FI90538B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen ranitidiinisuola - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen ranitidiinisuola Download PDFInfo
- Publication number
- FI90538B FI90538B FI893448A FI893448A FI90538B FI 90538 B FI90538 B FI 90538B FI 893448 A FI893448 A FI 893448A FI 893448 A FI893448 A FI 893448A FI 90538 B FI90538 B FI 90538B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bismuth
- methyl
- ranitidine
- water
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical class [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 36
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K bismuth;(e)-1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K 0.000 description 12
- 229960004696 ranitidine bismuth citrate Drugs 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H dibismuth;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 6
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical compound [Bi+3].[Bi+3] LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- LARJDTRRRDBHNV-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethane-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)CC(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 LARJDTRRRDBHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;bismuth Chemical compound [Bi].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K triazanium;bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNDGWJPDOHOGCX-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-1,2,3-nonadecanetricarboxylic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(C(=O)O)C(O)(C(=O)O)C(=O)O RNDGWJPDOHOGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N [Pt].[I] Chemical compound [Pt].[I] NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SULICOHAQXOMED-UHFFFAOYSA-H bis(5,6-dihydroxy-4,7-dioxo-1,3,2-dioxabismepan-2-yl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K bismuth citrate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N bismuth sodium Chemical compound [Na].[Bi] FSAJRXGMUISOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 90538
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen ranitidii-nisuola - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktivt ranitidinsalt 5 Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti aktiivinen ranitidiinin ja ainakin kolme funktionaalista ryhmää ranitidiinin kanssa suolan muodostavan karboksyyli-10 ryhmän lisäksi sisältävän karboksyylihapon vismuttikomp-leksin suola tai tällaisen suolan solvaatti.
Ranitidiini on N-[2-[[[5-[(dimetyy1iamino)-metyyli]-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-15 eteenidiamiinin hyväksytty nimi; mainittua yhdistettä ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja kuvataan ja niistä esitetään patenttivaatimuksia GB-patentissa no 1 565 966. GB-patentissa no 1 565 966 viitataan fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin, jotka on muodostettu epäorgaanisten ja 20 orgaanisten happojen kanssa. Tällaisiin suoloihin sisältyvät hydrokloridit, hydrobromidit ja sulfaatit sekä suolat, jotka on muodostettu ai ifaattisten mono- ja dikarboksyyli-happojen kanssa, kuten asetaatit, maleaatit ja fumaraatit.
25 Ranitidiini on mahdollinen histamiinin I^-antagonisti, joka on hydrokloridin muodossa ja jota käytetään paljon sairauden hoitoon silloin, kun mahanesteen happamuuden väheneminen on edullista. Tällaisiin sairauksiin sisältyvät pohjukaissuolen haavautuma ja mahahaava, mahansisällön 30 takaisin vuotamisen aiheuttama ruokatorven tulehdus ja
Zol1inger-El1isonin oireyhtymä. Ranitidiinia voidaan käyttää myös suojaavana aineena kirurgisissa toimenpiteissä sekä hoidettaessa allergisia sairauksia ja tulehduksia, joissa histamiini on tunnettu välittäjä.
Vismuttisuoloja ja valmisteita, kuten vismuttisitraattia, vismuttia ja ammoniumsitraattia, natriumbismutyylitartraat- ' 35 2 90538 tia, hapanta vismuttinatriumtartraattia, hapanta vismutti-liuosta, väkevöityä vismutti1iuosta sekä vismutin ja ammo-niumsitraatin liuosta, joita selostetaan esimerkiksi julkaisussa British Pharmaceutical Codex 81949, on kauan käy-5 tetty happoa sitovana lääkkeenä liikahappoisuuden ja ruuan-sulatushäiriöiden hoidossa. Lisäksi tällaisia vismuttival-misteita käytettiin myös mahalaukun ja ohutsuolen haavaumien hoitoon ennen histamiinin I^-antagonisteja, jotka ovat nyt korvanneet olennaisilta osin mainitut vismuttivalmis-10 teet.
Viime vuosina on ilmennyt todisteita siitä, että Campylobacter pylori liittyy histologiseen mahakatarriin, ruoansulatushäiriöön, joka ei johdu haavautumasta, ja mahanes-15 teen alentuneeseen suolahappopitoisuuteen, ja se voi olla osallisena mahan ja pohjukaissuolen haavautumasairauksien syntyyn.
Campylobacter pylori on herkkä vismuttiyhdisteille, kuten 20 vismuttisubstraati11 e (esimerkiksi trikaliumdisitraatti- vismutaatin muodossa olevalle) ja vismuttisubsalisylaa-ti1 le.
Joukko vismuttiyhdisteitä, joihin edellä viitataan, on 25 happamia komplekseja, jotka on muodostettu vismutista ja karboksyylihaposta, kuten sitruuna- tai viinihaposta tai niiden suoloista ammoniakin tai aikaiimetal1 in kanssa.
Nyt on havaittu, että emäksinen ^-reseptorin antagonisti-ranitidiini muodostaa suoloja tällaisten kompleksien kanssa -30 ja tulokseksi saaduilla tuotteilla on käyttökelpoinen ja edullinen aktiivisuusprofiili.
Siten tämäm keksinnäön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että ranitidiini saatetaan reagoimaan vis-35 muttikarboksyylihappokompleksin kanssa vedessä ja näin muodostunut suola erotetaan liuoksesta.
li 3 90 538
Karboksyy1ihapot, jotka kykenevät muodostamaan komplekseja vismutin kanssa tuottaen vismuttikarboksyylihappokomplek-seja käytettäväksi tämän keksinnön mukaisesti, voivat olla 5 esimerkiksi kaboksyylihappoja, jotka sisältävät vähintään kolme funktionaalista ryhmää kaboksyyliryhmän lisäksi, joka on käytettävissä suolan muodostukseen ranitidiinin kanssa. Kolmesta tai useammasta jäljelle jäävästä funktionaalisesta ryhmästä kolmen, jotka voivat olla esimeriksi karboksyyli-10 tai hydroksyyliryhmiä, täytyy kyetä muodostamaan kompleksi kolmearvoisen vismutin kanssa kolmevalenttisen vismutti-kompleksin saamiseksi.
Tapauksissa, joissa karboksyylihappo voi esittää optista 15 ja/tai geometrista isomeeriä, keksintö on tarkoitettu sisältämään kaikki optiset isomeerit, mukaan lukien rase-maatit ja/tai geometriset isomeerit. Solvaatit, mukaan lukien hydraatit, sisältyvät myös keksinnön piiriin.
20 Esimerkkejä sopivista karboksyylihapoista, jotka kykenevät muodostamaan komplekseja vismutin kanssa käytettäväksi tämän keksinnön mukaisesti, ovat sitruuna-, viini- ja ety1eenidiamiinitetraetikkahapot. Muita esimerkkejä sopivista karboksyylihapoista ovat propyylisitruuna- ja aga-25 riinihapot. Viinihappo ja erityisesti sitruunahappo ovat edullisia. Agariinihappo edustaa muuta edullista happoa keksinnön mukaisesti käytettäväksi.
Erityisiä keksinnön mukaisia suoloja ovat N-[2-[[[5-[(di-30 metyyliamino)metyyli]-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,l-eteenidiamiini-2-hydroksi-l,2,3-pro-paanitrikarbnoksylaatti-vismutti(3+)kompleksi, joka on tunnettu myös ranitidiinivismuttisitraattina; N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyyli]metyyli]-35 tio]etyyli]-N'-2-metyyli-nitro-1,1-eteenidiamiini- t(R-R*R*)]-2,3-dihydroksiburaanidioaatti-vismutti(3+)- 4 90538 kompleksi, joka on tunnettu myös ranitidiinivismuttitart-raattina; N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)metyy1i]-2-furanyyli]metyyli]-tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini-2-hydrok-5 si-1,2,3-nonadekaanitrikarboksylaatti-vismutti(3+)-kompleksi, joka on tunnettu myös ranitidiinivismuttitartraat-tina; ja N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyyli]metyyli]-10 tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini-N,N' - etaanidiyylibis[N-(karboksyylimetyyli)-glysiini]-vismut-ti(3+)-kompleksi, joka on tunnettu myös ranitidiinivismut-ti-EDTA:na; 15 Edullisia keksinnön mukaisia suoloja ovat N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyyli]metyyli]-tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,l-eteenidiamiini-2-hydrok-si-1,2,3-propaanitrikarboksylaatti-vismutti(3+)kömpieksi, joka tunnetaan myös ranitidiinivismuttisitraattina; 20 N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyyli]metyyli]- tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini-[(R-R*R*)]2,3-dihydroksibutaanidioaattivismutti(3+)komp-leksi, joka tunnetaan myös ranitidiinivismuttitartraattina; '- 25 Muu edullinen keksinnön mukainen suola on N-[2-[[[5-[(dimetyyl iamino)metyyl i ] -2-furanyyl i ]metyyl i ]tio]etyyl i ] -N ' -metyyli-2-nitro-l,l-eteenidiamiini-2-hydroksi-l,2,3-nona-dekaanitrikarboksylaatti-vismutti(3+)kompleksi, joka tunnetaan myös ranitidiinivismuttiaragiinisaattina.
30
Ranitidiinivismuttisitraatti edustaa erittäin edullista keksinnön yhdistettä.
Keksinnön mukaan saaduilla suoloilla on erityisen edullisia 35 ominaisuuksia yhdistelmiä hoidettaessa mahalaukkuun ja ohutsuoleen liittyviä sairauksia, erityisesti maha- ja pöhjukaissuolihaava tai muita mahalaukkuun ja pohjukais- li 5 90538 suoleen liittyviä sairauksia, esimerkiksi mahakatarria ja ruuansulatushäiriötä, johon ei liity haavaa.
Täten keksinnön mukaan saaduilla suoloilla on ^-antagonis-5 tin eritystä estäviä vaikutuksia liittyneenä ranitidiiniin yhdessä Campylobacter pyloriin kohdistuvan antibakteerisen vastavaikutuksen kanssa. Lisäksi keksinnön mukaan saaduilla suoloilla on soluja suojaavia vaikutuksia. Niillä on myös vaikutusta ihmisen mahalaukun pepsiinejä vastaan, ne ehkäi-10 sevät edullisesti pepsiini l:tä, pepsiini-isotsyymiä, joka liittyy maha- ja pohjukaissuolen haavaan.
Eritystä vaimentava vaikutus on esitetty in vivo histamiinilla aiheutettua vatsahapon eritystä vastaan Heidenhain-15 koirien avulla. Tällaisessa kokeessa ranitidiinvismutti-sitraatia annetaan oraalisesti annoksena 0,3 mg/kg, ja aikaan sai happoerityksen äkinnäisen lisäyksen, joka oli 77 %.
20 Anti-bakteerinen vaikutus organismia Helicobacter pyloria vastaan osoitettiin in vitro. Organismi (10® c.f.u.) inn-okkuloitiin agariin ja koeyhdisteen sarjalaimennuksella yhdisteen minimi-inhiboiva pitoisuus (MIC) tutkittiin kolmen tai neljän inkubointipäivän jälkeen lämpötilassa 25 37°C mikroaerofilisissa olosuhteissa. Tällä menetelmällä saatiin ranitidiinivismuttisitraatin ja ranitidiinivismut-titartraatin MIC-arvoiksi 8 ja 16 mcg/ml (esitettynä läsnäolevan vismutin painona).
30 Ranitidiinihydrokloridin MIC-arvo vastaavassa kokeessa on 1000 mcg/ml, joka osoitaa, että tämä ranitidiinin yksinkertainen suola on oleellisesti inaktiivinen Helicobacter pyi ori-organismia vastaan.
35 Suolojen antibakteerinen vaikutus Campylobacter pyloria vastaan ja niiden kyky estää ihmisen pepsiinejä on osoitettu in vitro. Lisäksi antibakteerinen aktiivisuus 6 90538
Campylobacterin kaltaisia organismeja vastaan on osoitettu freteillä in vivo. Soluja suojaava vaikutus on osoitettu in vivo suolojen kyvyllä estää etanolin aiheuttamia maha-vaurioita rotilla.
5
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat yleensä myrkyttömiä annoksina, jotka huomattavasti ylittävät terapeuttisesti tehokkaan annoksen määrän. Näin esimerkiksi ranitidiinivismuttisitraatti ei aiheuta minkäänlaisia 10 myrkkysymptoomeja oraaliannoksena 200 mg/kg seitsemän päivän aikana.
Keksinnön mukaan saadut suolat ovat lisäksi vesiliukoisia ja muodostavat pysyviä vesiliuoksia. Normaaleissa olosuh-15 teissä monet vismuttisuolat ja kompleksit ovat liukenemattomia mukaan lukien kompleksit, jotka on muodostettu kar-boksyylihappojen kanssa, jotka ovat samaa tyyppiä kuin hapot, joita käytetään muodostettaessa keksinnön suoloja. Esimerkiksi vismuttisitraatin liukoisuus (neutraaleissa 20 vesipitoisissa olosuhteissa) on vain 0,2 % (paino/tila-vuus), kun taas ranitidiinivismuttisitraatista liukenee veteen enemmän kuin 50 % (paino/tilavuus).
Keksinnön mukaan saadut suolat voidaan erottaa myös rani-25 tidiinin ja vismutin ja karboksyy1ihapon muodostaman kompleksin yksinkertaisista seoksista infrapunaspektroskopian perusteella. Siten havaitaan suuria spektrimuutoksia siirryttäessä ranitidiinin ja vismutti-karboksyylihappokomplek-sin yksinkertaisesta seoksesta keksinnön mukaiseen suolaan. 30 Esimerkiksi ranitidiinin ja vismuttisitraatin yksinkertaisen fysikaalisen seoksen infrapunaspektrin päähuiput ovat v max:ssa 1131, 988 ja 603 cm-*, jotka puuttuvat raniti-diinivismuttisitraatin infrapunaspektristä.
35 Keksinnön mukaan saadut suolat ja niiden solvaatit valmistetaan siis antamalla ranitidiinin reagoida sopivan vismutti-karboksyyl ihappokompleksin (esim. vismuttisitraatin tai il 7 90538 vismuttiammoniumsitraatin) kanssa vedessä, ja erottamalla näin muodostettu suola liuoksesta.
Erityisen edullisessa toteutuksessa valmistetaan raniti-5 diinivismuttisitraattia, mukaan lukien sen solvaatit, antamalla ranitidiinin reagoida vismutin ja sitruunahapon kompleksin kanssa.
Ranitidiinin ja sopivan vismutti-karboksyylihappokompleksin 10 reaktio toteutetaan edullisesti korkeassa lämpötilassa, esimerkiksi 40 - 100°C:n lämpötilassa. Heti kun reaktio on valmis (kun esimerkiksi seos on neutraali pH-arvon avulla määritettynä ja/tai liukeneminen on täydellistä), suspensio tai liuos jäähdytetään ja suodatetaan, ja halutttu raniti-15 diinisuola voidaan saada suoksesta haihduttamalla, mitä seuraa jäljelle jäävän jäännöksen uutto ja triturointi käyttäen alkoholia, esim. metanolia tai etanolia, ketonia, esim. asetonia tai eetteriä, esim. dietyylieetteriä. Vaihtoehtoisesti reaktioseos voidaan haihduttaa suoraan, minä 20 jälkeen seuraa jäljelle jäävän jäännöksen uutto ja triturointi. Muita vaihtoehtoisia menetelmiä halutun suola eristämiseksi ovat suodoksen sumutuskuivaus tai suodoksen lisääminen (valinnaisesti esim. vedellä tapahtuneen laimentamisen jälkeen) sopivaan vastaliuottimeen (esim. alkoho-25 liin, kuten etanoliin) korkeassa lämpötilassa (esim. vasta-liuottimen palautus1ämpöti1assa), mistä on tuloksena tuotteen saostuminen.
Välituotteena olevat vismutti-karboksyylihappokompleksit 30 voidaan yleensä valmistaa käyttämällä menetelmiä, joita kuvataan julkaisussa The Britih Pharmaceutical Codex (1949). Siten esimerkiksi sopivan vismuttisuolan (esim. vismuttioksinitraatin) ja sopivan karboksyy1ihapon (esim.
. . sitruuna- tai viinihapon) suspensiota 1iuottimessa, kuten 35 vedessä, voidaan kuumentaan esim. 90 - 100°C:n lämpötilassa, jolloin reaktiota voidaan pitää loppuun saatettuna, kun esim. yksi pisara seosta tuottaa kirkkaan liuoksen 8 90538 lisättynä laimeaan ammoniakin vesiliuokseen. Suspensio laimennetaan sitten valinnaisesti vedellä ja haluttu vis-mutti-karboksyylihappokompleksi voidaan saada talteen suodattamalla. Vismuttiammoniumsitraatti voidaan valmistaa 5 esimerkiksi in situ, mikäli halutaan, käsittelemällä vis-muttisitraattia sopivalla määrällä vesipitoista ammoniakkia .
Keksinnön mukaan saadut suolat voidaan formuloida käytettä-10 vaksi millä tahansa tavanomaisella tavalla. Tällaiset koostumukset, jotka on ensisijaisesti tarkoitettu käytettäväksi suun kautta, voidaan formuloida tavanomaisesti käyttäen yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai täyteainetta. Tabletit edustavat suositeltavaa 15 koostumustyyppiä.
Suun kautta käytettäväksi tarkoitetut farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi tablettien (mukaan lukien pureksittavat tai imeksittävät tabletit) tai kapseleiden 20 muodossa. Tällaisia koostumuksia voidaan valmistaa tavanomaisesti käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, kuten sideaineita (esim. esihyydytettyä maissi-tärkkelystä, polyvinyylipyrrolidonia tai hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa); täyteaineita (esim. laktoosia, mikro-• 25 kiteistä selluloosaa tai kalsiumvetyfosfaattia); voitelu aineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia tai piidioksidia); hajotusaineita (esim. perunan tärkkelystä tai natriumtärkkelysglykolaattia) ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Tabletit voidaan päällystää 30 käyttäen alalla hyvin tunnettuja menetelmiä. Suun kautta käytettäväksi tarkoitetut nestemäiset valmisteet voivat olla esimerkiksi liuostan, siirappien tai suspensioiden muodossa tai ne voivat olla kuivana tuotteena, joka sekoitetaan veden tai muun sopivan apuaineen kanssa ennen käyt-35 töä.
9 90538 Tällaisia nestemäisiä valmisteita voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin käyttäen apuna farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, kuten suspendoimisaineita (esim. sorbitolisiirappia, seiluloosajohdannaisia tai hydrattuja 5 ravintorasvoja); emulgointiaineita (esim. lesitiiniä tai akaasiaa); vedettömiä sideaineita (esim. manteliöljyä, rasvaestereitä, etyylialkoholia tai fraktioituja kasvisöljyjä) ja säilöntäaineita (esim. metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaatteja tai sorbiinihappoa). Valmisteet 10 voivat sisältää myös puskurisuoloja, tuoksu-, väri- ja makeutusaineita tarkoituksenmukaisesti.
Ehdotettu keksinnön suolojen annos sisäisesti käytettäväksi ihmiselle on 100 mg - 1 g, mieluummin 100-800 mg, erityi-15 sesti 150-600 mg aktiivista ainetta annosyksikköä kohden. Annosyksikkö voidaan antaa esimerkiksi yhdestä neljään kertaan päivittäin, mieluummin kerran tai kahdesti päivässä. Tarkka annos riippuu käsiteltävän sairauden luonteesta ja vakavuudesta, ja on myös otettava huomioon, että voi 20 olla välttämätöntä tehdä tavanomaisia muunnelmia annostukseen riippuen potilaan iästä ja painosta.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla, joissa lämpötila esitetään °C-asteina. Ohutkerroskromatografia 25 (TLC) toteutettiin piihappogee1i1lä, eluoiden dikloorime-taani1 la:etanoli1 la:0,88 ammoniakilla suhteessa 70:8:1 (systeemi A), tai etyyliasetaati1 la : isopropanoli1 la: 0,88 ammoniaki1 la:vede1lä suhteessa 25:15:4:2 (systeemi B), käyttäen ultraviolettia, jodiplatinaattia ja kaiiumperman-30 ganaattia toteamiseen, ellei toisin mainita.
35 10 90538
Valmiste 1 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyy1ihappo, vismutti (3+^kompleksi (1:1) ("Vismuttisitraatti") 5
Seosta, jossa oli vismuttioksinitraattia (22,96 g) ja sitruunahappoa (33,60 g) vedessä (80 ml), kuumennettiin höyry-kylvyssä sekoittaen toistuvasti 30 min ajan, johon mennnes-sä yksi pisara suspensiota lisättäessä se laimeaan ammonia-10 kin vesiliuokseen tuotti kirkkaan liuoksen. Seos laimennettiin vedellä, suodatettiin ja jäännös pestiin hyvin vedellä, kunnes se ei enää sisältänyt nitraattia eikä ylimääräistä sitruunahappoa. Jäännös kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (32,18 g).
15
Analyysissä havaittiin: C 18,08; H 1,34; O 28,80; Bi 52. C6H5Bi07.0,11 H20 vaatii: C 18,01; H 1,32; O 28,44;
Bi 52,2 %.
Veden määritys osoitti 0,49 %:a H20 = 0,11 moolia.
20
Valmiste 2 [R-(R*R*)]-2,3-dihydroksibutaanidihappo, vismutti(3+)komp-leksi (2:1) ("Vismuttitartraatti") 25
Seosta, jossa oli (+)-viinihappoa (27 g) ja vismuttiok-sinitraattia (8,61 g) vedessä (50 ml), kuumennettiin 90-100°:ssa sekoittaen ajoittaen 30 min ajan, johon mennessä pieni osa tuotetta liukeni täydellisesti laimeaan ammonia-30 kin vesiliuokseen. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitten suodatettiin ja suodosta pestiin hyvin vedellä, kunnes se ei enää sisältänyt vesiliukoisia aineita. Jäännös kuivattiin 70-80°:ssa tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (14,78 g).
35 h 11 90538
Analyysissä havaittiin: C 18,AA; H 1,81; O 39,OA; Bi AO.
CgHgBiOj 2 · 0 · 4-3 H20 vaatii: C 18,70; H 1,93; O 38,70;
Bi AO,7 %.
Veden määritys osoitti 1,5A %:a H20 = 0,A3 moolia.
5
Valmiste 3 2-hydroksi-l,2,3-nonadekaanitrikarboksyy1ihappo, vismut-ti(3+)kompleksi (1:1) ("Vismuttiagariinisaatti") 10
Seosta, jossa oli (-)-2-hydroksi-l,2,3-nonadekaanitrikarboksyy 1ihappoa (agariinihappoa, 9,15 g) ja vismuttioksinit-raattia (5,7A g) vedessä (50 ml), kuumennettiin 90-95°:ssa A tunnin ajan. Hapan seos suodatettiin ja jäännöstä pestiin 15 hyvin vedellä, kunnes suodokset olivat neutraalit. Jäännös pestiin hyvin kuumalla metanolilla (3 x 50 ml), sitten kuivattiin ja saatiin otsikon yhdistettä (12,286 g).
Analyysissä havaittiin: C A3,52; H 6,3A; 0 18,A9; 20 Bi 31.
^22^37®x®7·0 »1 ^22^A0®7·0 »11 H2 0 vaatii C A3,63; H 6,2A; 0 18,76 %, Bi 31,A %.
; Veden määritys osoitti 0,31 %:a H20 = 0,11 moolia.
25 Valmiste A
: . .V,iV’-l , 2-etaanidiyyl ibis [N-(karboks imetyy 1 i)glysiini]vis- mutti(3+)kömpieksi (1:1) :V: ("Vismutti-EDTA") 30 Seosta, jossa oli vismuttioksinitraattia (20,09 g) ja N , N ’ -.··. 1,2-etaanidiyyl ibi s [N-(karboks imetyy 1 i ) glys i iniä] (EDTA; 17,57 g) vedessä (100 ml), kuumennettiin 90-95°:ssa kahden tunnin. Kuuma suspensio suodatettiin ja jäännöstä kuumennettiin uudelleen 90-95°:ssa veden (A x 70 ml) kanssa, : 35 kunnes melkein kaikki kiinteä aine oli liuennut. Jokaisen 12 90538 uuton yhteydessä suspensio suodatettiin ja voimakkaasti happamat suodokset haihdutettiin tyhjössä noin 70 ml:ksi. Uuttojen seos jäähdytettiin 18°:seen ja saostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin puhtaaksi typpihaposta 5 kylmällä vedellä, sitten etanolilla ja eetterillä, sitten kuivattiin otsikon yhdisteen (18,52 g) saamiseksi.
Analyysissä havaittiin: C 23,27; H 2,49; N 5,41; 0 26,43; Bi 41.
10 C19H13BiN20Q.0,5 H20 vaatii: C 23,68; H 2,78; N 5,52; 0 26,81; Bi 41,2 %.
Veden määritys osoitti 1,819 %:a H20 = 0,5 moolia.
Esismerkki 1 15 N—[2—[[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyyli]metyyli]-tio]etyy1i]-N’-metyy1i-2-nitro-l,1-eteenidiami ini-2-hydrok-si-1,2,3-propaanitrikarboksylaatti-vismutti(3+)kompleksi (l:l:l) ("Ranitidiinivismuttisitraatti") 20
Seosta, jossa oli vismuttisitraattia (2,08 g) ja N-[2-[[[5-[(dimetyy1iamino)metyy1i]-2-furanyyli]metyy1i]tio]etyyli]-N’-metyy1i-2-nitro-l,1-eteenidiamiinia (ranitidiini; 1,57 g) vedessä (15 ml), kuumennettiin 90-95°C:ssa, kunnes ; 25 suspensio tuli neutraaliksi pH-paperilla mitaten (n. 15 min). Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja reagoimaton vismuttisitraatti (0,657 g) suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin kova kumi. Metanolia (50 ml) lisättiin kumiin ja seos haihdutettiin, 30 jolloin saatiin jäännös, joka kuumennettiin metanolin (70 ml) kanssa ja jäähdytettiin. Samea pintaneste dekantoitiin pois ja jäännös trituroitiin jauheeksi metanolin kanssa (50 ml) ja suspensio suodatettiin. Jäännös pestiin metanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,98 35 g). TLC (ohutkerroskromatografia) (systeemi A) Rf 0,35 li 13 90538 (ranitidiini) ja Rf nolla (vismuttisitraatti).
Analyysissä havaittiin: C 30,67; H 3,97; N 7,10; 0 23,60; S 3,97; Bi 29.
5 C^gH27BiN^O|QS, 0,1 C^H^BiOy, 0,16 C 2 OH, 0,48 H2O vaatii C 31,14; H 3,86; N 7,29; 0 23,65; S 4,17; Bi 29,9 %. Veden määritys osoitti 1,06 %:a H2O = 0,48 moolia.
NMR (ydinmagneettinen resonanssi) osoitti 0,16 moolia 10 etanolia.
Esimerkki 2 N-[2-[[[5 - [(dimetyy1iamino)metyy1i]-2-furanyy1i]metyyli]-t io]etyy1i]-N’-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiini-2-hydrok-15 si-1,2,3-propaanitrikarboksylaatti-vismutti(3+)kompleksi (1:1:1) ("Ranitidi inivismuttisitraatti")
Seokseen, jossa oli vismuttisitraattia (3,98 g) ja vettä 20 (15 ml), lisättiin riittävä määrä vesipitoista 0,88 am moniakkia kiinteän aineen liuottamiseksi. Liuos suodatettiin Hyflo-suodattimen läpi ja yhdistetyt suodos ja pe-sunesteet haihdutettiin tyhjössä. Liuosta haihdutettiin uudelleen veden kanssa, kunnes jäännöksen pinnalla oleva 25 höyry ei enää ollut emäksistä pH-paperilla (1-14) mitaten (vettä 5 x 70 ml). Jäännöksen vesiliuokseen (30 ml) lisättiin ranitidiinia (3,14 g) ja muodostunut liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Vesiliukoista jäännöstä haihdutettiin uudelleen veden kanssa, kunnes ei enää ollut havaitta-30 vissa emäksistä höyryä (16 x 80 ml). Jäännös kuivattiin pyörivällä haihduttimella tyhjössä 80-90°:ssa ja jauhemainen jäännös poistettiin eetterin avulla. Jäännös jauhettiin hienojakoiseksi jauheeksi, joka lietettiin eetteriin ja suodatettiin. Tulokseksi saatu tuote kuivattiin, jolloin 35 saatiin otsikon yhdistettä (6,814 g).
14 90538 TLC (ohutkerroskromatografia) (systeemi A) Rf 0,3 (raniti-diini) ja Rf nolla (vismuttisitraatti).
NMR (ydinmagneettinen resonanssi) 6 (DMSO-dg) 2,57 (2H, d, 1/2 AB CH2CO:sta), 2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S ja 1/2 5 AB CH2CO:sta), 2,87 (s, (CH3)2N+), 3,47 (2H, t, CH2CH2NH), 3,86 (2H, s; CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 ja 6,67 (2H, d + d, furaani =CH:t).
IR (infrapuna) V>max (Nujol) 3454 (-OH), 3267 ja 3200 (-NH-) ja 1620, 1570 ja 1260 (-NHC(=CHN02)NH- + -C02" 10 cm'^.
Analyysissä havaittiin: C 31,54; H 4,04; N 8,02; 0 23,31; S 4,32, Bi 28. Ci3H22N403S.C6H5B1O7.0,34 H20 vaatii C 31,75; H 3,88; N 7,80; 15 0 23,02; S 4,46 %;
Bi 29,1 %.
Veden määritys osoitti 0,85 %:a H20 = 0,34 moolia.
Esimerkki 3 20 N-(2-([(5-[(dimetyyliamino)metyy1i]-2-furanyy1i]metyy1i] -tio]etyyli]-N’-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini-2-hydrok-si-1,2,3-propaanitrikarboksylaatti-vismutti(3+)kompleksi (1:1:1) ("Ranitidiinivismuttisitraatti") 25
Seosta, jossa oli ranitidiinia (44,0 g) ja vismuttisitraat-tia (40,0 g) vedessä (70 ml), kuumennettiin 90-95°:ssa 30 min ajan. Samea liuos suodatettiin, laimennettiin vedellä (20 ml), sitten se lisättiin 23 minuutin kuluessa sekoitta-30 en teolliseen ta 1ousspriihin (2,4 1) ja kuumennettiin palautusvirran alla. Tulokseksi saatua suspensiota kuumennettiin 15 minuutin ajan, sitten se jäähdytettiin ympäröivään lämpötilaan. Otsikon yhdiste (63,0 g) kerättiin talteen suodattamalla, pestiin taloussprii1lä (2 x 200 35 ml) ja kuivattiin tyhjössä 40°:ssa.
li 15 90538 TLC (ohutkerroskromatografia) (systeemi B) Rf 0,49 (raniti-diini) ja Rf nolla (vismuttisitraatti), toteaminen: ultra-violetti , jodi .
5 Esimerkki 4 N—[2—[[[5-[(dimetyyliamino)metyy1i]-2-furanyy1i]metyy1i]-tio]etyyli]-N’-metyy1i-2-nitro-l,1-eteenidiami ini-2-hydrok-s i — 1i2i3-propäänitrikarboksylaatti-vismutti(3+)kömpieksi (1:1:1) 10 ("Ranitidiinivismuttisitraatti")
Ranitidiini (44,0 g) lisättiin suspensioon, jossa oli vismuttisitraattia (55,7 g) 1,0 molaarisessa vesipitoisessa ammoniakissa (56 ml) ja vedessä (92 ml). Suspensiota kuu-15 mennettiin 90°:ssa viiden minuutin ajan ja tulokseksi saatu samea liuos suodatettiin ja laimennettiin vedellä (10 ml). Otsikon yhdiste (10,3 g) eristettiin sumutuskuivaamalla saatu liuos (40 ml 195 ml:n kokonaistilavuudesta).
TLC (ohutkerroskromatografia) (systeemi B) Rf 0,49 (raniti-20 diini) ja Rf nolla (vismuttisitraatti), toteaminen: ultra-violetti , jodi.
Esimerkki 5 N-[2-[([5-[(dimetyy1iamino)metyy1i]-2-furanyy1i]metyy1i]-25 tio]etyy1i]-N’-metyy1i-2-nitro-l,1-eteenidiamiini- [(R- (R*R*)]-2,3-dihydroksibutaanidioaatti-vi smutt i(3 + )kompleks i (1:1:1) ("Ranitidiinivismuttitartraatti") 30 Ranitidiini (5,02 g) lisättiin lietteeseen, jossa oli vismuttitartraattia (2,02 g) vedessä (10 ml), ja seos lämmitettiin varovaisesti sekoittaen, kunnes saatiin liuos. Liuos suodatettiin Hyf 1o-suodattimen läpi ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin 35 saatiin paksu kumi, josta tuli vaahtoava kiinteä aine 16 90538 haihdutettaessa edelleen. Tätä haihdutettiin uudelleen metanolin kanssa (3 x 50 ml) ja kumimaista jäännöstä uutettiin kuumalla metanolilla (50 ml x 3). Puo1 ikiinteätä jäännöstä trituroitiin metanolin (20 ml) kanssa, kunnes 5 muodostui kermanvärinen hienojakoinen suspensio, joka suodatettiin. Jäännös laimennettiin hienojakoiseksi suspensioksi trituroimalla jäännöstä metanolilla (20 ml), sitten suodatettiin ja jäännös pestiin metanolilla, sitten eetterillä, sitten kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistet-10 tä (1,853 g) .
TLC (ohutkerroskromatografia) (systeemi A) Rf 0,35 (rani-tidiini) ja Rf nolla (vismuttitartraatti).
IR (infrapuna) V max (KBr) 3600-2000 (juovien kompleksisar-jat, -NH- + -OH), 1750-1500 (juovasarjat -NHC(=CHN02)NH-15 + -C02“ + -C02H) ja 1233 (-NHC(=CHN02)NH-)cm"1.
Analyysissä havaittiin: C 28,03; H 3,59; N 6,84; 0 24,85; S 3,87.
^13^22^4^3®’ C^H^OgBiO . 330βΗςΒϊ0^2.0,15 CH^OH vaatii 20 C 28,22; H 3,42; N 6,65 0 24,90; S 3,81 %.
NMR (ydinmagneettinen resonanssi) osoitti 0,15 moolia metanoi ia.
25 Esimerkki 6 N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)metyy1i]-2-furanyy1i]metyy1i]-t io]etyy1i]-N’-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiami ini-2-hydrok-si-1,2,3-nonadekaanitrikarboksylaatti-vismutti(3+)kompleksi (1:1:1) 30 ("Ranitidiinivismuttiagariinisaatti")
Seosta, jossa oli vismuttiagariinisaattia (joka sisälsi agariinihappoa 0,01 moolia ja vettä 0,11 moolia) (4,26 g) ja ranitidiinia (3,77 g) vedessä (10 ml), kuumennettiin 35 90-95°:ssa 4 tunnin ajan. Liuos laimennettiin vedellä (15 l! 17 90 538 ml) ja kuumennusta jatkettiin 1 tunnin ajan. Opaloiva neste suodatettiin Hyf1o-suodattimen läpi kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin etanolin avulla. Kumimaista jäännöstä haihdutettiin uudelleen etanolin (3 x 30 ml) kanssa 5 kumin saamiseksi. Tämä liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuos suodatettiin Hyflo-suodattimen läpi. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumi. Tämä sekoitettiin kuumaan asetoniin (70 ml) ja kun seosta oli kuumennettu 10 min, pinnalla oleva neste 10 dekantoitiin pois. Tämä menettely toistettiin ja puolikiin-teätä jäännöstä trituroitiin asetonilla (50 ml), jolloin saatiin hienojakoinen suspensio. Tämä suodatettiin pois ja jäännös pestiin hyvin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,69 g) nahanvärisenä kiinteänä 15 aineena.
Analyysissä havaittiin: C 45,37; H 6,50; N 5,36; 0 17,43; S 3,01.
C35^59^aOioS®1·0 » 05 ^22^40^7·0,5 H2 0 vaatii 20 C 44,85; H 6,46; N 5,80; 0 17,96; S 3,32 %.
Veden määritys osoitti 1,04 %:a H20 = 0,5 moolia.
TLC (Ohutkerroskromatografia) (systeemi A) Rf 0,35 (raniti-diini) ja Rf nolla (vismuttiagariinisaatti/agariinihappo). 25 TLC (ohutkerroskromatografia) (kloroformi:metano1i:etikka-happo:vesi, 15:5:1:1) Rf 0,3 (ranitidiini), toteaminen: ultravioletti, jodiplatinaatti, kaliumpermanganaatti ja vihreä bromikero1iväri ja Rf 0,6 (agariinihappo) havainto: vihreä bromikero1iväri.
30
Esimerkki 7 N-[2-[([5-[(dimetyy1iamino)metyyli]-2-furanyy1ijmetyyli]-tio]etyy1i]-N’-metyy1i-2-nitro-l,1-eteenidiamiini-N , N ’ -etaanidiyy1 ibis[N-(karboks imetyy1i)-glysiini]-vismutti(3+)-35 kompleksi (1:1:1) is 9 Π 5 38 ("Ranitidi inivismutti-EDTA")
Seokseen, jossa oli vismutti-EDTA:a (2,99 g) ja ranitidii-5 nia (2,2 g), lisättiin vettä (15 ml) ja seosta kuumennettiin täydellisen liuoksen aikaansaamiseksi. Pieni määrä muodostunutta sakkaa suodatettiin pois Hyf1o-suodattimen avulla. Liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännöstä haihdutettiin uudelleen metanolin kanssa (2 x 15 ml).
10 Jäännös liuotettiin lämpimään metanoliin (20 ml) ja liuos suodatettiin Hyf1o-suodattimen avulla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puolikiinteä aine, joka liuotettiin metanoliin (10 ml). Jäähdyttäminen sai aikaan öljyn saostumisen ja 60 tunnin seisottamisen jälkeen muodostui 15 valkoinen kiinteä aine. Tämä suodatettiin pois ja jäännös pestiin metanolilla. Kiinteä aine lietettiin uudelleen etanoliin ja suodatettiin ja jäännös pestiin metanolilla. Kiinteä aine lietettiin uudelleen etanoliin ja suodatettiin ja jäännös pestiin etanolilla, sitten eetterillä ja kuivat-20 tiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,786 g).
TLC (ohutkerroskromatografia) (systeemi A) Rf 0,35 (ranidi-diini) ja Rf nolla (vismutti-EDTA).
Analyysissa havaittiin: C 33,57; H 4,45; N 10,09; S 3,70; Bi 24.
25 ^13® 2 2** 4® 3®.CioHi3BiN2®8.H2O vaatii C 33,26; H 4,49; N 10,12; S 3,86; Bi 25,2 %.
Veden määritys osoitti 2,24 %:a HjO = 1,0 moolia.
30 Kuvio esittää ranitidiinivismuttisitraatin spektrin (ylempi käyrä) ja ranitidiinin ja vismuttisitraatin fysikaalisen seoksen (seossuhde 1:1; alempi käyrä) käyränä.
t!
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen raniti-diinin ja ainakin kolme funktionaalista ryhmää ranitidiinin 5 kanssa suolan muodostavan karboksyyliryhmän lisäksi sisältävän karboksyylihapon vismuttikompleksin suola tai tällaisen suolan solvaatti, tunnettu siitä, että raniti-diini saatetaan reagoimaan vismuttikarboksyylihappokomp-leksin kanssa vedessä ja näin muodostunut suola erotetaan 10 liuoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-[2-[[[5-[(dimetyy1iamino)-metyyli]-2-furanyy1i]metyy1i]tio]etyyli]-N'-metyyli-2- 15 nitro-1,l-eteenidiamiini-2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikar-boksy1aatti-vismutti(3+)kompleksi ja sen solvaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-[2-[[[5-[(dimetyyliamino)- 20 metyyli]-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2- nitro-1,1-eteenidiamiini-[(R-R*R*)]-2,3-dihydroksibutaani-dioaatti-vismutti(3+)kompleksi ja sen solvaatti. 20 90 5 38
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8817098 | 1988-07-18 | ||
| GB888817098A GB8817098D0 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Chemical compounds |
| GB8904686 | 1989-03-01 | ||
| GB898904686A GB8904686D0 (en) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | Chemical compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893448A0 FI893448A0 (fi) | 1989-07-17 |
| FI893448L FI893448L (fi) | 1990-01-19 |
| FI90538B true FI90538B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90538C FI90538C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=26294175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893448A FI90538C (fi) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen ranitidiinisuola |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008256A (fi) |
| JP (1) | JP2523185B2 (fi) |
| KR (1) | KR0122598B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022626C (fi) |
| AT (1) | AT398200B (fi) |
| AU (1) | AU632052B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003254A5 (fi) |
| CA (1) | CA1332610C (fi) |
| CH (1) | CH679582A5 (fi) |
| CY (1) | CY1650A (fi) |
| DE (1) | DE3923638C2 (fi) |
| DK (1) | DK168381B1 (fi) |
| EG (1) | EG19368A (fi) |
| ES (1) | ES2014175A6 (fi) |
| FI (1) | FI90538C (fi) |
| FR (1) | FR2634122B1 (fi) |
| GB (1) | GB2220937B (fi) |
| GR (1) | GR1000431B (fi) |
| HK (1) | HK61392A (fi) |
| HU (2) | HU206104B (fi) |
| IE (1) | IE61076B1 (fi) |
| IL (1) | IL91005A (fi) |
| IT (1) | IT1231481B (fi) |
| LU (2) | LU88722I2 (fi) |
| MX (1) | MX174145B (fi) |
| MY (1) | MY104055A (fi) |
| NL (2) | NL192604C (fi) |
| NO (2) | NO176319C (fi) |
| NZ (1) | NZ229958A (fi) |
| PL (1) | PL162391B1 (fi) |
| PT (1) | PT91188B (fi) |
| SE (1) | SE468715B (fi) |
| SG (1) | SG51992G (fi) |
| YU (1) | YU47021B (fi) |
| ZW (1) | ZW8689A1 (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| ATE81011T1 (de) * | 1987-03-09 | 1992-10-15 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2688541B2 (ja) * | 1990-07-20 | 1997-12-10 | テイロツツ・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト | 消化管治療のための製品及び方法 |
| GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5128140A (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-07 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions |
| US5192752A (en) * | 1991-01-14 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DK0550083T3 (da) * | 1991-12-06 | 1999-10-11 | Glaxo Group Ltd | Lægemidler til behandling af inflammatoriske tilstande eller til analgesi og indeholdende et NSAID og ranitidinbismuthcitra |
| EP0666855B1 (en) * | 1992-10-27 | 1996-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity |
| WO1996019232A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Lauteral Limited | Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds |
| CA2211873A1 (en) * | 1995-01-26 | 1996-08-01 | Michael Droege | Bismuth compounds |
| GB9501560D0 (en) | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| RU2131264C1 (ru) * | 1996-06-04 | 1999-06-10 | Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им.Н.А.Семашко | Противоязвенное средство в виде таблеток и способ его получения |
| EP1035192A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-09-13 | Stefan Graichen | Additiv für einen Kühlschmierstoff |
| CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| CN100402514C (zh) * | 2006-08-01 | 2008-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| AU2007216671B2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-07-16 | Cypress Pharmaceutical, Inc. | Pleasant-tasting ranitidine formulation |
| CN102408398B (zh) * | 2011-09-20 | 2012-12-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| US9731999B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-08-15 | Iqbal Gill | Chemical admixtures for hydraulic cements |
| ES2426539B1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-09-09 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd) |
| CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| EP2929884A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
| EP2942058A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists |
| CN107382921B (zh) * | 2017-07-28 | 2025-04-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| BE905235A (fr) * | 1986-08-05 | 1986-12-01 | Hasunor Ag | Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation. |
| IT1215325B (it) * | 1987-01-07 | 1990-02-08 | Barisintex Sa | Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione. |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| ATE81011T1 (de) * | 1987-03-09 | 1992-10-15 | Procter & Gamble | Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| DE3710462A1 (de) * | 1987-03-30 | 1988-10-13 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-07-14 CH CH2647/89A patent/CH679582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DK DK351789A patent/DK168381B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 HU HU893595A patent/HU206104B/hu unknown
- 1989-07-17 CN CN89104959A patent/CN1022626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 NZ NZ229958A patent/NZ229958A/xx unknown
- 1989-07-17 NL NL8901840A patent/NL192604C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AT AT0172889A patent/AT398200B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 IE IE230989A patent/IE61076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 JP JP1184402A patent/JP2523185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 FR FR8909575A patent/FR2634122B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 AU AU38178/89A patent/AU632052B2/en not_active Ceased
- 1989-07-17 GR GR890100454A patent/GR1000431B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NO NO892936A patent/NO176319C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 BE BE8900773A patent/BE1003254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 FI FI893448A patent/FI90538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 LU LU88722C patent/LU88722I2/fr unknown
- 1989-07-17 PL PL28062889A patent/PL162391B1/pl unknown
- 1989-07-17 EG EG34289A patent/EG19368A/xx active
- 1989-07-17 PT PT91188A patent/PT91188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 LU LU87557A patent/LU87557A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 IT IT8948196A patent/IT1231481B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 MY MYPI89000969A patent/MY104055A/en unknown
- 1989-07-17 YU YU142789A patent/YU47021B/sh unknown
- 1989-07-17 GB GB8916288A patent/GB2220937B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 MX MX1682989A patent/MX174145B/es unknown
- 1989-07-17 SE SE8902550A patent/SE468715B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 IL IL9100589A patent/IL91005A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DE DE3923638A patent/DE3923638C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 ZW ZW86/89A patent/ZW8689A1/xx unknown
- 1989-07-17 CA CA000605843A patent/CA1332610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 ES ES8902517A patent/ES2014175A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 US US07/380,378 patent/US5008256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-18 KR KR1019890010213A patent/KR0122598B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-09 SG SG519/92A patent/SG51992G/en unknown
- 1992-08-13 HK HK613/92A patent/HK61392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CY CY1650A patent/CY1650A/en unknown
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00186P patent/HU211173A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-18 NL NL970046C patent/NL970046I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998007C patent/NO1998007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90538B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivinen ranitidiinisuola | |
| US4732916A (en) | Novel guanidinomethylbenzoic acid derivatives | |
| DE1668930A1 (de) | Neue Alkylaminopropanole und ihre Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie therapeutische Mittel | |
| JPH04217676A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| DE3728244A1 (de) | Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH628346A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer xanthinderivate. | |
| RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
| JPH05117259A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| EP1623981A1 (en) | Anti-leishmania agent | |
| US4515806A (en) | Furan derivatives and addition salts thereof pharmaceutical compositions and the therapeutical applications thereof | |
| DE3917233A1 (de) | 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel | |
| DE3875820T2 (de) | Aromatische heterozyklische karbonsaeureamidabkoemmlinge, verfahren zur herstellung und arzneimittel, die diese enthalten. | |
| EP0160173B1 (de) | Benzothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel | |
| CA2034592C (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| SK279173B6 (sk) | Komplexná soľ ranitidínu, spôsob jej výroby a farm | |
| JPH0688974B2 (ja) | ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
| SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
| DE2347757B2 (de) | Basisch substituierte 1,4-benzodioxane und deren pharmakologisch nicht giftige saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L137 Extension date: 20100713 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |
|
| MA | Patent expired |