JP2000080081A - １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 セロトニン４受容体に強力に作用し、消化管
機能改善薬として有用な化合物の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表される１−〔（１−置
換−４−ピペリジニル）メチル〕−４−ピペリジン誘導
体又はその生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）又は（Ａｒ−２）を
意味し、 【化２】 （式中、Ｒ¹はハロゲン原子、Ｒ²は水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ³は水素原子、低級アルキル基等、Ｒ⁴は水
素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁵及びＲ⁶は水素原子又は
低級アルキル基、ｈは１、２又は３。）Ｘは−ＮＨ−又
は−Ｏ−、Ａは下記式（Ａ−１）等で表される基を意味
する。 【化３】 −（ＣＨ₂)p−Ｃ(Ｒ⁷)(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ （Ａ−１） （式中、ｐは０、１、２、３、４又は５、Ｒ⁷及びＲ⁸は
水素原子、低級アルキル基等、Ｒ⁹は低級アルコキシ
基、フェニル基等。）〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン４受容
体（以下、５−ＨＴ₄受容体ということもある）に対す
る強力な作動作用を有する新規な１−〔（１−置換−４
−ピペリジニル）メチル〕−４−ピペリジン誘導体に関
する。

【０００２】さらに詳しくは、４−アミノ−５−ハロゲ
ノ−２−アルコキシ安息香酸又は４−アミノ−５−ハロ
ゲノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−カル
ボン酸とアミド又はエステルを形成する１−〔（１−置
換−４−ピペリジニル）メチル〕−４−ピペリジン誘導
体及びそれを含有する医薬組成物に関する。

【０００３】

【従来の技術】ＷＯ−９５−２６９５３号公報には、下
記式（Ｐ−１）で表される化合物が選択的に５−ＨＴ₄
受容体に作動作用し、消化器系諸疾患等の予防及び治療
のための医薬として有用であることが記載されている。

【０００４】

【化６】

【０００５】一方、ＥＰ−Ａ−４４５８６２号公報に
は、下記式（Ｐ−２）で表されるＮ−（４−ピペリジニ
ル）（２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン）カルボキ
サミド誘導体が消化管運動刺激作用を有することが記載
されている。

【０００６】

【化７】

【０００７】さらに、ＷＯ−９６−１００２６号公報に
は、下記式（Ｐ−３）

【０００８】

【化８】

【０００９】で表されるフェニル−オキソ−アルキル−
（４−ピペラジニル）安息香酸エステル誘導体が、ま
た、ＷＯ−９６−１００２７号公報には、下記式（Ｐ−
４）

【００１０】

【化９】

【００１１】で表されるＮ−置換ピペリジニル二環性安
息香酸誘導体が、消化管運動、特に大腸の消化管運動が
減退したことに伴う諸症状を治療するための医薬として
有用であると記載されている。

【００１２】後記式（Ｉ）で表される本発明の化合物
は、上記式（Ｐ−１）、（Ｐ−２）、（Ｐ−３）及び
（Ｐ−４）の化合物と、アミン部又はアルコール部のピ
ペリジン部分の１位置換基が異なる。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】最近、シス−４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔３−（４−フルオロフェ
ノキシ）プロピル〕−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−２−メトキシベンズアミド〔一般名 シサプリ
ド；例えばMerck Index,第12版，2377 (1996) 参照］が
消化管機能改善剤として、臨床に応用されている。近
年、メトクロプラミド及びシサプリドの消化管運動に関
与するレセプター等の研究から５−ＨＴ₄受容体が見つ
かり、これらのベンズアミド誘導体は５−ＨＴ₄受容体
を活性化することにより消化管運動を促進することが明
らかにされてきた〔J. Pharmacol. Exp. Ther., 252, 1
378-1386 (1990)；J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 78
1-787 (1991)参照〕。このように、消化管に広く分布す
る５−ＨＴ₄受容体に作用する化合物は消化管の運動を
促進することが期待されるが、上述のシサプリドはドー
パミンＤ₂受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作用が認め
られるため、臨床上使いづらい面がある。また、社会生
活の複雑化、高齢化社会の到来等により消化器系不定愁
訴に苦しむ患者が増加する傾向にあり、このような背景
からも優れた消化管機能改善薬の開発が強く望まれてい
る。

【００１４】本発明者らは、５−ＨＴ₄ 受容体に作用す
る１−〔（１−置換−４−ピペリジニル）メチル〕−４
−ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、４
−アミノ−５−ハロゲノ−２−アルコキシ安息香酸又は
４−アミノ−５−ハロゲノ−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン−７−カルボン酸とアミド又はエステルを
形成する１−〔（１−置換−４−ピペリジニル）メチ
ル〕−４−ピペリジン誘導体等が５−ＨＴ₄ 受容体に対
して強力な作動作用を有し、優れた消化管機能改善薬と
して有用であることを見いだし、本発明を完成した。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される１−〔（１−置換−４−ピペリジニ
ル）メチル〕−４−ピペリジン誘導体及びその生理的に
許容される酸付加塩及びそれを含有する医薬組成物が提
供される。

【００１６】

【化１０】 〔式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）又は（Ａｒ−２）を
意味し、

【００１７】

【化１１】

【００１８】（式中、Ｒ¹はハロゲン原子を意味し、Ｒ²
は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ³は水素原
子、低級アルキル基又は低級アルカノイル基を意味し、
Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ⁵及びＲ
⁶は同一又は異なって、それぞれ水素原子又は低級アル
キル基を意味し、ｈは１、２又は３を意味する。）Ｘは
−ＮＨ−又は−Ｏ−を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）、
（Ａ−２）又は（Ａ−３）で表される基を意味する。

【００１９】

【化１２】 −（ＣＨ₂)p−Ｃ(Ｒ⁷)(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ （Ａ−１）

【００２０】（式中、ｐは０、１、２、３、４又は５を
意味し、Ｒ⁷は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシカルボニル基を意味し、Ｒ⁸は水素原子又は低級
アルキル基を意味し、Ｒ⁹は低級アルコキシ基、置換さ
れていてもよいフェニル基又は低級アルコキシカルボニ
ルで置換された低級アルキル基を意味する。）

【００２１】

【化１３】 −ＣＯ−Ｒ¹⁰ （Ａ−２）

【００２２】（式中、Ｒ¹⁰は置換されていてもよいフェ
ニル（低級）アルキル基、置換されていてもよいフェノ
キシ（低級）アルキル基、アリルオキシで置換された低
級アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール
基、飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロ
アルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル
基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基又は−
（ＣＨ₂)ｎ−ＮＨＣＯＮ(Ｑ¹)(Ｑ²）を意味し、ここに
おいてＱ¹及びＱ²は同一又は異なって低級アルキル基或
いはＱ¹及びＱ²が結合する窒素原子と一緒になってピロ
リジン環、ピペリジン環、非置換もしくは置換ピペラジ
ン環又はモルホリン環を形成してもよく、ｎは１，２又
は３を意味する。

【００２３】

【化１４】 −（ＣＨ₂)q−Ｚ−Ｒ¹¹ （Ａ−３）

【００２４】（式中、ｑは０、１、２、３、又は４を意
味し、Ｚは−ＣＨ₂−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ¹¹は水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルカ
ノイル基、フェニルもしくは低級アルコキシカルボニル
で置換されていてもよいビニル基、置換されていてもよ
いフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール基
又は置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル
基、或いはハロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメ
チル基を意味する。但し、（１）Ｒ¹¹がハロゲン原子、
シアノ基又はトリフルオロメチル基であるとき、Ｚは−
ＣＨ₂−であり、（２）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ₂−で
ある。）〕

【００２５】式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸
付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化
水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ
酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸
塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホ
ン酸塩，コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）
の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は水和物
又は溶媒和物として存在することもあるので、これらの
水和物及び／又は溶媒和物も本発明に包含される。

【００２６】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上
の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、
その混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含され
る。

【００２７】本明細書における用語を以下に説明する。

【００２８】低級アルキル基は、特に断らない限り炭素
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。

【００２９】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子，塩素
原子，臭素原子又はヨウ素原子を意味するが、塩素原子
が好ましい。

【００３０】「低級アルキル基」の具体例として、例え
ばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，
イソブチル，sec-ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキ
シルが挙げられる。

【００３１】「シクロアルキル基」は炭素原子数３〜８
のものを意味し、例えば、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル，シクロオクチルが挙げられる。

【００３２】「低級アルコキシ基」の具体例として、例
えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ−ブト
キシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシが挙げられる。

【００３３】「置換されていてもよいフェニル基」と
は、ハロゲン原子，Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル，Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ
キシ，トリフルオロメチル，アミノ，モノもしくはジ
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルアミノ，シアノ及びニトロから選
ばれる１個又は２個で置換されていてもよいフェニル基
を意味し、例えばフェニル；２−，３−又は４−クロロ
フェニル；２−，３−又は４−ブロモフェニル；２−，
３−又は４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェ
ニル；２，４−ジブロモフェニル；２，４−ジフルオロ
フェニル；２−，３−又は４−メチルフェニル；２−，
３−又は４−メトキシフェニル；２−，３−又は４−ト
リフルオロメチルフェニル；２−，３−又は４−アミノ
フェニル；２−，３−又は４−メチルアミノフェニル；
２−，３−又は４−ジメチルアミノフェニル；２−，３
−又は４−シアノフェニル；２−，３−又は４−ニトロ
フェニルが挙げられる。

【００３４】「置換されていてもよいフェニル（低級）
アルキル基」とは、上述の「置換されていてもよいフェ
ニル基」で置換されている炭素原子数１〜４のアルキル
基を意味し、例えばベンジル；２−，３−又は４−クロ
ロベンジル；４−ブロモベンジル；３−又は４−フルオ
ロベンジル；４−メチルベンジル；４−メトキシベンジ
ル；フェネチル；２−フェネチルが挙げられる。

【００３５】「置換されていてもよいフェニノキシ（低
級）アルキル基」とは、上述の「置換されていてもよい
フェニル基」と同様の置換基で置換されていてもよいフ
ェノキシ基で置換されている炭素原子数１〜４のアルキ
ル基を意味し、例えばフェノキシメチル；２−フェノキ
シエチル；２−，３−又は４−クロロフェノキシメチ
ル；２−（４−ブロモフェノキシ）エチルが挙げられ
る。

【００３６】「飽和された単環もしくは２環性のヘテロ
環」とは、窒素、酸素又は硫黄原子を少なくとも１個有
する飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環を意味
し、例えば、ピロリジン，ピペリジン，テトラヒドロピ
ランが挙げられる。

【００３７】「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素又は
硫黄原子を少なくとも１個有する単環もしくは２環性の
不飽和のヘテロ環を意味し、例えば、ピリジン，ピリミ
ジン，キノリン，イミダゾール，フラン，チオフェン，
ピロール，ピラジン，インドール，２−ベンゾフラン，
５−ベンズイミダゾールが挙げられる。

【００３８】「置換されていてもよいヘテロアリール
基」とは、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されて
いてもよいヘテロアリール基を意味し、例えば、ピリジ
ル，４−メチルピリジル，２−クロロピリジル，２，６
−ジクロロピリジル，ピリミジル，キノリル，イミダゾ
リル，フリル，２−メチルフリル，チエニル，ピロリ
ル，ピラジニル，２−クロロピラジニル，１−メチルイ
ンドリル，２−ベンゾフラニル，５−ベンズイミダゾリ
ルが挙げられる。

【００３９】「低級アルカノイル基」の具体例として
は、アセチル，プロピオニル，ブチリルが挙げられる。

【００４０】「低級アルコキシカルボニル基」の具体例
としては、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニルが挙げられる。

【００４１】「低級アルコキシカルボニルで置換された
低級アルキル基」とは、上記「低級アルコキシカルボニ
ル基」で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、
メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニルメチ
ル，２−エトキシカルボニルプロピルが挙げられる。

【００４２】「ヘテロアリールで置換された低級アルキ
ル基」とは、上記「ヘテロアリール」で置換された低級
アルキル基を意味し、具体的には、２−ピリジルメチ
ル，３−ピリジルメチル，４−ピリジルメチル，２−フ
リルメチル，３−テニル，５−イミダゾリルメチル，２
−ピラジニルメチル，２−ベンゾフラニルメチル，５−
ベンズイミダゾリルメチルが挙げられる。

【００４３】「フェニルもしくは低級アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいビニル基」とは、フェニル
基もしくは上記「低級アルコキシカルボニル基」で置換
されたビニル基を意味し、具体的には、フェニルビニ
ル、エトキシカルボニルビニルが挙げられる。

【００４４】「アリルオキシで置換された低級アルキル
基」とは、アリルオキシで置換されている低級アルキル
基を意味し、例えば、アリルオキシメチル、２−アリル
オキシエチル、３−アリルオキシプロピルが挙げられ
る。

【００４５】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、式（Ａｒ−１）においてＲ²及びＲ³が共に水素原子
であり、Ｒ⁴がメチル基、エチル基、プロピル基又はイ
ソプロピル基であるか、或いは式（Ａｒ−２）において
Ｒ²及びＲ³が共に水素原子であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が共に水
素原子又はいずれか一方がメチル基で他方が水素原子で
あり、ｈが１である化合物又はその生理的に許容される
酸付加塩であり、Ａ及びＸが前掲で定義したものと同じ
ものである化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
が挙げられる。

【００４６】さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）の
式（Ａ−３）において、ｑが０、１、２、３、又は４で
あり、Ｚが−ＣＨ₂−又は−Ｏ−であり、Ｒ¹¹が水素原
子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、
Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル基、フェニルもしくはＣ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシカルボニルで置換されていてもよいビニル基、
又はハロゲン，Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₄ ア
ルコキシで置換されていてもよいフェニル基又は該置換
基で置換されていてもよいベンジル基、或いはハロゲン
原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基であり（但
し、（１）Ｒ¹¹がハロゲン原子、シアノ基又はトリフル
オロメチル基であるとき、Ｚは−ＣＨ₂−であり、
（２）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ₂−である。）、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が直前で定義したものと同
じものである化合物及びその生理的に許容される酸付加
塩が挙げられる。

【００４７】上記化合物よりさらに好適な化合物として
は、式（Ｉ）において、Ｘが−ＮＨ−であり、他の置換
基が直前で定義したものと同じものである化合物及びそ
の生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。

【００４８】一層好適な化合物としては、式（Ｉ）の式
（Ａ−３）において、Ｚが−ＣＨ₂−又は−Ｏ−であ
り、Ｒ¹¹が水素原子、メチル基、エチル基、アセチル
基、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで
置換されていてもよいビニル基、ハロゲン，Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されていても
よいフェニル基又はハロゲンで置換されていてもよいベ
ンジル基、或いはハロゲン原子であり、ｑが０、１、
２、３、又は４であり（但し、（１）Ｒ¹¹がハロゲン原
子であるとき、Ｚは−ＣＨ₂−であり、（２）ｑが０の
とき、Ｚは−ＣＨ₂−である。）、他の置換基が直前に
述べたものと同じものである化合物又はその生理的に許
容される酸付加塩が挙げられる。

【００４９】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００５０】製法（ａ） 式（Ｉ）において、Ａが式（Ａ−１）及び（Ａ−３）で
表される化合物は、下記式（II）

【００５１】

【化１５】

【００５２】（式中、Ａｒ、及びＸは前掲と同じものを
意味する。）で表される化合物に、下記式（Ａ−１′)
、（Ａ−１″) 、（Ａ−３′) 又は（Ａ−３″) 、

【００５３】

【化１６】 Ｌ¹−（ＣＨ₂)p−Ｃ(Ｒ⁷)(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ （Ａ−１′)

【００５４】（式中、Ｌ¹はアルコールの反応性エステ
ル残基を意味し、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びｐは前掲と同じも
のを意味する。）、

【００５５】

【化１７】 Ｏ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)p'−Ｃ(Ｒ⁷)(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ （Ａ−１″)

【００５６】（式中、ｐ’は１、２、３、又は４を意味
し、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は前掲と同じものを意味す
る。）、

【００５７】

【化１８】 Ｌ¹−（ＣＨ₂)q−Ｚ−Ｒ¹¹ （Ａ−３′)

【００５８】（式中、Ｌ¹、Ｒ¹¹、Ｚ及びｑは前掲と同
じものを意味する。）、又は

【００５９】

【化１９】 Ｏ＝ＣＨ−（ＣＨ₂)q'−Ｚ−Ｒ¹¹ （Ａ−３″)

【００６０】（式中、ｑ’は１、２又は３を意味し、Ｒ
¹¹及びＺは前掲と同じものを意味する。）で表される化
合物を反応させることにより製造することができる。

【００６１】式Ｌ¹で表されるアルコールの反応性エス
テル残基としては、例えば塩素，臭素，ヨウ素のような
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ，ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールス
ルホニルオキシ基が挙げられる。

【００６２】式（II）の化合物と式（Ａ−１′) 又は式
（Ａ−３′) の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下
に行われる。使用する溶媒は原料化合物の種類等に従っ
て適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，トル
エン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエー
テル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エタノール，イソプロピルアルコールの
ようなアルコール類、アセトン，メチルエチルケトンの
ようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリ
コールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或
いは２種以上混合して用いられる。

【００６３】本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ
れ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエ
チルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチル
アミン，Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られるが、式（II）の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。Ｌ¹が塩素又は臭素であるときは、ヨウ化ナトリ
ウム，ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を
添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原
料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約200
℃、好ましくは約80℃〜約150 ℃である。

【００６４】また、式（II）の化合物と式（Ａ−１″)
又は式（Ａ−３″) の化合物との反応は、溶媒中又は無
溶媒下に行われる。使用する溶媒は原料化合物の種類等
に従って適宜選択されるべきであるが、例えば、上記で
挙げた溶媒が用いられる。

【００６５】本反応は水素化ホウ素ナトリウムや水素化
シアノホウ素ナトリウム又は水素雰囲気下に酸化白金等
の触媒の存在下に行われ、必要に応じて酸の存在下に行
われる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異
なるが、通常約０℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約1
80 ℃である。

【００６６】さらに、式（II）の化合物と式（Ａ−
１″) 又は式（Ａ−３″) の化合物との反応途中で生成
するイミニウム塩を取り出し、次いで前述の方法で還元
することもできる。

【００６７】以下に、式（II) の化合物の製造法につい
て説明する。

【００６８】式（II）においてＸが−ＮＨ−である化合
物（IIａ）及び式（II）の化合物は、例えば下記化２０
及び化２１で示される方法により製造することができ
る。

【００６９】

【化２０】

【００７０】（式中、Ｍ、Ｌ²及びＬ³はアミノ基の保護
基を意味するが、ＭとＬ²及びＭとＬ³はそれぞれ異なる
条件で脱保護されるアミノ基の保護基であり、Ａｒ及び
Ｌ¹は前掲と同じものを意味する。）

【００７１】

【化２１】

【００７２】（式中、Ｘ¹はＮＨ₂又はＯＨを意味し、Ａ
ｒ、Ｘ、Ｌ¹、Ｌ²及びＬ³は前掲と同じものを意味す
る。）

【００７３】化２０と化２１において、アミノ基の保護
基とは、加水分解又は加水素分解により脱離し得る保護
基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基として
は、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４
−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメ
チル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル
基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基と
しては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もし
くは４−クロロベンジルオキシカルボニル基等が挙げら
れる。

【００７４】加水分解は常法に従って行うことができ、
例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触
することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノ
ール，エタノール，イソプロパノールのようなアルコー
ル類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、水又はこれ
らの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸，臭
化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸のような鉱酸、ギ酸，酢
酸，トリフルオロ酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，メタ
ンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃
〜150 ℃である。

【００７５】また、加水素分解は常法に従って行うこと
ができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、水酸化
パラジウム、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又
はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存
在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、
例えばエタノール，メタノールのようなアルコール類、
水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度
は通常約０℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われ
る。

【００７６】上記化２０及び化２１の各工程における脱
保護以外の反応は、前記製法（ａ）並びに後記製法
（ｂ）及び（ｃ）に記載の方法に準じた方法で行うこと
ができる。

【００７７】式（Ａ−１′）、（Ａ−１″）、（Ａ−
３′) 及び（Ａ−３″) の化合物は市販されているか、
或いは公知の方法により製造することができる。

【００７８】製法（ｂ） 式（Ｉ）において、Ａが式（Ａ−２）で表される基であ
る化合物は、下記式(II)

【００７９】

【化２２】

【００８０】（式中、Ａｒ及びＸは前掲と同じものを意
味する。）で表される化合物と、下記式（Ａ−２′）

【００８１】

【化２３】 ＨＯ−ＣＯ−Ｒ¹⁰ （Ａ−２′）

【００８２】（式中、Ｒ¹⁰は前掲と同じものを意味す
る。）で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させることにより製造することができる。

【００８３】式（Ａ−２′）の化合物の反応性誘導体と
しては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエス
テル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸
クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体
例としてはｐ−ニトロフェニルエステル，ペンタクロロ
フェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステル，８−ヒドロキシキ
ノリンエステル，２−ヒドロキシフェニルエステルなど
が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混
合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としては
クロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチルのようなクロ
ル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸
ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混
合酸無水物，クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸ア
リールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，ピバリ
ン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられ
る。

【００８４】式（Ａ−２′）の化合物自体を用いる場合
には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェー
ト，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン，ジフェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン
酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることがで
きる。縮合剤として１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール，３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジ
ン−４（３Ｈ）−オン，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカルボキシイミド等を添加して反応さ
せてもよい。

【００８５】式（Ａ−２′）の化合物又はその反応性誘
導体と式（II）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒
下に行われる。使用する溶媒としては、前記製法（ａ）
のところで示した溶媒が挙げられるが、原料化合物等に
従って適宜選択されるべきである。本反応は必要に応じ
て塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、前記
製法（ａ）のところで示した塩基が挙げられるが、式
（II) の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温
度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約
-30 ℃〜約200 ℃、好ましくは約-10 ℃〜約150 ℃であ
る。

【００８６】式（Ａ−２′）の化合物は市販されている
か、或いは公知の方法により製造することができる。

【００８７】製法（ｃ） 式（Ｉ）において、Ａが式（Ａ−３）で、Ｚが−ＣＨ₂
−ある化合物は、下記式（III)

【００８８】

【化２４】

【００８９】（式中、Ｒ¹⁴は水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、フェニルで置換されていてもよ
いビニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいヘテロアリール基又は置換されていても
よいフェニル（低級）アルキル基、或いはハロゲン原子
又はトリフルオロメチル基を意味し、Ａｒ、Ｘ及びｑは
前掲と同じものを意味する。）で表される化合物を還元
することにより製造することができる。

【００９０】本反応で使用する還元剤としては、例えば
ジボラン、水素化アルミニウムリチウム及びそのアルコ
キシ錯体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化
ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢
酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリ
ウム等が挙げられる。本還元反応で使用する溶媒として
はジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキシ
エタン，ジオキサン，ジグライムのようなエーテル類、
トルエン，ベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メ
チレン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類が
挙げられ、還元剤の種類により選択される。反応温度は
還元剤の種類等により異なり、通常、約０℃〜約200 ℃
であるが、約10℃〜約150 ℃が好ましい。

【００９１】式（III)の化合物は、前記製法（ａ）及び
（ｂ）に準じた方法により製造することができる。

【００９２】製法（ｄ） 式（Ｉ）の化合物は、下記式（IV)

【００９３】

【化２５】 Ａｒ−ＣＯＯＨ （IV）

【００９４】（式中、Ａｒは前掲と同じものを意味す
る。）で表される化合物又はその反応性誘導体と、下記
式（Ｖ）

【００９５】

【化２６】 （式中、Ｘ¹はＮＨ₂又はＯＨを意味し、Ａは前掲と同じ
ものを意味する。）

【００９６】で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。

【００９７】本反応には製法（ｂ）に記載の方法を同様
に用いることができる。

【００９８】式（Ｖ）の化合物は、例えば下記化２７で
示される方法により製造することができる。

【００９９】

【化２７】

【０１００】（式中、Ｌ⁴はＬ¹又はＯＨを意味し、Ａ、
Ｍ、Ｘ、Ｌ¹及びＬ³は前掲と同じものを意味する。）

【０１０１】上記化２７の工程２は、前記製法（ａ）又
は製法（ｂ）或いは後記製法（ｅ）に記載の方法を用
い、また工程１及び工程３は前述の脱保護反応を用いて
行うことができる。

【０１０２】さらに、本発明の化合物は、以下に示す方
法によっても製造することができる。

【０１０３】式（Ｉ）においてＡがメチル基である化合
物は、式（II）の化合物を還元的メチル化することによ
り製造することができ、具体的に後記実施例５５に示
す。

【０１０４】式（Ｉ）においてＡがアリールメチル基又
はヘテロアリールメチル基である化合物は、式（II）の
化合物を還元的にアリールメチル化又はヘテロアリール
メチル化することにより製造することができ、具体的に
後記実施例５６に示す。

【０１０５】式（Ｉ）においてＡがヒドロキシ（低級）
アルキル基である化合物は、対応するエステル化合物を
還元することでも製造することができ、具体的に後記実
施例５７に示す。

【０１０６】上記各製法により生成する化合物は、クロ
マトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法により単離，
精製される。

【０１０７】式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，
反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ，水
酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離
塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に
従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこ
とができる。

【０１０８】以下に、本発明の代表的化合物及び市販の
シサプリド（化合物Ａ）の薬理作用についての試験結果
を示す。

【０１０９】試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ₄）受
容体結合試験 ５−ＨＴ₄受容体結合試験及び受容体膜標品の調製は、G
rossmanらの方法〔British J. Pharmacol.,109, 618-62
4 (1993)参照〕に準拠して行った。

【０１１０】Std-Hartley 系モルモット（体重300 〜40
0 g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し
た。得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes) 緩衝液(50
mM,pH 7.4, ４℃）を加え、テフロンホモジナイザーで
ホモジナイズし、48,000 x g（４℃）で10分間遠心分離
した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30
mgに対し１mlの割合で加えて懸濁し、受容体サンプル
とした。

【０１１１】アッセイチューブには、0.1 nMの [³H]-GR
113808、受容体サンプル、及び試験化合物又は30μM セ
ロトニンを含むヘペス緩衝液(50 mM, pH 7.4, ４℃）１
mlを37℃で30分間インキュベーションした。反応の停止
は、0.1 ％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワ
ットマンGF/Bフィルター上にブランデル セル ハーベ
スターを用いて急速濾過を行い、氷冷した 50 mM Tris-
HCl (pH 7.7) 4 ml で３回洗浄することにより行った。
フィルター上の放射活性は、ASC IIシンチレーターを加
え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
[³H]-GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特
異的結合に対する試験化合物の阻害率から50％阻害濃度
（ＩＣ₅₀）を求めた。結果を表１に示す。

【０１１２】

【表１】

【０１１３】^*実施例３の化合物を意味する（以下、同
様に実施例番号の化合物を意味する）。

【０１１４】上記試験から明らかなように、本発明の化
合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、５−ＨＴ
₄受容体に対して強力な親和性を示すので、消化管機能
改善薬として各種の疾患、治療等に伴う種々の消化器機
能異常の治療及び予防に用いることができる。具体的に
は、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰瘍、
胃神経症、胃下垂、術後の麻痺性イレウス、老人性イレ
ウス、胃切除後症候群、強皮症、糖尿病、食道・胆道系
疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨
満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び
予防に、また過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便
秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、排
尿障害、乳幼児下痢症の治療及び予防に用いることがで
きる。

【０１１５】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、通常0.1 〜50 mg/kg/ 日、好ましくは0.5 〜10 m
g/kg/ 日の範囲である。

【０１１６】式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、
かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具
体的には、例えば乳糖，イノシトール，ブドウ糖，マン
ニトール，デキストラン，ソルビトール，シクロデキス
トリン，デンプン，部分アルファー化デンプン，白糖，
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミ
ニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロース
ナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシ
メチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチル
セルロース，ゼラチン，アラビアゴム，プルラン，ヒド
ロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，アルギ
ン酸，アルギン酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステア
リン酸マグネシウム，タルク，トラガント，ベントナイ
ト，ビーガム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタ
ン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウ
ム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノ
リン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴー
ル，植物油，ロウ，水，プロピレングリコール，エタノ
ール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，クエ
ン酸，ベンジルアルコール，グルタミン酸，グリシン，
パラオキシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸プロピ
ル等が挙げられる。

【０１１７】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。

【０１１８】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。

【０１１９】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。

【０１２０】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。

【０１２１】〔置換基〕 Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｂｕ ：ブチル基、 Ｐｈ ：フェニル基。

【０１２２】〔再結晶溶媒〕 ＣＦ ：クロロホルム、 Ｅ ：エタノール、 ＥＡ ：酢酸エチル、 Ｍ ：メタノール。

【０１２３】参考例 Ａ―― １−メチルインドール−３−カルボニルクロリドの製
造：

【０１２４】１−メチルインドール-3−カルボン酸880m
g をテトラヒドロフラン70mlに溶解させ、塩化オキサリ
ル640mg を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留
去して粗製の目的物を得た。

【０１２５】参考例 １―― １−〔（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ジニルメチル〕−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピペリジンの製造：

【０１２６】（１） ４−アミノ−１−ベンジルピペリ
ジン 95 g をクロロホルム 600 ml に溶解後、二炭酸ジ
−ｔ−ブチル 109 gのクロロホルム 600 ml 溶液を氷冷
下にて滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２
回及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣に石油エーテル
を加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジ
ル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン
136 gを固体として得た。

【０１２７】（２） 上記生成物 70 g をエタノール 6
00 ml に溶解後、10％パラジウム炭素５g を加え、外温
約40℃で接触還元を行い脱ベンジル化した。理論量の水
素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減
圧で留去して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
ペリジン 48.6 g を固体として得た。 融点 155-158
℃

【０１２８】（３） １−ベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジンカルボン酸 26 g を塩化メチレン 200 m
l に溶解後、塩化チオニル 14.4 mlを室温下で滴下し
た。１時間加熱還流した後、溶媒及び過剰の塩化チオニ
ルを減圧で留去する。残渣に塩化メチレン 400 ml を加
えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）ピペリジン 20 g 及びトリエチルアミン
27 mlの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、水、10
％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン 39 g を
固体として得た。 融点 150-152 ℃（酢酸エチルから
再結晶）

【０１２９】（４） 上記生成物 16.5 g のテトラヒド
ロフラン170 ml懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラ
ヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液100 mlを滴
下後、室温にて13時間撹拌した。反応液にメタノール 1
00 ml を滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧で留
去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルで溶出・精製して目的物 13 g を固体として得た。 融点 130-132 ℃（酢酸エチルから再結晶）

【０１３０】参考例 ２―― ４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：

【０１３１】１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニルメチル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノピペリジン7.77g のエタノール30ml溶液に、氷冷
下で30％塩酸エタノール溶液15mlを加えた後、室温にて
５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣を水に溶か
し、炭酸カリウムを加え塩基性とした後、クロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して４−アミノ
−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジ
ニルメチル）ピペリジンを油状物として得た。

【０１３２】参考例 ３―― ４−ヒドロキシ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン：

【０１３３】（１） 参考例１（３）において、４−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりに４−
ヒドロキシピペリジンを用い、参考例１（３）と同様に
反応・処理して１−ベンジルオキシカルボニル−（４−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ピペリジン−４−カル
ボキサミドを得た。

【０１３４】（２） 上記生成物を参考例１（４）と同
様に反応・処理して４−ヒドロキシ−１−（１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリ
ジンを得た。

【０１３５】参考例 ４―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル〕ベン
ズアミドの製造：

【０１３６】（１） １−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ピペリジン 12.1 g に氷冷下で10％
塩化水素含有エタノール溶液60 ml を加えた後、室温で
１時間撹拌し、溶媒を減圧で留去した。残渣に塩化メチ
レン 100 ml を加えた後、氷冷下で４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシ安息香酸 5.3 g、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
5.4 g、トリエチルアミン 27 mlの順に加え、室温で３
時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（20：１）で溶出・精製して４−ア
ミノ−Ｎ−〔１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル〕−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド 10.2 g を得た。

【０１３７】（２） 上記生成物をクロロホルム 150 m
l に溶解し、アニソール 19 ml、メタンスルホン酸 11.
5 mlを加えた後、３時間加熱還流した。反応液を放冷
後、クロロホルムをデカンテーションにより除いた。残
渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層に炭酸
カリウムを加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の目的物を得
た。目的物は常法によりフマル酸で処理することにより
２フマル酸塩の結晶として得られた。 融点 187-189 ℃（エタノールから再結晶）

【０１３８】参考例 ５―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（４−ピペリジニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミドの製造：

【０１３９】（１） Synlett, 1993, 269-270に記載の
方法で製造したメチル ４−（アセチルアミノ）−５−
クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カ
ルボキシレート11.3g をメタノール−水（１：１）200m
l に懸濁し、氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液23ml
を滴下した。３時間加熱還流した後、溶媒を減圧で留去
した。残渣を水に溶かし、２Ｎ塩酸水溶液を加えた後、
析出した固体を濾取し、これを乾燥して４−アセチルア
ミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラ
ン−７−カルボン酸10.5g を固体として得た。

【０１４０】（２） 上記化合物 4.60gのジメチルホル
ムアミド60ml溶液に、Ｎ, Ｎ' −カルボニルジイミダゾ
ール2.92g を加え、室温にて30分撹拌した後、４−アミ
ノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジニルメチル）ピペリジンのジメチルホルムアミド30ml
溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧で留去
した後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水
の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧で留去し粗製の４−アセチルアミノ−Ｎ−［１−
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメ
チル）−４−ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミド11.3g
を油状物として得た。

【０１４１】（３） 上記生成物11.3g のメタノール52
ml溶液に、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液54mlを
滴下し、５時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧で留
去した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水
の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧で留去し粗製の４−アミノ−Ｎ−［１−（１−ベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−
４−ピペリジニル］−５−クロロ−２，３−ジヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミド7.59g を油状物
として得た。

【０１４２】（４） 上記生成物を参考例４（２）と同
様に反応・処理して目的物を得た。

【０１４３】参考例 ６―― １−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエートの
製造：

【０１４４】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ安息香酸4.0gのクロロホルム200ml 懸濁液に、室
温下で塩化チオニル88mlを滴下した。２時間加熱還流し
た後、溶媒を減圧で留去した。残渣に塩化メチレン200m
l を加えた後、４−ヒドロキシ−１−（１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン
6.6g及び４−ジメチルアミノピリジン3.9gの塩化メチレ
ン溶液を滴下した。室温で３時間撹拌後、反応液を水、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留
去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー［溶出液：クロロホルム−メタノール（20:
1）］で溶出・精製して１−（１−ベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート
4.0gを得た。

【０１４５】（２） 上記生成物を参考例４（２）と同
様に反応・処理して目的物を得た。

【０１４６】参考例 ７―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−( ４−メトキシベンゾイル）−４−ピペリジニル
メチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：

【０１４７】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１− (４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミド610m gと４−メトキシ安息
香酸220mg 、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフ
ォスフェート（BOP 試薬）710mg を塩化メチレン30mlに
溶解させ、トリエチルアミン0.33mlを滴下した後、室温
下、5 時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メタ
ノール 40 ：1 →20：1 ）で精製して目的物650mg を黄
色アモルファスとして得た。

【０１４８】（２） 上記目的物をエタノールに溶解
後、フマル酸150mg のエタノール溶液をを加え析出結晶
を濾取し、乾燥して目的物のフマル酸塩・１水和物520m
g を白色結晶として得た。 融点 １８７〜１８９℃（エタノールから再結晶）

【０１４９】実施例 １〜１３―― 参考例７の（１）における４−メトキシ安息香酸代わり
に対応するカルボン酸を用い、参考例７と同様に反応・
処理して下記化２８で表される表２の化合物を得た。

【０１５０】

【化２８】

【０１５１】

【表２】

【０１５２】参考例 ８―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔１−（１−ベンゾイル
−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル〕−２
−メトキシベンズアミドの製造：

【０１５３】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジ
ニル〕ベンズアミド610mg を塩化メチレン30mlに溶解
し、トリエチルアミン0.22mlを加えた後、塩化ベンゾイ
ル0.19mlを滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔（溶出液：クロロホルム−メタノー
ル（２０：１）〕で溶出・精製して目的物610mg を得
た。 融点 １１４℃〜１１６℃（エタノールから再結
晶）

【０１５４】実施例 １５〜２５―― 参考例８における塩化ベンゾイルの代わりに対応する酸
クロリド類又は無水トリフルオロ酢酸類を用い、参考例
８と同様に反応・処理して下記化２９で表される表３の
化合物を得た。

【０１５５】

【化２９】

【０１５６】

【表３】

【０１５７】実施例 ２６―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（３−エト
キシカルボニル−２−オキソプロピル）−４−ピペリジ
ニルメチル〕−４−ピペリジニル］−２−メトキシベン
ズアミドの製造：

【０１５８】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１−（４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミド610mg をメチルエチルケト
ン30mlに溶解し、炭酸カリウム220mg 、４−クロロアセ
ト酢酸エチル260mg を加えて10時間加熱還流した。反応
液を放冷後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム
−メタノール 25 ：１→10：１）で精製して目的物560m
g を黄色油状物として得た。

【０１５９】（２） 上記目的物540mg をエタノールに
溶解後、フマル酸250mg のメタノール溶液を加え析出結
晶を濾取し、乾燥して目的物のフマル酸塩・1/4 水和物
330mgを白色結晶として得た。 融点 １４６〜１４８
℃（エタノールから再結晶）

【０１６０】実施例 ２７〜３３―― 実施例２６（１）における４−クロロアセト酢酸エチル
の代わりに対応するハロゲン化合物を用い、実施例２６
と同様に反応・処理して下記化３０で表される表４の化
合物を得た。なお、実施例３０の化合物は、実施例２６
の（１）と同様に反応・処理して遊離塩基の水和物とし
て得た。

【０１６１】

【化３０】

【０１６２】

【表４】

【０１６３】COPh-4-Clは４−クロロベンゾイル基を意
味する。

【０１６４】実施例 ３４〜４９―― 実施例２６の（１）における４−クロロアセト酢酸エチ
ルの代わりに対応するハロゲン化合物を用い、実施例２
６と同様に反応・処理して下記化３１で表される表５の
化合物を得た。なお、実施例３４、３５、３８及び４９
の化合物は、実施例２６（１）と同様に反応・処理して
遊離塩基として得た。

【０１６５】

【化３１】

【０１６６】

【表５】

【０１６７】Ph-4-Fは４−フルオロフェニル基を意味す
る。

【０１６８】参考例 ９―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−( ４−メトキシメチル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：

【０１６９】参考例７の（１）における４−メトキシ安
息香酸代わりに対応するカルボン酸を用い、参考例７と
同様に反応・処理して目的物を得た。 融点 ２０９〜２１１℃（エタノールから再結晶）

【０１７０】参考例 １０―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−〔２−（４−メトキシエチル）〕−４−ピペリジ
ニルメチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製
造：

【０１７１】参考例７の（１）における４−メトキシ安
息香酸代わりに対応するカルボン酸を用い、参考例７と
同様に反応・処理して目的物を得た。 融点 １８４〜１８６℃（エタノールから再結晶）

【０１７２】参考例 １１―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
（１−アセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペ
リジニル］ベンズアミドの製造：

【０１７３】参考例８における塩化ベンゾイルの代わり
に対応する酸クロリド類又はクロル炭酸エチル類を用
い、参考例８と同様に反応・処理して目的物のフマル酸
塩を得た。 融点 ２２９〜２３１℃（エタノールから
再結晶）

【０１７４】実施例 ５０―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−４−ピペリジ
ニルメチル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製
造：

【０１７５】（１） 実施例６で製造された４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−〔１−（２−
ピリジルアセチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−
ピペリジニル］ベンズアミドをテトラヒドロフラン40ml
に溶解させた後、氷冷下で1Mボラン−テトラヒドロフラ
ン溶液6.7ml を滴下後、室温にて59時間撹拌した。反応
液にメタノール 7mlを滴下し、３時間加熱還流した。減
圧で溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解した後、
水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メ
タノール 15 ：1 →クロロホルム−メタノール−アンモ
ニア水 100 ：10：1 ）にて精製することにより目的物
430mg を黄色固体として得た。

【０１７６】（２） 上記目的物410mg をエタノールに
溶解後、フマル酸190mg のメタノール溶液を加え析出結
晶を濾取し、乾燥して目的物の２フマル酸塩・1/4 水和
物360mg を白色結晶として得た。 融点 １８４〜１８６℃（メタノール−エタノールから
再結晶）

【０１７７】実施例 ５１〜５４―― 実施例６の化合物の代わりにそれぞれ実施例７、参考例
９〜１１の化合物を用い、実施例５０と同様に反応・処
理して下記化３２で表される表６の化合物を得た。

【０１７８】

【化３２】

【０１７９】

【表６】

【０１８０】実施例 ５５―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（１−メチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕ベンズアミドの製造：

【０１８１】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１− (４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミド610mg をメタノール20mlに
溶解させ、37％ホルマリン130mg と酢酸0.2ml を加え
た。氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウム130mg を加
えた後、２時間撹拌した。水約2ml を加えた後、減圧で
溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、クロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧で溶媒を留去した。残渣を塩基性の
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロ
ホルム）にて溶出・精製して４−アミノ−５−クロロ−
２−メトキシ−Ｎ−〔１−（１−メチル−４−ピペリジ
ニルメチル）−４−ピペリジニル〕ベンズアミド530mg
をアモルファスとして得た。

【０１８２】（２） 上記目的物をエタノールに溶解
後、フマル酸310mg のエタノール溶液を加え析出結晶を
濾取し、乾燥して目的物の２フマル酸塩・１／４水和物
700mg を白色結晶として得た。 融点 ２１４〜２１６
℃（エタノールから再結晶）

【０１８３】実施例 ５６―― ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−
〔１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジニルメチ
ル〕−４−ピペリジニル］ベンズアミドの製造：

【０１８４】（１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−〔１− (４−ピペリジニルメチル）−４−
ピペリジニル〕ベンズアミド610mg とピリジン-3−カル
ボキサルデヒド170mg 、酢酸0.2ml をメタノール20mlに
溶解させた後、氷冷下、水素化シアノホウ素ナトリウム
130mg を加え、室温下、４時間撹拌した。反応液に水約
2ml を加えた後、減圧で溶媒を留去した。残渣に水を加
えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を留
去した。残渣を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム）にて溶出・精製して４
−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−〔１
−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジニルメチル〕
−４−ピペリジニル］ベンズアミド430mg をアモルファ
スとして得た。

【０１８５】（２） 上記目的物をエタノールに溶解
後、フマル酸210mg のエタノール溶液を加え析出結晶を
濾取し、乾燥して目的物の3/2 フマル酸塩440mg を白色
結晶として得た。 融点 ２２８〜２３０℃（エタノー
ルから再結晶）

【０１８６】実施例 ５７―― ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−〔１−( ４−ヒド
ロキシブチル）−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペ
リジニル］−２−メトキシベンズアミドの製造：

【０１８７】（１） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
［１−〔１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４
−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−２−メ
トキシベンズアミド1.68g をテトラヒドロフラン10mlに
溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム260mg 、塩化
リチウム290mg を加えた後、エタノール20mlを滴下し
た。氷冷下２時間撹拌し、さらに室温で24時間撹拌し
た。減圧で溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルム
で抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。残渣を
塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム）にて溶出・精製して４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−［１−〔１−（４−ヒドロキシブチル）
−４−ピペリジニルメチル〕−４−ピペリジニル］−２
−メトキシベンズアミド600mg をアモルファスとして得
た。

【０１８８】（２） 上記目的物580mg をエタノールに
溶解後、フマル酸300mg のメタノール溶液を加え析出結
晶を濾取し、乾燥して目的物の5/4 フマル酸塩・１水和
物360mg を白色結晶として得た。 融点 １９８〜２００℃（メタノール−エタノールから
再結晶）

【０１８９】製剤例 １：―― 錠剤の製造： ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（１−メチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕ベンズアミド・２フマル酸塩・１／４水和物
（実施例５５の化合物）（５ g）、乳糖（80 g）、トウ
モロコシデンプン（30 g）、結晶セルロース（25 g）、
ヒドロキシプロピルセルロース（3 g ）、軽質無水ケイ
酸（0.7 g ）、及びステアリン酸マグネシウム（1.3 g
）。

【０１９０】上記成分を常法により混合、造粒し、１錠
あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。

【０１９１】製剤例 ２：―― カプセル剤の製造： ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（１−メチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕ベンズアミド・２フマル酸塩・１／４水和物
（実施例５５の化合物）（10 g）、乳糖（160 g ）、ト
ウモロコシデンプン（22 g）、ヒドロキシプロピルセル
ロース（3.5 g ）、軽質無水ケイ酸（1.8 g ）、及びス
テアリン酸マグネシウム（2.7 g ）。

【０１９２】常法により、上記成分を混合、造粒し、10
00カプセルに充填する。

【０１９３】製剤例 ３：―― 散剤の製造： ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔１−
（１−メチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリ
ジニル〕ベンズアミド・２フマル酸塩・１／４水和物
（実施例５５の化合物）（10 g）、乳糖（960 g ）、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（25 g）、及び軽質無水ケ
イ酸（5 g ）。

【０１９４】常法により、上記成分を混合した後、散剤
に製する。

【０１９５】製剤例 ４：―― 注射剤の製造（１００
０アンプルあたり）：

【０１９６】

【表７】

【０１９７】４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−〔１−（１−メチル−４−ピペリジニルメチル）−
４−ピペリジニル〕ベンズアミド・２フマル酸塩・１／
４水和物（実施例５５の化合物）及びソルビトールを注
射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全
量調製する。この溶液をメンブランフィルター（0.22μ
m ）で濾過し、濾液を2 mlアンプル中に充填し、次いで
これを121 ℃で20分間滅菌する。

【０１９８】

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は５−ＨＴ₄受容体に対して強力な親和性を示すので、
消化管機能改善薬として各種の疾患、治療等に伴う種々
の消化器機能異常の治療及び予防に用いることができ
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/14 409/14 (72)発明者 吉田 直之 大阪府堺市御池台２丁６番15−207号 (72)発明者 森影 一夫 大阪府吹田市山手町２丁目16番39号 (72)発明者 森影 幸子 大阪府吹田市山手町２丁目16番39号

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその
   生理的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）又は（Ａｒ−２）を
   意味し、 【化２】 （式中、Ｒ¹はハロゲン原子を意味し、Ｒ²は水素原子又
   は低級アルキル基を意味し、Ｒ³は水素原子、低級アル
   キル基又は低級アルカノイル基を意味し、Ｒ⁴は水素原
   子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は
   異なって、それぞれ水素原子又は低級アルキル基を意味
   し、ｈは１、２又は３を意味する。）Ｘは−ＮＨ−又は
   −Ｏ−を意味し、Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）又
   は（Ａ−３）で表される基を意味する。 【化３】 −（ＣＨ₂)p−Ｃ(Ｒ⁷)(Ｒ⁸)−ＣＯＲ⁹ （Ａ−１） （式中、ｐは０、１、２、３、４又は５を意味し、Ｒ⁷
   は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボ
   ニル基を意味し、Ｒ⁸は水素原子又は低級アルキル基を
   意味し、Ｒ⁹は低級アルコキシ基、置換されていてもよ
   いフェニル基又は低級アルコキシカルボニルで置換され
   た低級アルキル基を意味する。） 【化４】 −ＣＯ−Ｒ¹⁰ （Ａ−２） （式中、Ｒ¹⁰は置換されていてもよいフェニル（低級）
   アルキル基、置換されていてもよいフェノキシ（低級）
   アルキル基、アリルオキシで置換された低級アルキル
   基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和され
   た単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロアルキル基、
   低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリ
   ールで置換された低級アルキル基又は−（ＣＨ₂)ｎ−Ｎ
   ＨＣＯＮ(Ｑ¹)(Ｑ²）を意味し、ここにおいてＱ¹及びＱ
   ²は同一又は異なって低級アルキル基或いはＱ¹及びＱ²
   が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペ
   リジン環、非置換もしくは置換ピペラジン環又はモルホ
   リン環を形成してもよく、ｎは１、２又は３を意味す
   る。 【化５】 −（ＣＨ₂)q−Ｚ−Ｒ¹¹ （Ａ−３） （式中、ｑは０、１、２、３、又は４を意味し、Ｚは−
   ＣＨ₂−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ¹¹は水素原子、低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基、低級アルカノイル基；フ
   ェニルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されて
   いてもよいビニル基；置換されていてもよいフェニル
   基、置換されていてもよいヘテロアリール基又は置換さ
   れていてもよいフェニル（低級）アルキル基、或いはハ
   ロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基を意味
   する。但し、（１）Ｒ¹¹がハロゲン原子、シアノ基又は
   トリフルオロメチル基であるとき、Ｚは−ＣＨ₂−であ
   り、（２）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ₂−である。）〕
2. 【請求項２】 式（Ａｒ−１）においてＲ²及びＲ³が共
   に水素原子であり、Ｒ⁴がメチル基、エチル基、プロピ
   ル基又はイソプロピル基であるか、或いは式（Ａｒ−
   ２）においてＲ²及びＲ³が共に水素原子であり、Ｒ⁵及
   びＲ⁶が共に水素原子又はいずれか一方がメチル基で他
   方が水素原子であり、ｈが１である請求項１記載の化合
   物又はその生理的に許容される酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｘが−ＮＨ−である請求項２記載の化合
   物又はその生理的に許容される酸付加塩。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化
   合物又はその生理的に許容される酸付加塩を含有する医
   薬組成物。