HU206104B - Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU206104B HU206104B HU893595A HU359589A HU206104B HU 206104 B HU206104 B HU 206104B HU 893595 A HU893595 A HU 893595A HU 359589 A HU359589 A HU 359589A HU 206104 B HU206104 B HU 206104B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- bismuth
- priority
- july
- ranitidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 13
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical compound [Bi+3].[Bi+3] LUOYFQVUYMMTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SULICOHAQXOMED-UHFFFAOYSA-H bis(5,6-dihydroxy-4,7-dioxo-1,3,2-dioxabismepan-2-yl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O FHEKDFFSDKQQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFTUEEFXPXRCLO-UHFFFAOYSA-K bismuth ethene-1,1-diamine 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].NC(N)=C.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WFTUEEFXPXRCLO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical class [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- IYNWNKYVHCVUCJ-UHFFFAOYSA-N bismuth Chemical compound [Bi].[Bi] IYNWNKYVHCVUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K bismuth;(e)-1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-IGUOPLJTSA-K 0.000 description 10
- 229960004696 ranitidine bismuth citrate Drugs 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- -1 bismuth carboxylic acid Chemical class 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H dibismuth;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Bi+3].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O SULICOHAQXOMED-YDXPQRMKSA-H 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K bismuth citrate Chemical class [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ANERHPOLUMFRDC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;bismuth Chemical compound [Bi].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HTUCIKZVQXLMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 description 2
- XAUTYMZTJWXZHZ-UHFFFAOYSA-K bismuth;1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 XAUTYMZTJWXZHZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L bismuth;sodium;(2r,3r)-2,3-dioxidobutanedioate Chemical compound [Na+].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H]([O-])[C@@H]([O-])C([O-])=O YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K triazanium;bismuth;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZZHAYFWMLLWGG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HLQSAJXQJQILTK-UHFFFAOYSA-K 4-hexadecyl-5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-bismabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Bi+3].OC(CC(=O)[O-])(C(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)[O-])C(=O)[O-] HLQSAJXQJQILTK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000428199 Mustelinae Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- RVZPLMMHRAADSV-UHFFFAOYSA-N [Bi].OC(CC(=O)O)(C(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound [Bi].OC(CC(=O)O)(C(CCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)O)C(=O)O RVZPLMMHRAADSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N [Pt].[I] Chemical compound [Pt].[I] NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methoxypyridine-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC(OC)=CC=N1 RXPAJWPEYBDXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N propyl benzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás ranitidinből és valamilyen bizmut-karbonsav-komplexvegyületből alkotott sók és ezek szolvátjai előállítására.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy ranitidint és egy bizmut-(4-22 szénatomos alifás karbonsav)-komplexvegyületet, ahol az alkalmazott karbonsavak a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karboxilcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot is tartalmaznak hidroxil-szubsztituensként vagy karboxil csoport(ok) részeként, vagy bizmut-(2-8 szénatomos alkilén-diamin-tetraecetsav)-komplexvegyületet megfelelő oldószerben reagáltatunk, majd az így képződött sót az oldatból kinyerjük.
A ranitidin elnevezés az 1 565 966 számú, brit szabadalmi leírásban ismertetettek szerint az N-[2-[[[5[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metíl]-tio]-etil]-N’metil-2-nitro-l,l-etán-diaminra és fiziológiailag elfogadható sóira vonatkozó triviális név. A fenti szabadalmi leírásban szervetlen és szeves savakkal alkotott, fiziológiailag elfogadható sókat ismertetnek. Ilyen sók például a hidro-kloridok, hidro-bromidok, szulfátok, valamint az alifás mono- és dikarbonsavakkal képezett sók, mint például az acetátok, maleátok és fumarátok.
A ranitidin potenciális hisztamin H2 antagonista, ezért hidro-klorid-só formában széleskörűen alkalmazzák olyan esetekben, amikor gyomorsav csökkentés kívánatos. Ilyen betegség például a nyombél- és gyomorfekély, nyelőcső visszafolyás és a Zollinger-Ellison szindróma. A ranitidin ezeken kívül alkalmazható még sebészeti eljárásokban megelőző kezelésre, valamint a közismerten a hisztamin közvetítésével kialakuló allergiás és gyulladásos betegségek esetén is.
Emésztési zavarok és gyomorsav túltengés kezelésére savmegkötőszerként régóta alkalmaznak különböző bizmutsókat és készítményeket, mint például a bizmutcitrátot, bizmut- és ammónium-citrátot, nátrium-bizmutil-tartarátot, savas bizmut-nátrium-tartarátot, savas bizmut oldatot, koncentrált bizmut oldatot, valamint bizmut- és ammónium-citrát oldatot. Ezeket például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetik. Ezeket a bizmut készítményeket alkalmaz-. iák az őket kiszorító hisztamin H2-antagonisták megjelenése előtt az emésztőrendszeri fekélyek kezelésére is.
Mostanában vált nyilvánvalóvá, hogy a szövet eredetű gyomor huruttal, nem fekélyes gyomorsav túltengéssel és hipoklór-hidriával együttjáró Campylobacter pylori a gyomor- és nyombélfekély kialakulásában is szerepet játszik.
A Campylobacter pylori érzékeny a bizmutvegyületekre, mint például a bizmut-szubcitrátra (például trikálium-dicitrát-bizmutátra és a bizmut-szubszalicilátra.
A bizmutból és karbonsavakból, mint például citromsavból vagy borkősavból vagy ezek ammóniavagy alkálifémsóiból számos, a fenti savas komplexvegyületekhez hasonló bizmutvegyület állítható elő.
Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a H2-receptor antagonista ranitidin alapvegyülete a fentiekben ismertetett komplexvegyületekkel sókat alkot, és az így kapott termék előnyös hatású.
Találmányunk a ranitidin és karbonsav-bizmutkomplexvegyületek új sói, valamint ezek szolvátjai előállítási eljárására vonatkozik. Az eljárásban azok a karbonsavak alkalmazhatók, amelyek a ranitidinnel sóképzésre hajlamos komplex vegyületet alkotnak.
A bizmut-karbonsav-komplexvegyületek találmányunk szerinti előállításához azok a karbonsavak alkalmazhatók, amelyek a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karbonsavcsoporton kívül még legalább három funkciós csoportot tartalmaznak. Ez a maradék három, vagy ha több funkciós csoport van, abból három funkcióscsoport, amely lehet karboxil- és/vagy hidroxilcsoport, háromvegyértékű bizmuttal háromértékű bizmutkomplex képződés közben reagál.
Azokban az esetekben, amikor a karbonsav több, optikai és/vagy geometriai izomer formában fordul elő, találmányunk az ezekkel kialakított összes izomerformájú komplexekre, beleértve a racemát és/vagy geometriai izomereket, vonatkozik. Találmányunk tárgyát képezik a szolvátok, például hidrátok is.
A találmányunk szerinti eljárásban a bizmuttal való komplexképzésre alkalmazhatunk citromsavat, borkősavat és etilén-diamin-tetraecetsavat. Alkalmazhatunk propil-citromsavat és agaricinsavat is. Előnyös a borkősav és még előnyösebb a citromsav. Előnyösen alkalmazható az agaricinsav is.
A találmányunk szerinti eljárással például a következő sók állíthatók elő:
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]t i o]-et il] -N ’ -metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- propán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-rnetil]tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin [(R-R R )]2.3- dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát;
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanÍl]-metil]tio]-etil-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi1.2.3- nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát; és
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]tio] -etil] -N ’ -metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-Ν,Ν’ -etándiil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicín]-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-EDTA.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók közül előnyösek az N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex, más néven ranitidin-bizmut-citrát;
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metiI]-2-furanil]-metil]tio]-etil]-N’-metil-2-nitri-l,l-etén-diamin[(R-R*R*)]2.3- dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-tartarát.
A találmányunk szerinti eljárással előállított, további előnyös só az N-[2-[[[5-[(dimetiI-amino)-metil]-2furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi-l,2,3-nonadekán-trikarboxilát-bizmut(3+)-komplex, más néven ranitidin-bizmut-agaricinát.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók közül különösen előnyös a ranitidin-bizmut-citrát.
HU 206 104 Β
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók különösen előnyösen alkalmazhatók az emésztőszervi betegségek, elsősorban az emésztőszervi fekélyek és egyéb gyomor-nyombél megbetegedések, mint például a gyomorhurut és a nem fekélyes gyomorsav túltengés kezelésére.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók a ranitidinnek köszönhetően H2-antagonista valamint a Campylobacter pylori baktérium elleni hatásúak.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók a fentiek mellett citoprotektív hatásúak is. Hatásosak az emberi gyomor pepszinek, különösen a gyomorsav túltengésből eredő fekély kialakulásában szerepet játszó pepszin izozim, a pepszin 1 ellen.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek kiválasztás elleni hatását Heidenhain erszényes kutya hisztamin által serkentett gyomorsav kiválasztása ellen mutatott hatásának in vivő vizsgálatával határoztuk meg. A sók Campylobacter pylori és emberi gyomorsav túltengés elleni hatását in vitro vizsgáltuk. A sók Campylobacterhez hasonló baktériumok elleni hatását menyéteknél is megvizsgáltuk in vivő. A sók citoprotektív hatását patkányoknál vizsgáltuk in vivő, úgy, hogy meghatároztuk az etanol által kiváltott gyomor károsodásra kifejtett gátló hatásukat.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók vízoldhatók, és vizes oldatuk stabil.
A bizmutsók és komplexvegyületek, beleértve azokat a vegyületeket is, amelyek a találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott karbonsavakkal képződnek, normál körülmények között oldhatatlanok. A bizmutcitrát oldhatósága (semleges vízben) például csak 0,2 tömeg/térfogat%, míg a ranitidin-bizmut-citrát 50 tömeg/térfogat%-nál jobban oldódik vízben.
Ennek megfelelően a találmányunk szerinti eljárással előállított sók, mint például a ranitidin-bizmut-citrát tulajdonságai egyértelműen különböznek a ranitidint valamint a bizmut és valamilyen karbonsav által alkotott komplexvegyületet például ekvimoláris arányban tartalmazó, egyszerű elegyek tulajdonságaitól.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók infravörös spektrumuk alapján is megkülönböztethetők a ranitidint, valamint a bizmut és valamilyen karbonsav komplexvegyületet tartalmazó egyszerű elegyektől. A találmányunk szerinti eljárással előállított sók infravörös spektruma nagymértékben különbözik a ranitidint és valamilyen bizmut-citrát-komplexek tartalmazó, egyszerű elegyekétól. A ranitidin- és bizmut-citrát egyszerű fizikai elegyének infravörös spektrumában a fő csúcsok a ranitidin-bizmut-citrát infravörös spektrumából hiányzó 1131, 988 és 603 cm1 hullámhosszon vannak.
Ezeket a sókat a találmányunk szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy ranitidint megfelelő oldószerben, mint például vízben megfelelő bizmut-karbonsavkomplex vegyülettel (például bizmut-citráttal vagy bizmut-ammónium-citráttal) reagáltatjuk, majd a képződött sót az oldattól elválasztjuk.
Találmányunk ranitidin és valamilyen bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatásával nyerhető sók, valamint ezek szolvátjai előállítási eljárására vonatkozik.
Részletesebben találmányunk ranitidin és bizmut-citrát-komplex reagáltatásával nyerhető ranitidin-bizmutcitrát és szolvátjai előállítási eljárására vonatkozik.
A ranitidin és a bizmut-karbonsav-komplex-vegyület reagáltatását előnyösen valamilyen megemelt hőmérsékleten, például 40-100 °C-on végezzük. A reakció befejezése után (például ha az elegy pH méréssel semlegesnek bizonyul és/vagy az oldódás befejeződik) a kapott oldatot vagy szuszpenziót lehűtjük és leszűrjük. A szűrletből a kívánt ranitidint kinyerhetjük bepárlással és extrahálással és az így kapott maradék valamilyen alkohollal, például metanollal vagy etanollal, vagy valamilyen ketonnal, például acetonnal vagy valamilyen éterrel, például dietiléterrel megvalósított eldörzsölésével. A reakcióelegyet közvetlenül is bepárolhatjuk, majd a kapott maradékot extraháljuk és eldörzsöljük. A kívánt sót úgy is kinyerhetjük, hogy a szűrletet szórással szárítjuk vagy a szűrlethez (adott esetben hígítás, például vizes hígítás után) valamilyen kicsapószert (például valamilyen alkoholt, mint például etanolt) adunk valamilyen megemelt hőmérsékleten (például a kicsapószer visszafolyatási hőmérsékletén), amelynek hatására a termék kicsapódik.
Az intermedier bizmut-karbonsav előállítása történhet például a „British Pharmaceutical Codex (1949)” kiadványban ismertetett eljárással. Például valamilyen, megfelelő bizmutsó (például bizmut-oxinitrát) szuszpenziót és egy megfelelő karbonsavat (például citrom- vagy borkősavat) valamilyen oldószerben, például vízben 90100 °C hőmérsékleten a reakció befejeződéséig melegítünk. A reakció befejezését például az jelzi, hogy ha az elegy egy cseppjét híg, vizes ammónium-hidroxid oldathoz adjuk, tiszta oldatot kapunk. A kapott szuszpenziót adott esetben vízzel hígítjuk, és a kívánt bizmut-karbonsav-komplexvegyületet szűréssel kinyeqük.
Bizmut-ammónium-citrátot kívánság esetén előállíthatunk in situ úgy, hogy bizmut-citrátot megfelelő mennyiségű vizes ammóniával kezelünk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sókból az ilyen sókból szokásos, emberek és állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő. Az ilyen, elsősorban szájon át való alkalmazásra szánt készítményeket valamilyen hagyományos eljárással, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóvagy kötőanyag felhasználásával állíthatjuk elő. Előnyös készítmények a tabletták.
A szájon át való kezelésre szánt készítmények lehetnek például tabletták (rágható vagy szopható tabletták) vagy kapszulák. Ezeket a készítményeket valamilyen hagyományos eljárással állíthatjuk elő. A készítmények hagyományos adalékanyagokat, például kötőanyagokat [mint péládul előzselézett kukorica keményítőt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy hidroxi-propil-cellulózt]; töltőanyagokat (például laktózt, mikrokristályos cellulózt vagy kalcium-hidrogén-foszfátot); kenőanyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot vagy szilíciumdioxidot); tapadásgátló szert (például keményítőt vagy nátrium-keményítő glikolátot); vagy nedvesítő szereket (például nátrim-lauril-szulfátot) tartalmazhatnak. A tab3
HU 206 104 B letta készítményeken bevonatokat is kialakíthatunk; a bevonást valamilyen, hagyományos eljárással végezhetjük. A szájon át való alkalmazásra szánt, folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók vagy a használat előtt vízzel vagy egyéb, megfelelő oldószerrel keverendő, száraz termékek. A folyékony készítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat, például szuszpendáló szereket (mint például szorbitot, szirupot, cellulózszármazékokat vagy hidrogénezett étkezési zsírokat); emulgeálószereket (például lecitint vagy akácmézet); nem vizes hordozóanyagokat (például mandulaolajat, olajos észtereket, etil-alkoholt vagy frakcionált növényolajokat); és konzerválószereket (például p-hidroxi-metil- vagy propil-benzoátokat vagy szorbinsavat). Ezek a készítmények szükség szerint tartalmazhatnak puffersókat, ízesítőszereket, színező- és édesítő szereket is.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók emberek belső kezelésére alkalmazott mennyisége egység adagonként 100 mg-1 g, előnyösen 100-800 mg, elsősorban 150-600 mg hatóanyag. A kezelés naponta 14 alkalommal, előnyösen 1-2 alkalommal történhet. A pontos adag meghatározása a betegség súlyosságától és természetétől, valamint a beteg korától és súlyától függően történik,
A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására ismertetjük.
A vegyületek elemzésére alkalmazott vékonyréteg kromatográfiás (tlc) elemzéseket szilícium-dioxidon végeztük; eluálószerként 70:8:1 térfogatarányú diklórmetán: etanol: 0,88 térfogat%-os ammónia oldat elegyet (A rendszer) vagy 25 : 15:4: 2 térfogatarányú etil-acetát: izopropanol: 0,88 térfogaí%-os ammóniaoldat: víz elegyet (B rendszer) és az ultraibolya besugárzásnál a detektálásra jód-platinátot és kálium-permanganátot alkalmaztunk, kivéve ha valamelyik példában másként ismertetjük,
l. előállítási példa
2-Hidroxi-l ,2,3-propán-lrikarbonsav-bizmut(3+)komplex(l: 1) („Bizmut-citrát”) előállítása 80 ml vízben elegyített 22,96 g bizmut-oxinitrátot és
33,60 g citromsavat gyakori keverés mellett melegítettünk 30 percig gőzfürdőn. Az így kapott szuszpenzióból 1 cseppet híg, vizes ammónia oldathoz adtunk, és tiszta oldatot kaptunk. Az elegyet vízzel hígítottuk, leszűrtük, vízzel szabad nitrát- és citromsavmentesre mostuk. A maradékot vákuumban bepároltuk, és így 32,18 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C6H5BiO7x0,ll H2O képlet alapján:
| C% | H% | 0% | Bi% | |
| számított: | 18,01 | 1,32 | 28,44 | 52,2 |
| talált: | 18,08 | 1,34 | 28,80 | 52,0 |
Víztartalom: 0,49% H2O-0,ll mól
2. előállítási példa {R-[R*R* )]-2,3-Dihidroxi-butánsav-bizmut(3+)komplex (2 :1) („Bizmut-tartarát’’) előállítása 50 ml vízben elegyített, 27 g (+)-borkősavat és
8,61 g bizmut-oxinitrátot alkalmankénti keveréssel melegítettünk 90-100 °C hőmérsékleten 30 percig. Az így kapott termék kis részét híg, vizes ammónia oldathoz adtuk, és az abban teljesen feloldódott. Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd leszűrtük, a szűrletet addig mostuk vízzel, amíg a vízben oldható anyagokat el nem távolítottuk. A kapott maradékot vákuumban 70-80 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így 14,78 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C8H9Bi.xOl2x0,43 H2O képlet alapján:
| C% | H% | 0% | Bi% | |
| számított: | 18,70 | 1,93 | 38,70 | 40,7 |
| talált: | 18,44 | 1,81 | 39,04 | 40,0. |
| Víztartalom: | 1,54% H2O | = 0,43 mól. |
3. előállítási példa
2-Hidroxi-l ,2,3-nonadekán-trikarbonsav-bizmut(3+)komplex (1 : 1) („Bizmut-agaricinát”) előállítása ml vízben elegyített, 9,15 g (-)-2-hidroxi-l,2,3-nonadekán-trikarbonsavat (agaricinsav) és 5,74 g bizmutoxinitrátot melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten 4 órán át. A savas elegyet leszűrtük, a maradékot a szűrlet semlegességéig mostuk vízzel. Az így kapott maradékot 3x50 ml, forró metanollal jól átmostuk, majd megszárítottuk. így 12,286 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C22H37BiO7x0,l Ο^ΗήθΟ^χΟ,ΙΙ H2O képlet alapján:
| C% | H% | 0% | Bi% | |
| számított: | 43,63 | 6,24 | 18,76 | 31,4 |
| talált: | 43,52 | 6,34 | 18,49 | 31,0. |
| Víztartalom: | 0,31% H2C | 1 = 0,11 mól. |
4. előállítási példa
Ν,Ν’-1,2-Etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-glicin]bizmut(3+)komplex (1:1) („Bizmut-EDTA”) előállítása
100 ml vízben elegyített 20,09 g bizmut-oxinitrátot és 17,57 g N,N’-l,2-etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)glicint] (EDTA) melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten, 2 órán át. A forró szuszpenziót leszűrtük, a maradékot 4x70 ml vízzel, 90-95 °C hőmérsékleten újra melegítettük a szilárd anyag majdnem teljes feloldásáig. A szuszpenziót mindegyik extrahálásnál leszűrtük, és az erősen savas szűrleteket vákuumban körülbelül 70 ml-re pároltuk. Az extrahálásokból kapott elegyet lehűtöttük 18 °C-ra, és a kivált csapadékot leszűrtük, és hideg vízzel, majd etanollal és éterrel szabad salétromsavmentesre mostuk, ezután megszárítottuk. így 18,52 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
Elemanalízis a C19H13BiN2O8x04 H2O képlet alapján:
| C% | H% | N% | 0% | Bi% | |
| Számított: | 23,68 | 2,78 | 5,52 | 26,81 | 41,2; |
| Talált: | 23,27 | 2,49 | 5,41 | 26,43 | 41,0. |
| Víztartalom: 1,819% H2O = 0,5 mól. |
1. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil] -tio]-etil] -N’ -metil-2-nitro-l ,1 -etén-diamin-2hidroxi-1,2,3 -propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása
HU 206 104 Β ml vízben elegyített 20,8 g bizmut-citrátot és 1,57 g
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamint (ranitidin) addig melegítettünk 90—95 °C hőmérsékleten míg az elegy pH papírral mérve semleges nem lett az oldat (körülbelül 15 perc). Az elegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, és a nem reagált (0,657 g) bizmut-citrátot leszűrtük. A szűrletet vákuumban szárazra pároltuk, és így kemény gumiszerű terméket kaptunk. A termékhez 50 ml metanolt adtunk, és az így kapott anyagot szárazra pároltuk, és a maradékhoz 70 ml metanolt adtunk, melegítettük, majd lehűtöttük. A termék felületéről leöntöttük a felszínen lévő, opálos folyadékot, a maradékot 50 ml metanollal porrá dörzsöltük, és a szuszpenziót leszűrtük. A maradékot metanollal mostuk, és megszárítottuk. így 1,98 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
T/c elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmut-citrát Rf = 0.
Elemanalízis a CI9H27BiN4O10S, 0,1 C6H5BiO7,
0,16 C2H5O7H, 0,48 H2O képlet alapján:
C% H% N% 0% S% Bi%
Számított: 31,14 3,86 7,29 23,65 4,17 29,9;
Talált: 30,67 3,97 7,10 23,60 3,97 29,0.
Víztartalom: 1,06% H2O=0,48 mól.
NMR elemzés: 0,16 mól etanol.
2. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-mtro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-I,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex(l: 1:1) („Ranitidin-biz/nut-citrát ) előállítása 15 ml vízben elegyített bizmut-citráthoz annyi,
0,88 térfogat%-os, vizes ammónia oldatot adtunk, hogy a szilárd anyag feloldódjon. Az oldatot Hyflo szűrőn leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk. Az oldatot 5x70 ml vízben felvettük, majd vákuumban addig pároltuk, amíg a maradék gözterében lévő gőz már nem volt lúgos (mérés 1-14 skálájú pH papírral). A kapott maradékot feloldottuk 30 ml vízben, és 3,14 g ranitidint adtunk hozzá, és az így kapott oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A vízben oldható maradékot 16x80 ml vízben felvettük, és addig pároltuk, amíg a gőz már nem volt lúgos. A kapott maradékot forgó rendszerű vákuum bepárlóban, 80-90 °C hőmérsékleten szárazra pároltuk, és a porformájú maradékot éterrel felvettük, majd finoman elporítottuk, és leszűrtük. A kapott terméket megszárítottuk, és így 6,814 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
A tennék elemzési eredményei:
Tlc (A rendszer): ranitidin Rf=0,3 bizmut-citrát Rf=0.
NMR (DMSO-d6): 2,57 (2H, d, CH2CO 1/2 AB-je),
2,8-2,9 (m, CH3NH, CH2CH2S és CH2CO 1/2 ABje), 2,87 (s, (CH3)2N+), 3,47 (2H, t, CH2CH2NH),
3,86 (2H, s, CH2S), 4,35 (2H, s, CH2N+), 6,10 és
6,67 (2H d + d furán = CH’s)
IR,™ (Nujol) 3454 (-OH), 3267 és 3200 (-NH-), és
1620,1570 és 1260(-NHC(=CHNO2)NH-+-CO2-)cm-'.
Elemanalízis a C13H22N4O3SxC6H5BiO7x0,34 H2O képlet alapján:
| C% | H% | N% | 0% | S% | Bi% | |
| számított: | 31,75 | 3,88 | 7,80 | 23,02 | 4,46 | 29,1; |
| talált: | 31,54 | 4,04 | 8,02 | 23,31 | 4,32 | 28,0. |
Víztartalom: 0,85% H2O = 0,34 mól.
3. példa
N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]’ tio]-etil]-N’-metil]-2-nitro-l,1-etén-diamin-2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+[komplex (1:1:1) („Ranitidin-bizmut-citrát”) előállítása ml vízben elegyített 44,0 g ranitidint és 40,0 g bizmut-citrátot melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten, 3 órán át. Az opálos oldatot leszűrtük, 20 ml vízzel hígítottuk, és 23 perc alatt 2,4 liter ipari, denaturált alkoholt (IMS) adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót 15 percig melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A kapott csapadékot szűrtük, 2x200 ml IMS-sel mostuk, és vákuumban, 40 °C hőmérsékleten megszárítottuk.
így 63,0 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf =0,49 bizmutcitrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
4. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2hidroxi-l,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut(3+)komplex előállítása ml, 1 mólos vizes ammónia oldatot és 92 ml vizet tartalmazó elegyben szuszpendált 55,7 g bizmut-nitráthoz hozzáadtunk 44,0 g ranitidint. A szuszpenziót 90 °C hőmérsékleten melegítettük 5 percig, és a kapott, opálos oldatot leszűrtük, és 10 ml vízzel hígítottuk. A 195 ml-re hígított oldatból szóró szárítással nyertük ki a 10,3 g, cím szerinti terméket.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (B. rendszer): ranitidin Rf=0,49 bizmutcitrát Rf = 0 detektálás: ultraibolya, jód.
5. példa
N-[2-[[[5-[ (Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-2,2-etén-metil]-diamin[R(R*R)]-2,3-dihidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)komplex(1:1:1) („Ranitidin-bizmut-tartarát) előállítása ml vízben szuszpendált 2,02 g bizmut-tartaráthoz 5,02 g ranitidint adtunk, és az elegyet keverés mellett enyhén melegítettük feloldódásig. Az oldatot Hyflo-n leszűrtük, az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, így vastag, gumiszerű anyagot kaptunk, amelyből további bepárlással habos szilárd anyag képződött. Ezt az anyagot 3x50 ml metanolban oldottuk, majd újra bepároltuk, és a gumiszerű maradékot 3x50 ml, forró metanollal extraháljuk. A kapott, fél-szilárd maradékot addig dörzsöltük 20 ml metanollal, amíg krémszínű szuszpenzió keletkezett, amelyet leszűrtünk. A maradékot 20 ml metanollal finom szusz5
HU 206 104 Β penzióvá dörzsöltük, majd leszűrtük, és a maradékot metanollal, majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 1,853 g, cím szerinti terméket kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A redszer): ranítidin Rf=0,35 bizmut-tartarát Rf = 0
IRmax (KBr): 3600-2000 (komplex sáv sorozat, -NH+ -OH), 1750-1500 (sáv sorozat, -NHC(=CHNO2)NH- + -CO2- + -CO2H), és 1233 (-NHC-CHNO^NH-) cm1.
Elemanalízis a CI3H22N4O3SxC4H3O6Bix0,33
CgH9BiO12x0,15 CH3OH képlet alapján:
| C% | H% | N% | 0% | S% | |
| számított: | 28,22 | 3,42 | 6,65 | 24,90 | 3,81 |
| talált: | 28,03 | 3,59 | 6,84 | 24,85 | 3,87, |
NMR elemzés: 0,15 mól metanol.
6. példa
N-[2-[[[5-[(Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-tio]etilJ-N’-metil-2-nitro-l ,1 -etén-metilj-diamln^-hidroxi-l^^-nonadekán-trikarboxilát-bizmutf^lkomplex(l: 1:1) („Ranltidln-blzmut-agarlcinát”) előállítás ml vízben elegyített 4,26 g bizmut-agaricinátot (amely 0,1 mól agaricinsavat és 0,11 mól vizet tartalmaz) és 3,77 g ranítidint melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten 4 órán át. Az oldathoz 15 ml vizet adtunk, és tovább melegítettük 1 órán át. Az opápos folyadékot Hyflo-n forrón leszűrtük, és a szűrletet etanol hozzáadása után szárazra pároltuk. A kapott gumis maradékot 3x30 ml etanolból újra bepároltuk, és így gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 50 ml etanolban oldottuk, és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároltuk, és ismét gumiszerű anyagot kaptunk. Ezt 70 ml forró acetonnal összekevertük, majd 10 percig melegítettük, és a felszínen lévő folyadékot leöntöttük. Ezt az eljárást megismételtük, a kapott félszilárd anyagot 50 ml acetonnal mostuk, és így finom szuszpenziót kaptunk. Ezt leszűrtük, a maradékot jól átmostuk acetonnal, és így 4,69 g, bamássárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf=0,35 bizmutagaricinát/agaricinsav Rf=0.
15:5:1:1 térfogatarányú kloroform: metanol : ecetsav: víz rendszer: ranitidin Rf=0,3 detektálás: ultraibolya, jód-platinát, kálium-permanganát és bróm-krezol zöld folt; és agaricinsav
Rf = 0,6, detektálás: bróm-krezol zöld folt.
Elemanalízis a C35H59N4OI0SBix0,05 C22H40O7x0,5 H2O képlet alapján:
| C% | H% | N% | 0% | S% | |
| számított: | 44,85 | 6,46 | 5,80 | 17,96 | 3,32 |
| talált: | 45,37 | 6,50 | 5,36 | 17,43 | 3,01 |
víztartalom: 1,04% H2O = 0,5 mól.
7. példa
N-[2-[[[5-[ (Dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-tio]etil]-N’-metil-2-mtro-l,l-etén-metil]-diamin-N,N'etán-diil-bisz[N-(karboxi-metil)-gllcin]-bizmut(3+)komplex (1:1 :1) ( „Ranitidin-bi-mut-EDTA”) előállítása ml vízhez 2,99 g bizmut-EDTA-t és 2,2 g ranitidin t adtunk, és az elegyet a komponensek feloldódásáig melegítettük. A keletkezett, kis mennyiségű csapadékot Hyflo-n leszűrtük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot 2x15 ml metanolból újra bepároltuk. A maradékot feloldottuk 20 ml forró metanolban,és az oldatot Hyflo-n leszűrtük. A szűrletet szárazra pároltuk, és a kapott, fél-szilárd anyagot 10 ml metanolban oldottuk. Az oldatot lehűtöttük, így az oldatból olajos anyag vált ki. Ezt követően az elegyet 60 órán át hagytuk állni, és így fehér, szilárd anyag keletkezett, amelyet leszűrtünk, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanolban újra szuszpendáltuk, leszűrtük, és a maradékot metanollal mostuk. A szilárd anyagot etanollal újra szuszpendáltuk, leszűrtük, a maradékot etanollal majd éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 3,786 g, cím szerinti vegyületet kaptunk.
A termék elemzési eredményei:
Tlc elemzés (A rendszer): ranitidin Rf = 0,35 bizmutEDTARf=0
Elemanalízis a C]3H22N4O3SxC10H13BiN2OgxH2O képlet alapján:
C% H% N% S% Bi%
Számított: 33,26 4,49 10,12 3,86 25,2;
Talált: 33,57 4,45 10,09 3,70 24,0.
Víztartalom: 2,24 H2O =1,0 mól.
A következő A-D példákban a hatóanyagként elsősorban ranitidin-bizmut-citrátot tartalmazó gyógyszerkészítmények találmányunk szerinti előállítási eljárását mutatjuk be.
A) példa
Tabletta készítmény előállítása
Tablettákat állítottunk elő közvetlen préseléssel vagy nedves granulálással a következőkben ismertetésre kerülő összetevőkből és eljárással.
A tabletták bevonhatók megfelelő filmképző anyagokkal, mint például hidroxi-propil-cellulózzal. A bevonásra valamilyen, hagyományos eljárást alkalmazhatunk, í) Közvetlen préselés
A tabletta készítmény a következő anyagokat tartalmazza:
| Komponens | mg/tabletta |
| hatóanyag | 380 |
| laktóz | 145 |
| mikrokristályos cellulóz | 140 |
| térhálósított poli(vinil- | |
| pirrolidon) | 28 |
| magnézium-sztearát | 7 |
| Préselt tömeg | 700 |
| A hatóanyagot, a mikrokristályos cellulózt, a laktózt |
és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 500 μτη-es szitán leszitáltuk, és megfelelő keverő berendezésben összekevertük. A magnézium-sztearátot 250 μιη-es szitálás után adtuk hozzá a keverékhez. A keveréket ezután megfelelő nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
HU 206 104 Β ii) Nedves granulálás
A tabletta készítmény a következő anyagokat tartalmazza:
| Komponens | mgltabletta |
| hatóanyag | 380 |
| laktóz | 215 |
| előzselézett keményítő | 70 |
| térhálósított poli(vinil-' | |
| pirrolidon) | 28 |
| magnézium-sztearát | 7 |
| Préselt tömeg | 700 |
| A hatónayagot, a laktózt, és az előzselézett keményt- |
tőt összekevertük, és vízzel granuláltuk. A nedves masszát megszárítottuk, és megőröltük. A magnéziumsztearátot és a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t 15 250 gm-es szitán leszitáltuk, majd a granulátummal összekevertük. A kapott keveréket megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
B) példa
Szopogatható!rágható tabletta előállítása Tabletta készítményeket állítottunk elő a következő eljárásokkal:
i) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk elő:
Komponens mgltabletta hatóanyag 380 poli(vinil-pirrolidon) 28 édesítő/ízesítő szer kívánság szerint magnézium-sztearát 7 mannitol; kiegészítő mennyiség: 700 mg-ra préselt tömeg 700
A hatóanyagot, az édesítő/ízesítő szert és a mannitolt összekevertük, és a poli(vinil-pirrolidon)-nal granuláltuk. A masszát megszárítottuk, megőröltük, és összekevertük a 250 gm-es szitán átszitált magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumot megfelelő tabletta nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
ii) A tablettákat a következő anyagokból állítottuk elő:
Komponens mg/tabletta
Hatóanyag 380 hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 magnézium-sztearát 7 ízesítő szer kívánság szerint xilitol; kiegészítő mennyiség: 700 mg-ra
Préselt tömeg 700
A hatóanyagot, a xilitolt, és az ízesítő szert összekevertük, majd vizes etanolban oldott hidroxi-propil-metil-cellulózzal granuláltuk. A granulátumot megőröltük, magnézium-sztearáttal (250 gm-es szitán átszitálva) összekevertük, és megfelelő nyomó berendezéssel tablettákká préseltük.
C) példa
Kapszulái készítmény előállítása
Kapszulás készítményt állítottunk elő a következő eljárásokkal:
i) Az előállítást a következő anyagokból végeztük:
Komponens mg! kapszula hatóanyag 380 előzselézett keményítő 65 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 450
A hatóanyagot és az előzselézett zselatint 500 gm-es szitán leszitáltuk, összekevertük, majd az így kapott keveréket összekevertük az előzőleg 250 gm-es szitán leszitált magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
ii) Az előállítást a következő anyagokból végeztük: Komponens mg/kapszula hatóanyag 380 laktóz 75 poli(vinÍl-pirrolidon) 20 térhálósított polifvinilpirrolidon) 20 magnézium-sztearát 5 töltőtömeg 500
A hatóanyagot és a laktózt összekevertük, és a keveréket poli(vinil-pirrolidon) oldattal benedvesítettük. A kapott masszát megszárítottuk, megőröltük, majd öszszekevertük a térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-nal és a magnézium-sztearáttal (250 gm-es szitán leszitálva). A kapott keveréket megfelelő méretű, kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
D) példa
Szájon át alkalmazandó szirup előállítása A szirupot a következő összetevőkből állítottuk elő: Komponens mennyiség (mg) hatóanyag 380 hidroxi-propil-metil-cellulóz 45 propll-hidroxi-benzoát 1,5 butil-hidroxi-benzoát 0,75 szacharin-nátrium 5 szorbitol oldat 1,0 ml megfelelő puffer anyagok szükség szerint megfelelő ízesítő szerek kívánság szerint ionmentes víz, kiegészítő mennyiség 10,0 ml-re A hidroxi-propil-metil-cellulózt és a hidroxi-benzoátokat egy adag forró vízben szuszpendáltuk, majd az oldatot hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az ömledékszerű oldathoz ezután hozzáadtuk a szacharin-nátriumot, az ízesítő szereket és a szorbitol oldatot. A maradék vízben feloldottuk a hatóanyagot, majd ezt az ömledékszerű oldathoz adtuk. A pH stabil tartományban való beállítására szükség szerint megfelelő puffer oldatokat alkalmaztunk. Az oldatot ezután a megfelelő térfogatúra hígítottuk, majd leszűrtük, és megfelelő edényekbe töltöttük.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás ranitidinből és egy bizmut-karbonsavkomplexvegyületből (ahol a 4-22 szénatomos alifás karbonsavak a ranitidinnel való sóképzéshez szükséges karboxil-csoporton kívül még legalább három hidroxifunkciós csoportot is tartalmaznak hidroxil-szubsztitu55HU 206 104 Β enseként vagy karboxil csoportok) részeként), vagy ranitidinből és bizmut-(2-8 szénatomos alkién-diamintetraecetsav)-komplexvegyületből alkotott sók és ezek szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a ranitidint és egy megfelelő bizmut-komplexvegyületet megfelelő oldószerben reagáltatjuk, majd az így képződött sót az oldatból kinyerjük. (Elsőbbsége: 1988.07. 18.)
- 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást megemelt hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 18.)
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 40-100 °C hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsavként citromsavat, borkősavat, etilén-diamin-tetraecetsavat, propil-citromsavat vagy agaricinsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.03.01.)
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsavként citromsavat vagy borkősavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.07. 18.)
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy, hogy karbonsavként citromsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
- 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, az N-[2-[[[5-[(dimetil-arnino)-metil]-2-furanil]-metil]tio]-etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-2-hidroxi-l ,2,3-propán-trikarboxilát-bizmut (3+)- komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 18.)
- 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin-[(R-R*R*)]2,3-di-hidroxi-bután-dioát-bizmut(3+)-komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
- 10. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]etil]-N’-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-2-hidroxi-1,2,3nonadekán-trikarboxilát-bizmut (3+)-komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 17.)
- 11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, N-[2-[[[5-[(dimetil-amino)-metil]-2-furanil]-metil]-tio]eti I]-N’-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin-N,N’-etán-diilbisz[N-(karboxi-metil)-glicin]-bizmut(3+)komplex és szolvátjai előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.18.)
- 12. Eljárás gyomorsav szekréciót csökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított ranitidin-bizmut-karbonsav-komplexet a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 18.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888817098A GB8817098D0 (en) | 1988-07-18 | 1988-07-18 | Chemical compounds |
| GB898904686A GB8904686D0 (en) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52082A HUT52082A (en) | 1990-06-28 |
| HU206104B true HU206104B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=26294175
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893595A HU206104B (en) | 1988-07-18 | 1989-07-17 | Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU95P/P00186P HU211173A9 (en) | 1988-07-18 | 1995-06-12 | Ranitidine derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00186P HU211173A9 (en) | 1988-07-18 | 1995-06-12 | Ranitidine derivatives |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008256A (hu) |
| JP (1) | JP2523185B2 (hu) |
| KR (1) | KR0122598B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022626C (hu) |
| AT (1) | AT398200B (hu) |
| AU (1) | AU632052B2 (hu) |
| BE (1) | BE1003254A5 (hu) |
| CA (1) | CA1332610C (hu) |
| CH (1) | CH679582A5 (hu) |
| CY (1) | CY1650A (hu) |
| DE (1) | DE3923638C2 (hu) |
| DK (1) | DK168381B1 (hu) |
| EG (1) | EG19368A (hu) |
| ES (1) | ES2014175A6 (hu) |
| FI (1) | FI90538C (hu) |
| FR (1) | FR2634122B1 (hu) |
| GB (1) | GB2220937B (hu) |
| GR (1) | GR1000431B (hu) |
| HK (1) | HK61392A (hu) |
| HU (2) | HU206104B (hu) |
| IE (1) | IE61076B1 (hu) |
| IL (1) | IL91005A (hu) |
| IT (1) | IT1231481B (hu) |
| LU (2) | LU88722I2 (hu) |
| MX (1) | MX174145B (hu) |
| MY (1) | MY104055A (hu) |
| NL (2) | NL192604C (hu) |
| NO (2) | NO176319C (hu) |
| NZ (1) | NZ229958A (hu) |
| PL (1) | PL162391B1 (hu) |
| PT (1) | PT91188B (hu) |
| SE (1) | SE468715B (hu) |
| SG (1) | SG51992G (hu) |
| YU (1) | YU47021B (hu) |
| ZW (1) | ZW8689A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0282132B1 (en) * | 1987-03-09 | 1992-09-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| AU641903B2 (en) * | 1988-10-26 | 1993-10-07 | Glaxo Group Limited | Carboxylic acid derivatives |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009240D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5843482A (en) * | 1990-07-20 | 1998-12-01 | Tillotts Pharma Ag | Products and processes for the treatment of the alimentary canal |
| GB9019875D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5192752A (en) * | 1991-01-14 | 1993-03-09 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions containing colloidal bismuth subcitrate |
| US5128140A (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-07 | The Procter & Gamble Company | Swallowable pharmaceutical compositions |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE69228738D1 (de) * | 1991-12-06 | 1999-04-29 | Glaxo Group Ltd | Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen oder Analgesie, die Ranitidin Wismuth Citrat und einen NSAID enthalten |
| ES2094567T3 (es) * | 1992-10-27 | 1997-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la 4-quinolinilo con actividad anti-helicobacter. |
| AU1671295A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Lauteral Limited | Combinations of ranitidine hydrochloride-form 1 and bismuth compounds |
| CA2211873A1 (en) * | 1995-01-26 | 1996-08-01 | Michael Droege | Bismuth compounds |
| GB9501560D0 (en) | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| RU2131264C1 (ru) * | 1996-06-04 | 1999-06-10 | Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им.Н.А.Семашко | Противоязвенное средство в виде таблеток и способ его получения |
| EP1035192A1 (de) * | 1999-01-26 | 2000-09-13 | Stefan Graichen | Additiv für einen Kühlschmierstoff |
| CN1102585C (zh) * | 1999-04-28 | 2003-03-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 雷尼替丁枸橼酸铋盐的制备方法 |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| CN100402514C (zh) * | 2006-08-01 | 2008-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| CN101484132A (zh) * | 2007-07-09 | 2009-07-15 | 柏树制药公司 | 具有合意口味的雷尼替丁制剂 |
| CN102408398B (zh) * | 2011-09-20 | 2012-12-05 | 江苏汉斯通药业有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| US9731999B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-08-15 | Iqbal Gill | Chemical admixtures for hydraulic cements |
| ES2426539B1 (es) * | 2012-04-18 | 2014-09-09 | Dr Healthcare España, S. L. | Uso de la diaminooxidasa para el tratamiento o la prevención del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (adhd) |
| CN103896888B (zh) * | 2014-03-28 | 2015-11-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 |
| EP2929884A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
| WO2015169957A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists |
| CN107382921B (zh) * | 2017-07-28 | 2025-04-18 | 常州兰陵制药有限公司 | 制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| FR2531706A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | Benzamides, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| BE905235A (fr) * | 1986-08-05 | 1986-12-01 | Hasunor Ag | Ascorbates antagonistes des recepteurs h2 et leur procede de preparation. |
| IT1215325B (it) * | 1987-01-07 | 1990-02-08 | Barisintex Sa | Composti antagonisti di recettori -h2 e procedimento per la loro preparazione. |
| IL85472A (en) * | 1987-03-09 | 1991-06-30 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions for treating gastrointestinal disorders |
| EP0282132B1 (en) * | 1987-03-09 | 1992-09-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions and their use for treating gastrointestinal disorders |
| DE3710462A1 (de) * | 1987-03-30 | 1988-10-13 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes |
| GB9004328D0 (en) * | 1990-02-27 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1989
- 1989-07-14 CH CH2647/89A patent/CH679582A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 BE BE8900773A patent/BE1003254A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 IL IL9100589A patent/IL91005A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 LU LU88722C patent/LU88722I2/fr unknown
- 1989-07-17 EG EG34289A patent/EG19368A/xx active
- 1989-07-17 AT AT0172889A patent/AT398200B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NZ NZ229958A patent/NZ229958A/xx unknown
- 1989-07-17 GB GB8916288A patent/GB2220937B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 LU LU87557A patent/LU87557A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 YU YU142789A patent/YU47021B/sh unknown
- 1989-07-17 ZW ZW86/89A patent/ZW8689A1/xx unknown
- 1989-07-17 MX MX1682989A patent/MX174145B/es unknown
- 1989-07-17 CN CN89104959A patent/CN1022626C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 SE SE8902550A patent/SE468715B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 ES ES8902517A patent/ES2014175A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 MY MYPI89000969A patent/MY104055A/en unknown
- 1989-07-17 IE IE230989A patent/IE61076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DK DK351789A patent/DK168381B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 DE DE3923638A patent/DE3923638C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 JP JP1184402A patent/JP2523185B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 PL PL28062889A patent/PL162391B1/pl unknown
- 1989-07-17 IT IT8948196A patent/IT1231481B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-07-17 GR GR890100454A patent/GR1000431B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NL NL8901840A patent/NL192604C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 CA CA000605843A patent/CA1332610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 FI FI893448A patent/FI90538C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 NO NO892936A patent/NO176319C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 AU AU38178/89A patent/AU632052B2/en not_active Ceased
- 1989-07-17 PT PT91188A patent/PT91188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-17 FR FR8909575A patent/FR2634122B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-17 US US07/380,378 patent/US5008256A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-17 HU HU893595A patent/HU206104B/hu unknown
- 1989-07-18 KR KR1019890010213A patent/KR0122598B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-09 SG SG519/92A patent/SG51992G/en unknown
- 1992-08-13 HK HK613/92A patent/HK61392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 CY CY1650A patent/CY1650A/en unknown
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00186P patent/HU211173A9/hu unknown
-
1997
- 1997-12-18 NL NL970046C patent/NL970046I2/nl unknown
-
1998
- 1998-02-05 NO NO1998007C patent/NO1998007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206104B (en) | Process for producing furan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| DE68913137T2 (de) | Carbonsäure-Derivate. | |
| JPH04217676A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| JPH05117259A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| RU2114857C1 (ru) | Соли, образованные ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, и фармацевтический препарат | |
| SI8911427A (sl) | Postopek za pripravo soli ranitidina z bizmutovimi kompleksi karboksilnih kislin | |
| SK21690A3 (en) | Ranitidine complex salt, a method of producing same and a pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH01121273A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の多形体 | |
| DD291554A5 (de) | Verfahren zur herstellung von salzen eines furanderivates | |
| BG61302B1 (bg) | n-(3-(3-(1-пиперидинилметил)фенокси)пропил)хидроксиацетамид 1,2,3-пропентрикарбоксилат бисмут /3+/комплекс и метод за получаването му |