FI80018C - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80018C FI80018C FI842046A FI842046A FI80018C FI 80018 C FI80018 C FI 80018C FI 842046 A FI842046 A FI 842046A FI 842046 A FI842046 A FI 842046A FI 80018 C FI80018 C FI 80018C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbazole
- formula
- karbazolderivat
- epoxypropoxy
- residue
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-4-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2O UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- SVWKIGRDISDRLO-SNVBAGLBSA-N 4-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxy]-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OC[C@H]1CO1 SVWKIGRDISDRLO-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical group COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical class [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical class OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 [(2-methoxy) phenyl] -ethylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N (1s,2s)-1,2-bis[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1OC(C)(C)OC1 ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 3
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFQNMODTAFTGHS-SECBINFHSA-N [(2r)-2,3-dihydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@H](O)CO)C=C1 DFQNMODTAFTGHS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 3
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- OSOXRIHTIHRBIM-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCNC(O)CC OSOXRIHTIHRBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXIYLWSDOMVIEQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCO DXIYLWSDOMVIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC1CO1 SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMSWSQFWCKWHIS-BYPYZUCNSA-N [(2r)-3-chloro-2-hydroxypropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](O)CCl ZMSWSQFWCKWHIS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001437 anti-cataract Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 1
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
1 80018
Menetelmä optisesti aktiivisten karbatsolijohdannaisten, uusien R- ja S-karbatsolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee erittäin puhtaiden, kaavan I mukaisten R- ja S-karbatsolijohdannaisten uudenlaista asymmetristä synteesiä
0-CH2-CH-CH2-R
| I
10 _A. 08 r'
UöQ
N
15 H
jossa kaavassa R merkitsee alempaa alkyyliaminoryhmää tai [(2-metoksi)fenyyli]-etyyliaminoryhmää, sekä niiden farma-20 kologisesti vaarattomia suoloja.
R merkitsee erikoisesti aminoryhmää, jossa on substituent-tina alempi alkyyliryhmä kuten metyyli, etyyli, isopropyyli tai tert.butyyli.
25
Yhdisteistä, joissa on edellä mainitut substituentit R, on tehty selkoa DE-PS 22 40 559sssä ja EP-PS 4 920:ssa.
Näissä julkaisuissa esitettyjen uusien menetelmien mukaan 30 saadaan kaikissa tapauksissa selostettujen yhdisteiden rase- maatteja. Rasemaatin erottaminen optisesti aktiivisiksi antipo-deiksi tapahtuu ennestään tunnettujen menetelmien mukaan hajottamalla diastereomeereihin tunnettujen optisesti aktiivisten happojen tai emästen käyttämisen avulla. Tämä menetelmä on 35 hyvin hankala, eikä tavallisesti anna tulokseksi puhtaita optisesti aktiivisia aineita. Muiden antipodien aiheuttamaa epäpuhtautta ei käytännössä voida välttää. Sen vuoksi oli olemassa tehtävä keksiä synteesimenetelmä antipodien valmistamiseksi puhtaassa muodossa.
Tämän tehtävän ratkaisee kyseessä oleva keksintö. Kaavan I mukaisten R-karbatsolijohdannaisten valmistamiseksi annetaan kaavan II mukaisen S-epoksidin 40 (ii), 5 2 80018
H
jossa Ri merkitsee substituoitua sulfonihappojohdannaista, reagoida 4-hydroksikarbatsolin kanssa ja mukana on tällöin jotakin orgaanista liuotinta alkalisessa väliaineessa, ja annetaan saadun R-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolin reagoida 10 ammoniakin tai substituoidun amiinin kanssa, joka merkitsee samaa kuin edellä RH ja muutetaan tämän jälkeen saatu yhdiste haluttaessa farmakologisesti vaarattomaksi suolaksi.
Vastaavaa kaavan I mukaista S-karbatsolijohdannaista saadaan 15 samanlaisella tavalla. Tällöin annetaan ensiksi R-(-)-epi-kloorihydriinin reagoida 4-hydroksikarbatsolin kanssa jossakin orgaanisessa liuottimessa alkalisessa väliaineessa ja annetaan saadun S-4-(2,3-etoksipropoksi)-karbatsolin reagoida ammoniakin tai substituoidun amiinin kanssa, ja merkitsee 20 samaa kuin edellä RH ja muutetaan tämän jälkeen saatu yhdiste haluttaessa farmakologisesti vaarattomaksi suolaksi.
Kaavan II mukaisten avainyhdisteiden, etupäässä mesyylijohdannaisen ja R-(-)-epikloorihydriinin valmistus on selostettu 25 kirjallisuudessa, Baldwin, J. Org. Chem. osa 43, 1978, sivulla 4876. Sen mukaan muutetaan D-manniitti asetonin kanssa ZnCl2:n mukanaollessa 1,2,5,6-di-o-isopropylideeni-D-manniitiksi.
Tämän jälkeen hajotetaan natriummetaperjodaatin avulla ja sen jälkeen heti pelkistetään intermediäärisesti syntynyt aldehydi-30 funktio, jolloin saadaan S-(+)-isopropylideeniglyseriiniä. Kun tämä yhdiste tosyloidaan, saadaan R-3-tosyylioksipropaanidioli-asetonidia, joka muutetaan heti ilman eristämistä R-(-)-3-tosyylioksi-1,2-propaanidioliksi. Tästä saadan natriummetylaatin kanssa tapahtuvan reaktion avulla R-glysidolia, joka rasemisoi-35 tumisvaaran vuoksi muutetaan heti metaanisulfonyylikloridin avulla S-(+)-3-mesyylioksi-l,2-epoksipropaaniksi.
R-(-)-epikloorihydriinin valmistamiseksi aukaistaan S-(+)-3-mesyylioksi-1,2-epoksipropaani suolahapon avulla R-l-kloori-2-40 hydroksi-3-mesyylioksipropaaniksi, jonka annetaan ilman puhdis- 3 80018 taioista reagoida etyleeniglykolissa natriummetyleeniglykolaatin kanssa R-(-)-epikloorihydriiniksi.
Molempien mainittujen avainyhdisteiden annetaan reagoida 4-5 hydroksikarbatsolin kanssa, jolloin konfiguraatio palautuu tähän asti tuntemattomiksi R-(-)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbat-soliksi tai S-(+)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsoliksi, jotka myös ovat keksinnön kohteita. Molemmat uudet antipodit muodostuvat menetelmissä lähes 100-prosenttisen puhtaina optisesti.
10 4- (2,3-epoksipropoksi)-karbatsolin optisesti aktiivisten antipodien annetaan reagoida säilyttäen konfiugraationsa vastaavien amiinien kanssa optisesti aktiivisiksi, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Tällöin tavallisesti kuumennetaan 15 jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten esim. metanolissa, etanolissa, isopropanolissa karbatsolijohdannaisista amiinin kanssa pitemmän aikaa palautusjäähdyttäen.
Kuten esimerkiksi kirjallisuusviitteestä J.Am.Chem.Soc., sivu 20 101, 3666 (1979) ilmenee, ei tähän mennessä tunnetuilla menetel millä ole voitu valmistaa niin puhtaita R- tai vaihtoehtoisesti 5- enantiomeerejä, että niiden, kuten hakemuksessa on esitetyt, optinen puhtausaste olisi lähes 100 %. On pidettävä erittäin yllättävänä, että hakemuksessa esitetyn menetelmän avulla 25 voidaan saada aikaan optisesti puhtaita yhdisteitä yhdessä ainoassa reaktiovaiheessa antamalla R- tai vaihtoehtoisesti S-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolin reagoida amiinin kanssa. Tähän asti tunnetuissa menetelmissä oli tämän tapaisissa reaktioissa odotettavissa vähintäänkin osittaista rasemisoitu-30 mistä. Tämä asiantila ilmenee erityisesti yllä mainitun kirjallisuusviitteen taulukosta 1. Kuten tästä taulukosta näkyy, vaihtelee retentioaste, joka toimii stereoselektiivisen reaktion ja lopputuotteen spesifisen puhtauden mittana, hyvin laajalla 5-98 %:n alueella. Jotta tuotteeseen saataisiin korkea optinen 35 puhtaus, oli siis tarpeen puhdistaa tuote jälkikäteen, esimerkiksi valmistamalla diastereomeerien suoloja tai suorittaa enantiomeerierotus pylväskromatografian avulla. Nämä lisäpuhdis-tustoimenpiteet jäävät pois keksinnön mukaisissa menetelmissä.
4 80018
Kaavan I mukaiset optisesti aktiiviset karbatsolijohdannaiset ovat uusia yhdisteitä. Antipodien farmakologinen vaikutus on hyvin erilainen verrattuna rasemaatin vaikutukseen. Kun esimerkiksi Carvedilolin suhteen vain S-(-)-[l-karbatsolyyli(4)-5 oksi]-3-[2-(2-metoksifenoksi)]-etyyliaminopropanoli-(2) (vasemmalle kiertävä isomeeri - esimerkki 8) omaa -salpaavia ominaisuuksia, on tämän yhdisteen molemmilla isomeereillä vasodila-toiva vaikutus (vrt. kokeiden selostusta). Tämän tosiasian vuoksi käytetään erilaisia farmakologisia ominaisuuksia lääkkei-10 den kehittelyssä hyväksi.
Kun R- ja S-enantiomeerejä käytetään vapaasti valittavissa sekoitussuhteissa, voidaan kulloinkin säädellä tarkoituksellisesti kaikkein edullisin vaikutussuhde.
15
Esimerkki
Jos jossakin rasemaatissa osoittautuu -salpaaminen, jonka aiheuttaa S-enantiomeeri, suhteessa verenpaineen alentamiseen, jonka aikaansaavat R- ja S-enantiomeerit, liian voi-20 makkaaksi, voidaan S-osuutta muuttamalla saavuttaa tasapainoisempi vaikutussuhde.
Tämän mukaisesti ovat seokset Rs S käyttökelpoisia suhteessa 1:99-99:1. Poissuljettuna on keksinnön hengessä suhde 50:50 25 (rasemaatti).
Kokeiden selostus B-salpaaminen
Valveilla olevilta kaniineilta määrättiin -salpaava vaikutus 30 isoprenaliinitakykardian estämisen perusteella (koe vastasi Bartsch et ai.:n menetelmää [Experiments in animals on the pharmacological effects of metipranolol in comparison with propanolol and pindolol - Drug Res. 27., (II), 12, 2319-2322, 1977]).
35 5 80018 β-salpaavan vaikutuksen voimakkuuden mittana käytettiin 50-prosenttista estoannosta.
Vasodilataatio (mitattuna välittömänä verenpaineen alenemisena yhden kerran tapahtuneen antamisen jälkeen)
Valveilla oleville, spontaanisesti hypertonisille rotille (SHR) pantiin katetri arteria femoralikseen ja vena jugularikseen. Laskimon kautta ruiskutettiin vastaavat annokset enantiomeere-jä (R-Carvedilol ja S-Carvedilol annoksina 0,03; 0,1; 0,3; 1,0 ja 3 mg/kg i.v.) ja mitattiin valtimopainekatetrin avulla (mikä ilmoittaa vasodilataatio ) valtimoverenpaineen aleneminen. Antihypertensiivisen vaikutuksen mittana pidettiin annoksia, jotka alentavat verenpainetta 30 mm Hg.
R- ja S-Carvedilolin (BM 14.190) vaikutus sydämeen (β-salpaa-minen) ja verisuoniin (verenpaine)_ _β-salpaaminen _Vasodilataatio EDcn „ ED-,n „ 50 % 30 mm Hg
Puhtaus-% r (^ug/kg i.v.) r (^,ug/kg i.v.) R-Carvedilol 0,96 3980 0,97 2960 (> 99,4 %) S-Carvedilol 0,99 25 0,96 270 O 99,4 %)
Suhde | - 160 - 11
Carvedilol = /1-karbatsolyyli- (4) -ok s i7 -3-/2- (2 -me tok s if enoks ijJ7 ~ etyyliaminopropanoli-(2), rasemaatti
Tulokset
Tulokset tutkimuksista, sekä β-salpaamisen että myös verenpaine- ja verisuonistovaikutuksen suhteen ovat edellä olevassa taulukossa. Sen mukaan ovat annosvaikutussuhteet erittäin hyvät korrelaatiovakioiden r ollessa välillä 0,96 - 0,99. β-salpaamisen suhteen on molempien enantiomeerien välillä niin suuri ero, että käytännöllisesti katsoen ainoastaan S-Carve- 6 80018 dilolia voidaan pitää β-salpaajana. Vasta 160-kertaisella annoksella voidaan myös R-Carvedilolilla osoittaa 3-salpaami-nen, mikä mahdollisesti johtuu S-Carvedilolin hivenjäännök-sistä.
Verenpaineen alentamisvaikutukseen nähden voidaan S- ja R-Carvedilolin välillä osoittaa suhteellisen pieni eroavaisuus. Eroavaisuustekijä on 11 ja ehdottomasti vaadittava annos verenpaineen aleneman 30 mm Hg saavuttamiseksi on S-Carvedilolilla 270 ^,ug/kg i.v. eli suhteessa 3-salpaamiseen noin 10 kertaa korkeampi.
Vielä eräs erikoisuus kaavan I mukaisten yhdisteiden enantio-meerien erilaisissa farmakologisissa ominaisuuksissa on se, että vain R-enantiomeereillä on selvä viherkaihia estävä vaikutus ja sen vuoksi niitä voidaan optisesti aktiivisina yhdisteinä käyttää viherkaihin hoidossa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi niiden farmakologisesti vaarattomien suolojen muotoon niiden annetaan reagoida, etupäässä jossakin orgaanisessa liuottimessa, ekviva-lenttisen määrän kanssa epäorgaanista tai orgaanista happoa, esimerkiksi suola-, bromivety-, fosfori-, rikki-, etikka-, sitruuna-, maleiini- tai bentsoehappoa ym.
Lääkkeiden valmistamista varten kaavan I mukaiset yhdisteet sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden, aromi-, maku- ja väriaineiden kanssa ja muotoillaan esimerkiksi tableteiksi tai rakeiksi tai ne suspendoi-daan tai liuotetaan sopivia apuaineita lisäämällä veteen tai öljyyn kuten esimerkiksi oliiviöljyyn.
Viherkaihin hoidossa käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmakologisesti vaarattomia suoloja silmätippojen muodossa. Suolat ovat edullisesti fysiologisesti vaarattomien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi suola-, bromivety-, fosfori-, rikki-, etikka-, salisyyli-, sitruuna-, bentsoe-, naftoe-, o-asetoksibentsoe-, adipiini-tai maleiinihapon suoloja.
7 80018
Sopivia ovat isotoniset liuokset, joiden pH on noin 7,0. Väliaineena tulee kyseeseen etupäässä vesi, joka voi sisältää tavanmukaisia lisäaineita kuten säilytysaineita, liukenemista edistäviä aineita tai puskureita. Säilytysaineista tulevat kyseeeseen etupäässä bentsyylialkoholi, bentsalkoniumkloridi, fenoli tai klooriheksidiiniasetaatti. Liukenemista edistäviä aineita ovat varsinkin polyetyleeniglykolit, polyvinyylipyrro-lidoni tai glyseriini. Puskurina käytetään mieluimmin etikka-happo/natriumasetaattia, sitruunahappo/natriumsitraattia tai natrium-EDTA:a.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden kaava on I ja niiden suoloja voidaan käyttää nestemäisessä tai kiinteässä muodossa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Injektiovällaineena tulee etupäässä käyttöön vesi, joka sisältää injektioliuoksissa tavanmukaisia lisäaineita kuten stabiloimisaineita, liukenemista edistäviä aineita tai puskureita. Tällaisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti- ja sitraattipuskuri, etanoli, komplekseja muodostavat aineet (kuten etyleenidiamiinitetraetikka-happo ja sen ei-toksiset suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätelyä varten. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, disper-goituvat piihapot, suurempimolekyyliset rasvahapot (kuten steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, mag-nesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat ja kiinteät suurimole-kyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli); oraalisesti annettavat valmisteet voivat sisältää haluttaessa maku- ja makeutusaineita.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla: Esimerkki 1 S-(+)-3-mesyylioksi-l,2-epoksipropaani 10,5 g R-glysidolia liuotetaan seokseen, jossa on 23,3 ml trietyyliamiinia ja 210 ml absoluuttista tolueenia. Tähän tiputetaan lämpötilassa 0-5°C sekoittaen liuos, jossa on 11,5 ml metaanisulfonyylikloridia 50 ml:ssa absoluuttista tolueenia β 80018 ja annetaan sitten olla yli yön jääkaapissa. Imusuodatetaan ja höyrytetään vakuumissa kuiviin. Jäännös liuotetaan metylee-nikloridiin, liuos pestään 1 N HCl:n, kyllästetyn natriumvety-karbonaattiliuoksen ja veden avulla, kuivataan natriumsulfaatin kanssa ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Jäännös tislataan .
Tuotos: 9 g Kp.: 100°C/0,8 mm /-a_7p°: + 24,2° (c = 2,9; metanoli) Käytettyä R-glysidolia valmistetaan seuraavasti: a) 1,2,5,6-di-o-isopropylideeni-D-manniitti 2350 ml:aan asetonia, joka on kuivattu neutraalin alumiinioksidin avulla, lisätään 200 ml 3 A molekyyliseulaa, kaadetaan hitaasti sekoittaen 456 g sinkkikloridia joukkoon, jolloin liuos hieman lämpenee ja annetaan seisoa yli yön huoneenlämmössä. Tämän jälkeen lisätään sekoittaen 285 g D-(-)-manniittia ja sekoitetaan vielä 3 h ajan huoneenlämmössä, jolloin man-niitti liukenee. Imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä kuivaa asetonia suodattimelle jäänyt osa ja kaadetaan liuos heti sekoittaen seoksen päälle, jossa on 570 g potaskaa,
600 ml vettä ja 1700 ml eetteriä. Suodatetaan saostuneesta sinkkikarbonaatista erilleen ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Jäännös otetaan metyleenikloridiin ja vielä jäljellä oleva vesi poistetaan. Tämän jälkeen kuivataan metyleeniklo-ridiliuos natriumsulfaatin avulla, käsitellään floridiinin kanssa ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Sen jälkeen lisätään 3 litraa sykloheksaania ja annetaan kiteytyä. Jäännös puhdistetaan vielä kerran sykloheksaanista kiteyttämällä. Tuotos: 200 g Sp. 120-121°C
b) S- ( + )-isopropylideeniglyseriini
Liuokseen, jossa on 199 g natriummetaperjodaattia 1680 ml:ssa vettä, lisätään sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 45 min kuluessa pienin annoksin 244 g 1,2,5,6-di-o-isopropylideeni-D-manniittia. Lisäämisen loputtua sekoitetaan vielä 15 min ja lisätään 5 litraa etanolia. Imusuodatetaan, pestään etanolilla 9 80018 ja lisätään suodokseen hieman jäähdyttäen 5 min kuluessa 71 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan vielä 2 h huoneenlämmössä, säädetään pH-arvo puoliksi konsentroidun etikkahapon avulla 7,5:een, annetaan vielä 15 min ajan seisoa ja imusuodatetaan.
Suodattimelle jäänyt osa heitetään pois. Suodosta haihdutetaan sen verran, ettei enää tislaudu alkoholia. Jäljelle jäävä vesipitoinen liuos uutetaan useita kertoja metyleenikloridin avulla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja väkevöidään kuiviin. Jäännös tislataan 40 cm:n Vigreux-kolonnissa.
Tuotos: 198,5 g; kp.: 45°C/0,7 mm [_ cl/q°: + 11,6° (c = 10; metanoli) /“a7p°: + 15,1° (c = 100) c) R-(-)-3-tosyylioksi-l,2-propaanidioli Jääkylmään liuokseen, jossa on 36 g S-(+)-isopropylideeni-glyseriiniä 150 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä lisätään sekoittaen pienin annoksin 52 g tolueenisulfonyylikloridia.
Kun lisääminen oli päättynyt, annetaan seisoa yli yön jääkaapissa, laimennetaan sitten liuos 150 ml:n avulla eetteriä ja pestään niin kauan 1 N HCl:llä kunnes vesifaasi antaa hap-pamen pH-arvon. (Kaikkiaan noin 600 ml 1 N HCl). Sen jälkeen pestään vielä kahdesti kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatin kanssa, käsitellään floridiinin kanssa ja väkevöidään haihduttamalla. Saadaan 69,1 g öljymäistä jäännöstä, joka on R-3-tosyylioksipropaani-dioliasetonidia, jonka annetaan reagoida edelleen ilman lisä-puhdistamista. Asetonidia kuumennetaan seoksen kanssa, jossa on 50 ml asetonia ja 147 ml 1 N HCl 40 min ajan 80°C:een, jolloin syntyy kirkas liuos. Liuos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridi-liuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Tuotos: 45 g Sp.: 62°C j_ «7^: ” 9/9° (c = 7,9? metanoli) /~Ö_7q°: - 6,8° (c = 7,5; pyridiini) 10 8001 8 d) R-glysidoli 45 g R-(-)-3-tosyylioksi-l,2-propaanidiolia liuotetaan seokseen, jossa on 40 ml absoluuttista metanolia ja 75 ml absoluuttista eetteriä. Tähän tiputetaan sekoittaen lämpötilassa 0-5°C 20 min aikana liuosta, jossa on 4 g natriumia 90 ml:ssa metanolia. Sekoitetaan vielä 2 h jäähdyttäen, imusuodatetaan, pestään eetterillä ja haihdutetaan suodos vakuumissa 20-astei-sessa haudevedessä. Jäännös liuotetaan vielä kerran eetteriin, liuosta käsitellään floridiinilla, imusuodatetaan Celiten päältä ja haihdutetaan. Saadaan 10,5 g R-glysidolia öljymäi-senä jäännöksenä. (Tämän annetaan heti reagoida edelleen ra-semisoitumisen välttämiseksi).
Esimerkki 2 R-(-)-epikloorihydriini 32,7 g:aan S-(+)-3-mesyylioksi-l,2-epoksipropaania tiputetaan jäähdyttäen voimakkaasti 130 ml kons. suolahappoa. Kun lisääminen on päättynyt, sekoitetaan vielä 30 min huoneenlämmössä ja haihdutetaan 30-asteisessa lämpöhauteessa. Jäännösvesimää-rien poistamiseksi lisätään useita kertoja alkoholia ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Viimeiset jäännökset liuotinta poistetaan korkeavakuumissa. Näin saadaan 40,4 g R-l-kloori-2-hydroksi-3-mesyylioksipropaania. Tämä liuotetaan 105 ml saan kuivaa etyleeniglykolia. Sen jälkeen kun on lisätty 5,2 g natriumia 130 mlrssa kuivaa etyleeniglykolia, sekoitetaan vielä 15 min huoneenlämmössä. Syntynyt R-(-)-epikloorihydriini tislataan heti pois reaktioliuoksesta korkeavakuumin (0,1-0,2 mm) avulla huoneenlämmössä. R-(-)-epikloorihydriinin kondensoimis-ta varten täytetään jäähdyttäjä jäähdytysaineella, joka on -40°C - -50°C. Keruukolvi jäähdytetään myös tähän lämpötilaan.
Tällä tavoin saadaan 15,7 g R-(-)-epikloorihydriiniä.(Tuotos: 78 %) /“α7ρ°: - 33,8° (c = 1, metanoli)
Esimerkki 3 S-(+)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsoli 27,5 g 4-hydroksikarbatsolia liuotetaan seokseen, jossa on 150 ml 1 N natronlipeää ja 70 ml dimetyylisulfoksidia. Tähän n 80018 lisätään huoneenlämmössä 13,9 g R-(-)-epikloorihydriiniä ja sekoitetaan 18 h huoneenlämmössä edelleen. Sitten lisätään 280 ml vettä, sekoitetaan vielä 15 min ja imusuodatetaan. Suodattimena oleva jäännös pestään 0,1 N natronlipeällä ja vedellä ja sen jälkeen se liuotetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos kuivataan natriumsulfaatin avulla ja käsitellään aktiivihiilen ja floridiinin kanssa ja väkevöi-dään haihduttamalla. Jäännös kiteytetään kahdesti puhdistamista varten etikkaesteristä.
Tuotos: 15,2 g sp.: 163-164°C /a_/^: + 64,4° (c = 1; pyridiini)
Emälipeistä eristettiin vielä 6,7 g yhdistettä.
Sp.: 163-164°C
/a_7^°: + 64,5° (c = 1; pyridiini)
Esimerkki 4 R-(-)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsoli 21,9 g 4-hydroksikarbatsolia liuotetaan seokseen, jossa on 120 ml 1 N natronlipeää ja 40 ml dimetyylisulfoksidia. Tähän tiputetaan huoneenlämmössä liuos, jossa on 18,2 g S-(+)-3-mesyylioksi-l,2-epoksipropaania 20 ml:ssa dimetyylisulfoksi-dia. Sekoitetaan 7 h ajan huoneenlämmössä, lisätään 225 ml vettä, sekoitetaan vielä 15 min ja imusuodatetaan. Suodatti-melle jäänyt osa pestään 1 N natronlipeällä ja vedellä ja liuotetaan tämän jälkeen metyleenikloridiin. Metyleenikloridi-faasi kuivataan natriumsulfaatin avulla, käsitellään aktiivi-hiilellä ja floridiinilla ja väkevöidään haihduttamalla. Jäännös kiteytetään kahdesti uudelleen etikkaesteristä puhdistamista varten.
Tuotos: 18,5 g sp.: 162-163°C / a7p^: - 63,4° (c = 1; pyridiini)
Esimerkki 5 S-(-)-/1-karbatsolyyli-(4)-oksi7~3-isopropyyliaminopropanoli- (2)-hydroasetaatti 500 mg S-(+)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia liuotetaan 4 ml:aan metanolia ja liuosta kuumennetaan 2 h 65°C:ssa sen 12 8001 8 jälkeen kun on ensin lisätty 2,8 ml isopropyyliamiinia. Haihdutetaan kuiviin, jolloin on varottava, ettei enää ole mukana isopropyyliamiinia, liuotetaan jäännös 10 ml:aan etikkaes-teriä ja lisätään liuokseen 0,24 ml jääetikkaa. Jäähdyttyä kiteytyy S-(-)-karbatsolyylihydroasetaatti. Sakka suodatetaan erilleen, pestään etikkaesterin avulla ja kuivataan.
Tuotos: 410 mg sp.: 158-160°C
/~ä7p^: - 20,1° (c = 1; jääetikka) optinen puhtaus GC-tutkimuksen mukaan: 99,5 %.
Esimerkki 6 R- ( + ) -/1-karbatsolyyli- (4) -oksi./-3-isopropyyliaminopropanoli- (2)-hydroasetaatti 18 g R-(-)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia liuotetaan 140 ml:aan metanolia ja liuosta kuumennetaan sen jälkeen kun on lisätty 100 ml isopropyyliamiinia 2 h ajan 65°C:ssa. Haihdutetaan kuiviin, kuivataan vielä 1 h korkeavakuumissa isopro-pyyliamiinin jäännösten poistamiseksi ja liuotetaan jäännös 300 ml:aan kuumaa etikkaesteriä. Etikkaesteriliuosta käsitellään floridiinilla ja imusuodattamisen jälkeen lisätään vielä kuumana ollessa 8,6 ml jääetikkaa. Annetaan jäähtyä ja imu-suodatetaan saostuneet kiteet. Lisäpuhdistamista varten kiteet uudelleenkiteytetään etikkaesteristä, johon on lisätty hieman metanolia.
Tuotos: 23 g sp.: 158-160°C / o7^°: + 20,2° (c = 1; jääetikka) optinen puhtaus: 98,6 % kemiallinen puhtaus: 99,97 %.
Esimerkki 7 R- ( + ) -/^1-karbatsolyyli- (4) -oksi7~3-/2- {2-metoksifenoksi)_/-etyy-liaminopropanoli-(2) 5 g R-(-)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia kuumennetaan yhdessä 6,9 g:n kanssa o-metoksifenoksietyyliamiinia 35 ml:ssa isopropanolia 2 h ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan pois ja sekoitetaan jäännöstä 2 h seoksen kanssa, jossa on 115 ml tolueenia, 35 ml sykloheksaania ja 40 ml etikkaes- 13 8001 8 teriä. Imusuodatetaan ja kiteytetään jäännös uudelleen 150 ml:sta etikkaesteriä.
Tuotos: 3,7 g sp.: 121-123°C / a7^: + 18,4° (c = 1; jääetikka)
Esimerkki 8 S- (-) -/T-karbatsolyyli-(4) -oksi/-3-/2- (2-metoksifenoksi)_/-etyyliaminopropanoli-(2) 10 g S-(+)-4-(2,3-epoksipropoksi)-karbatsolia kuumennetaan yhdessä 13,97 g:n kanssa o-metoksifenoksietyyliamiinia 70 ml:ssa isopropanolia 2 h ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan pois ja sekoitetaan jäännöstä 2 h ajan seoksen kanssa, jossa on 115 ml tolueenia, 35 ml sykloheksaania ja 40 ml etikkaesteriä. Imusuodatetaan ja kiteytetään jäännös uudelleen 150 ml:sta etikkaesteriä.
Tuotos: 7,2 g sp.: 121-123°C /a- 18,4° (c = 1; jääetikka)
Claims (6)
1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa R-karbateo-lijohdannaisia, joiden kaava on I
0-CH,-CH-CH,-R z , z Coö “ H jossa R merkitsee alempaa alkyy1iaminoryhmää tai £T2-metok-s i ) f enyyl i]7etyyl iaminoryhmää , samoin kuin niiden farmakologisesti vaarattomia suoloja, tunnettu siitä, että annetaan kaavan II mukaisen S-epoksidijohdannaisen H jossa merkitsee substituoitua sulfonihappojohdannaista, reagoida 4-hydroksikarbatsolin kanssa ja mukana on tällöin joitakin orgaanista liuotinta alkalieesea väliaineessa, ja annetaan saadun R-4-< 2,3-epoksipropoksi >-karbatsolin reagoida ammoniakin tai eubstituoidun amiinin kanssa, joka merkitsee samaa kuin edellä RH, ja muutetaan tämän jälkeen saatu yhdiste haluttaessa farmakologisesti vaarattomaksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R merkitsee isopropyyliamiini-, tert.butyyliamiini- tai o-metoksif enoksietyyliamiinijäännöstä, ja R^ merkitsee mesyyliä.
3. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia S-karbatsolijohdannaisia 8001 8 o-ch2-ch-ch2-r _,As Ah !· H jossa kaavassa R merkitsee alempaa alkyyliaminoryhmää tai /7 2-metoksi ) f enyy 1 i7*-etyy 1 iaminoryhmää , sekä niiden farmakologisesti vaarattomia suoloja, tunnettu siitä, että annetaan R-<->-epikloorihydriinin reagoida 4-hydroksikarbatsolin kanssa jossakin orgaanisessa liuottimessa alkalisessa väliaineessa ja annetaan saadun S-4-(2,3-epoksipropokei>-karbateolin reagoida ammoniakin tai substituoidun amiinin kanssa, joka merkitsee samaa kuin edellä RH, ja muutetaan tämän jälkeen saatu yhdiste haluttaessa farmakologisesti vaarattomaksi suolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R merkitsee isopropyy1iamiini-, tert.butyyli-amiini- tai o-metoksifenoksietyyliamiinijäännöstä.
5. R-<->- ja S-(+)-4-<2,3-epoksipropoksi)-karbatsoli.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukaisten yhdisteiden käyttäminen yhdisteiden valmistamiseen, joiden kaava on I, patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukaisesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833319027 DE3319027A1 (de) | 1983-05-26 | 1983-05-26 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3319027 | 1983-05-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842046A0 FI842046A0 (fi) | 1984-05-22 |
| FI842046L FI842046L (fi) | 1984-11-27 |
| FI80018B FI80018B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80018C true FI80018C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=6199873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842046A FI80018C (fi) | 1983-05-26 | 1984-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4697022A (fi) |
| EP (1) | EP0127099B1 (fi) |
| JP (2) | JPS59222473A (fi) |
| KR (1) | KR860001761B1 (fi) |
| AT (1) | ATE27273T1 (fi) |
| AU (1) | AU551116B2 (fi) |
| CA (1) | CA1259071A (fi) |
| DE (2) | DE3319027A1 (fi) |
| DK (2) | DK169331B1 (fi) |
| ES (1) | ES8502683A1 (fi) |
| FI (1) | FI80018C (fi) |
| GR (1) | GR81577B (fi) |
| HU (1) | HU193011B (fi) |
| IE (1) | IE57533B1 (fi) |
| IL (1) | IL71876A (fi) |
| NO (1) | NO164537C (fi) |
| NZ (1) | NZ208254A (fi) |
| PH (1) | PH22749A (fi) |
| PT (1) | PT78633B (fi) |
| ZA (1) | ZA843976B (fi) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4657929A (en) * | 1983-10-25 | 1987-04-14 | Fisons Plc | Compounds |
| DE3540149A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| ES2050425T3 (es) * | 1988-12-26 | 1994-05-16 | Kowa Co | Produccion de un eter glicidilico. |
| WO1994020096A1 (en) * | 1993-03-05 | 1994-09-15 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beckman Corporation Limited | Method of employing carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| US6075040A (en) * | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| WO1998002157A1 (de) * | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Roche Diagnostics Gmbh | Topisch einsetzbare pharmazeutische formulierungen enthaltend als wirkstoff ein carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivat |
| ES2171839T3 (es) | 1996-09-05 | 2002-09-16 | Lilly Co Eli | Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3. |
| EP0893440A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-01-27 | Roche Diagnostics GmbH | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US6730326B2 (en) | 1997-07-22 | 2004-05-04 | Roche Diagnostics Gmbh | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| ZA989365B (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
| HU227441B1 (en) * | 1997-11-24 | 2011-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
| HU9702209D0 (en) * | 1997-11-24 | 1998-01-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical product |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| US6664284B2 (en) * | 1998-07-23 | 2003-12-16 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
| US20010036959A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-11-01 | Gabel Rolf Dieter | Carvedilol-hydrophilic solutions |
| EP1272180B1 (en) * | 2000-04-03 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Concentrated solutions of carvedilol |
| HUP0301802A3 (en) | 2000-06-28 | 2009-04-28 | Teva Pharma | Process for producing carvedilol, crystalline carvedilol, process for producing it and pharmaceutical composition containing it |
| KR100342659B1 (en) | 2000-12-15 | 2002-07-04 | Rstech Co Ltd | Chiral polymer salene catalyst and process for preparing chiral compounds from racemic epoxide using the same |
| JP2005507899A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-03-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カルベジロールの疑似多形形態 |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US6710184B2 (en) | 2002-01-15 | 2004-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
| US20050148779A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-07-07 | Wei Chen | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| EP1539140A4 (en) * | 2002-06-27 | 2005-12-07 | Sb Pharmco Inc | CARVEDILOLHYDOBROMID |
| AU2003248746B2 (en) * | 2002-06-27 | 2009-01-08 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Carvedilol phosphate salts and/or solvates thereof, corresponding compositions, and/or methods of treatment |
| SK285547B6 (sk) | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| EP1615888A1 (en) * | 2003-04-21 | 2006-01-18 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| US7482471B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-01-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of 1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[{2-(2-(-methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
| JP5072364B2 (ja) * | 2003-11-25 | 2012-11-14 | スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド | カルベジロール遊離塩基、カルベジロール塩、無水形態またはその溶媒和物、対応する医薬組成物、制御放出処方および治療またはデリバリー方法 |
| EP1686986A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-05-27 | Sb Pharmco Inc | CARVEDILOL SALTS, CORRESPONDING COMPOSITIONS, METHODS OF ADMINISTRATION AND / OR TREATMENT |
| EP1686967A4 (en) * | 2003-11-25 | 2012-08-08 | Smithkline Beecham Cork Ltd | CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES |
| EP1723107A2 (en) | 2004-02-23 | 2006-11-22 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for manufacture of racemic carvedilol |
| WO2005115981A2 (en) * | 2004-04-22 | 2005-12-08 | Usv Limited | A process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-2-(-methoxyphenoxy)-ethyl amino-propan-2-ol |
| GB0411273D0 (en) * | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
| JP2008523025A (ja) * | 2004-12-09 | 2008-07-03 | ザック システム エス．ピー．エー． | カルベジロール及びそのエナンチオマーの調製プロセス |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| WO2007077111A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds and methods for carbazole synthesis |
| KR100746455B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
| WO2008002683A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| WO2008038301A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Morepen Laboratories Limited | A process for the preparation of carvedilol |
| EP2114881A1 (en) * | 2007-02-26 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the purification of carvedilol or its salts thereof |
| CN102285910B (zh) * | 2011-07-04 | 2013-06-19 | 南京工业大学 | 一种制备(s)-卡维地洛的方法 |
| CN102617368B (zh) * | 2012-02-27 | 2014-07-09 | 华中科技大学 | 一种α/β受体双重抑制剂及其盐的制备方法 |
| US10749118B2 (en) | 2014-06-26 | 2020-08-18 | Samsung Display Co., Ltd. | Heterocyclic compound and organic light-emitting device including the same |
| WO2022126236A1 (en) * | 2020-09-17 | 2022-06-23 | Uti Limited Partnership | Methods of treating and/or preventing alzheimer's disease with r-carvedilol |
| CN116041248B (zh) * | 2023-04-03 | 2023-06-06 | 成都摩诃大龙医药科技有限公司 | 一种具有抗癌活性的咔唑衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB1369580A (en) * | 1972-08-18 | 1974-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Tricyclic diphenylamine derivatives |
| GB1458392A (en) * | 1973-11-09 | 1976-12-15 | Ici Ltd | Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives |
| US4202978A (en) * | 1978-02-08 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | (S)-1-[2-(4-(2-Hydroxy-s-(1-alkylaminopropoxy)phenylalkyl]-4-phenylpiperazines |
| CH641147A5 (de) * | 1979-01-17 | 1984-02-15 | Sandoz Ag | 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel. |
| DE3011808A1 (de) * | 1980-03-27 | 1981-10-01 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-hydroxyalkylcarbazol |
| US4400383A (en) * | 1981-12-11 | 1983-08-23 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of anxiety |
| DE3300933A1 (de) * | 1983-01-13 | 1984-07-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von d,l- und d-carazolol als antiglaukommittel sowie arzneimittel, die diese stoffe enthalten |
-
1983
- 1983-05-26 DE DE19833319027 patent/DE3319027A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-19 EP EP84105747A patent/EP0127099B1/de not_active Expired
- 1984-05-19 DE DE8484105747T patent/DE3463768D1/de not_active Expired
- 1984-05-19 AT AT84105747T patent/ATE27273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 US US06/612,255 patent/US4697022A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-22 FI FI842046A patent/FI80018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 AU AU28480/84A patent/AU551116B2/en not_active Expired
- 1984-05-23 NZ NZ208254A patent/NZ208254A/xx unknown
- 1984-05-23 JP JP59102778A patent/JPS59222473A/ja active Granted
- 1984-05-23 CA CA000454948A patent/CA1259071A/en not_active Expired
- 1984-05-24 KR KR1019840002847A patent/KR860001761B1/ko not_active Expired
- 1984-05-24 PT PT78633A patent/PT78633B/pt unknown
- 1984-05-24 IE IE1295/84A patent/IE57533B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 DK DK255184A patent/DK169331B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 GR GR74808A patent/GR81577B/el unknown
- 1984-05-25 NO NO842084A patent/NO164537C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 HU HU842038A patent/HU193011B/hu unknown
- 1984-05-25 ZA ZA843976A patent/ZA843976B/xx unknown
- 1984-05-25 PH PH30721A patent/PH22749A/en unknown
- 1984-05-25 ES ES532838A patent/ES8502683A1/es not_active Expired
- 1984-05-26 IL IL71876A patent/IL71876A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-13 US US07/049,673 patent/US4824963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-19 US US07/299,750 patent/US4985454A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-28 US US07/631,641 patent/US5071868A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-25 JP JP4256343A patent/JPH0613508B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-06 DK DK091393A patent/DK169333B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80018C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat. | |
| KR890000020B1 (ko) | 아릴옥시-및 아릴티오-하이드록시프로필-피페라지닐 아세트아닐리드 및 그의 제조방법 | |
| HU198474B (en) | Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2577442B2 (ja) | 新規インドリルプロパノール及びその製造方法 | |
| FI118766B (fi) | Uudet diosmetiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
| JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
| JPH0473432B2 (fi) | ||
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| US5063246A (en) | Phenethylamine derivative compositions and use | |
| FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| EP0116825B1 (en) | New aryloxypropanolamine derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and therapeutic use | |
| HU197878B (en) | Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0117961B1 (fr) | Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| KR100202291B1 (ko) | 인돌릴프로판올 이들의 제조방법 이들의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 제제 | |
| SU639449A3 (ru) | Способ получени производных 1-арил-2-оксо-2,4,5,6,7,7агексагидроиндола или их солей | |
| JPH05506654A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| FR2508032A1 (fr) | Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| US4176191A (en) | Aminomethylene oxindoles | |
| HUT70171A (en) | Novel isobutyl substituted amides of methanesulfonyl-quinolymethoxypnenyl-cycloalkylacetic acid, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof | |
| US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles | |
| CA1257279A (en) | R- and s-4-(2,3-epoxypropoxy)-carbazoles | |
| FR2555179A1 (fr) | Nouveaux (carbethoxy-2 furyl- ou benzofuryl-carboxamido-4 phenoxy)-1 amino-3 propanols-2 : leurs preparations et leurs applications en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |