MXPA01008842A - Derivados n-substituidos de imida con actividad serotonergica - Google Patents
Derivados n-substituidos de imida con actividad serotonergicaInfo
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Abstract
Se describen compuestos de Fórmula (I), (Ver Fórmula) en donde R2, Y, X y n son como se definieron en la especificación, compuestos los cuales sonútiles en el tratamiento de trastornos asociados con enfermedades serotonérgicas relacionadas con las neuronas.
Description
DERIVADOS N-SUBSTITUIDOS DE IMIDA CON ACTIVIDAD SEROTONÉRGICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una serie de derivados novedosos N substituidos de imida y sales no tóxicas de los mimos, que tienen una alta afinidad por el receptor de serotonina 5-HT?A, que actúan como agonistas y antagonistas parciales y son útiles para prevenir y tratar enfermedades serot onérgicas relacionadas con las neuronas. Antecedentes de la Invención Se conoce que la serotonin [5-hidroxitriptamina (5-HT) ] como neurotransmisor, tiene correlaciones con diversos fenómenos fisiológicos tales como el apetito, memoria, regulación térmica, sueño, comportamiento sexual, ansiedad, depresión y tensión [Glennon, R.A., J. Med. Chem. , 30, 1 (1987) ] . También se conoce que los compuestos que actúan sobre un receptor 5-HT?- que es uno de los receptores susceptibles a la serotonina, son útiles para prevenir y tratar la ansiedad depresión, trastornos de la alimentación, alta presión arterial y emesis. Se han reportado resultados de estudio sobre varios compuestos [ver REF: 132335 "Nippon Rinsho (Japanese Journal of Clínica! Medicine)" vol. 47, edición especial. Páginas 1241-1248 (1989); J.P. Feighnev, . F. Boyer, Psychopathology, 22, 21 (1989); P.R. Saxena, C.M. Villalon, TIPS, 11, 95 (1990); N. Matsuki, et al., Jpn. J. Pharmacol. Suppl., 58, 313 (1992). Los compuestos que tienen una actividad selectiva agonista parcial en el receptor 5-HT?A, han creado una presencia en el mercado como agentes ansiolíticos efectivos ( clorohidrat o de buspirona, monoclorohidrato de 8-[4-[4-(2-pirimidinil )-l -piperazinilj butil] -8-azaspiro [ .5] decano- , 9-diona, Patente U.S. No. 3,717,634). Los agonistas y antagonistas del 5-HT1A, se están evaluando en el laboratorio y en hospitales para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, deficiencias cognoscitivas que resultan de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, y adicionalmente cáncer de próstata (K. Rasmussen and V.P. Rocco, Recent Progress in Serotonin (5-HT1A, Receptor Modulators, in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 30, J.A. Bristol, ed., pp . 1-9(1995)).
Una serie de naftilpiperazinas i i o c: come ligandos del receptor 5-HT?A, tienen la estructur genérica
Se describen en EPO 434561-A2 y las Patentes U.S. Nos. 5,143,916; 5,162,321; 5,162,324; 5, 166, 156 y 5, 166, 157. Se reportan en WO 9640136-A1 una serie de derivados de la N- (piperidinil o piperazinil alquil) fenil acetamida como antagonistas receptores adrenérgicos la-alfa que tienen la formula genérica:
La EP 795328 Al describe un uso novedoso para el receptor de naftalen serotonina 5-HT:- , antagonistas de la formula genérica:
como inhibidores del crecimiento de las células en carcinoma del pulmón humano de célula pequeña en donde Ri es una porción de las fórmulas
Se reporta en la GB 2303303-A un método para usar antagonistas del receptor 5-HTu LA o 5-HT2, d< las fórmulas :
para evitar o reducir los efectos laterales de inhibidores de la retoma de la serotonina. Se reportan en DE 19520499-A1, WO 9608480A1, y las Patentes U.S. Nos. 5,696,123 y 5,708,006, una serie de aralquil aminas, amidas y ureas como antagonistas de la neuroquinina. Los derivados N substituidos de imida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención aquí descritos, son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con enfermedades serotonérgicas relacionadas con las neuronas tales como ansiedad, depresión, trastornos de la alimentación, alta presión sanguínea, emesis, esquizofrenia, deficiencia cognosciti a que resulta de trastornos neurodegenerativos de la enfermedad de Alzheimer y adicionalmente cáncer de próstata. Breve Descripción de la Invención De conformidad, la presente invención describe compuestos represen ados por la fórmula (I) : f
en donde: n es un entero de 0 a 5; X es una porción seleccionada del grupo que consiste de:
Y es una porción seleccionada del grupo que cons i s te de :
R1 es arilo de 6 .a 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; heteroarilo que tienen 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, - ( CH2 ) .--O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - ( CH2 ) 2-S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)zOH, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 1C átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; arilc de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02 y halógeno; z es un entero de 1 a 3; R3 es independientemente cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; R es arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; que tienen 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 subs ituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a ' ß átomos de carbono -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; con la condición de que X no es el radical
cuando R5 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxilo; n es 0; R2 es H; Y es el radical.
y R4 es fenilo substituido con tres substituyentes que son iguales o diferentes seleccionados de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los compuestos preferidos de fórmula (I) de esta invención están aquellos en los subgrupos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : a) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde : R 2 I R: X y n son como se definieron hasta aquí; b) compuestos que tienen la fórmula general
en donde: R2, R4, X y n son como se definieron hasta aquí ; c) compuestos que nienen la fórmula general:
en donde: R2 , R3, R4, X y n son como se definieron hasta aquí; d) compuestos de la fórmula general (I): en donde Ri se selecciona de fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; 2 o 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxani lo , benzopiranilo, ben zofurani lo , dihidrobenzofuranilo, ben?otiof r. iio, benzotiazolilo, benzotiadia?olilo, benzooxazoliio, y 2 , 3-dihidro-Benzo [1 , 4 ] dioxina; y R2, R¿, R , X y n son como se definieron hasta aquí; e) compuestos de la fórmula general (I) en donde: R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, - (CH2 ) =-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) 2-S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)2OH, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; 2 o 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzopiranilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzot iadiazolilo, benzooxazolilo, y 2 , 3-dihidro-Benzo [ 1 , 4 ] dioxina; y Ri, R3, R4, Y, X, z y n son como se definieron hasta aquí; Entre los compuestos más preferidos de fórmula (I) de está invención, están aquellos en los subgrupos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : a) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde: Ri, R2, R3, y n son como se definieron hasta aquí; b) compuestos que tienen la fórmula general
en donde: Ri R2/ R / y n son como se definieron hasta aquí ; c) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde, Ri, R2, R3, R4, y n son como se definieron hasta aquí; d) compuestos que tienen la fórmula general
en donde: Ri es fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N0 , y halógeno; indolilo y 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina ; y R2 y n son como se definieron hasta aquí; e) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde: Ri es fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; indolilo y 2 , 3 -dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina ; R4 es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalsuilo de 3 a 1C átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; R2 y n son como se definieron hasta aquí; f) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde: R es fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono', perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; indolilo y 2 , 3 -dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina ;
R4 es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; R2 y n son como se definieron hasta aquí; Entre los compuestos más particularmente preferidos de esta invención de conformidad con la fórmula general (I), están los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el método de tratamiento de trastornos asociados con enfermedades serotonérgicas relacionadas con las neuronas, tales como ansiedad, depresión, trastornos de la alimentación, alta presión sanguínea, emesis, esquizofrenia y las deficiencias cognoscitivas resultantes de trastornos neurodegenerativos de la enfermedad de Alzheimer y adicionalmente cáncer de próstata :
Ciclohexanocarbonil-{2-[4- (2 -metoxi fenil ) -piperazin-1-il ] -etil- } amida del ácido ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{2-[4-(lH-indol-4-il)-piperazin-1-il ] -etil } -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]-dioxin) -5-piperazin-l-il] -etil } -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil- (l-metil-2- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il] -etil } -amida del ácido (R)~ ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{l-(4-bencil)-2-[4-(2-metoxifenil ) -piperazin-1-il ] -etil } -amida del ácido (R) -ciclohexanocarboxíli.co; Cíclohexanocarbonil-{l- (4-metoxibencil) -2- [4- (2- etoxifenil ) -piperazin-1-il ] -etil } -amida del ácido
(R) -ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{ 1- [4- (2-metoxi fenil) -piperazin-l-ilmetil]-2-(l-metil-lH-indol-3-il ) etil } -amida del ácido (R)-ciclohexanocarboxílico; {2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-ii-] etil } -amida del ácido ciclohexanocarboxí 1 ico ;
benzoil- {2- [4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5- l)-piperazin-1-iletil] -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; N-benzoil-N- {-2- [4- ( 2 -meto ifenil ) -piperazin -1-il] -etil } -benzamida y (R) -N-benzoil-N- { l-metil-2- [4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-etil}-benzamida . En particular la presente invención también suministra un método de trastornos asociados con enfermedades serotonérgicas relacionadas con las neuronas tales como ansiedad, depresión, trastornos de la alimentación, alta presión sanguínea, emesis, esquizofrenia, deficiencias cognoscitivas que resultan de enfermedades neurodegenerativas de la enfermedad de Alzheimer y adicionalmente cáncer de próstata, al actuar sobre el receptor 5-HT?A en animales de sangre caliente que lo necesitan, lo cual comprende administrar a los animales de sangre caliente preferiblemente mamíferos, más preferiblemente humanos, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para los compuestos arriba definidos y aquí referidos, a menos que se indiquen de otra manera, se explican los siguientes términos.
El término halógeno se puede seleccionar de flúor, cloro, bromo, yodo a menos que se especifique de otra manera. El término alquilo incluye un radical hidrocarburo alifático saturado ramificado o no ramificado. Ejemplos de los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2 , 2-dimet ilpropilo , n-hexilo, 2-metilfenilo, 2 , 2-dimetilbut ilo , n-heptilo, 2-metilhexilo, y similares a menos que se especifique de otra manera. El término alquenilo incluye un radical hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, cada doble enlace es independientemente cis, trans o un isómero no geométrico. El término alquinilo incluye un radical hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono . El término alcoxi incluye un radical hidrocarburo ramificado o no ramificado colocado a través de un puente de oxígeno e incluye por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropcxi, n-butoxi, t-butoxi y similares. El término perhaloalquilo incluye ur. radical hidrocarburo ramificado o no ramificado en el cual se reemplazan tres o más hidrógenos con halógeno y abarca grupos tales como trifluorometilo, perfluoroetilo y similares. El término perhaloalcoxi incluye un radical hidrocarburo ramificado o no ramificado colocado a través de un puente de oxígeno en el cual tres o más hidrógenos se reemplazan con halógeno y abarca grupos tales como trifluorometoxi, perfluoroetoxi y similares . El término cicloalquilo incluye un anillo monocíclico saturado que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares. El término cicloalquenilo incluye un anillo monocíclico no saturado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, ejemplos que incluyen ciclobuteni lo , ci clopenteni lo , ciciohexilo, ciclohept enilo , ciclooct enilo y s imilares . El fenilo como se usa aquí, se refiere a un anillo aromático de 6 miembros.
El término arilo cuando se usa solamente, incluye un radical aromático homocíclico ya sea que esté o no fundido. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, alfa-naftilo y beta-naftiic y similares opcionalmente substituidos con uno, dos o tres substituyentes. El término heteroarilo incluye un anillo heteroaromático monocíclico opcionalmente substituido. Se prefieren incluyendo el 2- ó 3- furilo, 2- ó 3-tienilo, o 2-, 3- ó 4-piridilo. El término heteroarilo bicílico, incluyen un sistema de anillos aromáticos saturados o no saturados bicíclicos substituidos opcionalmente. Se prefieren indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxani lo , benzopiranilo , benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzooxazolilo, y 2 , 3 -dihidro-Benzo [ 1 , 4 ] dioxina ; Cuando R3 y R4 se usan muchas veces en una porción tal como
cada uno de R3 y R4 pueden ser iguales c diferentes . Se entiende por aquellos que practicar. el arte, que la definición de los compuestos de fórmula (I) cuando Ri, R2/ R3, y R4 contienen carbonos asimétricos, abarcan todos los estereoisómeros, mezclas y regioisómeros posibles de los mismos que posean la actividad abajo discutida. Tales regíoisómeros se pueden obtener puros por métodos estándar de separación conocidos por aquellos hábiles en el arte. En particular, la definición abarca cualesquiera isómeros y diastereoisómeros así como los estéreoisómeros R 'y S puros, resueltos de forma enan iomérica, y racémicos así como otras mezclas de los estéreoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que posean la actividad abajo descrita. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura por técnicas de separación estándar o síntesis específica de enantiómeros. Se entiende que esta invención abarca todas las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención, son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: láctico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, succínico, maleico, malónico, clorohídrico, bromohídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y ácidos aceptables conocidos similarmente. La presente invención de esta manera proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de esta invención, en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable . La invención también suministra un proceso de preparación de un compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende el proceso (a) la reacción de un compuesto que tiene la fórmula R2 (CH2)n-CH (CH2X) -NH-COR3 (A) o R2 (CH2) n-CH (CH2X) -NH-COR4 (B) o R2 (CH2)n-CH(CH2X)-NH2(C) o una sal del mismo con un derivado reactivo de un ácido carboxílico que tienen la fórmula H0-C0-R3 o H0-C0-R4 en donde R2, R3, R4, n y X son como se definieron en la reivindicación 1; o (b) la N-alquiláción de una imida que tiene la fórmula R3C0-NH-C0R4 o una sal de la misma con un agente alquilante para introducir un grupo alquilo substituido que tiene la fórmula R2- (CH2 ) n-CH (CH2X) - en donde R2, R3, R4, n y X son como se definieron arriba: y, si se desea, convertir un compuesto resultante que tiene la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto que tiene la fórmula (A) o
(B) o una sal del mismo se puede preparar por un proceso que comprende (a) la reacción de un compuesto que tiene la fórmula R2 (CH2)n-CH(CH2X) -NH2 (C) o un derivado activado del mismo con un ácido carboxílico que tiene la fórmula HO-CO-R3 'o HO-CO-R4 o un derivado acilante del mismo en donde R2, R3, R4, n y X son como se definieron arriba; o (b) la N-alquilación de una amida que tiene la fórmula R3C0-NH2 O R4C0-NH2 o una sal de la misma con un agente alquilante para introducir un grupo alquilo substituido que tiene la fórmula R:-(CH2)n-CH(CH2X)- en donde R2, R3, R4, n y X son como se definieron arriba y si se desea convertir el compuesto resultante que tiene la fórmula (A o B) en una sal del mismo. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por métodos conocidos para ser útiles en la preparación de imidas. En particular, una amida que tiene la fórmula A o B o una amina que tiene la fórmula C se pueden acilar con un derivado reactivo de un ácido carboxílico R3C02H o R4C02H, por ejemplo el cloruro de acilo, preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria, por ejemplo, trie ilamina. En el caso de una amina que tiene la fórmula C, se usa suficiente agente acilante para convertir la amina a una imida. Si se desea, la conversión de la amina en imida se puede llevar a cabo en un proceso de etapa simple o por medio de dos etapas, una primera etapa para preparar una amida y una segunda etapa para convertir la amida en imida. La formación de la amida de fórmula A o B, se puede también llevar a cabo por la reacción del ácido carboxílico R2C02H o R4C02H con la amina de fórmula C en presencia de un agente condensante o con un derivado activado de la amina. La amida de fórmula A o B también se puede preparar por N-alquilación de una amida R3C0NH2 o R4C0NH2. Como agente alquilante, se puede usar un compuesto que tiene la fórmula R2 (CH2) r-CHZ-CH2X en donde Z es el grupo saliente, por ejemplo, cloro, bromo o tosiloxi, preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina. Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar de forma similar al usar una imida apropiada como la substancia a ser N-alquilada. Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar como se describen en el esquema I a partir de un intermediario de amina 1_ en donde n, R2 y X son como se definieron hasta aquí, por acilación con dos equivalentes de cloruro de ácido 2_ en donde R3 es como se definió hasta aquí, definido para dar la imida 3_, en donde n, R2, R3 y X son como se definieron hasta aquí y que se pueden aislar como una sal faprmacéut i came e aceptable . El intermediario de amina i se puede además acilar con cloruro de ácido £ en donde R4 es como se definió hasta aquí para dar la imida 5, en donde n, R2, R4 y X son como se definieron hasta aquí y que se pueden aislar como una sal farmacéuticamente aceptable.
Esquema de Reacción I
Como se muestra en el Esquema de Reacción II los compuestos de fórmula se pueden preparar a partir del intermediario de amina 1_ en donde n,
R2, y X son como se definieron hasta aquí mediante la acilación secuencial usando cloruro de ácido 2_ y 4_. La acilación del intermediario de amina 1 con cloruro de ácido 2_, en donde R3, es ccmo se definió hasta aquí, da la amida 6_ en donde n, R;, R3 y X son como se definieron hasta aquí y que se acilan además con cloruro de ácido 4 para dar la imida _, en donde n, R2, R3, R4 y X son como se definieron hasta aquí y que pueden ser aislados como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Esquema de Reacción II
Al ternativamente , como se describe en el
Esquema de Reacción III, la imida 7_ se puede preparar al introducir el primer grupo acilo usando un ácido carboxílico apropiado 8_ en donde
R3 es como se definió hasta aquí, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como la diciclohexilcarbodiimida (DCC) o alternativamente usar reactivos apropiados de acoplamiento que incluyen: 1) N , N ' -diciclohexilcarbodi imida más 1-hidroxibenzotriazol 2) benzotriazol-1-iloxi tris ( dimet ilamino ) fosfonio hexafluorofosfato (reactivo BOP) 3) cloruro de N, ' bis [2-oxc-3- oxazolidinil] fosforodiamídico (BOP-Cl) 4)cloruro de difenilfosfinilo (DPP-C1) 5) cianuro de dietoxifosforilo 6) yoduro de 2-cloro-l- metilpiridinio 7) fenildiclorofosfato más imidazol para dar la imida _6 en donde n, R2, R3 y X son como se definieron hasta aquí. La acilación de la amida 6_ con cloruro de ácido 4_ produce la imida 9_ en donde n, R2, R3, R4 y X son como se definieron hasta aquí.
Esquema de Reacción lll
]
El intermediario de amina 1_ se puede preparar usando dos métodos generales. Usando el primer método general como se muestra en el Esquema de Reacción IV, los compuestos no substituidos en donde R2 es H y n es 0, se sintetizan a partir de piperazinas, piperidinas, o tetrahidropiridinas apropiadas de arilo 1_0, en donde X es como se definió hasta aquí, por condensación con bromo acetonitrilo en presencia de una base que incluye pero no se limita a, trietilamina, N.K-diisopropiletilamina o piridina para dar el nitrilo _11_ seguido por la reducción en presencia de paladio sobre carbono e hidrógeno o por método conocidos por aquellos hábiles en el arte para dar la amina 1 en donde' R2 es H y n es 0.
Esquema de Reacción IV CN reducción Y_tt BBrrCfrfcC*—Ní1» -y lü base il R2 es H y n es 0
Usando el segundo método general, el intermediario de amina 1_ en donde R2 y n son como se definieron hasta aquí, se puede sintetizar en tres pasos como se muestra en el Esquema de Reacción V. Un aminoácido 12 en donde R2 y n son como se definieron hasta aquí, se puede convertir al intermediario protegido t-butilcarbamato 13 que se puede condensar con una piperazina, piperidina, o tetrahidropiridina de arilo apropiada 10 en presencia de un reactivo de acoplamiento (DCC), o alternativamente con reactivos de acoplamiento hasta aquí definidos para dar la amina protegida 14. La separación del grupo protector t-butilcarbamato (BOC) bajo catálisis acida, da la amina 15 que se puede convertir, usando un agente apropiado o de reducción tal como hidruro de litio aluminio o borano, al intermediario de amina deseado 1 en donde R2, X y n son como se definieron aquí.
ESquema de Reacción V
y (CHg). R2" p OcH NH2 11
13 lá
ü 1
Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y los materiales empleados y apropiados para la transformación a efectuarse. Se entiende por aquellos hábiles en el arte de la síntesis orgánica, que diversas funcionalidades presentes en la molécula deben ser consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede requerir el juicio en cuanto al orden de las etapas de síntesis, grupos protectores si se requieren y condiciones de desprotección. Los substituyentes en los materiales de partida pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción, serán aparentes para alguien con habilidad en el arte. Algunos de los compuestos de los esquemas hasta aquí descritos tienen centros de asimetría. Los compuestos pueden, por lo tanto, existir en al menos dos y a menudo más formas estereoisoméricas. La presente invención abarca todos los estereoisómeros de los compuestos, ya sean libres de otros estereoisómeros o mezclados con otro estereoisómero en cualquier proporción e incluyen así por ejemplo, la mezcla racémica de enantiómeros así como la mezcla diastereoisomérica de isómeros. La configuración absoluta de cualquier compuesto se puede determinar por cristalografía convencional de rayos X.
Según un aspecto adicional de la presente invención se suministra una serie de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se definieron hasta aquí para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad humana o animal. Los compuestos de esta invención tienen alta afinidad para el receptor 5-HT?A y esta actividad se estableció usando procedimientos de prueba farmacológicos estándar con compuestos representativos de esta invención como sigue. Se estableció la afinidad para el receptor de serotonina 5-HT?A, al ensayar la capacidad del compuesto de prueba para desplazar el [3H] 8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) de su sitio de enlace, sobre el complejo receptor en células CHO transfectadas de forma estable con el receptor humano 5-HTiA, siguiendo una variación del procedimiento de J. Zgombic et al., Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., 226-236 (1996), como se describe por J. Dunlop, Y. Zhang, D. L.
Smith and L. E. Schechter, Journal of
Pharmacological and Toxicological Methods 40, 47- 55(1998). La variación incluye: el uso de células que contienen el receptor 5-HTiA humano clonal en lugar del receptor 5-HT1D; el uso de [ 3H] -8-OK-DPAT (1.5 mM) como radioligando en lugar de [3H]}LSD; el enlace no específico determinado con 5-HT 10
µM; y el procedimiento de prueba se llevó a cabo a temperatura ambiente más que a 37°C. Los compuestos de esta invención despliegan una alt afinidad para el receptor 5-HT? LA como se describe en la tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo Afinidad del ( IC50 ) 5-HT1A,
Ejemplo 6 3.10 nM Ejemplo 7 4.55 nM Ejemplo 8 4.77 nM Ejemplo 9 2.69 nM Ejemplo 10 61.01 nM Ejemplo 11 0.38 nM Ejemplo 12 0.78 nM Ejemplo 14 5.13 nM Ejemplo 15 23.45 nM Ejemplo 16 79.60 nM
Algunos de los compuestos de esta invención despliegan una actividad parcial agonista del 5- HT1A como se evalúa rpo^rj. l j.aa ctadpnaacri-iriaaaHa Hd^elI comppuueesstto de prueba para estimular el enlace de [35S]-GTP?S al complejo de proteína G-receptor 5-HTiA, en células CHO transfectadas de forma estable con el receptor humano 5-HT?A, siguiendo una variación del procedimiento descrito por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol., 109, 1120 (1993). La variación incluye: el uso de células que contienen al receptor 5-HT?A humano clonal más que receptores muscarínicos ; el pH del medio fue de 8 más que de 7.4; el uso de GDP 10 µM; y el procedimiento de prueba se llevó a cabo a 37°C más que a 30°C. Los compuestos de esta invención que demostraron la actividad agonista en este ensayo poseen valores IC5o entre 1 y 100 nM . Algunos de los compuestos de está invención demostraron una actividad antagonista 5-HTiA como se mide por la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el retorno estimulado de cAMP-forcolina, en células CHO transfectadas de forma estable con el receptor humano 5-HT?A, usando una variación del procedimiento de J. Zgombick et al., Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., 354, 226-236 (1996), como se describe por J. Dunlop, Y. Zhang, D.L. Smith and L.E. Schechter, Journal of Pharmacological and Toxicological Méthods 40, 47- 55 (1998). Los compuestos de esta invención que demostraron una actividad antagonista 5-HTiA en este ensayo, poseen valores IC5o entre 1 y 100 n .
Con base en la actividad en los procedimientos farmacológicos de prueba estándar, los compuestos de esta invención modulan la actividad serotonérgica y por lo tanto son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con enfermedades serotonérgicas relacionadas con las neuronas tales como ansiedad, depresión, trastornos de la alimentación, alta presión sanguínea, emesis, esquizofrenia las deficiencias cognoscitivas que resultan de enfermedades neurodegenerativas de la enfermedad de Alzheimer y adicionalmente cáncer de próstata. Así, de conformidad a este aspecto de la invención se suministra el uso de compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la producción de agonistas y antagonistas útiles como composiciones farmacéuticas para prevenir y tratar enfermedades serotonérgicas relacionadas con las neuronas tales como ansiedad, depresión, trastornos de la alimentación, alta presión sanguínea, emesis, esquizofrenia, las deficiencias cognoscitivas que resultan de enfermedades neurodegenerativas de la enfermedad de Alzheimer y adicionalmente cáncer de próstata, en un animal de sangre caliente tal como un humano. Los compuestos de esta invención, se pueden formular puros o se pueden combinar con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para administración. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente solventes, diluyentes y similares en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos o suspensiones que contienen por ejemplo desde alrededor de 0.05 hasta 5% del agente de suspensión, jarabes que contienen por ejemplo desde alrededor de 10 a 50% de azúcar, y elíxires que contienen por ejemplo desde alrededor de 20 hasta 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en forma de soluciones estériles inyectables o suspensiones que contienen desde alrededor de 0.05 a 5% del agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener por ejemplo desde alrededor de 0.05 hasta alrededor de 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente entre alrededor de 5% y 60% en peso . La dosis efectiva del ingrediente activo empleado, puede variar dependiendo del compuesto particular a emplearse, la vía de administración y la severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal del animal, opcionalmente dado en dosis divididas dos a cuatro veces al día, en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos mayores, la dosis diaria total es desde alrededor de 1 a 1000 mg, preferiblemente desde alrededor de 2 a 500 mg . Las formas de dosis apropiadas para uso interno comprenden desde alrededor de 0.5 a 1000 mg del compuesto activo, en mezcla íntima con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosis se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o se puede reducir proporcionalmente la dosis como se indica por las exigencias de la situación terapéutica . Los compuestos de esta invención, se pueden administrar oralmente así como por vías intravenosas, intramusculares o subcutáneas. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate, y ajonjolí, ya que son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes comúnmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas pueden incluirse ventajosamente, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración, son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas llenadas con líquidos o llenadas con sólido. Se prefiere la administración oral de los compuestos. En algunos casos, puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías respiratorias en forma de un aerosol. Los compuestos de está invención se pueden también administrar parenteral o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o una sal farmacológicamente aceptable, se pueden preparar en agua apropiadamente mezclada con un tensoactivo tal como la hidroxipropilcelulosa. Se pueden también preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceite. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas apropiadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles, y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado de que exista una facilidad de uso en jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo agua, etanol, poliol, (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y poliet ilengiicol líquido) mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales. Los siguientes ejemplos se presentar para ilustrar, más que limitar, los métodos para la producción de los compuestos representativos de la invención . Ejemplo 1 [4-(2,3-dihidro-benxo[l,4]dioxin-5-il)- piperazin-1-il] acetonitrilo Una solución de bromoacetonitrilo (2.38 g, 19.86 mmol), benzodioxin-5-ilpiperazina (5.1 g, 19.86 mmol) y trietilamina (11.05 mL, 79.4 mmol) en dimetilformamida (50 mL), se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 70°C durante 3 días. Se agregó agua (300 mL) y el producto se extrajo en acetato de etilo (6 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL y salmuera (50 mL ) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración en un evaporador rotatorio, dio el compuesto deseado como un aceite ligero amarillo que se solidificó al asentarse (5.1 g, 99% de rendimiento). El compuesto se aisló como la sal de clorohidrato por tratamiento con acetato de etilo con clorohidrato de eteral para producir un sólido amarillo ligero, pf= 193-194°C; MS (+) ESI m/z = 260 (M+H) Y Análisis para C?4H?7N3O2»HCl»0.75H20 Calculado: C: 54.37; H: 6.36; N : 13.59 Encontrado: C: 54.55; H: 6.36; N: 15.50. Ejemplo 2 2- [4- (2, 3 -dihidro-benzo [l,4]dioxinil-5-il)- piperazin-1-il] -etilamina Una solución de [ 4 - ( 2 , 3-dihidro-benxo [1, ] dioxin-5-il) -piperazin-1-il] acetonitrilo (1.55 g, 5.97 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 L) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató gota a gota con una solución ÍM de hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano (6.0 L, 6.0 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche y después se dejó a temperatura ambiente. La reacción se apagó por la adición gota a gota de cloruro de amonio acuoso saturado, justo hasta que se suspendió la formación de espuma. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea que se lavó completamente con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 L), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración dieron el compuesto del título como un sólido blanco, pf = 68-69°C; MS ( + ) ESI m/z = 264 (M+H)Y Análisis para C?4H?2N302 Calculado: C: 63.85; H: 8.04; N: 15.96 Encontrado: C: 63.64; H: 8.13; N: 15.36 Ejemplo 3 Éster tert-butilo del ácido (R) -{ 1-met il-2- [ - (2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}- carbámico A una solución de D-N- ( tert-butoxicarbonil ) -alanina (4.0 g, 21.1 mmol) y 1- ( 2-metoxifenil ) -piperazina (4.47 g, 23.3 mmol) en dimetilformamida
(40 mL) a 0°C se le agregó clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (4.05 g, 21.1 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo
(3.71 g, 27.5 mmol) y 1-metil morfolina (3.4 mL ,
31.7 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche tiempo durante el cual se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (100 L ) y acetato de etilo (150 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tres porciones adicionales de 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso ÍN (50 L) y NaHC03 acuoso saturado y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración sobre un evaporador rotatorio, resultó en el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para resultar en el éster tert-butilo del ácido (R) -{ l-metil-2- [ 4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-carbamico deseado (7.24 g, 95%) como un aceite amarillo. Ejemplo 4 (R) -{ l-metil-2- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1- il ] -2-amino-propan-2-l-ona El éster tert-butilo del ácido (R) - { 1 -metil-2- [4- (2-metoxifenil) -pi?erazin-l-il]-2-oxo-etil}-carbámico ((7.24 g, 19.9 mmol), se disolvió en una mezcla 1:1 de HCl acuoso 4N/dioxano (100 mL ) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La concentración de la mezcla en un evaporador rotatorio produjo la ( R) - { 1-met il-2- [ 4 - ( 2- etoxifenil) -piperazin-1-il] -2-amino-propan-2-l-ona como una sal de clorohidrato (5.90 g, 99%).
Eiemslo 5 (R) - { 2- [4- (2 -metoxifenil ) -piperazin-1-ilj -1- metil-etil} -amina El clorohidrato arriba mencionado de (R)-{1-metil-2- [4- (2 -metoxifenil ) -piperazin-l-il]-2- amino-propan-2-l-ona (5.90 g, 19.7 mmol), se disolvió en tetrahidrofurano anhidro ( 60 mL) a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina (6.3 mL, 45 mmol), seguida por la adición gota a gota de una solución ÍM de borano en tetrahidrofurano
(77.5 mL, 45 mmol). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo (60 mL ) y HCl acuoso 2N y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se hizo básica por la adición cuidadosa de NaOH acuoso al 50%. La mezcla básica resultante se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 L ) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y concentración en un evaporador rotatorio produjo 4.62 g, (94%) de la 2-[4-(2-metoxifenil ) -piperazin- 1 -il ] -etilamina deseada como un aceite incoloro que se use s purificación adicional.
Ejemplo 6 Diclorohidrato de la ciclohexancarbonil- { 2-[4
(2-metoxifenil)-piperazin-l-il] -etil} -amina del ácido ciclohexanocarboxílico A una solución de 2- [ 4- (2-metoxifenil ) -piperazin-1-il ] -etilamina (0.40 g, 1.7 mmol) y trietilamina (0.95 mL, 6.8 mmol) en diclorometano
(20 mL a 0°C, se le agregaron cloruro del ácido ciclohexancarboxílico (0.56 g, 3.8 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para resultar en el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) y se convirtió después a su sal de diclorohidrato con HCl etanólico para producir 0.77 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco; pf = 159-160°C; MS ( + ) ESI m/z = 456 (M+H)*. Análisis para C27H4?N302«2HCl Calculado: C: 61.35; H: 8.20; N: 7.95 Encontrado: C: 61.16; H: 8.29; N: 8.04. Ejemplo 7 Diclorohidrato de la ciclohexanocarbonil- { 2- [4- (lH-indol-4-il) -piperazin-1-il] -etil} -amida del ácido ciclohexanocarboxílico A una solución de 2- [ 4 - ( lH-indol-4 -il ) -piperazin-1-il] -etilamina (0.16 g, 0.66 mmol) y trietilamina (0.137 mL, 2.64 mmol) en diclorometano (10 mL ) a 0 ° C , se le agregó ácido ciclohexanocarboxílico (0.22 g, 1.49 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC0 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para resultar en el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) y se convirtió después a su sal de diclorohidrato con HCl etanólico para producir 0.22 g (81%) del compuesto del título como un sólido decolorado; pf = 144-146°C; MS (+) ESI m/z = 465 (M+H)Y Análisis para C28H40N4O2*2HCl Calculado: C : '62.56; H: 7.88; N: 10.42 Encontrado: C: 62.32; H: 8.01; N: 10.27. Ejemplo 8 Sesquiclorohidrato monohidrato de la ciclohexanocarbonil-{2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]- dioxin) -5-il}-piperazin-l-il] -etil} -amida del ácido ciclohexanocarboxílico A una solución de 2- [ 4- (2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , ] -dioxin) -5-il } -piperazin- 1-il ] -etilamina (0.20 g, 0.76 mmol) y trietilamina (0.31 mL, 2.28 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C, se la agregó cloruro del ácido ciciohexano carboxílico (0.33 g, 2.28 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se s e có sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio, para resultar en el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se convirtió después a su sal del monohidrato del clorohidrato 1.5 en acetato de etilo para producir 0.28 g (67%) como un sólido blanco; pf = 148-149°C; MS (+) ESI m/z = 484 (M+H) Y Análisis para C28H4?N304«l .5HC1»H20 Calculado: C: 60.45; H: 8.06; N: 7.55 Encontrado: C: 60.45; H: 7.92; N: 7.56. Ejemplo 9 Fumarato de la ciclohexanocarbonil- { 1 -metil-2- [ 4- (2 -metoxi fenil )-pi?erazin-l-il]-etil} -amida del ácido (R) -ciclohexanocarboxílico A una solución de ( R) -1-met il-2 - [ 4 - ( 2 -metoxifenil ) -piperazin-1-il-et ilamina (0.48 g, 1.9 mmol) y trietilamina (2.0 mL, 14.4 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C, se le agregó cloruro del ácido ciclohexanocarboxílico (1.04 g, 7.2 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después con un evaporador rotatorio y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio, para producir el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se convirtió después a su sal del monofumarato en etanol para resultar 0.87 g (78%) del compuesto del título como un sólido de mal color blanco pf = 127-130°C; MS ( + ) ESI m/z = 470 (M+H)Y Análisis para C28H43N303*C4H404 Calculado: C: 65.62; H: 8.09; N: 7.17 Encontrado: C: 65.54; H: 8.12; N: 7.07. Ejemplo 10 «• Fumarato de la ciclohexanocarboni 1- ( 1 -bencil ) - 2-r -(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-etil}-amida del ácido ( R) -ciclohexanocarboxí lico A una solución de (R) -1- ( -bencil ) -2- [ 4- (2-metoxifenil ) -piperazin-1-il ] -et i1-amina (0.49 g, 1.5 mmol) y trietilamina (0.84 mL, 6.0 mmol) en diclorometano (10 ML) a 0°C, se le agregó cloruro del ácido ciclohexanocarboxílico (0.66 g, 4.5 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla 5
de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio, para resultar en el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se convirtió después a su sal de fumarato en acetato de etilo para resultar 0.79 g (80%) del compuesto del título como un sólido de mal color blanco; pf = 146-147°C; MS (+) ESI m/z = 546 (M+H)Y Análisis para C34H47N303*C4H404 Calculado: C: 68.96; H: 7.77; N: 6.35 Encontrado: C: 68.62; H: 7.80; N: 6.29. Ejemplo 11 Clorohidrato de la ciclohexanocarbonil- { 1 - ( 4 - metoxibencil) -2- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1- il ] -etil } -amida del ácido (R)- ciclohexanocarboxílico A una solución de ( R) -1- ( 4 -metoxibencil ) -2- [ - ( 2-met oxifenil ) -piperazin-1-il ] -etilamina (0.21 g,
0.59 mmol) y trietilamina (0.33 mL, 2.36 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C, se le agregó cloruro del ácido ciclohexanocarboxílico (0.19 g, 1.33 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para resultar en el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) y se convirtió después a su sal de diclorohidrato con HCl etanólico para producir 0.30 g, (84%) del compuesto del título como un sólido de mal color blanco; pf = 106-108°C; MS ( + ) ESI m/z = 576 (M+H)Y Análisis para C35H49N303»HC1 Calculado: C: 68.66; H: 8.23; N: 6.86 Encontrado: C: 68.57; H: 7.87; N: 6.95. Ejemplo 12 Monohidrato del clorohidrato de la ciclohexanocarbonil--{1-- [4 - (2--metoxifenil ) - piperazin--1--ilmetil ] -2- (1-• et il-lH-indol-3- il ) etil } -amida del ácido (R)- ciclohexanocarboxílico A una solución de (R) -1- [ 4- (2-metoxifenil ) -pipera zin-1-ilmetil] -2- ( l-metil-lH-indol-3-il) etilamina (0.21 g, 0.56 mmol) y trietilamina (0.31 mL, 2.24 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C, se le agregó cloruro del ácido ciclohexanocarboxílico (0.18 g, 1.26 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H 0 y salmuera. La fase orgánica se s e có sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para resultar en el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) y se convirtió después a su sal de clorhidrato»monohidrato con HCl etanólico para producir 0.28 g (77%) del compuesto del título como un sólido blanco; Pf = 136-138°C; MS (+) ESI m/z = 599 (M+H)Y Análisis para C37H50N4O3«HCl*H2O Calculado: C: 68.02; H: 8.17; N: 8.57 Encontrado: C: 67.29; H: 7.77; N: 8.31.
Ejemplo 13 (2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [l,4]dioxin-5- Y- piperazin-1-il-] etil } -amida del ácido ciclohexanocarboxílico Una solución de 2- [ 4- (2 , 3-dihidro-benzofl, ]dioxin-5-il)-piperazin-l-il-] etilamina (0.20 g, 0.76 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con cloruro de ciclohexanocarbonilo (0.11 g, 0.76 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. El producto se precipitó por la adición de hexano, para resultar la sal de clorohidrato semihidratada del compuesto del título (0.25 g, 80%) como un sólido blanco; pf = 165-166°C; MS (+) ESI m/z = 374 (M+H)Y Análisis para C2?H3?N3O3*HCl*0.5 H20 Calculado: C: 60.20; H: 7.94; N: 10.03 Encontrado: C: 60.19; H: 7.88; N: 9.83. Ej emplo 14 Sesquihidrato clorohidrato de la benzoil-{2- [4- (2, 3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-piperazin- 1 -iletil ] -amida del ácido ciclohexanocarboxí lico A una solución del clorohidrato semihidratadc de la {2- [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-1-il-] etil } -amida del ácido ciclohexanocarboxílico (0.14 g, 0.34 mmol) y trietilamina (0.14 mL, 1.02 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C, se le agregó cloruro de benzoilo (0.096 g, 0.68 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para producir el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se convirtió después a su sal de clorohidrato*sesquihidrato con HCl etanólico para producir 0.08 g (45%) del compuesto del título como un sólido blanco; pf = 169-171°C; MS ( + ) ESI m/z = 478 (M+H)Y Análisis para C2eH35N304*HCl»l .25H20 Calculado: C: 62.68; H: 7.23; N: 7.83 Encontrado: C: 62.27; H : 6.82; N: 7.54.
Ejemplo 15 Clorohidrato hemihidrato de la N-benzoil-N- { - 2- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il] - etil } enzamida A una solución de 2- [4- (2-metoxifenil ) -piperazin-1-il] -etilamina (0.50 g, 2.12 mmol) y trietilamina (1.2 mL, 8.48 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C, se le agregó cloruro de benzoilo (0.75 g, 6.36 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para producir el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se convirtió después a su sal de clorohidrato hemihidrato con HCl etéreo para producir 0.38 g (37%) del compuesto del título como un sólido blanco pf = 208-209°C; MS (-) ESI m/z = 444 (M+H) Análisis para C27H29N3O3*HCl*0.25H20 Calculado: C: 66.93; H: 6.35; N : 8.67 Encontrado: C: 66.59; H: 6.45; N: 8.61. Ejemplo 16 Semifumarato hemihidrato de la (R) -N-benzoil- N- { l-metil-2- [4- (2-metoxifenil )-piperazin-l-il]- etil } -benzamida A una solución de (R) -1-metil-2- [ 4 - ( 2-metoxifenil ) -piperazin-1-il ] -etil-amina (0.57 g,
2.3 mmol) y trietilamina (1.3 mL, 9.1 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C, se le agregó cloruro de benzoilo (0.45 mL , 3.9 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 18 horas, tiempo durante el cual la reacción se dejó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después en un evaporador rotatorio, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se s e có sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio para producir el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) y se convirtió después a su sal de semifumarato en etanol para producir 0.29 g (24%) del compuesto del título como un sólido de color café; pf = 115-120°C; MS ( + ) ESI ( + ) m/z = 458 (M+H)Y Análisis para C28H3?N3O3*0.5C4H4O4*0.70H2O Calculado: C: 68.21; H: 6.57; N: 7.95 Encontrado: C: 68.29; H: 6.29; N: 7.62. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Claims (23)
- Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) caracterizado porque: n es un entero de 0 a 5 ; X es una porción seleccionada del grupo que consiste de: es una porción selecci onada del grupo que cons i s t e de p4 R R1 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes •seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno;
- R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, - (CH2) 4-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) 2-S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)zOH, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con . 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; z es un entero de 1 a 3; R es independientemente cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; R4 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; que tienen 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con I a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CN, N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; con la condición de que X no es el radical cuando R5 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxilo; n es 0; R2 es H; Y es e. radical .
- ???
- R R4 y R4 es fenilo substituido con tres substituyentes que son iguales o diferentes seleccionados de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Y es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable de. mismo . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Y es la porción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Y es la porción
- R3 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Ri es fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; 2 o 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzopiranilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzooxazolilo, y 2, 3-dihidro-Benzo[l, 4 ] dioxina; o una- sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: R2 se selecciona de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, edcloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, - (CH2 ) ¡.-O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) =-S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)2OH, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; feniic opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; 2 o 3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzopiranilo, benzofuranilo , dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzooxazolilo, y 2, 3-dihidro-Benzo[l, ] dioxina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque X es la porción Y e s la porción wTU T o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque X es la porción Y es la porcion »/\ R4 R4 o una sal farmacéuticamente aceptable del s o .
- 9. Un compuesto de conformidad co la reivindicación 1 caracterizado porque X es la porción Y es la porción una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque X es la porción Y es la porción Ri es fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de I a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; indolilo y 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
- 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque X es la porción Y e s l a porci ón Ri es fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; indolilo y 2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina ; R4 es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque X es la porción Ri es fenilo opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 'cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; indolilo y 2 , 3-dihídro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina ; R4 es fenilo, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; Y e s l a porci ón 4 Ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de Ciclohexanocarbonil-{2- [4- (2 -metoxifenil) -piperazin-1-il ] -etil- } amida del ácido ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{2-[4-(lH-indol-4-il)-piperazin-1-il ] -etil } -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{2- [4— (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] -dioxin) -5-il }-piperazin-l-il] -etil} -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil- (l-metil-2- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il ] -etil } -amida del ácido (R)-ciclohexanocarboxí lico ; Ciclohexanocarbonil- { 1- (4 -bencil) -2- [4- (2- etoxifenil ) -piperazin-1-il ] -etil } -amida del ácido (R) -ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{l- ( -metoxibencil) -2- [4- (2-metoxifenil ) -piperazin-1-il] -etil } -amida del ácido (R) -ciclohexanocarboxílico; Ciclohexanocarbonil-{ 1- [4- (2 -metoxifenil ) - piperazin-l-ilmetil]-2-( 1-metil-lH-indol-3- il) etil } -amida del ácido (R)- ciclohexanocarboxílico; {2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il-] etil } -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; benzoil-{2-[4-(2, 3 -dihidro-benzo [l,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il-etil ] -amida del ácido ciclohexanocarboxílico; N-benzoil-N- {-2- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il ] -etil } -benzamida y (R) -N-benzoil-N- { 1-metil-2- [4- (2 -metoxifenil) -piperazin-l-il]-etil} -benzamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
- 14. Una composición farmacéutica para tratar enfermedades asociadas con enfermedades serotonérgicas relacionadas con las neuronas caracterizada porque comprende administrar a un mamífero que necesita una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) en donde: n es un entero de 0 a 5 X es una porción seleccionada del grupo que consiste de: Y es una porción seleccionada del grupo que consiste de: R1 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, - ( CH2 ) z-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - ( CH2 ) z-S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)20H, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo que tiene de 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; z es un entero de 1 a 3; R3 es independientemente cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; R es arilo dé 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarílo que tienen 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CN, -N0 , y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CN, -N02, y halógeno; con la condición de que X no es el radical cuando R5 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxilo; n es 0; R2 es H; Y es el radical y R4 es fenilo substituido con tres substituyentes que son iguales o diferentes seleccionados de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
- 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I) (D en donde: n es un entero de 0 a 5; X es una porción seleccionada del grupo que consiste de: Y es una porción seleccionada del grupo que c on s i s t e de opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, N02, y halógeno; heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; R2 es independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxi, - (CH? ) --O-alquilo de 1 a -6 átomos de carbono, - (CH ) 2-S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)zOH, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico es un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -N02 y halógeno; z es un entero de 1 a 3; R3 es independientemente cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; R4 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, perhaloalcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -N02, • y halógeno; heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono -CN, -N02, y halógeno; heteroarilo bicíclico que tiene de 8 a 20 átomos de anillo que contienen de 1 a 3 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-CN, -N02, y halógeno; con la condición de que X no es el radical cuando R5 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxilo; n es 0; R2 es H; Y es el radical y R4 es fenilo substituido con tres substituyentes que son iguales o diferentes seleccionados de H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la manufactura de un medicamento para tratar enfermedades serotonérgicas relacionadas con neuronas en animales de sangre caliente que lo necesitan.
- 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque las enfermedades serotonérgicas relacionadas con neuronas en animales de sangre caliente se seleccionan del grupo que consiste de ansiedad, depresión, trastornos de la alimentación, alta presión sanguínea, emesis, esquizofrenia, deficiencia cognoscitiva que resulta de trastornos neurodegenerativos de la enfermedad de Alzheimer y cáncer de próstata.
- 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad serotonérgica relacionada con neuronas en animales de sangre caliente es depresión.
- 18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad serotonérgica relacionada con neuronas en animales de sangre caliente es ansiedad.
- 19. El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad serotonérgica relacionada con neuronas en animales de sangre caliente, son las enfermedades neurodegenerativas de la enfermedad de Alzheimer.
- 20. El uso de un compuesto como se reivindicó de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se puede preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con enfermedades serotonérgicas.
- 21. Un proceso de preparación de un compuesto reivindicado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) la reacción de un compuesto que tiene la fórmula R2 (CH2)n-CH (CH2X) -NH-C0R3 (A) o R2 (CH2)n-CH (CH2X) -NH-COR4 (B) o R2 (CH2)n-CH (CH2X) -NH2 (C) o una sal del mismo con un derivado reactivo de un ácido carboxílico que tienen la fórmula HO-CO-R3 o HO-CO-R4 en donde R2, R3, R4, n y X son como se definieron en la reivindicación 1; o (b) la N-alquilación de una imida que tiene la fórmula R3CO-NH-COR4 o una sal de la misma con un agente alquilante para introducir un grupo alquilo substituido que tiene la fórmula R2- (CH2) n-CH (CH2X) - en donde R2, R3, R4, n y X son como se definieron arriba: y, si se desea, convertir un compuesto resultante que tiene la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 22. Un compuesto que tiene la fórmula R2 (CH2) n-CH (CH2X) -NH-C0R3 (A) o R2 (CH2)p-CH (CH2X) -NH-COR4 (B) caracterizado porque R2, R3, R4, n y X son como se definieron arriba de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo.
- 23. Un proceso para la preparación de un compuesto reivindicado de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende el proceso (a) la reacción de un compuesto que tiene la fórmula R2 (CH2 ) n-CH (CH2X) -NH2 (C ) o un derivado activo del mismo con un ácido carboxílico que tiene la fórmula HO-CO-R3 o HO-CO-R4 o un derivado acilante del mismo en donde R2, R3, R4, n y X son como se definieron arriba en la reivindicación 22; o (b) la N-alquilación de una amida que tiene la fórmula R3CO-NH2 O R4CO-NH2 o una sal de la misma con un agente alquilante para introducir un grupo alquilo substituido que tiene la fórmula R2-(CH2)n-CH(CH2X)- en donde R2, R , R4, n y X son como se definieron arriba y, si se desea, convertir el compuesto resultante que tiene la fórmula (A o B) como se muestra y se define en la reivindicación 22 en una sal del mismo.
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