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CN1305373A - 含有选择性雌激素受体调节剂和甲状旁腺激素的治疗组合物 - Google Patents

含有选择性雌激素受体调节剂和甲状旁腺激素的治疗组合物 Download PDF

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CN1305373A
CN1305373A CN99807345A CN99807345A CN1305373A CN 1305373 A CN1305373 A CN 1305373A CN 99807345 A CN99807345 A CN 99807345A CN 99807345 A CN99807345 A CN 99807345A CN 1305373 A CN1305373 A CN 1305373A
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柯华珠
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Pfizer Products Inc
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Abstract

本发明涉及含有(－)－顺－6－苯基－5－(4－(2－吡咯烷－1－基—乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氢萘－2－醇或其可药用的盐和甲状旁腺激素或其生物活性片段的药物组合物和方法,使用该组合物的方法和含有该组合物的药盒。该组合物用于治疗肌与骨骼脆弱,包括骨质疏松、骨质疏松骨折、低骨质量和脆弱。

Description

含有选择性雌激素受体调节剂和 甲状旁腺激素的治疗组合物
发明背景
本发明涉及含有选择性雌激素受体调节剂(SERM)和甲状旁腺激素(PTH)或其生物活性片段的治疗组合物，它刺激骨形成、增加骨质量和提高PTH的骨康复效果。本发明还涉及含有该组合物的药盒和该组合物在哺乳动物，包括人中治疗肌与骨骼脆弱，包括骨质疏松、骨质疏松骨折、低骨质量、脆弱等中的应用。更具体地说，本发明涉及(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐和甲状旁腺激素或基生物活性片段的组合物、含有该组合物的药盒和该组合物在哺乳动物，包括人中治疗肌与骨骼脆弱，包括骨质疏松、骨质疏松骨折、低骨质量、脆弱等中的应用。
骨质疏松是全身性骨疾病，其特征在于低骨质量和骨组织变质，其结果是增加骨脆弱和易于骨折。在美国，该疾病每年影响超过2,500万人，每年导致超过130万人骨折，包括每年500,000脊柱骨折、250,000髋骨折和240,000腕骨折。髋骨折是最严重的，其中5-20％患者在1年内死亡，超过50％的生存者丧失行为能力。
老人有骨质疏松的危险更大，因而，随着人口的老化，该问题预计将明显增加。全世界骨折发生率预测在随后的60年中将增加3倍，人们研究确定在2050年全世界将有450万人髋骨折。
尽管男性和女性均易受到肌与骨骼脆弱，包括骨质疏松，但与男性相比女性有骨质疏松的危险更大。在绝经期后女性立即经历骨损失的急速加速。增加骨损失导致骨质疏松的其它因素包括吸烟、酗酒、久坐生活方式和低钙摄入。
雌激素是避免骨质疏松或女性绝经后骨损失的选择的药物。此外，Black等在EP0605193A1中报导了雌激素，尤其在口服时降低了LDL的血浆含量，增加有效高密度脂蛋白(HDL)血浆含量。然而，长时间的雌激素治疗涉及许多疾病，包括增加了子宫癌、子宫内膜癌和可能的乳腺癌的危险，导致许多女性或者放弃这种治疗或者仅在短时间内采用药物治疗。尽管子宫内膜癌的危险被认为可通过同时使用孕激素降低，但仍涉及与使用雌激素有关的可能增加的乳腺癌的危险。最近建议的寻求降低癌危险的治疗制度，例如给药孕激素和雌激素的组合导致患者经历不可接受的出血。此外，组合孕激素和雌激素似乎减弱了雌激素的血清胆固醇降低效果。与雌激素治疗有关的明显不合乎需要的副作用支持需要开发另一种治疗骨质疏松的方法，该方法具有合乎需要的血清LDL的有效效果，但不产生不良的副作用。
近来已建议许多选择性的雌激素受体调节剂用于治疗骨质疏松。据报导(Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13 April 16/20,1993,P29),raloxifene,6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，模仿雌激素对骨骼和髋骨的有效作用，但不同于雌激素，具有最小的子宫刺激效果[Black,L.J.等，Raloxifene(LY139481Hcl)，预防骨质疏松大鼠骨损失和降低血清胆固醇而不引起子宫肥大，J.Clin.Invest.,1994,93:63-69和Delmas,P.D.等，Raloxifene对骨质疏松的女性骨矿物密度、血清胆固醇浓度和子宫内膜的效果，New England Journal of Medicine,1997,337:1641-1647]。
US5254595公开的药物，例如droloxifene，预防骨损失，从而降低了骨折的危险，而没有雌激素的副产物。然而，单独的雌激素和雌激素激动剂仅预期降低约50％的骨折危险，导致约50％的骨质减少女性仍有骨质疏松骨折的危险。
一般转让的US5552412(列为本文参考文献)公开下式SERM化合物：其中变量如上文中所定义。(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇是口服活性的高效SERM，它预防骨损失，降低总血清胆固醇和在OVX大鼠中没有类似雌激素的子宫刺激作用。
Tang等，在成骨的雌性大鼠骨架中恢复和保持骨骼：1．改变骨质量和结构，J.Bone Mineral Research 7(9),P1093-1104,1992，公开了用于损失、恢复和保持(LRM)概念的数据，用于逆转现有骨质疏松的实际探索。LRM概念使用组成代谢药物以恢复骨质量和骨结构(+相)，随后切换到具有建立能力的药物以保持骨质量，以保持新骨骼(+/-相)。采用PEG2和risedronate，一种二膦酸酯的大鼠研究以显示由PEG2引起的大多数新松骨质和骨密质在停止PEG2后通过给药risedronate保持至少60天。
已知PTH在骨质减少大鼠骨架中刺激骨形成和恢复骨质量。在卵巢切除(OVX)大鼠中与单独的PTH相比，当结合治疗PTH和雌二醇时，进一步增加松质骨质量和结缔性。(Shen等，在卵巢切除大鼠中用雌激素和雌激素加上甲状旁腺激素的交互治疗对骨架结构和强度的影响，J.ClinicalInvestigation,1995,96:2331-2338)。Shen等还公开了组合和/或依次使用抗再吸收药物和组成代谢药物治疗骨质疏松的数据。
发明概述
本发明涉及药物组合物，其含有：
a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐；和
b．第二化合物，所述第二化合物是甲状旁腺激素或其生物活性片段。
本发明还涉及如以上段落中所述的药物组合物，其还含有可药用的载体或稀释剂。
本发明还涉及如概述的前二个段落中所述的组合物，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-34。
本发明还涉及如概述的前二个段落中所述的组合物，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-38。
本发明还涉及一种称为方法A的治疗患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药在概述的前四段的任一段中所述的药物组合物。
在方法A中一种称为方法B的优选方法是其中所述哺乳动物患有骨质疏松症。
在方法A中的另一种称为方法C的优选方法是其中所述哺乳动物患有骨切开术、儿童期自发骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
本发明还涉及一种称为方法A1的治疗患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药：
a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐；和
b．第二化合物，所述第二化合物是甲状旁腺激素或其生物活性片段。
本发明尤其涉及一种方法A1的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上同时给药。
本发明还尤其涉及下文称为方法D的方法A1的方法，其中第二化合物给药约3个月至约3年的时间。
本发明更尤其涉及方法D的方法，接着给药第一化合物约3个月至约3年时间，在所述该约3个月至约3年的时间内不给药第二化合物。
本发明还更尤其涉及方法D的方法，接着给药第一化合物的超过约3年的时间，在所述超过约3年的时间内不给药第二化合物。
本发明还涉及一种下文称为方法E的治疗患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的在概述的前三段的任一段中所述的组合物。
方法E中的优选方法是其中提高面部整容、上颌骨整容或下颌骨整容后的骨愈合速率，诱导椎骨骨性接合，提高长骨伸长，提高骨移植或长骨骨折的愈合速率或提高修复向内生长。
在本发明的所有方法中，优选哺乳动物是人或陪伴动物。术语“陪伴动物”是指家庭宠物或其它驯养动物，如，但不限于，牛、羊、雪貂、猪、马、家禽、鱼、兔子、山羊、狗、猫等。尤其优选的陪伴动物是狗和猫。
在本发明的所有方法中，尤其优选哺乳动物是人。
本发明还涉及用于治疗患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物的药盒，包括：
a．以第一单元剂量形式的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐和可药用的载体或稀释剂；
b．以第二单元剂量形式的甲状旁腺激素或其生物活性片段和可药用的载体或稀释剂；和
c．容器。
本发明尤其涉及在上一段中所述的药盒，其中所述第一单元剂量形式含有(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和第二单元剂量形式含有甲状旁腺激素1-34。
本发明尤其涉及在上一段中所述的药盒，其中所述第一单元剂量形式含有(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和第二单元剂量形式含有甲状旁腺激素1-38。
在本发明的所有的组合物、方法和药盒中，尤其优选使用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐。
短语“有低骨质量的疾病”是指其中骨质量的水平低于世界卫生组织“Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteopotosis(1994),Report of a World Health Organization Study Group.World Health Organization Technical Series 843”的标准中定义的年龄具体正常值的疾病，还包括儿童期自发和原发骨质疏松。在骨质疏松治疗中包括长期并发症，例如脊柱弯曲的预防或减弱、身高不足、修复手术，和前列腺机能障碍的预防。还包括增加骨骨折愈合速率和提高成功骨移植的速率，还包括牙周疾病和牙槽骨损失。
短语“有低骨质量的疾病”还指已知具有比发生如上所述的疾病，包括骨质疏松的平均机会明显高的哺乳动物(例如绝经期后女性、年龄超过60岁的男性和用已知由于副作用导致骨质疏松的药物(例如糖皮质激素)治疗的人)。
本领域的技术人员将认识到术语骨质量实际上是指每单位面积的骨质量，它有时(尽管不严格地准确)称为骨矿物密度。
用于本说明书和权利要求书中的短语“生物活性片段”是指母体蛋白质的一部分，它在如下实施例1所述的试验中具有活性。
短语“肌与骨骼脆弱”是指患者具有低骨质量和/或低肌肉质量身体状况，包括疾病、病症和症状，例如，但不限于，有低骨质量的症状、骨质疏松、有低肌肉质量的症状、骨切开术、儿童期自发骨损失、与牙周炎有关的骨损失、面部整容、上颌骨整容、下颌骨整容和骨折后的骨愈合。此外，肌与骨骼脆弱包括所述症状，例如新连接的修复和需要骨向内生长的骨之间的界面。
用于本文的术语“治疗”包括治愈、预防和减轻治疗。
用于本文术语中的括号内的正号或负号说明由特定立体异构体旋转的平面偏振光方向。
本发明的组合物可包括用于其中的化合物的水合物。
本发明的药物组合物和方法比相同剂量的单独的如上所述的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或如上所述的单独的甲状旁腺激素或其生物活性片段获得的有较高水平的骨质量。因此，本发明的化合物的组合增加骨质量，与使用二者中每一种药剂相比较大程度地降低骨折率。本发明通过提供组合物和方法对现有技术作出重大贡献，增加和保持骨质量，从而预防、阻滞和/或抑制骨质疏松和相关骨疾病。
由本发明的说明书和权利要求书，其它特征和优点将是变得清楚。
发明的详细说明
本发明的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐，它具有式Ⅰ的结构：
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐如上述引用的一般转让的US5552412中所述制备。
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D酒石酸盐如上一段落中所述制备或如国际专利申请公开WO97/16434号(已指定美国)中所述制备，列为本文参考文献。
本发明的第二化合物是甲状旁腺激素(Sigma Chemical Company,3050Spruce Street,St.Louis,Missouri,63103，参见其中的目录和参考文献)或其生物活性片段，例如由Sigma Chemical Company得到，3050 Spruce Street,St.Louis,Missouri,63103，参见其中的目录和参考文献。尤其优选的甲状旁腺是甲状旁腺激素1-34，这由地址如上的Sigma Chemical Company得到。另一尤其优选的甲状旁腺是甲状旁腺激素1-38，这由地址如上的SigmaChemical Company得到。
此外，当用于本发明的组合物和方法中的化合物或其可药用的盐形成水合物或溶剂化物时，该水合物或溶剂化物也在本发明的范围中。
本发明的药物组合物和方法都适合于治疗用途，作为药物它们在哺乳动物，尤其是人中活化骨更新或预防骨吸收或增加骨形成。由于这些功能与骨质疏松和与骨骼有关的疾病密切相关，这些组合物由于它们对骨骼的作用预防、阻止、抑制或逆转骨质疏松。
本发明的组合物和方法作为药物在治疗哺乳动物(例如人)的肌与骨骼脆弱(例如有低骨质量或低肌肉质量的疾病，包括骨质疏松)的作用由本发明的化合物在如US5552412中所述的常规试验中的活性说明。本发明的组合物的作用的其它证据在如下实施例1中说明。该试验还提供了一种方法，从而本发明的化合物的活性可以在本身之间进行比较或与其它已知化合物的活性比较。这些比较的结果用于确定在哺乳动物，包括人中治疗该疾病的剂量范围。
本发明的化合物的给药可以经任何方法，它系统地和/或局部地提供本发明的组合物的化合物。这些方法包括口服途径、肠胃外的、十二指肠内途径等。通常本发明的化合物是口服给药，但肠胃外给药(例如静脉内、肌内、经皮、皮下或髓内)也可采用，其中口服给药不适合于紧急目的或其中患者不能咽下药物的情况。本发明的两种不同化合物可同时或以任何顺序依次给药或含有如上所述的第一化合物和如上所述的第二化合物和可药用的载体或稀释剂的单一药物组合物给药。
在任何情况下，给药化合物的数量和时间当然将取决于所治疗的患者、病情的严重程度、给药的方式和临床医生的判断。因此，由于患者与患者的变异性，如下给出的剂量仅是指导，医生可确定药物的剂量以获得医生认为对每个患者合适的活性(例如骨质量增加)。在考虑所需的活性程度时，医生必须平衡许多因素，例如骨质量起始含量、患者的年龄、先前患的疾病以及患的其它疾病(例如心血管疾病)。例如，给药(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇可提供心血管效果，尤其对于绝经期后妇女。如下段落提供本发明的各个组分的优选剂量范围。
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的有效剂量为0.0001-100mg/kg/天，优选0.001-10mg/kg/天。
甲状旁腺激素有效剂量为0.0001-10mg/kg/天，优选0.001-1.0mg/kg/天。
当上述两种化合物的D-酒石酸盐或其它可药用的盐用于本发明时，技术人员能够通过计算盐形式的分子量和进行简单的计算化学计量比率计算有效剂量数量。当甲状旁腺激素的生物活性片段用于本发明时，技术人员将通过在实施例1中的试验中比较甲状旁腺激素和其生物活性片段的活性确定有效剂量数量。
本发明的化合物通常以含有至少一种本发明的化合物或其可药用的盐与可药用的的载体或稀释剂的药物组合物形式给药。因此本发明的化合物和其可药用的盐可以任何常规口服、肠胃外或经皮剂量形式单独或一起给药。当单独给药时，随后给药本发明的其它化合物或其可药用的盐。
对于口服给药，药物组合物采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等的形式。含有各种赋形剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与各种崩解剂，例如淀粉，优选马铃薯或木薯淀粉和某些复合硅酸盐，与粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。此外，润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常用于片剂用途。类似类型的固体组合物还在软和硬填充明胶胶囊中用作填料，在这方面优选的物质包括乳糖或以及高分子聚乙二醇。当口服给药需要含水悬浮液和/或酏剂时，本发明的化合物或其可药用的盐可与各种增甜剂、香料、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种组合结合使用。
对于肠胃外给药，可采用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。该水溶液如果需要可合适地缓冲，液体稀释剂首先使得与足够的盐水或蔗糖等渗。这些水溶液尤其适用于静脉内、肌个、皮下和经皮注射用途。在这方面，采用的无菌含水介质容易地通过本领域技术人员已知的标准技术得到。
对于经皮(例如表面)给药，制备稀释无菌、含水或部分含水溶液(通常为约0.1％-5％的浓度)、其它类似的上述肠胃外溶液。
用一定量的每个活性组分制备各种药物组合物的方法是已知的，或从该公开内容对于本领域技术人员是显而易见的，例如参见Remington’sPharmaceutical scienes,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,19th Edition(1990)。
本发明的药物组合物可含有0.1％-95％本发明的化合物或其可药用的盐的复合药，优选1％-70％。在任何情况下，给药的组合物或制剂将以治疗所治疗的患者的疾病/症状的有效数量含有一定数量的本发明的化合物或其可药用的盐。
由于本发明涉及用两种可分别给药的活性组分的组合的治疗，因此本发明还涉及以药盒形式组合单独的药物组合物。药盒包括两种单独的药物组合物：(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐和甲状旁腺激素或其生物活性片段。药盒包括含有各自的组合物的容器，例如分装的小瓶或分装的箔盒，然而，各自的组合物还可包含在单一的未分装的容器中。药盒一般包括用于给药各自组分的说明，药盒形式在各自组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时是尤其有利的，或当需要由临床医生确定复合药的单个组分时以不同的剂量间隔给药。
该药盒的一个实例是所谓的发疱药包装，发疱包装是包装工业已知的，广泛用于药物单元剂量形式(片剂、胶囊等)的包装。发疱包装通常由覆盖有箔的相对硬的材料，优选透明塑料材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹穴，凹穴具有所包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。随后，将片剂或胶囊放置入凹穴中，相对硬的材料的薄片在相对于形成凹穴的方向上在箔表面上相对于塑料箔密封。结果片剂或胶囊密封在塑料箔和薄片之间的凹穴中。薄片的强度优选应使得片剂或胶囊可通过在凹穴上手工加压，从而在薄片的凹穴位置上形成开口由水疱包装中取出。片剂或胶囊随后可经所述开口取出。
最好是在插卡上提供记忆帮助，例如以片剂或胶囊附近的编号形式，从而编号相应于具体在片剂或胶囊应被摄取的用药法的天数。该记忆帮助的另一实例是印在卡上的日程表，例如如下“第一周，星期一、星期二、…等…，第二周，星期一，星期二…”等。记忆帮助的其它变化将是显然的。“日剂量”可以是在一定天数内服用的单个片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。同样SERM的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而甲状旁腺激素或其生物活性片段的日剂量可由若干片剂或胶囊组成。记忆帮助应反映这些内容。
在本发明的另一具体实施方案中，提供按照所需应用的次序一次分配日剂量的分配器。优选分配器带有记忆帮助，从而进一步有助于按照用药法用药。该记忆帮助的实例是机械计数器，它指出已分配的日剂量的数目。该记忆帮助的另一实例是带有液晶读出器或可闻提醒信号的电池提供能量的记忆微片，例如读出所摄取的上次日剂量数据和/或在下一次摄取时向人提醒。
               实施例1
将6.5月龄的S-D雌性大鼠进行模拟手术(n=18)或切除卵巢(OVX)(n=42)，手术后6天，将9天模拟手术的大鼠和7只OVX大鼠杀死作为处理前对照组，而其余的OVX大鼠用PTH(40μg/kg/天，以0.1％牛血清(BAS)溶液皮下注射(s.c.))、(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(0.1mg/kg/天，在5％乙醇/水中口腔管饲(o.g.))或两者组合(40μg/kg/天，s.c.注射PTH和0.1mg/kg/天，口腔管饲(o.g.)(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇)处理60天。所有大鼠在尸体解剖前12和2天时皮下注射10mg/kg钙黄绿素(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)。用邻近胫骨干骺端通过标准静态和动态组织形态学技术(ParfittA.M.et al.,Bone histomorphometry:Standardization of nomenclature,symbols,and units,J Bone Miner Res 2:595-610,1997)测定小梁骨体积(TBV,％)、标记周长百分数(L.Pm,％)、折骨周长百分数(Oc.Pm,％)、每mm骨表面的折骨数目(Oc.N)和骨形成速率/骨体积(BFR/BV,％/yr)。根据已知方法(Meng,X.W.et al.,Temporal expression of the anabolic action of PTH in cancellous boneof ovariectomized rats,J Bone Miner Res 11:421-429,1996)通过切迹试验测定最初最大负荷和远侧股骨干骺端小梁骨的强直。
研究结果和讨论
与模拟的对照组相比，在60天后OVX大鼠在如下方面导致明显下降，TBV(-61％)、最初最大负荷(-73％)和强直(-70％)，在以下方面显示增加，L.Pm(+78％)、Oc.Pm(+100％)和BFR/BV(+127％)。通过增加骨形成和降低骨吸收，PTH治疗恢复TBV和最初最大负荷和强直至超过装假对照组的水平。与OVX对照组相比，(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇明显降低骨形成和骨吸收，没有明显增加TBV(+9％)和最初最大负荷(+82％)。与PTH单独治疗相比，PTH和(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的结合治疗通过比骨形成更多地降低骨吸收，明显增加TBV(+24％)和最初最大负荷(+86％)。当与装假对照组相比时，在结合治疗组中TBV和最初最大负荷明显增加。与OVX对照组相比，在用(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇治疗的所有大鼠中明显降低了总血清胆固醇，而在PTH单独组中没有明显改变。
这些数据表示PTH和(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的结合治疗使固定的骨质疏松的OVX大鼠同时恢复骨质量和骨强度，使这些大鼠的近侧胫骨和远侧股骨增加松质骨。通过与骨形成相比更大地抑制骨吸收(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇提高了PTH的骨恢复效果。这些结果清楚地说明在绝经期后骨损失的动物模型的固定骨质疏松骨骼中，组成代谢药，例如PTH和(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的结合治疗的协同效果。
应理解，本发明并不限于本文所述的具体实施方案，但可进行各种改变和改进而不违背在权利要求中限定的新概念的精神和范围。

Claims (33)

1．一种药物组合物，其含有：
a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐；和
b．第二化合物，所述第二化合物是甲状旁腺激素或其生物活性片段。
2．权利要求1的药物组合物，其还含有可药用的载体或稀释剂。
3．权利要求1的药物组合物，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-34。
4．权利要求1的药物组合物，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-38。
5．一种治疗患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药权利要求1的药物组合物。
6．权利要求5的方法，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-34。
7．权利要求5的方法，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-38。
8．权利要求5的方法，其中所述哺乳动物患有骨质疏松症。
9．权利要求5的方法，其中所述哺乳动物患有骨切开术、儿童期自发骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
10．权利要求5的方法，其中治疗骨折、面部整容、上颌骨整容或下颌骨整容后的骨愈合，诱导椎骨骨性接合，提高长骨伸长，提高骨移植的愈合速率或提高修复向内生长。
11．权利要求10的方法，其中治疗人骨折。
12．权利要求8的方法，其中治疗人骨质疏松。
13．一种治疗患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药：
a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐；和
b．第二化合物，所述第二化合物是甲状旁腺激素或其生物活性片段。
14．权利要求13的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上同时给药。
15．权利要求13的方法，其中第二化合物给药约3个月至约3年的时间。
16．权利要求15的方法，接着给药第一化合物约3个月至约3年时间，在所述约3个月至约3年的时间内不给药第二化合物。
17．权利要求15的方法，接着给药第一化合物的超过约3年的时间，在所述超过约3年的时间内不给药第二化合物。
18．权利要求13的方法，其中所述哺乳动物患有骨质疏松症。
19．权利要求18的方法，其中所述哺乳动物是人。
20．权利要求13的方法，其中所述哺乳动物患有骨切开术、儿童期自发骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
21．权利要求13的方法，其中治疗骨折、面部整容、上颌骨整容或下颌骨整容后的骨愈合，诱导椎骨骨性接合，提高长骨伸长，提高骨移植的愈合速率或提高修复向内生长。
22．权利要求21的方法，其中治疗人骨折。
23．一种药盒，其包括：
a．以第一单元剂量形式的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用的盐和可药用的载体或稀释剂；
b．以第二单元剂量形式的甲状旁腺激素或其生物活性片段和可药用的载体或稀释剂；和
c．容器。
24．权利要求23的药盒，其中所述第一单元剂量形式含有(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二单元剂量形式含有甲状旁腺激素1-34。
25．权利要求23的药盒，其中所述第一单元剂量形式含有(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二单元剂量形式含有甲状旁腺激素1-38。
26．权利要求1的药物组合物在制备用于治疗患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物的药物中的用途。
27．权利要求26的用途，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-34。
28．权利要求26的用途，其中所述第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐和所述第二化合物是甲状旁腺激素1-38。
29．权利要求26的用途，其中所述哺乳动物患有骨质疏松症。
30．权利要求26的用途，其中所述哺乳动物患有骨切开术、儿童期自发骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
31．权利要求26的用途，其中治疗骨折、面部整容、上颌骨整容或下颌骨整容后的骨愈合，诱导椎骨骨性接合，提高长骨伸长，提高骨移植的愈合速率或提高修复向内生长。
32．权利要求31的用途，其中治疗人骨折。
33．权利要求29的用途，其中治疗人骨质疏松。
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