FR2512019A1 - Derives de carbostyryle, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE CARBOSTYRYLE REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE(1): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R ET A ONT DES SIGNIFICATIONS DEFINIES. CES DERIVES DE CARBOSTYRYLE DE FORMULE GENERALE (1) ET LEURS SELS D'ADDITION AVEC DES ACIDES ONT UNE ACTIVITE AUGMENTANT LA CONTRACTION DU MYOCARDE (ACTION INOTROPE POSITIVE), UNE ACTIVITE AUGMENTANT LE DEBIT SANGUIN CORONARIEN ET UNE ACTIVITE HYPOTENSIVE.ILS SONT UTILISABLES COMME CARDIOTONIQUES POUR LE TRAITEMENT DE DIVERSES MALADIES CARDIAQUES TELLES QUE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE, LA MITRALITE, LA FIBRILLATION AURICULAIRE, LES PALPITATIONS AURICULAIRES, LA TACHYCARDIE PAROXYSTIQUE ATRIALE ET SIMILAIRE.

Description

_ 1 -

L'invention concerne de nouveaux dérivés de carbosty-

ryle et leurs sels, des procédés pour sa préoaration et une

composition cardiotonique contenant le dérivé comme inaré-

dient actif.

Les dérivés de carbostyryle et leurs sels conformément à l'invention sont représentés par la formule générale ( 1):

C A NR

Il i

C-A-N N-R 2

I 1 ( 1)

dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle L inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phényl-alkyle inférieur; R 2 est un

groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle infé-

rieur, un groupe furoyle, un groupe alcane-sulfonyle infé-

rieur, un groupe benzoyle (qui peut porter de 1 à 3 substi-

tuants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino et un groupe nitro sur le noyau phényle, ou

peut porter un groupe alkylènedioxy inférieur comme subs-

tituant sur le noyau phényle), un groupe phényl alcényl-

inférieur-carbonyle (qui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs comme substituants sur le noyau phényle), un groupe phénpxy-alkyle inférieur ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut porter un groupe alkyle inférieur comme substituant sur le noyau phényle); A est un groupe alkylène inférieur; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans

le squelette carbostyryle est une simple ou une double liai-

son; et la position de la chaîne latérale de formule: -2- o lI 2 A N\ N R peut être une des positions 5, 6, T

ou E dans le squelette de carbostyrylej.

Les dérivés de carbostyryle de formule générale ( 1) peuvent être sous forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. Les composés représentés par la formule générale ( 1) de

l'invention et leurs sels pharmacologiquement accep-

tables possèdent une activité augmentant la contraction

du myocarde (action inotrope positive), une activité aug-

mentant le débit sanguin corona ien et une activité hypo-

tensive, et c'est ainsi qu'ils sont utilisables comme cardiotoniques pour le traitement de diverses maladies cardiaques telles que l'insuffisance cardiaque congestive, la mitralite, la fibrillation auriculaire, les palpitations

auriculaire,,la tachycardie paroxystique atriale et autres.

Spécifiquement, le dérivé de carbostyryle et son sel repré-

sent 9 par la formule générale ( 1) exercent des effets excel-

lents eu égard à l'action inotrope positive, l'action aug-

mentant le débit sanguin coronarien et l'action hypotensive, tandis qu'ils sont caractérisés comme ayant de moindres toxicités vis à vis du coeur, tel qu'une très faible activité

d'augmentation des battements cardiaques.

Certains dérivés de carbostyryle possédant des activités pharmacologiques utiles telles qu'une activité bronchectasique, une activité antihistaminique, une activité anti-hypertensive et une activité de régulation du système nerveux central, sont connus dans la littérature Antérieure,

par exemple:

(a) Demande de brevet japonais mise à l'inspection publie que N O 5312515 ( 1978)

(b) Demande de brevet japonais mise à l'inspection publi-

oue n 51-118771 ( 1976)

(c) Demande de brevet Japonais mise à l'inspection publi-

cue nu 54-16478 ( 1979)

(d) De rande de brevet japonais mise à l'inspection publi-

que n 52-282 ( 1977) 3 -

(e) Demande de brevet japonais mise à l'inspection pu-

blique no 54-283 ( 1977)

(f) Demande de brevet japonais mise à l'inspection pu-

blicue nu 56-16470 ( 1981) et (g) Demande de brevet allemand DOS 3107601. Ces littératures antérieures décrivent des composés ayant des formules chimiques structu=rles, en particulier les formules chimiques structurales de la chaîne latérale fixée sur le squelette de carbostyryle, qui sont similaires à celles des dérivés de carbostyryle de formule générale ( 1) de l'invention, mais leurs activités pharmacologiques sont tout à fait différentes de celles montrées par les

dérivés de carbostyryle de l'invention.

D'autre part, l'activité charmacologique des composés décrits dans (h) le brevet Belge n 89 09 42 du 13

novembre 1981) est similaire à celle du dérivé de carbosty-

ryle de l'invention, mais lss caractéristiques et les formules chimiques structurales sont différentes de celles

des dérivés de carbostyryle de l'invention.

Le dérivé de carbostyryle et son sel représentés par la formule générale ( 1) de l'invention ont en fait une structure chimique similaire à celle des composés décrits dans les documents de la technique antérieure menticnnés ci-dessus, mais les dérivésdel'invention etleurs selsne sont pas

en fait pratiquement inclus dans les composés de la techni-

que antérieure.

L'invention a pour but de fournir des dérivés de

carbostyryle et leurs selsreprésentés par la formule géné-

rale ( 1), possédant des activités cardiotoniques.

L'invention a encore pour but de fournir des procédés pour préparer les dérivés de carbostyryle et leurs

sels représentés par la formule générale ( 1).

Enfin, l'inventiun a pour objet de fournir une compo-

sition cardiotonique contenant un dérivé de carbostyryle et un sel représentés par la formule générale ( 1) comme

ingrédient actif.

4 - Les exemples spécifiques dés groupes tels que définis par le symbole R 1 " dans la formule générale ( 1) sont les suivants: L'expression "un groupe alkyle inférieur" désigne "un grcupe alkyie à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6

atomes de carbone", dont on citera comme'exemples les grou-

pes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-

butyle, pentyle, hexyle ou similaires.

L'expression "un groupe alcényle inférieur" désigne "un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone", dont on citera comme exemples les

groupes vinyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle, 1-méthyl-

allyle, 2-pentényle, 2-hexényle ou similaires.

L'expression "un groupe alcynyle inférieur" désigne "un groupe alcynyle à chaine droite ou ramifiée ayant de 2 6 atomes de carbone", dont on citera comme exemples les groupes éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle,

1-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle ou similaires.

L'expression "un groupe phényl-alkyle inférieur" désigne "un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée (ayant de 1 à 6 atomes de carbone) portant un groupe phényle comme subatituant", dont on citera comme exemples les groupes benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényléthyle, 3- phényipropyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 5- phénylpentyle,

6-phénylhexyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle ou similaires.

Les exemples spécifiques des groupes tels que définis dans le symbole "R 2 " dans la formule générale ( 1) sont les suivants: L'expression "un groupe alcanoyle inférieur" désigne "un groupe alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone", dont on citera comme exemples les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle,

pentanoyle, tert-butylcarbonyle, hexanoyle ou similaires.

L'expression "un groupe alcoxycarbonyle inférieur"

désigne"un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou rami-

fiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoxy", -5 - dont on citera comme exemples les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle,

hexyloxycarbonyle ou similaires.

L'expression "un groupe alcanesulfonyle inférieur"

désigne "un groupe alcanesulfonyle à chaîne droite ou rami-

fiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcane", dont on citera comme exemples les groupes méthane sulfonyle, éthane sulfonyle, propane sulfonyle, isopropane sulfonyle, butane sulfonyle, tert-butane sulfonyle, pentane sulfonyle,

hexane sulfonyle ou similaires.

L'expression "un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi les

groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, un atome d'halo-

gène, un groupa cyano, un groupe amino et un groupe nitro, ou peut porter comme substituant sur le noyau phényle un

groupe alkylène-dioxy inférieur)" désigne "un groupe ben-

zoyle (qui peut porter sur le noyau de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée /ayant de 1 à 6 atomes de carbone 7, un groupe a lcoxy à chaîne droite ou ramifiée(ayant de 1 à 6 atomes de carbones, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino et un groupe nitro, ou peut porter comme substituant sur le noyau phényle un groupe alkylàne-dioxy à chaîne droite ou ramifiée layant de 1 à 4 atomes de carbonej"dont on citera

comme exemples les groupes benzoyle, 2-, 3 ou 4-chloro-

benzoyle, 2-, 3 ou 4-fluorobenzoyle, 2-, 3 ou 4-bromo-

benzoyle, 2-, 3 ou 4-iodobenzoyle, 3,5-dichlorobenzoyle,

2,6-dichlorobenzoyle, 3,4-dichlorobenzoyle, 3,4-difluoro-

benzoyle, 3,5-dibromobenzoyle, 3,4,5-trichlorobenzoyle,

2-, 3 ou 4-méthylbenzoyle, 2-, 3 ou 4-éthylbenzoyle, 3-

isopropylbenzoyle, 4-hexylbenzoyle, 3,4-diméthylbenzoyle,

2,5-diméthylbenzoyle, 3,4,5-triméthylbenzoyle, 2-, 3 ou 4-

méthoxybenzoyle, 2-, 3 ou 4-éthoxybenzoyle, 4-isopropoxy-

bonzoyle, 4-hexyloxybenzoyle, 3,4-diméthoxybenzoyle, 3,4-

diéthoxybenzoyle, 3,4,5-triméthoxybenzoyle, 2,5-diméthoxy-

6- benzoyle, 2-, 3 ou 4-nitrobenzoyle, 2,4-dinitrobenzayle,

2-, 3 ou 4-aminobenzoyle, 2,4-diaminobenzoyle, 2,3-diamino-

benzoyle, 3,4-diaminobenzoyle, 2,5-diarninobenzoyle, 3,4,5-

triaminobenzoyle, 2-, 3 ou 4-cyanobenzoyle, 2,4-dicyano-

benzoyle, 3,4-méthylànedioxybenzoyle, 3,4-éthylènedioxy-

benzoyle, 2,3-mt'thylànedioxybenzoyle, 3-mnéthyl-4-chlorc-

benzoyle, 2-chloro-6-méthylbenzoyie, 2-mé-etboxy-3-chloro-

benzoyle ou similaires.

L'expression "un groupe phényl-alcényle inférieur-

carbonyle (qui peut porter de i à 3 groupes alcoxy inférieurs

comme su bstituants sur le noyau phényle)" désigne "un -

groupe alcénylcarbonyle à chaîne droite ou ramifiée (ayant de 3 à 6 atomec de carbone) portant un groupe phényle (qui

peut avoir de I à-3 groupes alcoxy à chalne droite, ou rami-

fiée (ayant de i à 6 atomes de carbone) comme substituants sur le noyau phényleil" dont on citera com Mne exemples les groupes cinnamoyle, 4phényl-3-buténoyle, 4-phényl-2-buté-'

noyle, 5-phényl-4-penténoyle, 5-phényl-3-penténoyle, 5-

phényl-2-penténoyle, 6-phényl-5-h-exénoyle, 6-phényl-4-

hexénayle, 01-phényl-3-hexénoyle, 6-phényl-2-hexénoyle, 2-

méthyl-4-phényl-3-buténylcarbonyle, 2-méthyl-cinnamoyle, 2-, 3 ou 4méthoxycinnamoyle, 2-, 3 ou 4-éthoxycinnamoyle,

2-, 3 ou 4-propoxycinnamoyle, 2-butoxy-cinnamoyle, 3-(tert-

butoxy)cinnamoyle, 4-pentyloxycinnamoyle, 3-hexyloxycinnamo-

yle, 3,5-diméthoxycinnamoyle, 2,6-diméthoxycinnamoyle, 3,4-

diméthoxycinnamoyle, 3,4-diéthoxycinnamoyle, 3,5-diéthoxy-

cinnamoyle, 3,4,5-triméthoxycinnamoyle, 4-éthoxyphényl-3-

buténoyle, 4-( 3-tert-butoxyphényl)-2-buténoyle, 5-( 4-hexyl-

oxyphényl)-4-penténoyle, 6-( 3,4-diméthoxyphényl)'-5-hexénoyle,

2-méthyl-( 2,5-oiéthoxyphényl)cinnamoyle, 1-méthyl-< 3-méthoxy-

phênyl)cinnamoyle, 6-( 3,4,5-triéthoxyphényl)-3-hexénylcar-

bonyle ou similaires.

L'expression "u groupe phénoxy-alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée (ayant de i à 6 atomes de carbone) portant un groupe phénoxy comme 7- substituant", dont on citera comme exemples les groupes

phénoxyméthyle,2-phénoxyéthyle, 2-phénoxypropyle, 3-phénoxy-

propyle, 1-méthyl-2-phénoxyéthyle, 2-phénoxybutyle, 3-phéno-

xybutyle, 4-phénoxybutyle, 1,1-diméthyl-2-phénoxybutyle, 2-Phénoxypentyle, 3-phénoxypentyle, 4-phénoxyhexyle ou simi- laires.

L'expression "un groupe phénylsulfonyle (qui peut por-

ter un groupe alkyle inférieur comme substituant sur le noyau phényle)" désigne "un groupe phénylsulfonyle /qui peut porter de 1 à 3 groupes alkyle à chaîne droite ou

ramifiée (ayant de 1 à 6 atomes de carbone) comme substi-

tuants sur le noyau phényle 7 ", dont on citera comme exemples

les groupes phénylsulfonyle, p-toluène sulfonyle, 2-méthyl-

phénylsulfonyle, 3-éthylphénylsulfonyle, 4-propylphényl-

sulfonyle, 2-butylphénylsulfonyle, 3-tert-butylphényl-

sulfonyle, 3,4-diméthylphénylsulfonyle, 3,4,5-triméthyl-

phénylsulfonyle, 4-pentylphénylsulfonyle, 2-hexylphényl-

sulfonyle ou similaires.

Comme exemples spécifiques du groupe alkylène inférieur défini par le symbole "A"' dans la formule générale ( 1), on peut citer un groupe alkylène a chaîne droite ou ramifiée

ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthy-

lène, éthylène, triméthylène, 2-méthyltriméthylène, 2,2-

diméthyltriméthylèna, 1-méthyltriméthylène, méthylméthy-

lène, éthylméthylène, tétraméthylène, pentam 6thylène, hexa-

méthylène ou similaires.

Les dérivésde carbostyryle etleurs selsreprésentés par la formule générale ( 1) de l'invention peuvent être préparés

par des procédés répondant aux schémas réactionnels mention-

nés ci-après:

S -

-8- Processus réact 1-:nnel de schéma 1 o o

C A X 2 C A N R

HN N -R

( 3) -

< O <

( 2) ()

i 2

(o R 1, R 2, A, la liaison carbone-carbone entre les posi-

tions 3 et 4-dans le squelette de carbostyryle, et la posi-

tion substituée de la chaîne latérale dans le squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus; X est un

atome d'halogène).

C'est ainsi qu'un dérivé de carbostyryle représenté per la formule générale ( 1) de l'invention est préparé en faisant réagir un composé de formule générale ( 2) dont quelques-uns sont nouveaux et d'autres sont connus, comme

décrit dans le brevet DE 3 107 601, avec un dérivé de pipé-

razine représenté par la formule générale ( 3).

La réaction d'un composé de formule générale ( 2) avec un dérivé de pipérazine de formule générale ( 3) est conduite en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant usuel

inerte, à une température comprise entre la température am-

biante et 2000 C, de préférence entre la température ambiante et 120 C, pendant de 1 à 24 heures Comme solvant inerte utilisé dans cette réaction, on utilise un éther tel que le diexane, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de l'éthylène glycol, l'éther diéthylique ou similaire; un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, ou similaire; un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou similaire; un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, l'acétone, l'ac-tonitrile ou similaire

La réact-on mentionnée ci-dessus peut être avantageu-

sement conduite en utilisant un composé basique tel qu'un _ 9- a-ent désacidifiant A propos du composé basique, un dérivé de pipérazine -el qu'utilisé comme matériau de départ, est inclus dans le composé basique, en consé uence lorsqu' on utilise une quantité en excès d'un dérivé de pipérazine il n'est pas nécessaire d'ajouter un autre composé basique. D'autre part, comme composé basique, on peut utiliser un

comoosé basique inorganique tel que le carbonate de potas-

sium, la carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrurè de sodium ou similaire, una amine tertiaire telle que la

tri'thylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quino-

léine ou similaire La réaction mentionnée ci-dessus peut tre effectuée, si nécessaire, en ajoutant un iodure de métal alcalin tel nue l'iodure de potassium, l'iodure de sodium ou similaire ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique comme

promoteur de réaction.

Le rapport de la quantité d'un composé de formule générale ( 2) à la quantité d'un dérivé de pipérazine de fornule générale ( 3) dans la réaction ci-dessus n'est pas spécifiquement limité, et le rapport peut être choisi à l'intérieur d'une large gamme, une quantité d'équimolaire à fois la quantité molaire du dernier peut de préférence

être utilisée par rapport au premier.

Certains dérivés de pipérazine de formule générale ( 3) utilisés pour le matériau de départ sont de nouveaux composés, et le dérivé de pipérazine peut être préparé en

utilisant de la pipérazine au lieu d'un dérivé de carbo-

styryle de formule générale ( 4), tel que mentionné dans

les processus réactionnels des schémas 2 et 3 suivants.

- Processusractionneai de schéma 2

0 O

i l I /2 '

C A N NH C A N N -R

< SHOR 2 ' ( 5)

-> N O

R R

( 4) (l-a) (o A et la liaison carbone-carbone entre les positions 3

et 4 dans le squelette de carbostyryle, ainsi que la posi-

tion substituée de la chaîne_ latérale, sont tels que 2 ' définis cidessus; R 2 est un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe furoyle, un groupe benzoyle lqui peut porter de 1 à 3 substituants sur le noyau phényle, choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino et un groupe nitro, ou peut porter un groupe alkylène-dioxy inférieur comme substituant sur le

noyau phényle, ou un groupe phényl-alcényl inférieur-carbo-

nyle lqui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs

comme substituants sur le noyau phényle J).

C'est ainsi que parmi les composés faisant l'objet de l'invention, un dérivé de carbostyryle de formule

générale ( 1-a) peut être préparé en faisant réagir un déri-

vé de carbostyryle de formule générale ( 4) lconnu par le brevet DE no 3 107 6017 avec un acide carboxylique ou un composé activé de son groupe carboxyle de formule générale ( 5). La réaction mentionnée ci-dessus peut être effectuée par un procédé ordinairement utilisé dans une réaction de formation d'une liaison amide Comme exemples de Réactions de formation d'une liaison amide, on peut citer ci-après: 11 - (a) un procédé avec un anhydride d'=cide mixte, qui consiste à faire réagir un acide carboxylique ( 5) avec un acide alkylhalocarboxylique pour obtenir un anhydride d'acide mixte, puis à faire réagir le dit anhydride d'acide mixte avec un composé de formule générale ( 4); (b) un procédé avec un ester activé, qui consiste à convertir un acide carboxylique ( 5) en un ester activé,

par exemple un ester de p-nitrophényle, un ester de N-hydro-

xysuccinimide, un ester de 1-hydroxybenzotriazole ou simi-

laires, puis à faire réagir le dit ester activé avec un composé de formule générale ( 4); (c) un orocédé avec un carbodiimide, qui consiste à condenser un acide carboxylique ( 5) avec un composé de formule générale ( 4) en présence d'un agent d'activation,

par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, le darbonyldiimi-

dazole ou similaires; (d) d'autres procédés, par exemple un procédé qui consiste à convertir un acide carboxylique ( 5) en un anhy V

dride d'acide carboxylique en utilisant un agent de déshy-

dratation, par exemple l'anhydride acétique, puis à faire réagir le dit anhydride d'acide carboxylique avec un composé de formule générale ( 4), ou un procédé qui consiste à faire réagir un ester d'un acide carboxylique ( 5) et d'un alcool inférieur, avec un composé de formule générale ( 4) sous pression et température élevées; ou un procédé qui consiste à convertir un acide carboxylique ( 5) en un halogénure d'acide carboxylique (halogénure d'acide), puis à faire réagir le dit halogénure d'acide avec un composé de formule générale ( 4); ou encore un procédé qui consiste à activer un acide carboxylique ( 5) avec un composé phosphoreux, par

exemple la triphénylphosphine, le chlorophosphate de diéthy.

le ou similaires, puis à faire réagir le dit composé activé

avec un dérivé de formule générale ( 4); et similaires.

L'anhydride d'acide mixte utilisé dans le procédé (a) mentionné ci-dessus peut être préparé par uns réaction de -12-

Schotten-Baumann classique et un composé de formule géné-

rle ( 1-a) est préparé en faisant réagir un dérivé de for-

mule générale ( 4) avec l'anhydride d'acide mixte non séparé du système réactionnel de Schotten-Baumann La réaction de Schotten-Baumann est généralement effectuée en présence d'un composé basique Comme composé basique, 'on peut utiliser tout composé ordinairement utilisé dans la réaction de Schotten-Baumann, par exemple une base organique telle que

la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la dimé-

thylaniline, la N-méthylmorpholine, le 1,5-diazabicyclo-

Z 4,3,0/nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclol 5,4,0 Jundécne-5

(DBU), le 1,4-diazabicyclo/à,2,2 Joctane (DABCO) ou simi-

laire; un composé basique inorganique tel que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium ou similaire La réaction est conduite entre -20 et 1000 C, de préférence entre 0 et 50 'C, et la durée de la réaction est environ de minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heures. La réaction de l'anhydride d'adide mixte ainsi obtenu avec un dérivé de formule générale ( 4) est conduite à une température comprise entre -20 et 150 C, de préférence entre environ 10 et 501 C, pendant environ de 5 minutes à 10 heures, de préférence environ de 5 minutes à 5 heures La réaction du procédé à l'anhydride d'acide mixte est généralement effectuée dans un solvant Comme solvant utilisé pour cette réaction, on peut également utiliser tout solvant utilisé pour la réaction du procédé à l'anhydride d'acide mixte, spécifiquement un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure

de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane ou simi-

laire, un hydrocarbure aromatique tei que le benzène, le toluène, le xylène ou similaire;, un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou similaire;, un ester que l'acétate de méthyle, l'acétate d'6thyle ou similaires, un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, le

triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaire,.

2-512019

13 -

par exemple.

Comme acide alkylhalocarboxylique utilisé dans l'anhy-

dride d'acide mixte, on peut citer par exemple le chlorofor-

miate de méthyle, le bromoformiate de méthyle, le chlorofor-

miate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle, le chloroformiata

d'isobutyle ou similaire-

Le rapport de la quantité d'un acide carboxylique ( 5)

à la quantité d'un acide alkylhalocarboxylique et d'un déri-

vé de formule générale ( 4) dans la réaction ci-dessus est

généralement au moins une quantité équimolaire, de préféren-

ce environ 1 à 2 fois la quantité molaire du dernier peut être utilisée par rapport au premier; Pour effectuer la réaction de l'halogénure d'acide carboxylique avec un &rivé de formule générale ( 4) dans le procédé (d) mentionné ci-dessus, la réaction est conduite

dans un solvant approprié en présence d'un composé basique.

En ce qui concerne le composé basique, tout composé basique connu dans la technique peut être utilisé, par exemple un

composé basique utilisé dans la réaction de Schotten-Bau-

mann peut être également utilisé, et on peut encore citer

comme exemples l'hydroxyde de sodium, llhydroxyde de potas-

sium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium ou simi-

laire- En ce qui concerne le solvant, on peut également

utiliser tout solvant utilisé dans la réaction d Schotten-

Baumann, et par exemple un solvant aprotique polaire tel oue la pyridine, l'acétone, l'acétonitrile ou similaire, ou un solvant mixte constitué d'au moins deux des solvants

mentionnés ci-dessus.

Le rapport de la quantité de l'halogénure d'acide carbo-

xylique à la quantité d'un dérivé de formule générale ( 4)

n'est pas spécifiquement limité et peut être choisi à l'inté-

* rieur d'une large gamme, généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité équimolaire à 5

fois la quantité molaire du premier peut être utilisée par.

rapport au dernier La réaction est généralement conduite entre environ 14 - -20 et 18 G C, de préf-rerce entre O et 150 C, et la réaction

est terminée en environ de 5 minutes à 30 heures.

Processus dacticnne de schema 3

0 O

Il IJ 2 "

C A NH C A -N N R

2 2 " 1

X R ( 6)

N <

R Ri ( 4) ( 1-b) (o R, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle et la position substituée de la chaîne latérale sont tels que définis ci-dessus; R 2 est un groupe phénoxy-alkyle inférieur, un groupe alcane sulfonyle inférieur ou un groupe phénylsulfo nyle (qui peut porter un groupe alkyle inférieur comme

substituant sur le noyau phényle); et X 2 est un atome d'halo-

gène) Ainsi parmi les composés désirés selon l'invention, un dérivé de formule générale ( 1-b) peut également -tre préparé en faisant réagir un dérivé de carbostyryle connu,

de formule générale ( 4), avec Mn composé de formule géné-

rale ( 6).

La réaction d'un dérivé de formule générale ( 4) avec un composé de formule générale ( 6) peut gtre effectuée dans des conditions semblables à celles de la réaction d'un d Arivé de formule générale ( 4) avec l'halogénure d'acide carboxylique, tel qu'expliqué en détail dans le processus réactionr el de schéma 2 De plus, le dérivé de carbostyryle désiré, de formule générale ( 1) peut également être préparé par des procédés tels que mentionnés ci-dessous: - prooessusréactirnnel de Sohémla 4 o ( 8) X 3 ci CH

2 21, 2

3 N -R

X CH 2 CH 2

(N-1 N

N

( 8 ')

( 11) il R (o R 1, R 2, A, X, la liaison carbone-barbons entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle, et la posit-cn substitue de la chaîne latétale sont tels que définis ci-d Essus; R 3 est un groupe de formule: A X ( 7) ( 2) o i 13

C A R 3

o ( 3) ( 10) ( 1.)

CH // \\

e 2 \_/ 16 - N,, ou I-N N À

CH -KD

2 O

3 est un atome d'halogène, un groupe alcane sulfonyloxy inf-rieur, un groupe aralkylsulfonyloxy ou un groupe hydroxy). Le composé désiré de l'invention est préparé en faisant réagir un composé de formule générale ( 2) avec un composé de formule générale ( 7) ou un composé de formule g:nérale ( 8) ou un composé de formule générale ( 8 ') et le composé ( 9) ainsi obtenu est alors débenzylé, désacylé ou désalkylé avant d'gtre amené à reagir avec un composé de formule

générale ( 11).

Dans la réaction ci-dessus, la réaction d'un composé de formule générale ( 2) avec un composé de formule générale ( 7), ( 8) ou ( 8 ') peut être effectuée dans des conditions semblables à celles utilisées dans laréaction d'un composé

de formulé générale ( 2) avec uncfrivé de pipérazine de formu-

le gónérale ( 3), tel qu' indiqué dans le procédé réactionnel

de formule 1.

La réaction de débenzylation d'un composé de formule générale ( 9) obtenu dans la réaction mentionnée ci-dessus

oeut etrs effectuée dans des conditions de réaction classi-

eue de dé-N-benzylation Spécifiquement, la réaction peut être effectuée dans un solvant approprié, en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium-carbone, du noir de palladium ou similaire, à une température comprise entre OC

et la température ambiante, pendant de 0,5 à 2 heures envi-

ron Comme solvant utilisé dans la réaction, on peut citer l'eau, un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou similaire, un éther tel que le dioxane, le

tétrahydrofuranne ou similaire, l'acide acétique ou simi-

laireo La réaction de désacylation ou de désalkylation d'un -17 - composé de formule générale ( 9) obtenu dans la réaction mentionnée ci-dessus peut être effectuée par un procédé semblable à celui utilisé dans une réaction d'hydrolyse classique Par exemple, la réaction d'hydrolyse peut être effectuée dans un solvant tel que l'eau ou un alcool, notam- ment le méthanol, l'éthanol ou similaire, en utilisant un composé basique inorganique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou similaire, ou un acide tel que

l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou similaire.

Puis, la réaction du composé de formule générale ( 10) ainsi obtenu avec un composé de formule générale ( 11) peut

être effectuée,selon le type d'un composé de formule géné-

rale ( 11), spécifiquement le type d'un groupe de formule X 3 dans le composé de formule générale ( 11), comme suit: Dans un composé de formule générale ( 11), comme exemples d'un atome d'halogène représenté par le symbole X 3, on citera le chlore, le brome ou l'iode; comme exemples d'un groupe alcane sulfonyloxy inférieur représenté par le symbole X 3 on citera les groupes méthane sulfonyloxy, éthane sulfonyloxy,

isopropane sulfonyloxy, propane sulfonyloxy, butane sulfonyl-

oxy, tert-butanesulfonyloxy, pentane sulfonyloxy, hexane

sulfonyloxy ou similaire'; comme exemples d'un groupe aral-

kylsulfonyloxy représenté par le symbole X 3, on notera un groupe aralkylsulfonyloxy substitué ou non-substitué, tel que les groupes benzylsulfonyloxy, 2-phényléthylsulfonyloxy,

4-méthylbenzylsulfonyloxy, 2-méthylbenzylsulfonyloxy, 4-nitro-

benzylsulfonyloxy, 4-méthoxybenzylsulfonyloxy, 3-chloroben-

zylsulfonyloxy, o -naphtylméthylsulfonyloxy ou similaire, Parmi les composés représentés par la formule générale ( 11), lorsqu'un composé ayant un atome d'halogène, un groupe alcane sulfonyloxy inférieur ou un groupe aralkylsulfonyloxy comme symbole X 3 est utilisé, la réaction d'un composé de formule générale ( 10) avec un composé de formule générale ( 11) peut généralement être effectuée dans un solvant inerte

approprié, en présence ou en l'absence d'un agent de conden-

sation basique Comme solvant inerte utilisé dans cette 18 -

réaction, on peut citer par exemple un hydrocarbure aroma-

tique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou similaire,

un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, l'iso-

propanol, le butanol ou similaire, et en outre l'acide acé-

tique, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le triam- de de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaire Comme agent de condensation basique utilisé dans cette réaction,

on peut citer comme exemples un carbonate tel que le carbo-

nate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou similaire, un

hydroxyde métallique tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydro-

xyde de potassium ou similaire, un alcoolate métallique tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium ou similaire, une amine tertiaire'telle que la pyridine, la triéthylamine ou similaire Le rapport de la quantité d'un composé de formule générale ( 10) à la quantité d'un composé de formule générale ( 11) n'est pas spécifiquement limité et peut 9 tre choisi à l'intérieur d'une large gamme, généralement au moins une quantité équimolaire, de préférence une quantité dl équimolaire à 5 fois la quantité molaire du dernier peut Ctre utilise par rapport au prermier La réaction'Dpeut être conduite à une température comprise entre environ 40 et 1200 C, de préférence entre environ 50 et 100 %C, et de façon générale

la réaction peut être terminée en de 5 à 30 heures environ.

Parmi les composés représentés par la formule générale ( 11), lorsqu'un composé ayant un groupe hydroxy comme symbole X 3 est utilisé, la réaction d'un composé de formule générale ( 10) avec un composé de formule générale ( 11) peut

généralement 9 tre effectuée en présence d'un agent de déshy-

dratation, en l'absence ou en présence d'un solvant approprié.

Comme agent de déshydratation utilisé dans la réaction, on peut citer par exemple un acide phosphorique condensé tel

que l'acide polyphosphorique ou similaire, un acide phospho-

rique tel que l'acide orthophosphorique, l'acide pyrophos-

phonique, l'acide métaphosphorique ou similaire, un acide phosphoreux tel que l'acide orthophosphoreux, ou similaire, 19 -

un acide phosphorique anhydre tel que le pentoxyde phospho-

reux ou similaire, un acide tel que l'acide chlorhydrique,

l'acide sulfurique, l'acide borique ou similaire, un phos-

phate métallique tel que le phosphate de sodium, le phos-

phate de bore, le phosphate ferrique, le phosphate d'alu- minium ou similaire, et également l'alumine activée, le bisulfate de sodium, le nickel Raney ou similaire Comme

solvant utilisé dans cette réaction, on peut citer par ex-

emple un solvant ayant un point d'ébullition élevé tel que

le diméthylformamide, le tétrahydronaphtalène ou similaire.

Le rapport de la quantité d'un composé de formule générale ( 10) à la quantité d'un composé de formule générale ( 11)

n'est pas spécifiquement limité et peut être choisi à l'in-

térieur d'une large gamme, généralement au moins une quan-

tité équimolaire, de préférence une quantité d'equimolaire 2 fois la quantité molaire du dernier peut être utiliséepar rapportaupremier La quantité d'agent déshydratant utilisée n'est pas spécifiquement limitée et peut être choisie à l'intérieur d'une large gamme, généralement au moins une quantité catalytique, de préférence de 0,5 à 5 fois la ouantité molaire de l'agent déshydratant peut âtre utilisé par rapport au composé de formule générale ( 10) La réaction mentionnée ci-dessus est effectuée de préférence dans un courant de gaz inerte tel que dans un courant de dioxyde de carbone ou d'azote gazeux dans le but d'éviter une réaction

d'oxydation La réaction peut être effectuée dans des condi-

tions de pression normale ou sous pression, et de préférence elle peut être effectuée dans des conditions de pression normale La température de réaction est généralement comprise entre 100 et 3500 C, de préférence entre 125 et 255 C, et la

réaction peut généralement être terminée entre 3 et 10 heures.

Dans la réaction ci-dessus, un composé de formule générale

( 11) peut être utilisé scus la forme d'un sel.

- Processus r:ac cnn 51 l & schéma 5 XCO N R il 2

C-A-N N-R

Nl ( 13)

( 12) '

R

( 1 ')

1 2 (o R, R, A, X et la liaison carbone-carbon? entre les positions 3 St 4 du squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus). La réaction d'un dérivé de carbostyryle de formule genér 3 ale ( 12) avec un composé de formule générale ( 13) est généralement appelée réaction de Friedel-Craft et peut être effectuée en présence d'un acide de Lewis Cette réaction peut être conduite dans un solvant approprié, normalement utilisé dans ce type de réaction et on peut utiliser le disulfure de carbone, le nitrobenzène, le chlorobenzène, le dichlorométhane, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le tétrachloroéthane ou similaire Comme acide de Lewis, on peut utiliser de préférence tout cnmpos A utilisable dans ce type de réaction, par exemple le chlorure d'aluminium, le cnlorurede zinc,le chlorure ferrique,le chlorure d'étain,le tribxmure de Dore, le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentré ou similaire La quantité d'acide de Lewis à utiliser dans

cette réaction peut être choisie à volonté, et géné-

ralement on peut utiliser de 2 à 6 fois, de préférence de 2 à 4 fois la quantité molaire d'acidede Iewis par rapport audérivé de c-rbostyryle de formule générale ( 12) -La quantité d'un composé de formula générale ( 13) par rapport à la quantité 23 du dérivé de carbostyryle de formule générale ( 12) est généralement au moins une quantité 5 quimolaire, de préférenea une cuantité d'équimolaire à 2 fois la quantité molaire d'un

comoosé de formule générale ( 13) peut être utilisée par.

21 - ranport à un com Dose de formule ( 1 2)o

La temp Jra=ure de réaction peut être choisie facultati-

vement et est généralsment comprise entra O et 1200 C, de préférqnce entre environ O et 70 C La durez de la r'action dépend du type des matériaux de départ, du catalyseur, d la température do réaction et d'autres facteurs appliques à la réaction, et gonàralament la réaction peut être terminus

entre environ de 0,5 à 6 heures.

Processus zéactionnel de schéma 6 o o

1 O Il 2 il \ -

C -A-N N R C-A-N -

Déshydrogénation Il Réduction No R ( 1-c) (l-d) (o R, R, A et la position substituée de la chaîne laterale

sont tels que définis ci-dessus).

Pour effectuer la réduction d'un composé de formule

générale ( 1-d), on peut appliquer les conditions d'une réduc-

tion catalytique usuelle Comme catalyseur utilisé dans cette réduction, on peut citer par exemple le palladium, le palladium-carbone, le platine, le nickel Raney ou similaire,

t le catalyseur peut être utilisé en une quantité cataly-

tique usuelle Comme solvant utilisé dans cette réduction,

on peut citer par exemple le m 3thanol, l'éthanol, l'iso-

propanol, le dioxane, le t 3 trahydrofuranne, l'hexane, le cyclohexane, l'acétate d'éthyle ou similaire La dite réduction _eut être effectuée dans des conditions de pression normale ou sous pression, et généralement entre une pression normale et 1960 k Pa, de préférence entre une pression normale et 98 C k Pa La tempérrture de réaction est généralement 22 -

comprise entre O et 150 C, de préférence entre la tempéra-

ture ambiante et 100 C.

La déshydrogénation d'un composé de formule générale ( 1-c) est effectuée dans un solvant avec un oxydant Comme oxydant, on peut citer par exempla une benzoquinone telle que la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, le chloranil ( 2,3,5,6-tétrachlorobenzoquinone), ou similaire, un agent d'halogénation tel que l'imide N-bromosuccinique, l'imide Nchlorosuccinique, le brome et similaire, un catalyseur

d'hydrogénation tel que le dioxyde de sélénium, le palla-

dium-carbone, le nbir de palladium, l'oxyde de palladium, le nickel Raney o similaire La quantité d'oxydant utilisée dans cette réaction n'est pas spécifiquement limitée et peut être choisie dans une large gamme, et généralement on peut utiliser de 1 à 5 fois la quantité molaire, de préférence de 1 à 2 fois la quantité molaire de l'oxydant par rapport à la quantité du composé de formule générale ( 1-c) En outre, lorsqu'on utilise le catalyseur d'hydrogénation, on

peut incorporer une quantité catalytique usuelle du cataly-

seur Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut

citer comme exemples un éther tel que le dioxane, le tétra-

hydrofuranne, le méthoxyéthanol, le diméthoxyéthanol ou similaire, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène,

le toluène, le xylène, le cumène ou similaire, un hydro-

carbure halogéné tel que le dichlorométhane, le dichloro-

éthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou similaire, un alcool tel que le butanol, l'alcool amylique, l'hexanol ou similaire, un solvant polaire protique tel que l'acide acétique, un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique ou similaire La réaction peut généralement être conduite à une température comprise entre la température ambiante et 3000 C, de préférence entre la température ambiante et 2000 C, et de façon générale, la

réaction est terminée entre de 1 à 40 heures.

23 - Parmi les composés représentés par la formule générale ( 1) de l'invention, un composé ayant un atome d'hydrogène

comme symbole R et une double liaison comme liaison carbone-

carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle, peut exister dans un syst$me tautomère sous la eorme lactame-lactime, tel que représenté dans le

processus réactionnel de schéma 7 suivant.

Processus réactionnel de schéma 7 Il 2

C A N N-R

\-J o O Il 2

C-A-N N-R

H ( 1-e) ( 1-f) (o R 2, A et la position substituée de la chaîne latérale

sont tels que définis ci-dessus).

Processus réacti onnel de schéma 8 R 1, X ( 14) H (l-g) (l-h) (o R 2, A, X, la liaison ca Lbone-carbone entre les positions

3 et 4 dans le souelette de carbostyryle et la position subs-

tituée de la chaîne latérale sont tels que definis ci-dessus; e R 1 ' R 1 et R a la même signification que R, à l'exception d'un

atome d'hydrogène).

24 - La réaction d'un composé de formule générale ( 1-g)

avec un composé de formule générale ( 14) peut être effec-

tuée dans un solvant ap Droprié en présence d'un composé basique Comme composé basique utilisé dans cette réaction, on peut citer par exemple l'hydrure de sodium, le potas-

sium, le sodium, l'amidure de sodium, l'amidure de potas-

sium ou similaire Comme solvant, on peut citer par exemple

unéther tel que le dioxane, l'éther diméthylique du diéthy-

lène glycol ou similaire, un hydrocarbure aromatique tel que

le toluène, le xylène ou autre, et en outre le diméthyl-

formamide, le diméthylsulfoxyde, le triamide de l'acide

hexaméthylphosphorique ou similaire Le rapport de la quan-

tité d'un composé de formule générale ( 1-g) à la quantité

d'un composé de formule générale ( 14) n'est pas spécifique-

ment limité et peut être choisi à l'intérieur d'une large gamme, généralement au moins un quantité équimolaire, de préférence une quantité d'équimolaire à 2 fois la quantit'

molaire du dernier peut être utilisée par rapport au premier.

La réaction peut généralement être conduite entre 0 et 70 'C, de préférence entre O O C et la température ambiante, et de façon générale la réaction est terminée entre environ

0,5 et 12 heures.

De plus, parmi les composés de formule générale ( 1) de l'invention, un composé ayant un groupe amino comme substituant sur le noyau phényle, peut facilement être préparé par réduction d'un composé correspondant portant un groupe nitro comme substituant sur le noyau phényle Cette réduction peut être effectuée dans les conditions normalement appliquées pour la réduction d'un groupe nitro dans un composé aromatique en le groupe amino correspondant Plus spécifiquement, on peut appliquer un procédé utilisant le sulfite de sodium, le dioxyde de soufre ou similaire comme réducteur, ou un procédé utilisant le palladium-carbone

ou similaire comme catalyseur de réduction.

Un composé de formule générale ( 2) utilisé comme matériau de départ dans le processus réactionnel de schénm 1 - comprenant oes composés connus, tels sue décrits dans le brevet DE 3 107 601 ou de nouveaux composés, peut être préparé Par un procédé indiqué dans le processusréactionnel de schéma 9 suivant: Processus réactionnel de schéma 9

C A X

X-CO-A-X' ( 15)

R N

( 12) N

R ( 2) (o R 1, A, X et la position substituée de la chaîne latérale et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4

dans le squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-

' dessus; et X' est un atome d'halogène).

La réaction d'un composé de formule générale ( 12) avec un composé de formule générale ( 15) peut être effectuée dans des conditions semblables à celles de la réaction d'un composé de formule générale ( 12) avec un composé de formule

générale ( 13).

Un dérivé de carbostyryle représenté par la formule générale ( 1) de l'invention peut facilement être converti en un sel d'addition avec un acide par réaction avec un acide pharmaceutiquement acceptable Comme exemples spécifiques

d'acides, on citera un acide minéral tel que l'acide chlor-

hydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique ou similaire, un acide organique tel que l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide

malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ben-

zoique et similaire.

Les composés de l'invention, tels oue préparés par les

procédés dans les schémas respectifs des processus réaction-

251 02019

26 - nels, mentionnés ci-dessus, peuvent être facilement isolés et purifiés par un moyen de séparation classique tel qu'un procédé d'extraction au solvant, un procédé de dilution,

un procédé de recristallisation, un procédé de chrômato-

graphie sur colonne, un procédé de chromatographie prépara-

tive en couche mince ou similaire.

Les dérivés de carbostyryle de l'invention comprennent

également leurs isomères optiques.

Un dérivé de carbostyryle représenté par la formule

générale ( 1) de l'invention ou un de ses sels-peut généra-

lement 8 tre utilisé sous la forme d'une composition pharma-

ceutique Une telle composition pharmaceutique peut être préparée en utilisant des diluants ou excipients tels que des matières de charge ine Etes, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, cs

agents tensioactifs, des lubrifiants La composition phar-

maceutique peut être choisie sous toute forme unitaire désirée, comprenant des comprimés, des pilules, des poudres, des sirops, des suspensions, des émulsions, des granules, des gélules;, des suppositoires, des injections (solutions et suspensions) Pour obtenir les compositions:sou 3 la forme de comprimés, on peut utiliser des véhicules connus dans ce domaine, par exemple des excipients tels que le lactose,le saccharose, le chlorure de sodium, le glucose, l'urée, l'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, la silice et similaire-; des liants tels que

l'eau, l'éthanol, le propanol, un simple sirop, une solu-

tion de glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme laque, la

méthyl cellulose, le phosphate de calcium ou la polyvinyl-

pyrrolidone ou similaire;; des agents de désintégration tels que l'amidon sec, l'alginate de sodium, la gélose en poudre, la poudre de laminaires, le bicarbonate de sodium,

le carbonate de calcium, des esters d'acides gras de poly-

oxyéthylène sorbitanne, le lauryl sulfate de sodium, le monoglycéride de l'acide stéarique, l'amidon, le lactose 27 - ou similaire; des inhbiteurs de désintégration tels que le

saccharose,la stéarine,le beurre de noix de coco, une huile hydro-

génée ou similaire; des accélérateurs d'adsorption els qu'une base d'; anrimnum quaternaire, le lauryl sulfate de sodium ou similaire; des agents mouillants tels que la glycérine, l'ami- don ou similaire; des agents adsorbants tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite, la silice colloïdale ou similaire; des lubrifiants tels que le talc purifié, un sel

de l'acide stéarique, l'acide borique pulvérulent, le poly-

éthylène glycol ou similaire Pour préparer des comprimés, on peut encore les enduire avec un matériau de revêtement usẻl pour en faire des comprimés enduits de sucre, des comprimés enduits d'un film de gélatine, des comprimés enduits d'un revêtement entérique, des comprimés enduits de films divers ou des comprimés à double couche ou des comprimés à couches multiples Pour obtenir les compositions sous la forme de pilules, on peut également utiliser des véhicules qui sont connus et largement utilisés dans ce domaine, tels que des excipients>par exemple le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de noix de coco,une huile végétale hydrogénéele kaolin, le talc ou similaire; des liants tels que la poudre de gomme

arabique, la poudre de gomme adragante, la gélatine, l'étha-

nol ou similaire; des agents de désintégration tels que les

laminaires, la gélose ou similaire: Pour obtenir les compo-

sitions sous la forme de suppositoires, on peut utiliser des véhicules connus et largement utilisés dans le domaine, par exemple le polyéthylène glycol, le beurre de noix de cooo,des

alcools supérieurs, des esters d'alcools supérieurs, la géla-

tine, des glycérides semi-synthétiques ou similaire Pour obtenir les compositions sous la forme de préparations pour injections, les solutions et suspensions sont stérilisées

et rendues de préférence isotoniques par rapport au sang.

Pour obtenir des préparations pour injectlons, on peut éga-

lement utiliser tout véhicule ordinairement utilisé dans ce domaine, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le cropylne

g 1 ycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéa-

28 -

rylique polyéthoxylé, des esters d'acides gras de polyoxy-

éthylène sorbitanne et similaire Dans ce cas, des quantités

adéquates de chlorure de sodium, de glucose ou de glycéri-

ne peuvent être ajoutées aux préparations cardiotoniques désirées pour faire en sorte d'obtenir des solutions iso- toniques En outre, on peut encore ajouter des dissolvants, des-solutions tampon, des agents analgésiques, ainsi que des colorants, des parfums, des agents de conservation, des

agents d'aromatisation, des édulcorants et d'autres médi-

caments, dans les préparations pharmaceutiques désirées,

si celà s'avère nécessaire.

La quantité d'un composé de formule générale ( 1) qui doit être contenue dans les préparations cardiotoniques de l'invention, n'est pas spécifiquement limitée et elle peut être facilement choisie à l'intérieur d'une large gamme, de façon générale on peut en utiliser de 1 à 70 %

en poids, de préférence de 1 à 30 % en poids de la compo-

sition globale.

La composition cardiotonique de l'invention peut être administrée sous diverses formes, selon le but, sans aucune restriction; c'est ainsi que la composition cardiotonique est administrée par un procédé approprié selon les formes de la préparation, l'age du patient, la distinction du sexe, les conditions des symptemes et d'autres facteurs Par exemple, des comprimés, pilules, solutions, suspensions, émulsions, granules et caosules sont administrés par voie

orale; et des préparations pour injections sont adminis-

trées par voie intraveineuse seules ou sont mélangées avec des perfusions telles que des solutions de glucose et des solutions d'acides aminés; si nécessaire, les préparations

pour injections sont administrées seules par voie intra-

musculaire, intracutànée, souscutanée ou intrapéritonéale;

des suppositoires sont administrés par le rectum.

La posologie d'une composition cardiotonique de Vin-

vention est choisie de façon appropriée en fonction de l'usage, de l'age du patient, du sexe, de la condition des 29 - symptomes et d'autres facteurs, de façon générale on peut administrer de 0,01 à 10 mg/kg de poids corporel par jour d'un composé de formule générale ( 1) comme ingrédient actif, et de 0,1 à 200 mg de l'ingrédient actif peuvent gtre contenus dans la forme d'administration unitaire. L'invention sera illustrée plus spécifiquement par les exemples suivants dans lesquels la préparation des composés à utiliser comme matériaux de départ sera décrite dans les exemples de référence et la préparation des composés

de l'invention sera décrite dans les exemples.

Exemple de référence 1 Dans un mélange de 200 g de 3,4dihydrocarbostyryle, ml de chlorure de chloroacétyle et 300 ml de disulfure

de carbone, refroidi dans la glace et agité, on ajoute len-

tement 460 g de chlorure d'aluminium pulvérisé anhydre, en maintenant la température du réacteur entre 5 et 150 C. Lorsque l'addition du chlorure d'aluminium est terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 40 minutes

en agitant On élimine le disulfure de carbone par décan-

2 G tation, puis on verse le résidu obtenu dans une grande quantité d'eau glacée et on recueille les cristaux ainsi formés par filtration, après quoi on lave soigneusement avec de l'eau On lave les cristaux avec du méthanol, on

sèche et on obtient 280 g de 6-( 2-chloroacétyl)-3,4-dihydro-

carbostyryle On recristallise dans l'éthanol pour obtenir

des cristaux aciculaires incolores.

Point de fusion: 230 2310 C Exemple de référence 2

Dans une solution constituée de 6,7 g de 6-( " -chloro-

acétyl)-3,4-dihydrocarbostyryle et de 60 ml de diméthylfor-

mamide anhydre, on ajoute 4,4 g de pipérazine et 5 ml de triéthylamine et on agite le mélange réactionnel entre 50 et 600 o C pendant 1 heure On verse le mélange réactionnel ainsi obtenu dans une grande quantité d'eau et on extrait avec du chloroforme On lave la couche chloroformique avec de l'eau, - on sèche et on chasse le chloroforme par distillation On

met le résidu obtenu en suspension dans un mélange métha-

nol-chloforme en ajoutant de l'acide chlorhydrique dans le

* méthanol pour obtenir 3,5 g du monochlorhydrate de 6-( 1-

pip 7 razinyl)acétyl-3,4-dihydrocarbostyryle trihydraté sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de

fusion: 265 267 C (décomposition).

Exemole de référence 3

Dans une suspension de 3,U g de 6-chloroacétyl-3,4-

dihydrocarbostyryle dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,9 g d'hexamine dans 20 ml de diméthylformamide Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel entre 50 et 601 C pendant 2 heures Puis on recueille par filtration les cristaux précipités dans le mélange réactionnel, on lave avec du méthanol et on sèche pour obtenir 3,5 g de cristaux

bruts de chlorure de 6-hexaminlumacétyl-3,4-dihydrocarbo-

styryle Puis, à ces 3,5 g de cristaux bruts de chlorure de bhexaminiumacétyl-3,4-dihydrocarbostyryle, on ajoute 15 ml d'éthanol et 6 ml d'acide chlorhydrique concentre et on

agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures.

On recueille les cristaux ainsi formés par filtration et on recristallise dans le méthanol-eau pour obtenir 1,2 g

du monochlorhydrate de 6-aminoacétyl-3,4-dihydrocarbosty-

ryle sous la forme de cristaux pulvérulents incolores.

Point de fusion: supérieur à 3000 C. Exemple da référence 4

On met 40 g de 6-(" -chloroacétyl)-3,4-dihydrocarbo- styryle et 69 g de pipérazine anhydre en suspension dans 800 ml

d'acëtonitrile et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures Puis on recueille par filtration les cristaux précipités dans le mélange

réactionnel, on lave avec du méthanol et on sèche pour obte-

nir 40 g de cristaux bruts de 6-( 1-pipérazinylacétyl)-3,4-

dihydrocarbostyryle.

On met les cristaux ainsi obtenus en suspension dans 31 - du m thanol et on convertit en un chlorhydrate par aodition d'acide chlorhyorique d 3 ns le méthanol, puis on chasse le 2 olvant par distillation, on recristallise le résidu ainsi obtenu dans de l'eau pour obtenir 25 g du monochlorhydrate de 6-(i-pipérazinylacétyl)-3,4-dihydrocarbostyryle trihy-

draté sous la forme de cristaux acicu Laires incolores.

Point de fusion: 265 267 C (décomposition)o

Exemple 1

A une solution de 6,7 g de 6-( -chloroacdtyl)-3,4-

dihydrocarbostyrvle dans 60 ml de diméthylform 3 mide

anhydre, on ajoute 14,3 g de 4-( 3,4,5-trimithoxybenzoyl)-

pipérazine et 5 ml de triéthylamine et on agite le mélange réactionnel entre 50 et 60 C pendant 1 heure, On verse ensuite le mélance réactionnel dans une grande cuantité

d'eau et on extrait la couche organique avec du chloroforme.

On lave la couche chloroformioue avec de l'eau, on sèche it on chassze le chloroforme par distillation On cristallise le résidu ainsi obtenu dans l'éthanol et on recueille les cristaux par filtration, on met les cristaux en suspension dans du chlorofor:e/méthanol, puis on convertit en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique dans le méthanol et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir

6,3 g du monochlorhydrate de 6-r 4-( 3,4,5-triméthoxvbenzoyl)-

1-pioérazinylacétyll-3,4-dihydrocarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de

fusion: 213 217 _ (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple I 1, en utilisent des matériaux de départ asoropriés, on prépare les composés des exemples 2 à 24, tel ou'indiqué dans le Tableau 1 ci-après O Il 2

C -A-N N -R

\__ i 1 l R

T A BL EAU I

ExamA R 1 2 Positions "?osition Forr de Point e yp Exem AR R 3, 4 dans lesubstituée pie squelette de de la) cristalline fusion de No carbostyryl e i chaîne latérale (C e -Co F/ \OCH 3 H 3 Sin(ple liaison siirple liaison Si Mle liàison Cristaux pulvérulent E incolores Cristaux granulaires incolores cristaux pulvérulen'ts incio_oes

225-228

254-2,58

242-244

l-Hcl.

1-H 2 O

1/2-H 20

1-HC 1.

1-H 2 o O w 1 %> Ln I c% NO -CH 2 -CH 2 -CH 2 H H H

TABLEAU 1

Sinvie -

liaison

Simple -

liaison Simple liaison Simple liaison

Simple -

liaison

Simple -

liaison (suite) Cristaux mulvérulents incolores Cristaux Pulvérulents ïncolores Cristaux granulaires incolores Cristaux aciculaires incolores Cristaux i Dulvérulents incolores cristàux aciculaires inct;lores -Co / O È- ci -CO-c-Ci -co-c NO 2 -Co n

'0 "

-CHO -Cooc 2 H 5

1-H Cl.

1-H 20

1-H Cl.

1/2-H 20

1-11 ci

1-HC 1

1-H Cl.

1-H 20

207-210

227 5-229

(décomp)

242-245

(décomp)

252-255

(décomp)

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

H H H H H H w w r%) ui K) CD NO -169 (di -237 àcomp) TABLEAU i < suite)

-COCH 3

-COCH 2 CH 3

-SO 2 CH 3

-SO -0 -CH 3

-Co _C\ Sinple liaison Si 1 Tr)le liaison

Siîmple-

liaison

Simople -

liaison Sjirptle liaison S:htple liaison Cristaux pulvérulenits incolores Cristaux aciculaires incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulverulents incolores Cristaux gjranulaires incolores Cristaux. Pulvérulents incolores

-CH 2 -

-CH 2-

-CH 2 -

-CH 2-

-CH 2-

H H H H H H

249-252

(ddcomp)

226-228

(décormp)

191-194

(décomp)

254-256

(décomp)

207-210

231-234

1-H Cl.

1/2-H 20

1-H Cl

1-H Cl.

3/2-H 2 O

14 H 20

1/2-H 20

w Pa tc Ob TABLEAU 1 (Suite) OCH 3

-Co-c 5: OCH 3 -

OCH

-COCH=CH-/ \\-OCH 3

\=Z-/\

OCH 3

-COCH=CH-// \\ OCH

\ / 3

-COCH=CH-0

-CO;Q OCH 3 Simole 1 J aison Sirrple liaison Siltple liaison Simle liaison Siflmie liaison

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

H H H H H Ir Cristaux 1 Pulvérulents incolores Cristaux Pulvérulents incolores Cristaux aciculaires incolores

Zristaux -

?rismatiques Lncolores Cristaux Pulvérulents Lncolores

186-188

239-242

(dé'comp)

262-264

(décomp)

270-272

(décomp)

250-253 5

(décomp)

1-H Cl.

2-H 20

1-Hcl.

1-H 20

1-H Cl.

1/2-H 20

1-H Cl.

1-H 20

w Ln r%) VI -.b r%) C> \ O TABLEAU 1 ( suite -CH - H

(CH 2) 2 H

-CH- CH 3 H

-C 2 C 2

OCH 3 -Ca Coi-3 OCH 3

-C O / \ 00 H 3

Simine liaison Sinrple liaison Siimple liaison Cristaux granulaires incolores Cristaux aciculaires incolores cristaux -pulvérulents incolores

240-242

<déc'omp)

214-216

(décomp)

229-233

(d 4 comp)

2-H Cl.

1-HC 1

1-H Cl.

w N) VI o-

Exemple 25

On dissout 2 g de 6-( 1-piprazinyl)acétyl-3,4-dihydro-

carbostyryle et 1,4 ml de triéthylamine dans 2 D ml de dimé-

thylformamide Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxy- benzoyle dans 5 ml de diméthylformamide, à la température ambiante, en agitant On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à la température ambiante, puis on verse le mélange réactfonnel dans une grande cuantité d'une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée et on extrait avec du chloroforme On lave la couche chloroformique avec de l'eau, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le chloroforme,par distillation On cristallise le résidu ainsi obtenu dans l'éthanol et on recueille les

cristaux formés par filtration On met les cristaux en sus-

pension dans un solvant mixte méthanol/chloroforme, puis

on convertit en le chlorhydrate par addition d'acide chlor-

hydrique dans l'éthanol, On chasse le solvant par distilla-

tion et on cristallise le résidu ainsi obtenu en ajoutant de l'éthanol Après recristallisation dans l'éthanol, on

obtient 1,2 g du monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4,5-triméthoxy-

benzoyl)-l-pipérazinylacétyll-3,4-dihydrocarbostyryle 3/2

hydraté sous la forme de cristaux aciculaires incolores.

Point de fusion: 213 217 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple , en utilisant des matériaux cbdépart appropriés, on obtient les composés des exemples 2 à 12, 15 à 21, 23 et 24 ci-dessus, respectivement.

Exemple 26

On met 1,6 g de 6-( 1-pipérazinylacétyl)-3,4-dihydro-

carbostyryle et 1,5 g de triéthylamine en suspension dans ml de dichlorométhane et dans cette suspension on ajoute goutte à goutte une solution de 1,4 g de chlorure de p-toluèrm sulfonyle dans 10 ml de dichlorométhane en refroidissant dans la glace et en agitant Puis, on agite encore le mélange réactfonnel pendant 3 heures à la température ambiante et pendant 1 heure en refroidissant dans la glace On recueille

par filtration les cristaux formés dans le mélange réaction-

nel, on recristallise dans le chloroforme-éther pour obtenir

0,4 g de 6-( 4-(p-toluène s:ulfonyl)l-pipérazinylacétyll-3,4-

dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux pulvérulents

incolores Point de fusion: 254 256 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 26, en utilisant des matériaux de départ appropriés, on

obtient les composés des exemples 13 et 22 ci-dessus, res-

pectivement.

Exemole 27

On fait réagir un mélange de 5,0 g de 6-(o<-aminoacétyl)-

3,4-dihydrocarbostyryle, 10,8 g de ( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-

(di-( 2-hydroxyéthyl)3 amine et 7,6 g d'acide polyphosphorinue à 160 170 C pendant 6 heures environ Puis on refroidit

le mélange réactionnel à la température ambiante et on dis-

sout en ajoutant environ 500 ml d'eau On neutralise alors la solution avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 48 % et on extrait avec du chloroforme On sèche la couche chloroformique sur du carbonate de potassium anhydre, puis on chasse le chloroforme par distillation On convertit le résidu ainsi obtenu en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol, et on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,5 g du monochlorhydrate de

6-l 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1 l-pipérazinylacétyll-3,4-

dihydrocarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de fusion: 213 217 C (décomposition). Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 27, en utilisant des matériauxa départ appropriés, on

obtient les composés des exemples 2 à 24.

Exemple 28

On chauffe au reflux un mélange de 11,9 g de 6-(o(-ami-

noacétyl)-3,4-dihydrocarbostyryle, 17,0 g de 3,4,5-triméthoxy-

benzoyl-lbis( 2-chloroéthyl)lamine et 70 ml de méthanol pendant 15 heures en agitant Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on ajoute 3,06 g de carbonate de sodium

et on chauffe le tout au reflux en agitant pendant 8 heures.

On laisse le mélange réacticnnel au repos jusqu'à refroidis-

sement et on recueille les cristaux préciités par filtra-

tion Puis, on convertit le produit recherché ainsi obtenu

en le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique con-

centré dans l'éthanol et on recristallise dans l'éthanol

pour obtenir 7,3 g de monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4,5-tri-

méthoxybenzoyl)-1 l-pipérazinylacétylq-3,4-dihydrocarbostyryle

3/2 hydraté sous la forme de cristaux aciculaires incolores.

Point de fusion: 213 2170 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui de l'exemple 28, on

prépare les composés des exemples 2 à 24 ci-dessus.

Exemple 29

A 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 3,6 g d'acide

3,4,5-triméthoxybenzoique et 1,65 g de 1,8-di-azabicyclo-

F 5,4,0 lundécène-7 et on refroidit le mélange réactionnel en plongeant le récipient cobtenant le mélange dans de la

glace, puis on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de chloro-

formiate d'isobutyle dans le mélange réactionnel en agitant.

Quand l'addition est terminée, on agite encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes,puis on y ajoute un mélange

préparé en dissolvant 2,27 g de 6-( 1-pipérazinylacétyl)-

3,4-dihydrocarbostyryle dans 40 ml de diméthylformamide et on a gite tout le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 heures Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et on extrait le résidu obtenu avec 300 ml de chloroforme, puis on lavs la couche chloroformique avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué, puis encore de l'eau On chasse le chloroforme par

distillation et on convertit le résidu obtenu en un chlor-

hydrate par addition d'acide chlorhydrique dans léthanol.

Après recristallisation dans l'téthanol, on obtient 2,1 g

du monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-

pipérazinylacétyl J-3,k-dihydrocarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de cristaux aciculaires incolores Point de

fusion: 213 217 C (d:composition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 29, en utilisant des matériaux de départ appropriés, on pré 3 are les composés des exemples 2 à 24 ci-dessus. Exemole 30 Dans un solvant mixte constitué de 20 ml de dioxane et de 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 2,76 g de 6-(l-pipérazinylacétyl)-3,4-dihydtocarbcstyryle et 2,25 g d'acide 3,4, 5-triméthoxybenzoique Puis dans ce mélange, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 2,1 g

de N,N'-dicyclohaxylcarbodiimide dissous dans 5 ml de chlo-

rure de méthylène, en refroidissant lerécipient, dans de la glace Lorsque l'addition est terminée, on agite encore le

mélange réactionnel pendant 3,5 heures à la même température.

On sépare par filtration les cristaux ainsi formés dans le mélange réactionnel et on concentre le filtrat ainsi obtenu à sec sous pression éduite On dissout le résidu ainsi obtenu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave la couche organique avec de l'eau, puis on sèche la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, puis on convertit le

résidu obtenu en un chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlor-

hydrique dans le méthanol On recristallise dans l'éthanol

pour obtenir 0,6 g du monochlorhydrate de 6-a( 4-( 3,4,5-trimé-

thoxybenzoyl)-1 l-pipérazinylacétyl -3,4-dihydrocarbostyryle

3/2 hydraté s Gus la forme de cristaux aciculaires incolores.

Point de fusion: 213 2171 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 30, en utilisant des matériaux de départ appropriés, on prépare les composés des exemples 2 à 12, 15 à 21, 23 et 24

mentionnés ci-dessus.

Exemple 31

On dissout 136 mg de 3; 4 i 5-triméthoxybenzoate de succi-

nyl imide et 144 mg de 6-( 1-pipérazinylacétyl)-3,4-dihydro-

carbostyryle dans 2 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 24 heures Puis, on ajoute de l'eau au

mélange réactionnel et on extrait avec du chloroforme.

On laue la couche chloroformique avec de l'eau et une sllu-

tion aqueuse de chlorure de sodium saturée, puis on sàmhe la solution chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse le solvant par distillation sous pression redtmite et on convertit le résidu obtenu en un chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique dans le méthanol Après recristallisation dans l'é 1 tanol, on obtient 110 mg du

* monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-

pipérazinylacétyl-3,4-dihydrocarbostyryle 3/2 hydraté.

Point de fusion: 213 217 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 32, en utilisant des matériaux de départ appropriés, on prépare les composés des exemples 2 à 12, 15 à 21, 23 et 24

mentionnés ci-dessus.

Exemple 32

Dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 2,19 g de 2,3,5-tri-

méthoxybenzoate d&éthyle, 0,5 g d'éthylate de sodium et 2,48 g de 6-( 1pipérazinylacétyl)-3,4-dihydrocarbostyryle et on place le mélange obtenu dans un autoclave pour effectuer la réaction sois une pression de 111 x 105 Pa à 140 150 C pendant 6 heures Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu obtenu dans 200 ml de chloroforme, puis on lave avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 1 de l'acide chlorhydrique dilué, puis de l'eau On sèche alors l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre 't on chasse le chloroforme par distillation En purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne

de gel de silice (gel de silice: Wako C-200; éluant: chlcro-

forme/méthanol (volume/volume)= 20:1) A l'éluat on ajoute de l'acide chlorhydrique dans le méthanol pour convertir le

produit recherché en un chlorhydrate Après recristalli-

sation dans l'éthanol, on obtient 250 mg du monochlorhydrate

de 6-l 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-pipérazinylacétylj-3,4-

dihydrocarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de cristaux

aciculaires incolores Point de fusion: 213 217 C (décom-

position). Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 32, en utilisant des matériaux de départ appropriés, on prépare les composés des exemples 2 à 12, 15 à 21 et 23 et 24

mentionnés ci-dessus.

Exemple 33

A une solution de 1,0 g de b-( 1-pipérazinylacétyl)carbo-

styryle et 0,67 ml de triéthylamine dans 10 ml de diméthyl-

formamide, on ajoute gouite à goutte une solution de 780 ml

de chlorure de m chlorobenzoyle dans 2 ml de diméthylformemi-

de en refroidissant dans la glace et en agitant Lorsque

l'addition est terminée, on agite encore le mélange réaction-

nel pendant 2 heures à la température ambiante Puis on verse

le mélange réactionnel dans une grande quantité d'une solu-

tion aqueuse de chlorure de sodium à demi-saturée et on

extrait avec du chloroforme On lave la couche chlorofor-

minue avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhy-

dre et on chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite On cristallise le résidu ainsi obtenu dans l'éther,

puis on recueille les cristaux par filtration et on recris-

tallise dans l'éthanol On dissout les cristaux dans du mithanol/chloroforme et on convertit en un chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol On chasse le solvant par distillation, on cristallise le résidu

obtenu dans l'éthanol et on recueille les cristaux par fil-

tration, puis on recristallise dans le méthanol pour obtenir

370 mg du monochlorhydrate de 6-r 4-( 3-chlorobenzoyl)-1-

pipérazinylacétylj-carbostyryle hydraté sous la forme de

cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 212 -

215 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 33, en utilisant des matériaux de d épart appropriés, on prépare les compcsés des exemples 34 à 42, tel qu'indique

dans le Tableau 2 ci-dessous.

TZOELEAU 2

O=C -_A -N N-R

Positions 3,4 l PositionForme Point de Type de dans le sçue-1 substituée cristal f usion sel pie -A R 12 'lette de car-i de la chaîllire ple-AR R hostyryle{ne latérale (C OCH 3 -C-c: OCH 3 -Co-// \\ o H Double liaison èDouble _ liaison Double liïajion

Cristaux-

* pulvréru-

lents in-

colores Cristaux

* pulvréru-

e.lernts in-

colores

î:Ie 1 nts rin-

colores '

206-207

<decomp)

249-251

(décomp)

215-217

(décomp)

I-HC 1.

1/2-H 20

L-HC 1,

r%) Ln r%) C> % O -CH 2 -CH 2

-CH 2-

H H H

Suite TABLEAU 2.

-C O -/ \ CH 3

/03

-00 / OCH 3

-00 NO 2

N 2 Double liaison Double 1:tison Double liaison * Double liaison Double liaison * Double liaison Cristaux.

pulvéru-

(lents in-

colores Cristaux

pu lvéru -

lents in-

colores' Cr is taux

pulvéru-

lents in-

colores Cristaux

pulvéru-

lents in-

colores Cristaux

puilvéru-

lents îiv-

colores Cristaux

p.ulvéru-

lents in-

c O 1 o r t.

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-.

-CH 2-

-CH 2-

-CH 2-

H H H H H H

216-218

(décomp)

212-214

(décomp)

218-220

(décomp)

201-204

(de'comp)

214-216

(décomnp) Plus, de

l-H Cl.

3/2-H 20

1-Hcl. 3/2-H 2 o

1-H Ci.

3/2-H 2 O

1-H Cl.

3/2-H 2 O

1-H Cl.

1/2-H 2 o

2-H Cl.

1-H 20

Ln o)

46 2512019

Exemple 43

A une solution de 6,6 g de 6-('<-chloroacétyl)-carbo-

styryle dans 60 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 1 l,3 a de 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)pipérazina et 5 ml de trithylamins et on agite ce mélange entre 50 et 60 C pendant 1 heure On verse alors le mélange réactionnel dans une grande quantité-d'eau et on extrait la couche organique avec du chloroforme On lave la couche chloroformique avec

de l'eau, on sèche et on chasse le chloroforme par distil-

lation On cristallise le résidu ainsi obtenu dans l'étha-

nol et on recueille les cristaux formés par filtration On

met les cristaux obtenus an suspension dans du 'méthanol-

chloroforme et on ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol pour convertir le produit en un chlorhydrate On

recristallise dans le méthanol pour obtenir 6,0 g de mono-

chlorhydrate de 6-4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipéra-

zinylacétyllcarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de

cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 201 -

204 C {décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 43, en utilisant des matériaux de départ appropriés, on

prépare les composés des exemples 33 à 39 ci-dessus.

Exemple 44

On fait réagir un mélange de 4,9 g de 6-(c<-amino-

acétyl)carbostyryle, 10,8 g de ( 3,4,5-trimréthoxybenzoyl)-

ldi-( 2-hydroxyéthyl)ilamine et 7,6 g d'acide polyphospho-

rique à 160 170 C pendant environ 6 heures Lorsque la réaction est terminée, on laisse le mélange refroidir au repos, puis on y ajoute goutte à goutte 500 ml d'eau pour dissoudre le mélange réactionnel On neutralise la solution avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 48 % et on

extrait avec du chloroforme On sèche la couche chlorofor-

mioue sur du carbonate de potassium anhydre et on chasse le chloroforme par distillation On convertit le résidu

ainsi obtenu en un chlorhydrate par addition d'acide chlor-

hydrique concentré dans l'éthanol On recristallise dans

47 25 12019

le méthanol pour obtenir 1,4 g du rionochlorhydrate de

6-l 4-( 3,4,5-trimnathoxydibenzoyl)-1 l-pipérazinylacétyll-

carbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de cristaux pulv Z-

rulents incolores Point de fusion: 201 204 C (décomoo-

sition). Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 44, en utilisant des matériaux de départ appropriés, oen

prépare les composés des exemples 33 à 39, 41 at 42, men-

tionnés ci-dessus.

Exemole 45 En agitant, on chauffe au reflux pendant 15 heures un mélange de 11,8 g de 6-( -aminoacétyl)carbostyryle, 17,0 g de 3,4,5triméthoxybenzoyll(bis( 2-chloroéthyl)I amine et ml de méthanol Puis on refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 3,06 g de carbonate de sodium avant de chauffer de nouveau au reflux en agitant pendant 8 heures Après le refroidissement du mélange réactionnel, on recueille les

cristaux formés par filtration et on convertit en un chlor-

hydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol On recristallise dans le méthanol pour obtenir

7,1 g de monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-

1-pipérazinylacétyljcarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme

de cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 201 -

204 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple , en utilisant des matériaux de départ appropriés, on

prépare les composés des exemples 33 à 39, 41 et 42 men-

tionnés ci-dessus.

Exemple 46

Dans 100 ml de diméthylformalide, on ajoute 3,6 g

d'acide 3,4,5-triméthoxybenzolque et 1,65 g de 1,8-diaza-

bicyclol 5,4,0 lundécène-7, en refroidissant dans la glace le réacteur contenant le mélange, puis on ajoute goutte à

goutte 1,5 ml de chloroformiate d'isobutyle en agitant.

Lorsque l'addition est terminée, on agite encore le mélange réactionnel pendant 30 minutes, puis on ajoute au mélange

une solution de 2,25 g de 6-( 1-pipérazinylacétyl)carbo-

styryle dissous dans 40 ml de dimrthylformamide et on acite à la température ambiante pendant 5 heures Lorsoque

la réaction est terminée, on chasse le solvant par distil-

J lation et on extrait le résidu obtenu avec 300 ml de chliro-

forme et on lave successivement la couche chloroformique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium diluée,

de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau.

On chasse le chloroforme par distillaticn, on convertit le

résidu obtenu en un chlorhydrate par addition d'acida chlor-

hydrique dansl'éthanolo Après recristallisation dans le

méthanol, on obtient 2,0 g de monochlorhydrate de 6-l 4-

( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-pipérazinylacétyll-carbostyryle

3/2 hydraté so 's forme de cristaux pulvérulents incolores.

Point de fusion: 201 204 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple , en utilisant des matériaux de départ appropriés, on

prépare les composés des exemples 33 39, 41 et 42 men-

ticnnés ci-dessus.

2 _ Exemole 47 Dans un solvant mixte de 20 ml de dioxane et de 2 Q ml

de chlorure de méthylène, on ajoute 27,4 g de 6 ( 1-pipérazi-

nvlacétyl)carbcstyryle et 2,25 g d'acide 3,4,5-triméthoxy-

benzoloue, en refroidissant le récipient contenant le mélange dans de la glace, puis on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 2,1 g de N,N'-dicyclohsxylcarbodiimide dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène, en agitant et en maintenant la température du mélirge réactionnel entre et 20 C Lorsque l'addition est terminée, on agite le

mélange réactionnel pendant encore 3,5 heures à la tempo-

r-ture ambianteo On sépara par filtration les cristaux précipités, et on concentre le filtrat obtenu sous pression réduite à sec On dissout le résidu obtenu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave successivement la couche organique a Vec une solution aqueuse d'acide chlorhydricue à ', u Se soluticn aoueuse de bicarbonate de sodium à 5 'a et oe l'eau,- -rris ouoi on sèche la coucha crzanicus sur au su'lfate oe sodi-ur anhydre et on cha:s Fn le solvant, mer dac lation scus oression r#dia N conve-rtit la -gsiîu obt nu en un chl Iorh Yzroits Par addition d'acide chlornyciricue dan 2 l'1 é t -ianol Ln recrist 3 llise dans la mc 3thano I Poz o-b-anir

0,6 g de monochiothydrate de 6-l 4-( 3, 4,5-trimrnethoxybenzov 1 l-

1-pins-razi-nylacétyîlcarb-ost yr le 3/2 hy-_r 3 té sous forme de

cristaux p ulvérulents incoloz;:s Poinz de fusion: 2121 -

2041 C (dl comoositirhn).

Par un procé-'dé s F 3 mbl-able î c 1 slui d 'crit dans l'tsxoaoole 47, en utilisant des mat,-_riîaux de d 4 r'-art appropriés, on

pr Aoare les composés des exemples 33 à 39, 41 et 42 men-

tionn 4 S ci-dessus.

Exernole 48 On dissout 136 ma de 3,4,5-trimétox Yben Iz Oatc de

succinylimide et 142 mg de 6-( 1-pipérazinylacoétyl)carbosty-

ryie dans 2 ml do dim-'thvlfotmamide, et on aIm la solution ob'tenue pe'ndaht'24 heures A ce mélange réactionnel, on ajoute de l'eau et on extrait avec du chloroforme On lave la co-che chloroformique avec de l'eau et une soluti-cn ac 11-euse de chlorure de sodium s tur 4 ée, puis on séchr sur du sulfata de sodi 4 um anhydre et on chassze le solvïnt pnt distillation solrs

pression risduite On convertit la résidu obtenu en un chlor-

hydrate par addition d'acide chlorhyoxicue dans l'éthanol.

On rrcristallise d Ens le méthanol pour obt-nir 103 mg de

monochiorhydrate de 6- 4-( 3,4,5 triméthoxybenzoyl)-l-pipéra-

zinylacétyljcarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de cris-

taux pulvérulents incolores Point de fusion: 201 4204 'C (décomposition). Par un procédé semblable à celui dé-1 crit dans l'exemple 48, on utilisant des maté_riaux de dpatt approptiés, on

prépare les composés des e xemples 33 à 39, 41 et 42 men-

tionnés ci-dessus.

Exemple AO 9

Dans 100 ml d',thanol, on ajouto? 2,i 71 de 3,4,5-tcri-

méthoxybanzoate d',thy I=, i 2,57 d' thvla-t-e je sodium eot O _-':c de 3; "a-( ol azinvlac-tyl)carzostvrvle, et on fait -réa ir l an ans unautoclave sous uns oression de x 05, une tmnoéreture 'e 14 _ 50 úC pendant

Heures Après refroioisssrent, on concentre le mélange réac-

- cnnel sous oressicn reduite et on dissout le résidu obtenu -r.s 200 ml de chloroforme, puis on lave successivement la coucha chloroformique avec une soluticn aqueuse de carbonate as potassium à 1 Bu, de l' cide chlorhydricue dilué et de l'eau, et on sèche sur du sulfata de sodium anhydre avent de

^ O classer le solvant par distillation sous pression duite.

On ourifrie le résidu obtenu per chromatographie sur colonne

a_ gel de silice (gel do silice: ako C-20 C', éluant: chloro-

forme/méthanol (volume/volume) = 20:1), puis on convertit en un chlorhydra-e par addition d'acide chlorhydrique dans i'4 tbanol On recristallise dans le méthanol pour obtenir

232 mg de monochlorhydrate de 6-14-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-

-pinérazinylacétyljcarbostyryle 3/2 hydraté sous forme de

cristaux pulvérulents incolores Point de fusion: 201 -

204 C (décomposition).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 49, en utilisant des matériaux de-départ appropriés, on

prépare les composés des exemples 33 à 39, 41 et 42 men-

tionnés ci-dessus.

Exemple 50

Dans un mélange de 20 g de 3,4-dihydrocarbostyryle,

71,5 g de chlorure de 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-pipé-

razinylac'-tyleet 30 ml de disulfure de carbone, on ajoute peu à peu 46 g de chlorure d'aluminium anhydre pulvérisé en refroidissant le récipient dans de la glace, et en agitant

de façon à maintenir une tempér::ature de 5 ? 15 'C à l'inté-

rieur du récipient Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le m; élange réactionnel au reflux en agitant encore pendant 40 minutes On élimine le sulfure de carbone par décantation, on verse le résidu obtenu dans une grande quantité d'eau et de glace et on neutralise le mélange avec de l'hyvdrnxyae oa pouum, puis on recueille sar filtration les cristaux c:ioits, on lave soicneusement avec de l'eau, puis avec du méthanol Après s-chaçc, on met les cristaux en susoension dans du mâthanol-chloroforme et on convertit en un chlorhydrate par addition d'acide chlorhy- dricu 7 dans le m thanol, on recristallise dans l'1thanoi

:our obtnir 6,3 g de monochlorhydrata de 6-l 4-( 3,4,5-tri-

m Athoxybenzovl)-1 -pioérazinylacétyil-3,4-dihydrocarbostyryle

3/2 h'iydraté sous forme de cristaux aciculaires incolores.

Point de fusion: 213 217 C (o 6 compositicn).

Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple , on pr-pare las composés des exemples 2 à 24 mentionnés ci-dessus.

Exemple 51

Dans un mélange de 19,7 g de carbostyryle, 71,5 g de chlorure de 4-( 3,4, 5-triméthoxybenzoyl)-1-pipérazinylacétyle et 30 ml de disulfure de carbone, on ajoute peu à peu 46 g de chlorure d'aluminium anhydre pulvérisé en refroidissant 1 lrécipient dans la glace et en agitant de faon à maintenir

l'intérieur durécipient à une température de 5 à 15 C Lors-

aue l'addition est terminée, on chauffe le mélange réaction-

nel au reflux en agitant pendant encore 40 minutes On élimine le disulfure de carb ne par décantation, on erse le résidu ainsi obtenu dans une grande quantité d'eau et de glace et on neutralise avec de l'hydroxyde de sodium, puis on recueille par filtration les cristaux formés, on lave soigneusement avec de l'eau, puis avec du méthanol Après séchage, on met les cristaux en suspension dans du méthanol-chloroforme et

on convertit en un chlorhydrate par addition d'acide chlor-

hydrique dans l'éthanol On recristallise dans le méthanol

pour obtenir 6,2 g du monochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4,5-tri-

méthoxybenzoyl)-1-oip 2 razinylacétyl Jcarbostyryle 3/2 hydraté sous la forme de cristaux pulvérulents incolores Point de

fusion: 2 J 1 2040 C (décomposition).

Par un procéd 1 semblable à celui dcrit dans l'exemple -1, en uti is 3 nft des mat riaux d e déoart a-:Droories, on or-oar 3 les comoosés des e<emoles 33 à 39, 41 et 42 mentionnés ci-iessus. Exe-ola 52

On mélange 498 mg de 6 4-( 2-phénoxyéthyl)-1-pipérazi-

nylac-t y 1-3,4-Èihycrocarbostyryle et 70 mig d'hydrure de sodium à 50 'l dans l'huile dans 5 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant i haure On ajoute alors dans ce mélange réactionnel, une 13 solution de 0,17 ml de chlorure de benzoyle dans 3 ml de dim'thylformamide et on agite à la température ambiante oendant 4 heures On verse le mélange réactionnel dans une grande quantité d'eau et on extrait la couche organique avec du chloroforme, puis on lave la couche chloroformique avec

* de l'eau, on sèche et on chasse le chloroforme par distilla-

tion On convertit le résidu obtenu en un chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir 150 mg

de monochlorhydrate de 1-benzyl-6-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-l-

pi Dérazinylacétyll-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de

cristaux incolores Point de fusion: 230 2340 C (décom-

position). Analyse élémentaire pour C 30 H 33 N 303 HCI Calculé (%): C 69, 28; H 6,59; N 8,08 Trouvé (i): C 69,08; H 6,74; N 7,98 Exemole 53

On mélange 498 mg de 6-l 4-( 2-phénoxyéthyl J 1-pipérazinyl-

acétyl-3,4-dihydrocarbostyryle et 70 mg d'hydrure de sodium dans de l'huile dans 5 ml de diméthylformamide, puis on

agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure.

Dan ce mélange réactionnel, on ajoute alors goutte à

goutte 0,23 g d'iodure de méthyle,et on agita à la tempéra-

ture ambiante pendant 4 heures On verse le mélange réac-

tionnel dans une grande quantité d'eau et on extrait la couche organique avec du chloroforme, puis on lave la couche

chloroformicue avec de l'eau, on sèche et on chasse le chloro-

forme Dar distillation On convertit le -sidu obtenu en un chlorhydraze par additiocn d'acide chlorhydricue concentré

poir obtenir 132 mg de monochlorhydrate de 1-m-thyl-6-4-( 2-

ohénoxyéthyl)-1-pipérazinylacetyl J-3,4-dihyarocaroostyryle so S la forme de cristaux incolores Point de fusion: 115 -

12-CC (décomposition).

Analyse élémentaire pour C 24 H 29 13 L 3 H Cl Calculé ( C):C70,56; H 7, 40; N 10,29 Trouvé (%): C 70,41; H -7,51; 10,09 Ex Emple 54

On mélange 498 mg de 6-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-l-pipérazi-

nylacétylj-3,4-dihydrocarbostyryle et 7 C mg d'hydrure de sodium à 50 dans l'huile dans 5 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures Dans ce mélanjge réactionnel, on ajoute alors 0,17 9 de chlorure de propargyle et on aoite à la température amniante pendant 7 heures On verse le mélange réactionnel dans 13 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée et on extrait le matériau organique avec de l'eau, on sèche et on chasse le chloroforme par distillation On purifie le nésidu obtenu par chromatographie sur colonne de

gel de silice et on convertit le produit obtenu en un chlor-

hydrate par addition d'acide chlorhydrique concentré pour

obtenir 85 mg de monochlorhydrate de 1-( 2-propynyl)-6-l 4-( 2-

phénoxyéthyl)-1-pipérazinylacétyll-3,4-dihydrocarbostyryle

sous la forme de cristaux incolores Point de fusion: 209 -

211 C (décomposition).

Analyse élémentaire pour C 26 H 29 N 30 U 3 H Cl Calculé (): C 66,73; H 6, 46; N 8,98 Trouvé (l): C 66,48; H 6,66; N 9,19 Exemole 55

On mélange 498 mg de 6-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-l-pipérazi-

nylacétyll-3,4-dihydroc 3 rbostyryle et 0,05 g d'amidure de

sodium dans 5 ml de diméthylformamide, puis on agite le mé-

lange à la température ambiants pendant 2 heures Dans ce met

Lanre r 4 acticnnel, on ajoite alors 0,17 g de chlorure d'acry-

1 2 on agite à la température ambiante pendant 1 C heures.

or verse 1: mélange réactionnel dans 13 ml d'une solution acueuse de chlorure de sodium saturée at on extrait les substances organiques avec du chloroforme, puis on lave la ccuche chloroformique avec de l'eau, on sèche et on chasse le chloroforme par distillation On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on convertit le produit obtenu en un cblorhyorate par addition

l I d'acise chlorhydrique ccncentré pour obtenir 91 mg du mono-

chlorhydrate de 1-allyl-5-l 4-( 2-phénoxyéthyl)-l-pipérazinyl-

acètyll-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forme de cristaux

incolores Point de fusion: 107 110 CC (décomposition).

Analyse élémentaire pour C 26 H 31 NC 3 H Cl

26 31 33

Calculé (c): C 66,44; H 6,86; N 8,94 Trouvé (C): C 66,14; H 6,61; N 9,15 Exemole 56

A une solution de 6,7 g de 8-( c -chloroacétyl)-3,4-

dihydrocarbostyryle dans 60 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 14, 3 g de 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-sipérazine

et 5 ml de triéthylamine, puis on agite le mélange réaction-

nel entre 50 et 60 C pendant 1 heure On verse le mélange réactitnnel dans une grande quantité d'eau, puis on extrait la couche organique avec du chloroforme On lave la couche chloroformique avec de l'eau et on sèche, puis on chasse le chloroforme par distillation On cristallise le résidu dans de l'z'thanol et on cueille les cristaux par filtration On met les cristaux en suspension dans du méthanol-chloroforme et on convertit en un chlorhydrate par addition d'acide

chlorhydrique dans le méthanol pour obtsnir 4,7 g de mono-

cilorhydrate de 6-l 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipérazi-

nylac-tyll-3,4-di'hydrocarbostyryle sous la forme de cristaux

incolores Point d fusion: 15 162 C.

Analyse élémentaire cour CH H Cl

H 29 6 HC 1

Caiculc (-j): C j 4,09;H 6,451 N 8,97 couvé W:46 d 26; H 6,34; 9,0 E 9 A une soluti îon de 6,7 a de 5 U c-ooctl)?d dihyc-rocarbostyrvla dans 6 d mi de diah 1 oraud nhyore, on ajoute 14,3 zi da i 4 ( 3,4,5 triméthoxvbenzov 1)-pip-raz 4-ne et 5 mi 3 e trîêthylani ne, puis on a 3 iites le mélange r;-action" nel entre 5 E et 60 OIL pendant I heure On vr:7 s E le néa rêactjîCnne 1 cens une orandes quan-'i'ti dleau et cn extrait la coucn-e organique avec du chloroforme Cn lave la couch=

chlcr-nfozrmi 4 nue avac d F: 'L'eau, on sèche et on chasse le ohloro-

-azm? oar Dis Dillation C On cristallise le r ésidu obtenu

de-ns 1 ' éthanol et on recueille lss crist-aux formrs ner fil-

traticin On met les cristaux en suspe-nsi-on dans du métha-

nol-chloroforme et on convertit en un chlorhydà-ats par acdi-

tion c'acide chlorhyurique dans le méthanol oourobni

4,3 g du monochl Iozhyrate de 5-r 4-( 3, 4,Z trimé-thoxybenzoyl)-

1-pipérazinyla-ctylj-3,4-dihydrocarbostyryle sous la forma de c-ristaux incolores Point de fusion: '157 1620 C. Analyse elémantaire pour C 2 H 2 N b c Calcul ( 7) C 64 o,09;H 6,45; N 8,97 Trouvu Ic) C 64,26; H 6,34; N 9,09 Exemole 58

On anit B un mélanne de 6,7 g de 6-(c -chloroacéEetyl)-

3,4 -dihydrocarbcstyryle, 14,3 g de 4-( 3,4,5-1 triméthoxy-

benzoyl),pipérazîne, d,8 g de carbonate de potassium et ml de diméthylfurmamide anhydre entre 50 et 601 C pendant 1 heure On verse ensuite le mêlanne réactionnel dans une arande Quantité d'eau, et on extrait la couche organique avec du chloroforme On lave la couche chloroformioue avec

de l'eau, on sèche et on chasse le chloroforme par distilla-

tion L On cristallise le résidu dans l'L'thanol et on recueille les cristaux par filtration, puis on met les cristaux en suspension dans di chloro-Forme-mét'-anol et on convertit en un cilzrhydr 3 te par addition d'acide chlorhyoriciue dans la -ntt;anol, nuis on recristallise dans l'Éthano 1 pour obtanir

6,5 g de monuchlori-ydra-t-e de 6-14-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-

1 -pipérazinylacétyl 1-3,4-dihydzocarbostyryle 3/2 hydraté sous forme de cristaux aciculaires incolores Point de f&-' sion: 213 21170 C (décomposition) Les activités phaxmacologiques des composés de formule

générale ( 1) de l'invention sont déterminées par des -métho-

ices d'essai, tai qu'explicqué ci-après avec les résultats correspondants. Les composés utilisés dans les essais sont les suivants: Composé ne Nom du composé

1 Monochloxhydrate du 6 l 4-( 4-mé-thylbenzoyl)-1 l-pipé-

raziny 1 acéty 1 -3,4-dihydrocarbostyxyle monohydraté

2 6-l 4-( 4-cyanobenzoyl)-l-pipérazinylacétyll-3,4-

dihydrocarbostyryle 1/2 hydraté

3 Monochiorhydrate du 6-L 4-( 4-méthoxybenzoyl)-l-pipé-

razinylacétylj-3,4-dihydrocarbos yryle monohydraté

4 Monochlorhydxate du 6 L 4-<( 3,4-méthylènedioxybenzoyl)-

1 -pipérazinylacétylj-3,4-dihydrocarbostyryle mono-

hydraté Monochlorhydrate du 6-l 14-( 4-nitrobenzoyl)-l-pipérazinylacétylj-3,4-dihydrocarbostyryle

6 Monochlorhydrat e du 6-( 4-acgtyl-1-pipérazinylacétyl)-

3,4-dihyttirocarbostyryle 1/2 hydraté

7 Monochlorhydrate du 6-( 4-éthoxycarbonyl-1-pipérazi-

nylacé-tyl)-3,4-dihydrocarbostyryle

8 Monochlorhydrate du b-( 4-mé-thanesulfonyl-1 -pipéra-

zinylacétyl)-3,4-dihydrocarbostyryle 3/2 hydraté

9 6-( 4-formyl-1 -pipeérazinylacï 3 tyl)-3,4-dihydrocarbo-

styryle 6-l-4-( 3,4-diméthuxybenzoyl)-l-pipérazinylacétyll 3,4dihydrocarbostyryle il 6-4 (-hooezy)l-iéaiyaéyl 34 dihydrocarbostyryle 1/2 hydraté

12 6-l( 4-( 3,4-,- méthylènedioxybenzoyl)-l-pipé 4 razinyl-

ac'ttylicarbostyryle 1/2 hydraté

2 5 120 1 9

1 3 '-'onocl- lorhydrate du 64443 4-dichlorobenzovi M -

p 4-,o 4-razinylac tyll-3,4-dihyorocarbostyry'-,e 1/2 hydraté 14 lonocllorhydra-l'Is du tvl)-3,4-dihydrocarbosluyryle

6-( 4-benzoyl-1-niol'razinvlac-et\il)-,4-dihydrocar-

bostyryla 114 hydraté

16 Monochlorhydrate du 0-14-( 3-chlorobenzoyl'-1-pip,-;-

razinylac-ty 1-1 carbostyryle mono ydrat 4-

17 llonochlcrhydrate du 6-l 4-( 3,4-dim-thoxybenzoyl)-l-

piperaz-4 nylacétylicarbostyryle 3/2 hydraté

16 Monochlorhydr 3 te du 6-l 4-( 4-méthoxybenzoyl)-l-pipé-

razinylacéty il carbostyryle 3/2 hydraté

iq Monochlorhydrate du 6-l 4-( 4-méthylbenzoyl)-l-pipé-

razinylacàtyl carbostyryle 3/2 hydraté

Monochlorhydxate du 6-( 4-banzoyl-1-pip-' azinylacà-

tyl)carbostyryle 3/2 hydraté

21 Monochlorhydrate du 6-l 4-(A-cyanobanzoyl)-1- n pé-

razinylacéty il carbostyryle 3/2 hydraté

22 Monochlorhydrate du 6-14-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-

1-pip'erazinylacétyli 1 carbostyryle 3/2 hydraté

23 Monochlorhydrate du 6-l 4-( 4-nitrobenzoyl)-l-pipé-

razinylac-'ty il carbostyryle 1/2 hydraté

24 Monochlorhydrate du 6-l 4-( 4-m 'thoxycinnamoyl)-l-

pipérazinylacétyl j 3,4-dihydrocarbostyryle mono-

hydraté

Monochlorhydrate du 6-( 4-cinnamoyl-1-pipérazînyl-

acétyl)-3,4-dihydrocarbostyryle 112 hydraté

26 Dichlorhydrate du 6- 4-(-4-,aminobenzoyl)-l-pip ',:cazi-

nylacétyllcarbostyryle monohydraté

27 Dichlorhydrate du 6-14-( 2-phénoxy,thvl-1-pipérazi-

nylac Aty il 3,4-dihydrocarbcstyryle 1/2 hydraté 26 Amrinone: 3-amino-5-( 4-pyridinyl)-2 (H)-pyridinone Composé de référ::nce Essai pharmacoloqioue 1 On anesthésie des chiens bâtards adultes des deux sexes

o Dsant de 8 à 13 kg, avec du pentobarbital sodique à rai-

son de 30 mg/kg par administration intraveineuse Après une autre administration intraveineuse d'héparine sodique à rai- son de 1 000 U/kg, on sacrifie le chien expérimental par

saignée On excise le coeur du chien et on le plonge immé-

diatement dans une solution de Locke, puis on canule l'artère coronaire droite à l'artère du système atrionecteur

et on isole soigneusement l'oreillette droite.

On anesthésie ensuite des chiens bâtards adultes

donneurs des deux sexes, pesant de 18 à 27 kg, avec du pen-

tobarbital sodique à raison de 3 O mg/kg par administra-

tion intraveineuse, puis on pratique une autre administra-

tion intraveineuse d'héparine sodique à raison de 1 000 U/kg.

A l'aidc d'une pompe péristaltique, on perfuse l'oreil-

lette droite mentionnée ci-dessus avec le sang provenant de la carotide du chien donneur On maintient la pression de la perfusion à une valeur constante de 13,3 k Pa On mesure

le mouvement de l'oreillette droite au moyen d'un trans-

ducteur de force-déplacement sous une tension statique de 2 g On mesure le débit du sang dans les artères coronaires

au moyen d'un compteur électromagnétique.

Toutes les données sont enregistrées sur un enregistreur à encre (La méthode d'essai en question est décrite dans un article de Chiba et al, "Japan Journal of Pharmacology,

, 433 439 ( 1975); Naunyn-Schmiedberg's Arch pharmaco-

logy, 289, 315 325 ( 1975)).

Au moyen du tube de caoutchouc relié étroitement à la canule, on injecte dans l'artère une solution contenant un

composé à examiner en une quantité de 10 à 30 S litres.

L'effet inotrope positif du composé à examiner est exprimé comme le pourcentage de la tension développée avant et après l'injection du composé I 'effet du composé sur le débit sanguin dans l'artère coronaire est exprimé comme une valeur absolue (ml/minutes) mesurée à partir d'avant l'injection du composé Les résultats sont rapportés dans le Tableau 3 suivant TABLEAU 3 Modification de Modification du débi' la contraction sanguin dans l'artèri Composé musculaire atriale coronaire no Dose (l) (ml/minute) 1 1 j mole 67,0 2,5 2 1 00 N mole

-4

9

1 1

28

n 300 n 1 p 1 tu 1 p 1 j 1 pu 1 ju 1 lu 1 ju mole mole mole mole mole mole mole mole mole mole mole mole ,7 18,2 ,0 t e 8,5 3,5 ,0 86,7 1 00 57, 5 1,0 2,5 i Essai pharmacoloqioue 2 On anesthésie des chiens bâtards adultes des deux sexes,

pesant de 8 à 13 kg, avec du pentobarbital odique à rai-

son de 30 mg/kg par administration intraveineuse Après une

autre administration intraveineuse d'héparine sodique à rai-

son de 1 000 U/kg, on sacrifie le chien expérimental par

saignée On excise le coeur du chien et la préparation con-

siste essertniellement en le muscle papillaire antérieur et

le septum ventriculaire On perfuse la préparation.

parl'artère septale antérieure canulée avec le sang du chien donneur à une pression constante de 13,3 k Pa Les chiens

utilisés comme donneurs pèsent de 18 à 27 kgs et sont anes-

thesiés avec du pentobarbital sodique à raison de 30 mg/kg par administration intraveineuse, puis traités avec une autre administration intraveineuse d'hécarine sodique à raison de 1 000 U/kgo On soumet le muscle papillaire à une pulsation rectangulaire d'environ 1,5 fois la tension seuil ( 0,5 2 volts) pend nt 5 secondes à un taux fixe ds 120

ba-tement;-/minute au-moyen d'électrodes d'entraînement bi-

Doi 3 ires Ln mesure la tension dwveloppée par le muscle

laire au moyen d'un transducteur à jauge de tension.

On charges le muscle avec un poids d'environ 1,5 g, On

mssure le d'bit sanguin à travers l'artère septale anté-

rieure avec un compteur électromagnétique Les données de tension d'valoppée et de débit sanguin sont rapportées sur

des graphiques au moen d'un rectigraphe a encre.

1; 3 Les d tails de cette méthode d'essai sont décrits dans un

article de Endoh et Hashimoto "American Journal of Physio-

iosy, 218, 1459 1463 ( 1970 ").

On injicte un composé à examiner par voie intra-arté-

rielle en une ouantité de 10 à 30 Pl en 4 secondes.

Les effets inotropes du composé sont exprimés comme le pourcentage de la tension développée avant et après

l'injection des composés.

L'effet du composé sur le débit sanguin est exprimé comme la différence (ml/minute) des valeurs avant et après l'injection du composé Les résultats sont rapportés dans

le Tableau 4 ci-dessous.

TABLEAU 4

M Ddification de Lbdificaticn du débit Composé -la contraction sanguin dans l'artère No I Dose fl SC Ulae trilf coronaire (ml/minute) 1 i mole 18,3 5,5 6 1 p mole 16,1 9,0 7 1 p mole 14,3 3; O 8 1 p mole 19,8 3 f 5 12 100 N mole 19,1 0; 5 1 p mole 23,1 3 16 1 i mole 60; O 2,5 17 300 N mole 27,1 1 X 5 18 100 N mole 18 8 1 F - - Tableau 4 (suite) 19 100 N mole 23 rl 1 100 N mole 16,1 1

21 100 N mole 1714 -

22 100 N mole 18 05 23 100 N mole 28/8 24 1 l mols 17 1 1 u mole 12,9 1 26 1 P mole 18 T 7 1; 5 27 100 N mole 12 3

28 1 i mole 31,6 -

Essai pharmaccloqicue 3 On anesthésie des chiens bâtards des deux sexes, pesant

de 9 à 15 kg, avec du pentobarbital sodique, d'abord à rai-

son de 30 mg/kg, puis à raison de 4 mg/kg/h toujours par voie intraveineuse en utilisant une pompe à perfusion On

fait respirer aux animaux de l'air ambiant en un volume respi-

ratoire de 20 ml/kg à un taux de 16 battements/minute au

moyen d'un appareil respiratoire.

On pratique une incision médiane dans la poitrine et

on suspend le coeur dans la gangue péricardique.

On mesure la force de contraction du myocrde au moyen d'un arc à jauge de tension de type Walton-Brodie suturé sur le ventricule gauche On mesure la pression sanguine systémicue dans l'artère fémorale gauche au moyen d'un transducteur de pression, et on mesure le rythme cardiaque par un cerdiotachymètre déclenché par les pulsations de la

pression sanguine.

Toutes les données sont enregistrées sur des graphiques

au moyen d'un enregistreur rectilinéaire.

On injecte un composé à examiner dans la veine fémo-

rale gauche.

Les effets inotropes du composé sont exprimés comme le pourcentage de la tension développée avant l'injection

du composé.

L'effet du composé sur la pression sanguine (mm de Hg) ou sur le rythme cardiaque (battements/minute) est exprimé

par la différence entre les valeurs avant et après l'injec-

tion du composé Les résultats sont rapportés dans le

Tableau 5 ci-dessous.

TABLEAU 5

Modification de Rythme la contraction du Pression sanguine cardiaque

Composé Dose ventricule gauche ( mm de Hg) <Batte-

n (mq/ko) (%) Diastole Systole ments/mn)

1 I 44 -28 -16 -8

11 1 57,1 12 6 -3

16 1 55 -10 -18 O

Dobuta 0,01 68 -28 36 34 mine (Composé

de réfé-

rence

On trouvera ci-après des exemples de compositions cardio-

toniques contenant des dérivés de carbostyryle représentés par la formule générale ( 1) de l'invention,comme ingrédient actif. Exemple de préparation de comprimés 1 En utilisant un mode opératoire usuel, on prépare des comprimés ayant la composition suivante:

Monochlorhydrate de 6-l 4-( 4-méthyl-

benzoyl)-1 l-pipérazinylacétyll-3,4-

dihydrocarbostyryle monohydraté 5 mg Amidon 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg mg

120 19

Exemple de préparation de comprimés 2 En utilisant un mode opératoire usuel, on prepare des comprimés ayant la composition suivante:

6-l 4-( 3,4,5-triméthoxybenzoyl)-

1-pipérazinylacétylj-3,4-dihydro- carbostyryle 10 mg Amidon 127 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg 200 mg Exemple de préparation d'injections

6-l 4-( 4-nitrobenzoyl)-l(pipéra-

zinylacétyll-3,4-dihydrocarbo-

styryle 500 mg Polyéthylène glycol (Masse moléculaire: 4 000) 0,3 g Chlorure de sodium 0,9 g Monoolate de nolyoxyéthylène sorbitanne 0,4 g Métabisulfite de sodium 0,1 g p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,18 g pHydroxybenzoate de propyle 0,02 g Eau distillée pour injection 100 ml On dissout dans l'eau distillée à ED C en agitant le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate de propyle, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium prescrits ci-dessus On refroidit la solution obtenue à 400 C, puis à cette solution on ajoute le composé de l'invention, le polyéthylène glycol et le monooléate de polyoxyéthylène sorbitanne dans l'ordre indiqué On dilue la solution obtenue avec de l'eau distillée pour injection au volume final fixé et on stérilise en utilisant un papier filtre spécial pour stérilisation On introduit 1 ml de solution dans cheque

ampoule séparée pour obtenir des préparations pour injection.

Exemple de préparation de comprimés 3 En utilisant un mode opératoire usuel, on prépare des comprimés ayant la compos tion suivante:

1 64

i Konochlorhydrate de 6-l 4-( 3,4,D-trimtéthoxy-

benzoyl)-l -pipéiazinylac- y 1 l carbostyryle 3/2 hydraté I O mg Amidon 127 ma Stéarate de magnésium 16 mg Lactose 45 mg mg REV No ICI\TI GNS 1 Dérivés de carb-styryleset leurs sels r Epr"sentés par la formule générale ( 1)

O = C -A-N " R

\ O v 1 4 ( 1) R 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phénylalky Je in'érieur; R 2 est un

groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle infé-

rieur, un groupe furoyle, un groupe alcane sulfonyle infé-

rieur, un groupe benzoyle Cqui peut porter de 1 à 3 substi-

1 Q tuants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino et un groupe nitro sur le noyau phényle, ou

peut porter un groupe alkylènedioxy inférieur comme substi-

tuant sur le noyau phényle 7, un groupe phényl-alcényl-inférieur carbonyle Z qui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs

comme substituants sur le noyau phényle 7, un groupe phénoxy-

alkyle inférieur ou un groupe phénylsulfonyle Zqui peut porter un groupe alkyle inférieur comme substituant sur le noyau phényle 7; A est une groupe alkylène inférieur; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le

squelette de carbostyryle est une simple ou une double liai-

son; et la position de la chaîne latérale de o il 2 formule C A N \/N R peut être une des positions , 6, 7 ou 8 dans le squelette de carbostyryle ô 2 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale:

O =C A N N R

H (dans laquelle R 2 est un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyla inférieur, un groupe furoyle, un groupe alcane sulfonyle inf Arieur, un grouoe benzoyle /qui peut porter sur le noyau phényls de 1 à 3 substituants choi- sis Darmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy infirieur, un atome d' halocgne, un groupe cyano, un groupe amine et un groupe nitro, ou peut porter un groupe alkylène dioxy inférieur comme substituant sur le noyau phényle 7, un groupe phényl-alcénylinférieur carbonyle Zqui peut porter de 1 à 3 groupesa lcoxy inférieurs comme substituants sur le neyau phényle 7, un groupe phénoxyalkyle inférieur ou un

groupe phénylsulfonyle /qi peut porter un groupe alkyle infé-

rieur comme substituant sur le ncoyau phénylej; A est un groupe alkylène inférieur; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une simple ou une double liaison; et la position de la chaine latérale de formule A N/N R peut être l'une des positions 5, 6, 7 ou 8 dans lc squelette

de carbostyryle).

3 uériv J de carbostyryle selon la revendication 1, caractérisé en ce que R es+ un groupe ohényl-alcényl-inf& rieur carbonyle(aui peut porter de 1 à 3 groupes alcoxy inférieurs comme substituants sur le noyau ph nyle), o un

groupe phénoxyalkyle inférieur.

4 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 1 est un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur; et R 2 est ungroupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe furoyle, un groupe alcane sulfonyle inférieur, un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amine et un groupe nitro, ou peut porter un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant sur le noyau phényle), ou un groupe phénylsulfonyle (qui peut sorter un groupe alkyle inférieur comme substituant sur le

noyau phényle).

5 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène; R est un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe furoyle, un groupe alcane sulfonyle inférieur, un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amine et un groupe nitro, ou

peut porter un groupe alkylène dioxy inférieur comme subs-

* tituant sur le noyau phényle), un groupe phénylsulfonyle

(qui peut porter un groupe alkyle inférieur comme substi-

tuant sur le noyau phényle); et la position de 9 i \ 2 la chaîne latérale de formule -C A R peut être l'une des positions 5, 7 ou 8 dans le squelette

de carbostyryle.

6 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amine et un 1-

68 4

un croupe nitro, ou peut porter un croupe alkvl=nedioxv

inférieur comme substituant sur le noyau phényle).

7 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 2, caractérisé en ce-que R est un groupe alcanoyle inf 6-risur, un groupe alcoxycarbonyle infé reur, un groupe furoyle, un

groupe alcans sulfonyle inférieur ou un groups phénylsulfo-

nyle (qui peut porter un groupe alkyle inférieur comme subs-

tituant sur le noyau phényle).

8 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène et la position de la chaîne latérale de formule 2 t

I / -\ R 2

C A N N -R est la position 6 dans le squelette

de carbostyryle.

9 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 5, caracterisé en ce que R 2 est un groupe benzoyle (qui peut porter sur le noyau phényle de 1 à 3 substituants choisis

parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy infé-

rieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino et un groupe nitro, ou peut porter un groupe alkyl Unedioxy

inférieur comme substituant sur le noyau phényle).

Dérivé de carbostyryle selon la revendication 7, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une

simple liaison.

11 Dérivé de carbostyryle selon la revendication 7, caractérisé en ce que la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle est une

double liaison.

12 6-Z 4-( 3,4-diméthoxybenzoy_-1 -pipérazinylacétyll-3,4-

dihydrocarbostyryle.

13 6-14-( 3-chlorobenzoy-l)1 -pipérazinylacétyll-3,4-

dihydrocarbostyryle.

14 6-Z 4-( 4-méthylbenzoy Dl 1-pipérazinylacétyll-3,4-

diihydrocar '-ostyrvle.

x carzostw,,ryla

16 6 ' c yj-caz-o-

17 * Koc-=o U de Pr-oaraticn d'un c P 4 1 iv de c=r Ibostyrv 11 z de eorrnule rae(

0 C A-N N-R 2

i 2 -abn nr (dans laquelle R R A, la liaison carbone-abn etr i O les positions 3 eït à dans la squelette de carbostyryle, et la rosition sub:titu:-e de la chaîne lati Irale dans le squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus), catact&risée en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule cgénétale '2)

0 =C A X

( 2) P'o (dans laquelle R, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle, et la

Position sub 3 tituêe de la chaîne latérale dans le squa-

lette de carbostyryle sont tels que dtifinis ci-dessus; et X est un atome d'halogène), avec un dérivé de pin 4 'razine de formula générale ( 3)

HN N R 4 ( 3)

v-I 3

(csn issuel le es z tel zue defin: c-cessus).

8, trrocéc de nr p arat ion d'un oéri de carbostyryle ce formule g Cnèrale ( 1-a)

/ 2 '

O=C-A-N N R

\ A/ (l-a) N i | (dans laquelle R, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle, et la position substituée de la chaîne latérale dans le squelette de c rbostyryle sont tels que définis ci-dessus; et i 2 est 1 un groupoe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inferieur, un groupe furoyle, un groupe benzoyle (qui peut oorter sur le noyau phényls de 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe amino et un groupe nitro, ou peut porter un groupe alkylènedioxy inférieur comme substituant sur le noyau phényle), ou un groupe phényl-alcényl-inférieur-carbonyle (qui peut porter de 1 à 3 grouoes aicoxy inférieurs comme substituants sur le noyau phényle), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de carbostyryle de formule générale ( 4)

O = C A N NH

t ( 4) R 11 (dans la Quelle R, A, la liaison carbone-carbone entra les positions 2 et 4 sans le squelette ds carbostyryle et la position substitute de la chaîne lat-rale dans le scuelette de c rbostyryle sont tels que définis ci-nessus), avec un acide c-rboxylique ou un composé activé de son groupe car- boxyle représenté par la formule générale ( 5)

HO R 2 ' ( 5)

(dans laquelle R est tel que défini ci-dessus).

19 Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyryle de form-iule générele ( 1-b) 2 "

0 O=C-A-N N-R

\ fi / (l-b) N 1 R (dans laquelle R, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de csrbostyryle et la position substituée de la chaîne latérale dans le squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus; et R 2 est un groupe phénoxyalkyle inférieur, un gro'pe alcane sulfonyle inférieur ou un groupe phénylsulfonyle Zqui peut porter un

groupe alkyle inférieur comme substituant sur le noyau phé-

nyle J), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de carbostyryle de formule générale ( 4)

O = C A N NH

( 4) N R (dans laqulle R 1, A, la liaison carbone-carbne etr ls (dans laquelle R, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le souelette de c rbostyryle, et la =osition substituée de la chaîne latérale dans le squelette de c 3 rbcstyryle sont tels que d'inis cidessus), avec un comoose de formule générale o 5)

X 2 _ R 2 " ( 6)

(dans laouelle R 2 set tel oue d-fini ci-dessus et X est

un atome d'halogène).

Procédé de preparaticn d'un dérivé de carbcstyryle de formule gonérale ( 1) _ 2

0 C -A -N N R

r ( 1) R 1 2 -abn nr (dans laquelle R, R, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle, et

la position substituée de la chaîne latérale dans le sque-

lette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus), caractérisé en ce ou'il consiste à faire réagir un composé de formule générale ( 10)

= C A NH 2

( 10) R (dans laquelle R, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle, et la position substituée de la chaine latérale dans le squelette de carbostyryle sont tels que définis ci-dessus), avec un composé de formule générale ( 11)

X 3 CH 2 CH 2

N-R 2 ( 11)

N-R

X _ CH 2 CH 2

(dans laquelle R est tel que défini ci-oessus; et X est un atome d'halogène, un groupe alcane sulfonyloxy inférieur,

un oroupe aralkylsulfonyloxy ou un groupe iydroxyle).

21 Procédé de préparation d'un dlrivé de carbostyryle de formule générale ( 1)

/__\ 2

O = C A N N N R

1 -cr enr e( 1) N R (dans laquelle R, R 2 A, la liaison carbone-carbcne entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle, et la position substituée de la chaîne latérale dans le squelette

de cerbostyryle sont tels que définis ci-dessus), caracté-

risé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de carbo-

styryle de formule générale ( 12)

* << O ( 12)

(dans laquelle R et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 dans le squelette de carbostyryle sont tels

cue d Irf:nis c-4:essus), avec un ccrnoos 4 e de formule gêne-

X CA-N N-R ( 3

(dans laquelle R, A et X sont tels que définis ci-ess) 22 Composition cardiotoninue contenant un dérivé de car-bostyryle ou un de ses sels, représe nté par la formule

gnra 1 e ( 1) selon la revendication i ou 2, cotmme ingré-

dient actif.