-butílico del ácido [4- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] acético .
D. Acido [4- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-1-il] acético El éster terc-butílico del ácido [4- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] acético (500 mg, 1.13 mmoles) se disuelve en 1 mL de ácido trifluoroacético y 3 mL de CH2C12. Los solventes se substraen azeotrópicamente con tolueno. El ácido [4- (6-clorobenzo [b]tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] acético (438 mg) se aisla como un sólido blanco.
E. 2- [4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-l- il] -N- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] acetamida A una suspensión de ácido [4- ( 6-clorobenzo [b] tiofen-2- sulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] acético (47 mg, 0.12 mmoles) en 2 mL de tetrahidrofurano se agrega Et3N (0.025 mL, 0.18 mmoles) . La mezcla se enfría a 0°C, y se agrega una solución 1M de cloroformiato de isopropilo (0.12 mL, 0.12 mmoles). La mezcla se agita durante quince minutos y se agrega histamina (13.3 mg, 0.12 mmoles). La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La HPLC de fase inversa (AcCN/H20/TFA) da la sal del ácido trifluoroacético de 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxopiperazin-l-il] -N- [2- (3H-imidazol-4-il) -etil] acetamida (17 mg, 25%) como un sólido. pf 77-82°C; MS m/z 482 (M+H). Los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales de inicio apropiados utilizando el método del Ejemplo 823.
. , .. EJEMPLO 853. 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [3- (3H-imidazol-4-iI) -propil] -piperazin-2-ona A. Ester bencílico del ácido 3-oxo-4- [3- (3-tritil-3H-imidazol-4-il) -ali1-piperazin-1-carboxílico El éster bencílico del ácido 3-oxo-piperazin-l-carboxílico (702 mg, 3.0 mmoles) se disuelve en dimetilformamida (10 mL) y se enfría a 0°C. Se agrega hidruro de sodio (60%, 148 mg, 3.7 mmoles), seguido por la adición de 5- (3-cloro-propenil) -1-tritil-lH-imidazol (473 mg, 1.2 mmoles) . La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mayoría de la dimetilformamida se substrae al alto vacío. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (250 mL) y se apaga con agua. Las dos capas se separan con acetato de etilo (2 x 100 mL) se utiliza para extraer y se seca sobre sulfato de magnesio. El residuo después de la filtración y la concentración se somete a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano) para dar el éster bencílico del ácido 3-oxo-4- [3- (3-tritil-3H-imidazol-4-il) -alil-piperazin-1-carboxílico (360 mg) como el producto deseado.
B. Ester bencílico del ácido 4- [3- (3-terc-butoxicarbonil-3H- imidazol-4-il) -alil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico El éster bencílico del ácido 3-oxo-4- [3- (3-tritil-3H- imidazol-4-il) -alil-piperazin-1-carboxílico (360 mg, 0.62 5 mmoles) se agita vigorosamente en solución al 30% de ácido trifluoroacético y cloruro de metileno (10 mL) . Después de agitar durante tres horas, se substrae el grupo tritilo. Los solventes volátiles se substraen in vacuo, y el producto crudo se absorbe en cloruro de metileno (10 mL) . Se agrega piridina 10 (0.5 mL) y dicarbonato di-terc-butílico (176 mg, 0.81 mmoles) a la solución, y la mezcla resultante se deja agitar durante toda la noche. La mezcla de reacción se condensa y se purifica mediante columna instantánea (Si02, EtOAc al 20%/Hexano) para dar el éster bencílico del ácido 4- [3- (3- 15 terc-butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il) -alil] -3-oxo-piperazin-l- carboxílico (100 mg) .
C . Ester terc-butílico del ácido 5- { 3- [4- ( 6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-il] -propil }- 20 imidazol-1-carboxílico Se agrega paladio sobre carbón (10%, 15 mg) a una solución del éster bencílico del ácido 4- [3- (3-terc- butoxicarbonil-3H-imidazol-4-il) -alil] -3-oxo-piperazin-l- carboxílico (50 mg, 0.114 mmoles) en 5 mL de metanol. La ___a______¿_JBta»K... i . ^.^axi afc mezcla de reacción se deja agitar en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. El paladio se filtra, y los solventes volátiles se substraen en el rotovapor. El producto crudo (50 mg, 0.114 mmoles) se redisuelve en cloruro de metileno (5 mL) . Se agrega trietilamina (0.06 mL, 0.43 mmoles), cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonilo (39 mg, 0.15 mmoles), y la mezcla resultante se agita durante toda la noche. El producto crudo se purifica directamente mediante columna instantánea (Si02, EtOAc al 30%/Hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido 5-{ 3- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-il] -propil } -imidazol-1-carboxílico (30 mg) .
D. 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [3- (3H-imidazol-4-il) -propil] -piperazin-2-ona El éster terc-butílico del ácido 5- { 3- [ 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-il] -propil } -imidazol-1-carboxílico (30 mg, 0.055 mmoles) se agita vigorosamente en una solución al 30% de ácido trifluoroacético y cloruro de metileno (2 mL) . La reacción se completa después de agitar durante tres horas. Los solventes volátiles se substraen en el rotovapor, y el sólido gomoso se titula con éter varias veces para dar la sal del ácido trifluoroacético de 4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [3- (3H-imidazol-4- il) -propil] -piperazin-2-ona (30 mg) como un sólido amarillo. C18H19ClN4?3S2 (m/z)+: 439, 441. Anal. Cale. para C?8H?9ClN4?3S2-C2HF302: C, 43.44; H, 3.65 N, 10.13. Encontrado C, 42.03; H, 3.55; N, 8.26. Los siguientes compuestos se preparan utilizando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO 860. 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S, metoximetil-1- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona A. Ester bencílico del ácido 3-metoximetil-4- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico El compuesto del título se prepara por el método en el EJEMPLO 66, Parte A, substituyendo la 5- ( 4-bromometil-fenil) -2-metoxi-piridina por tolinitrilo de 4-bromometilo y éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico por el éster bencílico del ácido 3-oxo-piperazin-1-carboxílico. MS (ISP) m/z 476, (M+H) . 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1- [4- (6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara desprotegiendo el éster bencílico del ácido 3-metoximetil-4- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3-oxo-piperazin-l-carboxílico como se describe en el EJEMPLO 75, Parte C. La amina cruda se acopla entonces como se describe en el EJEMPLO 123 con el ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il)-(E) -acrílico, EJEMPLO 25. MS (ISP) m/z 516, 518 (M+H) , patrón Cl . Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo al método del Ejemplo 860.
EJEMPLO 874. l-(3-Amino-lH-indazol-6-ilmetil) -4-(6-cloro- benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A. 2-Amino-4- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -benzonitrilo A una solución de clorhidrato del éster bencílico del ácido 4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-oxo-piperazin-l-bencílico (4.0 g, 10.0 mmoles) en CH30H (45 mL) y CH2C12 (10 mL) se agrega Pd sobre carbón al 10% (0.6 g) . La mezcla se agita bajo una atmósfera de H durante 2 horas luego se filtra a través de una almohadilla de Celita. El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con NH3 7M al 10% en CH30H/CH2C12 para dar el compuesto del título (1.62 g, 7.0 mmoles). XH NMR (DMSO, 300 MHz) d 7.34 (d, ÍH), 6.64 (s, ÍH), 6.46 (d, ÍH) , 6.04 (bs, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.28 (s, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.77 (bs, ÍH) . MS (rocío iónico): m/z 231 (M+H)+.
B . 2-Amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo A una solución enfriada (0°C) de 2-amino-4- (2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -benzonitrilo (0.345 g, 1.5 mmoles) en DMF (2 mL) se agrega K2C03 anhidro, pulverizado finamente (0.311 g, 2.25 mmoles) y se deja agitar durante 20 minutos. A esta mezcla se agrega una solución de 2-bromometil-benzo [b] tiofeno (0.392 g, 1.5 mmoles) en DMF (3 mL) , se retira el baño helado y se deja agitar durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo alto vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con EtOAc al 55%/CH3OH al 5%/hexano para dar el compuesto del título (0.477 g, 1.16 mmoles) como un sólido blanco. XH NMR (DMSO, 300 MHz) d 8.06 (d, ÍH) , 7.78 (d, ÍH) , 7.37 (m, 3H) , 6.64 (s, ÍH) , 6.44 (d, ÍH) , 6.09 (bs, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.21 (m, 4H) , 2.72 (m, 2H) . MS (rocío iónico): m/z 411, 413 (M+H)+, patrón Cl.
C. 1- ( 3-Amino-ÍH-indazol-6-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A una solución enfriada (0°C) de 2-amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (0.365 g, 0.89 mmoles) en HCl concentrado (2.1 mL) se agrega gota a gota una solución de nitrito de sodio (0.068 g, 0.98 mmoles) en H20 (0.2 mL) . La mezcla de reacción se agrega a una solución enfriada (0°C) de dihidrato de cloruro de estaño (II) (1.61 g, 7.12 mmoles) en HCl concentrado (0.62 mL) y H20 (3 mL) . El precipitado se recolecta mediante filtración al vacío y se seca bajo alto vacío. El sólido crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con NH3 7M al 10% en CH30H/CH2C12 para dar el compuesto del título (0.144 g, 0.34 mmoles) como un sólido amarillo. XH NMR (DMSO, 300 MHz) d 11.35 (bs, ÍH) , 8.05 (d, 1H) , 7.78 (d, ÍH) , 7.64 (d, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 7.08 (s, ÍH) , 6.78 (d, ÍH) , 5.75 (s, ÍH) , 5.40 (bs, ÍH) , 4.58 (s, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.20 (m, 4H) , 2.70 (bt, 2H) . MS (rocío iónico): m/z 426 (M+H)+. Anal. Cale, para C2?H20N5OSCl; (H2O)0.25: C, 58.6; H, 4.8; N, 16.3. Encontrado C, 58.6; H, 4.7; N, 15.9. P.F. = 246-248°C.
EJEMPLO 875. 1- (3-Amino-lH-indazol-6-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) ] -piperazin-2-ona A. 2-Amino-4-{4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -2-oxo-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el EJEMPLO 874, Parte B utilizando el 2- (3-bromo-propenil) -5-cloro-tiofeno se obtiene el compuesto del título. MS (El) : m/z 386, 388 (M+) , patrón Cl .
EL 1- (3-Amino-lH-indazol-6-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) ] -piperazin-2-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el EJEMPLO 874, Parte C se obtiene el compuesto del título. XH NMR (DMSO, 300 MHz) d 11.32 (bs, ÍH) , 7.62 (d, ÍH) , 7.06 (s, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 6.96 (d, 1H) , 6.78 (d, ÍH) , 6.67 (d, ÍH) , 5.96 (m, ÍH), 5.32 (bs, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.19 (bt, 2H) , 3.12 (m, 4H) , 2.64 (bt, 2H) . MS (El) : m/z 401, 403 (M+) , patrón Cl. Anal. Cale. para C19H20C1N5OS : C, 56.8; H, 5.0; N, 17.4. Encontrado C, 56.6; H, 4.8; N, 17.2. P.F. = 167-169°C.
EJEMPLO 876. 1- (3-Amino-lH-indazol-6-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona A. 2 -Amino- - [4- (6-cloro-benzo [b] tio fen- 2 -sul fonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el EJEMPLO 874, Parte B excepto que utilizando el cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonilo, EJEMPLO 1, se obtiene el compuesto del título. MS (rocío iónico): m/z 461, 463 (M+H)+, patrón Cl .
B. 1- (3-Amino-lH-indazol-6-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento que en el EJEMPLO 874, Parte C se obtiene el compuesto del título. XH NMR (DMSO, 300 MHz) d 11.29 (s, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH), 8.08 (d, ÍH), 7.58 (m, 2H) , 7.05 (s, ÍH) , 6.70 (d, ÍH) , 5.30 (bs, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) . MS (rocío iónico) m/z 476, 478 (M+H)+, patrón Cl .
Anal. Cale, para C20H?8ClN5?3S2: C, 50.5; H, 3.8; N, 14.7. Encontrado C, 50.3; H, 3.6; N, 14.5. P.F. = 274-276°C. Los siguientes compuestos se preparan utilizando los procedimientos descritos anteriormente.
EJEMPLO 881. Ester terc-butílico del ácido 5-cloro- clorosulfonil-indol-l-carboxílico A. Ester terc-butílico del ácido 5-cloro-indol-l-carboxílico A una suspensión de NaH (60%, 1.0 g, 25.2 mmoles) en THF anhidro (50 mL) a 0°C se agrega 5-cloro-indol (2.73 g, 18.0 mmoles). Después de 20 min., se agrega dicarbonato de di- ......^.^.¡faia t-butilo (4.71 g, 21.6 mmoles) y la mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se divide entre éter dietílico (100 mL) y NH4C1 acuoso, saturado (100 mL) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico (2 x 50 mL) y luego los extractos orgánicos, combinados, se lavan una vez con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 30:1 a 20:1) para proporcionar 4.0 g (89%) del éster terc-butílico del ácido 5-cloro-indol-l-carboxílico como un sólido incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.66 (s, 9H) , 6.50 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) , 7.27 (m, ÍH) , 7.52 (s, ÍH), 7.60 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) ppm.
B. Ester terc-butílico del ácido 5-cloro-clorosulfonil-indol-1-carboxílico A una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 5-cloro-indol-l-carboxílico (4.0 g, 15.9 mmoles) en THF anhidro (60 mL) a -78 °C se agrega gota a gota t-Buli 1.7 M en pentano (11.2 mL, 19.0 mmoles) desde una jeringa. Después de 1 hora a -78 °C, se introduce el gas S02 en la mezcla de reacción durante 5-10 min. La mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente y luego se concentra a sequedad in va cuo .
El sólido resultante luego se suspende en hexano (80 mL) , se enfría a -60°C, y se agrega gota a gota S02C12 (2.6 g, 19.0 mmoles) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se divide entre EtOAc (100 mL) y NaHCOs acuoso (100 mL) . Las capas se separan y la fase orgánica se lava una vez con salmuera, se seca sobre MgS0 anhidro, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 100:1 a 30:1) para dar 3.35 g (60%) del éster terc-butílico del ácido 5-cloro-clorosulfonil-indol-1-carboxílico como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.73 (s, 9H) , 7.52 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) ppm.
EJEMPLO 882. Ester terc-butílico del ácido 6-cloro-2-clorosulfonil-indol-l-carboxílico A. Ester terc-butílico del ácido 6-cloro-indol-l-carboxílico A una suspensión de NaH (60%, 0.41 g, 10.3 mmoles) en THF anhidro (20 mL) a 0°C se agrega 6-cloro-indol (1.2 g, 7.4 mmoles) . Después de 10 min., se agrega dicarbonato de di-t-butilo (1.93 g, 8.88 mmoles) y la mezcla de reacción se templa lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se divide entre éter dietílico (100 mL) y NH4C1 acuoso, saturado (100 mL) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico (2 x 50 mL) y luego los extractos orgánicos, combinados, se lavan una vez con salmuera, se secan sobre MgS04 anhidro, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 10:1) para proporcionar 6.0 g (82%) del éster terc-butílico del ácido 6-cloro-indol-l-carboxílico como un sólido incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.66 (s, 9H) , 6.52 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) ppm.
B. Ester terc-butílico del ácido 6-cloro-clorosulfonil-indol-1-carboxílico A una solución que contiene éster terc-butílico del ácido 6-cloro-indol-l-carboxílico (2.1 g, 8.34 mmoles) en THF anhidro (30 mL) a -78°C se agrega gota a gota t-Buli 1.7 M en pentano (6 mL, 10.2 mmoles) desde una jeringa. Después de 1 hora a -78 °C, se introduce el gas S02 en la mezcla de reacción durante 5-10 min. La mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente y luego se concentra a sequedad in va cuo . El sólido resultante luego se suspende en hexano (80 mL) , se enfría a -60°C, y se agrega gota a gota S02C12 (0.81 g, 10.0 mmoles) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se divide entre éter dietílico (100 mL) y NaHC03 acuoso (100 mL) . Las capas se separan y la fase orgánica se lava una vez con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 100:1 a 30:1) para dar 5.34 g (64%) del éster terc-butílico del ácido 6-cloro-clorosulfonil-indol-1-carboxílico como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.74 (s, 9H) , 7.35 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, ÍH) , 7.63 (m, 2H) , 8.31 (m, ÍH) ppm.
EJEMPLO 883. Ester terc-butílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico Una solución de THF 0.25M de acetato terc-butílico (2.90 g, 25 mmoles) se agrega gota a gota a una solución fría (-78°C) de bis (trimetilsilil) amida de sodio (100 mL de solución de tolueno 0.5M) y 5-clorotiofen-2-carboxilato de etilo (Lancaster) (4.77 g, 25 mmoles) en 50 mL de THF. La reacción se deja templar a 0°C durante una hora. Después de agitar durante una hora adicional a 0°C, la reacción se verte en 100 mL de una solución de HCl 1M. La capa orgánica se extrae con salmuera y se evapora in va cuo . El residuo crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano para proporcionar el producto (4.54 g, 17 mmoles) como un aceite. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.53 (d, ÍH) , 6.98 (d, ÍH) , 3.78 (3, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
EJEMPLO 884. Metil-6-cloro-benzofurancarboxilato A. 4-Cloro-2-hidroxi-bencilalcohol A 7 g de LiAlH4 en 200 mL de THF se agrega en partes 15 g de ácido 4-clorosalicílico. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante una hora, se enfría y se agita a temperatura ambiente durante 21 horas. Se agrega gota a gota agua (7 mL) en THF (50 mL) , seguido por ácido clorhídrico ÍN (250 mL) , ácido clorhídrico concentrado (50 mL) y acetato de etilo (200 mL) . Después de la filtración sobre una almohadilla de Celita se separan dos capas, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra. El aceite café se disuelve en éter iso-propílico y se filtra sobre una columna corta de gel de sílice. Después de la concentración se cristaliza el sólido en ciciohexano, se filtra, se lava y se seca para dar el 4-cloro-2-hidroxi-bencilalcohol como un sólido blanco (9.7 g, 70% de rendimiento) . C7H7C102 MS (M+) m/z: 158, 160, patrón Cl .
B. Etil- (2-hidroximetil-5-cloro-fenoxi ) -acetato A una solución de 4-cloro-2-hidroxi-bencilalcohol (9.7 g, 61.3 mmoles) en 100 mL de DMF se agrega carbonato de potasio (17 g, 123.1 mmoles), y la suspensión resultante se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega bromoacetato de etilo (7.96 mL, 67 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se verte en 500 mL de agua, se extrae con acetato de etilo (500 mL) . La capa de acetato de etilo se separa, se lava con agua (500 mL) , salmuera (500 mL) y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración el etil- (2-hidroximetil- 5-cloro-fenoxi) -acetato se obtiene como un sólido blanco (13.7 g, 91% de rendimiento) . C??H?3C104, MS (M+) m/z: 244, 246, patrón Cl.
C. Etil- (2-formil-5-cloro-fenoxi) -acetato Se disuelve el etil- (2-hidroximetil-5-cloro-fenoxi) -acetato (2.44 g, 10 mmoles) en 40 mL de cloroformo. Se agrega óxido de manganeso (IV) activado (8.7 g, 100 mmoles) en dos porciones y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la filtración sobre una almohadilla de Celita y de la concentración del etil- (2-formil-5-cloro-fenoxi) -acetato (2.18 g, 90% de rendimiento) se obtiene como un aceite amarillo pálido. C11H11CIO4, MS (M+H)+: 243, patrón Cl .
D. Metil-6-cloro-benzofurancarboxilato Se disuelve magnesio (1.2 g, 50 mmoles) en 40 ml de metanol. Una solución de etil- (2-formil-5-cloro-fenoxi) -acetato (2.1 g, 8.65 mmoles) en 15 ml de metanol se agrega y la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante una hora, se enfría, se verte en ácido clorhídrico ÍN (150 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente el sólido amarillo se filtra, se lava completamente con agua y se seca. Se obtiene el metil-6-cloro-benzofurancarboxilato como un sólido amarillo (0.835 g, rendimiento del 46%). C?0H7ClO3, MS (M+) : 210, patrón Cl .
EJEMPLO 885. Ester bencílico del ácido 2-ciclopentil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico El compuesto del título se prepara como en el EJEMPLO 41, substituyendo el ácido CBZ-l-ammo-ciclopentilo-1-carboxílico por Cbz-metil-serina. XH NMR (CDC13 OD, 300 MHz) d 7.32 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 3.71 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.17 (m, 4H) , 1.8 (m, 4H) . MS (rocío iónico) m/z 289, (M+H).
Ejemplo 886 (+/-) -cis-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona .
A. (+/-) -cis-4-Decahidroquinoxalin-2-ona Se disuelve cis-1, 2-diaminociclohexano (4.1 g, 36 mmoles) en 150 ml de H20. Se agrega gota a gota ácido cloroacético (3.4 g, 36 mmoles) en 50 ml de H20 a 10°C en 5 minutos, luego se agrega gota a gota carbonato de potasio (7.9 g, 57 mmoles) en 30 ml de H20 a 10°C. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. La solución se calienta a 90°C durante 2 horas, se concentra. El sólido resultante se absorbe en tolueno hirviente (100 ml) , se filtra mientras está caliente, se concentra para dar la (+/-) -cis-4-decahidroquinoxalin-2-ona (0.8 g, rendimiento del 14%) como un sólido blanco. C8H?4N20, MS (M+H)+: 155.
B. (+/-) -cis-4-Benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona La (+/-) -cis-4-decahidroquinoxalin-2-ona (0.8 g, 5.19 mmoles) se suspende en 25 ml de H20. Se agrega NaHCOs (0.87 g, 10.35 mmoles) y la mezcla de reacción se enfría a 10°C. Se agrega gota a gota bencilcloroformiato (1 ml, 6.68 mmoles) a la mezcla agitada vigorosamente. Después de 20 horas a 5 temperatura ambiente el sólido se filtra, se lava completamente con H20, se seca con aire. El compuesto del título (1.46 g, rendimiento del 98%) se obtiene como un sólido blanco . C?6H20N2O3, MS (M+H)+: 289. 10 EJEMPLO 887. Ester terc-butílico del ácido 5-metil-3-oxo-2- propi1-piperazin-1-carboxílico A. Ester bencílico del ácido [ 1- (metoxi-metoxil-metil- 15 carbamoil] -carbámico A una solución de N-Cbz-L-alanina (1.2 g, 66.7 mmoles) y clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (7.2 g, 73.8 mmoles) en CH2C12 (200 mL) se agrega TBTU (21.43 g, 66.7 mmoles) y diisopropiletilamina (25.9 g, 231.5 mmoles). Después de 6 20 horas, la solución se diluye con CH2C12 (200 mL) y se lava con HCl ÍN, H20, y NaCl sat. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título como un aceite. MS (El) m/z 266, (M+) . l^^^j^! B. Ester bencílico del ácido [ l-metil-2-oxo-etil] -carbámico A una solución del éster bencílico del ácido [1- (metoxi-metoxil-metil-carbamoil] -carbámico (66.7 mmoles) en THF (160 mL) se agrega una solución 1. OM de hidruro de litio-aluminio en THF (81.1 mmoles, 81.1 mL) gota a gota a 0°C.
Después de 20 min., se agrega gota a gota KHS0 ÍN. La solución se diluye con H20 (200 mL) y el pH se ajusta a 3 con KHS04 ÍN. La solución resultante se extrae con Et20. Los extractos de Et20 y NaCl sat. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (12 g, 66 mmoles) del compuesto del título. MS (El) m/z 177, (M+) .
C. Ester metílico del ácido 2- (2-benciloxicarbonilamino-propilamino] -pentanoico A una solución del éster bencílico del ácido [1-metil-2-oxo-etil] -carbámico (12.3 g, 69 mmoles) y clorhidrato del éster metílico de norvalina (11.6 g, 69 mmoles) en MeOH (300 mL) se agrega diisopropiletilamina (9.4 g, 73 mmoles) y 2 gotas de ácido acético. Después de 10 min., se agrega ZnCl2 (9.46 g, 69 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (8.72 g, 14 mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se concentra la solución. El residuo se disuelve en EtOAc y KHSO4. La capa orgánica se lava con KHS04 ÍN, H20, y NaCl sat. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de EtOAc al 20%/hexano a EtOAc al 40%/hexanos. El compuesto del título (8.6 gm, 26.6 mmoles) se obtiene como una espuma. MS (rocío iónico) m/z 323, (M+H) .
D. Ester terc-butílico del ácido 5-metil-3-oxo-2-propil-piperazin-1-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 2- [2-benciloxicarbonilamino-propilamino] -pentanoico (6.6 g, 20.5 mmoles) en MeOH (100 mL) se agregan 4 gotas de AcOH y 0.65 g de Pd/C al 10%. La atmósfera anterior a la reacción se reemplaza por hidrógeno. La reacción se agita durante toda la noche durante toda la noche. La solución se filtra entonces para dar una solución clara. La solución se concentra y el residuo se disuelve en EtOH. Se calienta la solución a reflujo por dos horas. Después de este tiempo se concentra la solución etanólica. Se disuelve el residuo en CH2C12 (60 ml) y BOC20 (3.3 g, 15.1 mmol) seguido por la adición de DMAP (0.16 g, 1.3 mmol) . Después de 16 horas, se diluye la reacción con CH2C12 (150 ml) , y se lava con KHS04 ÍN, H20 y NaCl saturado. Se seca la capa orgánica sobre MgSo4, se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (3.1 g, 12.1 mmol) como un sólido blanco. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.78 (s, ÍH) , 4.36 (m, ÍH) , 4.02 (m, ÍH) , 3.48 (m, 2H) , 2,49 (m, ÍH) , 1.77 (m, ÍH) , 1.55 (m, ÍH) , 1.39 (s, 9H) , 1.02 (d, 3H) , 0.8 (m, 3H) MS (rocío iónico) m/z 257, (M+H) 5 EJEMPLO 888 4- [4-Amino-quinazolin-7-ilmetil] -5-metil-3-oxo- 2-propil-piperazina A. Éster tert-butílico del ácido 3- [3-Amino-4-cianobencil] - 2-propi1-5-metil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico Se agrega t-BuOK (1.3 g, 11 mmol) a una solución de éster 10 tert-butílico del ácido 5-metil-3-oxo-2-propil-piperazina-l- carboxílico (3.07 g, 12 mmol), que se prepara como se describe en el EJEMPLO 887, en THF (150 mL) . Se agita la solución a temperatura ambiente por 25 minutos. Después de este tiempo, se enfría la mezcla de reacción a una temperatura de 0°C y se 15 agrega 2-amino-4-bromometil-benzonitrilo (2.9 g, 11.3 mmol) y 18-C-6 (15 mgs). Se deja calentar la solución a temperatura ambiente y se agita por 16 horas. Después de ese tiempo, se agrega 0.5 mL de una solución de NH4C1 saturada. Se concentra la solución. Se purifica el residuo por cromatografía de 20 columna eluyendo con EtOAc/CH2CL2 20%, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
MS (rocío iónico) m/z 387, (M+H) .
B. Éster tert-butílico del ácido 4- [4-Amino-quinazolin-7- fe-wa^Hgá^^ á^.^^, ilmetil] -5-metil-3-oxo-2-propilj -piperazina-1-carboxílico , Se agrega ácido acético 0.55 g, 9.0 mmol) y triacina (0.73 g. 9.0 mmol) a una soluhión de éster tert-butílico del ácido 3- [3-amino-4-cianobencil] -2-propil-5-metil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (1.16 g, 3.0 mmol) en etanol (30 mL) . Se refluye la solución toda la noche. Después de ese tiempo, se concentra la solución, Se purifica el residuo por cromatografía de columna eluyendo con MeOH/ CH2C12 5% para proporcionar el compuesto del titulo (0.91 g) como un sólido blanco.
MS rocío iónico m/z 414, (M+H) C. 4- [ 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil] -5-meti1-3-oxo-2-propil-piperazina . Se burbujea HCl (gas) por 5 inutos a una temperatura de 0°C una solución de éster tert -butílico del ácido 4-[4-amino-quinazolin-7-ilmetil] -5-meti1-i-oxo-2-propi1-piperazina-1-carboxílico (0.91 g, 2.2 mmol en EtOAc (40 mL) . Después de ese tiempo, se agita la solucipn a temperatura ambiente por 15 minutos. Se concentra la solución. Se purifica el residuo por cromatografía de columna eluyendo con NH4OH/MeOH/CH2Cl2 a una proporción 1:5:100. Se obtiene el compuesto del título (0.5 g) como sólido blanco. XH NMR (30C MHz, CDOD) d 8.40 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.36 (m, ÍH) , 5.10(d, ÍH) , 4.45 (d, ...., .«au ÍH) , 3.55(m, 2H) , 3.10(m, ÍH) , 2.81(m, ÍH) , 1.90(m, ÍH) , 1.72(m, ÍH) , 1.44(m, 2H) , 1.29(d, 3H) , 0.96(m, 3H) .
MS (rocío iónico) m/z 314, (M+H) EJEMPLO 889: Éster tert-butílico del ácido (R)-3-metoximeti1-5-oxo-piperazina-1-carboxílico A. Éster metílico del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico . Se enfría una solución que contiene Z-L-serina (30 g, 0.126 mmol) en DMF anhidro (500 mL) a una temperatura de 0°C. Se agrega hidruro de sodio (60% 11.05 g, 0.28 mmol) en porciones por ~ 20 minutos y se deja de agitar la mezcla por 1 hora. Se agrega yoduro de metilo (23.5 mL, 0.38 mmol) y se agita la mezcla por 30 minutos a una temperatura de 0°C y después a temperatura ambiente por 2.5 horas, después de ese tiempo la TLC indica el consumo completo del material de inicio. Se agrega agua (1200 mL) y se extrae la mezcla con éter dietílico (4 x 200 mL) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 200 mL) , se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para producir 30 g de éster metílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico crudo como un aceite amarillo pálido.
B. Ester bencílico del ácido (R) - ( l-hidroximetil-2-metoxi-etil) -carbámico Se añade cloruro de calcio (16.63 g, 149.8 mmol) a una suspensión agitada de borohidruro de sodio (11.33 g, 299.6 mmol) en etanol (300 mL) a una temperatura de -40°C. Se calienta la mezcla heterogénea a una temperatura de -20°C y se agita por 1 hora. Se agrega éster metílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metoxi-propiónico (20 g, 74.9 mmol) en EtOH absoluto (250 mL) vía una cánula de transferencia. Se agita la mezcla heterogénea a una temperatura de -20°C por 3 horas. Se templa la reacción con agua (400 mL) y se acidifica cuidadosamente con HCl 1.0 M. Se extrae la capa acuosa con CH2C12 (4 x 200 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (200 mL) , se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para producir un aceite incoloro. Se absorbe la mezcla sobre el gel de sílice y se realiza la cromatografía en gel de sílice (hexano : EtOAc, 4:1 > 2:1 > 1:1 > 1:2) para producir 11.5 g (64%) de éster bencílico del ácido (R)-(l-hidroximetil-2-metoxi-etil) -carbámico como un aceite incoloro.
C. Éster bencílico del ácido (S) - ( l-formil-2-metoxi-etil) -carbámico Se añade cloruro oxialilo 2.0 M en CH2C12 (12.55 mL, 25.1 mmol) vía una jeringa a una solución de DMSO (3.56 mL, 50.21 mmol) en CH2C12 anhidro (50 mL) a una temperatura de -78°C. Se agita la mezcla a una temperatura de -78°C por 10 minutos, después se agrega una solución de éster bencílico del ácido (R) - (l-hidroximetil-2-metoxi-etil) -carbámico (5 g, 20.92 mmol) en CH2C12 anhidro (100 mL) vía una cánula de transportación. Se agita la mezcla a una temperatura de -78°C por 30 minutos. Se agrega trietilamina (14.6 mL, 104.6 mmol) y se coloca la mezcla en un baño a una temperatura de 0°C. La reacción esta completa en 10 minutos.
Se templa la mezcla con NaHS04 saturado (200 mL) y se extrae el producto con CH2C12 (4 x 100 mL) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S04, y se concentran para producir el éster bencílico del ácido (S) - (l-formil-2-metoxi-etil) -carbámico como un aceite amarillo el cual se usa sin una purificación adicional. XH NMR (300MHz, CDC13) d 3.32 (s, 3H) , 3.63 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, ÍH), 3.93 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, ÍH) , 4.36 (m, ÍH) , 5.13 (s, 2H), 5.68 (br d, ÍH) , 7.29-7.37 (m, 5H) , 9.60 (s, ÍH) ppm.
D. Ester metílico del ácido (R) - (2- Benciloxicarbonilamino-3-metoxi-propilamino) -acético Se agrega una solución de éster bencílico del ácido (S)- (l-formil-2-metoxi-etil) -carbámico (20.92 mmol) en MeOH anhidro (20 mL) a una solución de HCL de metil éster de glicina (10.51 g, 83.68 mmol) en MeOH anhidro (100 mL) a una temperatura de 0° C. Se agita la solución a una temperatura de 0°C por 10 minutos, después de ese tiempo se agrega NaBH3 CN 1.0 M en THF (31.38 mL, 31.38 mmol) y ahora se deja calentar la mezcla heterogénea a temperatura ambiente y se agita toda la noche. Se concentra la mezcla hasta que se seque, después se divide entre NaHC03 (200 mL) y EtOAc (200mL) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa dos veces con EtOAc (100 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S0 , y se concentran para producir un aceite amarillo el cual se absorbe en gel de sílice y se lleva a cabo la cromatografía (CH2C12 => MeOH 1%/CH 2C12 => MeOH 2%/CH2Cl2) para producir 3.9 g (60%) de éster metílico del ácido R- (2-benziloxocarbonilamino-3-metoxi-propilamino) -acético como un aceite amarillo pálido. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.73 (br s, ÍH) , 2.71 (dd, J = 12.1, 5.7 Hz, ÍH) , 2.84 (dd, J= 12.2, 5.7 Hz, ÍH) , 3.32 (s, 3H) , 3.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.40-3.52 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.82 (m, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 5.35 (br d, ÍH) , 7.25-7.35 (m, 5H) ppm. Espectro de masa (rocío Iónico) : m/z 331 (M+H) .
E. (R) -6- methoximetil-piperazin-2-ona . Se disuelve en MeOH (~200 mL) el éster metílico del ácido (R) - (2-Benciloxicarbonilamino-3-metoxi-propilamino) -acético (3.9 g, 12.58 mmol) y se calienta en presencia de carbón decolorante por lh. Se filtra la mezcla a través de celita y se concentra el filtrado claro. Se redisuelve el residuo en MeOH (160 mL) y se coloca en una botella Párr. Se añade Paladio en carbono (10%, 800 mg) y se hidrogena la mezcla por 5 horas a una presión de 45 PSI. Se agrega una porción adicional de Pd en C (250 mg) y reacciona la mezcla por 16 horas a 45 PSI. Se filtra la mezcla a través de celita y se concentra para proporcionar 1.5 g (83%) de (R) -6-metoximetil-piperazin-2-ona como un sólido amarillo el cual se usa sin una purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1.77 (br s, ÍH), 2.70 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, ÍH) , 3.07 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, ÍH) , 3.26 (dd, J = 9.1, 7.7 Hz, ÍH) , 3.33(s, 3H) , 3.37-3.45 (m, 3H) , 3.61 (m, ÍH) , 6.51 (br s, ÍH) ppm. F. Ester alílico del ácido (R) -3-metoximetil-5-oxo-piperazina-1-carboxílico Se disuelve la (R) -6-metoximetil-piperazin-2-ona (2.3 g, 16.0 mmol) en CH2C12 anhidro (60 mL) y se enfría a una temperatura de 0°C. Se agrega Trietilamina (3.4 mL, 24.0 mmol) , seguido, después de 5 minutos, por cloroformato de alilo (2.0 mL, 19.2 mmol) . Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente por 2 horas cuando el análisis de TLC indique que la reacción ha terminado. Se divide la mezcla entre el agua (100 mL) y CH2C12 (100 mL) y se separan las capas. Se extrae la fase acuosa dos veces con CH2C12 (2 x 75 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentra para proporcionar el producto crudo el cual se purifica por medio de la cromatografía de gel de sílice instantánea (CH2C12 a MeOH 1%, 2%, 4%/CH2Cl2) para producir 3.41 g (93%) del éster alílico del ácido (R) -3-metoximetil-5-oxo-piperazina-l-carboxíl?co como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 3.26 (dd, J = 9.3, 7.4 Hz, ÍH), 3.31 (s, 3H) , 3.36 (m, ÍH) , 3.63 (m, ÍH) , 3.76 (m, ÍH) , 4.07 (ABq, ?AB = 39.9 Hz, JAB = 18.5 Hz, 2H) , 4.58 (d, J = 5.59 Hz, 2H) , 5.21 (m, 2H) , 5.88 (m, ÍH) , 7.05 (br, ÍH) ppm. Ejemplo 890: 6-isopropil-piperazin-2-ona . A. Ester S-etílico del ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3-metil-tiobutírico .
Se agrega DMAP (258 mg, 2.0 mmol) a una solución que contiene ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (5.0 g, 20.0 mmol) en CH2C12 anhidro (20 mL) seguido por EtSH enfriado (1.6 mL, 22.0 mmol). Se añade diciciohexilcarbodiimida (4.5 g, 22.0 mmol) en una porción y la reacción termina después de 30 minutos. Se elimina el material sólido por filtración al vacío y se concentra el filtrado. Se purifica el producto crudo por cromatografía de gel de sílice instantánea (hexano a 8:1 hexano/EtOAc) para proporcionar éster S-etílico del ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3-metil-tiobutírico (5.21 g, 88%) como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.27 (m, ÍH) , 2.88(q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.35 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 5.25 (br d, J = 9.5 Hz, ÍH) , 7.30-7.36 (m, 5H) ppm.
B. Éster bencílico del ácido (R) - ( l-formil-2-metil-propil) -carbámico .
Se agrega Pd en C (10%, 233 mg) a una solución que contiene ester S-etílico del ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3-metil-tiobutírico (5.2 g, 17.6 mmol) en acetona (100 mL) . Se enfría la mezcla heterogénea a una temperatura de 0°C y se agrega rápidamente Et3SiH (8.4 mL, 53 mmol). Después de 30 minutos, se filtra la mezcla de la reacción a través de una almohadilla de celita y se concentra el filtrado claro a un residuo el cual se divide entre el hexano (200 mL) y acetonitrilo (300 mL) . Se separan las capas y se lava la fase ACN una vez con hexano (100 mL) y después se concentra para producir éster bencílico del ácido (R) - ( l-Formil-2-metil-propil) -carbamico crudo (4.13 g) el cual se usa directamente sin una purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 2.30 (m, ÍH), 4.31 (m, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 5.45 (br, ÍH) , 7.30-7.45 (m, 5H) , 9.65 (s, ÍH) ppm. C. Ester etílico del ácido (R) - (2-benciloxicarboniIamino-3-metil-butilamino) -acético. Se añade clorhidrato de etil éster de glicina (9.5 g, 70.4 mmol) a una solución que contiene ester bencílico del ácido (R) -( l-formil-2-metil-propil) -carbámico crudo (4.13g, 17.6 mmol) en MeOH anhidro (100 mL) a una temperatura de 0°C.
Después de 10 minutos, Se añade NaCNBH31.0 M en THF (27 mL, 27 mmol) y se deja calentar la mezcla heterogénea de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se concentra la mezcla de la reacción y se divide el residuo entre el éter dietílico (200 L) y NaCOH3 acuoso saturado (200 mL) . Se separan las capas y se extrae dos veces la capa acuosa con éter dietílico (2 x 200 mL) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran para proporcionar el producto crudo el cual se purifica por cromatografía de gel de sílice instantánea (hexano/EtOAc, 2:1 a 1:1) el cual proporciona 4.2 g (74%) de éster etílico del ácido (R)-(2-benciloxicarbonilamino-3-methil-butilamino) -acético como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.25 (t, J = 8.4 Hz, 3H) , 1.62 (br s, 1H) , 1.80 (m, ÍH) , 2.65-2.70 (m, 2H) , 3.37 (ABq, ?AB = 32.3 Hz, JAB = 17.4 Hz, 2H) , 4.16 (q, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.28-7.36 (m, 5H) ppm. Espectro de masa (rocío iónico): m/z 323 (M+H) . D. (R) -6-Isopropil-piperazin-2-ona . Se añade Pd en C (10%, 396 mmol) a un recipiente Párr cargado con éster etílico del ácido (R)-(2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butilamino) -acético (4.2 g, 13.0 mmol) en MeOH (130 mL) . Se presuriza el recipiente de reacción con una presión de hidrógeno de 40 PSI y se agita por 4 horas a temperatura ambiente. Después se filtra la mezcla de reacción a través de celita y se concentra el filtrado para proporcionar 1.77 g (95%) de (R) -6-isopropil-piperazin-2-ona como un sólido blanquizco el cual se usa sin una purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.68 (sept, J = 6.7 Hz, ÍH) , 2.67 (dd, J = 12.8, 8.9 Hz, ÍH) , 3.09-3.22(m, 2H) , 3.46 (ABq, ?AB = 34.3 Hz, JAB = 17.5 Hz, 2H) , 5.97 (br s, ÍH) ppm.
EJEMPLO 891 9- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil ) -6, 9-diaza-spiro [4,5] decan-10-ona .
El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, sustituyendo el éster bencílico del ácido 2-ciclopentil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico, el Ejemplo 885, or el éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico. XH NMR (CD3OD, 300 MHz) d 8.38 (s, ÍH), 8.09 (d, ÍH), 7.56 (s, ÍH) , 7.39 (d, ÍH) , 4.72 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 2.21 (m, 2H) , 1.72 (m, 6H) . EJEMPLO 892 ( +/-) -cis-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona .
A. (+/-) -cis-decahidroquinoxalin-2-ona .
Se disuelve el cis-1, 2-diammociclohexano (4,1 g, 36 mmol) en 150 ml de H20. Se añade el ácido cloroacético (3.4 g, 36 mmol) en 50 ml de H20 gota a gota a una temperatura de 10 °C en 5 minutos, después se agrega el carbonato de potasio (7.9 g, 57 mmol) en 30 ml de H20 gota a gota a una temperatura de 10°C. Se deja calentar la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita por 24 horas. Se calienta la solución a una temperatura de 90°C por 2 horas y se concentra. El sólido resultante se toma en tolueno hirviente (10 ml) , se filtra mientras está caliente, se concentra para proporcionar (+/-) -cis-decahidroquinoxalin-2-ona (0.8 g, rendimiento del 14%) como un sólido blanco.
C8H?4N20, MS (M+H)+ : 155 EL ( +/-) -cis-4 -benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona .
Se suspende la cis-decahidroquinoxalin-2-ona (0 10.35 mmol) en 25 mL de H20. Se agrega NaHC03 (0.87 g, 10.35 mmol) y se enfría la mezcla de reacción a una temperatura de 10° C. Se agrega Bencilcloroformato (1 ml, 6.68 mmol) gota a gota a la mezcla agitada vigorosamente. Después de 20 horas a temperatura ambiente se filtra el sólido, se lava completamente con H20, y se seca al aire. Se obtiene el compuesto del titulo (1.46 g, 98% de rendimiento) como sólido blanco .
C?6H20N2Os, MS (M+H)+ : 289 EJEMPLO 893 (+/-) -cis-1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetiI ) -decahidroquinoxalin-2-ona .
El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, se sustituye (+/-) -cis-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona EJEMPLO 892 por el éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico .
C17H2?N50, MS (M+H)+ : 312 EJEMPLO 894 ( +/-) -trans-4-benciloxicarboni1-decahidroquinoxalin-2-ona .
A. (+/-) -trans-decahidroquinoxalin-2-ona .
Se disuelve (+/-) -trans-1, 2-diaminociclohexano (22.84 g, 200 mmol) en 600 ml de H20. Se agrega ácido cloroacético (18.8 g, 200 mmol) en 200 ml de H20 gota a gota a una temperatura de 10°C en 30 minutos, después se agrega carbonato de potasio (44 g, 320 mmol) en 120 ml de H20 gota a gota a una temperatura de 10°C. Se deja calentar la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita por 24 horas. Se calienta la solución a una temperatura de 90°C por 2 horas y se concentra. Se toma el sólido resultante en EtOH hirviente (800 ml) , se filtra mientras está caliente y se concentra. Se recristaliza el sólido blanquizco en tolueno hirviente (1000 ml), se seca para proporcionar (1) (9.72 g, 31% de rendimiento) como un sólido blanco.
C8H?4N20, MS (M+H)+ :155 B. (+/-) -trans-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona.
Se suspende (+/-) -trans-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona (0.8 g, 5.19 mmol) en 25 ml de H20. Se agrega NaHCOs (0.87 g, 10.35 mmol) y se enfría la mezcla de reacción a una temperatura de 10°C. Se agrega Bencilcloroformato (1 ml 6.68 mmol) gota a gota a la mezcla agitada vigorosamente. Después de 5 horas a temperatura ambiente se filtra el sólido, se lava completamente con H20, se seca al aire. Se obtiene el compuesto del título (1.33 g, 89% de rendimiento) como un sólido blanco.
EJEMPLO 895 (+/-) -trans-1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -decahidroquinoxalin-2-ona . El compuesto del titulo se prepara como se describe en el EJEMPLO 75, sustituyendo la trans-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona (EJEMPLO 894) por el éster bencílico del ácido 2-metoximetil-3-oxo-piperazina-l-carboxílico .
C?7H2?N50, MS (M+H) + : 312 EJEMPLO 896 4-Benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona .
A. Ester bencílico del ácido [ 1- (2 , 2-dimetoxi-etilcarbamoil) -3- (S) -meti1sulfanil-propil] -carbámico .
Se agrega TBTU (28.3 g, 88.2 mmol), a una solución de (L) -N-benciloxicarbonil-metionina (25 g, 88.2 mmol) en 400 ml de CH2C12, seguido por NEt3 (36.6 ml, 264 mmol) y dimetilacetal aminoacetaldehído (10.6 ml, 69.7 mmol). Se agita la solución por 16 horas, se lava con H20, ácido clorhídrico ÍN, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto crudo resultante por cromatografía de columna, eluyendo con un gradiente de MeOH:CH2Cl2 al 1% a Me0H:CH2Cl2 al 5%. Se obtiene el compuesto del titulo (23.3 g, 71% de rendimiento) como un sólido blanco.
C?7H26N205S MS (M+H)+ : 371 B. 4-benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -3, 4- dihidro-lH-piperazina-2-ona Se agrega monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (1.14 g, 6.3 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido [1- (2-2-dimetoxi-etilcarbamoil) -3- (S) -metilsulfanil-propil] -carbámico (23.3 g, 63 mmol) en tolueno (300 ml). Se agita la solución resultante a una temperatura de 70 °C por 4 horas, se enfría, se lava con H20, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el producto crudo resultante por cromatografía de columna, se eluye con un gradiente de MeOH:CH2Cl2 al 2% a MeOH:CH2Cl2 al 5%. Se obtiene el compuesto del titulo (17.9 g, 93% de rendimiento) como un aceite .
C?5H?8N203S MS (M+H)+ :307 C. 4-Benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona.
Se agrega Et3SiH (1.57 ml, 10 mmol) a una solución de 4-benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -3, 4-dihidro-lH-pirazina-2-ona (0.3 g, 1 mmol) en CH2C12. Se enfría la solución resultante a una temperatura de 0°C y se agrega CF3C02H (2.2 ml, 30 mmol) gota a gota. Se agita la mezcla 16 horas a temperatura ambiente, se lava con solución NaHC03 acuosa saturada, con salmuera. Se seca la solución sobre MgS04, se concentra. Se purifica el producto crudo resultante por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente de AcOEt: Hexano al 50% a AcOEt al 100%. Se obtiene el compuesto del titulo (0.138 g, 46% de rendimiento) como un aceite .
C?5H20N2O3S MS (M+H)+ :309 EJEMPLO 897 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona.
A_. 4-benciloxicarbonil-l- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona .
Se agrega hidruro de sodio (164 mg a 60% en aceite, 4.12 mmol) a una temperatura de 0°C a una solución de 4-benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil ) -piperazin-2-ona (1.15 g, 3.74 mmol) en 10 ml de DMF. Se agita la solución por 10 minutos después se agrega 2- (benzhidrilideno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo (2.6 g a 52%, 3.74 mmol) en 25 ml de DMF gota a gota. Se agita la mezcla resultante por 20 horas a temperatura ambiente, se diluye con acetato etilo, se lava con agua, con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. Se seca la solución sobre MgS04, se concentra. Se purifica el producto crudo resultante por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con MeOH 2%:CH2C12. Se obtiene el compuesto del titulo (1.8 g, 80% de rendimiento) como un aceite viscoso.
C35H34N403S MS (M+H)+ : 603 B 4-Benciloxicarbonil-l- [3- (benzhidrilideno-amino) -4- ciano-bencil] -3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona.
Se agrega ácido clorhídrico concentrado (10 gotas) y H20 5 (10 gotas) a una solución de 4-Benciloxicarbonil-l- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (S) - (2- metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (1.8 g, 3 mmol) en 20 ml de acetato de etilo. Se agita la mezcla resultante por 1 hora, se decanta la solución de acetato de etilo, se lava con una 10 solución acuosa saturada de NaHC03, con agua, salmuera. Se seca la solución sobre MgS04 concentrado. Se purifica el producto crudo resultante por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con MeOH 1%:CH2C12. Se obtiene el compuesto del titulo (1.17 g, 89% de rendimiento) como una espuma 15 amarilla.
C23H26N403S MS (M+H)+ : 439 C 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona.
Se agrega 1, 3, 5-triazina y ácido acético glacial (3.1 ml, 20 53.4 mmol) a una solución de 4-Benciloxicarbonil-l- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (S) - (2- metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (1.17 g, 2.67 mmol) en 15 "•ri ss&tsatzmiki .. ml de etanol. Se refluye la solución resultante por 20 horas, se concentra bajo vacío. Se disuelve el residuo en acetato etilo, se lava con ácido clorhídrico ÍN, con una solución acuosa saturada de NaHCOs, con agua y con salmuera. Se seca la solución sobre MgS04, y se concentra. Se purifica el producto crudo resultante por cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de Me0H:CH2Cl2 al 5% a MeOH:CH2Cl2 al 10%. Se obtiene el compuesto del titulo (489 mg, 39% de rendimiento) como un sólido amarillo.
C24H27N503S MS (M+H)+ : 466.
D. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) - (2-metilsulfanil-etil)-piperaz?n-2-ona. Se disuelve 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (100 mg, 0,215 mmol), en 5 ml de bromuro de hidrogeno al 30% en ácido acético. Se agita la mezcla por 1 hora, se diluye con etil éter. Se decanta el éter y se lava completamente el sólido resultante con etil éter. Se purifica el producto crudo resultante por cromatografía de columna eluyendo con una mezcla 4/2/1 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH (30% en H20) . Con un gradiente de MeOH:CH2Cl2 al 5% de MeOH:CH2Cl2 al 10%. Se purifica el producto resultante por otra cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de MeOH:CH2Cl2 al 20% a MeOH:CH2Cl2 al 50%. Se obtiene el compuesto del titulo (30 mg, 42% de rendimiento) como un sólido blanquizco.
C?SH25N5OS MS ( M+H ) + : 332 . Los siguientes compuestos se preparan de los patrones descritos arriba, acoplados con un grupo amino-quinazolina, y el cloruro sulfonil apropiado usando el método del Ejemplo 101. 7 902 (R) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6- 515 cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetilpiperazin-2-ona 903 (R) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6- 514 cloro-lH-benzoimidazola-2-sulfonil) -6- isopropi1-piperazin-2-ona 904 (R) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6- 513 cloro-ÍH-indol-2-sulfonil) -6-isopropilpiperazin-2-ona 905 (4aRS, 8aRS) -1- ( 4-amino-quinazolin-7- 542 ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2- sulfonil) -octahidro-quinoxalin-2-ona 906 (R) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5- 551,517 cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetilCl Patrón piperazin-2-ona 907 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro- 471 1H-indol-2-sulfonil) -piperazin-2-ona 90Í 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- 471 1H-indol-2-sulfonil) -piperazin-2-ona **^at*tH-*4 Los siguientes compuestos se pueden preparar de las patrones descritos arriba, acoplados con un grupo amino- quinazolina, y el cloruro de sulfonilo apropiado usando el método del Ejemplo 101.
Ejemplo Nombre 917 Ester 2-?midazol-l-il-etílico del ácido l-(4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2- sulfonil) -6-oxo-piperazina-2-carboxílico 918 Ester 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (+/-)-l-(4- amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-2- carboxílico 919 Ester pirrolidin-2-ilmetilíco del ácido (+/-)-l-(4- amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2- carboxílico 920 Ester 2-metilamino-etílico del ácido (+/-)-l-(4- amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2- carboxílico 921 (R) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona 922 (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona 923 (R) -1- ( -amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2- ona 924 (R) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] t?ofeno-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin-2- ona 925 (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2- ona 936 (R) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH- benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona 937 (S) -1- ( 4-ammo-quinazolin-7-ilmetil) -4-(6-cloro-lH- benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona Los siguientes compuestos se preparan de las patrones descritos anteriormente, acoplados con un grupo amino- quinazolina, y el reactivo de alquilación apropiado usando el método del Ejemplo 268. É'7&8<á, EJEMPLO 965 3- { 3- [4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximeti1-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propenil } -benzonitrilo Se agrega N, N-diisopropiletilamina (0.07 ml, 0.38 mmol) a una solución de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, EJEMPLO 75, (50 mg, 0.16 mmol) y el ácido 3-cianocinnamico (29 mg, 0.17 mmol, se prepara a partir de 3-cianobenzaldehído) en 1 ml de DMF, seguido por tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TBTU) (59 mg, 0.18 mmol). Se agita la mezcla 5 resultante a temperatura ambiente por 16 horas y se concentra la solución. Se purifica el producto crudo por RP-HPLC eluyendo a un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA 0.1%) a CH3CN/H20 al 60% (TFA 0.1%) sobre 30 minutos y se combinan y liofilizan las fracciones del producto apropiadas para proporcionar el compuesto del título (73 mg, 0.13 mmol) como un sólido blanco. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz ) d 9.72 (bs, 2H) , 8.78 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.04 (m, ÍH) , 7.83 (d, ÍH), 7.60 (m, 4H) , 7.46 (d, ÍH) , 5.25-4.44 (m, 4H, rotameros), 4.02 (m, ÍH) , 3.66 (m, ÍH) , 3.51-3.40 (m, 3H) , 3.27 (s, 3H) . ISP MS, [M+H]+= 457.
EJEMPLO 966. 3- { 3- [ 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-il] -3-oxo-propenil } -benzamidina Se disuelve 3-{ 3- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propenil } -benzonitrilo (68 mg, 0.12 mmol) en 9 ml de 2:1 etanol/CH2Cl2. Se enfría la solución a una temperatura de 0°C y se burbujea gas de HCl a través de la solución por 5 minutos. Se remueve el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después de ese tiempo, se concentra la solución. Se disuelve el residuo en 10 ml de metanol. Se enfría la solución a una temperatura de 0°C y se burbujea gas de H3 a través de la solución por 5 minutos. Se calienta la t__ ^£A& i£ mezcla de la reacción a reflujo por 2 horas. Después de ese tiempo, se concentra la solución. Se purifica el residuo por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA 0.1%) a CH3CN/H20 al 60% (TFA 0.1%) por 30 minutos. Se liofilizan las fracciones apropiadas para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 0.08 mmol) como un sólido. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.75 (bs, 2H) , 9.36 (bs, 4H) , 8.80 (s, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 8.13 (m, ÍH) , 8.10 (m, ÍH) , 7.79 (d, ÍH) , 7.62 (m, 4H) , 7.42 (m, ÍH) , 5.20-4.46 (m, 4H, rotameros), 4.03 (m, ÍH) , 3.86 (m, ÍH) , 3.56-3.34 (m, 3H) , 3.28 (s, 3H) . ISP MS, [M+H]+ = 474.
EJEMPLO 967. 1- (4-amino-quinazol?n-7-?lmetil) -4- [3- (4-hidroxi-fenil) -acriloil] - (3S) -propil-piperazin-2-ona .
El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123 usando un ácido 4-hidroxi-c?námico y l-(4-amino-quinazolina-7-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona (EJEMPLO 75) .
XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.88 (s, ÍH) , 9.68 (bs, 2H) , 8.80 (s, ÍH) , 8.36 (d, ÍH) , 7.58 (m, 4H) , 7.48 (d, ÍH) , 7.07 (d, ÍH) , 6.76 (d, 2H) , 5.06-4.41 (m, 3H, rotameros), 3.62-3.25 (m, 4H) , 1.87 (m, 2H) , 1.32 (m, 2H) , 0.89 (t, 3H) . ISP MS, [M+S]+ = 446.
EJEMPLO 968. 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 3-cloro-fenil) -acriloil] - (3S) -propil-piperazin-2-ona .
El compuesto del título se prepara como se describe en el EJEMPLO 123 usando el ácido 3-cloro-cinámico y l-(4-amino- quinazolina-7-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona (EJEMPLO 75) .
XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.64 (bs, 2H) , 8.78 (s, ÍH) , 8.36 (d, ÍH) , 7.96 (m, ÍH, rotameros), 7.66 (m, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 5.10-4.42 (m, 3H, rotameros), 3.65 (m, ÍH) , 3.52-3.22 (m, 3H) , 1.90 (m, 2H) , 1.33 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) .
ISP MS, [M+S]+ = 464.
EJEMPLO 969. 1- [4- (4-aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-oxo-2-propil-piperazin-1-il] -3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propano-1,3, diona .
El compuesto del título se prepara por una modificación de un procedimiento publicado por Witzeman y Nottingham. (J. Org. Chem. 1991, 56, 1713.). Se disuelven l-(4-aminoqu?nazolina-7-ilmetil) -3-prop?l-piperazin-2-ona (0.299 g, 1 mmol) y éster tert-butílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico (0.287 g, 1.1 mmol) en 10 ml de piridina. El matraz que contiene la solución resultante se coloca en un baño de aceite precalentado a una temperatura de 125°C. Se calienta la reacción con agitación bajo una corriente de nitrógeno gas por 1 hora hasta que la mayoría de la piridina se ha evaporado. Se evapora in vacuo la piridina restante. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea de columna eluyendo con un gradiente de CH30H/H2CC12 al 5% a CH30H/H2CC12 al 10% para obtener el producto (0.48 g, 0.98 mmol). Se puede recristalizar el producto a partir de CH2Cl2/hexano para proporcionar un sólido amarillo. M.P. 120-5°C (dec). MS (rocío iónico) m/z 486, (M+H) .
EJEMPLO 970. 1- [4- (4-aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-oxo-2-propil-p?perazin-1-il] -3- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-fluoropropano-1, 3, diona .
Preparada por medio de un procedimiento de Differding y Ofner. (Synlett 1991, 187.). Se añade gota a gota una solución de 1- [4- (4-aminoquinazolina-7-ilmetil) -3-oxo-2-propil-piperazin-1-il] -3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propano-1 , 3, diona (0.486 g, 1 mmol) en 40 ml de THF, a una suspensión fría de NaH (0.16 g de NaH 60%, 4 mmol) y 5 ml de THF. Después de agitar la mezcla por una hora a una temperatura de 0°C, se agrega gota a gota una solución de N-fluorobencenosulfonimida (Aldrich) (0.378 g, 1.2 mmol) en 10 ml de THF. Se agita la reacción toda la noche a temperatura ambiente antes de templarla con ácido acético glacial (0.23 ml, 0.240 g, 4 mmol) . Se evaporan los volátiles in vacuo y se purifica el residuo por cromatografía de columna instantánea eluyendo con un gradiente de CH30H/H2CC12 al 5% a CH30H/H2CC12 al 10% para producir el producto como un sólido blanco. Se puede recristalizar el producto a partir de THF/hexano. M.P. 194- 6°C. MS (rocío iónico) m/z 504 (M+H) .
EJEMPLO 971. 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetiI) -4 [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona .
Se agrega DIPEA (158 ml, 0.9 mmol), TBTU (107 mg, 0.33 mmol) y ácido 5-clorotiofen-2-iloxiacetico (61 mg, 0.32 mmol), a una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (100 mg, 0.3 mmol) en 2 ml de DMF. Se agita la solución por 20 horas a temperatura ambiente, se concentra bajo vacio. Se purifica el producto por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA 0.1%) a CH3CN/H20 al 80% (TFA al 0.1%). Se liofilizan las fracciones colectadas apropiadas para producirr el compuesto del titulo como un sólido blanco (63 mg, 33% de rendimiento) .
C22H24N503S2C1.CF3C02H (M+H)+ : 506.
EJEMPLO 972. 1- ( 4-am?no-quinazolin-7-ilmetil ) -4 [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-3- (S) - (2-metanosulfinil-etil) -piperazin-2-ona.
Se agrega a una temperatura de 0°C ácido 3- cloroperbenzoíco (14 mg a 71%, 0.057 mmol) a una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (29 mg, 0.057 mmol) en 1 ml de CH2C12. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente por 2 horas y se concentra. Se purifica el producto por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA al 0.1%) a CH3CN/H20 al 80% (TFA al 0.1%). Se liofilizan las fracciones recolectadas apropiadas para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (10 mg, 27% de rendimiento) .
C22H24N504S2C1.CF3C02H (M+H)+ : 522.
EJEMPLO 973 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-3- (S) - (2-metanosulfonil-etil) -piperazin-2-ona.
Se añade a una temperatura de 0°C ácido 3-cloroperbenzóico (28 mg a 71%, 0.114 mmol) a una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona (29 mg, 0.057 mmol) en 1 ml de CH2C12. Se agita a temperatura ambiente la mezcla resultante por 2 horas y se concentra. Se purifica el producto por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN/H0 al 10% (TFA 0.1%) a CH3CN/H20 al 80% (TFA al 0.1%). Se liofilizan las fracciones recolectadas apropiadas para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (25 mg, 67% de rendimiento) . C22H24N5?5S2Cl.CF3C02H (M+H)+ : 538. Los siguientes compuestos se preparan usando los métodos y patrones descritos arriba acoplados a un grupo amino- quinazolina y los métodos descritos en el EJEMPLO 123. 978 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6- 510,512 cloro-benzofuran-2-carbonil) -3 (S) - (2- Cl patrón metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona 979 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5- 494, 496 clorobenzo [b] -tiofeno-2-carbonil) - (S) -3- Cl patrón propil-piperazin-2-ona 980 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5- 508, 510 cloro-benzo [b] -tiofeno-2-carbonil) - (S) -6- Cl patrón metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona 981 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6- 508,510 cloro-benzo [b] -tiofeno-2-carbonil) - (S) -6- Cl patrón metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona 982 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4- 484,486 cloro-tiofen-2-il) -acriloil] - (S) -6-metil- Cl patrón (S) -3-propil-piperazin-2-ona 983 1- (4-amíno-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5- 488,490 cloro-tiofen-3-iloxi) -acetil] - (S) -6-metil- Cl patrón (S) -3-propil-piperazin-2-ona 984 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5- 484,486 cloro-tiofen-2-il) -acriloil] - (S) -6-metil- Cl patrón (S) -3-propil-piperazin-2-ona 54 54 ?üAA&lámA X 2 i r -Si^? 5 6 EJEMPLO 1082. ( 4-cloro-fenil ) -amida del ácido 4-(4-amino- quinazolin-7-ilmetil) - (S) -5-metil-3-oxo- (S) -2-propil- piperazina-1-carboxílico Se agrega isocianato de 4-clorofenil (9 mg, 0.06 mmol) a una solución de 4- [4-amino-quinazolin-7-ilmetil] -5-metil-3-oxo-2-propil-piperazina (12 mg, 0.04 mmol, EJEMPLO 888) en 2 ml de DMF. Después de agitar a una temperatura de 100 °C por 1 hora, se concentra la solución. Se purifica el producto crudo por RP-HPLC, se eluye en un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA 0.1%) a CH3CN/H20 al 70% (TFA 0.1%) se combinan y se liofilizan las fracciones del producto apropiadas para proporcionar el compuesto del titulo (16 mg, 0.03 mmol) como un sólido blanco. XH NMR (d6-DMS0, 300 MHz) d 9.74 (bs, 2H) , 8.77 (m, 2H) , 8.35 (m, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 5.00-4.38 (m, 3H, rotameros), 4.20 (m, ÍH, rotameros), 3.58 (m, ÍH, rotameros), 3.10 (m, ÍH) , 1.86 (m, 2H) , 1.33 (m, 2H) , 1.08 (m, 3H, rotameros), 0.90 (t, 3H) . ISP MS, [M+S]+ = 467, 469 (Cl Patrón) .
EJEMPLO 1083. (5-cloro-tiofen-2-il) amida del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (S) -5-metil-3-oxo- (S) -2-propil-piperazina-1-carboxílico Se calienta a una temperatura de 100°C por 1 hora una mezcla de azida 5-cloro-tiofeno-2-carbonilo (28 mg, 0.15 mmol, EJEMPLO 38) y 4- [4-amino-quinazolin-7-ilmetil] -5-metil-3-oxo-2-propil-piperazina, EJEMPLO 888, (26 mg, 0.08 mmol) en 3 ml de DMF seco. Se concentra in vacuo la mezcla resultante. Se purifica el producto crudo por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA 0.1%) a CH3CN/H20 al 70% (TFA 0.1%) y se combinan y liofilizan las fracciones del producto apropiadas para proporcionar el compuesto del titulo (18 mg, 0.03 mmol) como un sólido blanco. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 9.96 (bs, ÍH) , 9.70 (bs, 2H) , 8.72 (s, ÍH) , 8.22 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH), 7.50 (s, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 6.37 (d, ÍH) , 4.99-4.38 (m, 3H, rotameros), 4.15 (m, ÍH, rotameros), 3.58 (m, ÍH, rotameros), 3.10 (m, ÍH) , 1.85 (m, 2H) , 1.32 (m, 2H) , 1.07 (m, 3H, rotameros), 0.88 (t, 3H) . ISP MS, [M+S]+ = 473, 475 (Cl Patrón) .
Los siguientes EJEMPLOS se preparan usando los procedimientos y patrones descritos arriba, acoplados con una amino-quinazolina : 1 Se usan las patrones descritos arriba con una amina- quinolina o una amino-cinolina y los métodos que se describen en los EJEMPLOS 718-721; Los siguientes compuestos se preparan usando los métodos descritos arriba usan la cetopiperazina y el cloruro sulfonil apropiados. Se separan los racematos en una columna CHIRALPAK AD 10 Dm.
Síntesis Representativa de Alquil Azaindoles.
Ejemplo 1119 4- [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -bencil] -1- ( 1H- pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazm-2-ona .
A. 4- (5-cloro-tiofen-2-il) -benzaldehido.
Se calientan a reflujo el ácido 4-formilfenilborónico (1.37g, 9.15 mmol), 2-bromo-5-clorotiofeno (1 ml, 9.15 mmol), Na2C03 2M (9 ml, 18.3 mmol) y Pd (PPh3)4 (0.53 mg, 0.46 mmol) en DME (30 ml) por 4 horas después de este tiempo se concentra la mezcla de la reacción in vacuo y se toma con EtOAc. Se lava la solución orgánica con agua (x2) después con salmuera y se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra hasta secarse. Se purifica el residuo crudo por cromatografía usando EtOAc/hexanos al 5% como el eluyente para producir un sólido amarillo (1.8 g, 8.1 mmol) como el compuesto del titulo. El MS [M]+ = 222,224, Patrón Cl .
B. Ester tert-butílico del ácido 2- { 4- [4- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -bencil] -2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico Se agrega 4- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -benzaldehido (0.067 g, 0.30 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridina-1-carboxílico (0.10 g, 0.30 mmol) en acetonitrilo (5 ml) seguido por triacetoxiborohidruro (0.13 g, 0.60 mmol) y ácido acético glacial (1 gota). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente toda la noche después se vacía en EtOAc y se lava con agua (x2) y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra hasta secarse después se purifica por cromatografía de columna usando EtOAc como el eluyente para proporcionar el compuesto del titulo (0.90 g, 0.17 mmol). ESI MS [M]+ = 537. CL 4- [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -bencil]-!- ( lH-pirrolo [3, 2- c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona Se agita el éster tert-butílico del ácido 2-{ 4- [4- (5-cloro- tiofen-2-il) -bencil] -2-oxo-piperazin-l-ilmetil }-pirrolo[3,2- c]piridina-l-carboxílico (0.90 g, 0.17 mmol) en TFA/CH2C12 30% (8 ml) por 1 hora, después se concentra hasta secarse y se purifica por RP-HPLC usando acetonitrilo 10-100%/TFA 0.1% y agua como el eluyente. Se colectan y liofilizan las fraccionas apropiadas para producir el producto del titulo como un sólido blanco amorfo. (0.44 mg, 0.08 mmol).
Los siguientes compuestos se preparan usando los patrones descritos arriba acoplados con un grupo amino-metil- quinazolina, una quinazolinona, hidroxi-quinolina, un oxo-1,6- dihidro-piridin-bencilo, un 6-metoxi-piridin-3-il) -bencilo o un 3-imidazol-l-il-bencilo, usando los métodos descritos en el EJEMPLO 860 y las reacciones de acoplamiento de sulfonilación, alquilación o de amidas descritas anteriormente.
SvX^jAijjM&z EJEMPLO 1178 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- oxo-piperazin-1-?lmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona .
A. Ester tert-butílico del ácido 4-cianometil-piperazina- 1-carboxílico.
Se agrega NaH al 60% (0.44 g, 11 mmol) a una solución parcialmente disuelta de éster tert-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (2.0 g, 10 mmol) en THF (30 ml). Se agita la solución resultante por 5 minutos antes de añadir bromoacetonitrilo (0.9 ml, 13 mmol). Se agita la solución por 4 horas. Se añade MeOH (1 ml) y se concentra la solución y se diluye el residuo con EtOAc, se lava con HCl ÍN, H20, NaHC03, Y se seca la solución sobre MgS04. Se concentra el filtrado y se lleva acabo la cromatografía del producto crudo usando una columna de sílice (EtOAc/PE-EtOAc 50%) para producir éster tert-butílico del ácido 4-cianometil-piperazina-l-carboxílico .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4.41 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.75 (t, 2H) , 3.51 (t, 2H) , 1.47 (s, 9H) . B: Piperazin-1-il-acetonitrilo Se añade éster tert-butílico del acido 4-cianometil-piperazina-1-carboxílico (1.7 g, 6.8 mmol) a una solución de TFA/CH2C12 30% (10 ml) y se agita la reacción por 14 horas. Se concentra y se realiza la cromatografía de la reacción usando gel de sílice (NHOH 1%/MeOH 7%/CH2Cl2) para aislar piperazin- 1-il-acetonitrilo como la base libre. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4.36 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.45 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) .
Cj [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -piperazin-1-il] -acetonitrilo Se añade cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil (615 mg, 2.3 mmol) a una temperatura de 0°C a una solución de piperazin-1-il-acetonitrilo (0.32 g, 2.3 mmol) y Et3N (350 mg, 3.4 mmol) . Se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita por 4 horas. Se diluye la reacción con CH2C12, se lava con HCl 1 N, NaHC03, y se seca sobre MgS04. Se concentra la solución y se titula el residuo con PE, y con Et20, y se bombea para producir [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -piperazin-1-il] -acetonitrilo el cual se puede usar sin una purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.89-7.84 (m, 3H) , 7.48 (dd, ÍH) , 4.36 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.64-3.61 (m, 2H) , 3.57-3.54 (m, 2H) ; MS (rocío iónico) 444 (M+H)+. D: 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-1- il] -tioacetamida .
Se calienta una suspensión de [4-(6-cloro-ben o [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-l-il] -acetonitrilo (1.2 g, 3.2 mmol) con diisopropiletilamina (0.65 g, 5.0 mmol) en una solución de etanol saturado con gas de sulfuro de hidrógeno por 4 horas. Se enfría la reacción, se filtra y se lava con etanol frío para proporcionar 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-1-il] -tioacetamida . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.71 (bs, ÍH) , 9.01 (bs, ÍH) , 8.35 (d, ÍH), 8.21 (s, ÍH), 8.08 (d, ÍH) , 7.59 (dd, ÍH) , 4.15 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.43 (s, 4H) .
E . 2-[4-(6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-2-oxo-p?perazin-1-ilmetil] -6, 7-dih?dro-5H-benzotiazol-4-ona .
Se añade 2- [ 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-1-il] -tioacetamida (180 mg, 0.45 mmol) y 3-bromo-ciclohexano-1, 2-diona (135 mg, 0.80 mmol) a una solución de tolueno/t-butanol (1:1). Se calienta la reacción a una temperatura de 90°C por 4 horas, después se concentra y se disuelve el producto crudo en CH2C12 y se lava con NaHC03. Se concentra y se purifica la solución usando MeOH/EtOAc 1% para proporcionar 2- [ 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.47 (dd, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.61 (t, 2H) , 3.43 (t, 2H) , 3.05 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 2.24 (dt, 2H) ; MS (rocío iónico) 496 (M+H)+.
Los siguientes productos se pueden producir usando las a-halocetonas correspondientes: EJEMPLO 1179 Metilamida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4-metil-tiazol-5-carboxílico XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 5.69 (br, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.63-3.59 (m, 2H) , 3.49-3.43 (m, 2H) , 2.94 (d, 3H) , 2.61 (s, 3H) , MS (rocío iónico) 499 (M+H)+. EJEMPLO 1180 Dimetilamida del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4-metil-tiazol-5-carboxílico. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.88-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.62-3.59 (m, 2H) , 3.46-3.42 (m, 2H) , 3.03 (br, 6H) , 2.37 (s, 3H) , MS (rocío iónico) 513 ;M+H; EJEMPLO 1181 Hidrobromuro del ácido 4-(6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -l-(4-pirid?n-4-il-tiazol-2- ilmetil) -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.67 (br, 2H) , 7.83-7.80 (m, 3H) , 7.77 (br, 2H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.44 (dd, ÍH) , 4.87 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.70-3.66 (m, 2H) , 3.52-3.49 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 505 (M+H)+. EJEMPLO 1182 Amida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH), 6.84 (br, ÍH) , 5.60 (br, ÍH) , 4.85 (d, ÍH) , 4.66 (d, ÍH) , 3.91 (s, 2H) , 3.64-3.52 (m, 3H) , 3.47-3.44 (m, 2H) , 2.76-2.62 (m, 2H) , 2.41-2.33 (m, ÍH) , 1.93-2.81 (m, 3H) ; MS (roció iónico) 525 (M+H)+. EJEMPLO 1183 Éster metílico del ácido [2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il] -acético. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 7.86-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 7.11 (s, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.61-3.57 (m, 2H) , 3.47-3.44 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 500 (M+H)+. EJEMPLO 1184 Éster etílico del ácido [2- [4- ( 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-suIfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tlazol-4-carboxilico . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.10 (s, ÍH) , 7.86-7.81 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 4.41 (q, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.63-3.59 (m, 2H) , 3.48-3.44 (m, 2H) , 1.39 (t, 3H) ; MS (roció iónico) 500 (M+H)+. EJEMPLO 1185 Éster metílico del ácido [2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4-metil-tiazol-5-carboxilico . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.83 (m, 3H) , 7.47 (dd, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.64-3.60 (m, 2H) , 3.49-3.45 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) ; MS (roció iónico) 500 (M+H)+. EJEMPLO 1186 1- (4-tert-butil-tiazol-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -piperazm-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 6.79 (s, ÍH) , 4.81 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.61-3.58 (m, 2H) , 3.48-3.44 (m, 2H) , 1.29 (s, 9H) ; MS (roció iónico) 484 (M+H)+. EJEMPLO 1187 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [4-(5-cloro-tiofen-2-il) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.83-7.81 (m, 3H) , 7.45 (dd, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 7.13 (d, ÍH) , 6.86 (d, ÍH) , 4.81 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H), 3.67-3.64 ( , 2H) , 3.52-3.48 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 544 (M+H)+. EJEMPLO 1188 1- [ 4- ( 4-bromo-fenil ) -tiazol-2-ilmetil] -4- ( 6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.83-7.80 (m, 3H) , 7.70 (ddd, 2H) , 7.53 (ddd, 2H) , 7.45 (dd, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.68-3.65 (m, 2H) , 3.51-3.48 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 582 (M+H)+. EJEMPLO 1188 1- [4- (3-bromo-fenil) -tiazol-2-ilmetil] -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.00 (dd, ÍH) , 7.83-7.80 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH) , 7.48-7.40 (m, 3H) , 7.28 (dd, ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H) , 3.52-3.48 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 582 (M+H)+. EJEMPLO 1189 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.85-7.80 (m, 3H) , 7.45 (dd, ÍH), 6.79 (s, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.59-3.56 (m, 2H) , 3.47-3.43 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) ; MS (roció iónico) 442 (M+H)+. EJEMPLO 1190 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetil ) -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.07 (dd, ÍH) , 8.58 (dd, ÍH) , 8.11 (ddd, ÍH) , 7.83-7.79 (m, 3H) , 7.43 (dd, ÍH) , 7.33 (dd, :¿ ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) 3.67-3.64 (m, 2H) , 3.51-3.47 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 505 (M+H)+. EJEMPLO 1191 1- (5-acetil-4-metil-tiazol-2-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]tiofeno-2-suIfonil) piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.86-7.82 (m, 3H) , 7.45 (dd, ÍH) , 4.75 (s, 2H), 3.92 (s, 2H) , 3.65-3.61 (m, 2H) , 3.48-3.45 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) ; MS (roció iónico) 499 (M+H)+. EJEMPLO 1192 Éster etílico del ácido 3- (2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il) -3-metil-butirico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 6.85 (s, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.98 (q, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.60-3.57 (m 2H) , 3.46-3.43 (m, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 1.40 (s, 6H), 1.12 (t, 3H) ; MS (rocío iónico) 556 (M+H)+. EJEMPLO 1193 1- (4-adamantan-l-il-tiazol-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.86-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, 1H), 6.74 (s, ÍH), 4.81 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.60-3.57 (m, 2H) , 3.48-3.44 (m, 2H) , 2.05 (m, 3H) , 1.90 (m, 6H) , 1.80-1.71 (m, 6H) ; MS (rociado de iones) 562 (M+H)+. EJEMPLO 1194 1- (4-adamant-l-il-tiazol-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona . i XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.86-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 6.74 (s, ÍH) , 4.81 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.60-3.57 (m, 2H) , 3.48-3.44 (m, 2H) , 2.05 (m, 3H) , 1.90 (m, 6H) , 1.80-1.71 (m, 6H) ; MS (roció iónico) 562 (M+H)+. EJEMPLO 1195 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- ( 4-fenil-tíazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.83-7.79 (m, 5H) , 7.45-7.31 (m, 5H) , 4.87 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.69-3.65 (m, 2H) , 3.51-3.47 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 504 (M+H)+. EJEMPLO 1195 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [4- (4 -hidroxi-fenil) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d 7.80-7.78 (m, 3H) , 7.63 (ddd, 2H), 7.41 (dd, ÍH) , 7.17 (s, ÍH) , 6.83 (ddd, ÍH) , 4.81 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.68-3.61 (m 2H) , 3.48-3.44 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 520 (M+H)+. EJEMPLO 1196 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [4-(4 -hidroxi-feniI) -tiazol-2-ilmetil] piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.82-7.79 (m, 3H) , 7.43 (dd, ÍH) , 7.36-7.34 (md, 3H) , 7.25 ( , ÍH) , 6.83 (dd, ÍH) , 6.10 (br, ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.68-3.64 (m, 2H) , 3.50-3.47 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 520 (M+H)+. EJEMPLO 1197 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1-(4,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-iImetil) -piperazin-2-ona .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 6.61-3.58 (m, 2H) , 3.46-3.43 (m, 2H) , 2.72 (bm, 4H) , 1.83 (bs, 2H) ; MS (roció iónico) 482 (M+H)+. EJEMPLO 1198 Dimetilamida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.77 (m, 4H) , 7.47 (dd, ÍH), 4.83 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.63-3.60 (m, 2H) , 3.47-3.43 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H) ; MS (roció iónico) 499 (M+H)+. EJEMPLO 1199 Éster etílico del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.81 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 4.81 (s, 2H), 4.17 (q, 2H) , 3.91 (s, ÍH) , 3.89 (s, ÍH) , 3.80 (t, 0.5), 3.60-2.52 (m, 2.5H), 3.45-3.36 (m, 2H) , 2.78-2.68 (m, 2H) , 2.16-1.77 (m, 4H) , 1.25 (t, 3H) ; MS (roció iónico) 554 (M+H)+. EJEMPLO 1200 Ácido 2- { 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il) -benzoico . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.88 (d, ÍH) , 7.80-7.76 (m, 3H) , 7.55-7.35 (m, 5H) , (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 548 (M+H)+. EJEMPLO 1201 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- [ 4- (2-hidroxi-fenil) -tiazol-2-ilmetil] piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 11.2 (s, ÍH) , 7.82-7.79 (m, 3H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.24 (d, ÍH) , 6.97-6.89 (m, 2H), 4.87 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 520 (M+H)+. EJEMPLO 1202 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- ( 4-piridin-2-il-tiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.61 (s, ÍH) , 7.99 (d, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.83-7.74 (m, 4H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.23-7.19 (m, ÍH) , 4.88 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 505 (M+H)+. EJEMPLO 1203 2- {2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il } benzamida . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.00 (s, ÍH) , 7.84-7.79 (m, 2H) , 7.61-7.55 (m, 2H) , 7.48-7.37 (m, 4H) , 5.86 (d(amplio), 2H) , 4.83 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) ; MS (rocío iónico) 547 (M+H)+. Usando los procedimientos descritos anteriormente se pueden producir los siguientes compuestos: EJEMPLO 1204 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1-(4,5,6, 7-tetrahidro-t?azol [5, 4-c] piridin-2-?lmetil) -piperazin- 2-ona . EJEMPLO 1205 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- ( 5-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-tiazol [5, 4-c] piridin-2-ilmetil) - piperazin-2-ona . EJEMPLO 1206 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- (4,5,6, 7-tetrahidro-tiazol [4 , 5-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin- 2-ona . EJEMPLO 1207 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- ( 5-meti1-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-tiazol [4, 5-c] piridin-2-ilmetil) - piperazin-2-ona. EJEMPLO 1208 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) - 2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4 , 7-dihidro-5H-tiazol [4,5- c] piridin-6-ona . Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo a los métodos descritos anteriormente; 1210 (R) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) - A ß 6-metoximetil-1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro- benzot iazol-2-ilmetil) -piper zin-2-ona 1211 Éster etílico dei acido (R) -2- [4- ( 6-cloro- i 544/546 benzo [b] tiofeno-2-sulfonii) -2-metoximetii- 6-oxo-piperazin-l-i lmetil] -tiazol-4- carboxílico 1212 Dimetilamina del ácido (R) -2- [4- ( 6-cloro- 557 benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-metoximetil- 6-oxo-piperazin-l-?lmetii] -4-metil-tiazcl- 5-carboxílico 1213 (R) -4- (6-cloro-benzo[b]ticfeno-2-sulfon?l) - >49 2-metoximetil-1- (4-piridm-3-il-tiazol-2- ilmetil) -piperazin-2-ona 1214 Ester etílico del ácido ( R) -3- { 2- [4- ( 6- 600 cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- metoximet i2 -6-oxo-piperazin-l-i lmetil] - tiazol-4-il} -3-meti1-but irico 1215 Acido (R) -2-[4- (6-cloro-benzo[b]tiofeno-2- 516 sulfonil) -2-metoximet íl-d-oxo-piperazin-l- ilmetil] -tiazol-4-carbcxílico EJEMPLO 1222 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- ( 4- hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil) -piperazin-2- ona . Se añade borohidruro de sodio (3 mg, 0.08 mmol) a una suspensión de 2- [ 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotriazol-4-ona (7 mg, 0.01 mmol) en EtOH (1 mL) . Después de 15 minutos se diluye la reacción con EtOAc y se lava con HCl ÍN, NaHC03 y salmuera. Se seca la solución (MgS04) y se concentra para proporcionar la 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- (4-hidroxi-4 , 5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.88-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 4.83-4.81 (m, ÍH) , 4.76 (s, ÍH) , 4.75 (s, ÍH) , 3.92 (s, ÍH) , 3.91 (s, ÍH) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 3.47-3.41 (m, 2H) , 2.76-2.62 (m, 2H) , 2.05-1.78 (m, 4H) ; MS (roció iónico) 498 (M+H)+. EJEMPLO 1223 Oxima de 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona . Se combinan la 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona (24 mg, 0.05 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (20 mg, 0.3 mmol), acetato de sodio (20 mg, 0.3 mmol) y EtOH (2 mL) y se agitan 3.5 horas. Se diluye la reacción con CH2C12 y se lava con NH4C1, NaHC03 y se concentra para proporcionar la oxima de 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -6,7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona. XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 10.92 (s, ÍH) , 8.34 (d, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.07 (d, ÍH) , 7.59 (dd, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.49 (s, 4H) , 2.74 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 1.81 (dt, 2H) ; MS (rocío iones) 511 (M+H)+. EJEMPLO 1224a 1- (4-amino-benzotiazol-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperazin-2-ona y EJEMPLO 1224b 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5, 6, 7, 8-tetrahidro-tiazol [4, 5-c] azepin-4-ona . Se disuelve en CHC13 -(4 mL) la 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona (60 mg, 0.12 mmol) y se añade ácido sulfúrico (0.5 mL) con agitación vigoroza. Se añade azida de sodio (25 mg, 0.4 mmol) y se agita la reacción 1/4 de hora. Entonces la reacción se añade gota a gota a una mezcla de agitación rápida de K2C03/H20/CH2C12. Se separa la fase orgánica y se lavan con agua, se secan (MgS04) y concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (sílice, 2% a 6% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar una mezcla de dos productos .
El producto de elución más r piña es el producto de aromatización Se ler-Wclff, la 1- '4-am?nc-benzctiazol-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] ticfenc-2-sulfonil) -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, DM30-do. d 8.32 (d, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.0^ (d, ÍH), 7.59 (dd, ÍH) , 7.08 (t, ÍH) , 6.98 (d, 1H; , 6.13 id, lh), 5.53 (s, 2H), 4.84 ;?, 2H) , 3.93 ís, 24), 3.54 (s, 4H) ; MS troció iónico) 493 (M-?-H)+. El producto de elución más lenta es ei lactam expandido del an.il lo, la 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno- 2-sulfonil) -2~ox -pip razin-l-i Imetil ] -5, 6,7, 8-t trahidro-tiazol[4, l5-cl azepi v-4-ona . H NMR (300 MHz, CDCls) 'd 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.47 (dd, 1H) , 6.47 (bs, ÍH) , 4.80 ím, 2H), 3.91 (s, 2H) , 3.65-3. -61 (m, 2H) , 3. 6-3.42 (m, 2H) , 3.37-3.32 fm, 2H , 3.07 (t, 2H) , 2.17-2.10 ( , 2H) ; MS (roció iónico) 511 (M+H)t. EJEMPLO 1225 Dimet j.1ajnid.a_ del ácido 2-[4-( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfoni1J -2-oxo-piperaz'.n-1-ilmet l] -tiazol-4-carboxíliC K A: Ácido 2- [4- ( 6-cloro-berizo [bjt?ofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] - tiazol-4-il-carD?xílico Se disuelve una solución del éster metílico del acido 2-[4- ( 6-cloro-benzo [b] ticfeno-2- sul fenil) --2-o^o--piperazin-l-ilmetil] -tiazcl-4-i 1-carboxí lico (75 mg, 0.15 mmoi) en THF/MeOH - 3:1 (2 mL) y se añade una solución de NaOH L ?.0.5 mL) . Se agita la reacción por 2 horas y después se diluye con EtOAc y se lava con HCl 2N. Se seca la fase orgánica (MgS02) y se concentra para producir el ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il-carboxílico. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (d, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 8.04 (d, ÍH) , 7.57 (dd, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.49 (s, 4H) ; MS (rocío iónico) 471 (M) + . B: Dimetilamida del ácido 2- [ 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico Se añade TBTU (0.05 mmol) y diisopropiletilamina (0.06 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0.06) a una solución de 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il-carboxílico (14 mg, 0.03 mmol) en N-metil-pirolidinona (0.3 mL) . Se agita la reacción por 3 horas y se añade una alícuota adicional de TBTU, DIEA y amina. Se agita la reacción 1 hora y se concentra y purifica la reacción por cromatografía de columna (sílice, 2% de MeOH/EtOAc) para proporcionar la dimetilamida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.77 (m, 4H) , 7.47 (dd, ÍH) , 4.83 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.63-3.60 (m, 2H) , 3.47-3.43 (m, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H) ; MS (rocío ____a. iónico) 499 (M+H)+. Cuando se usan las aminas alternativas en la reacción de arriba se aislan los productos siguientes : EJEMPLO 1226 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [4- (pirrolidina-1-carbonil ) -tiazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ona XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.99 (s, ÍH) , 7.87-7.81 (m, 3H) , 7.47 (d, ÍH) , 4.81 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 3.72-3.61 (m, 4H) , 3.46 (m, 2H) , 1.97-1.87 (m, 4H) ; MS (rocío iónico) 525 (M+H)+. EJEMPLO 1227 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [4- (morfolina-4-carbonil) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.88-7.82 (m, 4H) , 7.46 (dd, ÍH) , 4.82 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.88-3.67 (m, 8H) , 3.61 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) ; MS (rocío iónico) 541 (M+H)+. EJEMPLO 1228 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1-[4- (piperazina-1-carbonil) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona Como la sal de TFA: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.9 (s, (amplio), ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 4.39-3.96 (m, (amplio), 4H) , 3.90 (s, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.28 (s, (amplio), 4H) ; MS (rocío iónico) 540 (M+H)+. EJEMPLO 1229 N' , N' -dimetil-hidrazina del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.11 (s, ÍH) , 7.86-7.80 (m, 3H) , 4.46-7.43 (m, ÍH) , 4.77 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.21 (s, 6H) ; MS (roció iónico) 514 (M+H)+. EJEMPLO 1230 (2-hidroxi-etil) -metil-amida del ácido 2- [ 4- (6-cloro-benzo [b]tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.91-7.81 (m, 4H) , 7.46 (dd, ÍH), 4.81 (s, 2H), 4.68 (t, ÍH) , 3.94 (s, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.64-3.54 (m, 4H) , 3.49 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) ; MS (roció iónico) 529 (M+H)+. EJEMPLO 1231 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- [4- (3-hidroxi-pirrolidina-l-carbonil) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.97 (d, ÍH) , 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.45 (dd, ÍH) , 4.85 (s, 2H) , 4.62-4.55 (m, ÍH) , 4.08-3.42 (m, 10H) , 2.12-1.92 (m, 2H) ; MS (roció iónico) 541 (M+H)+. EJEMPLO 1232 metoxi-metil-amida del ácido 2- (4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] ) -tiazol- -carboxílico . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.95 (s, ÍH) , 7.86-7.81 (m, 3H) , 7.45 (dd, ÍH) , 4.85 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.62 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) ; MS (roció iónico) 515 (M+H)+. EJEMPLO 1233 isopropil-metil-amida del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] ) -tiazol-4-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.81 (m, 3H) , 7.66 (m, ÍH) , 7.45 (dd, ÍH) , 4.95-4.89 (m, 0.5), 4.82 (s, 2H) , 4.38-4.22 (m, 0.5), 3.91 (s, 2H) , 3.68-3.59 (m, 2H) , 3.48-3.42 (m, 2H) , 2.92 (s, (amplio), 3H) , 1.24-1.15 (m, 6H) ; MS (roció iónico) 527 (M+H)+. EJEMPLO 1234 Éster etílico del ácido [ { 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carbonil) -metil-amino) -acético. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.98-7.81 (m, 4H) , 7.46 (dd, ÍH) , 4.83 (s, ÍH), 4.75 (s, ÍH) , 4.44 (s, ÍH) , 4.26-4.13 (m, 3H), 3.91 (s, ÍH) , 3.63-3.58 (m, 2H) , 3.46-3.43 (m, 2H) , 3.31 (s, 1.5), 3.15 (s, 1.5), 1.32-1.22 (m, 3H) ; MS (roció iónico) 571 (M+H)+. EJEMPLO 1235 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxamida MS (roció iónico) 471 (M+H)+. EJEMPLO 1236 metilamida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-suIfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxilico MS (roció iónico) 485 (M+H)+. EJEMPLO 1237 Isopropilamida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxilico MS (rocío iónico) 513 (M+H)+. Cuando se trata un éster metílico del ácido {2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il } -acético con NaOH bajo las condiciones previamente empleadas entonces el producto obtenido es: EJEMPLO 1238 ácido { 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il} -acético. XH NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) d 7.90-7.87 (m, 3H) , 7.47 (dd, ÍH), 7.17 (s, ÍH) , 4.80 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.60-3.58 (m, 2H) , 3.50-3.48 (m, 2H)-; MS (roció iónico) 486 (M+H)+. La formación del enlace amida que usa las condiciones empleadas previamente proporciona los siguientes productos usando las aminas mostradas: EJEMPLO 1239 2-{2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il } -acetamida MS (roció iónico) 485 (M+H)+. EJEMPLO 1240 2-{2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il} -N-meti1- SJ^B. acetamida MS (roció iónico) 499 (M+H)+. EJEMPLO 1241 2- {2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2- sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il} -N-isopropi1- acetamida MS (roció iónico) 527 (M+H)+. EJEMPLO 1242 2- (2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2- sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il}N, N-dimetilacetamida MS (roció iónico) 513 (M+H)+. EJEMPLO 1243 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4, 7-dihidro-5H-tiazol [5, 4-c] piridin-6-ona . A: Éster etílico del ácido 5-benciloxicarbonilamino-3-oxo-pentanoico Se disuelve Cbz-ß-alanina (5.0 g, 21.6 mmol) en THF (10 mL) . A esto se le añade gota a gota una solución de carbonil diimidazol (3.5 g, 21.6 mmol) en THF (50 mL) y se deja agitar por 16 horas. Entonces la solución se reduce a ~30 mL por evaporación rotatoria. En un matraz separado (secado en un horno), se añade cloruro de isopropil magnesio en THF (2M) (16.2 mL, 32 mmol) y se enfría a 0°C y se añade gota a gota malonato de hidrógeno etilo. Se dejan agitar los contenidos a 0°C por 30 minutos, se deja entibiar a 25°C y se continua agitando por otros 30 minutos, y finalmente se calienta a 40°C por 30 minutos. Entonces se enfrían los contenidos a 0°C y después se añaden gota a gota los contenidos del primer matraz. La reacción se deja llegar gradualmente a 25°C y continua la agitación por 4 horas. Se vierte la reacción dentro de 100 mL de H3P04 ÍN enfriado con hielo y se deja agitar por 30 minutos. Se extraen los contenidos (3 x 100 mL) con acetato de etilo. Entonces se lavan las capas orgánicas combinadas (3 x 100 mL) con bicarbonato de sodio saturado seguido por (3 x 100 mL) con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS0 , se filtra y se reduce a un aceite por evaporación rotatoria para proporcionar el éster etílico del ácido 5-benciloxicarbonilamino-3-oxo-pentanoico. El producto se usa sin una purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.32 (s, 5H) , 5.25 (bm, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.17 (q, 2H) , 3.42 (m, 5H) , 2.78 (t, 2H) , 1.25 (t, 3H) ; MS (roció iónico) 294 (M+H)+. B: éster etílico del ácido 5-benziloxicarbonilamino-4-bromo-3-oxo-pentanoico . Se disuelve en ácido acético glacial (10 mL) el éster etílico del ácido 5-benciloxicarbonilamino-3-oxo-pentanoico (1.0 g, 3.4 mmol) y se añade perbromuro bromuro de piridio (1.1 g, 3.4 mmol). Se agita la reacción 16 horas y después se vierte en H20 (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (2x100 mL) . Se combinan las capas orgánicas y se lavan con H20 (2 x 100 mL) y con salmuera (2 x 100 mL) . Se secan las capas orgánicas sobre MgS04, se filtran y se reducen a un aceite por evaporación rotatoria. Se purifica el producto crudo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando acetato de 25% de etilo/hexano como un eluyente para proporcionar el éster etílico del ácido 5-benziloxicarbonilamino-4-bromo-3-oxo-pentanoico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.34 (s, 5H) , 5.27 (m, ÍH), 5.09 (s, 2H) , 4.67 (t, ÍH) , 4.17 (q, 2H) , 3.72 (m, 4H), 1.27 (t, 3H) ; MS (roció iónico) 372 (M+H)+. C: Éster etílico del ácido { 5- (benciloxicarbonilamino-metil) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il} -acético. Se calienta a 90°C una suspensión de 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -piperizin-1-il] -tioacetamida (200 mg, 0.5 mmol) y el éster etílico del ácido 5-benciloxicarbonilamino-4-bromo-3-oxo-pentanoico (370 mg, 1.0 mmol) en una mezcla de tolueno/t-butanol, 1:1 (5 mL) por 16 horas. Se concentra la reacción y se purifica usando cromatografía de columna (sílice, 2% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el éster etílico del ácido {5- (benciloxicarbonilamino-metil) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il} acético. H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.81 (m, 3H) , 7.45 (dd, ÍH) , 7.32 (s, 5H) , 7.45 (bt, ÍH) , 5.07 (s, 2H) , 4.73 (s, 2H) , 4.42 (d, 2H) , 4.13 (q, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.61-3.55 (m, 2H) , 3.50-3.43 (m 2H) , 1.24 (t, 3H) ; MS (roció iónico) 677 (M+H)+. D: Éster etílico del ácido { 5-aminoetil-2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il) -acético. Se trata el éster etílico del ácido (5-benciloxicarbonilamino-metil) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil-tiazol-4-il } -acético (40 mg, 0.06 mmol) con HBr/HOAc al 30% (1 mL) por 7 horas. Se añade éter (10 mL) y el precipitado resultante se lava dos veces con éter. Se divide la sal resultante entre EtOAc (15 mL) y una solución de NaHC03 (10 mL) . Se lava la fase orgánica con NaHC03 y salmuera (2 x 10 mL) , se seca (MgS0 ) y se concentra para proporcionar el éster etílico del ácido {5-aminoetil-2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il) -acético. XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8.32 (d, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.08-8.02 (m, 2H) , 7.57 (dd, ÍH) , 4.62 (s, 2H) , 4.02 (q, 2H), 3.81 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 3.48-3.35 (m, 4H) , 2.48 (t, 3H) ; MS (roció iónico) 543 (M+H)+. Ej 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4, 7-dihidro-5H-tiazol- [5, 4-c) piridin-6-ona . Se calienta el éster etílico del ácido { 5-aminometil-2- [4- (6-cloro-benzo [b]tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il}-acético (12 mg, 0.02 mmol) en EtOH (3 mL) por 3 días a 70°C. Se forma el precipitado el cual se filtra para proporcionar la 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] -tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-?lmetil] -4, 7-dihidro-5H-tiazol[5, 4-c)piridin-6-ona. XH NMR (300 MHz, DMSO) d 8.31 (d, ÍH), 8.08-8.02 (m, 2H) , 7.55 (dd, ÍH) , 4.67 (s, 2H) , 4.36 (s, (amplio), 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.60-3.54 (m, 4H) , 3.38 (t, 2H) ; MS (LC/MS-ESI) 496 (M+H)+. EJEMPLO 1244 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona. A: Éster tert-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidina-1-carboxílico . Se disuelve el ácido isonipecotico (19.6 g, 76 mmol) en THF (200 mL) y se enfría a 0°C y se añade hidruro de litio aluminio a manera de porciones alrededor de 10 minutos. Se deja agitar la reacción a 25°C por 16 horas. Entonces se enfria la reacción a 0°C y se añade agua (6 mL) gota a gota seguido por 15% de NaOH (6 mL) . Después de 20 minutos, se añade agua (18 mL) y se agita la reacción 30 minutos. Se filtra la reacción, y se concentra el filtrado y recristaliza a partir de hexano para proporcionar el éster tert-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidina-l-carboxílico . P.f. 67-75°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4.11 (bd, 2H) , 3.50 (d, 2H) , 2.70 (dd, 2H) , 1.73-1.60 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.14 (ddd, 2H) ; MS (rociado iónico) 216 (M+H)+. B: Éster tert-butilico del ácido 4-bromometil-piperidina-1-carboxílico . Se enfría a 0°C una solución de éster tert-butílico del ácido 4-hidroximetil-piperidina-l-carboxílico (2.30 g, 10.7 mmol) y tetrabromuro de carbono (4.43 g, 13.4 mmol) en CH2C12 (40 mL) . Se añade trifenilfosfina (4.21 g, 16.0 mmol) y se agita la reacción a 25°C por 1 hora. Se concentra la reacción y se añade éter al residuo. Se filtra la mezcla y se lava con éter. Se concentra el filtrado y se purifica por cromatografía de columna (sílice, 20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el éster tert-butilico del ácido 4-bromometil-piperidina-l-carboxílico como un sólido cristalino en reposo. P.f. 48-50°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 4.13 (bm, 2H) , 3.29 (d, 2H) , 2.70 (dd, 2H), 1.85-1.73 (m, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.28-1.13 (m, 2H) ; MS (El) 227 (M)+. C: Éster bencílico del ácido 4- ( 1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil) -3-oxo-piperazina-l-carbo ílico Se añade hidruro de sodio (0.27 g, 6.7 mmol, 60%) a una solución de 4-benciloxicarbonil-2-oxo-piperazina (1.58 g, 6.7 mmol) en DMF seco (40 mL) . Después de 30 minutos se añade el éster tert-butílico del ácido 4-bromometil-piperidina-l-carboxílico (1.87 g, 6.7 mmol) y después .la reacción se deja agitar por 16 horas. Se remueve el solvente in vacuo y se disuelve el residuo en éter y se lava con NH4C1. Se vuelve a extraer la fase acuosa con éter y se lavan con agua y salmuera las fracciones de éter combinadas para proporcionar el éster bencílico del ácido 4- ( l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil) -3-oxo-piperazina-l-carboxílico el cual se usa sin una purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.36 (s, 5H) , 5.16 (d, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 4.13 (br, 2H) , 3.73-3.69 (m, 2H) , 3.44-3.30 (m, 6H) , 2.68 (bt, 2H) , 1.85-1.73 (m, ÍH) , 1.58 (bd, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.25-1.10 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 432 (M+H)+. D: Éster tert-butílico del ácido 4- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -piperidina-1-carboxílico . Se purga una solución del éster bencílico del ácido 4-( 1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4 -ilmetil) -3-oxo-piperizina- 1-carboxílico (2.3 g, 5.4 mmol) en metanol (75 mL) con nitrógeno y se añaden 10% de Pd sobre carbono (0.3 g) , y la reacción otra vez se purga con nitrógeno. Se coloca la reacción sobre un agitador Parr bajo nitrógeno por 16 horas. Después se purga el sistema de hidrógeno, el catalizador se filtra y se lava con metanol. Se concentra el filtrado para proporcionar el éster tert-butílico del ácido 4-(2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -piperidina-1-carboxílico el cual se usa sin una purificación adicional. MS (El) 298 (M+H)+. E: Éster tert-butílico del ácido 4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico. Se añade diisopropiletilamina (1.3 mL, 4.8 mmol) seguido por cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil (1.29 g, 4.8 mmol), y se deja agitar la reacción por 16 horas a una solución del éster tert-butílico del ácido 4- (2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -piperidina-1-carboxílico (1.44 g, 4.8 mmol) en CH2C12 (75 mL) y MeCN (10 mL) . Se diluye la reacción con CH2C12 y se lava con HCl ÍN y NaHC03, se seca y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (sílice, 40% de EtOAc/CH2Cl) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido 4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.88-7.83 (m, 3H) , 7.47 (dd, ÍH) , 4.1 (br, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.46 (bs, 4H) , 3.25 (br, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 1.87-1.75 (m, ÍH) , 1.51 (d, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.10 (ddd, 2H) ; MS (rociado iónico) 528 (M+H)+. F: 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1-piperidin-4- ilmetil-piperazin-2-ona . Se añade ácido trifluoroacético (4 mL) a una solución de éster tert-butílico del ácido 4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2- sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil-piperidina-l-carboxílico (1.1 g, 2.0 mmol) en CH2C12 (15 mL) . Después de 1 hora, se concentra la reacción y se disuelve el residuo en CH2C12 y se lava con Na2C03, se seca (MgS04) y se concentra para proporcionar la 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.83 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH) , 3.86 (dd, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 3.23 (d, 2H), 3.07 (d, 2H) , 2.54 (dt, 2H) , 2.39 (s, ÍH) , 1.83-1.75 (m, ÍH), 1.56 (d, 2H) , 1.24-1.11 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 428 (M+H)+. EJEMPLO 1245 Amida del ácido 4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -piperidina-1-carboxílico. Se añade a una solución de 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -l-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (20 mg, 0.047 mmol) en una mezcla de 1, 2-dicloroetano (1 mL) y THF, isocianato de trimetilsililo (0.006 mL, 0.05 mmol) y se agita 60 horas. Se concentra la reacción y se purifica por cromatografía de columna (sílice, 20% de metano/diclorometano) para proporcionar la amida del ácido 4- [4- (6-cloro-benzo[b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil]-piperidina-l-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.09 (s, ÍH), 8.02 (d, 2H) , 7.53 (dd, ÍH) , 3.90 (d, 4H) , 3.49 (d, 4H) , 3.30-3.24 (m, 2H) , 2.65 (dt, 2H) , 1.49 (d, 2H) , 1.12-0.97 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 471 (M+H)+. EJEMPLO 1246 2-{4-[4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -piperidin-1-il } -acetamida . Se añade a una solución de 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -l-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (20 mg, 0.047 mmol) en N-metilpirrolidona (0.5 mL) , 2-cloroacetamida (9 mg, 0.094 mmol) y diisopropilamina (0.016 mL, 0.094 mmol) y se calienta a 120°C por 16 horas. Se concentra la reacción y se purifica por cromatografía de columna (sílice, 5% de metanol/diclorometano) para proporcionar la 2- { 4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -piperidin-l-il}-acetamida. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.88-7.83 (m, 3H), 7.47 (dd, ÍH) , 6.98 (bs, ÍH) , 5.30 (bs, ÍH) , 3.86 (s, 2H), 3.46 (s, 4H) , 3.28 (d, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 2.82 (d, 2H) , 2.06 (t, 2H) , 1.69-1.50 (m, 3H) , 1.33-1.25 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 485 (M+H. EJEMPLO 1247 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- [1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil-piperazin-2- ona . Se añade 2 , 4-diclorop?rimidina (14, 0.094 mmol) y diisopropiletilamina (0.016 mL, 0.094 mmol) a una solución de 4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -l-piperidin-4-ilmetil- piperazin-2-ona (40 mg, 0.094 mmol) en n-butanol (1.0 mL) , y su mezcla se calienta a 110°C por 4 horas. Se concentra la reacción y se purifica por cromatografía de columna (sílice, 25% de acetato de etilo/diclorometano )para producir 4- (6- cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [1- (2-cloro-pirimidin-4- il) -piperidin-4-ilmet?l-piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.01 (d, ÍH) , 7.89-7.87 (m, 3H) , 7.48 (dd, ÍH) , 6.35 (d, ÍH) , 4.41-4.20 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.48 (s, 4H) , 3.28 (dd, 2H) , 2.05-1.95 ( , ÍH) , 1.67 (d, 2H) , 1.31-1.20 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 542 (M+H)+. EJEMPLO 1248 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona . Se añade una solución de dimetilamina 40% (11 mg, 0.094 mmol) a una solución de 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona (17 mg, 0.031 mmol) en etanol (1 mL) . Se calienta esta mezcla a 80°C es un tubo sellado 16 horas. Se concentra la reacción y se liofiliza para proporcionar la 4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino- pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.93-7.84 (m, 4H) , 7.48 (dd, ÍH) , 5.84 (d, ÍH), 4.32 (d, 2H), 3.87 (s, 2H) , 3.47 (s, 4H) , 3.26 (d, 2H) , 3.14 (s, 6H) , 1.99-1.90 (m, ÍH) , 1.62 (d, 2H) , 1.27-1.17 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 549 (M+H)+.
Usando los procedimientos pueden ser preparados los siguientes compuestos; ..^a.¿-»a.' 1253 (R) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4- ilmetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona 1254 Ester metílico del ácido '4- ( 6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino- pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-oxo- piperazina-2-carboxílico 1255 (R) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil)-l-[l- (2- dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetila 6-meti1-piperazin-2-ona 1256 (R) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1-[1- (2- dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil. 6-metoximetil-piperazin-2-ona 1257 Ester metílico del ácido 4- (5-cloro-lH-indol-2- sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) - piperidin-4 -ilmetil] -6-oxo-piperazina-2- carboxílico 1258 (R) -4- (6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2- dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil; 6-metil-piperazin-2-ona 1259 (R)-4- (6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1-[1- (2- dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil; 6-meto imetil-piperazin-2-ona ^^^fea^^ 1260 Éster metílico del ácido 4- ( 6-cloro-lH-indol-2- sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) - piperidin-4-ilmetil] -6-oxo-piperazina-2- carboxílico 1261 (R) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4- ilmetil] -6-metil-piperazin-2-ona 1262 (R) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -1- [ 1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4- ilmetil] -6-metoximeti1-piperazin-2-ona 1263 Ester metílico del ácido 4- ( 6-cloro-lH- benzoimidazol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino- pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-oxo- piperazina-2-carboxílico EJEMPLO 1264 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1- [1- [2- (2-hidroxi-etilamino) pirimidin-4-il] -piperadin-4-ilmetil) -piperazin-2-ona . Se añade etanolamina (0.089 mL, 1.5 mmol) a una solución de 4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- [1- (2-cloro-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona (0.40 g, 0.74 mmol) en EtOH. Se calienta la solución a reflujo por 18 horas y se evapora a sequedad. Se le realiza la cromatografía al residuo y se eluye sucesivamente con 1%, 2% y 4% de MeOH en CH2C12. Las fracciones que contienen solo el producto se combinan y se evapora el solvente. La titulación con éter produce el producto título como un sólido amarillo: MS (ESI) : m/z 565 (M+ + H) . Al substituir la etanolamina con la amina correspondiente, pueden ser preparados similarmente los siguientes productos: Ejemplo 1265 4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -l-{l-[2-(4-dimetilamino-butilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil) -piperazin-2-ona . Ejemplo 1266 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil )-!-{!- [2- (3-imidazol-1-il-propilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil) -piperazin-2-ona . Ejemplo 1267 4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -l-{l-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil) -piperazm-2-ona . Ejemplo 1268 Ácido 4- [ (4- { 4- [ 4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -piperidin-i1 } -pirimidin-2-il) -metil-amino] butírico . Ejemplo 1269 , ¿S& ^^?v á 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -l-{l-[2-(2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil) -piperazin-2-ona. Ejemplo 1270 4- (6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil) -l-(l-{2-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il) -etilamino] -pirimidm-4-il } -piperidin-4- ilmetil) -piperazin-2-ona . Ejemplo 1271 4- (6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil) -1-{1- [2- (2-dimetilamino-etilsulfanil) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil) -piperazin-2-ona . EJEMPLO 1272 Ácido 4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carboxílico Se añade 6-cloronicotinamida (15 mg, 0.094 mmol) y diisopropiletilamina (0.016 mL, 0.094 mmol) a una solución de 4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -l-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (20 mg, 0.047 mmol) en n-butanol (0.5 mL) , y se calienta a 110°C 16 horas. Se concentra la reacción y se purifica por cromatografía de columna (sílice, 20% metanol/diclorometano) para proporcionar el ácido 4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-p?perazin-l-ilmetil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bip?ridinil-5' -carboxílico. XH NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.59 (d, ÍH) , 8.11-7.92 (m, 3H) , 7.54 (dd, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 4.27 (d, ÍH) , 3.92 (s, 2H) , 3.57-3.47 (m, 4H) , 3.25 (d, 2H) , 2.79-2.71 (dt, 2H) , 1.96-1.80 (m, ÍH) , 1.50 (d, 2H) , 1.29-1.06 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 549 (M+H)+. Usando el haluro correspondiente se pueden preparar similarmente los siguientes compuestos: EJEMPLO 1273 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- (l-pirimidin-2-il-piperidin- -ilmetil) -piperazin-2-ona XH NMR (300 MHz, CDC12) d 8.27 (d, 2H) , 7.88-7.83 (m, 3H), 7.48 (d, ÍH), 6.44 (t, ÍH) , 4.71 (d, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.47 (s, 4H) , 3.26 (d, 2H) , 2.76 (dt, 2H) , 2.00-1.91 (m, ÍH) , 1.62 (d, 2H) , 1.26-1.21 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 506 (M+H)+. EJEMPLO 1274 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1-(l-pirazin-2-il-piperidin-4-ilmetil) -piperazin-2-ona XH NMR (300 MHz, CDC12) d 8.07 (d, 2H) , 7.89-7.84 (m, 4H) , 7.48 (dd, ÍH) , 4.27 (d, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , .28 (d, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 2.01-1.90 (m, ÍH) , 1.65 (d, 2H) , 1.32 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 506 (M+H)+. EJEMPLO 1275 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2' ] bipiridinil-4 -ilmetil) -piperazin- -ona . XH NMR (300 MHz, CDC12) d 8.15 (t, ÍH) , 7.89-7.84 (m, H), 7.49-7.41 (m, 2H) , 6.63-6.56 (m, 2H) , 4.23 (d, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.48 (s, 4H) , 3.27 (d, 2H) , 2.73 (dt, 2H) , 1.93-1.86 (m, ÍH) , 1.60 (t, 2H), 1.32-1.19 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 505 (M+H)+. EJEMPLO 1276 Ácido 4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -3, 4,5,6, -tetrahidro-2H- [1,2' ]bipirid?nil-3' -carboxílico XH NMR (300 MHz, CDC12) d 8.54 (s, 1H) , 8.39-8.29 (m, 2H), 7.99-7.84 (m, 3H) , 7.49-7.45 (m, ÍH) , 7.08 (q, ÍH) , 5.65 (s, ÍH) , 3.87 (d, 2H) , 3.48 (d, 6H) , 2.81 (t, ÍH) , 2.57 (dt, ÍH) , 1.85-1.76 (m, ÍH) , 1.73-1.69 (m, 2H) , 1.43-1.37 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 548 (M+H)+. EJEMPLO 1277 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -1- (6' -metoxi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-ilmetil) -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, CDC12) d 7.88-7.84 (m, 3H) , 7.47 (dd, ÍH) , 7.37 (t, ÍH) , 6.12 (dd, ÍH) , 6.03 (dd, ÍH) , 4.24 (d, 2H) , 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.48 (s, 4H) , 3.27 (d, 2H) , 2.71 (dt, 2H), 1.95-1.84 (m, ÍH) , 1.61 (d, 2H) , 1.32-1.22 (m, 2H) ; MS (rociado iónico) 505 (M+H)+. Preparación del intermediario 4-bromometil-6' -metoxi-3, 4,5,6, -tetrahidro-2H-[1,3' ]bipiridinilo. A: éster etílico del ácido 6' -metoxi-3, 4 , 5, 6-tetrahidro- 2H- [1, 3' ] bipiridini1-4-carboxílico En un matraz de fondo redondo, se añaden 20 mL de tolueno anhidro y desgaseado varias veces a partir vacío/N2. Se añade 2-metoxi-5-bromopipdina (752 mg, 4.0 mmol), isonipecotate de etilo (740 mg, 4.8 mmol), t-butóxido de sodio (537 mg, 5.6 mmol), Pd2(DBA)3 (73 mg, 2% mol) y de BINAP (100 mg, 0.16 mmol) y se calientan a 70°C bajo N2 por 16 horas. Se seca la reacción a temperatura ambiente, y se toma en 100 mL de etil éter y se lavan con salmuera (2 x 50 mL) . Se seca el éter sobre MgS04, se filtra y se reduce a un aceite bajo vacío. Se purifica el compuesto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20% como un eluyente para proporcionar el éster etílico del ácido 6'-metoxi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3' ] bipiridini1-4-carboxílico . XH NMR (300 MHz, CDC12) d 7.78 (d, ÍH) , 7.28 (dd, ÍH) , 6.66 (d, ÍH), 4.15 (q, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.42 (dt, 2H) , 2.71 (dt, 2H) , 2.39 (m, ÍH) , 2.03 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.26 (t, 3H) ; MS (El) 264 (M)+. B: (6'-metoxi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [ 1, 3' ] bipiridinil-4-il) -metanol Se carga un matraz de fondo redondo con THF anhidro (8 mL) y se añade LAH (122 mg, 3.17 mmol). Se colocan los contenidos bajo N2 y se enfrían a 0°C. Se añade a esto una solución de éster etílico del ácido 6' -metoxi-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 3' ] bipiridinil-4-carboxílico (400 mg, 1.51 mmol) en THF (2mL) alrededor de 5 minutos. Se deja que la reacción llegue a temperatura ambiente y continua la agitación por una hora adicional. Se añaden 4 gotas de H20, seguida por 4 gotas de NaOH(aC) al 15% y se deja agitar a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añaden 0.5 mL de H20, y se filtran los contenidos a través de una almohadilla de celita y se lava con THF. Se reduce la reacción a un aceite bajo vacío, y se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno al 3% como un eluyente para proporcionar (6' -metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 3' ]bipiridinil-4-il) -metanol. XH NMR (300 MHz, CDC12) d 7.95 (d, ÍH) , 7.29 (dd, ÍH) , 6.66 (d, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 2.65 (dt, 2H) , 1.85 (m, 2H) , 1.65 (m, ÍH) , 1.42 (m, 2H) ; MS (El) 222 (M)+. Cj 4-bromometil-6' -metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,3' ] bipiridinilo Se disuelve en cloruro de metileno (10 mL) el (6'-metoxi-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3' ] bipiridini1-4-il) -metanol (300 mg, 1.35 mmol), se añade tetrabromuro de carbono (561 mg, 1.69 mmol) y se disuelven. Se enfría la solución a 0°C y se añade en porciones trifenilfosfina (529 mg, 2.02 mmol) . La reacción se deja llegar a temperatura ambiente y se agita por 30 minutos. El volumen se reduce bajo vacío a ~2 mL y se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno al 2% como eluyente para proporcionar el 4-bromometil-6' -metoxi-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,3' ]bipiridinilo. XH NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.74 (d, ÍH) , 7.43 (dd, ÍH), 6.72 (d, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 3.54 (m, 2H) , 3.38 (d, 2H) , 2.65 (dt, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 1.75 (m, ÍH) , 1.44 (m, 2H) ; MS (El) 284 (M)+. El reactivo de alquilación anterior, 4-bromometil-6' -metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 3' ] bipiridinilo, se puede usar para proporcionar: EJEMPLO 1278 4- ( 6-cIoro-benzo [b] tiofeno-sulfonil) -1- ( 6' -metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4-ilmetil) -piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87-7.81 (m, 3H) , 7.50-7.43 (m, 2H) , 6.88 (dd, ÍH) , (d, 1H) , 3.85 (s, 5H) , 3.48-3.15 (m, 7H) , 3.29-3.17 (m, 2H) , 2.89-2.81 (m, ÍH) , 2.25-2.12 (m, ÍH) , 1.65-1.56 (m, 4H) ; MS (rociado iónico) 535 (M+H)+. EJEMPLO 1279 O-fenil-l-ciano-3- { 4- [ (clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- (ceto) piperazin-1-ilmetiIpiperidin} isourea Se añade a una suspensión de 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno- . 2-sulfonil) -l-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (0.90, 2.1 mmol) en 2-propanol (20 mL) , cianocarbonimidato de difenilo (0.50 g, 2.1 mmol) . Después de la agitación por 18 horas, el TLC (MeOH 4% en CH2C12) indica una mezcla de material inicio y primeramente un producto de migración rápida. Se añade cianocarbonimidato de difenilo (0.50 g) y la mezcla de reacción se calienta a 80°C por 2 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente se colecta el precipitado que se forma, se lava con 2-propanol y se seca con aire para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco; se produce 0.48 g. Una muestra se purifica adicionalmente por cromatografía, eluyendo sucesivamente con 1%, 2% y 4% de MeOH en CH2C12 para producir un sólido blanco puro cromatograficamente; MS(ESI): m/z 572 (M++H) . EJEMPLO 1280 Preparación de N, N-dimetil-2- { - [ 6- (clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- (ceto) piperazin-1-il] metilpiperdin-1-il] } cianoformamidina . Se le añade a una solución de O-fenil-l-ciano-3- { 4- [ (clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- (ceto)piperazin-l-il]metilpiperidinil } isourea (0.10 g, 0.18 mmol) en MeOH (10 mL) a dimetilamida acuosa al 40% (10 mL) y se agita la reacción a temperatura ambiente por 72 horas. Se evaporan los solventes y al residuo se le realiza la cromatografía y se eluye sucesivamente con 1% y 2% de MeOH en CH2C12. Las fracciones que contienen solo el producto se concentran y se titula el residuo con éter para producir el compuesto del título como un sólido blanco; se producen 17 mg : MS (ESI) m/s 523 (M++H) . EJEMPLO 1281 Preparación de M-metil-2- { 4- [ 6- (clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil ) -2- (ceto)piperazin-l-il] metilpiperidin-1-il } } cianoformamidina . Se prepara el compuesto título como un sólido blanco usando el procedimiento del Ejemplo 3 excepto que se substituye la metilamina por dimetilamina: MS (ESI) m/s 509 (M++H) . Otro, los compuestos de 4- (metilpiperidin-1-il) cianoformamida se pueden preparar a partir de intermediarios que tienen la estructura de la fórmula que incluye pero no esta limitada a: en donde G-l incluye pero no esta limitado a incluye pero no esta limitado a ; y NRR1 incluye pero no esta limitado a .:.Sf^S ^ •»- , Ejemplo 1282 Preparación de N-trans- [ { 4- ( 5-cloro-tiofen- 2-iloxi) -acetil-2-ceto-3- (S) -metoximetil } -piperazin-1- il ] meti1ciciohexil-cianoguanidina . a. Dimetoximetil- (2 , 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmet?l) -amina Se agitan en metanol (140 mL) por 6 horas, el 8-carboxaldehído-1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano (4.4 g, 26 mmol), preparado de acuerdo al método de Pearson et al. (J. Ogr, Chem. 62, 1997, 5284), aminoacetaldehído dimetil acetal (3.3 g, 0.31 mmol), ácido acético (1.6 g, 0.26 mmol) y cianoborohidruro de sodio (2.0 g, 0.31 mmol). Se evapora el metanol y se divide el residuo entre el acetato de etilo (200 mL) y NaOH ÍN (100 mL) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite amarillo (7.2 g) el cual se usa sin purificación adicional. MS (El), 259 [M+] . b. Éster bencílico del ácido { 1- [2 , 2-dimetoxi-etil) - (2, 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -carbamoil] -2- (S) -metoxietil } -carbamico . Se agitan en DMF (200 mL) por 18 horas el ácido dimetoximetil- (2, 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -amina (6.6 g, 26 mmol), el ácido (S) - (2-benciloxicarbonilamino-3-metoxi) -propionico (7.2 g, 28 mmol), hexafluorofosfato de [0-(7-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (12 g, 31 mmol) y N,N-d?isopropiletilamina (7.7 g, 60 mmol). Se evapora el DMF y el residuo se diluye con acetato de etilo (200 mL) . Se lava la fase orgánica con agua (50 mL) , HCl 2N (50 mL) , NaOH ÍN (50 mL) , y se seca (MgS04) y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite amarillo (13 g) que se usa sin purificación adicional. MS (ES), 495 [M++H] . c. Éster bencílico del ácido 4- ( 1, 4-dioxa-espiro [ 4.5] dec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximeti1-3-oxo-3, 4 -dihidro-2H-pirazina-1-carboxílico . Se coloca en tolueno (150 mL) y se agita a 60-70°C por 7 horas el éster bencílico del ácido { 1- [2, 2-dimetoxi-etil) - (2, 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -carbamoil] -2- (S) -metoxietil } -carbamico (12.8 g, 26 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfonico (0.74 g, 3.9 mmol). Se evapora la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 2:1) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (5.0 g, 45%). MS (El), 431 [M++H] . d. 1- (1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona . Se agitan en metanol (150 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno por 18 horas el éster bencílico del ácido 4- (1,4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirazina-l-carboxílico (4.7 g, 11 mmol) y Pd al 10% o carbono (1.0 g) . Se filtra la mezcla a través de Celite® y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (3.3 g, 11 mmol). MS (El), 298 [M]+. e. 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1- (1, 4-dioxa-espiro[4.5] dec-8-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona Se agitan en DMF (100 mL) por 8 horas la 1- (1, 4-dioxa-espiro[4.5] ec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximeti1-piperazin-2-ona (3.3 g, 11 mmol), el ácido (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acético (2.1 g, 11 mmol) el tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1 , 1, 3, 3-tetrametiluronio (3.9 g, 12 mmol) y trietilamina (3.3 g, 33 mmol). Se vapora la mezcla y se diluye con acetato de etilo (200 mL) . Se lava la fase orgánica con agua, HCl 2N, NaOH ÍN y salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 4:1) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (2.8 g, 54%. MS (ES), 473 [M++H] . f . 4- [ (5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1- ( 4-oxociclohexilmetil) -piperazin-2-ona Se coloca en ácido acético/agua 80:20 y se calienta a 65°C por 2 horas la 4- [( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1- (1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -3- (S) -metoximeti1-piperazin-2-ona (2.8 g, 5.9 mmol) . Se evapora la mezcla y se diluye con acetato de etilo (200 mL) . Se lava la fase orgánica con NaOH ÍN, se seca (MgS04) y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (2.4 g, 95%). MS (ES), 429 [M+] . g. 1-cis [4- (amino) -ciclohexilmetil] -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona y 1-trans [4- (amino) -ciclohexilmetil] -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona . Se añade cianoborohidruro de sodio (0.075 g, 1.2 mmol) a una mezcla de 4- [ (5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1- (4-oxociclohexilmetil) -piperazin-2-ona (0.5 g, 1.2 mmol) y acetato de amonio (0.9 g, 12 mmol) en metanol anhidro (20 mL) . Se agita la mezcla 18 horas y se concentra in vacuo . Se diluye el residuo con EtOAc (20 mL) y se lava con NaOH ÍN. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como una mezcla de isómeros cis y trans (0.49 g, 98%) el cual se sa sin purificación adicional. MS (ES), 430 [M+H]+. h. N-trans- ( { [4- (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -ciciohexil) -N' -ciano-O-fenilisourea Se agitan en alcohol i-propilico (5 mL) por 18 horas la N- (cis/trans) - ( { [4- ( 5-cloro-t?ofen-2-ilox?) -acetil] -3- (S) -metoximeti1-2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -ciciohexil) -N' -ciano-O-fenilisourea (0.49 g, 1.14 mmol) y difenil cianocarbonimida (0.28 g, 1.17 mmol). Se concentra la mezcla in va cuo y se diluye con EtOAc (20 mL) . Se lava la fase orgánica con HCl 2N, NaOH ÍN y salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un sólido blanco (0.33 g, 50%). MS (ES), 574 [M+H]+. También se aisla el isómero cis (0.1 g, 15%). MS (ES), 574 [M+H]+. i . N-trans- [ { 4- (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-2-ceto-3- (S) -metoximetil }-piperazin-l-il] metiIciclohexil-cianoguanidina Se agita en una solución amoniaco 7 N en metanol (2 mL) por 18 horas la N-trans- ({ [4- (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] - 3- (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -ciciohexil) -N' -ciano-O-fenilisourea (0.025 g, 0.04 mmol). Se diluye la mezcla con EtOAc (20 mL) y se lava con NaOH ÍN y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se evapora para proporcionar el compuesto del titulo como una resina incolora (0.014 g, 70%). MS (ES), 497 [M+H]+. Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1282: Ejemplo 1283 N-trans- [ { 4- ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-2-ceto-3- (S) -metoximetil } -piperazin-1-il] metílciclohexil-N' -N-dimetil-cianoguanidina: MS (ES), 510 [M+H]+. Ejemplo 1284 N-trans- [(4-(5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-2-ceto-3- (S) -metoximetil } -piperazin-1-il] metilciclohexil-N' -metil-cianoguanidina: MS (ES), 524 [M+H]+. Ejemplo 1285 N-trans- [ { 4- ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -aceti1-2-ceto-3- (S) -metoximetil } -piperazin-1-il] metilciclohexil-N' - (2-hidroxietil) -N' -metil-cianoguanidina: MS (ES), 554 [M+H]+. Ejemplo 1286 Preparación de la 4- [ ( 5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-cis- (4-morfolin-4-il-ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona y 4- [ (5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans- (4-morfolin-4-il-ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona A. Dimetoximetil- (2, 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil ) -amina Se agitan en metanol (140 mL) por 6 horas el 8-carboxaldehído-1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano (4.4 g, 26 mmol), preparado de acuerdo al método de Pearson et al. (J. Org. Chem. 62, 1997, 5284), dimetil acetal de aminoacetaldehído (3.3 g, 0.31 mmol), ácido acético (1.6 g, 0.26 mmol) y cianoborohidruro de sodio (2.0 g, 0.31 mmol). Se evapora el metanol y se divide el residuo entre el acetato de etilo (200 mL) y NaOH ÍN (100 mL) . Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite amarillo (7.2 g) el cual se usa sin purificación adicional. MS (El), 259 [M]+. B. Éster bencílico del ácido { 1- [2 , 2-dimetoxi-etil) - (2, 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -carbamoil] -2- (S) -metoxietil } -carbamico Se agitan en DMF (200 mL) por 18 horas el ácido dimetoximetil- (2, 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) amina (6.6 g, 26 mmol), (S) - (2-benciloxicarbonilamino-3-metoxi) -propionico (7.2 g, 28 mmol), hexafluorofosfato de [0-(7-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (12 g, 31 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (7.7 g, 60 mmol). Se evapora el DMF y se diluye el residuo con acetato de etilo (200 mL) . Se lava la fase orgánica con agua (50 mL) , HCl 2N, NaOH ÍN (50 mL) , se seca (MgS04) y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite amarillo (13 g) el cual se usa sin una purificación adicional. MS (ES), 495 [M+H]+. C. Éster bencílico del ácido 4- ( 1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirazina-l-carboxílico. Se colocan en tolueno (150 mL) y se agitan a 60-70°C por 7 horas el éster bencílico del ácido { 1- [2, 2-dimetoxi-etil) - (2, 3-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -carbonil] -2- (S) -metoxietil } -carbamico (12.8 g, 26 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfonico (0.74 g, 3.9 mmol). Se evapora la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 2:1) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (5.0 g, 45%). MS (ES), 431 [M+H]+. D. 1- (1, 4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona Se agitan en metanol (150 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno por 18 horas el éster bencílico del ácido 4- (1,4-dioxa-espiro[4.5] dec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-pirazina-l-carboxílico (4.7 g, 11 mmol) y 10% de Pd en carbono (1.0 g) . Se filtra la mezcla a través de Celite® y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (3.3 g, 11 mmol) . MS (El), 298 [M]+. E. 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1- (1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8 -ilmetil ) -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona Se agitan en DMF (100 mL) por 8 horas la 1- ( 1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona (3.3 g, 11 mmol), el ácido (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acético (2.1 g, 11 mmol), tetrafluoroborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametilamonio (3.9 g, 12 mmol) y trietilamina (3.3 g, 33 mmol). Se evapora la mezcla y se diluye con acetato de etilo (200 mL) . Se lava la fase orgánica con agua, HCl 2N, NaOH ÍN y salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice acetato de etilo/hexanos 4:1) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (2.8 g, 54%). MS (ES), 473 [M+H]+. F. 4- [ (5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1- (4-oxociclohexilmetil) -piperazin-2-ona Se coloca en ácido acético/agua 80:20 y se calienta a 65°C por 0.2 horas la 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1- (1, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona (2.8 g, 5.9 mmol) . Se evapora la mezcla y se diluye con acetato de etilo (200 mL) . Se lava la fase orgánica con NaOH ÍN, se seca (MgS04) y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (2.4 g, 95%). MS (ES), 429 [M+H]+. G. 4- [ (5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil- 1-cis- (4-morfolin-4-il-ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona y 4- [ (5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans- (4-morfolin-4-il-ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona Se agitan en metanol (1 mL) por 48 horas la 4-[(5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1- (4-oxociclohexilmetil) -piperazin-2-ona (0.07 g, 0.14 mmol), morfolina (0.025 g, 0.28 mmol), ácido acético (0.008 g, 0.14 mmol) y cíanoborohidruro de sodio (0.01 g, 0.17 mmol). El solvente se remueve in vacuo y se purifica el residuo por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 98:2) para proporcionar el compuesto isómero cis como una resina incolora (0.01 g, 15%). MS (ES), 500 [M+H]+. También se aisla el isómero trans (0.02 g, 29%) . MS (ES), 500 [M+H]+. Los siguientes compuestos también se preparan de manera similar al que se describió en el Ejemplo 1286. Ejemplo 1287 4- [( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-cis-{ 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-1-amino] -ciclohexilmetil) -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona. MS (ES), 488 [M+H]+. EJEMPLO 1288 4- [( 5-cloro-tiofen-2-iloxi ) -acetil ] -1- trans- { 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-l-amino] -ciclohexilmetil) -3- (S)-metoximetil-piperazin-2-ona. MS (ES), 488 [M+H]+. EJEMPLO 1289 4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi ) -acetil] -3- (S) -metoximetil-l-cis-{ 4- [2- (R, S) - (l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -ciclohexilmetil } -piperazina-2-ona . MS (ES), 541 [M+H]+. EJEMPLO 1290 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-l-trans- { 4- [2- (R, S) - ( 1-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -ciclohexilmetil } -piperazina-2-ona . MS (ES), 541 [M+H]+. EJEMPLO 1291 4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi ) -acetil ] -3- ( S) -metoximetil-1-cis- {4-[2-piridin-2-il) -etilamino] -ciclohexilmetil}-piperazina-2-ona. MS (ES), 535 [M+H]+. EJEMPLO 1292 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-l-trans- { 4-[2-piridin-2-il) -etilamino] -ciclohexilmetil}-piperazina-2-ona. MS (ES), 535 [M+H]+. EJEMPLO 1293 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-cis-{ 4- [2-dimetilamino-etilamino) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona. MS (ES), 501 [M+H]+. EJEMPLO 1294 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-trans- { 4- [2-dimetilamino-etilamino) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona: MS (ES), 501 [M+H]+. EJEMPLO 1295 Éster etílico del ácido 4- (4-cis- { 4- { (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-2-oxo- piperazin-l-ilmetil}-piperazina-l-carboxílico: MS (ES), 571 [M+H]+. EJEMPLO 1296 Éster etílico del ácido 4- ( 4-trans- { 4- { (5- cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-1-ilmetil } -piperazina-1-carboxilico : MS (ES), 571 [M+H]+. EJEMPLO 1297 4- { (5-cloro-tiofen-2-ilox?) -acetil] -1-cis- ( [4- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona: MS (ES), 514 [M+H]+. EJEMPLO 1298 4- { (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-trans- ( [4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona: MS (ES), 514 [M+H]+. EJEMPLO 1299 1-cis- ( 4-azepan-l-il-ciclohexilmetil ) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -metoximetil-piperazin-2-ona MS (ES), 512 [M+H]+. EJEMPLO 1300 1-trans- (4-azepan-l-il-ciclohexilmetil ) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -metoximetil-piperazin-2-ona: MS (ES), 512 [M+H]\ EJEMPLO 1301 4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi ) -acetil] -3- ( S) -metoximetil-1-cis- (4- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -ciclohexilmetil}-piperazin-2-ona MS (ES), 521 [M+H]+. EJEMPLO 1302 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans- (4- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -ciclohexilmetil}-piperazin-2-ona: MS (ES), 521 [M+H]+. EJEMPLO 1303 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-cis- (4-fenilamino-ciclohexilmetil] -piperazin-2-ona MS (ES) , 506 [M+H]+. EJEMPLO 1304 4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi ) -acetil ] -3- (S ) -metoximetil-1-trans- (4-fenilamino-ciclohexilmetil] -piperazin-2-ona: MS (ES), 506 [M+H]+. EJEMPLO 1305 4- [( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-cis- (4- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etilamino-ciclohexilmetil }-3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona MS (ES), 518 [M+H]+. y EJEMPLO 1306 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-trans- (4- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etilamino-cielohexilmetil } -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona MS (ES), 518 [M+H]+.
Similarmente se pueden preparar los compuestos 1-(alquil, aril) amino-4-metilciclohexil adicionales de los intermediarios que tiene la estructura: 293 R'R' en donde: G-l incluye pero no esta limitado a y incluye pero no esta limitado a -NRR' incluye pero no esta limitado a EJEMPLO 1307 4- [ ( 5-clorotiof en-2-iloxi ) -acetil ] -1- [ (2-{ { N, N-dimetilaminoetil ] -amino } -pirimidin- 5-il ) -metil ] -3- ( S ) -metoximetil-piperazina-2-ona A. 5-hidroximetil-2-metiltiopirimidina Se añade borohidruro de sodio (0.3 g, 7.9 mmol) a una solución de 2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído (1.35 g, 8.7 mmol), preparada de acuerdo al método de Gupton et al. (J. Het. Chem, 28, 1991, 1281), en metanol (1 mL) a 0°C. Se agita la mezcla por 0.5 horas y se concentra in va cuo . Se divide el residuo entre EtOAc y NaOH ÍN. Se seca la fase orgánica (MgS04) y se evapora para producir el intermediario del compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.18 g, 87%) . MS (ES), 157 [M+H]+. B . 5-bromómetil-2-metiltiopirimidina Se agitan en benceno (5 mL) por 24 horas la 5-hidroximetil-2-metiltiopirimidina (0.1 g, 0.61 mmol), trifenilfosfina (0.45 g, 1.7 mmol) y tetrabromuro de carbono (0.28 g, 0.85 mmol). Se evapora la mezcla y se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, 4:1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un sólido blanco (0.08 g, 61%). MS (ES), 219/221 [M+H]+(Br). C. 4-benciloxicarbonil-3- (S) -metoximetil-1- [ (2-metiltiopirimidin-5-il) -metil] -piperazina-2-ona Se colocan en diclorometano (1 mL) y 50% de NaOH acuoso (0.03 mL) y se agitan por 4 horas la 4-benciloxicarbonil-3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona (0.1 g, 0.37 mmol), 5-bromometil-2-metiltiopirimidina (0.08 g, 0.37 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.06 g, 0.19 mmol). Se diluye la mezcla con agua y se extrae con diclorometano (2 x 20 mL) . Se secan los extractos combinados (MgS04) y se evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 98:2) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro (0.05 g, 33%). MS (ES) 417 [M+H]+. D. 4-benciloxicarbonil-l- [ (2-{ {N, N-dimetilaminoetil] -amino } -pirimidin-5-il) -metil] -3- (S) -metoximeti1-piperazina-2-ona Se disuelven en diclorometano (3 mL) y se enfrían a -78°C la 4-benciloxicarbonil-3- (S) -metoximetil-1- [ (2-metiltiopirimidin-5-il) -metil] -piperazina-2-ona (0.045 g, 0.11 mmol). Se añade el ácido 3-cloroperoxibenzoico 57-86% (0.095 g, 0.33 mmol) y se calienta la mezcla a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla con diclorometano (20 mL) y se lava con Na2C03 acuoso. Se seca la fase orgánica (Na2S04) y se evapora. Se usa el residuo crudo sin una purificación adicional. MS (ES) 449 [M+H] + . Se coloca el residuo en DMF (l L) y se añade N,N-dimetiletilamina (0.05 g, 0.6 mmol). Se agita la mezcla por 4 horas y se concentra in vacuo . La purificación es por cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1) para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como una resina incolora (0.01 g, 20%) . MS (ES) 457 [M+H]+. E. 1- { (2- { {N, N-dimetilaminoetil] -amino} -pirimid?n-5-il) -metil] -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona Se agita en ácido acético (3 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno por 18 horas el 4-benciloxicarbonil-l- [ (2-{ {N, N-dimetilaminoetil] -amino} -pirimidin-5-il) -metil] -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona (0.01 g, 0.02 mmol) y Pd en carbón al 10% (0.01 g) . Se filtra la mezcla a través de Celite® y se evapora para proporcionar el intermediario del compuesto del titulo como un aceite incoloro claro (0.002 g) . MS (ES), 323 [M+H]+. F. 4-[ ( 5-clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -l-[ (2-{ {N,N-dimetilaminoetil] -amino} -pirimidin-5-il) -metil] -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona Se puede preparar el compuesto del titulo al colocar 1- { (2-{ {N, N-dimetilaminoetil] -amino}-pirimidin-5-il) -metil] -3- (S) -metoximetil-piperazina-2-ona, ácido (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acético, tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio y trimetilamina en DMF y se agita de 8-16 horas. Se evapora la mezcla y se diluye con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, HCl 2N, NaOH ÍN y salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 4:1) para proporcionar el compuesto del titulo. Similarmente, los compuestos 2-amino & alcoxi-4&5-substituido-metilpirimidinilo se pueden preparar a partir de intermediarios que tiene la estructura: en donde: G-l incluye pero no esta limitado a incluye pero no esta limitado a -NRR' incluye pero no esta limitado a aáfc, OR" incluye pero no esta limitado a EJEMPLO 1308 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [ 3- ( 4-oloro- fenil) -alil] -p?perazin-2 , 3-diona. A. 2-amino-4-hidroximetilbenzoato de metilo.
Se añaden 250 mL (250 mmol) de Super hidruro 1M gota a gota alrededor de 1 hora a una solución de 16.0 g (76.6 mmol) de aminotereftalato de dimetilo en 200 mL de THF anhidro enfriado a -78°C. Se agita la mezcla por 1.5 horas adicionales calentando a 0°C (se observa un poco de material de inicio sobre TLC) . Se vierte la mezcla en 300 mL de agua fría y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con agua y se dejan dos capas mantenerse por 30 minutos. Se seca la capa orgánica sobre MgS04 y se filtra. Se evapora el filtrado. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se vierte la solución sobre un embudo Buchner que contiene gel de sílice, usando 150 mL de acetato de etilo para lavar el embudo. Se evapora el filtrado. Se disuelve el residuo en una cantidad mínima de acetato de etilo y se diluye la solución al punto de turbiedad con hexano. Se añade hexano adicional como los precipitados del producto. Se añade un total de 100 mL de hexano y se colecta el sólido y se seca a vacío para proporcionar 8.4 g del material intermediario del titulo, 98-100°C punto de fusión; rendimiento del 60%. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.82 (d, ÍH) , 6.67 (s, 1H) , 6.60 (d, ÍH) , 5.75 (bs, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 1.83 (bs, ÍH) . El MS [M]+= 181. B . 7-hidroximetilquinazolin-4-ona .
Se calienta en un baño de aceite de 180°C por tres horas una mezcla de 2.0 g (19.1 mmol) de 2-amino-4-hidroximetilbenzoato de metilo en 4 mL de formamida. Se enfría la mezcla y se titula con 70 mL de acetato de etilo en ebullición. Se decanta el acetato de etilo del aceite obscuro y se enfría en un congelador toda la noche para precipitar 0.7 g 205-12°C punto de fusión; rendimiento del 40%. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.08 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.45 (d, ÍH), 5.48 (bs, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 3.35 (bs, ÍH) . El MS [M]+= 176. C. 4-cloro-7-clorometilquinazolina. Se calienta bajo reflujo por 30 minutos una mezcla de 2.0 g (11.3 mmol) de 7-hidroximetilquinazolin-4-ona en 25 mL de oxicloruro de fósforo. Se forma una mezcla muy espesa y el calentamiento se continua por 1.5 horas adicionales para proporcionar una solución. Se evapora el oxicloruro de fósforo en una evaporador rotatorio y se vierte el residuo en agua helada. Se extrae la mezcla con éter. Se seca el éter sobre MgS04, se filtra y el filtrado se evapora. Se trata el residuo con 10 mL de éter y se filtra. Se evapora el filtrado para producir 0.8 g del producto intermediario que se usa directamente en la próxima etapa sin purificación adicional, rendimiento 33%. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.07 (s, ÍH) , 8.30 (d, ÍH) , 8.06 (d, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.78 (d, ÍH) , 4.78 (s, 2H) . El MS [M]+= 212, 216 (patrón Cl2) . D. 4-amino-7-clorómetilquinazolin . Se añade 1.0 g (4.7 mmol) de 4-cloro-7-clorometilquinazolina a 15 mL de una solución de amonio etanólica saturada. Se agita la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado el cual se forma se colecta para proporcionar 0.7 g del producto intermediario del titulo, punto de fusión p.f. >300°C; rendimiento del 77%. XH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 8.38 (s, ÍH) , 8.20 (d, ÍH) , 7.78 (bs, 2H) , 7.70 (s, ÍH), 7.51 (d, ÍH) , 4.92 (s, 2H) . El MS [M]+= 193, 195 (patrón Cl2) . E. 3- (4 -cloro-fenil) - (E) -propenal . Se añade el óxido de manganeso activado (IV) (4.80 g, 55.3 mmol) en tres porciones alrededor de 3 horas a una solución de 3- (4-cloro-fenil) -prop-2- (E) -en-l-ol (2.33 g, 13.8 mmol), preparado como se describe en J. Med. Chem. 1997, 1827) en 50 mL de CH2C12 y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después se filtra a través de una almohadilla de celita y se concentra in vacuo, se purifica el residuo crudo por cromatografía de columna eluyendo con EtOA/hexanos al 10% para proporcionar el compuesto intermediario del titulo (0.80 g, 4.80 mmol) como un aceite amarillo pálido. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 9.71 (d, ÍH) , ^¡P' 7.48 (m, 3H) , 7.41 (dd, 2H) , 6.68 (dd, ÍH) . F. Éster tert-butílico del ácido { 2- [3- (4-cloro-fenil) - alilamino] -etil } -carbamico. 5 Se añade 3- ( 4-cloro-fenil) - (E) -propenal (0.80 g, 4.80 mmol) a una solución de N-Boc-etilendiamina (0.63 g, 4.80 mmol) en 20 mL de MeOH. Después de agitarla durante 3 horas a temperatura ambiente sobre tamices moleculares 4A, se añade NaBH4 (0.19 g, 5.00 mmol). Se agita la mezcla de reacción por 10 16 horas, después se diluye con EtOAc y se filtra a través de un tapón de Celite. Se concentra la solución bajo presión reducida. Se divide el residuo entre EtOAc y H20 y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con H20, salmuera, después se secan 15 sobre MgS04, se filtran y concentran. Se purifica el producto del titulo crudo por cromatografía de columna, se eluye con un gradiente de EtOAc/CH2Cl2 al 25% a EtOAc/CH2Cl2 al 50% para proporcionar el compuesto intermediario del titulo (0.80 g, 2.57 mmol). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.26 (s, 4H) , 6.49 (d, 20 ÍH), 6.23 (dt, ÍH) , 4.96 (bs, ÍH) , 3.40 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 1.60 (bs, ÍH) , 1.45 (s, 9H) . G. Éster metílico del ácido N- (2-tert- butoxicarbonilamino-etil) -N- [3- (4-cloro-fenil) -alil] oxámico .
Se añade trietilamina (0.54 mL, 3.85 mmol) y clorooxoacatato de metilo (0.25 mL, 2.70 mmol) a una solución del éster tert-butílico del ácido { 2- [3- (4-cloro-fenil) -alilamino] -etil } -carbámico (0.80 g, 2.57 mmol) en 15 mL de CH2C12 a 0°C. Se agita la mezcla resultante a 0°C por 1 hora, después a temperatura ambiente por 1 hora. Se divide la solución entre el EtOAc y H20 y las capas separadas. Se lava la capa orgánica con una solución de HCl ÍN, H20, una solución de NaHC03 saturada y salmuera, y después sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se purifica el producto cruso por cromatografía de columna eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 25% para proporcionar el compuesto intermediario del titulo (0.98 g, 2.47 mmol). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.31 (m, 4H) , 6.55 (dd, ÍH) , 6.14 (m, ÍH), 4.88 (bs, ÍH) , 4.21, 4.10 (d, 2H, rotámeros), 3.91, 3.86 (s, 3H, rotámeros), 3.55, 3.44 (m, 2H, rotámeros), 3.36 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) . H. 1- [3- (4-cloro-fenil) -alil] -piperazina-2 , 3-diona . Se satura con HCl gaseoso una solución de éster metílico del ácido N- (2-tert-butoxicarbonilamino-etil) -N- [3- (4-cloro-fenil) -alil] -oxalámico (0.49 g, 1.23 mmol) en 6 mL de EtOAc a 0°C. Se remueve en baño de hielo y se agita la solución a temperatura ambiente por 30 minutos se forma como un precipitado después de 5-10 minutos. Después de este tiempo, se concentra la solución a un sólido blanco (0.41 g) . Se la sal de amina cruda en 6 mL CH2C12 y 1.5 mL de MeOH. la trietilamina (0.5 mL, 3.53 mmol) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente toda la noche. Se concentra la solución bajo presión reducida y se divede entre CH2C12 y H20. Se basifica la capa acuosa con NaOH 0.5 N. Se lava la capa orgánica con H20, salmuera, después se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se obtiene el intermediario del compuesto del titulo como un sólido blanco (0.32 g, 1.21 mmol). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.82 (bs, ÍH) , 7.30 (s, 4H) , 6.56 (d, ÍH), 6.14 (dt, ÍH) , 4.27 (d, 2H) , 3.58 (m, 4H) . 1. 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-cloro-fenil) - alil] -piperazina-2 , 3-diona . Se añade NaH (10 mg de la dispersión al 60% en aceite mineral, 0.24 mmol) a una solución de 1- [3- (4-cloro-fenil) - alil] -piperazina-2, 3-diona (60 mg, 0.23 mmol) en 1.5 de DMF. Se calienta la mezcla a 55°C por 20 minutos. Se añade a la solución la 4-amino-7-clorometil-quinazolina (49 mg, 0.25 mmol), y se calienta la mezcla resultante a 55°C por 20 minutos se forma como un precipitado blanco. Después de este tiempo, se templa la mezcla de reacción con pocas gotas de H20 y MeOH, después se concentra. Se purifica el producto crudo por RP-HPLC, se eluye en un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA al 0.1%) a CH3CN/H20 al 70% (TFA al 0.1%) alrededor de 30 minutos, y se combinan las fracciones del producto apropiado y se liofoliza para proporcionar el compuesto del titulo (56 mg, 0.10 mmol) como un sólido blanco. XH NMR (d3-DMSO, 300 MHz) d 9.78 (bs, 2H), 8.83 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 7.72 (d, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.49 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 6.61 (d, ÍH) , 6.30 (dt, ÍH), 4.80 (s, 2H), 4.18 (d, 2H) , 3.59 (m, 4H) . ISP MS, [M+H] + = 422. EJEMPLO 1328 1- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- ( 4- p?ridin-4-il-bencil) -piperazina-2 , 3-diona. A. Éster tert-butílico del ácido { 2- [3- (5-cloro-tiofen-2- il) -alilamino] -etil } -carbámico. Se prepara el compuesto titulo como se describe en el EJEMPLO 1306, Parte F a partir del 3- (5-cloro-tiofen-2-il) - (E)-propenal. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 6.77 (d, ÍH) , 6.67 (d, ÍH) , 6.52 (d, 1H) , 5.99 (dt, ÍH) , 4.95 (bs, ÍH) , 3.37 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 1.48 (bs, ÍH) , 1.45 (s, 9H) . EL Clorhidrato de N-l- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) - alilamino] -etano-1, 2-diamina . Se satura con HCl gaseoso una solución de éster tert- butílico del ácido { 2- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alilamino] - etil} -carbámico (0.11 g, 0.35 mmol) en 20 mL de EtOAc a 0°C. Se remueve el baño de hielo y la solución se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Después de este tiempo, se concentra la solución a un sólido blanco (0.41 g) . Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.07 g, 0.27 mmol) y se usa como esta en la siguiente etapa. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 6.76 (d, ÍH) , 6.68 (d, ÍH) , 6.54 (d, ÍH) , 6.01 (dt, ÍH) , 3.38 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 1.40 (bs, 3H) .
C. N-[3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -N'- ( 4-piridin-4 -ilbencil) -etano-1, 2, -diamina . Se añade 4-piridin-4-il-benzaldehído (0.05 g, 0.27 mmol) a una solución de clorhidrato de N-l- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alilamino] -etano-1, 2-diamina (0.07 g, 0.27 mmol) en 10 mL de MeOH. Después de la agitación por 16 horas a temperatura ambiente sobre tamices moleculares 4A, se añade NaBH4 (0.01 g, 0.27 mmol) . Se agita la mezcla de reacción por 5 horas, se filtra a través de un tapón de Celita y se concentra. Se divide el residuo entre EtOAc y H20 y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con H20 (3X) , salmuera, después de seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. Se purifica el material crudo por cromatografía de columna, se eluye con un gradiente de MeOH/CH2Cl2 al 5% a Me0H/CH2Cl2 al 10% con NH40H al 2% presente para proporcionar el compuesto del titulo (0.042 g, 0.11 mmol). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.65 (d, 2H) , 7.61 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.45 (d, 2H) , 6.76 (d, ÍH) , 6.67 (d, ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 6.00 (dt, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.35 (d, 2H) , 2.78 (s, 4H) , 1.78 (bs, 2H) . EL 1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- (4-piridin-4-il-bencil) -piperazina-2, 3-diona. Se añade oxalato de dimetilo (0.012 g, 0.10 mmol) a una solución de N- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -N' - (4-piridin-4-il-bencil) -etano-1, 2-diamina (0.037 g, 0.10 mmol) en 1.5 mL de EtOH. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente por 16 horas, después se calienta a 50°C por 16 horas. Se concentra la solución. Se purifica el producto crudo por cromatografía de columna, se eluye con un gradiente de MeOH/CH2Cl2 al 5% a MeOH/CH2Cl2 al 10% para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.024 g, 0.04 mmol). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.68 (d, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 2H) , 6.79 (d, ÍH) , 6.672 (d, ÍH) , 6.59 (d, ÍH), 5.87 (dt, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 4.20 (d, 2H) , 3.48 (s, 4H) . ISP MS, [M+H]+ = 438, 440, Patrón Cl.
Los siguientes compuestos de 2 , 3-dicetopiperazina se preparan en una manera similar usando los procedimientos descritos anteriormente. 1338 1- (4-amino-quinazolin-7-?lmet?l) -4- [3- (5- cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-propil- piperazina-2, 3-diona 1339 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5- cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-butil- piperazina-2, 3-diona 1340 4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5- ISP-470, cloro-tiofen-2-il) -alil] -5- (S) -isopropil- Cl piperazina-2, 3-diona 1341 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5- cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-isobutil- piperazina-2, 3-diona 1342 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5- cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-metoximetil- piperazina-2 , 3-diona 1343 Acido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5, 6- dioxopiperazina-2-carboxílico 1344 Ester metílico del ácido 4-(4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro- tiofen-2-il) -alil] -5, 6-dioxopiperazina-2- carboxílico Los siguientes compuestos de 2, 3-dicetopiperazina se preparan de una manera similar como en el ejemplo 1308 y resumidos en los siguientes esquemas de reacción.
El Esquema ÍA es un esquema sintético del patrón C(6. éster Reactivos: (a) 1. PIFA, Py; 2. SOCl2, MeOH; 3. BrCH2C02Me. (b) 1. Pd en C, H2; 2. Alloc-Cl, Et3N. Ejemplo 1379 Éster 3-metíIico del éster 1-alílico del ácido (R) -5-oxo-piperazina-l, 3-dicarboxilico Se añade trietilamina (1.26 g, 12.5 mmol) seguido por el alilcloroformiato (1.20 g, 10.0 mmol) a una solución que contiene el (R) -6-oxipiperazina-2-carboxiiato de metilo (1.32 g, 8.35 mmol;, preparada por el método de Aebischer, en diclorometano anhidro (30 mL) a 0°C. Después de 1 hora, se vierte la mezcla de reacción en una mezcla 1:1 de CH2Cl2/agua (200 mL) , acidificada usando HCl 1N y se separan las capas. Se lava la fase orgánica con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran. Se realiza la cromatografía al residuo crudo en gei de sílice (CH2C12 a MeOH/CH2Cl2 al l%)para proporcionar 1.22 g (60%) del éster 3-metílico del éster 1-alílico del ácido (R) -5-oxo-piperazina-1, 3-dicarboxilico como un aceite viscoso. XH NMR (300 MHz, CDC12) d 6.43 (bs, ÍH) , "5.90 (m, 1H) , 5.26 (m, 2H) , 4.61 (m, 2H), 4.05-4.26 (m, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 3.72 (m, 2H) ppm.
Espectro de masa: (lazo ISP) m/z 243 (M+H . Ei Esquema 2? es un esquema sintético de los patrone: C ( 6) -alquilo .
Reactivos: (ai. DCC, EtSH, CH2C12. (b) . 3. TES, Pd/C, acetona. 2. H,H-Gly-OMe*HCI , NaBH3(CN), MeOH. (c; . 1. Fd/C, MeOH, H?. 2. AIloc-Cl, Etj , CH2C12. Ejemplo 890 -. Este, alíjico _c ^_áci de, (R) • 3-isopropil-5-oxo-piper zina-1-carboxíl .co . Ester S-eml ico de acide benz loxicarboni lar.?ino-3-m üi 1-c. iobut iri co . Se añade DM?P (258 mg, 2.0 mraol) seguido por el er.friaaor EtSH (1.6 mL 22.0 mmol) a una solución que contiene el ácido (R) -2-benciloxicarbonilamino-3-p?et ¿ I-batírico (5.0 g, 20.0 mmol) en CH2C12 anhidro ( 20 mL) . Se añade diciciohexilcarbodiimida (4.5 g, 22.0 mmol) en una porción y 1- reacción se completa después de 30 minutos. Se remueve el mer¡..-. ria l sólido por filtración a vacio y se concentra ei filtrado. Se purifica el producto crudD por cromatografía instantánea con gel de sílice (hexano a 8:1 hexano/EtOAc para properej onar el éster S-etílico del ácido (R) -2-benciloxicarbGn_la.-?ino-3-r?et i 1-t iobu í rico (5.21 g, 88%) como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 2.27 (m, ÍH) , 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2H) , 4.35 (dd, J= 9.5, 4.6 Hz, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 5.25 (br d, J= 9.5 Hz, ÍH) , 7.30- 7.36 (m, 5H) ppm. Usando los apropiados amino ácidos se preparan los siguientes compuestos: 65 B. Ester bencílico del ácido (R) - ( l-formil-2-metil- propil) -carbamico. Se añade Pd-en-C (10%, 233 mg) a una solución que contiene el éster S-etílico del ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-tiobutírico (5.2 g, 17.6 mmol) en acetona (100 mL) . Se enfría la mezcla heterogénea a 0°C y se añade lentamente Et3SiH (8.4 mL, 53 mmol). Después de 30 minutos, se filtra la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celita y se concentra el filtrado y se divide entre el hexano (200 mL) y acetonitrilo (300 mL) . Se separan las capas y se lava la fase ACN otra vez con hexano (100 mL) y después se concentra para producir el éster bencílico del ácido (R) - (l-formil-2-metil-propil) -carbamico (4.13 g) el cual se usa directamente sin una purificación adicional. 1 NMR (300 MHz, CDCls) d 2.30 (m, ÍH) , 4.31 (m, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 5.45 (br, ÍH) , 7.30-7.45 (m, 5H) , 9.65 (s, ÍH) ppm. C. Ester etílico del ácido (R)-(2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butilamino) -acético . Se añade hidrocloruro del éster etílico de glicina (9.5 g, 70.4 mmol) a una solución que contiene éster bencílico del ácido (R)-(l-formil-2-metil-propil) -carbámico (4.13 g, 17.6 mmol) en MeOH anhidro (100 mL) a 0°C. Después de 10 minutos, se añade NaCNBH3 1.0 M en THF (27 mL, 27 mmol) y la mezcla de reacción heterogénea se deja calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentra la mezcla de reacción y se divide el residuo entre el dietiléter (200 mL) y NaHC03 acuoso saturado (200 mL) . Se separan las capas y la capa acuosa se extrae dos veces con éter dietílico (2 x 200 mL) . Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran para producir el producto crudo que se purifica por cromatografía instantánea con gel de sílice (hexano/EtOAc, 2:1 a 1:1) el cual proporciona 4.2 g (74%) del éster etílico del ácido (R)-(2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butilamino) -acético como un aceite incoloro. lH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.89 (d, J=7.0 Hz, 3H) , 0.92 (d, J=7.0 Hz, 3H) , 1.25 (t, J=8.4 Hz, 3H) , 1.62 (br s, ÍH) , 1.80 (m, ÍH) , 2.65-2.70 (m, 2H) , 3.37 (ABq, ?AB=32.3 Hz, JAB=17.4 Hz, 2H) , 4.16 (q, J= 8.4 Hz, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.28-7.36 (m, 5H) ppm. Espectro de masa: (rociado iónico): m/z 323 (M+H) .
Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo al procedimiento anterior: D. (R) -6-isopropil-piperazin-2-ona . Se añade Pd-en-C (10%, 396 mmol) a un recipiente Parr cargado con éster etílico del ácido (R) - (2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butilamino) - acético (4.2 g, 13.0 mmol) en MeOH (130 mL) . Se presuriza el recipiente de reacción con una presión de hidrógeno de 40 PSI y se agita por 4 horas a temperatura ambiente. Después se filtra la mezcla de reacción a través de celita y se concentra el filtrado para proporcionar 1.77 g (95%) de (R) -6-isopropil- piperazin-2-ona como un sólido blanco que se usa sin una purificación adicional. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 0.93 (d, J-6.8 Hz, 3H) , 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.68 (sept, J=6.7 Hz, ÍH) , 2.67 (dd, J= 12.8, 8.9 Hz, ÍH) , 3.09-3.22 (m, 2H) , 3.46 (ABq, ?AB=34.3 Hz, JAB=17.5 Hz, 2H) , 5.97 (br s, ÍH) ppm. Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo al procedimiento anterior: 6 E. Ester alílico del ácido (R) -3-isopropil-5-oxo- piperazina-1-carboxílico Se añade trietilamina (2.6 mL, 18.7 mmol) seguido de cloroformiato de alilo (1.6 mL, 15.0 mmol) a una solución de (R) -6-isopropil-piperazin-2-ona (1.77 g, 12.5 mmol) en CH2C12 anhidro (45 mL) a 0°C. Se agita la mezcla a 0°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por 30 minutos, después se divide entre el CH2C12 (30 mL) y agua (75 mL) . Se extrae la capa acuosa con CH2C12 (3 x 75 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 mL) , se secan sobre Na2SÜ4, se filtra y se concentran sobre gel de sílice. Se purifica la mezcla por cromatografía instantánea con gel de sílice (CH2C12 ?1% MaOH/CH2Cl2 ?2%?4%) para proporcionar 2.62 g (93%) de éster alílico del ácido (R) -3-isopropil-5-oxo-piperazina-l-carboxílico como un aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 6.85-7.08 (m, ÍH) , 5.82-5.99 (m, ÍH) , 5.19-5.33 (m, 2H) , 4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 4.21 (d, J=18.4 Hz, ÍH) , 3.97 (d, J=18.4 Hz, ÍH) , 3.71-3.90(m, ÍH) , 3.16-3.37 (m, 2H) , 1.69-1.81 (m, ÍH) , 0.94-1.01 (m, 6H) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 226 .
(M+H)+. Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo al procedimiento anterior: El Esquema 3A es un esquema sintético de C(6. hidroximetilcetopiperazina .
Reactivos: (a) 1. RNHCH2C02Me, NaB(OAc)3H, 4A MS . (b) HCl saturado/MeOH; K2C03. (c) 1. Alloc-Cl, Et3N, CH2C12. 2. HCl saturado/MeOH; K2C03. Ejemplo 1407 (R) -4-bencil-6-hidroximetil-piperazin-2-ona . A. Éster tert-butílico del ácido (R) -4 [ (bencil-etoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2 , 2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico. Se añade triacetoxi-borohidruro de sodio (43 g, 203 mmol) a 0°C a una mezcla de aldehido de Garner 1 (Garner, P. Park, J. M. Org. Synthesis 1991, 70, 18) (31 g, 135 mmol), N-bencil glicina etil éster (28.7 g, 149 mmol) y 4A MS en polvo (40 g) en 1, 2-dicloroetano (300 ml) . Después de 12 horas a temperatura ambiente, se templa la mezcla de reacción con una solución de NaHC03 saturada, se filtra a través de celita, y se extrae con CH2C12. Se lavan los extractos con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran, y se concentran. Se realiza la cromatografía en Si02 (hexanos/EtOAc, 10:1 a 3:1) que proporciona 42.6 g (78%) del éster tert-*butílico del ácido (R) -4 [ (bencil-etoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2, 2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.32-7.21 (m, 5H) , 4.14 (q, J= 6.9 Hz, 2H) , 4.1-3.9 (m, 3H) , 3.85-3.7 (m, 2H) , 3.41-3.24 (m, 2H) , 3.0 (d, J=12.5 Hz, ÍH) , 2.68-2.55 (m, ÍH) , 1.57 (m, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 1.45 (m, 3H) , 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 407 (M+H)+. B. (R) -4-bencil-6-hidroximetil-piperazin-2-ona. Se burbujea con HCl gaseoso anhidro por 30 minutos a 0°C una solución del éster tert-butílico del ácido (R) -4- [ (bencil-etoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2, 2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (42.6 g, 105 mmol) en MeOH (500 ml). Después de 15 horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla bajo presión reducida y se trata con K2C03 (100 g, 0.72 mol) en MeOH (500 ml) . La agitación se continúa hasta que el pH de la alícuota sea básico (-24 h) después del cual la suspensión se torna incolora. Se filtra la mezcla, y se concentra el filtrado y se realiza la cromatografía en .Si02 (5% a 15% MeOH en CH2C12) para producir 23 g (100%) de (R) -4-bencil-6-hidroximetil-piperazin-2-ona como un sólido. 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.35-7.28 (m, 5H) , 6.95 (s, ÍH) , 3.68-3.6 (m, 2H) , 3.58-3.45 (m, 4H) , 3.17 (d, J=14 Hz, ÍH) , 3.11 (d, J=14 Hz, ÍH), 2.71 (dd, J= 10.0, 3.5 Hz, ÍH) , 2.56 (dd, J= 9.5, 4.5 Hz, ÍH) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 221 (M+H)+.
Ejemplo 1408 Éster alílico del ácido (R) -3-hidroximetil- 5-oxo-piperazina-1-carboxílico.
A: Éster tert-butílico del ácido (R)-4- [ (etoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2, 2-dimetil-oxazolidina-3- carboxílico. Se trata con el aldehido de Garner 1 (12 g, 52 mmol) una solución de clorhidrato de metil éster de glicina (26 g, 208 mmol) y Et2N (28 ml, 203 mmol) en MeOH (200 ml) a 0°C, seguido por la adición de una solución 1.0 M de NaBH3CN en THF (60 ml, 60 mmol) . Después de 3 horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se diluye con EtOAc y una solución de NaHC03 saturada. Se separan la fase orgánica, se seca (MgS04) , se filtra y concentra. Se realiza la cromatografía en Si02 (hexanos/EtOAc, 2:1- a 1:2) que proporciona 14.5 g (92%) del éster tert-butílico del ácido (R) -4- [ (etoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2, 2-dimeti1-oxazolidina-3-carboxílico como un aceite. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 3.95 (s, 2H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.7 (s, 3H) , 3.45 (s, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 1.5 (m, 15H) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 303 (M+H)+.
B. Éster alílico del ácido (R) -3-hidroximetil-5-oxo-piperazina-1-carboxilico. Se añade trietilamina (12 ml, 86 mmol) seguido por alilcloroformiato (6.6 ml, 63 mmol) a una solución de (R) -4- [ (etoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2 , 2- dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (14.5 g, 48 mmol) en CH2C12 (200 ml) a 0°C. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con NHC1 saturado y se extrae con CH2C1 . Se lavan los extractos con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y concentran. Se le realiza la cromatografía al producto crudo sobre Si02 (hexanos/EtOAc 4:1) para proporcionar 15.4 g ((83%) del éster tert-butílico del ácido (R) -4- [ (aliloxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino) - metil] -2, 2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico como un aceite viscoso. Espectro de masa: (ESI) m/z 387 (M+H)+.
Se agita por 12 horas a temperatura ambiente una solución de éster tert-butílico del ácido (R) -4- [ (aliloxicarbonil-etoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2, 2- dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (15.4 g, 40 mmol) en CH2C12 , (20 ml ) y TFA (150 ml) . Se concentra la mezcla bajo presión reducida (evaporación azeotrópica con tolueno) y se trata con un exceso de K2C03 en MeOH (300 ml). La agitación se . continua hasta que el pH de la alícuota sea básica (~24 h) . Se filtra la mezcla, y se concentra el filtrado y se ' realiza la cromatografía en Si02 (5% a 20% de MeOH en CH2C1) para producir 6 g (70%) del éster alílico del ácido (R) -3-hidroximetil-5-oxo-piperazina-1-carboxílico como un sólido. 1R NMR (300 MHz, CDCls) 6.86 (s, ÍH) , 5.97-5.88 (m, ÍH) , 5.35-5.24 (m, 2H) , • 4.62 (d, J= 5.7 Hz, 2H) , 4.2-4.1 (m, 2H),' 3.8-3.4 (m, 5H) , 2.65 (s, ÍH) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 214 (M+H)+. El esquema 4A es un esquema sintético de los inhibidores de la sulfonamida de C ( 6) -substituida Reactivos: (a). 1. NaH, 4-bromometil-2-difenilmetilenoaminobenzonitrilo, THF. 2. Pd(PPh3), morfolina, CH2C12. 3. Cloruro de sulfonilo, Et2N, CH2C12, (b) . 1. c-HCl, MeOH; 2. Triazina, AcOH, EtOH, reflujo, (c) . TFA, CH2C12. Ejemplo 1409 (R) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-il-metil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -'6-isopropil-piperazin-2-ona . A. Éster alílico del ácido (R) -4- [3- (benzidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-isopropil-5-oxo-piperazina-l-carboxílico. Se añade hidruro de sodio (600 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 14.95 mmol) a una solución de éster alílico del ácido éster alílico del ácido (R)-3- ^.A^ X$í á¡¿¿x isopropil-5-oxo-piperazina-l-carboxílico (2.60 g, 11.5 mmol) en THF anhidro (30 ml) y DMF anhidro (2 ml) a 0°C. Se agita la mezcla a 0°C por 15 minutos hasta que la evolución del gas cese, después se añade 2- (bencihidrilideno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo (4.41 g, 12.1 mmol). Se deja la reacción calentar lentamente a temperatura ambiente alrededor de 3 horas y la solución ahora negra se templa con NH4C1 acuoso saturado (100 ml) y se divide entre el agua (250 ml) y el Et20 (250 mL) . Se extrae la capa acuosa con Et20 (2 x 250 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (200 ml) , se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran. Se purifica el producto crudo por cromatografía instantánea con gel de sílice (CH2C12?1% MeOH/CH2Cl2?l .8%->2% ) para producir 4.98 g (83%) de éster alílico del ácido (R)-4-[3- (benzidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-isopropil-5-oxo-piperazina-1-carboxílico como un sólido café viscoso. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.76 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 7.17-7.52 (m, 10H) , 6.86 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, ÍH) , 6.58 (s, ÍH) , 5.83-5.98 (m, ÍH) , 5.18-5.42 (m, 3H) , 4.61 (d, J=5.5 Hz, 2H) , 4.20-4.31 (m, ÍH) , 3.92-4.16 (m, 2H) 3.71 (d, J= 15.1 Hz, ÍH) , 2.70-2.78 (m, 2H) , 1.87-2.02 (m, ÍH) , 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 0.84 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 521 (M+H)+.
B. (R) -2- (benzidrilideno-amino) -4- (2-isopropil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil) -benzonitrilo. Se añade morfolina (1.6 ml, 19.2 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (444 mg, 0.385 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (R)-4- [3- (benzidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-isopropil-5-oxo-piperazina-1-carboxílico (2.0 g, 3.85 mmol) en CH2C12 anhidro (40 ml) a temperatura ambiente. Se agita la solución amarilla por 1 hora después se concentra en gel de sílice y se realiza la cromatografía de columna instantánea (CH2C12-1% MeOH/CH2Cl2?2%) para proporcionar 1.4 g (83%) de (R)-2- (benzidrilideno-amino) -4- (2-isopropil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil) -benzonitrilo como un aceite amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.76 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 7.19-7.69 (m, 9H) , 6.86 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, ÍH) , 6.60 jd, J=1.0 Hz, ÍH) , 5.31 (d, J= 15.4 Hz, ÍH) , 3.85 (d, J=15.5 Hz, ÍH) , 3.72 (t, J=4.6 Hz, ÍH) , 3.43-3.59 (m, ÍH) , 2.82-2.91 (m, 2H) , 2.42-2.48 (m, ÍH) , 1.96-2.05 (m, ÍH) , 0.86 (d, J= 7.0 Hz, 3H) , 0.82 (d, J=7.0 Hz, 3H) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 437 (M+H)+. C. (R) -2- (benzidrilideno-amino-4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-isopropil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo . Se añade diisopropiletilamina (320 µl, 1.82 mmol) seguido por el cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil (375 mg, 1.4 mmol) a una solución de (R)-2-(benzidrilideno-amino) -4- (2-isopropil-6-oxo-piperazin-l- ilmetil) -benzonitrilo (0.61 g, 1.4 mmol) en CH2C12 anhidro (15 ml) a 0°C. Se agita la reacción 'a temperatura ambiente por 1 hora después se concentra sobre gel de sílice y se realiza la cromatografía de columna instantánea (hexano : EtOAc, 4:1~»2:1) para proporcionar 681 mg (73%) de (R) -2- (benzidrilideno- amino) -4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-isopropi1- 6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo como una goma amarilla. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.78-7.86 (m, 3H) , 7.72 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 7.32-7.52 (m, 5H) , 7.09-7.27 (m, 5H) , 6.77 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, ÍH), 6.53 (d, J= 1.1 Hz, ÍH) , 5.30 (d, J=15.2 Hz, ÍH), 4.03-4.16 (m, ÍH) , 3.75 (d, J=15.2 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J=16.7 Hz, ÍH), 2.82-2.90 (m, ÍH) , 2.63 (dd, J=12.3, 3.7 Hz, ÍH) , 2.07-2.17 (m, ÍH) , 0.93-1.04 (m, 6H) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 667 (M+H)+. Ejemplos : 1411 Éster tert-butilico del ácido (R) -2- { 4- [3- 750 (bencidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- isopropi1-5-oxo-piperazin-1-sulfonil } -5- cloro-indol-1-carboxílico 1412 Ester tert-butilico del ácido (R)-2-{4- 750 [3- (bencidrilideno-amino) -4-ciano- bencil] -3-isopropil-5-oxo-piperazin-l- sulfonil } -6-cloro-indol-l-carboxílico 1413 (S) -2- (bencidrilideno-ámino) -4- [4- (6- 667 cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- isopropil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] - benzonitrilo 1414 (S) -2- (bencidrilideno-ámino) -4- [4- ( 6- 651 cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -2- isopropi1-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] - benzonitrilo 1415 Ester tert-butilico del ácido (S)-2-{4- 750 [3- (bencidrilideno-amino) -4-ciano- bencil] -3-isopropil-5-oxo-piperazin-l- sulfonil } -5-cloro-indol-l-carboxílico 1416 Éster tert-butilico del ácido (S) -2-{ 4- [3- 750 (bencidrilideno-amino) -4-ciano-benzi] -3- isopropi1-5-oxo-piperazin-1-sulfonil } -6- cloro-indol-1-carboxílico 1417 (R) -2- (bencidrilideno-ámino) -4- [4- ( 6- 681 cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- isobutil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] - benzonitrilo 1418 (R) -2- (bencidrilideno-ámino) -4- [4- ( 6- 665 cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -2- isobutil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] - benzonitrilo 1419 Ester tert-butilico del ácido (R)-2-{4- 764 [3- (bencidrilideno-ámino) -4-ciano- bencil] -3"-isobutil-5-oxo-piperazin-l- sulfonil } -5-cloro-indol-l-carboxílico 1420 Ester tert-butilico del ácido (R)-2-{4- 764 [3- (bencidrilideno-amino) -4-ciano- bencil] -3-isobutil-5-oxo-piperazin-l- sulfonil }-6-cloro-indol-l-carboxílico Ejemplo 1435 (R) -2-amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno- 2-sulfonil) -2-isopropil-6-oxo-piperazin-1- ilmetil] benzonitrilo. Se añade HCl concentrado (10 gotas) a una solución de (R) -2- (bencidrilideno-amino) -4- [4- ( 6-cloro- benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-isopropil-6-oxo-piperazin-l- ilmetil]benzonitrilo (681 mg, 1.02 mmol) en MeOH (15 ml) y THF (3 ml) a 0°C. Se agita la solución a 0°C por 15 minutos después se concentra a sequedad y se purifica el residuo por cromatografía instantánea con gel de sílice (CH2C12—1% MeOH/CH2Cl2?2%) para proporcionar 481 mg (94%) de (R) -2-amino-4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-isopropil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] benzonitrilo como un sólido blanco quebradizo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.78-7.88 (m, 3H) , 7.46 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, ÍH) , 7.23-7.30 (m, ÍH) ; 6.55 (s, ÍH) , 6.49 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, ÍH) , 5.30 (d, J=15.3 Hz, ÍH) , 4.37 (s, 2H) , 4.08-4.22 (m, ÍH) , 3.78-3.90 (m, 2H) , 3.57-3.69 (m, ÍH) , 3.10-3.18 (m, ÍH) , 2.78 (dd, J= 12.5, 4.0 Hz, ÍH) , 2.18-2.29 (m, ÍH) , 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3H) , 1.04 (d, J= 6.9 Hz, 3H) ppm. Espectro de masa; (ESI) m/z 503 (M+H)+. Ejemplo 1436: (R) -1- (4-amino-quinazolin-7-il-metil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona. Se añade ácido acético glacial (540 µl, 9.31 mmol) y triazina (775 mg, 9.31 mmol) a una suspensión de (R)-2-amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-isopropil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] benzonitrilo (468 mg, 0.93 mmol) en EtOH puro (12 ml) . Se calienta la mezcla a reflujo (hasta que llegue a ser homogénea) se agita por 16 horas, se enfría y se concentra a sequedad. Se purifica el producto crudo por HPLC de fase inversa sobre una columna C18 Dynamax 2n (10—>100% ACXN en H2O/0.1 % TFA) para proporcionar 365 mg (61%) de (R)-l-(4- amino-quinazolin-7-il-metil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona como un sólido liofilizado, blanco. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.70 (br s, 2H) , 8.75 (s, ÍH) , 8.24-8.34 (m, 2H) , 8.19 (s, ÍH) , 8.06 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.53-7.62 (m, 3H) , 5.07 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 4.45 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.06 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 3.83 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 3.34-3.45 (m, ÍH) , 3.02 (AB cuarteto, J= 12.6, 3.6 Hz, ÍH) , 2.11-2.22 (m, ÍH) , 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 0.93 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , ppm. Espectro de masa: (ESI): m/z 530 (M+H)+. Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo al procedimiento anterior: Ejemplo 1437 (R) -1- (4-aminoquinazolin-7-il-metil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona. 1ti NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.70(bs, 2H) , 8.76 (s, ÍH) , 8.29 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.65-7.73 (m, 2H) , 7.55-7.62 (m, 2H) ; 7.40 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 5.05 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 4.47 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 4.13 (d, J= 16.6 Hz, 1H) , 3.80-3.93 (m, 2H) , 3.35-3.65 (m, ÍH) , 3.18 (AB q, J= 12.9, 3.6 Hz, ÍH) , 2.09-2.19 (m, ÍH) , 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 0.93 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , ppm. Espectro de masa: (ESI): m/z 514 (M+H)+. Ejemplo 1438 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona .
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 71 0.96 (dd, J= 15.9, 6.85 Hz, 6H), 2.19 (m, ÍH) , 3.02 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, ÍH) , 3.40 (m, 2H) , 3.82 (d, J= 12.4 Hz, ÍH) , 4.03 (d, J=16.3 Hz, ÍH) , 4.47 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 5.06 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 7.55 (m, 3H) , 8.6 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.28 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.33 (d, J= 1.9 Hz, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 9.71 (br s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 530 (M+H)H. Ejemplo 1439 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-il-metil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, d6-DMSO) 71 0.96 (dd, J= 17.84, 6.86 Hz, 6H) , 2.15 (m, ÍH) , 3.18 (dd, J= 12.8, 3.5 Hz, 2H) , 3.88 (m, 3H) , 4.13 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 4.47 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 5.06 (d, J= 16.3 Hz, ÍH), 7.40 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, ÍH) , 7.57 (s, ÍH), 7.60 (d, J= 8.65 Hz, ÍH) , 7.74 (m, 2H) , 8.29 (d, J= 8.54 Hz, ÍH) , 8.76 (s, ÍH), 9.71 (br, s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 514 (M+H)+. Ejemplo 1440 (R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- ( 6-clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, d6-DMSO) 71 0.82 (dd, J= 17.60, 6.4 Hz, 6H), 1.41 (m, ÍH), 1.60 (m, ÍH) , 1.74 (m, ÍH) , 3.06 (d, J= 10.0 Hz, ÍH) , 3.42 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 3.73 (s, ÍH) , 4.05 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 4.41 (d, J= 16.6 Hz, ÍH), 5.02 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.58 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 2H) , 8.06 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.29 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.33 (d, J= 1.8 Hz, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 9.74 (s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 544 (M+H)+. Ejemplo 1441 (R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6- cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . XH NMR (500 MHZ, d6-DMSO) 71 0.82 (dd, J= 24.0, 6.6 Hz, 6H) , 1.40 (m, ÍH) , 1.60 (m, ÍH) , 1.69 (m, ÍH) , 3.33 (d, J= 10.2 Hz, ÍH), 3.43 (m, ÍH) , 3.80 (d, J= 12.7 Hz, ÍH) , 3.89 (s, ÍH), 3.93(d, J= 9.80 Hz, ÍH) , 4.18(d, J= 16.1 Hz, ÍH) , 4.42(d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 5.04(d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 7.41(dd, J= 8.80, 2.0 Hz, 2H) , 7.56(s, ÍH) , 7.61(d, J= 8.80 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J= 8.80 Hz, ÍH) , 7.79(d, J= 2.0 Hz, ÍH) , 8.33(d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 544 (M+H)+. Ejemplo 1442 (S) -1- (4-am?noquinazolin-7-ilmet?l) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . ?H NMR (300 MHZ, d6-DMSO) 71 0.82 (dd, J= 17.64, 6.4 Hz, 6H) , 1.41 (m, ÍH) , 1.74 (m, ÍH) , 3.06 (d, J= 10.0 Hz, ÍH) , 3.42 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 3.73 (s, ÍH) , 4.05 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 4.41 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 5.02 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.58 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.29 (d, J= 1.8 Hz, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 9.74 (s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 544 (M+H)+. Ejemplo 1443 (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . XH NMR (500 MHZ, d6-DMS0) 71 0.82(dd, J= 24.0, 16.6 Hz, 6H) , 1.40 (m, ÍH) , 1.60 (m, ÍH) , 1.69(m, lH), .3.33(d, J= 10.2, Hz, ÍH), 3.43(m, ÍH) , 3.80(d, J= 12.7 Hz, ÍH) , 3.89 (s, ÍH) 3.93(d, J= 9.8 Hz, ÍH) , 4.18 (d, J= 16.1 Hz, ÍH) , 4.42 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 5.04 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 7.41 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.61 (d, J= 8.8 Hz, lH) , 7.73 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J= 2.0 Hz, ÍH) , 8.33 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 528 (M+H)+. Ejemplo 1444 (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona. XH NMR (500 MHZ, d6-DMSO) 71 0.82(dd, J= 24.0, 6.6 Hz, 6H) , 1.40 (m, ÍH) , 1.60 (m, ÍH) , 1.69 (m, ÍH) , 3.33 (d, J= 10.2, Hz, ÍH) , 3.43 (m, ÍH) , 3.80 (d, J= 12.7 Hz, ÍH) , 3.89 (s, ÍH) 3.93(d, J= 9.8 Hz, ÍH) , 4.18 (d, J= 16.1 Hz, ÍH) , 4.42 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 5.04 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 7.41(dd, J= 8.8, 2.0 Hz, ÍH), 7.56 (s, 1H) , 7.73 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J= 2.0 Hz, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.80(s, ÍH) , 9.78 (s, lH)ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 562 (M+H)+. Ejemplo 1445 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-meti1-piperazin-2-ona .
XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 8.37 (d, J= 10.2 Hz, 2H) , 8.19 (s, ÍH) , 8.10 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.73 (br. S, 2H) , 7.60 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.31 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 5.06(d, J= 15.8 Hz, ÍH) , 4.35 (d, J= 15.8 Hz, ÍH) , 3.98 (d, J= 16.0 Hz, ÍH) , 3.77 (dd, J= 16.0 Hz, ÍH) , 3.62-3.48 (m, 2H) , 3.21 (d, J= 9.2 Hz, ÍH), 1.25(d, J= 6.1 Hz, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 502 (M+H)+. 1446 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-il-metil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 71 9.80 (d, J= 6.2 Hz, 2H) , 8.82 (s, ÍH) , 8.35 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.78 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.64 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.47 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 4.98 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 4.60 (d, J= 16.50 Hz, ÍH) , 4.19 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 3.96 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 3.60 (m, 3H) , 1.26 (d, J= 6.1 Hz, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 486 (M+H)+. Ejemplo 1447 Éster tert-butilico del ácido (S)-[l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ('6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético. XH NMR (300 MHZ, CDC13) d 8.47 (s, ÍH) , 7.86-7.88 (m, ÍH) , 7.84 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J= 0.55 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J= 1.2 Hz, ÍH) , 7.46 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, ÍH), 7.73 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, ÍH) , 5.36 (d, J= 15.7 Hz, ÍH) , 4.24 (d, J= 17.1 Hz, ÍH) , 4.11 (d, J= 15.7 Hz, ÍH) , 3.95 (d, J= 12.4 Hz, ÍH) , 3.80-3.88 (m, ÍH) , 3.59 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 2.86-2.98 (m, 2H) , 2.65 (dd, J= 16.8, 2.5 Hz, ÍH) , 1.43 (s, 9H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 602 (M+H)+. Ejemplo 1448 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6)d 9.70 (s, 2H) , 8.77 (s, ÍH) , 8.34 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.28 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.07 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.54-7.62 (m, 2H) , 7.50 (s, ÍH) , 4.95 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 4.59 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 4.02 (d, J= 16.5 Hz, ÍH), 3.45-3.80 (m, 3H) , 3.09-3.19 (m, 4H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 532 (M+H)+. Ejemplo 1449 (R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 8.44 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) , 8.21-8.09 (m, 5H) , 7.58 (dd, J= 11.0, 1.3 Hz, ÍH) , 7.49 (s, ÍH), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 5.06 (d, J= 16.0 Hz, ÍH) , 4.49 (d, J= 16.0 Hz, ÍH) , 4.04 (d, J= 16.1 Hz, ÍH) , 3.79-3.72 (m, 2H) , 3.58-3.49 (m, 3H) , 3.21 (s, 3H) , 3.14 (d, J= 10.3 Hz, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 532 (M+H)+. Ejemplo 1450 (R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metoximeti1-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) d 9.75 (d, J= 5.8 Hz, 2H) , 8.78 (s, ÍH) , 8.31 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.68-7.79 (m, 2H) , 7.52-7.61 (m, 2H) , 7.40 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, ÍH) , 4.94 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 4.59 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 4.14 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 3.82-3.94 (m, 2H) , 3.63-3.68 (m, ÍH) , 3.43-3.52 (m, 2H) , 3.32 (dd, J= 12.6, 3.4 Hz, ÍH) , 3.14 (s, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 516 (M+H)+. Ejemplo 1451 (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metoximeti1-piperazin-2-ona . 1ti NMR (300 MHZ, DMSO-d6)d 9.71 (bs, 2H) ; 8.78 (s, ÍH) ; 8.30 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) ; 7.73 (bs, 2H) ; 7.51-7.62 (m, 2H) ; 7.37-7.44 (m, 2H) , 4.94 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) ; 4.59 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 4.15 (d, J= 16.50 Hz, ÍH) ; 3.90 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) ; 3.83 (s, ÍH) , 3.62-3.68 (m, ÍH) ; 3.41-3.52 (m, 2H) ; 3.32(AB q, J= 12.7, 3.5 Hz, ÍH) ; 3.14 (s, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 516 (M+H)+. Ejemplo 1452 (R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropi1-piperazin-2-ona . (RPR 252864A) Por ejemplo donde la aril sulfonamida contiene un radical indol, los compuestos se construyeron usando la secuencia anterior pero la etapa de desprotección-Boc se emplea en la última etapa: Se trata con ácido trifluoroacético (1 mL) una solución del éster tert-butílico del ácido (R) -2- [ 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-isopropil-5-oxo-piperazin-l-sulfonil] - 6-cloro-indol-l-carboxílico (102 mg, 0.17 mmol) en CHC12 (5 mL) a 0°C y la solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se concentra la mezcla a sequedad y después se purifica por medio de HPLC de fase reversible en una columna C18, Dynamax 1" (ACN 5 -> 100% en H20/ TFA al 0.1%) para proporcionar 27 mg (25%) de (R)-l-(4-amino-quinazolin-7-?lmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona como un sólido liofilizado blanco. XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 12.48 (s, ÍH) , 9.61 (br s, 2H) , 8.74 (s, ÍH) , 8.26 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J= 8.6, Hz, ÍH) , 7.58 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.45-7.52 (m, 2H) , 7.12-7.20 (m, 2H), 5.03 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 4.45 (d, J= 16.8 Hz, ÍH) , 4.00 (d, J= 16.3 Hz, ÍH), 3.79 (d, J= 12.2 Hz, ÍH) , 3.54 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.30-3.37 (m, ÍH) , 2.88 (AB cuartete, J= 12.4, 3.9 Hz, ÍH) , 2.10-2.18 (m, ÍH) , 1.00 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 0.91 (d, J= 6.9 Hz, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 513 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo al procedimiento anterior: Ejemplo 1453 (R,) -1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- (5- cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropi1-piperazin-2-ona . 1ñ NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 12.54 (s, ÍH) , 9.62 (br. s, 2H) , 8.74 (s, ÍH) , 8.26 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J= 2.0, Hz, ÍH) , 7.45-7.61 (m, 3H) , 7.34 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J= 1.4 Hz, ÍH), 5.05 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.45 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.02 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 3.79 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 3.55 (d, J= 16.4 Hz, ÍH) , 3.31-3.33 (m, ÍH) , 2.39 (AB cuartete, j= 12.5, 3.6 Hz, ÍH) , 2.08-2.20 (m, 1H) , 0.98 (d, j= 6.8 Hz, 3H) , 0.92 (d, j= 6.9 Hz, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 513 (M+H)+. Ejemplo 1454 (S) -1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 0.95 (dd, J= 18.8, 6.8 Hz, 6H) , 2.15 (m, ÍH) , 2.89 (dd, J= 12.6, 3.7 Hz, ÍH) , 3.35 (m, ÍH) , 3.54 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.80 (d, J= 12.3 Hz, ÍH) , 4.00 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.44 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 5.03 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J= 1.5 Hz, ÍH) , 7.31 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, ÍH) , 7.51 (m, 2H) , 7.57' (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 8.26 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.59 (br. s, ÍH) , 12.53 (s, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 513 (M+H)+. Ejemplo 1455 (S) -1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona .
XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 0.95 (dd, J= 18.7, 6.8 Hz, 6H) , 2.15 (m, ÍH) , 2.89 (dd, J= 12.7, 3.7 Hz, ÍH) , 3.32 (m, ÍH) , 3.54 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.83 (d, J= 12.3 Hz, ÍH) , 4.00 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.45 (d, J= 16.3 Hz, 1-H) , 5.04 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 7.15 (m, 2H) , 7.48 (d, J= 0.84 Hz, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.60 (d, J= 7.3 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 9.71 (s, 2H) , 12.49 (s, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 513 (M+H)+. Ejemplo 1456 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 71 0.79 (dd, J= 13.40, 6.4 Hz, 6H) , 1.40 (m, ÍH) , 1.55 (m, ÍH) , 1.70 (m, ÍH) , 2.93 (d, J= 10.4 Hz, ÍH) , 3.19 (m, ÍH) , 3.57 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J= 12.4 Hz, ÍH) , 4.05 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 5.00 (d, J= 16.6 Hz, ÍH), 7.13 (d, J= 1.4 Hz, ÍH) , 7.32 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J= 4.6 Hz, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.57 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J= 1.8 Hz, ÍH) , 8.28 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 9.63 (s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 527 (M+H)+. Ejemplo 1457 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 71 0.79 (dd, J= 13.8, 6.4 Hz, 6H), 1.40 (m, 1H), 1.58 (m, ÍH) , 1.70 (m, ÍH) , 2.92 (d, J= 10.2 Hz, ÍH) , 3.20 (m, ÍH) , -3.57 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J= 12.2 Hz, ÍH) , 4.04 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.38 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 5.01 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 7.15 (d, J= 1.8 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.52 (s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 527 (M+H)+. Ejemplo 1458 (S) -1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin-2-ona . 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 0.79(dd, J= 13.4, 6.4 Hz, 6H) , 1.40 (m, ÍH) , 1.55 (m, ÍH) , 1.70 (m, ÍH) , 2.93 (d, J= 10.4 Hz, ÍH) , 3.19 (m, ÍH) , 3.57 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J= 12.4 Hz, ÍH) , 4.05 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.38 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 5.00 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 7'.13 (d, J= 1.4 Hz, ÍH) , 7.32 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J= 4.6 Hz, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.57 (d, 8.6 Hz, 1H) , 7.78 (d, J= 1.8 Hz, ÍH.) , 8.28 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.74 (s, ÍH), 9.63 (s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 527 (M+H)+. Ejemplo 1459 (S) -1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 71 0.79 (dd, J= 13.8, 6.4 Hz, 6H) , 1.40 (m, ÍH) , 1.58 (m, ÍH) , 1.70 (m, ÍH) , 2.92 (d, J= 10.2 Hz, ÍH) , 3.20 (m, ÍH) , 3.57 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J= 12.2 Hz, ÍH) , 4.04 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.38 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 5.01 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 7.15 (d, J= 1.8 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J= 1.8 Hz, ÍH) , 7.49 (m, ÍH) , 7.56 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 9.57 (s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 527 (M+H)+. Ejemplo 1460 (S) -1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-meti1-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 71 12.60 (s, ÍH) , 9.56 (br. s, 2H) , 8.75 (s, ÍH) , 8.28 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.57 (d, J= 8.5 Hz, ÍH) , 7.52 (br. s, 2H) , 7.35 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4;95 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 4.53 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 3.99 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J= 16.3 Hz, 2H) , 3.16 (d, J= 9.6 Hz, 2H) , 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI)m/z 485 (M+H)+. Ejemplo 1461 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona . ÍH NMR (300 MHz, DMSO-de) 71 12.5 (s, ÍH) , 9.54 (br. S, 2H) , 8.75 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.52 (s, 2H) , 7.19 (br. S, 2H) , 4.95 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.52 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.00 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 16.2 Hz, 2H) , 3.14 (d, J = 9.5 HZ, 2H) , 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm. Espectro de Masa : (ESI) m/z 485 (M+H)+. EJEMPLO 1462 (R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximeti1-piperazin-2-ona . EJEMPLO 1463 ( S ) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- ( 5-cloro-lH-indo1-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona . ÍH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.55 (s, ÍH) , 9.67 (bs, 2H) , 8.75 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 7.45-7.59 (m, 3H) , 7.31 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 1.4 HZ, ÍH) , 4.94 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.56 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 4.03 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 3.42-3.66 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 3.02 (AB q, J = 12.3, 3.1 Hz, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 515 (M+H)+. Ejemplo 1464 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona ÍH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.53 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 9.64 (d, J = 14.3 Hz, 2H) , 8.73 (s, ÍH) , 8.30 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.47-7.59 (m, 3H) , 7.11-7.18 (m, 2H), 4.94 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 4.55 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 3.43-3.64 (m, 4H) , 3.14 (s, 3H) , 3.02 (AB q,J = 12.3, 3.29 Hz, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 515 (M+H)+. Ejemplo 1465 (S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona . ÍH NMR (300 MHz, DMSO-dg) "d 12.48 (s, ÍH) ; 9.63 (bs, 2H) ; 8.75(s, ÍH) ; 8.27 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) ; 7.73 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; 7.48 (s, 2H) ; 7.13-7.20 (m, 2H) ; 4.95 (d, J = 16.5 HZ, ÍH) ; 4.56 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 4.03 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) ; 3.76 (d,J = 12.7 Hz, ÍH) ; 3.44-3.65 (m, 4H) ; 3.16 (s," 3H) ; 3.00 (AB q, J = 11.7, 2.6 Hz, lH)ppm. Espectro de Masa : (ESI) m/z '515 (M+H)+. Ejemplo 1466 ácido (S) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo{b} tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético A: ácido (S) - [2- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -5- ( 6-cloro-benzofb } tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético. Se agrega TFA (1 ml) a una solución de éster tert-butilico del ácido (S) - [2- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -5- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético (58 mg, 0.096 mmol) en CH2CL2 enfriado a una temperatura de 0°C. Después de agitarse por 30 minutos a una temperatura de 0°C se deja calentar la reacción a temperatura ambiente. Después de agitarse por 2 horas se concentra el solvente y se dis'uelve el residuo en agua. La liofilización proporciona 53 mg (82%) de ácido (S) - [2- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -5- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético como un sólido blanco. ÍH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9.52 (bs, 2H) ; 8.74 (s, ÍH) ; 8.34 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) ; 8.27 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.07 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) ; 7.05-7.60 (m, ' 3H) ; 5.02 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) ; 4.50 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 3.72-3.81 (m, 2H) , 3.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H) ; 3.14-3.21 (m, ÍH) ; 2.70-2.80 (m, 2H) ppm.
Espectro de Masa: (ESI) m/z 546 (M+H)+. El esquema 5 es un esquema sintético de inhibidores sulfonamida substituidos C ( 6) -alquilaminometilo .
Reactivos: (a). NaH, 4-Bromometil-2-difenilmetilenoaminobenzonitrilo, THF. (b) . 1. TBAF, THF. 2. S03-Py, DMSO. 3. aminas, NaB(0Ac)3H, 4A MS . (c) . 1. Pd(PPh3)4, morfolina, CH2C12. 2. "Cloruro de sulfonilo" Et3N CH2C12. 3. c-HC1, MeOH. 4. 1, 3, 5-Triazina, AcOH, EtOH, reflujo, (d) . 1. ver (c.1-2, b.l) (e) . 1. Dess-Martin. 2. ver (b3, c.3) (f) ver (c. 4). EJEMPLO 1467 ( S) -1- ( 4-ammo-quinazolin-7-ilmetil ) -4- ( 6-cloro-benzo{b}tiofeno-2-sulfonil) -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -piperazin-2-ona (RPR257023A) A: Éster alílico del ácido (R) -4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) - 5-oxo-piperazina-l-carboxílico. Se agrega NaH (dispersión en aceite mineral al 60%, 0.6 g, 15 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (R) -3- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) - 5-oxo-piperazina-l-carboxílico (5.2 g, 11.5 mmol) en una mezcla de 5:1 THF: DMF (120 ml) a una temperatura de 0°C seguido después de 15 minutos por 2- (benzhidrilideno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo (4.7 g. 12.7 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente se diluye la mezcla de la reacción con NH4C1 saturado y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos con agua (dos veces) , se secan con MgS04, se filtran y se concentran. Se usa el residuo crudo en la próxima reacción sin una purificación adicional. Espectro de Masa (ESI) m/z 747 (M+H)+. B. Éster alílico del ácido (S) -4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -5-oxo-piperazina-1-carboxílico . Se trata una solución de éster alílico del ácido (R) -4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (tert-butil-difenil-silaniloxi metil) -5-oxo-piperazina-1-carboxílico en THF (100 ml) con una solución 1.0 M de TBAF en THF (17 ml, 17 mmol). Después de 0.5 horas a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con NH4CI saturado y se extrae con EtOAc. Se secan los extractos sobre MgS04, se filtran y se concentran. Se realiza la cromatografía el residuo en Si02 (hexanos/ EtOAc, 1:1 a 1:5) para proporcionar 4.3 g (50%) de éster alílico del ácido (R)-4- [3- (Benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-hidroximetil-5-oxo-piperazina-1-carboxílico . Espectro de Masa (ESI) m/z 509 (M+H)+. Se trata una solución de éster alílico del ácido (R)-4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-hidroximetil-5-oxo-piperazina-1-carboxíl'ico en DMSO (8 ml) y Et3N (4 ml) a una temperatura de 0°C con S03.Py (3.76 g, 24 mmol). Después de 20 horas a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con agua, y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos con una solución de NH4C1 saturada y agua, se secan sobre MgS04 y se concentran. Se usa el éster alílico del ácido (R)-4-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-formil-5-oxo-piperazina-1-carboxílico (~ 2.3 g) crudo en la siguiente reacción sin una purificación adicional. Espectro de Masa (ESI) m/z 507 (M+H)+. Se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (0.13 g, 0.6 mmol) a una mezcla de éster alílico del ácido (R)-4-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-formil-5-oxo-piperazina-1-carboxílico (100 mg, 0.2 mmol), N-metilpiperazina (0.066 ml, 0.59 mmol) y polvo de MS 4 Á (0.1 g) en 1,2-dicloroetano (2 ml) a una temperatura de 0°C. Después de 20 horas a temperatura ambiente, se templa la mezcla de reacción con una solución de NaHC03 saturada, y se extrae con CH2C12. Se lavan los extractos con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. La cromatografía en Si02 (2% a 10% MeOH en CH2C12) proporciona 50 mg (43%) de éster alílico del ácido (S)-4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (4-metil-piperazin-1-ilmetil) -5-oxo-piperazina-l-carboxílico . ÍH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.5-7.1 (m, 9H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.59 (s, ÍH) , 6.0-5.85 (m, ÍH) , 5.35-5.23 (m, 3H) , 4.7-4.55 (m, 2H) , 4.5-4.5 (m, ÍH) , 4.23 (d, J = 15 Hz, ÍH) , 4.0-3.8' (m, 2H) , 3.0-2.8 (m, 2H) , 2.5-2.3 (m, 10H) , 2.28 (s, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 591 (M+H)+.
C. (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil) -piperazin-2-ona .
Se añade tetrakis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (21 mg, 0.02 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (S)-4-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (4-metil-piperazin- 1-ilmetil) -5-oxo-piperazina-l-carboxílico (50 mg, 0.085 mmol) y morfolina (0.074 ml, 0.85 mmol) en CH2C12 (5 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se lleva a cabo la cromatografía en Si02 (5% a 15% MeOH en CH2C12) para proporcionar 40 mg (93%) de (S)-2-(benzhidrilideno-amino) -4- [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -6- oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo: Espectro de Masa: (ESI) m/z 507 (M+H)+. Se agrega Et3N (0.055 ml, 0.4 mmol) a una solución de (S) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [2- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (40 mg, 0.08 mmol) en CH2C12 (3 ml) a' una temperatura de 0°C, seguido por cloruro 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil (30 mg, 0.12 mmol). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se templa la mezcla de reacción con una solución de NaHC0 saturada y se extrae con CH2C12. Se lavan los extractos con una solución de NH4C1 saturada y salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. El residuo crudo se usa en la siguiente reacción sin luna purificación adicional. Espectro de Masa: (ESI) m/z 737 (M+H)+. Se agrega HCl concentrado (12 M, 5 gotas) a una solución de (S) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo en MeOH (5 ml) a una temperatura de 0°C. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se divide entre EtOAc y una solución de NaHCOs saturada. Se lava la fase orgánica separada con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se realiza la cromatografía del residuo crudo en Si02 (10% a 20% MeOH en CH2C12) para proporcionar 20 mg (44%) de (S) -2-amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- (4- metil-piperazin-1-ilmetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] - benzonitrilo. Espectro de Masa: (ESI) m/z 573 (M+H)+. Se agrega 1, 3, 5-traizana (28 mg, 0.35 mmol) y ácido acético (0.02 ml, 0.35 mmol) a una solución de (S) -2-amino-4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2- (4-metil-piperazin- 1-ilmetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (20 mg, 0.035 mmol) en etanol absoluto (3 ml). Se calienta la solución a reflujo. Después de 48 horas, se concentra la solución y se realiza la cromatografía en Si02 (10% a 30% MeOH en CH2C12) para proporcionar 15 mg (71%) de (S) -1- (4-amino-quinazolin-7- ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6- ( 4-metil- piperazin-1-ilmetil) -piperazin-2-ona . Espectro de Masa: (ESI) m/z 600 (M+H)+. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos de arriba usando las aminas y los cloruros de sulfonilo apropiados.
Ejemplo 1471 (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6- cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6- (4-pirrolidin-l-il- piperidin-1-ilmetil) -piperazin-2-ona (RPR257982A) . A: Éster alílico del ácido (R) -4- [3- (benzhidrilideno- amino) -4-ciano-bencil] -3- ( tert-butil-dimetil-silaniloximetil) - 5-oxo-piperazina-l-carboxílico. Se añade una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (400 mg, 9.91 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (R) -3- (tert-butil-dimetil- silaniloximetil) -5-oxo-piperazina-l-carboxílico (2.5 g, 7.62 mmol) en una mezcla de THF (40 ml) y DMF (2 ml) a una temperatura de 0°C. Después de agitarse por 10 minutos se agrega 2- (benzhidrilieno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo (2.81 g, 7.62 mmol) en una porción. Se agrega mas NaH (63 mg, 1.5 mmol) después de 1 hora. Después de agitarse por 1 hora adicional, se templa la reacción con NH4C1 acuoso y se extrae con éter. Se lava el éter con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. Se realiza la cromatografía en Si02 (CH2C12 a 1% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 3.90 g (82%) de éster alílico del ácido (R) -4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -5-oxo-piperazina-1-carboxílico como sólido amarillo. ÍH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.38-7.50(m, 4H) , 7.25-7.28 (m, 3H) , 7.17 (br s, 2H) , 6.86 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, ÍH) , 6.59 (s, ÍH), 5,84-5.98 (m, ÍH) , 5.20-5.35 (m, 3H) , 4.60 (s, 2H) , 4.27-4.39 (m, ÍH) , 4.13 (d, J = 13.4 Hz, ÍH) , 3.90 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 3.54 (br s, 2H) , 3.00-3.05 (m, ÍH) , 2.84-2.95 (m, ÍH) , 0.87 (s, 9H) , 0.02 (s, 3H) , 0.01 (s, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 623 (M+H)+.
B. (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [4- ( 6-clorobenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo. Se agrega (PPh3) Pd (728 mg, 0.630 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (R)-4-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- ( tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -5-oxo-piperazina-l-carboxílico (3.90 g, 6.27 mmol) y morfolina (2.75 ml, 31 mmol) en CH2C12 (60 ml). Después de agitar por 20 minutos, se lleva acabo la cromatografía de la reacción en Si02 (CH2C12 a MeOH/CH2Cl2 al 2%) para proporcionar 3.0 g (89%) de (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4-[2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -6-oxo-piperazin-l- ilmetil] -benzonitrilo como un aceite amarillo. Espectro de masa: (ESI) m/z 539 (M+H)+. Se añade cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil (1.50 g, 5.57 mmol) a una solución de (R) -2- (benzhidrilideno- amino) -4- [2- ( tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo (3.0 g, 5.57 mmol) y DIPEA (1.3 ml, 7.24 mmol) en CH2C12 a una temperatura de 0°C. Se deja calentar la reacción a temperatura ambiente por 16 horas y se concentra. Se lleva a cabo la cromatografía en Si02 (Hexanos a Hexanos/EtOAc 2:1) para proporcionar 3.29 g (76%) de (R)-2- (benzhidrilideno-amino) -4- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazina-1-ilmetil] -benzonitrilo como un sólido amarillo. Espectro de masa : (ESI) m/z 769 (M+H)+. Se añade TBAF (5.4 ml de una solución 1M en THF, 5.4 mmol) a una solución de (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (3.16 g, 4.11 mmol). Después de 15 minutos la reacción finaliza y se realiza la cromatografía en Si02 (CH2C12 a MeOH/CH2Cl2 al 2%) para dar 2.42 g (90%) de (R)-2- (benzhidrilideno-amino) -4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo como una espuma amarilla. ÍH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.85-7.87 (m, ÍH) , 7.82 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.37-7.51 (m, 6H) , 7.09-7.23 (m, 5H) , 6.81 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, ÍH) , 6.55 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 4.98 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 4.20 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 4.03 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 3.94 (d, J = 12.3 Hz, ÍH) , 3.59-3.72 (m, 2H) , 3.51 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 3.12-3.19 (m, ÍH) , 2.65 (dd, J = 12.4, 3.17 Hz, ÍH) , 2.23 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 655 (M+H)+.
C. (S) -2-amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-d- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo. Se agrega Dess-Martin Periodinano (1.77 g, 4.1 mmol) a una solución de (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [ 4- (6-cloro-benzo[b] tiofeno-2-sulfonil) -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo (1.3 g, 2.0 mmol) en CH2C12 (20 ml) . Después de agitar por 30 minutos se lleva acabo la cromatografía de la reacción en Si02 (CH2C12 a MeOH/CHCl2 al 1%) para producir 975 mg (75%) de (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-formi1-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo como un sólido amarillo. ÍH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.35 (s, ÍH) , 8.25 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.66-8.01 (m, 8H) , 7.11-7.48 (m, 5H) , 6.76 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, ÍH) , 6.51 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 5.20 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 4.17-4.28 (m, 2H) , 3.84 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.40- 3.52 (m, 2H) , 2.82 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, ÍH) ppm. Se añade NaBH (OAc) 3 (432 mg, 2.04 mmol) a una solución de (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2- sulfonil) -2-formil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (440 mg, 0.674 mmol), 4-1 (1-pirrolidinil) -piperidina (422 mg, 2.73 mmol), y cedazos moleculares de 4Á (725 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) . Después de agitarse por 16 horas se filtran y lavan con CH2C12. Después se lava el filtrado con NH4C1 acuoso, seguido por salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para proporcionar 289 mg (54%) de (S)-2- (benzhidrilideno-amino) -4- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil) -benzonitrilo como un sólido amarillo. Espectro de Masa: (ESI) m/z 791 (M+H)+. Se agrega HCl concentrado (3 gotas) a una solución de (S) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-6- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-ilmetil) -piperazin-1-ilmet?l] -benzonitrilo (289 mg, 0.365 mmol) en una mezcla de MeOH (4 ml) y THF (2 ml) a una temperatura de 0°C. Después de agitarse por 20 minutos, se añade NaHCÜ3 y se concentra la reacción hasta secarse. Se realiza la cromatografía del residuo en Si02 (CH2C12 a MeOH/CH2Cl2 al 5%) para proporcionar 96 mg (42%) de (S) -2-amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-6- (4-pirrolidin-l-il- piperidin-1-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo como un sólido blanco. ÍH NMR (300 MHz, CDC13) d 1 . 19-1 A l (m, 3H) , 7.43 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 8.0, Hz, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 6'.33-6.40 (m, ÍH) , 5.14 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 4.24 (d, J = 16.1 Hz, ÍH) , 3.94-4.09 (m, 2H) , 3.73 (br s, ÍH) , 3.54-3.69 (m, 2H) , 3.48 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 3.30-3.38 (m, 2H), 2.72-3.06 (m, 5H) , 2.64-2.70 (m, ÍH) , 2.19-2.32 (m, 2H) , 1.97-2.15 (m, 8H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 627 (M+H)+.
D. (S) -1- ( 4 -amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloróbenzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6- (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-ilmetil) -piperazin-2-ona . Se calienta a reflujo una mezcla de (S) -2-amino-4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -2-oxo-6- ( 4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo (96 mg, 0.153 mmol), HOAc (88 µL, 1.53 mmol), y 1, 3, 5-triazina (143 mg, 1.76 mmol) en EtOH absoluto (6 ml) toda la noche. Se purifica el material crudo por RP-HPLC eluyendo en un gradiente de 10% de CH3CN/H20 (TFA al 0.1%) al 80% deCH3CN/H20 (TFA al 0.1%) y se combinan y liofilizan las fracciones apropiadas del producto para dar 106 mg (90%) de sal TFA de (S) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6- ( 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil) -p?perazin-2-ona como un sólido blanco. ÍH NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.61 (s, ÍH), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.09 (d, l J = 1.9, Hz, ÍH), 7.97-8.05 (m, 2H) , 7.62 (dd, 8.6, 1.4 Hz, ÍH) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 5.14 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.60 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 4.17-4.32 (m, 2H) , 3.70-3.76 (m, ÍH) , 3.57- 3.67 (m, 3H) , 3.09-3.18 (m, 5H) , 2.94-3.05 (m, 2H) , 2.75-2.79 (m, ÍH) , 2.33-2.48 (m, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 654 (M+H)+. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos de arriba usando las aminas y el cloruro de 6- cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonilo apropiados .
El esquema 6 es un esquema sintético de inhibidores sustituidos de C (6) -isopropilo .
Reactivos: (a) 1. Acetona, NaBH3CN, MeOH; 2. Boc20, DMAP, THF; (b) 1. "CaBH4", EtOH; 2. (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2C12, -78 °C; 3. Gly-OMe.HCl, NaBH3CN, MeOH; (c) H2, MeOH, Pd / C al 10%; (d) 1. Alloc-Cl, Et3N, CH2C12; 2. NaH, 2- (benzihidrilideno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo, THF; 3. Pd(PPh3)4, morfolina, CH2C12; 4. cloruro de sulfonilo/bromuro de arilo, EtN, CH2C12; (e) 1. HCl concentrado, MeOH; 2. 1, 3, 5-triazina, AcOH, EtOH, reflujo. Ejemplo 1476 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6- . cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6- isopropilaminometil) piperazin-2-ona . A: Clorhidrato del éster metílico del ácido (S) -3-Amino-benciloxicarbonilamino-propiónico . Se añade cloruro de tionilo (4.48 mL, 61.34 mmol) cautelosamente a metanol anhidro (50 mL) a 0°C. Después de 5 minutos se añade el ácido 3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico (14.6 g, 61.34 mmol). Se deja calentar la mezcla heterogénea a temperatura ambiente (hasta que llegue a ser homogénea) después se calienta a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla enfriada se concentra y se seca in vacuo para producir 16 g (90%) del clorhidrato del éster metílico del ácido (S) -3-amino-2-benciloxicarbonilamino-propiónico como un sólido blanco el cual se usa sin purificación. 1ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) 71 3.08 (m, ÍH) , 3.20 (m, ÍH) , 3.65 (s, 3H) , 4.42 (m, ÍH) , 5.05(s, 2H) , 7.3 (br. s, 5H) , 7.89 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 8.20 (br. s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 253 (M+H)+. B: Éster metílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-isopropilamino-propiónico. Se añade acetona (1.15 mL, 15.6 mmol) seguido por cianoborohidruro de sodio (26 mL, 1.0 M/THF, 26 mmol) a una solución de clorhidrato deL éster metílico del ácido benciloxicarbonilamino-propiónico (5 g, 17.33 mmol) en MeOH anhidro (50 mL) a 0°C. Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 4 horas después se añade acetona (0.5 mL, 13 mmol) y se deja agitar la mezcla por 16 horas adicionales. Se concentra la mezcla a sequedad después se divide entre NaHC03 acuoso (200 mL) y EtOAc (200 mL) . Se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran para producir un aceite gris. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía de gel de sílice (CH2C12^ Me0H/CH2Cl2 al 1%) para producir 2.96 g (58%) del éster metílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-isopropilamino-propiónico como un aceite incoloro. XH NMR '(300 MHz, CDC13) 71 0.99(d, J= 6.3 Hz, 6H) , 1.15 (m, ÍH) , 2.75 (m, 3H) , 2.91 (dd, J= 12.5, 4.5 Hz, ÍH) , 3.03 (dd, J= 12.5, 4.5 Hz, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 4.40 (m, ÍH) , 5.10 (s, 2H) , 5.70 (m, ÍH) , 7.30 (br. s, 5H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 294 (M+H)+. C: Éster metílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3- (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -propiónico . Se añade DMAP (100 mg) seguido por Boc-anhidro (2.42 g, 11.07 mmol) a una solución de éster metílico del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3-isopropilamino-propiónico (2.96 g, 10.07 mmol) en THF anhidro (50 mL) a 0°C. Se deja agitar la solución a temperatura ambiente por 16 horas después se concentra a sequedad. Se purifica al producto crudo por medio de cromatografía, de gel de sílice (CH2C12- % MeOH/CH2Cl2->2%->5%) para producir 5.0 g (65%) de éster metílico del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3- (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -propiónico como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) 71 1.16 (d, J= 3.8 Hz, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 3.40 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 4.00 (m, ÍH) , 4.40 (br. s, ÍH) , 5.50 (s, 2H) , 6.10 (br. s, ÍH) , 7.30 (br. s, 5H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 394 M+. D: Éster bencílico del ácido (S) - [2- ( tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -1-hidroximetil-etil] -carbámico. Se añade cloruro de calcio (2.82 g, 25.38 mmol) a una suspensión agitada de borohidruro de sodio de terreno inexplorado (1.92 g, 50.76 mmol) en EtOH abs. (100 mL) a una temperatura de -40°C. Se agita la mezcla heterogénea a -20°C por 45 minutos después se añade vía una pipeta una solución de éster metílico del ácido (S) -2-benciloxicarbonilamino-3- (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -propiónico (5.0 g, 12.69 mmol) en EtOH abs. (50 mL) . Se agita la mezcla a -20°C por 1 hora después se templa con agua (200 mL) y se acidifica cautelosamente a un ~pH 3 con HCl 2N. Después se extrae la mezcla con CH2C12 (3 x 200 mL) y se lavan las fases orgánicas con salmuera (200 mL) , se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra para producir un aceite incoloro. Se purifica el producto crudo por medio de cromatografía de gel de sílice (CH2C12^1% MeOH/CH2Cl2- 2%-^5% ) para producir 4.14 g (95%) de éster bencílico del ácido (S) - [2- ( tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -1-hidroximetil-etil] -carbámico como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) 71 1.19(dd, J= 18.7, 6.7 Hz, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 3.10 (m, ÍH) , 3.50 (m, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 4.00 (m, ÍH) , 4.20 (m, ÍH) , 5.10 (s, 2H) , 5.50 (m, ÍH) , 7.30 (br. s, 5H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 336 M+. E: Éster metílico del ácido (S)-[2-benciloxicarbonilamino-3- (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -propilamino] -acético. Se añade DMSO (1.93 mL, 27.14 mmol) gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (1.18 mL, 13.57 mmol) en CH2C12 anhidro (40 mL) a -78°C. Se agita la solución a -78 °C por 10 minutos después se añade vía una pipeta una solución de éster bencílico del ácido (S) - [2- (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -1-hidroximetil-etil] -carbámico (4.14 g, 11.31 mmol) en CH2C12 anhidro (80 mL) . Se agita la reacción a -78 °C por 1 hora después se añade la trietilamina (7.88 mL, 56.55 mmol) y se agita la reacción a 0°C durante 10 minutos. Se divide la mezcla entre el NaHS04 (200 mL) y CH2C12 (200 mL) y se extrae la capa acuosa con CH2C12 (2 x 100 mL) . se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran para producir éster bencílico del ácido (S) - [2- (tert-butoxicarbonil- isopropil-amino) -l-formil-etil] -carbámico como un aceite amarillo el cual se usa inmediatamente sin purificación. Se añade clorhidrato de metil éster de glicina (5.68 g, 45.24 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido (S)- [2- (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -l-formil-etil] -carbámico (11.31 mmol) en MeOH anhidro (80 mL) a 0°C. Se agita la solución a 0°C por 10 minutos después se añade cianoborohidruro de sodio (16.97 mL, 1.0 M/THF, 16.97 mmol) y se calienta la mezcla heterogénea a temperatura ambiente y se agita por 16 horas. Se concentra la mezcla a sequedad y se divide entre el NaHC03 acuoso (100 L) y EtOAc (100 mL) . Se extrae la capa acuosa con EtOAc (3 x 100 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran para producir 4.75 g (96%) de éster metílico del ácido (S)-[2-benciloxicarbonilamino-3- ( tert-butoxicarbonil-isopropi1-amino) -propil amino] -acético como un aceite incoloro que se usa en la siguiente etapa sin purificación. Espectro de Masa (ESI) m/z 438 (M+H)+. F: Éster tert-butílico del ácido (S) -isopropil- ( 6-oxo-piperazin-2-ilmetil) -carbámico. Se coloca en una gran botella Parr una solución de éster metílico del ácido (S)-[2-benciloxicarbonilamino-3- (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -propilamino] -acético (2.58 g, 5.9 mmol) en MeOH (150 mL) y se trata con paladio 10% en carbono (300 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se hidrogena la mezcla a 40 psi por 5 horas después se filtra a través de celita. Se concentra el filtrado para producir 1.60 g (100%) de éster tert-butílico del ácido (S) -isopropil- ( 6-oxo-piperazin-2-ilmetil) -carbámico como un aceite gris el cual se usa sin una purificación adicional. Espectro de Masa (ESI) m/z 272 (M+H)+. G: Éster alílico del ácido (S) -3- [ (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -metil] -5-oxo-piperazina-l-carboxílico . Se añade trietilamina (1.23 mL, 8.85 mmol) seguido por el cloroformiato de alilo (0.75 mL, 7.08 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido (S) -isopropil- ( 6-oxo-piperazin-2-ilmetil) -carbámico (1.6 g, 5.9 mmol) en CH2C12 anhidro (100 mL) a 0°C. Se agita la solución a temperatura ambiente por 16 horas después se divide entre el NaHC03 (100 mL) y CH2C12 (100 mL) . Se extrae la capa acuosa con CH2C12 (2 x 100 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 mL) , se seca sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía de gel de sílice in vacuo para producir 1.51 g (72%) de éster alílico del ácido (S)-3- [ (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -metil] -5-oxo-piperazina-1-carboxílico como un aceite incoloro. XH NMR (300 MHz, CDC13) 71 1.12(dd, J= 6.8, 3.7 Hz, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 3.10 (m, ÍH) , 3.20 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 4.11 (ABq, J= 47.2, 18.2 Hz, 2H) , 4.62 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 5.30 (m, 2H) , 5.90 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 356 (M+H)+. H: Éster alílico del ácido (S) -4- [ 3- (bencihidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- [ (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -metil] -5-oxo-piperazina-l-carboxílico. Se añade hidruro de sodio (0.2 g, dispersión del 60%/ aceite, 5.1 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (S) -3- [ (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -metil] -5-oxo-piperazina-l-carboxílico (1.51 g, 4.25 mmol) en una mezcla de THF anhidro (100 mL) y DMF anhidro (10 mL) a 0°C. Se agita la mezcla a una temperatura de 0°C por 30 minutos hasta que cese la evolución del gas, después se añade el 2- (benzhidrileno-amino) -4-bromometil-benzonitrilo (1.75 g, 4.68 mmol). Se agita la mezcla café a 0-10°C por 3 horas después se divide entre NH4C1 acuoso saturado (200 mL) y EtOAc (200 mL) . Se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran para producir un aceite café. El producto crudo se purifica por cromatografía de gel se sílice instantánea para producir 2.76 g (100%) de éster alílico del ácido (S) -4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- [ (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) metil] -5-oxo-piperazina- 1-carboxílico como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 71 1.15 (m, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 2.65 (m, ÍH) , 3.00 (m, ÍH), 3.35 (m, 2H) , 3.50 (m, ÍH) , 3.90 (m, 9H) , 4.32 (d, J= 18.5 Hz, ÍH) , 4.63 (d, J= 5.-5 Hz, 2H) , 5.30 (m, 2H) , 5.95 (m, ÍH), 6.80 (br. s, ÍH) 7.0 (br. s, ÍH) , 7.20 (br. s, 5H) , 7.40 (br. s, 5H) , 7.80 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 650 (M+H)+. I: Éster tert-butílico del ácido (S)-{l-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -isopropil-carbámico'. Se añade morfolina (1.87 mL, 21.4 mmol) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (495 mg, 0.43 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (S)-4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- [ (tert-butoxicarbonil-isopropil-amino) -metil] -5-oxo-piperazina-l-carboxílico (2.76 g, 4.28 mmol) en CH2C12 anhidro (250 mL) . La solución amarilla se agita 'a temperatura ambiente por 1 hora después se concentra en gel de sílice y se realiza la cromatografía de columna (CH2C12 1% - MeOH/CH2Cl2- 2%^3%^5%) para producir 1.9 g (79%) de éster tert-butílico del ácido (S) -{1- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -isopropil-carbámico como una espuma amarilla. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 71 1.08 (t, J= 6.8 Hz, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 2.42 (m, ÍH) , 2.69 (m, ÍH) , 2.90 (m, 2H) , 3.18 (m, ÍH) , 3.57 (d, J= 9.7 Hz, 2H) , 3.71 (m, ÍH) , 3.90 (br. s, ÍH) , 4.04 (d, J= 15.2 Hz, ÍH) , 5.07 (d, J= 15.2 Hz, ÍH) , 6.75 (br. s, ÍH) , 6.90 (m, ÍH) , 7.15-7.45 (m, 10H) , 7.75 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 566 (M+H)+. J: Éster tert-butílico del ácido (S)-{l-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -4- (6-cloro-benzo [b]tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } - isopropil-carbámico. Se añade trietilamina (0.37 mL, 2.66 mmol) seguido por cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2- sulfonilo (0.57 g, 2.12 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido (S) -{ 1- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -isopropil-carbámico (1 g, 1.77 mmol) en CH2C12 anhidro (50 mL) a 0°C. Se agita la solución a una temperatura de 0°C por 2 horas y a temperatura ambiente por 1 hora después se divide entre el agua (100 mL) y CH2C12 (100 mL) . Se extrae la capa acuosa con CH2C12 (2 x 100 mL) y se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (100 mL) , se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran para producir 1.41 g (100%) de éster tert-butílico del ácido (S)- { 1- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil }-isopropil-carbámico como una espuma amarilla la cual se usa sin una purificación adicional. Espectro de Masa: (ESI) m/z 796 (M+H)+. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo a los siguientes procedimientos, usando los cloruros de sulfonilo o bromuros de arilo apropiados.
Ejemplo 1482: Éster tert-butílico del ácido (S)-[l-(3- amino-4-ciano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) - 6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isopropil-carbámico . A una solución de éster tert-butílico del ácido (S) - [1- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -4- ( 6-clóro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazm-2-ilmetil] -isopropil-carbámico (1.41 g, 1.77 mmol) en una mezcla de MeOH (20 ml) y THF (50 ml) a una temperatura de 0°C se añade HCl concentrado (10 gotas). Se agita la mezcla a una temperatura de 0°C por una hora después se concentra a sequedad y se realiza la cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2CH2- 1% MeOH/CH2CH2- 5% ) para producir 1.11 g (100%) de éster tert-butílico del ácido (S)- [1- (3-amino-4 -ciano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isopropil-carbámico como un caucho amarillo. Espectro de Masa: (ESI) m/z 632 (M+H)+. Ejemplo 1483: Éster tert-butílico del ácido (S)-[l-(4-amino-quinazolín-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-?lmetil] -isopropil-carbámico. Se añade 1, 3, 5-triazina (1.43 g, 17.7 mmol) y ácido acético glacial (1.01 ml, 17.7 mmol) a una suspensión de éster tert-butílico del ácido (S) - [ 1- ( 3-ammo-4-c?ano-bencil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isopropil-carbámico (1.11 g, 1.77 mmol) en EtOH absoluto (50 ml) . Se calienta la mezcla a reflujo (hasta que llegue a ser homogénea) y se agita por 16 horas. Se concentra la mezcla enfriada a sequedad se realiza la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (CH2CH2^1% MeOH/CH2CH2^2%- 5%) para producir 0.8 gramos (68%) de éster tert-butílico del ácido (S) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isopropil-carbámico como un caucho amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 71 1.23(t, J= 6.6 Hz, 6H) , 1.45 (s, 9H) , 2.80 (br. s, ÍH) , 3.30 (m, ÍH) , 3.85 (m, 3H), .4.28 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 5.39 (d, J= 15.4 Hz, lH), -7.45 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 2H) , 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (m, 3H) , 8.40 (s, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 659 (M+H)+. Ejemplo 1484 (S) -1- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isopropilaminometil) -piperazin-2-ona. Se añade ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de éster tert-butílico del ácido (S) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isopropil-carbámico (0.8 g, 1.22 mmol) en CH2C12 anhidro a una temperatura de 0°C. Se agita la solución, se tapa por 16 horas después se concentra a sequedad y se purifica por HPLC de fase inversa en una columna C18 Dynamax de 2" (10- 80% ACN/H20/TFA 0.1%). Se combinan las fracciones apropiadas y se liofilizan para producir 0.58 g (86%) de la sal de THF de (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofeno-2-sulfonil) -6-isopropilaminómetil) -piperazin-2-ona como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-6) 71 1.22 (dd, J= 6.5, 2.1 Hz, 6H) , 3.22 (m, 3H) , 3.72 (m, 3H) , 4.01 (s, ÍH) , 4.07 (d, J= 15.6 Hz, ÍH) , 4.38 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 5.12 (d, J= 16.7 Hz, 1H) , 7.58 (s, ÍH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.60 (dd, J= 8.60, 1.9 Hz, ÍH) , 8.09 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 8.26 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) , 8.50 (br. s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 9.49 (br. s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 559 (M+H)+. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo a los anteriores procedimientos: Ejemplo 1485 (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) 71 1.20 (d, J= 6.41 Hz, 6H) , 3.45 (m, 5H) , 3.76 (m, ÍH) , 3.93 (d, J= 16.5 Hz, ÍH) , 4.15 (m, ÍH) , 4.39(d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 5.12 (d, J= 16.6 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J= 6.6 Hz, ÍH) , 7.56 (s, 2H) , 7.79 (m, 2H) , 8.28 (d, J= 8.59 Hz, ÍH) , 8.45 (m, ÍH) , 8.70 (s, 2H) , 9.52 (br. s, 2H)ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 542 (M+H)+. 1486 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona . 1ll NMR (300 MHz, DMSO-dg) 71 1.20 (m, 6H) , 3.15 (m, ÍH) , 3.32 (m, ÍH) , 3.50 (m, 3H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.92 (d, J= 13.1 Hz, ÍH), 4.10 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.36 (d, J= 16.8 Hz, ÍH) , 5.12 (d, J= 16.8 Hz, ÍH) , 7.09 (s, ÍH) , 7.35 (dd, J= 9.1, 2.1 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 3H) , 7.80 (s, ÍH) , 8.26 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.47 (m, ÍH) , 8.64 (m, ÍH) , 8.72 (br. s, ÍH) , 12.58 (s, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 542 (M+H)+. Ejemplo 1487 (S) -1- (4-aminoquinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) 71 1.20 (m, 6H) , 3.38 (m, 5H) , 3.72 (m, ÍH) , 3.90 (d, 'J=13.0 Hz, ÍH) , 4.10 (d, J= 16.2 Hz, ÍH), 4.36 (d, J= 16.2 Hz, ÍH) , 5.12 (d, J= 17.0 Hz, ÍH) , 7.20 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 7.75 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.25 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 8.45 (m, ÍH) , 8.59 (m, ÍH) , 8.71 (br. s, ÍH) , 12.53 (s, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 542 (M+H)+. Ejemplo 1488 (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona . 1ti NMR (500 MHz, DMSO-dg) 71 1.15 (dd, J= 15.93, 6.59 Hz, 6H) , 2.70 (dd, J= 12.63, 3.29 Hz, ÍH) , 3.06 ( (m, 2H) , 3.20(d, J= 12.09 Hz, ÍH) , 3.28 (m, ÍH) , 3.47 (d, J= 17.20 Hz, ÍH) , 3.57 (m, ÍH) , 3.59 (m, 2H) , 4.37 (d, J= 16.48 Hz, ÍH) , 5.15 (d, J= 16.48 Hz, ÍH) , 7.04 (dd, J= 8.51, 1.92 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J= 8.79 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J= 2.2 Hz, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.60 (dd, J= 8.78, 1.10 Hz, ÍH) , 8.36 (d, J= 8.24 Hz, 3H) , 8.78 (s, ÍH) , 9.70 (m, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 492 (M+H)+. Ejemplo 1489 (S) -1- (4-amin?quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-clorotiofen-2-il) isoxazol-3-ilmetil] -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona . XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) 71 1.23 (dd, J= 10.0, 6.50 Hz, 6H) , 2.70 (d, J= 10.4 Hz, ÍH) , 3.20 (m, 3H) , .3.40 (m, ÍH) , 3.60 (m, 3H), 3.84 (dd, J= 33.90, 14.50 Hz, 2H) , 4.41 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 5.21 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 7.31 (d, J= 4.0 Hz, ÍH) , 7.62 (m, 3H) , 8.40 (m, 3H) , 8.85 (s, ÍH) , 9.81 (br. S, lH)ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 526 (M+H)+. Esquema 7 A esquema sintético de los inhibidores alquilo C (6) -alquilaminometilo substituido .
Reactivos: (a) bromuro de arilo, K2C03, DMF. (b) 1. Conc, HCl, MeOH 2. Triazina, AcOH, EtOH, Reflujo, (c) TFA, CH2C12. Ejemplo 1490. Ácido (S) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético (RPR 257329A) . « A: Éster tert-butílico del ácido (S)-2-{4-[3-(benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-tert-butoxi carbonilmetil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil } -5-cloro-indol-l- _ carboxílico. Se añade el éster tert-butílico del ácido 2-bromometil-5-cloro-indol-carboxílico (253 mg, 0.73 mmol) a una suspensión de éster tert-butílico del ácido (S)-{l-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -6-oxo-piperazin-2-il}-acético (265 mg, 0.52 mmol) y K2C03 (133 mg, 0.96 mmol) en acetonitirilo (1 ml) a 0°C. Después de calentar a temperatura ambiente sobre 16 horas se divide la reacción entre EtOAc y agua. Se extrae el agua con EtOAc y se lavan las fases combinadas orgánicas con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y concentran. La cromatografía en Si02 (CH2C12 al 1% MeOH/CH2Cl2) produce 300 mg (75%) de éster tert-butílico del ácido (S)-2-{4-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano] -3-tert-butoxi-carbonilmetil-5-oxo-piperazin-1-ilmetil } -5-cloro-indol-l-carboxílico como un vidrio amarillo. XH NMR (300 MHz, CDCl3)d 7.91 (d, J= 9.0, Hz, ÍH) , 7.77 (d, J= 6.50 Hz, 2H) , 7.38-7.47 (m, 4H) , 7.23-7.29 (m, 4H) , 7.17-7.21 (m, 3H) , 6.84 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 5.05 (d, J= 15.5 Hz, ÍH) , 3.97 (d, J= 14.3 Hz, ÍH) , 3.78-3.89 (m, 2H) , 3.58 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.41-3.49 (m ÍH) , 2.99 (d, J= 16.7 Hz, ÍH) , 2.71-2.87 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, 2H) , 1.67 (s, 9H) , 1.26 (s, 9H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 772 (M+H)+.
B: Éster tert-butílico del ácido (S) -2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-tert-butoxicarboni1-5-oxo-piperazin-l- ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxílico. Se añade HCl concentrado (7 gotas) a una solución de éster tert-butílico del ácido (S)-2-{ 4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-tert-butoxi carboni1-metil-5-oxo-piperazin-1-ilmetil } -5-cloro-indol-1-carboxílico (300 mg, 0.388 mmol) en una mezcla de MeOH (10 ml) y THF (2 ml) a una temperatura de 0°C. Después de agitar por 1 hora se interrumpe la reacción y se lleva acabo la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (CH2C12^8% MeOH/ CH2C12) para producir 170 mg (72%) de éster tert-butílico del ácido (S) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-tert-butoxicarboni1-5-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5-cloro-indol-1-carboxílico como un caucho amarillo. Espectro de Masa: (ESI) m/z 608 (M+H)+.
Se calienta a reflujo por 16 horas una solución de éster tert-butílico del ácido (S) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-tert-butoxicarbonil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol- 1-carboxílico (170 mg, 0.28 mmol), ácido acético glacial (160µl, 2.80 mmol) y 1, 3, 5-triazina (225 mg, 2.80 mmol) en EtOH absoluto (4 ml) . Se concentra la mezcla a sequedad después se realiza la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (CH2Cl2->8% MeOH/CH2Cl2) para producir 101 mg (58%) de éster tert-butílico del ácido (S) -2- [4- [4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-tert-butoxicarboni1-5-oxo-piperazin-l- ilmetil] -5-cloro-?ndol-l-carboxílico como un vidrio blancuzco. XH NMR (300 MHz, CD3OD)d 8.36 (s, ÍH) , 8.11 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J= 9.0 Hz, ÍH) , 7.46-7.56 (m, 2H) , 7.42 (d, J= 7.2 Hz, ÍH) , 7.22 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, ÍH) , 6.60 (s, ÍH) , 5.21 (d, J= 15.7 Hz, ÍH), 4.34 (d, J= 15.6 Hz, ÍH) , 4.18 (d, J= 13.6 Hz, ÍH), 3.58-3.73 (m 2H) , 3.17 (d, J= 16.8 Hz, ÍH) , 2.73-2.89 (m, 2H) , 2.48-2.61 (m, 2H) , 1.70 (s, 9H) , 1.08 (s, 9H)ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 635 (M+H)+.
C: Ácido (S) - [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético (RPR 257329A) . Se agita por 16 horas una solución de éster tert-butílico del ácido (S) -2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-tert-butoxicarbonil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxílico (101 mg, 0.159 mmol) en CH2C12 (5 ml) y THF (1 ml) . Se concentra la mezcla a sequedad y el material crudo se purifica por RP-HPLC se eluye con un gradiente de CH3CN/ H20 al 10% (TFA 0.1%) a CH3CN/H20 al 80% (TFA 0.1%). Se combinan las fracciones del producto apropiadas y liofilizan para producir 34 mg (36%) de la sal de TFA de ácido (S)-[l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-il] -acético como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 71 10.68 (s, ÍH) , 8.64 (s, ÍH) , 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.43 (d, J= • 2.0 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J= 8.6 Hz, ÍH) , 7.02 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, ÍH) , 6.34 (s, ÍH) , 5.18 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 4.51 (d, J= 16.3 Hz, ÍH) , 3.71-3.89 (m 3H) , 3.56 (d, J= 17.8 Hz, ÍH) , 3.02-3.17 (m, 3H) , 2.61-2.75 (m, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 479 (M+H)+. Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo al procedimiento anterior: Ejemplo 1491 (R) -1- (4-Amino-qinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.22 (s, ÍH) ; 8.33 (s, ÍH) ; 8.12 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) ; 7.72 (bs, 2H) ; 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1 H) ; 7.25-7.32 (m, 2H) ; 7.00 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, ÍH) ; 6.29 (s, ÍH) ; 5.05 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) ; 4.23 (d, J = 15.7 Hz, ÍH) ; 3.81 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) ; 3.57 (d, J = 13.8 Hz, ÍH) ; 3.40 (d, J = 16.2 Hz, ÍH); 3.21-3.34 (m, ÍH) ; 3.10-3-18 (m, ÍH) ; 3.04 (d, J = 16.5 Hz, ÍH); 2.66-2.74 (m, ÍH) ; 2.31-2.39 (m, ÍH) ; 1.22-1.30 (m, ÍH) ; 1.06-1.19 (m, ÍH) ; 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; 0.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 477 (M+H)+. Ejemplo 1492 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . XH NMR (DMSO-dg) 71 11.30 (s, ÍH) , 9.74 (s, 2H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.34 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.58 (m, 3H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.03 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, ÍH) , 6.35 (s, ÍH) , 5.02 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.38 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 3.95 (br d, ÍH) , 3.82 (d, ÍH) , 3.60 (d, ÍH) , 3.40 (d, ÍH) , 3.29 (br d, ÍH) , 2.82 (m, ÍH) , 2.60 (m, ÍH) , 1.90 (-m, ÍH) , 1.29 (m, 2H) , 0.71 (dd, J = 21.1, 6.0 Hz, 6H) ppm. Espectro de Masa (ESI) m/z 477 (M+H)+. Ejemplo 1493 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -6-isobutil-piperazin-2-ona . 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 71 8.65 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.70 (m, 2H) , 7.58 (s, ÍH) , 7.30 (m, 2H) , 5.11 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 4.52 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 4.02 (dd, J = 13.9, 0.86 Hz, ÍH) , 3.86 (d, J = 14.1 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 3.40 (m, ÍH) , 3.19 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 3.0 (m, ÍH) , 2.60 (m, ÍH) , 2.08 (m, ÍH) , 1.32 (m, 2H) , 0.80 (ddJ = 13.7, 5.9 Hz, 6H) ppm. Espectro de Masa (ESI) m/z 494 (M+H)+. Ejemplo 1494 (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmet?l) -6-isobutil-piperazin-2-ona . XH NMR (300 MHz, CD3OD) 71 8.65 (s, ÍH) , 8.28 (d, J = 8.6 Hz ÍH) , 7.84 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.66 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, ÍH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.32 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, ÍH) , 7.29 (s, ÍH) , 5.12 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 4.53 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 4.04 (d, J = 14.0 Hz, ÍH) , 3.88 (d, J = 14.0 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J - 16.7 Hz, ÍH) , 3.40 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) , 3.22 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 3.00 (d, J = 12.1 Hz, ÍH) , 2.68 (m, ÍH) , 2.08 (m, ÍH) , 1.35 (m, 2H) , 0.81 (dd, J = 23.0, 5.9 Hz, 6H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 494 (M+H)+. Ejemplo 1494 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5- cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-metoximeti1-piperazin-2-ona . XH NMR (DMSO-d6) 71 11.31 (s, ÍH) , 9.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.34 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.55 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 1.9 Hz, ÍH), 7.03 (d, J = 1.7, Hz, ÍH) , 6.38 (s, ÍH), 4.96 (d, J - 16.6 Hz, ÍH) , 4.61 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 3.88 (q, J = 13.9 Hz, 2H) , 3.40-3.62(m, 4H) , 3.28 (m, ÍH) , 3.07 (s, 3H) , 3.01 (m, ÍH) , 2.72 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 465 (M+H)+. Ejemplo 1495 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona . XH NMR (DMSO-dg) 71 11.31 (s, ,lH), 9.75 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.34 (d, J = ,8.6 Hz, ÍH) , 7.55 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.04 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, ÍH) , 6.38 (s, ÍH) , 4.95 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 4.60 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 3.88 (q, J = 13.9 Hz, 2H) , 3.40-3.60 (m, 4H) , 3.20 (m, ÍH) , 2.72 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 465 (M+H)+. Ejemplo 1496 (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -6-meto imetil-piperazin-2-ona .
XH NMR (300 MHz, CD3OD) 71 11.10 (s, ÍH) , 8.28 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.86 (d, J = 1.9 Hz ÍH) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.65 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.58 (s, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 5.07 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 4.76 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 3.97 (ABq, J = 32.9, 14.6 Hz, 2H) , 3.55-3.70 (m, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 3.10 (m, 2H) , 2.72 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 481 M+. Ejemplo 1497 (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona .
XH NMR (300 MHz, CD3OD) 71 8.65 (s, ÍH) , 8.28 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.86 (d, J = 1.9 Hz ÍH) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.65 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.58 (s, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 5.07 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 4.76 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 3.99 (ABq, J = 33.0, 14.1 Hz, 2H) , 3.58-3.70 (m, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 2.76 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 482 (M+H)+. Ejemplo 1498 Ácido (R/S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico . XH NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.63 (s, ÍH) , 8.25 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.64 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.43 (d, J = 1.9, Hz, lH)"t 7.26 (d,' J = 8.6 ÍH) , 7.01 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 5.38 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 4.28 (d, J = 16.4 HZ, ÍH) , 4.17-4.22 (m, ÍH) , 3.68-389 (m, 2H) , 3.58 (d, J = 16.9 Hz, ÍH), 3.47 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 3.16 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 2.73-2.80 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 465(M+H)+. Esquema 8 A esquema sintético de los inhibidores indolilmetil C (3' ) -substituido.
Reactivos: (a). 1. ArCH2Br, K2C03, DMF 2. (a->b) TFA, CH2C12 (b) . NCS (c) . 1. Pd(PPh3)4, Cul, TEA, TMSCCH, DMF 2. K2C03 (d) . Amina, formaldehído , dioxano/AcOH. Ejemplo 1499. 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona . A: Éster tert-butílico del ácido 2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxílico. Se añade K2C03 (423 mg, 3.01 mmol) a una solución de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona (500 mg, 1.94 mmol) en DMSO (15 ml) seguido por éster tert-butílico del ácido 2-bromometil-5-cloro-indol-l-carboxílico (744 mg, 2.16 mmol) . Después de agitar por 16 horas se divide la reacción entre agua y EtOAc. Se lava el EtOAc con agua, después con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. Se realiza la cromatografía sobre Si02 (CH2C12 a MeOH/CH2CL2 al 8%) produciendo 924 mg (92%) del éster tert-butílico del ácido 2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxílico como un sólido pálido quebradizo. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.61 (s, ÍH) , 7.92 (d, J = 8.9 Hz, ÍH), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 1.0 Hz, ÍH) , 7.40-7.47 (m, 2H) , 7.19 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, ÍH) , 6.50 (s, ÍH) , 5.87 (br s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.64 (s, 9H) ppm.
B: 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona (RPR 210312A) . Se añade TFA (2 ml) a una solución de éster tert-butílico del ácido 2- [4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin—1-ilmetil] -5-cloro-indol-1-carboxílico (400 mg, 0.76 mmol) en CH2C12 (10 mL) . Después de agitar por 16 horas, se realiza la cromatografía en Si02 (CH2C12 a MeOH/CH2CL2 al 20%) para producir 393 mg (>100%) de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 71 HDDDs,DD), 9.-64 (br s, 2H) , 8.77 (s, ÍH) , 8.35 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.53-7.62 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.02 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, ÍH) , 6.33 (s, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 2.76 (s, 2H) ppm. Ejemplo 1500 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (3, 5-dicloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona . Se trata con NCS (35 mg, 0.262 mmol) una solución de l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona (115 mg, 0.273 mmol) en MeOH (3 ml) y se agita por 90 minutos. Se purifica el material crudo por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA al 0.1%) a CH3CN/H20 al 60% (TFA al 0.1%) y las fracciones de producto apropiadas se combinan y liofilizan para proporcionar 55 mg (41%) de la sal TFA de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (3, 5-dicloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona como un sólido blanco. XH MNR (300 MHz, DMSO-d6) 71 HDD (s, ÍH) , 9.73 (br s, 2H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.35 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.45-7.45 (m, 2H) , 7.15 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.32 (br s, 4H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 455 (M+H)+.
Ejemplo 1501 4- (3-Acetil-5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -1-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona A: Éster tert-butílico del ácido 2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-3-trimetilsilanil etinil-indol-1-carboxílico . Se añade (trimetilsilil) acetileno (lOOµL, 0.70 mmol) a una mezcla de éster tert-butílico del ácido 2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-3-yodo-indol-l-carboxílico (190 mg, 0.29 mmol), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0.046 mmol), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (12 mg, 0.17 mmol) en Et3N (1.5 ml) y DMF (0.5 ml). Después se agita por 16 horas la reacción se divide entre el agua y EtOAc. Se extrae la fase acuosa con EtOAc y se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. Se realiza la cromatografía sobre Si02 (CH2C12 a MeOH/CH2CL2 al 8%) para producir 133 mg (74%) de éster tert-butílico del ácido 2- [4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-3-trimetilsilanil etinil-indol-1-carboxílico como un sólido café. Espectro de Masa: (ESI) m/z 617 (M+H)+.
B: 4- (3-Acetil-5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona . Se añade K2C03 (513 mg, 3.71 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido 2- [4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-ilmetil] - 5-cloro-3-trimetilsilaniletinil-indol-l-carboxílico (133 mg, 0.215 mmol) en MeOH (5 ml). Después de agitar por 6 horas se diluye la reacción con agua' y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. Se purifica el material crudo por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA al 0.1%) a CH3CN/H20 al 50% (TFA al 0.1%) y se combinan las fracciones del producto apropiadas y se liofilizan para producir 22 mg (15%) de la sal de TFA de 4- (3- acetil-5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -1- (4-amino-quinazolin-7- ilmetil) -piperazin-2-ona como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8DDD (s, ÍH) , 8.31 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.21 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, ÍH) , 4.27 (s, 2H) , 3.47-3.54 (m, 6H) , 3.01-3.06 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 463 (M+H)+. Ejemplo 1502 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-3-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona Se añade pirrolidina (36 µL, 0.43 mmol) a una solución de formaldehído (40 mg, 0.47 mmol) en una mezcla de HOAc (1 mL) y dioxano (4 mL) a una temperatura de 0 °C. Después de agitarse por 5 min se añade en una porción 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona (107 mg, 0.254 mmol) . Se deja calentar la reacción a temperatura ambiente y después de agitar por 2.5 horas se templa con una solución de NaHC03 saturada y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con salmuera, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran. Se purifica el material crudo por RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (TFA al 0.1%) a CH3CN/H20 al 60% (TFA al 0.1%) y se combinan las fracciones del producto apropiadas y liofilizan para proporcionar 70 mg (47%) de la sal TFA de l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-3-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d HDD (s, ÍH) , 9.78 (d, J = 1.7 Hz, 2H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.39 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J = 1.5 Hz, ÍH), 7.56-7.64 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.12 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, ÍH), 4.71 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.95 (s, 2H) , 3.29 (br s, 2H) , 2.82 (s, 2H) , 1.95 (br s, 2H) , 1.83 (br s, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 504 (M+H)+. Los siguientes compuestos se preparan usando los precursores indol apropiados como se describió en los ejemplos anteriores : 41 Esquema 9 A. esquema sintético de los inhibidores indolilmetilo substituidos C ( 6) -alquilaminometilo .
Reactivos: (a) 1. Pd(PPh3)4, morfolina, CH2C12. K2C03, éster tert butílico del ácido 2-bromometil-5-cloro-indol-l-carboxílico, DMF. 3. TBAF, THF. 4. Ftalimida, PPh3, DEAD, THF. (b) 1. c-HCL, MeOH. 2. 1, 3, 5-triazina, AcOH, EtOA, reflujo. 3. TFA, CH2C12. 4. hidrazina, EtOH. (c) Et3N, electrofilos, CH2C12. (d) 1. TBAF, THF. 2. S03-PY, DMSO. 3. Amina, NaB(OAc)3H, 4AMS, MeOH. (e) ver (a .1-2 ) , (b.1-2, 4) . Ejemplo 1511 (S) -6-Aminometil-l- ( 4amino-quinazoIin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-ÍH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona , A: (R) -2- (benzidrilideno-amino) -4- [2- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo. Se añade tetraquis (trifenilfosfina) paladio (470 mg, 0.38 mmol) a una solución de éster alílico del ácido (R)-4-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (tert-butil-difenil-silaniloxi-metil) -5-oxo-piperazin-l-carboxilico (2.8 g, 3.8 mmol) y morfolina (1.7 mg, 19 mmol) en CH2C12 (30ml) . Después de 30 min a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se realiza la cromatografía en Si02 (1% CH2C12 al 5% MeOH en CH2CL2) para producir 2.6 g (100%) de (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [2- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo como un aceite. Espectro de Masa: (ESI) m/z 677 (M+H)+. B: Éster tert-butílico del ácido (R)-2-[4-[3- (Benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico. Se añade éster tert-butilico del ácido 2-bromometil-5-cloro-indol-1-carboxílico (0.67 g, 1.95 mmol) a una mezcla de (R) -2- (benzhidrilideno-amino) -4- [2- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (1.08 g, 1.6 mmol) y K2C03 (0.66 g, 4.8 mmol) en DMF (3 mL) a 0 °C . Después de 1 hora a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y agua, y se extrae con EtOAC. Se lavan dos veces los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, se secan con (MgS04) , se filtran, y se concentran para producir el éster tert-butilico del ácido (R)-2-[4-[3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxílico crudo el cual se usa en la próxima reacción sin purificación adicional. Espectro de Masa: (ESI) m/z 940 (M+H)+. C: (R) -2-{ 4- [3- (benzhidplideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-hidroximeti1-5-oxo-piperazin-1-ilmetil } -5-cloro-indol-1-carboxilico. Se trata con una solución 1.0 M de TBAF en THF (5 mL, 5 mmol) una solución del éster tert-butilico del ácido (R) -2- [4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-benzil] -3- (tert-butil-difenil-silaniloximetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-1-carboxilico en THF (20 mL) . Se agita la mezcla de reacción por 1- hora a temperatura ambiente, se diluye con salmuera y se extrae con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos combinados (MgS04) , se filtran, se concentran y se les realiza la cromatografía en Si02 (CH2C12 al 1% a MéOH al 5% en CH2C12) para producir 2.46 g (94%) del éster tert-butilico del ácido (R) -2- { 4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3-hidroximetil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil } -5-cloro-indol-1-carboxilico. Espectro de Masa: (ESI) m/z 688 (M+H)+.
D: Éster tert-butilico del ácido (R)-2-[4-[3- (Benzhidrilideno-amino) -4-cianobencil]--3- (1, 3-dioxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-ilmetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5- cloro-indol-1-carboxilico . Se coloca en un matraz de 100 mL el éster tert-butilico del ácido (R) -2- { 4— [3- (benzhidrilideno- amino) -4-ciano-bencil] -3-hidroximetil-5-oxo-piperazin-l- ilmetil } -5-cloro-indol-l-carboxilico (0.22 g, 0.32 mmol), trifenilfosfina (0.25 g, 0.96 mmol) y ftalimida (0.19 g, 1.28 mmol) . Se añade tolueno (2 mL) y TFH (2 mL) y se trata la suspensión con DEAD (0.15 mL, 0.96 mmol) a -50 °C . Se deja calentar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se agita por 48 horas. Se concentra la solución y se le realiza la cromatografía en Si02 (hexanes/EtOAc, 5:1 al 1:1) para proporcionar 240 mg (93%) del éster tert-butilico del ácido (R) -2- [4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-cianobencil] -3- (1,3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico . Espectro de Masa: (ESI) m/z 817 (M+H)+.
E: Éster tert-butilico del ácido (R) -2- [ 4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -5-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico. Se añade HCl concentrado (12M, 5 gotas) a una solución de éster tert-butilico del ácido (R) -2- [4- [3- (benzhidrilideno-amino) -4-ciano-bencil] -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) ) -5-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico (0.24 g, 0.3 mmol) en MeOH (5 mL) a 0°C. Después de 2 horas a 0°C, se concentra la mezcla de reacción y se divide entre EtOAc y una solución NaHC03 saturada. Se lava la fase orgánica separada con salmuera, se seca (MgS0 ) , se filtra y se concentra. Se realiza la cromatografía al residuo crudo en gel de sílice (hexanos/EtOAc, 3:1 al 1:1) para proporcionar 0.13 g (67%) del éster tert-butilico del ácido (R) -2- [4- ( 3-amino-4-ciano-bencil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -5-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico . Espectro de Masa: (ESI) m/z 653 (M+H)+.
F: Éster tert-butilico del ácido (R) -2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico. Se añade 1, 3, 5-triazina '(162 mg, 2 mmol) y ácido acético (0.11 mL, 2 mmol) a una solución de éster tert-butilico del ácido (R) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico (130 mg, 0.2 mmol) en (7 mL) de etanol puro. Se calienta después la solución a reflujo por 20 horas, se enfría la solución y. se concentra. Se realiza la cromatografía al producto crudo resultante en Si02 (CH2C12 al 1% a MeOH al 10% en CH2C12) para proporcionar 100 mg (74%) del éster tert-butilico del ácido (R) -2- [ 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico. Espectro de Masa: (ESI) m/z 679 (M+H)+.
G: (R) -2- [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isoindol-1, 3-diona. Se añade TFA en exceso (-30% en CH2C12) a una solución del éster tert-butilico del ácido (R) -2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil ) -5-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxilico (100 mg, 0.15 mmol) en CH2C12 (10 ml) a 0°C. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra para dar el residuo crudo al cual se le realiza la cromatografía en Si02 (CH2C12 al 2% a MeOH al 20% en CH2CL2) para producir 90 mg (100%) de (R) -2- [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -ß-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isoindol-1, 3-diona . Espectro de Masa: (ESI) m/z 580 (M+H)+.
H: (S) -6-aminometil-l- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona (RPR257001A) . Se trata con monohidrato de hidrozina (30 mL, 75 mmol) una mezcla de (R) -2- [1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isoindol-1, 3-diona (1.0 g, 1.5 mmol) en MeOH (30 ml). Después de 12 horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se disuelve en 0.1% de TFA que contiene acetonitrilo y agua, se producen 40 ml de solución para una inyección de HPLC preparada. Se purifica el material crudo por RP-HPLC, se eluye con un gradiente de CH3CN/H20 al 10% (0.1% TFA) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto apropiado se combinan y se liofilizan para dar 0.91 mg (89%) de la ( S) -6-aminometil-l- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona como un sólido blanco. Espectro de Masa: (ESI) m/z 450 (M+H)+.
Ejemplo 1512 (S) -N- [ 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-?lmetil] -acetamida A una solución de ( S) -6-aminometil-l- (4-amino-quinazolin- 7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona (15 mg, 0.022 mmoles) y Et3N en exceso en DMF (0.5 mL) se agrega anhídrido acético (0.008 mL) a 0°C. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y acetonitrilo para hacer 10 mL de la solución. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto apropiado se combinan y se liofilizan para dar 11 mg (82%) de ( S) -N- [1- (4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo- piperazin-2-ilmetil] -acetamida como un sólido blanco. Espectro de Masa: (ESI) m/z 492 (M+H)+. Los siguientes compuestos se preparan mediante las reacciones de acoplamiento de los patrones de C- ( 6) -aminometil con electrófilos apropiados como se describe en los ejemplos anteriores .
Ejemplo 1522 (5) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro- lH-indol-2-ilmetil) -6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-ona A: Ester alílico del ácido ( R) -4- [3- (benzhidriliden-amino) - 4-ciano-bencil] -3-formil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico . Una solución del éster alílico del ácido ( R) -4- [3- (benzhidriliden- amino) -4-ciano-bencil] -3-hidroximetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico (2.4 g, 4.7 mmoles) en DMSO (8 mL) y Et3N (4 mL) a 0°C se trata con S03.Py (3.76 g, 24 mmoles). Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con una solución de NHC1 saturada y agua, se secan (MgS0 ) , y se concentran. El éster alílico del ácido (.R)-4-[3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-formil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico (aprox. 2.3 g) crudo se utiliza para las siguientes reacciones sin purificación adicional. Espectro de Masa: (ESI) m/z 507 (M+H)+.
B: Ester alílico del ácido (S) -4- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico. A una mezcla del éster alílico del ácido ( R) -4 -[3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-formil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico (0.25 g, 0.49 mmoles), morfolina (0.21 mL, 2.5 mmoles) y se pulveriza MS 4Á (0.5 g) en 1,2-dicloroetano (5 mL) , se agrega triacetoxi-borohidruro de sodio (0.31 g, 1.5 mmoles) a 0°C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con una solución de NaHC03 saturado, y se extrae con CH2C12. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran, y se concentran. El producto crudo se somete a cromatografía sobre Si02 (CH2C12 al 2% a MeOH al 5% en CH2C12) para dar 210 mg (73%) del éster alílico del ácido (S) -4- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico. Espectro de Masa: (ESI) m/z 578 (M+H)+.
C: Acido (S) -4- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico. La desprotección Alloc del éster alílico del ácido (S)-4-[3-benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-morfolin-4-?lmetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico se lleva a cabo como se describe en los ejemplos previos utilizando tetrakis (trifenilfosfina) -paladio y morfolina, para dar el ácido (S)-4-[3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-morfolin-4 -ilmetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico en un rendimiento del 100%. Espectro de Masa: (ESI) m/z 494 (M+H)+.
D: Ester terc-butílico del ácido ( S) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-piperazin-l-ilmetil] -5-cloro-indol-1-carboxílico. El acoplamiento del éster alílico del ácido ( S) -4- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -3-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico con el éster terc-butílico del ácido 2-bromometil-5-cloro-indol-l-carboxílico y la desprotección del grupo difenil metileno mediante HCl/MeOH se realiza como se describe en los ejemplos previos para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (S) -2- [4- (3-amino-4-ciano-bencil) -3-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-piperazin-1-ilmetil] -5-cloro-indol-l-carboxílico en un rendimiento del 43%. Espectro de Masa: (ESI) m/z 593 (M+H)+.
E: (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-ona (RPR256996A) . La formación de la aminoquinazolina y la subsecuente desprotección Boc se llevan a cabo como se describe en los ejemplos previos para dar la ( S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-ona. Espectro de Masa: (ESI) m/z 520 (M+H)+.
Esquema 10 Un esquema sintético de los inhibidores del isoxazolilmetilo substituido con C ( 6) -alcoximetilo .
•^ Reactivos: (a). 1. TBSC1, Imidazol. 2. Pd(OH)2, MeOH, H2. 3. NaH, ArCH2Br, THF. (b) . 1. NaH, 4-bromometil-2-difenilmetilenaminobenzonitrilo, THF. 2. TBAF, THF. (c) . 1. NaH, RBr, THF. 2. c-HCl, MeOH, 3. 1, 3, 5-Triazina, AcOH, EtOH, reflujo.
Ejemplo 1523 ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona A: ( R) -4-Bencil-6- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperazin-2-ona. Una solución de ( R) -4-bencil-6-hidroximetil-piperazin-2-ona (9 g, 41 mmoles) e imidazol (4.2 g, 62 mmoles) en CH2C12 (80 mL) a 0°C se trata con TBSC1 (6.24 g, 42 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentra, se diluye con EtOAc, y se filtra para substraer la mayoría del clorhidrato de trietilamina. La concentración de la solución proporciona 12.8 g (93%) de la ( R) -4-bencil-6- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperazin-2-ona cruda la cual se utiliza para la siguiente reacción sin purificación adicional. Espectro de Masa: (ESI) m/z 335 (M+H)+.
B: ( R) -6- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -piperazin-2-ona . A una solución de (R) -4-bencil-6- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperazin-2-ona (2.1 g, 6.3 mmoles) en MeOH (80 mL) se agrega hidróxido de paladio al 10% sobre C (0.3 g) . La mezcla de reacción se hidrogena a temperatura ambiente en un matraz bola de H2 durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celita, y el filtrado se concentra para dar 1.36 g (88%) de ( R) -6- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -piperazin-2-ona . Espectro de Masa: (ESI) m/z 245 (M+H)+.
C: ( R) -6- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-2-ona. A una mezcla de ( R) -6- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) - piperazin-2-ona (1.36 g, 5.6 mmoles) y K2C03 (3.1 g, 22 mmoles) en DMF anhidro (10 mL) a 0°C se agrega 3-bromometil-5- (5cloro-tiofen-2-il)isoxazol (1.72 g, 6.2 mmoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, y las capas se separan. La fase orgánica se lava dos veces con agua, salmuera, se seca (MgS0 ) , se filtra y se concentra. El residuo crudo se somete a cromatografía sobre Si02 (CH2C12 a MeOH al 10% en CH2C12) para proporcionar 2.55 g (100%) de ( R) -6- (terc-Butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-2-ona . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d DD27 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 6.95 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 6.35 (s, ÍH) , 6.09 (s,' ÍH) , 3.7-3.45 (m, 5H) , 3.33 (d, J = 16 Hz, ÍH), 3.14 (d, J = 16 Hz, ÍH) , 2.76 (dd, J = 15, '*" 3.6 Hz, ÍH) , 2.4-2.33 (m, ÍH) , 0.87 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) ppm. •% Espectro de Masa: (ESI) m/z 442 (M+H)+. 5 D: (R) -2- (Benzhidriliden-amino) -4-{ 2- (terc-butil-dimetil- silaniloximetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3- ilmetil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo. A una solución de (R) -6- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-2-ona 10 (2.55 g, 5.7 mmoles) en una mezcla de THF:DMF 5:1 (25 mL) a 0°C se agrega NaH (una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.32 g, 8 mmoles) seguida por 2- (benzhidriliden-amino) -4- bromometil-benzonitrilo (2.35 g, 6.3 mmoles). Después de 5 horas a 0°C, la mezcla de reacción se diluye con NH4C1 15 saturado, y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (dos veces), se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El ( R) -2 - (benzhidriliden-amino) -4-{2- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2- il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-1-ilmetil } - 20 benzonitrilo crudo se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
E: ( R) -2 - (Benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2- il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-hidroximet?l-6-oxo-p?perazin-l-ilmetil}-benzonitrilo. Una solución de ( R) -2- (benzhidriliden-amino) -4-{2- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo en THF (30 mL) se trata con una solución 1.0 M de TBAF en THF (7 mL, 7 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, se concentra y se somete a cromatografía sobre Si02 (CH2C12 hasta MeOH al 4% en CH2C12) para dar 3.3 g (95%) de (R) -2- (benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmet?l } -benzonitrilo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d DD79 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.6-7.2 (m, 10H) , 6.95 (d, J = 4.1 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 6.9 Hz, ÍH), 6.62 (s, ÍH) , 6.31 (s, ÍH) , 5.15 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.96 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.75-3.6 (m, 5H) , 3.2-2.9 (m, 3H) , 2.51 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 622 (M+H)+.
F: ( R) -2- (Benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo . A una solución de (R) -2-(benzhidriliden-amino) -4- { 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo (0.15 g, 0.24 mmoles) en THF/DMF (5:1, 6 mL) a 0°C se agrega NaH al 60% en aceite mineral (26 mg, 0.68 mmoles), seguida, después de 15 min., por la adición de Mel (0.018 mL, 0.29 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se apaga con una solución de NH4C1 acuosa, saturada, y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran. El (R) -2- (benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo crudo se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
G: ( R) -2-Amino-4-{4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo. Se agrega HCl concentrado (12M, 5 gotas) a 0°C a una solución de ( R) -2- (benzhidriliden-amino) -4- { 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo en MeOH (5 mL) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y se divide entre EtOAc y una solución de NaHC03 saturada. La fase orgánica separada se lava con salmuera, se seca (MgS0 ) , se filtra y se concentra. El residuo crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (CH2C12 a MeOH al 5% en CH2C12) para proporcionar 90 mg (79%) de ( R) -2-amino-4- { 4-[5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil }-benzonitrilo. Espectro de Masa: (ESI) m/z 472 (M+H)+.
H: ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-?lmet?l] -6-metoximetil-piperazin-2-ona (RPR257852A) . A una solución de ( R) -2-amino-4- { 4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil} -benzonitrilo (90 mg, 0.19 mmoles) en etanol absoluto (3 L) se agrega 1, 3, 5-triazina (0.16 g, 1.9 mmoles) y ácido acético (0.11 mL, 1.9 mmoles). La solución se calienta a reflujo. Después de 15 horas, la solución se concentra y se diluye con agua y acetonitrilo para hacer 10 mL de la solución. El material crudo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%) y las fracciones del producto apropiado se combinan y se liofilizan para dar 75 mg (79%) de ( R) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona como un sólido blanco. Espectro de Masa: (ESI) m/z 499 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se preparan mediante la reacción de O-alquilación de los patrones de C-(6)- hidroximetilo con electrófilos apropiados como se describe en los ejemplos anteriores.
Esquema 11 Un esquema sintético de los inhibidores del isoxazolilmetilo substituido con C ( 6) -alquilaminometilo , Reactivos: (a) . 1. Ms20, Et3N, CH2C12. (b) 1. Amina, DMF, 80°C. 2. c-HCl, MeOH, 3. 1, 3, 5-Triazina, AcOH, EtOH, reflujo, (c) . 1. PDC. 2. aminas, NaB(OAc)3H, 4A MS, MeOH. 3. ver (b.2) . (d) ver (b.3) . (e) 1. Ftalimida, PPh3, DEAD, THF. 2. Hidrazina. (f) 1. acetona, NaB(OAc)3H, 4A MS . 2. Boc20, THF. (g) 1. ver (b.2-3) , 2. TFA, CH2C12.
Ejemplo 1526 ( S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-pirrolidin-l-ilmetil-piperazin-2-ona A: Ester 1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido (?) -metansulfónico. A una solución de ( R) -2 - (benzhidriliden-amino) -4- {4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil} -benzonitrilo (1.89 g, 3.04 mmoles) y Et3N (2.1 mL, 15.2 mmoles) en CH2C12 (25 mL) se agrega anhídrido metansulfónico (815 mg, 4.68 mmoles). Después de agitar durante 3 horas el CH2C12 se concentra y el residuo se divide entre EtOAc y agua.
El EtOAc se lava con agua, seguido por salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para dar 1.9 g (89%) del éster 1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico como una espuma amarilla. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7DDD (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.14-7.52 (m, 10H) , 6.94 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 6.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, ÍH), 6.63 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 6.35 (s, ÍH) , 5.12 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 4.41 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, ÍH) , 4.05-4.16 (m, ÍH) , 3.91 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 3.5 Hz, 2H) , 3.53 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 3.21-3.29 (m, ÍH) , 2.94-3.14 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.32-2.38 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 700 (M+H)\ B: ( S) -2- (Benzhidriliden-amino) -4-{4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-oxo-6-pirrolidin-l-ilmetil-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo. Una mezcla del éster l-[3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico (1.5 g, 2.14 mmoles), pirrolidina (2 mL, 24 mmoles), y K2C03 (1.55 g, 11.2 mmoles) se calienta a 80°C durante 2 horas. La reacción se diluye con EtOAc el cual luego se lava con agua, seguido por salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para dar 1.5 g (>100%) de ( S) -2- (benzhidriliden-amino) -4- { 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-oxo-6-pirrolidin-l-ilmeti1-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo crudo como un aceite. Espectro de Masa: (ESI) m/z 675 (M+H)+.
C: (S) -2-Amino-4-{4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-oxo-6-pirrolidin-l-ilmetil } -benzonitrilo . El ( S) -2- (benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il ) -isoxazol-3-ilmetil] -2-oxo-6-pirrolidin-1-ilmeti1-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo (1.5 g, 2.14 mmoles) se disuelve en una mezcla de MeOH (20 mL) y CH2C12 (5 mL) a 0°C y se trata con TFA (4 mL) .
Se deja calentar la reacción a temperatura ambiente y después de agitar durante 2 horas se somete a cromatografía sobre Si02 (CH2C12 hasta MeOH al 10%/CH2C12) para dar 880 g (85% durante dos etapas) de ( S) -2-amino-4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-oxo-6-pirrolidin-l-ilmetil } -benzonitrilo como una goma café. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.22-7.29 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 1.0 Hz, ÍH) , 6.56 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, ÍH) , 6.29 (s, ÍH) , 4.94 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 4.11 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.72-3.89 (m, ÍH) , 3.69-3.74 (m, 2H), 3.59 (d, J = 17.9 Hz, ÍH) , 3.27 (d, J = 12.7 Hz, ÍH) , 2.58-2.65 (m, 6H) , 2.01-2.07 (m, 4H) ppm.
D: ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-pirrolidin-l-ilmetil-piperazin-2-ona . Una solución de ( S) -2-amino-4- { 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-oxo-6-pirrolidin-l-ilmetil}-benzonitrilo (880 mg, 1.72 mmoles), HOAc (950 µL, 16.6 mmoles), y 1, 3, 5-triazina (1.40 g, 17.2 mmoles) en EtOH absoluto (20 mL) se calienta a reflujo durante 16 horas. La cromatografía sobre Si02 (CH2C12 a MeOH al 20%/CH2Cl2) da 800 mg (86%) de ( S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-pirrolidin-l-ilmetil-piperazin-2-ona como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.3 (br s, ÍH) , 9.81 (d, J = 29.3 Hz, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.40 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.54-7.65 (m, 3H) , 7.27 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 6.96 (s, ÍH), 5.18 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 4.41 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 3.39-3.88 (m, 8H) , 3.08-3.39 (m, 2H) , 2.75 (d, J = 11.2 Hz, ÍH) , 1.80-1.98 (m, 4H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 538 (M+H)+.
Ejemplo 1527 (R) -N-{ 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -N- (2-isopropoxi-etil) -formamidina y ( 6R) -N-{ 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -N- (2-isopropoxi-etil) -formamida A: ( R) -2- (Benzhidriliden-amino) -4-{4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-formil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo. A una solución de ( R) -2- (benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo (0.8 g, 1.3 mmoles) y MS 4A (1 g) en CH2C12 (20 mL) se agrega PDC (0.98 g, 2.6 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se somete a cromatografía sobre Si02 (CH2C12 a MeOH al 1%/CH2C12) para dar 520 mg (65%) del ( R) -2- (benzhidriliden-amino) -4- {4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-formil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo.
B: ( R) -2- (Benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- [ (2-isopropoxi-etilamino) -metil] -6-oxo-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo . A una solución de ( R) ~ 2- (benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-formil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil }-benzonitrilo (280 mg, 0.45 mmoles), éter isopropílico de 2-aminoetilo (230 mg, 2.3 mmoles), y tamices moleculares de 4Á (300 mg) en 1, 2-dicloroetano (3 mL) se agrega NaBH (OAc) 3 (290 mg, 1.35 mmoles). Después de agitar durante 16 horas los tamices moleculares se filtran, y se lavan con CH2C12. El filtrado se lava entonces con NaHC03 acuoso y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra, y se concentra para dar el ( R) -2-(benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- [ (2-isopropoxi-etilamino) -metil] -6-oxo-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo el cual se utiliza para la siguiente reacción sin purificación adicional.
C: ( R) -2-Amino-4-{4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- [ (2-isopropoxi-etilamino) -metil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo . A una solución de ( R) -2-(benzhidriliden-amino) -4-{ 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- [ (2-isopropoxi-etilamino) -metil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil}-benzonitrilo en una mezcla de MeOH (4 mL) y CH2C12 (1 mL) a 0°C se agrega HCl conc. (5 gotas). Después de agitar durante 20 min., la reacción se concentra, y se diluye con NaHCOs y EtOAc. La fase orgánica separada se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El residuo crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (CH2C12 a MeOH al 5% en CH2C12) para proporcionar 80 mg (33%) de ( R) -2-amino-4-{4-[5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- [ (2-isopropoxi-etilamino) -metil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil}-benzonitrilo. Espectro de Masa: (ESI) m/z 543 (M+H)+.
D: ( R) -N-{1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -N- (2-isopropox?-etil) -formamidina y ( R) -N- { 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil }-N- (2-isopropoxi-etil) -formamida. A una solución de (R) -2-amino-4- { 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- [ (2-isopropoxi-etilamino) -metil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil } -benzonitrilo (80 mg, 0.15 mmoles) en etanol absoluto (5 mL) , se agrega 1, 3, 5-triazina (0.13 g, 2.2 mmoles) y ácido acético (0.1 mL, 2.2 mmoles). La solución se calienta a 90°C durante 20 horas y se concentra.
El material crudo se purifica mediante RP-HPLC se eluye con un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%) para dar 10 mg (11%) de ( R) -N- { 1- ( 4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -?soxazol-3- ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -N- (2-isopropox?-etil) - formamidina. Espectro de Masa: (ESI) m/z 567 (M+H)+, y 25 mg (28%) de (JR)-N-{l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-4-[5- (5- cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2- ilmetil }-N- (2-isopropoxi-etil) -formamida. Espectro de Masa: (ESI) m/z 598 (M+H)+. Los siguientes compuestos se preparan de manera similar de acuerdo con los ejemplos anteriores. 1530 ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5- 566 cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6- [ (ciclopentil-metil-amino) -metil] -piperazin-2- ona Ejemplo 1531 ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona A: (R) -2- (Benzhidriliden-amino) -4- [4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo . A una solución de ( R) -2- (benzhidriliden-amino) -4- { 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2-hidroximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil } -benzonitrilo (2.00 g, 3.22 mmoles), trifenilfosfina (2.55 g, 9.72 mmoles), y ftalimida (1.86 g, 12.6 mmoles) en una mezcla de THF (15 mL) y tolueno (15 mL) a -70°C se agrega gota a gota DEAD (1.45 mL, 9.66 mmoles). Después de calentar a temperatura ambiente y de agitar durante 16 horas, se somete a cromatografía sobre SÍO2 (Hexanos/EtOAc 5:1 a Hexanos/EtOAc 1:2) da 4.7 g (> 100%) de ( R) -2- (benzhidriliden-amino) -4- [4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol- 3-ilmetil] -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo como un sólido amarillo. Espectro de Masa: (ESI) m/z 751 (M+H)+.
B: ( S) -4-{2-Aminometil-4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-1-ilmetil } -2- (benzhidriliden-amino) -benzonitrilo. A una solución de ( R) -2 - (benzhidriliden-amino) -4- [4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo (4.7 g, 3.22 mmoles) en MeOH (40 mL) a 0°C se agrega monohidrato de hidrazina (2 mL, 41 mmoles) . Después de calentar a temperatura ambiente y de agitar durante 16 horas, la reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. El EtOAc se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. Se somete a cromatografía sobre Si02 (CH2C12 a MeOH al 4%/CH2Cl2) , para dar 1.13 g (57% en dos pasos) del ( S) -4- { 2-aminometil-4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -2-(benzhidriliden-amino) -benzonitrilo como un sólido naranja. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.72-7.78 (m, 2H) , 7.36-7.53 (m, 4H) , 7.22-7.29 (m, 4H) , 7.12-7.18 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 3.9 Hz, ÍH), 6.85 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 6.30 (s, ÍH) , 5.05 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 4.00 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.46-3.71 (m, 3H) , 3.09 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 2.98 (d, J = 11.8 Hz, ÍH) , 2.66-2.91 (m, 2H) , 2.64-2.75 (m, ÍH) , 2.37-2.42 (m, ÍH) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 621 (M+H)+.
C: (S) -2- (Benzhidriliden-amino) -4- [4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- (isopropilamino-metil) -6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo. A una solución de (5)-4-{2-aminometil-4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -2- (benzhidriliden-amino) -benzonitrilo (1.13 g, 1.82 mmoles), ácido acético glacial (104 µl, 1.82 mmoles), y acetona (200 µl, 2.7 mmoles) se agrega (triacetoxi) borohidruro de sodio (553 mg, 2.60 mmoles). Después de agitar durante 16 horas, la reacción se apaga con NaHC03 sat. y se extrae con EtOAc. El EtOAc se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para dar 1.09 g (90%) del ( S) -2- (benzhidriliden-amino) -4- [4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- (isopropilamino-metil) -6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo como una espuma amarilla. Espectro de Masa: (ESI) m/z 663 (M+H)+.
D: Ester terc-butílico del ácido ( R) - { 1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -isopropil-carbámico. A una solución de ( S) -2- (benzhidriliden-amino) -4- [4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -2- (isopropilamino-metil) -6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzonitrilo (1.34 g, 2.02 mmoles), Et3N (560 µL, 4.04 mmoles), y DMAP (26 mg, 0.20 mmoles) en THF (15 mL) a 0°C se agrega anhídrido Boc (485 mg, 2.22 mmoles).
Después de calentar a temperatura ambiente y de agitar durante 2 horas, se agrega el anhídrido Boc (144 mg, 0.660 mmoles). Se deja agitar la reacción durante 48 horas y luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc. El EtOAc se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para dar 1.55 g (100%) del éster terc-butílico del ácido (i?)-{l-[3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isopropil-carbámico como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.65-7.73 (m, 2H) , 7.33-7.50 (m, 4H) , 7.19-7.30 (m, 4H) , 7.11-7.18 (m, 2H) , 6.89-6.95 (m, 2H) , 6.81 (s, ÍH) , 6.28 (s, ÍH) , 4.98-5.07 (m, ÍH) , 3.89-4.05 (m, ÍH) , 3.63 (s, 2H) , 3.20-3.60 (m, 5H) , 2.76-2.89 (m, 2H) , 2.14-2.23 (m, ÍH) , 1.32-1.54 (m, 9H), 1.03-1.17 (m, 6H) . Espectro de Masa: (ESI) m/z 763 (M+H)+.
E: Ester terc-butílico del ácido (R) - { 1- (3-amino-4-ciano-bencil] -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil}-isopropil-carbámico. A una solución del éster terc-butílico del ácido ( R) -{ 1- [3- (benzhidriliden-amino) -4-ciano-bencil] -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -isopropil-carbámico (1.55 g, 2.02 mmoles) en una mezcla de MeOH (10 mL) y THF (5 mL) a 0°C se agrega HCl conc. (2 gotas) . Después de agitar durante 45 min. se agrega HCl conc. (3 gotas) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1.5 horas adicionales. Se somete a cromatografía sobre SÍO2 (CH2C12 a MeOH al 10%/CH2C12) para dar 350 mg (29% en dos etapas) del éster terc-butílico del ácido (R) -{ 1- (3-amino-4-ciano-bencil] -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -isopropil-carbámico como un sólido blanco. Espectro de Masa: (ESI) m/z 599 (M+H)+.
F: ( S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-[5-(5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona . Una solución del éster terc-butílico del ácido ( R) - { 1- (3-amino-4-ciano-bencil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-ilmetil } -isopropil-carbámico (350 mg, 0.584 mmoles), ácido acético glacial (340 µL, 5.94 mmoles), y 1, 3, 5-triazina (492 g, 6.07 mmoles) en EtOH absoluto (10 mL) se calienta a reflujo durante 16 horas. El EtOH se concentra y el residuo se disuelve en CH2C12 (10 mL) , se enfría a 0°C y se trata con TFA (4 mL) . Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentra y se purifica mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) a CH3CN al 70%/H2O (TFA al 0.1%). Las fracciones del producto apropiado se combinan y se liofilizan para dar 188 mg (50%) de la sal de TFA de la (S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9.79 (d, J = 13 Hz, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) , 8.65 (br s, ÍH) , 8.50 (br s, ÍH) , 8.38 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.53-7.63 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 5.17 (d, J = 16.7 Hz, ÍH), 4.39 (d, J = 16.7 Hz, ÍH) , 3.78 (cuarteto AB, J = 30.0 Hz, 14.4 Hz, 2H), 3.46-3.62 (m, 3H) , 3.33 (t, J = 5.8 Hz, ÍH) , 3.09-3.25 (m, 3H) , 2.72 (d, J = 10.2 Hz, ÍH) , 1.14-1.23 (m, 6H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 526 (M+H)+.
Esquema 12 Un esquema de mesilato de los inhibidores substituidos de C ( 6) -alquilaminometilo .
Reactivos: (a) 1. Ms20, Et3N, CH2C12. 2. Pd(OH)2, MeOH, H2. 3. Boc20, Et3N, THF. (b) 1. NaH, 4-amino-7-bromometilquinazolina, THF. 2. HCl, MeOH. (c) 1. Et3N, AriBr ó Ar2S02Cl, CH2C12. 2. Amina, DMF, K2C03, 80°C.
Ejemplo 1532 ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-6-[ (2-metoxi-etilamino) -metil] -piperazin-2-ona A: Ester 4-bencil-6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico. A una solución de ( R) -4-bencil-hidroximetil-piperazin-2-ona (2.0 g, 9.3 mmoles) en CH2C12 (20 mL) a 0°C se agrega EtsN (5.2 mL, 37 mmoles), seguida por anhídrido metansulfónico (3.24 g, 19 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con una solución de NH4C1 saturada y se extrae con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se seca (MgS04) , se filtran, y se concentran para proporcionar 2.6 g (94%) del éster 4-bencil-6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.3-7.26 (m, 5H) , 6.18 (br s, ÍH) , 4.32-4.16 (m, 2H) , 3.8-3.7 (m, ÍH), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 3.32 (d, J = 16 Hz, ÍH) , 3.0 (s, 3H) , 2.7-2.6 (m, 2H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 299 (M+H)+.
B: Ester 6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) ~ metansulfónico . A una solución del éster 4-bencil-6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico (2.9 g, 9.7 mmoles) en MeOH (50 mL) se agrega hidróxido de paladio al 10% sobre C (1 g). La mezcla heterogénea se hidrogena a temperatura ambiente en un matraz esférico de H2 durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentra para dar el éster 6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico el cual se utiliza directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Espectro de Masa: (ESI) m/z 209 (M+H)+.
C: Ester terc-butílico del ácido ( R) -3-metansulfoniloximetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico. A una suspensión del éster 6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido (R) -metansulfónico y NaHC03 (2.44 g, 29 mmoles) en THF/agua (5:1, 20 mL) a 0°C se agrega anhídrido Boc (2.75 g, 12.6 mmoles) . Después de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con solución de NaHC03 saturada y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de NHC1 saturada y salmuera, se secan (MgS0 ) , se filtran, y se concentran. Se somete a cromatografía sobre Si02 (MeOH del 1% al 10% en CH2C12) para proporcionar 1.8 g (35%) del éster terc-butílico del ácido ( R) -3-metansulfoniloximetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.5 (br s, ÍH) , 4.3-4.1 (m, 3H) , 3.94 (d, J = 19 Hz, ÍH) , 3.82-3.75 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, ÍH) , 3.09 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 617 (2M+H)+.
D: Ester terc-butílico del ácido ( R) -4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metansulfoniloximetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico. A una solución del éster terc-butílico del ácido ( R) -3-metansulfoniloximetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico (1.8 g, 5.8 mmoles) en DMF (20 mL) a 0°C se agrega hidruro de sodio (una dispersión del 60% en aceite mineral, 0.35 g, 8.7 mmoles) seguido después de 15 min por 4-amino-7-bromometil-quinazolina (1.52 g, 6.4 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apaga con NH4CI saturado, y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (dos veces), se secan (MgS04), se filtran y se concentran. El producto crudo se somete a cromatografía sobre Si02 (MeOH del 5% al 20% en CH2C12) para proporcionar 1.72 g (63%) del éster terc-butílico del ácido ( R) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metansulfoniloximetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico. Espectro de Masa: (ESI) m/z 466 (M+H)+.
E: Ester 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido (JR) -metansulfónico . Una solución del éster terc-butílico del ácido (R) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-metansulfoniloximetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico (1.72 g, 3.7 mmoles) en MeOH (80 mL) a 0°C se burbujea con gas HCl anhidro durante 15 min. Después de 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra y se tritura con MeOH y éter para proporcionar 1.54 g del éster l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido (R) -metansulfónico como una sal de clorhidrato la cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, ÍH) , 8.32 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 7.78 (s, 2H), 5.05 (br s, ÍH) , 4.56 (br s, ÍH) , 4.46 (br s, ÍH), 4.27 (br s, ÍH) , 4.07 (br s, 2H) , 3.76 (br s, 2H) , 3.11 (s, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 366 (M+H)+.
F: Ester 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico. A una solución del éster-HCl l-(4-amino-qumazolin-7-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico (0.48 g, 1.1 mmol) en DMF (3 mL) a 0°C se agrega Et3N (0.92 mL, 6.6 mmoles), seguido por cloruro de 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonilo (330 mg, 1.32 mmoles).
Después de 0.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua para dar un sólido el cual se filtra y se lava con éter. El éster 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil ) -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido ( R) -metansulfónico crudo (0.7 g, 100%) se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional. XH NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 8.37 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH), 8.22 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.72 (br s, ÍH) , 7.59 (d, J = 9.9 Hz, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 7.32 (d, J = 9.9 Hz, ÍH), 5.15 (d, J = 16 Hz, ÍH) , 4.45-4.30 (m, 3H) , 4.07 (d, J = 18 Hz, ÍH) , 3.85-3.70 (m, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 3.25-3.15 (m, ÍH) . Espectro de Masa: (ESI) m/z 596 (M+H)+.
G: ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -piperazin-2-ona . Una mezcla del éster 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetílico del ácido (£) -metansulfónico (100 mg, 0.17 mmoles) y éster metílico de 2-aminoetilo (1 ml) en DMF (2 ml) , se calienta a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra y se somete a cromatografía sobre Si02 (MeOH del 5% al 20% en CH2C12) para proporcionar 20 mg (20%) de la ( S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -piperazin-2-ona. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 9.77 (br s, 2H) , 8.96 (br s, 2H) , 8.81 (s, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 8.31 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.11 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.65-7.58 (m, 3H) , 5.14 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 4.44 (d, J = 16.8 Hz, ÍH) , 4.10-3.80 (m, 5H) , 3.68 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.50-3.20 (m, 4H) , 3.32 (s, 3H) ppm. Espectro de Masa: (ESI) m/z 575 (M+H)+.
Preparaciones de Metilhaluros Preparación del 3-Bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol Parte A. Ester etílico del ácido 4- (5-cloro-tiofen-2-il) -2 , 4- dioxo-butírico . Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.43 g, 60.8 mmoles) a la solución de 2-acetil-5-clorotiofeno (4.88 g, 30.4 mmoles) en 150 ml de tolueno anhidro a 0°C bajo nitrógeno en dos porciones. Después la mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos, el dietiloxalato (6.20 ml, 45.6 mmoles) se agrega mediante una jeringa, la mezcla resultante se agita a 0°C durante media hora, luego se calienta a 140°C gradualmente y se somete a reflujo durante 1 hora. Los solventes se substraen bajo presión reducida, se agregan 250 ml de agua al residuo el cual se lava entonces con acetato de etilo (75 ml x 2), la porción acuosa se enfría a 0°C y a la cual se agrega HCl 2N hasta PH = 2, se utiliza acetato de etilo para extraer la porción acuosa, acidificada (100 ml x 4), las porciones orgánicas combinadas se lavan entonces con salmuera, se secan con MgS04. La substracción de los solventes da el producto deseado como un sólido pardusco, 7.10 g, el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional, 90%. ?H NMR (CD3OD) d 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.95 (s, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.87 (m, ÍH) .
Parte B. Ester etílico del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) - isoxazol-3-carboxílico. La mezcla del éster etílico del ácido - ( 5-cloro-tiofen-2-il) -2, 4-dioxo-butírico (5.40 g, 20.7 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (5.04 g, 72.5 mmoles) en 150 ml de etanol anhidro, se somete a reflujo durante tres horas. Los solventes se substraen bajo presión reducida, se agregan 150 ml de H20 al residuo, seguido por hidróxido de amonio (28-30%) hasta PH = 7. La mezcla acuosa se extrae entonces con acetato de etilo (75 ml x 3), las porciones orgánicas, combinadas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04. Después los solventes se substraen, el producto crudo se purifica por cromatografía de columna instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos) , se obtienen 4.35 g del producto deseado como un sólido pálido, 82%. XH NMR (CDC13) d 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.44 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.71 (s, ÍH) , 6.95 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 7.31 (d, ÍH, J = 4.0 Hz) .
Parte C. [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-il] -metanol . Se agrega borohidruro de sodio (3.20 g, 84.4 mmoles) a la solución de éster etílico del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (4.35 g, 16.9 mmoles) en 80 ml de etanol anhidro a 0°C, la mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 12 horas. Se substrae el etanol bajo presión reducida, el residuo se absorbe en H20 (100 ml), y se agrega NH4C1 (ac.) para consumir el exceso de NaBH4. El producto se extrae con acetato de etilo (75 ml x 3), las porciones orgánicas, combinadas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, la remoción de los solventes da 3.53 g de un sólido blanco como el producto deseado, 97%. 1H NMR (CDC13) d 4.78 (s, 2H), 6.40 (s, ÍH) , 6.94 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 7.27 (d, ÍH, J= 3.9 Hz).
Parte D. 3-Bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol . Se agrega NBS (3.19 g, 17.9 mmoles) a la mezcla de 5-(5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-il] -metanol (3.50 g, 16.2 mmoles) y fosfina de trifenilo (4.68 g, 17.9 mmoles) en 80 ml de cloruro de metileno anhidro a 0°C. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se substraen, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos), se obtienen 4.0 g del producto como un sólido blanco, 89%. XH NMR (CDC13) d 4.42 (s, 2H) , 6.42 (s, ÍH) , 6.95 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 7.28 (d, ÍH, J = 4.0 Hz) .
Preparación del 3-Bromometil-5- (3-cloro-fenil) -isoxazol Se prepara el 3-bromometil-5- (3-cloro-fenil ) -isoxazol de acuerdo a los métodos descritos para el 3-metil-5- (5-cloro-tiofen-2-il)-lH-pirazol. XH NMR (CDC13) d 4.46 (s, 2H) , 6.64 (s, ÍH), 7.41-7.43 (m, 2H) , 7.64-7.67 (m, ÍH) , 7.77 (m, ÍH) .
Preparación del 3-Bromometil-5- (4-clorofenil) -isoxazol Se prepara el 3-bromometil-5- (4-clorofenil) -isoxazol de acuerdo a los métodos descritos para el 3-metil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol. XH NMR (CDC13) d 4.45 (s, 2H) , 6.60 (s, ÍH) , 7.44 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.70 (d, 2H, J= 8.6 Hz) .
Preparación del 5-Bromometil-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol Método I : Parte A. Oxima de 5-cloro-tiofen-2-carbaldehído . Una mezcla de 5-cloro-tiofen carboxaldehído (1.36 g, 9.28 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.71 g, 10.2 mmoles) en 8 ml de piridina, se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se substrae la piridina bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (5% - 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno), se obtienen 1.02 g del producto como un sólido blanco, 68%. XH NMR (CD3OD) d 6.94 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 7.14 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 7.60 (s, ÍH) , 8.81 (amplio, 1H, OH).
Parte B. 5-Bromometil-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol Se agrega N-clorosuccinimida (0.28 g, 2.10 mmoles) a la solución de oxíma de 5-cloro-tiofen-2-carbaldehído (0.33 g, 2.04 mmoles) en 10 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente bajo N2, seguido por la adición de dos gotas de piridina. La mezcla se agita a t.a. durante una hora, a 60°C durante 3 horas, la mezcla se enfría a 0°C y a la cual se agrega bromuro de propargilo (80% en peso en tolueno, 2.30 ml, 20.4 mmoles), una solución de trietilamina (0.29 ml, 2.04 mmoles) en 2.5 ml de DMF, se agrega entonces lentamente gota a gota en un periodo de 25 minutos. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas, se diluye con agua (200 ml) , se extrae con acetato de etilo (50 ml x 3) , las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua (100 ml x 2), salmuera, se secan con MgS04. Después se substraen los solventes, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (5%-10% de acetato de etilo/hexanos), se obtienen 0.28 g del producto deseado como un sólido blanco, 49%. A NMR (CDC13) d 4.46 (s, 2H) , 6.51 (s, ÍH) , 6.92 (d, ÍH, J= 3.9 Hz) , 7.19 (d, ÍH, J = 3.9 Hz).
Método II: Parte A. Ester etílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) - isoxazol-3-carboxílico. Se agrega N-clorosuccinimida (0.32 g, 2.41 mmoles) a la solución de oxima de 5-cloro-tiofen-2-carbaldehído (0.39 g, 2.41 mmoles) en 10 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente bajo N2, seguido por la adición de dos gotas de piridina.
Después se agita a 60°C durante 3 horas, la mezcla se enfría a 0°C y a la cual se agrega propiolato de metilo (1.0 ml, 12.1 mmoles), una solución de trietilamina (0.34 ml, 2.41 mmoles) en 2.5 ml de DMF, se agrega entonces lentamente en un periodo de 30 minutos. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas, se diluye con agua (200 ml) , se extrae con acetato de etilo (50 ml x 2), las porciones orgánicas, combinadas, se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS04. Después se substraen los solventes, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (3%-10% de acetato de etilo/hexanos) , se obtienen 0.19 g del producto deseado como un sólido blanco, 32%. 1H NMR (CDC13) d 3.99 (s, 3H), 6.95 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) , 7.11 (s, ÍH) , 7.26 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) .
Parte B. [3- ( 5-Cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-il] -metanol . 7 7 Se agrega borohidruro de sodio (0.14 g, 3.90 mmoles) a la suspensión de éster etílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-carboxíl?co (0.19 g, 0.78 mmoles) en 15 ml de metanol anhidro a 0°C. La mezcla se agita entonces a 0°C bajo N2, a temperatura ambiente durante media hora. Se substrae el metanol bajo presión reducida, el residuo se absorbe en H20 (50 ml) , y se agrega NH4C1 (ac.) hasta pH = 7. El producto se extrae con acetato de etilo (30 ml x 2), las porciones orgánicas, combinadas, se lavan con salmuera, se secan con MgS0 , la remoción de los solventes da 0.14 g de un sólido blanco como el producto deseado, 83%. XH NMR (CDC13) d 4.79 (s, 2H), 6.44 (s, ÍH), 6.92 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) , 7.19 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) .
Parte C. 3-Bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol . Se agrega N-bromosuccinimida (0.14 g, 0.78 mmoles) a la mezcla de [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-il] -metanol (0.14 g, 0.65 mmoles) y trifenilfosfina (0.21 g, 0.78 mmoles) en 15 ml de cloruro de metileno anhidro a 0°C bajo N2. La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. Se substraen los solventes, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos), se obtienen 0.13 g del producto como un sólido blanco, 72%. XH NMR (CDC13) d 4.46 (s, 2H) , 6.51 (s, ÍH) , 6.92 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 7.19 (d, ÍH, J = 3.9 Hz).
Preparación del 5- (5-clorotiofen-2-il) -2-bromometil- [1, 3, 4 ] -oxadiazol Parte A. N-acetil-hidrazida del ácido 5-cloro-tiofen-2- carboxílico. Se agrega una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (82 ml) a una solución agitada del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (13.33 g) y DMF (0.1 ml) en cloruro de metileno (150 ml) a 0°C durante 25 min., luego se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se evapora el cloruro de metileno para dar un aceite (el cloruro ácido) el cual se disuelve en THF (40 ml) . La solución resultante se agrega a una solución agitada de hidrazida de acetilo (6.08 g) en THF (100 ml) bajo N2 a temperatura ambiente, seguido por la adición de K2C03 (22.66 g) . Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El THF se substrae bajo vacío para dar un sólido que se disuelve en metanol (120 ml) . El sólido precipitado se substrae mediante filtración; la , solución resultante se concentra para dar el producto del título (17.90 g) en un rendimiento del 100%. XHNMR (CD3OD) ppm 7.34 (d, H) , 6.85 (d, H) , 2.00 (s, 3H) .
Parte B. 5- ( 5~cloro-tiofen-2-il) -2-metil- [ 1, 3, 4 ] oxadiazol Una mezcla de la N-acetil-hidrazida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (1.11 g) y P205 (18.0 g) se calienta a 110°C durante 20 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se agrega hielo (200 g) para disolver el P205. La solución obscura se diluye hasta 400 ml con agua y se extrae con éter (2x30 ml) . La solución orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgS04. Después de la concentración, se obtienen 0.62 g del producto en un rendimiento del 61%. 1HNMR (CDC13) ppm 7.45 (d, H) , 6.93 (d, H) , 2.56 (s, 3H) .
Parte C. 5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -2-bromometil- [1, 3, 4 ] oxadiazol Una solución del 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-metil- [1, 3, 4 ] -oxadiazol (937 mg) , NBS (800 mg) y peróxido de benceno (330 mg) en CCI4 (100 ml) se somete a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra para dar un residuo sólido que se somete a cromatografía a través de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-10% como un eluyente. El producto crudo (429 mg) se obtiene en un rendimiento del 50%. XHNMR (CDCls) ppm 7.55 (d, H) , 6.98 (d, H) , 4.58 (s, 2H) .
Preparación del 5- (5-clorotiofen-2-il) -2-bromometil- [1, 3, 4] -tiadiazol Parte A. 5- ( 5-clorotiofen-2-il) -2-metil- [1, 3, 4 ] tiadiazol Una solución de N-acetil-hidrazida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (1.18 g) y Reactivo de Lo esson (2.18 g) en xileno (40 ml) se agita a 140°C durante una hora. La solución caliente se transfiere en una columna cromatográfica con gel de sílice. Después de enfriar, se lava con hexano para substraer el xileno. El sólido se somete a cromatografía a través de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% como un eluyente. Se obtiene un producto crudo (1.18 g) en un rendimiento de aproximadamente 100%. XHNMR (CDC13) ppm 7.25 (d, H) , 6.93 (d, H) , 2.78 (s, 3H) .
Parte B. Preparación del 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-bromometil- [1,3,4] tiadiazol Una solución de 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-metil- [1, 3, 4] tiadiazol (937 mg) , NBS (800 mg) y peróxido de benceno (330 mg) en CC14 (100 ml) se somete a reflujo durante toda la noche. Se concentra para dar un sólido que se somete a cromatografía a través de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% como un eluyente. Se obtiene el producto crudo (672 g) en un rendimiento del 54%. :HNMR (CDC13) ppm 7.31 (d, H) , 6.96 (d, H) , 4.80 (s, 2H) .
Preparación del 5-bromometil-3- (5-cloro-tiofen-2-il) - [1, 2, 4] -oxadiazol Parte A. Oxima de 5-cloro-tiofen-2-carbaldehído . Una mezcla del 5-cloro-tiofen carboxaldehído (1.36 g, 9.28 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.71 g, 10.2 mmoles) en 8 ml de piridina, se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se substrae la piridina bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (5% - 10% de acetato de etilo en cloruro de metileno), se obtienen 1.02 g del producto como un sólido blanco, 68%. H NMR (CD3OD) d 6.94 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 7.14 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 7.60 (s, ÍH) , 8.81 (amplio, ÍH, OH).
Parte B. 5-Cloro-tiofen-2-carbonitrilo. La oxima de 5-cloro-tiofen-2-carbaldehído (2.20 g, 13.6 mmoles), en 30 ml de anhídrido acético, anhidro, se somete a reflujo durante 24 horas; se substrae el exceso de anhídrido acético bajo presión reducida. El residuo resultante se absorbe en 100 ml de H20, se neutraliza con hidróxido de amonio y se extrae con acetato de etilo (50 ml x 3) . Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera. Después los solventes se substraen, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna- instantánea (10% de acetato de etilo/hexanos); se obtienen 1.50 g del producto deseado como un aceite incoloro, 77%. XH NMR (CDC13) d, J = 4.1 Hz), 6.95 (ÍH, d, J = 4.2 Hz) .
Parte C. 5-Cloro-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina . Una mezcla del clorhidrato de hidroxilamina (1.10 g, 15.7 mmoles) e hidróxido de sodio (0.63 g, 15.7 mmoles) en 20 ml de etanol y se agrega 1 ml de agua a la solución de 5-Cloro-tiofen-2-carbonitrilo (1.50 g, 10.4 mmoles) en 20 ml de etanol. La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas. Los solventes se substraen bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (2% de metanol en cloruro de metileno); 1.65 g del producto deseado se obtiene como un sólido blanco, 90%. XH NMR (CD3OD) d 7.52 (d, ÍH, J = 4.0 Hz), 7.00 - 7.0 (ÍH, m) .
Parte D. Ester etílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-carboxílico. Se agrega gota a gota piridina (0.14 ml, 1.70 mmoles) a una mezcla de 5-cloro-N-hidrox?-t?ofen-2-carboxamidina (0.15 g, 0.85 mmoles) y clorooxoacetato de etilo (0.19 ml, 1.70 mmoles) en 10 ml de cloroformo anhidro. La reacción se somete a reflujo durante 16 horas; se substraen los solventes bajo presión reducida. El residuo se absorbe en 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (15 ml x 2); la porción orgánica se lava con salmuera y se seca con MgSÜ4. Después de la concentración, el producto crudo se purifica por cromatografía de columna instantánea (5% de acetato de etilo en hexanos); se obtienen 0.11 g del producto deseado como un aceite incoloro, 50%. XH NMR (CDC13) d 7.67 - 7.69 (ÍH, m) , 6.99 (d, ÍH, J = 4.1 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz).
Parte E. [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -4 , 5-dihidro- [1, 2, 4 ] oxadiazol- 5-il] metanol . Se agrega borohidruro de sodio (0.080 g, 2.20 mmoles) a la solución del éster etílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxíl?co (0.11 g, 0.43 mmoles) en 10 ml de metanol anhidro a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos, se substrae el solvente bajo presión reducida y el residuo se diluye con 30 ml de agua. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo (20 ml x 2), las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran para dar el producto deseado como un aceite viscoso (0.085 g, 91%). ÍH NMR (CD3OD) d 7.25 - 7.28 (ÍH, m) , 6.99 - 7.01 (ÍH, m) , 5.61 - 5.62 (ÍH, m) , 3.54 - 3.59 (2H, m) .
Parte F. 3- (5-Cloro-tiofen-2-il) - [ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] metanol . Se agrega N-clorosuccinimida (0.052 g, 0.39 mmoles) a la solución de [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -4 , 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -metanol (0.085 g, 0.39 mmoles) en 4.0 ml de DMF anhidro a 50°C bajo N2. La mezcla se agita entonces a 50°C durante 40 minutos, se verte en 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (15 ml x 3) . Las porciones orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan con MgS0 ; la substracción de los solventes da un producto como un sólido blanco (0.082 g, 96%). ÍH NMR (CD3OD) d 7.61 (ÍH, d, J = 4.0 Hz), 7.09 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 4.86 (2H, s).
Parte G. 5-Bromometil-3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -1, 2, 4-oxadiazol .
Se agrega N-bromosuccinimida (0.082 g, 0.46 mmoles) a la mezcla de 3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -metanol (0.082 g, 0.38 mmoles) y trifenilfosfina (0.12 g, 0.46 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno anhidro a 0°C bajo N2. La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos y se calienta a temperatura ambiente durante 1 hora. Se substrae el solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (5%-10% de acetato de etilo en hexanos) ; se obtienen 0.030 g (47%) del producto como un aceite incoloro. También se recupera el material de inicio (0.036 g) . XH NMR (CDC13) d 7.58 (ÍH, d, J= 4.0 Hz), 6.97 (ÍH, d, J = 4.0 Hz) , 4.51 (2H, s) .
Preparación del éster [1, 2, 4 ] triazol terc-butílico del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -3-bromometil-4-carboxílico Parte A. N, N' - ( 5-cloro-tiofen-2-carboxil) -acetil-hidrazida Una solución de hidrazida acética (1.62 g) y Et3Al 1.9 M (25.3 ml) en tolueno, se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Una solución de 5-cloro-2-cianotiofeno (3.14 g) en tolueno (55 ml) se agrega lentamente a temperatura ambiente, luego se agita a 85°C durante toda la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga con 4 gotas de agua, luego se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se agrega agua (30 ml), el sólido se filtra y se lava con metanol caliente (3x30 ml) . El filtrado se concentra, el sólido se recristaliza a partir de etanol para dar un producto como un sólido blanco (2.88 g, 61%). ^NMR (CD30D) ppm 7.35 (d, H) , 6.92 (d, H) , 2.01 (s, 3H) .
Parte B. 5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -2-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol La N, N' - (5-cloro-tiofen-2-carboxil) -acetil-hidrazida (1.80 g) se calienta a 180°C durante 20 min., luego se enfría para dar un producto como un sólido blanco (1.15 g, 100%). XHNMR (CDC13) ppm 7.48 (d, H) , 6.96 (d, H) , 4.86 (s, NH) , 2.46 (s, 3H) .
Parte C. Ester [ 1, 2, 4 ] triazol terc-butílico del ácido 5-(5- cloro-tiofen-2-il) -2-meti1-4 -carboxílico Una solución del 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-metil-4H- [1,2, 4] triazol (1.09 g) , (BOC)2° (1.43 g) y DMAP (0.14 g) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La evaporación del THF da un aceite el cual se disuelve en cloruro de metileno (40 ml) y se lava con una solución de HCl 1 N y agua. Después de secar (MgS04) la capa orgánica se concentra para dar el producto puro (1.64 g, 100%) . 1HNMR (CDCI-,; ppm 7.50 (d, H) , 6.89 (d, H) , 2.69 (s, 3H) , 1.64 (s, 9H) .
Parte D. Ester [1, 2, 4 ] triazol terc-butílico del ácido 5-{5- cloro-tiofen-2-il) -3-bromometil-4-carboxílico Una solución del éster [1, 2 , ] triazol terc-butílico del ácido 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-metil-4-carboxílicc (1.16 g) , NBS (1.14 g) y peróxido de benceno (0.27 mg) en CC14 (50 ml) se somete a reflujo durante toda la noche. La concentración da un sólido, ei cual se somete a cromatografía a través de gel de silice utilizando acetato de etilo al 5-10% como un eluyente. El producto puro (0.91 g) se obtiene en un rendimiento cel 43%. XHNMR (CCC13) ppm 7.56 (d, H) , 6.92 (d, H) , 4.76 (s, 2H) , 1.70 (s, 9H) .
Preparación del 5-clorometiI-3- (5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol Parte A. Es er etílico del ácido & - (5-cLoro-tiofen-2-il) -2, - dioxo-butírico Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2 . 43 g, 60.8 mmoles) a la solución de 2-acetil-5-clorotiofeno (4.88 g, 30.4 mmoles) en 150 ml de tolueno anhidro a 0°C bajo nitrógeno en dos porciones. Después la mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos, el dietiloxalato (6.20 ml, 45.6 mmoles) se agrega mediante una jeringa, la mezcla resultante se agita a 0°C durante media hora, luego se calienta a 140°C gradualmente y se somete a reflujo durante 1 hora. Los solventes se substraen bajo presión reducida, se agregan 250 ml de agua al residuo el cual se lava entonces con acetato de etilo (75 ml x 2), la porción acuosa se enfría a 0°C y a la cual se agrega HCl 2N hasta PH = 2, se utiliza acetato de etilo para extraer la porción acuosa, acidificada (100 ml x 4), las porciones orgánicas combinadas se lavan entonces con salmuera, se secan con MgS04. La substracción de los solventes da el producto deseado como un sólido pardusco, 7.10 g, el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional, 90%. H NMR (CD3OD) d 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.95 (s, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.87 (m, ÍH) .
Parte B. Ester etílico del ácido 4- (5-cloro-tiofen-2-il) -2H- pirazol-3-carboxílico. Se agrega hidrazina (0.30 mmoles, 9.44 mmoles) a una solución del éster etílico del ácido 4- (5-cloro-tiofen-2-il) -2,4-butírico (1.64 g, 6.30 mmoles) en 80 ml de etanol anhidro a 0°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agregan varias gotas de ácido acético y la mezcla se agita a 90°C durante 1 hora. Se substraen los solventes bajo presión reducida, el residuo se absorbe en 100 ml de H20, y se extraen con acetato de etilo (50 ml x 3) . Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con MgS04. Después se substraen los solventes, el producto crudo se purifica por cromatografía de columna instantánea (10% a 20% del acetato de etilo/hexanos); se obtienen 0.53 g del producto deseado como un sólido blanco, 33%. XH NMR (CDC13) d 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.87 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 6.94 (s, ÍH) , 7.11 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) , 11.6 (amplio, ÍH) .
Parte C. [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-il] -metanol . Se agrega gota a gota hidruro de diisobutilamonio (solución 1.5 M en tolueno, 6.80 ml, 10.1 mmoles) a una solución del éster etílico del ácido 4- (5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-carboxílico (0.52 g, 2.03 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C, bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 0°C durante media hora, luego a temperatura ambiente durante media hora. La reacción se apaga con metanol (0.80 ml) a -10°C; se agregan 100 ml de solución de tartrato de potasio-sodio. La mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo (50 ml x 3); las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con MgS04 y se concentran para dar 0.43 g de un sólido blanco como el producto deseado (99%) . 1ti NMR (CD3OD) d 4.61 (s, 2H) , 6.46 (s, ÍH) , 6.92 (d, ÍH, J = 3.7 Hz), 7.13 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) .
Parte D. 5-clorometil-3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol . Se agrega N-clorosuccinimida (0.30 g, 2.24 mmoles) a la mezcla de [5- (5-cloro-tiofen-2-il)-2H-pirazol-3-il] -metanol (0.40 g, 1.86 mmoles) y trifenilfosfina (0.59 g, 2.24 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro y 40 ml de cloroformo anhidro a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos y se calienta a temperatura ambiente durante media hora. Se substraen los solventes, el residuo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (15% de acetato de etilo/hexanos) y se obtienen 0.29 g del producto como un sólido blanco (67%) . 1H NMR (CDCI3 con una pequeña cantidad de CD3OD) d 4.58 (s, 2H) , 6.42 (s, ÍH) , 6.84 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 7.03 (d, ÍH, J = 3.8 Hz) .
Preparación del Clorhidrato de 2-clorometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -piridina HCI Parte A. 2-Metil-5-trifluorometilsulfoniloxi-piridina Se suspende la 2-metil-5-hidroxipiridina (7.4 g, 67.80 mmoles) en 40 ml de piridina. El anhídrido trifluorometansulfónico (20 g, 70.89 mmoles) se agrega gota a gota a 5°C. Después de 30 min. a esta temperatura la solución resultante se agita 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 200 ml de AcOEt, se lava con ácido clorhídrico (3 x 200 ml) , salmuera (200 ml) , se 'seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El compuesto del título (12.6 g, 77%) se obtiene como un líquido incoloro. C7H6F303S MS (M+H)+ = 242.
Parte B. 5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -2-metil-piridina A una solución de 2-metil-5-trifluorometilsulfoniloxi-piridina (4.82 g, 20 mmoles) en 60 ml de DMF se agrega ácido 5-clorotiofen-2-borónico (4 g, 24.6 mmoles), tetrakis (trifenil-fosfina) paladio(O) (1 g, 0.86 mmoles) y fosfato de potasio (6.36 g, 30 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a 100°C durante 6 horas, se enfría y se diluye con 200 ml de EtOAc. La solución de EtOAc se lava con agua (2 x 200 ml) , salmuera (200 ml) , se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con ciciohexano al 70%/AcOEt al 30%. El compuesto del título (3 g, 71%) se obtiene como un sólido amarillo pálido. C?0H8NClS MS (M+H)+ = 210, patrón de Cl .
Parte C. 5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -2-metil-piridina-l-óxido A una solución de 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-metil-piridina (1.3 g, 6.35 mmoles) en 50 ml de CH2C12 a 5°C se agrega por partes ácido cloroperoxibenzóico al 70% (1.67 g, 6.77 mmoles).
La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra bajo vacío. El sólido resultante se absorbe en EtOAc (100 ml) , se lava con NaOH 0.5 N (2x50 ml) y salmuera (50 ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para dar el compuesto del título (1.25 g, 71%) como un blanco sólido. C?0H8OClNS MS (M+H)+ = 226, plantilla de Cl.
Parte D. 5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -2-hidroximetil-piridina A una solución de 5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -2-metil-piridina-1-óxido (1.25 g, 5.54 mmoles) en 20 ml de CH2C12 se agrega, gota a gota, anhídrido trifluoroacético (1.6 ml, 14.07 mmoles) . La solución se agita 2 horas a temperatura ambiente, se concentra y se seca bajo vacío. El sólido resultante se absorbe en 20 ml de CH2C12 y 30 ml de K2C03 acuoso 2M. La mezcla bifásica se agita vigorosamente durante 6 horas a temperatura ambiente. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con CHC12. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc. El compuesto del título (1 g, 80%) se obtiene como un sólido amarillo pálido. C?0H8OClNS MS (M+H)+ = 226, patrón de Cl.
Parte E. Clorhidrato de 2-clorometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) - piridina Una solución de 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-hidroximetil-piridina (550 mg, 2.44 mmoles) en 20 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 2 horas y se concentra bajo vacío. El sólido resultante se lava 3 veces con Et20 y se seca bajo vacío. El compuesto del título (600 mg, 88%), se obtiene como un sólido verde, se utiliza sin purificación adicional. C?0H7ClNS MS (M+H)+ = 244, plantilla de Cl .
Síntesis del 5-Bromometil-2- (5-cloro-tiofen-2-il) -tiazol Parte A. 5-Clorotiofen-2-carboxamida A una solución del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (5 g, 75 mmoles) en 100 mL de diclorometano se agrega cloruro de oxalilo (3.2 mL, 36.90 mmoles) y 10 gotas de DMF. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la solución se concentra bajo vacío y el residuo se absorbe en 100 mL de THF. Una corriente de NH3 se pasa a través del medio de reacción durante 10 minutos y la suspensión se agita durante 1 hora 30 min. Se agrega agua y el THF se evapora bajo vacío. El sólido se filtra, se lava con agua y ciciohexano, y se seca bajo vacío. El compuesto del título (4.7 g, 95%) se obtiene como un sólido blanco. C5H4OCINS Parte B. 5-Clorot?ofen-2-t?ocarboxam?da La 5-clorotiofen-2-carboxamida (4.24 g, 26.2 mmoles) y pentasulfuro de fósforo (2.33 g, 5.25 mmoles) se mezclan en 80 L de tolueno y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar el sólido negro se substrae mediante filtración. El filtrado se trata con carbón vegetal activado y se filtra de nuevo. La solución amarilla se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 95% de cloroformo/5% de MeOH. El compuesto del título (1.71 g, 37%) se obtiene como un sólido amarillo. C5H4C1NS2 Parte C. Ester metílico del ácido 2- (5-cloro-tiofen-2-il) - tiazol-5-carboxílico La 5-clorotiofen-2-tiocarboxamida (546 mg, 3.08 mmoles) y acetato de metilcloroformilo (663 mg, puro al 9%, 4.6 mmoles) se disuelven en 4.5 mL de metanol y la mezcla resultante se somete a reflujo durante 3 horas, tiempo en el cual se agrega metilcloroformilacetato adicional (288 mg, 95% puro, 2 mmoles) . Después se somete a reflujo durante 20 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo vacío. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 99% de ciclohexano/1% de EtOAc. El compuesto del título (203 mg, 25%) se obtiene como un sólido blanco. C9H6C1N02S2 Parte D. 2- ( 5-Cloro-t?ofen-2-il) -5-hidroximetil-tiazol A una suspensión agitada del éster metílico del ácido 2- (5-cloro-tiofen-2-il) -tiazol-5-carboxílico (194 mg, 0.748 mmoles) en 12 mL de metanol se agrega, a temperatura ambiente, NaBH4 (300 mg, 7.9 mmoles). Después de 2 horas, se agrega NaBH4 adicional (300 mg, 7.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua y el metal se evapora bajo vacío. La solución acuosa resultante se neutraliza con HCl 0.1 N, y se extrae con EtOAc; la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo vacío. El compuesto del título (173 mg, 85%) se utiliza sin purificación adicional. C8H6C1N0S2 Parte E. 5-Bromometil-2- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -tiazol A una solución de 2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -5-hidroximetil-tiazol (90 mg, 0.39 mmoles) en 5 mL de CH2C12 se agrega a 0°C trifenilfosfina (122 mg, 0.467 mmoles) y N-bromosuccinimida (83 mg, 0.467 mg) . Después de agitar durante 10 minutos a 0°C la mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se substrae bajo vacío y el producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 90% de ciclohexano/10% de AcOEt para dar el compuesto del título (31 mg, 27%).
C8H5BrClNS2 Utilizando los metilhaluros descritos en las preparaciones y en los métodos de los ejemplos previos se preparan los siguientes inhibidores: Ejemplo 1533 Tritrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -piperazin—2-ona A una solución del clorhidrato de 2-clorometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -pipdina (600 mg, 2.13 mmoles) en 25 mL de DMF se agrega 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona (500 mg, 1.94 mmoles), seguido por N-etildiisopropilamina (1.5 mL, 8.61 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días, se diluye con 100 mL de agua. Después se agitar durante 1 hora se filtra el sólido amarillo, se lava completamente con agua y se seca bajo vacío. El sólido se purifica mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con CH2C12 y luego con MeOH al 10% - CH2C12 seguido por RP-HPLC eluyendo con una mezcla de CH3C? al 50%/H2O (TFA al 0.1%). Las fracciones recolectadas, apropiadas, se liofilizan para dar el compuesto del título como un sólido blanco (467 mg, 29% de rendimiento). C23H2?OCl?6S MS (M+H)+ = 465, patrón Cl . ?MR (ÍH, DMSO) 9.82 (d, J = 17 Hz, 2H) ; 8.90 (d, J = 3 Hz, ÍH) ; 8.82 (s, 1H) ; 8.41 (d, J = 10 Hz, ÍH) ; 8.12 (dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, ÍH) ; 7.70 (s, ÍH) ; 7.63 (d, J = 9 Hz, ÍH) ; 7.58 (s, ÍH) ; 7.56 (m, ÍH) ; 7.22 (dd, J = 1 Hz, J = 4 Hz, ÍH) ; 4.78 (s, 2H) ; 4.34 (s, 2H) ; 3.82 (s, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 3.48 (m, 2H) . Utilizando los metilhaluros descritos en las preparaciones y en los métodos de los ejemplos previos se preparan los siguientes inhibidores: Ejemplo 1534 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.76 (2H, bs), 8.81 (ÍH, s), 8.37 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.61 (3H, m) , 7.27-7.29 (ÍH, m) , 6.89 (ÍH, s), 4.80 (ÍH, d, J = 16.1 Hz), 4.65 (ÍH, d, J = 16.0 Hz), 4.00 (ÍH, d, J = 14.6 Hz), 3.78-3.83 (4H, m) , 3.36 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.06-3.10 (ÍH, m) , 2.67-2.68 (ÍH, m) . MS (rocío iónico) [M+H]+ 499/501 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1535 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -3- (S) -propil-piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.74 (2H, bs), 8.81 (ÍH, s), 8.37 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.54-7.61 (3H, m) , 7.28-7.29 (ÍH, m) , 6.88 (ÍH, s), 4.64-4.76 (2H, m) , 3.91 (ÍH, d, J = 14.4 Hz) , 3.71 (ÍH, d, J = 14.4 Hz), 3.27-3.30 (2H, m) , 3.13 (ÍH, t, J = 4.7 Hz), 3.01-3.05 (ÍH, m) , 2.61-2.65 (ÍH, m) , 1.80-1.86 (2H, m) , 1.39-1.52 (ÍH, m) , 1.13-1.27 (ÍH, m) , 0.80-0.85 (3H, m) . MS (rocío iónico) [M+H]+ de 497/499 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1536 Ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -3- (S) -metil-piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.76 (2H, bs), 8.81 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.61 (2H, m) , 7.52 (ÍH, s), 7.29 (ÍH, d, J = 4.0 Hz), 6.92 (ÍH, s), 4.63-4.70 (2H, m) , 3.95 (ÍH, d, J = 14.5 Hz), 3.76 (ÍH, d, J = 14.5 Hz), 3.24-3.32 (3H, m) , 2.97-3.05 (ÍH, m) , 2.60-2.70 (ÍH, m) , 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz), MS (rocío iónico) [M+H]+ 469/471 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1537 Ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-ilmetil] -piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.81 (ÍH, bs), 9.77 (ÍH, s), 8.80 (ÍH, s), 8.38 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.59-7.62 (2H, m) , 7.24 (ÍH, d, J = 3.9 Hz), 7.04 (ÍH, s), 4.71 (2H, s), 3.91 (2H, s) , 3.30-3.34 (4H, m) , 2.82-2.85 (2H, m) . MS (rocío iónico) [M+H] + 455/457 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1538 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-iI) -isoxazol-5-ilmetil] -3-metoximeti1-piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.73 (2H, bs), 8.80 (ÍH, s), 8.37 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.62 (3H, m) , 7.24-7.26 (ÍH, m) , 7.00 (ÍH, s), 4.80 (ÍH, d, J = 16.2 Hz) , 4.65 (ÍH, d, J = 16.0 Hz), 4.10 (ÍH, d, J = 15.6 Hz), 3.98 (ÍH, d, J = 15.6 Hz), 3.78-3.86 (3H, m) , 3.33 (2H, s) , 3.28 (3H, s), 3.10-3.14 (ÍH, m) , 2.66-2.73 (ÍH, m) . MS (rocío iónico) [M+H]+ 499/501 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1539 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-ilmetil] -3-metil-piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.76 (2H, bs), 8.81 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.62 (2H, m) , 7.51 (ÍH, s) , 7.25 (ÍH, d, J = 3.9 Hz), 7.03 (ÍH, s), 4.69 (2H, s), 4.05 (ÍH, d, J = 15.6 Hz), 3.94 (ÍH, d, J = 15.5 Hz), 3.34-3.36 (ÍH, m) , 3.20-3.26 (2H, m) , 3.04-3.08 (ÍH, m) , 2.65-2.71 (ÍH, m) , 1.40 (3H, d, J = 6.8 Hz) . MS (rocío iónico) [M+H]+ 469/471 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1540 Ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.81 (ÍH, s), 9.77 (ÍH, s), 8.80 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.58-7.62 (2H, m) , 7.26 (ÍH, d, J = 3.9 Hz), 7.10 (ÍH, d, J = 3.9 Hz) , 6.62 (ÍH, s) , 4.73 (2H, s), 3.95 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.38 (2H, s), 3.02 (2H, s) . MS (rocío iónico) [M+H]+ 454/456 del patrón Cloro, observado .
Ejemplo 1541 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -3-(S) -metil-piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.76 (2H, bs), 8.81 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (ÍH, s), 7.25 (ÍH, d, J = 3.9 Hz), 7.09 (ÍH, d, J = 3.9 Hz), 6.61 (ÍH, s), 4.64-4.77 (2H, m) , 3.98-4.10 (ÍH, m) , 3.79-3.92 (ÍH, m) , 3.25-3.46 (3H, m) , 3.09-3.20 (ÍH, m) , 2.70-2.85 (ÍH, m) , 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz) . MS (rocío iónico) [M+H]+ 468/470 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1542 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin—2-ona XH NMR (300 MHz, DMSO) d 9.73 (2H, bs), 8.80 (1H, s), 8.36 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (ÍH, s), 7.23 (ÍH, d, J = 3.9 Hz), 7.07 (ÍH, d, J = 3.9 Hz), 6.56 (ÍH, s), 4.81 (ÍH, d, J = 16.1 Hz), 4.64 (ÍH, d, J = 16.1 Hz) , 3.65-4.00 (5H, m) , 3.26-3.38 (5H, m) , 3.04-3.16 (ÍH, m) , 2.55-2.64 (ÍH, m) . MS (rocío iónico) [M+H]+ 498/500 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1543 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-[5-(3-cloro-fenil) -4H-[1,2, 4 ] triazol-3-ilmetil] - ( s) -3-meto imetil-piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.79 (s, 2H) , 8.80 (s, H) , 8.37 (d, H) , 8.04 (s, H) , 7.95 (m, H) , 7.47-7.68 (m, H) , 4.57-5.94 (m, 4H) , 4.40 (s, H), 4.11 (m, 2H) , 3.42-3.84 (m, 4H) , 3.37 (s, 3H) . MS: (M+H), 493, 495.
Ejemplo 1544 Ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (3-cloro-fenil) -4H-[1,2, 4 ] triazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.80 (s, 2H) , 8.79 (s, H) , 8.36 (d, H) , 8.00 (s, H) , 7.91 (s, H), 7.43-7.68 (d, H) , 4.75 (m, 5H) , 4.05-4.83 (m, 4H) , 3.10 - 4.02 (m, 6H) . MS : (M+H), 449, 451.
Ejemplo 1545 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.81 (s, 2H, NH2 ) , 8.80 (s, H) , 8.36 (d, H), 7.65 (s, H), 7.58 (d, H) , 7.56 (d, 4H) , 7.14 (d, H) , 4.75 (s, 2H), 4.54 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.43-3.70 (m, 4H) . MS : (M+H), 455, 457.
Ejemplo 1546 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil)-4-[5-(5-cloro-tiofen-2-il) -4H-[1,2, 4] triazol-3-ilmetil] - (s) -3-metoximetil-piperazin—2-onas XHNMR: (DMSO-d6) 9.79 (s, 2H, NH2), 8.76 (s, H) , 8.37 (d, H) , 7.63 (s, H) , 7.57 (d, H) , 7.54 (d, H) , 7.18 (d, H) , 4.52-4.94 (m, 4H), 4.34 (s, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.45-3.80 (m, 4H) , 3.37 (s, 3H) . MS: (M+H), 499, 501.
Ejemplo 1547 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-[5-(4-cloro-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil] -(s) -3-metoximetil-piperazin—2-ona 1HNMR: (DMSO-d6) 9.78 (s, 2H, N2), 8.77 (s, H) , 8.35 (d, H) , 8.00 (d, H) , 7.61 (s, H) , 7.52 (m, 3H) , 4.57-5.93 (m, 4H) , 4.38 (m, H) , 4.10 (m, 2H) , 3.45-3.84 (m, 4H) , 3.39 (s, 3H) , MS: (M+H), 493, 495.
Ejemplo 1548 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il- [1,3,4] oxadia ol-3-ilmetil] - (S) -3-metil-piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.76 (d, 2H, N2), 8.75 (s, H) , 8.35 (d, H) , 7.64 (d, H) , 7.57 (d, H) , 7.55 (s, H) , 7.25 (d, H) , 4.43-4.80 (m, 4H) , 4.72-3.84 (m, H) , 3.10-3.55 (m, 4H) , 1.55 (d, 3H) . MS: (M+H) , 470, 472.
Ejemplo 1549 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -4H-[1,2, 4] triazol-3-ilmetil] - (S) -3-metil-piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.78 (d, 2H, NH2), 8.85 (s, H) , 8.36 (d, H) , 8.01 (s, H, NH) , 7.94 (d, H) , 7.63 (s, H) , 7.60 (d, H) , 7.54 (d, H) , 4.50-4.86 (m, 4H) , 4.22 (m, H) , 3.40-3.84 (m, 4H) , 1.68 (d, 3H) . MS : (M+H), 463, 465.
Ejemplo 1550 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilmetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin—2-ona ^NMR: (DMSO-d6) 9.76 (s, 2H, NH2), 8.76 (s, H) , 8.36 (d, H) , 7.65 (d, H) , 7.59 (s, H) , 7.57 (d, H) , 7.26 (d, H) , 5.74 (q, 2H) , 4.35-4.55 (m, 3H) , 3.00-4.00 (m, 9H que incluye s, 3H) . MS: (M+H) , 500, 502.
Ejemplo 1551 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.78 (d, 2H, NH2), 8.79 (s, H) , 8.35 (s, H) , 7.66 (d, H) , 7.63 (s, H) , 7.56 (d, H) , 7.29 (d, H) , 4.72 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.32-3.52 (d, 4H) . MS : (M+H), 456, 458.
Ejemplo 1552 Ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (4-cloro-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.80 (d, 2H, NH2), 8.78 (s, H) , 8.37 (d, H) , 8.00 (d, 2H) , 7.66 (s, H) , 7.60 (d, H) , 7.56 (d, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.45-3.72 (m, 4H) . MS : (M+H), 449, 451.
Ejemplo 1553 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il- [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetil] -piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.80 (d, 2H, NH2), 8.79 (s, H) , 8.36 (d, H) , 7.72 (d, H) , 7.64 (s, H) , 7.60 (d, H) , 7.22 (d, H) , 4.53-5.87 (m, 4H) , 4.80-4.96 (m, 2H) , 3.31-3.64 (m, 4H) . MS : (M+H), 472, 474.
Ejemplo 1554 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) - [ 1, 3, 4 ] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.77 (s, 2H, NH2), 8.79 (s, H) , 8.37 (d, H), 7.66 (d, H), 7.60 (d, H) , 7.58 (s, H) , 7.22 (d, H) , 4.52-4.87 (m, 5H) , 3.94-4.00 (m, 9H) . MS : (M+H), 516, 518.
Ejemplo 1555 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -[1,3,4] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-metil-piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.78 (d, 2H, NH2), 8.81 (s, H) , 8.37 (d, H) , 7.68 (d, H) , 7.60 (d, H) , 7.68 (s, H) , 7.21 (d, H) , 4.50-4.85 (m, 5H) , 3.10-3.90 (m, 4H) , 1.52 (d, 3H) . MS : (M+H), 486, 488.
Ejemplo 1556 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) - [1, 3, 4 ] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-propil-piperazin—2-ona XHNMR: (DMSO-d6) 9.74 (s, 2H, NH2 ) , 8.79 (s, H) , 8.36 (d, H) , 7.62 (d, H) , 7.57 (d, H) , 7.55 (s, H) , 7.16 (d, H) , 4.58-4.83 (m, 3H) , 4.40 (q, 2H) , 2.80-3.53 (m, 4H) , 1.67-2.00 (m, 2H) , 1.15-1.60 (m, 2H) , 0.85 (t, 3H) . MS : (M+H), 514, 516.
Ejemplo 1557 Ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) - [1, 3, 4] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-etil-piperazin—2-ona ^NMR: (DMSO-d6) 9.85 (s, 2H, NH2), 8.80 (s, H) , 8.38 (d, H), 7.66 (d, H), 7.64 (d, H) , 7.56 (s, H) , 7.17 (d, H) , 4.75 (m, 3H), 4.35 (q, 2H) , 2.80-3.45 (m, 4H) , 1.80-1.12 (m, 2H) , 0.88 (t, 3H) . MS: (M+H), 500, 502.
Ejemplo 1558 Ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona XHNMR: (300 MHz, DMSO) d 9.75 (2H, bs), 8.81 (ÍH, s), 8.36 (ÍH, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.63 (3H, m) , 7.29 (ÍH, d, J = 4.0 Hz), 6.92 (ÍH, s), 4.71 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.18-3.29 (4H, m) , 2.76-2.78 (2H, m) . MS (rocío iónico) [M+H]+ 455/457 del patrón Cloro, observado.
Ejemplo 1559 Tritrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [2- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -piridin-5-ilmetil] -piperazin—2-ona Parte A. 2-Bromo-5-piridincarboxaldehído A una solución de 2, 5-dibromopiridina (1 g, 4.22 mmoles) en 10 mL de THF se agrega n-BuLi gota a gota a -78°C (1.7 mL, solución 2.5 N en hexano, 4.25 mmoles) . Después de 15 minutos a esta temperatura se agrega DMF (0.49 mL, 6.33 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. Se agrega metanol y la solución se diluye con AcOEt, se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 90% de heptano/10% de AcOEt luego con 85% de heptano/15% de AcOEt. El compuesto del título (146 g, 18%) se obtiene como un sólido amarillo. C5H4OBrN MS (M+H)+ = 185, patrón de Br Parte B. 2- (5-cloro-tiofen-2-?l) -5-p?ridincarboxaldehído A una solución de 2-bromo-5-piridincarboxaldehído (140 mg, 0.756 mmoles) en 5 mL de DME se agrega ácido 5-clorotiofen-2-borónico (131 mg, 0.806 mmoles), tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) (47 mg, 0.041 mmoles) y Na2CÜ3 (0.7 mL de una solución acuosa 2 M) bajo nitrógeno. La mezcla se somete a reflujo durante 5 horas, se concentra bajo vacío, se absorbe en AcOEt. La solución se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 95% de heptano/5% de AcOEt luego con 90% de heptano/10% de AcOEt. El compuesto del título (137 g, 81%) se obtiene como un sólido amarillo. C?oH6OClN MS (M+H)+ = 224, patrón Cl Parte C. Tritrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -piridin-5-ilmetil] -piperazin—2-ona A la 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin—2-ona (20 mg, 0.078 mmoles) en 5 mL de acetonitrilo se agrega 2- (5-cloro-tiofen-2-il) -5-piridincarboxaldehído (17 mg, 0.078 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0.156 mmoles) y 2 mL de AcOH. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluye con EtOAc, se lava con solución NaHC03 saturada, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El producto se purifica mediante RP-HPLC eluyendo con un gradiente de CH3CN al 10%/H2O (TFA al 0.1%) hasta CH3CN al 80%/H2O (TFA al 0.1%). Las fracciones recolectadas, apropiadas, se liofilizan para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2 mg, 3% de rendimiento) . C23H210C1N6S MS (M+H)+ = 465, patrón Cl .
Ejemplo 1560 4- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -l-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A una solución del éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (0.33 g, 1.0 mmol) y Et3N (0.34 mL, 2.4 mmoles) en MeCN (40 mL) se agrega una solución de 3-bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol en MeCN (10 mL) . La solución se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra a sequedad. El residuo se trata entonces con TFA al 20%/DCM (40 mL) durante toda la noche. La solución se concentra. El residuo se purifica mediante RP-HPLC eluyendo para dar el producto como un sólido blanco (0.23 g, 0.35 mmoles). XH NMR (DMSO) d 14.6 (br, ÍH) , 12.7 (s, ÍH) , 9.14 (s, ÍH) , 8.36 (d, ÍH), 7.86 (d, ÍH), 7.61 (d, ÍH) , 7.33 (d, ÍH) , 6.93 (s, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.36 (t, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 2.75 (t, 2H) . MS M+l: 428, 430.
Ejemplo 1561 4- [5- ( 5-Cloro-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilmetil] -1- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara de manera similar a partir del éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico. H NMR (DMSO) d 14.6 (br, ÍH) , 12.68 (s, ÍH) , 9.20 (s, ÍH) , 8.36 (d, ÍH) , 7.88 (d, ÍH), 7.48 (d, ÍH) , 7.20 (d, ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 3.38 (m, 4H) , 2.81 (t, 2H) . MS M+l: 428, 430.
Ejemplo 1562 [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) - [1, 3, 4 ] oxadiazol-2-ilmetil] -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara de manera similar a partir del éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico y 2-bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -[1, 3, 4]oxadiazol. XH NMR (DMSO) d 14.6 (br, ÍH) , 12.67 (s, ÍH) , 9.19 (s, ÍH) , 8.36 (d, ÍH) , 7.86 (d, ÍH) , 7.69 (d, ÍH) , 7.32 (d, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 3.14 (m, 4H) , 2.85 (t, 2H) . MS M+l: 429, 431.
Ejemplo 1563 Ditrifluoroacetato de 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-2-ilmetil] -l-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil ) -piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara de manera similar a partir del éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico y 2-bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -[1, 3, 4]oxazol. XH NMR (DMSO) d 14.6 (br, ÍH) , 12.67 (s, ÍH) , 9.16 (s, ÍH) , 8.36 (d, ÍH) , 7.86 (d, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.30 (d, ÍH) , 7.20 (d, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.30 (t, 2H) , 3.25 (s, 2H) , 2.89 (t, 2H) . MS M+l: 428, 430.
Ejemplo 1564 Ditrifluoroacetato de 4- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) - [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilmetil] -l-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara de manera similar a partir del éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico y 2-bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il)-[l, 3, 4] tiadiazol. XH NMR (DMSO) d 14.5 (br, ÍH), 12.7 (s, ÍH) , 9.18 (s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH) , 7.87 (d, ÍH) , 7.69 (d, ÍH) , 7.26 (d, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 3.33 (t, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 2.80 (t, 2H) . MS M+l: 445, 447.
Ejemplo 1565 Ditrifluoroacetato de 4- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona El compuesto del título se prepara de manera similar a partir del éster terc-butílico del ácido 2- (2-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico y 5-clorometil-3- (5-cloro-tiofen-2-il)-lH-pirazol. XH NMR (CD3OD) d 8.71 (s, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 7.37 (d, ÍH) , 7.13 (d, ÍH) , 6.93 (d, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.37 (t, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 2.72 (t, 2H) . MS M+l: 427, 429.
Ejemplo 1566 Ditrifluoroacetato de 1- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona Parte A. Ester terc-butílico del ácido 2- (3-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico . A una solución de piperazin-2-ona (2.5 g, 25 mmoles) y DIEA (5.2 mL, 30 mmoles) en MeCN (50 mL) se agrega lentamente bromuro de propargilo (4.5 g, 80% en tolueno) . La solución se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido blanco se filtra y el filtrado se concentra hasta un residuo. El residuo anterior se mezcla con éster terc-butílico del ácido (3-yodo-piridin-4-il) -carbámico (6.4 g, 20 mmoles), Pd(PPh3)4Cl2 (0.70 g, 1 mmol), Cul (0.12 g, 0.6 mmoles), Et3N (14 mL, 100 mmoles) en DMF (100 mL) . La mezcla se calienta a 100°C durante 1.5 horas, luego se enfría a 50°C. Se agrega DBU (7.5 mL, 50 mmoles) . La mezcla se agita a 50°C durante otras 1.5 horas antes de ser concentrada hasta un residuo. El residuo se trata con carbono activado en CH2C12 y se lava con H20. El producto crudo de la capa de CH2C12 se purifica por columna instantánea eluyendo con MeOH al 5-6%/CH2Cl2 para dar una espuma blancuzca (1.1 g, 3.3 mmoles). 1H NMR (CDC13) d 8.80 (s, ÍH), 8.20 (d, ÍH) , 7.86 (d, ÍH) , 6.64 (s, ÍH) , 6.02 (s, ÍH) , 3.98 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.77 (t, 2H) . MS : M+l: 331.
Parte B. Ditrifluoroacetato de 1- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona Una solución del éster terc-butílico del ácido 2-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (0.066 g, 0.20 mmoles) en THF (5 mL) se trata con NaH (0.010 g, 60%, 0.24 mmoles) durante 15 min. Se agrega Bu4NI y la mezcla se agita durante otros 15 min. Luego se agrega 3-bromometil-5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol (0.056 g, 0.20 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentra hasta un residuo. El residuo se trata entonces con TFA al 20%/DCM (4 mL) durante 4 horas y se concentra de nuevo. El residuo se purifica mediante RP-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.0033 g, 0.005 mmoles). 1H NMR (DMSO) d 14.5 (br, ÍH) , 12.8 (s, ÍH) , 8 9.20 (s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH) , 7.84 (d, ÍH) , 7.62 (d, ÍH) , 7.28 (d, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 4.57 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.19 (s, 2H) , 2.74 (m, 2H) . MS M+l: 428, 430.
Ejemplo 1567 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- (Jg) -metoximetil-1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona A. 2-Carbometoxi-6-clorobenzo [b] tiofeno. A una solución de 4-cloro-2-nitrobenzaldehído (18 g, 97 mmoles) en DMF (100 mL) se agrega K2C03 pulverizado (16 g, 116 mmoles) seguido por metiltioglicolato (8.7 mL, 97 mmoles). La mezcla se calienta a 75°C durante 2 horas luego se enfría a TA y se verte en agua (2 L) . El precipitado amarillo, resultante, se recolecta y se seca para dar el compuesto del título (21 g, 93 mmoles) . Se nota que el producto se puede recristalizar a partir de EtOH/agua. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.03 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH), 7.80 (d, ÍH) , 7.39 (d, ÍH) , 3.95 (s, 3H) .
B. 2-Carboxi-6-clorobenzo [b] tiofeno. Se agrega NaOH 5N (50 mL) a una solución de 2-carbometoxi-6-clorobenzo [b] tiofeno (12.57 g, 55.45 mmoles) en MeOH (30 mL) y luego se calienta a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría entonces y se hace acida hasta pH ~3 con HCl concentrado. El precipitado resultante se lava con agua luego se seca bajo vacío a 50°C con P205 para dar el compuesto del título (11.52 g, 54.18 mmoles). 1ti NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 8.21 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 7.50 (d, ÍH) .
C. 6-Clorobenzo [b] tiofeno . Se agrega cobre (5.58 g, 87.9 mmoles) a una solución de 2-carboxi-6-clorobenzo [b] tiofeno (17.8 g, 83.7 mmoles) en quinolina (70 mL) y se calienta a 180°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción sen enfría entonces a TA y se verte en 500 g de hielo. Después de derretir el hielo, la mezcla se filtra a través de Celita y el filtrado acuoso se acidifica con HCl conc. La solución acuosa se extrae con Et20 (x3) y las capas etéreas, combinadas, se lavan con HCl 2N y luego con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo resultante se somete a cromatografía utilizando EtOAc al 50%/hexanos para dar el compuesto del título (12.48 g, 74.30 mmoles). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.88 (s, ÍH) , 7.72 (d, ÍH) , 7.43 (d, ÍH) , 7.35 (dd, ÍH) , 7.31 (dd, ÍH) .
D. Cloruro de 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonilo . A una solución de 6-clorobenzo [b] tiofeno (12.5 g, 74.4 mmoles) en 250 mL de THF a -78°C se agrega n-BuLi (29.7 mL de solución 2.5M en hexanos, 74.4 mmoles) . Después de 1 hora, se agrega gota a gota S02 a la solución mediante un condensador de hielo seco. Después de la adición durante un periodo de una hora, la solución se agita durante 1 hora luego se deja calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se suspende en hexanos (500 mL) y se enfría a 0°C. A la solución se agrega S02C12 (7.2 mL, 89.3 mmoles) y la suspensión resultante se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se disuelve en EtOAc. La solución orgánica se lava con NaHC?3 saturado (ac.) y NaCl saturado (ac). La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se puede purificar mediante cromatografía de columna eluyendo con hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18.3 g, 70.3 mmoles). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.11 (s, ÍH) , 7.88 (m, 2H) , 7.50 (m, ÍH) .
E. 3-Yodopiridin-4-ilamina .
Una solución de yoduro de potasio (19.48 g, 117.4 mmoles) y yodo (18.3 g, 72.3 mmoles) en agua (77 mL) se agrega gota a gota a través de un embudo de adición a una solución de reflujo de 4-aminopiridina (9.21 g, 97.8 mmoles) y carbonato de sodio (6.12 g, 57.7 mmoles) en agua (35 mL) . Luego de completar la adición, la mezcla se agita durante 2 horas a reflujo luego se enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas, combinadas, se lavan con tiosulfato de sodio, saturado, (3x) y salmuera luego se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para dar el producto del título (8.37 g, 38.0 mmoles) y una traza del compuesto de di-yodo como un sólido amarillo/naranja. El material se utiliza en la etapa subsecuente sin purificación adicional. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.70 (s, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 6.55 (d, ÍH) , 4.60 (bs, 2H) .
F. Ester terc-butílico del ácido (3-yodopiridin-4-il) -carbámico . Se agrega dicarbonato di-terc-butílico (20.7 g, 94.8 mmoles) a una solución de 3-yodopiridin-4-ilamina (19.0 g, 86.4 mmoles) en THF (86 mL) . La solución resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente luego se concentra. El residuo se diluye con acetato de etilo y se lava con solución de bicarbonato de sodio, saturada, y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna eluyendo con EtOAc al 1%/CH2C12 para dar el producto del título y una pequeña cantidad del compuesto de di-yodo, protegido con BOC. La titulación de la mezcla con éter/hexano, substrae el compuesto no deseado dejando al producto del título en solución. La filtración del sólido y la concentración del filtrado dan el producto del título (18.95 g, 59.2 mmoles). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.75 (s, 1H) , 8.35 (d, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 7.05 (bs, ÍH) , 1.55 (s, 9H) . Alternativamente el éster terc-butílico del ácido (3-yodopiridin-4-il) -carbámico se puede hacer como sigue: G. Ester terc-butílico del ácido piridin-4-il-carbámico . El dicarbonato di-terc-butílico (43.3 g, 0.20 mmoles) se agrega en partes a una solución de 4-aminopíridina (18.68 g, 0.20 mmoles) en THF (300 mL) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se purifica mediante cromatografía utilizando el EtOAc como el eluyente para dar un sólido blanco como el compuesto del título (38.7 g, 0.20 mmoles). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.40 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 6.65 (bs, ÍH) , 1.5 (s, 9H) .
H. Ester terc-butílico del ácido ( 3-yodopiridin-4-il) -carbámico . Se agrega n-BuLi (255.2 mL de una solución 2.5M en hexanos, 0.64 moles) a una solución de xxx (38.7 g, 0.20 moles) y TMEDA (95 mL, 0.64 moles) en THF (400 mL) a -78°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a -20°C y se agita durante 1.5 horas. La mezcla se enfría entonces de nuevo a -78°C y la solución de l2 (81 g, 0.32 moles) en THF (100 mL) se agrega gota a gota al vaso de reacción. Después de que se completa la adición, la solución resultante se lleva a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se trata con agua y luego se verte en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, tiosulfato de sodio saturado (x2) y salmuera luego se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El sólido crudo se purifica mediante cromatografía utilizando EtOAc al 20%/hexanos como el eluyente para dar el compuesto del título (58 g, 0.18 moles) como un sólido blanco. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.75 (s, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 7.05 (bs, ÍH) , 1.55 (s, 9H) .
I. Ester terc-butílico del ácido 4- [ (metoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico . Se carga aldehido de 4-oxazolidina (75 g, 0.33 moles), clorhidrato del éster metílico de glicina (166.25 g, 1.32 moles) y metanol anhidro (915 mL) a un matraz de 3 cuellos, de 2 L, bajo nitrógeno y se enfría a 5°C en un baño de agua helada. Después de 30 min., se agrega una solución 1M de NaBH3CN en THF (381 ml, 0.38 moles) mediante un embudo de adición durante 10 minutos. La temperatura de la reacción se eleva a 8°C durante esta adición. La reacción se deja templar a 23°C. Después de 3 horas a 23°C la TLC (2:1, heptano : EtOAc) muestra que la reacción que se completó. El solvente se substrae bajo presión reducida para obtener un sólido blanco aceitoso. Se agrega MTBE (500 mL) y bicarbonato de sodio, acuoso, saturado, al sólido y se agita hasta que se disuelvan todos los sólidos. Las fases se separan y se substrae la capa de MTBE. La fase acuosa se extrae con otros 200 mL de MTBE. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua (100 mL) , se secan sobre MgS04, y se evaporan bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (90 g, 0.30 moles). MS (ESI) m/z 303 (M+ + 1, 100); XH NMR (CDCls) d 3.95 (s, 2H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.45 (s, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 1.5 (m, 15H) .
J. Ester terc-butílico del ácido 4- [ (benciloxicarbonil-metoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico . Se carga el éster terc-butílico del ácido 4- [ (metoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (88 g, 0.29 moles), diclorometano (1.1 L) y trietilamina (38.3 g, 0.38 moles) a un matraz de 3 cuellos, de 2 L, bajo nitrógeno. Se enfría la solución a 5°C y se agrega bencilcloroformiato gota a gota mediante un embudo de adición. La adición toma 30 min. y la temperatura de la reacción se eleva a 10°C. La reacción se corre durante 1.5 horas a 2-5°C y 2 horas a 20°C antes de que la TLC (2:1, heptano : EtOAc) muestre que la reacción se completó. Una vez que se completa, se agrega NH4C1 acuoso (300 mL) a la mezcla y las capas se separan. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo, brumoso. Se agrega MTBE (100 mL) a este aceite y la mezcla se filtra a través de un lecho de celita. La substracción del solvente bajo presión reducida da el compuesto del título como un aceite amarillo claro (128.5 g, 0.29 moles). MS (ESI) m/z 437 (M+ + 1, 60), 459 (M+ + Na, 40); XH NMR (CDC13) d 7.35 (m, 5H), 5.15 (d, 2H), 4.00 (m, 5H) , 3.75 (d, 2H) , 3.65 (d, 2H) , 3.25 (m, ÍH) , 1.5 (m, 15H) .
K. Clorhidrato del éster metílico del ácido [ (2-amino-3-hidroxi-propil) -benciloxicarbonil-amino] -acético. Se carga metanol (1.2 L) a un matraz de 3 cuellos, de 2 L. Se burbujea HCl anhidro en el metanol hasta que la temperatura se estabilice a 55°C. Se enfría la solución a 20°C y se agrega éster terc-butílico del ácido 4- [ (benciloxicarboni1-metoxicarbonilmetil-amino) -metil] -2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (125 g, 0.28 moles). La solución se agita a 20-23°C durante 15 horas. Se destilan 0.9-1 L del solvente bajo presión reducida a 25-30°C. Se comienzan a precipitar los sólidos de la solución durante el enfriamiento, así que se agrega 1 L de MTBE, se enfría la mezcla a 5°C y se filtra para obtener un sólido blanquecino. Se coloca este material en un horno a vacío para secar a 45°C y a vacío Hg 21 in. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanquecino (79.3 g, 0.24 moles) después de secar. MS (ESI) m/z 297 (M+ + 1, 100); XH NMR (CDC13) d 8.10 (s, 3H) , 7.30 (m, 5H) , 5.15 (d, 2H) , 4.40 (s, ÍH) , 4.15 (m, 2H) , 3.95 (m, ÍH) , 3.70 (m, 5H) , 3.50 (s, 2H) .
L. Ester bencílico del ácido 3- (R) -hidroximetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico. Se carga metanol (790 ml), éster metílico del ácido [(2-amino-3-hidroxi-propil) -benciloxicarbonil-amino] -acético (79 g, 0.24 moles), agua (79 mL) y K2C03 (99.5 g, 0.72 moles) a un matraz de 3 cuellos, de 1 L. La mezcla se agita a gran velocidad con un agitador mecánico durante 6 horas hasta que la TLC (2:1, heptano : EtOAc) muestre que la reacción se completó. Una vez que se completa, la reacción se diluye con agua (600 mL) y se extrae con diclorometano (3 x 800 mL) . Las capas de diclorometano, combinadas, se secan sobre MgS0 , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite ámbar, viscoso (60 g, 0.23 moles). MS (ESI) m/z 265 (M+ + 1, 70); 306 (M+ + CH3CN, 90); XH NMR (CDC13) d 7.65 (d, ÍH) , 7.30 (s, 5H) , 5.15 (s, 2H) , 4.4 (s, ÍH) , 4.15 (dd, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.55 (m, 3H) , 3.40 (m, ÍH) .
M. Ester bencílico del ácido 3- (R) - (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -5-oxo-pipera in-1-carboxílico . El éster bencílico del ácido 3- (R) -hidroximetil-5-oxo-piperazin-1-carboxílico (17.6 g, 66.7 moles), imidazol (5.9 g, 86.7 mmoles) y cloruro terc-butildimetilsílico (8.2 g, 54.4 mmoles) en CH2C12 (450 mL) se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra in vacuo y se purifica mediante cromatografía eluyendo con MeOH al 2%/CH2Cl2 para dar un aceite incoloro como el compuesto del título (20.6 g, 54.4 mmoles). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.35 (s, 5H) , 6.40 (bs, ÍH) , 5.13 (s, 2H) , 4.30 (d, ÍH) , 4.01 (d, ÍH) , 3.78-3.95 (m, ÍH) , 3.53-3.71 (m, 2H) , 3.49 (m, ÍH) , 3.22 (m, ÍH) , 0.93 (s, 9H) , 0.1 (s, 6H) . MS N. Ester bencílico del ácido 3- (R) - ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -5-oxo- -prop-2-ini1-piperazin-l-carboxílico.
A una solución del éster bencílico del ácido 3-(R)-(terc-terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -5-oxo-piperazin-1-carboxílico (20.6 g, 54.5 mmoies) en DMF/THF (50 mL/250 mL) a 0°C se agrega lentamente NaH (2.29 g, 57.2 mmoles). Después de agitar durante 10 min., se agrega bromuro de propargilo (6 mL, 54.5 mmoles) y la solución resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se templa entonces a temperatura ambiente y después de 2 horas se apaga la reacción con agua y se verte en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua (x2) y salmuera luego se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El material crudo, resultante, se somete a cromatografía utilizando EtOAc al 30%/hexanos como el eluyente para dar el producto del título (18.2 g, 43.7 mmoles) como un aceite. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.35 (s, ÍH) , 5.20 (s, 2H) , 4.78 (d, ÍH) , 4.28-4.45 (m, 2H) , 3.90-4.01 (m, 2H) , 3.63-3.78 (m, 3H) , 3.30 (dd, ÍH), 2.28 (m, ÍH) , 0.90 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) . MS O. Ester bencílico del ácido 3- (R) -hidroximetil-5-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-l-carboxílico. A una solución del éster bencílico del ácido 3-(R)-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -5-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-1-carboxílico (18.2 g, 43.7 mmoles) en THF (300 mL) se agrega AcOH (2.77 mL, 48.1 mmoles) seguido por la adición gota a gota del nBu4NF (48.1 mL de un solución 1M en THF, 48.1 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se trata con agua y se verte en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera luego se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía utilizando MeOH al 5%/CH2Cl2 para dar un aceite como el producto del título (12.5 g, 41.4 mmoles). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.39 (s, 5H) , 5.18 (bs, 2H) , 4.30-4.61 (m, 3H) , 3.85-4.01 (m, 2H) , 3.70-3.89 (m, 2H) , 3.50-3.60 (bd, ÍH) , 3.20-3.40 (bd, ÍH) , 2.61 (bs, ÍH) , 2.28 (m, ÍH) . ESI MS [M+H] + = 303.
P. Ester bencílico del ácido 3- (R) -metoximetil-5-oxo-4-propil-2-ini1-piperazin-1-carboxílico. A una solución del éster bencílico del ácido 3-(R)-hidroximetil-5-oxo-4-prop-2-ini1-piperazin-1-carboxílico ( 10 g, 33.1 mmoles) en THF/DMF (300 mL/80 mL) a 0°C se agrega NaH (1.39 g, 34.8 mmoles). Después de 5 min., se agrega Mel (2.27 mL, 36.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 20 min. y luego se templa a temperatura ambiente. La solución se agita durante 2 horas luego se trata con agua y se verte en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera luego se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía utilizando EtOAc al 30%/hexanos para dar un aceite incoloro como el producto del título (7.5 g, 23.7 mmoles). XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.36 (s, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (d, ÍH) , 4.41 (m, ÍH) , 4.28 (d, ÍH), 3.75-3.95 (m, 3H) , 3.51 (bs, 2H) , 3.20-3.48 (m, 4H) , 2.22 (m, ÍH) . ESI MS [M+H]+ = 317.
Q. Ester terc-butílico del ácido 2- (4-benciloxicarbonil-2- (R) -metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin- 1-carboxílico . El éster bencílico del ácido 3- (R) -metoximetil-5-oxo-4-prop-2-inil-piperazin-l-carboxílico (7.2 g, 22.8 mmoles), éster terc-butílico del ácido (3-yodopiridin-4-il) -carbámico (7.3 g, 22.8 mmoles), Cul (0.13 g, 0.68 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (0.80 g, 1.14 mmoles) y Et3N (12.7 mL, 91.1 mmoles) en DMF (100 mL) se calienta a 100°C durante 3 h luego se enfría 50°C.
Luego se agrega DBU (6.8 mL, 45.6 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se verte en EtOAc. La capa orgánica se lava con agua (x2) y salmuera luego se seca sobre MgS?4, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante EtOAc al 100% ó MeOH al 2%/CH2Cl2 para dar el compuesto del título (9.0 g, 17.7 mmoles) como un sólido amarillo, pálido, espumoso . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.78 (s, ÍH) , 8.42 (d, ÍH), 7.90 (d, 1H) , 7.31-7.39 (m, 5H) , 6.38 (s, ÍH), 5.04 (AB, 2H) , 5.21 (bs, 2H) , 4.30 (multiplete AB, 2H) , 4.42 (d, ÍH) , 3.20-3.68 (m, 5H) , 1.71 (s, 9H) . ESI MS [M+H]+ = 509.
R. Ester terc-butílico del ácido 2- (2- (R) -metoximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxilico . Una solución del éster terc-butílico del ácido 2- (4-benciloxicarbonil-2- (R) -metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (9.0 g, 17.7 mmoles) en HC02H al 5%/MeOH (100 mL) se agrega al negro de Pd húmedo (10 g, 94.0 mmoles) bajo Ar . Después de 30 min., durante los cuales se presenta un burbujeo vigoroso, la mezcla se filtra a través de Celita y el filtrado se neutraliza con NaHC03 saturado. El volumen del filtrado se reduce in vacuo y la solución resultante se extrae con CH2C12. Las capas orgánicas, combinadas, se lavan con salmuera luego se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para dar el producto del título (5.94 g, 15.9 mmoles) como un sólido amarillo, pálido, espumoso . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.78 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH) , 7.88 (d, ÍH) , 6.45 (s, ÍH) , 5.02 (AB, 2H) , 3.71 (dd, ÍH), 3.64 (d, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H) , 3.30 (dd, ÍH) , 3.34 (s, 3H) , 3.20 (dd, ÍH) , 1.71 (s, 9H) . HRMS medido 375.2013, cale. 375.2027. ESI MS [M+H] + = 375.
S. Ester terc-butílico del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2- ( R) -metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxilico. El éster terc-butílico del ácido 2- (2- (R) -metoximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (5.94 g, 15.9 mmoles), cloruro de 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonilo (4.24 g, 15.9 mmoles) y Et3N (2.4 mL, 17.2 mmoles) se agitan en CH3CN (120 mL) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad luego se absorbe sobre gel de sílice con CH2C12 y se somete a cromatografía utilizando EtOAc como el eluyente para dar un sólido blanco (6.4 g, 10.6 mmoles) como el compuesto del título. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.68 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH) , 7.82-7.91 (m, 4H) , 7.50 (m, 4H) , 7.50 (dd, ÍH) , 6.25 (s, ÍH) , 5.01 (AB, 2H) , 4.19 (AB, 2H) , 3.62-3.72 (m, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 3.02 (d, ÍH) , 1.70 (s, 9H) . ESI MS [M+H]+ = 605, 607, patrón Cl.
T . 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- ( R) -metoximetiI-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-ona. Se burbujea HCl(g) en EtOAc (300 mL) a 0°C durante 20 min. para saturar la solución. Luego se agrega éster terc-butílico del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2- (R) -metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (5.5 g, 9.2 mmoles) y la suspensión se agita durante 1 hora a 0°C luego se lleva a temperatura ambiente. Se burbujea HCl (g) adicional en la suspensión durante tal tiempo el matraz de reacción se vuelve a calentar. El MeOH (60 mL) se agrega subsecuentemente y la solución se vuelve clara. Después de 1 hora, la RP-HPLC indica todavía una cantidad significativa del material de inicio de modo que el HCl(g) se burbujea a través de la solución durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 10 horas luego se burbujea N2 a través de la solución durante 30 min. La mezcla se concentra a sequedad y el material crudo resultante se purifica mediante RP-HPLC (columna C-18 de 10 mieras, monocromática de Metachem) eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-70%/H2O (HCl, pH = 2.8) durante 18 min. a 70 mL/min. y se recolectan las fracciones eluyendo en aprox. CH3CN al 45%/H20 (HCl, pH = 2.8). Las fracciones apropiadas se liofilizan para dar el producto del título como la sal de clorhidrato. XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 11.82 (s, ÍH) , 8.89 (d, ÍH), 8.15 (m, ÍH) , 7.80-7.85 (m, 3H) , 7.77 (d, ÍH) , 7.41 (d, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 4.90 (AB, 2H) , 4.01 (AB, 2H) , 3.91 (d, ÍH) , 3.62-3.78 (m, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.13 (d, ÍH) . El MS, [M+H]+ = 505, 507, patrón Cl. HRMS medido 505.0730, cale. 505.0765. Anal. (C22H2?N404S2Cl.HC1.1.5H20) Cale. C, 46.53; H, 4.44; N, 9.87. Encontrado: C, 46.28; H, 4.43; N, 9.45. >99% ee (Chiralpak AD eluyendo con EtOH al 100%) .
Ejemplo 1568 4- ( 6-Clorotieno [2 , 3-b] piridin-2-sulfonil) -6- (R) -metoximetil-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-ona A. Cloruro de 6-Clorotieno [2, 3-b] piridin-2-sulfonilo La 6-clorotieno [2, 3-b] piridina (J. Het. Chem. (1976), 13, 1197) se convierte al compuesto del título por el método descrito en el Ejemplo 1, Parte C: XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.20 (d, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 7.53 (d, ÍH) . Espectro de Masa, M+ 267, 629, 217 dos patrones Cl. .^ÍH B^ 4- (6-Clorotieno[2, 3-b] piridin-2-sulfonil ) - ( R) -6-metoximetil-1- (butilcarboxipirolo- [3, 2-c] piridin-2-ilmetil ) -piperazin-ona El éster terc-butílico del ácido 2- (2- (R) -metoximetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil) -pirrólo [3, 2-c] piridin-1-carboxílico (500 mg) , cloruro de 6-Clorotieno [2 , 3-b] piridin-2-sulfonilo (360 mg) y 19 ml de trietilamina en 50 ml de acetonitrilo se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se concentra, se divide entre acetato de etilo y Bicarbonato de Sodio al 10%. La solución orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se somete a cromatografía con metanol al 2%/acetato de etilo para dar 780 mg del compuesto del título. Espectro de Masa, M+H = 606.2, 608.2 (Cl) . 1ti NMR CDC13 8.7 (s, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) , 8.1 (d, ÍH) , 7.85 (d, 1H) , 7.8 (s, ÍH) , 7.5 (d, ÍH) , 6.25 (s, ÍH) , 5.4 (d, ÍH) , 4.8 (d, ÍH), 4.3 (d, ÍH) , 4.1 (d, ÍH) , 3.6-3.7 (m, 4H) , 3.4 (s, 3H), 3.05 (d, ÍH) , 1.7 (s, 9H) .
C. 4- (6-Cloro-tieno[2,3-b]piridin-2-sulfonil) - 6- ( R) -metoximeti1-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-ona La 4- ( 6-clorotieno [2, 3-b] piridin-2-sulfonil- ( R) -6-metoximetil-1- (butilcarboxipirolo- [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-ona (700 mg) en 50 ml de ácido trifluoroacético al 40% en cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentra y se purifica mediante HPLC para dar 560 mg del compuesto del título. Espectro de Masa M+H = 506.2, 508.2 (Cl); ÍH NMR CD30D 8.9 (s, ÍH) , 8.4 (d, ÍH) , 8.3 (d, ÍH), 8.0 (d, ÍH), 7.8 (d, 1H) , 7.6 (d, ÍH) , 6.9 (s, ÍH) , 5.1 (d, ÍH) , 4.7 (d, ÍH) , 4.2 (d, ÍH) , 3.9 (d, ÍH) , 3.5-3.8 (m, 4H) , 3.3 (s, 3H) , 3.2 (d, ÍH) , HPLC > 98A%. Los siguientes compuestos de cetopiperazina 6- substituidos se preparan utilizando los procedimientos sintéticos descritos anteriormente. ¡44 Las siguientes cetopiperazinas se preparan de manera similar a los métodos descritos anteriormente. 1578 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [4- (5- 464, 466 cloro-tiofen-2-il) -bencil] -piperazin-2-ona patrón Cl Los siguientes compuestos se preparan utilizando los métodos descritos anteriormente con la 3-metil-4-aminopiridina (preparada de acuerdo a Recueil 1951, 70, 571-579) como el material de inicio.
Inhibición del Factor Xa Los compuestos descritos en la presente inhiben la coagulación sanguínea debido su capacidad para inhibir la penúltima enzima en la cascada de coagulación, que controla la actividad del Factor Xa. Tanto la actividad del Factor Xa libre y el Factor Xa ensamblado en el complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos) se 4 inhiben por los compuestos de la fórmula 1. La inhibición de la actividad del Factor Xa se obtiene por la formación directa del complejo entre el inhibidor y la enzima y es por lo tanto independiente de la antitrombina III del co-factor de plasma. La inhibición efectiva de la actividad del Factor Xa se logra administrando los compuestos ya sea mediante administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa con bolo o cualquier otra ruta parenteral de tal modo que se logre el efecto deseado para prevenir la actividad del Factor Xa que induce la formación de trombina a partir de la protrombina. La terapia anticoagulante se indica para el tratamiento y profilaxis de una variedad de condiciones trombóticas de la vasculatura tanto venosa como arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente con las arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Los padecimientos asociados con la oclusión trombótica de estos vasos sanguíneos principalmente incluye el infarto agudo al miocardio (AMI), angina inestable, tromboembolismo, el cierre agudo de los vasos asociado con la terapia trombolítica y la angioplastía coronaria transluminosa, percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, apoplejía, claudicación intermitente y transplante de desvío de las arterias coronaria (CABG) o periféricas. La terapia anticoagulante crónica también puede ser benéfica para prevenir la reducción luminosa de los vasos (restenosis) que a menudo se presenta después de la PTCA y CABG, y en el mantenimiento de evidencia del acceso vascular en pacientes con hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación de trombos patológicos se presenta f ecuentemente en las venas de las extremidades inferiores que siguen después de la cirugía de abdomen, rodilla y cadera (trombosis de venas profundas, DVT) . La DVT además predispone al paciente al alto riesgo del tromboembolismo pulmonar. Una coagulopatía intravascular, diseminada (DIC) se presenta comúnmente también en los sistemas vasculares durante el choque séptico, en ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por el consumo rápido de los factores de coagulación y sus inhibidores de plasma que dan como resultado la formación de la trombina que amenaza la vida a través de toda la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones discutidas anteriormente incluyen algunos, pero no todos, de las posibles situaciones clínicas en donde se garantiza la terapia anticoagulante. Aquellos experimentados en este cambo están bien conscientes de las circunstancias que requieren la terapia anticoagulante profiláctica ya sea aguda o crónica.
La evidencia experimental, acumulada, también ha reflejado que la activación de la protrombina es solamente una de las actividades biológicas del Factor Xa. El EPR-1 (receptor 1 de la proteasa de las células efectoras, que reconoce el Factor Xa) , se cree que media varias de las interacciones de la pared vascular por el Factor Xa. Se ha mostrado que se expresa sobre las células endoteliales de la vena umbilical humana, en las células de los músculos lisos de las ratas y las plaquetas (CR McKenzie, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 16 1285-91 (1996); también F Bono, et al., J Cell Physiol 172 36-43 (1997), AC Nicholson, et al., J Biol Chem 271 28407-13 (1996), J.M. Herbert, et al., J Clin Invest 101993-1000 (1998)). Esta interacción del receptor de proteasa podría mediar no solamente la generación de la trombina catalizada con la protrombinasa, sino también las diversas funciones celulares tales como la proliferación celular, la liberación del PDGF y las síntesis del ADN. El efecto mitogénico del Factor Xa se ha reportado que depende de la actividad enzimática del Factor Xa (F Bono, et al., J Cell Physiol 172 36-43 (1997), J.M. Herbert, et al., J Clin Invest 101 993-1000 (1998)). El TAP por ejemplo inhibe la mitogénesis de las células de los músculos lisos vasculares, cultivados, de ratas y humanos (F Bono, et al., J Cell Physiol 172. 36-43 (1997)). En un estudio del modelo de daño secado con aire de la arteria carótida del conejo, la expresión EPR-1 incrementada se detecta después del daño vascular. Los animales tratados con el inhibidor del Factor Xa específico, DX-9065a, exhibe menos proliferación neointimal. El papel regulador importante del Factor Xa en el proceso de coagulación acoplado con sus efectos mitogénicos apunta a la implicación del Factor Xa en la formación de la trombina en la superficie luminosa de la pared vascular y la contribución al proceso aterotrombótico y la proliferación anormal de las células vasculares da como resultado la restenosis o angiogénesis. Estos compuestos se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, de antiplaquetas o fibrinolíticos . Por ejemplo la administración complementaria de inhibidores de la actividad del Factor Xa con la heparina estándar, heparina (s) de peso molecular bajo, pentasacáridos sintéticos, inhibidores de directos de trombina (por ejemplo, hirudina, Agratroban (Novastan®) , aspirina, antagonistas del receptor de fibrinógeno, estreptocinasa de estatinas/fibratos, urocinasa y/o activador del plasminogenón del tejido. Los compuestos descritos en la presente se pueden administrar para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales tales como primates que incluyen los humanos. La inhibición del Factor Xa es útil no solamente en la terapia anticoagulante de los individuos que tienen condiciones trombóticas sino que también es útil siempre que la inhibición de la coagulación sanguínea se requiera de tal modo que se prevenga la coagulación de la sangre intacta almacenada y para prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para experimentación o almacenamiento. Así, cualquier inhibidor de la actividad del Factor Xa se puede agregar a o contactarse con cualquier medio que contenga o se supone que contiene el Factor Xa y en el cual se desea que se inhiba la coagulación sanguínea. Además de su uso en la terapia anticoagulante, los inhibidores del Factor Xa pueden encontrar utilidad en el tratamiento o prevención de otros padecimientos en los cuales la generación de trombina se complica cuando juega un papel fisiológico. Por ejemplo, se sugiere la trombina para contribuir a la morbilidad y mortalidad de tales padecimientos crónicos y degenerativos como la artritis, cáncer, aterosclerosis y padecimiento de Alzheimer en virtud de su capacidad de regular muchos tipos de células diferentes a través de la escisión específica y la actividad de un receptor de la trombina de la superficie celular, los efectos mitogénicos, las diversas funciones celulares tales como la proliferación celular, por ejemplo, la proliferación anormal de las células vasculares que dan como resultado la restenosis o angiogénesis, la liberación del PDGF y las síntesis del ADN.
La inhibición del Factor Xa bloqueará efectivamente la generación de trombina y por lo tanto neutralizará cualquier efecto fisiológico de la trombina en diversos tipos de células . De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de un paciente animal o humano que padece de, o se somete a, una condición fisiológica que se puede aliviar mediante la administración de un inhibidor de la actividad del Factor Xa, por ejemplo las condiciones como se describen más arriba, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula I o de la formula II, o una composición que contiene un compuesto de la fórmula I o de la formula II. "Cantidad efectiva" significa que describe una cantidad del compuesto de la presente invención efectivo para inhibir la actividad del Factor Xa y por lo tanto que produce el efecto terapéutico deseado. La presente invención también incluye dentro de sus formulaciones farmacéuticas las caules comprenden al menos uno de los compuestos de la fórmula I o de la formula II en asociación con un portador o revestimiento aceptable farmacéuticamente . Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una formulación adecuada para humanos y animales mediante administración tópica o sistémica, que incluye la administración oral, de inhalación, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, parenteral (que incluye la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), intracisternal e intraperitoneal. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con por ejemplo la condición del recipiente. Los productos de acuerdo a la invención se pueden presentar en formas que permitan la administración mediante la ruta más adecuada y la invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de acuerdo con la invención, los cuales son adecuados para uso en medicina veterinaria o humana. Estas composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos habituales, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos solventes orgánicos, no tóxicos. Las composiciones se pueden presentar en al forma de tabletas, pildoras, granulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende los edulcorantes, saborizantes, colorantes, o estabilizadores con el fin de obtener las preparaciones aceptables farmacéuticamente.
La elección del vehículo y el contenido de la substancia activa en el vehículo generalmente se determinan de cuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las condiciones que se observan en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes tales como la lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y los agentes desintegrantes tales como el almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como el estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco se pueden utilizar para preparar las tabletas. Para preparar una cápsula, es ventajoso utilizar la lactosa y los polietilenglicoles de peso molecular alto. Cuando las suspensiones acuosas se utilizan las mismas pueden contener agentes emulsificantes o agentes que faciliten la suspensión. Los diluyentes tales como la sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol y cloroformo o mezclas de los mismos también se pueden utilizar.
Para la administración parenteral, se utilizan las emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo a la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o las soluciones orgánicas acuosas tales como agua y propilenglicol, esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como las soluciones acuosas, estériles, de las sales aceptables farmacéuticamente. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo a la invención son especialmente útiles para la administración por medio de inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, también comprenden las soluciones de las sales en agua destilada pura, se pueden utilizar para la administración intravenosa con la condición de que su pH sea ajustado adecuadamente, para que estos sean amortiguados de manera prudente y sean isotónicos con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que sean esterilizados por calentamiento, irradiación o microfiltración. Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la invención se pueden preparar por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden disolver o suspender en un portador adecuado para utilizarse en un nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o se pueden absorber o adsorber en un portador sólido adecuado para utilizarse en un inhalador en polvo seco. Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con los métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la fórmula I o de la formula II. Los niveles de dosificaciones reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención ¡¡a ?iia?? se pueden variar a manera de obtener una cantidad del (los) compuesto (s) activo (s), que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición, y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición a ser tratada, y la condición e historia médica previa de los pacientes a tratar. Sin embargo, está dentro de la habilidad de la técnica para las dosis iniciales del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En el adulto, las dosis generalmente son desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100, preferiblemente de manera aproximada 0.01 hasta aproximadamente 1, mg/kg de peso del cuerpo por día mediante inhalación, desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100, preferiblemente 0.1 hasta 70, más especialmente 0.5 hasta 10, mg/kg de peso del cuerpo por día mediante administración oral, y desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50, preferiblemente 0.01 hasta 10, mg/kg de peso del cuerpo por día mediante administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinarán de acuerdo con los factores distintivos del sujeto a tratar, tal como la edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influenciar la eficacia del producto medicinal. Los productos de acuerdo a la invención se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y puede encontrar dosis adecuadas de mantenimiento mucho más débiles. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. En general, el producto activo se puede administrar oralmente 1 a 4 veces por día. Es evidente que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por día. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención muestran actividades farmacológicas, marcadas, de acuerdo con las pruebas descritas en la literatura tales resultados de las pruebas se considera que se correlacionan con la actividad farmacológica en humanos y otros mamíferos. Los siguientes resultados de la prueba farmacológica, son características típicas de los compuestos de la presente invención.
Ensayos de la Enzima: La capacidad de los compuestos en la presente invención de actuar como inhibidores del Factor Xa, trombina, tripsina, activador del plasminógeno de los tejidos (t-PA) , activador del plasminógeno de la urocinasa (u-PA) , plasmina y la proteína C activada se evalúa determinando la concentración del inhibidor que da como resultado una pérdida del 50% en la actividad enzimática (IC50) que utiliza enzimas purificadas. Todos los ensayos de enzimas se llevan a cabo a temperatura ambiente en placas microtituladoras de 96 pozos utilizando una concentración final de enzimas de 1 nM. Las concentraciones del Factor Xa y la trombina, se determinan mediante la titulación del sitio activo y las concentraciones de todas las otras enzimas, se basan en la concentración de la proteína provista por el fabricante. Los compuestos de acuerdo con la invención se disuelven en DMSO, se diluyen con sus respectivos amortiguadores y se experimentan a una concentración de DMSO, final, máxima, del 1.25%. Las diluciones del compuesto se agregan a los pozos que contienen el amortiguador y la enzima y se pre-equilibran entre 5 y 30 minutos. Las reacciones de la enzima se inician mediante la adición del substrato y el color se revela a partir de la hidrólisis de los substratos de péptido-p-nitroanilida se monitorea continuamente durante 5 minutos a 405 nm sobre un lector de microplacas Vmax (Molecular Devices). Bajo estas condiciones, menos del 10% del substrato se utiliza en todos los ensayos. Las velocidades iniciales, medidas, se utilizan para calcular la cantidad del inhibidor que dan como resultado una reducción del 50% de la velocidad de control (IC50) . Los valores Ki aparentes se determinan entonces de acuerdo co la ecuación de Cheng-Prusoff (IC50 = Ki [1+[S]/Km]) que asume la cinética de inhibición competitiva . Un ensayo in vitro adicional se puede utilizar para evaluar la potencia de los compuestos de acuerdo con la invención en el plasma humano, normal. El tiempo de la tromboplastina parcial, activada, es un ensayo de coagulación con base en el plasma que depende de la generación in situ del Factor Xa, su montaje en el complejo de protrombinasa y la subsecuente generación de trombina y fibrina que produce al final la formación de un coágulo como el término del ensayo. Este ensayo en el presente se utiliza clínicamente para verificar los efectos ex vivo de la heparina del fármaco anticoagulante comúnmente utilizado así como también los agentes de antitrombina que actúan directamente, se someten a la evaluación clínica. Por lo tanto, la actividad en este ensayo in vitro, se considera como un marcador substituto para la actividad anticoagulante in vivo.
Ensayo de Coagulación Basado en el Plasma Humano: Los tiempos de coagulación parcial de la tromboplastina, activada, se determinan por duplicado en un instrumento MLA Electra 800. Un volumen de 100 mL del plasma conjugado de humano, normal, con citrato (George King Biomedical) se agrega a un tubo de laboratorio que contiene 100 mL del compuesto de acuerdo a la invención en un amortiguador de Tris/NaCl (pH 7.5) y se coloca en el instrumento. Después de un periodo de calentamiento de 3 minutos, el instrumento automáticamente agrega 100 mL del reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido por 100 mL de CaCl2 0.035 M para iniciar la reacción de coagulación. La formación de coágulos se determina espectrofotométricamente y se mide en segundos . La potencia del compuesto se cuantifica como la concentración requerida para duplicar un tiempo de coagulación de control, medido con el plasma humano en la ausencia del compuesto de acuerdo a la invención . Un compuesto de acuerdo con la invención también se puede evaluar para su eficacia antitrombótica in vivo en dos pozos modelos experimentales de animales, bien establecidos, de la trombosis vascular, aguda. Un modelo de conejo de la trombosis de la vena yugular y un modelo de rata de la trombosis de la arteria carótida, se utilizan para demostrar la actividad antitrombótica de estos compuestos en distintos paradigmas de modelos animales de trombosis venosa y trombosis arterial, respectivamente .
Ensayo de Enlace la Proteína del Plasma Experimental Los compuestos se disuelven en DMSO para preparar una solución de partida 10 mM. Las diluciones en serie de los compuestos se hacen en un amortiguador que contiene Tris 0.05M, NaCl 0.15M, PEG-8000 al 0.1%, PH 7.5. El FXa humano, el substrato, y la Espectrozima FXa, se preparan en el amortiguador antes mencionado que contiene Albúmina humana y fibrinógeno en 3.45 mg/ml y 2.3 mg/ml, respectivamente. El ensayo FXa se lleva a cabo a temperatura ambiente en las placas microtituladoras de 96 pozos con una concentración final de la enzima y la concentración del substrato de 1 nM y 200 µM, respectivamente. Las diluciones del compuesto se agregan a los pozos que contienen el amortiguador y el FXa y se preincuba durante 30 minutos. Las reacciones de la enzima se inician por la adición del substrato. La Espectrozima FXa, y el color revelado a partir de la liberación de la p-nitroanilida de cada substrato cromogénico se verifican continuamente durante 5 minutos a 405 nm en un lector de palcas microtituladoras Thermomax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . En la mezcla de reacción final, la concentración de albúmina y fibrinógeno es de 3 mg/ml y 2 mg/ml, respectivamente. Bajo las condiciones experimentales, menos del 10% del substrato se apaga en todos los ensayos. Las velocidades iniciales medidas, se utilizan para determinar la cantidad del inhibidor requerido para disminuir el 50% de la velocidad de control y definir como el IC50 del inhibidor. Asumiendo que los mecanismos cinéticos son la inhibición competitiva, los valores Ki aparentes se calculan entonces de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prusoff Ki = IC50/ [1+[S]/Km] ) .
Modelo de Trombosis Venosa de Un Conejo In Vivo Experimental Este es un modelo bien caracterizado de trombosis venosa rica en fibrina que se valida en la literatura y muestra ser sensible a varios fármacos anticoagulantes que incluyen la heparina (Efecto Antitrombótico del Inhibidor de la Ruta del Factor de Tejido Truncado, Recombinante (TFPI 1-161) en la Comparación de la Trombosis a Venosa, Experimental, con la Heparina de Bajo Peso Molecular, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen y U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994). El propósito de utilizar este modelo es evaluar la capacidad de los compuestos para prevenir la formación de trombos venosos (coágulos) generados in vivo en un sitio de daño y el estancamiento parcial en la vena yugular.
Se anestesian conejos blancos hembra y macho, de Nueva Zelanda, que pesaban 1.5-2 kg, con 35 mg/kg de cetamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 ml/kg (i.m.) . La vena yugular derecha se cánula por una infusión de anestésico (cetamina/xilazina 17/12.5 mg/kg/hr a una proporción de aproximadamente 0.5 ml/hr) y la administración de las substancias de prueba. La arteria carótida derecha se cánula para registrar la presión sanguínea, arterial, y para recolectar muestras sanguíneas. La temperatura del cuerpo se mantiene a 39°C con un GAYMAR T-PUMP. La vena yugular exterior, izquierda, se aisla y se atan todas las ramificaciones junto con unos 2-3 cm del vaso sanguíneo. Un segmento de 1 cm de la vena se aisla con las sujeciones vasculares, no traumáticas, y se forma un estrechamiento relativo atando una ligadura alrededor de la vena con una aguja 18G justo por debajo de la sujeción más distal. Esto crea una región de flujo reducido y estancamiento parcial en el sitio de la lesión. El segmento aislado se eleva sutilmente con una solución salina 2-3 veces a través de la cánula en la yugular interna. Después de eso el segmento aislado se llena 0.5 mL de éter de polioxietileno al 0.5% ( -l) durante 5 minutos. El W-l es un detergente que desestabiliza el recubrimiento celular, endotelial del segmento, proporcionando así una superficie trombogénica para iniciar la formación de coágulos. Después de 5 minutos el W-l se retira del segmento, y el segmento se incrementa sutilmente de nuevo con solución salina 2-3 veces. Las sujeciones vasculares se remueven entonces, restableciendo el flujo sanguíneo a través de esta porción del vaso. La formación de coágulos permite formar y aumenta durante 30 minutos después de lo cual la vena se corta justo por debajo de la ligadura estenótica y se inspecciona el flujo sanguíneo (la ausencia de flujo sanguíneo se registra como oclusión completa) . El segmento aislado, completo, de la vena ' se liga entonces y se remueve el coágulo formado y se pesa ! (peso en húmedo) . El efecto de los agentes de prueba sobre los pesos del coágulo final, se utiliza como el término principal. Los animales se mantienen durante unos treinta minutos adicionales para obtener una medida farmacodinámica de anticoagulación. La administración del fármaco se inicia 15 minutos antes del daño vascular con W-l y se continúa a través del periodo de formación y maduración de coágulos. Se obtienen tres muestras sanguíneas (3 ml cada una) para la evaluación de los parámetros hemostáticos: una primera justo antes de la administración del W-l; una segunda 30 minutos después de la remoción de las sujeciones vasculares y una tercera en la terminación del experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una reducción en el peso del coágulo final en las preparaciones tratadas con un compuesto de acuerdo con la invención en relación a los animales de control tratados con el vehículo.
Modelo de Trombosis Arterial de la Rata In Vivo, Experimental La eficacia antitrombótica de los inhibidores del Factor Xa contra la trombosis arterial, rica en plaquetas, se puede evaluar utilizando un modelo de trombosis inducido con FeCl2 de la arteria carótida de la rata, bien caracterizada (Actividad Superior de un Antagonista del Receptor de Tromboxano cuando se Compara con la Aspirina en los Modelos de Ratas de la Trombosis Venosa y Arterial, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef y M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology 22, 526-533 (1993); Modelo de Rata de la Trombosis Arterial Inducida por Cloruro Férrico, K.D. Kurtz, B.W. Main, y G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); El Efecto de la Inhibición de la Trombina en un Modelo de Trombosis Arterial en Ratas, R.J. Broersma, L.W. Kutcher y E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991) . Este modelo se utiliza ampliamente para evaluar el potencial antitrombótico de una variedad de agentes que incluyen la heparina y los inhibidores de trombina que actúan directo . Se anestesian ratas Sprague Dawley que pesan 375-450 g, con pentobarbital de sodio (50 mg/kg i.p.). Al alcanzar un nivel aceptable de anestesia, la superficie ventral del cuello se rasura y se prepara para cirugía aséptica. Los electrodos del electrocardiograma se conectan y se monitorea el cable de entrada II durante todo el experimento. La vena femoral derecha y la arteria se canulan con el entubado PE-50 durante la administración de un compuesto de acuerdo con la invención y para obtener las muestras sanguíneas y se monitorea la presión sanguínea, respectivamente. Se hace una incisión en medio de la superficie ventral del cuello. Se expone la traquea y se entuba con el entubado PE-240 para asegurar la evidencia del paso del aire. La arteria carótida derecha se aisla y dos suturas de seda de 4-0, se colocan alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Una sonda de flujo electromagnética (lumen de 0.95-1.0 mm) se coloca alrededor del vaso para medir el flujo sanguíneo. Se coloca alejada de la sonda una banda de 4x4 mm de parafina bajo el vaso para aislarla de la capa del músculo circundante. Después se hacen las mediciones del flujo de básico, una tira de 2x5 mm de papel filtro saturada previamente en FeCl2 se coloca sobre la parte superior del flujo hacia abajo del vaso desde la sonda durante diez minutos y luego se substraen. Se cree que el FeCl2 se esparce en el segmento subyacente de la arteria y provoca la desendotelización que da como resultado la formación de trombos severos. Después de la aplicación del papel filtro mojado con FeCl2, se monitorea la presión sanguínea, el flujo sanguíneo de la arteria carótida y la velocidad del corazón durante un periodo de observación de 60 minutos. Después de la oclusión del vaso (definida como la consecución del flujo sanguíneo cero), ó 60 minutos después de la aplicación del papel filtro si se mantiene la evidencia, la arteria se liga cerca y lejos del área de daño y se extirpa el vaso. El trombo se substrae y se pesa inmediatamente y se registra como el punto final, principal, del estudio. Después de la instrumentación quirúrgica se extrae una muestra sanguínea de control (Bl). Todas las muestras sanguíneas se recolectan del catéter arterial y se mezclan con citrato de sodio para prevenir la coagulación. Después de cada muestra sanguínea, el catéter se enjuaga con 0.5 ml de solución salina al 0.9%. Un compuesto de acuerdo con la invención se administra intravenosamente (i.v.) comenzando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl2. El tiempo entre la aplicación de FeCl2 y el tiempo en el cual el flujo sanguíneo de la vena carótida llega a cero, se registra como el tiempo de oclusión (TTO) . Para los vasos que no se ocluyen en 60 minutos, se asigna el TTO como un valor de 60 minutos. Cinco minutos después de la aplicación del FeCl2 se extrae una segunda muestra sanguínea (B2). Después de 10 minutos de la exposición al FeCl2, se aparta el papel filtro del vaso y se monitora el animal durante el resto del experimento. Cuando la sangre del flujo sanguíneo llega a cero, se extrae una tercera muestra sanguínea (B3) y el coágulo se remueve y se pesa. Las mediciones modelo del tiempo de sangrado, se realizan en las almohadillas de los dedos de las patas traseras al mismo tiempo que se obtienen las muestras sanguíneas. Se realizan los perfiles de coagulación consisten del tiempo de tromboplastina parcial, activada (APTT) y el tiempo de protrombina (PT), en todas las muestras sanguíneas. En algunos casos un compuesto de acuerdo a la invención, se puede administrar oralmente. Las ratas se confinan manualmente utilizando técnicas estándar y los compuestos se administran mediante cebadura intragástrica utilizando una aguja para dosificación, curvada, de calibre 18 (volumen de 5 ml/kg) . Quince minutos después de la dosificación intragástrica, se anestesia el animal y se instrumenta como se describe previamente. Los experimentos se realizan entonces de acuerdo al protocolo descrito anteriormente.
Experimentos de Dosificación Intragástrica e Intravenosa en Perros Experimentales Se utilizan perros sabuesos (9-13 kg) de cualquier sexo para evaluar el efecto farmacodinámico de los compuestos de esta invención después de la dosificación intravenosa e intragástrica. Se obtienen muestras sanguíneas para estos experimentos a través de la venipuntura de la vena cefálica. Después de desechar los primeros 0.5 ml de la sangre extraída, la muestra de control de 4.5 mL de sangre, se extrae en jeringas de plásticas, enfriadas que contienen 0.5 mL de citrato de trisodio. Después de la administración del fármaco, se obtienen 0.9 ml de sangre en cada punto de tiempo (después de desechar los primeros 0.5 ml de sangre) extrayendo la muestra directamente en las jeringas de plástico, enfriadas, que contienen 0.1 ml de citrato de sodio. Para los experimentos intravenosos, se administran los compuestos en la vena cefálica en partes traseras contra-laterales a aquellas utilizadas durante el muestreo sanguíneo. Los compuestos se disuelven en solución salina (0.5 ml/kg de peso corporal) y se administra en bolos i.v. Se obtienen muestras sanguíneas post-dosificantes a puntos de tiempo específicos después de la dosificación. Para los experimentos intragástricos, se administran compuestos (en metilcelulosa al 0.5% y polisorbato al 1%, 1 ml/kg de volumen de dosificación) mediante un tubo para alimentación intragástrica. Se obtiene una muestra sanguínea de control, de pre-dosificación, como anteriormente y se obtienen las muestras de post-dosificación en puntos de tiempo específicos después de la dosificación.
Tiempos de coagulación. El plasma pobre en plaquetas se utiliza para la determinación del tiempo de tromboplastina parcial, activada (APTT) y el tiempo de la protrombina (PT), los caules se miden utilizando un Analizador de Micromuestras de Coagulación (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) y reactivos Dade® (reactivo PTT Activado Thromboplastin-C Plus y Actin® FS, Baxter Diagnostics, Inc., Deerfield, IL) . Inhibición ex vivo del Factor Xa. La actividad inhibidora del Factor Xa se analiza mediante métodos cromogénicos utilizando reactivos (Factor Xa bovino y espectrozima Xa) provistos por American Diagnostica (Greenwich, CT) . La proporción del cambio de densidad óptica (Vmax, 405 nm) se mide utilizando un espectrofotómetro de placas microtituladoras SPECTRAmax y un programa de computación Softmax Pro (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) . La inhibición de la actividad Xa, se determina como sigue: inhibición porcentual de la actividad Xa = 1- (Vmax de la muestra con el inhibidor/Vmax de la muestra de control del pre-fármaco) X 100. Un experto en la técnica apreciará fácilmente que la presente invención está bien adaptada para llevar a cabo los objetivos de la invención y para obtener las metas y ventajas mencionadas, así como también aquellos de la misma. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente se presentan como representativos de las modalidades preferidas, o se pretende que sean ejemplares y no se pretende que sean limitaciones del alcance de la presente invención. La presente invención puede estar incorporada o modalizada en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de la misma.

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, caracterizado porque : Gi y G2 son L?-Cy? ó L2-Cy2, siempre y cuando Rx y R?a ó R4 y R4a se tomen conjuntamente para formar O ó S, entonces Gi es L2-Cy2 y G2 es L?-Cy?, o cuando R2 y R2a ó R3 y R3a se tomen conjuntamente para formar O ó S, entonces Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Cyi y Cy2 se seleccionan independientemente de arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente y heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente; Li está ausente, 0, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q'-L5-, -C(0)Y-C(X) Y-, -C(X)YC(0)-, - (O) NR5-S (0) p-, o -C(0)C(0)NR5S(0)p-; L2 está ausente o un grupo de la fórmula L3 y L5 están ausentes independientemente, alquileno substituido opcionalmente, alquenileno substituido opcionalmente o alquinileno substituido opcionalmente; L es alquileno substituido opcionalmente, alquenileno substituido opcionalmente, o alquinileno substituido opcionalmente ; Q y Q' están ausentes independientemente, O, S, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5- ó -C(X)Y-; A es CH o N; Ri, Ría, R2, 2a, R3, 3a, R4 y 4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente, o Ri y R?a, R2 y R2a, R3 y R3a, o R4 y R4a se toman conjuntamente para formar 0 ó S; o Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales R3 y R se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o R3a y Ra están ausentes y R3 y R conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales R3 y R4 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y Ria se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través .del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R3 y R33 se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; m y n son independientemente 0, 1 ó 2, siempre que m y n no sean ambos 0 y además siempre y cuando Ri y R?a se tomen conjuntamente para formar O ó S, n es 1, y cuando R4 y R4a se tomen conjuntamente para formar O ó S, m es 1; R5 es hidrógeno, alquilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroaralquilo substituido opcionalmente, R60(CH2)v-, R602C (CH2) x-, Y?Y2NC(0) (CH2)x-, o Y?Y2N (CH2 ) v-; R6 es hidrógeno, alquilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente o heteroaralquilo substituido opcionalmente; Yi y Y2 son hidrógeno independientemente, alquilo substituido opcionalmente, alcoxi substituido opcionalmente, ariloxi substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente o heteroaralquilo substituido opcionalmente, o Yi y Y2 se toman conjuntamente con el N a través del cual Yi y Y2 se enlazan para formar un heterociclilo monocíclico; R , R8, Rg y Rio se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente y heteroaralquilo substituido opcionalmente, siempre que solamente uno de R7 y R8 o uno de R9 y R10 sea hidroxi o alcoxi, y además siempre y cuando cualquiera de R7, R8, Rg y Rio sea hidroxi o alcoxi, entonces el hidroxi o alcoxi no está substituido con a para un N, O ó S en Z; X es O ó S; Y está ausente o se selecciona de O, S y NR5; Z está ausente o se selecciona de alquenileno inferior, substituido opcionalmente, alquinileno inferior, substituido opcionalmente, O, -C(O)-, S(0)p, NR5, -NR5C(0)- y -C(0)NR5-; x es l, 2, 3 ó 4; v es 2, 3 ó 4 ; p es 1 ó 2; y q y r son independientemente 0, 1, 2 ó 3, siempre que q y r no sean ambos 0, siempre y cuando Li sea O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q' -L5- y R3 y R3a se tomen conjuntamente para formar O ó S, entonces R2 y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquiaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiaminoalquilo, cicloalquilalquilamino, benciloxialquilo, isopropilo, aminometilo, metoxietilaminometilo, piperazina, pirrolidina, etoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, isobutilo, isopropilamino o isopropilaminometilo, siempre que R2 y R2a no sean cada uno hidrógeno; o cuando Lx es 0, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5- ó -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q' -L5- y R3 y R3a se toman conjuntamente para formar 0 ó S, entonces R y R4a se toman conjuntamente para formar 0 ó S; o cuando Li es 0, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5- ó -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q' -L5- y R3 y R3a se toman conjuntamente para formar 0 ó S, entonces Cyi es tiofen-isoxazol, tiofen-pirazol, tiofen-oxadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridin o fenil-triazol y Cy2 es amino-quinazolin o pirrolo-piridin; o cuando Lx es 0, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5- ó -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q' -L5- entonces Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Rx y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, grupo heterociclenilo; o R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales R3 y R4 se enlazan para forman un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o Ría y R2a están ausentes y Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los caules Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o R3a y R4a están ausentes y R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a 7 través de los cuales R3 y R4 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y Ria se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R3 y R3a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o cuando Lx es O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5- ó -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q' -L5-, entonces Ri, RXa, R2, R2a, R3, R3a, R4 y R4a son independientemente Y?Y2NC(0)- y Yx y Y2 son independientemente hidrógeno, alcoxi substituido opcionalmente o ariloxi substituido opcionalmente, pero Yx y Y2 no son hidrógeno simultáneamente, o cuando Li es O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5- ó -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q' -L5-, entonces Z es -C(O)-.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cy2 es heteroarilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, o arilo substituido opcionalmente.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Lx está ausente, alquileno substituido opcionalmente, alquenileno substituido opcionalmente, -C(0)NR5-, -S(0)p-, -C(O)-, -C(O) Y-C(X) Y-, -C(0)0-, - C(0)NR5S (0)p-, -C(O) -C(0)NR5S (0)p-, -S(0)pNR5-, -C(O)-alquilen-O-, -C (O) -alquenilen-O-, -S (O) p-alquenilen-, S(0)p-alquilen-, -C (O) -alquilen-C (O) -, -C (O) -alquilen-S (O) p-, -S (O)p-alquilen-C (O) -, -C (O) -alquenilen-, -alquilen-C (O) NR5-, metileno, -S (O) p-alquenilen-, -C (O) C (O) NR5, -C(0)CH(OH)-alquilen- .
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Cyi es arilo substituido opcionalmente, heteroarilo, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente o heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente.
5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquisulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alcoxícarbonil-alquilo, hidroxialquilo, acilalquilo, acilaminoalquilo o carbamoilalquilo; y Ra es hidrógeno y, en donde R2 es alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o heterociclilalquiloxicarbonilo, y R2a es hidrógeno .
6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es N; Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Li y L2 están ausentes independientemente, metileno, etileno, sulfonilo, alquilensulfonilo o alquileno; Cyx es tiaheteroaplo, tiaheterociclilo, tiaheterociclenilo, tiaheteroarilcicloalquilo fusionado, tiaheteroarilciclo-alquenilo fusionado, heteroariltiacicloalquilo fusionado o heteroariltiacicloalquenilo fusionado, tiofen-isoxazolilo, tieno-piridineilo, benzo-tiofeno, indolilo, morholinilo, aminopiridin-bencilo, pirimidin-bencilo, aminoquinazolina, pirimidin-piperidina, tiofen-pirazol, tiofen-oxadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridina, arilo substituido opcionalmente con fenil-triazol, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente o heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente; Cy2 es amino-quinazolina, benzhidriliden-amino, pirrolo-piridina, bipiridinilo, piridin-bencilo, tiofenilo, tiofen-bencilo, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, azaheteroarilo, azaheterociclilo, azaheterociclenilo, azaheteroaril-cicloalquilo fusionado, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilazacicloalquilo fusionado o heteroarilazaciclo-alquenilo fusionado; 3 y R3a se toman conjuntamente para formar O ó S; R2 y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquiaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiaminoalquilo, cicloalquilalquilamino, benciloxialquilo, isopropilo, aminometilo, metoxietilaminometilo, piperazina, pirrolidina, etoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, isobutilo, isopropilamino o isopropilaminometilo, siempre que R2 y R2a no sean cada uno hidrógeno, o carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yx y Y2 se definieron como en la reivindicación 1, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente; o Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Rx y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través de los cuales los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; Ri y R?a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 son como se definieron en la reivindicación 1, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroaralquilo substituido opcionalmente; o Ri y R?a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; R4 y R4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y]Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 son como se definieron en la reivindicación 1, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroaralquilo substituido opcionalmente o R4 y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros, o R y R4a se toman conjuntamente para formar O ó S; y m y n son cada uno 1.
7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es N; Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Li es sulfonilo o alquilensulfonilo; L2 está ausente, metileno, etileno, o alquileno; Cyi es tiaheteroarilo, tiaheterociclilo, tiaheterociclenilo, tiaheteroarilcicloalquilo fusionado, tiaheteroarilciclo-alquenilo fusionado, heteroariltiacicloalquilo fusionado o heteroariltiacicloalquenilo fusionado, tiofen-isoxazolilo, tieno-piridineilo, benzo-tiofeno, indolilo, morholinilo, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente o heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente; Cy2 es amino-quinazolina, benzhidriliden-amino, pirrolo-piridina, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, azaheteroarilo, azaheterociclilo, azaheterociclenilo, azaheteroaril-cicloalquilo fusionado, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilazacicloalquilo fusionado o heteroarilazaciclo-alquenilo fusionado; R3 y R3a se toman conjuntamente para formar O ó S; R2 y 2a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquiaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiaminoalquilo, cicloalquilalquilamino, benciloxialquilo, isopropilo, aminometilo, metoxietilaminometilo, piperazina, pirrolidina, etoximetilo, benciloximetilo, metoximetilo, isobutilo, isopropilamino o isopropilaminometilo, siempre que R2 y R2a no sean cada uno hidrógeno; Ri, R?a, R y R4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 se definen como en la reivindicación 1, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente; o los pares Ri y RXa se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; y m y n son cada uno 1.
8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es N; Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Li y L2 están ausentes independientemente, metileno, etileno o alquileno; Cyi es tiofen-isoxazolilo, aminopiridin-bencilo, benzo-tiofen, pirimidin-bencilo, aminoquinazolina, pirimidin-piperidina, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente o heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente; Cy2 es bipiridinilo, amino-quinazolina, piridin-bencilo, tiofenilo, tiofen-bencilo, pirrolo-piridina, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente o heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente; R3 y R3a se toman conjuntamente para formar O ó S; y R4 y Ra se toman conjuntamente para formar 0 ó S; Ri, Ría, ? y 2a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yi y Y2 se definen como en la reivindicación 1, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente; o Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclo, o grupo heterociclenilo, o Ría y 2a están ausentes y Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Rx y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y Ría se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; y m y n son cada uno 1.
9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es N; Gi es L?-Cy? y G2 es L2-Cy2; Li y L2 están ausentes independientemente, metileno, etileno o alquileno; Cyi es tiofen-isoxazol, tiofen-pirazol, tiofen-oxadiazol, tiofen-tiadiazol, tiofen-triazol, tiofen-piridina o fenil-triazol; Cy2 es amino-quinazolina, pirrolo-piridina; R3 y R3a se toman conjuntamente para formar 0 ó S; Ri, Ría, R2, R2a, R4 y R4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, en donde Yx y Y2 se definen como en la reivindicación 1, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente; o Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo, o R?a y R2a están ausentes y Rx y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y R?a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; y m y n son cada uno 1.
10.- Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 6, 7, 8 y 9, caracterizado porque Cy2 está substituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de amino, carbamoilo, acilamino, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilo, amidino, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, arilo, isourea, guanidino, acilhidrazino, acilo, ciano, carboxi, sulfamoilo, o halo.
11.- Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 6, 7, 8 y 9, caracterizado porque Cyi está substituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de amino, halo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, amidino, alquilo, acilamino, carbamoilo, ciano, alcoxi, nitro, carbamato, sulfamilo.
12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula II -j?aaSÜÜteüiB o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, caracterizado porque Ri, Ria, R2, R2a, R4, R4a, Cyx, Cy2, Li, y L2 son como se definieron en la fórmula I .
13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Cy2 que contiene al menos un átomo de nitrógeno y cuando Cy2 es arilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, fenilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente o fenilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, entonces dicho átomo de nitrógeno es un átomo de nitrógeno básico.
14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, ^^Q^gj^g^ que tiene la fórmula lia o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, caracterizado porque Ri, Ría, R2, ?a, R4 Y 4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente, o Ri y Rla, R2 y R2a o R4 y R4a se toman conjuntamente para formar O ó S; o Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Rx y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y R?a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través de los cuales los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; Cyi se selecciona independientemente de isoxazolilo, tiofenilo, tiofenil-isoxazolilo, substituido opcionalmente, por halógeno, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente y heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente; Li está ausente, O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q'-L5-, -C(0)Y-C(X)Y-, -C(X)YC(0)-, -C (C) NR5-S (O) p-, o -C(0)C(0)NR5S(0)p-; p es 1 ó 2, y E es alcoxicarbonilo, carbamoilo, acilo, alquilo, piridinilo, amidino; en donde Ri2 y R12< se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo inferior substituido opcionalmente; o en donde R15 se selecciona de halógeno, alcoxi, alquiltio y Y?Y2N-, en donde Yi y Y2 son independientemente, hidrógeno, alquilo y aralquilo.
15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula Ilb o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, caracterizado porque : Ri, Ría, R2, R?a, R4 y R4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente, o Ri y Ría, R2 y 2a o R4 y R4a se toman conjuntamente para formar 0 ó S; o Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o R?a y R2a están ausentes y Rx y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o uno o más de los pares Ri y Rla se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través de los cuales los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través de los cuales los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; Cyi se seleccionan independientemente de arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente y heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente; Li está ausente, O, NR5, -S(0)p-, -S(0)pNR5-, -C(X)Y- ó -L3-Q-L4-Q' -L5-, -C(O) Y-C(X) Y-, -C(X)YC(0)-, -C (C) NR5-S (O) p-, o -C(0)C(0)NR5S (O)p-; y 13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, amino, acilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo o alcoxialquilo; o R?3 y R14 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales RX3 y R?4 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, grupo heterociclenilo, grupo arilo o grupo heteroarilo.
16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula lie o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo, caracterizado porque : Cyi es tiaheteroarilo, benzotiofeneilo o azaheteroarilo, los cuales están substituidos o no substituidos por halógeno, Li es -S(0)2-, -S (O) 2-alquilen-, -S (O) 2-alquenilen- o -S(0)2-alquinilen-; Ri, Ria, R2, R2a son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilalcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, o carbamoilo; L2 es metileno; y Cy2 es azaheteroarilo, azaheterociclilo, azaheterociclenilo, azaheteroarilcicloalquilo fusionado, azaheteroaril-cicloalquenilo fusionado, heteroarilazacicloalquilo fusionado o heteroarilazacicloalquenilo fusionado.
17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula lid Caracterizado porque Ri7 y R?8 son independientemente hidrógeno o halógeno; Ji es S ó NH; J2 es CH ó N; y R2 es hidrógeno, alquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, o carbamoilo .
18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Li y L2 independientemente son metileno, etileno, propileno o butenileno; Rx, RXa, R2, R2a son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilalcoxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, o carbamoilo; Cyi es heteroarilo, tiaheteroarilo, biheteroarilo, tiofenilo, isoxazolilo, isoxazolil-tiofenilo o azaheteroarilo, los cuales están sustituidos o no substituidos por halógeno; Cy2 es azaheteroarilo, quinazolina, amino-quinazolina ó 4-aminoquinazolina .
19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste del ester terc-butílico del ácido 5-cloro-2-clorosulfonil-indol-l-carboxílico, ester terc-butílico del ácido 6-cloro-2-clorosulfonil-indol-l-carboxílico, ester terc-butílico del ácido 3- (5-cloro-tiofen-2-il) -3-oxo-propiónico, metil-6-cloro-benzofurancarboxilato, ester bencílico del ácido 2-ciclopentil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (+/-) -cis-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona, ester terc-butílico del ácido 5-metil-3-oxo-2-propil-piperazin-1-carboxílico, 4- [4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -5-metil-3-oxo-2-propil-piperazina, ester alílico del ácido (R) -3-Metoximetil-5-oxo-piperazin-l-carboxílico, 6-Isopropil-piperzin-2-ona, 9- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -6, 9-diaza-espiro [4,5] decan-10-ona, (+/-) -cis-4 -benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona, (+/-) -cis-1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -decanidroquinoxalin-2-ona, (+/-) -trans-4-benciloxicarbonil-decahidroquinoxalin-2-ona, (+/-) -trans-1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -decahidroquinoxalin-2-ona, 4-Benciloxicarbonil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, ester etílico del ácido ( R/S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH- benzoimidazol-2-sulfonil) -6-?sopropil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2- sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, 5 (4aRS, 8aSR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -octahidro-quinoxalin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2- sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2- 10 sulfonil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-indol-2- sulfonil) -piperazin-2-ona, ácido [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2- (S) -il] -acético, 15 ester terc-butílico del ácido [1- (4-Amino-quinazolin-7- ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil ) -6-oxo- piperazin-2-(S)-il] -acético, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH- benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, 20 (2-Pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido (+/-) -1- (4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- oxo-piperazin-2-carboxílico, ester 2-pirrolidin-l-il-etílico del ácido (+/-) -1- (4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- ^'fflr^t™? oxo-piperazin-2-carboxílico, (5) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-(6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ( S) - 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ( 4-cloro-fenil) -amida del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-sulfónico, ester 2-imidazol-l-il-etílico del ácido 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ester 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ester pirrol?din-1-ilmetílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7 -ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ester 2-met?lamino-etílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -6-meti1-piperazin-2-ona, ( S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-(6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil ) -6-metil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfon?l) -6-isopropi1-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, (R) - 1- (4-Amino-quinazolin-7-?lmetil) -4- ( 6-cloro-lH-mdol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, (5) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin-2-ona, ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, (5) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (2-cloro-imidazo [1,2-a] piridin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -3 (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il ) -alil] - (S) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-tieno [2,3-b] piridin-2-ilmetil) -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, ester terc-butílico del ácido 2- [4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo (S) -propil-piperazin-1-ilmeti] -5-cloro-indol-l-carboxílico, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzofuran-2-ilmetil) -3 (S) -propil-piperazin-2-ona, 9- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -6- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -6, 9-d?aza-espiro[4.5] decan-10-ona, (4aRS, 8aSR) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -octahidro-quinoxalin-2-ona, (4aRS, 8aSR) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -octahidro-quinoxalin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -3 (S) -isobutil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (7-cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -3 (S) -isobutil-piperazin-2-ona, 3- [4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-1-ilmetil] benzamidina, (4aRS, 8aRS) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -octahidro-quinoxalin-2-ona, (4aRS, 8aRS) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -octahidro-quinoxalin-2-ona, (4aRS, 8aRS) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (7-cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -octahidro-quinoxalin-2-ona, 2- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- (7-cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -3-oxo-piperazin-2- (S) -il] -N-metil-acetamida, 2- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- (7-cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -3-oxo-piperazin-2- (S) -il] -acetamida, 2-{ 4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il } -acetamida, 2-{ 4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il } -N-metil-acetamida, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3 (S) -isobutil-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (4 -amino-tieno [3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -3 (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-4- (4-pirimidin-4-il-bencil) -piperazin-2-ona, 4- [4- (2-Amino-pirimidin-4-il) -bencil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 3-Amino-5- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2 (S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiofen-2-carbonitrilo, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3 (S) - (2-metoxi-etil) -piperazin-2-ona, 3- { 3- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propenil } -benzonitrilo, 3- { 3- [4- ( 4-Amino-quinazolin-7 -ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propenil } -benzamidina, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-hidroxi-fenil) -acriloil] - (3S) -propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (3-cloro-fenil) -acriloil] - (3S) -propil-piperazin-2-ona, 1- [4- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-2-propil-piperazin-l-il] -3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propan-1, 3-diona, 1- [4- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-2-propil-piperazin-l-il] -3- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-fluoro-propan-1, 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-3- (S) - (2-metilsulfanil-etil ) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi ) • acetil-3- (S) - (2-metansulfinil-etil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-3- (S) - (2-metansulfonil-etil) -piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 5-cloro-t?ofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -dimetilaminometil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-benzo [b]tiofen-2-carbonil) - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi ) -acetil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzofuran-2-carbonil) - (S) -6-metil (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzofuran-2-carbonil) -3 (S) - (2-metilsulfanil-etil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-clorobenzo [b] -tiofen-2-carbonil) - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-clorobenzo [b] -t?ofen-2-carbonil) - (S) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-clorobenzo [b] -tiofen-2-carbonil) - (S) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-?l) -acriloil] - (S) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-3-iloxi) -acetil- (S) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] - (S) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-3-iloxi) -acetil] - (S) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-benzofuran-2-carbonil) -3 (S) -propil-piperazin-2-ona, 3-{2- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -2- (S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-1-il] -2-oxo-etil} -benzamidina, 3-{2- [4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-il] - 2-oxo-etil } -benzamidina, 4- [3- (2-Amino-ciclohexil) -acriloil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (3S) -propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-?lmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b]tiofen-2-carbonil) - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, trifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzofuran-2-carbonil) -3 (S) -propil-piperazin-2-ona, 1- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-2-propil-piperazin-1-il] -3- (3-cloro-fenil) -propan-1, 3-diona, 4- [ (5-Amino-piridin-2-iloxi) -acetil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (S) -3-metoximetil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (R) -metoximetil-piperazin-2-ona, 3- { 3- [4- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propil } -benzamidina, 3- { 3- [4- ( 4 -Am?no-qu?nazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximeti1-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propil } -benzamidina, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (4-imidazol-l-il-benzoil) -3 (S) -propil-piperazin-2-ona, ester terc-butílico del ácido ( 6- { 2- [4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-il] -2-oxo-etoxi}-piridin-3-il) -carbámico, (4aRS, 8aSR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -octahidro-quinoxalin-2-ona, (4aRS, 8aSR) -1- (4-Am?no-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -octahidro-quinoxalin-2-ona, (4aRS, 8aSR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -octahidro-quinoxalin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 5-cloro-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) -acriloil] - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- [4- ( 4-Amino-quinazol?n-7-ilmetil) -3-oxo-2-propil-piperazin-1-il) -3- (4-hidroxi-fenil) -propan-1, 3-diona, 2-{ 4- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (4-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il } -acetamida, 2-{ 4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il} -acetamida, 2- { 4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il } -acetamida, Ester metílico del ácido { 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il] -acético, 2-{ 4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (4-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il } -N-metil-acetamida, 2-{ 4- ( 4-Amino-quinazolin-7 -ilmetil) -1- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il} -N-metil-acetamida, 2-{ 4- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3-oxo-piperazin-2- (S) -il} -N-metil-acetamida, 4-{ 3- [4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) - (S) -2-metoximeti1-3-oxo-piperazin-il] -3-oxo-propenil } -bencensulfonamida, N-(5-{3-[4- ( 4-Amino-quinazolin-7 -ilmetil) -2- (S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propil }-piridin-2-il) -acetamida, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-[l,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil) -acetil] - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro- [1,3,4] tiadíazol-2-ilsulfanil) -acetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin-2-ona, 3- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-1-carbonil] -benzamidina, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (piperidin-3-iloxi) -acetil] -piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (3-cloro-hidroxi-fenil) -(E) -acriloil] - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, (3S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-hidroxi-naftalen-2-carbonil) -3-propil-piperazin-2-ona, (3S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-hidroxi-lH-indol-2-carbonil)-3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (3-hidroxi-fenoxi) -acetil] - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-hidroxi-fenil) -acriloil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, N-(5-{3-[4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acetamida, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (3-cloro-fénoxi) -acetil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3, 6-bis-metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 3-cloro-fenil) -acriloil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 4- [3- (6-Amino-piperidin-3-il) -acriloil] -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 2- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo- (S) -2-propil-piperazin-1-il] -N- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-acetamida, 2- [4- (4-Amino-quinazolin-7-?lmetil) -3-oxo-piperazin-l-il] -N- (5-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-acetamida, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 2- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) - (S) -2-metoximetil-3-oxo-piperazin-1-il] -N- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-acetamida, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (3, 4-dihidro-fenil) - (E) acriloil] - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [3- (6-Amino-piperidin-3-il) -propionil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -3-metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [3- ( 6-Amino-piperidin-3-il) -propionil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3- (S) -hidroximetil-piperazin-2-ona, N- (5-{3- [4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -2- (S) -butil-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propenil}-6-metil-piridin-2-il) -acetamida, N- (5-{3- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -2- (S) -butil-3-oxo-piperazin-1-il] -3-oxo-propenil } -piridin-2-il) -acetamida, 4- [3- (6-Amino-2-metil-piridin-3-il) -acriloil]-!- (4 -amino-quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -3-butil-piperazin-2-ona, 1- [4- (4-Aminoquinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-il] -3- (5-cloro-tiofen-2-il) -propan-1, 3-diona, 4- [3- (3-Amino-4-cloro-fenil) -acriloil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [3- (3-Amino-5-cloro-fenil) -acriloil] -1- (4-amino-quinazolin- 7-ilmetil) - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (4-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] - (R) -6-metil- (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (4-cloro-bencensulfinil) -acetil] - (3-S) -propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (4-hidroxi-fenoxi) -acetil] - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (4-cloro-fenilsulfanil) -acetil] -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (3-bencensulfinil) -acetil] - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (3-hidroxi-fenil) - (E) -acriloil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-hidroxi-fenil) - (E) -acriloil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 4-cloro-tiofen-2-iloxi) - acetil] -3- (S) -hidroximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-cloro-tiofen-2-il) - acriloil] -3- (S) -hidroximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) - 5 acetil] -3, 6-bis-metoximetil-piperazin-2-ona, (R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2- iloxi) -acetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [ ( 6-Amino-pirimidin-4-iloxi) -acetil] -1- (4-amino-quinazolin- 7-ilmetil) -3 (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 10 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (3-cloro-bencensulfonil) - acetil] -piperazin-2-ona, 1- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-piperazin-l-il] -3- (4-cloro-fenil) -propan-1, 3-d?ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (3-cloro-fenilsulfanil) - 15 acetil] -piperazin-2-ona, 4- [3- (6-Amino-2-metil-piridin-3-il) -acriloil] -1- (4-amino- quinazolin-7-ilmetil) -3- (S) -3-prop?l-p?perazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 3-cloro-fenil) -3- hidroxi-acriloil] -piperazin-2-ona, 20 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-dimetilamino-fenil) - acriloil] - (3S) -propil-piperazin-2-ona, 3- (S) -6- (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro- tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-hidroximetil-3-metoximetil- piperazin-2-ona, -&a^», 15 4- [3- (6-Amino-piridin-3-il) -acriloil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3 (S) -isobutil-piperazin-2-ona, 4- [3- (2-Amino-pirimidin-5-il) -acriloil] -1- (4-amino-quinazolin- 7-ilmetil) -3 (S) -propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (3-hidroxi-fenil) -acriloil] - (3S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [3- (3-Amino-fenil) -acriloil] -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [3- (4-Amino-piridin-3-il) -acriloil] -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (3S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (6-cloro-pirazin-2-iloxi)-acriloil] - (S) -3-metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ ( 6-cloro-pirazin-2-?loxi) -acetil] - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3 (S) -isobutil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -isobutil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (2-amino-tiazol-4-il) -acetil] - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, Ester etílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-oxo-piperazin- 2-carboxílico, 4- [3- (4-Amino-fenil) -acriloil] -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (3S) -propil-p?perazin-2-ona, 1- ( 4-7Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (3, 4-dicloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] - (S) -3-propil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (3, 4-dicloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [3- ( 6-Amino-piridin-3-il) -acriloil] -1- (4-am?no-quinazolin-7-ilmetil) - (3S) - (2-metoxi-etil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-[3-(4-cloro-tiofen-2-iloxi) -acriloil] -3 (S) - (2-metoximetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-qu?nazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acriloil] -3 (S) - (2-metoximetil) -piperazin-2-ona, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (S) -5-metil-3-oxo- (S) -2-propil-piperazin-l-carboxílico, (5-Cloro-tiofen-2-il) amida del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (S) -5-metil-3-oxo- (S) -2-propil-piperazin-l-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2 (S) -isobutil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2- (S) -hidroximetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (5-Bromo-tiazol-2-il) -amida del ácido (2S) -4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-2-propi1-piperazin-1-carboxílico, (5-Cloro-tiazol-2-il) -amida del ácido (2S) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2-metoximeti1—3-oxo-piperazin-1-carboxílico, (5-Cloro-tiazol-2-il) -amida del ácido (2S) -4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-2-propi1-piperazin-1-carboxílico, (4-Hidroxi-fenil) -amida del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 4- ( 4-amino-quinazolm-7-ilmetil) -2- (S) -5-metilcarbamoilmetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2- (S) -carbamoilmetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido (4aRS, 8aRS) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo-octahidro-quinoxalin-l-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 4- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2 (S) - (2-metilsulfanil-etil) -3-piperazin-l-carboxílico, (5-Cloro-furan-2-il) -amida del ácido 4- (4-amino-quinazolm-7-ilmetil) - (2S) -metoximetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (5-Bromo-tiazol-2-il) -amida del ácido (2S) -4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -2-metoximetil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico, N- [4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -3-oxo- (S) -2-propil-piperazin-1-carbonil] -4-cloro-bencensulfonamida, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 1- (S) -4- (4-amino-quinolin-7-ilmetil) -3-oxo-2-propi1-piperazin-l-carboxílico, 1- (S) - (4-Amino-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3-propil-piperazin-2-ona, 1- (S) - (4-Amino-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -4-oxi-3-propil-piperazin-2-ona, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 1- (S) -4- ( 4-amino-quinolin-7-ilmetil) -2-metoximeti1-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, (5-Clorotiofen-2-il) -amida del ácido (S) -4- ( 4-aminoquinolin-7-ilmetil) -2-metoximetil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, Fenilamida del ácido 1- (S) -4- ( 4-Amino-quinolin-7-ilmetil) -2-metil-3-oxo-2-piperazin-1-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 1- (S) -4- (4-amino-quinolin-7-ilmetil) -2-metil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico, (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 1- (S) -4- ( 4-amino-cinnolin-7-ilmetil) -2-metil-3-oxo-piperazin-l-carboxílico, 1- (S) - (4-Amino-cinnolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3-metil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-cinnolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -3-metil-piperazin-2-ona, ester metílico del ácido 4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -6-oxo-l-(lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2- (+) -carboxílico, ester metílico del ácido 4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) - 91 etensulfonil] -6-oxo-l- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2- (-) -carboxílico, amida del ácido 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-l- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2- (+) -carboxílico, amida del ácido 4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-l- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2- (-) -carboxílico, 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -6-metoximetil-l- (1H-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-l- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -6-hidroximetil-l- (1-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-hidroximetil-l- (1-metil-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- ( 5-Cloro-ÍH-indol-sulfonil) -1- ( 1-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (5-Cloro-lH-indol-sulfonil) -6-metoximetil-l- (lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (7-Metoxi-naftalen-2-sulfonil) -1- (lH-pirrolo [3,2-c]piridin-4- (benzo [b] tiofen-sulfonil) -l-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [4- (5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -3- (S) -propil-1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [3- ( 5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -1- ( lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -3- (S) -propil-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -6-metoximetil-l- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [2- (4-Cloro-fenil) -lH-indol-3-ilmetil] -3- (S) -propil-1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -6-metoximetil-l- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [4- ( 5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -6-metoximetil-1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -1- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (5-Cloro- [2,3' ] bitiofenil-5' -ilmetil) -1- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (5-Cloro- [2,2' ] bitiofenil-5-ilmetil) -6-metoximetil-l- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [2, 2' ]Bitiofenil-5-ilmetil) -6-metoximetil-1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (5-Cloro-[2,3' ] bitiofenil-5' -ilmetil) -3-(S) -propil-1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [6- (5-Cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -3- (S) -propil-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -4-fluoro-bencil] -1- ( lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [5- (3-Cloro-fenil)-furan-2-ilmetil]-l- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [4- (5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -1- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -4-fluoro-bencil] -3- (S) -propil-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [4- (5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -3- (S) -propil-1- (1H-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [5- (3-Cloro-fenil) -furan-2-ilmetil] -3- (S) -propil-1- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -3- (S) -propil-1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4-(5-Cloro-lH-indol-2-ilmetil)-3-(S)-propil-l-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (5' -Cloro- [2,2' ] bitiofenil-5-ilmetil) -3- (S) -propil-1- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [4- (5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -3- (S) -metoximetil-1- (ÍH-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4-[5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-piridin-2-ilmetil] -3- (S) -metoximeti1-1- (lH-p?rrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-2-metil-quinazolin-7-ilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 7-{ 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -2-oxo- (S) -3-propil-piperazin-ilmetil } -3H-quinazolin-4-ona, 7-{ - [ ( 5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -2-oxo- (S) -3-propi1-piperazin-ilmetil } -3H-quinazolin-4-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-cloro-tiofen-2-il) -acriloil] - (S) -6-metil-3-propil-piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil]- (S) -3-etil-l- (4-hidroxi-quinolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona, 7-{4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -3- (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -2H-isoquinolin-1-ona, 7- [4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -2H-isoquinolin-l-ona, 4- (5-Cloro-lH-indol-2-ilmetil) -1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- (5-Cloro-lH-indol-2-ilmetil) -3- (S) -metil-1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 6-{4-[(5-Cloro-tiofen-2-iloxi)-acetil]-3-(S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-ilmetil } -3-metil-3H-quinazolin-4-ona, 6-{4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-ilmetil } -3H-quinazolin-4-ona, 4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -3- (S) -metil-1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -1- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -metil-piperazin-2-ona, 4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -1- [4- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -1- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -1- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- (7-Cloro-isoquinolin-3-ilmetil) -3- (S) -metoximetil-1- [4- ( 6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- [3- (6-Amino-piridin-3-il) -propionil] -3- (S) -metoximetil-1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, (S) -4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -6-metoximetil-l- [4- (6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -3 (S) -isobutil-1- [4- (6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1- (3-imidazol-l-il-bencil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -isobutil-1- [4- (6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- [3- (6-Amino-piridin-3-il) -acriloil] -3 (S) -isobutil-1- [4- (6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4- [3- (6-Amino-piridin-3-il) -acriloil] -1- [4- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-3-iloxi) -acetil] -1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [3- (4-Cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -1- [4- (6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [3- (4-Cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -1- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1- [4- (6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -acriloil] -1- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-3-iloxi) -acetil] -1- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -3- (S) -propil-piperazin-2-ona, 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona metilamida del ácido 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4-metil-tiazol-5-carboxílico, dimetilamida del ácido 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4-metil-tiazol-5-carboxílico, bromhidrato de 4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (4-piridin-4-il-tiazol-ilmetil) -piperazin-2-ona, amida del ácido 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfon?l) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico, ester metílico del ácido { 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il} -acético, ester etílico del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-p?perazm-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, ester metílico del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-?lmet?l] -4-metil-tiazol-5-carboxílico, 1- (4-terc-Butil-tiazol-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -l-[4- ( 5-cloro-t?ofen-2-il) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 1- [4- (4-Bromo-fenil) -tiazol-2-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, 1- [4- (3-Bromo-fenil) -tiazol-2-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- ( 4-metil-tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (4-pir?din-3-il-tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 1- [5-Acetil-4-metil-tiazol-2-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, ester etílico del ácido 3-{ 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il } -3-metil-butírico, 1- ( 4-Adamantan-l-il-tíazol-2-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Adamantan-l-il-tiazol-2-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, 4-(6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-l- ( 4-fenil-tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [4- ( 4 -hidroxi-fenil) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [4- ( 4-hidroxi-fenil) -tiazol-2-ilmetil ] -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -1- [4- (4, 5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, dimetilamida del ácido 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-p?perazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, 7 Ester etílico del ácido 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4 -carboxílico, ácido 2- { 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil)-2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4} -benzoico, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [4- (2-hidroxi-fenil) -tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (4-piridin-2-il-tiazo1-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 2-{2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il } -benzamida, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (4 , 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c] piridin-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4-(6-Cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil) -1- (5-metil-4, 5, 6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c] piridin-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazolo [4, 5-c] piridin-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (5-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-tiazolo [4 , 5-c] piridin-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, 2-[4-(6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4, 7-dihidro-5H-tiazolo [4, 5-c] pi idin-6-ona, Amida del ácido (R) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-metoximeti1-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4,5,6,7-tet ahidro-benzotiazol-4 -carboxílico, (R) -4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-l- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, Ester etílico del ácido (R) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, dimetilamida del ácido (R) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4-metil-tiazol-5-carboxílico, (R) -4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-1- (4-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona, ester etílico del ácido ( R) -3- { 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il } -3-metil-butirico, ácido (R)-2-[4-(6-cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil) -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, dimetilamida del ácido (R) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, amida del ácido (S) -2-{ 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -(3S) -metoximeti1-2-oxo-piperazin-1-ilmetil } -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4 -carboxílico, ester etílico del ácido (S) -2-{ 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] - (3S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -tiazol-4-carboxílico, dimetilamida del ácido (S) -2- { 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil }-tiazol-4-carboxílico, ester metílico del ácido (S) -2- { 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil }-tiazol-4-il) -acético, (S) -4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3 (S) -metoximetil-1- (4,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (4 -hidroxi-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, oxima de 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona, 1- (4-Amino-benzotiazol-2-ilmetil) -4- [ (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo [4, 5-c] azepin-4-ona, dimetilamida del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmet?l] -tiazol-4-carboxílico, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [ 4-pirrolidin-1-carbonil) -tiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [4-morfolin-4-carbonil) -tiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [4-piperazin-l-carbonil) -tiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, N' , N' -dimetil-hidrazina del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, (2-Hidroxi-etil) -metil-amida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmet?l] -tiazol-4-carboxílico, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [4- (3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil) -tiazol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, metoxi-metil-amida del ácido 2- (4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, 2- [4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, isopropil-metil-amida del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-?lmetil] -tiazol-4-carboxílico, ester etílico del ácido ( { 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carbonil }metilamino) -acético, 2- [4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxamida, metilamida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, isopropilamida del ácido 2- [ 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico, ácido { 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo- t?^XiíXM piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il} -acético, 2-{2-[4-(6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-il} -acetamida, 2-{ 2- [4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il} -N-metil-acetamida, 2-{ 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il } -N-isopropi1-acetamida, 2- { 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -t?azol-4-il}-N, N-dimeti1-acetamida, 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4, 7-dihidro-5H-tiazolo [5, 4-c] piridin-6-ona, 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -l-piperidin-4-ilmetil-piperazin-2-ona, amida del ácido 4- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -piperidin-1-carboxílico, 2-{ 4- [4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil ) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -piper?din-1-il } -acetamida, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [1- (2-cloro-pirimidin- 4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona, ( R) -4- (5-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-piperazin-2-ona, ( R) -4- (6-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-piperazin-2-ona, ( R) -4- (6-Cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-piperazin-2-ona, (JR) -4- (6-Cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil) -1-[1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metil-piperazin-2-ona, ( R) -4 - (6-Cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil) -1- [ 1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ester metílico del ácido 4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( R) -4- (5-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metil-piperazin-2-ona, ( R) -4- (5-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ester metílico del ácido 4- ( 5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [ 1-(2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( R) -4- (6-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metil-piperazin-2-ona, ( R) -4- (6-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ester metílico del ácido 4- (6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( R) -4- (6-Cloro-benzoimidazol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metil-piperazin-2-ona, (JR) -4- (6-Cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ester metílico del ácido 4- ( 6-cloro-benzoimidazol-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, 4- (6-Cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil) -1- { 1- [2- (2-hidroxi-etilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil } -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -l-{ 1- [2- ( 4-dimetilamino-butilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil }-piperazin-2-ona, 4-(6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-l-{l-[2- ( 3-imidazol-l-il-propilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4 -ilmetil } -piperazín-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- { 1- [2- (3-morfolin-4-il-propilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil } -piperazin-2-ona, ácido 4-[(4-{4-[4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -piperidin-1-il } -pirimidin-2-il) -metilamino] -butírico, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil ) -1- { 1- [2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil }-piperazin-2-ona, Ejemplo |270 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- ( 1- { 2- [2- (2-oxo-imidazolin-l-il) etilamino] -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil } -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -l-{ 1- [2- (2-dimetilamino-etilsulfanil) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil} -piperazin-2-ona, ácido 4-[4-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridini1-5' -carboxílico, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4 -ilmetil } -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil )-l-(l-pirazin-2-il-piperidin-4-ilmetil } -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil)-1- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridini1-4-ilmetil }-piperazin-2-ona, ácido 4-[4-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-3' -carboxílico, 4-(6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-l-(6' -metoxi-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[l,2' ] bipiridinil-4-ilmetil } -piperazin-2-ona, 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-sulfonil) -1- ( 6' -metoxi-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-ilmetil } -piperazin-2-ona, 0-fenil-l-ciano-3-{4-[ (clorobenzo [b]tiofen-2-sulfonil) -2- (ceto)piperazin-l-il]metilpiperdinil}isourea, Preparación de la N, N-Dimetil-2- { 4- [ 6- (clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2- (ceto) piperazin-1-il] metilpiperdin-1-il] }cianoformamidina, Preparación de la N-Metil-2- { 4- [ 6- (clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2- (ceto) piperazin-1-il] metílpiperdin-1-il] } cianoformamidina, Preparación de la N-trans- [{ 4- (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-2- (ceto) -3- (S) -metoximetil }-piperazin-l-il]metilciclohexil-cianoguanidina, N-trans- [{4- ( 5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-2- (ceto) -3-(S)-metoximetil } -piperazin-1-il] metilciclohexil-N' , N' -dimetil-cianoguanidina, N-trans- [{4- (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-2- (ceto) -3- (S) -metoximetil } -piperazin-1-il] metílciclohexil-N' -metil-cianoguanidina, N-trans- [{4- ( 5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil-2- (ceto) -3- (S) -metoximetil } -piperazin-1-il] metilciclohexil-N' - (2-hidroxietil) -N' -metil-cianoguanidina, Preparación de la 4- [ (5-Clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-cis- ( 4-morfolin-4-il] -ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona, y 4- [ ( 5-Clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans- ( 4-morfolin-4-il] -ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [ ( 5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-trans- { 4- [ (2-hidroxietil) -metil-1-amino] -ciclohexilmetil-3- (S) -metoximetil-p?perazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-cis- {4- [2- (R, S) - (l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -ciclohexilmetil } -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans-{ 4- [2- (R, S) - ( 1-metil-pirrolidin-2-il) -etilamino] -ciclohexilmetil } -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-cis- [ 4- (2-piridin-2-il-etilamino) -ciclohexilmetil }-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-?loxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans- [4- (2-piridin-2-il-etilamino) -ciclohexilmetil } -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-cis- [4- [2-dimetilamino-etilamino) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metox?metil-piperazin-2-ona, 4-[ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-trans- [4- [2-dimetilamino-etilamino) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, ester etílico del ácido 4- ( 4-c?s- { 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -piperazin-1-carboxílico, ester etílico del ácido 4- (4-trans- { 4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximeti1-2-oxo-piperazin-l-ilmetil } -piperazin-1-carboxílico, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-cis- ( [4- [4-hidroxi-piperidin-1-il) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -1-trans- ( [4- [4-hidroxi-piperidin-1-il) -ciclohexilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin- 2-ona, 1-cis- (4-Azepan-l-il-ciclohexilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1-trans- (4-Azepan-l-il-ciclohexilmetil) -4- [ (5-cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-cis-{ 4- [4- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -ciclohexilmetil] -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans- { 4- [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -ciclohexilmetil] -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-cis- ( 4-fenilamino-ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -3- (S) -metoximetil-1-trans- (4-fenilamino-ciclohexilmetil) -piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -l-cis-{4- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etilamino] -ciclohexilmetil } -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 4- [ (5-Cloro-tiofen-2-iloxi) -acetil] -l-trans-{4- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etilamino] -ciclohexilmetil} -3- (S) -metoximetilpiperazin-2-ona, 4-[ (5-Clorotiofen-2-iloxi) -acetil] -l-[(2-{[N,N-dimetilaminoetil] -amino} -pirimidin-5-il) -metil] -3- (S) -metoximetil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (4-cloro-fenil) -alil] -piperazin-2, 3-diona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]tiofen-2--il-metil) -piperazin-2 , 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-(5'-cloro-[2,2' ] bitiofenil-5-ilmetil) -piperazin-2, 3-diona, 1- (3-carbamimidoil-bencil) -4- (4-carbamimidoil-bencil) -2, 3-dioxopiperazina, Bis-1, 4- (3-carbamimidoil-bencil) -2, 3-dioxopiperazina, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- ( 3-cloro-fenil) -alil] -piperazin-2, 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (3-cloro-tiofen-2-il) -alil] -piperazin-2, 3-diona, 1- ( 4-Amino-quinolin-7-ilmetil )-4-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-il-metil) -piperazin-2 , 3-diona, 1- ( 4-Amino-quinolin-7-ilmetil) -4-(5'-cloro-[2,2' ] bitiofenil-5-ilmetil) -piperazin-2, 3-diona, 1- (4-Amino-quinolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -piperazin-2, 3-diona, l-[3- (3-Cloro-fenil) -alil] -4- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2, 3-diona, 1- [3- (4-Cloro-fenil) -alil] -4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2 , 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin- 2-ilmetil) -piperazin-2, 3-diona, 1- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-il-metil] -4-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2, 3-diona, 1- (5' -[2, 2' ]bitiofenil-5-ilmetil) -4- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin- 2-ilmetil) -piperazin-2 , 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- ( lH-pirrolo [2 , 3-c]piridin- 2-ilmetil) -piperazin-2, 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- ( tieno [3, 2-b] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2 , 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- (4-piridin-2-il-bencil) -piperazin-2, 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2 , 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- [4- ( l-hidroxi-piridin-2-il) -bencil] -piperazin-2 , 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- (4-piridin-4-il-bencil) -piperazin-2 , 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- [4- ( l-hidroxi-pir?din-4-íl) -bencil] -piperazin-2 , 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2, 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- [4- ( 6-oxo-l, 6-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2, 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- [4- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -bencil] -piperazin-2, 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- (4-{2-[ ( 2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -pirimidin-4-il } -bencil] -piperazin-2, 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- [4- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -ciclohexilmetil] -piperazin-2, 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- (4-{2-[ (2-dimetilamino-etil) -metil-amino] -pirimidin-4-il } -ciclohexilmetil] -piperazin- 2 , 3-diona, 1- (4-Ammo-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il ) -alil] -5-met?l-piperazm-2 , 3-d?ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-etil-piperazin-2, 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-propil-piperazin-2 , 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-butil-piperazin-2 , 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-isopropil-piperazin-2 , 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-isobutil-piperazin-2, 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5-metoximetil-piperazin-2 , 3-diona, ácido 4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5, 6-dioxopiperazin-2-carboxílico, ester metílico del ácido 4- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3-(5-cloro-tiofen-2-il)-alil]-5,6-dioxopiperazin-2-carboxílico, amida del ácido 4- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5, 6-dioxopiperazin-2-carboxílico ó amida metílica del ácido 4- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -1- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -5, 6-dioxopiperazin-2-carboxílico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de ( S) - 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, (2-Pirrolidin-l-il-etil) -amida del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ácido [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2- (S) -il] -acético, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximeti1-piperazin-2-ona, 2-Amino-4- [4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -2- (r) -metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -benzonitrilo, (JR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropi1-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, (JR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-indol-2- sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ester etílico del ácido ( R/S) 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil! 4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazm-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-?lmetil) -4- ( 6-clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Am?no-6-cloro-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperaz?n-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-1H-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ( ßS) -1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-1H-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, ( 6S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, ( 6S) -1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin-2-ona, ( 6S) -1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-meti1-piperazin-2-ona, ester metílico del ácido ( R/S) -1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ester metílico del ácido ( R/S) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, (R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 3-bromo-5-cloro-lH-indol- 2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-3-metil-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (3, 5-dicloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-3-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-3-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-3-metilaminometil- 1H-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-3-dimetilaminometil-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, (S) -4- [4- (6-Cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -isobutil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzamidina, (S) -4- [4- (5-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -2-isobutil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzamidina, (S) -4- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -isobutil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzamidina, (S) -4- [4- (6-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -2-isobutil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -benzamidina, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil ) -6-metoximetil-piperazin-2-ona , 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil ) -6-metoximetil-piperazin-2-ona , ( R) -1- ( 4 -Ammo-quinazolin-7-ilmetil ) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil ) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ( 6S) -2- [1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-ilmetil] -isoindol-1, 3-diona, (S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilmetil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( 6S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-morfolin-4-ilmetil-piperazin-2-ona, ( 6S) -6-Aminometil-l- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-(5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, ( 6S) -N- [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-ilmetil] -acetamida, 4- (3-Acetil-5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -piperazin-2-ona, ( 6S) -1- ( -Amino-quinazolin-7 -ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-pirrolidin-l-ilmetil] -piperazin—2-ona, ácido 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ( 2S) -N- [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol- 1-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-ilmetil] -ona, Ester metílico del ácido ( 2S) - [ 1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-l-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-ilmetil] -carbámico, ( 2S) -N- [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-ilmetil] -3-fenil-urea, [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-1-ilmetil] -amida del ácido ( 2S) -5-bromo-tiofen-2-sulfónico, ( 2S) - [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-ilmetil] -urea, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin— ona, ( 2S) -1- [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol- 2-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-ilmetil] -3-etil-urea, ( 2S) -N- [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-ilmetil] -formamida, [1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmet?l) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-1-ilmetil] -amida del ácido ( 2S) -furan-2-carboxílico, ácido ( S) - [1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6-oxo-piperazin—2-il] -acético, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-3-metil-lH-indol-2-ilmetil) -3-metoximetil-piperazin—2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-3-fluoro-lH-indol- 2-ilmetil) -piperazin—2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (3, 5-dicloro-lH-indol-2-ilmetil) -3-metoximetil-piperazin—2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-ilmetil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin—2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6- (isopropilamino-metil) -piperazin—2-ona, (6S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-pirrolidin-l-ilmetil-piperazin—2-ona, ( 6JR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-metoximetil-piperazin—2-ona, ( 2R) -N-{ 1- (4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin—2-ilmetil] -N- (2-isopropoxi-etil) -formamida, ( S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- [ (2-isopropoxi-etilamino) -metil] -piperazin—2-ona, (6S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-[5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-piperidin-1-ilmetil-piperazin—2-ona, ( 6S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6- [ (ciclopentil-metil-amino) -metil] -piperazin—2-ona, (6JR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-etoximetil-piperazin—2-ona ó (6JR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -6-benciloximetil-4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-piperazin-2-ona, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
21.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de (5) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ester 2-pirrolidin-l-il-etílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7 -ilmetil) -4-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-oxo-piperazin-2-carboxílico, ester terc-butílico del ácido [1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-oxo-piperazin-2- (S) -il] -acético, ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -6- (isopropilamino-metil ) -piperazin— 2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Am?no-qu?nazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin-2-ona, ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazm-2-ona, (JR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-mdol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin-2-ona, ( 6S) -1- ( -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-(6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -piperazin-2-ona, ( 6S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-{ [ (2-dimetil-amino-etil) -metilamino] -metil }-p?perazin-2-ona, ( 6S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-pirrolidin-l-ilmetil-piperazin-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazol?n-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6- (isopropilamino-metil) -piperazin-2-ona, ( 2R) -N-{ 1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -6-oxo-piperazin—2-ilmetil ] -N- (2-isopropoxi-etil) -formamidina, ( S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-[ ( [1,3] dioxolan—2-ilmeti1-metilamino) -metil] -piperazm-2-ona, ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- (4-pirrolidin-l-il-piperidin—1-ilmetil) -piperazin-2-ona ó ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -piperazin-2-ona o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
22.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de 1- [4- (2-Cloro-pirimidin-4-il) -bencil] -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -piperazin-2, 3-diona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [4- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -bencil] -p?peraz?n-2, 3-diona, l-[4- (5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2, 3-diona, 1- ( 4-Amino-quinolin-7-ilmetil) -4- [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -bencil] -piperazin-2 , 3-diona, 1- [1- (2-Cloro-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -piperazin-2 , 3-diona, l-[3-(5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -5- (S) -isopropil-4- (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,4' ] bipiridinil-4-ilmetil) -piperazin-2 , 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 4' ] bipiridinil-4-ilmetil) -piperazin-2 , 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -al?l]-4- (4-pirid?n-3-bencil) -piperazin-2, 3-diona, 1- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -4- ( 4-piridin-4-il-bencil) -piperazin-2 , 3-diona, 1- [4- ( 6-Amino-pirimidin-3-il) -bencil] -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -alil] -piperazin-2, 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- [4- ( l-oxi-piridin-3-il) -bencil] -piperazin-2, 3-diona, 1- [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -5- (S) -isopropil-4- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 4' ]bipiridinil-4-ilmetil) -piperazin-2 , 3-diona, l-[3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -5- (S) -isopropil-4- (4-pirimidin-4-il-bencil) -piperazin-2 , 3-diona, 1- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -alil] -4- (4-pirimidin-4-il-bencil) -piperazin-2, 3-diona ó 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin-2 , 3-diona, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
23.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico; ester metílico del ácido ( +/-) -1- ( 4-ammo-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico; ester etílico del ácido (+/-) -1- (4-am?no-quinazol?n-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]t?ofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico; ester 2-pirrolidin-l-il-etílico del ácido l-(4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4-(6-cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-oxo-piperazin-2-carboxílico; 2-Pirrolidin-l-il-etil-amida del ácido 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2-carboxílico; ester metílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin-2- carboxílico; ester etílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7- ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-sulfonil ) -6-oxo-piperazin-2- carboxílico; 5 ester metílico del ácido (+/-) -1- (4-amino-quinazolin-7- ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-benzoimidazol-2-sulfonil ) -6-oxo- piperazin-2-carboxílico; ácido (S) - [1- (4 -amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro- benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-piperazin—2-il] -acético; 10 ester terc-butílico del ácido ( S) - [1- ( 4-amino-quinazolin-7- ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo- piperazin—2-il] -acético; ( +/-) -1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; 15 (S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- 20 benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; ( R) - 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; (5) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- (6-cloro- benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin—2-ona; , _^-.s-*,.*afe¡« ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-isopropilaminometil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil ) -6-metil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; (5) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin—2-ona; (JR) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indol-2-sulfonil ) -6-metoximetil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-lH-indo1-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-qu?nazolin-7-ilmet?l) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin—2-ona; ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-isobuti1-piperazin—2-ona; ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin—2-ona; ( S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- (5-cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximeti1-piperazin—2-ona; (5) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol- 2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; (JR) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol- 2-sulfonil) -6-metil-piperazin—2-ona; ( S) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol- 2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isopropil-piperazin—2-ona; (S) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin—2-ona; ( R) -1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-isobutil-piperazin—2-ona; ( R) -1- ( 4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin—2-ona; (S) -1- ( 4 -Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- ( 6-cloro-benzoimidazol-2-sulfonil) -6-metoximetil-piperazin—2-ona; 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- (3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-ilmetil } -piperazin-2-ona; 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [1- (2-dimetilamino-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona; N,N-Dimetil-N4 { [ (clorobenzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2- (ceto) piperazin-1-il] metilpiperidinil] } cianoguanidina; 4- (6-Cloro-benzo[b]t?ofen-2-sulfonil) -l-{l-[2- (2-h?droxi-etilamino) -pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetil } -piperazin-2-ona; 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- [l-pirimidin-4-il) -piperidin-4-ilmetil] -piperazin-2-ona; ester etílico del ácido 3- { 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -tiazol-4-il} -3-metil-butírico; amida del ácido (R) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) - fe. . . ^a,^^^ 2-meto imetil-6-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4 -carboxílico; ester etílico del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico; 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -l-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona; (R) -4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-metoximeti1-1- (4-piridin-3-il-tiazol-2-ilmetil] -piperazin-2-ona; 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -1- ( 4-hidroxi-4 , 5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilmetil ) -piperazin-2-ona; isopropil-metil-amida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen- 2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico; amida del ácido 2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico; oxima de 2- [4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-1-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona; metoxi-metil-amida del ácido 2- [4- (6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -tiazol-4-carboxílico; 2- [4- (6-Cloro-benzo[b] tiofen-2-sulfonil) -2-oxo-piperazin-l-ilmetil] -6, 7-dihidro-5H-benzotiazol-4-ona; dimetilamida del ácido (R) -2- [4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -2-metoximetil-6-oxo-piperazin-l-ilmetil] -4-metil-tiazol-4-carboxílico; ester metílico del ácido 1- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -5-oxo-4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-carboxílico; ester metílico del ácido 1- [2- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil] -5-oxo-4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-carboxílico; ester metílico del ácido 1- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -5-oxo-4- ( lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-carboxílico; 4- ( 6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-hidroximetil-l- (1-metil-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; ester metílico del ácido 4- ( 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6-oxo-l- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-carboxílico; 4- ( 6-Cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -6-metoximetil-1- ( 1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; y 4- (6-Cloro-benzo [b]tiofen-2-sulfonil) -l-(lH-pirrolo[ 3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, tíí á . seleccionado del grupo que consiste del ditrifluoroacetato de l-4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -3- (S) -propil-piperazín—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -3- (S) -metil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmet?l) -4- [3-(5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-ilmetil] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3-(5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-ilmetil] -3-metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3-(5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-ilmetil] -3-metil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5-(5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5-(5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -3- (S) -metil- piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -3- (S) -metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [5- (3-cloro-fenil) -4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-ilmetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (3-cloro-fenil) -4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilmetil] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil] -piperazin— 2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -4H-[1,2, 4 ] triazol-3-ilmetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [5- (4-cloro-fenil) -4H-[1,2, 4 ] triazol-3-?l-metil] - (S) -3-metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] - (S) -3-metilpiperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4 ] tríazol-3-ilmetil] - (S)-3-meti1-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -4H- [ 1, 2, 4 ] triazol-3-ilmetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il-[l,3,4] oxadiazol-2-ilmetil ] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (4-cloro-fenil) -4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il-metil] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il-[l,3,4] tiadiazol-2-ilmetil] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il)-[l,3,4] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-metoximetil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -[1,3,4] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-metilpiperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- ( 4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) - [1, 3, 4] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-propil-piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -[1,3, 4] tiadiazol-3-ilmetil] - (S) -3-etilpiperazin—2-ona, tritrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -piridin-2-ilmetil] -piperazin—2-ona, tritrifluoroacetato de 1- (4-amino-quinazolin-7-ilmetil ) -4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -piridin-5-il-metil] -piperazin—2-ona, ditrifluoroacetato de 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, ditrifluoroacetato de 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil] -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, [5- (5-Cloro-tiofen-2-il) -[1,3, 4] oxadiazol-2-ilmetil ] -1- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, dítrifluoroacetato de 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -oxazol-2-ilmetil] -l-(lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, ditrifluoroacetato de 4- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) - [1, 3,4] tiadiazol-2-ilmetil ]-l-( lH-pirrolo[ 3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona, ditrifluoroacetato de 4- [5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -2H-pirazol-3-ilmetil] -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona o ditrifluoroacetato de 1- [5- (5-cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-ilmetil] -4- (lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de la 4-(6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- (R) -metoximetil-1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- (6-Cloro-tieno [2, 3-b] piridin-2-sulfonil) -6- (R) -metoximetil-1- (lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- (5-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -6-metoximetil-l- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- (S) -isopropil-1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il)-etensulfonil-6-(S) -isopropil-1- (1H-pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- (6-Cloro-benzo [b] tiofen-2-sulfonil) -6- (S) -propi1-1- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil-6- (S) -propil-1- (1H-pirrolo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- (5-Cloro-lH-indol-2-sulfonil) -1- (lH-pirrolo [3, 2-c] ?iridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- [3- (5-Cloro-tiofen-2-il) -isoxazol-5-ilmetil] -1- (1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 4- [4- (5-Cloro-tiofen-2-il) -bencil] -3- (S) -metoximetil-1- (ÍH- 5 pirrólo [3, 2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [3- (5-cloro-tiofen-2-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 1- (4-Amino-quinazolin-7-ilmetil) -4- [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -bencil] -piperazin-2-ona, 4-(6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil) -1- (7-metil-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona o 4- [2- (5-Cloro-tiofen-2-il) -etensulfonil-1- (7-metil-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-2-ilmetil) -piperazin-2-ona; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, un profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, un N-óxido del mismo, un hidrato del mismo o un solvato del mismo.
26.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador aceptable farmacéuticamente.
27.- Un método para tratar un paciente que padece de una condición fisiológica capaz de ser modulada inhibiendo la actividad del Factor Xa, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
28.- Un método para tratar un paciente que padece de una condición fisiológica capaz de ser modulada inhibiendo directamente la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 21 y 23.
29.- Un método para tratar un paciente que padece de una condición fisiológica capaz de ser modulada inhibiendo directamente la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 16.
30.- Un método para tratar un paciente que padece de una condición fisiológica capaz de ser modulada inhibiendo directamente la actividad tanto del Factor Xa como del Factor lia, caracterizado porque comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 17.
31.- Un compuesto de la fórmula III Caracterizado porque P es H o un grupo protector de nitrógeno; Ri, Ría, R2, R2a, R4 y R4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroalquilo substituido opcionalmente, o Ri y R?a, R y R2a o R4 y R4a se toman conjuntamente para formar O ó S; o Ri y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo, grupo heterociclilo, o grupo heterociclenilo; o Ria y R2a están ausentes y Rx y R2 conjuntamente con los átomos de carbono a través de los cuales Ri y R2 se enlazan para formar un grupo arilo o heteroarilo; o Ri y R?a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través de los cuales los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R2 y R2a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; o R4 y R4a se toman conjuntamente con el átomo de carbono a través del cual los mismos se enlazan para formar un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 7 miembros; L2 está ausente o un grupo de la fórmula Cy2 se selecciona independientemente de arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, cicloalquilo substituido opcionalmente, cicloalquenilo substituido opcionalmente, heterociclilo substituido opcionalmente, heterociclenilo substituido opcionalmente, arilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, arilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente, arilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilcicloalquenilo fusionado, substituido opcionalmente, heteroarilheterociclilo fusionado, substituido opcionalmente y heteroarilheterociclenilo fusionado, substituido opcionalmente ; R5 es hidrógeno, alquilo substituido opcionalmente, aralquílo substituido opcionalmente, heteroaralquilo substituido opcionalmente, R60(CH2)v-, R602C (CH2) x-, Y?Y2NC(0) (CH2)x-, o Y?Y2N(CH2) v-; Rg es hidrógeno, alquilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente o heteroaralquilo substituido opcionalmente; Yi y Y2 son hidrógeno independientemente, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente o heteroaralquilo substituido opcionalmente, o Yj. y Y2 se toman conjuntamente con el N a través del cual Yi y Y2 se enlazan para formar un heterociclilo monocíclico; R7, Rg, Rg y Rio se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente y heteroaralquilo substituido opcionalmente, siempre que solamente uno de R7 y R8 o uno de Rg y Rio sea hidroxi o alcoxi, y además siempre y cuando R7, R8, R9 y Rio sea hidroxi o alcoxi, entonces el hidroxi o alcoxi no está substituido con a para un N, O ó S en Z; Z está ausente o se selecciona de alquenileno inferior, substituido opcionalmente, alquinileno inferior, substituido opcionalmente, O, S(0)p, -C(O)-, NR5, -NR5C(0)- y -C(0)NR5-; x es l, 2, 3 ó 4 ; v es 2, 3 ó 4; y q y r son independientemente 0, 1, 2 ó 3, siempre que q y r no sean ambos 0, siempre y cuando Rx, Rla, R2, R2a, R y R4a se seleccionen independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, Y?Y2NC(0)-, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquilo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroaralquilo substituido opcionalmente entonces L2 está ausente, o cuando Ri, Ría, 2, R2a, R Y R4a son independientemente Y?Y2NC(0)-entonces Yx y Y2 son independientemente hidrógeno, alcoxi substituido opcionalmente o ariloxi substituido opcionalmente, pero Yi y Y2 no son hidrógeno simultáneamente, o cuando Ri, Ría, R2, R2a, R y R4a se seleccionan independientemente de hidrógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, YxY2NC(0)-, alquilo substituido opcionalmente, arilo substituido opcionalmente, aralquílo substituido opcionalmente, heteroarilo substituido opcionalmente y heteroaralquilo substituido opcionalmente, entonces Z es -C(O)-.
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Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020082896A (ko) 2000-03-21 2002-10-31 스미스클라인 비참 코포레이션 프로테아제 억제제
US20040072860A1 (en) * 2000-09-29 2004-04-15 Bing-Yan Zhu Piperazin-2-one amides as inhibitors of factor xa
KR20030079979A (ko) * 2001-02-02 2003-10-10 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및항바이러스 활성
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ530202A (en) 2001-07-02 2005-06-24 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2007229363B2 (en) * 2001-08-24 2009-06-04 University Of South Florida Piperazinone Compounds as Anti-Tumor and Anti-Cancer Agents and the Methods of Treatment
ES2335092T3 (es) * 2001-08-24 2010-03-22 Yale University Compuestos de piperazinona como agentes antitumorales y anticancer.
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003231359B2 (en) 2002-04-16 2009-04-30 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
KR20040104596A (ko) 2002-04-25 2004-12-10 데이진 가부시키가이샤 Ｃｃｒ３ 길항 작용을 갖는 ４,４-２치환 피페리딘 유도체
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004032930A1 (ja) * 2002-10-11 2004-04-22 Kowa Co., Ltd. 癌の処置方法
US7358268B2 (en) 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
AU2003298034B2 (en) * 2002-12-06 2011-04-21 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US8729107B2 (en) 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
AU2004218115A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7223780B2 (en) 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
GB0315111D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
AU2004261582C1 (en) 2003-07-22 2010-01-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
WO2006019497A2 (en) 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep-inducing compounds and methods related thereto
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101063663B1 (ko) 2005-02-17 2011-09-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실산에스테르유도체
US20080200431A1 (en) * 2005-07-08 2008-08-21 Astrazeneca Ab Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa
WO2007008144A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
US8143285B2 (en) * 2005-09-06 2012-03-27 Shionogi & Co., Ltd. Indolecarboxylic acid derivative having PGD2 receptor antagonistic activity
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
ES2625378T3 (es) 2005-09-27 2017-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de sulfonamida que tiene actividad antagonista del receptor de PGD2
CA2634743C (en) 2005-12-23 2014-07-29 Zealand Pharma A/S Modified lysine-mimetic compounds
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
EP2007377A4 (en) 2006-04-06 2011-08-17 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
WO2007140263A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Macrophage migration inhibitory factor antagonists and methods of using same
EP1882688A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-30 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Labelling of fusion proteins with synthetic probes
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
PL2468724T3 (pl) 2006-12-21 2016-05-31 Zealand Pharma As Synteza związków pirolidynowych
CN101679347B (zh) * 2007-03-20 2014-10-22 柯瑞斯公司 作为hsp90抑制剂的稠和的氨基吡啶
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN104739829B (zh) 2008-10-28 2018-11-06 艾尼纳制药公司 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2011038234A2 (en) 2009-09-24 2011-03-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Novel iodo pyrimidine derivatives useful for the treatment of macrophage migration inhibitory factor (mif)-implicated diseases and conditions
WO2011146824A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for modulating ocular damage
KR101251282B1 (ko) 2010-10-18 2013-04-10 서울대학교산학협력단 프로스타글란딘 합성을 억제하는 설폰아미드 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN103261205B (zh) * 2010-11-12 2015-08-19 姚雪彪 动点马达蛋白cenp-e小分子抑制剂syntelin及其应用
JP5951625B2 (ja) 2010-11-24 2016-07-13 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 加齢性黄斑変性症およびシュタルガルト病の処置のための非レチノイドｒｂｐ４アンタゴニスト
PL395470A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sulfonamidowe pochodne amin alicyklicznych do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2014151936A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use
ES2705247T3 (es) 2013-03-14 2019-03-22 Univ Columbia 4-fenilpiperidinas, su preparación y uso
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
EP2968303B1 (en) 2013-03-14 2018-07-04 The Trustees of Columbia University in the City of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
AU2015253232B2 (en) 2014-04-30 2020-10-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US10414733B2 (en) 2014-07-31 2019-09-17 Basf Se Process for preparing pyrazoles
CN104610257B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104610258B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和甲氧苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104557928B (zh) * 2015-02-14 2016-08-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂、其制备方法及其用途
CN104672236B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含双酰胺基和卤代苯结构的FXa抑制剂及其用途
CN104557929B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含二环酰胺结构的凝血因子Xa抑制剂及其用途
CN104672235B (zh) * 2015-02-14 2016-02-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含双酰胺基和烷氧苯基结构的FXa抑制剂及其用途
CN104557930B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构凝血因子Xa抑制剂及其用途
CN104557927B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含二环酰胺结构的凝血因子Xa抑制剂及其用途
CN104592227B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和卤代苯结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104650081B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途
CN104610260B (zh) * 2015-02-14 2016-03-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含酰胺和氮杂环结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104610259B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含酰胺和氮杂环结构的FXa抑制剂、制备方法及其用途
CN104650082B (zh) * 2015-02-14 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类凝血因子Xa抑制剂、制备方法及其用途
WO2016180833A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
KR20180022792A (ko) 2015-06-12 2018-03-06 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
CA2988572A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
US10034859B2 (en) 2015-07-15 2018-07-31 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
EP3366679B1 (en) * 2015-10-20 2021-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2018082964A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Basf Se Process for the production of pyridazinyl-amides in a one-pot synthesis
JP7145875B2 (ja) 2017-04-18 2022-10-03 武田薬品工業株式会社 アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物
EP3618847B1 (en) 2017-05-05 2021-04-07 Zealand Pharma A/S Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease
CN110054619A (zh) * 2018-01-18 2019-07-26 西北农林科技大学 新型二酮哌嗪类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
MX2020010657A (es) 2018-04-10 2020-10-28 Bayer Ag Derivados de oxadiazolina.
CN109991355B (zh) * 2019-04-12 2021-05-11 中国烟草总公司郑州烟草研究院 一种鉴定动物体内nab代谢产物的方法和评价nab在动物体内暴露风险的方法
WO2022228387A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI953916A0 (fi) * 1993-02-22 1995-08-21 Merck & Co Inc Fibrinogeenireseptoriantagonisteja
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
UA56197C2 (uk) * 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
CA2285335A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
WO1999033805A1 (en) * 1997-12-26 1999-07-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
BR9907300A (pt) * 1998-01-27 2000-10-24 Aventis Pharm Prod Inc Inibidores do fator xa oxoaza-heterociclila substituìdos
CA2317017A1 (en) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
JP2000204081A (ja) * 1998-02-05 2000-07-25 Takeda Chem Ind Ltd スルホンアミド誘導体、その製造法及び用途
JP2003529531A (ja) * 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1208097B1 (en) 2009-02-18
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IL147495A0 (en) 2002-08-14
JP4829449B2 (ja) 2011-12-07
DE60041584D1 (de) 2009-04-02
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WO2001007436A3 (en) 2001-08-23
TR200200225T2 (tr) 2002-06-21
EE200200045A (et) 2003-06-16
HK1054227A1 (zh) 2003-11-21
IL147495A (en) 2007-07-24
HUP0203375A3 (en) 2005-03-29
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CZ2002323A3 (cs) 2002-05-15
CN1420882A (zh) 2003-05-28
JP2003508353A (ja) 2003-03-04

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