FI87766B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87766B FI87766B FI871733A FI871733A FI87766B FI 87766 B FI87766 B FI 87766B FI 871733 A FI871733 A FI 871733A FI 871733 A FI871733 A FI 871733A FI 87766 B FI87766 B FI 87766B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aminophenyl
- benzamide
- prepared
- mmol
- therapeutic
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- -1 β-hydroxypropionyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- PDIUABUNWQVIMK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(2-methylpropanoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N PDIUABUNWQVIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFDVMOUXHKTCDO-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical class NC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 RFDVMOUXHKTCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KGNZJZLBTPEFLT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(NC(=O)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KGNZJZLBTPEFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFNDQYDWGWTBN-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-(2-nitrophenyl)-4-phenylmethoxybenzamide Chemical compound C=1C=C(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OIFNDQYDWGWTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJYWSPXTBILEEP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropanoylamino)-n-(2-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NJYWSPXTBILEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMWFUEUNNVEJQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropanoylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OMWFUEUNNVEJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUNZCBPXJOXUAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylmethoxypropanoylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 ZUNZCBPXJOXUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- MGEOFEUSYZPNQV-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitrophenyl)-4-(3-phenylmethoxypropanoylamino)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 MGEOFEUSYZPNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGNRXDOYOEFKR-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCOCC1=CC=CC=C1 XJGNRXDOYOEFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDHHONJAVMPJA-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-n-(2-nitrophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IUDHHONJAVMPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZIAFWOWTIWLQRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-4-(methylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N ZIAFWOWTIWLQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 87766
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-( 2'-aminofenyyli )-bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien N-(2'-amino-5 fenyyli)bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi. Näitä yh disteitä voidaan käyttää lääkeaineina kasvainsairauksien torjuntaan.
DE-hakemusjulkaisussa 3 305 755 esitetään yhdisteet, joilla on yleinen kaava I
10 R1HNv/==\ M /~V*NHR3 (I) 15 jossa R1, R2 ja R3 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat vety tai metyyliryhmä, tehokkaiksi aineiksi hoidettaessa pahanlaatuisia, nopeasti lisääntyviä ja autoimmuuneja sairauksia. Erityisen tehokkaita ovat 4-amino-N-(2'-20 aminofenyyli)bentsamidi ja sen N-monometyylijohdannaiset.
Yllättäen havaittiin nyt, että aikaisemmin farmakologisesti oleellisena pidetty, emäksinen p-aminofunktio ei ole vastuussa tällaisten yhdisteiden terapeuttisesta tehosta, ja lisäksi sen puuttuminen tai sen kemiallinen 25 muuttaminen neutraalisti reagoiviksi ryhmiksi substituu-:·. tiolla tai sen korvaaminen ei-emäksisillä ryhmillä johtaa tehokkaisiin yhdisteisiin, joiden siedettävyys on parempi.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä uusien N-(2'-aminofenyyli)bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi, 30 joilla voidaan hoitaa pahanlaatuisia, nopeasti leviäviä ja autoimmuuneja sairauksia ja joilla on yleinen kaava II
: 0 NH
S- .0!TQ
2 87766 jossa R on substituoitumaton tai hydroksyylillä substi-tuoitu Ci-^-asyyliaminoryhmä.
Tällöin ovat edullisia yhdisteet kuten 1) 4-asetamino-N-( 2' -aminofenyyli )bentsamidi 5 2) 4-isobutyryyliainino-N- (2' -aminof enyyli) - bentsamidi 3) 4-formyyliamino-N-( 2'-aminofenyyli)bentsamidi 4) 4-(β-hydroksipropionyyli)amino-N-(2'-aminofenyyli )bentsamidi 10 5) 4-glykoloyyliamino-N-(2’-aminofenyyli)bentsami di.
4-asyyliaminoyhdisteet 1 - 5 ja muut edellä esitetyt kaavan II mukaiset N-(2'-aminofenyyli)bentsamidijohdannaiset ovat uusia yhdisteitä. Tunnettu on kuitenkin 15 yhdiste, jossa R on H (Beilstein 13, HW, s. 20), vaikkakaan sille ei ole tähän mennessä esitetty farmakologista tehoa.
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdisteet, joilla on 20 yleiset kaavat lila ja b
X
0COA h2n Λ.
' - 25 a) 5) joissa -COA on reaktiivinen happoryhmä, R merkitsee samaa kuin edellä ja X on suojaryhmällä varustettu aminoryhmä tai nitroryhmä, saatetaan reagoimaan keskenään sinänsä 30 tunnetulla tavalla ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava (IV)
> ' X
11 (IV) s £r "Ό 3 87766 jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään tai muutetaan suojaryhmän lohkaisulla vastaavaksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan lila mukaisen yhdisteen saattaminen reagoi-5 maan kaavan IIIb yhdisteen kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Reaktiivisena happoryhmänä -COA voidaan käyttää ennen kaikkea happohalogeniditähteitä, -anhydri-ditähteitä tai -imidatsoliditähteitä tai esteriryhmiä, jotka mahdollistavat reaktion aminoryhmien kanssa. Siten A 10 tarkoittaa edullisesti halogeenia, imidatsolyyli-, asyyli-oksi- tai alempaa alkoksiryhmää.
Suojaryhminä X voidaan käyttää peptidikemiassa yleisiä ryhmiä, kuten esimerkiksi bentsyyli- tai karbo-bentsoksiryhmää.
15 Pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä sopivia katalysaattoreita (platina tai palladium) vedyllä siten, että toisaalta vapaat nitroryhmät pelkistyvät primäärisiksi aminoryhmiksi ja toisaalta aminoryhmissä olevat suo-jaryhmät lohkeavat hydrogenolyyttisesti.
20 Keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikuttavina aineina toimivia yhdisteitä käytetään edullisesti farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää vaikuttavat aineet vapaina tai seoksena toisen farmaseuttisen orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen kantaja-25 aineen kanssa, joka soveltuu annosteltavaksi paikallisesti, suolensisäisesti (esimerkiksi suun kautta tai peräsuo-____ Ien kautta) tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta (lihaksen sisäisesti tai laskimon kautta). Näiden valmistukseen sopivat sellaiset aineet, jotka eivät reagoi näiden 30 uusien yhdisteiden kanssa, kuten esimerkiksi gelatiini, laktoosi, tärkkelys, stearyylialkoholi, magnesiumstearaat-ti, talkki, kasviöljyt, bentsyylialkoholi, fenyyliglykoli, vaseliini tai muut lääkeainekantajat.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla tabletteina, : 35 rakeina, kapseleina, peräpuikkoina, voiteina, rasvoina tai 4 87766 nestemäisinä kuten suspensioina tai emulsioina. Ne on mahdollisesti steriloitu ja/tai ne sisältävät mahdollisesti apuaineita kuten säilytys-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, liuotuksen apuaineita tai suoloja muut-5 tamaan osmoottista painetta tai puskuria. Ne voivat sisältää myös muita vaikuttavia aineita.
Käytettävä annos riippuu hoidettavasta sairaustapauksesta ja yksilöllisistä tekijöistä.
Yleisesti käytetään annoksia 10 - 300 mg, erityi-10 sesti 20 - 50 mg. Erityistapauksissa voi yksittäisannos olla myös korkeampi.
Esimerkki 1 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 30 g (0,1 mol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-asetyyliamino-15 bentsamidia hydrataan standardiolosuhteissa THFtssä
Pd/C:lla (10 %). Katalyytti poistetaan, suodos haihdutetaan noin 1/4 tilavuuteen Ja saostunut sakka erotetaan imusuodatuksella. Haluttaessa voidaan tuote uudelleenki-teyttää metanoli/THF-seoksesta (1:1).
20 Saanto: 18,6 g (69 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 243,7 °C
Lähtöaineena käytettävä N-(2'-nitrofenyyli)-4-ase-tyyliaminobentsamidi valmistetaan seuraavasti: 41,3 g (0,33 mol) oksalyylikloridia tiputetaan 25 0-5 °C:ssa kosteuslukon alla liuokseen, jossa on 60,3 g (0,83 mol) DMF 1,5 l:ssa kuivaa etikkaesteriä. Sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa ja sitten lisätään 44,8 g (0,25 mol) 4-asetamidobentsoehappoa yhdessä 27,7 g:n kanssa (0,35 mol) pyridiiniä ja poistetaan jäähaude.
30 Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja reak- tioseokseen lisätään liuos, jossa on 38 g (0,28 mol) o-nitroaniliinia ja 27,7 g (0,35 mol) pyridiiniä 30 ml:ssa kuivaa etikkaesteriä.
Sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja sit-.35 ten lisätään 500 ml IN NaOH:a, erotetaan faasit ja ravis- 5 87766 teilaan vesifaasia 150 ml:n kanssa etikkaesteriä kolme kertaa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan noin 1/3 tilavuuteen. Saostunut sakka imusuodatetaan ja 5 puhdistetaan joko uudelleenkiteyttämällä tai pylväskroma-tografiällä.
Saanto: 15 g (20 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 205,8 °C Esimerkki 2 10 4-(β-hydroksipropanoyyli)amino-N-(2 *-aminofenyyli)- bentsamidi 2 g (4,76 mmol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-(3-bentsyy-lioksipropanoyyliamino)bentsamidia liuotetaan 300 ml:aan etanolia ja hydrataan lisäten 1 g Pd/C (5 %) 80 %:ssa 6 15 tuntia autoklaavissa. Suodattamisen jälkeen poistetaan liuotin ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli, metyleenikloridi/metanoli 9:1).
Saanto: 0 - 8 g (56 %)
Sulamispiste: 198,7 °C
20 Lähtöaineena käytetyt yhdisteet valmistetaan seu raavasti : 4-(3-bentsyylioksipropanoyyliamino Jbentsoehappo 8,09 g (59 mmol) p-aminobentsoehappoa liuotetaan yhdessä 4,98 g:n kanssa (63 mmol) pyridiiniä 100 ml:aan 25 dioksaania ja lisätään 15 °C:ssa 11,7 g (59 mmol) 3-bents-yylioksipropionihappokloridia (J.C.S. Perkin I, 1976, 2235) 2 ml:ssa dioksaania. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään reaktioseokseen 300 ml vettä. Saostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja 30 kuivataan. Tuote siirretään seuraavaan vaiheeseen ilman lisäpuhdistusta.
Saanto: 15,7 g (89 %)
Sulamispiste: 162 - 164 °C sintrautuminen, >200 °C hajoaminen .
35 N-(2'-nitrofenyyli)-4-(3-bentsyylioksipropanoyyli- amino)bentsamidi valmistetaan analogisesti esimerkin 1 - kanssa.
6 37766
Lisätyt määrät: 12 g (40,1 mmol) 4-(3-bentsyylioksipropanoyyli- amino)bentsoehappoa 6,6 g (0,13 mmol) oksalyylikloridia 5 9,7 g (0,13 mmol) dimetyyliformamidia 2 x 4,5 g pyridiiniä 6,1 g (44,1 mmol) o-nitroaniliinla 280 ml kuivattua etikkaesteriä
Raakatuote puhdistetaan pylväskromatografiällä 10 (piihappogeeli, etikkaesteri/n-heksaani 1:5, 1:1).
Saanto: 3,5 g (21 %)
Sulamispiste 140 °C Esimerkki 3 4-lsobutyryyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 15 13,1 g (40 mmol) N-(2’-nitrofenyyli)-4-isobutyryy- liaminobentsamidia hydrataan Pd/C (10 %):lla 400 ml:ssa tetrahydrofuraania standardiolosuhteissa. Liuotin haihdutetaan 120 ml:ksi ja imusuodatetaan sitten saostuneet kiteet.
20 Saanto: 10,2 g (86 %)
Sulamispiste: 247,6 °C
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet valmistetaan seuraavasti : 4-isobutyryyliaminobentsoehappo 25 50 g (0,36 mol) p-aminobentsoehappoa ja 30 g (0,38 mol) pyridiiniä liuotetaan 600 ml: aan dioksaania ja lisätään tipoittain 40,5 g (0,38 mol) isovoihappokloridia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 500 ml vettä samalla voimakkaasti sekoittaen. Saos-30 tunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteri/etikkaesteri-’· : seoksesta (3:4).
Saanto 22 g (30 %)
Sulamispiste: 241 °C
: 35 7 87766 N-(2'-nitrofenyyli)-4-isobutyryyliaminobentsamidi: N-(2'-nitrofenyyli)-4-isobutyryyliaminobentsamidi valmistettiin esimerkin 5 mukaisissa reaktio-olosuhteissa.
Pyridiini/o-nitroaniliinin lisäämisen jälkeen se-5 koitettiin reaktioliuosta 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja 5 tuntia kiehumislämpötilassa.
Lisätyt määrät: 54.6 g (74,68 mmol) dimetyyliformamidia 1,5 1 kuivaa etikkaesteriä 10 37,3 g (29,42 mmol) oksalyylikloridia 47 g (22,63 mmol) 4-isobutyryyliaminobentsoehappoa 25.6 g (32,36 mmol) pyridiiniä 34,3 g (24,89 mmol) o-nitroaniliinia 25.6 g (32,36 mmol) pyridiiniä 15 Aine uudelleenkiteytettiin etikkaesteristä.
Saanto: 13,3 g (18 %)
Sulamispiste: 237,6 °C Esimerkki 4 4-glykoloyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 20 6,08 g (15 mmol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-bentsyyli- oksiasetaminobentsamidia liuotetaan 400 ml:aan etanolia ja 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja hydrataan 19 tuntia 80 °C:ssa ja 50 bar H2 -paineessa Pd/C:lla 5 % (3 g). Autoklaavin sisältö suodatetaan kuumana ja haihdutetaan väri-25 tön suodos kuiviin. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytetään 800 ml:sta metanolia.
____ Saanto: 2,6 g (63,2 %)
Sulamispiste: 221 - 223 °C
Lähtöaineina käytetyt yhdisteet valmistetaan seu- 30 raavasti: 4-bentsyylioksiasetaminobentsoehappo 35,7 g (0,26 mol) p-aminobentsoehappoa ja 23,7 g (0,30 mol) pyridiiniä liuotetaan 420 ml:aan dioksaania ja siihen lisätään 15 °C:ssa 51,7 g (0,28 mol) bentsyylioksi-35 etikkahappokloridia (Heterocyclic Chem. 15, 601, 1978) tipoitta in.
8 87766
Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään reaktioseokseen 300 ml vettä. Saostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Tuote siirretään ilman lisäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
5 Saanto: 73 g (98,3 %)
Sulamispiste: 178 - 179 °C
N-(2-nitrofenyyli)-4-bentsyylioksiasetamino-bentsamidi 28,5 g:aan (0,39 mol) kuivaa dimetyyliformamidia 10 910 ml:ssa kuivaa etikkaesteriä lisätään typpiatmosfää- rissä 2 °C:ssa 21,5 g (0,17 mol) oksalyylikloridia tipoit-tain. Sekoitetaan 30 minuuttia 2-5 °C:ssa, jonka jälkeen lisätään suspensio, jossa on 37,2 g (0,13 mol) 4-bentsyy-lioksiasetaminobentsoehappoa ja 14,4 g (0,18 mol) pyridii-15 nlä 65 mlrssa etikkaesteriä ja poistetaan jäähaude.
Sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 19,8 g (0,14 mol) o-nitroaniliinia ja 14,4 g (0,18 mol) pyridiiniä 65 ml:ssa etikkaesteriä. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpö-20 tilassa, jonka jälkeen kuumennetaan 3 tuntia kiehuvana. Jäähdytetään ja sitten lisätään 500 ml INNaOH:a ja erotetaan faasit. Vesifaasia ravistellaan vielä 2 kertaa etikkaesterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään :*·*: vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaatilla.
25 Liuotin haihdutetaan 150 ml:ksi ja saostuneet kiteet imu-suodatetaan ja uudelleenkiteytetään 700 ml:sta etanolia. Saanto: 13 g (24,7 %)
Sulamispiste: 128 - 130 °C Esimerkki 5 30 4-formyyliamino-N-(2'-aminofenyyll)bentsamidi N-(2'-aminofenyyli)-4-formyyliamidobentsamidi 1,92 g (67,3 mmol) N-(2'-nitrofenyyli)-4-formyyli-amidobentsamidia hydrataan Pd/C:llä (10 %) 500 ml:ssa tet-rahydrofuraania standardiolosuhteissa. Katalysaattori .35 poistetaan ja kiteinen jäännös uudelleenkiteytetään tetra-hydrofuraani/di-isopropyylieetteri-seoksesta (1:1).
9 87766
Saanto: 1,5 g (88,5 %)
Sulamispiste: 196,7 °C (haj.) Lähtöaineena käytetty yhdiste valmistettiin seuraavasti: 5 N-(2'-nitrofenyyli)-4-formyyliamidobentsamidi 7,9 g:aan (0,11 mol) dimetyyliformamidia ja 80 ml:aan kuivaa etikkaesteriä lisätään typpiatmosfäärissä 0-5 °C:ssa 5,9 g (46,8 mmol) oksalyylikloridia tipoittain. Tässä lämpötilassa sekoitetaan 30 minuuttia ja sitten 10 reaktioseokseen lisätään 5,95 g (36 mmol) formyyli-4- amidobentsoehappoa (Chem.Ber, 23, 3625, 1890; Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag, 14, 432, 1931) ja 4,3 g (54 mmol) pyridiiniä ja poistetaan jäähau-de. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten 15 liuokseen lisätään 5,47 g (39,6 mmol) o-nitroaniliinia 15 ml:ssa kuivaa etikkaesteriä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuos tehdään emäksiseksi ammoniakilla, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Liuotin poistetaan, jolloin jää kiteinen jäännös, 20 Joka uudelleenkiteytetään etikkaesteristä.
Saanto: 1,5 g (14,6 %)
Sulamispiste: 237,6 °C
Biologiset ominaisuudet vertailukokeissa Kasvaimia vastustavan vaikutuksen suhteen testat-: 25 tiin 4-asetamino-N-(2’-aminofenyyli)bentsamidi esimerkkinä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ja vertailuna standardi 4-amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi, jolle tunnetaan elävässä organismissa ja elävän organismin ulkopuolella estovaikutus erilaisille kokeellisille kas-30 vaimille.
Elävän organismin ulkopuolella koe suoritettiin käyttäen kolorimetrista sytotoksisuusanalyysiä ("Colorimetric Cytotoxity Assay”) L 1210 ja maitorauhasadenokarsi-nooma 16C-kasvainsoluja. Tässä systeemissä todetaan syto-35 staattisesti aktiivisiksi aineet, joilla IC50 -arvot ovat £ 250 pg/ml.
10 87 766
Voitiin osoittaa (taulukko 1), että keksinnön mukaisesti valmistettu vaikuttava aine 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi 1. vaikuttaa selvästi sytostaattisesti 5 2. omaa vertailunäytteen kanssa lähes samanlaisen sytostaattisen aktiivisuuden.
Taulukko 1 L 1210 kolorimetrinen sytotoksisuusanalyysi 10 : r _
Koeaine IC50 M/ml 4 -asetamino-N- (21 -aminofenyyli) -bentsamidi 3,75 4-amincH^- (2' -aminofenyyli) -bentsamiöi 2,78 4-metyyliamino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 4,04 15 .................... -...... - - 11---
Mamma Adenocarcinom 16C sytotoksisuusanalyysi
Koeaine _J IC50 ug/ml 4-asetamino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 0 73 4-amino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 0? 69 20 4-isobutyryyliamino-N- (2 'aminofenyyli)- f bentsamidi ' 0 32 4-fontyyliamino-N- (2' -aminofenyyli) -bentsamidi 0*40 4- ( β-hydrck sipropicnyyli) amincr-N- (2'-aminofenyyli) - ! bentsamidi " o 77 4 -g lykolqyy 1 iamino-N- (2' -aminof enyy 1 i) - ^ ,, , bentsamidi 0 62 : 25 _ j “·. Yllättäen havaittiin, että keksinnön mukaisesti v·; valmistettu yhdiste 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)- bentsamidi on akuutissa vatsan kautta tapahtuvassa annos-.·. 30 telussa merkittävästi vähemmän toksinen kuin vertailustan-dardi. Tämä osoitettiin suuntaa-antavalla kokeella (n=4) . koiraspuolisilla hiirillä määrittelemällä LD50 7 vuorokau- den tarkkailuajalla.
’’j 35 li 87766
Taulukko 2
Akuutti vatsalaukun sisäinen myrkyllisyys, hiiri <?
Koeaine_LD^-mg/kg 5 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)- bentsamidi 1600 4-amino-N-(2'-aminofenyyli)- bentsamidi_ 625_ 10
Farmakokineettisissä kokeissa rotilla voitiin sulkea pois pienentynyt resorptio mahdollisena paremman akuutin siedettävyyden aiheuttajana keksinnön mukaisisesti valmistetuilla aineilla verrattuna standardiin: Aineen 15 suolensisäinen resorptio tapahtuu nopeasti, täydellisesti ja annoksen mukaan lineaarisesti.
Keksinnön mukaisen vaikuttavan aineen biokäytettä-vyys on 100 %: tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu AUCtssa annettaessa 10 mg/kg laskimon sisäisesti ja 20 vatsalaukun kautta rotille (katso kuvio 1).
Paremman siedettävyytensä lisäksi on keksinnön mukaisesti valmistetuilla vaikuttavilla aineilla vertailu-standardiin verrattuna myös pitempi puoliarvoaika (katso kuviot 2 ja 3), jolloin on mahdollista säilyttää syto-25 staattinen vaikutustaso pitemmän aikaa.
4-asetyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidin aktiivisuus elävässä organismissa määritettiin primääristä maitorauhasadenokarsinoomaa vastaan, joka aiheutettiin naaraspuolisille SD-rotille antamalla kolme yksittäistä 30 laskimon sisäistä metyylinitrosovirtsa-aineruisketta 50., 71. ja 92. elinpäivänä. Heti kun kasvaintilavuus saavutti koon £ 0,8 cm3, aloitettiin satunnaistamisen jälkeen koe-eläinten hoitaminen. Koeainetta annettiin vatsalaukun kautta annoksina 7,5, 10,0 ja 12,5 mg/kg/päivä 5 x/viikko 35 5 viikkoa. Keskimääräinen kasvaimen koko määritettiin vii- i2 B 7 7 6 β kottain ja verrattiin käsittelemättömillä eläimillä saatuihin tuloksiin.
Kuviosta 4 voidaan havaita, että 4-asetyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi vaikuttaa kasvaimen kasvuun 5 merkittävästi annoksesta riippuvalla tavalla, kunnes saavutetaan kasvaimen kasvamisen täydellinen estyminen ryhmässä, jossa on korkein annostelu.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat siten vertailustandardiin 4-amino-N-(2'-aminofenyyli)-10 bentsamidiin verrattuina oleellisilta biologisilta parametreiltään selvästi parempia, ne ovat yhtä tehokkaita sytostaatteja L 1210-leukemiasoluja vastaan ja tehokkaampia maitorauhasadenokarsinoomaa 16C vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 15 siten terapeuttista merkitystä ja niitä voidaan käyttää pahanlaatuisten kasvainten systeemiseen tai paikalliseen hoitoon, hyvänlaatuisten, nopeasti lisääntyvien kasvain-sairauksien hoitoon ja soluvälitteisen ja humoraalisen immuunisysteemin häiriöiden hoitoon.
20 Mahdollisia ovat myös yhdistelmät terapeuttisten aineiden kanssa, joista on odotettavissa, että ne tehostavat toivottuja vaikutuksia ja vaikuttavat edullisesti.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(2'~ aminofenyyli)bentsamidijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on yleinen kaava II nh2 Ο'-ϊ'ό "" ίο jossa R on substituoimaton tai hydroksyylillä substituoi-tu C1.4-asyyliaminoryhmä, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on yleiset kaavat lila ja b: X 15 r^V°A μΛ J*J Xj 1111 a 3*b> a) b) joissa -COA on reaktiivinen happoryhmä, R merkitsee samaa 20 kuin edellä ja X on suojaryhmällä varustettu aminoryhmä tai nitroryhmä, saatetaan reagoimaan keskenään sinänsä tunnetulla tavalla ja näin saatu yhdiste, jolla on kaava IV 0 Ϊ £j Ό m jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään 30 tai muutetaan suojaryhmän lohkaisulla vastaavaksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-asetamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi. i4 87766
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-isobutyryyli-amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-formyyliamino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-(β-hydroksi-propionyyli)amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi. 10
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan glykoloyyli-amino-N-(2'-aminofenyyli)bentsamidi. 15 87766
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3613571 | 1986-04-22 | ||
| DE19863613571 DE3613571A1 (de) | 1986-04-22 | 1986-04-22 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE19863625359 DE3625359A1 (de) | 1986-07-26 | 1986-07-26 | N-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung neoplastischer erkrankungen |
| DE3625359 | 1986-07-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871733A0 FI871733A0 (fi) | 1987-04-21 |
| FI871733L FI871733L (fi) | 1987-10-23 |
| FI87766B true FI87766B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87766C FI87766C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=25843119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871733A FI87766C (fi) | 1986-04-22 | 1987-04-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137918A (fi) |
| EP (1) | EP0242851B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0825977B2 (fi) |
| CN (1) | CN1012498B (fi) |
| AT (1) | AT388913B (fi) |
| CA (1) | CA1334760C (fi) |
| CS (1) | CS262448B2 (fi) |
| DE (1) | DE3763191D1 (fi) |
| DK (1) | DK170771B1 (fi) |
| ES (1) | ES2095824T3 (fi) |
| FI (1) | FI87766C (fi) |
| GR (1) | GR3000562T3 (fi) |
| HU (1) | HU197295B (fi) |
| IE (1) | IE60332B1 (fi) |
| IL (1) | IL82265A (fi) |
| NO (1) | NO168353C (fi) |
| NZ (1) | NZ219974A (fi) |
| PH (1) | PH23928A (fi) |
| PT (1) | PT84737B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| AU6878198A (en) * | 1997-04-24 | 1998-11-13 | Warner-Lambert Company | Use of acetyldinaline for the manufacture of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma |
| OA11659A (en) * | 1998-09-25 | 2004-12-08 | Warner Lambert Co | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin. |
| IL149363A0 (en) * | 1999-11-10 | 2002-11-10 | Warner Lambert Co | Combination chemotherapy |
| CZ20022216A3 (cs) * | 2001-07-02 | 2003-05-14 | Warner-Lambert Company | Kombinační chemoterapie |
| AR034897A1 (es) | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
| US7868204B2 (en) * | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US6897220B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2003024448A2 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| GB0202873D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200426138A (en) * | 2002-12-10 | 2004-12-01 | Hoffmann La Roche | Novel arylene-carboxylic acid (2-amino-phenyl)-amide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| TW200424174A (en) * | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
| US7208491B2 (en) | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
| TW200424187A (en) | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
| WO2005030704A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| AU2004296764B2 (en) * | 2003-12-02 | 2011-04-28 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| US7253204B2 (en) * | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| CN101466670B (zh) * | 2006-04-07 | 2013-04-17 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| WO2007136858A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute | Small molecule inhibitors of stat3 with anti-tumor activity |
| WO2009076234A2 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-18 | University Of Maryland, Baltimore | Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis) |
| US9156792B2 (en) * | 2008-05-09 | 2015-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Retinamide and uses thereof |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| BRPI0922508A8 (pt) | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| CA2794671C (en) | 2010-03-31 | 2018-05-01 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| US8729130B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-05-20 | The Broad Institute, Inc. | Methods of using novel solid forms of tacedinaline |
| WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
| CA2880117C (en) | 2012-07-27 | 2021-04-06 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| US9914717B2 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
| US9636298B2 (en) | 2014-01-17 | 2017-05-02 | Methylgene Inc. | Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs |
| CN104058983B (zh) * | 2014-07-02 | 2016-01-13 | 郑攀锋 | 一种医药原料酰胺类化合物的合成方法 |
| JP2021510733A (ja) | 2018-01-12 | 2021-04-30 | ケーディーエーシー セラピューティクス，インコーポレーテッドＫｄａｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | がんの処置のための選択的ヒストンデアセチラーゼ３（ｈｄａｃ３）インヒビターと免疫治療剤との組み合わせ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493783A1 (de) * | 1965-07-12 | 1969-01-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4'-(diaethylamino)-2'-methyl-benzanilid |
| DE1643264A1 (de) * | 1967-12-20 | 1971-06-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoaniliden |
| US4004029A (en) * | 1974-05-13 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | Compositions and method for treating epilepsy and convulsions |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| CH653670A5 (de) * | 1983-03-03 | 1986-01-15 | Hoffmann La Roche | Benzamid-derivate. |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
-
1987
- 1987-04-14 NZ NZ219974A patent/NZ219974A/xx unknown
- 1987-04-15 DK DK198487A patent/DK170771B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-16 CA CA000534920A patent/CA1334760C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-16 CS CS872736A patent/CS262448B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-20 PH PH35157A patent/PH23928A/en unknown
- 1987-04-21 NO NO871640A patent/NO168353C/no unknown
- 1987-04-21 JP JP62096357A patent/JPH0825977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-21 ES ES87105846T patent/ES2095824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 HU HU871729A patent/HU197295B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 FI FI871733A patent/FI87766C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 EP EP87105846A patent/EP0242851B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-21 IL IL82265A patent/IL82265A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-21 DE DE8787105846T patent/DE3763191D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-22 IE IE104687A patent/IE60332B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-22 CN CN87103096A patent/CN1012498B/zh not_active Expired
- 1987-04-22 PT PT84737A patent/PT84737B/pt unknown
- 1987-10-08 AT AT0265187A patent/AT388913B/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 GR GR90400340T patent/GR3000562T3/el unknown
- 1990-10-09 US US07/594,592 patent/US5137918A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1334760C (en) | 1995-03-14 |
| IL82265A0 (en) | 1987-10-30 |
| FI871733L (fi) | 1987-10-23 |
| DK198487D0 (da) | 1987-04-15 |
| EP0242851A1 (de) | 1987-10-28 |
| FI87766C (fi) | 1993-02-25 |
| CS273687A2 (en) | 1988-07-15 |
| JPS63115852A (ja) | 1988-05-20 |
| PT84737B (pt) | 1989-12-29 |
| PH23928A (en) | 1990-01-23 |
| HUT43808A (en) | 1987-12-28 |
| DK198487A (da) | 1987-10-23 |
| CN87103096A (zh) | 1987-11-18 |
| NO871640L (no) | 1987-10-23 |
| NO871640D0 (no) | 1987-04-21 |
| US5137918A (en) | 1992-08-11 |
| ATA265187A (de) | 1989-02-15 |
| GR3000562T3 (en) | 1991-07-31 |
| NO168353B (no) | 1991-11-04 |
| IE60332B1 (en) | 1994-06-29 |
| EP0242851B1 (de) | 1990-06-13 |
| CS262448B2 (en) | 1989-03-14 |
| PT84737A (en) | 1987-05-01 |
| FI871733A0 (fi) | 1987-04-21 |
| IE871046L (en) | 1987-10-22 |
| IL82265A (en) | 1991-01-31 |
| NO168353C (no) | 1992-02-12 |
| DK170771B1 (da) | 1996-01-15 |
| CN1012498B (zh) | 1991-05-01 |
| JPH0825977B2 (ja) | 1996-03-13 |
| HU197295B (en) | 1989-03-28 |
| DE3763191D1 (de) | 1990-07-19 |
| AT388913B (de) | 1989-09-25 |
| NZ219974A (en) | 1989-08-29 |
| ES2095824T3 (es) | 1997-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| RU2240997C2 (ru) | Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе | |
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| KR100504122B1 (ko) | 항혈전성 유기질산염 | |
| US3673241A (en) | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones | |
| US4857662A (en) | N-phenylbenzamide derivatives | |
| FI112649B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI85469C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(4-hydroxi-3,5-di-tert -butylbenzoyl) homopiperazinderivat. | |
| EP0000299B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. | |
| JP3083842B2 (ja) | 新規かつ強力な最終分化誘発剤及びその使用方法 | |
| KR860001389B1 (ko) | 나트로안식향산 아미드 유도체의 제조방법 | |
| CA2486872A1 (en) | Nf-kb inhibitors and uses thereof | |
| KR860001887B1 (ko) | 글루타민 유도체의 제조방법 | |
| RU2195451C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| US3907864A (en) | Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines | |
| EP0832079B1 (en) | Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| SU1015828A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло-(1,5-с)хиназолина или их солей | |
| FR2544320A1 (fr) | Amides bis (2,2-dimethyl-1-aziridinyl) phosphiniques et leur utilisation dans le traitement de tumeurs | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| ES2439322T3 (es) | Derivados de amino alcohol y sus actividades terapéuticas | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| JPH05501411A (ja) | 抗ガストリン活性を持つグルタミン酸およびアスパラギン酸誘導体並びにそれらの製造法 | |
| CH633000A5 (fr) | Derives de benzamidine. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |