FI106200B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

106200

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiini-johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet toimivat keskushermostossa sitoutumalla 5-HT-reseptoreihin (kuten alla tarkemmin selostetaan) ja siten niitä voidaan käyttää lääkkeinä ihmisten tai muiden nisäkkäiden hoidossa.

10 Uudet keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat yhdisteitä, joiden yleinen kaava on /—Λ /r2 (i)

15 r1_N N-A-N

\_/ Ncor3 jossa A on alkyleeniketju, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, 20 R1 on fenyyli, joka on substituoitu C^-alkoksilla; R2 on fenyyli ja R3 on sykloalkyyli, jossa on 3 - 8 hiiliatomia.

Sykloalkyyliryhmässä on 3 - 8 hiiliatomia. Edullisesti sykloalkyyliryhmä on syklopentyyli, sykloheksyyli ; 25 tai sykloheptyyli, edullisimmin sykloheksyyli.

Edullisilla yhdisteillä on seuraavat substituentit joko yksistään ja yhdistelmänä: (a) A on -(CH2)2, -(CH2)3- tai -(CH2)4- (b) R1 on o-metoksifenyyli 30 (c) R3 on sykloheksyyli *. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ke miassa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista lähtöaineista tai lähtöaineista, jotka voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

2 106200

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi al-kyloidaan amidi, jonka kaava on (IV) R2

5 I

HN.COR3 (IV) alkylointiaineen kanssa, josta saadaan ryhmä 10 1 ΓΛ R1-N N-A- \_/

Alkylointiaine voi olla esimerkiksi yhdiste, jonka 15 kaava on 1 ^

R -N N-A-X

w 20 jossa A ja R1 ovat kuten edellä määriteltiin ja X on lähtevä ryhmä, kuten halogeeni tai alkyyli - tai aryylisul-f onyy 1 i ok s i ryhmä.

Edellä kuvattu menetelmä voidaan suorittaa siten, ;· 25 että saadaan keksinnön mukainen yhdiste vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa. Jos keksinnön yhdiste saadaan happoadditiosuolan muodossa, vapaa emäs voidaan saada siten, että tehdään happoadditiosuolan liuos emäksiseksi. Päinvastaisesti, jos menetelmän tuote saadaan vapaana 30 emäksenä, happoadditiosuola, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, voidaan saada siten, että liuotetaan vapaa emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen ja käsitellään liuosta hapolla tunnettujen menetelmien mukaisesti, joilla valmistetaan happoadditiosuoloja emäsyhdis-35 teistä.

3 106200

Esimerkkeinä happoadditiosuoloista ovat suolat, jotka muodostettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, kuten rikki-, kloorivety-, bromivety-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini-, sitruuna-, etikka-, muurahais-, 5 metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, oksaali- ja meripih-kahapoista.

Keksinnön yhdisteet voivat sisältää yhden tai useampia asymmetrisiä hiiliatomeja siten, että yhdiste voi esiintyä erilaisissa stereoisomeerimuodoissa. Yhdisteet 10 voivat olla esimerkiksi rasemaatteja tai optisesti aktiivisia muotoja. Optisesti aktiiviset muodot voidaan saada hajottamalla rasemaatit tai asymmetrisellä synteesillä.

Esillä olevan keksinnön yhdisteillä on farmakologista vaikutusta. Erityisesti ne toimivat keskushermostos-15 sa sitoutumalla 5-HT-reseptoreihin. Farmakologisissa kokeissa on osoitettu, että yhdisteet sitoutuvat erityisesti 5-HT1Ä-tyypin reseptoreihin. Yleisesti yhdisteet sitoutuvat selektiivisesti 5-HT1Ä-tyypin reseptoreihin suuremmassa määrin kuin mitä ne sitoutuvat muihin reseptoreihin, kuten 20 c^- ja D2-reseptoreihin. Monilla yhdisteillä ilmeni vaiku tusta 5-HT1Ä-antagonisteina farmakologisissa kokeissa. Keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää keskushermostohäiriöiden hoidossa, kuten tuskaisuuden hoidossa nisäkkäillä, erityisesti ihmisillä. Niitä voidaan käyttää myös masennuslääk-:* 25 keinä, verenpainetta alentavina lääkkeinä, aineina, joilla säädellään unen/valvetilan rytmiä, syömiskäyttäytymistä ja/tai seksuaalisia toimintoja, sekä hoidettaessa tietoisuuden häiriöitä.

Keksinnön yhdisteistä tutkittiin niiden 5-HT1Ä-re-30 septoriin sitoutumisaktiivisuutta rotan aivotursokalvoho-, *. mogenaatissa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet B.S. Ale xander ja M.D. Wood, J. Pharm. Pharmacol., 1988, 4.0, 888 -891.

Esimerkin 2 yhdisteen, joka on keksintöä edustava 35 yhdiste, IC50-arvo oli 4 nM tässä kokessa.

4 106200

Yhdisteiden 5-HT1Ä-reseptoriani agonismivaikutus ta tutkittiin kokeessa, johon liittyi 5-karboksiamidotrypta-miinin antagonismi koe-eläimen sykkyräsuolessa in vitro (perustuu Fozard et al:n menetelmään, Br. J. Pharmac., 5 1985, 86, 601P). Keksinnön yhdisteiden tulokset annetaan alla. Esimerkin 2 yhdisteen pA2 oli 8,2.

Keksinnön avulla saadaan myös farmaseuttinen koostumus, joka käsittää yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttä-10 vän kantaja-aineen kanssa. Kaikkia sopivia farmasian teknologiassa tunnettuja kantaja-aineita voidaan käyttää farmaseuttisen koostumuksen valmistuksessa. Tällaisessa koostumuksessa kantaja-aine on tavallisesti kiinteä tai nestemäinen tai kiinteän aineen ja nesteen seos.

15 Kiinteitä koostumuksia ovat jauheet, rakeet, table tit, kapselit (esim. kovat ja pehmeät gelatiinikapselit), peräpuikot ja pessaarit. Kiinteä kantaja-aine voi olla esimerkiksi yksi tai useampia aineita, jotka voivat toimia myös makuaineina, muotin liukuaineina, solubilisointiai-20 neina, suspensointlaineina, täyteaineina, rakeiden liukuaineina, puristusapuaineina, sideaineina tai tabletin ha-jotusaineina; se voi olla myös kapselointlainetta. Jauheissa kantaja-aine on hienojakoista kiinteää ainetta, joka on seoksena hienojakoisen vaikuttavan aineosan kans-: 25 sa. Tableteissa vaikuttava aineosa sekoitetaan kantaja- aineen kanssa, jolla on vaadittavat puristusominaisuudet, sopivina osuuksina ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät edullisesti korkeintaan 99 %, esim. 0,03 - 99 %, edullisesti 1 - 80 % 30 vaikuttavaa aineosaa. Sopivia kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokerit, laktoosi, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, selluloosa, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyy-liselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, alhaalla sulavat 35 vahat ja ioninvaihtohartsit. Termin "koostumus" on tarkoi- 5 106200 tus käsittää formulaatio, joka sisältää vaikuttavaa aineosaa sekä kapselointiainetta kantaja-aineena, jolloin saadaan kapseli, jossa vaikuttava aineosa (yhdessä kantaja-aineen kanssa tai ilman sitä) on kantaja-aineen ympäröimä 5 ja siten yhteydessä sen kanssa. Tärkkelyskapselit kuuluvat mukaan samalla tavoin.

Nestemäisiä koostumuksia ovat esimerkiksi liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit, eliksiirit ja painekoostu-mukset. Vaikuttava aineosa voidaan esimerkiksi liuottaa 10 tai suspensoida farmaseuttisesti hyväksyttävään nestemäiseen kantaja-aineeseen, kuten veteen, orgaaniseen liuotti-meen, näiden kummankin seokseen tai farmaseuttisesti hyväksyttäviin öljyihin tai rasvoihin. Nestemäinen kantaja-aine voi sisältää muita sopivia farmaseuttisia lisäainei-15 ta, kuten solubilisointiaineita, emulgaattoreita, puskureita, säilytysaineita, makeutusaineita, makuaineita, sus-pensointiaineita, täyteaineita, värejä, viskositeetin säätöaineita, stabilisaattoreita tai osmoottisen paineen säätöaineita. Sopivia esimerkkejä nestemäisistä kantaja-ai-20 neista suun kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tapahtuvaa antoa varten ovat vesi (erityisesti vesi, joka sisältää edellä olevia lisäaineita, esim. selluloosajohdannaisia, edullisesti natriumkarboksimetyyliselluloosali-uos) , alkoholeja (esim. glyseroli ja glykolit) sekä niiden ;· 25 johdannaisia, sekä öljyjä (esim. fraktioitu kookospäh- kinäöljy ja maapähkinäöljy). Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tapahtuvaa antoa varten kantaja-aine voi olla myös öljyesteri, kuten etyylioleaatti ja isopropyylimyristaat-ti. Steriilejä nestemäisiä kantaja-aineita käytetään ste-30 rilleissä nestemäisissä koostumuksissa, jotka annetaan ;> ruoansulatuskanavan ulkopuolelle.

Nestemäisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat - steriilejä liuoksia tai suspensioita, voidaan käyttää hy väksi esimerkiksi annettaessa injektio lihakseen, vatsaon-35 teloon tai ihon alle. Steriilejä liuoksia voidaan antaa * 106200 myös suonensisäisesti. Kun yhdiste on suun kautta annettaessa vaikuttava, se voidaan antaa suun kautta joko nestemäisen tai kiinteän koostumuksen muodossa.

Farmaseuttinen koostumus on edullisesti yksikkölää-5 kemuodossa, esim. tabletteina tai kapseleina. Tällaisessa muodossa koostumus jaetaan ala-annoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät vaikuttavaa aineosaa; yksikkölääkemuodot voivat olla pakattuja koostumuksia, esimerkiksi pakattuja jauheita, lääkepulloja, ampulleja, esitäytettyjä ruiskeita 10 tai nestettä sisältäviä kapseleita. Yksikkölääkemuoto voi olla esimerkiksi itse kapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa koostumusta pakatussa muodossa. Vaikuttavan aineosan määrää koostumuksen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää 0,5 mg:sta 750 mg:aan tai 15 suuremmaksi vaikuttavan aineosan nimenomaisen tarpeen ja vaikutuksen mukaan.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkissä 1 valaistaan välituotteen valmistusta.

Esimerkki 1 2 0 N-fenyylisykloheksaanikarboksiamidi

Sykloheksaanikarbonyylikloridia (14,66 g, 0,1 mol) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli aniliinihydrokloridia (12,96 g, 0,1 mol) ja N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinia (15,20 g, 0,2 mol) dikloorimetaanissa ;· 25 (100 ml). Liuosta sekoitettiin argonatmosfäärissä 18 tun- tia, se pestiin 0,1-N:isella HCl:lla (3 x 50 ml) ja laimealla natriumvetykarbonaattiliuoksella (50 ml) , kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (18,6 g) valkoisina kiteinä.

30 Esimerkki 2 N- (2-(4-(2-metoksifenyyli)piperatsin-l-yyli)etyyli- N-fenyylisykloheksaanikarboksiamidi

Liuos, jossa oli esimerkin 1 tuote (2,03 g, 0,1 mol) DMF:ssa (50 ml), lisättiin tipoittain suspen-35 sioon, jossa oli kaliumhydridiä, 35 % mineraaliöljydisper- 106200 sio (1,2 g, 0,011 mol) DMF:ssa (20 ml). Suspensiota sekoitettiin kaksi tuntia, sitä käsiteltiin 1-(2-kloorietyyli)- 4-(2-metoksifenyyli)piperatsiinilla (2,53 g, 0,01 mol), sekoitettiin viisi tuntia 80 °C:ssa, jäähdytettiin huo-5 neenlämpötilaan, tehtiin emäksiseksi laimealla kaliumkar-bonaattiliuoksella ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (200 ml) ja liuos uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Uutteet pestiin vedellä (100 ml) , kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, 10 joka puhdistettiin kromatografoimalla [piidioksidi; etyy-liasetaatti-tolueeni (1:1)], jolloin saatiin tuote (0,41 g) keltaisena öljynä. Lisättäessä eetteripitoista vetykloridia ja haihduttamalla saatiin tuotteen dihydro-kloridisuola valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 118 15 123 °C. (Saadut arvot: C, 626; H, 7,8; N, 8,2. C26H35N302.

2HC1:lie vaadittavat arvot: C, 62,6; H, 7,6; N, 8,4 %).

Claims (5)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pipe-ratsiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava 5 on 1 Γ\ /r2 R1-N N-A-N \_/ vcor3 (i) 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa A on alkyleeniketju, jossa on 2 - 5 hiiliatomia;

15 R1 on fenyyli, joka on substituoitu C-^-alkoksilla, R2 on fenyyli ja R3 on sykloalkyyli, jossa on 3 - 8 hiiliatomia tunnettu siitä, että alkyloidaan amidi, jonka kaava on (IV) 20 R2 ! HN. COR3 (IV) 25 jossa R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritelty, alkyloin-tiaineella, josta saadaan ryhmä , Α-λ R -N N-A- W jossa A ja R1 ovat kuten edellä on määritelty; ja haluttaessa 35 hajotetaan kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste enantiomeereiksi; tai 106200 muutetaan kaavan (I) mukainen emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola vapaaksi emäkseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että A on -(CH2)2-, -(CH2)3- tai -(CH2)4-,

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on o-metoksifenyyli.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on sykloheksyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(2-(4-(2-metoksi-fenyyli)piperatsin-l-yyli)etyyli)-N-fenyylisykloheksaa-nikarboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap-poadditiosuola. ♦ · 10 106200