FI77657B - Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77657B FI77657B FI822697A FI822697A FI77657B FI 77657 B FI77657 B FI 77657B FI 822697 A FI822697 A FI 822697A FI 822697 A FI822697 A FI 822697A FI 77657 B FI77657 B FI 77657B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- reaction
- thiazolyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- -1 benzopyronyl Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 30
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- YSQFICJAXSBWOP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)CC2=C1 YSQFICJAXSBWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 21
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GIQCXAYKJYPPFK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OC)N(C)S(=O)(=O)C2=C1 GIQCXAYKJYPPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 5
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKEIIAADJKUCCI-UHFFFAOYSA-N 1,1,4-trioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)N)=NS(=O)(=O)C2=C1 BKEIIAADJKUCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVPQUZBLDWBQHR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CN1CCCC1=O IVPQUZBLDWBQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LYVNILGFDIBBTE-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)acetamide Chemical compound NC(=O)CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LYVNILGFDIBBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DRKNPHHSFRLJSL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1,4-trioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 DRKNPHHSFRLJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBQTDZAPMXNEM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)N)=NSC2=C1 LTBQTDZAPMXNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDOYDYXQFGGTNR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=NSC2=C1 QDOYDYXQFGGTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100276656 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) CZF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100107222 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ZNF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
77657
Menetelmä ja välituotteet bentsotiatsiinikarboksami-dien valmistamiseksi
Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joilla on 5 empiirinen kaava ja jotka ovat käyttökel poisia välituotteina parannetussa menetelmässä anti-inflammatorisina aineina käytettävien bentsotiatsiini-karboksamidien valmistamiseksi.
Kaksi menetelmää anti-inflammatorisina aineina 10 käytettävien N-substituoitujen bentsotiatsiinikarboks-amidien syntetisoimiseksi on esitetty US-patentis-sa 3 591 584. Ensimmäistä näistä käytetään valmistettaessa karboksamideja, joissa N-substituentti ei ole he-terosyklinen ryhmä. Siinä saatetaan orgaaninen isosya-15 naatti, R^NCO, jossa R^ on esim. tietty alkyyli-, fe- nyyli- tai naftyyliryhmä, kosketuksiin 4-okso(tai 3-okso)-1,2-bentsotiatsiinin kanssa, jolloin saadaan esim. yhdiste, jolla on kaava 0 20 X'\ I CONHR- I I (v) Y JkA s λ °2 25 tai vastaava 3-okso-4-karboksamidi.
Toinen menetelmä on edullinen valmistettaessa amideja, joissa N-substituentti on heterosyklinen ryhmä; siihen sisältyy vastaavan karboksyylihappoesterin reak-30 tio sopivan amiinin R2NH2 kanssa' jossa R2 on heterosyklinen ryhmä, halutun bentsotiatsiinikarboksamidin, esim.
' 77657 x\_<5j3 coocH3 X\><__flicONHR2 jU^k .NR], o, o 5 2 °2 (VI) (VII) saamiseksi.
Julkaisussa US 3 891 637 kuvataan menetelmä, jol-10 la saadaan kaavan (VII) mukaisia N-heterosyklisesti subs-tituoituja amideja vastaavista N-fenyyliamideista trans-amidointimenetelmällä.
Julkaisussa US 3 853 862 kuvataan menetelmä kaavan (VII) mukaisten 4-okso-l,2-bentsotiatsiini-3-karboks-15 amidien valmistamiseksi syklisoimalla bentseenisulfonyy- liglysiiniamidi (III) metallihydridin läsnä ollessa, esim.
CO CH- ,-10( —......,.
20 S02NCH2C0NHR2 «1 (III) US-patentissa 4 289 879, julkaistu 15. syys-25 kuuta 1981, kuvataan menetelmä piroksisaamin, /4-hydroksi- 2- metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-1,-dioksidij valmistamiseksi vastaavan 3- (2-metoksietyyli)esterin kautta.
Esillä olevan keksinnön kohteena on yhdiste, jol-30 le on tunnusomaista, että sen empiirinen kaava on C10H10N2°5SR^Z ja sen rakenne on seuraava:
II
3 77657 <r~v H - N ^ ^ l Λ 5 ° '°
b 11' I
^J^S^CH3 °2 10 jossa R. on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al- 1 i kyyli ja Z yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-pyri-dyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), 15 ja se on valmistettu saattamalla esteri, jolla on kaava
O
co°r1 ΓΤ ' ^ks^NCH3 °2 jossa R^1 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan ekvimo-laarisen määrän kanssa kaavan ZNI^ mukaista amiinia, jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden 25 inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 0°C - 110°C.
Tuotteet voidaan valmistaa ja eristää hyvin saannoin.
Esillä oleva keksintö koskee myös uutta menetelmää 30 tulehdusten vastaisina aineina käytettävien, kaavan (IV) mukaisten 4-okso-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidien valmistamiseksi, jolla menetelmällä on merkittäviä etuja aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin nähden.
o e CONH Z
f Γ —(IV) W^S^CH3 °2 4 77657 jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että
a) saatetaan esteri, jolla on kaava II
5 COOR1
Ij T II
^ch3 °2 jossa R1 on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al-10 kyyli, reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan ZNH2 mukaista amiinia, jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 0 - 110°C, jolloin saadaan välituotteena yhdiste, jonka empiirinen kaava on C^qH^q^Oj-SR^Z 15 ja jonka rakenne on
H - N
i * \ ✓ ^
'0 TO
20 1 L NCH-, 3 °2 25 jossa R3 on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä al-kyyli ja Z3 yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-pyri-dyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), ja b) kaavan I mukaista välituotetta kuumennetaan 30 120 - 200°C:n lämpötilassa reaktioon nähden inertin orgaa nisen liuottimen läsnäollessa.
Keksinnön piiriin kuuluvissa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä ja keksinnön mukaisessa menetelmässä R* on edullisesti metyyli tai etyyli. Keksinnön mukaisista edul-35 lisin on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on metyyli ja Z on 2-pyridyyli. Vastaava keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan (IV) mukainen tulehdusten vastainen aine on yleisesti tunnettu nimellä 11 5 77657 "piroksikaami". Katso esim. Wiseman, Roy. Soc. Med. Int. Cong. Symp. Ser. 1, 11-23 (1978).
Keksinnön mukaisen menetelmän etuja ovat parempi saanto ja suurempi tuottavuus, joiden ansiosta saadaan 5 merkittävästi suurempi määrä kaavan (IV) mukaista tuo tetta liuottimen tilavuusyksikköä kohti. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kaavan (IV) mukainen tuote on myös puhtaampaa. Keksinnön mukaisen menetelmän etuna on vielä, että käytettyjä liuottimia voidaan toisit) tuvasti kierrättää seuraavassa panosreaktiossa hyvin tuloksin.
Kaavan (I) mukaisen välituotteen eristäminen keksinnön mukaisessa menetelmässä saa aikaan lisäpuh-distuksen, mikä ei ole mahdollista ennestään tunne-15 tuissa menetelmissä. Siten tässä menetelmässä voidaan käyttää epäpuhtaampia lähtöaineita, koska ne puhdistuvat eristettäessä välituoteyhdiste (I). Tämä on selvä etu, koska täten voidaan käyttää epäpuhdasta amiinia ZNF^ anti-inflammatorisen aineen (IV) puhtauden siitä kärsi-20 mättä. Edelleen alalla on tunnettua, että edellä määri teltyjä kaavan ZNI^ mukaisia amiineja on vaikea puhdistaa tunnetuilla menetelmillä.
Keksinnön piiriin kuuluvia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä saadaan saattamalla keskenään kosketuksiin 25 suunnilleen ekvimolaariset määrät kaavan (II) mukaista 4-okso-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksyylihappoesteriä ja sopivaa amiinia ZNI^» jossa Z on edellä määritelty.
Reaktio saatetaan tapahtumaan reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnä ollessa ja lämpötilassa 30 noin 0°C:sta 110°C:een ja reaktioaika on enintään 24 tun tia. Tälle reaktiolle on erityisen edullinen lämpötila-alue noin 20-90°C, jossa lämpötilassa reaktio on yleensä tunteihin, esimerkiksi 15 minuutista noin 4 tuntiin. Kaavan (I) mukainen tuote eristetään sitten haluttaessa 35 esim. jäähdyttämällä reaktioseos huoneen lämpötilaan tai 6 77657 tämän alapuolelle, ottamalla saostunut kiinteä aine talteen suodattamalla ja kuivaamalla.
Tässä määritelty reaktioon nähden inertti orgaaninen liuotin on sellainen, että se ei reagoi olennaises-5 ti lähtöaineiden eikä reaktiotuotteiden kanssa käytetyis sä reaktio-olosuhteissa ja että se kykenee liuottamaan ainakin olennaisen osan lähtöaineista reaktiolämpötilas-sa tai tätä alemmassa lämpötilassa. Edelleen mainittu liuotin on sellainen, että haluttu tuote on siitä helpos-10 ti talteen otettavissa alan ammattimiesten tuntemilla vakiomenetelmillä. Esimerkkejä reaktioon nähden iner-teistä orgaanisista liuottimista, joita voidaan käyttää valmistettaessa haluttuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksy-15 leenit, etyylibentseeni, tetraliini ja dekaliini; halogenoidut hiilivedyt kuten kloroformi, metyleenidi-kloridi, etyleenidikloridi, etyylibromidi ja etyleenidi-bromidi; ketonit kuten asetoni ja metyylietyyliketoni; eetterit kuten etyylieetteri, tetrahydrofuraani, 1,2-di-20 metoksietaani ja dietyleeniglykolin dimetyylieetteri; dialkyyliamidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetami-di ja N-metyyli-2-pyrrolidinonij dimetyylisulfoksidi ja asetonitriili. Varsinkin sellaiset edellä mainitut liuottimet ovat edullisia, joiden kiehumispiste normaali-25 ilmanpaineessa on vähintään yhtä korkea kuin reaktiossa käytetty maksimilämpötila. Erityisen edullisia ovat kaupalliset ksyleenien seokset sekä taloudellisuus- että tehokkuussyistä.
Kaavan (I) mukaisten tuotteiden alkututkimukset 30 viittasivat siihen, että amiinin ja esterin välillä oli si kovalenttinen sidos niin että muodostuisi rakenne, joka on analoginen tällaisten reaktioiden klassiselle (pysymättömälle) välituotteelle. Jatkotutkimusten tulokset viittaavat kuitenkin voimakkaasti siihen suuntaan, 35 että moolisuhteiltaan 1:1 addukti on empiirisen kaavan mukaisten yhdisteiden rakenteen tarkempi esitystapa.
Il 7 77657 13 1
Varsinkin C-NMR- ja H-NMR-spektrit ja kahden karbo-nyylijuovan esiintyminen infrapunaspektrissä vastaavat tällaista adduktia.
Kuten edellä on mainittu ovat kaavan (I) mukaiset 5 yhdisteet käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan (IV) mukaisia tulehdusten vastaisia aineita poistamalla R10H.
10 C10H10N2°5SR Z l ^ [ || I
(I) "R 0H
w °2 (IV)
Myös yllä mainittu reaktio saatetaan tapahtumaan siten, että läsnä on jotakin edellä mainituista erityisen edullisista reaktioon nähden inerteistä orgaanisista liuottimista, mutta korkeammassa lämpötilassa niin että reaktiossa muodostuva alkoholi saadaan poistetuksi. Edul-2Q linen lämpötila tälle reaktiolle on noin 120-200°C ja erityisen edullinen noin 135-145°C.
Reaktioon nähden inertit orgaaniset liuottimet, joita voidaan käyttää valmistettaessa kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä yllä esitetyllä reaktiolla, ovat samo-2^ ja kuin on edellä esitetty käytettäväksi keksinnön piiriin kuuluvien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lukuun ottamatta liuottimia, jotka kiehuvat olennaisesti alemmassa lämpötilassa kuin mitä on reaktiolle edullinen lämpötila-alue ja vaatisivat siten suurpai-nelaitteiston käyttöä. Erityisen edullisia liuottimia käytettäväksi tässä reaktiossa ovat tolueeni, ksyleenit, etyylibentseeni, tetraliini ja dekaliini; edullisimpia ovat ksyleenien seokset taloudellisuus- ja tehokkuus-syistä. Kuten alan ammattimiehelle on ilmeistä on ksy-2^ leenien seosten etuna tietenkin myös se, että niiden 8 77657 kiehumispiste on erityisen edulliseksi esitetyllä reak-tiolämpötila-alueella, seikka, joka saa aikaan lämpöti-lasäädön ja sivutuotteena muodostuvan alkoholin R^OH poistumisen.
5 Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vai heessa muodostuvan kiinteän, kaavan (I) mukaisen välituotteen muodostuminen mahdollistaa puhdistusmenetelmän, joka ei ole mahdollista aikaisemmin tunnetussa menetelmissä, jossa esteri (II) ja amiini ZNI^ saatetaan reagoi-10 maan siten, että muodostuu suoraan yhdiste (IV). Siten esillä olevassa menetelmässä voidaan käyttää suhteellisen epäpuhtaita lähtöaineita (II) ja ZNi^ ja puhdistaminen tapahtuu, kun eristetään uusi kaavan (I) mukainen välituote ennen kuin siitä valmistetaan tulehdusten vas-15 täinen aine (IV).
Esillä olevan menetelmän etuna on lisäksi, että haluttu tuote (IV) saadaan paremmin saannoin ja suuremmalla suoritusteholla kuin mitä on mahdollista edullisimmalla aikaisemmin tunnetulla menetelmällä, so. edellä 20 kuvatulla julkaisun US 3 591 584 mukaisella menetelmällä bentsotiatsiini-3-karboksamidien valmistamiseksi vastaavasta 3-karboksyylihappoesteristä ja heterosyklisestä amiinista, esimerkiksi ZNf^sta, jossa Z on kuten tässä on määritelty. Kun aikaisemmin tunnetussa menetelmässä 25 käytetään reagoivien aineiden suurempia kokonaispitoisuuk sia kuin 3 g 100 ml kohti liuotinta, muodostuu reaktio-seokseen suhteellisen suuria määriä hajoamistuotteita ja värillisiä aineksia, mikä tekee halutun, kaavan (IV) mukaisen tuotteen eristämisen vaikeaksi ja aiheuttaa 30 epäpuhtaan tuotteen muodostumisen, joka tuote ei ole sopiva farmaseuttiseen käyttöön ilman kalliita lisäpuh-distusvaiheita.
Esillä oleva menetelmä sen sijaan voidaan toteuttaa siten, että suoritustehoa vaiheessa (b) voidaan nos-35 taa pitoisuuteen 6-8 g/100 ml tai suuremmaksikin tuotteen
II
9 77657 saannon tai puhtauden siitä kärsimättä. Tämä saadaan aikaan, kun eristetään vaiheessa (a) saatu uusi kaavan (I) mukainen välituoteyhdiste ja sitä lisätään annoksittain vaiheessa (b) käytettävään kuumaan liuotinseok-5 seen, jolloin yhdiste R^OH poistuu ja tuote (IV) muodos tuu suurin saannoin ja hyvin puhtaana.
Vielä eräs etu, joka liittyy keksinnön mukaiseen menetelmään, on se, että emäliuottimia voidaan toistuvasti käyttää uudelleen seuraavassa panosreaktiossa.
10 Emäliuottimien kierrättämisen jälkeen esillä olevassa menetelmässä saadaan tuotetta suurin saannoin ja hyvin puhtaana, täten vältetään häviöt, jotka johtuisivat tuotteen jäämisestä emäliuoksiin. Kun sitä vastoin tunnetussa prosessissa sovelletaan kierrätystä, kerääntyy 15 epäpuhtauksia emäliuosten muutamien kierrätysten jälkeen, että haluttua tuotetta ei voida eristää tai sen eristäminen on hyvin vaikeata.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä. Seuraavia lyhenteitä käytetään ilmoit-20 tamaan NMR-huippujen kerrannaisuutta: s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; d of t, triplettien dubletti; q, kvartetti; m, multipletti.
Esimerkki 1
Kiteinen kaavan (I) mukainen yhdiste, -T-- 25 R = R = CH3, Z = 2-pyridyyli
Liuokseen, jonka muodostaa 120 g (0,446 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia 300 ml:ssa ksyleeniä, lisätään typpikehässä 48 g (0,510 moolia) 30 2-aminopyridiiniä. Seos kuumennetaan 80°C:oeen kiivaasti sekoittaen, pidetään tässä lämpötilassa kaksi tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 158,6 g (98 %) haluttua kompleksia keltaisina kiteinä, sp. 132-133°C.
35 Näytteen titraaminen 0,50-normaalisella suola- ίο 77657 hapolla 2:1-tilavuussuhteisessa metanoli/vedessä antoi neutralointiekvivalentiksi 367,6 (teoreettinen 363). Massaspektrin (m/e) päähuippu kohdassa 331. Infrapuna-spektri (KBr) cm voimakas karbonyyliabsorptio kohdis-5 sa 1675 ja 1660 cm
Analyysi: Laskettu yhdisteelle C^gH^N^O^S: C, 52,89; H, 4,4,72; N, 11,56.
Todettu: C, 52,88; H, 4,77; N, 11,66.
250 MHz 1H-NMR (CDCl3) ppm (delta).
10 ppm Kerrannaisuus Integraali 8,05 m 2 7,88 m 1 7,73 m 2 7,44 d - t 1 15 6,60 d - t 1 6,52 d 1 3,97 s 3 2,96 s 3 20 13C-NMR (DMS0):
Viiva ppm Kerrannaisuus 1 167,988 s 2 158,917 s 3 158,449 s 25 4 146,076 d 5 137,6773 d 6 134,902 s 7 133,005 d 8 132,743 d 3Q 9 128,662 s 10 126,557 d 11 123,381 d 12 111,736 d 13 109,330 s 35 14 108,609 d 15 52,458 q 16 38,489 q
II
11 77657
Piroksikaamin ja metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksi-din 13C-NMR-spektrien vertaamiseksi keskenään katso Whipple, Organic Magnetic Resonance, 10 (1977), s. 23.
5 Kun edellä mainitun tuotteen näytteeseen lisättiin 1,0 ekvivalenttia metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso- 2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia di- 13 metyylisulfoksidissa, voimistui 11 C-NMR-spektrin viivoista samalla kun tapahtui lieviä muutoksia kemiallises- 10 sa siirtymässä. Tämä osoittaa selvästi, että liuoksessa on nopea vaihtuvuus NMR-aikaskaalan kuluessa.
Röntgenkidetutkimusta varten edellä saatu tuote kiteytettiin asetonista huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin suuria keltaisia kuutiomaisia kiteitä, sp. 132°C (te- 15 rävä).
Röntgenkidetutkimuksen perusteella yhdisteen rakenteesta voitiin päätellä seuraavaa: a) enolin protoni on sitoutunut vetysillan välityksellä 2-aminopyridiinirenkaan typpiatomiin ja esterin kar- 20 bonyylihappeen, b) yksi 2-aminoryhmän protoneista on sitoutunut enolin happiatomiin, c) toinen 2-aminoryhmän protoni on vetysillan välityksellä sitoutunut toisen samaa tuotetta edustavan mole- 25 kyylin sulfoniryhmän happiatomiin.
Täten tuotteen rakennekaava voidaan esittää seuraavasti : 12 77657 X.)
H —N N
5 i i 1 β C-OCH3 °2 15 Esimerkki 2 13 ml:aan asetonia lisätään 2,69 g (0,01 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiat-siini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 0,94 g (0,01 moolia) 2-aminopyridiiniä ja seosta lämmitetään niin, että 20 ainekset liukenevat. Keltaista liuosta jäähdytetään kunnes saostuminen on täydellinen, suodatetaan ja keltaiset kiteet kuivataan, jolloin saadaan yhdiste I; R* = CH^, Z = 2-pyridyyli, sp. 132 - 133°C, saanto 84 %.
Edellä mainittu menettely toistettiin samassa mi-25 tässä käyttäen asetonin sijasta muita reaktioon nähden inerttejä orgaanisia liuottimia. Tulokset on koottu seu-raavaan taulukkoon.
Il 13 77657 3 3 4-* -A >ί Sh >1 +-> UI 44 3 44 3 -M Γ0 3 A! 3 rH ω r-H 3 I—I 4> 3
3 3 Ή 3 rH φιΗ 3 H
44 Οι Ή CU Ή Οι Ή O Ή
3 C Cl C I (0 -H
oj 44 3 44 3 I -P 3 I CO C
E 0)(00)310)3 I 3 O 3 3 3 3 0)10 0)3
3 4-1 Λί 44 Λί 44 Ai 44 tO
X -H 0) -H 3 -H φ O X
X X X SI XX 33
44 X
«
O
4-1 C <#> oo o oo σ\ 3 σι oo oo oo oo <n 3 0) a; -h - o to ~~
3 0 X O
O i—I -H 3 O
A! -H r-H 3 H4 XX -H m 3 to C g ~ Ι-H Cu -H 3
36 6 44 s s s -H
3 :3 O O g to 44
E-ι H O m :3 O C
O i—l Ό -A
•AO O
44 C 3 3
Ai -a g .¾ 3 -A 3
3 rH C rH
OS >1 3 *44
Ai 3 3
A
«K
3 3 3 >rHo o oo in io
36m OH OH rH rH r-H
I—1 rH
E-<
m O
a a γη Ό n C O 5η ·Α a
•A <N OH X C O
44 rH 000¾ 330
O U rH O O A 3 U
3 oho m en 4J a ro •a a a aa 33a (3 O O UU 441440 n 77657
Kun edellä esitetty reaktio toistettiin käyttäen liuottimena asetonia, mutta käyttäen joko metyyliesteri-tai 2-aminopyridiinireagenssia ylimäärin, saatiin sama tuote keltaisina kiteinä, sp. 132 - 134°C. Käytettäessä 5 esterireagenssia ylimäärin se muodostaa joskus valkoisia kiteitä, jotka tarttuvat pullon seinämiin ja ovat helposti erotettavissa kaavan I mukaisen yhdisteen keltaisista kiteistä.
Toistettaessa menettely tetrahydrofuraanissa 10 0°C:ssa tai tolueenissa 110°C:ssa ovat tulokset olennaisesti samat.
Esimerkki 3
Kiteinen kaavan I mukainen yhdiste; R* = CHj, Z = 2-tiatsolyyli 15 Seokseen, joka muodostui 2,69 g:sta (10 mmol) metyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiat-niini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 50 ml:sta ksylee-niä ja jota sekoitettiin typpisuojakaasussa, lisättiin 1,05 g (10,5 mmol) 2-aminotiatsolia. Seosta kuumennettiin 20 85 - 90°C:ssa 3 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpöti laan ja suodatettiin. Saatiin ruskea, kiteinen tuote, joka kuivattiin tyhjössä otsikkoyhdisteen saamiseksi, 2,3 g (62,3 %), sp. 131 - 142°C.
Kiteinen tuote liuotettiin 20 ml:aan metyleeni-25 kloridia, väri poistettiin lisäämällä aktiivihiiltä ja suodatettiin sen jälkeen. Lisättiin suodokseen heksaa-nia samalla hyvin sekoittaen, rakeistettiin tunnin ajan ja suodatettiin, jolloin saatiin valkoinen kiteinen tuote, 1,35 g, sp. 140 - 145°C.
30 Toistettaessa edellä esitetty menettely käyttäen liuottimena asetonia, metyleenikloridia, etyylieetteriä, etyleenibromidia, 1,2-dimetoksietaania, bentseeniä, di-metyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, etyylibentseeniä, tolueenia tai dekaliinia lämpötilassa 0 - 110°C reaktio-35 ajan ollessa 2-24 tuntia, saatiin samoin haluttu kaavan I mukainen tuote.
Il is 77657
Esimerkki 4
Vakiomenetelmä piroksikaamin valmistamiseksi rAcoft ♦ ch3°h , rAC0MHT i
NCH, Γ A > ^ Ί NCH, k! sO
NH b °2 2 °2 10 5 l:n pulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, kappaletislauskolonnilla, jäähdyttimellä ja sekoittajalla, lisättiin typpisuojakaasussa 3300 ml ksyleenien seosta, 10 g (0,97 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-metyy-15 li-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia, 32 g (0,340 moolia) 2-aminopyridiiniä ja 8 g aktiivihiiltä (Darco G-60 tai Darco KBB; ICI America, Inc.'n rekisteröityjä tavaramerkkejä). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen (140°C) 28 tuntia samalla hi-20 taasti tislaten pois metanolia ja ksyleeniä nopeudella noin 25 ml/h ensimmäiset 8 tuntia, sen jälkeen nopeudella 5 - 10 ml/h refluksoinnin loppuaikana samalla lisäten tuoretta ksyleeniä, niin että reaktioseoksen tilavuus pysyi noin 3500 ml:na. 28 tunnin kuluttua reaktioseos jääh-25 dytettiin lievästi (A>100°C) ja se suodatettiin hiilen poistamiseksi. Hiilikakku pestiin lämpimällä ksyleenillä (100 ml), suodos ja pesunesteen jäähdytettiin hitaasti typpisuojakaasussa 25 - 50°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Sekoittamista jatkettiiin tunnin ajan kiteytymi-30 sen saamiseksi täydelliseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, emäliuos väkevöitiin noin 1500 ml:ksi, jäähdytettiin typpisuojakaasussa 0 - 5°C:seen, suodatettiin, suodatinkakku pestiin 100 ml:11a kylmää ksyleeniä ja kiteet kuivattiin tyhjössä alle 60°C:n lämpötilassa 35 useita tunteja. Saanto: 76,7 - 84,6 g (78 - 86 % teoreettisesta). Keskimääräinen suoritusteho 24,4 g/1 liuotinta.
ie 77657
Esimerkki 5
Parannettu menetelmä piroksikaaroin valmistamiseksi käyttäen välituotetta I, R1 = CH^, Z = 2-pyridyyli 5 h. Litran pulloon, jota huuhdeltiin typellä, lisät tiin 300 ml ksyleenien seosta, 120 g (0,446 moolia) me-tyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 48 g (0,510 moolia) 2-aminopyridiiniä. Seos kuumennettiin 90°C:seen, sekoitet-10 tiin voimakkaasti tässä lämpötilassa tunnin ajan ja annettiin jäähtyä typpisuojakaasussa.
5 l:n pulloon, joka sisälsi 3300 ml ksyleeniä, lisättiin 12 g aktiivihiiltä (Darco G-60) ja seosta kuumennettiin samalla kun ksyleenin ja veden seosta kerättiin 15 erotin/dekantteriin. Tähän lisättiin puolet edellä saadusta kaavan I mukaisen väliuoteyhdisteen ksyleeniliet-teestä. Seos saatettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja metanoli/ksyleeniä tislattiin pois nopeudella 25 ml/h samalla lisäten uutta ksyleeniä siten, että reaktioseoksen 20 tilavuus pysyi noin 3500 ml:na. 4 tunnin kuluttua lisättiin kolmannes jäljellä olevasta välituotelietteestä ja jatkettiin metanoli/ksyleenitislausta samalla nopeudella. Jäljellä olevat erät (kolmannes tai jäännös) välituotetta lisättiin 8 tunnin ja vastaavasti 12 tunnin kuluttua ja 25 tislausta jatkettiin nopeudella 25 ml/h kaikkiaan 16 tunnin ajan. 16 tunnin kuluttua tislausnopeutta pienennettiin 12,5 ml:aan tunnissa kokonaistislausajän ollessa 34 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin noin 100°C:seen ja suodatettiin hiilen poistamiseksi, hiilikakku pestiin 100 30 ml:11a lämmintä ksyleeniä. Suodos huuhdeltiin typellä ja jäähdytettiin 25 - 50°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan täydellisen kiteytymisen varmistamiseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, emäliuos väkevöitiin noin 1500 ml:ksi, jäähdytet-35 tiin typessä 0 - 5°C: seen ja suodatettiin. Suodatinkakku pestiin 100 ml:11a kylmää ksyleeniä ja kiteinen tuote kuivattiin tyhjössä alle 60°C:n lämpötilassa. Piroksikaami-saanto oli 121 - 132,8 g (82 - 90 % teoreettisesta). Keskimääräinen suoritusteho 38,5 g/1 liuotinta.
Il 77657 17 B. Edellä esitetty menettely toistettiin seuraavin muunnoksin: 600 ml:aan ksyleenien seosta lisättiin typpisuo-jakaasussa 160 g (0,594 moolia) metyyli-3,4-dihydro-2-5 metyyli-4-okso-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti- 1,1-dioksidia ja 60 g (0,637 moolia) teknillistä laatua olevaa 2-aminopyridiiniä. Seosta kuumennettiin 85 -90°C:ssa 2 tuntia, jäähdytettiin 20 - 25°C:seen ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tunnin ajan. Muodostunut ki-10 teinen välituote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 100 ml:lla kylmää ksyleeniä. Punnittu erä liuotti-mesta kosteita kiteitä kuivattiin tyhjössä. Kuivan näytteen differentiaalinen pyyhkäisykolorimetria osoitti yksittäisen terävän huipun 132,9°C:ssa. Kuivatun näytteen 15 painosta määritettiin, että kaavan I mukaisen välituot teen, jossa R1 = CH^ ja Z = 2-pyridyyli, saanto oli 215,9 g (98 %).
3300 ml:aan ksyleenien seosta lisättiin 3 g 2-aminopyridiiniä ja 8 g aktiivihiiltä (Darco KBB), ja seosta kuu-20 mennettiin refluksoiden lievästi samalla keräten ksylee-ni/vesiseosta talteen kunnes systeemissä ei ollut kosteutta. Sitten lisättiin 81 g (kuivapaino; 0,223 moolia) edellä saatua kiteistä välituotetta sekoitettuna 50 ml:aan ksyleeniä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyt-25 täen samalla poistaen metanoli/ksyleeniä nopeudella 25 ml/h. Aina 2 tunnin kuluttua lisättiin 17 g välituotetta kunnes koko saatu 215,9 g:n erä oli kulutettu. Tähän kului noin 16 tuntia. Refluksointia jatkettiin nopeudella 25 ml/h kaikkiaan 20 tuntia. Sen jälkeen refluksoin-30 tinopeus pienennettiin 12 - 13 ml:aan tunnissa. Reaktio-.. seoksen kokonaistilavuus pidettiin välillä 3,3 - 3,7 1 lisäämällä tarvittaessa ksyleeniä. Reaktion kokonaisajan (34 tuntia) kuluttua seos jäähdytettiin ja tuote eristettiin kuten kohdassa A. edellä, jolloin saatiin 165,3 g 35 (84 %) piroksikaamia. Suoritusteho 50 g/1 liuotinta.
18 7765 7
Esimerkki 6
Tavanomaisen ja parannetun piroksikaamin valmistusmenetelmän vertailu käytettäessä liuottimien kierrätystä 5 Tavanomainen menetelmä (esimerkki 4) ja parannet tu menetelmä (esimerkki 5) kumpikin toistettiin 4 kertaa käyttäen aina edellisen kerran liuottimia toisessa, kolmannessa ja neljännessä panoksessa.
Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
10
Panos Saanto, % Saanto, % n:o kierrätyksellä parannettu menetelmä _kierrätyksellä_ 1 81 83 15 2 90 87 3 93 96 4 ei lainkaan 93
Keskiarvo 4:stä reak- 20 tiosta 66 90 Tämän kierrätyskokeen kaikissa vaiheissa oli vakio-menetelmän reaktioseos voimakkaammin värillinen, mikä tu-25 li asteittain selvemmäksi. Vakiomenetelmän neljännellä kerralla saatiin vain siirappi, jota ei voitu saada kitey-tymään. Parannetty menetelmä sitä vastoin antoi neljännellä kerralla 93 %:n saannon. Koe lopetettiin tässä vaiheessa, koska vakiomenetelmällä ei saatu tuotetta. Parannetun 30 menetelmän neljännen toteutuskerran jälkeen oli käytetty liuotin vielä kirkas ja sitä voitaisiin oletettavasti käyttää hyvällä menestyksellä seuraavissa panoksissa.
Esimerkki 7 *’ Parannettu menetelmä sudoksikaamin valmistamiseksi 35 käyttäen välituotetta I, = CH-j, 2 = 2-tiatsolyyli
Pulloa, joka sisälsi 30 ml ksyleeniä ja 0,5 g edellä saatua kiteistä kaavan I mukaista 2-tiatsolyylivälituo-
II
19 77657 tetta, kummennettiin varovasti niin, että tislautumisno-peus oli 5 ml 2,5 tunnissa. Sitten lisättiin ksyleeniä (5 ml) ja 0,25 g välituotetta ja tislaus toistettiin kuten edellä. Se toistettiin vielä kerran, minkä jälkeen 5 seosta refluksoitiin kaikkiaan 7 tunnin ajan. Sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viikonlopun yli (ro 60 tuntia) ja suodatettiin, jolloin saatiin tuotteena sudoksikaami, piroksikaamin 2-tiatsolyylianalogi; saanto 590 mg (65 %), sp. 245 - 247°C (hajosi).
Claims (8)
1 NCH- n s ^ J °2 10 mukaisen 3,4-dihydro-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksami-di-1,1-dioksidin valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, tunnettu siitä, että 15 a) saatetaan esteri, jolla on kaava II O coor1 . i Ih, 11 20 3 °2 jossa R1 on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa kaavan 25 ZNI^ mukaista amiinia, jossa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa 0 - 110°C, jolloin saadaan vä-liuotteena yhdiste, jonka empiirinen kaava on CioH10N205Sr1Z ia j°nka rakenne on 30 22 77657 z ^ z1 H— W o o
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sen empiirinen kaava on ciqhioN2°5^R^Z ja sen rakenne on seu- 5 raava: / c”C~Nzl H-N i : 10 0 o 1 li x nrV 15 /nch3 °2 jossa R. on bentsyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä 20 alkyyli ja Z yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-pyridyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), ja se on valmistettu saattamalla esteri, jolla on kaava
25 S ·: .. 11 COOR nch3 30 °2 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan ekvimo-laarisen määrän kanssa kaavan ZNH2 mukaista amiinia, jos-1 sa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli, reaktioon nähden 35 inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilassa : 0°C - 110°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavassa I R^ on metyyli ja Z* ja -C=N- muodostavat 2-pyridyylin. Il 21 77657
3. Menetelmä kaavan IV O
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on 2-pyridyyli ja on metyyli.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen a) reaktio suorite- 25 taan lämpötilassa 20 - 90°C ja vaiheen b) reaktio lämpötilassa 135 - 145°C.
5. IS I ^γ%^ίοκ1 NCH3 10 °2 jossa R^ on bentsyyli tai 1- 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja Z* yhdessä ryhmän -C=N- kanssa muodostaa 2-15 pyridyylin tai 2-tiatsolyylin (empiirisessä kaavassa Z on 2-pyridyyli tai 2-tiatsolyyli), ja b) kaavan I mukaista välituotetta kuumennetaan 120 - 200°C:n lämpötilassa reaktioon nähden inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa,
5 Jl CONHZ I IV
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) saatu välituote eristetään.
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, : · tunnettu siitä, että vaiheen b) tuote eristetään ja emäliuos kierrätetään.
8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioon nähden inertti or-35 gaaninen liuotin on ksyleeni. Il 23 7 7 6 5 7
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28939081A | 1981-08-03 | 1981-08-03 | |
| US28939081 | 1981-08-03 | ||
| US38911982A | 1982-06-17 | 1982-06-17 | |
| US38911982 | 1982-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822697A0 FI822697A0 (fi) | 1982-08-02 |
| FI822697L FI822697L (fi) | 1983-02-04 |
| FI77657B true FI77657B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77657C FI77657C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=26965604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822697A FI77657C (fi) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0077603B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63253066A (fi) |
| KR (1) | KR860001316B1 (fi) |
| AT (1) | ATE17240T1 (fi) |
| AU (1) | AU540072B2 (fi) |
| BG (2) | BG41128A3 (fi) |
| CA (1) | CA1179340A (fi) |
| DE (1) | DE3268275D1 (fi) |
| DK (2) | DK158665C (fi) |
| EG (1) | EG15833A (fi) |
| ES (1) | ES514667A0 (fi) |
| FI (1) | FI77657C (fi) |
| GR (1) | GR76275B (fi) |
| HK (1) | HK99387A (fi) |
| HU (2) | HU190403B (fi) |
| IE (1) | IE53642B1 (fi) |
| IL (1) | IL66446A0 (fi) |
| IN (2) | IN158333B (fi) |
| KE (1) | KE3754A (fi) |
| MX (1) | MX154916A (fi) |
| MY (1) | MY8700731A (fi) |
| NO (2) | NO155621C (fi) |
| NZ (1) | NZ201465A (fi) |
| RO (1) | RO84705A (fi) |
| SG (1) | SG70187G (fi) |
| YU (2) | YU42785B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU42883B (en) * | 1983-10-06 | 1988-12-31 | Krka Novo Mesto | Process for the manufacture of n-(2-pyridil)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| US4868199A (en) * | 1985-10-01 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Novel enolamides, pharmaceutical compositions and methods of use thereof for activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| AT345847B (de) * | 1974-11-08 | 1978-10-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und deren salze |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-06-30 IN IN490/DEL/82A patent/IN158333B/en unknown
- 1982-07-23 BG BG069499A patent/BG41128A3/xx unknown
- 1982-07-23 BG BG057522A patent/BG39296A3/xx unknown
- 1982-07-28 RO RO82108312A patent/RO84705A/ro unknown
- 1982-07-28 EP EP82303978A patent/EP0077603B1/en not_active Expired
- 1982-07-28 DE DE8282303978T patent/DE3268275D1/de not_active Expired
- 1982-07-28 HU HU822424A patent/HU190403B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 AT AT82303978T patent/ATE17240T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-28 HU HU854803A patent/HU194218B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 AU AU86612/82A patent/AU540072B2/en not_active Ceased
- 1982-07-30 CA CA000408464A patent/CA1179340A/en not_active Expired
- 1982-07-30 IE IE1854/82A patent/IE53642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-30 NO NO822612A patent/NO155621C/no unknown
- 1982-07-31 KR KR8203437A patent/KR860001316B1/ko not_active Expired
- 1982-08-02 YU YU1679/82A patent/YU42785B/xx unknown
- 1982-08-02 IL IL66446A patent/IL66446A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 ES ES514667A patent/ES514667A0/es active Granted
- 1982-08-02 DK DK344482A patent/DK158665C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 MX MX7394A patent/MX154916A/es unknown
- 1982-08-02 FI FI822697A patent/FI77657C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 GR GR68923A patent/GR76275B/el unknown
- 1982-08-02 NZ NZ201465A patent/NZ201465A/en unknown
- 1982-08-03 EG EG470/82A patent/EG15833A/xx active
-
1984
- 1984-09-10 YU YU1561/84A patent/YU43377B/xx unknown
-
1985
- 1985-10-16 IN IN863/DEL/85A patent/IN163420B/en unknown
-
1986
- 1986-05-07 NO NO86861822A patent/NO168532C/no unknown
-
1987
- 1987-08-20 KE KE3754A patent/KE3754A/xx unknown
- 1987-08-27 SG SG701/87A patent/SG70187G/en unknown
- 1987-12-24 HK HK993/87A patent/HK99387A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY731/87A patent/MY8700731A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-13 JP JP63005697A patent/JPS63253066A/ja active Granted
- 1988-10-14 DK DK575188A patent/DK158674C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72719B (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| KR0176010B1 (ko) | 1-아미노-1,2,3-트리아졸의 제법 | |
| KR20010093781A (ko) | 아믈로디핀 합성을 위한 중간체, 이의 제조 방법 및 이의용도 | |
| TWI894318B (zh) | 製備胺基呋喃之方法 | |
| SE446266B (sv) | 3,4-dihydro-4(eller 3)-alkoxi-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karbonsyradioxider till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av 3,4-dihydro-4(eller 3)-oxo-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karboxamid | |
| FI77657B (fi) | Foerfarande och mellanprodukter foer framstaellning av benzotiazinkarboxamider. | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| US4536573A (en) | Process and intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| US4469866A (en) | Intermediates for production of benzothiazine carboxamides | |
| Sośnicki et al. | Diastereoselective michael addition of nitrogen and sulfur‐nucleophiles to α, β‐unsaturated δ‐thiolactams | |
| JPH0546356B2 (fi) | ||
| SE449613B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-dioxopenicillansyraderivat | |
| EP0412014A1 (fr) | Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments | |
| CS235989B2 (cs) | Způsob výroby 4-oxo-1^-benzothiazin-3-karboxanfiS-1,1-dioxidů | |
| KR810000116B1 (ko) | 요소 유도체의 제조방법 | |
| EP0076643B1 (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| JP2000095768A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
| KR900003501B1 (ko) | 옥사지노벤조티아진 6, 6-디옥사이드 유도체의 제조방법 | |
| Castro et al. | Thiadiazolopyridinium Salts: Intermediates for Heterocyclic Synthesis. | |
| KR19980076014A (ko) | 용액상 및 고체상 반응을 이용한 하이덴토인 유도체의 합성방법 | |
| Ar | Firouz Matloubi Moghaddam* and Leila Hojabri | |
| JP2001019683A (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物誘導体の製造方法 | |
| JPH0641092A (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾールの製法 | |
| IE41691B1 (en) | The preparation of benzothiazine-1,1-dioxide derivatives | |
| HK1018060B (en) | Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |