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DE2928583A1 - Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten

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DE2928583A1
DE2928583A1 DE19792928583 DE2928583A DE2928583A1 DE 2928583 A1 DE2928583 A1 DE 2928583A1 DE 19792928583 DE19792928583 DE 19792928583 DE 2928583 A DE2928583 A DE 2928583A DE 2928583 A1 DE2928583 A1 DE 2928583A1
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DE
Germany
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carbon atoms
general formula
nitro
carried out
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Withdrawn
Application number
DE19792928583
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English (en)
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Erich Dipl Chem Dr Mueller
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Priority to ES491859A priority patent/ES491859A0/es
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
  • [Zusatz zum DBP (Aktenzeichen: P 28 06 721.2)/ Im DBP (Patentanmeldung P 28 06 721.2) werden bereits tu.a. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel in der eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Äthylengruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine xylylengruppe, die Zahl 0, 1 oder 2, |R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatonien, R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffatom und/ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Cyclohexyl-, Phenylgruppe oder ein Halogenatom und zusätzlich die oben erwähnte monosubstituierte Phenylgruppe durch Alkylgrupn mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und/oder Halogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können), die 1,2,4-Triazolyl-, Triphenylmethyl-, 4,5-bis- (p-Chlorphenyl) -oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexylaminocarbonylmethyl- oder Amino-iminomethylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn entweder m m die Zahl 1 oder D D eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe darstellt, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen bedeuten, beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer positiv inotropen Wirkung insbesondere antithrombotische Eigenschaften.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die Carbostyrile der allgemeinen Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der D, W, R1 bis R4 und m wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet.
  • Die Cyclisierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, konz. Salzsäure, phosphorsäure oder Thionylchlorid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Toluol, Äthanol oder in einem Überschuß des verwendeten Kondensationsmittels bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
  • Hierbei ist es nicht erforderlich, eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II zu isolierten.
  • Diese kann vielmehr aus der entsprechenden Nitroverbindung in situ hergestellt werden, z.B. durch Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Palladium/Calciumcarbonat oder Palladium/Calciumkarbonat + Bleiacetat (Lindlar-Katalysator), durch Reduktion mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure, durch Reduktion mit Salzen wie Eisen-(II)-sulfat, Zinn-(II)-chlorid, Chrom-(II)-chlorid oder Natriumdithionit oder durch Reduktion mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel.
  • Bedeutet in einer entsprechenden Nitroverbindung m die Zahl 1, so erfolgt die Reduktion der Nitrogruppe zweckt mäßigerweise mit der äquivalenten Menge des erforderlichen Reduktionsmittels, z.B. mit einem Metallsalz wie Eisen-(II)-sulfat, Zinn-(II)-chlorid, Chrom-(II)-chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Hydrierungskatalysators, z.B. in Gegenwart von i Palladium/Calciumkarbonat + Bleiacetat. Führt man beispielsweise die Reduktion in Gegenwart von Palladium/Kohle durch, so wird die Sulfoxydgruppe teilweise mitreduziert.
  • Bedeutet ferner in einer entsprechenden Nitroverbindung W die Vinylengruppe, so kann diese Gruppe, insbesondere wenn die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B.
  • mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, durchgeführt wird, zu der entsprechenden Äthylengruppe aufhydriert werden.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 2 darstellt: Umsetzung eines Carbostyril der allgemeinen Formel in der D, W, R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Y eine nukleophile austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest, z.B. ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit einem Metallsalz der allgemeinen Formel Me# #SO2 - R2 (IV) in der R2 wie eingangs definiert ist und Me ein Alkali- oder Erdalkali/2-Metallatom wie das Natrium, Kalium- oder Calcium/2-Atom darstellt.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen zwichen OOC und der Siedetemperatur des des verwendeten Lösungsmittel, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der W die Vinylengruppe und m die Zahl 0 oder 2 darstellt: Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gehildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der Rr bis R4, D und m wie eingangs definiert sind, oder dessen Acetal' Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in Eisessig oder Acetanhydrid in Gegenwart eines Alkaliacetats wie Natrium-oder Kaliumacetat bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen 118 und 1400C, durchgeführt.
  • Eine Verbindung .>r allgemeinen Formel V wird hierbei zweckmäßigerweise durch Reduktion einer entsprechenden Nitroverbindung in Gegenwart von Acetylchlorid oder Acetanhydrid hergestellt, diese braucht nicht zu isoliert werden.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt bzw.
  • erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.
  • So erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, welche man ihrerseits durch Alkylierung einer entsprechenden 2-Nitro-5-hydroxy-Verbindung mit einem entsprechenden «,(Ar-Dihalogenalkan, anschließende Umsetzung mit einer entsprechenden Mercaptoverbindung und gegebenenfalls anschließender Oxidation mit Wasserstoffperoxid erhält.
  • Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Irydroxy-carbostyrils mit einem entsprechendtn in «,GJ-Stellung substituierten Alkan.
  • Das hierzu erforderliche entsprecliende 6-, 7- oder 8-Hydroxy-3,4-dihydro-carbostyril erhält man durch Acylierung eines entsprechenden Anilinderivates mit einem entsprechenden ßlialogen-carbonsäurederivat und anschließende Cyclisierung nach Friedel-Crafts (siehe J. chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 und Ber. dtsch. Chem. Ges.
  • 60, 858 (1927)) bzw. ein 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril durch Cyclisierung eines entsprechenden 2-(ß-Cyanoäthyl)-cyclohexandion-1,3-Derivates und anschließende Aromatisierung beispielsweise mit N-Brom-succinimid siehe Chem. and Ind. 1970, 1435). Die Herstellung der entsprechenden erforderlichen Hydroxy-carbostyrile ist literaturbekannt (siehe beispielsweise J. Amer. chem. Soc. 72, 346 (1950) und ibid 76, 2402 (1954) bzw. J. Org. Chen. 33, 1089 (1968) und ibid 36, 3493 (1971)).
  • Eine als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Alkylierung eines entsprechenden Hydroxy-nitro-benzaldehyds bzw. dessen Acetal oder Ester mit einem entsprechenden Halogenid und anschließende Reduktion der Nitrogruppe in Gegenwart von Acetanhydrid.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 6-/4-(2-Pyridylsulfonyl)-hutoxy/-3,4-dihydrocarbostyril a) 2-Nitro-5-hyydroxy-zimtsäure-methylester 21,0 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure (S.N. Chakravarti und P.L.N. Rao, Chem. Soc. 1938, t72) werden in 200 ml Methanol gelöst und unter Rühren innerhalb 45 Minuten tropfenweise mit 86 ml Thionylchlorid versetzt, wobei die Temperatur auf 360Cansteigt. Man rührt noch 25 Minuten nach. Nach Abkühlen im Eisbad erhält man 18,6 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäuremethylester vom Schmelzpunkt 201-203 0C.
  • b) 2-Nitro-5-hrombutoxy-zimtsäure-methylester 22,3 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäure-methylester werden mit 59,7 ml 1,4-Dibrombutan und 13,8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Dimethylsulfoxid 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 800 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit Chloroform und isoliert nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 31,7 g 2-Nitro-5-brombutoxy-zimtsäure-methylest vom Schmelzpunkt 60,5-630C.
  • c) 2-Nitro-5-t4-(2-pyridylmercapto)-butoxy/-zimtsäure-methylester 10,75 g 2-Nitro-5-brombutoxy-zimtsäure-methylester werden zu einer 60 Minuten lang vorgerührten Mischung von 5 g Kallumcarbonat und 4,0 g 2-Mercaptopyridin in 100 ml Dimethylsulfoxid gegeben und 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, Man versetzt mit 400 ml Wasser und isoliert das ölige Reaktionsprodukt durch Ätherextraktion.
  • Ausbeute: 11,0 g t94,2 % der Theorie).
  • d) 2-Nitro-5-/4-(2-pyridylsulfonyl)-Sutox~ äuremethylester 7,0g 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-zimtsäuremethylester werden in 70 ml Essigsäure gelöst, mit 5,0 ml 35%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdestillieren des Eisessigs kristallisiert man aus Chloroform/Methanol um.
  • Ausbeute: 3,5 g (46,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 118-121°C.
  • a) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]3, 4-dihydrocarbostyril 2,1 g 2-Nitro-5-/4- (2-pyridylsulfonyl) -butoxy7-zimtsäuremethylester, gelöst in 20 ml Eisessig, werden mit 0,5 g 10%iger Palladiumkohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. Danach wird der Eisessig abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 4 Stunden lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach Neutralisation mit 2n Natronlauge extrahiert man mit Chloroform. Der Abdampfrückstand wird aus Xylol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,06 g (55,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 121-1230C.
  • Beispiel 2 6-[4-(2-Pyridylsuflonyl)-butoxy]-carbostyril 2,0 g 2-Nitro-5-b4-(2-pyridylsulfonyl)-butox/-zimtsäuremethylester werden zusammen mit 3,0 g Natriumdithionit in einer 'Mischung von 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol 4 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Neutralisation mit 2n Natronlauge wird das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert und aus Xylol unter Zusatz von wenig Dimethylformamid umkristallisiert.
  • Ausbeute: 0,5 g (29 % der Theorie), Schmelzpunkt: 176-1790C.
  • In ähnlicher Weise läßt sich diese Substanz darstellen, wenn man statt Natriumdithionit als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart von Lindlar-Katalysator (Palladium, partiell durch -Blei inaktiviert) benützt. Dabei wird nur die Nitrogruppe reduziert, sodaß nach der anschließenden Behandlung mit konzentrierter Salzsäure das 6-[4-(2-Pyridylsulfony)-butoxy]-carbostyril erhalten wird.
  • Beispiel 3 6-[4-(3, 4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril 4,5 g 2-Nitro-5-/ß-(3,4-dichlorphenylmercapto)-butoxL7-ziRtsäuremethylester (Schmelzpunkt: 91-920C; dargestellt aus 2-Nitro-5-hyydroxy-zimtsäuremethylester und 4-(3,4-Dichlorphenyl-.mercapto)-butylbromid) werden mit 13,9 g Natriumdihtionit in einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser 4 Stunden lang izum Sieden am Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man das Lösemittel ab und kocht den Rückstand 4 Stunden am Rückfluß 1mit 100 ml konzentrierter Salzsäure. Die entstandene kristaliline Substanz wird abgesaugt und mit Xylol umkristallisiert.
  • 1Ausbeute: 1,2 g (31 % der Theorie), Schmelzpunkt: 144 1440C.
  • Beispiel 4 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril In 50 ml absolutem Dimethylsulfoxid werden 5,96 g 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocjostyril zusammen mit 5,53 g Kaliumcarbonat und 18,75 g 3,4-Dichlorphenylsulfinsaurem Natrium 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 500 ml Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung erhält man das kristalline Reaktionsprodukt.
  • Ausbeute: 4,65 g (54 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-1710C.
  • Beispiel 5 6-/4-(3,4-Dichlorphenyl-sulfinyl)-butoxy7-carbostyril a) 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimt säuremethylester 11,2 g 2-Nitro-5-hydroxy-zimtsäuremethylester werden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 9,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 15 Minuten lang gerührt, dann mit 16,5 g 4- (3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butylbromid versetzt und 40 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man verdünnt mit 1000 ml Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von 200 ml Chloroform und 100 ml Methanol. Nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, welcher nach Behandlung mit Äther durchkristallisiert.
  • Ausbeute: 13 g (57 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78-81 0C.
  • b) 2-Amino-5-4- (3,4-dichlorphenylsulfinyl) -butox7-zirntsäuremethylester 4,2g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimtsäuremethylester werden in 100 ml Methanol mit 0,5 g Lindlar-Katalysator (Palladium auf Calciumcarbonat, partiell durch Bleiazetat inaktiviert) bei 3 bar und Raumtemperatur 12 Stunden lang hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Lösemittel ab und verwendet den harzigen dunklen Rückstand unmittelbar zur nachfolgenden Reaktion.
  • c) 6-Z4-(3,4-Dichlorphenvlsulfinyl)-butoxy/-carbostyril | Der im vorstehenden Versuch beschriebene 2-Amino-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimtsäuremethylester wird mit 80 ml 5n Salzsäure 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich beim Abkühlen farblose Kristalle ab.
  • Ausbeute: 2,1 g (56 % der Theorie), ! Schmelzpunkt: 191-1920C.
  • Verwendet man in der vorgenannten Reaktionsfolge zur Reduktion des 2-Nitro-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-zimtsäuremethylesters Eisenpulver und 80%ige Essigsäure als Agens, so erhält man ebenfalls 6-z4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxl~/-carbostyri als Reaktionsprodukt.
  • Beispiel 6 2,3g 2-Nitro-5-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy-zimtsäuremethylester werden in 20 ml Eisessig und 0,3 g Palladium/Kohle bei 3 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur 7 Stunden lang analog dem Beispiel 5b hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, der Eisessig abdestilliert und der Rückstand mit 40 ml 5n Salzsäure 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit wenig Chloroform und trennt durch Chromatographie auf einer Dünnschichtplatte (Merck Kieselgel 60 F254) mit Äthylenchlorid/Methanol = 9:1. Die Identifizierung der gebildeten Verbindungen erfolgte im UV-Licht und durch Besprühen mit Jodspray.
  • Rf-Wert: 0,30: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsufinyl)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray blauviolett.
  • Rf-Wert:0,42: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril, mit Jodspray zunächst orangegelb, dann allmählich grauviolett.
  • Rf-Wert: 0,45: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfiny)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, mit Jodspray kräftig orange-gelb.
  • Rf-Wert: 0,57: 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril, mit Jodspray hell-eigelb.
  • Beispiel 7 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril a) 2-Nitro-5-(4-brombutoxy)-benzaldehyd 14,4 g 2-Nitro-5-hydroxybenzaldehydcarbonat tF.A. Mason, J. Chem. Soc. 127, 1197 (1925)/ werden zusammen mit 40 ml Dibrombutan und 24 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 140 ml Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt.
  • Danach verdünnt man mit 800 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Der ölige Abdampfrückstand wird zur Entfernung des überschüssigen Dibrombutans mehrere Male mit Petroläther digeriert. Der hinterbleibende ölige 2-Nitro-5-(4-brombutoxy)-bezaldehyd (21 g) wird roh weiterverarbeitet.
  • Ef-Wert. 0,75 (Dünnschichtplatte (Merck Kieselgel 60 F 254), Laufmittel: Äthylenchlorid/Methanol = 9:1).
  • b) 2-Nitro-5- C4- (2-pyridvlmercapto) -butoxy7-ben zaldehyd 21 g des rohen 2-Nitro-5-(4-brombutoxy)-benzaldehyds werden zusammen mit 11,6 g 2-Mercaptonyridin und 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur in 100 ml Dimethylsulfoxid gerührt. Man verdünnt mit 500 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform und entfernt das organische Lösungsmittel im Vakuum.
  • c) 2-Acetamino-5-84-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy7-benzaldehyddi3cetat 6,6 g des rohen 2-Nitro-5-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-i benzaldehyds werden mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 0,01 g wasserfreiem Zinkchlorid 30 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 60 ml Eisessig und 2,5 g 35%igem Wasserstoffperoxid 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in einer Parr-Apparatur unter Zusatz von 0,1 g Palladium/Kohle bei 3 bar Wasserstoffdruck 11 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Zur Acetyleerung der gebildeten Aminoverbindung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit 20 ml Essigsäureanhydrid erneut 30 Minuten zum Sieden erhitzt und das Gemisch von überschüssigem Essigsäureanhydrid und Eisessig abdestilliert.
  • d) 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril Der gemäß Beispiel c) erhaltene Destillationsrückstand wird mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 5 g wasserfreiem Kaliumacetat 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 20 ml Wasser und läßt über Nacht stehen. Es scheiden sich farblose Kristalle ab.
  • Ausbeute: 2,9 g (41 % der Theorie), Schmelzpunkt: 178-1179°C, Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-di}1ydrocarhostyril Schmelzpunkt: 121,5-1230C 6-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144,5-145,50C 6-(4-Phenylsulfonylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 157,5-1580C 6-L4-(2-Pyridylmercapto)-butoxy7-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 123-124,50C 6-/4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144,5-1460C 6-/4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 123,8-1 250C 6-(2-Phenylsulfinyl-äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunckt: 171-172°C 6-(4-Benzylsulfinyl-butoxy)-3,4-dthydrocarbostyril Schmelzpunkt: 141,5-1420C 6-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 148-149°C 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 153-155,50C 6-b4-(2-Naphthylsulfinyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 147,5-148,50C 6-[4-(2-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 130,5-1330C 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxa)-carbostyril Schmelzpunkt: 181-182,50C 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 192-194°C 6-L4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy/-carbostyril Schmelzpunkt: 191-196°C 4-Methyl-6- (4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 167-168°C 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 172-173 C 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfiny)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 185-1860C 6-[4-(2-Pyridyl)-sulfonyl-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 179-1800C 6-Z4-(2-Naphthyl-sulfinyl)-butoxyl-3,4-dihydro-carbostyril Schmelzpunkt: 147,5-148,5 C 6-[4-(4-Biphenylylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 196-197°C 6-[4-(2-Chinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 197-1980C 6-[4-Cyclohexylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 169-1700C 5-Brom-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 190-1910C 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethyl-sulfinyl)-äthoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 128-130°C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 144-1460C 6-[4-(3,5-Dibrom-4-aminophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 205-2070C 6-[4-(3,4-Cyclohexyphenylsulfinyl)-butoxy]3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 155-1570C 6-[4-(4-Cyclohexylphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 188-190°C 6-L4-(4-tert.-Butylphenylsulfinyl)-butoxy7-carbostyril Schmelzpunkt: 164-1660C 6- -(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butox/-3,4-dShydrocarbostyril Schmelzpunkt: 106,5-1080C Schmelzpunkt: 148-1490C (1 x aus Toluol und 1 x aus Äthanol).

Claims (12)

  1. Patentansprüche Neue Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel in der W eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Vinylengruppe oder die Xthylengruppe, D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Xohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine ein Stickstoffl atom und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthaltende Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroaralkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die oben aufgeführten aromatischen Kerne durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch eine Hydroxy-, ethoxy-, Amino-, Acetyl-i amino-, Nitro-, Carboxyl-, Cyclohexyl-, Phenylgruppe oder ein halogenatom und zusätzlich die oben erwähnte monosubstituierte Phenylgruppe durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Ilalogenatome mono- oder disubstituiert sein können (wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können), die 1,2,4-Triazolyl-, Triaphenylmethyl-, 4, 5-bis-(p-Chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-Methyl-cyclohexylaminocarbonylmethyl- oder Amino-iminomethylgruppe oder auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn entweder m die Zahl 1 oder D eine geradkettige oder verzweigte Hydroxylkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Xylylengruppe derstellt, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoff- oder Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen1 stoffatomen, Amino-, Acetylamino- oder Nitrogruppen bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der D, W, R1 bis R4 und m wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie die Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe bedeutet, cyclisiert wird oder b} zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 2 darstellt, ein Carbostyril der allgemeinen Formel in der D, W, R1, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Y eine nukleophile austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder ein Sulfonsäureesterrest darstellt, mit einem Metallsalz der allgemeinen Formel Mee e502 - R2 ,(IV) in der R2 wie eingangs definiert ist und Me ein Alkali- oder Erdalkali/2-Metallatom darstellt, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Vinylengruppe und m die Zahl O oder 2 darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4, D und in wie eingangs definiert ist, oder dessen Acetal cyclisiert wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, konz. Salzsäure, Phosphorsäure oder Thionylchlorid durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1a und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C, durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1a, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
  7. 7. Verfahren gemäß den Ansprüchen Ib, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Alkalibase durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß den Ansprüchen ib und 5 bis 7, dadurch ge-Kennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch ic, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Eisessig oder Acetanhydrid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1c und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Alkaliacetats durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß den Ansprüchen lc, lo und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 1600C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
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