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CN1069314C - 2－氧代二氢吲哚衍生物 - Google Patents

2－氧代二氢吲哚衍生物 Download PDF

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CN1069314C CN94194288A CN94194288A CN1069314C CN 1069314 C CN1069314 C CN 1069314C CN 94194288 A CN94194288 A CN 94194288A CN 94194288 A CN94194288 A CN 94194288A CN 1069314 C CN1069314 C CN 1069314C
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Abstract

公开了一种式(Ⅰ)表示的2-氧代二氢吲哚衍生物及其药物上可接受的盐：
其中：环A表示取代的或未取代的苯环；R＃+[1]表示氢原子、环烷基、取代的或未取代的芳基、含氮杂环基、含氧杂环基、含硫杂环基、含氮原子和氧原子的杂环基、含氮原子和硫原子的杂环基、低级烷氧基、可被酯化的羧基、氰基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、环氧乙烷基或2-(低级烷硫基)-1-羟乙基；R＃+[2]表示取代的或未取代的芳基，下式表示的基团：
取代的或未取代的含氮杂单环基、取代的或未取代的含氮杂双环基、下式表示的基团：
(其中n表示1或2)、
含氧杂环基、含硫杂环基、含氮原子和氧原子的杂环基或含氮原子和硫原子的杂环基；R＃+[3]表示取代的或未取代的低级烷基；Q表示单键或低级亚烷基；Y表示单键、低级亚烷基或低级亚链烯基。

Description

2-氧代二氢吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及一种新型的2-氧代二氢吲哚衍生物，它对缩胆囊素有极好的对抗性作用，适用于预防和治疗胰腺紊乱和胃肠疾病等，以及涉及一种制备这些衍生物的方法。
背景技术
缩胆囊素是一种在胃肠组织和中枢神经系统中存在的脑-肠肽。它被认为是一种控制胰腺外分泌的分泌物和控制食欲的物质，它有促进结肠能动性、胆囊收缩、促进胰腺酶分泌、控制胃中食物排空等作用。另外，缩胆囊素在中枢神经中与多巴胺共存，因此它有与多巴胺能体系的机理有关的作用
人们认为对这种缩胆囊素有对抗性作用的物质对预防或治疗胰腺紊乱和胃肠疾病等是有效的，因此至今已研究了许多种拮抗药。例如，已经知道氨基酸衍生物如benzotript等可作为缩胆囊素拮抗药。但是，这样的衍生物不一定能令人满意，其活性较低，作用持久性短，以及它们不稳定，吸收差等。
作为非肽型拮抗药，在日本专利申请公开公报No.11774/1990中已公开了苯并二氮杂化合物和在日本专利公开公报No.28181/1990中公开了噻吩并氮杂化合物。此外，在日本专利公开公报No.68369/1989中，已公开了包括下式(Ⅴ)化合物在内的β-咔啉衍生物：
本发明的一个目的是提供一种新型的2-氧代二氢吲哚衍生物及其药物上可接受的盐，它对缩胆囊素有极好的对抗性作用，适于用作药物，以及提供制备这种衍生物的方法。
本发明概述
本发明涉及下式(Ⅰ)表示的2-氧代二氢吲哚衍生物及其药物可接受盐和制备方法：
Figure C9419428800082
式中：环A表示取代的或未取代的苯环，R1表示氢原子、环烷基、取代的或未取代的芳基、含氮的杂环基、含氧的杂环基、含硫的杂环基、含氮原子和氧原子的杂环基、含氮原子和硫原子的杂环基、低级烷氧基、可酯化的羧基、氰基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、环氧乙烷基或2-(低级烷硫基)-1-羟乙基，R2表示取代的或未取代的芳基、下式表示的基团：取代的或未取代的含氮杂单环基、取代的或未取代的含氮杂双环基、下式表示的基团：
(式中n表示1或2)含氧的杂环基、含硫的杂环基、含氮原子和氧原子的杂环基或含氮原子和硫原子的杂环基，R3表示取代的或未取代的低级烷基，Q表示单键或低级亚烷基，Y表示单键、低级亚烷基或低级亚链烯基。
实施本发明的最佳方式
本发明所要求的化合物(Ⅰ)是一种药物化合物，它对缩胆囊素有极好的对抗性作用，用作胰腺紊乱和胃肠疾病的预防剂或治疗剂。
作为本发明所要求的化合物的一个具体的例子，这里可以提及这样的式(Ⅰ)化合物，其中：环A是苯环，它可被选自低级烷基和低级烷氧基的基团取代；R1为氢原子、环烷基、芳基(可被选自卤原子、低级烷基、羟基和低级烷氧基的基团取代)、含氮的杂环基、含氧的杂环基、含硫的杂环基、含氮原子和氧原子的杂环基、含氮原子和硫原子的杂环基、低级烷氧基、可酯化的羧基、氰基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、环氧乙烷基或2-(低级烷硫基)-1-羟乙基；R2为可被选自卤素、羟基，低级烷氧基的基团取代的芳基，下式表示的基团：含氮杂单环基或含氮杂双环基、它们都可被甲酰基、低级烷氧羰基和氰基-低级烷基取代，下式表示的基团：
Figure C9419428800102
(其中n表示1或2)，含氧杂环基，含硫杂环基，含氮原子和氧原子的杂环基或含氮原子和硫原子的杂环基；以及R3为可被以下基团取代的低级烷基：可酯化的羧基、氰基和四唑基。
作为芳基，这里可提到的是苯基或萘基。作为含氮杂单环基，这里可提到的是吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。作为含氮的杂双环基，这里可提到的是吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基和喹喔啉基。作为含氮的杂环基，这里可提到的是吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、喹喔啉基、咔唑基、咔啉基或下式表示的基团：
Figure C9419428800103
(其中n表示1或2)。作为含氧的杂环基，这里可提到的是呋喃基、苯并呋喃基、香豆基、色烯基或苯并二氢吡喃基。作为含硫的杂环基，这里可提到的是噻吩基、苯并噻吩基或噻嗯基。作为含氮原子和氧原子的杂环基，这里可提到的是吗啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基或异苯并噁唑基。作为含氮原子和硫原子的杂环基，这里可提到的是噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基或异苯并噻唑基。
在本发明所要求的化合物中，考虑到药物活性，作为优选的化合物，这里可提到的是这样的式(Ⅰ)的化合物，其中：环A为苯环，它被选自低级烷基和低级烷氧基的基团取代；R1为氢原子、环烷基或被选自卤素原子、低级烷基和低级烷氧基的基团取代的苯基；R2为被选自卤素原子和低级烷氧基的基团取代的苯基、萘基、吲哚基、异喹啉基、苯并咪唑基或下式表示的基团：(其中n表示1或2)、R3为可被选自羧基、氰基和四唑基的基团取代的低级烷基；以及Y为单键或低级亚链烯基。
考虑到药物活性，作为更优选的化合物，这里可提到的是这样的式(Ⅰ)化合物，其中：环A是苯环，其5位或6位被选自低级烷基和低级烷氧基的基团取代，R1为被选自卤原子、低级烷基和低级烷氧基的基团取代的苯基，R2为萘基、吲哚基、异喹啉基、苯并咪唑基或下式表示的基团：(其中n表示1或2)R3为被选自羧基和四唑基的基团取代的低级烷基，Q为单键，以及Y为单键。
考虑到药物活性，作为最优选的化合物，这里可提到的是这样的式(Ⅰ)化合物，其中：环A是苯环，其6位被选自低级烷基和低级烷氧基的基团取代，R1为卤代苯基，R2为异喹啉基以及R3为羧基-低级烷基。
在所希望的化合物(Ⅰ)中，含不对称碳原子的光学异构体可能存在。这些光学异构体及其混合物包括在本发明中。
本发明所要求的化合物可以游离形式或以药物上可接受的盐的形式用于药物用途。作为药物上可接受的盐，这里可提到的是与无机酸或有机酸的加成盐，与无机碱、有机碱或氨基酸的盐，例如，盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、碱金属钠、钾等)盐、甲胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、与赖氨酸的盐等。
本发明所要求的化合物(Ⅰ)中，当R1为酯化的羧基和/或R3为酯化的羧基取代的低级烷基时，作为酯残基的例子，这里可提到的是低级烷基、卤素取代的低级烷基、苯基低级烷基、苯甲酰甲基等的酯。特别优选的是低级烷基的酯。
所要求的化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐可口服和肠胃外给药，通常可以常用的药物组合物的形式给包括人在内的哺乳动物给药，如胶囊、微胶囊、片剂、粒剂、粉末、锭剂、糖浆、气溶胶、吸入剂、溶液、注射剂、悬浮液、乳液和栓剂等。
本发明的药物组合物可含有通常用于药物的各种有机或无机载体物质，如赋形剂如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等；粘合剂如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等；崩解剂如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等；润滑剂如硬脂酸镁、滑石、硫酸月桂酯钠盐等；香料如柠檬酸、薄荷醇、甘油、橙粉等；防腐剂如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等；稳定剂如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等；悬浮剂如甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝等；分散剂；水质稀释剂如水；以及基础蜡如可可脂、聚乙二醇、灯用煤油等。
本发明所要求的化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐的剂量随患者的年岭、体重和状况或给药方法变化，但通常剂量为0.01～50mg/kg.d。
根据本发明，所要求的2-氧代二氢吲哚衍生物(Ⅰ)可用以下方法制备：
方法(A)：将式(Ⅱ)表示的胺化合物或其盐与式(Ⅲ)表示的羧酸化合物或其反应性衍生物或其盐反应：
Figure C9419428800131
(其中环A、R1、R3和Q有如上所述的含义)，
HO2C-Y-R2    (Ⅲ)
(其中R2和Y有如上所述相同的含义)；
方法(B)：式(Ⅳ)表示的化合物或其盐与对应于R3的烷基化试剂反应：(其中环A、R1、R2、Q和Y有如上所述的含义)。
化合物(Ⅲ)的反应性衍生物可包括酰卤、活性酯和酸酐，特别是酰卤如酰氯等。
作为在与化合物(Ⅲ)反应中使用的对应于R3的烷基化剂，这里可提到的例如是：R3-X1表示的烷基卤化物(其中X1表示卤素原子，R3有如上所述的含义)，CH2=CH-R31表示的烯烃化合物(其中R31为取代的或未取代的低级烷基，其碳原子数比R3的碳原子数少2个)等。
作为化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)的盐，这里可提到的例如是与无机酸如盐酸、硫酸等的盐。作为化合物(Ⅲ)的盐，这里可使用的例如是除上述与无机酸的盐以外，还有与无机碱的盐如碱金属盐等。
方法(A)：
胺化合物(Ⅱ)或其盐与羧酸化合物(Ⅲ)或其反应性衍生物或其盐的反应可很容易按传统的方法进行。例如，胺化合物(Ⅱ)或其盐与羧酸化合物(Ⅲ)的反应性衍生物或其盐的反应在溶剂中在冷却温度至所用溶剂的沸点温度下进行，如果需要也可在酸受体存在下进行。
对使用的溶剂无特别限制，只要它对反应是惰性的，溶剂例如可包括：水；醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；醚如四氢呋喃、乙醚、二噁烷等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；烃类如石油醚、己烷、环己烷等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；芳烃如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；二甲基亚砜；以及这些溶剂的混合物等。
视必要性而定，作为使用的酸受体，这里可使用的是：有机碱如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉等；碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等，优选的是三乙胺、吡啶等。在使用含水混合溶剂时，碳酸氢钠、碳酸钾等是优选的。
此外，胺化合物(Ⅱ)或其盐与游离羧酸化合物(Ⅲ)或其盐的反应可在脱水剂存在下在溶剂中进行。
脱水剂优选为酰胺合成中使用的脱水剂，例如可包括：二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N’-二乙基氨丙基碳化二亚胺盐酸盐、N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、BOP剂[苯并三唑-1-基氧三-(二甲基氨基)六氟磷酸鏻盐]、二苯基磷酸叠氮化物(DPPA)等。如果需要，活性酯试剂如1-羟基苯并三唑等可与脱水剂组合使用。
作为溶剂，这里宜使用的是上述溶剂。反应宜在冷却至加热条件下进行。
本反应在无外消旋情况下进行，因此当使用光学活性原料时，可得到所要求的光学活性化合物。
方法(B)：
化合物(Ⅳ)或其盐与对应于R3的烷基化试剂的反应可按传统的方法进行。例如，化合物(Ⅳ)或其盐与烷基卤化物或烯烃化合物的反应在碱存在下在溶剂中进行。作为碱，这里可提到的是：碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等；或有机碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。作为溶剂，这里可使用：酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；酮如丙酮、甲乙酮等；卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷等；以及二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二恶烷、甲苯，及它们的混合溶剂等。反应宜在冷却至加热条件下进行，如在0～100℃下进行。
本发明所要求的化合物(Ⅰ)也可通过传统的方法将上述制得的所要求的化合物相互转化成另一所要求的化合物来制备。所要求化合物之间这样的相互转化反应宜根据化合物的官能基种类来选择，可按(a)或(b)进行。
方法(a)：
其中Q为低级亚烷基的所要求的化合物(Ⅰ)可通过其中Q为单键和R1为氢原子的所要求的化合物(Ⅰ)与对应于-Q1-R1基团的烷基化试剂反应来制备(其中Q1表示低级亚烷基，R1有如上所述的含义)。该反应可按与上述方法(B)相同的方式进行。
方法(b)：
其中R1为羧基和/或R3为羧基-低级烷基的所要求的化合物(Ⅰ)可通过除去其中的羧基被酯化的相应所要求化合物(Ⅰ)的酯残基的方法来制备。可通过其中的羧基被酯化的所要求化合物(Ⅰ)的水解来实现除去酯残基，其中在溶剂中用酸或碱试剂处理。作为酸，这里可提到的是：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等；或有机酸如三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。作为碱性试剂，这里可提到的是无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)等。
作为溶剂，这里可提到的例如是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、环己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或其混合溶剂等。反应宜在冷却至所用溶剂的沸点的温度下进行。
此外，本发明所要求的化合物(Ⅰ)可按如下描述的传统方法相互转化。
例如，其中R1为低级烷硫基的所要求的化合物(Ⅰ)可通过氧化转化成对应的亚硫酰基化合物或磺酰基化合物。此外，其中R1为环氧乙烷基的所要求的化合物(Ⅰ)可通过用碱金属的低级硫醇盐处理转化成其中R1为2-(低级烷硫基)-1-羟乙基的所要求的化合物。在这种情况下，当R3为酯化的羧基-低级烷基时，所述的基团同时被水解转化成羧基-低级烷基。
其中R2为N-低级烷氧基羰基-取代的含氮杂单环基或含氮杂双环基的所要求的化合物(Ⅰ)可通过与方法(b)相同的方式进行脱酰化转化成其中R2为N-未取代的含氮杂单环基或含氮杂双环基的所要求的化合物。此外，通过用由甲酸酐和乙酯酐得到的混合酸酐处理或用氰基-低级烷烃(丙烯腈等)处理，含氮杂单环基或含氮杂双环基的N-位可甲酰化或氰基-低级烷基化。
其中R3为氰基-低级烷基的所要求的化合物(Ⅰ)通过用三丁基锡叠氮化物处理转化成对应的四唑化合物，或通过用酸在低级醇中处理转化成对应的低级烷氧羰基化合物。
其中环A、R1、R2和R3中的至少一个取代基上存在低级烷氧基的所要求的化合物(Ⅰ)可通过用Lewis酸如三溴化硼等处理转化成对应的羟基化合物，再用低级烷基卤等处理进一步转化成低级烷氧基化合物。
其中Y为低级亚链烯基的所要求的化合物(Ⅰ)可通过还原转化成这样的所要求的化合物，其中Y为低级亚烷基。
上述所要求化合物的所有相互转化反应都在没有外消旋的情况下进行，因此当使用光学活性的异构体作原料时，可得到光学活性的所要求化合物。
用上述制备方法制得的2-氧代二氢吲哚衍生物可在反应完全后用传统的方法从反应混合物中分离出来，如果需要的话，并可用传统的方法纯化。例如，反应完全后，如果需要，在过量试剂分解后或反应溶剂除去后，可用可溶溶剂萃取或用加入适当的溶剂沉淀的方法收集所要求的化合物。此外，如果需要的话可用柱色谱、重结晶等方法纯化所要求的化合物。
作为本发明原料的胺化合物(Ⅱ)如果需要可通过将-Q-R1(其中Q和R1有如上所述的含义)加入到式(Ⅵ)表示的化合物的胺基后通过以下步骤来制备：
Figure C9419428800181
(其中环A有如上所述的含义)，通过使该化合物与草酰卤反应，用羟基胺处理式(Ⅶ)表示的生成的化合物：(其中环A、R1和Q有如上所述的含义)，然后还原得到式(Ⅷ)表示的化合物：
Figure C9419428800191
(其中环A、R1和Q有如上所述的含义)，如果需要的话，保护其氨基，化合物与烷基化试剂按方法(B)相同的方式反应，当氨基被保护时除去保护基。
为4-(低级烷氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮的化合物(Ⅶ)可用以下步骤制备：按文献[R.M.Soll等人，J.Org.Chem.,53,2844(1988)]描述的方法将3-(低级烷氧基)苯胺转化成3’-(低级烷氧基)-2,2-二甲基N-丙酰苯胺；将所述N-酰苯胺化合物的邻位锂化(lithiating)；然后用草酸二乙酯处理；再环化(环闭合)。
Q为低级亚烷基的化合物(Ⅷ)也可按方法(a)相同的方式通过将-Q2-R1基(其中Q2表示低级亚烷基，R1有如上所述的含义)引入到其中-Q-R1基为氢原子的化合物(Ⅷ)的吲哚环1位的氮原子上来制备。
起始化合物(Ⅳ)可按方法(A)相同的方式通过化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅲ)反应来制备。
下式表示的起始化合物：可按方法(b)相同的方式，由下式表示的化合物水解来制备：[H.Rapoport等人，J.Am.Chem.Soc.,80,5574(1958)]。
光学活性异构体的所要求化合物(Ⅰ)可通过光学活性胺化合物(Ⅱ)或其盐与羧酸化合物(Ⅲ)、其反应性衍生物或其盐反应来制备。
胺化合物(Ⅱ)的光学活性异构体可通过以下步骤制得，按传统的方法由外消旋胺化合物(Ⅱ)生成光学拆分剂和非对映体盐；然后进行光学拆分。作为光学拆分剂，这里可使用传统使用的拆分剂，如可使用光学活性的联苯甲酰基洒石酸。
在本说明书中，低级烷基和低级烷氧基指有1～6个碳原子(优选1～4个碳原子)的烷基和烷氧基。低级烷酰基指有2～6(优选2～4)个碳原子的烷酰基。环烷基指有3～9(优选3～6)个碳原子的环烷基。低级亚烷基指有1～8(优选1-5)个碳原子的亚烷基。低级亚链烯基指有2～6(优选2～4)个碳原子的亚链烯基。卤素原子包括Cl、Br、F和I，优选Cl和F。
此外，在式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)中，当规定取代基在环A上的取代位置时，用吲哚环的以下位置数来规定取代位置。
Figure C9419428800202
下面用参考实施例和实施例更详细地描述本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
(1)在氩气氛和水冷却下，将溶于20ml二氯甲烷中的2.80g 3,4-二氯苯甲酰氯滴加到2.84g 3-氨基-1-戊基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮盐酸盐、2.24g碳酸氢钠、30ml氯仿和30ml水的混合物中。将反应混合物在水冷却下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，用水稀释并用氯仿萃取。将氯仿层洗涤和干燥后，通过蒸蒸除去溶剂。残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4.06g 3,4-二氯-N-(2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺无色结晶。熔点：125～126℃,IR(Nujol)(cm-1):3280、1725、1635、1610,MS(m/z):390(M+),374,372,217(基峰)。
(2)在氩气氛下，将上述制得的3.56g产物、4.1ml丙烯酸甲酯、3.82g碳酸钾和70ml丙酮的混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶物，并在减压下浓缩滤液。残留物溶于氯仿、洗涤和干燥后，蒸馏除去溶剂。生成的粗结晶从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到3.96g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰基氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯，即3-(3,4-二氯苯甲酰基氨基)-3-(2-甲氧基羰乙基)-1-戊基-1H-吲哚-2(3H)-酮无色结晶。熔点84～114℃,IR(Nujol)(cm-1):3330,1735,1705,1660,MS(m/z):476(M+),173(基峰)。
实施例2
(1)在氩气氛下，在冰冷却和搅拌下将溶于50ml二氯甲烷的16.5g三乙胺滴加到悬浮在300ml二氯甲烷中的15.05g 3-氨基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮盐酸盐和17.20g 3,4-二氯苯甲酰氯中。升温到室温后，将混合物搅拌30分钟。将100ml水加到混合物中，将生成的混合物再搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，洗涤，然后从二甲基甲酰胺-水中重结晶，得到22.9g 3,4-二氯-N-(2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺无色针状结晶。熔点283～285℃(分解)，IR(Nujol)(cm-1):3280、3160、3100、1710、1690、1635,MS(m/z):322,320(M+),147(基峰)。
(2)在氩气氛下，在冰冷却和搅拌下，将10g碳酸钾加到含有23.0g上述制得的产物和7.52g丙烯酸乙酯的130ml二甲基亚砜溶液中。在升温到室温后，将混合物搅拌1小时，然后用冰水稀释。过滤收集沉淀的结晶，并从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到26.33g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯无色粉末。熔点：227～228℃,IR(Nujol)(cm-1):3350、3320、3280、1740、1710、1655、1625,MS(m/z):422&420(M+)。
实施例3
(1)在冰冷却下，将1.10g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐加到1.22g 3-氨基-2,3-二氢-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐、0.93g 1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酸、0.72g 1-羟基苯并三唑和40ml二氯甲烷的混合物中。将反应混合物在冰冷却下搅拌1小时后，将1.0ml三乙胺加到混合物中。在冰冷却下将生成的混合物搅拌2小时，然后在室温下再搅拌2小时。反应完全后，在减压下通过蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物后，洗涤和干燥，在减压下通过蒸馏除去溶剂。残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到1.36g N-(2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)-1,2,3,4-四氢化萘-2-羧酰胺无色结晶。熔点：127～132℃,IR(Nujol)(cm-1):3280,1725,1640,1610,MS(m/z):376(M+),218(基峰)、147、31。
(2)用与实施例1-(2)相同的方式处理上面得到的产物，得到3-[2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-3-(1,2,3,4-四氢-2-萘基羰基氨基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯。熔点：172～179℃。
实施例4
在氩气氛下，将2.70g 3,4-二氯-N-(2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺、1.30g丙烯腈、30ml丙酮和1.46g碳酸钾的混合物在室温下搅拌1小时。通过蒸馏除去丙酮后，用水处理残留物，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤和干燥后，通过蒸馏除去溶剂。残留物从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到2.28g N-[3-(2-氰乙基)-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]-3,4-二氯苯甲酰胺无色结晶。熔点：79～84℃,IR(Nujol)(cm-1):3340、2325、1700、1655、1610,MS(m/z):445&443(M+)。
实施例5
在冰冷却下，将0.98ml三乙胺滴加到1g 3-氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐、683mgβ-萘基酰氯和15ml二氯甲烷的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。将水和氯仿加到反应混合物中。分离氯仿层后，洗涤和干燥，在减压下通过蒸发除去溶剂。将残留物溶于10ml二甲基亚砜中，并将0.38ml丙烯酸乙酯和500mg碳酸钾加到溶液中。将混合物在氩气氛下、在室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯和水加到反应混合物中。分离有机层后，洗涤和干燥，在减压下通过蒸馏除去溶剂。残留物从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到1.55g 3-[2,3-二氢-6-甲氧基-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯。熔点：156～159℃,IR(Nujol)(cm-1:3260、1735、1690、1650、1620,MS(m/z):502(M+),45。
实施例6
在冰冷却下，将680mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、480mg 1-羟基苯并三唑和0.73ml三乙胺加到1g3-氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐、570mg吲哚-2-羧酸和20ml二氯甲烷的混合物中。将混合物在室温下搅拌2.5小时。将水和乙酸乙酯加到反应混合物中。分离有机层后，洗涤和干燥，通过蒸馏除去溶剂。将残留物溶于10ml二甲基亚砜中，然后将0.38ml丙烯酸乙酯和485mg碳酸钾加到溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水和乙酸乙酯加到反应混合物中。分离有机层以后，洗涤和干燥，在减压下通过蒸馏除去溶剂，得到1.72g 3-[2,3-二氢-3-(1H-吲哚-2-基羰基)氨基-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯。
实施例7
(1)将2.00g 3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐、1.33g异喹啉-3-羧酸钠和0.88g 1-羟基苯并三唑悬浮在10ml无水二甲基甲酰胺中。在冰冷却下，将1.49g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐加到悬浮液中。将混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯-四氢呋喃(2∶1)萃取反应混合物。洗涤萃取液后，干燥和过滤，将滤液浓缩。从乙酸乙酯-四氢呋喃中研磨残留物，得到2.60g N-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉-羧酰胺。熔点：219～220℃。
(2)在氩气氛下，将195mg碳酸钾加到200mg上面得到的产物、275mg 4-溴丁酸乙酯和4ml二甲基甲酰胺的混合物中。将混合物在室温下搅拌15小时。将71mg硫脲加到混合物中，然后将生成的混合物再搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。洗涤和干燥萃取液后，通过蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物[己烷-乙酸乙酯(2∶1)]，得到140mg 4-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基羰氨基)-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丁酸乙酯酱色物。IR(Nujol)(cm-1):3380、1740、1675、1625,MS(m/z):541(M+),476,426,156,128(基峰)。
实施例8～42
通过用与实施例1～7相同的方式处理对应的起始化合物，得到表1～6所描述的化合物。
表1
表2
表3
Figure C9419428800281
表4
表5
Figure C9419428800301
表6
Figure C9419428800311
实施例43
(1)将0.85ml丙烯酸乙酯和1.94g碳酸钾加到溶于40ml二甲基亚砜中的2.00g 3-氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚盐酸盐中。将混合物在氩气氛下在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，洗涤和干燥萃取液。过滤除去不溶物，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残留物[氯仿-乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.36g 3-[3-氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯浅黄色油状产物。
(2)用与实施例3-(1)中相同的方式处理上面得到的产物和5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-2-羧酸，得到3-{3-[(5,6-二氢-4H-吡咯并[2,3,1-ij]喹啉-2-基)羰基]氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基}丙酸乙酯。
实施例44～60
通过用与实施例43相同的方式处理对应的起始化合物，得到表7～9所描述的化合物。
表7
Figure C9419428800331
表8
Figure C9419428800341
表9
实施例61
将1.06g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰基氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、1.0g 3-苯基丙基溴、1.10g碳酸钾和16ml丙酮的混合物回流过夜。通过蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯萃取残留物后，洗涤和干燥，通过蒸馏除去溶剂。残留物从异丙醚-己烷中结晶，得到1.25g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰基氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯无色固体。熔点：119.5～121.5℃,IR(Nujol)(cm-1):3320、1730、1700、1660、1615,FAB-MS(m/z):541&539(MH+)。
实施例62～74
通过用与实施例61相同的方式处理对应的起始化合物，得到表10和11所描述的化合物。
表10
Figure C9419428800371
表11
Figure C9419428800381
实施例75
在冰冷却和搅拌下，将1.22g间氯过苯甲酸加到含有2.05g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1-(3-甲硫基丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯的80ml氯仿溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸馏从反应混合物中除去溶剂，并用乙酸乙酯萃取残留物。洗涤、干燥、过滤萃取液，然后在减压下蒸发至干。用硅胶柱色谱分离残留物[乙酸乙酯-己烷(1∶2)与氯仿-甲醇(20∶1)]得到3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1-(3-甲基亚硫酰基丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(亚硫酰基化合物，Rf：小)和3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1-(3-甲磺酰基丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(磺酰基化合物，Rf：大)。亚硫酰基化合物从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶，得到1.07g亚硫酰基化合物无色棱柱形结晶。熔点：154～159℃,IR(Nujol)(cm-1):3220、1720、1655、1610,FAB-MS(m/z):527&525(MH+)。
实施例76
将在实施例75中用硅胶柱色谱分离得到的3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1-(3-甲磺酰基丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯(磺酰基化合物，Rf：大)从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到592mg磺酰基化合物无色针状结晶。熔点：106～108℃,IR(Nujol)(cm-1):3360、1730、1660、1615,FAB-MS(m/z):543&541(MH+)。
实施例77
将5ml三氟乙酸加到含有700mg 3-[1-(叔丁氧羰基甲基)-3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的20ml二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下蒸发至干。残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到651mg 2-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-3-(2-乙氧羰基乙基)-2-氧代-1H-吲哚-1-基]乙酸无色棱柱形结晶。熔点：219～220℃,IR(Nujol)(cm-1):3280、1735、1720、1705、1670、1610,FAB-MS(m/z):481&479(MH+)。
实施例78
(1)在冷却下，将约2.5ml三溴化硼滴加到含有2.37g 3-[2,3-二氢-6-甲氧基-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的20ml二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。在减压下将萃取液蒸发至干，得到3-[2,3-二氢-6-羟基-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯。
(2)将330mg 63.3％氢化钠加到含有2.15g上面得到的产物的20ml二甲基甲酰胺溶液中。将混合物搅拌后，将0.35ml乙基碘加到混合物中。生成的混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物洗涤和干燥后，通过蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物[乙酸乙酯-己烷(1∶2)]，得到928mg 3-[6-乙氧基-2,3-二氢-3-(2-萘羰基)氨基-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯无色针状结晶。熔点：195～196℃,IR(Nujol)(cm-1):3420、1750、1730、1640、1620、1540,MS(m/z):522(M+)、155(基峰)。
实施例79
在冰冷却下，将盐酸气加到含有6.79g 3-[3-(2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉基)羰基氨基-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的75ml乙酸乙酯溶液中，一直到气体饱和。将混合物在0℃下搅拌2.5小时。通过蒸馏除去溶剂后，将残留物悬浮在异丙醚中。过滤悬浮液，得到6.05g 3-[2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-3-(1,2,3,4-四氢-3-异喹啉基)羰基氨基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯盐酸盐浅黄色无定形固体。IR(Nujol)(cm-1):3180、1725、1690、1610,FAB-MS(m/z):478(MH+),132(基峰)。
实施例80
将0.66g甲酸和1.35g乙酸酐在50℃下混合和加热15分钟。冷却后，将15ml无水二氯甲烷、0.68g甲酸钠和含有1.70g 3-[2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-3-(1,2,3,4-四氢-3-异喹啉基)羰基氨基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的15ml二氯甲烷溶液加到混合物中。将生成的混合物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，然后用氯仿萃取。洗涤、干燥和过滤萃取液，然后浓缩，得到1.72g 3-[3-(2-甲酰基-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉)羰基氨基-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯浅黄色无定形固体。IR(Nujol)(cm-1):3280、1720、1655、1610,FAB-MS(m/z):506(MH+),160(基峰)。
实施例81
在冰冷却下，将2ml三溴化硼滴加到含有1.64g 3-[2,3-二氢-3-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基氨基]-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的30ml二氯甲烷溶液中。将混合物在冰冷却下搅拌1小时后，将混合物倒入冰水中，然后用氯仿萃取。将萃取液干燥后，在减压下通过蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化[己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.53g 3-[2,3-二氢-3-[(E)-3-(3-羟苯基)-2-丙烯酰基氨基]-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯无色无定形固体。IR(Nu-jol)(cm-1):3280、1705、1660、1610,FAB-MS(m/z):465(MH+)、302、256、228、147(基峰)。
实施例82
按与实施例81相同的方式处理3-[2,3-二氢-3-[(E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基氨基]-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯，得到3-[2,3-二氢-3-[(E)-3-(2-羟苯基)-2-丙烯酰基氨基]-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯无色固体。IR(Nujol)(cm-1):3280、1740、1710、1610,FAB-MS(m/z):470(M+)、91。
实施例83
将12ml 15％甲基硫化钠水溶液加到含有1.635g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-1-(2-环氧乙烷基甲基)-2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的24ml乙醇溶液中。将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用10％盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥、过滤、然后再浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化[氯仿-甲醇(10∶1)]，然后从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到1.52g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-1-(3-甲硫基-2-羟丙基)-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸无色针状结晶。熔点：168.5～169.5℃,IR(Nujol)(cm-1):3400、3300、1710、1650、1615,FAB-MS(m/z):499&497(MH+)。
实施例84
在1atm氢气氛下，将719mg 3-[2,3-二氢-3-[(E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯酰氨基]-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、100mg 10％钯/碳、20ml乙醇和6ml四氢呋喃的混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，通过蒸馏从滤液中除去溶剂，得到700mg 3-[2,3-二氢-3-[3-(2-甲氧基苯基)丙酰基氨基]-2-氧代-1-苯基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯无定形固体。
实施例85
将3.89g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯、16ml 2N氢氧化钠水溶液和100ml甲醇的混合物在加热下回流40分钟。将反应混合物冷却到室温后，在减压下通过蒸馏除去溶剂。用水稀释残留物，用10％盐酸调节PH值到4，然后用氯仿萃取。将萃取液洗涤和干燥后，通过蒸馏除去溶剂。生成的粗结晶从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到3.34g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸无色结晶。熔点：202～204℃,IR(Nujol)(cm-1):3260、1730、1675、1660,FAB-MS(m/z):463(MH+),173(基峰)。
实施例86
将1.5ml 4N氢氧化钠和5ml水加到1.20g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、20ml乙醇和5ml四氢呋喃的混合溶液中。将混合物在室温下搅拌7小时。在减压下浓缩反应混合物，用水稀释，然后用10％盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥后，通过蒸馏除去溶剂。残留物从乙醇-乙酸乙酯中重结晶，得到1.09g 3-[3-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2,3-二氢-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基]丙酸无色针状结晶。熔点：242～243℃,IR(Nujol)(cm-1):3285、1715、1690、1675、1615,FAB-MS(m/z):513&511(MH+)。
实施例87
将3.79ml 1N氢氧化钠溶液加到含有1.70g 3-[3-(2-甲酰基-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉基)羰基氨基-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯的30ml乙醇溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物经浓缩后，将残留物溶干水中，用乙醚洗涤，用10％盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液再萃取乙酸乙酯层。用非离子型吸附树脂(商品名：HP-20，由Mitsubishi Kasei Corporation制造)吸附萃取液，用水和水-甲醇(1∶1)混合溶液冲洗。将冲洗液冻干，得到1.24g 3-[3-(2-甲酰基-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉基)羰基氨基-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸钠浅黄色粉末。IR(Nujol)(cm-1):3680～2400(br)、1710、1660、1610,FAB-MS(m/z):522(MNa+),500(MH+，基峰)。
实施例88～162
用与实施例85～87中相同的方式处理对应的起始化合物，得到表12～22中所描述的化合物
表12
表13
表14
表15
Figure C9419428800481
表16
Figure C9419428800491
表17
Figure C9419428800501
表18
表19
Figure C9419428800521
表20
表21
Figure C9419428800541
表22
Figure C9419428800551
实施例163
将2.00g N-[3-(2-氰乙基)-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]-3,4-二氯苯甲酰胺、3.0g三丁基锡叠氮化物(Bu3SnN3)和1.5ml甲苯的混合物在110℃加热下搅拌3小时。冷却后将6.4％盐酸-50ml乙醇溶液加到混合物中，然后将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。通过蒸馏除去溶剂后，将乙酸乙酯、然后将饱和的氟化钾水溶液加到残留物中，通过过滤除去不溶物。分离收集乙酸乙酯层，洗涤然后浓缩。将残留物溶于5％氢氧化钠水溶液中，用乙醚洗涤。用10％盐酸酸化水层后，用乙酸乙酯萃取，洗涤和干燥，通过蒸馏除去溶剂。残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到1.72g N-{2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-3-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-3,4-二氯苯甲酰胺无色针状结晶。熔点：142～147℃,IR(Nujol)(cm-1):3340、1705、1655、1675、1615,FAB-MS(m/z):489&487(MH+)。
实施例164
按与实施例163相同的方式处理0.647g N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉羧酰胺，得到0.252gN-{1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-3-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-3-异喹啉羧酰胺。熔点：154～160℃。
实施例165
将375mg 3-[2,3-二氢-3-(1H-吲哚-2-基羰基)氨基-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸乙酯、530mg丙烯腈、3滴1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和4ml二甲基甲酰胺的混合物在80℃下搅拌22小时。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥和用活性炭处理后，在减压下通过蒸馏除去溶剂，得到酱色残留物。将得到的残留物、1.4ml2N氢氧化钠水溶液和10ml甲醇的混合物在室澡下搅拌20小时。在减压下通过蒸馏从反应混合物中除去甲醇后，用10％盐酸酸化残留物，然后用氯仿萃取。萃取液经干燥后，在减压下通过蒸馏除去溶剂。残留物从异丙醚中重结晶，得到150mg 3-[3-[1-(2-氰乙基)-1H-吲哚-2-基羰基氨基]-2,3-二氢-2-氧代-1-戊基-1H-吲哚-3-基]丙酸。熔点：125℃。
实施例166
按与实施例3-(1)或实施例7-(1)相同的方式处理(S)-3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚和5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-羧酸，得到(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-羧酰胺。熔点：223～224℃,[α]25 D:+58.33°(C=0.240，氯仿)。
实施例167～171
按与实施例166相同的方式处理对应的起始化合物，得到以下化合物。
实施例167：(S)-N-[1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-2-羧酰胺。熔点：194～195℃,[α]25 D:+127.8°(C=0.374，氯仿)。
实施例168：(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-1H-吲哚-2-羧酰胺。熔点：287～288℃,[α]25 D:+90.95°(C=0.376，氯仿)。
实施例169：(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-4,5-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲哚-2-羧酰胺。熔点：277～278℃,[α]25 D:+42.30°(C=0.312，氯仿)。
实施例170：(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉-羧酰胺。[α]25 D:+80.53°(C=0.226，氯仿)。
实施例171：(-)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉-羧酰胺。[α]25 D:-80.70°(C=0.228，氯仿)。
实施例172
在冰冷却下，将盐酸气通入含有1.88g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉羧酰胺的20ml甲醇溶液中，一直到气体饱和。将混合物在室温下搅拌30分钟。将140μl水加到反应混合物中，然后将生成的混合物放置7天。将反应混合物浓缩，将碳酸氢钠水溶液、然后将乙酸乙酯加到生成的残留物中，并萃取残留物。分离收集有机层，干燥，然后过滤和浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物[己烷-乙酸乙酯(1∶1)]，得到1.84g(+)-3-{1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-[(3-异喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯无色无定形固体。[α]25 D:+53.41°(C=0.468，氯仿)。
实施例173
按与实施例172相同的方式处理(-)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉-羧酰胺，得到(-)-3-{1-(4-氟苯基-2,3-二氢-3-[(3-异喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯。[α]25 D:-53.81°(C=0.446，氯仿)。
实施例174
将4.21ml 1N氢氧化钠溶液加到含有1.80g(+)-3-{1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-[(3-异喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸甲酯的20ml乙醇溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，通过非离子型吸附树脂(商品名：HP-20,Mitsubishi Kasei Corporation制造)使残留物脱盐，得到1.64g(+)-3-{1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-[(3-异喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸钠无色粉末。[α]25 D:+72.94°(C=0.414，甲醇)。
实施例175
按与实施例174相同的方式处理(-)-3-{1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-[(3-异喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯，得到(-)-3-{1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-[(3-异喹啉基)羰基氨基]-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基}丙酸钠。[α]25 D:-72.41°(C=0.406，甲醇。
实施例176
(1)将29.90ml丙烯腈和62.70g碳酸钾加到含有70.00g 3-氨基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐的210ml二甲基亚砜溶液中。在氩气氛下，将混合物在室温下搅拌过夜。将得到的反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水溶液依次洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液浓缩，得到70.70g 3-[3-氨基-1-(2-氟萃基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈褐色油状产物。
(2)将70.70g 3-[3-氨基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈粗产物溶于250ml乙酸乙酯中。在冰冷却下，将51.21g一水合(+)-二苯甲酰基洒石酸溶于150ml乙酸乙酯的溶液滴加到该溶液中。用过滤收集结晶，用乙酸乙酯洗涤，得到3-[3-氨基-1-(2-氰苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(+)-二苯甲酰基洒石酸盐(41.13g)浅黄色结晶。在加热下将该产物溶于180ml甲醇中，浓缩溶液，然后用乙酸乙酯研磨生成的残留物，得到34.02g上述盐无色结晶(产率：22％)。[α]25 D:+50.0°(C=0.420，甲醇)。熔点：155～157℃。
(3)在搅拌下，将34.02g 3-[3-氨基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(+)-二苯甲酰基洒石酸盐溶于碳酸钾水溶液和乙酸乙酯的混合溶剂中。通过分离收集乙酸乙酯层，用水和饱和盐水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，得到15.44g无色油状产物。将上述油状产物溶于100ml无水二甲基甲酰胺中，在冰冷却下，将10.19g 3-异喹啉羧酸钠、6.41g 1-羟基苯并三唑和10.92gN-乙基-N’-二乙氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐加到该溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液依次洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，得到23.85g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉羧酰胺浅黄色油状产物。
实施例177
将23.85g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉羧酰胺粗产物溶于80ml无水甲醇中，然后在冰冷却下，将盐酸气通入该溶液，一直到气体饱和。此后，将1.71ml水加到溶液中。将反应混合物在加热下回流1小时，冷却，然后在减压下浓缩。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和残留物，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，然后用硅胶柱色谱纯化生成的残留物[乙酸乙酯∶己烷(1∶1体积比)]，得到22.30g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯浅黄色无定形固体(产率：91％(由实施例176(2)的产物得到))。DI-MS(m/z):513(MH+)、426、156、128(基峰)。[α]25 D:+66.2℃(C=0.402，氯仿)。
实施例178
将62.53g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯溶于576ml甲醇中，然后在冰冷却下，将56.78ml 3N NaOH水溶液加到该溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后用15％柠檬酸水溶液酸化残留物，用乙酸乙酯萃取。通过分离收集有机层，然后用水和饱和盐水溶液依次洗涤。将15g活性炭加到有机层中，混合物用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物后，在减压下浓缩滤液，得到(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸油状产物。[α]25 D:+80.3°(C=0.426，氯仿)。将7.36g碳酸钠和200ml水加到上面制得的产物中制得溶液。该溶液在减压下浓缩至干。将500ml乙腈加到残留物中，在加热下使残留物溶解，然后过滤除去不溶物。冷却后，通过过滤收集从滤液中沉淀的结晶，得到60.07g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸钠无色固体(产率：95％)。熔点：206～211℃,FAB-MS(m/z):522(MH+)、177、23(基峰)。[α]25 D:+89.7°(C=0.406，甲醇)。
实施例179
将1.74g碳酸钾、5ml水和20ml乙腈加到11.47g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸中，制得溶液。将该溶液在减压下浓缩至干。将100ml乙腈加到残留物中，在加热下使残留物溶解，然后过滤除去不溶物。浓缩滤液，将残留物在加热下溶于100ml乙腈中。冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，得到10.91g(+)-3-[1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸钾无色固体。熔点：275～277℃(分解)。FAB-MS(m/z):576(MK+)、538(MH+)、192、39(基峰)。[α]25 D:+91.8℃(C=0.438，甲醇)。
实施例180
(1)将60g 3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐溶于200ml二甲基亚砜中，然后将43g碳酸钾、然后将20ml丙烯腈加到该溶液中。在氩气氛下，将混合物在室温下搅拌。2小时后，将2ml丙烯腈加到混合物中，然后继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩。过滤收集沉淀的结晶，得到46.8g 3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈。熔点：136～138℃。EI-MS(m/z):325(M+)。
(2)将43.7g 3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈和40g(-)-二苯甲酰基洒石酸溶于300ml乙酸乙酯中，然后将溶液在室温下放置过夜，同时缓慢搅拌。过滤收集沉淀的结晶，然后从乙酸乙酯中重结晶，得到26.4g 3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(-)-二苯甲酰基洒石酸盐。熔点：157～158.5℃。[α]25 D:+64.91°(C=0.228，甲醇)。EI-MS(m/z):325(M+)。IR(Nujol)(cm-1):1380、1460、1690、1740、2250。
(3)将乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液加到125.1g 3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈(-)二苯甲酰基洒石酸盐中，分离收集乙酸乙酯层。用饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下通过蒸馏除去溶剂。将残留物溶于800ml二甲基甲酰胺中，然后将40g异喹啉-3-羧酸钠加到该溶液中。另外，在冰冷却下，将27.4g1-羟基苯并三唑和39g N-乙基-N’-二乙氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐加到混合物中，然后搅拌生成的混合物。将溶液的温度逐渐升到室温，并将溶液搅拌过夜。
用水和乙酸乙酯稀释反应混合物，通过分离收集乙酸乙酯层。用饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。在减压下通过蒸馏除去生成溶液中的溶剂，得到(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉羧酰胺油状物质。[α]25 D:+32.52°(C=0.412，甲醇)。
实施例181
将160g(+)-N-[3-(2-氰乙基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]-3-异喹啉羧酰胺溶于770ml甲醇中，然后在冰冷却下，将盐酸气通过该溶液约2小时。然后将6.6ml水加到溶液中，将反应混合物在加热下回流1小时。升温到室温后，将反应混合物在减压下浓缩，然后用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，通过分离收集有机层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，在减压下通过蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物(乙酸乙酯∶正己烷=1∶2至1∶1)，得到(+)-3-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯无定形物质。[α]25 D:+7.25°(C=0.248，甲醇)。
实施例182
将91g(+)-3-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯溶于800ml甲醇中。将300ml 1N氢氧化钠水溶液加到该溶液中，然后在室温下将混合物搅拌。5小时后，在减压下通过蒸馏除去溶剂，将稀盐酸和乙酸乙酯加到残留物中，通过分离收集有机层。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，在减压下通过蒸馏除去溶剂。残留物从乙腈-异丙醚中结晶并过滤收集，得到90.59g结晶。将过滤收集的10g产物溶于1.6N氢氧化钾水溶液中，并用HP-20处理该溶液，并冻干。生成的无定形物质从乙酸乙酯中结晶，得到8.29g(+)-3-[1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-5-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸钾(0.3～0.6水合物)。熔点：280～286℃。[α]25 D:+13.07°(C=0.260，甲醇)。FAB-MS(m/z):576(MK+)、538(MH+)。IR(Nujol)(cm-1):1520、1570、1670、1730。
参考实施例1
(1)在冰冷却和搅拌下，将溶于120ml二氯甲烷中的32.3g(0.149mol)4-甲氧基-4’-氟二苯胺滴加到溶于65ml二氯甲烷中的65ml(0.745mol)草酰氯中。将混合物搅拌1.5小时。反应完全后，在减压下通过蒸馏除去溶剂。将120ml二氯甲烷加到残留物中，在冰冷却下将23.9g(0.179mol)氯化铝加到混合物中，然后将生成的混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，用10％盐酸处理反应混合物。用过滤分离沉淀的结晶，用水、然后用乙醚洗涤并干燥，得到38.7g 1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮红色结晶。熔点246～247℃。
(2)将13.55g(0.05mol)上面得到的产物、10.43g(0.15mol)盐酸羟胺、7.95g(0.075mol)碳酸钠、500ml乙醇和200ml水的混合物在加热下回流1小时。反应完全后，在减压下通过蒸馏除去乙醇，将水加到残留物中，然后用过滤分离沉淀的结晶。用水洗涤得到的结晶并干燥，得到14.3g 1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮-3-肟黄色结晶。熔点：217～219℃。
(3)将14.3g(0.05ml)上面得到的产物、8.2ml浓盐酸、3.0g10％钯/碳和500ml乙醇的混合物在室温下在氢气氛下进行催化还原过夜。过滤分离催化剂，将丙酮和乙醚混合溶剂加到在减压下通过蒸馏除去溶剂得到的残留物中，得到12.4g 3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮[=3-氨基-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2(3H)-酮]盐酸盐无色结晶。熔点：170～175℃,IR(Nujol)(cm-1):1740,MS(DI,m/z):272(M+)。
参考实施例2～7
按与参考实施例1相同的方式处理对应的起始化合物，得到以下的化合物。
参考实施例2：3-氨基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：182～183℃。
参考实施例3：3-氨基-1-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：90℃。
参考实施例4：3-氨基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：160～161℃(分解)。
参考实施例5：3-氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：172～175℃(分解)。
参考实施例6：3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：180℃(分解)。
参考实施例7：3-氨基-1-(3-氯苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：168～173℃(分解)。
参考实施例8
(1)在室温下，将270mg氢化钠加到溶于二甲基甲酰胺的1.00g2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟后，将含有2.10g戊基溴的5ml二甲基甲酰胺溶液加入。反应混合物在室温下搅拌20分钟后，将水加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液洗涤和干燥后，通过蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物[乙酸乙酯-己烷(1∶5)]，得到1.31g2,3-二氢-1-戊基-1H-吲哚-2,3-二酮橙色结晶。熔点：50～51℃。
(2)按与参考实施例1-(2)和(3)相同的方式处理1.23g上面得到的产物，得到1.31g 3-氨基-2,3-二氢-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐无色结晶(从乙醇-乙醚中重结晶)。熔点：142～144℃。
参考实施例9
按与参考实施例1-(2)和(3)相同的方式处理14.7g 2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮，得到16.9g 3-氨基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮盐酸盐(从乙醇-乙醚中重结晶)。熔点199℃。
参考实施例10
(1)在冰冷却下，将120ml三乙胺和56.7ml乙酸酐滴加到含有70.5g间-茴香胺的500ml二氯甲烷溶液中。滴加完后，将反应混合物洗涤和干燥，过滤除去不溶物。浓缩滤液，生成的残留物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到80.9g N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺浅黄色针状结晶。熔点：81～82℃。
(2)在氩气氛下，将10.65g 60％氢化钠的油悬浮液悬浮在100ml无水二甲基甲酰胺中。在冰冷却下，将溶于100ml二甲基甲酰胺的上面得到的40.00g产物滴加到所述的悬浮液中，然后将38.23g正戊基溴加入。当温度逐渐从0℃升到室温后，将混合物搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取沉淀的油状产物。萃取液经洗涤和干燥后，过滤除去不溶物。将滤液浓缩，得到67.76g N-(3-甲氧基苯基)-N-戊基乙酰胺浅黄色油状产物。
(3)将100ml浓盐酸加到含有67.76g上面得到的产物的200ml乙醇溶液中，然后将混合物加热回流24小时。将反应混合物浓缩，然后用氯仿萃取残留物。用碳酸氢钠使萃取液成碱性后，用分离方法收集有机层并干燥。此后，过滤除去不溶物。通过浓缩滤液得到的褐色油状产物通过用乙醇-盐酸处理变成盐酸盐，然后从丙酮-异丙醚中重结晶，得到47.05g盐酸N-戊基-间-茴香胺无色针状结晶。熔点：110～112℃。
(4)按与参考实施例1-(1)～(3)相同的方式处理47.00g上面得到的产物，得到33.39g 3-氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐无色针状结晶(从丙酮中重结晶)。熔点：178～180℃。
参考实施例11～13
按参考实施例10相同的方式处理对应的起始化合物，得到以下化合物。
参考实施例11：3-氨基-2,3-二氢-5-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：163～165℃。
参考实施例12：3-氨基-2,3-二氢-7-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：184.5～187℃。
参考实施例13：3-氨基-2,3-二氢-6-乙基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：157～159℃。
参考实施例14
(1)将11g N-(3-乙基苯基)乙酰胺、9g铜粉、19.8g碳酸钾和26.7g间-溴茴香醚的混合物在200℃下搅拌3天。用过滤从反应混合物中除去不溶物，然后用硅胶柱色谱纯化滤液[乙酸乙酯-己烷(1∶3)]。将16.6g氢氧化钾、8.7ml水和170ml乙醇加到生成的物质中，然后将混合物在加热下回流1小时。通过蒸馏从反应混合物中除去溶剂，然后将水和乙酸乙酯加到残留物中。分离收集有机层后，洗涤和干燥，通过蒸馏除去溶剂，得到15.08g N-(3-乙基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)胺油状产物。IR(Nujol)(cm-1):3400、1600、1490、1460,MS(m/z):227(M+，基峰)。
(2)按与参考实施例1-(1)～(3)相同的方式处理上面得到的产物，得到3-氨基-1-(3-乙基苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐泡沫状产物。
参考实施例15和16
按与参考实施例14相同的方式处理对应的起始化合物，得到以下化合物。
参考实施例15：3-氨基-2,3-二氢-6-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。IR(Nujol)(cm-1):1730、1630、1600、1470、1380,MS(m/z):284(M+),255(基峰)。
参考实施例16：3-氨基-6-乙基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：213～215℃。
参考实施例17
(1)在冰冷却下，将45ml乙酸在1小时内滴加到含有8g硼氢化钠的300ml二氯乙烷悬浮液中。将溶于50ml二氯乙烷中的17.48g间茴香胺和16ml环己酮缓慢加到所述混合物中，然后将混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥后，用硅胶柱色谱纯化[乙酸乙酯-己烷(1∶5)]，得到29.37g环己基-(3-甲氧基苯基)胺油状产物。IR(Neat)(cm-1):3400、2920、2850、1615、1510、1500、1450,MS(m/z):205(M+),162。
(2)按与参考实施例1-(1)～(3)相同的方式处理上面得到的产物，得到3-氨基-1-环己基-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：185℃。
参考实施例18
按与参考实施例17相同的方式处理对应的起始化合物，得到3-氨基-1-环戊基-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：183-185℃。
参考实施例19
(1)在氩气氛和水冷却下，将43ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液滴加到溶于100ml四氢呋喃的5.75g 2,2-二甲基-N-(3-甲氧基苯基)丙酰胺[按R.M.Soll等人，Journal of Organic Chemistry,53,2844(1988)合成]中。将混合物在冰冷却下搅拌2小时后，将18ml草酸二乙酯加到混合物中，然后将生成的混合物在室温下搅拌2小时。将水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液经洗涤和干燥后，通过蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱纯化残留物[己烷-乙酸乙酯(5∶1)]，然后从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2.86g2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-甲氧基苯-α-氧代乙酸乙酯浅黄色结晶。熔点99～100℃。
2)将2.85g上面得到的产物、30ml浓盐酸和30ml乙醇的混合物在加热下回流2.5小时。通过蒸馏从反应混合物中除去溶剂。用水稀释残留物，用碳酸氢钠使它成碱性，然后用氯仿萃取。萃取液经洗涤和干燥后，通过蒸馏除去溶剂。用氯仿提取残留物，然后用异丙醚和己烷处理。过滤收集沉淀的结晶，得到1.49g 2,3-二氢-4-甲氧基-1H-吲哚-2,3-二酮橙色结晶。熔点：198～200℃。
(3)按与参考实施例8-(1)相同的方式处理上面得到的产物，得到2,3-二氢-4-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2,3-二酮盐酸盐。熔点：80～82℃。
(4)按与参考实施例1-(2)和(3)相同的方式处理上面得到的产物，得到3-氨基-2,3-二氢-4-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐。熔点：130～136℃。
参考实施例20
(1)将4.00g(0.013mol)3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐悬浮在80ml无水二氯乙烷中。在氩气氛下一次将2.69g(0.0182mol,1.4当量)邻苯二甲酸酐加到悬浮液中后，将2ml(0.0143mol)三乙胺在10分钟内滴加到该混合物中。将生成的混合物在室温下搅拌10分钟后，将混合物在油浴上进一步回流过夜。通过加入2ml三乙胺和2ml甲醇到混合物中，然后将生成的混合物回流20分钟，使过量的邻苯二甲酸酐分解。将反应混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。洗涤和干燥乙酸乙酯层。将通过蒸馏除去乙酸乙酯得到的残留物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到4.50g 3-(1,2-二氢-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-酮无色结晶。熔点：208.5～210.0℃。IR(Nujol)(cm-1):1730、1715、1495、1400、1225、1210、750、715,MS(DI,m/e):402(M+，基峰)、227、184、76。
(2)在氩气氛下，将4.64g(0.0336mol)碳酸钾和1.39ml(0.0224mol)甲基碘加到溶于80ml丙酮中的4.50g(0.0112mol)上面得到的产物中，然后将混合物在室温下充分搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取在减压下浓缩反应混合物得到的残留物。用水、然后用饱和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂得到的残留物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到3.22g 3-(1,2-二氢-1,3-二氧代异吲哚-2-基)-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮浅黄色结晶。再次从母液中重结晶，再得到0.70g标题化合物。熔点：207～208℃,IR(Nujol)(cm-1):1725、1515、1490、1220、1040、835、715、655、560、520、475,MS(DI,m/z):416(M+，基峰)、401(M+-Me)、373、343、241、226、198。
(3)在室温下，将447μl(0.00922mol)水合肼滴加到将3.20g(0.00768mol)上面得到的产物溶于30ml四氢呋喃和30ml乙醇的混合溶剂中得到的溶液中。继续搅拌过夜后，将20ml四氢呋喃、20ml乙醇和447μl水合肼再次分别加到混合物中，然后将生成的混合物在加热下回流8小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤除去沉淀的不溶物，然后将滤液浓缩，得到残留物。将残留物溶于乙酸乙酯中。将通过在减压下浓缩过滤除去不溶物得到的滤液得到的残留物用硅胶柱色谱纯化[氯仿∶乙酸乙酯(1∶1)]，得到2.10g 3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮无色针状结晶。熔点：163～164℃,IR(Nujol)(cm-1):1710、1610、1490、1225、1200、1000、835、715、655、560、520、475,FAB-MS(m/z):287(MH+),286(M+),270(M+-NH2，基峰)，258(M+-CO)。
参考实施例21
在氩气氛中，将1.2ml丙烯腈和4.48g碳酸钾加到含有5.00g3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-1H-吲哚-2-酮盐酸盐的30ml二甲基亚砜悬浮液中，然后将混合物在室温下搅拌9小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥和过滤后，将滤液在减压下浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物[氯仿-乙酸乙酯(1∶1)]，得到3.48g 3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈浅黄色油状产物。
参考实施例22
3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮的光学拆分
(1)在加热下用80ml乙酸乙酯溶解9.26g为dl异构体的3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮和11.72g二苯甲酰基-L-洒石酸(下文称之为DBT)。除去乙酸乙酯后，再将40ml乙酸乙酯加入到残留物中，在加热下将20ml异丙醚加入。冷却后，用过滤收集沉淀的结晶，用异丙醚-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗涤并干燥，得到7.71g(S)异构体的相应(-)-DBT盐无色粉末。熔点：164.5～167℃(分解)。[α]25 D:-78.12°(C=0.896，甲醇)，光学纯度：99.7％(以下描述的光学活性HPLC测定)。
游离碱：(S)-3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-酮，熔点：160～161℃。[α]25 D:-72.38°(C=1.014，氯仿)。
(2)将滤液浓缩，用乙酸乙酯萃取残留物。用碳酸氢钠水溶液处理萃取液，用水、然后用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下通过蒸馏除去溶剂。将6.45g二苯甲酰基-D-洒石酸加到残留物中，在加热下用20ml乙酸乙酯溶解混合物。冷却后，过滤收集沉淀的结晶，用30ml异丙醚-乙酸乙酯(1∶1v/v)洗涤，然后干燥，得到8.31g(R)异构体的相应(+)-DBT盐无色粉末。熔点：163.0～164℃(分解)。[α]25 D:+76.29°(C=0.928，甲醇)，光学纯度：99.9％(用以下描述的光学活性HPLC测定)。
游离碱：(R)-3-氨基-3-甲基-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，熔点：160～161℃。[α]25 D:+74.05°(C=1.426，氯仿)。
(3)用X射线结构分析对上述化合物的3-(对甲苯磺酰基)-氨基衍生物进行绝对构型测定。
光学纯度的测定
HPLC的条件：
柱：Optipac XC,3.9×300mm(Walers Co.生产)
洗脱液：己烷-异丙醇(50/50v/v)
流速：0.5ml/分钟
鉴定波长：UV254nm
在上述条件下，分离dl异构体。
保留时间
(R)异构体：9.27分钟
(S)异构体：15.80分钟
参考实施例23
按与参考实施例22相同的方式处理为dl异构体的3-氨基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-甲基-1H-吲哚-2-酮，得到如下化合物。
(R)异构体的(-)-DBT盐：熔点167.5～169.5℃,[α]20 D:-60.14°(C=0.562，甲醇)，99.3％。
游离碱：(R)-3-氨基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-甲基-1H-吲哚-2-酮，[α]20 D:+63.33°(C=0.960，氯仿)。
(S)异构体的(+)-DBT盐：溶点165.5～167℃,[α]20 D:+59.51°(C=0.578，甲醇)，99.2％。
游离碱：(S)-3-氨基-3-甲基-1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮，[α]20 D:-63.46°(C=0.936，氯仿)。
参考实施例24
按与参考实施例22相同的方式处理为dl异构体的3-[3-氨基-1-(4-氟苯基)-2,3-二氢-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙腈，得到如下化合物。
(-)-DBT盐：熔点175～177℃,[α]25 D:-67.94°(C=0.836,甲醇)，99.9％。
(+)-DBT盐：熔点169-170℃,[α]25 D:+62.4°(C=0.856，甲醇)，99.9％。
工业应用
本发明的化合物及其盐对缩胆囊素有极好的对抗性作用并对抑制胰腺汁分泌有极好的作用，因此它们适用作消化系统疾病如胰腺紊乱和胃肠疾病等的预防剂或治疗剂。作为胰腺紊乱，这里可提到急性胰腺炎、慢性胰腺炎或胰腺癌等。作为胃肠疾病，这里可提到Irritable Bowel Syndrom、反胃剂食管炎、Non Ulcer Dy-spepsia等。此外，作为消化系统疾病，这里可提到Biliary Colics等。此外，本发明的化合物具有低毒性，因此当它用作药物时，可为有高度安全性的药物。

Claims (8)

1．一种下式(Ⅰ)的2-氧代二氢吲哚衍生物及其药物上可接受的盐
Figure C9419428800021
其中：环A为被选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯环；R1为氢原子，C3-C9环烷基，被选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基；R2为被选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基，萘基，吲哚基，异喹啉基，苯并咪唑基，或下式表示的基团：
Figure C9419428800022
其中n表示1或2，
R3为被选自可被酯化的羧基、氰基和四唑基的基团取代的C1-C6烷基；Q表示单键或C1-C8亚烷基；Y表示单键、C1-C8亚烷基或C2-C6亚链烯基。
2．根据权利要求1的化合物，其中：环A为被选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯环；R1为氢原子，C3-C6环烷基，被选自卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基；R2为被选自卤素原子和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基，萘基，吲哚基，异喹啉基，苯并咪唑基，或下式表示的基团：
其中n表示1或2，
R3为被选自羧基、氰基和四唑基的基团取代的C1-C6烷基；和Y表示单键或C2-C6亚链烯基。
3．根据权利要求2的化合物，其中：环A为被选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团在5位或6位取代的苯环；R1为被选自卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基；R2为萘基，吲哚基，异喹啉基，苯并咪唑基，或下式表示的基团：
Figure C9419428800032
其中n表示1或2，
R3为被选自羧基和四唑基的基团取代的C1-C6烷基；Q表示单键；和Y表示单键。
4．根据权利要求3的化合物，其中环A为6位被选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯环，R1为卤代苯基，R2为异喹啉基，和R3为羧基-C1-C6烷基。
5．一种制备下式(Ⅰ)表示的2-氧代二氢吲哚衍生物及其药物上可接受的盐的方法
其中：环A为被选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯环；R1为氢原子，C3-C9环烷基，被选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基；R2为被选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基，萘基，吲哚基，异喹啉基，苯并咪唑基，下式表示的基团：
Figure C9419428800042
其中n表示1或2，
R3为被选自可被酯化的羧基、氰基和四唑基的基团取代的C1-C6烷基；Q表示单键或C1-C8亚烷基；Y表示单键、C1-C8亚烷基或C2-C6亚链烯基，该方法包括使下式(Ⅱ)表示的胺化合物其中环A、R1、R3和Q有如上所述的含义或其盐与下式(Ⅲ)表示的羧酸化合物或其反应性衍生物或其盐反应：
HO2C-Y-R2    (Ⅲ)
其中R2和Y有如上述相同的含义，
如果需要的话，将生成的化合物转化成药物上可接受的盐。
6．一种制备下式(Ⅰ)表示的2-氧代二氢吲哚衍生物及其药物上可接受的盐的方法：
Figure C9419428800051
其中：环A为被选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯环；R1为氢原子，C3-C9环烷基，被选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基；R2为被选自卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基的基团取代的苯基，萘基，吲哚基，异喹啉基，苯并咪唑基，或下式表示的基团：
其中n表示1或2，
R3为被选自可被酯化的羧基、氰基和四唑基的基团取代的C1-C6烷基；Q表示单键或C1-C8亚烷基；Y表示单键、C1-C8亚烷基或C2-C6亚链烯基，该方法包括使下式(Ⅳ)表示的化合物或其盐
Figure C9419428800061
其中环A、R1、R2、Q和Y具有上述含义
与对应于R3的烷基化试剂反应，如果需要，将生成的化合物转化成药物上可接受的盐。
7．一种药物组合物，它含有治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体或稀释剂。
8．根据权利要求1的化合物，它是3-[(1-(2-氟苯基)-2,3-二氢-3-(3-异喹啉基)羰基氨基-6-甲氧基-2-氧代-1H-吲哚-3-基]丙酸或其药物上可接受的盐。
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