FI109907B - Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä - Google Patents
Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä Download PDFInfo
- Publication number
- FI109907B FI109907B FI951903A FI951903A FI109907B FI 109907 B FI109907 B FI 109907B FI 951903 A FI951903 A FI 951903A FI 951903 A FI951903 A FI 951903A FI 109907 B FI109907 B FI 109907B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ginkgolide
- process according
- reaction
- borohydride
- carried out
- Prior art date
Links
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N ginkgolide C Natural products O=C1[C@@H](C)[C@]2(O)[C@H]([C@H](O)[C@@]34[C@H]5[C@H](O)[C@@H](C(C)(C)C)[C@]63[C@H](O)C(=O)O[C@H]6O[C@@]24C(=O)O5)O1 AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N 0.000 title claims description 23
- AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N Ginkgolide C Chemical compound O([C@H]1O2)C(=O)[C@H](O)C31[C@]14[C@@H](O)[C@@H]5OC(=O)[C@@H](C)[C@]5(O)[C@@]12C(=O)O[C@@H]4[C@@H](O)[C@H]3C(C)(C)C AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical group CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001894 2,4,6-trinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical class ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 abstract description 9
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SQOJOAFXDQDRGF-NNGCZKEZSA-N ginkgolide B Chemical compound C12([C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)[C@@H](O)C(=O)O[C@H]1O[C@]14C23[C@@H](O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](C)[C@]12O SQOJOAFXDQDRGF-NNGCZKEZSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 diterpene lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MLSGSTVEFFOWLW-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trinitrophenyl)sulfonyl 2,4,6-trinitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O MLSGSTVEFFOWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 241000218628 Ginkgo Species 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N sulfane sulfuric acid Chemical compound S.OS(O)(=O)=O YALHCTUQSQRCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
109907
Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä. -Förfarande för framställning av ginkgolid B frän ginkgolid C.
5 Keksintö koskee ginkgolideja, ja erityisesti menetelmää ginkgolidi C:n muuttamiseksi ginkgolidi B:ksi.
Ginkgolidit ovat diterpeenilaktoneja, joita eristetään "ginkgo biloba" -puun lehdistä ja juurista. Ginkgolidit B ja 10 C ovat vallitsevia uutettuja ginkgolideja, ja niitä uutetaan suunnilleen yhtäsuuret määrät. Ginkgolidi B:n on keksitty olevan voimakas "PAF-acether'in" estäjä, katso esimerkiksi US-patenttijulkaisua 4,734,280. Ginkgolidi C:llä on jonkin verran aktiivisuutta, mutta nykyisin se ei ole läheskään niin 15 aktiivinen kuin ginkgolidi B. Ginkgolidien uuttaminen on kallis prosessi. Hakijan tietämän mukaan ei ole tapaa uuttaa "selektiivisesti" vain ginkgolidi B:tä; kaikki ginkgolidit uutetaan ja eristetään sitten toisistaan. Sen vuoksi menetelmä ginkgolidi C:n muuttamiseksi ginkgolidi B:ksi on ehdotto-20 man kiinnostavaa.
• *j ; Ginkgolidit B ja C ovat kemiallisesti hyvin samanlaisia.
... : Ginkgolidi B:n kemiallinen kaava on seuraavanlainen:
i 25 O
h0v/h Y? 30
H° Vh') 7\"H
Iho H
* · O
35 2 109907
Ginkgolidi C:n kemiallinen kaava on seuraavanlainen:
O
9 %—o Η\ Η
Me \ / \ —°
ΗΟ \ \-6„/U
ίο \η7 Λ'Η /To οη ο
Kuten voidaan nähdä, näiden kahden välinen ainoa ero on, että toinen ginkgolidi B:n 7-aseman vedyistä on hydroksyyli gink-15 golidi C:ssä.
US-patenttijulkaisussa 5,241,084 kuvataan menetelmä ginkgolidi C:n muuttamiseksi ginkgolidi B:ksi. Menetelmä on melko pitkä 4-vaiheinen menetelmä ja koostuu seuraavista neljästä 20 peräkkäisestä vaiheesta: • * * • · * - suojataan ginkgolidi C:n 10-hydr oksi ryhmä muuttamalla alkyyliesteriksi, suorittaen reaktion dimetyyliformamidissa ; , , lämpötilassa 15 - 50°C 4-10 tunnin ajan; 25 - aktivoidaan tulokseksi saadun, 10-suojatun ginkgolidi C:n , , 7-hydroksiryhmä muuttamalla (R)tiokarbonyyliesteriksi, suo- rittaen aktivoinnin emäksisissä olosuhteissa lämpötilassa 0 - 40°C 1 - 24 tunnin ajan; : 30 : - deoksygenoidaan 7-aktivoitu ryhmä tulokseksi saadussa 10- suojatussa, 7-aktivoidussa ginkgolidi C:ssä käsittelemällä sen tributyylitinahydridillä tai tris-(trimetyylisilyyli) si-laanilla aproottisessa liuottimessa vapaaradikaaligeneraatto-35 rin läsnä ollessa, suorittaen reaktion lämpötilassa 70 - 110°C 15 min - 3 tunnin ajan inertissä ilmakehässä; ja 3 109907 - lohkaistaan suojaryhmä tulokseksi saadun 10-suojatun gink-golidi B:n 10-hydroksiryhmästä.
Vaikka US-patenttijulkaisun 5,241,084 menetelmä on hyvin ar-5 vokas siinä, että ginkgolidi C:n muuttaminen ginkgolidi B:ksi '4-vaiheisella menetelmällä on paljon huokeampaa kuin ginkgolidi B:n uuttaminen ginkgo-puusta, olisi yksinkertaisempi menetelmä vielä arvokkaampi, 10 Hakija on nyt keksinyt menetelmän ginkgolidi C:n muuttamiseksi ginkgolidi B:ksi vain kahdessa vaiheessa. Hakijan 2-vaiheinen menetelmä on seuraavanlainen: - saatetaan ginkgolidi C reagoimaan sulfonihappoanhydridin 15 kanssa, jolloin saadaan ginkgolidi C:n C-7-sulfonaatti, suorittaen reaktion emäksisessä väliaineessa lämpötilassa noin -20 - 35°C ja ajanjakson noin 15 min - 3 tuntia; ja - saatetaan ginkgolidi C:n C-7-sulfonaatti reagoimaan boori-20 hydridin kanssa aproottisessa liuottimessa, suorittaen reak- tion lämpötilassa noin 10 - 30°C ja ajanjakson noin 15 min - 3 tuntia, reaktion poistaessa ginkgolidi C.-n C-7-... : sulfonaatin C-7-radikaalin, tuottaen siten ginkgolidi B:tä.
t * · · 25 Kaksivaiheisen menetelmän ensimmäinen vaihe suoritetaan emäk in : sisessä väliaineessa. Käytetty liuotin on edullisesti pyri-. . diiniä, pyridiinin ja dikloorimetaanin seosta, asetonitriilin ja trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) tai ·. imidatsolin seosta. Edullisimmin reaktio suoritetaan pyridii- '·/;/ 30 nissä käyttäen 1-4 ekvivalenttia trifluorimetaanisulfoni- ! happoanhydridiä.
; Keksinnön mukaisesti käyttökelpoisia sulfonihappoanhydridejä voidaan luonnehtia R-sulfonihappoanhydrideiksi, jossa R voi 35 olla halogeeni, alempi alkyyli (C^) , halogeenisubstituoitu alempi alkyyli, fenyyli, tai substituoitu fenyyli. Edullisia 4 109907 substituentteja R:ää varten ovat metyyli, b-butyyli, trifluo-rimetyyli, tolueeni, p-nitrofenyyli, p-bromifenyyli ja 2,4,6-trinitrofenyyli.
5 Keksinnön toisessa vaiheessa käyttökelpoisia boorihydridejä 'voidaan myös luonnehtia R-boorihydrideiksi, joissa R voi olla alkali tai ammonium. Edullista alkalimetalliboorihydridiä on natriumboorihydridi. Sopivia ammoniumboorihydridejä ovat tetra -aryylialkyyliammoniumboorihydridi ja tetra-alkyyliammo-10 niumboorihydridi, jossa alkyyliryhmässä voi olla 1-6 hiiltä ja aryyliryhmä voi olla yksi- tai kaksirenkainen. Edullinen ammoniumboorihydridi on tetrabutyyliammoniumboorihydridiä.
Toinen vaihe suoritetaan edullisesti tetrahydrofuraanissa (THF).
15
Keksinnön nämä ja muut näkökannat voidaan ymmärtää täydellisemmin seuraavien esimerkkien yhteydessä.
Esimerkki 1 20 .··. Tämä esimerkki havainnollistaa hakijan kaksivaiheista menetelmää muuntaa ginkgolidi C ginkgolidi B:ksi.
; . Vaihe 1 25 i ; :
Liuokseen, jossa oli pyridiiniä (6 ml) dikloorimetaanissa (150 ml), joka oli takaisinjäähdytetty -15°C:een, lisättiin 11,4 ml trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä alle -10°C:een *·’ ’ lämpötilassa. Liuos, jossa oli ginkgolidi C:tä (26,4 g) pyri- : :: 30 diinissä (225 ml) lisättiin samassa lämpötilassa. Seosta i“: sekoitettiin 2 tuntia -15°C:ssa ja sitten lämpötilan annet- _ tiin kohota huoneenlämpötilaan. Seos väkevöitiin alipai- neessa, ja jäännöstä käsiteltiin etyyliasetaatilla (150 ml). Saatu liuos pestiin suolahapolla IN (75 ml), sitten kahdesti 35 liuoksella, jossa oli natriumkloridia (75 ml). Orgaanista faasia käsiteltiin aktiivihiilellä (3 %), kuivattiin magne- ! 5 109907 siumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Saatua jäännöstä käsiteltiin seoksella, jossa oli metyyli-t-butyylieetteriä ja heptaania (250/300 ml). Suspensio suodatettiin, ja kiinteä aine pestiin kahdesti heptaanilla (50 ml). Ginkgolidi C:n 5 C-7-trifluorimetaanisulfonaattia saatiin, ja saanto oli 91 %.
Vaihe 2
Liuos, jossa oli tetrabutyyliammoniumboorihydridiä (11,47 mg) 10 THF:ssa (50 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli ginkgolidi C:n C-7-trifluorimetaanisulfonaattia (25,5 g) 200 ml:ssa THF:a 20°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan 20°C:ssa, sitten jäähdytettiin 10°C:een ja käsiteltiin metanolilla (25 ml). Liuos väkevöitiin, ja jäännöstä käsitel-15 tiin etyyliasetaatilla (150 ml). Näin saatu seos pestiin am-moniumhydroksidilla (60 ml), liuoksella, jossa oli 20 paino-% natriumkloridia (60 ml), suolahapolla IN (60 ml) ja sitten liuoksella, jossa oli natriumkloridia (15 ml). Liuotin poistettiin alipaineessa, ja saatua jäännöstä käsiteltiin vesi/-20 etanoli-seoksella (300/100 ml). Saatu liuos jäähdytettiin, ja • ► tuote uudelleenkiteytettiin. Tuote erotettiin suodattamalla, pestiin ja sitten kuivattiin. Saatu tuote oli ginkgolidi B ja : saanto oli 85,8 %.
1’ 25 Esimerkki 2 i : :
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että metaanisulfonihappoan-·;·/ hydridiä käytettiin trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin ’·] ' sijasta vaiheessa 1. Saanto ensimmäisestä vaiheesta oli 30 90,5 %. Saanto toisesta vaiheesta, joka suoritettiin esimer- t" : kin 1 mukaisella tavalla, oli 84 % ginkgolidi B:tä.
. Esimerkki 3 35 Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että n-butaanisulfonaattia käytettiin trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin sijasta 6 109907 vaiheessa 1. Saanto ensimmäisestä vaiheesta oli 87 %. Toisessa vaiheessa tetrabutyyliammoniumboorihydridi substituoi-tiin natriumboorihydridillä. Ginkgolidi B:n saanto oli 80,2 %.
5
Esimerkki 4
Esimerkki 2 toistettiin paitsi, että trifluorimetaanisulfoni-happoanhydridi substituoitiin bentseenisulfonihappoanhydri-10 dillä ensimmäisessä vaiheessa. Saanto oli 86 %. Toisen vaiheen jälkeen, joka suoritettiin esimerkin 1 mukaisella tavalla, ginkgolidi B:n saanto oli 83 %.
Esimerkki 5 15
Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että tolueenisulfonihappoan-hydridiä käytettiin trifluorimetaanisulfonihappoanhydridin sijasta ensimmäisessä vaiheessa. Saanto ensimmäisen vaiheen jälkeen oli 90 %. Toinen vaihe suoritettiin esimerkin 1 20 mukaisesti, tuloksena ginkgolidi B:n 86,7 %:n saanto. Toi-• , sessa vaiheessa, joka suoritettiin esimerkin 1 mukaisesti, ; , saatiin ginkgolidi B:n 86,7 %:n saanto.
Esimerkki 6 25 i : : ' Esimerkki 1 toistettiin paitsi, että 2,4,6-trinitrobentseeni- sulfonihappoanhydridiä käytettiin trifluorimetaanisulfonihap-:·'· · poanhydridin sijasta vaiheessa 1. Saanto ensimmäisestä vai- ’ heesta oli 86 %. Toinen vaihe suoritettiin esimerkin 1 mukai- : 30 sesti ja ginkgolidi B:n saanto oli 83 %.
• * · i :
On ymmärrettävää, että keksinnön havainnollistamiseksi vaati- I t · musten on tarkoitus kaattaa kaikki tämän keksinnön tässä valittujen edullisten suoritusmuotojen muutokset ja muun-35 nokset, jotka eivät poikkea keksinnön hengestä ja piiristä.
Claims (12)
1. Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä, tunnettu siitä, että menetelmä sisältää seuraavat 5 kaksi vaihetta: a) saatetaan ginkgolidi C reagoimaan sulfonihappoanhydridin kanssa, jolloin saadaan ginkgolidi C:n C-7-sulfonaattia; ja 10 b) saatetaan ginkgolidi C:n C-7-sulfonaatti reagoimaan boori-hydridin kanssa aproottisessa liuottimessa, reaktion poistaessa ginkgolidi C:n C-7-sulfonaatin C-7-radikaalin, tuottaen siten ginkgolidi B:tä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen a) reaktio suoritetaan emäksisessä väliaineessa lämpötilassa välillä -20°C ja noin 35°C ja 15 minuutin - 3 tunnin jakson ajan. ·’·' 20
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu » ' siitä, että vaiheen b) reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 10°C ja noin 30°C ja 15 minuutin - 3 tunnin jakson : ajan.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu i ; : siitä, että sulfonihappoanhydridi on R-sulfonihappoanhydridi , . ja jossa R on valittu joukosta, johon kuuluvat halogeeni, alempi alkyyli (Ci-Cg) , halogeenisubstituoitu alempi alkyyli, fenyyli ja substituoitu fenyyli. 30 i
: 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on valittu joukosta, johon kuuluvat metyyli, n-butyyli, trifluorimetyyli, tolueeni, p-nitrofenyyli, p-bromi-fenyyli ja 2,4,6-trinitrofenyyli. 109907
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että boorihydridi on R-boorihydridi ja jossa R on valittu joukosta, johon kuuluvat alkalimetallit ja ammoniumit.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu 'siitä, että alkalimetalli on natrium.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on valittu joukosta, johon kuuluvat tetra-aryy- 10 lialkyyliammonium ja tetra-alkyyliammonium.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että boorihydridi on tetrabutyyliammoniumboorihydridi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että vaiheen a) reaktio suoritetaan liuottimessa, joka on valittu joukosta pyridiini, pyridiinin ja dikloori-metaanin seos, asetonitriilin ja trietyyliamiinin seos, 4-dimetyyliaminopyridiini (DMAP) ja imidatsoli. 20
, 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että vaiheen a) reaktio suoritetaan pyridiinissä.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-25 t u siitä, että vaiheen b) reaktio suoritetaan tetrahydro-furaanissa. i · * i t · i · · i : > * 109907
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408044A GB9408044D0 (en) | 1994-04-22 | 1994-04-22 | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b |
| GB9408044 | 1994-04-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951903A0 FI951903A0 (fi) | 1995-04-21 |
| FI951903L FI951903L (fi) | 1995-10-23 |
| FI109907B true FI109907B (fi) | 2002-10-31 |
Family
ID=10753985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI951903A FI109907B (fi) | 1994-04-22 | 1995-04-21 | Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5599950A (fi) |
| EP (1) | EP0680968B1 (fi) |
| JP (1) | JP2992575B2 (fi) |
| KR (1) | KR950032203A (fi) |
| AT (1) | ATE189817T1 (fi) |
| AU (1) | AU684338B2 (fi) |
| CA (1) | CA2147423C (fi) |
| DE (1) | DE69515077T2 (fi) |
| DK (1) | DK0680968T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1874A1 (fi) |
| ES (1) | ES2144585T3 (fi) |
| FI (1) | FI109907B (fi) |
| FR (1) | FR2719046B1 (fi) |
| GB (2) | GB9408044D0 (fi) |
| IE (1) | IE80950B1 (fi) |
| MY (1) | MY113056A (fi) |
| NO (1) | NO310557B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ270925A (fi) |
| OA (1) | OA10145A (fi) |
| RU (1) | RU2145326C1 (fi) |
| TN (1) | TNSN95041A1 (fi) |
| TW (1) | TW300897B (fi) |
| ZA (1) | ZA952986B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981902A (en) * | 1994-12-15 | 1999-11-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Texturing apparatus for magnetic recording medium and magnetic recording medium process thereby |
| WO1998016532A1 (en) * | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Merck & Co., Inc. | Triterpene derivatives with immunosuppressant activity |
| AU4981397A (en) * | 1996-10-16 | 1998-05-11 | Merck & Co., Inc. | Triterpene derivatives with immunosupressant activity |
| US6100293A (en) * | 1997-10-17 | 2000-08-08 | Merck & Co., Inc. | Tetracyclic triterpene derivatives with immunosuppressant activity |
| US6083980A (en) * | 1997-10-17 | 2000-07-04 | Merck & Co., Inc. | Furanyl, tetracyclic triterpene derivatives with immunosuppressant activity |
| US6022890A (en) * | 1997-11-14 | 2000-02-08 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressant tetracyclic triterpenes |
| US6030621A (en) | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
| US6051590A (en) * | 1999-05-13 | 2000-04-18 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressant tricyclic compounds |
| US6946283B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-09-20 | William Marsh Rice University | Ginkgo biloba levopimaradiene synthase |
| US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
| FR2823116B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2004-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Procede de preparation d'une extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs |
| AU2003243158A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof |
| US6693091B2 (en) | 2002-03-29 | 2004-02-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from Ginkgo biloba for bioorganic and imaging studies |
| US7429670B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-09-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide C |
| US7763741B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-07-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Separation of ginkgolides and bilobalide from G. biloba |
| US20090156668A1 (en) * | 2004-03-19 | 2009-06-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide Compounds, Compositions, And Extracts, And Uses Thereof |
| US20080306145A1 (en) * | 2004-11-23 | 2008-12-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation Of Ginkgolide And F-Seco-Ginkgolide Lactols |
| WO2007002410A2 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Core-modified terpene trilactones from ginkgo biloba extract and biological evaluation thereof |
| CN102382121A (zh) * | 2010-09-02 | 2012-03-21 | 秦引林 | 银杏内酯衍生物及其在制药中的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| ES8802229A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos. |
| GB8725871D0 (en) * | 1987-11-04 | 1987-12-09 | Scras | Ginkgolide derivatives |
| KR940002795B1 (ko) * | 1989-06-16 | 1994-04-02 | 주식회사 선경인더스트리 | 은행잎에서 징코라이드를 분리 및 정제하는 방법 |
| GB9107425D0 (en) * | 1991-04-09 | 1991-05-22 | Scras | Preparation of ginkgolide b |
-
1994
- 1994-04-22 GB GB9408044A patent/GB9408044D0/en active Pending
- 1994-08-04 US US08/287,632 patent/US5599950A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-10 TW TW084103406A patent/TW300897B/zh active
- 1995-04-10 IE IE950265A patent/IE80950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 ZA ZA952986A patent/ZA952986B/xx unknown
- 1995-04-12 NZ NZ270925A patent/NZ270925A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-18 GB GB9507801A patent/GB2288599B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-19 DZ DZ950042A patent/DZ1874A1/fr active
- 1995-04-20 ES ES95400876T patent/ES2144585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 AU AU16566/95A patent/AU684338B2/en not_active Ceased
- 1995-04-20 AT AT95400876T patent/ATE189817T1/de active
- 1995-04-20 EP EP95400876A patent/EP0680968B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 DK DK95400876T patent/DK0680968T3/da active
- 1995-04-20 MY MYPI95001032A patent/MY113056A/en unknown
- 1995-04-20 FR FR9504709A patent/FR2719046B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 CA CA002147423A patent/CA2147423C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 DE DE69515077T patent/DE69515077T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-21 NO NO19951524A patent/NO310557B1/no unknown
- 1995-04-21 TN TNTNSN95041A patent/TNSN95041A1/fr unknown
- 1995-04-21 KR KR1019950009403A patent/KR950032203A/ko not_active Ceased
- 1995-04-21 JP JP7096757A patent/JP2992575B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-21 FI FI951903A patent/FI109907B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 RU RU95106678A patent/RU2145326C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-21 OA OA60645A patent/OA10145A/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109907B (fi) | Menetelmä ginkgolidi B:n valmistamiseksi ginkgolidi C:stä | |
| Litaudon et al. | Lissoclinotoxins: Antibiotic polysulfur derivatives from the tunicate Lissoclinum perforatum. Revised structure of lissoclinotoxin A | |
| Anderson et al. | Synthesis and antileukemic activity of 5-substituted 2, 3-dihydro-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine diesters | |
| US20040259922A1 (en) | Epothilone derivatives, a process for their production thereof and their use | |
| GB2254612A (en) | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b | |
| US4228079A (en) | Dialkoxy monorden derivatives | |
| FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
| Castro et al. | New aporphine alkaloids from Phoebe valeriana | |
| JP3483257B2 (ja) | Ｍａｐｐｉａ ｆｏｅｔｉｄａから単離したカンプトセシン―骨格化合物および新規な医薬ならびに治療薬のためのシントンとしてのその使用 | |
| CA2443585A1 (fr) | Nouveaux derives de (3,4-a:3,4-c) carbazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Shermolovich et al. | Formation of heterocyclic α-oxo thioketones using N-Chlorosulfenylsuccinimide | |
| RU2365592C1 (ru) | (z)-1'-r-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'h,5'h)тетраоны и способ их получения | |
| FI75161B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkoxiapovinkaminsyraestrar och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. | |
| CA2508341A1 (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
| Abderrahim et al. | A Convenient Synthesis of 1, 2, 4-Triazolo-1, 3, 5-triazin-4-ones and 1, 2, 4-Triazolo-1, 3, 5-triazin-4-thiones | |
| Vedejs et al. | Method for sulfide S-benzylation or S-allylation using trimethylsilyl triflate activated benzyl or allyl ethers | |
| EP1554277A1 (fr) | Derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Ahmed et al. | A straightforward and mild method of tethering monosaccharides to thieno [2, 3-d] pyrimidinones via the copper (I)-catalyzed azide-alkyne ‘Click Chemistry’ | |
| KAKA et al. | SYNTHESIS OF N, N3, 4-DIALKYLAMINO-1, 2, 5-OXADIAZOLES | |
| JP2003261570A (ja) | カリックス［４］アレーン化合物 | |
| WO2003068778A1 (en) | A process for the preparation of 10-hydroxy-9-n,n-dimethylaminomethyl-5-(2'-fluoroethoxy)-20(s)-camptothecin hydrochloride | |
| Jakubkene et al. | Synthesis and Reactions of (6-Methyl-2-methylsulfanyl-4-oxo-3, 4-dihydro-3-pyrimidinyl) acetyl Azide | |
| JP2005336140A (ja) | 抗酸化活性を有する窒素含有置換基を導入したビタミンｅ類縁体 | |
| FR2743809A1 (fr) | Ethers macrocycliques de la carpaine | |
| CZ52494A3 (cs) | 2-DebenzoyI-2-acyltaxoIové deriváty, způsob jejich přípravy farmaceutický prostředek a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S. Free format text: IPSEN PHARMA S.A.S. |
|
| MM | Patent lapsed |