[go: up one dir, main page]

EP0117961B1 - Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant Download PDF

Info

Publication number
EP0117961B1
EP0117961B1 EP83402549A EP83402549A EP0117961B1 EP 0117961 B1 EP0117961 B1 EP 0117961B1 EP 83402549 A EP83402549 A EP 83402549A EP 83402549 A EP83402549 A EP 83402549A EP 0117961 B1 EP0117961 B1 EP 0117961B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
radical
substituents
derivative
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP83402549A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0117961A1 (fr
Inventor
Gerard Moinet
Michel Schaefer
Pierre Bessin
Jacqueline Bonnet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Albert Rolland SA
Original Assignee
Laboratoires Albert Rolland SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Albert Rolland SA filed Critical Laboratoires Albert Rolland SA
Priority to AT83402549T priority Critical patent/ATE62231T1/de
Publication of EP0117961A1 publication Critical patent/EP0117961A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0117961B1 publication Critical patent/EP0117961B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new heterocyclic derivatives carrying an amino group as well as methods for obtaining them.
  • the invention relates more particularly to new heterocyclic compounds whose cyclic structure comprises two heteroatoms, identical or different, substituted by a free or substituted amino group.
  • amino form I and the imino form can exist simultaneously or else the two forms can be obtained distinctly either in free form or in salified form.
  • the invention also extends to the optically active forms of the compounds of general formula I, which comprise at least one chiral atom, in particular when the substitutes Y and Y ′ are different.
  • the following groups will be distinguished more particularly:
  • physiologically compatible acids mention may be made of the hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, sulphites, acetates, butyrates, caproates, suberates, succinates, tartrates, citrates, itaconates, glutamates, aspartates, benzoates, trimethoxybenzoates, salicylates, niflumates, flufenamates, mefenamates, nicotinates, isonicotinates, benzene sulfonates, methanesulfonates, ethanesulfonates, isethionenes, paratolenes, paratolenes glucose 1-phosphates or glucoses 1,6-diphosphates.
  • Acids which are not usable in therapy can be used as a means of isolation, purification or resolution.
  • perchlorates iodates, bromates, vanadates or chromates, salts with strychnic acid, d-chrysanthemic acid, 3-indolyl acetic acid, dichlorophenoxy acid. isobutyric or citraconic acid.
  • physiologically compatible acids mention may be made of the hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, sulphites, acetates, butyrates, caproates, suberates, succinates, tartrates, citrates, itaconates, glutamates, aspartates, benzoates, trimethoxybenzoates, salicylates, niflumates, flufenamates, mefenamates, nicotinates, isonicotinates, benzenesulfonates, methanesulfonates, ethanesulfonates, isethionates, naphthalenes, paratolenes glucose 1-phosphates or glucoses 1, 6-diphosphates.
  • Acids which are not usable in therapy can be used as a means of isolation, purification or resolution.
  • perchlorates iodates, bromates, vanadates or chromates
  • salts with strychnic acid d-chrysanthemic acid, indolyl -3 acetic acid, dichlorophenoxy-isobutyric acid or citraconic acid.
  • lower alkyl designates a hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched chain.
  • examples of such radicals are the methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, ter butyl, neopentyl or n-hexyl radical.
  • a lower alkoxy radical comprises an alkyl radical defined as above.
  • halogens mention will be made more particularly of fluorine or chlorine.
  • derivatives bromines and iodines are of equivalent interest.
  • a lower alkenyl radical is a hydrocarbon radical bearing a double bond, comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl radicals that may be mentioned include the allyl radical, the methallyl radical, the 2-enyl goal radical, the isopropenyl radical or the 3-methyl-butl-enyl radical.
  • An alkylene dioxy radical contains from 1 to 4 atoms in the alkylene chain, for example the methylenedioxy or ethylenedioxy radical.
  • the substituents can be from one to three halogen atoms, a trifluoromethyl or trifluoromethoxy radical, one to three lower alkyl or lower alkoxy radicals.
  • Y is hydrogen or hydroxyl
  • the substituents Z, R 3 R 4 , A, m, n and p are defined as above.
  • bicyclic structures examples include the compounds of general formula in which X represents 0, S or N-Ri and in which n is equal to 0 or 1 - the bicyclic structure is a benzothiophene - a benzodioxan, a tetrahydroquinoline, a tetrahydronaphthalene, a dihydronaphthalene or a benzimidazole.
  • These cycles can include additional degrees of unsaturation, such as, for example, naphthyl-1, or naphthyl-2.
  • a lower aralkyl radical is an arylmonocyclic radical carrying a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • examples of such radicals are the benzyl, phenylethyle, a - methylpheny-lethyle, 2,6-dichlorobenzyl or 2,3,5-trimethoxybenzyle radical.
  • a lower alkyl (heteroaryl) radical is an aromatic heterocyclic radical carrying a hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms. Examples of such; radicals are for example 2-pyridyl methyl or furyl ethyl, pyranyl ethyl or thienyl -2methyl.
  • the resulting cyclic structure comprises from 4 to 7 members such as azetidine, pyrrolidine, piperidine or hexamethylene imine.
  • this chain is interrupted by one or two hetero atoms, the resulting cycle is for example a tetrahydropyrimidine, a tetrahydro oxazine, a morpholine a thiazine, a pyrazolidine or a piperazine.
  • These rings can carry substituents such as, for example, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, pyridyl, unsubstituted or substituted phenyl or pyrimidyl.
  • R 3 or R 4 represent an acyl radical
  • this can derive from an aliphatic acid such as an acetyl, propionyl or dipropylacetyl radical or from an aromatic acid, such as a benzoyl radical, naphthoyl-1, dichloro 2-6 benzoyl, trimethoxy 3, 4, 5 - benzoyl, veratroyle, syringoyl, 0-carbethoxy syringoyl, nicotinoyl or furoyl, or an aryloxy alkanoic acid such as phenoxy acetic acid, dichlorophenoxy acetic acid or p-chlorophenoxy isobutyric acid.
  • an aromatic acid such as a benzoyl radical, naphthoyl-1, dichloro 2-6 benzoyl, trimethoxy 3, 4, 5 - benzoyl, veratroyle, syringoyl, 0-carbethoxy syringoyl,
  • the invention also relates to a process for obtaining the compounds of general formula I in which m is equal to 0 which consists in condensing an epihalohydrin of general formula II
  • a ' is oxygen or sulfur
  • A represents sulfur or an imino radical
  • R 3 and R 4 both represent hydrogen when the carbohydrate reagent is a cyanogen halide or R 3 and R4 represent hydrogen and / or a lower alkyl, lower alkenyl or aralkyl radical lower, (heteroaryl) lower alkyl, aryl, alkyloxy carbonyl or acyl derived from an organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom, an alkylene chain, when the carbohydrate reagent is an S-methyl isothiouronium halide
  • the invention also relates to a process for preparing the compounds of general formula I, which consists in condensing an aromatic compound of general formula V with an allyl halide to form an alkenyl derivative of general formula X
  • the invention also comprises another process for the preparation of the compounds of general formula I, which consists in condensing an aryloxyalkyldehyde of general formula XII in which the definition of the substituents RX, Y, Y ', Z, p and n remains unchanged with an alkali metal cyanide under the conditions of the Strecker reaction to form an ⁇ -cyano amine of general formula XIII in which the substituents R, Z, Y, Y ', n, ni and p are defined as above
  • R 4 represents a lower alkyl, lower alkenyl, lower aralkyl or (heteroaryl) lower alkyl, aryl, alkylcarbonyl, acyl radical derived from an organic carboxylic acid having from 1 to 10 carbon atoms
  • R 4 represents
  • R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are linked, the alkylene chain of a nitrogen heterocyclic structure, possibly interrupted by one or two other heteroatoms.
  • the splitting agent is preferably an optically active acid such as d-tartaric acid, NN-diethyl-d-tartramic acid, d-camphoric acid, I-ketogulonic acid, abietic acid, pimaric acid or d-camphosulfonic acid.
  • optically active acid such as d-tartaric acid, NN-diethyl-d-tartramic acid, d-camphoric acid, I-ketogulonic acid, abietic acid, pimaric acid or d-camphosulfonic acid.
  • Physical means can also be used, such as, for example, high performance liquid chromatography (HPLC) or column chromatography loaded with an optically active absorbing agent.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • column chromatography loaded with an optically active absorbing agent.
  • an enzymatic product such as amylase or a hydrolase, after having esterified an alcohol function.
  • a subject of the invention is also pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one compound of general formula I, or one of its addition salts with a mineral or organic acid in combination or in mixture with an excipient or a vehicle. inert non-toxic pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention may contain another active principle of synergistic or complementary action.
  • the excipient or the vehicle is that which is suitable for administration by the parenteral, buccal, rectal, sublingual, percutaneous or permucosal route.
  • suitable pharmaceutical forms there may be mentioned more particularly naked or coated tablets, dragees, pills, capsules, cachets, soft capsules, injectable solutions or oral, oral suspensions, syrups, suppositories, solutions for percutaneous use or sublingual tablets.
  • excipients or vehicles are, for example, starches, celluloses or chemical derivatives of cellulose, such as ethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose, carboxy methyl starch or its alkali metal salts, magnesium phosphate, calcium carbonate. , talc, or magnesium stearate, aqueous solutions, saline or not, sugar or gum syrups, cocoa butter, polyethylene glycols, polyethylene glycol stearates.
  • celluloses or chemical derivatives of cellulose such as ethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose, carboxy methyl starch or its alkali metal salts, magnesium phosphate, calcium carbonate. , talc, or magnesium stearate, aqueous solutions, saline or not, sugar or gum syrups, cocoa butter, polyethylene glycols, polyethylene glycol stearates.
  • the compounds of general formula I and their salts are distinguished by interesting pharmacological properties. They manifest in particular anti-depressive properties and cardiovascular properties due to an adrenergic action.
  • the compounds of general formula I or their salts exhibit positive inotropic and / or chronotropic effects.
  • certain compounds have antimicrobial and / or antiparasitic and / or antifungal actions.
  • These compounds can find use in human medicine as a drug for acute and chronic cardiovascular failure, particularly in shock states, or as a psychotropic drug useful in the treatment of endogenous or reactive depressive states.
  • doses which can vary according to the age, the weight of the subject, the route of administration and the therapeutic indication from 1 mg to 500 mg per unit dose and from 5 mg to 1000 mg per day.
  • Stage D 1- (orthochlorophenyloxy) 2,3-diazido -propane.
  • the reaction yield is 83.5%.
  • Stage E 4-benzyloxy 2-ethylamino 4,5-dihydro [1H] imidazole and its hydrochloride.
  • stage C By operating according to the procedure of Example I, stage C, starting from 2- (benzodioxanyl-2) 2-hydroxy 1-azidoethane and p.toluene sulfonyl chloride, 2- (benzodioxanyl-2) 2 is obtained -p.toluene sulfonyloxy 1-azidoethane.
  • stage D the 2- (benzodioxanyl-2) 2- (p.toluene sulfonyloxy) 1-azidoethane is transformed into 2- (benzodioxanyl-2) 1, 2-diazidoethane which lends itself to the separation of the erythro and threo isomers from the mixture by chromatography on a silica column.
  • stage F starting from 2- (benzodioxanyl-2) 1,2-diaminoethane, a 2-amino 4- (benzodioxanyl-2) imidazoline is obtained by the action of cyanogen bromide. purified by conversion to hydrobromide.
  • This compound is prepared from N-phenyl N-allyl p. toluene sulfonamide (described in Organ. Khim. 1 (1965) 918) via the dibromé, the diazido derivative and reduction into diamine derivative, then cyclization by action of cyanogen bromide.
  • This compound is prepared from (2-nitrophenoxy-3-phenyl - ethyl 2-hydroxypropionate - obtained according to the method described in J. of Heterocyclic Chem. 20 (1983) 259 - by hydrogenation to diol, conversion of this- ci in di-mesylate, then in diazide and reduction in diamine which is cyclized by cyanogen bromide.
  • the isolated product in the form of hydrobromide melts at 237 ° C.
  • the product is then transformed into ditosylate, then into diazide, reduced to diamine derivative and cyclized to tetrahydropyrimidine.
  • N-substituted derivatives are obtained in an analogous manner by reacting the thio-methylated derivative in a solvent such as isopropanol at reflux, or between 80 ° C. and 140 ° C. in an autoclave, with the suitably chosen amines.
  • a solvent such as isopropanol at reflux, or between 80 ° C. and 140 ° C. in an autoclave, with the suitably chosen amines.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques porteurs d'un groupe aminé ainsi que des procédés pour leur obtention. L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés hétérocycliques dont la structure cyclique comporte deux hétéroatomes, identiques ou différents, substitués par un groupe amino libre ou substitué.
  • L'invention a spécifiquement pour objet les composés répondant à la formule générale 1
    Figure imgb0001
    dans laquelle Z est de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro méthoxy, cyano, nitro, carboxamido, un radical alcényle inférieur, un radical (alcoyle inférieur) thio, un groupe alcoylène dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle inférieurs
    • X représente de l'oxygène, du soufre, un radical imino de formule > NH un radical méthylène ou une liaison directe
    • Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phényle, un hydroxyle ou un radical phénoxy
    • Y' représente de l'hydrogène
    • ou bien Y et Y' forment ensemble l'oxygène d'un groupe carbonyle
    • ou bien Y forme avec le radical phényle adjacent lorsque n est égal à zéro, une structure bicyclique hétérocyclique choisie dans le groupe constitué par le tétrahydroindole, le dihydrobenzothiophène et le thiochromane
    • A représente un groupe NH ou du soufre
    • R3 et R4, semblables ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aralcoyle inférieur dont la chaine hydrocarbonée a de 1 à 6 atomes de carbone ou (hétéroaryle) alcoyle, ayant de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaine hydrocarbonée, alcoyloxy carbonyle, acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical amino
    • ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, la chaine alcoylène d'une structure hétérocyclique azotée, éventuellement interrompue par un ou deux autres hétéroatomes
    • R représente un hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phénylène relié au cycle benzénique par une chaine alcoylène ayant 1 ou 2 atomes de carbone
    • n est étal à zéro ou 1
    • ni est égal à 0, 1 ou 2
    • m est égal à 0 ou 1
    • et p est égal à 1, 2 ou 3 le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle.
    • L'invention se rapporte aussi aux sels des composés de formule générale 1 avec un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible.
    • L'invention comprend également les formes tautomères imino des composés de formule géérale I. En effet, par suite de la délocalisation de la double liaison intracyclique du cycle azoté, les composés de formule générale dans laquelle au moins un des substituants R3 et R4 représente de l'hydrogène
    • peuvent exister sous forme de dérivé imino répondant à la formule générale l'
      Figure imgb0002
      dans laquelle la définition des substituants Z, p, R, X, Y, Y', R4, n, ni et m demeure celle fournie précédemment.
  • La forme amino I et la forme imino l' peuvent exister simultanément ou bien les deux formes peuvent être obtenues distinctement soit sous forme libre, soit sous forme salifiée.
  • L'invention s'étend encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I, qui comportent au moins un atome chiral, notamment lorsque les susbtituants Y et Y' sont différents. Parmi les composés de formule générale I, on distinguera plus particulièrement les groupes suivants :
    • 1) les dérivés de formule générale 1"
      Figure imgb0003
      qui correspondent au cas où n est égal à zéro et dans laquelle X représente de l'oxygène, du soufre, un radical imino de formule NR1 dans laquelle R1 est de l'hydrogène, un radical méthylène ou une liaison directe.
    • 2) Les composés de formule générale I"'
      Figure imgb0004
      dans laquelle la définition des substituants demeure celle fournie pour les composés de formule générale I
    • 3) Les composés de formule générale I""
      Figure imgb0005
      dans laquelle la définition des substituants Z, X, Y, Y', R3, R4, A, m, n et p demeure celle fournie pour les composés de formule générale I et plus particulièrement les sous-groupes de formule générale
    • 1. Les imidazolines de formule générale IA
      Figure imgb0006
      dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, R, R3, R4, n, n1 et p ont les significations fournies précédemment et m est égal à 0
    • 2. Les tétrahydropyrimidines de formule générale IB
      Figure imgb0007
      dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, R3, R4, n et p ont les définitions fournies antérieurement et m est égal à 1.
    • 3. Les 2-aminothiazoles de formule générale Ic
      Figure imgb0008
      dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, R, R3, R4, n, ni et p ont les définitions fournies antérieurement ainsi que les sels de ces composés avec un acide minéral ou organique et en particulier, les composés de formule générale ID
      Figure imgb0009
      dans laquelle Z, X, Y, Y', R3, R4, A, n, m et p ont les définitions antérieures.
  • Parmi les acides physiologiquement compatibles, on pourra citer les chlorhydrates, bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subérates, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaconates, les glutamates, les aspartates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les niflumates, les flufénamates, les méfénamates, les nicotinates, les isonicotinates, les benzène-sulfonates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluènesulfonates, les naphtalènesulfonates, les glucose 1-phosphates ou les glucoses 1,6-diphospha- tes.
  • Les acides qui ne sot pas utilisables en thérapeutique peuvent servir comme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement.
  • On pourra citer, à cet égard, les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates les sels avec l'acide strychnique, l'acide d-chrysanthémique, l'acide indolyl-3 acétique, l'acide dichlorophénoxy-isobutyrique ou l'acide citraconique.
  • Parmi les acides physiologiquement compatibles, on pourra citer les chlorhydrates, bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subérates, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaconates, les glutamates, les aspartates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les niflumates, les flufénamates, les méfénamates, les nicotinates, les isonicotinates, les benzènesulfonates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluè-nesulfonates, les naphtalènesulfonates, les glucose 1-phosphates ou les glucoses 1, 6-diphospha- tes.
  • Les acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique peuvent servir comme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement.
  • On pourra citer à cet égard les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates ; les sels avec l'acide strychnique, l'acide d-chrysanthémique, l'acide indolyl -3 acétique, l'acide dichlorophénoxy-isobutyrique ou l'acide citraconique.
  • Pour autant que l'invention soit concernée, le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée. Des exemples de tels radicaux sont le radical méthyle, éthyle, isopropyle, sec-butyle, ter butyle, neopentyle ou n-hexyle.
  • Un radical alcoxy inférieur comporte un radical alcoyle défini comme précédemment.
  • Parmi les halogènes on citera plus particulièrement le fluor ou le chlore. Néanmoins, les dérivés bromés et iodés sont d'un intérêt équivalent.
  • Un radical alcenyle inférieur est un radical hydrocarboné portant une double liaison, comportant de 2 à 6 atomes de carbone. On pourra citer à titre d'exemple de radicaux alcenyle le radical allyle, le radical methallyle, le radical but 2-enyle, le radical isopropényle ou le radical methyl-3 butl-enyle.
  • Un radical alcoylène dioxy comporte de 1 à 4 atomes dans la chaîne alcoylène comme par exemple le radical methylènedioxy ou éthylènedioxy.
  • Lorsque Y représente un radical phényle substitué, les substituants peuvent être de un à trois atomes d'halogène, un radical trifluorométhyle ou trifluoromethoxy, un à trois radicaux alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur.
  • Lorsque Y forme avec le radical phényle adjacent une structure bicyclique, les composés formés répondent à la formule générale IE
  • Figure imgb0010
    dans laquelle X garde les significations fournies précédemment.
  • Y est de l'hydrogène ou un hydroxyle, les substituants Z, R3 R4, A, m, n et p sont définis comme ci-dessus.
  • On citera à titre d'exemple de telles structures bicycliques, les composés de formule générale
    Figure imgb0011
    Figure imgb0012
    Figure imgb0013
    dans laquelle X représente 0, S ou N-Ri et dans laquelle n est égal à 0 ou 1 - la structure bicyclique est un benzothiophène - un benzodioxan, une tétrahydroquinoléine, un tetrahydronaphtalène, un dihydronaphtalène ou un benzimidazole.
  • Ces cycles peuvent comporter des degrés d'insaturation supplémentaire, comme par exemple un naphtyle-1, ou naphtyle-2.
  • Un radical aralcoyle inférieur est un radical arylmonocyclique porteur d'une chaîne hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Des exemples de tels radicaux sont le radical benzyle, phenylethyle, a - methylpheny-lethyle, 2,6-dichlorobenzyle ou 2,3,5-trimethoxybenzyle. Un radical (hétéroaryle) alcoyle inférieur est un radical hétérocyclique aromatique porteur d'une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de tel; radicaux sont par exemple le pyridyl-2 methyle ou le furyle ethyle, le pyranyl ethyle ou le thienyl -2methyle.
  • Lorsque R3 et R4 forment ensemble une chaîne alcoylène, la structure cyclique qui en résulte, comporte de 4 à 7 chaînons comme l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou l'hexamethyléne imine. Lorsque cette chaîne est interrompue par un ou deux hétéro atomes, le cycle qui en résulte est par exemple une tétrahydropyrimidine, une tetrahydro oxazine, une morpholine une thiazine, une pyrazolidine ou une piperazine. Ces cycles peuvent porter des substituants comme par exemple des radicaux alcoyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur, pyridyle, phenyle non substitué ou substitué ou pyrimidyle.
  • Lorsque R3 ou R4 représentent un radical acyle, celui-ci peut dériver d'un acide aliphatique comme un radical acetyle, propionyle ou dipropylacetyl-ou d'un acide aromatique, comme un radical benzoyle, naphtoyl - 1, dichloro 2-6 benzoyle, trimethoxy 3, 4, 5 - benzoyle, veratroyle, syringoyle, 0-carbethoxy syringoyle, nicotinoyle ou furoyle, ou d'un acide aryloxy alcanoïque comme l'acide phenoxy acétique, l'acide dichlorophenoxy acetique ou p-chlorophenoxy isobutyrique.
  • L'invention concerne aussi un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle m est égal à 0 qui consiste en ce que l'on condense une epihalohydrine de formule générale II
  • Figure imgb0014
    A' est de l'oxygène ou du soufre
  • dans laquelle Hal est du Chlore ou du Brome les substituants Y, Y' et ni ont les significations fournies antérieurement avec un dérivé aromatique de formule générale III
    Figure imgb0015
  • dans laquelle les substituants R, Z, n, p et X sont définis comme ci-dessus pour obtenir un dérivé aralcoylé de formule générale
    Figure imgb0016
    IV dans laquelle la définition des substituants R, A', X, Y, Y', Z, n, n1 et p demeure inchangée,
  • dont on ouvre le cycle oxirane par action d'un azidure de métal alcalin pour former un mono azide de formule générale V
    Figure imgb0017
    dans laquelle les substituants R, A', X, Y, Y' , Z, n, ni et p sont définis comme précédemment
  • soumet celui-ci à l'estérificationlorsque A' représente de l'oxygène à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide sulfonique de formule générale VI
    Figure imgb0018
    dans laquelle R2 représente un radical alcoyle ou alcoyle substitué ou un radical aromatique mono- ou bicyclique et Rs est un groupe alcoyle inférieur oxy ou un atome d'halogène en présence d'une base tertiaire, pour obtenir un azido ester de formule générale VII
    Figure imgb0019
    dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, n, p et R2 sont définis comme précédemment
  • traite celui-ci par un azidure ou un thiocyanate de metal alcalin dans un solvant polaire pour former le dérivé azido de formule générale VIII
    Figure imgb0020
    dans laquelle les définitions des substituants R X, Y, Y', Z, n ni et p demeurent inchangées et Q représente un radical SH ou azido que l'on réduit par hydrogénation en présence d'un catalyseur en aminoethane de formule générale IX
    Figure imgb0021
    dans laquelle les substituants R, X, Y, Y', Z, n, ni et p sont définis comme précédemment et Q' est un radical SH ou amino, condense celui-ci avec un réactif de carboimination choisi dans le groupe constitué par les halogènures de Cyanogène et les halogènures de S-methyl Isothiouronium de formule générale
    Figure imgb0022
    pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R, X, Y, Y', Z, n, ni et p ont les significations fournies antérieurement
  • A représente du soufre ou un radical imino R3 et R4 représentent tous deux de l'hydrogène lorsque le réactif de carboimination est un halogènure de cyanogène ou R3 et R4 représentent un hydrogène et/ou un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aralcoyle inférieur, (hétéroaryl) alcoyle inférieur, aryle, alcoyloxy carbonyle ou acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
  • ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote une chaîne alcoylène, lorsque le réactif de carboimination est un halogènure de S-méthyl isothiouronium
  • que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques par action d'un réactif chiral.
  • L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, qui consiste à condenser un composé aromatique de formule générale V avec un halogènure d'allyle pour former un dérivé alcenylé de formule générale X
  • Figure imgb0023
    dans laquelle z, p, R, n, Y, Y' et ni sont définis comme précédemment
  • que l'on soumet à une bromation par action du brome pour former un dérivé dibromé de formule générale XI
    Figure imgb0024
    puis fait réagir ce dernier avec un azidure de métal alcalin pour obtenir un diazide de formule générale VIII
    Figure imgb0025
    que l'on réduit en dérivé diaminé de formule générale IX par hydrogénation en présence d'un catalyseur qui fournit par cyclisation sous l'action d'un agent de carboimination comme un halogènure de cyanogène un dérivé imidazolique de formule générale IA
    Figure imgb0026
    dans laquelle la définition des substituants R, Z, X, Y, Y' , R3, R4, n, n1 et p demeure inchangée
  • L'invention comprend encore un autre procédé de préparation des composés de formule générale I, qui consiste en ce que l'on condense une aryloxyalcoylaldehyde de formule générale XII
    Figure imgb0027
    dans laquelle la définition des substituants R X, Y, Y', Z, p et n demeure inchangée avec un cyanure de métal alcalin dans les conditions de la réaction de Strecker pour former une a -cyano amine de formule générale XIII
    Figure imgb0028
    dans laquelle les substituants R, Z, Y, Y', n, ni et p sont définis comme précédemment
  • qui est réduite par hydrogénation en présence d'un catalyseur en diaminoéthane substitué de formule générale IX
    Figure imgb0029
    dans laquelle la définition des substituants R, X, Y,'Y', Z, n, ni et p demeure inchangée
  • qui par condensation avec un réactif de carbo-imination fournit le dérivé cyclique de formule générale lA. Pour obtenir les composés de formule générale I dans laquelle R3 et/ou R4 sont un radical acyle, alcoyle ou alcenyle, ou aryle ou aralcoyle, on utilise un procédé qui consiste à condenser un diaminoethane de formule générale IX
    Figure imgb0030
    dans laquelle la définition des substituants Z, p, R, X, Y, Y', n et ni demeure celle fournie précédemment avec le sulfure de carbone, pour obtenir une imidazoline thione de formule générale XIV
    Figure imgb0031
    dans laquelle la définition des substituants Z, p, R, n, X, Y, Y' et ni demeure inchangée
  • que l'on soumet à l'action d'un agent d'alcoylation pour former un sel d'alcoylthio -imidazolinium de formule générale XV
    Figure imgb0032
    dans laquelle les substituants gardent les significations antérieures et Rs représente un radical alcoyle inférieur et D représente un anion minéral ou organique qui salifie la base et condense ce dernier avec une amine de formule générale XVI
    Figure imgb0033
    dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment sans qu'ils puissent représenter simultanément de l'hydrogène pour obtenir un composé de formule générale IA
    Figure imgb0034
    dans laquelle R3 représente de l'hydrogène
  • un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, aralcoyle inférieur ou (hétéroaryle) alcoyle inférieur, aryle, alcoyloxy carbonyle, acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone R4 représente
  • un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, aralcoyle inférieur ou (hétéroaryle) alcoyle inférieur, aryle, alcoyloxy carbonyle, acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone
  • ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, la chaîne alcoylène d'une structure hétérocyclique azotée, éventuellement interrompue par un ou deux autres hétéroatomes.
  • Pour obtenir les dérivés 2-acylaminés il est possible également de faire réagir un dérivé fonctionnel d'acide alcoyl- aryl ou aralcoyl carboxylique avec un 4 - 5 dihydro [1 H] imidazole, de formule générale XVII, selon les modalités de la réaction de Schotten-Baumann
    Figure imgb0035
  • dans laquelle la définition des substituants Z, p, R, n, X, Y, Y' et ni demeure inchangée
  • Les composés de formule générale IA pour lesquels A représente un groupe NH, et le trait pointillé une double liaison, peuvent être obtenus selon un procédé qui consiste à soumettre un 1-azido 3- aryloxy 2-propanol de formule générale V
    Figure imgb0036
    dans laquelle Z, p, R, Y, Y', R et n ont les significations fournies antérieurement
    • et X représente de l'oxygène ou du soufre
    • ou un radical N-Ri (Ri étant défini comme précédemment) à l'action d'un oxydant métallique en milieu acide pour obtenir une azido cetone de formule générale XVIII
      Figure imgb0037
      dans laquelle les substituants Z, p, R, Y, Y', X sont définis comme ci-dessus que l'on réduit par hydrogénation catalytique en amino cétone de formule générale XIX
      Figure imgb0038
      dans laquelle la définition des substituants Z, p, R, n, X, Y et Y' demeure inchangée et condense cette dernière avec la cyanamide en présence d'une base alcaline pour obtenir un dérivé imidazolique de formule générale IA
      Figure imgb0039
      dans laquelle les substituants Z, p, R, n, X, Y et Y' sont définis comme précédemment
    • que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique
    • ou acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique
    • ou dédoubler en ses isomeres optiques .par action d'un acide optiquement actif
    • ou alcoyler par action d'une alcoyl cétone ou d'un aldehyde alcoylique en présence d'un agent réducteur.
  • Selon des modes d'exécution actuellement préférés, les procédés selon l'invention peuvent encore être définis comme suit :
    • 1. La condensation de l'épihalohydrine de formule générale Il avec le dérivé aromatique III est effectuée dans un solvant polaire inerte comme par exemple l'acétonitrile en présence d'un accepteur d'hydracide, comme par exemple le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium.
    • 2. L'ouverture du cycle oxirane par l'azidure de métal alcalin s'effectue en milieu aqueux comme par exemple un mélange eau-acétone ou eau-acetonitrile ou eau-dimethyl formamide.
    • 3. Le dérivé fonctionnel d'acide sulfonique est de préférence un halogènure d'acide alcoyl-sulfonique, comme par exemple le chlorure de methane sulfonyle, le chlorure d'ethane sulfonyle. ou le chlorure d'acide trifluoromethyl sulfonyle, ou un halogènure d'acide arylsulfonyle comme par exemple le chlorure de benzene sulfonyle, le chlorure de p.toluène sulfonyle, ou chlorure d'acide naphtylsulfonyle. La condensation est effectuée en présence d'une base tertiaire comme la triethylamine, la pyridine ou la collidine.
    • 4. La conversion du sulfonate en azide est effectuée en solvant polaire aprotique comme par exemple dans le dimethyl acetamide le dimethyl formamide, l'acetonitrile ou l'hexamethyl phosphorotriamide.
    • 5. L'hydrogénation du dérivé azido ou di-azido est effectuée en présence d'un catalyseur comme le palladium ou le platine sur un support inerte comme le charbon, le sulfate de baryum ou le carbonate de strontium.
    • 6. La condensation du composé aromatique III avec un halogènure d'allyle est effectuée dans un solvant polaire comme l'acetonitrile en présence d'un agent basique comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium.
    • 7. La bromation du dérivé alcénylé X est effectuée par le brome en solution dans un solvant inerte comme par exemple le tetrachlorure de carbone.
    • 8. La conversion du dérivé dibromé en dérivé di-azido est effectuée par chauffage du dérivé bromé avec un azidure de métal alcalin dans un solvant polaire, comme le dimethyl formamid ou le dimethyl sulfoxyde.
    • 9. La cyclisation du dérivé diaminé IX par le bromure de cyanogène est effectuée dans un solvant inerte comme un carbure aromatique à une température inférieure à 30 .
    • 10. La cyclisation du dérivé diaminé IX par un halogènure de S-methyl Isothiouronium est réalisé par chauffage dans un solvant inerte à haut point d'ébullition, comme l'isopropanol, le propanol, la collidine ou le xylène.
    • 11. La synthèse des composés de formule générale 1 peut également être effectuée au départ d'une matière première déjà dédoublée provenant d'un produit naturel que l'on dégrade comme par exemple le d-mannitol ou l'acide I-ascorbique.
  • De même il est possible de dédoubler les epoxydes de formule générale IV en leurs isomères géométriques et de poursuivre la synthèse pour obtenir le diastereo isomère correspondant.
  • L'agent de dédoublement est de préférence un acide optiquement actif comme l'acide d-tartrique, l'acide NN-diéthyl- d-tartramique, l'acide d-camphorique, l'acide I-cetogulonique, l'acide abiétique, l'acide pimarique ou l'acide d-camphosulfonique.
  • On peut également utiliser des moyens physiques comme par exemple la chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) ou la chromatographie sur colonne chargée d'un agent absorbant optiquement actif.
  • On peut aussi recourir à un produit enzymatique comme l'amylase ou une hydrolase, après avoir estérifié une fonction alcool
  • On peut également estérifier une fonction alcool par un acide optiquement actif comme l'acide d-camphorique, séparer les ester épimériques, puis saponifier les esters optiquement-actifs.
  • L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceuti- quemen acceptable.
  • En outre, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent renfermer un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire.
  • D'une manière préférée, l'excipient ou le véhicule est celui qui convient pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale, sublinguale, percutanée ou permuqueuse.
  • Parmi les formes pharmaceutiques appropriées, on citera plus particulièrement les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les pilules, les gélules, les cachets, les capsules molles, les solutés injectables ou buvables, les suspensions buvables, les sirops, les suppositoires, les solutions pour usage percutané ou les comprimés sublinguaux.
  • Les excipients ou véhicules sont par exemple les amidons, les celluloses ou les dérivés chimiques de la cellulose, comme l'ethyl cellulose ou l'hydroxypropyl cellulose, le carboxy methy amidon ou ses sels de métaux alcalins, le phosphate de magnesium le carbonate de calcium, le talc, ou le stearate de magnesium, les solutions aqueuses, salines ou non, les sirops de sucre ou de gomme, le beurre de cacao, les polyethylène glycols, les stéarates de polyethylène glycol.
  • Les composés de formule générale I et leurs sels se distinguent par des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils manifestent notamment des propriétés anti-dépressives et des propriétés cardiovasculai- res dues a une action de type adrenergique. En particulier, les composés de la formule générale I ou leurs sels manifestent des effets inotropes et/ou chronotropes positifs. En outre, certains composés possedent des actions antimicrobiennes et/ou antiparasitaires et/ou antifongiques.
  • Ces composés peuvent trouver un emploi en médecine humaine comme médicament de la défaillance cardiovasculaire aigue et chronique, en particulier dans les états de choc, ou comme médicament psychotrope utile dans le traitement des états dépressifs endogènes ou réactionnels.
  • Ils sont utilisés à des doses qui peuvent varier selon l'âge, le poids du sujet, la voie d'administration et l'indication thérapeutique de 1 mg à 500 mg par prise unitaire et de 5 mg à 1000 mg par jour.
  • Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
    • EXEMPLE 1 4-(0-chlorophenyloxymethyl) 2-amino 4,5 dihydro [1 H] Imidazole et son bromhydrate Stade A : (Orthochlorophenyloxy-1 époxy-2,3-propane)
  • A une solution de 62,2 ml d'orthochlorophénol dans 500 ml d'acétonitrile sec sont ajoutés 248,4 g de carbonate de potassium et 0,5 d'iodure de potassium. Après 1/2 Heure d'agitation à température ambiante, on ajoute, goutte à goutte, 140 ml d'épichlorhydrine.
  • Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures. Après traitement habituel, on recueille par distillation 60,1 g de liquide incolore passant à 85" C sous 2.10-2 mmHg.
    • Stade B : 1-(orthochlorophenyloxy) 3-azido-propanol-2
  • A une solution de 51,7 g d'époxyde dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute 27,3 g d'azoture de sodium dissout dans 15 ml d'eau. Le mélange est porté au reflux durant 4 heures. Après traitement habituel, on obtient 61,17 g d'un liquide jaune limpide. Rendement : 96,4 % - Rf = 0,43 sur plaque de silice, en utilisant le mélange toluène 9/THF 1 comme éluant.
    • Stade C : Tosylate de 1-(chlorophenyloxy) 3-azido propanol - 2
  • A une solution de 61,17 g d'azide dans 300 ml de pyridine mainten à -10 C, on ajoute 66,7 g de chlorure de tosyle dans 300 ml de pyridine durant 1 heure en maintenant la température entre -5°C et -2°C.
  • Le mélange est laissé 48 heures à 4° C puis versé sur un mélange glace/eau. Le précipité obtenu est repris au toluène et traité de manière habituelle. On obtient 90,1 g d'un solide jaune pâle. Rendement : 87,4 % - Rf = 0,63 sur plaque de silice avec le système THF 1/toluène 9 comme éluant.
    • Stade D : 1-(orthochlorophenyloxy)2,3-diazido -propane.
  • A une solution de 9,3g de tosylate dans 30 ml de DMF on ajoute 3,9 g d'azoture de sodium. L'agitation est maintenue 1/2 heure à température ambiante puis 4 heures à 90° C. La solution résultante est versée dans l'eau et extraite à l'éther. Après traitement habituel on recueille 6,06 g d'un liquide légèrement orangé.
  • Rendement : 100% -Rf = 0,52 sur plaque de silice en utilisant le système éther de pétrole I/éther éthylique 1.
    • Stade E : 1-(orthochlorophenyloxy) 2,3-diamino-propane
  • Dans une fiole étanche on introduit 49,77 g de diazide dans 250 ml d'éthanol et 10 g de charbon palladié à 5%. Après avoir purgé le système à l'azote, un courant d'hydrogène est maintenu ainsi qu'une agitation vigoureuse. L'évolution de la réaction est suivie par CCM. Après filtration du charbon palladié, on recueille 40,13 g de liquide marron. La purification s'effectue par traitement acido-basique (dichlorhydrate). On obtient 28 g de base libre de 1-(0-chlorophenyloxyméthyl) 2,3-diamino propane Rendement : 70.8%.
    • Stade F : 4-(orthochlorophenyloxy-méthyl) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazole et son bromhydrate
  • A une solution de 11,32 g de 1-(0-chlorophenyloxyméthyl) 2,3-diaminopropane dans 160 ml de toluène, on ajoute, goutte à goutte, une solution de bromure de cyanogène (6,46 g) dans 60 ml de toluène. La température doit être inférieure à 30 C. L'agitation est maintenue 5 heures à température ambiante. Après filtration du solide obtenu et traitement habituel, on recueille 8,4 g d'une poudre blanche fondant à 132° C. Rendement : 49 %.
    • EXEMPLE Il 4-(phénoxy-méthyl) 2-phénylamino-4,5 dihydro [1 H] imidazole et son fumarate.
  • 7g de 1-phénoxy - 2,3-diamino propane (dichlorhydrate), 8,55 g d'iodhydrate de S-méthyl-phényliso- thiouronium et 8,8 g de triéthyl-amine dans 50 ml de propanol sont mis à chauffer à 140°C dans un autoclave durant 12 heures. Après traitement habituel, on obtient une huile très colorée qui est purifiée par chromatographie sur colonne d'alumine avec le système CH2CI2 95-MeOH5 . Le fumarate est obtenu par traitement à l'acide fumarique dans l'éthanol et purifié par relargage éthanol/éther. On obtient ainsi 2,25 g d'une poudre blanche fondant à 174° C. Rendement : 23 %.
    • EXEMPLE III 4-benzyloxy 2-ethylamino 4,5-dihydro [1 H] imidazole Stade A : 3-benzyloxy-propène-1
  • A un mélange de 432 g d'alcool benzylique et 31,75 g de poudre de Cu chauffé à 40 °C, on ajoute, goutte à goutte, 153 g de chlorure d'allyle redistillé. L'ensemble est maintenu sous reflux 4 heures en ajoutant de temps en temps du carbonate de sodium. Après filtration des produits minéraux et traitement habituel, le liquide résultant est chromatographié sur colonne de silice avec le système éther de pétrole 5/éther éthylique 95 On obtient 66 g du produit attendu.
  • Rendement : 44,6 %.
    • Stade B : 1-benzyloxy-2,3-dibromo-propane
  • A une solution de 162g5 de 3-benzyloxy propène-1 dans 1000 ml de tétrachlorure de carbone maintenu à 0° , on ajoute goutte à goutte 56,5 ml de brome en solution dans 100 ml de tétrachlorure de carbone. Après traitement habituel, on obtient un produit huileux jaune qui est utilisé pour la suite de la synthèse sans autre purification.
  • Le rendement en produit brut est de 98 %.
    • Stade C : 1-benzyloxy 2,3-diazidopropane
  • On dissout 50 g de dérivé dibromé obtenu au stade B dans 300 ml de dimethylformamide et on y ajoute 26g4 d'azoture de sodium. On maintient sous agitation pendant 12 heures tout en chauffant à 80" C. On ajoute ensuite de l'eau et on traite le résidu de la manière habituelle. On recueille 31g45 d'un produit huileux coloré en jaune.
  • Le rendement de la réaction est de 83,5 %.
    • Stade D :
    • En opérant comme à l'exemple I Stade E, on obtient le 1-benzyloxy 2,3-diamino propane.
    Stade E : 4-benzyloxy 2-ethylamino 4,5-dihydro [IH] imidazole et son chlorhydrate.
  • 7g5 de 1-benzyloxy 2,3-diaminopropane sous forme de dichlorhydrate, 8g1 d'iodhydrate de S-methyl ethylisothiouronium et 8g8 de triethylamine en solution dans 50 ml de propanol sont chauffés à 140°C à l'autoclave pendant 12 heures. Après retour à la température ordinaire, on amène le mélange à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice. On le redissout dans 25 ml d'ether que l'on sature par un courant de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate précipite progressivement On laisse reposer une nuit en glacière, puis sépare les cristaux que l'on essore puis rince par un peu d'ether. Après séchage en étuve, on recueille 4g45 de chlorhydrate de 4-benzyloxy 2-ethy lamino 4,5-dihydro [1 H] imidazole.
    • EXEMPLE IV 4-(parachlorobenzyloxy-méthyl) 2-(N-carbethoxy-amino) 4,5-dihydro [1 H] imidazole
  • A une solution de 10 g de sulfate de S-méthylisothiourée dans 8 ml d'eau, on ajoute 3,6 ml de chloroformiate d'éthyle. Le mélange est refroidi à + 5°C et 5,5 ml de soude à 20 % sont ajoutés. L'agitation est maintenue 5 heures à température ambiante. Après traitement habituel, le produit résultant sous forme d'huile jaune pâle est ajouté à 3,5 g de chlorhydrate de 2,3-diamino-(parachlorophénoxy- méthyl) - propane et à 2,14 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 100 ml de méthanol. Le méthanol est distillé puis remplacé par 150 ml de n-propanol que l'on porte à reflux pendant 10 Heures. Le traitement habituel donne 2,17 g d'un solide fondant à 191° C (chlorhydrate) Rendement : 54 %.
  • Tous les composés décrits ont des spectres infra-rouge et de résonnance magnétique nucléaire en accord avec leurs structures.
    • EXEMPLE V
  • 4-(benzodioxanyl-2) 2-amino amidazolines et leurs bromhydrates ainsi que leurs isomères threo et erythro
    • Stade A :
    • Au départ du 2-(benzodioxanyl-2) 2-hydroxy 1-bromoethane et de l'azidure de sodium en solution dans le dimethyl formamide à une température de l'ordre de 80 C on obtient le 2-(benzodioxanyl-2) 2-hydroxy 1-azidoethane.
    Stade B :
  • En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I, stade C, au départ du 2-(benzodioxanyl-2) 2-hydroxy 1-azidoethane et du chlorure de p.toluène sulfonyle on obtient le 2-(benzodioxanyl-2) 2-p.toluène sulfonyloxy 1-azidoethane.
    • Stade C :
  • En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I, stade D, on transforme le 2-(benzodioxanyl-2) 2-(p.toluène sulfonyloxy) 1-azidoethane en 2-(benzodioxanyl-2) 1, 2-diazidoethane qui se prête à la séparation des isomères erythro et threo du mélange par chromatographie sur colonne de silice.
    • Stade D :
  • En opérant comme à l'exemple I stade E, au départ du 2-(benzodioxanyl-2) 1,2-diazidoethane - mélange d'isomères erythro et threo ou sous forme dédoublée - on obtient le 2-(benzodioxanyl-2) 1,2-diaminoethane correspondant.
    • Stade E :
  • En opérant comme -à l'exemple I stade F, au départ du 2-(benzodioxanyl-2) 1,2-diaminoethane on obtient par action du bromure de cyanogène une 2-amino 4-(benzodioxanyl-2) imidazoline que l'on purifie par conversion en bromhydrate.
    Figure imgb0040
    • EXEMPLE VI
  • En opérant selon le mode opératoire de l'exemple III, les composés suivant ont été préparés :
    • a) 4-(α-naphtyloxymethyl) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazol sous forme de bromhydrate
      Figure imgb0041
      b) 4-(β-naphtyloxymethyl) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazole sous forme de bromhydrate
      Figure imgb0042
    • c) 4-(2-méthyl 4-bromophenoxy) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazole sous forme de bromhydrate
      Figure imgb0043
    • d) 4-(2-méthylphénoxy) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazole sous forme de bromhydrate
      Figure imgb0044
    • e) 4-(3,4-méthylène dioxyphenoxy) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazole sous forme de bromhydrate
      Figure imgb0045
    • f) 4-(phénoxy) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazole sous forme de bromhydrate
    • F = 145°C
      Figure imgb0046
    • g) 4-(2-méthoxyphenoxy) 2-amino 4,5-dihydro [1 H] imidazole sous forme de bromhydrate F = 128°C
    • Figure imgb0047
      h) les imidazolines suivantes ont encore été préparées :
      • EXEMPLE VII 4-(2, 2-diphenylethyl-1 ) 2-amino [1 H] 4, 5-dihydro imidazole.
      • Il est préparé à partir du 4, 4- diphenylbutène-1, décrit dans le brevet Français 2.313.022, par l'intermédiaire du dérivé dibromé, du dérivé diazido puis réduction en dérivé diaminé puis cyclisation par action du bromure de cyanogène. Le produit isolé sous forme de bromhydrate fond à 175° C.
      • Analyse C17 H19 N3, BrH = 265,31
        Figure imgb0048
    EXEMPLE VIII 4-[(N-phenyl N-p. toluène sulfonyl amino) methyl] 2-amino [1 H] 4, 5-dihydro imidazole.
  • Ce composé est préparé à partir de la N-phenyl N- allyl p. toluène sulfonamide (décrit dans Organ. Khim. 1 (1965) 918) par l'intermédiaire du dibromé, du dérivé diazido et réduction en dérivé diaminé, puis cyclisation par action du bromure de cyanogène. Le produit est isolé sous forme de bromhydrate cristallisé avec une 1/2 molécule d'eau. F = 126 - 127°C. Analyse C17H19N4SO2, BrH, 1/2 OH2 = 344,43
  • Figure imgb0049
    • EXEMPLE IX [ Dibenzo (a,d) [5H] 10, 11-dihydrocycloheptenyl-5] 4-methyl 2-amino [1 H] 4,5 -dihydro imidazole.
  • Ce composé est obtenu sous forme de bromhydrate au départ du 5-allyl [dibenzo (a, d) [5H] 10, 11-dihydro cycloheptene]-préparé selon le procédé décrit dans le brevet Belge 633.597 - par transformation en dérivé dibromé, conversion en dérivé diazido réduction en diamine, puis cyclisation par le bromure de cyanogène.
    • Le produit cristallise avec 1/3 de molécule d'eau.
    • F> 55. C puis décomposition.
    • Analyse C19 H23 N1, BrH, 1/3 H2O = 291,41
      Figure imgb0050
    EXEMPLE X 4- [ (2-nitrophenoxy) phenylmethyl] [1 H] 4, 5-dihydro imidazole.
  • Ce composé est préparé à partir du (2-nitrophenoxy-3-phenyl - 2-hydroxypropionate d'éthyle - obtenu selon la méthode décrite dans J. of Heterocyclic Chem. 20 (1983) 259 - par hydrogénation en diol, conversion de celui-ci en di-mesylate, puis en diazide et réduction en diamine que l'on cyclise par le bromure de cyanogène.
  • Le produit isolé sous forme de bromhydrate fond à 237` C.
    • EXEMPLE XI
  • 4- phenoxymethyl 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine. a) 4-phenoxy butane 1, 3-diol.
  • On dissout 28 g (0,12 mol) de 4-phenoxy 3-oxobutanoate d'ethyle dans 200 ml d'ether ethylique et on coule cette solution dans une suspension de 13g6 d'aluminohydrure de lithium dans 500 ml d'ether refroidie à 0° . L'agitation est maintenue 2 heures à température ordinaire. On hydrolyse l'excès de réactif par addition ménagée d'une solution aqueuse de sulfate de sodium. On filtre puis évapore à sec le filtrat. Le résidu est repris dans l'ether de pétrole où il cristallise. On obtient 20 g de produit, soit un rendement de 92 %. (PF = 52-54°C).
  • Spectre RMN dans CDCl3
  • Figure imgb0051
  • Le produit est ensuite transformé en ditosylate, puis en diazide, réduit en dérivé diaminé et cyclisé en tetrahydropyrimidine.
    • EXEMPLE XII 2-amine - 4 benzyl [1 H] imidazole F du fumarate = 200 °C Analyse (fumarate) C12 H 13 N302 = 231,257
  • Figure imgb0052
    • EXEMPLE XIII 4-(o. chlorophenoxy methyl) 2-N-morpholino 4, 5 - dihydro [1 H] imidazole
  • Stade A.
  • 4-(o. chlorophenoxy methyl) 2-thio 4, 5-dihydro [1 H] imidazole 0,2 mole de 3-orthochlorophénoxy -1,2-diaminopropane est dissout dans 400cm3 d'éthanol à 80%, on ajoute goutte à goutte et sous argon 12cm3 de sulfure de carbone (0,2 mole). Le mélange est chauffé à reflux durant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte 0,35 cm3 d'HCI concentré. Le mélange est laissé 6 heures à reflux. Après refroidissement on ajoute 1 volume d'eau; on recueille 25,4 g d'un précipité jaune. Point de fusion = 148°C.
  • Recristallisation dans du chlorure de méthylène.
  • Rendement = 52%.
  • Stade B.
  • lodhydrate de 4-(C.chlorophenoxymethyl)2-(methyl thio) imidazolidinium.
  • A 0,08 Mole de composé obtenu au Stade A, on ajoute 6,25cm3 (14,2g ; 0,1 mole) d'iodure de méthyle. On chauffe 1 heure à reflux. Le mélange est concentré sous vide. Le solide obtenu est lavé à l'éther, après séchage on obtient 29,8g de solide jaune fondant à 1740 C.
    • Après recristallisation dans l'isopropanol.
    • Le point de fusion s'élève à 175° C.
    • Rendement = 94%.
  • Stade C.
    • 4-(orthochlorophénoxyméthyl) 2-N-morpholino - 4,8 dihydro [1 H] imidazole.
  • A un équivalent (6g ; 0,0155 mole) de l'iodure obtenu au Stade B, on ajoute 2,7 g (2eq.) de morpholine dans 100 cm3 d'isopropanol. Le mélange est chauffé 24 heures à reflux. Après évaporation du solvant, reprendre à l'eau et laver à l'éther. On ajoute alors de la soude à 10% jusqu'à neutralité, et on extrait au chlorure de méthylène ; la phase organique est lavée à l'eau, séchèe et évaporée. La purification s'effectue en précipitant le fumarate dans l'éthanol. Le sel est recristallisé dans le méthanol.
    • Point de fusion = 184* C.
    • Rendement = 81 %
  • Les autres dérivés N-substitués sont obtenus d'une manière analogue en faisant réagir le dérivé thio- méthylé dans un solvant comme l'isopropanol à reflux, ou entre 80 C et 140°C à l'autoclave, avec les amines convenablement choisies.
    • EXEMPLE XIV 4-(o.chlorophenoxy methyl) 2-benzoylamino 4, 5-dihydro [1 H] imidazole.
  • A 6g (0,02 Mole, leq.) de 4-(orthochlorophénoxy-méthyl) -2 amino 4,5- dihydro [1 H] imidazole dissouts dans 200 cm3 d'eau, on ajoute de la soude N jusqu'à pH = 10,5. Sous bonne agitation on ajoute une solution de chlorure d'acide benzoïque diluée dans du toluène (3,5 ml de chlorure d'acide dans 20 ml de toluène). L'introduction goutte à goutte dure environ 2 Heures en ajoutant parallèlement de la soude N de façon à maintenir le pH entre 7 et 9. Un solide blanc apparaît. L'agitation est maintenue 5 heures après l'introduction. Le solide est filtré, lavé à l'eau puis au toluène puis à l'acétate d'éthyle. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans l'éthanol à 95°.
    • Le benzamide fond à 213 °C.
    • Rendement = 49,6 %.
    EXEMPLE XV. 4-benzyl 2-aminothiazole.
  • A 10 g de 1-chloro-3- phényl-2 propanone (0,058 mole) on ajoute 8,9g (0,117 mole) de thiourée dans 100 cm3 d'éthanol. Le mélange est mis sous reflux 2 Heures. Après refroidissement le tout est concentré sous vide. Le résidu est repris à l'ammoniaque diluée et extrait de l'éther. Après traitement le solide obtenu est purifié par formation de son chlorhydrate.
    • PF = 127° C.
    • Rendement = 79 %.
    • Analyse C10 H11 Cl N2S = 226,72
      Figure imgb0053
    • De la même façon on a préparé :
    • - le 4-(phenoxyméthyl) 2-aminothiazole dont le méthane sulfonate fond à 153° C.
    • Analyse C11 H 14 N2 O4 S2= 302,37
      Figure imgb0054
      • - le 4-(phenoxyéthyl) 2-aminothiazole dont le chlorhydrate fond à 174" C.
      • Analyse C11 H13 Cl N2 OS = 256,75
        Figure imgb0055
        Tableaux. Les composés selon l'invention figurant dans les tableaux I et Il ci-après annexés ont encore été préparés.
    EXEMPLE XVI
  • Etude pharmacologique des composés selon l'invention. Les composés de formule générale 1 se distinguent par un profil pharmacologique intéressant :
    • 1) Ils possèdent, en particulier, des propriétés antidépressives, notamment mises en évidence aux test d'hypothermie et de ptosis à la réserpine, d'hypothermie à l'apomorphine (actifs de 50 à 200 mg/kg par voie orale) et de toxicité à la yohimbine chez la souris (actifs de 25 à 100 mg/kg par voie orale), et au test de "désespoir" chez la souris (actifs de 20 à 40 mg/kg par voie intrapéritonéale) ; ces propriétés antidépressives ne sont pas assorties d'effets anticholinergiques (inactivité vis-à-vis des effets centraux et périphériques de l'oxotrémorine).
    • 2) Dans le domaine cardiovasculaire chez le chien anesthésié, ils ont des propriétés hypertensives, inotropes et chronotropes positives de longue durée, à des doses allant de 0,1 à 1 mg/kg par voie veineuse, sans effet vasoconstricteur apparent. Ces propriétés ont pour conséquence d'augmenter le débit cardiaque et la perfusion tissulaire. Dans le domaine du choc cardiovasculaire expérimental provoqué, par exemple, par injection d'endotoxine ou de PAF (platelet activating factor), les composés décrits, aux doses déjà citées et par la même voie d'administration, s'opposent au collapsus cardiovasculaire qui en découle.
      Figure imgb0056
      Figure imgb0057

Claims (18)

1. Les composés répondant à la formule générale I
Figure imgb0058
dans laquelle Z est de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro méthoxy, cyano, nitro, carboxamido, un radical alcényle inférieur, un radical (alcoyle inférieur) thio, un groupe alcoylène dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle inférieur
X représente de l'oxygène, du soufre, un radical imino de formule >NH
une liaison directe ou un radical méthylène
Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phényle, un hydroxyle ou un radical phénoxy
Y' représente de l'hydrogène
ou bien Y et Y' forment ensemble l'oxygène d'un groupe carbonyle
ou bien Y forme avec le radical phényle adjacent, lorsque n est égal à zéro, une structure bicyclique hétérocyclique choisie dans le groupe constitué par le tétrahydroindole, le dihydrobenzothiophène et le thiochromanne
A représente un groupe NH, ou du soufre
R3 et R4 semblables ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aralcoyle inférieur dont la chaine hydrocarbonée a de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée choisi dans le groupe constitué par le radical benzyle, phénéthyle, a-méthylphényl éthyle, 2,6-dichlorobenzyle et 2,3,5-triméthoxybenzyle ou (hétéroaryl alcoyle) inférieur, dont la chaine hydrocarbonée a de 1 à 6 atomes de carbone choisi dans le groupe constitué par le pyridyl-2 méthyle, le furyléthyle, le pyranyléthyle et le thiényl-2 méthyle, alcoxycarbonyle, un acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical amino, ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, la chaine alcoylène d'une structure hétérocyclique azotée, éventuellement interrompue par un ou deux autres hétéro-atomes
R représente un hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical phénylène relié au noyau benzénique par une chaine alcoylène ayant 1 ou 2 atomes de carbone
n est égal à zéro ou 1
ni est égal à 0, 1 ou 2
m est égal à 0, 1
et p est égal à 1, 2 ou 3 le trait pointillé symbolise une double liaison carbone-carbone éventuelle,les radicaux alcoyle inférieur et alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atoms de carbone, le radical alcényle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone et le radical alcoylène dioxy ayant de 1 à 4 atoms de carbone.
2. Les sels des composés selon la revendication 1 par addition avec un acide minéral ou organique
3. Les formes tautomères des composés selon l'une des revendications 1 et 2.
4. Les formes optiquement actives des composés selon l'une des revendications 1 à 3.
5. Les composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale I"
Figure imgb0059
qui correspondent au cas ou n est égal à zéro, et dans laquelle X représente de l'oxygène, du soufre, un radical imino de formule >NH, un radical méthylène ou une liaison directe.
6. Les composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale I"'
Figure imgb0060
dans laquelle la définition des substituants X, Y, Y', Z, A, R3, R4, n1 et p demeure celle fournie à la revendication 1.
7. Les composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale I""
Figure imgb0061
dans laquelle la définition des substituants Z, X,Y, Y', R3, R4, A, m, n et p demeure celle fournie à la revendication 1.
8. Les imidazolines de formule générale IA selon la revendication 1.
Figure imgb0062
dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, R, R3, R4, n, ni et p ont les significations fournies précédemment
et m est égal a zéro
9. Les tétrahydropyrimidines de formule générale IB selon la revendication 1
Figure imgb0063
dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, R3, R4, n et p ont les définitions fournies antérieurement et m est égal à 1
10. Les 2-aminothiazoles de formule générale Ic selon la revendication 1
Figure imgb0064
dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, R, R3, R4, n, ni et p ont les définitions fournies antérieurement a la revendication 1.
11. Un procédé d'obtention des composés de formule générale 1 selon la revendication 1 dans laquele m est égal à zéro, qui consiste en ce que l'on condense une épihalohydrine de formule générale II
Figure imgb0065
 dans laquelle Hal est du chlore ou du brome A' est de l'oxygène ou du soufre les substituants Y, Y' et ni ont les significations fournies antérieurement et m est égal à 0
avec un dérivé aromatique de formule générale III
Figure imgb0066
dans laquelle les substituants R, Z, n, p et X sont définis comme ci-dessus pour obtenir un dérivé aralcoylé de formule générale IV
Figure imgb0067
dans laquelle la définition des substituants R, A', X, Y, Y', Z, n, ni et p demeure inchangée
dont on ouvre le cycle oxirane par action d'un azidure de métal alcalin pour former un mono azide de formule générale V
Figure imgb0068
dans laquelle les substituants R, A', X, Y, Y', Z, n, ni et p sont définis comme précédemment
soumet celui-ci à l'estérification lorsque A' représente de l'oxygène, à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide sulfonique de formule générale VI
Figure imgb0069
dans laquelle R2 représente un radical alcoyle ou alcoyle substitué ou un radical aromatique mono- ou bicyclique et R5 est un groupe alcoyloxy inférieur ou un atome d'halogène en présence d'une base tertiaire, pour obtenir un azidoester de formule générale VII
Figure imgb0070
dans laquelle les substituants X, Y, Y', Z, n, p et R2 sont définis comme précédemment
traite celui-ci par un azidure ou un thiocyanate de métal alcalin dans un solvant polaire pour former le dérivé azido de formule générale VIII
Figure imgb0071
dans laquelle les définitions des substituants R, X, Y, Y', Z, n,
ni et p demeurent inchangées
et Q est un radical SH ou azido que l'on réduit par hydrogénation en présence d'un catalyseur en aminoethane de formule générale IX
Figure imgb0072
dans laquelle les substituants R, X, Y, Y', Z, n, ni et p sont définis comme précédemment
et Q' est un radical SH ou amino
condense celui-ci avec un réactif de carboimination choisi dans le groupe constitué par les halogénures de Cyanogène et les halogénures de S-méthyl isothiouronium de formule générale
Figure imgb0073
pour obtenir un composé de formule générale 1
dans laquelle R, X, Y, Y', Z, n et p ont les significations fournies antérieurement
A représente du soufre ou un radical imino
R3 et R4 représentent tous deux de l'hydrogène lorsque le réactif de carboimination est un halogénure de cyanogène
ou R3 et R4 représentent un hydrogène et/ou un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aralcoyle inférieur défini comme précédemment, (hétéroaryl) alcoyle inférieur défini comme précédemment, alcoyloxy carbonyle ou acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone
ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote une chaine alcoylène lorsque le réactif de carboimination est un halogénure de S-méthyl isothiouronium
que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques par action d'un réactif chiral.
12. Un procédé de préparation des composés de formule générale selon la revendication 1 qui consiste à condenser un composé aromatique de formule générale V avec un halogénure d'allyle pour former un dérivé alcenylé de formule générale X
Figure imgb0074
que l'on soumet à une bromation par action du brome pour former un dérivé dibromé de formule générale XI
Figure imgb0075
puis fait réagir ce dernier avec un azidure de métal alcalin pour obtenir un diazide de formule générale VIII
Figure imgb0076
que l'on réduit en dérivé diaminé de formule générale IX par hydrogénation en présence d'un catalyseur
qui fournit par cyclisation sous l'action d'un agent de carboimination, un dérivé imidazolique de formule générale IA
Figure imgb0077
dans laquelle la définition des substances R, Z, X, Y, Y', R3, R4, n, n1 et p demeure inchangée.
13. Un procédé de préparation des composés de formule générale I, qui consiste en ce que l'on condense une aryloxyalcoylaldehyde de formule générale XII
Figure imgb0078
dans laquelle la définition des substituants R, X, Y, Y', Z, p, n et ni demeure inchangée avec un cyanure de métal alcalin dans les conditions de la réaction de Strecker pour former une α-cyano amine de formule générale XIII
Figure imgb0079
dans laquelle les substituants R, Z, Y, Y', n, ni et p sont définis comme précédemment qui est réduite par hydrogénation en présence d'un catalyseur en diaminoéthane substitué de formule générale IX
Figure imgb0080
dans laquelle la définition des substituants R, X, Y, Y', Z, n, n1 et p demeure inchangée
qui par condensation avec un réactif de carbo-imination fournit le dérivé cyclique de formule générale 1A
14. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au fins un composé de formule générale I, selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
15. Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 qui contiennent en outre un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire
16. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 14 ou 15 dans laquelle la teneur en principe actif varie de 1 à 500 mg par prise unitaire.
EP83402549A 1982-12-28 1983-12-28 Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant Expired - Lifetime EP0117961B1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT83402549T ATE62231T1 (de) 1982-12-28 1983-12-28 Durch amino-radikale substituierte heterozyklische derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH7591/82 1982-12-28
CH759182 1982-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0117961A1 EP0117961A1 (fr) 1984-09-12
EP0117961B1 true EP0117961B1 (fr) 1991-04-03

Family

ID=4327534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP83402549A Expired - Lifetime EP0117961B1 (fr) 1982-12-28 1983-12-28 Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4647557A (fr)
EP (1) EP0117961B1 (fr)
JP (1) JPS59130874A (fr)
KR (1) KR910000044B1 (fr)
AT (1) ATE62231T1 (fr)
AU (1) AU574058B2 (fr)
CA (1) CA1220479A (fr)
DD (1) DD219766A5 (fr)
DE (1) DE3382240D1 (fr)
DK (1) DK599483A (fr)
ES (3) ES8608493A1 (fr)
IL (1) IL70600A0 (fr)
IN (1) IN163582B (fr)
MA (1) MA19988A1 (fr)
PH (1) PH22575A (fr)
PT (1) PT77902B (fr)
ZA (1) ZA839656B (fr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK302185A (da) * 1984-07-05 1986-01-06 Rolland Sa A 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling
US5616591A (en) * 1992-03-27 1997-04-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives
JP2008303145A (ja) * 2005-09-22 2008-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤からなる強心薬
MX2009013745A (es) * 2007-07-03 2010-01-26 Hoffmann La Roche 4-imidazolinas y su uso como antidepresivos.
WO2012007426A1 (fr) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Composés d'isoxazoline benzamide à substitution azoline pour lutter contre les organismes nuisibles
US10836706B2 (en) * 2016-02-24 2020-11-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Bacterial efflux pump inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2331995A (en) * 1942-04-17 1943-10-19 Goodrich Co B F Aldehyde-aminothiazoline reaction product
US2636037A (en) * 1947-10-10 1953-04-21 Sharp & Dohme Inc 2-amino-4-piperidinoethyl-thiazole
US3147270A (en) * 1961-11-03 1964-09-01 Warner Lambert Pharmaceutical Substituted 2-imidazolines
DE1595923A1 (de) * 1965-02-20 1969-11-27 Merck Ag E 1-Aralkyl-4-(thiazolyl-2)-piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE787683A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Boehringer Sohn Ingelheim 2-phenylimino-imidazolidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer
US3926982A (en) * 1974-07-03 1975-12-16 Squibb & Sons Inc Substituted benzimidazolinethiones
US3927014A (en) * 1974-07-29 1975-12-16 Squibb & Sons Inc Substituted mercapto benzimidazoles
CH593806A5 (fr) * 1974-11-14 1977-12-15 Ciba Geigy Ag
DE2525725C3 (de) * 1975-06-10 1979-09-13 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Basisch substituierte 2-AIkylamino-4-phenyl-imidazoline, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US4120690A (en) * 1976-11-22 1978-10-17 Gulf Oil Corporation 2-Acylaminothiazol-4-ylacetamides as post-emergent selective herbicides
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
IE47044B1 (en) * 1977-04-20 1983-12-14 Ici Ltd Guanidine derivatives
NL7711390A (nl) * 1977-10-18 1979-04-20 Philips Nv Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen.
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
EP0069154B1 (fr) * 1981-01-13 1986-10-15 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha Nouveaux composes de thiazole, procede de preparation, et composition medicinale en contenant
DE3227329A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen

Also Published As

Publication number Publication date
ES8800171A1 (es) 1987-10-16
ES528450A0 (es) 1986-07-16
DK599483D0 (da) 1983-12-27
DE3382240D1 (de) 1991-05-08
AU574058B2 (en) 1988-06-30
DK599483A (da) 1984-06-29
ES8608493A1 (es) 1986-07-16
ES8802034A1 (es) 1988-03-16
ES554071A0 (es) 1987-10-16
MA19988A1 (fr) 1984-07-01
KR910000044B1 (ko) 1991-01-19
PT77902B (fr) 1986-05-08
DD219766A5 (de) 1985-03-13
IN163582B (fr) 1988-10-15
US4826861A (en) 1989-05-02
ES554070A0 (es) 1988-03-16
JPS59130874A (ja) 1984-07-27
CA1220479A (fr) 1987-04-14
AU2304984A (en) 1984-08-09
PH22575A (en) 1988-10-17
EP0117961A1 (fr) 1984-09-12
KR840006974A (ko) 1984-12-04
ATE62231T1 (de) 1991-04-15
PT77902A (fr) 1984-01-01
ZA839656B (en) 1984-08-29
IL70600A0 (en) 1984-04-30
US4647557A (en) 1987-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2479825A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
EP0167459A2 (fr) 2-amino oxazolines et leur procédé d'obtention
EP0117961B1 (fr) Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0004494B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0122827B1 (fr) (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique
EP0841330A1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0395528B1 (fr) Dérivés du 4-phénylméthyl 1H-indole, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant.
EP0710658B1 (fr) Nouvelles 5-(aryloxymethyl)oxazolines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1100968A (fr) Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees
EP0105881B1 (fr) Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0632035B1 (fr) Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2539415A1 (fr) Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
LU85780A1 (fr) Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2528044A1 (fr) Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicaments les contenant
WO1991018892A1 (fr) Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0394101B1 (fr) Dérivés de la benzothiazépine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
CA2359103A1 (fr) 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0017523B1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
FR2672888A1 (fr) Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0106860B1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

17P Request for examination filed

Effective date: 19850312

17Q First examination report despatched

Effective date: 19860605

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Effective date: 19910403

Ref country code: NL

Effective date: 19910403

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT;WARNING: LAPSES OF ITALIAN PATENTS WITH EFFECTIVE DATE BEFORE 2007 MAY HAVE OCCURRED AT ANY TIME BEFORE 2007. THE CORRECT EFFECTIVE DATE MAY BE DIFFERENT FROM THE ONE RECORDED.

Effective date: 19910403

Ref country code: GB

Effective date: 19910403

Ref country code: AT

Effective date: 19910403

REF Corresponds to:

Ref document number: 62231

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19910415

Kind code of ref document: T

REF Corresponds to:

Ref document number: 3382240

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19910508

NLV1 Nl: lapsed or annulled due to failure to fulfill the requirements of art. 29p and 29m of the patents act
GBV Gb: ep patent (uk) treated as always having been void in accordance with gb section 77(7)/1977 [no translation filed]
PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19920901

EPTA Lu: last paid annual fee
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 19951212

Year of fee payment: 13

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 19960101

Year of fee payment: 13

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19960125

Year of fee payment: 13

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19960212

Year of fee payment: 13

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19961228

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Effective date: 19961231

Ref country code: CH

Effective date: 19961231

Ref country code: BE

Effective date: 19961231

BERE Be: lapsed

Owner name: S.A. ALBERT ROLLAND

Effective date: 19961231

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Effective date: 19970829

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST