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TWI586665B - 包含經取代γ內醯胺之眼用調配物及其使用方法 - Google Patents

包含經取代γ內醯胺之眼用調配物及其使用方法 Download PDF

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TWI586665B
TWI586665B TW099138230A TW99138230A TWI586665B TW I586665 B TWI586665 B TW I586665B TW 099138230 A TW099138230 A TW 099138230A TW 99138230 A TW99138230 A TW 99138230A TW I586665 B TWI586665 B TW I586665B
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安奴拉達Ｖ 高爾
羅伯特Ｓ 喬登
阿杰 帕拉沙爾
契頓 帕傑拉
理查 葛拉漢
目 連 李
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歐樂根公司
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Description

包含經取代γ內醯胺之眼用調配物及其使用方法
本發明大體上係關於一種用於治療各種眼病之眼用調配物及特定言之係關於一種用於治療眼病之包含明確定義的經取代γ內醯胺之眼用調配物。
本申請案主張2009年11月5日申請之美國臨時專利申請案第61/258,308號之權利，該揭示案之全文以引用的方式併入本文中。
降眼壓藥係用於治療許多種不同的高眼壓病症，諸如手術後及雷射後小樑切除術高眼壓發作、青光眼，及用作手術前添加物。
青光眼係一種特徵為眼內壓升高之眼睛疾病。基於其病因學，青光眼已歸類為原發性或繼發性。例如，成人中的原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型或急性或慢性閉角型。繼發性青光眼係源於先前所存在之眼病，諸如葡萄膜炎、眼內瘤或白內障擴大。
原發性青光眼之潛在病因係尚未知曉。眼內壓升高係由於眼房液流出受阻。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖結構表現正常，但眼房液排出受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房淺，濾角窄，且虹膜可在Schlemm管的入口處堵塞小樑組織網。瞳孔之放大會推動虹膜根部相對於該角向前移動，及可產生瞳孔阻滯及因此誘發急性發作。眼房角窄的眼睛係傾向於發生各種嚴重程度之急性閉角型青光眼發作。
繼發性青光眼係由於對眼房液自後房至前房及隨後流入Schlemm管中之流動的任何干擾而引起。前段之炎性疾病可藉由在虹膜膨隆中引起完全的虹膜後黏連而阻止眼房液流出，且滲出物可阻塞排出通道。其他常見的病因為眼內瘤、白內障擴大、視網膜中央靜脈阻塞、眼睛創傷、手術程序及眼內出血。
就所有的類型而論，青光眼在40歲以上的人群中出現的機率為約2%且會漸進數年，繼而發展成快速的視力喪失。在不需要手術的情況下，局部β-腎上腺素受體拮抗劑係傳統上治療青光眼之藥物選擇。
最近已開發某些明確定義的經取代γ-內醯胺以用於治療高眼壓病症(參見(例如)美國專利第7,476,747號)。在某些情況下，該等經取代γ-內醯胺係難溶於水。因此，存在對可允許將藥物局部遞送至眼睛之新穎調配物之需求。
本發明提供一種包含明確定義的經取代γ內醯胺之眼用調配物。文中所述之調配物係用於治療與眼高壓相關之各種眼病，諸如(例如)青光眼。
在本發明之一實施例中，提供一種在眼科上可接受的液體媒劑中包括0.01至0.12% w/v(重量體積比)濃度之至少一種治療活性劑之眼用調配物，其中該活性劑具有結構
或其醫藥上可接受的鹽，其中A係-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-、或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中一或兩個CH2基團係經S或O取代；或A係-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar係內伸芳基或雜內伸芳基，m與o之和係1至4，及其中一或兩個CH2基團係經S或O取代；R1係H或C1至C6烷基；及B係視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
在另一實施例中，提供一種包括適合以計量形式分配容器中之內容物的容器之製造物件，其中該容器之內容物包括本發明眼用調配物。
在另一實施例中，提供一種治療高眼壓之方法。該等方法可(例如)藉由投與本發明之調配物至需要其之個體而進行。
本發明之實施例係闡述於以下段落中。詞語「約」包括FDA、EMEA或其他管理機構認為係生物等效之賦形劑及活性劑之濃度的變化。
1.一種在眼科上可接受的液體媒劑中包括約0.01至0.12%(w/v)濃度之至少一種治療活性劑之眼用調配物，其中該活性劑具有結構
或其醫藥上可接受的鹽，其中A係-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-、或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中一或兩個CH2基團可經S或O取代；或A係-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar係內伸芳基或雜內伸芳基，m及o之和係1至4，及其中一或兩個CH2基團係經S或O取代；R1係H或C1至C6烷基；及B係視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
2.如段落1之調配物，其進一步包括有效量的至少一種緩衝劑。
3.如段落1及2之調配物，其中該緩衝劑包括磷酸鹽、檸檬酸鹽或硼酸鹽。
4.如段落1、2及3之調配物，其中該緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。
5.如段落2之調配物，其中該緩衝劑使該調配物之pH保持在約6.5至約7.5之間。
6.如段落2之調配物，其中該緩衝劑使該調配物之pH保持在約7.0至約7.4之間。
7.如段落1之調配物，其進一步包括至少一種防腐劑。
8.如段落1至7之調配物，其中該防腐劑係選自由氯化苯甲烷銨、二氧化氯、氯丁醇、乙汞硫柳酸鈉、乙酸苯汞、及硝酸苯汞組成之群。
9.如段落8之調配物，其中該防腐劑係氯化苯甲烷銨。
10.如段落9之調配物，其包括約0.01至約0.05%(w/v)氯化苯甲烷銨。
11.如段落9至10之調配物，其包括約0.015至約0.025%(w/v)氯化苯甲烷銨。
12.如段落9至11之調配物，其包括約0.02%(w/v)氯化苯甲烷銨。
13.如段落1至12之調配物，其進一步包括至少一種滲透劑。
14.如段落13之調配物，其中該滲透劑係選自由甘油、甘露醇、山梨糖醇及氯化鈉組成之群。
15.如段落13至14之調配物，其包括約1.20至約1.25%(w/v)總濃度之滲透劑。
16.如段落13至15之調配物，其包括1.22%(w/v)總濃度之滲透劑。
17.如段落1至16之調配物，其進一步包括增溶劑。
18.如段落17之調配物，其中該增溶劑係選自聚山梨醇酯80、羥基-β-環糊精、solutol或polyoxythelene 40硬脂酸酯之群。
19.如段落17之調配物，其中該增溶劑係聚山梨醇酯80。
20.如段落1至19之調配物，其包括約0.05至約0.1%(w/v)濃度之治療活性劑。
21.如段落1之調配物，其係由0.05%(w/v)濃度之治療活性劑組成。
22.如段落1之調配物，其係由0.075%(w/v)濃度之治療活性劑組成或基本上由其組成。
23.如段落1之調配物，其包括0.01%(w/v)濃度之治療活性劑。
24.如段落1之調配物，其中B係苯基。
25.如段落1之調配物，其中B係烷基苯基。
26.如段落1之調配物，其中B係羥烷基苯基。
27.如段落1之調配物，其中R1係C3烷基。
28.如段落1之調配物，其中該治療活性劑具有以下結構：
其中X1及X2係獨立地為CH2、O、或S。
29.如段落1之調配物，其中該治療活性劑具有以下結構：
30.如段落1之調配物，其中該化合物具有以下結構：
31.一種製造物件，其包括適合以計量形式分配容器中之內容物的容器，其中該容器之內容物包括如段落1至30之眼用調配物。
32.一種治療人類患者之高眼壓之方法，其包括投與治療上有效量的如段落1至30之調配物至需要其之個體。
33.一種降低罹患IOP升高的患者之IOP之方法，其包括投與治療上有效量的如段落1至30之調配物至需要其之個體。
34.一種治療罹患IOP升高的患者之青光眼之方法，其包括投與治療上有效量的如段落1至30之調配物至需要其之個體。
35.一種如段落1至30之化合物於製備用於治療人類患者之IOP升高或青光眼的藥劑之用途。
36.一種用於降低患者的眼內壓或治療其青光眼之調配物，其包括選自下表之以下調配物中之一者：
37.一種用於降低人類患者之眼內壓或治療其青光眼之調配物，其包括選自下表的以下調配物中之一者：
應瞭解先前的大體描述及以下詳細描述係僅起示範及闡釋作用且不限制所主張之本發明。如文中所用，除非另外明確說明，否則單數的使用包括複數。如文中所用，除非另外指出，否則「或」意指「及/或」。此外，術語「包括」以及其他形式(諸如「包含」及「含有」)之使用並非限制性。文中所用之段落標題係僅用於組織目的且不應被視為限制所述之主題。
除非提供明確定義，否則所用的相關名稱及文中所述之分析化學、有機及無機合成化學之實驗室步驟及技術係彼等相關技藝中已知者。標準化學符號可與由該等符號所代表之全稱交換使用。因此，例如，應瞭解術語「氫」及「H」具有相同的含義。標準技術可用於化學合成、化學分析及調配。
如文中所用，「烷基」係指具有1至約100個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。無論數值範圍何時在文中出現，其(諸如「1至100」或「C1-C100」)係指既定範圍內之各整數；例如「C1-C100烷基」意指可包括僅1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等(最高達及包括100個碳原子)之烷基，但術語「烷基」亦包括未指出碳原子之數值範圍的實例。「經取代之烷基」係指具有包括烷基、烯基、炔基、羥基、側氧基、烷氧基、巰基、環烷基、經取代之環烷基、雜環基、經取代之雜環基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、硝酮、胺基、低碳數烷胺基、低碳數烷二胺基、醯胺基、疊氮基、-C(O)H、-C(O)R7、-CH2OR7、-C(O)-、-C(O)-、-S-、-S(O)2、-OC(O)-O-之取代基之烷基，其中R7係H或低碳數烷基、醯基、氧醯基、羧基、胺基甲酸酯、磺醯基、磺醯胺、硫醯基、及類似物。如文中所用，「低碳數烷基」係指具有1至約6個碳原子之烷基。
如文中所用，「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵及具有約2至約100個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，及「經取代之烯基」係指另外具有一或多個上述取代基之烯基。如文中所用，「低碳數烯基」係指具有2至約6個碳原子之烯基。
如文中所用，「炔基」係指具有至少一個碳碳三鍵及具有約2至約100個碳原子之直鏈或分支鏈烴基，及「經取代之炔基」係指另外具有一或多個上述取代基之炔基。如文中所用，「低碳數炔基」係指具有2至約6個碳原子之炔基。
如文中所用，「環烷基」係指通常包含約3至約8個碳原子之環狀(即含有環)烷基，及「經取代之環烷基」係指另外具有一或多個上述取代基之環烷基。
如文中所用，「芳基」係指具有5至14個碳原子之芳族基團，及「經取代之芳基」係指另外具有一或多個上述取代基之芳基。
如文中所用，「雜芳基」係指包含一或多個雜原子(例如N、O、S或類似物)作為環結構之一部份且在該環結構中總共具有5至14個原子(即碳原子與雜原子)之芳族基團。「經取代之雜芳基」係指另外具有一或多個上述取代基之雜芳基。
如文中所用，「雜環基」係指包含一或多個雜原子(例如N、O、S,、或類似物)作為環結構之一部份且具有3至14個碳原子之非芳族環(即包含環)基，及「經取代之雜環基」係指另外具有一或多個上述取代基之雜環基。
如文中所用，「鹵素」或「鹵化物」係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。「氟化物、氯化物、溴化物或碘化物」亦可稱為「氟、氯、溴或碘」。
如文中所用，「內伸芳基」或「雜內伸芳基」係指芳環或環系統或雜芳環或環系統，其連接一個分子之兩個其他部份，即，該兩個部份係鍵結至該環之兩個不同的環位置上。內伸芳基或雜內伸芳基可經取代或未經取代。未經取代之內伸芳基或雜內伸芳基除其所連接之分子之兩個部份以外無其他取代基。經取代之內伸芳基或雜內伸芳基具有除其所連接的分子之兩個部份以外之其他取代基。
熟悉此項技術者將容易瞭解某些本發明之治療活性劑可包含一或多種不對稱中心，以使得該等化合物可以對映異構體及非對映異構體形式存在。除非另外特別指出，否則本發明之範疇包括所有的對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物。某些本發明之治療活性劑可與醫藥上可接受的酸或鹼形成鹽，且該等文中所述化合物之醫藥上可接受的鹽亦涵蓋於本發明之範疇內。
「醫藥上可接受的鹽」係保持母體化合物之活性且相較於母體化合物而言不對其所投與及在其投與環境中之個體產生任何其他有害或不利作用之任何鹽。醫藥上可接受的鹽亦係指可因投與酸、另一種鹽或轉化成酸或鹽之前藥而在活體內形成之任何鹽。
酸性官能基之醫藥上可接受的鹽可衍生自有機或無機鹼。該鹽可包括單價或多價離子。特別受關注的係無機離子、鋰、鈉、鉀、鈣及鎂離子。有機鹽可由胺(特定言之係銨鹽，諸如單-、二-及三烷基胺或乙醇胺)製得。鹽亦可由咖啡因、胺丁三醇及類似分子形成。鹽酸或某些其他醫藥上可接受的酸可與包括鹼基(諸如胺或吡啶環)之化合物形成鹽。
本發明提供一種在眼科上可接受的液體媒劑中包括0.01至0.12%(w/v)的濃度之至少一種治療活性劑之眼用調配物，其中該活性劑具有結構
或其醫藥上可接受的鹽；其中A係-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-、或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中一或兩個CH2基團可經S或O取代；或A係-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar係內伸芳基或雜內伸芳基，m及o之和係1至4，及其中一或兩個CH2基團可經S或O取代；R1係H或C1至C6烷基；及B係視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
在某些實施例中，B係苯基、烷基苯基、或羥烷基苯基。在一實施例中，B係1-羥己基。
在某些實施例中，R1係C1-C3烷基。在一實施例中，R1係異丙基。
在某些實施例中，該治療活性劑具有以下結構：
其中X1及X2係獨立地為CH2、O、或S。
預期用於本發明應用中之示範性治療活性劑包括(但不限於)：
文中所揭示之眼用調配物中的至少一種治療活性劑之有效量係相較於安慰劑調配物而言可用於觀察到治療作用之含量，該安慰劑調配物除不存在治療活性劑外，其他皆與本發明調配物相同。治療活性劑之投與量係取決於諸如所希望的治療作用、需要其之特定哺乳動物、哺乳動物病症的嚴重度及性質、投與方式、特定化合物之效力及藥效學及開處方醫師之判斷之因素。在本發明之某些實施例中，該治療活性劑係以0.01至0.12% w/v的濃度存在。在其他實施例中，該治療活性劑係以0.05至0.1%(w/v)的濃度存在。在某些實施例中，該治療活性劑係以0.05%、0.075%、或0.01%(w/v)的濃度存在。
眼科上可接受的液體係經調配，以使其可局部投與至眼睛。應儘可能使舒適度最高，儘管有時調配物考量(例如藥物安定性)可能會使其必須小於最佳舒適度。在無法達到最佳舒適度的情況下，應調配該液體，以使得患者可耐受該液體之局部眼用。
對於眼部應用而言，通常使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液或藥劑。眼用溶液較佳應利用適宜的緩衝劑系統保持在合適的pH下。該調配物亦可包含習知的醫藥上可接受的防腐劑、安定劑及界面活性劑。本發明之調配物或組合物可呈溶液、乳液、反相乳液、微乳液之形式或可藉由生物可蝕性或非生物可蝕性裝置或眼部植入物遞送。
如技藝中已知，通常使用緩衝劑於將pH調節至所需範圍以用於眼部應用。一般而言，希望約6至8的pH，然而，由於考慮到諸如治療活性劑或其他賦形劑之安定性或可溶性，此可能需要調整。在本發明之某些實施例中，該緩衝劑將pH保持在6.5至7.5之間。在其他實施例中，該緩衝劑將pH保持在7.0至7.4之間。已知許多包括諸如磷酸鹽、硼酸鹽及硫酸鹽之無機酸鹽之緩衝劑。在本發明之某些實施例中，將磷酸鹽/磷酸緩衝劑用於本文所述之調配物中。術語「磷酸鹽/磷酸」係指磷酸與一或多種共軛鹼之任何組合，以將pH調節至所需範圍。在其他實施例中，使用硼酸鹽/硼酸緩衝劑。在其他實施例中，將檸檬酸鹽/檸檬酸緩衝劑用於文中所述之調配物中。在某些實施例中，將磷酸鹽/磷酸緩衝劑及檸檬酸鹽/檸檬酸緩衝劑之組合用於文中所述之調配物中。
在眼科上可接受的液體中，通常使用滲透劑於將調配物組合物調節至所需的等滲範圍。滲透劑係技藝中熟知及某些實例包括甘油、甘露醇、山梨糖醇、氯化鈉、及其他電解質。在本發明之某些實施例中，該滲透劑係以1.20至1.25% w/v的濃度存在於調配物中。在一實施例中，該滲透劑係以1.22% w/v的濃度存在。
可使用界面活性劑來幫助溶解賦形劑或治療活性劑、分散組合物中的固體或液體、增強濕潤、改變滴劑大小或許多其他目的。有用的界面活性劑包括(但不限於)山梨糖醇酐酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、硬脂酸異丙酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物、醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、烷基糖苷、烷基多糖苷、脂肪醇、磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、及類似物。
可含於眼用調配物中之其他賦形劑組分係螯合劑。有用的螯合劑係乙二胺四乙酸二鈉，然而其他螯合劑亦可替代其或與其組合使用。
防腐劑係用於多用途眼用組合物中，以防止該組合物在包裝打開之後被微生物污染。已發展許多種防腐劑，其包括四級銨鹽，諸如氯化苯甲烷銨；汞化合物，諸如乙酸苯汞及乙汞硫柳酸鈉；醇，諸如氯丁醇及苄醇；及其他物質。在本發明之一實施例中，該防腐劑係氯化苯甲烷銨。氯化苯甲烷铵係以0.01至0.05%(w/v)存在於本發明調配物中。在其他實施例中，該濃度係0.015至0.025%(w/v)。在某些實施例中，該濃度係0.02%(w/v)。
以下實例僅用於闡述本發明且不應視為以任何方式限制本發明。
實例
化合物1係一種意欲局部遞送至眼部以治療青光眼之難溶於水之治療活性劑。需要利用可增強此藥物分子在水性介質中的溶解度之賦形劑，以將此物質調配成足以實現其降低眼內壓(IOP)作用之劑量濃度。所用之主要增溶劑係聚山梨醇酯80，其明顯增強化合物1在水性介質中之溶解度。其他經評估之增溶劑包括羥基-β-環糊精、solutol及polyoxythelene 40硬脂酸酯。已開發經防腐及不含防腐劑之調配物，且封裝於多劑量點滴瓶或單位劑量小瓶中以供使用。氯化苯甲烷铵(BAK)係用作抗微生物防腐劑，以實現多劑量包裝組態。
實 例1
防腐調配物係顯示於表1中，不含防腐劑之調配物係顯示於表2中。
表1中所示之調配物係根據以下步驟製得。量取純水(約批料量之80%)至適宜大小的混合容器中。使用頂置式混合器(Rotosolver)開始劇烈攪拌以形成強渦流。將下列成份以所示順序添加至該渦流中，可使各成份溶解，然後再添加下一成份：氯化鈉、磷酸鈉、檸檬酸及氯化苯甲烷銨。檢查pH並根據需要用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節至pH7.3。在劇烈混合期間添加化合物1並持續混合30至35分鐘，以使該溶液澄清。添加純水以校正最終體積。該溶液係藉由通過配備有0.2m薄膜之無菌過濾裝置而滅菌。
實例2
在開發防腐調配物期間，觀察到在聚山梨醇酯80的存在下，BAK之抗微生物作用大幅降低。此作用係與調配物中所存在的增溶劑之濃度成正比，且在較低濃度的聚山梨醇酯80下，可觀察到BAK效力改善(表3)。然而，較低濃度的聚山梨醇酯80不足以在臨床及毒理學研究所需的濃度下使化合物1增溶。
實例4
將調配物中作為滲透劑之氯化鈉替換成甘露醇或甘油可大大增強BAK的抗微生物效力。因此，在調配物中使用此等試劑可滿足抗微生物防腐劑效力測試(APET)之藥典標準。某些此等調配物之APET結果的實例係示於表4中。添加乙二胺四乙酸(EDTA)可進一步增強BAK之抗微生物效力，尤其係針對假單胞菌(Pseudomonas)生物而言。
實例5
因此，化合物1之示範性本發明調配物係由以下物質組成：溶於包含聚山梨醇酯80作為增溶劑之水性媒劑中之治療活性劑(化合物1)、由磷酸鹽及檸檬酸鹽種類構成之緩衝劑(緩衝劑濃度限制為10 mM)、作為滲透劑之甘油及/或甘露醇及濃度在170 ppm以上之作為抗微生物防腐劑之BAK。由於EDTA可增強BAK之抗微生物效力，因此其係包含於該調配物中。臨床及毒理學研究中所選擇使用之調配物組合物係列於表5中。
實例6
意欲作為單位劑量產品之不含防腐劑之調配物組合物係列於表6中。
實例7活體內數據
調配物在降低犬IOP研究中之作用。
觀察到的調配物之良好的IOP降低作用。
*p<0.05，根據學生成對t-測試(其將反應與基線(0時間點
讀數)作比較)
n=7(研究時間：2009年)
實例8
罹患青光眼之44歲的高加索(Caucasian)男性投與表5之調配物F至其眼中，每天一次，週期為45天。在每天施用0.05%活性劑調配物之數小時後，觀察到眼內壓(IOP)降低30%。
實例9
罹患青光眼之53歲的非洲-美國男性投與表5之調配物G至其眼中，每天一次，週期為30天。在每天施用0.075%活性劑調配物之數小時後，觀察到眼內壓(IOP)降低36%。
實例10
罹患青光眼之47歲的西班牙(Hispanic)女性投與表5之調配物H至其眼中，每天一次，週期為25天。在每天施用0.1%活性劑調配物之數小時後，觀察到眼內壓(IOP)降低42%。
雖然已藉由此等特定實例闡述本發明，但應瞭解可在不偏離本發明主旨下進行其他的修飾及改變。

Claims (33)

  1. 一種眼用調配物，其在眼科上可接受的液體媒劑中包括0.01至0.12%(w/v)濃度之至少一種治療活性劑，其中該活性劑具有結構 或其醫藥上可接受的鹽，其中A係-(CH2)6-、順式-CH2CH=CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中一或兩個CH2基團可經S或O取代；或A係-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar係內伸芳基或雜內伸芳基，m與o之和係1至4，及其中一或兩個CH2基團係經S或O取代；R1係H或C1至C6烷基；及B係視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。
  2. 如請求項1之調配物，其中A係-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar係內伸芳基或雜內伸芳基，m與o之和係1至4，及其中一或兩個CH2基團係經S或O取代。
  3. 如請求項1或2之調配物，其進一步包括有效量的至少一種緩衝劑。
  4. 如請求項3之調配物，其中該緩衝劑包括磷酸鹽、檸檬 酸鹽或硼酸鹽。
  5. 如請求項4之調配物，其中該緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。
  6. 如請求項3之調配物，其中該緩衝劑使該調配物之pH保持在6.5至7.5之間。
  7. 如請求項3之調配物，其中該緩衝劑使該調配物之pH保持在7.0至7.4之間。
  8. 如請求項1或2之調配物，其進一步包括至少一種防腐劑。
  9. 如請求項8之調配物，其中該防腐劑係選自由氯化苯甲烷銨、二氧化氯、氯丁醇、乙汞硫柳酸鈉、乙酸苯汞、及硝酸苯汞組成之群。
  10. 如請求項9之調配物，其中該防腐劑係氯化苯甲烷銨。
  11. 如請求項10之調配物，其包括0.01至0.05%(w/v)氯化苯甲烷銨。
  12. 如請求項10之調配物，其包括0.015至0.025%(w/v)氯化苯甲烷銨。
  13. 如請求項10之調配物，其包括0.02%(w/v)氯化苯甲烷銨。
  14. 如請求項1或2之調配物，其進一步包括至少一種滲透劑。
  15. 如請求項14之調配物，其中該滲透劑係選自由甘油、甘露醇、山梨糖醇或氯化鈉組成之群。
  16. 如請求項14之調配物，其包括總濃度為1.20至1.25% (w/v)的滲透劑。
  17. 如請求項14之調配物，其包括總濃度為1.22%(w/v)的滲透劑。
  18. 如請求項1或2之調配物，其進一步包括增溶劑。
  19. 如請求項18之調配物，其中該增溶劑係聚山梨醇酯80、羥基-β-環糊精、solutol、或polyoxythelene 40硬脂酸酯。
  20. 如請求項18之調配物，其中該增溶劑係聚山梨醇酯80。
  21. 如請求項1或2之調配物，其包括0.05至0.1%(w/v)濃度之治療活性劑。
  22. 如請求項1或2之調配物，其包括0.05%(w/v)濃度之治療活性劑。
  23. 如請求項1或2之調配物，其包括0.075%(w/v)濃度之治療活性劑。
  24. 如請求項1或2之調配物，其包括0.01%(w/v)濃度之治療活性劑。
  25. 如請求項1或2之調配物，其中B係苯基。
  26. 如請求項1或2之調配物，其中B係烷基苯基。
  27. 如請求項1或2之調配物，其中B係羥烷基苯基。
  28. 如請求項1或2之調配物，其中R1係C3烷基。
  29. 如請求項1或2之調配物，其中該治療活性劑具有以下結構： 或其醫藥上可接受的鹽，其中X1係O或S，及X2係獨立地為CH2、O、或S。
  30. 一種眼用調配物，其在眼科上可接受的液體媒劑中包括0.01至0.12%(w/v)濃度之至少一種治療活性劑，其中該治療活性劑具有以下結構： 或其醫藥上可接受的鹽，或 或其醫藥上可接受的鹽。
  31. 一種眼用調配物，其在眼科上可接受的液體媒劑中包括0.01至0.12%(w/v)濃度之至少一種治療活性劑，其中該 治療活性劑具有以下結構： 或其醫藥上可接受的鹽，或 或其醫藥上可接受的鹽。
  32. 一種製造物件，其包括適合以計量形式分配容器中的內容物之容器，其中該容器之內容物包括如請求項1至31中任一項之眼用調配物。
  33. 一種如請求項1至31中任一項之眼用調配物之用途，其係用於製備治療高眼壓之藥物。
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