FR2678167A1

FR2678167A1 - Preparations ophtalmiques a liberation prolongee.

Info

Publication number: FR2678167A1
Application number: FR9206779A
Authority: FR
Inventors: Seghizzi Roberto; Malandrino Salvatore; Vitali Romano; Pifferi Giorgio
Original assignee: Inverni Della Beffa SpA
Current assignee: Inverni Della Beffa SpA
Priority date: 1991-06-07
Filing date: 1992-06-04
Publication date: 1992-12-31
Anticipated expiration: 2012-06-04
Also published as: ITMI911580A0; DK0517160T3; FR2678167B1; IT1248014B; ITMI911580A1; ATE135202T1; KR930000110A; EP0517160A1; EP0517160B1; DE69208941D1; DE69208941T2; JPH05201854A; KR100229842B1

Abstract

Formulations ophtalmiques à libération prolongée, contenant les principes actifs sous la forme de solutions de viscosité élevées, formées d'un mélange d'eau et de copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène (poloxamères) ayant approximativement 70% de motifs polyoxyéthylène et une masse moléculaire moyenne d'approximativement 12500, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, comme stabilisants, des agents tensio-actifs non-ioniques.

Description

PREPARATIONS OPHTALMIQUES A LIBERATION PROLONGEE

La présente invention porte sur des préparations ophtalmiques à libération prolongée, contenant de la forskoline ou d'autres principes actifs employés en ophtalmologie. Les formulations ophtalmiques contiennent en général le principe actif ou les principes actifs sous la forme d'une solution ou d'une suspension Ce dernier type de formulation présentent, par comparaison avec les solutions, divers inconvénients provenant, par exemple, des problèmes d'aptitude à la remise en suspension, avec, comme conséquence, un manque de constance du dosage et une biodisponibilité réduite De plus, les formulations en suspension peuvent donner naissance à des problèmes en ce qui concerne une augmentation de la dimension de particule et des variations de l'habitus du cristallin, avec, comme conséquences possibles, des irritations de l'oeil et le fait

que la stabilité de la préparation soit compromise.

L'administration d'un produit pharmaceutique ophtalmique sous la forme d'une solution aqueuse classique,

lorsque cela est permis par les caractéristiques physico-

chimiques du principe actif, peut éliminer de tels inconvénients, mais, à son tour, elle manifeste d'autres limitations dues aux mécanismes physiologiques protecteurs de l'oeil, tels que la sécrétion réflexe de larmes, les clignements d'yeux et le drainage, qui réduisent rapidement la concentration et le temps de séjour du produit pharmaceutique qui a été instillé Par conséquent, il existe un besoin médical pour des formulations ophtalmiques qui présentent une longue période d'action et contiennent des

principes actifs de type divers.

La présente invention a pour objet des formulations pharmaceutiques pour une utilisation ophtalmique, dans lesquelles le principe actif est contenu dans des solutions de viscosité élevée De telles formulations, qui peuvent prendre l'aspect de liquides visqueux ou d'un gel, sont stables dans des conditions normales d'utilisation et

exercent une action prolongée.

Les formulations proposées permettent aux principes actifs d'être maintenus en solution dans le sac conjonctival d'une manière telle que soient réduits le dosage et la fréquence des administrations, avec l'avantage d'améliorer

ainsi le confort du patient et la tolérabilité locale.

Les brevets américains US-A-4 100 271 et 4 188 373 décrivent, pour l'application topique sur les muqueuses, des préparations à base de "poloxamères", qui sont liquides à la

température ambiante et des gels à la température du corps.

Un exemple illustratif de la présente invention

concerne la formulation ophtalmique de forskoline.

La forskoline, à savoir, l'acétoxy-7 p époxy-8,13 trihydroxy-la,6 p,9 a labdèn-14 one-11, est un diterpène de la famille du labdane, qui est obtenu par extraction à partir de Coleus forskolii L'action oculaire hypotensive de la forskoline administrée par voie topique a été complètement démontrée chez le lapin, chez le singe et également chez l'homme, chez des sujets en bonne santé et des sujets présentant un glaucome (The Lancet, i, 958, 1983; Clin. Ocul, 9, 173, 1988) L'action oculaire hypotensive est attribuée à une réduction de la production d'humeur aqueuse induite par la stimulation du système de l'adénylcyclase dans les cellules claires de l'épithélium ciliaire, avec aspiration de liquide endoculaire à partir de la chambre postérieure de l'oeil dans les vaisseaux du corps ciliaire

(Am J Ophtalm 100, 194, 1985).

La forskoline est un solide qui est pratiquement insoluble dans l'eau et qui a été administrée jusqu'à maintenant dans l'oeil sous la forme d'une suspension aqueuse

(Lancet, i, 958, 1983; Clin Ocul, 9, 173, 1988).

Récemment, des techniques de solubilisation de la forskoline dans un milieu aqueux (J Ocul Pharmacol, 5, 111, 1989) ont été décrites, utilisant, comme solubilisants, des "poloxamères" et des "cyclodextrines" En particulier,

le poloxamère 407, un copolymère polyoxyéthylène-polyoxy-

propylène, dans lequel le nombre de motifs polyoxyéthylène est d'approximativement 70 % du nombre total des motifs monomères et qui présente une masse moléculaire moyenne d'approximativement 12 500, est doué d'une solubilité élevée dans l'eau et manifeste, à des concentrations appropriées, une gélification thermoréversible La quantité de forskoline solubilisée dans l'eau est directement proportionnelle à la concentration en poloxamère 407 A la concentration maximale testée du polymère ( 25 % p/v), un maximum de 0,12 % de forskoline se dissout à 50 C Cependant, cette formulation n'est pas stable, étant donné que le principe actif précipite dans certaines conditions de stockage, par exemple, dans le cas d'une contrainte thermique Des essais de stockage dans des conditions de contrainte (S S Davis dans: Essai de Stabilité de Produits Médicamenteux (Stability Testing of Drug Products), W Grimm et K Tomae, Eds Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Gmb H Stuttgart 1987) sont recommandés afin de démontrer l'instabilité potentielle des préparations pharmaceutiques, laquelle instabilité peut devenir manifeste au cours du stockage et du transport De plus, le "Projet de Directives pour Etudes de Stabilité pour des Médicaments et des Produits Biologiques pour l'Homme "Draft Guideline for Stability Studies for Human Drugs and Biologics" de la Food and Drug Administration recommande que les préparations pharmaceutiques soient soumises à des cycles de variations de température, de façon à simuler les fluctuations qui peuvent se produire lorsque le produit médicamenteux se trouve dans

les circuits de distribution.

Il a été découvert de façon surprenante que l'addition aux solutions aqueuses de forskoline ou autres principes actifs dans des poloxamères, de quantités appropriées d'agents tensio-actifs non- ioniques qui sont physiologiquement compatibles pour une utilisation ophtalmique, empêche la reprécipitation du principe actif,

même dans les conditions de contrainte mentionnées ci-dessus.

Parmi les agents tensio-actifs non-ioniques qui peuvent être utilisés, préférence est donnée en particulier aux esters de sorbitan polyoxyéthyléné avec les acides gras (de préférence, polysorbate 20 et polysorbate 80) et aux huiles végétales polyéthoxylées (de préférence, l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée avec approximativement 40 moles d'oxyde d'éthylène) Les agents tensio-actifs sont présents dans les compositions faisant l'objet de l'invention dans des

quantités non inférieures à 5 % (p/v).

En fait, des concentrations inférieures empêchent la précipitation du principe actif aux basses températures seulement pendant des périodes de temps limitées, et, en tout cas, pendant des périodes qui sont trop courtes pour

permettre leur mise sur le marché.

Les poloxamères sont présents dans les formulations dans des pourcentages se situant dans la plage de 15 à 25 % p/v, alors que le principe actif est présent dans

des pourcentages se situant dans la plage de 0,01 à 0,1 % p/v.

Un point qui est surprenant et qui constitue l'un des principaux avantages de l'invention, est le fait qu'avec les compositions de l'invention, il devient possible d'obtenir un effet thérapeutique qui est davantage prolongé en termes de durée et davantage marqué par comparaison avec celui obtenu avec des compositions connues contenant des doses de forskoline ou autres principes actifs qui sont 10 fois supérieures. La présence de l'agent tensio-actif assure de plus une miscibilité de la préparation avec les liquides lacrymaux Les formulations faisant l'objet de la présente invention contiennent également des sels solubles et physiologiquement compatibles appropriés, qui rendent les formulations isotoniques avec les liquides lacrymaux, régulent leurs p H pour qu'ils se situent à l'intérieur des valeurs physiologiques et protègent les préparations des

contaminations microbiennes.

En dehors de la forskoline, les formulations de la présente invention peuvent comprendre d'autres principes actifs, tels que: des agents antiglaucome (par exemple, pilocarpine, thymolol); des vasoconstricteurs (par exemple, naphazoline, tétrazoline); des stéroides anti- inflammatoires (par exemple, hydro- cortisone, prednisolone, désaméthasone, bêtaméthasone et leurs esters); des agents anti- inflammatoires non-stéroidiens (par exemple, flurbiprofène, diclofénac, kétoprofène, bendazac); des agents anti- allergiques (par exemple, chromoglycate, phéniramine, thonzylamine);

des antibiotiques (par exemple, néomycine, chloro-

amphénicol, oxytétracycline);

des anesthésiques locaux (par exemple, tétracaine).

Les formulations de la présente invention peuvent contenir en outre des associations de deux principes actifs

mentionnés ci-dessus, ou davantage.

Les exemples qui sont exposés ci-après illustrent

l'invention plus en détail.

EXEMPLE 1

Forskoline 0,1 g Poloxamère 407 23 g Polysorbate 20 6 g Phosphate de sodium monobasique monohydraté 0,017 g Phosphate de sodium dibasique dodécahydraté 0,528 g Chlorure de sodium 0,516 g Chlorure de benzalkonium 0,020 g Edétate disodique 0,1 g Eau purifiée stérile jusqu'à 100 g La préparation de cette formulation met en jeu le chauffage du mélange de forskoline et du poloxamère 407, à 70 C, avec agitation continue, jusqu'à ce que le principe actif soit complètement dissous De façon séparée, les excipients restants sont dissous dans l'eau à 70 C et cette solution est ajoutée à la masse préalablement fondue avec agitation. Un refroidissement a lieu jusqu'à 5 C jusqu'à ce qu'un liquide homogène transparent soit obtenu, qui présente une température de transition sol-gel ne dépassant pas

16-18 C.

Le même mode opératoire a également été utilisé

pour les préparations décrites aux Exemples 2-5.

EXEMPLE 2

Forskoline 0,1 g Poloxamère 407 22 g Huile de ricin 40-polyéthoxylée hydrogénée 6 g Phosphate de sodium monobasique monohydraté 0,017 g Phosphate de sodium dibasique dodécahydraté 0,528 g Chlorure de sodium 0,516 g Chlorure de benzalkonium 0,020 g Edétate disodique 0,1 g Eau purifiée stérile jusqu'à 100 g La préparation conserve les mêmes caractéristiques

physiques qu'à l'Exemple 1.

EXEMPLE 3

Forskoline 0,05 g Poloxamère 407 22 g Polysorbate 20 6 g Phosphate de sodium monobasique monohydraté 0,017 g Phosphate de sodium dibasique dodécahydraté Dextrose Chlorure de benzalkonium Edétate disodique Eau purifiée stérile jusqu'à 0,528 g 2, 90 g 0,020 g 0,1 g g La préparation manifeste les mêmes caractéristiques

physiques qu'aux Exemples 1 et 2.

EXEMPLE 4

Forskoline Poloxamère 407 Polysorbate 20 Phosphate de sodium monobasique monohydraté Phosphate de sodium dibasique dodécahydraté 0,05 g 17,5 g 6 g 0,017 g 0,528 g Chlorure de sodium Chlorure de benzalkonium Edétate disodique Eau purifiée stérile jusqu'à 0,552 g 0,020 g 0,1 g g La préparation se présente sous la forme d'un liquide visqueux à la température ambiante et sous la forme

d'un gel à la température du corps.

EXEMPLE 5

Forskoline Poloxamère 407 Polysorbate 20 Polyvinylpyrrolidone Phosphate de sodium monobasique monohydraté 0,05 g 17 g 6 g 1 g 0,017 g Phosphate de sodium dibasique dodécahydraté Chlorure de sodium Chlorure de benzalkonium Edétate disodique Eau purifiée stérile jusqu'à 0,552 g 0, 020 g 0,1 g g Cette préparation reste un liquide visqueux, même

à la température du corps.

EXEMPLE 6

Chlorhydrate de pilocarpine Poloxamère 407 Polysorbate 20 Chlorure de sodium Chlorure de benzalkonium Edétate disodique Eau purifiée stérile qsp 4 g 18 g 6 g 0,6 g 0,02 g 0,1 g g La préparation de cette formulation met en jeu le chauffage du mélange de pilocarpine, du poloxamère 407 et du polysorbate 20, à 70 C, avec agitation continue De façon séparée, les excipients restants sont dissous dans l'eau à C, et cette solution est ajoutée à la masse préalablement

fondue avec agitation.

Un refroidissement à lieu jusqu'à 5 C jusqu'à ce

qu'un liquide homogène transparent soit obtenu.

La formulation se présente sous la forme d'un liquide visqueux à la température ambiante et sous la forme

d'un gel à la température du corps.

EXEMPLE 7

Chlorhydrate de pilocarpine 4 g Poloxamère 407 23 g Polysorbate 20 6 g 0,528 g Chlorure de sodium 0,6 g Chlorure de benzalkonium 0,02 g Edétate disodique 0,1 g Eau purifiée stérile qsp 100 g La formulation est préparée conformément au mode

opératoire décrit à l'Exemple 6.

La formulation obtenue présente une température de

transition sol-gel non supérieure à 16-18 'C.

La stabilité des formulations des Exemples 1 et 2

et du gel de référence (préparé conformément à J Ocul.

Pharmacol, 5, 111, 1989) a été vérifiée dans deux essais: l'Essai A met en jeu le stockage des préparations à une température se situant dans la plage de 3-60 C; l'Essai B implique que les préparations soient soumises à des cycles de refroidissement/chauffage de 24 heures à 3-60 C et de 24 heures à la température ambiante (Essai

de cycles).

Le Tableau 1 montre les données qui concernent l'aspect des préparations à la température ambiante et à 37 'C, avant et après les conditions de stockage A et B. L'activité concernant la pression intraoculaire (PIC) des formulations faisant l'objet de la présente invention a été testée sur l'oeil de lapins, à la pression

oculaire normale, après application topique.

Les lapins, placés dans une cage de retenue durant tout l'essai, ont été soumis à la mesure de la PIC, à l'aide d'un tonomètre de Schiôtz, immédiatement avant et 0,5, 1, 2, 4, 8 et 10 heures après l'application, dans l'oeil droit, de microlitres de la formulation soumise à examen A titre de référence, on a utilisé des suspensions de forskoline à 0,1 et 1 % dans la méthylcellulose et un gel à 0,12 % préparé

conformément à J Ocul Pharmacol, 5, 111, 1989.

Les résultats exposés dans le Tableau 2 indiquent que la suspension à 0, 1 % réduit la PIO d'approximativement 4 x 102 Pa ( 3 mm Hg) avec effet à partir de 30 minutes après

l'administration, pendant une période maximale de 1-2 heures.

Au contraire, l'administration d'une dose équivalente de forskoline, formulée conformément à l'Exemple 1, induit une réduction de la PIO qui dure pendant au moins 8 heures Le pic d'action se situe dans la plage de 1 à 2 heures, avec une réduction de la PIO d'approximativement 9, 33 x 102 Pa ( 7 mm Hg) La formulation de l'Exemple 1 montre une activité supérieure et, en particulier, une période d'action plus longue, même en comparaison avec la suspension à 1 % et le gel

de référence à 0,12 %.

L'activité par rapport à la PIO a également été évaluée dans l'oeil d'un lapin qui avait été rendu hypertendu à l'aide d'une injection, dans la chambre postérieure de l'oeil droit, de 0,5 ml d'une solution contenant 300 unités/ml d'a-chymotrypsine (Am J Ophthalm, 77, 378, 1974) Pendant les 15 jours suivants, l'examen de l'oeil

traité et la mesure de la PIO ont été entrepris quotidienne-

ment Les animaux qui manifestaient des anomalies des tissus oculaires ou des valeurs de pression excessivement faibles ont été exclus de l'expérience Le 16 è jour, les lapins ont été soumis à une mesure de la PIO, immédiatement avant et 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 24 h après l'application, sur l'oeil traité, de 100 microlitres des formulations soumises

à examen.

Les résultats exposés dans le Tableau 3 indiquent que la suspension de forskoline à 1 % permet une réduction de 6,66 x 102 Pa ( 5 mm Hg) une demi-heure après l'administration,

avec une activité qui est épuisée en l'espace de deux heures.

Les formulations des Exemples 4 et 5, contenant 0,05 % de forskoline (concentration 20 fois inférieure à celle de la suspension), présentent une activité oculaire hypotensive significative, caractérisées par une apparition rapide de l'effet et un effet de longue durée En fait, le pic d'activité, approximativement -12 x 103 Pa (-9 mm Hg), apparaît au bout d'1 heure, et une activité significative est

encore présente 8 heures après l'administration.

il Les résultats du Tableau 4 montrent des propriétés analogues pour les formulations des Exemples 6 et 7 contenant

4 % de chlorhydrate de pilocarpine.

La tolérabilité oculaire des formulations 1, 4 et 5 a été vérifiée par comparaison avec les placebos correspondants et avec la suspension à 0,1 % de forskoline dans Methocel Cent microlitres des préparations ont été introduits dans le sac conjonctival de l'oeil droit de 6 lapins L'oeil gauche qui n'a pas été traité, a été utilisé comme témoin Après l'application, les deux paupières ont été maintenues fermées pendant quelques secondes, de façon à empêcher la fuite du produit Les yeux ont été examinés après 5 minutes, 1, 4, 6 et 24 heures La gravité des lésions affectant la conjonctive (rougissement, gonflement et sécrétion de larmes) a été déterminée à l'aide

des notes conformes à l'échelle de Draize (J Pharmacol Exp.

Ther, 81, 377, 1944).

Les résultats exposés dans le Tableau 5 indiquent

que les formulations testées se révèlent être bien tolérées.

La suspension de forskoline à 0,1 % manifeste un effet

irritant léger, même juste cinq minutes après l'instillation.

Ces résultats sont en accord avec ceux décrits dans la littérature (Klin Mol Augenheilk, 185, 522, 1984) et doivent être attribués aux propriétés vasodilatatrices du principe actif L'effet irritant est de courte durée, et il est relié à la capacité de l'oeil à "éliminer par lavage"

rapidement la suspension instillée.

Même les formulations faisant l'objet de l'invention ont induit une légère irritation, laquelle apparaît en l'espace de périodes de temps plus longues et dure pendant 6 heures, diminuant avec le temps Ce phénomène confirme la capacité des formulations faisant l'objet de l'invention à libérer le principe actif d'une manière contrôlée dans le temps A titre de confirmation supplémentaire que la légère irritation doit être attribuée à la forskoline, les formulations de placebo se sont révélées

être entièrement exemptes d'effet irritant.

Les formulations des Exemples 1-5 permettent à la forskoline d'être maintenue dans la solution de poloxamère 407, même dans des conditions de contrainte thermique, à l'aide de l'addition de quantités appropriées d'agents tensio-actifs non-ioniques. Les formulations proposées, qui se présentent sous la forme d'un gel ou de liquides visqueux, sont donc stables à la fois aux basses températures et dans des conditions de fluctuation thermique, alors que le produit médicamenteux se trouve dans les circuits de distribution Ces formulations innovatrices garantissent la stabilité des préparations ophtalmiques pendant leur durée de conservation, évitant toute exigence pour des précautions de stockage spéciales, lesquelles seraient difficiles à observer dans les phases de transport et d'entreposage De plus, en modifiant la concentration en poloxamère, il est possible de moduler la viscosité de la préparation sous la forme d'un collyre visqueux ou sous la forme d'un gel En particulier, la quantité de poloxamère 407 employée aux Exemples 1, 2 et 3 a été choisie par rapport à la dose de principe actif devant être solubilisée et à la nécessité d'obtenir un gel ayant des

caractéristiques optimales pour l'application oculaire.

Les caractéristiques optimales de viscosité des formulations proposées se reflètent dans un prolongement du temps de contact des préparations avec l'épithélium cornéen, conjointement avec l'avantage d'une réduction spectaculaire ( 10-20 fois) de la concentration active de la forskoline et de la fréquence d'administration Ceci conduit à une amélioration du confort du patient et de la tolérabilité

locale de la préparation.

Les nouvelles formulations ophtalmiques maintiennent les principes actifs dans une solution stable, réduisent leurs dosages, et augmentent leur biodisponibilité et leur tolérabilité oculaire, et se révélent ainsi être particulièrement efficaces dans le prolongement de l'effet

pharmacologique souhaité.

Ces caractéristiques conduisent à des avantages significatif S dans le traitement des troubles oculaires les

plus divers.

Stabilité dans

TABLEAU 1

des conditions de contrainte Conditions Temps O Essai A Essai B Formulations Température 370 C 24 h 3 mois 2 jours 1 mois ambiante Exemple 1 Gel clair Gel clair Inchangé Inchangé Inchangé Inchangé Exemple 2 Gel clair Gel clair Inchangé Inchangé Inchangé Inchangé Référence M Gel clair Gel clair Présence de Présence de Présence de Présence de précipité précipité précipité précipité cristallin cristallin cristallin cristallin * Gel à 0,12 %, préparé conformément à J Ocul Pharmacol, 5, 111, 1989 Essai A = 3-60 C Essai B = essai de cycles ( 24 heures à 3-6 o C et 24 heures à la température ambiante) K) M "Il al F M "Il

TABLEAU 2

Effet sur la pression intraoculaire de l'oeil d'un lapin à la pression normale Formulation Nombre Pression Variations moyennes de la PIO l 102 Pa (mm Hg)laprès une administration d'ani intraoculaire unique de forskoline (m e t) maux de base 102 Pa (mm Hg) 30 minutes 1 heure 2 heures 4 heures Témoins 10 24,77 0,28 24,77 0,28 25 0,39 25 0, 39 24,77 0,28

( 18,58 0,21) ( 18,58 0,21) ( 18,75 0,29) ( 18,75 0,29) ( 18,58 0,21)

0,00 0,17 0,17 0,00

Exemple 1 10 25,45 0,52 17,57 0,45 15,28 0,56 16,08 0,52 17,75 0,55

( 19,09 0,39) ( 13,18 0,34) ( 11,46 0,42) ( 12,06 0,39) ( 13,31 0,41)

-5,91 -7,63 -7,03 -5,78

Suspension 10 25,23 0,47 21,24 0,47 23,12 0,43 23,55 0,51 25,23 0,47

à 0,1 % ( 18,92 0,35) ( 15,93 0,35) ( 17,34 0,32) ( 17,66 0,38) ( 18,92 0,35)

-2,99 ** -1,58 -1,26 0,00

Suspension 10 25,21 0,33 17,61 0,60 20,07 0,68 20,53 0,47 22,79 0,64

à 1 % ( 18,91 0,25) ( 13,21 0,45) ( 15,05 0,51) ( 15,40 0,35) ( 17,09 0,48)

-5 f 70 -3,86 ** -3,51 -1,82.

Référence à 10 25,67 0,44 20,17 0,37 17,55 0,40 19 0,35 22,17 0,51

( 19,25 0,33) ( 15,13 0,28) ( 13,16 0,30) ( 14,25 0,26) ( 16,63 0,38)

-4,12 -6,09 -5,00 -2,62

à ul w 4 M 4 TABLEAU 2 (suite) Formulation Variations moyennes de la PIO l 102 Pa (mm Hg)laprès une administration unique de forskoline (m e t) 6 heures 8 heures 10 heures Témoins 25,43 0,23 25,44 0, 4 25,21 0,33

( 19,07 0,17) ( 19,08 0,30) ( 18,91 0,25)

0 f 49 0,50 ** 0,33 ** Exemple 1 19,51 0,49 21,31 0,69 23,95 0,45

( 14,63 0,37) ( 15,98 0,52) ( 17,96 + 0,34)

-4,46 -3,11 -1,13

Suspension à 0,1 % 25,65 0,31 25,65 0,31 25,67 0,44

( 19,24 0,23) ( 19,24 0,23) ( 19,25 0,33)

0,32 0,32 0,33

Suspension à 1 % 23,76 0,52 25,44 0,40 25,21 0,33

( 17,82 0,39) ( 19,08 0,30) ( 18,91 0,25)

-lr 09 0,17 O O QO Référence M 23,55 0,51 25 0,39 25,43 0,23

( 17,66 0,38) ( 18,75 0,29) ( 19,07 0,17)

-1,59 -0,50 -0,18

À: Gel à 0,12 %, préparé conformément à J Ocul.

* p < 0,05; ** p < 0,01 test du t de Dunnett K 4 M 4 Pharmacol 5, 111, 1989

TABLEAU 3

Effet sur la pression intraoculaire de l'oeil hypertendu de lapin Formulation Nombre Pression Variations moyennes de la PIO l 102 Pa ( mm Hg)l après une d'animaux intraoculaire administration unique de forskoline (m e t) depbase ta (mm Hg) 30 minutes 1 heure 2 heures 3 heures Témoins 10 37,39 0,79 34,93 1,15 37,39 0,79 36,16 1,16 35,52 0,97

( 28,04 0,59) ( 26,2 0,86) ( 28,04 0,59) ( 27,12 0,87) ( 26, 64 0,73)

-1,84 O 00 -0,92 ** -1,40

Exemple 4 10 36,11 0,64 29,07 0,97 24,64 0,88 25,92 0,32 27,17 0,63

( 27,08 0,48) ( 21,80 0,73) ( 18,48 0,66) ( 19,44 0,24) ( 20, 38 0,47)

-5,28 ** -8160 -7,64 ** -6,70 **

Exemple 5 10 36,11 0,64 27,55 0,76 23,87 0,84 24,43 1,07 27,12 1,43

( 27,08 0,48) ( 20,66 0,57) ( 17,90 0,63) ( 18,32 0,80) ( 20, 34 1,07)

-6,42 * -9,18 -8 f 76 * -6,74 Suspension à 10 36,75 0,79 29,44 0,95 31,04 1,36 33,76 1,13 34,93 1,15

1 % ( 27,56 0,59) ( 22,08 0,71) ( 23,28 1,02) ( 25,32 0,85) ( 26,20 0,86)

-5,48 -4,28 -2,24 -1,36

w 4 M 4 TABLEAU 3 (suite) Formulation Variations moyennes de la PIO l 102 Pa (mm Hg)l après une administration unique de forskoline (m + e t) 4 heures 5 heures 6 heures 8 heures 24 heures Témoins 36,11 0,64 35,57 + 1,37 36, 11 + 0,64 36,16 + 1,16 36,16 + 1,16

( 27,08 + 0,48) ( 26,68 + 1,03) ( 27,08 + 0,48) ( 27,12 + 0,87) ( 27,12 + 0,87)

-0,96 ** -1,36 ** -0,96 -0,92 -0,92

Exemple 4 28,45 + 0,63 28,96 + 1,01 31,25 + 0,88 32,21 + 0,39 37,39 + 0,79

( 21,34 + 0,47) ( 21,72 + 0,76) ( 23,44 + 0,66) ( 24,16 + 0,29) ( 28,04 + 0,59)

-5 74 ** -5,36 ** -3 64 * -2,92 * 0,96

Exemple 5 29,07 0,53 29,43 + 1,29 31,62 + 1,61 32,75 + 0,52 36,11 + 0,64

( 21,80 0,40) ( 22,08 + 0,97) ( 23,72 + 1,21) ( 24,56 + 0,39) ( 27,08 + 0,48)

-5,28 -5,00 -3,36 2,52 Ooo 00 Suspension à 1 % 36,11 + 0,64 36,75 + 0,79 37,39 + 0,79 36,75 + 0,79 37,39 + 0,79

( 27,08 + 0,48) ( 27,56 + 0,59) ( 28,04 + 0,59) ( 27,56 + 0,59) ( 28,04 + 0,59)

-0,48 O O O O

-à Co * p < 0,05 ** p < 0,01 test du t de Dunnett K 4 M 4

TABLEAU 4

Effet sur la pression intraoculaire de l'oeil hypertendu de lapin (moyenne de 10 animaux) Formulation Pression Variations moyennes de la PIO l 102 Pa ( mm Hg)laprès une administration intraoculaire de unique de piloca ne (m + e t) bae Pa (mm Hg) 30 minutes 1 heure 2 heures 3 heures Témoins 40,75 + 0,56 41,17 + 0,95 40,79 + 0,80 40,40 + 0,57 41,09 + 0,53

( 30,56 + 0,42) ( 30,88 + 0,71) ( 30,59 + 0,60) ( 30,30 + 0,43) ( 30,82 + 0,40)

0,32 ** 003 ** -0 26 ** 0,26 **

Exemple 6 41,17 + 0,95 35,36 + 1,19 31,57 + 0,96 28,95 + 0,65 29,38 + 0,72

( 30,88 + 0,71) ( 26,52 + 0,89) ( 23,68 + 0,72) ( 21,71 + 0,49) ( 22,09 + 0,54)

-4,36 ** -7,20 ** -9; 17 -8,79 **

Exemple 7 40,44 + 0,80 34,11 + 1 30,72 + 0,69 28,93 + 0,55 27,49 + 0,49

( 30,33 + 0,60) ( 25,58 + 0,75) ( 23,04 + 0,52) ( 21,70 + 0, 41) ( 20,62 + 0,37)

-4; 75 ** -7 29 ** -8,63 ** -9,71

Solution à 4 % 41,48 + 0,72 33,17 + 0,71 31,81 + 0,81 32,08 + 0,81 35,81 + 0,56

( 31,11 + 0,54) ( 24,88 + 0,53) ( 23,86 + 0,61) ( 24,06 + 0, 61) ( 26,86 + 0,42)

-6,23 -7,25 -7,05 -4,25

%O w 4 M 4 TABLEAU 4 (suite) Formulation Variations moyennes de la PIO l 102 Pa (mu Hg)lapreès une administration unique de pilocarpine (m e t) 4 heures 5 heures 6 heures 7 heures 8 heures Tdmoins 41,59 + 1,16 41,16 + 0,95 41,59 + 1,16 40,44 + 0,80 40,08 + 0,80

( 31,19 + 0,87) ( 30,88 + 0,71) ( 31,19 + 0,87) ( 30,33 + 0,60) ( 30,07 + 0,60)

0,63 ** 0,32 ** 0,63 ** -0,23 ** -0,49.

Exemple 6 29,25 + 0,89 30,77 + 0,88 32,35 + 0,77 36,12 + 0,63 37,71 + 0,49

( 21,94 + 0,67) ( 23,08 + 0,66) ( 24,26 + 0,58) ( 27,10 + 0,47) ( 28,28 + 0,37)

-8,94 ** -7,80 ** -6 f 62 ** -3,78 ** -2,60 ** Exemple 7 26,65 + 0,88 26,42 + 0,88 27,65 + 1,20 29,81 + 1,09 31,69 + 1,29

( 19,99 + 0,66) ( 19,82 + 0,66) ( 20,74 + 0,90) ( 22,36 + 0,82) ( 23,77 + 0,97)

-10,34 -10 ( 51 -9,59 -7,97 -6,56

Solution à 4 % 39,36 + 0,47 42,25 + 0,95 40,40 + 0,57 41,08 + 0,53

( 29,52 + 0,35) ( 31,69 + 0,71) ( 30,30 + 0,43) ( 30,82 + 0,40) +

-1,59 0,58 -0,81 -0,29 o CO K) M 4 "Il TABLEAU 4 (suite) Formulation Variations moyennes de la

PIO l 102 Pa (mmqg)laprès une administration uniue de pilocarpine (m + e t) 9 heures 10 heures 24 heures Témoins 39,41 + 0,84 39,07 + 0,79 40, 08 + 0,75

( 29,56 + 0,63) ( 29,30 + 0,59) ( 30,06 + 0,56)

-1 r 00 -1,26 -0,50 Exemple 6 39,04 + Q,60 39,39 + 0,68 40,05 + 0,56

( 29,28 + 0,45) ( 29,54 + 0,51) ( 30,04 + 0,42)

-1 f 60 ** -1,34 -0,84 Exemple 7 34,71 + 1,04 36,80 + 0,85 39,71 + 0,53

( 26,04 + 0,78) ( 27,60 + 0,64) ( 29,78 + 0,40)

-4,29 -2173 -0,55

Solution à 4 %

+ + +

r'. * p < 0,05; ** p < 0,01 test de Dunnett w 4 M 4

TABLEAU 5

Tolérabilité oculaire chez le lapin Formulation Note moyenne minutes 1 heure 4 heures 6 heures 24 heures Exemple 1 O 2,83 1,83 1 O Exemple 4 O 1,25 0,60 0,40 O Exemple 5 O 1 F 25 0,50 0,20 O Suspension à 0,1 % 2 1,00 O O O ru M Animaux/groupe: 6 ( 1) Classification 0: Non-irritant 1: Irritant d'une manière imperceptible 2-3: Légèrement irritant 4-5: Modérément irritant 6-7: Sérieusement irritant 8-10: Extrèmement irritant bw M 4 "Il

Claims

REVENDICATIONS

1 Formulations ophtalmiques contenant des principes actifs sous la forme de solutions à viscosité élevée, formées d'un mélange d'eau et de copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène (poloxamères) ayant approximativement 70 % de motifs polyoxyéthylène et une masse moléculaire moyenne d'approximativement 12 500, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, comme stabilisants, des

agents tensio-actifs non-ioniques.

2 Formulations ophtalmiques selon la revendication 1, avec une efficacité thérapeutique élevée et avec une libération prolongée, contenant de 0,01 % à 4 % p/v de

principe actif.

3 Formulations ophtalmiques selon l'une des

revendications 1 et 2, caractérisées par le fait que les

agents tensio-actifs non-ioniques sont des esters de sorbitan polyoxyéthyléné avec des acides gras ou des huiles végétales polyéthoxylées. 4 Formulations ophtalmiques selon la revendication 3, caractérisées par le fait que les agents tensio-actifs non-ioniques sont choisis parmi le polysorbate 20, le polysorbate 80 ou l'huile de ricin

hydrogénée polyéthoxylée.

Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées par le

fait que les agents tensio-actifs non-ioniques sont présents

dans des quantités non inférieures à 5 % (p/v).

6 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées par le

fait que les poloxamères sont présents dans des pourcentages

se situant dans la plage de 15 à 25 % p/v.

7 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées par le

fait que le copolymère polyoxyéthylène-polyoxypropylène est

le poloxamère 407.

8 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées par le

fait qu'elles se présentent sous la forme d'un gel ou d'un

collyre visqueux.

9 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées par le

fait qu'elles contiennent en outre des sels, des agents

tampons et des conservateurs.

Procédé de fabrication des formulations

ophtalmiques telles que définies aux revendications 1 à 9,

caractérisé par le fait qu'il comprend la solubilisation du principe actif dans les poloxamères, à une température de 70 'C, l'addition des autres excipients à la masse fondue, et le refroidissement à une température de 50 C, pour

donner un liquide homogène transparent.

11 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

d'action et une faible concentration en principe actif, pour le traitement du glaucome, caractérisées en ce qu'elles

contiennent de la forskoline en tant que principe actif.

12 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

contiennent du thymolol en tant que principe actif.

13 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

d'action et une faible concentration en principe actif, pour le traitement des inflammations du segment antérieur de l'oeil, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la

désaméthasone en tant que principe actif.

14 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

d'action et une faible concentration en principe actif, pour le traitement d'inflammations du segment antérieur de l'oeil et des inflammations post-opératoires, caractérisées en ce qu'elles contiennent du flurbiprofène en tant que principe actif. Il *e Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

d'action et une faible concentration en principe actif, pour le traitement d'états congestifs de la conjonctivite, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la naphazoline en

tant que principe actif.

16 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

d'action et une faible concentration en principe actif, pour le traitement des infections oculaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent du chloramphénicol en tant que principe actif. 17 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

d'action et une faible concentration en principe actif, pour le traitement des états allergiques et inflammatoires de la conjonctivite, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la

thonzylamine en tant que principe actif.

18 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

d'action et une faible concentration en principe actif, pour l'induction d'une anesthésie superficielle, caractérisées en ce qu'elles contiennent de la tétracaïne en tant que principe actif. 19 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue période

contiennent de la pilocarpine en tant que principe actif.

20 Formulations ophtalmiques selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ayant une longue durée

d'action et une faible concentration en principes actifs, caractérisées en ce qu'elles contiennent deux principes

actifs ou davantage en association.