HK1060565B

HK1060565B - 用作半光氨酸蛋白酶可逆抑制劑的螺雜環腈

Info

Publication number: HK1060565B
Application number: HK04103580.6A
Authority: HK
Inventors: 尤尼斯．贝卡利; 尤金.R.希基; 刘为民; 尤萨．R．帕特尔; 丹尼斯．M．斯佩罗; 孙三兴; 戴维．S．汤姆森; 扬西．D．沃德; 埃里克．R．R．扬
Original assignee: 贝林格尔.英格海姆药物公司
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-03-14
Publication date: 2007-06-08

Description

用作半光氨酸蛋白酶可逆抑制剂的螺杂环腈

相关的申请资料

本申请是2000年9月8日提交的序号为09/655,351的美国申请的部分继续申请。

技术领域

本发明涉及脒基与胍基的肽化合物，其具有用作半光氨酸蛋白酶抑制剂的活性。该化合物是半光氨酸蛋白酶组织蛋白酶S，K，F，L和B的可逆抑制剂，因此可用于治疗自身免疫疾病及其他疾病。本发明还涉及制备这种化合物以及包含这种化合物的药物组合物的方法。

背景技术

在半光氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族中，组织蛋白酶S和组织蛋白酶K是木瓜蛋白酶族的成员。木瓜蛋白酶族是半光氨酸蛋白酶中最大的族，并且包括诸如组织蛋白酶B，H，K，L，O和S等蛋白酶类(A.J.Barrett等，1996，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，1)。半光氨酸蛋白酶在人体生物学及包括动脉粥样硬化、肺气肿、骨质疏松症、慢性炎症和免疫失调的疾病中具有重要的作用(H.A.Chapman等，1997，Ann.R_ev.Physiol.，59，63)。组织蛋白酶S在调节抗原递呈和免疫性中起关键作用(H.A.Chapman，1998，Current Opinion in Immunology，10，93；R.J.Riese等，1998，J.Clin.Invest.，101，2351；R.J.Riese等，1996，Immunity，4，357)。组织蛋白酶S缺乏的小鼠具有受损的不变量链降解，导致抗原递呈减少和生发中心的形成，并且降低对胶原蛋白诱发的关节炎的敏感性，表明了组织蛋白酶S抑制剂的治疗潜力(G.Shi等，1999，Immunity，10，197；T.Y.Nakagawa等，1999，Immunity，10，207)。

免疫应答的专一性依赖于外来蛋白的加工和细胞表面抗原肽的递呈。抗原肽与II类MHC结合起来递呈，II类MHC是表达在造血细胞系中某些抗原递呈细胞如B细胞、巨噬细胞和树突状细胞中的异二聚体糖蛋白。抗原到效应细胞诸如T细胞的递呈是非自我识别的基本步骤，并由此启动免疫应答。

最近表明，II类MCH杂二聚体在细胞内与称为不变链的第三分子结合。不变链促进II类转运到内体室，并且加载抗原之前使II类蛋白质稳定。不变链在抗原结合沟中直接与II类二聚物相互作用，因此必须进行蛋白水解(proteolyzed)并除去，否则就不能加载和递呈抗原。当前研究认为，不变链通过组织蛋白酶S有选择地进行蛋白水解，其在细胞内与II类MCH复合物隔开。组织蛋白酶S将不变链降解成称之为CLIP的小肽，其占据抗原结合沟。CLIP通过II类MCH与HLA-DM的相互作用从II类MCH中释放出来，因而释放II类MCH的MHC类分子与抗原肽结合。然后，II类MCH-抗原复合物转运到细胞表面递呈给T细胞，并启动免疫应答。

组织蛋白酶S通过从不变链到CLIP的分解蛋白降解，在免疫应答的产生中提供了基本的步骤。于是，借助于组织蛋白酶S，通过防止不变链降解进而抑制抗原递呈，为免疫调节提供了一种机制。长期以来，一直希望将抗原-特异性免疫应答的控制作为自身免疫性疾病的有效和安全的治疗方法。这种疾病包括克罗恩氏疾病和关节炎，以及其他的T细胞介导的免疫反应(C.Janeway和P.Travers，1996，Immunobiology，The Immune System inHealth and Disease，Chapter 12)。而且，具有宽pH专一性的组织蛋白酶S已经牵涉到多种涉及细胞外蛋白水解作用的其它疾病，如阿尔茨海默疾病(U.Muller-Ladner等，1996，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，87)，动脉粥样硬化(G.K.Sukhova等，1998，J.Clin.Invest.，102，576)和子宫内膜异位(WO 9963115，1999)。

已经在肺部过敏的小鼠模型中发现，组织蛋白酶S抑制剂阻止IgE效价的升高和嗜酸性粒细胞在肺中渗透，这暗示组织蛋白酶S可能涉及哮喘(R.J.Riese等，J.Clin.Investigation，1998，101，2351)。

已经在巨噬细胞中发现另一半光氨酸蛋白酶-组织蛋白酶F，其也与抗原加工相关。已经假定在亢奋的肺巨噬细胞及其它可能的抗原递呈细胞中的组织蛋白酶F可以在呼吸道炎症中起一定的作用(G.-P.Shi等，J.Exp.Med.，2000，191，1177)。

已经发现另一半光氨酸蛋白酶-组织蛋白酶K高度地表达在破骨细胞中，并且降解骨胶原及其它骨基质蛋白。已经表明，组织蛋白酶K抑制剂抑制小鼠中的骨吸收。因此，组织蛋白酶K可以在折骨的骨吸收中起作用，而且组织蛋白酶K抑制剂可用于治疗涉及骨吸收的疾病，如骨质疏松症(F.Lazner等，Human Molecular Genetics，1999，8，1839)。

半光氨酸蛋白酶的特点在于具有半胱氨酸残基，位于用作亲核试剂的活性部位。该活性部位还包含组氨酸残基。组氨酸上的咪唑环用作在该活性部位半胱氨酸上产生硫醇盐的基础，同时增加其亲核性。当底物被蛋白酶识别出来时，则要断裂的酰胺键指向该活性部位，在活性部位，硫醇盐进攻羰基碳形成酰基-酶中间体并裂开酰胺键，释放出胺。随后，水裂解酰基-酶物质，使酶得到再生，同时释放底物的另一个裂解产物-羧酸。

半光氨酸蛋白酶抑制剂包含能与活性部位半胱氨酸可逆或不可逆反应的官能团。已经描述过的关于半光氨酸蛋白酶抑制剂的反应性官能团的实例(D.Rasnick，1996，Perspectives in Drug Discovery and Design，6，47)包括肽基重氮甲烷，环氧化物，单氟代烷烃和酰氧基甲烷，其使半胱氨酸硫醇不可逆地烷基化。其它不可逆的抑制剂包括Michael受体，诸如肽基乙烯基酯及其它羧酸衍生物(S.Liu等，J.Med Chem.，1992，35，1067)和乙烯砜(J.T.Palmer等，1995，J.Med Chem.，38，3193)。

与活性部位半胱氨酸形成可逆复合物的反应性官能团包括肽基醛(R.P.Hanzlik等，1991，Biochim.Biophys.Acta.，1073，33)，其为非选择性的，同时抑制半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶以及其它亲核试剂。肽基腈(R.P.Hanzlik等，1990，Biochim.Biophys.Acta.，1035，62)的反应性比醛小，因此对更亲核的半光氨酸蛋白酶更具选择性。还报导过各种各样的反应性酮是半光氨酸蛋白酶的可逆抑制剂(D.Rasnick，1996，ibid)。除了与活性部位亲核的半胱氨酸反应之外，反应性的酮还与水反应，形成可以作为过渡状态抑制剂的半缩酮。

已经报告过组织蛋白酶S抑制剂的实例。J.L.Klaus等(WO 9640737)描述了包括组织蛋白酶S的半光氨酸蛋白酶的可逆抑制剂，其包含乙二胺。在Palmer等人的美国专利5,776,718中，最宽泛地公开了蛋白酶抑制剂，其包含通过两个碳原子的链与吸电子基团(EWG)相连的靶向基团。本申请的化合物在结构上是清楚的，因此可从5,776,718专利中排除，其具体的实施方案较现有技术中最接近的化合物具有意想不到的更大的活性。组织蛋白酶S抑制剂的其它实例已经由Altmann等人报导过(WO 9924460，1999)，其中描述了宣称具有如同组织蛋白酶B，K，L和S抑制剂之活性的二肽腈。该WO出版物没有公开P3位置具有胍基或者脒基结构的任何化合物。

另外的肽基腈已经作为蛋白酶抑制剂报导过。例如，B.A.Rowe等人(US5,714,471)描述了腈和酮杂环作为蛋白酶抑制剂用于治疗神经变性疾病。B.Malcolm等人(WO 9222570)报导了肽基腈作为细小核糖核酸病毒蛋白酶的抑制剂。B.J.Gour-Salin(Can.J.Chem.，1991，69，1288)和T.C.Liang(Arch.Biochim.Biophys.，1987，252，626)描述了肽基腈作为木瓜蛋白酶的抑制剂。

可逆的抑制剂比不可逆的抑制剂提供更具吸引力的疗法。甚至对于特定的蛋白酶具有高特异性化合物也能结合非目标酶。因此不可逆的化合物可以永久地灭活非目标酶，同时增加毒性。而且，目标酶的钝化引起的任何有毒作用可以通过可逆的抑制剂来减轻，并且可以通过改变或降低剂量容易地得到补救。最后，由不可逆抑制剂进行的酶的共价修饰可以通过作为半抗原而潜在地产生抗体反应。

根据以上所述，明确需要可逆和有选择地抑制诸如组织蛋白酶S和组织蛋白酶K的半光氨酸蛋白酶的化合物，以用于这些蛋白酶使疾病加剧的适应症。

发明简述

因此，本发明的目的是提供如本文中式(Ia)和(Ib)所示的新化合物，其可逆地抑制半光氨酸蛋白酶组织蛋白酶S，K，F，L和B。本发明的进一步目的是提供治疗因这些半光氨酸蛋白酶而加重的疾病和病理症状的方法，例如但不限于类风湿性关节炎，多发性硬化，哮喘，和骨质疏松症。本发明的更进一步的目的是提供制备上述新的化合物的方法。

本发明的详细说明

提出的本发明的半光氨酸蛋白酶抑制剂的作用机理为该抑制剂包含能与活性部位半胱氨酸(可逆或者不可逆)反应的官能团。该反应性官能团连接在肽或肽仿造物上，其可被蛋白酶周围的活性部位区域识别和容纳。该抑制剂的反应性官能团及剩余部分的性质决定其对特定蛋白酶的选择程度和效力。

假定该活性部位在半光氨酸蛋白酶中是类似的，则可以预期给定种类的抑制剂可能具有抵抗一种以上的半光氨酸蛋白酶的活性。还可以预期的是，由于个别半光氨酸蛋白酶之间的结构差异，本发明的不同的化合物也许具有不同的抵抗不同的半光氨酸蛋白酶的效力。如此，还可以预期本发明的一些化合物在治疗半光氨酸蛋白酶介导的疾病中是最有效的，其可以最有效地抑制半光氨酸蛋白酶。本文所公开的特定化合物的抗半光氨酸蛋白酶如组织蛋白酶S，K，F，L和B的活性可以通过筛选来确定，详见标题为“生物学特性的评价”的部分。

因此，本发明的第一总体方面提供式(Ia)和(Ib)的化合物：

其中：

Het为

氮杂环庚烷基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环庚烷基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，四氢呋喃基，氧杂环丁烷基，氮杂环辛烷基，氧杂环辛烷基，1，3-二氮杂环辛烷基，1，4-二氮杂环辛烷基，1，5-二氮杂环辛烷基，1，3-二氧杂环辛烷基，1，4-二氧杂环辛烷基，1，5-二氧杂环辛烷基，1，3-氧氮杂环辛烷基，1，4-氧氮杂环辛烷基，1，5-氧氮杂环辛烷基，1，3-二氮杂环庚烷基，1，4-二氮杂环庚烷基，1，3-二氧杂环庚烷基，1，4-二氮杂环庚烷基，1，3-氧氮杂环庚烷基，1，4-氧氮杂环庚烷基，1，2-硫氮杂环辛烷基-1，1-二氧化物，1，2，8-硫二氮杂环辛烷基-1，1-二氧化物，1，2-硫氮杂环庚烷基-1，1-二氧化物，1，2，7-硫二氮杂环庚烷基-1，1-二氧化物，四氢苯硫基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，哌嗪基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，吡唑烷基，二氢_唑基，二氢噻唑基，二氢咪唑基，异_唑啉基，_唑烷基，1，2-硫氮杂环壬烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮杂环壬烷基-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物，咪唑烷基-2，4-二酮，咪唑烷基，吗啉基，二_烷基，四氢吡啶基，硫代吗啉基，噻唑烷基，二氢吡喃基，二噻烷基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，二氢吲哚基，八氢喹嗪基，二氢中氮茚基，八氢中氮茚基，八氢吲哚基，十氢喹唑啉基，十氢喹喔啉基，1，2，3，4-四氢喹唑啉基或1，2，3，4-四氢喹喔啉基；

C₆-C₁₀的桥双环，其中的一个或多个碳原子任选地被选自N，O和S的杂原子所代替；

每个环任选地被一个或多个R₅所取代；

R₁是化学键，氢，C_1-10烷基，C_1-10烷氧基，芳氧基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷氧基，芳基，苯甲基，四氢化萘基，茚基，2，3-二氢化茚基，C_1-10烷基磺酰基C_1-10烷基，C_3-8环烷基磺酰基C_1-10烷基，芳基磺酰基C_1-10烷基，选自下列的杂环基：氮杂环庚烷基，氮杂环辛烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，异_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，四唑基，吡唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异_唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，喹唑啉基，四氢喹唑啉基，苯并_唑基和喹喔啉基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的那些杂环基的杂环氧基，羟基或氨基；其中R₁任选地被一个或多个R_a所取代；

R_a是化学键，C_1-10烷基，C_3-8环烷基，芳基，四氢化萘基，茚基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，苯并异_唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-10烷氧基，C_1-10烷酰基，C_1-10烷酰氧基，芳氧基，苄氧基，C_1-10烷氧羰基，芳氧羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基单取代或二取代，

或者R_a是C_1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的C_1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的芳硫基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，

或者R_a是C_1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C_1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代的氨基，

或者R_a是卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，R_a可以任选地被一个或多个R_b进一步地取代；

条件是R₁和R_a不能同时为化学键；

R_b是C_1-6饱和或不饱和的支链或直链的碳链，任选部分或完全卤化，其中一个或多个碳原子任选地被O，N，S(O)，S(O)₂或者S所代替，而且其中所述的链任选独立地被1～2个氧基，-NH₂，或者一个或多个C_1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代；

或者R_b是C_3-6环烷基，芳基，芳氧基，苄氧基，卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，单C_1-5烷基氨基，二C_1-5烷基氨基，羧酰胺，脒基或者胍基；

R₂是氢或者C_1-3烷基；

R₃是化学键，氢，C_1-10烷基，C_2-10烯烃，C_3-8环烷基，芳基C_1-5烷基或者芳基，其中R₃任选地被一个或多个R_c所取代；

R_c是C_1-10烷基，C_3-8环烷基，芳基，2，3-二氢化茚基，茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，十氢化萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，二氢苯并呋喃基，八氢苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-10烷氧基，芳氧基，C_1-10烷酰基，芳酰基，C_1-10烷氧羰基，芳氧羰基，C_1-10烷酰氧基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中氮原子可独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R_c是C_1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的C_1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的芳硫基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，

或者R_c是C_1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C_1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代的氨基，

或者R_c是卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基，R_c可以任选地被一个或多个R_d进一步地取代；

R_d是C_1-5烷基，C_3-6环烷基，芳基，芳基C_1-5烷基，C_1-5烷氧基，芳氧基，芳基C_1-5烷氧基，芳酰基，氨基，卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基；

R₂和R₃与连接它们的碳一起任选地结合形成非芳香性的5-7员环烷基或者杂环；

每个R₄独立地为氢，羟基或者C_1-3烷基；

R₅是化学键，氢，羰基，C_1-10烷基，C_1-10烷氧基C_1-10烷基，C_1-10烷基氨基C_1-10烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的C_1-10烷基硫基C_1-10烷基，C_1-10烷氧基，芳氧基，C_3-8环烷基，芳基，苯甲基，四氢化萘基，茚基，2，3-二氢化茚基，C_3-7环烷基磺酰基C_1-5烷基，芳基磺酰基C_1-5烷基，杂环基，该杂环基选自吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，四氢吡喃基，硫代吡喃基，四氢硫代吡喃基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，异_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基(pyridizinyl)，四唑基，三唑基，吡唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，喹唑啉基，四氢喹唑啉基，苯并_唑基和喹喔啉基，其中的杂环基部分选自本文该段落中所述的杂环基的杂环氧基，C_1-10烷酰基，芳酰基，C_1-10烷酰氧基，苄氧基，C_1-10烷氧基羰基，芳基C_1-5烷氧基羰基，芳氧羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R₅是C_1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的C_1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的芳硫基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，

或者R₅是C_1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C_1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代的氨基，

或者R₅是卤素，羟基，氧代，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，R₅可进一步任选地被一个或多个R_e所取代；

R_e是C_1-10烷基，C_1-10烷氧基C_1-10烷基，C_1-10烷基氨基C_1-10烷基，其中的硫原子可被氧化成亚砜或者砜的C_1-10烷基硫基C_1-10烷基，C_1-10烷氧基，C_3-8环烷基，芳基，四氢化萘基，茚基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，硫代吡喃基，四氢硫代吡喃基，吡喃基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，苯并异_唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-10烷酰基，芳酰基，C_1-10烷酰氧基，芳氧基，苄氧基，C_1-10烷氧羰基，芳基C_1-3烷氧基羰基，芳氧羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R_e是C_1-10烷酰基氨基，芳酰基氨基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的C_1-10烷硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜的芳硫基，其中的任何氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或者喹喔啉基取代的脲基，

或者R_e是C_1-10烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-10烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C_1-10烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-10烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-10烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代的氨基，

或者R_e是卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，R_e可以任选地被一个或多个R_f进一步地取代；

R_f是C_1-5烷基，C_3-6环烷基，甲苯磺酰基，C_1-5烷氧基，芳基，芳氧基，苄氧基，卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基；

R₆是

氢，羟基，腈或者

C_1-6饱和或不饱和的支链或直链的碳链，其任选部分或全部被卤化，其中一个或多个碳原子任选地被O，NH，S(O)，S(O)₂或者S所代替，而且其中所述的链任选独立地被1～2个氧基，-NH₂，一个或多个C_1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，异_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，苯并_唑基或者喹喔啉基所取代；

其中式(Ia)或(Ib)中的R₁和R₆任选形成4～8员单环或7～12员多环杂环系统，每个环为芳香性或非芳香性的，其中每个杂环任选被一个或多个R₇所取代；

每个R₇和R₈独立地为：

C_1-5烷基链，其任选被一个或两个N，O或S(O)_m所中断，并且任选被1～2氧基，氨基，羟基，卤素，C_1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，异_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，苯并_唑基或者喹喔啉基所取代，

芳基，芳氧基，芳酰基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，C_1-5烷酰基，C_1-5烷氧基羰基，芳氧基羰基，苄氧基羰基，C_1-5烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-5烷基硫基，芳基硫基C_1-5烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-5烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，C_3-6环烷基和苄氧基

每个前述基团任选被卤化，

卤素，羟基，氧基，羧基，腈，硝基或NH₂C(O)-；

m为0，1或2；

X为＝O，＝S或＝N-R₆，其中R₆的定义同上，以及

其药学上可接受的衍生物。

本发明的另一实施方案提供了上面直接说明的式(Ia)和式(Ib)的化合物，其中：

Het为哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，四氢呋喃基，氧杂环丁烷基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，哌嗪基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，八氢中氮茚基，八氢喹嗪基，十氢喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，二氢_唑基，1，2-硫氮杂环壬烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮杂环壬烷基-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物，咪唑烷基，吡唑烷基或选自下列的桥双环：氮杂二环[3.2.1]辛烷，氮杂二环[2.2.1]庚烷，氮杂二环[2.2.2]辛烷，氮杂二环[3.2.2]壬烷，氮杂二环[2.1.1]己烷，氮杂二环[3.1.1]庚烷，氮杂二环[3.3.2]癸烷和2-氧杂或2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷；

每个环被一个或多个R₅所取代；

R₁为化学键，氢，C_1-7烷基，C_1-7烷氧基，C_3-7环烷基，芳氧基，苯基，苄基，萘基，四氢化萘基，C_1-7烷基磺酰基C_1-7烷基，C_3-7环烷基磺酰基C_1-7烷基，芳基磺酰基C_1-7烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，异_唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并异_唑基，苯并_唑基或氨基；其中R₁任选被一个或多个R_a所取代；

R_a为化学键，C_1-7烷基，C_3-6环烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-7烷氧基，C_1-7烷酰基，C_1-7烷酰氧基，芳氧基，苄氧基，C_1-7烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，或者R_a为C_1-7烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-7烷基硫基，其中的硫原子可被氧化成亚砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可被氧化成亚砜或者砜，尿基，其中任何氮原子可以独立地被C_1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡秦基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基取代，

或者R_a为C_1-7烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-7烷基氨甲酰氧基，芳基氨甲酰氧基，C_1-7烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-7烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或者二取代，

或者R_a为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，R_a可任选进一步地被一个或多个R_b所取代；

R_b为C_1-5烷基，C_3-6环烷基，芳基，C_1-5烷氧基，芳氧基，苄氧基，卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基；

R₂为氢或者甲基或者乙基；

R₃为化学键，氢，C_1-5烷基，C_2-5链烯基，C_3-7环烷基，芳基C_1-3烷基或芳基，其中R₃任选被一个或多个R_c所取代；

R_c为C_1-5烷基，C_3-7环烷基，芳基，2，3-二氢化茚基，茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-5烷氧基，芳氧基，C_1-5烷酰基，芳酰基，C_1-5烷氧基羰基，芳氧基羰基，C_1-5烷酰氧基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可以独立地被C_1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基单取代或者二取代，或者R_c为C_1-5烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-5烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可以独立地被C_1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代，

或者R_c为C_1-5烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-5烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-5烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-5烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R_c为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基，R_c可任选进一步地被一个或多个R_d所取代；

R_d为C_1-5烷基，C_3-6环烷基，芳基，芳基C_1-4烷基，C_1-5烷氧基，芳氧基，芳基C_1-5烷氧基，芳酰基，卤素，羟基，氧基或氰基；

R₄为氢或者甲基；

R₅为化学键，氢，羰基，C_1-8烷基，C_1-8烷氧基C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基C_1-8烷基，C_1-8烷基硫基C_1-8烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-8烷氧基，芳氧基，C_3-7环烷基，芳基，苄基，四氢化萘基，2，3-二氢化茚基，选自下列的杂环基：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，四氢吡喃基，硫代吡喃基，四氢硫代吡喃基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，四唑基，三唑基，吡唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，苯并_唑基和喹喔啉基，杂环氧基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的杂环基，C_1-7烷酰基，芳酰基，C_1-7烷酰氧基，苄氧基，C_1-7烷氧基羰基，芳基C_1-4烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R₅为C_1-7烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-7烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代，

或者R₅为C_1-7烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-7烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-7烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-7烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-7烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R₅为卤素，羟基，氧代，氧基，羧基，氰基，硝基或者羧酰胺，R₅可任选进一步地被一个或多个R_e所取代；

R_e为C_1-7烷基，C_1-7烷氧基C_1-7烷基，C_1-7烷基氨基C_1-7烷基，C_1-7烷基硫基C_1-7烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-7烷氧基，C_3-7环烷基，芳基，四氢化萘基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，硫代吡喃基，四氢硫代吡喃基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-5烷酰基，芳酰基，C_1-5烷酰氧基，芳氧基，苄氧基，C_1-5烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R_e为C_1-5烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-5烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基所取代，

或者R_e为C_1-5烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-5烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-5烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-5烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-5烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或者喹喔啉基单取代或二取代，

或者R_e为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，R_e可任选进一步地被一个或多个R_f所取代；

R_f是甲基，乙基，叔丁基，甲苯磺酰基，C_1-3烷氧基，环丙基，环己基，苯基，萘基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，溴，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；

R₆为

氢，羟基，腈或者

C_1-6饱和或不饱和的支链或直链的碳链，其任选部分或者全部卤化，其中一个或多个碳原子任选被O，NH，S(O)，S(O)₂或者S所代替，且其中所述的碳链任选独立地被1～2氧基，-NH₂，一个或多个C_1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，异_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，苯并_唑基或者喹喔啉基所取代；

式(Ia)或者式(Ib)的R₁和R₆形成单环的5，6或7员芳香性或非芳香性的杂环，其任选地被R₇所取代；

或者双环，其具有一个5，6或7员芳香性或非芳香性的杂环，并与第二个5～7员的芳香性或非芳香性的杂环或碳环稠合，其中每个环任选独立地被一个或多个R₇所取代；

R₇和R₈独立地为C_1-5烷基，C_3-6环烷基，芳基，C_1-5烷氧基，芳氧基，苄氧基，前述的每个基团任选地被卤化，或者R_x为卤素，羟基，氧基，羧基，腈，硝基或者NH₂C(O)-；

M为0，1或2；且

X为O或者S。

在本发明的另一实施方案中，提供上面直接说明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，

其中：

Het为哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，四氢呋喃基，氧杂环丁烷基，八氢中氮茚基，八氢喹嗪基或者氮杂二环[3.2.1]辛烷基，每个环任选地被一个或多个R₅所取代；

R₁为化学键，C_1-5烷基，C_1-5氧基，C_3-6环烷基，芳氧基，苯基，苄基，萘基，C_1-3烷基磺酰基C_1-3烷基，C_3-6环烷基磺酰基C_1-3烷基，芳基磺酰基C_1-3烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，异_唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基或者氨基；其中R₁任选地被一个或多个R_a所取代；

R_a为化学键，C_1-3烷基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷酰基，C_1-3烷酰基，芳氧基，苄氧基，C_1-3烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或者二取代，

或者R_a为C_1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子均可独立地被C_1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基所取代，或者R_a为C_1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基单取代或二取代，

R_b为C_1-3烷基，C_3-6环烷基，芳基，C_1-3烷氧基，芳氧基，苄氧基，卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基；

R₂为氢或者甲基；

R₃为化学键，氢，C_1-5烷基，C_2-5链烯基，C_4-6环烷基或者芳基C_1-2烷基，其中R₃任选地被一个或多个R_c所取代；

R_c为C_1-4烷基，C_5-6环烷基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢吲哚基，呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-4烷氧基，苯氧基，萘氧基，C_1-3烷酰基，苯甲酰基，C_1-3烷氧基羰基，苯氧基羰基，C_1-3烷酰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-5烷基或芳基单取代或二取代，

或者R_c为C_1-3烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C_1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子均可独立地被C_1-5烷基或芳基所取代，

或者R_c为C_1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-5烷基或芳基单取代或二取代，

或者R_c为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，脒基或者胍基，R_c可任选独立地被一个或多个R_d所取代；

R_d为C_1-3烷基，C_3-6环烷基，苯基，苄基，C_1-3烷氧基，苯氧基，苯基C_1-3烷氧基，苯甲酰基，卤素，羟基，氧基或氰基；

R₄为氢；

R₅为化学键，氢，羰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基C_1-6烷基，C_1-6烷基硫基C_1-6烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-6烷氧基，苯氧基，萘氧基，C_3-6环烷基，苯基，萘基，苄基，2，3-二氢化茚基，选自下列的杂环基：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基和苯并_唑基，杂环氧基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的杂环基，C_1-3烷酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，C_1-4烷酰氧基，苄氧基，C_1-4烷氧基羰基，芳基C_1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R₅为C_1-4烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-4烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，

或者R₅为C_1-4烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-4烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-4烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-4烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或二取代，

或者R₅为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，R₅可任选独立地被一个或多个R_e所取代；

R_e为C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_3-7环烷基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢硫代吡喃基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，C_1-4烷酰基，芳酰基，C_1-4烷酰氧基，苯氧基，萘氧基，苄氧基，C_1-4烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，or苯并噻唑基单取代或二取代，

或者R_e为C_1-4烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C_1-4烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，

或者R_e为C_1-4烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-4烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-4烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，

C_1-4烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或二取代，

或者R_e为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，R_e可任选独立地被一个或多个R_f所取代；

R_f为甲基，乙基，叔丁基，甲苯磺酰基，甲氧基，环丙基，苯基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，溴，羟基，氧基，羧基或羧酰胺。

式(Ia)或者式(Ib)的R₁和R₆任选形成单环的5或6员芳香性或非芳香性的杂环，其任选被R₇所取代；

或者双环，其具有一个5，6或7员芳香性或非芳香性的杂环，并与第二个5～6员芳香性或非芳香性的杂环或碳环稠合，其中每个环任选独立地被一个或多个R₇所取代；

R₇和R₈独立地为C_1-4烷基，C_5-6环烷基，C_1-4烷氧基，卤素，羟基，氧基，羧基，腈，硝基或NH₂C(O)-；及

X为O。

在本发明的再一实施方案中，提供上面直接说明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，

其中：

Het为哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，四氢吡喃基，氧杂环丁烷基或四氢硫代吡喃基，每个环任选被一个或多个R₅所取代；

R₁为化学键，C_1-5烷基，C_1-5烷氧基，C_3-6环烷基，芳氧基，苯基，苄基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基或氨基；其中R₁任选被一个或多个R_a所取代；

R_a为化学键，C_1-3烷基，环丙基，环己基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，C_1-3烷氧基，C_1-3烷酰基，C_1-3烷酰基，芳氧基，苄氧基，C_1-3烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基单取代或二取代，或者R_a为C_1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，芳基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基所取代，

或者R_a为C_1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基单取代或二取代，

或者R_a为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基，羧酰胺，脒基或者胍基，R_a可任选独立地被一个或多个R_b所取代；

R_b为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，溴，碘，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；

R₂为氢；

R₃为化学键，C_1-3烷基，C_2-4链烯基，C_5-6环烷基，苄基或萘甲基，其中R₃任选被一个或多个R_c所取代；

R_c为C_1-3烷基，C_5-6环烷基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，C_1-3烷氧基，苯氧基，萘氧基，C_1-2烷酰基，苯甲酰基，C_1-7烷氧基羰基，苯氧基羰基，C_1-2烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基或芳基单取代或二取代，

或者R_c为C_1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C_1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-3烷基或芳基所取代，

或者R_c为C_1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-2烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基或苯基单取代或二取代，

或者R_c为卤素，羟基，氧基，羧基或氰基，R_c可任选进一步地被一个或多个R_d所取代；

R_d为甲基，环丙基，环己基，苯基，苄基，甲氧基，苯氧基，苄氧基，苯甲酰基，氟，氯，氧基或氰基；

R₅为化学键，氢，羰基，C_1-5烷基，C_1-5烷氧基C_1-5烷基，C_1-5烷基氨基C_1-5烷基，C_1-5烷基硫基C_1-5烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-5烷氧基，苯氧基，C_3-6环烷基，苯基，萘基，苄基，2，3-二氢化茚基，选自下列的杂环基：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，杂环氧基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的杂环基，C_1-3烷酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，C_1-3烷酰氧基，苄氧基，C_1-3烷氧基羰基，苄氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R₅为C_1-3烷酰基氨基，芳酰基氨基，C_1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，

或者R₅为C_1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或二取代，或者R₅为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，R₅可任选进一步地被一个或多个R_e所取代；

R_e为C_1-3烷基，C_1-3烷氧基，C_3-7环烷基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，吲哚基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，C_1-3烷酰基，芳酰基，C_1-3烷酰氧基，苯氧基，苄氧基，C_1-3烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或二取代，

或者R_e为C_1-3烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C_1-3烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，

或者R_e为C_1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或二取代，

或者R_e为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，R_e可任选进一步地被一个或多个R_f所取代；及

R_f为甲基，苯基，甲苯磺酰基，甲氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，溴，羟基，氧基，羧基或羧酰胺；

式(Ia)或者式(Ib)的R₁和R₆形成双环，其具有一个5或6员芳香性或非芳香性的杂环，并与第二个5～6员的杂芳基，杂环或苯环稠合；其中每个环任选独立地被一个或两个R₇所取代。

在本发明的再一实施方案中，提供上面直接说明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中：

Het为哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基或四氢吡喃基，每个环被一个或多个R₅所取代；

R₁为化学键，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯氧基，苯基，苄基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基或氨基；其中R₁任选被一个或多个R_a所取代；

R_a为化学键，甲基，乙基，环丙基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，甲氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，苄氧基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，或者R_a为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基所取代，

或者R_a为甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被甲基或苯基单取代或二取代，

或者R_a is氟，氯，溴，碘，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，R_a可任选进一步地被一个或多个R_b所取代；

R_b为甲基，环丙基，苯基，甲氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，羟基，氧基，羧基或羧酰胺；

R_c为甲基，乙基，正丙基，异丙基，C_5-6环烷基，2，3-二氢化茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，噻吩基，_唑基，噻唑基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或芳基单取代或二取代，

或者R_c为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基或芳基所取代，

或者R_c为甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R_c为氟，氯或氧基，R_c可任选进一步地被一个或多个R_d所取代；

R_d为甲基，环丙基，苯基，甲氧基，氟，氯或氧基；

R₅为化学键，氢，羰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基C_1-4烷基，C_1-4烷基硫基C_1-4烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-4烷氧基，苯氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，萘基，苄基，2，3-二氢化茚基，选自下列的杂环基：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，杂环氧基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的杂环基，C_1-2烷酰基，苯甲酰基，萘甲酰基，C_1-2烷酰氧基，苄氧基，C_1-2烷氧基羰基，苄氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R₅为C_1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C_1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，

或者R₅为C_1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R₅为氟，氯，溴，羟基，氧基，羧基或羧酰胺，R₅可任选进一步地被一个或多个R_e所取代；

R_e是C_1-3烷基，C_1-2烷氧基，C_3-6环烷基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，吲哚基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，C_1-2烷酰基，芳酰基，C_1-2烷酰氧基，苯氧基，苄氧基，C_1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R_e为C_1-2烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C_1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基所取代，

或者R_e为C_1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R_e为氟，氯，溴，羟基，氧基，羧基或羧酰胺，R_e可任选进一步地被一个或多个R_f所取代；

R_f为甲基，苯基，甲苯磺酰基，甲氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，羟基，氧基，羧基或羧酰胺；及

式(Ia)或者式(Ib)的R₁和R₆形成双环，其具有一个5～6员芳香性或非芳香性的杂环，并与苯环稠合；其中每个环任选独立地被一个或两个R₇所取代。在本发明的再一实施方案中，提供上面直接说明的式(Ia)或者式(Ib)的新化合物，其中：

Het是哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮杂环丁烷-3-基，氮杂环庚烷-3-基，氮杂环庚烷-4-基或四氢吡喃-4-基，每个环任选被一个或多个R₅所取代；

R₁为化学键，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，环丙基，环己基，苯氧基，苯基，苄基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基或氨基；其中R₁任选被一个或多个R_a所取代；

R_a为甲基，苯基，噻吩基，甲氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，苄氧基，甲氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基或苯基单取代或二取代，

或者R_a为乙酰基氨基，甲基硫基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基或苯基所取代，

或者R_a为甲氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，氨基，其中的氮原子可独立地被甲基或苯基单取代或二取代，

或者R_a为氟，氯，羟基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺；

R₃为化学键，甲基，乙基，正丙基，丙烯基，丁烯基，异丁烯基，环己基，苄基或萘甲基，其中R₃任选被一个或多个R_c所取代；

R_c为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环己基，环戊基，2，3-二氢化茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，氟，氯或氧基；

R₅为化学键，氢，羰基，C_1-4烷基，C_1-2烷氧基C_1-2烷基，C_1-2烷基氨基C_1-2烷基，C_1-2烷基硫基C_1-2烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-2烷氧基，苯氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，选自下列的杂环基：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢吡喃基，吡啶基和嘧啶基，杂环氧基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的杂环基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，苄氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R₅为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基所取代，

或者R₅为甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R₅为氟，氯，羟基，氧基，羧基或羧酰胺，R₅可任选进一步地被一个或多个R_e所取代；

R_e为甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，哌啶基，吗啉基，吲哚基，噻吩基，吡啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，苯氧基，苄氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R_e为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基所取代，

或者R_e为甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R_e为氟，氯，羟基，氧基，羧基或羧酰胺，R_e可任选进一步地被一个或多个R_f所取代；及

R_f为甲基，苯基，甲苯磺酰基，苯氧基，苄氧基，氟，氯或氧基；

式(Ia)或者式(Ib)的R₁和R₆形成双环

其中W为-S(O)_n-，-O-C(O)-或-N-C(O)-，n为0，1或2，且其中每个环任选独立地被一个或两个R₇所取代。

Het为哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮杂环丁烷-3-基或四氢吡喃-4-基，每个环独立地被一个或多个R₅所取代；

R₁为异丙基，苄氧基，环己基，苯基，4-(乙酰基氨基)-苯基，4-(甲磺酰基氨基)-苯基，4-甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，2-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，萘基，噻吩基甲基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，5-氯噻吩基，吡啶-4-基，吡嗪基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基；

R₃为乙基，正丙基，丙烯基，丁烯基，异丁烯基，苄基或萘甲基，其中R₃任选被一个或多个R_c所取代；

R_c为甲基，环己基，环戊基，2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢化萘基，甲氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，氟或氯；

R₅为化学键，羰基，甲基，乙基，正丙基，正丁基，叔丁基，异丙基，异丁基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，哌啶基，四氢吡喃基，嘧啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氟，氧基或羧基，R₅可任选进一步地被一个或多个R_e所取代；

R_e为甲基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，噻吩基，5-甲基噻吩基，甲氧基，苯氧基，苄氧基，哌啶基，吡啶基，吲哚基，1-(甲苯磺酰基)-吲哚基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，苯基或苄基单取代或二取代，

或者R_e为羟基，氟，氯，氧基，二甲基氨基或三氟甲基；及

n为2。

在本发明的再一实施方案中，提供最广泛意义上的上述式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中：

R₁和R₆保持为非环的，

或者R_a为C_1-3烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，芳基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基单取代或二取代，

R₂为氢；

R_c为C_1-3烷基，C_5-6环烷基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，C_1-3烷氧基，苯氧基，萘氧基，C_1-2烷酰基，苯甲酰基，C_1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，C_1-2烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基或芳基单取代或二取代，

或者R_c为C_1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-2烷基氨甲酰基氧基，芳基氨甲酰基氧基，C_1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基或苯基单取代或二取代，

R₄为氢；

或者R₅为C_1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或二取代，或者R₅为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，R₅可任选进一步地被一个或多个R_e所取代；

或者R_e为C_1-3烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，C_1-2烷基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基所取代，

或者R_e为C_1-3烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-3烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-3烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-3烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-3烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基或苯并噻唑基单取代或二取代，

或者R_e为卤素，羟基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺，R_e可任选进一步地被一个或多个R_f所取代；

R₆为

羟基，腈或者

C_1-5饱和或不饱和的支链或直链的碳链，其任选部分或全部卤化，，其中的一个或多个碳原子任选被O，NH，或者S(O)₂所代替，其中所述的碳链任选独立地被1～2个氧基，-NH₂，一个或多个C_1-4烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二氢吲哚基，吡喃基，硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，异_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，苯并_唑基或者喹喔啉基所取代；及

X为O。

在本发明的再一实施方案中，提供如上面直接说明的式(Ia)和(Ib)的新化合物，其中：

R₁为化学键，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯氧基，苯基，苄基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基或氨基；其中R₁任选独立地被一个或多个R_a所取代；

或者R_a为甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被甲基或苯基单取代或二取代，

或者R_a为氟，氯，溴，碘，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺，R_a可任选进一步地被一个或多个R_b所取代；

R₃为化学键，C_1-3烷基，C_2-4链烯基，C_5-6环烷基，苄基或萘甲基，其中R₃任选独立地被一个或多个R_c所取代；

或者R_c为甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

R_d为甲基，环丙基，苯基，甲氧基，氟，氯或氧基；

R₅为化学键，氢，羰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基C_1-4烷基，C_1-4烷基硫基C_1-4烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-4烷氧基，苯氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，萘基，苄基，2，3-二氢化茚基，选自下列的杂环基：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基和苯并噻唑基，杂环氧基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的杂环基，C_1-2烷酰氧基，苯甲酰基，萘甲酰基，C_1-2烷酰氧基，苄氧基，C_1-2烷氧基羰基，苄氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R₅为C_1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

R_e为C_1-3烷基，C_1-2烷氧基，C_3-6环烷基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，吲哚基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，C_1-2烷酰基，芳酰基，C_1-2烷酰氧基，苯氧基，苄氧基，C_1-2烷氧基羰基，苯氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

或者R_e为C_1-2烷氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，C_1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，C_1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被C_1-2烷基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基或嘧啶基单取代或二取代，

R₆为

腈或者

C_1-5饱和或不饱和的支链或直链的碳链，其任选部分或全部卤化，其中一个或多个碳原子任选被O，NH，或者S(O)₂所代替，且其中该碳链任选独立地被氧基，-NH₂，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基所取代。

在本发明的再一实施方案中，提供上面直接说明的式(Ia)或者式(Ib)的新化合物，其中：

Het为哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮杂环丁烷-3-基，氮杂环庚烷-3-基，氮杂环庚烷-4-基或四氢吡喃-4-基，每个环任选被一个或多个R₅所取代；

或者R_a为氟，氯，羟基，氧基，羧基，氰基或羧酰胺；

R_c为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环己基，环戊基，2，3-二氢化茚基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[2.2.2]辛烷基，二环[4.1.0]庚烷基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，1，2，3，4-四氢化萘基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，氟，氯或氧基；且

其中，将由不同的R₂和R₃以及它们所连接的碳所确定的立体中心的构型定义为L；且

或者R₅是乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基所取代，

或者R₅为甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R_e为氟，氯，羟基，氧基，羧基或羧酰胺，R_e可任选进一步地被一个或多个R_f所取代；

R₆为

腈或者

C_1-5饱和或不饱和的支链或直链的碳链，其任选部分或全部卤化，其中的一个或多个碳原子任选被O，NH，或者S(O)₂所取代，且其中该碳链任选独立地被氧基，-NH₂，吗啉基或哌嗪基所取代。

Het为哌啶-4-基，哌啶-3-基，吡咯烷-3-基，氮杂环丁烷-3-基或四氢吡喃-4-基，每个环被一个或多个R₅所取代；

R_c为甲基，环己基，环戊基，2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢化萘基，

甲氧基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，氟或氯；R₅为化学键，羰基，甲基，乙基，正丙基，正丁基，叔丁基，异丙基，异丁基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，哌啶基，四氢吡喃基，嘧啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氟，氧基或羧基，R₅可任选进一步地被一个或多个R_e所取代；

或者R_e为羟基，氟，氯，氧基，二甲基氨基或三氟甲基；及

R₆为乙酰基，C_1-3烷基氨基羰基或C_1-3烷氧基羰基。

Het为哌啶4-基或吡咯烷-3-基；

R₁为吗啉-4-基，对氟苯基或对甲氧基苯基；

R₅为甲基，丙基，正丙基或环己基；及

R₆为乙酰基，乙基氨基羰基或乙氧基羰基。

本文所公开的具体化合物的抗组织蛋白酶K的活性可由本领域普通的技术人员参照现有技术、整个说明书中提供的指导以及标题为“生物学特性评价”部分所述的筛分来确定，无需不适当的实验。

假设式(Ia)和(Ib)的化合物的下列一般方面是具有组织蛋白酶K活性：式(Ia)的(Ib)的最广泛的实施方案如上文所述，其中

R₁为化学键，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，环丙基，环己基，苯氧基，萘氧基，苯基，苄基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基或氨基；其中R₁任选被一个或多个R_a所取代；

R_a为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环己基，苯基，吡咯烷基，

哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，噻吩基，咪唑基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，乙酰氧基，苯氧基，萘氧基，苄氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基单取代或二取代，

或者R_a为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，乙基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基所取代，

或者R_a为甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，C_1-2烷基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，萘基氨甲酰基氧基，C_1-2烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，萘基磺酰基氨基，C_1-2烷基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，萘基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被甲基，乙基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基或哌嗪基单取代或二取代，

R_b为甲基，乙基，环丙基，环己基，苯基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，溴，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；

R₂为氢或者甲基；

R₃为化学键，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正丙基，丙烯基，异丁烯基，环己基，苄基或萘甲基，其中R₃任选被一个或多个R_c所取代；

R_c为甲基，乙基，环己基，环戊基，苯基，萘基，二环[3.1.0]己烷基，二环[1.1.1]戊烷基，立方烷基，呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，苯氧基羰基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基或苯基单取代或二取代，

或者R_c为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基或苯基所取代，或者R_c为甲氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，苯基氨基磺酰基，氨基其中的氮原子可独立地被甲基或苯基单取代或二取代，

或者R_c为氯，氟，羟基，氧基，羧基或氰基；

R₂和R₃与其所连接的碳一起任选地形成选自下列的的环：环戊基，环己基，环庚基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，四氢呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或四氢噻吩基；

R₄为氢；

R₅为化学键，氢，羰基，C_1-5烷基，C_1-5烷氧基C_1-5烷基，C_1-5烷基氨基C_1-5烷基，C_1-5烷基硫基C_1-5烷基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，C_1-5烷氧基，苯氧基，萘氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基，选自下列的杂环基：吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，四氢吡喃基，吡啶基和嘧啶基，杂环氧基，其中的杂环基部分选自本文该段落所述的杂环基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，苄氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，苯甲酰氧基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R₅为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基所取代，

或者R₅为甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，苯基氨甲酰基氧基，苯基磺酰基氨基，苯基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

R_e为甲基乙基，甲氧基，乙氧基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，哌啶基，吗啉基，吲哚基，噻吩基，吡啶基，甲氧基，乙氧基，乙酰基，苯甲酰基，乙酰氧基，苯氧基，苄氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基单取代或二取代，

或者R_e为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，苯基硫基，甲基硫基，其中的硫原子可以被氧化成亚砜或者砜，脲基，其中任何一个氮原子可独立地被甲基，乙基或苯基所取代，

R_f为甲基，苯基，甲苯磺酰基，苯氧基，苄氧基，氟，氯或氧基。

优选的组织蛋白酶K抑制剂是上面直接说明的那些，其中：

R₁为化学键，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，苄氧基，环丙基，环己基，苯氧基，萘氧基，苯基，苄基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基或氨基；其中R₁任选被一个或多个R_a所取代；

R_a为甲基，环丙基，苯基，卤素，羟基，氧基，羧基，氰基，硝基或羧酰胺；

R₃为化学键，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正丙基，丙烯基，异丁烯基，苄基或萘甲基，其中R₃任选被一个或多个R_c所取代；

R_c为甲基，乙基，环己基，环戊基，苯基，呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，氨甲酰基，其中的氮原子可独立地被甲基或苯基单取代或二取代，

或者R_c为乙酰基氨基，苯甲酰基氨基，甲基硫基，甲氧基羰基氨基，甲基氨甲酰基氧基，甲基磺酰基氨基，甲基氨基磺酰基，氨基，其中的氮原子可独立地被甲基单取代或二取代，

或者R_c为氟或氧基；

R₂和R₃与其所连接的碳一起任选形成选自下列的环：环戊基，环己基，环庚基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，四氢呋喃基，吡咯烷基或哌啶基；R₅为甲基，乙基，正丙基，正丁基，正丙基，2-戊基，3-戊基，苯乙基，苯丙基，2，2-二甲基丙基，叔丁基，异丙基，异丁基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，苯基，苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，2，6-二甲基苄基，2，5-二甲基苄基，2，4-二甲基苄基，2，3-二甲基苄基，3，4-二甲基苄基，3，5-二甲基苄基，2，4，6-三甲基苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基，2-苯氧基苄基，3-苯氧基苄基，4-苯氧基苄基，2-苄氧基苄基，3-苄氧基苄基，4-苄氧基苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2，6-二氟苄基，2，5-二氟苄基，2，4-二氟苄基，2，3-二氟苄基，3，4-二氟苄基，3，5-二氟苄基，2，4，6-三氟苄基，2-三氟甲基苄基，3-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，萘基甲基，2，3-二氢化茚基甲基，吡啶基甲基，吲哚基甲基，噻吩基甲基，5-甲基噻吩基甲基，哌啶基，哌啶基羰基，吡啶基羰基，四氢吡喃基，嘧啶基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲基氨甲酰基，苯基氨甲酰基，苄基氨甲酰基，甲基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氟，氧基或羧基。

最优选的组织蛋白酶K抑制剂如上面直接说明的那些，其中：

R₁为甲氧基，苄氧基，环己基，苯氧基，萘氧基，苯基，苄基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基或氨基；其中R₁任选被一个或多个R_a所取代；

R_a为甲基，苯基，氟，氯，羟基，氧基，羧基或羧酰胺；

R₃为化学键，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正丙基，丙烯基，异丁烯基或苄基，其中R₃任选被一个或多个R_c所取代；

R_c为甲基，乙基，环己基，环戊基，苯基，呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，_唑基，噻唑基，甲氧基，苯氧基，乙酰基，苯甲酰基，甲氧基羰基，乙酰基氨基，甲基硫基，甲基磺酰基氨基或者氟；

R₂和R₃与其所连接的碳任选一起形成选自下列的环：环戊基，环己基，环庚基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基或四氢呋喃基；

R₅为甲基，乙基，正丙基，正丁基，苯乙基，苯丙基，叔丁基，异丙基，异丁基，环丙基，环己基，环丙基甲基，环己基甲基，苯基，苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基4-氟苄基，3，5-二氟苄基，4-三氟甲基苄基，萘基甲基，吡啶基甲基，吲哚基甲基，噻吩基甲基，乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯基氨甲酰基，苯基磺酰基氨基或者氟。

最优选的组织蛋白酶K抑制剂如上面直接说明的那些，其中：

Het为吡咯烷基，哌啶基或四氢吡喃基；

R₁为苄氧基，苯氧基，萘氧基，苯基，萘基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，吡啶基，吲哚基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基或苯基氨基；

R₃为正丙基，异丁基，丙烯基，异丁烯基或2，2-二甲基丙基；

R₂和R₃与其所连接的碳任选一起形成选自下列的环：环戊基，环己基或环庚基；

R₅为甲基，乙基，正丙基，苯乙基，叔丁基，异丙基，异丁基，环己基，环己基甲基，苄基，4-氟苄基，萘基甲基，乙酰基，苯甲酰基或苄氧基羰基.

由组成部分A，B和C构成的式(Ia)的其它化合物见下面的表I。在式(Ia)的结构限制内，组成部分A，B和C的任意及所有组合均包含本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物。这些化合物可以通过一般的方案，本申请文件的实验部分所描述的方法以及无需适当的实验本领域的技术人员就已知的类似方法合成。根据Riese，R.J.等，Immunity，1996，4，357-366(引入本文作为参考)中所述的试验方法，优选的化合物具有符合需要的抑制细胞中组织蛋白酶S的活性。

式(Ia)

表I

及其药学上可接受的衍生物。

在本发明的另一实施方案中，提供下面式(Ia)和(Ib)的化合物，其是利用常规方案、本申请文件之实验部分所述的方法以及本领域的技术人员公知的类似方法合成的，无需不适当的实验。根据上面引用的试验，该化合物具有所需的抑制细胞中组织蛋白酶S的活性。

{[1-(3-氰基-1-异丁基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：493(M+1)

N-(2-氰基-八氢喹嗪-2-基)-3-环己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ-苯并-3-基氨基)-丙酰胺；MS：498(M+1)

{[1-3-氰基-1-甲基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：451(M+1)

{[1-(2-氰基-八氢喹嗪-2-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：491(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：465(M+1)

{[1-(4-氰基-1-环己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：545(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸环己基甲基酯；MS：545(M+1)

{[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸环丁酯；MS：503(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；MS：489(M+1)

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；MS：480(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-环己基-丙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸ester；MS：519(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基甲基酯；MS：533(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸四氢-呋喃-2-基甲基酯；MS：533(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氢异吲哚-1-亚基氨基)-丙酰胺；MS：458(M+1)

2-(5，6-二氟-3-氧基-2，3-二氢异吲哚-1-亚基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：460(M+1)

2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氢异吲哚-1-亚基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：442(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氢异吲哚-1-亚基氨基)-丙酰胺；MS：440(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS：465(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS：463(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；MS：519(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；MS：437(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸苄基酯；MS：539(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸异丁酯；MS：505(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；MS：491(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；MS：533(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸环丁基甲基酯；MS：517(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；MS：545(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS：507(M+1)

5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：454(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-4，4-二甲基-戊基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：493(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-异丙氧基-乙基酯；MS：534(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3-甲氧基-丁基酯；MS：534(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-异丁氧基-乙基酯；MS：549(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；MS：509(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(6-甲氧基-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；MS：468(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(6-氟-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；MS：456(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；MS：456(M+1)

2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：458(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；MS：468(M+1)

2-(7-甲氧基-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：470(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-5-甲基-己基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：479(M+1)

2-[(N-苄基-吗啉-4-亚氨甲基)-氨基]-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺；MS：495(M+1).

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；MS：438(M+1).

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：461(M+1).

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：475(M+1).

{氮杂环庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：489(M+1).

{氮杂环辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：503(M+1).

1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯；MS：547(M+1).

1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯；MS：547(M+1).

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS：544(M+1).

{[1，4′]联哌啶基-1′-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：558(M+1).

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS：552(M+1).

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS：504(M+1).

{(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：518(M+1).

4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-羧酸乙酯；MS：548(M+1).

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS：543(M+1).

{(3-乙酰基氨基-吡咯烷-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：518(M+1).

{(3-氮杂戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：463(M+1).

{(1-甲氧基-3-氮杂戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：493(M+1).

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(3-氧基-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS：490(M+1).

{(1，5-二甲氧基-3-氮杂戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：523(M+1).

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：440(M+1)

{(4-氨甲酰基-哌啶-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：518(M+1)

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(2-甲氧基甲基-吗啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS：521(M+1)

(4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-乙氧基羰基氨基-甲基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；MS：562(M+1)

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；MS：505(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-硫代吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：493(M+1)

4，4-二甲基-2-(6-甲基-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：454(M+1)

2-(6-氯-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：475(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢1H-喹唑啉-4-亚基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：439(M+1)

2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：475(M+1)

5-甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：440(M+1)

4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氢喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：453(M+1)

3-叔丁基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；MS：472(M+1)

{[2-叔丁基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：511(M+1)

3-苄基硫基-N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；MS：506(M+1)

{[2-苄基硫基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：545(M+1)

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环辛基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；MS：494(M+1)

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环庚基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；MS：480(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环庚基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：519(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环辛基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：533(M+1)

{[1-(4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸异丁酯；MS：491(M+1)

({1-[4-氰基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-环己基-乙基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸异丁酯；MS：604(M+1)

({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-环己基-乙基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸异丁酯；MS：562(M+1)

[(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基1-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-环己基-乙基氨基)-吗啉-4-基-亚甲基]-氨基甲酸异丁酯；MS：593(M+1)

[(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基1-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-环己基-乙基氨基)-吗啉-4-基-亚甲基]-氨基甲酸异丁酯；MS：607(M+1)

{[2-叔丁氧基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：495(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-{[二乙基-氨甲酰基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-氨基}-丙酰胺；MS：504(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：561(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二丙基-环己基)-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：589(M+1)

{[1-(4-氰基-1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：505(M+1)

{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：567(M+1)

{[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：491(M+1)

{[1-(1-苄基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：553(M+1)

4-氰基-4-{3-环己基-2-[(乙氧基羰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸苄基酯；MS：597(M+1)

{[1-(1-苄基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：527(M+1)

{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：541(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(1-苄基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：488(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS：508(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS：506(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：426(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：412(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：398(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：502(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS：468(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS：482(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：468(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：454(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；MS：494(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-环己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：494(M+1)

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS：494(M+1)

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二丙基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS：550(M+1)

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4-叔丁基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS：522(M+1)

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪4-基氨基)-丙酰胺；MS：522(M+1)

{[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯.MS：477(M+1)

2-[(甲磺酰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-氨基]-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺.MS：485(M+1)

{[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯.MS：465(M+1)

({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-环己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸乙酯.MS：533(M+1)

{[1-(3-氰基-1-乙基-5，5-二甲基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯MS：479(M+1)

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS：474(M+1)

{[1-(4-氰基-1-环己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：559(M+1)

3-氰基-3-[4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酰基氨基]-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；MS：546(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(3-氰基-1-丙基-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺；MS：454(M+1)

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-氮杂环庚烷-4-基)-酰胺；MS：454(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-环己基甲基酯；MS：575(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸环己基酯；MS：531(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：470(M+1)

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-苯基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：468(M+1)

2-{[N-(4-氰基-苯基)-吗啉-4-亚氨甲基]-氨基}-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：508(M+1)

4，4-二甲基-2-{[N-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-亚氨甲基]-氨基}-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：551(M+1)

下面是优选的式(Ia)和(Ib)的化合物：

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-丙酰胺；MS：522(M+1)

{[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯.MS：477(M+1).

{[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯.MS：465(M+1).

({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-环己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸乙酯.MS：533(M+1).

更优选的式(Ia)和(Ib)的化合物选自：

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸四氢-呋喃-3yl甲基酯；MS：533(M+1)

4，4-5甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-环己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；MS：494(M+1)

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基}-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；MS：470(M+1)

最优选的式(Ia)和(Ib)的化合物选自：

包含一个或多个不对称碳原子的本发明的任何化合物可以外消旋体与外消旋的混合物、单个对映体，非对应体的混合物以及单个的非对映异构体的形式存在。这些化合物的所有这种异构体清楚地包含在本发明中。除非另有说明，每个立体异构的碳均可以为R或S构型或其组合。

式(Ia)和(Ib)的一些化合物可以多于一种的互变异构体存在。本发明包括所有这类互变异构体。

本领域的技术人员应当理解，本发明的所有化合物应当是那些化学性质稳定的化合物。

本发明包括式(Ia)和(Ib)的化合物的药学上可接受的衍生物。″药学上可接受的衍生物″是指本发明之化合物的任何药学上可接受的酸，盐或酯，或者在给药于患者时能够(直接或间接)提供本发明之化合物或者其药学活性的代谢物或残余物的任何其它化合物。

另外，本发明的化合物包括式(Ia)和(Ib)之化合物的前药。前药包括那些在简单转化时产生本发明之化合物的化合物。简单的化学转化包括水解，氧化和还原，其通过酶作用、代谢作用或其它作用发生。具体地，当本发明的前药给药于患者时，该前药可以转化成式(Ia)和(Ib)的化合物，由此产生所需的药理作用。

为了更充分地理解本发明，下面给出详细的说明。在本文中采用下列缩写：

BOC或者t-BOC为叔丁氧基羰基；

t-Bu为叔丁基；

DMF为二甲基甲酰胺；

EtOAc为乙酸乙酯；

THF为四氢呋喃；

Ar为氩气；

EDC为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；及

HOBT为1-羟基苯并三唑。

此外，如本文所单独或与其它术语结合使用的，每个术语的定义如下(除非有相反的说明)：

术语“烷基”是指饱和的包含1～10个碳原子的脂肪族基团，或者是指单或多不饱和的包含2～12个碳原子的脂肪烃基团。单或多不饱和的脂肪烃基团分别至少包含一个双键或三键。“烷基”是指支链的和非支链的烷基。“烷基”的实例包括含有1～8个碳原子的直链烷基及包含3～8个碳原子的支链烷基。其它实例包括含有1～6个碳原子的直链烷基和含有3～6个碳原子的支链烷基的低级烷基。应当理解，采用烷基前缀的术语组合与上述“烷基”的定义类似。例如，术语“烷氧基”，“烷硫基”是指通过氧或硫原子与第二基团相连的烷基。“烷酰基”是指连接到羰基(C＝O)上的烷基。本文中所描述的每个烷基或烷基类似物均应被理解为任选部分或全部卤化。

术语“环烷基”如上面所定义的，是指烷基的环状类似物。环烷基的实例是包含3～8个碳原子的饱和或不饱和的非芳香性环烷基，其它实例包括具有3～6个碳原子的环烷基。本文中所述的每个环烷基均应被理解为任选部分或全部卤化。

术语“芳基”是指苯基和萘基。

术语“卤”是指选自氟，氯，溴或碘的卤素基团。本发明的有代表性的卤素基团是氟，氯和溴。

术语“杂芳基”是指稳定的5～8员(优选5或6员)单环或者8～11员双环的芳香性杂环基团。每个杂环由碳和1～4个选自氮，氧和硫的杂原子组成。杂环可以通过形成稳定结构的任何成环原子连接。“杂芳基”的实例包括诸如呋喃基，噻吩基，吡咯基，_唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异_唑基，异噻唑基，氧杂二唑基，三唑基，四唑基，硫杂二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并_唑基，嘌呤基，喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，5-二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩_嗪基。

术语“杂环”是指稳定的4～8员(优选5或6员)单环或者8～11员双环的杂环基，其可以是饱和的或不饱和的，并且是非芳香性的。每个杂环由碳原子和1～4个选自氮，氧和硫的杂原子组成。杂环可以通过形成稳定结构的任何环原子连接。“杂环”的实例包括诸如吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，吡喃基，硫代吡喃基，哌嗪基，二氢吲哚基，氮杂环丁烷基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，四氢呋喃基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基胺，二氢_唑基，1，2-硫氮杂环壬烷-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮杂环壬烷-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。

术语“杂环”，“杂芳基”或“芳基”与其它部分结合时，除非另有说明，应该具有与上面给出的相同的意义。例如，“芳酰基”是指连接到羰基(C＝O)上的苯基或萘基。

除非另有说明，每个芳基或杂芳基均包括其部分或全部氢化的衍生物。例如，喹啉基可以包括十氢喹啉基和四氢喹啉基，萘基可以包括其氢化衍生物如四氢化萘基。对于本领域的技术人员来说，本文中所描述的芳基或杂芳基化合物的其它部分或全部氢化的衍生物是显而易见的。

关于“Het”的术语杂环，应当被理解为是指稳定的非芳香性螺杂环，4-8员(优选5或6员)单环，8-11员双环的杂环基团，其可以是饱和或不饱和的，或者C₆-C₁₀桥二环，其中一个或多个碳原子任选被杂原子所代替。每个杂环均由碳原子和1～4个选自氮，氧和硫的杂原子组成。杂环可以通过形成稳定结构的任何环原子连接。“Het”的实例包括下列杂环：氮杂环庚烷基，哌啶基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环庚烷基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，四氢呋喃基，氧杂环丁烷基，氮杂环辛烷基，氧杂环辛烷基，1，3-二氮杂环辛烷基，1，4-二氮杂环辛烷基，1，5-二氮杂环辛烷基，1，3-二氧杂环辛烷基，1，4-二氧杂环辛烷基，1，5-二氧杂环辛烷基，1，3-氧氮杂环辛烷基，1，4-氧氮杂环辛烷基，1，5-氧氮杂环辛烷基，1，3-二氮杂环庚烷基，1，4-二氮杂环庚烷基，1，3-二氧杂环庚烷基，1，4-二氧杂环庚烷基，1，3-氧氮杂环庚烷基，1，4-氧氮杂环庚烷基，1，2-硫氮杂环辛烷基-1，1-二氧化物，1，2，8-硫二氮杂环辛烷基-1，1-二氧化物，1，2-硫氮杂环庚烷基-1，1-二氧化物，1，2，7-硫二氮杂环庚烷基-1，1-二氧化物，四氢噻吩基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，哌嗪基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，吡唑烷基，二氢_唑基，二氢噻唑基，二氢咪唑基，异_唑啉基，_唑烷基，1，2-硫氮杂环壬烷基-1，1-二氧化物，1，2，6-硫二氮杂环壬烷基-1，1-二氧化物，异噻唑烷基-1，1-二氧化物，咪唑烷基-2，4-二酮，咪唑烷基，吗啉基，二氧杂环己烷基，四氢吡啶基，硫代吗啉基，噻唑烷基，二氢吡喃基，二噻烷基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，1，2，3，4-四氢-喹啉基，二氢吲哚基，八氢喹嗪基，二氢中氮茚基，八氢中氮茚基，八氢吲哚基，十氢喹唑啉基，十氢喹喔啉基，1，2，3，4-四氢喹唑啉基或1，2，3，4-四氢喹喔啉基，氮杂二环[3.2.1]辛烷，氮杂二环[2.2.1]庚烷，氮杂二环[2.2.2]辛烷，氮杂二环[3.2.2]壬烷，氮杂二环[2.1.1]己烷，氮杂二环[3.1.1]庚烷，氮杂二环[3.3.2]癸烷和2-氧杂或2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷；杂环可被一个或多个R₅所取代。取代基R₅的定义同上。

如本文上面及整个申请中所使用的，“氮”和“硫”包括氮与硫的任何氧化形式以及任何碱性氮的季铵化形式。

为了更完整地理解本发明，给出了下面的实施例。这些实施例是用于说明本发明的优选实施方案，而无论如何不应将其理解为是对本发明范围的限制。

下面的实施例是说明性的，正如本领域的技术人员所认识到的，用于特定化合物的具体反应试剂和反应条件是可以修改的。用于下列方案的原料或者可以通过商购得到，或者可以容易地由本领域的技术人员从商购原料制得。

一般的合成方法

本发明还提供制备式(Ia)和(Ib)之新化合物的方法。本发明的化合物可以根据下述方法制备，这些方法见流水号为09/655,351的美国专利申请(整体引入本文作为参考)，或者通过本领域普通技术人员所公知的方法制备。

制备(Ia)和(Ib)的化合物的关键中间体是二肽腈中间体(III)。

式(III)之中间体的合成方法见美国临时专利申请60/222,900，并概述于下面的方案I和II中。

方案I

如方案I中所说明的，具有适当保护基团R′的氨基酸(IV)在适当的偶联条件下与氨基腈(V)反应。适当保护基团的实例为叔丁氧基羰基(BOC)。标准偶联条件的实例是在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等偶联剂的存在下，于适当的溶剂如DMF或二氯甲烷中将原料与1-羟基苯并三唑(HOBT)混合。可以加入碱如N-甲基吗啉。然后通过去保护，得到氨基酸腈III。

在上述方案I中使用的中间体氨基腈(V)可以根据方案II中所概述的方法来制备。

方案II

在该方法中，使具有“Het”的酮(VII)与伯胺或铵盐如氯化铵，以及氰化物盐如氰化钾或氰化钠，在适当的溶剂如水或者氨的甲醇溶液中，于室温至回流温度下反应。

具有式(Ia/Ib)的化合物可以根据方案III～VI中所述的方法A～D来制备。

方案III(方法A)

根据方法A，使二肽腈中间体(III)或其碱性盐(VIII)在适宜偶联剂的存在下进行反应，得到所需的产物(Ia/Ib)。适宜的反应条件是本领域的技术人员所熟知的，且适宜偶联剂的某些实例包括碘化2-氯-1-甲基吡啶翁(Yong，Y.F.等，J.Org.Chem.1997，62，1540)，光气或三光气(Barton，D.H.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1982，2085)，烷基卤(Brand，E.and Brand，F.C.，Org.Synth.，1955，3，440)，碳二亚胺(Poss，M.A.等，Tetrahedron Lett.，1992，40，5933)及汞盐(Su，W.，Synthetic Comm.，1996，26，407和Wiggall，K.J.andRicharason，S.K.J.，Heterocyclic Chem.，1995，32，867)。

具有式(Ia)和(Ib)的化合物还可以根据方案IV中所述的方法B来制备，其中R为烷基或芳基。

方案IV(方法B)

根据方法B，使二肽腈中间体(III)或其碱性盐在添加或不添加碱如三乙胺的情况下与IX反应，得到所需的产物(Ia/Ib)。适宜的反应条件是本领域的技术人员所公知的，且这种胺添加的实例可以在化学文献中查到，如Haake，M.and Schummelfeder，B.，Synthesis，1991，9，753；Dauwe，C.and Buddrus，J.，Synthesis 1995，2，171；Ried，W.and Piechaczek，D.，Justus Liebigs Ann.Chem.1966，97，696以及Dean，W.D.and Papadopoulos，E.P.，J.Heterocyclic Chem.，1982，19，1117。

中间体IX既可以商购，也可以通过本领域的技术人员所公知的方法来制备，例如文献Francesconi，I.et.al.，J.Med.Chem.1999，42，2260；Kurzer，F.，Lawson，A.，Org.Synth.1963，645；以及Gutman，A.D.US 3984410，1976中所描述的方法。

在类似的方法中，可以使用具有卤素或其它适宜离去基团(X′)的中间体X代替中间体IX，如方案V的方法C中所说明的。

方案V(方法C)

根据方法C，使二肽腈中间体或其碱性盐在添加或不添加碱如三乙胺的情况下与中间体X反应，得到所需的产物(Ia/Ib)。完成该反应的方法是本领域的技术人员所公知的，例如化学文献Dunn，A.D.，Org.Prep.Proceed.Int.，1998，30，709；Lindstroem，S.等，Heterocycles，1994，38，529；Katritzky，A.R.and Saczewski，F.，Synthesis，1990，561；Hontz，A.C.and Wagner，E.C.，OrgSynth.，1963，IV，383；Stephen，E.and Stephen，H.，J.Chem.Soc.，1957，490中所描述的方法。

具有式(Ia/Ib)且其中R₁为胺的化合物还可以通过方案VI中所述的方法D来制备。

方案VI(方法D)

根据方法D，使(III)的碳二亚胺衍生物(XI)与胺(R₁)反应，得到所需的胍产物(Ia/Ib)。胺到碳二亚胺的转化是本领域的技术人员所公知的，例如文献Pri-Bar，I.and Schwartz，J.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1997，347；Hirao，T.and Saegusa，T.，J.Org.Chem.，1975，40，298中所描述的方法。碳二亚胺与胺的亲核反应还可见例如Yoshiizumi，K.等，Chem.Pharm.Bull.，1997，45，2005；Thomas，E.W.等，J.Med.Chem.，1989，32，228；Lawson，A.and Tinkler，R.B.，J.Chem.Soc.C，1971，1429等文献中。

在改进的方法D中，可以硫脲XII(通过相应的胺与异硫氰酸酯R₆N＝C＝S反应而生成的)为原料，然后通过在适当溶剂如DMF或乙腈中与适当的脱硫剂如HgCl₂反应形成相应的碳二亚胺(XI)。

其中R₁为胺的式(Ib)的化合物可以利用M.Haake and B.Schummfelder(Synthesis，1991，753)中所述的一般方法来制备。根据该方法(方法E，方案VII)，使具有两个离去基团Z如苯氧基的中间体XIII在适当的溶剂如甲醇或异丙醇中依次与胺R₁和R₆R8NH反应，得到所需的产物。与第一个胺的反应可以在大约室温下进行，与第二个胺的反应优选在溶剂的加热回流温度下进行。如果使XIII与双官能团的亲核中间体XIV反应，其中Y为亲核的杂原子如N，O或S，则可以得到式(Ib)的产物，其中R₁和R₆形成杂环。中间体XIII可以通过III(R₄＝H)与二氯二苯氧基甲烷反应来制备，而二氯二苯氧基甲烷又可以通过加热碳酸二苯基酯与PCl₅来制备(R.L.Webb and C.S.Labow，J.Het.Chem.，1982，1205)。

方案VII(方法E)

为了更完整地理解本发明，给出了下面的实施例。这些实施例是用于说明本发明的实施方案，而无论如何不应将其理解为是对本发明范围的限制。

下面的实施例是说明性的，正如本领域的技术人员所认识到的，用于特定化合物的具体反应试剂和反应条件是可以修改的，无需不适当的实验。用于下列方案的原料或者可以通过商购得到，或者可以容易地由本领域的技术人员从商购原料制得。

合成实施例

实施例1

2-{[乙酰基亚氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺(方法A).

(a)N-(4-甲氧基-硫代苯甲酰基)乙酰胺

将乙酰氯(4.69g，59.8mmol)的丙酮(20mL)溶液滴加到4-甲氧基硫代苯甲酰胺(5.00g，29.9mmol)和吡啶(4.76g，60.1mmol)的丙酮(30mL)溶液中。将反应混合物加热回流30分钟，然后倒在冰水上。通过过滤分离所生成的沉淀物并真空干燥过夜，得到浅黄色/橙色固体(4.52g，72％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.56(s，3H)，3.87(s，3H)，6.89(dd，J＝6.9，2.0Hz，2H)，7.77(dd，J＝6.9，2.0Hz，2H)。

(b)2-{[乙酰基亚氨基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基}-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺.

将2-氯-N-甲基吡啶翁碘化物(660mg，2.58mmol)加到N-(4-甲氧基-硫代苯甲酰基)乙酰胺(420mg，2.01mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐(730mg，2.00mmol)，及N，N-二异丙基乙基胺(1.05mL，6.02mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用2×150mL饱和的碳酸氢钠洗涤。干燥(MgSO4)和浓缩有机相。所得剩余物通过100g的快速硅胶色谱，先用EtOAc，然后用9∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到所需的产物，其为近于纯白色的固体(377mg，40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.70-0.90(m，2H)，1.00-1.30(m，4H)，1.35-1.65(m，8H)，1.72(s，3H)，1.85-2.20(m，6H)，2.48-2.60(m，1H)，3.78(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)。MS，m/z 468＝M+1。

实施例2

2-[(乙酰基亚氨基-苯基-甲基)-氨基]-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺

(a)根据实施例1步骤a的方法，以硫代苯甲酰胺为原料制备硫代苯甲酰基乙酰胺。

(b)根据实施例1步骤b的方法，由硫代苯甲酰基乙酰胺和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物。MS，m/z438＝M+1。

实施例3

2-{[乙酰基亚氨基-(4-氟-苯基)-甲基]-氨基}-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺

(a)根据实施例1步骤a的方法，由4-氟硫代苯甲酰胺制备N-(4-氟-硫代苯甲酰基)乙酰胺。

(b)根据实施例1步骤b的方法，由N-(4-氟-硫代苯甲酰基)乙酰胺和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物。MS，m/z 456＝M+1。

实施例4

2-[(乙酰基亚氨基-苯基-甲基)]-氨基]-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-环己基-丙酰胺

(a)根据实施例1步骤b的方法，由硫代苯甲酰基乙酰胺和2-氨基-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物，只是该化合物是通过HPLC采用20×250mm C18逆相色谱柱进行纯化的，该方法是采用20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 480＝M+1。

实施例5

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯(方法A)

(a)(吗啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯

将吗啉(7.5mL，86.0mmol)滴加到异硫氰酸根合甲酸乙酯(10.0mL，84.8mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后浓缩并真空干燥，得到所需的产物，其为白色的固体(16.5g，89％)。该物质无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，3.61-3.97(m，8H)，4.16(q，7.1Hz，2H)，7.44(br s，1H)。

(a){[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯

将2-氯-N-甲基吡啶翁碘化物(680mg，2.66mmol)加到(吗啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯(450mg，2.06mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐(745mg，2.04mmol)，及N，N-二异丙基乙基胺(1.10mL，6.3mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌2.5小时，然后溶解在10％的柠檬酸溶液中并用EtOAc洗涤。以饱和的碳酸钠碱化水相并用EtOAc萃取。干燥(MgSO₄)和浓缩有机萃取液，得到所需的产物，其为白色的固体(250mg，26％)。该物质通过HPLC进一步纯化，采用20×250mm C₁₈逆相色谱柱，该方法是20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 477＝M+1。

实施例6

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯

根据实施例5步骤b的方法，由(吗啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯和2-氨基-N-(-4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环己基丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物，只是该化合物首先采用9∶1的二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂通过硅胶色谱进行纯化，然后再进行逆相HPLC纯化。MS，m/z 505＝M+1。

实施例7

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯

根据实施例5的方法，由(吗啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯和2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺二盐酸盐制备标题化合物。MS，m/z 460＝M+1。

实施例8

({1-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-2-环己基-乙基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸乙酯

根据实施例5步骤b的方法，由(吗啉-4-硫代甲酰基)-氨基甲酸乙酯和2-氨基-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备额标题化合物。MS，m/z 519＝M+1。

实施例9

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-[(异基氨甲酰基亚氨基-苯基-甲基)-氨基]-丙酰胺(方法B)

(a)苯并咪唑甲酸(Benzimidic acid)甲基酯

将苯并咪唑甲酸甲基酯盐酸盐(5g，29.1mmol)在饱和的碳酸钠溶液(200mL)与乙醚(100mL)之间进行分配。干燥(MgSO₄)并浓缩有机层，得到所需产物，其为无色的液体(3.20g，81％)。该物质无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.93(s，3H)，7.39-7.46(m，3H)，7.75(d，J＝1.1Hz，2H)。

(a)1-乙基-3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-脲

将纯的苯并咪唑甲酸甲基酯(750mg，5.56mmol)与异氰酸乙酯(808mg，11.3mmol)的混合物在50℃下搅拌24小时。在真空下除去过量的异氰酸酯，得到所需的产物，其为无色的粘性油状物(1.09g，95％)。该物质无需进一步纯化即可使用。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，3.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.97(br s，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69-7.71(m，2H).MS，m/z 207＝M+1。

(a)N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-[(乙基氨甲酰基亚氨基-苯基-甲基)-氨基]-丙酰胺

将1-乙基-3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-脲(350mg，1.70mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐(512mg，1.40mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(352mg，2.73mmol)的干燥甲醇(5.0mL)溶液在室温下搅拌60小时。浓缩反应混合物，所得到的剩余物通过50g的快速硅胶色谱分离，采用二氯甲烷至5％的甲醇于二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂。由此得到所需的产物，其为浅黄色的固体(280mg，43％)，其再通过HPLC进一步纯化，采用20×250mm C₁₈逆相色谱柱，该方法是用20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 467＝M+1。

实施例10

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-基氨基)-丙酰胺(方法C)

在5.5mL的乙腈中，制备3-氯-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物(300mg，1.49mmol)和2-氨基-N-(-4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基丙酰胺二盐酸盐(500mg，1.37mmol)的悬浮液。加入三乙胺(575μL，4.10mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1天。将该悬浮液过滤以除去三乙胺盐酸盐，并将滤液浓缩。所得剩余物通过50g的快速硅胶色谱，以9∶1的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到所需的产物，其为浅黄色的固体(310mg，49％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.25-0.45(m，1H)，0.65-0.85(m，2H)，0.95-1.10(m，2H)，1.30-1.60(m，7H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-2.2(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35-2.50(m，3H)，2.65-2.80(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，7.35-7.50(m，2H)，7.58(t，J＝7.3，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(br s，1H)，8.91(br s，1H)。MS，m/z 458＝M+1。

实施例11

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-基氨基)-丙酰胺

根据实施例10的方法，由3-氯-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物和2-氨基-N-(-4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环己基丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物，只是该化合物通过HPLC进一步纯化，采用20×250mm C₁₈逆相色谱柱，方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 486＝M+1。

实施例12

2-(1，1-二氧基-1H-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基哌啶-4-基)-酰胺

根据实施例10的方法，由3-氯-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物和2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺二盐酸盐制备标题化合物，只是该化合物通过HPLC进一步纯化，采用20×250mm C₁₈逆相色谱柱，方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 460＝M+1。

实施例13

N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-环己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-基氨基)-丙酰胺

根据实施例10的方法，由3-氯苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物和2-氨基-N-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基)-吡咯烷-3-基]-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物，只是该化合物通过HPLC进一步纯化，采用20×250mm C₁₈逆相色谱柱，该方法是用40％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 500＝M+1。

实施例14

N-(3-氰基-1-环己基-吡咯烷-3-基)-3-环己基-2-(1，1-二氧基-1H-1λ⁶-苯并[d]异噻唑-3-基氨基)-丙酰胺

根据实施例10的方法，由3-氯苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物和2-氨基-N-(3-氰基-1-环己基-吡咯烷-3-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物，只是该化合物通过HPLC进一步纯化，采用20×250mm C₁₈逆相色谱柱，该方法是用40％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 512＝M+1。

实施例15

N-(4-氰基-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(3-氧基-3H-异吲哚-1-基氨基)-丙酰胺

根据实施例10的方法，由3-亚氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物，只是采用回流的THF作为溶剂。该化合物通过HPLC进一步纯化，采用20×250mmC₁₈逆相色谱柱，该方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 422.5＝M+1。

实施例16

4，4-二甲基-2-(3-氧基-3H-异吲哚-1-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺

根据实施例15的方法，由3-亚氨基-2，3-二氢异吲哚-1-酮和2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺二盐酸盐制备标题化合物。MS，m/z424.5＝M+1。

实施例17

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(5，6-二氟-3-氧基-3H-异吲哚-1-基氨基)丙酰胺

(a)2-氯-4，5-二氟苯甲酸甲酯

将2-氯-4，5-二氟苯甲酸(1.93g，10mmol)溶解于20mL的丙酮。加入碳酸铯(5.29g，15mmol)，然后加入碘甲烷(1.0mL，15mmol)。将该反应混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。之后，用40mL的乙醚稀释该悬浮液。滤除固体并用乙醚洗涤。在真空下蒸发滤液，得到定量产率的标题化合物，其为澄清的油状物。

(b)2-氰基-4，5-二氟苯甲酸甲基酯

将上述的油状物(2.06g，10mmol)溶解于10mL的N-甲基吡咯烷酮。加入氰化铜(I)(1.79g，20mmol)。将该混合物在氮气和195℃下加热1小时，冷却至室温之后，将该溶液用100mL的水稀释。过滤收集所生成的固体。然后将该固体悬浮于快速搅拌的氰化钾(0.5g)于30mL水中的溶液中1小时。加入EtOAc(30mL)。然后通过硅藻土过滤该混合物。分出有机相，并用EtOAc(20mL×2)萃取水相。合并后的有机相用盐水洗涤并通过硫酸镁干燥。在真空下去除溶剂。剩余物用乙醚和石油醚重结晶，得到标题化合物，其为黄色的固体(1.26g，64％)。

(c)5，6-二氟-2，3-二氢-3-亚氨基-1H-异吲哚-1-酮

将上述的固体(0.493g，2.5mmol)溶解于20mL的MeOH。在0℃下，将该溶液用氨饱和，然后在压力管中于室温下搅拌3天。通过过滤收集固体，并用乙醚洗涤，得到标题化合物，其为黄色的固体(0.363g，80％)。

根据实施例15的方法，由5，6-二氟-2，3-二氢-3-亚氨基-1H-异吲哚-1-酮和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物。MS，m/z 458.3＝M+1。

实施例18

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-丙酰胺

根据实施例10的方法，由4-氯-苯并[e][1，3]_嗪-2-酮(由回流的甲苯中的苯并[e][1，3]_嗪-2，4-二酮和PCl₅制备的)和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐制备标题化合物。MS，m/z 438＝M+1。

实施例19

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-2-(4-氰基-嘧啶-2-基氨基)-3-环己基-丙酰胺(方法C)

将2-氯-4-嘧啶甲腈(0.3mmol，Daves，G.D.Jr.，O′Brien，D.E.，Cheng，C.C.J.Het.Chem，1964，1，130)和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺(0.7mmol)溶解于乙腈(10mL)中，其中含有N，N-二异丙基乙基胺(0.6mmol)。将该溶液加热回流17小时。蒸发出挥发物，剩余物通过色谱(硅胶，洗脱剂＝EtOAc然后MeOH)进行纯化。将甲醇馏分浓缩成无色的固体，该固体经色谱(10％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物，其为无色的固体(52％)。将该物质用二氯甲烷/石油醚重结晶。

实施例20

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-2-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-环己基-丙酰胺

根据实施例19的方法，由2-氯-4-三氟甲基嘧啶和2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺制备标题化合物。MS，m/z 439.5＝M+1。

实施例21

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2[N-氰基-吗啉-4-亚氨甲基(caxboximidoyl))-氨基]-丙酰胺(方法D)

(a)2-(N-氰基-亚氨基亚甲基-氨基)-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺

将二苯基cyanocarbonimidate(455mg，1.91mmol)，2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐(680mg，1.86mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(482mg，3.73mmol)的异丙醇(5.0mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后过滤反应混合物，得到所需的碳二亚胺白色粉末(140mg，22％)。该物质无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(m，2H)，1.05-1.20(m，1H)，1.20-1.40(2H)，1.50-1.85(m，8H)，2.32(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.55-2.70(m，4H)，2.85-2.95(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，8.77(br s，1H)。MS，m/z 343＝M+1。

(b)2-(N-氰基-亚氨苄基-氨基)-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺用吗啉(4mL，45.9mmol)处理2-(N-氰基-亚氨基亚甲基-氨基)-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺(120mg，0.35mmol)于四氢呋喃(1mL)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后浓缩至干。剩余物通过HPLC进行纯化，采用20×250mm C18逆相色谱柱，方法是用20％的乙腈水溶液至90％的乙腈水溶液。MS，m/z 430＝M+1。

实施例22

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-{[(二乙基-氨甲酰基亚氨基)-吗啉-4-基-甲基]-氨基}-丙酰胺(方法D)

(a)N，N-二乙基氨甲酰基硫氰酸酯

在80℃下，通过滴加N，N-二乙基氨甲酰氯(5.0g，36.9mmol)于干燥乙腈(15mL)中的溶液，来处理硫氰化钠(3.30g，40.7mmol)于干燥乙腈(25mL)中的悬浮液。将反应混合物在80℃下搅拌50分钟，冷却至室温，然后通过精细的玻璃粉过滤。所得滤液用作0.9M的N，N-二乙基氨甲酰基硫氰酸酯的乙腈溶液。

(b)N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(3-二乙基氨基-羰基-硫脲基)-丙酰胺

将2-氨基-N-(-4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环己基丙酰胺二盐酸盐(560mg，1.53mmol)和三乙胺(500μL，3.59mmol)的乙腈(4mL)溶液用N，N-二乙基氨甲酰基硫氰酸酯的乙腈(3.0mL，2.7mmol)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜并通过旋转蒸发仪浓缩。所得剩余物通过色谱(1∶1的乙酸乙酯∶己烷，然后乙酸乙酯，最后1∶9的甲醇∶二氯甲烷作为洗脱剂)得到所需的产物，其为浅黄色的固体(340mg，49％)。MS，m/z 451.3＝M+1。

通过用氯化汞(II)(225mg，0.83mmol)和吗啉(200μL，2.23mmol)处理所得硫脲(340mg，0.75mmol)与三乙胺(230μL，1.65mmol)于干燥乙腈(4mL)中的溶液，来制备标题化合物。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后通过0.45μm的过滤盘过滤。所得滤液通过二氧化硅柱(5％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)进行过滤，所得粗产物通过HPLC进一步纯化，采用20×250mm C18逆相色谱柱，方法是用20％的乙腈水溶液至乙腈。MS，m/z 504.6＝M+1。

下面的实例是根据方法D以平行方式制备的：

实施例23

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吡咯烷-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 461＝M+1。

实施例24

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-哌啶-1-基-甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 477＝M+1。

实施例25

{氮杂环庚烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 490＝M+1。

实施例26

{氮杂环辛烷-1-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 504＝M+1。

实施例27

1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-乙氧基羰基亚氨基-甲基}-哌啶-4-羧酸乙酯。MS，m/z 548＝M+1。

实施例28

1-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-乙氧基羰基亚氨基-甲基}-哌啶-3-羧酸乙酯。MS，m/z 548＝M+1。

实施例29

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 545＝M+1。

实施例30

{[1，4′]联哌啶基-1′-基-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 559＝M+1。

实施例31

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-(4-苯基-哌嗪-1-基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 553＝M+1。

实施例32

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 505＝M+1。

实施例33

{(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-亚甲基}-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 519＝M+1。

实施例34

4-{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-乙氧基羰基亚氨基-甲基}-哌嗪-1-羧酸乙酯。MS，m/z 549＝M+1。

实施例35

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-(3，3，5-三甲基-6-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-基)-亚甲基]-氨基甲酸乙酯。MS，m/z 544＝M+1。

实施例36

2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]_嗪-4-亚基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺

0℃下，向搅拌着的三氯化铝(7.13g，53.5mmol)的硝基甲烷(40mL)溶液中加入异氰酸根甲酸乙酯(3.5g，26.8mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌48小时。然后将反应混合物倒在碎冰上并过滤，得到2.0g橙色的固体。将该固体溶解于吡啶(20mL)，然后加热回流4小时。将反应物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机馏份并在旋转蒸发仪上蒸发。粗产物通过硅胶快速柱色谱进行纯化，采用25％EtOAc和己烷洗脱，得到0.27g的7-氟-4-硫代-3，4-二氢苯并[e][1，3]_嗪-2-酮(5.1％)。向上述中间体(0.135g，0.685mmol)和2-氨基-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺(0.251g，0.685mmol)于干燥THF(10mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.36mL，2.06mmol)和2-氯-1-甲基吡啶翁碘化物(0.288g，0.89mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时。蒸出溶剂并将剩余物溶解于二氯甲烷，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并蒸发。所得粗产物首先通过快速硅胶柱色谱进行纯化，采用10％的MeOH/二氯甲烷(0.25g，79.8％)洗脱。最终通过HPLC进行纯化，得到标题化合物，¹HNMR和MS与所需产物一致；MS：458(M+1)。

实施例37

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]_嗪-4-基氨基)-丙酰胺

向冷却于干冰/丙酮浴中的4，4-二甲基环己酮(4.60g，36.5mmol)的干燥THF(82mL)溶液中，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(38mL 1.0M的THF溶液，38mmol)。在-78℃下，将反应混合物于氩气氛中搅拌30分钟。通过注射器引入2-(N，N-二(三氟甲磺酰基)氨基)-5-氯吡啶(15g，37.7mmol)于干燥THF(20mL)中的溶液，并将所得如溶液加热至室温且搅拌过夜。反应混合物用半饱和的盐水(60mL)洗涤，并用乙醚萃取水相。合并后的有机萃取液用MgSO₄干燥并浓缩，得到暗棕色的油状物(23g)。通过以石油醚为洗脱剂的硅胶色谱纯化，得到三氟甲磺酸4，4-二甲基-环己-1-烯基酯，其为无色的液体(5.2g，56％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.98(s，6H)，1.53(t，J＝6.5Hz，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.30-2.40(m，2H)，5.65-5.70(m，1H)。

将上述三氟甲磺酸酯(2.26g，8.75mmol)，Cbz脱氢丙氨酸甲酯(2.10g，8.93mmol)，Pd(OAc)₂(160mg，0.71mmol)，及KOAc(3.42g，34.8mmol)于干燥DMF中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(400mL)稀释并用EtOAc(2×150mL)萃取。干燥(MgSO₄)并浓缩合并后的有机萃取液。所得剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，采用1∶20的EtOAc/己烷，然后3∶17的EtOAc/己烷作为洗脱液，得到2-苄氧基羰基氨基-3-(4，4-二甲基-环己-1-烯基)-丙烯酸甲酯，其为黄色的油状物(1.38g，46％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(s，6H)，1.34(t，J＝6.4Hz，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.23-2.30(m，2H)，3.74(s，3H)，5.15(s，2H)，5.90-6.10(m，1H)，6.10-6.15(m，1H)，7.0(s，1H)，7.25-7.36(m，5H)。m/z 382.4(MK⁺)。

在40psi的氢气下，在Parr仪器上摇动上述丙烯酸酯(2.18g，6.35mmol)，Boc酸酐(1.52g，6.96mmol)，及10％的Pd/C(300mg)于MeOH中的悬浮液17小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物并浓缩，得到2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4，4-二甲基-环己基)-丙酸甲酯，其为黄色的油状物(1.87g，94％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(s，3H)，0.88(s，3H)，1.05-1.20(m，5H)，1.21-1.40(m，2H)，1.44(s，9H)，1.45-1.59(m，m，2H)，1.60-1.78(m，2H)，3.72(broad s，3H)，4.27-4.40(m，1H)，4.82-4.96(m，1H)。

在室温下，将上述甲基酯(1.87g，5.97mmol)与一水合氢氧化锂(1.76g，41.9mmol)在THF(18mL)，MeOH(6mL)和水(6mL)中的悬浮液搅拌4小时。将反应混合物用10％的柠檬酸(水溶液)酸化，并用乙醚(3×100mL)萃取。干燥(MgSO₄)并浓缩合并后的有机层，得到相应的羧酸，其为白色的泡沫(1.21g，68％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.83(s，3H)，0.85(s，3H)，0.87-1.10(m，4H)，1.10-1.46(m，3H)，1.35(s，9H)，1.46-1.60(m，4H)，3.88-3.94(m，1H)，7.0(d，8.2Hz，1H)，11.7-12.9(b s，1H)。

将氯甲酸异丁酯(0.55mL，4.24mmol)滴加到冷却至0℃的上述羧酸(1.21g，4.04mmol)与N-甲基吗啉(0.89mL，8.10mmol)的干燥THF溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入4-氨基-1-丙基-哌啶-4-腈(780mg，4.65mmol)于干燥THF(5mL)中的溶液，并将反应混合物加热至室温且搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去挥发物，并将所得剩余物溶解于EtOAc(50mL)且用饱和的Na₂CO₃(50mL)洗涤。干燥(MgSO₄)并浓缩有机相。该粗产物通过硅胶色谱纯化，采用梯度的二氯甲烷至5％的MeOH于二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂，得到[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二甲基-环己基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为白色的泡沫(1.17g，65％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(s，3H)，0.88(s，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05-1.30(m，6H)，1.30-1.40(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40-1.60(m，5H)，1.70-1.83(m，1H)，1.87-2.02(m，2H)，2.32-2.54(m，6H)，2.68-2.90(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.80-5.00(m，1H)，6.70-6.90(m，1H)；m/z 449.5(M+H)⁺，447.4(M-H)^-。

将上述的叔丁基酯(1.17g，2.6mmol)溶解在HCl于1，4-二_烷(10.0mL 4.0M的溶液，40mmol)的溶液中，并在流动的氩气氛下搅拌10分钟。将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩并溶解在CHCl₃(50mL)中且再次浓缩，得到胺二盐酸盐，其为白色的粉末(1.05g，95％)。m/z＝349.5(M+H)⁺。

将4-氯苯并_嗪-2-酮(500mg，2.69mmol)，上述胺盐(400mg，0.95mmol)，及聚苯乙烯支撑的二异丙基胺(2.40g，8.40mmol)于干燥乙腈中的悬浮液在50℃下加热5小时。通过硅藻土填料过滤反应混合物并浓缩滤液。所得剩余物通过硅胶色谱进行纯化，采用二氯甲烷，然后2.5％的MeOH于二氯甲烷中的溶液，及最终10％的MeOH于二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，其为白色的固体(45mg，10％)。¹HNMR(400MHz，DMSO d₆)δ0.82(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(s，3H)，0.84(s，3H)，1.00-1.20(m，5H)，1.25-1.42(m，5H)，1.48-1.58(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，2.10-2.30(m，6H)，2.55-2.68(m，2H)，4.83-4.92(m，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(t，J＝7.7Hz，1H)，7.73(t，J＝7.3Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.98-9.10(m，1H)；m/z＝494.5(M+H)⁺，492.4(M-H)^-。

实施例38

4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氢喹唑啉4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺

将4-氯-1，2-二氢2-氧基-喹唑啉(1.0g，5.5mmol)，碘甲烷(0.86mL，2.5当量)和碳酸钾(1.91g，2.5当量.)于DMF(15mL)中的混合物在80℃下加热90分钟，然后在80℃下减压除去溶剂。将剩余物溶解在二氯甲烷中并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱(洗脱剂：EtOAc)得到N-甲基类似物(0.21g，19.5％)。

将上述中间体(100mg，0.5mmol)，2-氨基-4，4-二甲基戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)酰胺(151mg，0.5mmol)，Cu(粉末，66mg，1mmol)和碳酸钾(285mg，2mmol)于NMP(3mL)中的混合物在150℃下加热16小时。待冷却至室温之后，将其过滤。滤液用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物(101mg，44.6％)；MS：453(M+1)。

实施例39

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯

向硫氰化钠(4.46g，55mmol)于50mL乙腈中的溶液中加入氯甲酸新戊酯(6.15mL，50mmol)。将该混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温之后，过滤除去固体并将滤液用作1M的异硫氰酸根甲酸新戊酯储备液。

将2-氨基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-丙酰胺二盐酸盐(6.33g，17.32mmol)悬浮于50mL的二氯甲烷中。加入三乙胺(5.00mL，35.9mL)。在0℃下，向该溶液中加入上述溶液(20mL，20mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。在真空中除去溶剂。剩余物通过快速硅胶色谱进行纯化，用5％MeOH的乙醚溶液(R_f＝0.2)洗脱，得到硫脲(4.76g，59％)，其为黄色的油状物；MS：M+1＝466。

将该硫脲(4.67g，10.0mmol)溶解于30mL的THF中。加入硅胶上的硫酸铜(4.00g，10.0mmol)，然后加入1mL的三乙胺。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入吗啉(1.25mL，20mmol)。将反应混合物加热回流2小时。再次加入4g硅胶上的硫酸铜和1.25mL的吗啉。将反应混合物再加热2小时。冷却至室温之后，用过滤除去固体并用乙腈洗涤。减压浓缩滤液，然后通过快速硅胶色谱进行纯化，用乙醚、二氯甲烷和MeOH(2∶1∶0.1)的混合物洗脱，得到黄色的油状物。将该用状物用乙醚和己烷结晶，得到标题化合物(1.81g，35％)，其为白色的固体；M+1＝519。

实施例40

2-氨基-4，4，5-三甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺二盐酸盐

在氩气氛下，将二异丙基氨基锂(1.5M于环己烷/THF/乙苯中的溶液)(113mL，169mmol，1.1当量)注入1000mL圆底烧瓶中。加入干燥的THF(150mL)，并用干冰/丙酮浴将该混合物冷却至-78℃。在10分钟内，从注射器中滴加3-甲基-丁酸乙酯(20g，23mL，154mmol，1.0当量)，然后在-78℃下搅拌1小时。在10分钟内，从注射器中滴加甲基碘(10.5mL，169mmol，1.1当量)，并将奶油状的混合物在-78℃下搅拌1小时，得到非常粘稠的混合物。除去干冰浴并代之以0℃的冰浴。另外加入150mL干燥的THF，然后再额外地加入LDA(113mL，169mmol，1.1当量)。将所得混合物搅拌10分钟，然后将烧瓶再次浸入干冰/丙酮浴中。再继续搅拌50分钟，然后滴加甲基碘(10.5mL，169mmol，1.1当量)并除去干冰/丙酮浴，且将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用3mL的浓HCl淬灭，并加入2N的HCl，直到将pH调节为＜1为止。将该混合物用150mL水和500mL Et₂O进一步稀释。分层，并用1×100mL 2N HCl，1×100mL饱和的NaHCO₃，及1×200mL盐水洗涤有机层。有机层通过Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到2，2，3-三甲基丁酸乙酯，其为混有乙苯的橙色油状物(36.4g，根据NMR，其中22.1g为产物)。该混合物无需进一步纯化即可使用。

将500mL装有搅棒的圆底烧瓶用Ar冲洗并装入50mL干燥的THF和1MLAH的Et₂O溶液(87.5mL，87.5mmol，0.625当量)。用冰浴将该溶液冷却至0℃并滴加上述的乙酯(22.1g，140mmol，1.0当量)(大约50％的乙苯溶液)，滴加速度使得溶液不发生回流(需要50分钟)。加入乙酯之后，将反应物在0℃下搅拌2小时，然后于环境温度下搅拌14小时。再次将反应溶液冷却至0℃，并通过加入EtOAc而小心地使之淬灭。加入1N的NaOH，直到生成颗粒状的沉淀为止(7.5mL)。用硅藻土填料过滤该混合物，然后用3×100mL的Et₂O洗涤。合并有机物并通过Na₂SO₄进行干燥。将溶液倾析出来并真空浓缩，得到2，2，3-三甲基-丁醇，其为近乎无色的油状物(11.7g的醇于15.4g与乙苯的混合物中)。粗产物无需进一步纯化即可使用。

将1000mL的圆底烧瓶装上搅棒，用Ar冲洗并加入300mL干燥的CH₂Cl₂和草酰氯(13.2mL，151mmol，1.5当量)。用干冰/丙酮浴将溶液冷却至-78℃。在30分钟内，滴加干燥的DMSO(21.5mL，302mmol，3.0当量)(剧烈的气体放出)。在10分钟内，滴加上述的醇(11.7g，100mmol，1.0当量)(与残余的乙苯)。将所得的溶液搅拌90分钟。在5分钟内加入三乙胺(56mL，403mmol，4.0当量)并除去冷却浴。将所得奶油状的白色混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物小心地用200mL水稀释(放出更多的气体)。分层，有机相用1×100mL 2N HCl和1×100mL盐水洗涤。有机相通过Na₂SO₄干燥，倾析出来并真空浓缩。通过4英寸的VigoReux柱子，在57～67℃和15mm Hg下分馏粗产物，得到2，2，3-三甲基-丁醛(9.1g)，其为无色的油状物。

将洁净和干燥的250mL圆底烧瓶装上搅棒并用Ar冲洗。加入干燥的THF(40mL)，然后加入1.0M的KO-t-Bu溶液(32.2mL，32.2mmol，1.05当量)。在干冰/丙酮浴中将该溶液冷却至-78℃。在10分钟内，滴加异氰酸基乙酸乙酯(3.35mL，30.7mmol，1.0当量)。将所得混合物再搅拌5分钟，然后通过注射器加入2，2，3-三甲基-丁醛(3.5g，30.7mmol，1.0当量)。除去冷却浴，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过加入125mLEt₂O，20g冰，2mL AcOH的混合物进行稀释。待冰熔化之后，加入50mL水，混合并分出各层。有机层用1×50mL饱和的NaHCO₃洗涤并通过Na₂SO₄干燥。倾出有机层并浓缩。粗的烯酰胺通过快速硅胶色谱进行纯化，采用CH₂Cl₂至4％MeOH的CH₂Cl₂溶液，得到2-甲酰基氨基-4，4，5-三甲基-己-2-烯酸乙酯，其为粘稠的油状物(4.54g)；MS：228(M+1)。

将上述的乙酯(4.54g，20mmol，1.0当量)溶解于Parr瓶中35mL的MeOH，然后加入PtO₂(1g，4.4mmol，0.22当量)。在Parr氢化仪器上摇动该混合物4天，期间MS显示出原料的消耗；MS：230(M+1)，216(甲基酯的M+1)。小心地倾出液体并用3×20mL MeOH洗涤Pt，每洗涤一次之后均进行倾析，注意不要使Pt干燥(如果使之干燥，则Pt可能起火)。合并MeOH溶液并将其浓缩成粘稠的油状物，将该油状物悬浮于25mL 6N的HCl中，并将该混合物回流4小时，期间在第一个3小时的末端加入5mL的浓HCl。将该混合物冷却并在浴温70℃的旋转蒸发仪上除去水和过量的HCl。浓缩大约50％之后，形成薄片状的结晶固体。将混合物冷却至0℃并过滤收集沉淀物。将滤液再次浓缩至大约50％并再次冷却至0℃，得到第二批结晶。将结晶合并，并于高真空下干燥，得到2-氨基-4，4，5-三甲基-己酸盐酸盐，其为接近白色的结晶固体(2.32g)；MS：174(M-Cl+1)。

NaOH将上述的氨基酸盐(2.32g，11.1mmol，1.0当量)溶解于100mL的50/50二中。将该溶液冷却至0℃并加入Boc酸酐(3.6g，16.6mmol，1.5当量)。除去冷却浴并将反应物在环境温度下搅拌16小时。用浓HCl小心地将pH调节至2，并用3×100mL的CH₂Cl₂萃取产物。合并有机层并用Na₂SO₄干燥。倾出溶液并浓缩，用100mL的己烷作为驱逐剂(chaser)，得到粘稠的玻璃状物，用100mL的己烷研制。剧烈搅拌4小时之后，过滤收所生成的蜡状固体并于空气中干燥，得到2-叔丁氧基羰基氨基-4，4，5-三甲基-己酸(1.42g)。

将上述的羧酸(0.400g，1.46mmol，1.0当量)溶解于15mL的THF并冷却至0℃。加入N-甲基吗啉(0.338mL，3.07mmol，2.1当量)，然后在1分钟内滴加氯甲酸异丁酯(0.19mL，1.0当量)。立即生成白色的沉淀。搅拌该混合物30分钟，期间加入4-氨基-4-氰基-1-丙基-哌啶(0.257g，1.54mmol，1.05当量)于5mL THF中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在旋转蒸发仪上除去挥发物，并用100mL水借助于剧烈搅拌研制所得糊状物，得到蓬松的白色固体，并通过过滤收集之。将该固体用100mL水洗涤并在真空下干燥，得到所需的产物，其为近乎白色的粉末(0.521g)；MS：423(M+1)。通过在Ar下用20mL 4N HCl的二_烷溶液处理上述固体1小时而去除Boc保护基。所得糊状物用40mL的Et₂O稀释，并在Ar下过滤出固体。所得糊状物用1×25mL Et₂O洗涤并真空干燥，得到标题化合物，其为二盐酸盐；MS：323(M+1)。

实施例41

2-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-己酸

将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯(2g，6.0mmol，1.0当量)溶解于干燥的THF(20mL)。加入叔丁醛(0.758mL，6.0mmol，1.0当量)和DBU(0.903mL，6.0mmol，1.0当量)，并将反应混合物搅拌16小时。将该溶液用100mL CH₂Cl₂稀释，并用1×50mL水，及1×50mL盐水洗涤。有机层通过Na₂SO₄干燥，倾出并真空浓缩，得到2-苄氧基羰基氨基-5，5-二甲基-己-2-烯酸甲酯，其为粘稠的油状物(1.73g，94％)，无需进一步纯化即可以使用；MS：306(M+1)。

于Parr瓶中用Boc酸酐(1.36g，6.23mmol，1.0当量)和MeOH(35mL)将上述的酯(1.73g，5.67mmol，1.0当量)溶解。加入Pd-碳(Degussa型)(0.5g)。将该混合物在50psi H₂下摇动16小时。用硅藻土过滤该混合物，然后用3×50mL的MeOH洗涤硅藻土。合并有机相并浓缩，得到2-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-己酸甲基酯，其为非常粘稠的油状物，无需进一步纯化即可使用。

将上述的酯(1.31g，4.79mmol，1.0当量)溶解于50mL的MeOH。加入1NLiOH(50mL)并搅拌该混合物16小时。小心加入浓HCl直到pH接近2为止，期间沉淀出亮白色的固体。过滤收集该固体并用2×20mL水洗涤，且于真空下干燥，得到标题化合物(1.05g，85％)；MS：258(M-1)。

治疗应用的方法

本发明的混合物用于抑制组织蛋白酶S，K，F，L和B的活性。在这种情况下，这些化合物用于阻断这些半胱氨酸蛋白酶介导的疾病过程。

本发明的化合物有效地阻断组织蛋白酶S导致的不变链到CLIP的降解，因而抑制抗原递呈和抗原特异性的免疫应答。抗原特异性免疫应答的控制是引人注目的治疗自体免疫疾病和其它不合乎需要的T-细胞介导的免疫应答的方法。因而，提供利用本发明的化合物治疗这类症状的方法。这些包括自体免疫疾病及涉及不适当抗原特异性的免疫应答的其它疾病，包括但不限于风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，多发性硬化，格-巴二氏综合征，牛皮癣，格雷夫斯氏疾病，重症肌无力，硬皮病，肾小球性肾炎，皮炎包括接触性和遗传性皮炎，胰岛素依赖性糖尿病以及哮喘包括过敏性哮喘。本发明的化合物还可用于治疗与细胞外蛋白水解相关的其它病症如阿耳茨海默氏病和动脉粥样硬化。本发明的化合物也可以用于治疗前述发明背景中未涉及的与不适当自体免疫应答、T-细胞介导的免疫应答或者组织蛋白酶S介导的细胞外蛋白质水解相关的其它病症。因此，本发明还提供调节自体免疫疾病的方法，包括将药学有效量的本发明的化合物给药于需要这种治疗的患者。

本发明的化合物还抑制组织蛋白酶K。这种情况下，它们可以阻断骨胶原和其它骨基质蛋白酶的不适当降解。由此，提供治疗在这些过程中起重要作用的疾病如骨质疏松症的方法。对组织蛋白酶F，L和B的抑制作用也包括在本发明的范围内，这是由于上述半胱氨酸蛋白酶中活性部位的相似性。

对于治疗应用，本发明的化合物可以任何常规的方式按任何常规的剂型给药。给药途径包括但不限于静脉内给药，肌肉内给药，皮下给药，滑膜内给药，灌注给药，舌下给药，经皮给药，经口给药，局部给药或者吸入给药。优选的给药方式是经口给药和静脉内给药。

本发明的化合物可以单独给药，或者在一些实施方案中与提高该抑制剂之稳定性的辅剂结合给药，以促进包含这些化合物的药物组合物的给药，提高溶解性或分散性，增加抑制的活性，提供辅助治疗等，和与其它活性成分结合给药。有利地，这种结合治疗利用较低的常规疗法剂量，因而避免了这些药剂作为单一治疗剂时可能招致的毒性和不良的副作用。本发明的化合物实际上可以与常规的治疗剂或者其它辅剂结合成单一的药物组合物。有利的是，该化合物随后可以一起以单一的剂型给药。在一些实施方案中，包含这种化合物之组合的药物组合物含有至少大约15％，更优选至少大约20％的本发明的化合物(w/w)，或者它们的组合。做为选择，该化合物可以单独地(连续或平行)给药。单独给药允许更大的给药适应性。

如上所述，本发明的化合物的剂型包括本领域的普通技术人员所公知的药学上可接受的载体和辅剂。这些载体和辅剂包括例如离子交换剂，矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，缓冲物质，水，盐或者电解质及以纤维素为基础的物质。优先的剂型包括片剂，胶囊，caplet，液体，溶液，悬浮液，乳剂，锭剂，糖浆，可再溶解的粉末，颗粒，栓剂及经皮贴剂。制备这些剂型的方法是已知的(例如，见H.C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical dosage forms and Drug Delivery Systems，5^th ed，Lea andFebiger(1990))。在本领域中，剂量水平和要求是众所周知的，并且可以由本领域的普通技术人员根据适于特定患者的方法和技术来选择。在一些实施方案中，剂量水平的范围对70kg患者为每个剂量约10～1000mg。虽然每天一个剂量可能是足够的，但是每天可以给用高达5个剂量。对于经口给药，每日高达2000mg可能是必需的。本领域的技术人员应当意识到，根据具体的因素可能需要较低或者较高的剂量。例如，具体的剂量和治疗方案将取决于发病因素诸如患者的一般健康状况，患者病症的严重程度和进程或者对其的处置，以及处治医生的判断。

生物学特性的评价

重组人体组织蛋白酶S的表达和提纯

人体组织蛋白酶S的克隆：

使U937 RNA与引物A(5′cacaatgaaacggctggtttg3′)和引物B(5′ctagatttctgggtaagaggg3′)进行逆转录酶/聚合酶链式反应，所述引物用来具体扩增组织蛋白酶S cDNA。将所得到的900bp DNA片段亚克隆成pGEM-T(Promega)并进行测序以证实其同一性。该构造用于全部后续的操作。这是典型的克隆已知基因的方法并且已经在该领域中建立起来了。

从pGem-T载体(Promega，2800Woods Hollow R_d，Madison，WI 53711)中取出人Pre-Pro-Cat S，方法是用限制酶SacII消化，然后用T4 DNA聚合酶处理得到钝端，然后用第二种限制酶SalI消化。将该片段亚克隆至已经用限制酶BamH1切割并钝端化然后用限制酶SalI切割的pFastBacl供体质粒(GibcoBRL，8717 Grovemont Cr.，Gaithersburg，MD 20884)中。用此连接混合物转化DH5a感受态细胞(GibcoBRL)，并将细胞铺覆至包含100ug/ml氨苄青霉素的LB平板上。所得菌落在包含50ug/ml氨苄青霉素的LB培养基上过夜培养，分离质粒DNA，通过限制酶消化证实正确的插入子。将重组pFastBac供体质粒转化至DH10Bac感受态细胞(GibcoBRL)中。从包含50ug/ml卡那霉素，7ug/ml庆大霉素，10ug/ml四环素，100ug/ml Bluo-gal，和40ug/ml IPTG的LB平板上挑取大的白色菌落。分离DNA，用于利用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)转染Sf9昆虫细胞。72小时后收获细胞和上清液。将病毒上清液传代两次，通过对上清液进行PCR来证实Cat S的存在。

SF9细胞用重组杆状病毒以MOI 5感染48～72小时。裂解细胞，在pH 4.5的缓冲液中37℃保温2小时以便将Cat S从原-形式激活为活性成熟形式(Bromme，D &McGR_ath，M.， Protein Science，1996，5：789-791.)。用兔抗人的Pro-Cat S进行SDS-PAGE和Western印迹证实Cat S的存在。

组织蛋白酶S的抑制：

以10nM的最终浓度，将表达于杆状病毒中的人重组组织蛋白酶S用于缓冲液。缓冲液为50mM乙酸钠，pH 6.5，2.5mM EDTA，2.5mM TCEP。将酶与化合物或DMSO在37℃保温10分钟。将底物7-氨基-4-甲基香豆素，CBZ-L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-精氨酸酰胺(custom synthesis by Molecular Probes)在水中稀释至20uM(最终浓度为5M)，加到被分析物中并再在37℃保温10分钟。与DMSO对照相比，通过读出360nm激发和460nm发射的荧光减少，测定化合物的活性。

上面所列举的实例用于评价上述试验中对组织蛋白酶S的抑制性。所有化合物均有100微摩尔或更低的IC₅₀值。

组织蛋白酶K，F，L和B的抑制性：

本发明的特定化合物对这些酶的抑制性可以利用下面文献中提供的本领域公认的方法来确定，无需不适当的实验，所述文献引入本文作为参考：

组织蛋白酶B和L的试验见下列参考文献：

1.Methods in Enzymology，Vol.244，Proteolytic Enzymes：Serine andCysteine Peptidases，Alan J.Barrett，ed.

组织蛋白酶K的试验见下面的参考文献：

2.Bromme，D.，Okamoto，K.，Wang，B.B.，and Biroc，S.(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132.

组织蛋白酶F的试验见下列参考文献：

3.Wang，B.，Shi，G.P.，Yao，P.M.，Li，Z.，Chapman，H.A.，and Bromme，D.(1998)J.Biol.Chem.273，32000-32008.

4.Santamaria，I.，Velasco，G.，Pendas，A.M.，Paz，A.，and Lopez-Otin，C(1999)J.Biol.Chem.274，13800-13809.

在上述试验中，用于评价对组织蛋白酶K，F，L和B的抑制性的优选化合物具有100微摩尔或更低的IC₅₀值。

Claims

1.式(Ia)的化合物：

其中，对于式(Ia)的组成部分，

独立地选自下表中由A1-A57组成的组；

独立地选自下表中由B1-B12、B20-B40、B42-B49组成的组；

独立地选自下表中由C1-C48组成的组；

或其药学上可接受的盐。

2.选自下列的化合物：

{[1-(3-氰基-1-异丁基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-3-氰基-1-甲基-哌啶-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-环己基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸环己基甲基酯；

{[-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸环丁酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸烯丙基酯；

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3-环己基-丙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸四氢呋喃-3基甲基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸四氢呋喃-2-基甲基酯；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸甲基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸异丁酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸丙酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸己酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸环丁基甲基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；

5，5-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-4，4-二甲基-戊基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(6-氟-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-4-环己基-2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-丁酰胺；

2-(7-氟-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-5，5-二甲基-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-5-甲基-己基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(2-甲氧基甲基-吗啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；

4，4-二甲基-2-(6-甲基-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

2-(6-氯-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢1H-喹唑啉-4-亚基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

2-(7-氯-2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

5-甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-己酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(1-甲基-2-氧基-1，2-二氢喹唑啉-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环辛基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-环庚基-2-(2-氧基-2，3-二氢苯并[e][1，3]噁嗪-4-亚基氨基)-丙酰胺；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环庚基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环辛基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸异丁酯；

({1-[4-氰基-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-环己基-乙基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸异丁酯；

({1-[1-2-氨甲酰基-乙基)-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基]-2-环己基-乙基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸异丁酯；

[(1-{4-氰基-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-环己基-乙基氨基)-吗啉-4-基-亚甲基]-氨基甲酸异丁酯；

[(1-{4-氰基-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙基]-哌啶-4-基氨甲酰基}-2-环己基-乙基氨基)-吗啉-4-基-亚甲基]-氨基甲酸异丁酯；

{[2-叔丁氧基-1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-(4，4-二丙基-环己基)-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-异丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(1-苄基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

4-氰基-4-{3-环己基-2-[(乙氧基羰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-哌啶-1-羧酸苄基酯；

{[1-(1-苄基-4-氰基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-苄基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸[4-氰基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-环己基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二甲基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4，4-二丙基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(4-叔丁基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；

N-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-3-(3，3，5，5-四甲基-环己基)-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；

{[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

2-[(甲磺酰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-氨基]-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

{[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

({1-[3-氰基-1-(4，4-二甲基-环己基)-吡咯烷-3-基氨甲酰基]-3，3-二甲基-丁基氨基}-吗啉-4-基-亚甲基)-氨基甲酸乙酯；

{[1-(3-氰基-1-乙基-5，5-二甲基-吡咯烷-3-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(7，8-二氟-2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-丙酰胺；

{[1-(4-氰基-1-环己基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

3-氰基-3-[4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酰基氨基]-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(3-氰基-1-丙基-氮杂环庚烷-3-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-4-基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-氮杂环庚烷-4-基)-酰胺；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸4-甲氧基-环己基甲基酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸环己基酯；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-苯基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

2-{[N-(4-氰基-苯基)-吗啉-4-亚氨甲基]-氨基}-4，4-二甲基-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

4，4-二甲基-2-{[N-(4-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-亚氨甲基]-氨基}-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺

或其药学上可接受的盐。

3.权利要求2的化合物，其选自

N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-3-环己基-2-(6-氟-3-氧基-2，3-二氢异吲哚-1-亚基氨基)-丙酰胺；

{[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基氨甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基]-苯基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；或者

{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-苯基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯。

4.权利要求3的化合物，其选自：

[[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-吗啉-4-基-甲基}-氨基甲酸2，2-二甲基-丙基酯；

4，4-二甲基-2-(2-氧基-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-亚基氨基)-戊酸(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；

{[1-(4-氰基-1-环已基甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基氨基]-吗啉-4-基-亚甲基}-氨基甲酸乙酯；

5.包含药学有效量的权利要求1或2的化合物的药物组合物，所述的药物组合物与组织蛋白酶S抑制活性相关。

6.权利要求1或2的化合物在制备用于调节自体免疫疾病的药物中的用途，所述用途与组织蛋白酶S抑制活性相关。

7.权利要求6的用途，其中所述自体免疫疾病为风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，多发性硬化，格-巴二氏综合征，牛皮癣，格雷夫斯氏疾病，重症肌无力，硬皮病，肾小球性肾炎，皮炎，子宫内膜异位或者胰岛素依赖性的糖尿病。

8.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途，所述用途与组织蛋白酶S抑制活性相关。

9.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途，所述用途与组织蛋白酶S抑制活性相关。

10.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗骨质疏松症的药物中的用途，所述用途与组织蛋白酶S抑制活性相关。

11.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途，所述用途与组织蛋白酶S抑制活性相关。