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JPH05201854A - 長期放出性眼用製剤 - Google Patents

長期放出性眼用製剤

Info

Publication number
JPH05201854A
JPH05201854A JP4171517A JP17151792A JPH05201854A JP H05201854 A JPH05201854 A JP H05201854A JP 4171517 A JP4171517 A JP 4171517A JP 17151792 A JP17151792 A JP 17151792A JP H05201854 A JPH05201854 A JP H05201854A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
active ingredient
ophthalmic formulation
formulation according
long
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4171517A
Other languages
English (en)
Inventor
Roberto Seghizzi
セギッツィ・ロベルト
Salvatore Malandrino
マランドリーノ・サルバトーレ
Romano Vitali
ビタリ・ロマーノ
Giorgio Pifferi
ピッフェリ・ジオルジオ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inverni Della Beffa SpA
Original Assignee
Inverni Della Beffa SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inverni Della Beffa SpA filed Critical Inverni Della Beffa SpA
Publication of JPH05201854A publication Critical patent/JPH05201854A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 安定剤として非イオン界面活性剤を含有する
ことを特徴とする、水並びに約７０％オキシエチレン単
位及び約１２，５００の平均分子量を有するポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサ
マー）との混合物から構成される高粘性溶液の形態の活
性成分を含有する長期放出眼用配合物。 【効果】 安定溶液中に活性成分を保持し、その用量を
低減し。その生物学的利用能及び眼耐容可能性を増大
し、所望の薬学的作用を延長する新規眼用配合物を提供
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フォルスコリン（fors
koline) 又は眼科で用いられる他の活性成分を含有する
長期放出性眼用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】眼用配
合物は、概して、溶液又は懸濁液の形態で、単数又は複
数の活性成分を含有する。懸濁液型の配合物は、溶液と
比較して、例えば再懸濁が困難で、その結果、用量の恒
常性を欠き、生物学的有効性が低減することに由来する
種々の欠点を示す。さらに、懸濁液中の配合物は粒子サ
イズの増大及び結晶の性質の変化の点で問題を生じ、そ
の結果眼刺激を生じて、製剤の安定性を弱める。
【０００３】活性成分の物理−化学的特性により可能に
なる慣用的水性溶液の形態の眼用医薬品の投与は、この
ような欠点を排除し得るが、しかし反射的流涙、まばた
き及びドレナージといったような眼の生理学的機序を保
護するための他の制限を示し、これが滴下された医薬品
の濃度及び滞留時間を急速に低減する。したがって、長
期間の作用を有し、種々の種類の活性成分を含有する眼
用配合物に対する医学的必要性が生じている。
【０００４】
【課題を解決しようとする手段】本発明の対象は、高粘
度溶液中に活性成分を含有する眼用製薬配合物である。
粘性液体又はゲルの外観を想定し得るこのような配合物
は、標準使用条件下で安定で、長期作用を発揮する。
【０００５】提案された配合物は、投与の用量及び頻度
を低減するような様式で結膜嚢中の溶液中に活性成分が
保持されるようにし、したがって患者の容認及び局所的
耐容可能性を改良するという利点を伴う。
【０００６】米国特許第4,100,271 号及び第4,188,373
号は、粘膜への局所的適用に関して、室温では液体で、
体温ではゲルである”ポロキサマー(poloxamers)”を基
にした製剤を記載している。
【０００７】本発明の実施例は、フォルスコリンの眼用
配合物に関する。フォルスコリン、即ち７β- アセトキ
シ−８，13−エポキシ−１α，６β，９α−トリヒドロ
キシ−ラブダ−14−エン−11−オンは、コリウス・フォ
ルスコリ(Coleus forslolii)からの抽出によって得られ
るラブダン族のジテルベンである。局所的に投与される
フォルスコリンの眼内圧低下作用は、ウサギ、サル及び
ヒトにおいても、健常被験者及び緑内障被験者において
十分に立証されている（The Lancet, i, 958,1983; Cli
n. Ocul.,9, 173,1988）。眼内圧低下作用は、毛様体の
血管内で眼の後室から眼内液を吸引して、毛様体上皮の
明細胞におけるアデニルシクラーゼ系を刺激することに
より誘発される眼房水の産生の減少に関与する（Am.J.
Ophtalm. 100,194,1985 ）。
【０００８】フォルスコリンは、事実上水に不溶性の固
体であって、水性懸濁液の形態で今日まで投与されてき
た（Lancet, i, 958,1983; Clin. Ocul.,9, 173, 1988
）。
【０００９】近年、可溶化剤として“ポロキサマー”及
び“シクロデキストリン”を用いて、水性媒質中にフォ
ルスコリンを可溶化する技術が記載されている（J. Ocu
l.Pharmacol.,5.,111, 1989 ）。特に、ポロキサマー４
０７、即ちポリオキシエチレン単位数がモノマー単位の
総数の約７０％であり、平均約１２，５００の分子量を
有するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ
リマーは、水中で高溶解度を賦与され、適切な濃度で熱
可逆性ゲル化を示す。水に溶解するフォルスコリンの量
は、ポロキサマー４０７の濃度に直接比例する。ポリマ
ーの最高試験濃度（２５％ w/v ）では、５℃で最高
０．１２％のフォルスコリンが溶解する。しかしなが
ら、活性成分がある貯蔵条件下、例えば熱負荷の場合に
は沈殿するので、この配合物は安定でない。医薬製剤の
潜在的不安定性を立証するためには負荷条件下での貯蔵
試験（S.S.Davis in: Stability Testing of Drug Prod
ucts,W.Grimm and K.Tomae,Eds.Wissenschaftliche Ver
lagsgesellschaft GmbH Stuttgart 1987）が勧められる
が、これにより貯蔵及び輸送途中での不安定性が明らか
になる。さらに、食品医薬品局の”ヒトの薬剤及び生物
学的薬剤に関する安定性試験のための指針草案”は、薬
剤製品が流通径路にある間に起こり得る変動を刺激する
ために、医薬製剤は温度変動サイクルを施すべきである
と勧告した。
【００１０】意外なことに、眼用として生理学的に適合
する好適量の非イオン界面活性剤のポロキサマーに溶解
したフォルスコリン又は他の活性成分の水溶液への添加
は、前記の負荷条件下でさえ、活性成分の再沈殿を防止
することが判明した。用い得る非イオン界面活性剤の中
で、ポリオキシエチレンソルビタンと脂肪酸（好ましく
はポリソルベート２０及びポリソルベート８０）のエス
テル及びポリエトキシル化植物油（好ましくは約４０モ
ルのエチレンオキシドを伴うポリエトキシル化水素化ヒ
マシ油）が特に好ましい。界面活性剤は、５％（w/v ）
以上の量で本発明の対象を構成する組成物中に存在す
る。
【００１１】実際、低濃度であれば、限定された期間中
のみ、低温での、そしてそのマーケティングを可能にす
るには短過ぎる期間中のあらゆる場合における、活性成
分の沈殿が防止される。
【００１２】ポロキサマーは１５〜２５％ w/vの範囲内
で配合物中に存在するが、一方活性成分は０．０１〜
０．１％ w/vの範囲内で存在する。意外であり、且つ本
発明の主な利点の一つを構成する事がらは、本発明の組
成物を用いると、１０倍以上も高い用量のフォルスコリ
ン又は他の活性成分を含有する公知の組成物を用いて得
られる場合と比較して、時間の点でより長期のそしてよ
り顕著な治療効果が得られるようになる、という事実で
ある。
【００１３】界面活性剤の存在はさらに、製剤の涙液と
の混和性の改良を保証する。本発明の対象を構成する配
合物はさらに、配合物を涙液と等張にし、そのpHを生理
学的値内に調節し、細菌汚染から製剤を保護する好適な
可溶性及び生理学的適合性塩を含有する。
【００１４】フォルスコリンの他に、本発明の配合物は
下記のような他の活性成分を包含し得る：抗緑内障薬
（例えばピロカルピン、チモロール）；血管収縮薬（例
えばナファゾリン、テトラゾリン）；抗炎症性ステロイ
ド（例えばヒドロコルチゾン、プレドニソロン、デサメ
タソン、ベタメタソン、及びそのエステル）；抗炎症性
非ステロイド（例えばフルルビプロフェン、ジクロフェ
ナック、ケトプロフェン、ベンダザック）；抗アレルギ
ー薬（例えばクロモグリケート、フェニラミン、トンジ
ラミン）；抗生物質（例えばネオマイシン、クロラムフ
ェニコール、オキシテトラサイクリン）；局所麻酔薬
（例えばテトラカイン）。
【００１５】本発明の配合物はさらに、２つ又はそれ以
上の前記の活性成分の会合物を含有する。
【００１６】
【実施例】以下に記載する実施例により、本発明をさら
に詳細に説明する。実施例１ フォルスコリン 0.1 g ポロキサマー４０７ 23 g ポリソルベート２０ 6 g 一塩基性燐酸ナトリウム一水和物 0.017 g 二塩基性燐酸ナトリウム十二水和物 0.528 g 塩化ナトリウム 0.516 g 塩化ベンズアルコニウム 0.020 g エデト酸二ナトリウム 0.1 g 滅菌精製水 全量を100 とする量
【００１７】本配合物の調製は、フォルスコリン及びポ
ロキサマー４０７の混合物を、活性成分が完全に溶解す
るまで連続的に攪拌しながら６０〜７０℃に加熱するこ
とを包含する。別に、残りの賦形剤を７０℃の水に溶解
し、この溶液を予め溶融した溶融物に攪拌しながら添加
する。１６〜１８℃を越えないゾル−ゲル転移温度を有
する透明均質液が得られるまで５℃に冷却する。
【００１８】実施例２〜５に記載の製剤に関しても同じ
手法を用いた。実施例２ フォルスコリン 0.1 g ポロキサマー４０７ 22 g ４０−ポリエトキシル化水素化ヒマシ油 6 g 一塩基性燐酸ナトリウム一水和物 0.017 g 二塩基性燐酸ナトリウム十二水和物 0.528 g 塩化ナトリウム 0.516 g 塩化ベンズアルコニウム 0.020 g エデト酸二ナトリウム 0.1 g 滅菌精製水 全量を100 とする量 本製剤は、実施例１と同様の物理的特性を保持する。
【００１９】実施例３ フォルスコリン 0.05 g ポロキサマー４０７ 22 g ポリソルベート２０ 6 g 一塩基性燐酸ナトリウム一水和物 0.017 g 二塩基性燐酸ナトリウム十二水和物 0.528 g デキストロース 2.90 g 塩化ベンズアルコニウム 0.020 g エデト酸二ナトリウム 0.1 g 滅菌精製水 全量を100 とする量 本製剤は、実施例１及び２と同様の物理的特性を示す。
【００２０】実施例４ フォルスコリン 0.05 g ポロキサマー４０７ 17.5 g ポリソルベート２０ 6 g 一塩基性燐酸ナトリウム一水和物 0.017 g 二塩基性燐酸ナトリウム十二水和物 0.528 g 塩化ナトリウム 0.552 g 塩化ベンズアルコニウム 0.020 g エデト酸二ナトリウム 0.1 g 滅菌精製水 全量を100 とする量 本製剤は、室温で粘性液体の形態、体温でゲルの形態で
ある。
【００２１】実施例５ フォルスコリン 0.05 g ポロキサマー４０７ 17 g ポリソルベート２０ 6 g ポリビニルピロリドン 1 g 一塩基性燐酸ナトリウム一水和物 0.017 g 二塩基性燐酸ナトリウム十二水和物 0.528 g 塩化ナトリウム 0.552 g 塩化ベンズアルコニウム 0.020 g エデト酸二ナトリウム 0.1 g 滅菌精製水 全量を100 とする量 本製剤は、体温でさえ粘性液体の形態をを保持する。
【００２２】実施例６ 塩酸ピロカルピン 4 g ポロキサマー４０７ 18 g ポリソルベート２０ 6 g 塩化ナトリウム 0.6 g 塩化ベンズアルコニウム 0.02 g エデト酸二ナトリウム 0.1 g 滅菌精製水 全量を100 とする量
【００２３】本配合物の調製は、ピロカルピン、ポロキ
サマー４０７、及びポリソルベート２０の混合物を、攪
拌しながら７０℃に加熱することを包含する。別に、残
りの賦形剤を７０℃の水に溶解し、この溶液を予め溶融
した溶融物に攪拌しながら添加する。透明均質液が得ら
れるまで５℃に冷却する。本配合物は、室温で粘性液
体、体温でゲルとして出現する。
【００２４】実施例７ 塩酸ピロカルピン 4 g ポロキサマー４０７ 23 g ポリソルベート２０ 6 g 塩化ナトリウム 0.6 g 塩化ベンズアルコニウム 0.02 g エデト酸二ナトリウム 0.1 g 滅菌精製水 全量を100 とする量 本配合物は、実施例６に記載の手法にしたがって調製す
る。得られた配合物は、１６〜１８℃以下のゾル−ゲル
転移温度を有する。
【００２５】実施例１及び２の配合物の、並びに参照ゲ
ル（J.Ocul.Pharmacol.,5,111,1989に従って調製）の安
定性を、２種類の試験で検査した： −試験Ａは、３〜６℃の範囲内の温度での製剤の貯蔵を
包含する； −試験Ｂは、３〜６℃で２４時間、並びに室温で２４時
間の冷却／加熱サイクル（サイクル試験）を施される製
剤を包含する。 表１は、貯蔵条件Ａ及びＢの前及び後の、室温及び３７
℃での製剤の外観に関するデータを示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】本発明の対象を構成する配合物の眼内圧
（ＩＯＰ）に関する活性を、正常眼圧で局所使用後のウ
サギの眼に関して試験した。試験中の１００μl の配合
物を右眼に適用する直前、並びに適用後０．５、 １、
２、４、８、及び１０時間目に、Schiotz 眼圧計の手段
により、試験期間中は保持ケージに入れたウサギにＩＯ
Ｐ測定を施した。参照として、メチルセルロース中の
０．１及び１％フォルスコリン懸濁液、並びにJ.Ocul.P
harmacol.,5,111,1989にしたがって調製した０．１２％
ゲルを用いた。
【００２８】表２に記載した結果は、０．１％懸濁液
が、最大期間１〜２時間の間の、投与後30分からの作用
に伴って約３mmHg ＩＯＰを減少することを示してい
る。これに対比して、実施例１にしたがって処方した等
用量のフォルスコリンの投与は、少なくとも８時間継続
するＩＯＰの減少を誘発する。作用ピークは、１〜２時
間の範囲内で、約７mmHgのＩＯＰの減少を伴う。実施例
１の配合物は、１％懸濁液及び０．１２％参照ゲルと比
較した場合でさえ、より大きな活性を、特に長期作用を
有することが示されている。
【００２９】
【表２】
【００３０】ＩＯＰに関する活性も、３００単位／ml
のα−キモトリプシンを含有する溶液０．５ ml の右眼
の後室への注入により高血圧にされたウサギの眼で査定
した（Am. J.Ophthalm., 77, 378, 1974）。その後１５
日間、処置眼の検査及びＩＯＰの測定を毎日実施した。
眼組織の異常又は極端に低い圧値を示した動物は、実験
から除外した。１６日目に、試験中の１００ ml の配合
物を右眼に適用する直前、並びに適用後０．５、 １、
２、４、８、及び１０時間目に、ウサギにＩＯＰ測定を
施した。
【００３１】表３に記載した結果は、１％フォルスコリ
ン懸濁液が投与後３０分で５mmHgの減少を示し、活性は
２時間以内に消失することを示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】０．０５％フォルスコリン（懸濁液の濃度
の１／２０倍）を含有する実施例４及び５の配合物は、
迅速な開始及び長期継続期間を特徴とする有意の低血圧
眼活性を有する。実際、約−９mmHgの活性ピークは１時
間後に出現し、有意の活性は投与後８時間目にも依然と
して存在する。
【００３４】表４の結果は、４％の塩酸ピロカルピンを
含有する実施例６及び７の配合物に関する同様の特性を
示す。
【００３５】
【表４】
【００３６】配合物１、４、及び５の眼耐容可能性を、
対応するプラシーボと、そしてメトセル(MethocelR) 中
のフォルスコリンの０．１％懸濁液と比較して検査し
た。１００μl の製剤を６匹のウサギの右眼の結膜嚢中
に挿入した。処置しなかった左眼は、対照として用い
た。適用後、本生成物質の流出を防ぐために、両目の瞼
を２〜３秒間閉じたままにした。５分後、１、４、６、
及び２４時間後に眼を検査した。結膜を冒している病変
（充血、腫張、及び流涙）の重症度を、Draize のスケ
ールによるスコアによって査定した（J. Pharmacol. Ex
p. Ther., 81, 377,1944 ）。
【００３７】表５に記載した結果は、試験した配合物が
十分に耐容されることが立証されたことを示す。0.1%フ
ォルスコリン懸濁液は、点滴注入の５分後でさえわずか
な刺激性作用を示す。これらの結果は、文献に記載され
たものと一致し（Klin. Mol.Augenheilk., 185, 522, 1
984）、活性成分の血管拡張特性が関与する。その刺激
作用は短期継続期間を有し、点眼懸濁液を迅速に”洗い
流す”眼の能力に関連する。
【００３８】
【表５】
【００３９】本発明の対象を構成する配合物でさえ、長
期間に亘って出現し、６時間持続して、時間の経過に伴
って減少するわずかな刺激を誘発する。この現象は、本
発明の対象を構成する配合物の、長時間に亘って制御さ
れて活性成分を放出する能力を確証するものである。わ
ずかな刺激性がフォルスコリンによるものであることを
さらに確証するものとして、プラシーボ配合物は刺激性
作用をまったく示さないことが立証された。
【００４０】実施例１〜５の配合物は、好適量の非イオ
ン界面活性剤の添加によって、熱負荷条件下でさえ、ポ
ロキサマー４０７溶液中にフォルスコリンを保持させ
る。
【００４１】したがって、ゲル又は粘性液体の形態の、
提案された配合物は、低温でも、本薬剤生成物質が流通
径路にある間の熱変動条件下でも安定である。これらの
革新的な配合物は、その保存期間中の眼用製剤の安定性
を保証し、輸送及び倉庫保管段階での観察が困難な特別
の貯蔵の予防策に関するあらゆる要件を不要にする。さ
らに、ポロキサマーの濃度を変更することにより、粘性
眼薬の形態の又はゲルの形態の製剤の粘性を調整し得
る。特に、実施例１、２、及び３に用いたポロキサマー
４０７の量は、可溶化される活性成分の用量、及び眼に
使用するために最適な特性を有するゲルを得るための要
件に関連して選択した。
【００４２】提案配合物の粘性の最適特性は、フォルス
コリンの活性濃度及び投与頻度の徹底的な（１０〜２０
倍）低減の利点とともに、製剤の角膜上皮との接触時間
の延長に反映される。これは、患者の容認及び製剤の局
所的耐容可能性の改良を生じる。
【００４３】
【発明の効果】新規の眼用配合物は安定溶液中に活性成
分を保持し、その用量を低減し、その生物学的利用能及
び眼耐容可能性を増大し、所望の薬学的作用を延長する
のに特に有効であることがわかる。これらの特性は、最
も広範に変化する眼疾患の治療において有意の利点を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/44 Ｊ 7433−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/35 7252−4Ｃ ＡＢＬ 7252−4Ｃ 31/415 7252−4Ｃ 31/505 ＡＢＦ 7252−4Ｃ 31/535 7252−4Ｃ 31/57 ＡＢＥ 7252−4Ｃ (72)発明者 マランドリーノ・サルバトーレ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99 (72)発明者 ビタリ・ロマーノ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99 (72)発明者 ピッフェリ・ジオルジオ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水並びに約７０％のポリオキシエチレン
    単位及び約１２，５００の平均分子量を有するポリオキ
    シエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキ
    サマー）の混合物からなる、高粘度溶液の形態で活性成
    分を含有する眼用配合物であって、安定剤として非イオ
    ン界面活性剤を含有することを特徴とする配合物。
  2. 【請求項２】 ０．０１％〜４％ w/vの活性成分を含有
    し、高治療効果及び長期放出性をを示す請求項１記載の
    眼用配合物。
  3. 【請求項３】 非イオン界面活性剤がポリオキシエチレ
    ンソルビタンと脂肪酸のエステル又はポリエトキシル化
    植物油である請求項１又は２記載の眼用配合物。
  4. 【請求項４】 非イオン界面活性剤がポリソルベート２
    ０、ポリソルベート８０、又はポリエトキシル化された
    水素化ヒマシ油から選択される請求項３記載の眼用配合
    物。
  5. 【請求項５】 非イオン界面活性剤が５％（ w/v）以上
    の量で存在する請求項１〜４のいずれか一に記載の眼用
    配合物。
  6. 【請求項６】 ポロキサマーが１５〜２５％ w/v の範
    囲内で存在する請求項１〜５のいずれか一に記載の眼用
    配合物。
  7. 【請求項７】 ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ
    レンコポリマーがポロキサマー４０７である請求項１〜
    ６のいずれか一に記載の眼用配合物。
  8. 【請求項８】 ゲル又は粘張な眼薬の形態の請求項１〜
    ７のいずれか一に記載の眼用配合物。
  9. 【請求項９】 さらに塩、緩衝剤及び防腐剤を含有する
    請求項１〜８のいずれか一に記載の眼用配合物。
  10. 【請求項１０】 ６０〜７０℃の温度でのポロキサマー
    中への活性成分の溶解、他の賦形剤のその溶融物への添
    加、及び透明均質液を生成するための５℃の温度への冷
    却からなる請求項１〜９の眼用配合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 緑内障の治療のための、長期間の作用
    及び低濃度の活性成分を有する薬剤の調製のため、活性
    成分としてフォルスコリン(forskoline)を含有する請求
    項１〜９のいずれか一に記載の眼用配合物。
  12. 【請求項１２】 緑内障の治療のための、低濃度の活性
    成分を有し、長期間の作用を示す薬剤の調製のため、活
    性成分としてチモロール(thymolol)を含有する請求項１
    〜９のいずれか一に記載の眼用配合物。
  13. 【請求項１３】 眼の前区の炎症の治療のための、長期
    間の作用及び低濃度の活性成分を有する薬剤の調製のた
    め、活性成分としてデサメタソン(desamethasone) を含
    有する請求項１〜９のいずれか一に記載の眼用配合物。
  14. 【請求項１４】 眼の前区の炎症の、特に術後炎症の治
    療のための、長期間の作用及び低濃度の活性成分を有す
    る薬剤の調製のため、活性成分としてフルルビプロフェ
    ン(flurbiprofen)を含有する請求項１〜９のいずれか一
    に記載の眼用配合物。
  15. 【請求項１５】 結膜の充血症状の治療のための、長期
    間の作用及び低濃度の活性成分を有する薬剤の調製のた
    め、活性成分としてナファゾエリン(naphazoline) を含
    有する請求項１〜９のいずれか一に記載の眼用配合物。
  16. 【請求項１６】 眼感染の治療のための、長期間の作用
    及び低濃度の活性成分を有する薬剤の調製のため、活性
    成分としてクロラムフェニコール(chloramphenicol) を
    含有する請求項１〜９のいずれか一に記載の眼用配合
    物。
  17. 【請求項１７】 結膜のアレルギー性及び炎症性症状の
    治療のための、長期間の作用及び低濃度の活性成分を有
    する薬剤の調製のため、活性成分としてトンジラミン(t
    honzylamine)含有する請求項１〜９のいずれか一に記載
    の眼用配合物。
  18. 【請求項１８】 表面麻酔導入のための、長期間の作用
    及び低濃度の活性成分を有する薬剤の調製のため、活性
    成分としてテトラカイン(tetracaine)を含有する請求項
    １〜９のいずれか一に記載の眼用配合物。
  19. 【請求項１９】 緑内障の治療のための、長期間の作用
    及び低濃度の活性成分を有する薬剤の調製のため、活性
    成分としてピロカルピン(pylocarpine) を含有する請求
    項１〜９のいずれか一に記載の眼用配合物。
  20. 【請求項２０】 長期間の作用及び低濃度の活性成分を
    有する眼用薬剤の調製のための、会合における二つ又は
    それ以上の活性成分を含有する請求項１〜９のいずれか
    一に記載の眼用配合物。
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