HK8594A - Anti-tumor agents - Google Patents

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolins der Formel worin

R¹ für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen;

für Aryl, Aryloxy oder Aralkyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

für Halogeno, Hydroxy, Mercapto, Pyridylthio oder Pyrimidinylthio;

für Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogeno, Hydroxy, Amino, Pyridylthio, Pyrimidinylthio, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino und Alkanoylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Aroyloxy und Aroylamino mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen; oder

für Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Hydroxy und Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, steht;

R² für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Halogenoalkyl, Cyanoalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkanoylalkyl, Carboxyalkyl, Carbamoylalkyl oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aroylalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht;

Ar für Phenylen, Naphthylen oder 5gliedriges oder 6gliedriges aromatisches Heterocyclen mit bis zu 2 aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die ausgewählt sind aus Halogeno, Phenyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino und Carbamoyl sowie Alkyl, Alkoxy, Halogenoalkyl, Alkanoylamino, Alkylthio und Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen; und

R³ für eine solche Gruppe steht, daß R^3-NH₂ eine Aminsoäure ist;

oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Esters davon, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) eine Verbindung der Formel worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ für Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Hydroxyalkoxy steht, die Hydroxy- und Amino-Gruppen durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt sind, R⁴ für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe steht und Z für eine ersetzbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin R², Ar und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn R² für Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl steht, wenn eine Amino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar vorliegt oder wenn eine Amino-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppe in R³ vorliegt, jede Mercapto-, Amino- und Carboxy-Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt ist und jede Hydroxy-Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder auch nicht, umgesetzt wird; worauf jede unerwünschte Schutzgruppe in R¹, R², R³ und Ar entfernt wird;

(b) eine Säure der Formel oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel R^3-NH₂ umgesetzt wird, wobei R¹, R², R³, R⁴ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und jede Mercapto-, Amino-, Alkylamino- und Carboxy-Gruppe in R¹, R², R³ und Ar durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt ist und jede Hydroxy-Gruppe in R¹, R², R³ und Ar durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder auch nicht; worauf die Schutzgruppen durch herkömmliche Maßnahmen entfernt werden;

(c) zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Chinazolins, worin R¹ für Alkoxy, Aryloxy oder Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere aus Hydroxy und Alkoxy ausgewählte Substituenten trägt, steht, eine Verbindung der Formel worin R¹ die oben zuletzt angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß, wenn ein Hydroxy-Substituent in R¹ vorliegt, dieser durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt ist, und Z für eine ersetzbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel worin R², R³ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn R² für Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl steht, wenn eine Amino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar vorliegt oder wenn eine Amino-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppe in R³ vorliegt, jede Mercapto-, Amino- und Carboxy-Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt ist und jede Hydroxy-Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt sein kann oder auch nicht, umgesetzt wird; worauf die Schutzgruppen durch herkömmliche Maßnahmen entfernt werden und die in der 4-Stellung des Chinazolin-Rings vorliegende Gruppe R¹ durch Hydrolyse mit einer Base entfernt wird;

(d) zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Chinazolins, worin R¹ für Mercapto, Alkylthio, Pyridylthio, Pyrimidinylthio, Alkylthioalkyl, Pyridylthioalkyl oder Pyrimidinylthioalkyl steht, ein Chinazolin der Formel worin R¹ für Halogeno oder Halogenoalkyl steht und R², R³, R⁴ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn R² für Mercaptoalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl steht, wenn eine Amino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar vorliegt oder wenn eine Amino-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppe in R³ vorliegt, jede Mercapto-, Amino-, Carboxy-und Hydroxy-Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt ist oder alternativ jede Amino-, Carboxy- und Hydroxy-Gruppe nicht geschützt sein braucht, zur Herstellung einer Verbindung, worin R¹ für Mercapto steht, mit Thioharnstoff umgesetzt wird oder zur Herstellung einer Verbindung, worin R¹ für Alkylthio, Pyridylthio, Pyrimidinylthio, Alkylthioalkyl, Pyridylthioalkyl oder Pyrimidinylthioalkyl steht, mit einem Alkyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinyl-thiol umgesetzt wird; worauf die Schutzgruppen durch herkömmliche Maßnahmen entfernt werden; oder

(e) zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Chinazolins, worin R¹ für Alkylthio steht, ein Chinazolin der Formel worin R¹ für Mercapto steht und R², R³, R⁴ und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, wenn R² für Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl steht, wenn eine Amino- oder Hydroxy-Gruppe in Ar vorliegt oder wenn eine Amino-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppe in R³ vorliegt, jede Mercapto-, Amino-, Carboxy- und Hydroxy-Gruppe durch eine herkömmliche Schutzgruppe geschützt ist oder alternativ jede Amino-, Carboxy-und Hydroxy-Gruppe nicht geschützt sein braucht, mit einer Base umgesetzt wird und das erhaltene Thiolat-Salz mit einem Alkylhalogenid alkyliert wird, um eine Verbindung herzustellen, worin R¹ für Alkylthio steht; worauf die gegebenenfalls anwesenden Schutzgruppen durch herkömmliche Maßnahmen entfernt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem

R¹ für Methyl, Ethyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, Methoxy, Methylthio, Phenyl, Benzyl, Fluoromethyl, Difluoromethyl, Trifluoromethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Methylthiomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl oder Acetamidomethyl steht;

R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Mercaptoethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Bromoethyl oder Acetyl steht;

Ar für 1,4-Phenylen oder Thien-2,5-diyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Chloro, Methyl, Methoxy oder Trifluoromethyl; und

R³ für eine solche Gruppe steht, daß R^3-NH₂ L-Alanin, L-Glutaminsäure oder L-Asparaginsäure ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem

R¹ für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Fluoro, Chloro, Hydroxy, Mercapto, Pyrimidin-2-ylthio, Pyrimidin-2-ylthiomethyl, 2-Hydroxyethoxy oder 2-Methoxyethoxy steht;

R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Prop-2-inyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Methoxypropyl, 2-Fluoroethyl, Cyanomethyl, Acetonyl, Carboxymethyl oder Carbamoylethyl steht;

Ar für 1,4-Phenylen, Thien-2,5-diyl, Pyrid-2,5-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Thiazol-2,5-diyl oder Oxazol-2,5-diyl steht, das unsubstituiert ist oder einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus Fluoro, Chloro, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino oder Acetamido; und

R³ für eine solche Gruppe steht, daß R^3-NH₂ L-Glutaminsäure, Glycin, L-Phenylalanin, L-Serin, L-Ornithin oder L-Asparaginsäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 (a), (b) oder (c), bei welchem

R¹ für Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluoromethyl oder Hydroxymethyl steht;

R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl oder 2-Hydroxyethyl steht;

Ar für 1,4-Phenylen oder Thien-2,5-diyl steht und

R³ für eine solche Gruppe steht, daß R^3-NH₂ L-Glutaminsäure ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 (a), (b) oder (c), bei welchem

R¹ für Methyl, Methoxy, Fluoromethyl oder Hydroxymethyl steht;

R² für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Prop-2-inyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Fluoroethyl oder Acetonyl steht;

Ar für 1,4-Phenylen, Thien-2,5-diyl, Pyrid-2,5-diyl oder 2-Fluoro-1,4-phenylen steht; und

R³ für eine solche Gruppe steht, daß R^3-NH₂ L-Glutaminsäure ist.