FI83325B - Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83325B FI83325B FI862062A FI862062A FI83325B FI 83325 B FI83325 B FI 83325B FI 862062 A FI862062 A FI 862062A FI 862062 A FI862062 A FI 862062A FI 83325 B FI83325 B FI 83325B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dihydro
- compounds
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 5-CYCLOPROPYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SADOJDRAQISFAK-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-1,2-benzodiazepin-3-yl)oxadiazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C1=CON=N1 SADOJDRAQISFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXAXGHCUXZNILI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC(Br)=C21 FXAXGHCUXZNILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMYWEBATCXKXLI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n'-hydroxy-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboximidamide Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(N)=NO)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 OMYWEBATCXKXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 2
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N n-[(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound O=CNCC1=NOC(C2CC2)=N1 OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSWKWBEBGBNLT-UHFFFAOYSA-N 2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,8,13,15-hexaen-12-one Chemical compound O=C1N2CC=CC2C2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 GJSWKWBEBGBNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJUKDUHDOMINL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-1,2-benzodiazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=1N=CON=1 ZSJUKDUHDOMINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDNRJFVBKYTDJ-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-pyrrolidin-1-ylpiperidin-2-one Chemical compound O1CCN(CC1)C1C(N(CCC1)N1CCCC1)=O OTDNRJFVBKYTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NCC2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVUFAZUKYKNCJ-UHFFFAOYSA-N 4-imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepin-3-yloxadiazole Chemical class N=1N=C2C3=NC=NC3=CC=C2C=CC=1C1=CON=N1 OUVUFAZUKYKNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQNPAZPDWIUHZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,5-dioxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-6-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC(C#N)=C21 BAQNPAZPDWIUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLZFBSRXZEKNR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC(F)=C21 NJLZFBSRXZEKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMMFLQIVBVQMQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#N)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 ZAMMFLQIVBVQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFBMOZLXLDVEKZ-UHFFFAOYSA-N CN1CC(NC2=C(C1=O)C(=CC=C2)Cl)=O.C2(CC2)C2=NC(=NO2)C=2N=CN1C2CN(C(C2=C1C=CC=C2Cl)=O)C Chemical compound CN1CC(NC2=C(C1=O)C(=CC=C2)Cl)=O.C2(CC2)C2=NC(=NO2)C=2N=CN1C2CN(C(C2=C1C=CC=C2Cl)=O)C BFBMOZLXLDVEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LTKUGDREISBAHW-UHFFFAOYSA-N O=C1N2CCCC2C2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 Chemical class O=C1N2CCCC2C2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 LTKUGDREISBAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1 LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
83325
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 7-substituoitujen 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro- 5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepii-nien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien oksadiatsolyyli-imidatsobentsodiatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi.
Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisis-sa koostumuksissa, esim. hoidettaessa keskushermostosairauksia, kuten kouristuslääkkeinä ja tuskaa lievittävinä lääkkeinä.
On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature (Lontoo) 266 (1977) 732), että tietyt kohdat selkärankaisten keskushermostosysteemissä omaavat suuren spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiin.ien sitomiseksi. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
Eurooppalainen patenttihakemus nro 109,921 koskee yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I)
R* H
yy-· βΟ
R
jossa R’ on vety, kloori, fluori tai nitro 7- tai 8-asemassa, R1 on vety tai C1_3~alkyyli, R3 on oksadiatsolyyliryhmä, jonka kaava on 2 83325
o n ta* N—O
-4.H\y*·· -O-r" j oissa R" on C1_3-alkyyli, A.....B on ryhmä, jonka kaava on \ /
\ / . C=N
,C_N tal I R'"
/ V
joissa R5 on vety tai metyyli ja R" 1 on vety tai kloori.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro 109,921 esitetään edelleen, että tietyt oksadiatsolyyli-bentsodiatse-piinit ja oksadiatsolyyli-beta-karboliinit omaavat voimakkaamman sitoutumisaffiniteetin bentsodiatsepiiniresepto-reihin kuin vastaavien happojen alkyyliesterit.
Eurooppalainen patenttihakemus nro 150,040 koskee 1,2,4-oksadiatsolyyli-bentsodiatsepiini-yhdisteitä, joilla on kaavat (II) ja (III) N O—.
C-ΜΛ T i jossa R1 on alkyyli, sykloalkyyli, metoksimetyyli, li 3 83325 R3 on H, CH3 ja R4 ja R5 ovat kumpikin H tai halogeeni, rv, (III)
»5 l· T
jossa X on -iH}U' tai -\χ .* joissa R1 on alkyyli, sykloalkyyli, CF3 tai metoksimetyy-li, R4 ja R5 ovat kumpikin H, halogeeni, CF3, ja n on 2 tai 3.
Yhdisteet, jotka esitetään EP-hakemuksen nro 150,040 esimerkeissä 2, 3, 16, 29, 32, 43, 44, 45, 49, 50, 51, 52, 53 ja 56 ovat 5,6-dihydro-6-okso-4H-imidatso(l,5-a)(1,4) -bentsodiatsepiiniyhdisteitä (joilla on edellä esitetty kaava (II), kun taas yhdisteet, jotka sisältyvät esimerkkeihin 1, 8, 9, 17, 18, 23 ja 30, ovat 10,11,12,12a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidatso-(1,5-a)atseto(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiiniyhdisteitä (joilla on edellä esitetty kaava (III) ), ja yhdisteet, jotka ovat esimerkeissä 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 46, 48, 54, 55, 57, 58 ja 59 ovat 11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-(1,5-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiiniyhdisteitä (joilla on myös kaava (III) ).
Lopuksi yhdiste, joka on EP-hakemuksen 150,040 esimerkissä 47, on 11,13a-dihydro-9-okso-9H-imidatso(1,5-a)pyrro-lo(2,1-c)(1,4)-bentsodiatsepiiniyhdiste, 4 83325
Yhdisteet, jotka ovat EP-hakemuksen 150,040 esimerkeissä 11, 15, 26 ja 40, ovat kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli-ryhmä ja yhdisteessä, joka on esimerkissä 40, X on 5-syklopropyyli-l,2,4-oksa-diatsol-3-yyli-ryhmä.
EP-hakernus nro 150.040 koskee myös menetelmää kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan (V) ja vastaavasti kaavan (VI) mukainen yhdiste " Ä"
4 O R O
R
joissa R4, ja R5 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan CN-CH2-C02R mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka yhdiste sisältää 3-asemas-sa -C02R-substituentin, ja tämä yhdiste muutetaan useilla vaiheilla halutuksi oksadiatsolijohdannaiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan uusi ryhmä oksadiatso-lyylibentsodiatsepiiniyhdisteitä, joilla on yleinen kaava (VII) N N-° χΛ,Η X δ CH3 jossa X on Cl, Br tai F, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Uudet yhdisteet ovat
II
5 83325 käyttökelpoisia hoidettaessa keskushermostohäiriöitä tai -sairauksia, erityisesti ne ovat käyttökelpoisia kouristuksia estävinä ja tuskaa lievittävinä aineina.
Eräiden keksinnön mukaisten perusyhdisteiden sulamispisteet ovat seuraavat: X_Sulamispiste_
Cl 165,1 - 169,2°C
Br 212 - 213°C
F 188,2 - 189,0°C
Keksintö koskee myös menetelmää keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava (VIII) on
-CN
(VIII) (oT ) —
^ Γ V
x o 3 jossa x tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH2OH:n kanssa, kaavan (IX) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi
NOH
TV-/ Λ MH (IX'
(of ) J
* f X
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 83325
t>~ COCI
kaavan (Vii) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) yhdiste, jonka kaava (X) on ¥ 0 tM3 * jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä Y on poistoryhmä, edullisesti -OP(0)(O-etyyli)2, saatetaan edullisesti aikalisissä olosuhteissa, edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja edullisesti lämpötilassa -40°C - 30°C, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on N-0
CN-CHj, \-A
N
kaavan (VII) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Esimerkkejä sopivista poistoryhmistä ovat halogeeni, al-kyylitio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyy-liamino, alkoksi, merkapto, -0P-(0)(0R)2, jossa R on alem-pialkyyli, tai -OP(O)(NR'R"), jossa R* ja R" tarkoittavat kumpikin alempialkyyliä tai fenyyliä tai ne yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat heterosyklisen ryhmän, kuten morfolinon, pyrrolidinon, piperidinon tai me-tyylipiperatsinon.
Reaktio b) suoritetaan mieluimmin aikalisissä oloissa, ts. emäksen läsnäollessa. Edullisia emäksiä ovat alkali-metalli, esim. kalium tai natrium, alkoksidit tai hydri- 7 83325 dit. Reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka käytetyissä reaktio-oloissa ei reagoi reagenssien ja reaktiotuotteiden kanssa. Sopivia liuottimia ovat vedettömät liuottimet ja mieluimmin vedettömät, aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai vastaavat. Reaktiolämpötilan tulisi olla riittävän korkea, jotta reaktio voi tapahtua kohtuullisella nopeudella, ilman viivytystä tai hajoamista, ja tavallisesti sopiva lämpötila on -40°C - noin 30°C.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on esitetty US-patenttijulkaisuissa nro 4.352.817 ja nro 4.316.839.
Keksintö koskee myös menetelmää keskushermostosairauksien hoitamiseksi, jossa menetelmässä annostetaan tehokas määrä keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Koska keksinnön mukaisilla yhdisteellä on suuri affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin, ovat ne äärimmäisen käyttökelpoisia hoidettaessa keskushermostosairauksia tai -häiriöitä, annostettaessa tehokkaassa määrin tällaisten sairauksien tai häiriöiden lievittämiseksi, parantamiseksi tai eliminoimiseksi. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkeä keskushermostoaktiivisuus käsittää sekä kouristuksia estävän että tuskaa lievittävän vaikutuksen, johon liittyy alhainen toksisuus, jotka yhdessä muodostavat mitä edullisimman terapauttisen indeksin. Näin ollen keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa imettäväisille, kuten ihmiselle, joka tarvitsee hoitoa, lievitystä, parannusta tai eliminointia indikaatiossa, joka liittyy keskushermostoon ja bentsodiatsepiinireseptoreihin ja tarvittaessa tällaista psykofarmaseuttista hoitoa, esim. ihmisellä, joka kärsii kouristuksista tai on tuskainen. Keksinnön mukainen yhdiste annostetaan mieluimmin farmaseuttisena 8 83325 koostumuksena, kuten edellä kuvattuna ja mieluimmin päiväannos on 1-200 mg, erityisesti 10-100 mg ja vielä aivan erityisesti 30-70 mg riippuen tarkasta annostustavasta, annostusmuodosta, indikaatiosta, johon annostusta tarvitaan, potilaasta ja potilaan kehon painosta ja lääkärin tai eläinlääkärin taidosta ja kokemuksesta. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annosten laajemmat rajat ovat 0,1 -300 mg/päivä, annostettaessa lääkkeenä potilaille, esim. ihmisille.
Keksintöä kuvataan edelleen yksityiskohtaisemmin seuraa-villa, ei-rajoittavilla esimerkeillä:
Esimerkki 1 a) 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-7-kloori-4H-imidatso(1,5- a) (l,4)bentsodiatsepiini-3-karboksamidioksiimi.
Seosta, jossa oli 1,2 g 3-syano-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-7-kloori-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiinia (joka valmistetaan US-patenttijulkaisussa nro 4.316.839 kuvatulla tavalla), 0,45 g hydroksyyliamiini-hydroklori-dia, 20 ml 99 %:ista etanolia ja 2 ml vettä ja 1,2 g kaliumkarbonaattia, keitettiin palautusjäähdyttäen l Ά tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Jäännös käsiteltiin 50 ml:11a vettä ja kiteinen aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Sul.p. 227,6-228,4°C.
b) 3-(5)-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli) - 5,6-di-hydro-5-metyyli-6-okso-7-kloori-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)-bentsodiatsepiini.
Seosta, jossa oli 580 g 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-7-kloori-4H-imidatso (1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-kar-boksamidi-oksiimia, valmistettu edellä esitetyllä tavalla ja 0,3 ml syklopropyylikarboksyylihappokloridia, hämmen- li 9 83325 nettiin 15 mlrssa THFrää 2 tuntia 20°C:ssa ja haihdutettiin. Haihdutuksen jälkeen lisättiin 20 ml etikkahappoa ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 ½ tuntia, jonka jälkeen haihdutettiin. Reaktioseoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös öljymäisinä kiteinä.
Jäännös käsiteltiin eetterillä, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä, jotka kerättiin suodattamalla. Sul. p. 165-169°C.
Esimerkki 2 a) Formyyliaminometyyli-karboksamidjoksiimi 0,55 moolia juuri vapautettua hydroksyyliamiinia liuotettuna 370 mlraan metanolia, lisättiin 53,6 g:aan (0,638 moolia) N-formyyliamino-asetonitriiliä, joka oli valmistettu julkaisussa Synthesis, Voi 10, sivut 681-682 esitetyllä tavalla. Käytettiin jäähaudetta, jonka avulla lämpötila pysyi alle 20°C lisäyksen aikana. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä. Hajoaa 104-110eC.
b) 3-Formyyliaminometyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-soli
Seosta, jossa oli 35 ml etyylisyklopropyyli-karboksylaat-tia, 30 g formyyliaminometyyli-karboksiamidi-oksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4Ä), keitettiin palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa abs.etanolia (EtOH) 8 tuntia, jonka aikana lisättiin vielä 1 g natriumia. Reak-tioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma, öljy-mäinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan kloroformia 10 83325 (CHCl3), suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä.
H-NMR (60 MHz, CDCL3) δ (ppm): 1,2 (4 H, m), 2,8 (1 H, m), 4,5 (2 H, d, J=6 HZ), 7,8 (1 H, leveä-NH), 8,2 (1 H, s).
c) 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 5-syklopropyyli-3-for-myyliamino-metyyli-1,2,4-oksadiatsolia (60 mmoolia) ja trietyyliamiinia (176 mmoolia) metyleenikloridissa (CH2Cl2) (100 ml), lisättiin tipoittain POClj^ (60 mmoolia) 0°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin natriumkarbonaatti-liuosta (Na2C03) (60 mmoolia) vedessä (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä.
Öljy käytettiin edelleen puhdistamattomana.
IR: 2160 cm-1.
» d) 3,4-dihydro-4-metyyli-6-syano-2H-l,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni 2,3 g 3,4-dihydro-4-metyyli-6-bromo-2H-l,4-bentsodiatse-piini-2,5(1H)-dionia ja 1,26 g kuprosyanidia liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia. Näin muodostunutta seosta kuumennettiin 110°C:ssa 30 minuutin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin 50°C:seen ja siihen lisättiin 2,4 g natrium-syanidia 6 ml:ssa vettä. Sitten muodostunutta seosta hämmennettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 30 ml vettä. Seos uutettiin kaksi kertaa 25 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi kuivattiin kalsiumkloridilla.
li 11 83325 ' ·
Suodatettiin, jonka jälkeen orgaaninen liuos haihdutettiin tyhjössä, saatiin 0,78 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Sul.p. 261-269eC.
e) 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihyd-ro-5-metyyli-6-okso-7-kloori-4H-imidatso(l,5-a)(1,4)bent-sodiatsepiini 3,4-dihydro-4-metyyli-6-kloori-2H-l,4-bentsodiatsepiini- 2,5 (1H) dioni (9,17 mmoolia) liuotettiin kuivaan DMFrään (20 ml) ja siihen lisättiin natriumhydridiä (10 mmoolia). Muodostunut liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -20°C:seen, jonka jälkeen lisättiin klooridietyylifosfaat-tia (11 mmoolia).
Reaktioseosta pidettiin typpiatmosfäärissä ja hämmennettiin -20°C:ssa ja siihen lisättiin 5-syklopropyyli-3-iso-syanometyyli-1,2,4-oksadiatsolin (11 mmoolia) ja K-tert.-butylaatin (11 ml) -30eC:nen liuos kuivassa DMFrssä (15 mmoolia).
Muodostuneen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
Öljymäinen jäännös, joka sisälsi raakatuotteen, puhdistettiin Si02:lla eluointiaineena etyyliasetaatti. Näin saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisina kiteinä. Sul.p. 165-168,5°C.
83325
Esimerkki 3 3-(5-syklopropyyli-ly 2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro- 5-metyyli-6-okso-7-bromo-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiat-sepiini 2.5 g 3,4-dihydro-4-metyyli-6-bromo-2H-l,4-bentsodiatse-piini-2,5(1H)-dionia (8,5 mmoolia) liuotettiin kuivaan DMF:3än (30 ml) ja tähän lisättiin 480 mg natriumhydridiä. Muodostunut liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -20°C: seen, jonka jälkeen siihen lisättiin klooridietyylifos-faattia (1,6 ml).
Reaktioseos pidettiin typpiatmosfäärissä, samalla hämmentäen -20°C:ssa ja siihen lisättiin 5-syklopropyyli-3-iso syanometyyli-l,2,4-oksadiatsolin (1,64 g) ja K-tert.-buty-laatin -30°C:nen liuos kuivassa DMFrssä (15 ml).
Muodostuneen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä hämmennettiin 30 minuuttia. Raakatuote muodostui, kun saostettiin lisäämällä 150 ml vettä. Raaka-tuote jaettiin 50 ml:aan etyyliasetaatti/dietyylieetteriä (1:1) ja 100 ml:aan 4 M kloorivetyhappoa. Orgaaninen faasi hylättiin ja tuote saostettiin neutraloimalla vesifaasi 2 M natriumhydroksidilla. Saostunut tuote kiteytettiin etyyliasetaatista. Näin saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisina kiteinä. Sul.p. 212-213°C.
Esimerkki 4 7-fluori-3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4-bentso-di-atsepiini.
3,4-dihydro-4-metyyli-6-fluori-2H-l,4-bentsodiatsepiini- 2.5 (1H) dioni (3,5 g, 17 mmoolia) liuotettiin kuivaan 4
II
13 83325 DMF:ään (50 ml) ja tähän lisättiin natriumhydridiä (55 %:sta mineraaliöljyssä, 1,0 g, 22 mmoolia). Muodostunut liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -20°C:seen, jonka jälkeen lisättiin klooridietyylifosfaattia (3,2 ml, 22 mmoolia).
Sen jälkeen lisättiin 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli- 1,2,4-oksadiatsolin (3,3 g, 22 mmoolia) ja K-tert.-butok-sidin (2,5 g, 22 mmoolia) -30eC:nen liuos kuivassa DMF:ssä (30 ml). Reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 90 mi nuult-ia ja reakt i oseokseen lisättiin etikkahappoa (3 ml) ja haihdutettiin tyhjössä.
Öljymäinen jäännös jaettiin etyyliasetaatin (75 ml) ja veden (75 ml) välillä. Orgaaninen faasi uutettiin 4M Hoi:llä (50+50+20 ml), ja yhdistetyt happamet uutteet neutraloitiin 4 M NaOHrlla. Neutraali seos hämmennettiin 120 minuuttia 0°C:ssa 20 ml:n kanssa etyyliasetaattia.
Saostunut tuote suodatettiin pois ja kuivattiin. Raaka tuote hämmennettiin muutamia minuutteja 5 ml:n kanssa kiehuvaa etyyliasetaattia,sen jälkeen seos jäähdytettiin 5°C:seen ja suodatettiin. Liukenematon aines kuivattiin jolloin saatiin 0,9 g otsikkoyhdistettä vaaleana kiinetänä aineena, sul.p. 188,2-189,0»C.
H-NMR (60 mHz, DMSO-D6): 6 = 8,2 (S, 1H), 7,2-8,0 (m,3H aromaattinen), 5,1-4,2 (degeneroitunut kytkentä, 2H), 3,1 (S, 3H, NME), 2,3 (m,1H)1,1-1,5 (m,4H).
Sovellutusesimerkkej ä
Keksinnön mukaisten yhdisteiden on havaittu omaavan yllättävän edullisen ja erittäin käyttökelpoisen aktiivisuusas-teen klassisessa standarditestissä, jossa määritetään in vivo affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreille, sekä 14 83325 standarditestissä, jolla arvioidaan bentsodiatsepiinire-septoreiden välittämä farmaseuttinen aktiivisuus kouristuksia ja tuskatiloja vastaan.
Seuraava testi suoritettiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä sekä tunnetun tekniikan tyyppisillä esimerkeillä: I. 3H-flunitratsepaamin sitoutumisen in vivo estyminen hiiren etuaivomembraaneissa testiyhdisteillä, jotka annostetaan intraperitoneaalisesti
Periaate: Kaksikymmentä minuuttia sen jälkeen, kun 3H-flu-nitratsepaamia (3H-FNM) (200 uCi/kg i.v.) on annettu, 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen aivojen bentsodiatsepiini-reseptoreihin on saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan estää osittain tai täydellisesti annostamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiinejä ja joitakin bentsodiatsepiinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur.J.Pharmacol. 48, 212-218 (1978)].
Testimenetelmä: Testattavien aineiden suspensiot (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:iseen "Duphasol-X":ään (risiiniöljy-ety-leenioksidijohdannainen öljyn ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) sonikoi-malla 10 minuuttia Branson B-15-microtip-ultrasonikointi-laitteella (säätö 7). Kolmen hiiren ryhmät (naaraita, NMR, 18-22 g) injektoidaan intraperitoneaalisesti testiaineella 100 mg/kg. Viidentoista minuutin kuluttua testattavan yhdisteen annostamisesta hiirille annetaan laskimonsisäisesti liuos, jossa on 4 Ci 3H-FNM:ää (70-90 Ci/mooli) 200 l:ssa fysiologista suolaliuosta. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua
O
JH-FNM-annostuksesta hiiret tapetaan katkaisemalla kaula, etuaivot poistetaan nopeasti (30 sekunnin kuluessa) ja homogenoidaan 12 ml:aan jääkylmää 25 mM KH2P04:ää, pH 7,1, käyt- 15 83325 täen Ultra-Turrax-homogenisaattoria, joka on varustettu NlO-akselilla. Kaksi l ml:n erää suodatetaan välittömästi Whatman GF/C-lasikuitusuodattimen läpi ja pestään 2x5 ml:11a edellä mainittua puskuria. Radioaktiivisuuspitoisuudet suo-dattimilla määritetään tavanomaisella tuikelaskimella. Yksi käsittelemättömien hiirien ryhmä toimii kontrollina. Yhdestä kolmeen hiirtä injektoidaan 25 mg/kg:lla klonatsepaamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM:ää, näin määritetään ei-spesifisen 3H-FNM:n sitoutumismäärä, jonka tulisi olla välillä 8-15 % 3H kokonaissitoutumisesta.
Kun annokset, jotka ovat 100 mg/kg, estävät yli 50 % 3H-flunitratsepaamin spesifisestä sitoutumisesta, testattavat aineet annostetaan annoksina, jotka ovat 3,16 kertaa alhaisempia kuin annos, joka estää yli 50 % sitoutumisesta.
ED50-arvo testattavalle yhdisteelle on annos, joka estää 3H-FNM:n spesifisen sitoutumisen 50 %:isesti. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisaste kontrollihiirissä miinus sitoutumisaste klonatsepaamilla käsitellyissä hiirissä.
Tulokset: ED^Q-arvo määritetään annos-vastaavuuskäyristä.
Jos annostetaan ainoastaan yksi annos testattavaa ainetta, ED5Q-arvo lasketaan seuraavalla tavalla (edellyttäen, että spesifisen sitoutumisen inhibitio on alueella 25-75 %): ED5q = annettu annos x 1 x 1000 yg/kg £o - 1 cx jossa CQ on spesifinen sitoutuminen kontrolleissa ja Cx on spesifinen sitoutuminen hiirillä, jotka on käsitelty testattavalla aineella.
ie 83325 II. Pentatsolilla indusoidut nykivät kouristukset hiirillä (1·Ρ·)
Periaate: Pentyleenitetratsoli aikaansaa nykiviä (clonic) ja yhtäjaksoisia (tonic) kouristuksia hiirillä annoksilla 60-120 mg/kg s.c. Mekanismi on tuntematon, mutta se näyttää liittyvän GABA-reseptori/bentsodiatsepiini-reseptori/ kloridi-ionofori-kompleksin vaikutuksiin. Pentyleenitet-ratsolin maksimiannoksilla indusoituja kouristuksia ehkäisevät lääkkeet ovat tehokkaita pieniä epilepsiakohtauksia (petit mal-epilepsia) ja tuskatiloja vastaan.
Menetelmä: 150 mg/kg pentyleenitetratsolia liuotettuna 0,9 %:iseen natriumkloridiliuokseen (NaCl) annetaan subkutaa-nisesti 15 ml/kg uros- tai naaras-NMRI-hiirille, joiden paino on 20-25 g, 30 minuuttia intraperitoneaalisesti injektoidun testiyhdisteen jälkeen. Hiirien lukumäärä, jotka saavat kouristuskohtauksia seuraavan 30 minuutin kuluessa, lasketaan. Jokaista testiyhdistettä annostetaan ainakin 3 annostasoa ja käytetään 4 tai 8 hiirtä per annostaso, ja annoksia, jotka ovat sekä yli että alle ED50-arvon.
Tulokset: ED50-arvo lasketaan annoksena g/kg, jolla tau-tikohtaukset ovat estyneet 50 prosentilla eläimistä, käyttäen tietokoneohjelmaa, joka perustuu Litchfieldin ja Wil-coxonin (1949) esittämään menetelmään.
III. Pentatsolilla indusoidut yhtäjaksoiset kouristukset hiirillä i.p.
Periaate: Pentyleenitetratsoli aikaansaa nykiviä (clonic) ja yhtäjaksoisia (tonic) kouristuksia hiirillä annoksilla 60-120 mg/kg s.c. Mekanismi on tuntematon, mutta se näyttää liittyvän GABA-reseptori/bentsodiatsepiini-reseptori/ kloridi-ionofori-kompleksin vaikutuksiin. Pentyleenitet-ratsolin maksimiannoksilla indusoituja kouristuksia ehkäi- ii 17 83325 sevät lääkkeet ovat tehokkaita pieniä epilepsiakohtauksia (petit mal-epilepsia) ja tuskatiloja vastaan.
Menetelmä: 150 mg/kg pentyleenitetratsolia liuotettuna 0,9 %:iseen natriumkloridiliuokseen annetaan subkutaanisesti tilavuuksien ollessa 15 ml/kg uros- tai naaras-NMRI-hii-rille, joiden paino 20-25 g, 30 minuuttia testattavan yhdisteen intraperitoneaalisen injektion jälkeen. Hiirien lukumäärä, jotka saavat kouristuskohtauksia seuraavan 30 minuutin kuluessa, lasketaan. Jokaista testattavaa yhdistettä annostetaan ainakin 3 annostasoa ja käytetään 4 tai 8 hiirtä per annostaso, ja annoksia, jotka ovat alle tai yli ED5Q-arvon.
Tulokset: ED50-arvo lasketaan annoksena ug/kg, jolla tau-tikohtaukset ovat estyneet 50 prosentilla eläimistä, käy-tettäen tietokoneohjelmaa, joka perustuu Litchfieldin ja Wilcoxonin (1949) esittämään menetelmään.
Tulokset, jotka saatiin keksinnön mukaisella testattavalla yhdisteellä ja kaikkien edustavimmilla tunnetuilla yhdisteillä, on esitetty seuraavassa taulukossa.
4 18 83325
Taulukko Γ”Ν\- x R o R Aktiivisuus pentat- solilla indusoituja in vivo kouristuksia vastaan LPJ sitoutuminen ED^q F9/k9 / R4 R5 X ED50 μς/kg nykivä yhtäjaksoinen
RA
ai (oXH ch3 0< 27 40 3
Cl A2 (θΧΗ CH3 O* 15 2 0,2
Br A3 (oXH CH3 JQj 90 20 5
F
B (OXH ch3 1’800 27.000 1.300 C (θ£ H CH3 ^ 200 600 200
Cl - C^X H CH3 Λ 60 90 30
Cl E (οχ -CH2CH2CH2- 960 13.000 1.000
Cl f -ch2ch2ch2- 230 1·600 80
ci M
G CH3 2.200 8.000 2.000
V H
“ 83325 A Keksinnön mukaiset yhdisteet B Julkaisun EP 109, 921 mukainen yhdiste (esim. 3) C Julkaisun EP 109, 921 mukainen yhdiste (s. 3, r. 5) D Julkaisun EP 150, 040 mukainen yhdiste (esim. 29) E Julkaisun EP 150, 040 mukainen yhdiste (esim. 40) F Julkaisun EP 150, 040 mukainen yhdiste (esim. 31) G Julkaisun EP 109, 921 mukainen yhdiste (esim. 1)
Kuten edellä esitetystä taulukosta käy ilmi, yhdisteen farmakologiset ominaisuudet ovat selvästi ylivoimaiset verrattuna tunnettuun yhdisteeseen (D). Näin ollen verrattuna mainittuun tunnettuun yhdisteeseen affiniteetti bentsodi-atsepiinireseptori-sitoutumiseen on noin 2 kertaa suurempi ja aktiivisuus pentatsolilla indusoituja nykiviä ja yhtäjaksoisia kouristuksia vastaan on 2,25 ja vastaavasti 10 kertaa suuremmat.
Taulukosta käy ilmi myös, että yhdisteen A-j^ edellä mainitut ominaisuudet ovat 35, 325 ja vastaavasti 330 kertaa suuremmat kuin tunnetun yhdisteen (E), jossa on sama X-substituentti, vastaavat ominaisuudet.
Yleensä on selvää, että keksinnön mukaiset yhdisteet (yhdisteet (A^Ag) omaavat yllättäen paremmat, farmakologiset ominaisuudet verrattaessa niitä lähellä oleviin, tunnettuihin yhdisteisiin (yhdisteet B-G).
Claims (2)
- 20 83325 l. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 7-substituoitujen 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava (VII) m y-° ..... X O CHj jossa X on Cl, Br tai F ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä että a) yhdiste, jonka kaava (Vili) on -CM (of1) (VIII) il' XcH3 x O jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH2OH:n kanssa, kaavan (IX) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi NOH /-N. \ (IX) (oO x f ^CH * O 3 21 83325 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on o- COCI kaavan (VII) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) yhdiste, jonka kaava (X) on d x 0 5 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä Y on poistoryhmä, edullisesti -0P(0)(0-etyyli)2, saatetaan edullisesti aikalisissä olosuhteissa, edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja edullisesti lämpötilassa -40°C - 30°C, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on N-O CN-CHj _/ rr kaavan (VII) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiat-sol-3-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-7-bromi-4H-imidatso-(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini. 22 83325
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK220485A DK220485D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK220485 | 1985-05-17 | ||
| DK365985 | 1985-08-12 | ||
| DK365985A DK365985D0 (da) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK476985A DK476985D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK476985 | 1985-10-17 | ||
| DK599485A DK599485D0 (da) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf |
| DK599485 | 1985-12-20 | ||
| US81673286 | 1986-01-06 | ||
| US06/816,732 US4622320A (en) | 1985-05-17 | 1986-01-06 | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862062A0 FI862062A0 (fi) | 1986-05-16 |
| FI862062L FI862062L (fi) | 1986-11-18 |
| FI83325B true FI83325B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83325C FI83325C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=27512886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862062A FI83325C (fi) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0202441B1 (fi) |
| AT (1) | ATE38671T1 (fi) |
| DE (2) | DE202441T1 (fi) |
| DK (1) | DK154837C (fi) |
| FI (1) | FI83325C (fi) |
| GR (1) | GR861261B (fi) |
| IE (1) | IE59495B1 (fi) |
| IL (1) | IL78791A (fi) |
| NO (1) | NO162859C (fi) |
| NZ (1) | NZ216203A (fi) |
| PT (1) | PT82593B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| FI880814A7 (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| FI101305B1 (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatsepiini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| CA1252462A (en) * | 1984-01-19 | 1989-04-11 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepine derivatives |
-
1986
- 1986-04-04 DE DE198686104605T patent/DE202441T1/de active Pending
- 1986-04-04 DE DE8686104605T patent/DE3661197D1/de not_active Expired
- 1986-04-04 AT AT86104605T patent/ATE38671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-04 EP EP86104605A patent/EP0202441B1/en not_active Expired
- 1986-05-14 GR GR861261A patent/GR861261B/el unknown
- 1986-05-15 IL IL78791A patent/IL78791A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 NZ NZ216203A patent/NZ216203A/xx unknown
- 1986-05-16 PT PT82593A patent/PT82593B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 DK DK231586A patent/DK154837C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 IE IE130786A patent/IE59495B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 FI FI862062A patent/FI83325C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 NO NO86861953A patent/NO162859C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE38671T1 (de) | 1988-12-15 |
| IE59495B1 (en) | 1994-02-23 |
| GR861261B (en) | 1986-09-10 |
| DK154837C (da) | 1989-05-16 |
| DK231586D0 (da) | 1986-05-16 |
| IL78791A (en) | 1991-01-31 |
| EP0202441B1 (en) | 1988-11-17 |
| NO861953L (no) | 1986-11-18 |
| PT82593A (en) | 1986-06-01 |
| EP0202441A1 (en) | 1986-11-26 |
| DE3661197D1 (en) | 1988-12-22 |
| DE202441T1 (de) | 1987-03-19 |
| PT82593B (pt) | 1988-03-03 |
| NZ216203A (en) | 1989-02-24 |
| DK154837B (da) | 1988-12-27 |
| IL78791A0 (en) | 1986-08-31 |
| FI862062L (fi) | 1986-11-18 |
| FI862062A0 (fi) | 1986-05-16 |
| NO162859C (no) | 1990-02-28 |
| IE861307L (en) | 1986-11-17 |
| DK231586A (da) | 1986-11-18 |
| FI83325C (fi) | 1991-06-25 |
| NO162859B (no) | 1989-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| CN101466714B (zh) | 作为hm74a激动剂的嘌呤酮衍生物 | |
| AU2002226674B2 (en) | Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2007260852A1 (en) | Purinone derivatives as HM74a agonists | |
| KR940009784B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI93836B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI82049B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| JPH09508635A (ja) | アザ環式誘導体 | |
| EP0197282A1 (en) | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds | |
| FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| KR20050098931A (ko) | 옥시토신 작용제 및 바소프레신 길항제로서의 벤즈아미드유도체 | |
| FI91759C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| CA1256865A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii | |
| CN117136051A (zh) | Adamts抑制剂的前药、其制备方法和医药用途 | |
| JPH0329795B2 (fi) | ||
| DK154142B (da) | Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |