TW300897B - - Google Patents

Description

A7 _B7_____ 五、發明説明（1 ) 本發明傺開於銀杏苦内酯，特別傺两於銀杏苦rt_c 轉成銀杏苦内酯B之方法。 銀杏苦内酯為分離自銀杏樹之葉及根之二葙烯内酯。 銀杏苦内酯B及C為萃取的主要銀杏苦内酯，且以約略 等量經萃取·已發現銀杏苦内酯B為PAF-acether之強 力抑制薄，例如參見美國専利4, 7 34 , 2 8 0。銀杏苦内_0 略有活性，但目前活性不如銀杏苦内酯B。銀杏苦内酯 的萃取遇程代價昂贵。如申請人所知，並無任何方法可 僅"S擇性"萃取銀杏苦内酯B;而僳萃取出金部銀杏苦 内酯，然後彼此分離》因此銀杏苦内酯C轉成銀杏苦内 酯B之過程，確實令人成興趣。 銀杏苦内酯B與C的化學结構相當類似。銀杏苦内酯 B之化學式如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ψ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ο

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） 3〇〇897 、^------- 五、發明説明（2 ) A7 B7 銀杏苦内酯c之化學式如下：

Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 5D所見 二館氫之 美國專 酯Β之方 依_序四值 -藉將 羥基，反 4至1 0小 -藉将 羰基醮而 粗度下進 -經由 質子溶剤 護7-活化 惰性琛塊 ,二者之唯一差異為位於銪杏苦内釀Β7位置之 一，其於在銀杏苦内酸C中為羥基。 利5,24 1 , 084掲示銀杏苦内BIC轉成銀杏苦内 法》該方法為相當長的四步驪式方法，由下列 步驟组成： 銀杏苦内酯C之10-羥基轉成烷基酯，以保謾 應僳於二甲基甲醯胺於1 5 °至5 0 *0租度下進行 時； 所得10-保獲銀杏苦内酯C之7-羥基轉成（R>硫 活化，活化作用供於鹹性條件下於0·至40*0 行1至2 4小時； 使用氲化三丁錫或參（三甲基矽烷基）矽烷於非 中，自由基画産生劑存在下。處理所得10-保 銀杏苦内酯C,而去氣化7 -活化基，反應像於 下於70。至110*0溫度下進行15分鏡至3小時； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（3 ) 及 -由所得10-保護銀杏苦内酯B之10-羥基裂除保護基。 雖然US5 ,241,084專利案方法因藉四步驟式方法，將 銀杏苦内酯C轉成銀杏苦内酯B ,較由銀杏樹萃取銀杏 苦内酯B更為價廉而極具價值，但較簡單方法則更有價 值β 申請人今日發現僅以二傾步驟將銀杏苦内酯C轉成銀 杏苦内酯Β之方法。申請人之二步驟式方法如下： -銀杏苦内酯（與磺酸酐反應成銀杏苦内酯C之C-7磺 酸酯，反應僳於鹹性介質於由約- 20°C至約35 "C溫度下 進行約1 5分鐘至約3小時時間；及 -銀杏苦内酯C之C-7雄酸鹽與硼氫化物於非質子溶 劑中反應，反應傈於約l〇°C至約30°C溫度下進行約15分 鐘至約3小時時間，反應可去除銀杏苦内酯C之C-7« 酸鹽之C-7基圈，如此生産銀杏苦内酯Ββ 二步骤式方法之第一步嫌俱於麯性介質進行。使用溶 劑較佳為吡啶，吡啶與二氯甲烷之混合物β乙請與三乙 胺之混合物，4 -二甲胺基吡啶（DMAP),或咪唑。最佳反 應你使用1至4當量三氟甲烷磺酸酐於吡啶中進行。 可用於本發明之磁酸酐之特徽為R-礙酸酐，其中R可 為鹵原子，低级烷基（Ct-Ce),鹵原子取代之低级烷 基，苯基或經取代之苯基。較佳R取代基為甲基，正丁 基，三氟甲基，甲苯基，對-硝苯塞，對-溴苯基及2, 4, 6 -三硝苯基。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ _ 五、發明説明（4 ) 可用於本發明之第二步驄之棚氫化物也具有卜硼氫化 物特撖，其中R可為_或銨β較佳鐮金羼硼氫化物為® 氩化納。適當玆硼氫化物為硼氫化四芳烷銨及硼氪化四 烷銨，其中烷基可含1至6個碩及芳基可為單琢或雙璣 。較佳硼氳化銨為硼氪化四丁銨。第二步揉較佳於四氫 呋薷（THF)中進行。 本發明之此等及其他態櫬經由參照下列實例将更完整 瞭解。 3L®Ll 本例説明申請人之銀杏苦内酯C較成銀杏苦内酯B之 二步骤式方法。

^JSLL 於吡啶（6»1)於二氯甲烷（150·1)經冷卻回愎至-15"C 之溶液内，於低於-10 eC之溫度下加入11.4·1三氟甲烷 磺酸酐。於同ffl加入銀杏苦内酯C(2 6.4g>於吡啶（225·1) 之溶液β混合物於_15。0下攪拌2小時，然後租度升高至 室溫。混合物於減壓下濃缩及殘餘物以乙酸乙酯（150*1) 處理。所得溶液以鹽酸IN 〔 75ml )洗滌然後 以氣化鈉 C 75 ml ) 溶液洗兩次。有機相 以活性磺（3%>處理，以硫酸錤乾燥及真空濃缠。所得 殘餘物以甲基第三丁基醚舆庚烷（250/ 300·1)之混合物 處理ρ懸浮液經過濾且固醱以庚烷（5 0 β 1)洗兩次〃獲得 銀杏苦内酯C之C-7三氟甲烷磺酸酯，産率為9196。 步-靈.2 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（5 ) 硼氫化四丁銨（11.47ag)於THF(50nl)之溶液中，20°C 下逐滴加至銀杏苦内酯C之C-7三氛甲烷磺酸酯（25.5g> 於200b1 THF之溶液中。反應混合物於20°C下攙拌1小 時，然後以冷卻至l〇°C及以甲酵（25ml)處理β溶液經濃 縮及殘餘物以乙酸乙酯（150nl)處理β如此所得混合物 以氫氣化銨（60·1)，20%重董比氮化納溶液（60β1),鹽 酸1Ν(β0·1),然後以氮化鈉（15β1)溶液洗滌。於減壓下 去除溶劑，所得殘餘物以水/乙酵混合物（300/ 100·1) 處理。所得溶液經冷卻及産物再結晶。産物過濾出，洗 滌然後乾燥。所得産物為銀杏苦内酯Β,産率為85.8%。 奮例2 : 重覆實例1,但使用甲烷磺酸酐取代步驟1之三氟甲 烷磺酸酐。第一步驟産率為90.5%。以實例1之相同方 式進行的第二步驟産率為84%銀杏苦内酯Ββ 奮例3 : 重覆實例1,但正丁烷磺酸酯用於取代步揉1之三氟 甲烷磺酸酐》第1步驟産率為87%。第2步驟使用硼氲 化納替代硼氫化四丁銨。銀杏苦内酯Β産率為80.296« 8_齓丄.二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實例2,但苯磺酸酐取代第一步驟之三氟甲烷磺 酸酐。産率為86%。於以實例1之相同方式進行的第2 步驟後，銀杏苦内酯Β之産率為8396。 奮例5 : 重覆實例1，但使用甲苯磺酸酐替代第1步驟之三氣 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） 300897 五、發明説明（6 ) 甲烷黃酸酐。第1步驟産率為90 %。第2步驟如賁例1 進行獲得86.7%産率之銀杏苦内酯Ββ 奮例6 : 重覆賁例1，但使用2,4, 6-三硝基苯磺酸酐替代步驟 1之三氟甲烷磺酸酐。第1步®産率為86%。第2步驟 傺以實例1之相同方式進行，産率為83%銀杏苦内酯Ββ 據了解申謓專利範園涵蓋此處遘用以舉例說明之本發 明之較佳具體例的全部變化與修改，而未樽成背離本發 明之精鰱及範圍。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -8 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請gWWiAb ' '第84 103 4 06號「由銀杏苦内酯C製備銀杏苦内酯B的 方法」專利案 （85年6月修正） 杰申諳専利範圍 1. 一種由銀杏苦内酯C製備銀杏苦内酯B之方法，該方 法包括下列二步驟： (a) 銀杏苦内酯C與磺酸酐反應，獲得銀杏苦内酯C 之C-7磺酸酯；及 (b) 銀杏苦内酯C之C-7磺酸酷與硼氫化物於非質子 溶劑内反應，反慝去除銀杏苦内酯C之C-7磺酸酯之 C-7基画，如此生産銀杏苦内酯B。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟U)反應 係於鹼性介質中，由-20Ό至35它之溫度下進行15分 鐘至3小時時間。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟（b)之反 應偽於10 t至30T之溫度下進行15分鐘至3小時時間。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該磺酸酐為R-磺 酸酐及其中R偽選自鹵原子，低級烷基（Ci -C* ), 經濟部中央標 > .局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹵原子取代之低级烷基（Ci -“ ），苯基及經1或多 個烷基（Ci ）或硝基取代或經1或多個鹵原子取 代之苯基。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中R傜選自甲基， 正丁基，三氟甲基，甲苯基，對-硝苯基，對-溴苯基 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（210X297公釐） A8 Λ Β8 ^00897_〇8 六、申請專利範圍 及2, 4 , 6-三硝苯基。 6. 如申誚專利範圍第1項之方法，其中該硼氫化物為R-硼氫化物及其中R係選自驗金屬及銨。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該齡金屬為納。 8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中R係選自四芳 基（C4 -C,，）烷基（Ci -C4 )銨及四烷基（Ci -C< )銨。 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該硼氫化物為硼 氫化四丁銨。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步驟（a)之反 應傺於選自吡啶，毗啶與二氯甲烷之混合物，乙膜與 三乙胺$混合物，4-二甲胺基毗啶（DMAP),及味唑之 溶劑内進行。 11. 如申請專利範圍第10項之方法.，其中該步驟（a)之反 應僳於毗啶中進行。 12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該步隳（b)之反 應像於四氫呋喃進行。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨-訂 線， 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）