HRP20000858A2 - Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone - Google Patents

Description

Pozadina izuma

Ovaj izum se odnosi na farmaceutsku kombinaciju modulatora selektivnog estrogen receptora (SERM) i paratiroidnog hormona (PTH) ili njihov biološki aktivni fragment za stimuliranje formiranja kosti, povećanje koštane mase i poboljšanje efekata obnavljanja kosti od PTH. Izum se također odnosi na komplete koji sadrže takve kombinacije i na korištenje takvih kombinacija za tretiranje mišićno-koštane slabosti, uključujući osteoporozu, osteoporozni prijelom, malu koštanu masu, slabost i slično kod sisavaca, uključujući i ljude. Posebno, ovaj izum se odnosi na kombinaciju (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7-tetrahidronaftalen-2-ol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i paratiroidni hormon ili njegov aktivni fragment, komplete koji sadrže takvu kombinaciju i korištenje takve kombinacije za tretiranje mišićno-koštane slabosti, uključujući osteoporozu, osteoporozni prijelom, malu koštanu masu, slabost i slično kod sisavaca, uključujući i ljude.

Osteoporoza je bolest kosturnog sustava, karakterizirana sa malom koštanom masom i pogoršanjem koštanog tkiva, sa kasnijom slabosti kosti i osjetljivosti na prijelom. U SAD od ovog stanja pati više od 25 milijuna ljudi i izaziva se više od 1,3 milijuna prijeloma svake godine, uključujući 500.000 prijeloma kičme, 250.000 prijeloma kuka i 240.000 prijeloma ručnog zgloba godišnje. Prijelomi kuka su najopasniji, jer 5-20 % pacijenata umire tijekom jedne godine, sa preko 50 % preživjelih koji postaju nesposobni.

Starije osobe su pod najvećim rizikom od osteoporoze, i predviđa se da se problem značajno povećava sa starenjem stanovništva. Predviđa se da će globalno dešavanje fraktura porasti tri puta tijekom slijedećih 60 godina, a jedna studija procjenjuje da će u 2050. godini u svijetu biti 4,5 milijuna fraktura kuka.

Iako su i muškarci i žene osjetljivi na mišićno-koštanu slabost, uključujući osteoporozu, žene su pod većim rizikom od osteoporoze od muškaraca. Iskustvo sa ženama pokazuje naglo ubrzanje gubitka kosti sa menopauzom. Drugi faktori koji povećavaju gubitak kostiju koji vodi ka osteoporozi uključuju pušenje, zavisnost od alkohola, sjedeći stil života i premalo unošenje kalcija.

Estrogen je agens iz izbora u sprječavanju osteoporoze ili post menopauzalnog gubitka kostiju kod žena. Dodatno, Black i drugi, u EP 0605193A1 izvještava da estrogen, naročito kada se uzima oralno, snižava nivoe plazme od LDL, i podiže one korisnih lipoproteina velike gustoće (HDL). Međutim, dugotrajna terapija estrogena je umiješana u više oboljenja, uključujući povećanje rizika od raka materice, endometrialnog raka i mogućeg raka grudi, što izaziva da mnoge žene izbjegavaju ovaj tretman ili uzimaju lijek samo tijekom kratkog perioda vremena. Iako se smatra da je rizik endometrialnog raka reduciran sa konkurentnom primjenom progesterona, to se još odnosi na mogući povećani rizik od raka pluća sa korištenjem estrogena. Nedavno predloženi terapeutski režimi, koji pokušavaju smanjiti rizik raka, takvi kao unošenje kombinacija progesterona i estrogena, izazivaju iskustveno kod pacijenta neprihvatljivo krvarenje. Dalje, kombiniranje progesterona sa estrogenom čini se da otupljuje efekte estrogena u snižavanju seruma kolesterola. Značajni neželjeni sporedni efekti povezani sa terapijom estrogena podržavaju potrebu da se razviju alternativne terapije za osteoporozu koje imaju željene korisne efekte na serum LDL, ali ne izazivaju neželjene sporedne efekte.

Nedavno je predloženo više modulatora selektivnog estrogen receptora za tretman osteoporoze. Opisano je ("Osteoporosis Conference Scrip", br. 1812/13, str. 29, 16.-20. travanj 1993.) da raloksifen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzolil]benzo[b] tiofen, imitira prikladno djelovanje estrogena na kost i lipida, ali za razliku od estrogena ima minimalni stimulatorni efekt materice. (L.J. Black i drugi: "Raloxifene (LZ139481 Hcl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats", J. Clin. Invest., 93:63-69, (1994.); i P.D. Delmas i drugi: "Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women", New England Journal of Medicine, 337:1641-1647, (1997.)).

Agensi, takvi kao droloksifen opisan u US patentu br. 5,254,595, sprječavaju gubitak kostiju i time reduciraju rizik od prijeloma bez sporednih efekata estrogena. Međutim, od estrogena i samih estrogen agonista može se očekivati da samo reduciraju rizik od prijeloma za oko 50 %, čime se ostavlja približno 50 % osteoporoznih žena pod rizikom od osteoporoznog prijeloma.

US patent br. 5,552,412, koji je uključen ovdje kao referenca, naznačuje otkriće SERM spojeva formule

[image]

gdje su varijable definirane kao što je opisano u njemu. (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol je oralno aktivan, visoko potentan SERM koji sprječava gubitak kostiju, smanjuje ukupni serum kolesterola i nema stimulirajuće efekte materice slične estrogenu kod OVX štakora.

Tang i drugi u "Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure", J. Bone Mineral Research 7 (9), str. 1093-1104, (1992.), opisuje podatke za gubitak, obnavljanje i koncept održavanja (LRM), te praktični postupak za poništavanje postojeće osteoporoze. LRM koncept koristi anaboličke agense za obnavljanje mase kosti i arhitekture (+ faza) i zatim prekida na agens sa utvrđenom sposobnošću da se održava masa kosti, radi održavanja nove kosti (- faza). Studija sa štakorima koristila je PGE2 i rizendronat, bisfosfonat, kako bi pokazala da se većina nove porozne i kortikalne kosti izazvana sa PGE2 može održavati barem 60 dana poslije prekida PGE2 sa unošenjem rizedronata.

Poznato je da PTH simulira formiranje kosti i obnavljanje mase kosti u osteopenskom kosturu štakora. Masa i spojivost porozne kosti je dalje povećana kada se kombinira PTH i estradiol u usporedbi sa samim PTH, kod štakora sa operiranom jajnicima (OVX). (Shen i drugi: "Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats", J. Clinical Investigation, 96:2331-2338, (1995.).) Shen i drugi, također opisuju i podatke za kombinacijsku i/ili sekvencijalnu primjenu antiresorpcijskih agenasa i anaboličkih agenasa za tretman osteoporoze.

Bit izuma

Ovaj izum je usmjeren na farmaceutski pripravak koji sadrži:

a. prvi spoj, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i

b. drugi spoj, gdje spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon ili njegov biološki aktivan hormon.

Ovaj izum je dalje usmjeren na farmaceutski pripravak definiran u prethodnom paragrafu koji dodatno sadrži farmaceutski nosač ili razblaživač.

Ovaj izum je još dalje usmjeren na pripravak definiran u jednom od prva dva paragrafa ovog dijela, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-34.

Ovaj izum je još dalje usmjeren na pripravak definiran u jednom od prva dva paragrafa ovog dijela, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-38.

Ovaj izum je još dalje usmjeren na postupak, označen kao postupak A, za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca farmaceutskog pripravka koji je naveden u bilo kojem od prva četiri paragrafa ovog dijela.

Unutar postupka A poželjan je postupak, označen kao postupak B, gdje spomenuti sisavac pati od oesteoporoze.

Drugi poželjan postupak unutar postupka A, označen kao postupak C, je gdje spomenuti sisavac pati od osteotomije, dječjeg idiopatskog gubitka kosti ili gubitka kosti udruženog sa periodontitisom.

Ovaj izum je još dalje usmjeren na postupak, označen kao postupak A1, za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca

a. prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i

b. drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon ili njegov biološki aktivan hormon.

Ovaj izum je naročito usmjeren na postupak iz postupka A1 gdje se prvi spoj i drugi spoj unose u biti istovremeno.

Ovaj izum je također naročito usmjeren na postupak iz postupka A1, ovdje kasnije označen kao postupak D, gdje se drugi spoj unosi tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.

Ovaj izum je još preciznije usmjeren na postupak iz postupka D, praćen sa unošenjem prvog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine bez unošenja drugog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.

Ovaj izum je također još preciznije usmjeren na postupak iz postupka D, praćen sa unošenjem prvog spoja tijekom perioda većeg od oko 3 godine bez unošenja drugog spoja tijekom perioda većeg od 3 godine.

Ovaj izum je također usmjeren na postupak, ovdje dalje označen kao postupak E, za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti koji obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca terapeutski efikasne količine pripravka koji je naveden u bilo kojem od prva tri paragrafa ovog dijela.

Poželjni postupak unutar postupka E je onaj gdje je pojačano liječenje kosti praćeno facijalnom rekosntrukcijom, amksilarnom rekonstrukcijom ili mandibularnom rekonstrukcijom, vertebralna sinostoza je izazvana, ekstenzija duge kosti je pojačana, brzina zarastanja transplantanata kosti ili prijeloma duge kosti je pojačana ili urastanje u protezu je poboljšano.

U svim postupcima iz ovog izuma, sisavac je poželjno čovjek ili životinja ljubimac. Termin "životinja ljubimac" odnosi se na kućnu životinju ili drugu domaću životinju kao što su, ali bez ograničenja, goveda, ovca, kunići, svinje, konji, živad, ribe, zečevi, koze, psi, mačke i slično. Posebno poželjne životinje ljubimci su psi i mačke.

U svim postupcima iz ovog izuma, posebno poželjni sisavac je čovjek.

Ovaj izum je također usmjeren na komplet za tretman sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, koji se sastoji od:

a. (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača, u obliku prve jedinice doziranja;

b. paratiroidnog hormona ili njegovog biološki aktivnog hormona i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača, u obliku druge jedinice doziranja; i

c. spremnika.

Ovaj izum je naročito usmjeren na komplet, koji je opisan u prethodnom paragrafu, gdje spomenuta prva jedinica doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuta druga jedinica doziranja sadrži paratiroidni hormon 1-34.

Ovaj izum je naročito usmjeren na komplet kako je opisano u neposredno prethodnom paragrafu, gdje spomenuta prva jedinica doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuta druga jedinica doziranja sadrži paratiroidni hormon 1-38.

U svim pripravcima, postupcima i kompletima iz ovog izuma, naročito je poželjno koristiti D-tartratnu sol (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola.

Izraz "stanje koje se predstavlja sa malom koštanom masom" odnosi se na stanje gdje je nivo koštane mase ispod starosno specifično normale koja je definirana u standardima Svjetske Zdravstvene Organizacije "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis" (1994.), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843. Dječja idiopatska i primarna osteoporoza su također uključene. U tretman osteoporoze uključena je prevencija ili slabljenje dugotrajnih komplikacija, takvih kao što su savijanje kičme, gubitak visine, prostetska kirurgija i prevencija lošeg funkcioniranja prostate. Također je uključeno povećanje brzine liječenja prijeloma kosti i povećanje brzine uspješnih transplantanata kosti. Također su uključeni peridontalno oboljenje i alveolarni gubitak kostiju.

Izraz "stanje koje se predstavlja sa malom koštanom masom" odnosi se na sisavca za koga je poznato da ima značajno veće srednje izglede razvoja takvih oboljenja kako je gore opisano uključujući osteoporozu (npr., post-menopauza kod žena, ljudi u dobu preko 60 godina, i osobe koje se tretiraju sa lijekovima za koje se zna da izazivaju osteoporozu kao sporedni efekt (takav kao glukokortikoid)).

Stručnjaci u ovom području tehnike podrazumijevaju da se termin koštana masa u biti odnosi na koštanu masu po jedinici površine koja se ponekad (iako ne striktno korektno) odnosi na mineralnu gustoću kosti.

Izraz "biološki aktivni fragment", koji je korišten ovdje i u pridruženim patentnim zahtjevima, odnosi se na dio proteina roditelja koji ima aktivnost u pokusu opisanom niže kao Primjer 1.

Izraz "mišićno-koštana slabost" odnosi se na stanje gdje subjekt ima malu koštanu masu i/ili malu mišićnu masu, i uključuje oboljenja, bolesti i stanja takva kao, ali bez ograničenja, što su stanja koja su prisutna sa malom koštanom masom, osteoporoza, stanja koja su prisutna sa malom mišićnom masom, osteotomija, dječji idiopatski gubitak kostiju, gubitak kostiju povezan sa periodontitisom, liječenje kostiju praćeno sa facijalnom rekosntrukcijom, maksilarnom rekonstrukcijom, mandibularnom rekonstrukcijom i prijelomom kostiju. Nadalje, mišićno-koštana slabost obuhvaća i takva stanja kao što su zarastanja novo utvrđenih proteza i kostiju, koja zahtijevaju urašćivanje u kosti.

Termin "tretiranje", "tretirati" ili "tretman" kako je ovdje korišteno, uključuje ljekoviti, preventivni (npr., profilaktički) i paliativni tretman.

Negativni ili pozitivni znak u zagradi korišten ovdje u nomenklaturi, označava da je pravac polarizirane ravnine svjetlosti rotiran za određeni stereoizomer.

Pripravci iz ovog izuma mogu uključiti i hidrate ovdje korištenih spojeva.

Farmaceutski pripravci i postupci iz ovog izuma rezultiraju u većem dobitku koštane mase nego što se može postići sa istim dozama (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola, kako je gore opisano samog, ili paratiroidnog hormona, ili njegovog biološki aktivnog agensa, kako je gore opisano samog. Tako, kombinacije spojeva iz ovog izuma povećavaju koštanu masu i smanjuju veličine prijeloma u većem iznosu nego što se može postići primjenom nekog drugog samog agensa. Ovaj izum daje značajni doprinos tehnici, sa osiguravanjem pripravaka i postupaka koji povećavaju i održavaju koštanu masu što rezultira u prevenciji, usporavanju i/ili nazadovanju osteoporoze i odnosnih oboljenja kostiju.

Druge karakteristike i prednosti biti će jasni iz specifikacije i patentnih zahtjeva koji opisuju izum.

Detaljni opis izuma

Prvi spoj iz ovog izuma je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, koji ima strukturu formule I:

[image]

(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol i njegova farmaceutski prihvatljiva sol dobivaju se kako je opisano u često navođenom US patentu br. 5,552,412, koji je uključen ovdje kao referenca.

(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat je dobiven kako je dato u neposredno prethodnom paragrafu, ili alternativno kako je dato u objavi Međunarodne patentne prijave br. WO97/16434, naznačenoj za US, a koja je ovdje uključena kao referenca.

Drugi spoj iz ovog izuma je paratiroidni hormon (Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St. Louis, Missouri, 63103, vidjeti katalog i tamo date reference) ili njegov biološki aktivni fragment koji je dobavljiv od Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St. Louis, Missouri, 63103, vidjeti katalog i tamo date reference. Naročito poželjni paratiroidni hormon je paratiroidni hormon 1-34, koji se može dobiti od Sigma Chemical Company, sa gornje adrese. Drugi naročito poželjni paratiroidni hormon je paratiroidni hormon 1-38, koji se može dobiti od Sigma Chemical Company, sa gornje adrese.

Dodatno, kada se u pripravcima i postupcima iz ovog izuma spojevi koriste oblik hidrata ili solvata i njihove farmaceutski prihvatljive soli takvih hidrata ili solvata, oni su također unutar ovog izuma.

Farmaceutske kombinacije i postupci iz ovog izuma adaptirani su za terapeutsku primjenu kao agensi koji ili aktiviraju preokret kosti ili sprječavaju resorpciju kosti ili povećavaju formiranje kosti kod sisavaca, naročito kod ljudi. Kako su ove funkcije blisko vezane sa razvojem osteoporoze i odnosnih oboljenja kostiju, takve kombinacije, pomoću njihovog djelovanja na kosti, sprječavaju, zaustavljaju, usporavaju ili preokreću osteoporozu.

Korisnost pripravaka i postupaka iz ovog izuma kao medicinskih agenasa u tretmanu mišićno-koštane slabosti (npr., stanja koja su predstavljena sa malom koštanom masom ili malom mišićnom masom uključujući osteoporozu) kod sisavaca (npr. kod ljudi) demonstrirana je sa aktivnošću spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim pokusima kako je dato u US patentnu br. 5,552,412. Slijedeća potvrda korisnosti ove kombinacije data je niže u Primjeru 1. Takvi pokusi također služe za uspoređivanje aktivnosti spojeva iz ovog izuma između njih samih i sa aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih uspoređivanja korisni su za određivanje nivoa doziranja kod sisavaca, uključujući i ljude, kod tretmana takvim spojevima.

Unošenje spojeva iz ovog izuma može biti preko bilo kojeg postupka koji isporučuje spoj kombinacije iz ovog izuma sustavno /ili lokalno. Ovi postupci uključuju oralne putove, parenteralne, intraduodenalne putove, itd. Općenito, spojevi iz ovog izuma unose se oralno, ali se može koristiti i parenteralno unošenje (npr., intravenski, intramuskularno, transkožno, potkožno ili intramedularno), na primjer gdje je oralno unošenje neprikladno za određeni cilj ili gdje pacijent ne može gutati lijek. Dva različita spojeva iz ovog izuma mogu se suunositi istovremeno ili sekvencijalno u bilo kojem redoslijedu, ili se mogu unositi kao pojedinačni farmaceutski pripravak koji sadrži prvi spoj kako je gore opisano i drugi spoj kako je gore opisano u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču.

U svakom slučaju količina i vrijeme unesenih spojeva zavisiti će, naravno, od subjekta koji se tretira, od ozbiljnosti bolesti, načina unošenja i procijene nadležnog liječnika, Tako, zbog razlika od pacijenta do pacijenta, niže data doziranja su okvirna, a liječnik može titrirati doze lijeka tako da postigne aktivnosti (npr., povećanje koštane mase) koje smatra prikladnim za pojedinačnog pacijenta. U razmatranju stupnja željene aktivnosti, liječnik mora uravnotežiti mnoštvo faktora, takvih kao što su polazni nivo koštane mase, starost pacijenta, prijašnja oboljenja, kao i prisustvo drugih oboljenja (npr. kardiovaskularnih). Na primjer, unošenje (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola može osigurati kardiovaskularne prednosti, naročito za post-menopauzalne žene. Slijedeći paragrafi opisuju poželjne nivoe doziranja za razne komponente iz ovog izuma.

Efikasno doziranje za (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol je u području od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno 0,001 do 10 mg/kg/dan.

Efikasno doziranje za paratiroidni hormon je u području od 0,0001 do 10 mg/kg/dan, poželjno 0,001 do 1,0 mg/kg/dan.

Tamo gdje se u ovom izumu koristi D-tartrat sol ili druga farmaceutski prihvatljiva sol jednog od gornjih spojeva, stručnjak će moći izračunati efikasne količine doziranja sa izračunavanjem molekulske težine oblika soli i korištenjem jednostavnih stehiometrijskih odnosa. Tamo gdje se u ovom izumu koristi biološki aktivni fragment paratiroidnog hormona, stručnjak će moći odrediti efikasne količine doziranja sa uspoređenjem aktivnosti paratiroidnog hormona i njegovih biološki aktivnih fragmenata prema pokusu opisanom ovdje u Primjeru 1.

Spojevi iz ovog izuma općenito se unose u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži barem jedna od spojeva iz ovog izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Tako se spojevi iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu unositi posebno ili zajedno u bilo kojem konvencionalnom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom obliku doziranja. Kada se unose posebno, unošenje drugog spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz izuma slijedi naknadno.

Za oralno unošenje farmaceutski pripravak može imati oblik otopina, suspenzija, tableta, pilula, praškova i slično. Tablete koje sadrže različite ekscipijente takve kao što su natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat, koriste se zajedno sa raznim dezintegratorima takvim kao što je škrob i poželjno škrob krumpira ili tapioke, i nekim kompleksnim silikatima, zajedno sa agensima vezivanja takvim kao što su polivinilpirolidon, sukroza, želatina i akacija. Dodatno, agensi podmazivanja takvi kao magnezij stearat, antrij lauril sulfat i talk često su korisni za potrebe tabletiranja. Čvrsti pripravci sličnog tipa također se koriste kao punila u mekim i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi ovog također uključuju laktozu ili mliječni šećer, te polietilen glikole velike molekulske težine. Kada se žele dobiti vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralno unošenje, spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma mogu se kombinirati sa raznim agensima zaslađivanja, agensima mirisa, agensima bojenja, emulgirajućim i/ili suspendirajućim agensima, kao i sa razblaživačima takvim kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne njihove kombinacije.

Za potrebe parenteralnog unošenja mogu se koristiti otopine u ulju sezama ili kikirikija, ili u vodenom propilen glikolu, kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih soli topljivih u vodi. Takve vodene otopine mogu biti prikladno puferirane, ako je potrebno, a tekući razblaživač prvo se vraća izotonski sa dovoljno slaništa ili glukoze. Ove vodene otopine posebno su prikladne za potrebe intravenske, intramuskularne i intraperitonealne injekcije. U vezi ovog, sve korištene sterilne vodene sredine lako se mogu dobiti pomoću standardnih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima.

Za potrebe transdermalnog unošenja(npr. topikalnog) koriste se razblažene, sterilne, vodene ili djelomično vodene otopine (obično oko 0,1 % do 5 % koncentracije), koje se slične gornjim parenteralnim otopinama.

Postupci dobivanja raznih farmaceutskih pripravaka sa nekom količinom svakog aktivnog sastojka su poznati, ili će biti jasni u svjetlu ovog otkrića, stručnjacima. Za primjere, vidjeti "Remington's Pharmaceutical Science", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. izdanje, (1990.).

Farmaceutski pripravci u skladu sa izumom mogu sadržavati 0,1 %-95 % kombinacije spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli iz ovog izuma, poželjno 1 %-70 %. U svakom slučaju, pripravak ili formulacija za unošenje sadržavati će količinu spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli iz ovog izuma u količini efikasnoj za tretiranje oboljenja/stanja subjekta koji se tretira.

Kako se ovaj izum odnosi na tretman sa kombinacijom dva aktivna sastojka koja se mogu unositi posebno, izum se također odnosi na kombiniranje posebnih farmaceutskih pripravaka u obliku kompleta. Komplet uključuje dvije posebna farmaceutska pripravka: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, i paratiroidni hormon ili njegov biološki aktivni fragment. Komplet uključuje spremnik za držanje posebnih pripravaka, takav kao podijeljena boca ili podijeljeni paket u foliji, gdje posebni pripravci također mogu biti sadržani unutar jednog, individualnog spremnika. Tipično komplet sadrži pravce za unošenje posebnih komponenata. Oblik kompleta je naročito prikladan kada se posebne komponente poželjno unose u različitim oblicima doziranja (npr. oralno i parenteralno), unose se u različitim intervalima doziranja, ili kada se je titraciju pojedinačnih komponenti kombinacije odredio liječnik.

Primjer takvog kompleta je tzv. mjehurasto pakiranje. Mjehurasta pakiranja dobro su poznata u industriji pakiranja, a široko se koriste za pakiranje farmaceutskih oblika jedinice doziranja (tablete, kapsule i slično). Mjehurasto pakiranje općenito se sastoji od listića relativno krutog materijala pokrivenog sa folijom, poželjno prozirnog plastičnog materijala. Za vrijeme procesa pakiranja u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakiraju. Dalje, tablete ili kapsule postavljaju se u udubljenja, a listić relativno krutog materijala se postavlja hermetički preko plastične folije na strani folije koja je suprotna od pravca u kojem su formirana udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule su hermetički zatvorene u udubljenjima između folije i listića. Poželjno, jačina listića je takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz mjehurastog pakiranja ručnom primjenom pritiska na udubljenje, pri čemu se u listiću formira otvor na mjestu udubljenja. Tableta ili kapsula može se zatim ukloniti preko spomenutog otvora.

Poželjno je osigurati pomoć za pamćenje na umetnutoj kartici, npr. u obliku brojeva pored tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima režima u kojima se tako specificirane tablete ili kapsule trebaju uzimati. Drugi primjer takve pomoći za pamćenje je kalendar štampan na kartici, npr. kako slijedi "Prvi tjedan, ponedjeljak, utorak, ..., itd., Drugi tjedan, ponedjeljak, utorak, ..., itd., …". Moguće su i varijacije pomoći za pamćenje. "Dnevna doza" može biti tableta ili kapsula ili nekoliko pilula ili kapsula koje treba uzeti u zadanom danu. Također, dnevna doza SERM može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza paratiroidnog hormona ili njegovog biološki aktivnog fragmenta može sastojati od nekoliko tableta ili kapsula. Pomoć za pamćenje treba ovo naznačiti.

U drugoj specifičnoj realizaciji izuma dizajniran je raspršivač za raspršivanje dnevnih doza tijekom vremena kako bi se osigurala njihova predviđena primjena. Poželjno, raspršivač je opremljen sa pomoći za pamćenje, tako da dalje olakša režim primjene. Primjer takve pomoći za pamćenje je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje su raspršene. Drugi primjer takve pomoći za pamćenje, je baterijski napajana elektronička memorija na koju je spojena jedinica za očitanje sa tekućim kristalima ili zvučna signala jedinica opomene, pomoću kojih se na primjer očitava datum kada je uzeta posljednja dnevna doza i/ili podsjeća pacijenta kada treba uzeti slijedeću doza.

Primjer 1

S-D ženke štakora starosti 6,5 mjeseci bile su lažno operirane (n=18), ili su im uklonjeni jajnici (OVX) (n=42). Šezdeset dana poslije operacije, devet lažno operiranih štakora i sedam OVX štakora je žrtvovano kao kontrola pred-tretmana, dok su ostali OVX štakori tretirani sa: PTH (40 µg/kg/dan sa potkožnom (s.c.) injekcijom od 0,1 % otopine goveđeg seruma (BSA), (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olom (0,1 mg/kg/dan sa oralnim davanjem (o.g.) u 5 % etanol/vodi), ili sa kombinacijom oboje (40 µg/kg/dan sa s.c. injekcijom PTH i 0,1 mg/kg/dan o.g. od (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola) tijekom 60 dana. Svim štakorima su date potkožne injekcije sa 10 mg/kg kalceina (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) na 12 i 2 dana prije autopsije. Volumen trabekularne kosti (TBV %), postotak obilježavanja perimetra (L.Pm, %),postotak osteoklasta perimetra (Oc.Pm, %), broj osteoklasta po mm površne kosti (Oc.N), i brzina formiranja kosti (BFR/BV, %/ yr) određeni su u proksimalnoj tibialnoj metafizi sa standardnim statičkim i dinamičkim histomorfometrijskim tehnikama (A.M. Parfitt i drugi: "Bone histomorphometry: Standardization of nomenclature, symbols, and units", J. Bone Miner Res., 2:595-610, (1997.)). Početno maksimalno opterećenje i krutost distalne femoralne metafisealne trabekulane kosti određeni su sa testom ureza prema poznatom postupku (X.W. Meng i drugi: "Temporal expression of anabolic action of PTH in cancellous bone ovariectomized rats", J. Bone Mine Res, 11:421-429, (1996.)).

Studija rezultata i diskusija

OVX štakori poslije 60 dana rezultirali su sa značajnim smanjenjima u TBV (-61 %), početnom maksimalnom opterećenju (-73 %) i krutosti (-70 %), te značajnim povećanjima u L.Pm. (+78 %), Oc.Pm (+100 %), Oc.N (+76 %) i BFR/BV (+127 %) u usporedbi sa lažno operiranim kontrolama. PTH tretman je obnovio TBV, te početno maksimalno opterećenje i krutost iznad gornjeg nivoa lažno operiranih kontrola sa povećanjem formiranja kosti i smanjenjem resorpcije kostiju. (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol značajno je smanjio i formiranje kosti i resorpciju kosti, a nije značajno povećao TBV (+9 %) i početno maksimalno opterećenje (+82 %) u usporedbi sa OVX kontrolama. Kombiniran tretman PTH i (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola značajno je povećao TBV (+24 %) i početno maksimalno opterećenje (+86 %) sa smanjenjem veće resorpcije kostiju od formiranja kostiju u usporedbi sa samim PTH tretmanom. Oba TBV i početno maksimalno opterećenje povećali su se značajno u grupi kombiniranog tretmana kada se usporede sa lažno operiranim kontrolama. Ukupni serum kolesterola smanjio značajno se kod svih štakora tretiranih sa (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olom, dok nisu primijećene značajne izmjene u samoj PTH grupi kada se usporede sa OVX kontrolama.

Ovi podaci pokazuju da je kombinirani tretman PTH i (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola, obnovio i koštanu masu i jačinu kosti kod utvrđenih osteopenskih, OVX štakora, te da je dodao dodatnu poroznu kost na proksimalnu cjevanicu i distalni femur ovih štakora. (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol je pojačao efekte obnavljanja kosti PTH sa većom inhibicijom resorpcije kosti od formiranja kosti. Ovi rezultati jasno su demonstrirali sinergističke efekte kombiniranog tretmana anaboličkih agenasa takvih kao što su PTH i (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol kod utvrđenog osteopenskog kostura životinjskog modela post-menopauzalnog gubitka kostiju.

Podrazumijeva se da ovaj izum nije ograničen na koje opisane određene realizacije, već da se mogu učiniti različite promjene i modifikacije bez odstupanja od duha i obima ovog novog koncepta koji je definiran u patentnim zahtjevima koji slijede.

Claims (33)

1. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži: a. prvi spoj, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i b. drugi spoj, gdje spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon ili njegov biološki aktivni fragment.

2. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što dodatno sadrži farmaceutski nosač ili razblaživač.

3. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-34.

4. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-38.

5. Postupak za tretiranje sisavaca koji pate od mišićno-koštane slabosti, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 1.

6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-34.

7. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-38.

8. Postupak uz zahtjeva 5, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.

9. Postupak uz zahtjeva 5, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteotomije, dječje idiopatske kosti ili gubitka kosti povezanog sa periodontitisom.

10. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što se tretira prijelom kosti, zarastanje kosti poslije facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, induciranje vertebralne sinostoze ili potpomaganje ekstenzija duge kosti, povećanje zarastanja transplantanata kosti ili pojačavanje urastanja u protezu.

11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što je prijelom kosti tretiran kod čovjeka.

12. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time što se osteoporoza tretira kod čovjeka.

13. Postupak za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, naznačen time što obuhvaća unošenje u spomenutog sisavca: a. prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i b. drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon ili njegov biološki aktivni fragment.

14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što prvi spoj i drugi spoj se unose u biti istovremeno.

15. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što se drugi spoj unosi tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.

16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time što je praćen sa unošenjem prvog spoj tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine, bez unošenja drugog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.

17. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time što je praćen sa unošenjem prvog spoj tijekom perioda većeg od oko 3 godine, bez unošenja drugog spoja tijekom perioda većeg od oko 3 godine.

18. Postupak uz zahtjeva 13, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.

19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što spomenuti sisavac je čovjek.

20. Postupak uz zahtjeva 13, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteotomije, dječje idiopatske kosti ili gubitka kostiju povezanog sa periodontitisom.

21. Postupak uz zahtjeva 13, naznačen time što se tretira prijelom kosti, zarastanje kosti poslije facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, induciranje vertebralne sinostoze ili potpomaganje ekstenzija duge kosti, povećanje zarastanja transplantanata kosti ili pojačavanje urastanja u protezu.

22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time što je prijelom kosti tretiran kod čovjeka.

23. Komplet, naznačen time što sadrži: a. (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, u obliku prve jedinice doziranja; b. paratiroidni hormon ili njegov biološki aktivan hormon i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, u obliku druge jedinice doziranja; i c. spremnik.

24. Komplet prema zahtjevu 23, naznačen time što spomenuta prva jedinica doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuta druga jedinica doziranja sadrži paratiroidni hormon 1-34.

25. Komplet prema zahtjevu 23, naznačen time što spomenuta prva jedinica doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuta druga jedinica doziranja sadrži paratiroidni hormon 1-38.

26. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što se primjenjuje za dobivanje lijeka za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti.

27. Primjena prema zahtjevu 26, naznačena time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-34.

28. Primjena prema zahtjevu 26, naznačena time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol D-tartrat, i spomenuti drugi spoj je paratiroidni hormon 1-38.

29. Primjena prema zahtjevu 26, naznačena time što spomenuti sisavac je čovjek koji pati od osteoporoze.

30. Primjena prema zahtjevu 26, naznačena time što spomenuti sisavac pati od osteotomije, dječje idiopatske kosti ili gubitka kostiju povezanog sa periodontitisom.

31. Primjena prema zahtjevu 26, naznačena time što se tretira prijelom kosti, zarastanje kosti poslije facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, induciranje vertebralne sinostoze ili potpomaganje ekstenzija duge kosti, povećanje zarastanja transplantanata kosti ili pojačavanje urastanja u protezu.

32. Primjena prema zahtjevu 31, naznačena time što je prijelom kosti tretiran kod čovjeka.

33. Primjena prema zahtjevu 29, naznačena time što se koristi za tretiranje osteoporoze kod čovjeka.