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HK1031869A1 - 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds - Google Patents

1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds Download PDF

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HK1031869A1
HK1031869A1 HK01102252A HK01102252A HK1031869A1 HK 1031869 A1 HK1031869 A1 HK 1031869A1 HK 01102252 A HK01102252 A HK 01102252A HK 01102252 A HK01102252 A HK 01102252A HK 1031869 A1 HK1031869 A1 HK 1031869A1
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Hong Kong
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compound
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amino
piperidinylmethyl
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HK01102252A
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English (en)
Chinese (zh)
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HK1031869B (en
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Kato Shiro
Toyotomi Yoshihito
Tateishi Hirotaka
Harada Hiroshi
Yoshida Naoyuki
Morikage Kazuo
Morikage Yukiko
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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Claims (19)

  1. Composé de formule (I) : dans laquelle Ar est un groupe de formule (Ar-1) ou (Ar-2) qui suit :    (où R1 est un atome d'halogène,    R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6,    R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkanoyle en C2-C6,    R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, et    R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, et    n est 1), A est un groupe selon la formule suivante (A-1), (A-2) ou (A-3) :         -Z-N(Q1)(Q2)     (A-1)    (où Z est -CO-, -CS- ou -SO2-,    Q1 et Q2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C8, un groupe phényle qui peut éventuellement être substitué par un à trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe alkoxycarbonyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono- ou dialkylamino en C1-C4, un groupe cyano et un groupe nitro, ou un groupe phényl-(C1-C4)-alkyle dans lequel le groupe phényle peut éventuellement être substitué par un à trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe alkoxycarbonyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono-ou dialkylamino en C1-C4, un groupe cyano et un groupe nitro, ou    Q1 et Q2,considérés ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un cycle pyrrolidine, un cycle pipéridine, un cycle hexahydroazépine, un cycle morpholine, un cycle thiomorpholine ou un cycle pipérazine présentant éventuellement un substituant alkyle en C1-C6 ou benzyle sur l'autre atome d'azote) ;         -CO-R7     (A-2)    (où R7 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alkoxy en C1-C6, un groupe alkoxycarbonyle en C1-C6, un groupe alkyle en C1-C6 substitué par un groupe hydroxy, alkoxy en C1-C6 ou alkoxycarbonyle en C1-C6, ou un groupe phényle qui peut éventuellement être substitué par un à trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe alkoxycarbonyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe amino, un groupe mono- ou di-(C1-C4)-alkylamino, un groupe cyano et un groupe nitro) ;         - (CH2)p-CH(R8)-COR9     (A-3)    (où p est 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, et    R9 est un groupe alkyle en C1-C6 ou un groupe alkoxy en C1-C6), ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel dans la formule (Ar-1), R2 et R3 représentent chacun l'atome d'hydrogène et R4 est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe isopropyle, ou dans la formule (Ar-2), R2 et R3 représentent chacun l'atome d'hydrogène, R5 et R6 sont tous deux l'atome d'hydrogène ou l'un d'eux est un groupe méthyle et l'autre est l'atome d'hydrogène, et n est 1, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  3. Composé suivant la revendication 2, répondant à la formule (I-1) : dans laquelle R1 est un atome d'halogène, R41 est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe isopropyle, A1 est un groupe selon la formule suivante (A1-1), (A1-2) ou (A1-3) :         -Z-N(Q11)(Q21)   (A1-1)    (où Z est -CO-, -CS- ou -SO2-, Q11 et Q21, identiques ou différents, représentent chacun un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe isopropyle, ou Q11 est l'atome d'hydrogène, et Q21 est un groupe cyclopentyle, un groupe cyclohexyle, un groupe cycloheptyle, ou un groupe phényle qui peut éventuellement être substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alkoxy en C1-C4, ou Q11 et Q21, considérés ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pyrrolidine ou un cycle morpholine) ;         -CO-R71   (A1-2)    (où R71 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un groupe méthoxy, éthoxy, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle ou un groupe phényle qui peut éventuellement être substitué par un à trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, et un groupe amino) ;         - (CH2)p'-CH(R81)-COR91   (A1-3)    (où p' est 0, 1 ou 2, R81 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R91 est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy), ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  4. Composé suivant la revendication 2, répondant à la formule (I-1') : dans laquelle R1 est un atome d'halogène, et A1 est un groupe tel que défini dans la revendication 3, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  5. Composé suivant la revendication 3, répondant à la formule (I-2) : dans laquelle R11 est un atome de chlore ou un atome de brome, R41 est un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe isopropyle, R82 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, R92 est un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe éthoxy, et p" est 0, 1 ou 2, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  6. Composé suivant la revendication 2, répondant à la formule (I-3) : dans laquelle R11 est un atome de chlore ou un atome de brome, et Z2 est - CO- ou -CS-, Q12 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle,Q22 est un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe phényle, ou Q12 et Q22 peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle pyrrolidine, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  7. Composé suivant la revendication 2, répondant à la formule (I-4) : dans laquelle R11 est un atome de chlore ou un atome de brome, R42 est un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe isopropyle, Z2 est -CO-ou -CS-, Q12' est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, Q22' est un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe phényle, ou Q12' et Q22' peuvent former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle pyrrolidine, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  8. Composé suivant la revendication 2, ledit composé étant choisi parmi les suivants :
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diméthylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diéthylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diméthylthiocarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-[1-(1-pyrrolidinecarbonyl)-4-pipéridinylméthyl]-4-pipéridinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamide ; et
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-phénylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamide ;
    ou l'un de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
  9. Composé suivant la revendication 2, ledit composé étant choisi parmi les suivants :
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diméthylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2-méthoxybenzamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-[1-(N-éthyl-N-méthylcarbamoyl)-4-pipéridinylméthyl]-4-pipéridinyl]-2-méthoxybenzamide ;
    4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-[1-(N-méthyl-N-phénylcarbamoyl)-4-pipéridinylméthyl]-4-pipéridinyl]benzamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diméthylthiocarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2-méthoxybenzamide ;
    4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-[1-(1-pyrrolidinecarbamoyl)-4-pipéridinylméthyl]-4-pipéridinyl]benzamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diméthylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2-éthoxybenzamide ;
    4-amino-5-bromo-N-[1-(1-diméthylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2-méthoxybenzamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diéthylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2-éthoxybenzamide ;
    4-amino-5-chloro-N-[1-(1-diméthylcarbamoyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-2-isopropoxybenzamide ;
    4-amino-5-bromo-2-méthoxy-N-[1-[1-(1-pyrrolidinecarbamoyl)-4-pipéridinylméthyl]-4-pipéridinyl]benzamide ;
    4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-(1phénylcarbamoyl)-4-pipéridinylméthyl]-4-pipéridinyl]benzamide ; et
    4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-[1-(2-butanon-3-yl)-4-pipéridinylméthyl]-4-pipéridinyl]benzamide ;
    ou l'un de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  10. Composé suivant la revendication 3, ledit composé étant le N-[1-(1-acétyl-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]-4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzamide.
  11. Composé suivant la revendication 3, ledit composé étant le 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-(1-(3-méthoxyl-propionyl)-4-pipéridinylméthyl)-4-pipéridinyl]benzamide.
  12. Composition pharmaceutique contenant, en tant qu'ingrédient actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  13. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1 : ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, ledit procédé comprenant le processus (a), (b), (c), (d), (e) ou (f) suivant :
    (a) quand le composé (I) est un composé de formule (I) où A est un groupe de formule (A-1), on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle Ar est défini comme indiqué dans la revendication 1, avec un composé de formule (III) :         X-Z-N(Q1)(Q2)     (III) dans laquelle X est un atome d'halogène, et Z, Q1 et Q2 sont définis comme indiqués dans la revendication 1 ;
    (b) quand le composé (I) est un composé de formule (I) où A est un groupe de formule (A-1), Q1 est un atome d'hydrogène, et Z est -CO- ou - CS-, on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle Ar est défini comme indiqué dans la revendication 1, avec un composé de formule (IVa) ou (IVb) :         O=C=N-Q23     (IVa)         S=C=N-Q23     (IVb) dans lesquelles Q23 est un des groupes Q2 tels que définis dans la revendication 1, ou un groupe triméthylsilyle ;
    (c) quand le composé (I) est un composé de formule (I) où A est un groupe de formule (A-1) et Z est -CO-, on fait réagir un composé de formule (V) : dans laquelle L4 est un groupe labile et Ar est défini comme indiqué dans la revendication 1, avec un composé de formule (VI) :         HN(Q1)(Q2)      (VI) dans laquelle Q1 et Q2 sont définis comme dans la revendication 1 ;
    (d) on fait réagir un composé de formule (VII) :         Ar-COOH     (VII) dans laquelle Ar est défini comme indiqué plus haut, ou l'un des ses dérivés, avec un composé de formule (VIII) : dans laquelle A est défini comme indiqué dans la revendication 1 ;
    (e) quand le composé (I) est un composé de formule (I) où A est un groupe de formule (A-2), on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle Ar est défini comme indiqué dans la revendication 1, avec un composé de formule (A-2') :         HO-CO-R72     (A-2') dans laquelle R72 est identique à R7, ou l'un de ses dérivés réactifs, avec la condition que si (1) R72 est un groupe alkyle en C1-C6 substitué par un groupe hydroxy, on n'utilise pas un dérivé réactif du composé (A-2'), et si (2) R72 est un groupe alkoxy en C1-C6, on utilise un halogénure d'acide du composé (A-2') ; ou
    (f) quand le composé (I) est un composé de formule (I) où A est un groupe de formule (A-3), on fait réagir un composé de formule (II) : dans laquelle Ar est défini comme indiqué dans la revendication 1, avec un composé de formule (A-3') ou (A-3") :         M-(CH2)p-CH(R8)-COR9     (A-3')         O=CH-(CH2)p'-CH(R8)-COR9     (A-3ʺ) dans laquelle M est un reste d'ester alcoolique réactif, p' est 1, 2, 3 ou 4, et R8, R9 et p sont définis comme dans la revendication 1, et si nécessaire, on convertit ensuite le produit en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
  14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour utilisation en tant que médicament.
  15. Composé suivant la revendication 14, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, pour utilisation en tant qu'agoniste de récepteur de la sérotonine-4 pour le traitement d'un patient souffrant du syndrome de l'intestin irrité, de constipation flaccide, de constipation habituelle, de constipation induite par une drogue ou une médication, de diarrhée chronique, de diarrhée infantile, de gastrite aiguë ou chronique, d'oesophagite de reflux, de névrose gastrique, d'iléon paralytique après chirurgie, d'iléon sénile, du syndrome postgastrectomique, de pseudo-occlusion intestinale, d'anorexie, de nausée, de vomissement, de lourdeur abdominale (en anglais : "abdominal fullness"), de trouble de l'abdomen supérieur (en anglais : "upper abdominal discomfort"), de douleur viscérale, d'aigreur d'estomac ou d'éructation.
  16. Utilisation d'un composé tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, dans un procédé de préparation d'un médicament pour le traitement d'un patient souffrant du syndrome de l'intestin irrité, de constipation flaccide, de constipation habituelle, de constipation induite par une drogue ou une médication, de diarrhée chronique, de diarrhée infantile, de gastrite aiguë ou chronique, d'oesophagite de reflux, de névrose gastrique, d'iléon paralytique après chirurgie, d'iléon sénile, du syndrome postgastrectomique, de pseudo-occlusion intestinale, d'anorexie, de nausée, de vomissement, de lourdeur abdominale (en anglais : "abdominal fullness"), de trouble de l'abdomen supérieur (en anglais : "upper abdominal discomfort"), de douleur viscérale, d'aigreur d'estomac ou d'éructation, dû à un défaut de stimulation des récepteurs de la sérotonine-4.
  17. Composé suivant la revendication 14, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, pour utilisation en tant qu'agent procinétique gastro-intestinal.
  18. Utilisation suivant la revendication 16, dans un procédé de préparation d'un médicament pour le traitement d'un patient souffrant de désordre de motilité gastro-intestinale ou de dysfonctionnement gastro-intestinal.
  19. Composé répondant à la formule (VIII) : dans laquelle A est défini comme indiqué dans la revendication 1, ou l'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
HK01102252.8A 1998-04-28 1999-04-19 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds HK1031869B (en)

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JP13450498 1998-04-28
JP13450498 1998-04-28
JP19501998 1998-06-24
JP19501998 1998-06-24
PCT/JP1999/002056 WO1999055674A1 (fr) 1998-04-28 1999-04-19 Derives de 1-[(1-substituee-4-piperidinyle)methyle]-4-piperidine, procede de production de ceux-ci, compositions medicinales contenant ces composes et intermediaires de ces composes

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