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ES2988904T3 - Inhibidores de caspasa y métodos de utilización de los mismos - Google Patents

Inhibidores de caspasa y métodos de utilización de los mismos Download PDF

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ES2988904T3
ES2988904T3 ES20716287T ES20716287T ES2988904T3 ES 2988904 T3 ES2988904 T3 ES 2988904T3 ES 20716287 T ES20716287 T ES 20716287T ES 20716287 T ES20716287 T ES 20716287T ES 2988904 T3 ES2988904 T3 ES 2988904T3
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ES
Spain
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alkyl
aryl
heteroaryl
independently
hydrogen
Prior art date
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Active
Application number
ES20716287T
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred P Spada
Robert J Ternansky
Michael Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nobo Medicine Inc
Original Assignee
Nobo Medicine Inc
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Publication date
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Abstract

Se proporcionan aquí compuestos de fórmula (I), composiciones que comprenden los compuestos y un método para tratar diversas enfermedades con los compuestos y composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de caspasa y métodos de utilización de los mismos
Solicitudes relacionadas
La presente invención reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud provisional de patente US n.° 62/815.270, presentada el 7 de marzo de 2019.
Campo
En la presente memoria se proporcionan compuestos que son inhibidores de caspasa, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos de utilización de dichos compuestos y composiciones farmacéuticas.
Antecedentes
Existen doce caspasas humanas conocidas. La caspasa-1, también conocida como enzima conversor de interleuquina (ECI), fue la primera caspasa humana identificada. Se han clasificado diez caspasas en dos grupos según sus efectos: caspasas proapoptóticas (caspasas 2, 3, 6, 7, 8, 9 y 10) o caspasas proinflamatorias (caspasas 1 ,4 y 5). La función de dos caspasas humanas adicionales (12 y 14) no han sido tan bien caracterizadas.
Las caspasas son una familia de enzimas cisteína-proteasa que son mediadores clave en las rutas de señalización de la apoptosis y el desensamblaje celular (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Estas rutas de señalización varían dependiendo del tipo celular y estímulo, aunque todas las rutas de apoptosis aparentemente convergen en una ruta efectora común que conduce a la proteolisis de proteínas clave. Las caspasas participan tanto en la etapa efectora de la ruta de señalización como más cadena arriba en su inicio. Las caspasas cadena arriba que participan en acontecimientos de inicio resultan activadas y, a su vez, activan otras caspasas que participan en las etapas posteriores de la apoptosis.
La especificidad de sustrato del ECI humano se ha definido mediante el uso de péptidos que rodean el sitio de corte del enzima. Hay dos características de los sustratos peptídicos que resultan esenciales para el reconocimiento catalítico del enzima. En primer lugar, existe una fuerte preferencia por el ácido aspártico contiguo al sitio de corte, en el aspecto de que cualquier sustitución de este residuo en los sustratos de precursor y peptídico de IL-1p lleva a una reducción sustancial de la velocidad de catálisis (Kostura et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86:5227, 1989; Sleath et al., J. Biol. Chem., 265:14526, 1990; Howard et al., J. Immunol. 147:2964, 1991).
La caspasa-1 enzimáticamente activa se genera a partir de su precursor inactivo, la pro-caspasa-1, mediante la acción de complejos de proteínas denominados “inflamasomas”. La función bioquímica de los inflamasomas es generar la caspasa-1 activa. La caspasa-1 activa convierte el precursor inactivo, la pro-interleuquina-1p (pro-IL-1p) en la citoquina activa interleuquina-1p (IL-1p), así como pro-IL-18 en IL-1p activa madura. La IL-1p es conocida como una citoquina proinflamatoria maestra y participa en múltiples enfermedades humanas. La IL-18 también es una citoquina proinflamatoria asociada a enfermedades humanas. La caspasa-1 también corta la proteína gasdermina D, que inicia una forma de muerte celular inflamatorias conocida como piroptosis. Sollberger G. et al., Innate Immunity 20, páginas 115 a 125 (2013) y Denes A. et al., Cell Death Disease 3, e338 (2012). La caspasa-1 está implicada en numerosas afecciones de enfermedad inflamatorias debido a su papel en la regulación de la producción de las citoquinas proinflamatorias y la activación de la piroptosis. La caspasa-1 e IL-1p se han asociado a enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades del SNC, enfermedades hepáticas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas, enfermedades reumatológicas, enfermedades renales, enfermedades oftalmológicas y cánceres. Flores J. et al., Nature Comm. 9, 3916 (2018); McKenzie B. et al., PNAS 115 (26), E6065-E6074 (2018); Melnikov V. et al., J. Clin. Invest. 110, páginas 1083 a 1091 (2002); Wang W. et al., PNAS 113 (34), páginas 9587 a 9592 (2016); Morrison M. et al., Int. J. Obesity Res. 40, páginas 1416 a 1423 (2016); Guo B. et al., Sci. Rep. 6, página 36107 (2016); Stack J. et al., J. Immunol. 175, páginas 2630 a 2634 (2005); Kim R. et al., Am. J. Resp. Care Med. 196, páginas 283 a 297 (2017); Rudolphi K. et al., Osteoarthritis Cartilage 11, páginas 738 a 746 (2003); Audia J. et al., Basic Res. Cardiol. 113 (5), página 32 (2018); Aira L. et al., J. Invest. Derm. DOI: 10.1016/j.jid.2018.11.031 (2018); Wooff Y. et al., Sci. Rep. 10, página 2263 (2020). Por lo tanto, los inhibidores de las acciones proinflamatoria y patogénica de la caspasa-1, la caspasa-4 y la caspasa-5 podrían resultar beneficiosas en el tratamiento de múltiples enfermedades humanas. La solicitud de patente internacional n.° WO 2017/053864 A1 da a conocer inhibidores de caspasa que comprenden Asp-TPH (TPH: 2,3,5,6-tetrafluoro-fenoximetil-cetona).
En vista de los múltiples usos de los inhibidores de caspasa, existe una necesidad constante de desarrollo de nuevos compuestos más eficaces que puedan inhibir selectivamente determinadas caspasas.
Descripción resumida
En la presente memoria se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de utilización de los mismos en el tratamiento de enfermedades moduladas por determinadas caspasas, incluyendo, aunque sin limitación, la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5. En una realización, los compuestos para la utilización en las composiciones y métodos proporcionados en la presente memoria son de fórmula I:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatratro farmacéuticamente aceptable, o polimorfo del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, Y, Y1, Y2 y Z3 son tal como se define en otros sitios en la presente memoria.
En la presente memoria se proporcionan, además, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, en la presente memoria se proporcionan compuestos para la utilización en método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a las caspasas inflamatorias (es decir, caspasa-1, caspasa-4 y caspasa-5) y/o en la modulación de las caspasas inflamatorias, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria. El tratamiento puede incluir el alivio, la mitigación y/o la prevención. En determinadas realizaciones, las afecciones o enfermedades asociadas a las caspasas inflamatorias y/o la modulación de caspasas inflamatorias se seleccionan de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades del SCN, enfermedades hepáticas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas, enfermedades reumatológicas, enfermedades renales y cánceres. En determinadas realizaciones, las afecciones o enfermedades asociadas a las caspasas inflamatorias y/o a la modulación de caspasas inflamatorias se seleccionan de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades del SNC, enfermedades hepáticas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas, enfermedades reumatológicas, enfermedades renales, enfermedades oftalmológicas y cánceres.
En una realización, en la presente memoria se proporcionan compuestos para la utilización en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección asociada a caspasa-1, caspasa-4 y/o caspasa-5, y/o en la modulación de la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto en la presente memoria. El tratamiento puede incluir el alivio, la mitigación y/o la prevención. En determinadas realizaciones, las afecciones o enfermedades asociadas a caspasa-1, caspasa-4 y/o caspasa-5, y/o a la modulación de la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5 se seleccionan de enfermedades autoinflamatorias, autoinmunitarias, inflamatorias, enfermedades del SNC, enfermedades hepáticas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas, enfermedades reumatológicas, enfermedades renales y cáncer. En determinadas realizaciones, las afecciones o enfermedades asociadas a la caspasa-1, caspasa-4 y/o caspasa-5, y/o la modulación de la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5 se seleccionan de enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades del SNC, enfermedades hepáticas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas, enfermedades reumatológicas, enfermedades renales, enfermedades oftalmológicas y cáncer.
En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento, la prevención o el alivio de enfermedades autoinflamatorias, enfermedades neuroinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y de otras afecciones inflamatorias. En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de enfermedades hepáticas, en particular, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), colangitis esclerosante primaria (CEP), cirrosis biliar primaria (CBP), hepatitis autoinmune (HAI) y hepatitis vírica. En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, en particular, la enfermedad intestinal inflamatorias (EII), la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn. En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de enfermedades del SNC y neuroinflamatorias, en particular, esclerosis múltiple (EM), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington (EH), enfermedad de Parkinson (EP) y epilepsias. Las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y enfermedades metabólicas, en particular, infarto de miocardio (IM), ateroesclerosis, diabetes de tipo 2 y diabetes de tipo 1. En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de enfermedades renales, en particular, lesión renal aguda (LRA), glomerulonefritis y nefritis del lupus. En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de enfermedades dermatológicas, en particular soriasis y acné. En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria resultan útiles para el tratamiento de enfermedades reumatológicas, en particular, artritis reumatoide (AR), osteoartritis (OA) y gota. Entre las enfermedades autoinmunitarias específicas de ejemplo para las que puede utilizarse un compuesto en la presente memoria se incluyen el lupus sistémico eritematoso, la policondritis, el esclerodermia, la granulomatosis de Wegener, la dermatomiositis, el síndrome de Steven-Johnson, la oftalmopatía endocrina y la enfermedad de Graves.
En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria también resultan útiles para el tratamiento, la prevención o el alivio del asma, el asma resistente a esteroides, el enfisema pulmonar y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria también resultan útiles para el tratamiento, la prevención o el alivio de enfermedades oftalmológicas, tales como enfermedades degenerativas retinianas, tales como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
En una realización, las composiciones descritas en la presente memoria pueden utilizarse para el tratamiento de cánceres.
En una realización, la presente exposición se refiere a compuestos para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de cánceres. Habitualmente entre los cánceres se incluyen cáncer colorrectal (CCR), melanoma, cáncer gástrico (incluyendo cáncer esofágico), carcinoma de células renales (CCR), cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer ovárico, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer neuroendocrino, cánceres hemáticos (particularmente mieloma múltiple, leucemia mieloblástica aguda (LMA)) y cáncer de los conductos biliares.
En una realización, los compuestos proporcionan una terapia para mejorar el tratamiento del cáncer que presenta por lo menos parcialmente una base inflamatoria. En una realización, los compuestos resultan útiles para el tratamiento y/o la prevención del cáncer que presenta una base por lo menos parcialmente inflamatoria. En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un régimen de administración clínica particular para la administración de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención del cáncer. En otro aspecto, el compuesto proporcionado en la presente memoria se administra con uno o más agentes terapéuticos en un sujeto que lo necesita (p. ej., un agente quimioterapéutico) y/o en donde el sujeto en determinadas realizaciones ha recibido/recibirá procedimientos de reducción de la masa tumoral además de la administración de un compuesto en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporcionan compuestos para la utilización en métodos de tratamiento o prevención de cáncer en un sujeto humano que lo necesita, que comprende administrar en el sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona la utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se utilizan para el tratamiento o la prevención en síndromes periódicos asociados a la criopirina (SPAC), fiebre mediterránea familiar (FMF), artritis idiopática juvenil de aparición sistémica (AIJS), síndrome de la hiperinmunoglobulina D (SHID) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (SPART), urticaria fría familiar, enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal, AIJS y FMF, y síndrome de Muckle-Wells.
En la práctica de los métodos se administran cantidades eficaces de los compuestos o composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente eficaces de los compuestos en un individuo que muestra los síntomas de la enfermedad o trastorno que debe tratarse. Las cantidades resultan eficaces para aliviar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno.
Se proporciona, además, un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas. Opcionalmente asociados a dicho recipiente o recipientes puede proporcionarse un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o comercialización de productos farmacéuticos o biológicos, en el que el aviso refleja la aprobación por la agencia de fabricación, el uso de la comercialización para la administración humana. El paquete o kit puede etiquetarse con información referente al modo de administración, la secuencia de administración del fármaco (p. ej., por separado, secuencialmente o concurrentemente), o similar.
Estos aspectos y otros de la materia objeto descrita en la presente memoria resultarán evidentes haciendo referencia a la descripción detallada, posteriormente.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 proporciona un estudio de respuesta a dosis para el compuesto del Ejemplo 6 y el compuesto de referencia IDN-7314 para la inhibición de IL-1p en células THP1.
La figura 2 proporciona resultados de un estudio de respuesta a dosis para el compuesto del Ejemplo 6 y el compuesto de referencia IDN-7314 para apoptosis inducida por Fas en células Jurkat.
La figura 3 demuestra la inhibiciónin vivode las citoquinas inflamatorias IL-1p e IL-18 por el compuesto del Ejemplo 6 y el compuesto de referencia MCC950.
La figura 4 proporciona el efecto de la administración oral dos veces al día del compuesto del Ejemplo 6 y los compuestos de referencia en la prevención de la pérdida de peso en un modelo de colitis ulcerosa.
La figura 5 proporciona el efecto de la administración oral dos veces al día del compuesto del Ejemplo 6 y compuestos de referencia en parámetros de histología del colon en un modelo de colitis ulcerosa.
Descripción detallada de las realizaciones
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan el mismo significado que el entendido habitualmente por el experto habitual en la materia.
En el caso de que haya una pluralidad de definiciones para un término en la presente memoria, aquellos en el presente apartado prevalecerán, a menos que se indique lo contrario.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “halógeno” se refiere a todos los halógenos, es decir, un sustituyente halógeno puede ser cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) o yodo (I).
El término “hidroxilo” o “hidroxi” se refiere al grupo -OH.
El término “tio” se refiere al grupo -SH.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “alquilo inferior” significa un radical derivado de alcano que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) que incluye un alquilo de cadena lineal o un alquilo ramificado. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “alquilo” significa una cadena de carbonos Ci a C<10>lineal o ramificada, tal como metilo, etilo, terc-butilo, isopropilo, n-octilo y similares. El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada es químicamente viable y se une en cualquier punto disponible para producir un compuesto estable. En realizaciones, un alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene entre 1 y 6, entre 1 y 4 o entre 1 y 2 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. Un “alquilo inferior sustituido” denota un alquilo inferior que está sustituido opcionalmente de manera independiente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en -F, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH<2>, -S(O)<2>-NH<2>, -N(H)-C(O)-NH<2>, -N(H)-C(S)-NH<2>, -N(H)-S(O)<2>-NH<2>, -C(NH), -NH<2>, -O-R0, -S-R0, -O-C(O)-R0, -O-C(S)-R0, -C(O)-R0, -C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-N(H)-R0, -C(S)-N(H)-R0, -C(O)-N(R0)-R0, -C(S)-N(R0)-R0, -S(O)2-N(H)-R0, -S(O)2-N(R0)-R0, -C(NH)-N(H)-R0, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-R0, -N(H)-C(S)-R0, -N(R0)-C(O)-R0, -N(R0)-C(S)-R0, -N(H)-S(O)2-R0, -N(R°)-S(O)2-R°, -N(H)-C(O)-N(H)-R0, -N(H)-C(S)-N(H)-R0, -N(R0)-C(O)-NH2, -N(R0)-C(S)-NH2, -N(R0)-C(O)-N(H)-R0, -N(R0)-C(S)-N(H)-R0, -N(H)-C(O)-N(R0)-R0, -N(H)-C(S)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(O)-, N(R0)-R0, -N(R0)-C(S)-N(R0)-R0, -N(H)-S(O)2-N(H)-R0, -N(R0)-S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)2-N(H)-R°, -N(H)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(R0)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(H)-R0, -N(R0)-R0, -Rc, -Rf y Rg.
El término “alquileno se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación. La expresión “alquileno inferior” se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificado que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que presenta entre uno y seis átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. En determinada realización, alquileno y alquileno inferior se sustituyen con uno o más sustituyentes indicados en la definición de grupo alquilo, anteriormente.
La expresión “alquenilo inferior”, sola o en combinación, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2 a 6 átomos de carbono (a menos que se defina específicamente) y por lo menos un, 1 a 3, 1 a 2 o solo un doble enlace carbono a carbono. El término “alquileno” se refiere a una cadena de carbonos C<1>a C<10>lineal o ramificada que contiene por lo menos un, 1 a 3, 1 a 2 o solo un doble enlace carbono a carbono. Los enlaces dobles carbono a carbono pueden estar contenidos dentro de una cadena lineal o en una parte ramificada. El grupo alquenilo inferior de cadena lineal o ramificado es químicamente viable y está unido en cualquier punto disponible para proporcionar un compuesto estable. Entre los ejemplos de grupos de alquenilo inferior se incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo y similares. La expresión “alquenilo inferior sustituido” denota alquenilo inferior que está opcionalmente sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en -F, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N((H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R0, -S-R0, -O-C(O)-R0, -O-C(S)-R0, -C(O)-R0, -C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-R0, -C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-N(H)-R0, -C(S)-N(H)-R0, -C(O)-N(R0)-R0, -C(S)-N(R0)-R0, -S(O)2-N(H)-R0, -S(O)2-N(R0)-R0, -C(NH)-N(H)-R0, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-R0, -N(H)-C(S)-R0, -N(R0)-C(O)-R0, -N(R0)-C(S)-R0, -N(H)-S(O)2-R0, -N(R0)-S(O)2-R0, -N(H)-C(O)-N(H)-R0, -N(H)-C(S)-N(H)-R0, -N(R0)-C(O)-NH2, -N(R0)-C(S)-NH2, -N(R0)-C(O)-N(H)-R0, -N(R0)-C(S)-N(H)-R0, -N(H)-C(O)-N(R0)-R0, -N(H)-C(S)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(O)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(S)-N(R0)-R0, -N(H)-S(O)2-N(H)-R0, -N(R0)-S(O)2-NH2, -N(R0)-S(O)2-N(H)-R0, -N(H)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(R0)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(H)-R0, -N(R0)-R0, -Rd, -Rf y -Rg.
El término “alquinilo inferior”, solo o en combinación, significa un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2 a 6 átomos de carbono ( a menos que se define específicamente) que contiene por lo menos uno, o solo un, triple enlace carbono a carbono. El término “alquinilo” se refiere a una cadena de carbonos C<1>a C<10>lineal o ramificada que contiene por lo menos un, o solo un, triple enlace carbono a carbono. El grupo de alquinilo inferior de cadena lineal o ramificado es químicamente viable y está unido en cualquier punto disponible para proporcionar un compuesto estable. Entre los ejemplos de grupos alquinilo se incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. Un “alquinilo inferior sustituido” denota alquinilo inferior que está opcionalmente sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en -F, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN-, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R0, -S-R0, -O-C(O)-R0, -O-C(S)-R0, -C(O)-R0, -C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-N(H)-R0, -C(S)-N(H)-R0, -C(O)-N(R0)-R0, -C(S)-N(R0)-R0, -S(O)2-N(H)-R0, -S(O)2-N(R0)-R0, -C(NH)-N(H)-R0, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-R0, -N(H)-C(S)-R0, -N(R0)-C(O)-R0, -N(R0)-C(S)-R0, -N(H)-S(O)2-R0, -N(R0)-S(O)2-R0, -N(H)-C(O)-N(H)-R0, -N(H)-C(S)-N(H)-R0, -N(R0)-C(O)-NH2, -N(R0)-C(S)-NH2, -N(R0)-C(O)-N(H)-R0, -N(R0)-C(S)-N(H)-R0, -N(H)-C(O)-N(R0)-R0, -N(H)-C(S)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(O)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(S)-N(R0)-R0, -N(H)-S()O)2-N(H)-R0, -N(R0)-S(O)2-NH2, -N(R0)-S(O)2-N(H)-R0, -N(H)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(R0)-S(O)<2>-N(R0)-R0, -N(H)-R0, -N(R0)-R0, -Rd, -Re y -Rg.
El término “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos de carbonos monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 10, también de 3 a 8 o de 3 a 6 elementos anulares por anillo, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, cis- o trans-decalina, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, ciclohex-1-enilo, ciclopent-1-enilo, 1,4-ciclooctadienilo y similares. El término “(cicloalquil)alquilo” se refiere al grupo alquilo anteriormente definido y sustituido con un anillo cicloalquilo. Entre los ejemplos de dicho grupo se incluyen (ciclohexil)metilo, 3-(ciclopropil)-n-propilo, 5-(ciclopentil)hexilo, 6-(adamantil)hexilo y similares.
Un “cicloalquilo sustituido” es un cicloalquilo que está opcionalmente sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH<2>, -S(O)<2>-NH<2>, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R0, -S-R0, -O-C(O)-R0, -O-C(S)-R0, -C(O)-R0, -C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-N(H)-R0, -C(S)-N(H)-R0, -C(O)-N(R0)-R0, -C(S)-N(R0)-R0, -S(O)2-N(H)-R0, -S(O)2-N(R0)-R0, -C(NH)-N(H)-R0, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-R0, -N(H)-C(S)-R0, -N(R0)-C(O)-R0, -N(R0)-C(S)-R0, -N(H)-S(O)2-R0, -N(R0)-S(O)2-R0, -N(H)-C(O)-N(H)-R0, -N(H)-C(S)-N(H)-R0, -N(R0)-C(O)-NH2, -N(R0)-C(S)-NH2, -N(R0)-C(O)-N(H)-R0, -N(R0)-C(S)-N(H)-R0, -N(H)-C(O)-N(R0)-R0, -N(H)-C(S)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(O)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(S)-N(R0)-R0, -N(H)-S(O)2-N(H)-R0, -N(R0)-S(O)2-NH2, -N(R0)-S(O)2-N(H)-R0, -N(H)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(R0)-S(O)2-n(r0)-R0,<-N(H)-R0, -N(R0)-R0, -Rd, -Re, -Rf y -Rg. Por ejemplo, “cicloalquilo C3-6” denota cicloalquilo que contiene 3 a>6 átomos de carbono y “cicloalquilo C<3>-<5>” denota cicloalquilo que contiene 3 a 5 átomos de carbono.
El término “heterocicloalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo no aromático saturado o insaturado que contiene entre 5 y 10 átomos en el que entre 1 y 3 átomos de carbono en el anillo se sustituyen por heteroátomos de O, S o N, y opcionalmente se fusionan con benzo o heteroarilo de 5 a 6 elementos anulares. El término “heterocicloalquilo” pretende incluir, además, S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. El término “heterocicloalquilo” también pretende incluir compuestos en los que un carbono anular puede sustituirse por oxo, es decir, el carbono anular es un grupo carbonilo, tal como lactonas y lactamas. El punto de unión del anillo heterocicloalquilo se encuentra en un átomo de carbono o nitrógeno, de manera que se conserva un anillo estable. Entre los ejemplos de grupos heterocicloalquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, morfolino, tetrahidrofuranilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperazinilo, dihidrobenzofurilo y dihidroindolilo. La expresión “heterocicloalquilo que contiene nitrógeno” se refiere a heterocicloalquilo en el que por lo menos un heteroátomo es N. El término “(heterocicloalquil)alquilo” se refiere al grupo alquilo anteriormente definido sustituido con un anillo heterocicloalquilo.
Un “heterocicloalquilo sustituido” es un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1,2 o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH<2>, -S(O)<2>-NH<2>, -NH-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R0, -S-R0, -O-C(O)-R0, -O-C(S)-R0, -C(O)-R0, -C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-N(H)-R0, -C(S)-N(H)-R0, -C(O)-N(R0)-R0, -C(S)-N(R0)-R0, -S(O)2-N(H)R0, -S(O)2-N(R0)-R0, -C(NH)-N(H)-R0, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-R0, -N(H)-C(S)-R, -N(R0)-C(O)-R0, -N(R0)-C(S)-R0,
-N(H)-S(O)2-R0, -N(R0)-S(O)2-R0, -N(H)-C(O)-N(H)-R0, -N(H)-C(S)-N(H)-R0, -N(R0)-C(O)-NH2, -N(R0)-C(S)-NH2, -N(R0)-C(O)-N(H)-R0, -N(R0)-C(S)-N(H)-R0, -N(H)-C(O)-N(R0)-R0, -N(H)-C(S)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(O)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(S)-N(R0)-R0, -N(H)-S(O)2-N(H)-R0), -N(R0)-S(O)2-NH2, -N(R0)-S(O)2-N(H)-R0, -N(H)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(R0)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(H)-R0, -N(R0)-R0, -Rd, -Re, -Rf y -Rg.
El término “arilo”, solo o en combinación, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene hidrocarburos aromáticos, tales como fenilo o naftilo, que opcionalmente pueden fusionarse con un cicloalquilo de, por ejemplo, 5 a 7 o, por ejemplo, 5 a 6 elementos anulares. Un “arilo sustituido” es un arilo que opcionalmente está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también
1, 2 o 3 sustituyentes, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R0, -S-R0, -O-C(O)-R0, -O-C(S)-R0, -C(O)-R0, -C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-N(H)-R C(O)-N(R0)-R0, -C(S)-N(R0)-R0, -S(O)2-N(H)-R0, -S(O)2-N(R0)-R0, -C(NH)-N(H)-R0, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-R0, -N(H)-C(S)-R0, -N(R0)-C(O)-R0, -N(R0)-C(S)-R0, -N(H)-S(O)2-R0, -N(R0)-S(O)2-R0, -N(H)-C(O)-N(H)-R0, -N(H)-C(S)-N(H)-R0, -N(R0)-C(O)-NH2, -N(R0)-C(S)-NH2, -N(R0)-C(O)-N(H)-R0, -N(R0)-C(S)-N(H)-R0, -N(H)-C(O)-N(R0)-R0, -N(H)-C(S)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(O)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(S)-N(R0)-R0, -N(H)-S(O)2-N(H)-R0, -N(R0)-S(O)2-NH2, -N(R0)-S(O)2-N(H)-R0, -N(H)-S(O)<2>-N(R0)-R0, -N(R°)-S(O)<2>-N(R°)-R°, -N(H)-R0, -N(R0)-R0, -Rd, -Re, -Rf y -Rg. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de entre uno a tres grupos halo, trihalometilo, amino, amino protegido, sales amino, amino monosustituido, amino disustituido, carboxi, carboxi protegido, sales carboxilato, hidroxi, hidroxi protegido, sales de un grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo y fenilalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo. En algunas realizaciones, los sustituyentes son uno o más trifluorometilos.
La expresión “fenilo sustituido” especifica un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes “arilo” anteriormente identificados. En realizaciones, los sustituyentes se selecciona de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, carboxi, carboxi protegido, carboximetilo, carboximetilo protegido, hidroximetilo, hidroximetilo protegido, amino, amino protegido, amino (monosustituido), amino (monosustituido) protegido, amino (disustituido), carboxamida, carboxamida protegida, N-(alquilo inferior)carboxamida, N-(alquilo inferior)carboxamida protegida, N,N-di(alquilo inferior)carboxamida, N-((alquilo inferior)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino o mediante un grupo fenilo sustituido o no sustituido, de manera que en el último caso, resulta un grupo bifenilo o naftilo. Entre los ejemplos de la expresión “fenilo sustituido” se incluyen un grupo mono-, di-, tri- o tetra(halo)fenilo, tal como 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,5,6-tetraclorofenilo, 2-, 3- o 4-bromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo,
3.4- dibromofenilo, 2,3,5-tribromofenilo, 2,3,5,6-tetrabromofenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo y similares; un grupo mono o di(hidroxi)fenilo, tal como 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, los derivados protegidos con hidroxi de los mismos y similares; un grupo nitrofenilo, tal como 2-, 3- o 4-nitrofenilo; un grupo cianofenilo, por ejemplo, 2-, 3-o 4-cianofenilo; un grupo mono- o di(alquil)fenilo, tal como 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-, 3- o 4-(isopropil)fenilo, 2-, 3- o 4-etilfenilo, 2-, 3- o 4-(n-propil)fenilo y similares; un grupo mono o di(alcoxi)fenilo, por ejemplo,
2,6-dimetoxifenilo, 2-, 3- o 4-(isopropoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(t-butoxi)fenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares; 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo; un mono- o dicarboxifenilo o un grupo carboxifenilo protegido, tal como 2-, 3- o 4-carboxifenilo o
2.4- di(carboxi protegido)fenilo; un mono- o di(hidroximetil)fenilo o (hidroximetilo protegido)fenilo, tal como 2-, 3- o 4-(hidroximetilo protegido)fenilo o 3,4-di(hidroximetil)fenilo; un mono- o di(aminometil)fenilo o (aminometilo protegido)fenilo, tal como 2-, 3- o 4-((aminometil)fenilo o 2,4-(aminometilo protegido) fenilo; o un mono- o di(N-(metilsulfonilamino))fenilo, tal como 2, 3 o 4-(N-(metilsulfonilamino))fenilo. Además, la expresión “fenilo sustituido” representa grupos de fenilo disustituido en los que los sustituyentes son diferentes, por ejemplo, 3-metil-4-hidroxifenilo,
3-cloro-4-hidroxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 4-etil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 2-hidroxi-4-clorofenilo y similares.
El término “arilalquilo” se refiere a un grupo arilo unido a uno de los grupos alquilo anteriormente indicados, y la expresión “arilalquilo sustituido” se refiere a que el arilo, o el alquilo, o ambos, están sustituidos con uno o más de los sustituyentes anteriormente indicados. Entre los ejemplos de sustituyentes “arilalquilo” se incluyen, por ejemplo, fenilmetilo (bencilo), feniletilo, fenilpropilo, feilisopropilo y similares. Entre los ejemplos de grupos de “fenilo sustituido” se incluyen 2-fenil-1 -cloroetilo, 2-(4'metoxifenil)etilo, 4-(2',6'-dihidroxifenil)n-hexilo, 2-(5'-ciano-3'-metoxifenil)n-pentilo,
3-(2',6'-dimetilfenil)n-propilo, 4-cloro-3-aminobencilo, 6-(4'-metoxifenil)-3-carboxi(n-hexilo), 5-(4'-aminometilfenil)-3-(aminometil)n-pentilo, 5-fenil-3-oxo-n-pent-1-ilo, (4-hidroxinaft-2-il)metilo y similares.
El término “heteroarilo”, solo o en combinación se refiere a una estructura de anillos aromáticos monocíclica que contiene 5 o 6 átomos anulares, o un grupo aromático bicíclico que presenta 8 a 10 átomos, que contiene uno o más, p. ej., 1 a 4, 1 a 3 o 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, S y N, que opcionalmente puede fusionarse con un cicloalquilo de, por ejemplo, 5 a 7, o, por ejemplo, 5 a 6 elementos anulares.
El heteroarilo también pretende incluir S o N oxidado, tal como sulfinilo, sulfonilo y N-óxido de un nitrógeno de anillo terciario. Un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión de la estructura de anillos heteroarilo, de manera que
se produce un compuesto estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo (sustituidos o no sustituidos) se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinoxalilo, indolizinilo, benzo[b]tienilo, quinazolinilo, purinilo, indolilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, isoxazolilo, oxatiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazolilo, furanilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiatriazolilo, oxatriazolilo, piridilo, oxazinilo, triazinilo, tiadiazinilo tetrazolo, 1,5-[b]piridazinilo y purinilo, así como derivados fusionados con benzo, por ejemplo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofurilo e indolilo. La expresión “heteroarilo que contiene nitrógeno” se refiere a heteroarilo, en el que por lo menos un heteroátomo es N. En algunos casos, por ejemplo, en el caso de que los grupos R de un nitrógeno se combinen con el nitrógeno para formar un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos, cualesquiera heteroátomos en dicho heteroarilo de 5 o 7 elementos son N. Un “heteroarilo sustituido opcionalmente” es un heteroarilo que opcionalmente está sustituido independientemente, a menos que se indique lo contrario, con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1,2 o 3 sustituyentes, unidos a cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, -CF<3>, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH<2>, -S(O)<2>-NH<2>, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R0, -S-R0, -O-C(O)-R0, -O-C(S)-R0, -C(O C(S)-R0, -C(O)-O-R0, -C(S)-O-R0, -S(O)-R0, -S(O)2-R0, -C(O)-N(H)-R0, -C(S)-N(H)-R0, -C(O)-N(R0)-R0, -C(S)-N(R0)-R0, -S(O)2-N(H)-R0, -S(O)2-N(R0)-R0, -C(NH)-N(H)-R0, -C(NH)-N(Rp)-Rc, -N(H)-C(O)-R0, -N(H)-C(S)-R0, -N(R0)-C(O)-R0, -N(R0)-C(S)-R0, -N(H)-S(O)2-R0, -N(R0)-S(O)2-R0, -N(H)-C(O)-N(H)-R0, -N(H)-C(S)-N(H)-R0, -N(R0)-C(O)-NH2, -N(R0)-C(S)-NH2, -N(R0)-C(O)-N(H)-R0, -N(R0)-C(S)-N(H)-R0, -N(H)-C(O)-N(R0)-R0, -N(H)-C(S)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(O)-N(R0)-R0, -N(R0)-C(S)-N(R0)-R0, -N(H)-S(O)2-N(H)-R0, -N(R0)-S(O)2-NH2, -N(R0)-S(O)2-N(H)-R0, -N(H)-S(O)2-N(R0)-R0, -N(R°)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(H)-R0, -N(R0)-R0, -Rd, -Re, -Rf y -Rg.
Los sustituyentes para los anillos heteroarilo opcionalmente sustituidos anteriores son tal como se indican anteriormente, p. ej., para los grupos “arilo” y “fenilo”. En determinadas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de entre uno a tres grupos halo, trihalometilo, amino, amino protegido, sales amino, amino monosustituido, amino disustituido, carboxi, carboxi protegido, sales carboxilato, hidroxi, hidroxi protegido, sales de un grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo y fenilalquilo sustituido.
El término “piridilo”, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo aromático de 6 elementos con un átomo de “N”. Tal como se utiliza en la presente memoria, “piridazinilo” se refiere a un anillo aromático de 6 elementos con dos átomos de “N” en las posiciones 1 y 2; “pirimidilo” se refiere a un anillo aromático de 6 elementos con dos átomos de “N” en las posiciones 1 y 3 y “pirazinilo” se refiere a un anillo aromático de 6 elementos con dos átomos de
“N” en las posiciones 1 y 4.
Los sustituyentes para los grupos anteriormente indicados, “piridilo”, “piridazinilo”, “pirimidilo” y “pirazinilo”, son tal como se ha indicado anteriormente, p. ej., para los grupos “arilo”, “fenilo” y “heteroarilo”. En algunas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de entre uno a tres grupos halo, trihalometilo, amino, amino protegido, sales amino, amino monosustituido, amino disustituido, carboxi, carboxi protegido, sales carboxilato, hidroxi, hidroxi protegido, sales de un grupo hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo y fenilalquilo sustituido.
En determinadas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan de trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo. En algunas realizaciones, los sustituyentes son uno o más trifluorometilos.
Las variables R0, Rp, Rc, Rd, Re, Rf y Rg tal como se utilizan en la descripción de sustituyentes opcionales para alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, fenilo, naftilo y heteroarilo se definen del modo siguiente:
cada R0, Rp y Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en Rd, Re, Rf y Rg, o Rp y Rc se combinan con el nitrógeno al que están unidos, formando un heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos, en el que el heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo
1,2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -N(Ru)-Ru, -Rx y -Ry,
cada Rd es independientemente alquilo inferior, en el que el alquilo
inferior está sustituido opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)2-N(H)-Rk, -S(O)2-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -NH-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)<2>-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)<2>-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)<2>-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-Rk, -Ri y -Rj,
cada Re es independientemente alquenilo inferior, en el que alquenilo inferior está sustituido opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2,
-N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)<2>-N(H)-Rk, -S(O)2-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)<2>-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)<2>-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-Rk, -Rh y -Rj, cada Rf es independientemente alquinilo inferior, en el que el alquinilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -S-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)<2>-N(H)-Rk, -S(O)<2>-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH<2>, -N(Rk)-S(O)<2>-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)<2>-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-RK, -Rh y Rj, • cada Rg se selecciona independientemente del grupo que ocnsiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH<2>, -S(O)<2>-NH<2>, -N(H)-C(O)-NH<2>, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rk, -O-C(O)-Rk, -O-C(S)-Rk, -C(O)-Rk, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rk, -C(S)-O-Rk, -S(O)-Rk, -S(O)2-Rk, -C(O)-N(H)-Rk, -C(S)-N(H)-Rk, -C(O)-N(Rk)-Rk, -C(S)-N(Rk)-Rk, -S(O)2-N(H)-Rk, -S(O)2-N(Rk)-Rk, -C(NH)-N(H)-Rk, -C(NH)-N(Rm)-Rn, -N(H)-C(O)-Rk, -N(H)-C(S)-Rk, -N(Rk)-C(O)-Rk, -N(Rk)-C(S)-Rk, -N(H)-S(O)2-Rk, -N(Rk)-S(O)2-Rk, -N(H)-C(O)-N(H)-Rk, -N(H)-C(S)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(O)-NH2, -N(Rk)-C(S)-NH2, -N(Rk)-C(O)-N(H)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(H)-Rk, -N(H)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(H)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(O)-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-C(S)-N(Rk)-Rk, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(Rk)-S(O)2-NH2, -N(Rk)-S(O)2-N(H)-Rk, -N(H)-S(O)<2>-N(Rk)-Rk, -N(Rk)-S(O)<2>-N(Rk)-Rk, -N(H)-Rk, -N(Rk)-Rk, -Rh, -Ri y -Rj,
• en el que Rk, Rm y Rn en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Rh, Ri y Rj, o Rm y Rn se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos, en el que el heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -NRuRu, -Rx y -Ry,
• en el que cada Rh es independientemente alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1,2, 3, 4 o 5, también 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, -C(O)-Rr, -C(S)-Rk, -C(O)-O-Rr, -C(S)-O-Rr, -S(O)-Rr, -S(O)2-Rr, -C(O)-N(H)-Rr, -C(S)-N(H)-Rr, -C(O)-N(Rr)-Rr, -C(S)-N(Rr)-Rr, -S(O)2-N(H)-Rr, -S(O)2-N(Rr)-Rr, -C(NH)-N(H)-Rr, -C(NH)-N(Rs)-R‘, -N(H)-C(O)-Rr, -N(H)-C(S)-Rr, -N(Rr)-C(O)-Rr, -N(Rr)-C(S)-Rr, -N(H)-S(O)2-Rr, -N(Rr)-S(O2)-Rr, -N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)-NH2, -N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr, -N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(Rr), -N(H)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O2)-NH<2>, -N(Rr)-S(O)<2>-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)<2>-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-S(O)<2>-N(Rr)-Rr, -N(H)-Rr, -N(Rr)-Rr, -N(Rr)-Rr, -Ri y -Rj,
• en el que cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquenilo inferior y alquinilo inferior, en el que alquenilo inferior o alquinilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1,2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, -C(O)-Rr, -C(S)-Rr, -C(O)-O-Rr, -C(S)-O-Rr, -S(O)-Rr, -S(O)2-Rr, -C(O)-NH-Rr, -C(S)-N(H)-Rr, -C(O)-N(Rr)-Rr, -C(S)-N(Rr)-Rr, -S(O)2-N(H)-Rr, -S(O)2-N(Rr)-Rr, -C(NH)-N(H)-Rr, -C(NH)-N(Rs)-R‘, -N(H)-C(O)-Rr, -N(H)-C(S)-Rr, -N(Rr)-C(O)-Rr, -N(Rr)-C(S)-Rr, -N(H)-S(O)2-Rr, -N(Rr)-S(O)2-Rr, -N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)-NH2, -N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr, -N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(H)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)2-NH2, -N(Rr)-S(O)2-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)2-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-S(O)<2>-N(Rr)-Rr, -N(H)-Rr, -N(Rr)-Rr y Rj,
• en el que cada Rj se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH<2>, -C(S)-NH<2>, -S(O)<2>-NH<2>, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-Rr, -S-Rr, -O-C(O)-Rr, -O-C(S)-Rr, -C(O)-Rr, -C(S)-Rr, -C(O)-O-Rr, -C(S)-O-Rr, -S(O)-Rr, -S(O)2-Rr, -C(O)-N(H)-Rr, -C(S)-N(H)-Rr, -C(O)-N(Rr)-Rr, -C(S)-N(Rr)-Rr, -S(O)2-N(H)-Rr, -S(O)2-N(Rr)-Rr, -C(NH)-N(H)-Rr, -C(NH)-N(Rs)-R‘, -N(H)-C(O)-Rr, -N(H)-C(S)-Rr, -N(Rr)-C(O)-Rr, -N(Rr)-C(S)-Rr, -N(H)-S(O)<2>-Rr, -N(Rr)-S(O)<2>-le, -N(H)-C(O)-N(H)-Rr, -N(H)-C(S)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(O)-NH2, -N(Rr)-C(S)-NH2, -N(Rr)-C(O)-N(H)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(H)-Rr, -N(H)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(H)-C(S)N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(O)-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-C(S)-N(Rr)-Rr, -N(H)-S(O)<2>-N(H)-Rr, -N(Rr)-S(O)<2>-NH<2>, -N(Rr)-S(O)<2>-N(H)-Rr, -N(H)-S(O)<2>-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-S(O)<2>-N(Rr)-Rr, -N(Rr)-Rr, cicloalquilamino y - Rx,
• en el que cada Rr, Rs y R* en cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo C<3-6>, alquinilo C<3-6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, flúor, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que alquenilo C<3-6>o alquinilo C<3-6>se sustituyen opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluoro, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluoro, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, o Rs y R* se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos, o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos, en el que el heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO<2>, -CN, -OH, -NH<2>, -O-Ru, -S-Ru, -N(H)-Ru, -N(Ru)-Ru, -Rx y -Ry,
• en el que cada Ru se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo C<3>-6, alquinilo C<3-6>, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que alquenilo C<3-6>y alquinilo C<3-6>se sustituyen opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH<2>, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluoro, alquilo inferior sustituido con fluoro, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluoro, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino,
• en el que cada Rx se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en el que alquilo inferior se sustituye opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que alquenilo inferior o alquinilo inferior se sustituyen opcionalmente ocn uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -Ry, fluoro, -OH, -NH<2>, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluoro, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino,
• en el que cada Ry se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5, también 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluoro, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino.
En algunas realizaciones, todas las apariciones de alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo C<3-6>sustituido opcionalmente, alquinilo inferior sustituido opcionalmente, o alquinilo C<3-6>sustituido opcionalmente se sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -NO<2>, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)<2>-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)<2>-R1a, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1,2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO<2>, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)<2>-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)<2>-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)<2>-R1a, -R1b, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b, y todas las apariciones de cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos sustituido opcionalmente, se sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO<2>, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -O-C(O)-R1a, -O-C(S)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(S)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -C(NH)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)<2>-R1a, -N(R1a)-C(O)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(S)-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-S(O)<2>-N(R1a)-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)<2>-R1a, -R1b, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b; en el que R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -R1b, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b, y en el que -R1b se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino.
En algunas realizaciones, todas las apariciones de alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo C<3-6>sustituido opcionalmente, alquinilo inferior sustituido opcionalmente o alquinilo C<3-6>sustituido opcionalmente se sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)<2>-R1a, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)2-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)2-R1a, -R1b, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b, y todas las apariciones de cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo de 5 a 7 elementos sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 elementos sustituido opcionalmente se sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R1a, -S-R1a, -N(R1a)-R1a, -C(O)-R1a, -C(S)-R1a, -C(O)-O-R1a, -C(O)-N(R1a)-R1a, -C(S)-N(R1a)-R1a, -S(O)2-N(R1a)-R1a, -N(R1a)-C(O)-R1a, -N(R1a)-C(S)-R1a, -N(R1a)-S(O)<2>-R1a, -S(O)-R1a, -S(O)<2>-R1a, -R1b, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más, también 1,2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino, y -R1b; en el que R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -R1b, y alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluoro, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y -R1b, y en el que -R1b se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más, también 1, 2 o 3 grupos o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -NH<2>, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluoro, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con fluoro, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “alcoxi inferior” denota el grupo -ORz, en el que Rz es alquilo inferior. La expresión “alcoxi inferior sustituido” denota alcoxi inferior en el que Rz es alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes tal como se indica en la presente memoria, por ejemplo, en la descripción de compuestos de fórmula I, incluyendo descripciones de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituidos, unidos en cualquier átomo disponible para proporcionar un compuesto estable. En algunas realizaciones, la sustitución de alcoxi inferior es con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes, también 1,2 o 3 sustituyentes. Por ejemplo, la expresión “alcoxi inferior sustituido con flúor” denota alcoxi inferior en el que el alquilo inferior se sustituye con uno o más átomos de flúor, en el que, en algunas realizaciones, el alcoxi inferior se sustituye con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, también 1, 2 o 3 átomos de flúor. Se entiende que las sustituyentes en alcoxi son químicamente viables y unidos en cualquier átomo disponible proporcionan un compuesto estable.
Se entiende que todas las posibles sustituciones tal como se han definido anteriormente incluyen subgrupos de dichas sustituciones, tal como se indica en la presente memoria, por ejemplo, en la descripción de compuestos de fórmula I, unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo, “fenilo sustituido con flúor” denota un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor en el que, por ejemplo, el fenilo se sustituye con 1,2, 3, 4 o 5 átomos de flúor, p. ej., 2,3,5,6-tetrafluorofenilo. Se entiende, además, que cualquiera de las sustituciones realizadas según las definiciones anteriores es químicamente viable y unido en cualquier átomo disponible proporciona un compuesto estable.
Debe entenderse que los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden contener centros quirales. Dichos centros quirales puede ser de configuración (R) o (S), o pueden ser una mezcla de las mismas. De esta manera, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas. De esta manera, el experto en la materia reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimenta epimerizaciónin vivo,a la administración del compuesto en su forma (S).
Tal como se utiliza en la presente memoria, “sustancialmente puro” significa suficientemente homogéneo para aparecer libre de impurezas fácilmente detectables según se determine mediante métodos de análisis estándares, tales como la cromatografía de capa fina (CCF), la electroforesis en gel, la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) y la espectrometría de masas (MS, por sus siglas en inglés), que utiliza el experto en la materia para evaluar dicha pureza, o suficientemente puro para que una purificación adicional no altere detectablemente las propiedades físicas y químicas, tales como las actividades enzimática y biológica, de la sustancia. Los métodos de purificación de los compuestos para producir compuestos sustancialmente puros químicamente son conocidos por el experto en la materia. Sin embargo, un compuesto sustancialmente puro químicamente puede ser una mezcla de estereoisómeros. En tales casos, la purificación adicional podría incrementar la actividad específica del compuesto. La presente exposición pretende incluir la totalidad de tales posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Pueden prepararse isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L), utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales, tales como la HPLC de fase inversa. En el caso de que los compuestos indicados en la presente memoria contengan dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto isómero geométrico E como Z. De manera similar, se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas.
En determinadas realizaciones, el compuesto utilizado en los métodos proporcionados en la presente memoria es “estereoquímicamente puro”. Es un compuesto estereoquímicamente puro o presenta un nivel de pureza estereoquímica que sería reconocido como “puro” por el experto en la materia. En determinadas realizaciones, “estereoquímicamente puro” designa un compuesto que está sustancialmente libre de isómeros alternativos. En realizaciones particulares, el compuesto está 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % libre de otros isómeros.
Las formas singulares “un” o “una” y “el” o “ la” incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “sujeto” es un animal, tal como un mamífero, incluyendo un ser humano, tal como un paciente.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “actividad biológica” se refiere a actividadesin vitrooin vivode un compuesto, o respuestas fisiológicas que resultan tras la administraciónin vivode un compuesto, composición u otra mezcla. De esta manera, la actividad biológica comprende efectos terapéuticos y comportamiento farmacocinético de dichos compuestos, composiciones y mezclas. Pueden observarse actividades biológicasin vitroy en sistemasin vitrodiseñado para someter a ensayo dichas actividades.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “derivados farmacéuticamente aceptables” de un compuesto incluye sales, ésteres, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos del mismo. Dichos derivados pueden ser fácilmente preparados por el experto en la materia utilizando métodos conocidos para dicha derivatización. Los compuestos producidos pueden administrarse en animales o seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y son farmacéuticamente activos o son profármacos. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales amina, tales como, aunque sin limitación, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amonio, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidín-1'-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metal alcalino, tales como, aunque sin limitación, litio, potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo, tales como, aunque sin limitación, bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, tales como, aunque sin limitación, zinc; y sales inorgánicas, tale como, aunque sin limitación, sales de ácidos minerales, tales como, aunque sin limitación, hidrocloruros y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, aunque sin limitación, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, mesilatos y fumaratos. Entre los ésteres farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, arilalquil- y cicloalquil-ésteres de grupos ácidos, incluyendo, aunque sin limitación, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de solvente o agua, o entre 1 y aproximadamente 100, o entre 1 y aproximadamente 10, o entre una y aproximadamente 2, 3 o 4 moléculas de solvente o agua. Entre los profármacos de ejemplo se incluyen, los expuestos en Rautio J., Meanwell NA, di L, Hageman MJ. The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17(8):559-587.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “tratamiento” significa cualquier modo en que una enfermedad o trastorno, 0 uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno, se alivia o alternativamente se altera de forma beneficiosa. El tratamiento comprende, además, cualquier uso farmacéutico de las composiciones en la presente memoria, tal como el uso para tratar el cáncer. La referencia a “tratamiento” en la presente memoria también incluye la prevención, el alivio o la mitigación.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “prevención” significa cualquier modo en que se reduce el riesgo de contraer una enfermedad o trastorno, o de experimentar uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno. Dicho riesgo puede reducirse, por ejemplo, entre aproximadamente 5 % y 100 %, tal como en aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 %.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “alivio” y “mitigación” de los síntomas de un trastorno particular mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se utilizan intercambiablemente y se refieren a cualquier disminución de los síntomas, sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que puede atribuirse o asociarse a la administración del compuesto o composición.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “complicación” se refiere a una afección que se desarrolla asociada a una afección o enfermedad. La complicación puede producirse como resultado directo causado por la afección o enfermedad, o puede estar asociada a la existencia de la afección o enfermedad primaria. En algunas realizaciones, las composiciones de una enfermedad pueden manifestarse como un síntoma y, en esos casos, los dos términos se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se indique lo contrario, los términos “controlar”, “controlando” y “control” comprenden la prevención de la recurrencia de una enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha sufrido la enfermedad o trastorno, y/o extender el tiempo durante el que un paciente que ha sufrido la enfermedad o trastorno se mantiene en remisión. Los términos comprenden modular el umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o trastorno, o modificar el modo en que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “en combinación” se refiere a la utilización de más de una terapia (p. ej., un inhibidor de caspasa y otros agentes). La utilización de la expresión “en combinación” no restringe el orden en el que se administran las terapias (p. ej., un inhibidor de caspasa y otros agentes) en el sujeto que presenta un trastorno. Puede administrarse una primera terapia (p. ej., un inhibidor de caspasa y otros agentes) antes (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente o después (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas 12 semanas después) de la administración de otra terapia (p. ej., un inhibidor de caspasa y otros agentes) en un sujeto que presenta un trastorno.
El término “parental” tal como se utiliza en la presente memoria incluye la administración de un compuesto en un sujeto utilizando una inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal, o técnicas de infusión.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “inhibidor selectivo de caspas-1, caspasa-4 y/o caspasa-5” significa que los compuestos proporcionados en la presente memoria se unen a caspasa-1, caspasa-4 y/o caspasa-5 más selectivamente que a caspasa-3, caspasa-6 y/o caspasa-7. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria presenta una afinidad de unión por lo menos 2 veces superior para la caspasa-1 que para las demás caspasas. En otras realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria presentan una afinidad de unión por lo menos 5 veces, 10 veces, 50 veces, 100 veces, 1000 veces o superior para la caspasa-1, caspasa-4 y/o caspasa-5 en comparación con la caspasa-3, caspasa-6 y/o caspasa-7.
El término “aproximadamente” tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un valor que es no más de 10 % superior o inferior al valor modificado por el término. Por ejemplo, la expresión “aproximadamente 10 mg” significa un intervalo de entre 9 mg y 11 mg.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las abreviaturas para cualesquiera grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos están, a menos que se indique lo contrario, de acuerdo con sus abreviaturas reconocidas de uso habitual, o la Comisión de nomenclatura bioquímica IUPAC-IUB (ver Biochem., 1972, 11:942-944).
Compuestos inhibidores de caspasa
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del compuesto, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, o
ii) X es -O-, o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente
R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente:
i) Y1 junto con R3 forma un anillo B bicíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente,
Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente, e
Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente, o
ii) R3 es hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente; Y1 y Y2 juntos son =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2),
X, Y, R3 e Y1 se seleccionan de manera que, en el caso de que X sea O, entonces Y1 y R3 no pueden formar el anillo B,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, haloalquilo sustituido opcionalmente, hidroxialquilo sustituido opcionalmente, alcoxialquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente,
cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente o cicloalquilo sustituido opcionalmente, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente,
R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente,
R10 es alquileno,
Z1 y Z2 se seleccionan del modo siguiente:
i) Z1 es hidrógeno o alquilo sustituido opcionalmente, y Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente, o
ii) Z1 y Z2 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo C saturado o insaturado sustituido opcionalmente.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente:
i) Y1 junto con R3 forma un anillo B bicíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo B, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1, Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, y
Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, o
ii) R3 es hidrógeno o alquilo; Y1 e Y2 juntos con =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2),
X, Y, R3 e Y1 se seleccionan de manera que, en el caso de que X sea O, entonces Y1 y R3 no pueden formar el anillo B;
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada R1 es independientemente alquilo o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1,
R10 es alquileno,
Z1 y Z2 se seleccionan del modo siguiente:
i) Z1 es hidrógeno o alquilo, y Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, o
ii) Z1 y Z2 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo C saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo C, en caso de estar presentes se seleccionan de uno a tres grupos Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S, y
t es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -R1ORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo o arilo,
Y se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente:
i) Y1 junto con R3 forman un anillo B saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q3, Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, e
Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, o
ii) R3 es hidrógeno o alquilo; Y1 e Y2 juntos son =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2),
X, Y, R3 e Y1 se seleccionan de manera que, en el caso de que X sea O, entonces Y1 y R3 no pueden formar el anillo B,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o -RaORb,
cada Rd se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -R11C(O)NH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo, R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente:
i) Y1 junto con R3 forma un anillo B saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo B, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q3,
Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, y
Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, o
ii) R3 es hidrógeno o alquilo; Y1 e Y2 juntos son =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2),
X, Y, R3 e Y1 se seleccionan de manera que, en el caso de que X sea O, entonces Y1 y R3 no pueden formar anillo B, Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3; cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula II:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O-, o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1,
R10 es alquileno,
Z1 y Z2 se seleccionan del modo siguiente:
i) Z1 es hidrógeno o alquilo, y Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, o
ii) Z1 y Z2 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo C saturado o insaturado sustituido opcionalmente, en el que los sustituyentes en el anillo C, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)R14, -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, en el que cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S, y
t es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula II o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clotrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O-, o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S, y
t es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula II, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo o arilo,
Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, aalcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo;
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
cada Rb es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o -RaORb,
cada Rd se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, en el que cada uno está sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1, R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -R11C(O)NH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula II, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3;
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula III:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra1 es independientemente alquilo o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se selecciona del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 juntos con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, en el que los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, en donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, en donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula III, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
cada Rd es independientemente arilo o ariloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
Q1 se selecciona de halo, alquilo y haloalquilo,
m es un valor entre 0 y 4,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula III, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno,
Q1 se selecciona de halo, alquilo y haloalquilo,
m es un valor entre 0 y 4,
R10 es alquileno,
R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente:
i) Y1 junto con R3 forman un anillo B saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo B, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a dos grupos Q1, Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, y
Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo o
ii) R3 es hidrógeno o alquilo; Y1 e Y2 juntos son =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2),
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula IV:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno,
Q5 se selecciona de halo, alquilo y haloalquilo,
p es un valor entre 0 y 3,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula V:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquilo o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2,
m es un valor entre 0 y 4, y
n es un valor entre 0 y 3.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula V, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
m es un valor entre 0 y 4, y
n es un valor entre 0 y 2.
En una realización en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VI:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
Y se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Rd es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
t es un valor entre 0 y 2, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VI, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Y es hidrógeno, metilo, -C(O)Rd, donde metilo está sustituido opcionalmente con fenilo, clorofenilo o tienilo, Rd es fenilo o feniloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo ciclopentilo, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo,
R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-,
Q5 es flúor, metilo o trifluorometilo,
Z1 es hidrógeno,
Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de cloro, flúor, metilo, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-CH<3>, ciano, -C(O)NH<2>, bencilo y tetrazolilo, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula Vil:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
Rd es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, o
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2,
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Rd es arilo o ariloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3; cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo,
R15 es hidroxi o alquilo,
Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
cada Rd es independientemente fenilo o feniloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo ciclopentilo,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo,
R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
Q5 es fluoro, metilo o trifluorometilo,
Z1 es hidrógeno,
Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-CH<3>, ciano, -C(O)NH<2>, bencilo y tetrazolilo, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VIII:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, Rb está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3;
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
J es O o S,
m es un valor entre 0 y 4,
t es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VIII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Rb es hidrógeno,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, o
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
J es O o S,
m es un valor entre 0 y 4,
t es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VIII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
Z1 es hidrógeno,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3; cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo,
R15 es hidroxi o alquilo,
Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula VIII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Rb es hidrógeno,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo ciclopentilo,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo,
R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
Q5 es fluoro, metilo y trifluorometilo,
Z1 es hidrógeno,
Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)-CH<3>, ciano, -C(O)NH<2>, bencilo y tetrazolilo, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula IX:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb, o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc); Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
Y se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Q5 es alquilo, halo o haloalquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2,
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula IX, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
Q5 es halo,
m es un valor entre 0 y 4,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3;
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula IX, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno, hidrógeno,
Q5 es fluoro,
m es un valor entre 0 y 4,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3;
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula X:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O- o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, Rc es hidrógeno o alquilo,
Rd es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R10 es alquileno,
Q5 es alquilo, halo o haloalquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3;
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)R14, -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, en el que cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula X, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X es C=O e Y es -OH,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado,
R10 es alquileno,
Q5 es halo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XI:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc); Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula IX, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
m es un valor entre 0 y 4, y
n es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula IX, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
cada Q3 es independientemente alquilo o halo,
cada Q5 es independientemente halo o haloalquilo,
m es un valor entre 0 y 4, y
n es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XII:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, alquilo, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo, Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
cada Rd es arilo o ariloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo,
R15 es hidroxilo o alquilo, y
cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo, Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
cada Q3 es independientemente alquilo o halo, y
cada Q5 es independientemente halo o haloalquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIII:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
Y está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R3, R4, R5y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R10 es alquileno,
Q5 es alquilo, halo o haloalquilo,
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2, y
m es un valor entre 0 y 4.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X e Y se seleccionan del modo siguiente:
i) X es C=O e Y es -RaORb, o
ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
Rd es arilo o ariloxi,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo,
R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno,
Q5 es haloalquilo,
m es un valor entre 0 y 4,
R10 es alquileno,
R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente:
i) Y1 junto con R3 forma un anillo B saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo B, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, y
Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, o
ii) R3 es hidrógeno o alquilo; Y1 e Y2 juntos son =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2),
Z1 es hidrógeno o alquilo,
Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>,
R11 es alquileno o un enlace directo,
R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y
R15 es hidroxilo o alquilo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q5 es trifluoroalquilo, y las variables restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo ciclopentilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I o II, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I o II, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R9 es fenilo o pirimidinilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII o VIII o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z2 se selecciona de arilo o heteroarilo de 6 a 10 elementos, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, haloalcoxi, ciano, arilo, heteroarilo y aminocarbonilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-, y Z2 se selecciona de arilo o heteroarilo de 6 a 10 elementos, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, haloalcoxi, ciano, arilo, heteroarilo y aminocarbonilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV o V, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-, y Z2 se selecciona de arilo o heteroarilo de 6 a 10 elementos, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, haloalcoxi, ciano, arilo, heteroarilo y aminocarbonilo, donde el heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, VI, VII o VIII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, haloalcoxi, ciano, arilo, heteroarilo y aminocarbonilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III o IV, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-, y Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, haloalcoxi, ciano, arilo, heteroarilo y aminocarbonilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III, IV, VI, VII o VIII, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)CH<3>, ciano, -C(O)NH<2>, bencilo y tetrazolilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula I, II, III o IV, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R10 es -CH<2>o -CH<2>-CH<2>-, y Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometoxi, -C(O)CH<3>, ciano, -C(O)NH<2>, bencilo y tetrazolilo, y los sustituyentes restantes son tal como se indica en otros sitios en la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIV:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X es C=O
Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
Rd es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1,
R10 es alquileno,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2, y
n es un valor entre 0 y 3.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIV, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X es C=O,
Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), cada uno sustituido opcionalmente con
cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; cada Q1 está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q2;
cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo,
cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo,
Rd es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb,
cada Rd está sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1,
R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente:
i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o
ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1,
R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1,
R10 es alquileno,
cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(o)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo,
cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo,
cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente:
i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o
ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos,
cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilo,
cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
J es O o S,
t es un valor entre 0 y 2, y
n es un valor entre 0 y 3.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIV, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X es C=O e Y es -RaORb, o
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno, alquilo o arilo,
R1 y R2 son, cada uno, hidrógeno,
R4, R5, R6 , R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro halos,
R10 es alquileno,
cada Q3 es halo, y
n es un valor entre 0 y 3.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XV:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las variables son tal como se indican en otros sitios de la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XV o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X es C=O, e Y es -RaORb,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno o alquilo,
R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro halos, y
Q3 es halo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XVI:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada Q7 es halo, x es un valor entre 0 y 4 y las restantes variables son tal como se indican en otros sitios de la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XI o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X es C=O, e Y es -RaORb,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno o alquilo,
R1 y R2 son, cada uno, hidrógeno,
R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
cada Q7 es halo,
R10 es alquileno,
cada Q3 es halo,
x es un valor entre 0 y 4, y
n es un valor entre 0 y 3.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XVII:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada Q7 es halo, x es un valor entre 0 y 4 y las restantes variables son tal como se indican en otros sitios de la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XVII o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
Y es -RaORb,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno o alquilo,
cada Q7 es halo,
cada Q3 es halo,
x es un valor entre 0 y 4, y
n es un valor entre 0 y 3.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XVIII:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada Q7 es halo, x es un valor entre 0 y 4 y las restantes variables son tal como se indican en otros sitios de la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XVIII o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
X es C=O, e Y es -RaORb,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno o alquilo,
R1 y R2 son, cada uno, hidrógeno,
R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo,
cada Q7 es halo,
R10 es alquileno,
cada Q3 es halo, y
n es un valor entre 0 y 3.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIX:
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada Q7 es halo, x es un valor entre 0 y 4 y las restantes variables son tal como se indican en otros sitios de la presente memoria.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIX o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
Y es -RaORb,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno o alquilo,
cada Q7 es halo, y
cada Q3 es halo.
En una realización, en la presente memoria se proporciona un compuesto de fórmula XIX o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
Y es -RaORb,
Ra es alquileno o un enlace directo,
Rb es hidrógeno o alquilo,
cada Q7 es fluoro, y
cada Q3 es cloro.
Métodos de tratamiento
Los compuestos proporcionados en la presente memoria se utilizan en métodos para el tratamiento de afecciones que están asociadas o moduladas por la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en una realización proporcionada en la presente memoria se proporcionan compuestos para la utilización en un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad modulada por la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5 en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto un compuesto proporcionado en la presente memoria.
Entre los estados de enfermedad que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y/o sus composiciones proporcionados en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas y enfermedades degenerativas.
En una realización, entre las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y/o sus composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitación, osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma y síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto.
En una realización, entre las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y/o sus composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitación, enfermedades crónicas y agudas, tales como, por ejemplo, enfermedades autoinflamatorias, tales como síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS, por sus siglas en inglés) y enfermedades neuroinflamatorias, tales como esclerosis múltiples (EM), enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. El tratamiento de las enfermedades inflamatorias agudas, tales como, por ejemplo, choque séptico, septicemia y síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto también se encuentran contemplados por los métodos proporcionados en la presente memoria.
En una realización, entre las enfermedades autoinmunitarias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y/o sus composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitación, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I), anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, soriasis, dermatitis atópica y enfermedad del injerto contra el receptor.
En una realización, entre las enfermedades que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y/o sus composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, trastornos óseos destructivos, tales como osteoporosis y trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple.
En una realización, entre las enfermedades que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y/o sus composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, enfermedades infecciosas, tales como sepsis, choque séptico y shigelosis.
En una realización, entre las enfermedades que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos y/o sus composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, atrofia muscular espinal, esclerosis múltiple, encefalitis relacionada con el SIDA, encefalitis relacionada con el VIH, envejecimiento, alopecia y daño neurológico debido a ictus.
Otras enfermedades que presentan un componente inflamatorio o apoptótico pueden tratarse o prevenirse con los compuestos proporcionados en la presente memoria. Dichas enfermedades pueden ser enfermedades sistémicas o enfermedades con efectos localizados en el hígado u otros órganos, y pueden estar causados por, por ejemplo, una ingesta excesiva de alcohol en la dieta o virus tales como VHB, VHC, VHg , virus de la fiebre amarilla, virus de la fiebre Dengue y virus de la encefalitis japonesa.
En una realización proporcionada en la presente memoria se proporcionan compuestos para la utilización en un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un sujeto, que comprende administrar en el sujeto un compuesto proporcionado en la presente memoria, en donde la enfermedad se selecciona de inflamación o enfermedades inflamatorias, enfermedad intestinal inflamatoria, sepsis y choque séptico, enfermedades generativas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia espinobulbar, enfermedad priónica, demencia, hipoxia cerebral, anoxia, hiperoxia, lesiones multifocales isquémicas que afectan las ramas corticales o lentículo-estriadas de la arteria cerebral media (ACI), lesiones isquémicas en el interior de la ACI o hemisferio cerebral izquierdo, causado por diferencias hemodinámicas del conducto arterial persistente, o una ruta más directa que implica la carótida común izquierda; infarto arterial focal, apoptosis de los pericitos retinianos, glaucoma por apoptosis e las neuronas retinianas, enfermedades degenerativas retinianas, degeneración macular asociada a la edad (DMAE), daño retiniano resultante de isquemia local, retinopatía diabética, epilepsia, apoptosis durante el daño en la médula espinal, apoptosis resultante de lesión cerebral traumática, isquemia retiniana, apoptosis durante situaciones patológicas de isquemia cerebral focal, apoptosis mediada por células T citotóxicas y células asesinas naturales asociada a enfermedad autoinmunitaria y rechazo del trasplante, muerte celular de células cardíacas, incluyendo la insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, infección vírica o infección bacteriana del corazón, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, e isquemia miocárdica, injerto de derivación de arteria coronaria, toxicidad farmacológica mitocondrial, p. ej., como consecuencia de quimioterapia o terapia del VIH, muerte celular durante infección vírica o infección bacteriana, muerte celular de estadios foliculares a ovocitarios, de estadios ovocitarios a huevo y esperma maduros (por ejemplo, métodos de congelación y trasplante de tejido ovárico y fecundación artificial), o para preservar la fertilidad en mujeres y hombres después de la quimioterapia, o para preservar la fertilidad en animales hembra y macho, degeneración macular y glaucoma, hepatitis aguda, hepatitis activa crónica, hepatitis B y hepatitis C, pérdida de cabello, y dicha pérdida de cabello debida a calvicie de patrón masculino, radiación, quimioterapia o estrés emocional, daño cutáneo (debido a la exposición a un nivel elevado de radiación, calor, quemaduras, compuestos químicos, sol y enfermedades autoinmunitarias), muerte celular de células de la médula ósea en los síndromes mielodisplásicos (s Md ), pancreatitis, síndrome respiratorio, u osteoartritis, artritis reumatoide, soriasis, glomerulonefritis, ateroesclerosis y enfermedad del huésped contra el receptor, y estados de enfermedad asociados a un incremento de la inflamación.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan compuestos para el tratamiento y/o la prevención de cánceres. Entre los cánceres habituales se incluyen cáncer de pulmón, cáncer colorrectal (CCR), melanoma, cáncer gástrico (incluyendo el cáncer esofágico), carcinoma de células renales (CCR), cáncer de mama, cáncer prostático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, carcinoma hepatocelular (CHC), cáncer ovárico, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer neuroendocrino, cáncer hemático (particularmente mieloma múltiple, leucemia mieloblástico agudo (LMA) y cáncer de conductos biliares.
En una realización, en la presente memoria se proporcionan compuestos para la utilización en una terapia para mejorar el tratamiento del cáncer que presenta una base por lo menos parcialmente inflamatoria, p. ej., un cáncer descrito en la presente memoria, tal como cáncer de pulmón. En una realización, en la presente memoria se proporcionan compuestos para el tratamiento y/o la prevención del cáncer que presenta una base por lo menos parcialmente inflamatoria, p. ej., un cáncer descrito en la presente memoria, tal como cáncer de pulmón. En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un régimen de dosis clínicas particular para la administración de un compuesto en la presente memoria para el tratamiento y/o la prevención del cáncer. En otro aspecto, el sujeto con cáncer que presenta una base por lo menos parcialmente inflamatoria, incluyendo el cáncer de pulmón, se administra con uno o más agentes terapéuticos (p. ej., un agente quimioterapéutico) y/o tras recibir/preparado para recibir procedimientos citorreductores además de la administración de un compuesto en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos para la utilización en métodos de tratamiento o prevención de cáncer en un sujeto humano que lo necesita que comprenden la administración en el sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en la presente memoria.
Otro aspecto de la invención es la utilización de un compuesto en la presente memoria para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
En algunas realizaciones, los compuestos en la presente memoria se utilizan para el tratamiento o la prevención en síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), fiebre mediterránea familiar (FMF), artritis idiopática de aparición juvenil sistémica (SJIA, por sus siglas en inglés), síndrome de la hiperinmunoglobulina D (HIDS) y síndrome periódico asociado al receptor de factor de necrosis tumoral (TRAPS, por sus siglas en inglés), urticaria fría familiar, enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal, SJIA y FMF, y síndrome de Muckle-Wells.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden utilizarse en cualquiera de los métodos anteriormente mencionados.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente memoria que resultan útiles en la prevención, tratamiento o alivio de una o más afecciones asociadas a o moduladas por la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5, o uno o más síntomas de una afección asociada a o modulada por la caspasa-1, la caspasa-4 y/o la caspasa-5, tales como las descritas en la sección 4.4, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos pueden formularse en preparaciones farmacéuticas adecuadas, tales como soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida o elixires, para la administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral, así como la preparación de parches transdérmicos e inhaladores de polvos secos. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente memoria se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos de la técnica (ver, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 20° ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)).
En las composiciones, se mezclan concentraciones eficaces de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables con un portador o vehículo farmacéutico adecuado. Los compuestos pueden derivatizarse como las sales, ésteres, ácidos, bases, solvatos o hidratos correspondientes antes de la formulación, tal como se ha indicado anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones resultan eficaces para la administración de una cantidad, tras la administración, que trata, previene o alivia una afección o uno o más de los síntomas de una afección modulada por una o más caspasas tal como se describe en la sección 4.4
En una realización, Las composiciones se formulan para la administración de una sola dosis. Para formular una composición, la fracción en peso de compuesto se disuelve, se suspense, se dispersa o de otro modo se mezcla en un vehículo seleccionado a una concentración eficaz, de manera que se alivia o mejora la afección tratada. Entre los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente memoria se incluyen cualesquiera de dichos portadores que el experto en la materia conoce que resultan adecuados para el modo de administración particular.
Además, los compuestos pueden formularse como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos. Las suspensiones liposómicas, incluyendo los liposomas con diana en un tejido, tales como liposomas con diana tumoral, también pueden resultar adecuados como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden preparare según métodos conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposomas tal como es conocido de la técnica. Brevemente, pueden formarse liposomas, tales como vesículas multilamelares (VML) mediante el secado de fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilserina cerebral (proporción 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una solución de un compuesto proporcionado en la presente memoria en solución salina tamponada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) que carece de cationes divalentes y el matraz se somete a agitación hasta la dispersión de la película de lípidos. Las vesículas resultantes se lavan para eliminar el compuesto no encapsulado, se peletizan mediante centrifugación y después se resuspenden en PBS.
El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios no deseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente eficaz puede determinarse empíricamente sometiendo a ensayo los compuestos en sistemasin vitroein vivoconocidos de la técnica y después extrapolarlos a partir de ellos para las dosis en el ser humano.
La concentración de compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, de las características físico-químicas del compuesto, del programa de administración y de la cantidad administrada, así como de otros factores conocidos por el experto en la materia.
En una realización, una dosis terapéuticamente eficaz debería producir una concentración en suero del ingrediente activo de entre aproximadamente 0,1 ng/ml y aproximadamente 50 a 100 pg/ml, entre aproximadamente 0,5 ng/ml y aproximadamente 80 pg/ml, entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 60 pg/ml, entre aproximadamente 5 ng/ml y aproximadamente 50 pg/ml, entre aproximadamente 5 ng/ml y aproximadamente 40 pg/ml, entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 35 pg/ml, entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 25 pg/ml, entre aproximadamente 10 ng/ml y aproximadamente 10 pg/ml, entre aproximadamente 25 ng/ml y aproximadamente 10 pg/ml, entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 10 pg/ml, entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 5 pg/ml, entre aproximadamente 100 ng/ml y aproximadamente 5 pg/ml, entre aproximadamente 200 ng/ml y aproximadamente 5 pg/ml, entre aproximadamente 250 ng/ml y aproximadamente 5 pg/ml, entre aproximadamente 500 ng/ml y aproximadamente 5 pg/ml, entre aproximadamente 1 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml, entre aproximadamente 0,1 ng/ml y aproximadamente 5 ng/ml, entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10 ng/ml o entre aproximadamente 1 pg/ml y aproximadamente 10 pg/ml. Las composiciones farmacéuticas, en determinadas realizaciones, deberían proporcionar una dosis de entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 200 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,002 mg y aproximadamente 1000 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 500 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 250 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 200 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 0,005 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,02 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 0,001 mg y aproximadamente 5 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 2000 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal al día. Se preparan formas unitarias de dosis farmacéutica para proporcionar entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 800 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 800 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg, y entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma de dosis unitaria.
El ingrediente puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas para la administración en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y duración del tratamiento es una función de la enfermedad bajo tratamiento y puede determinarse empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de ensayoin vivooin vitro.Debe señalarse que las concentraciones y valores de dosis también pueden variar según la gravedad de la afección que debe aliviarse. Debe entenderse, además, que para cualquier sujeto particular, deben ajustarse los regímenes de dosis específicos durante el tiempo según las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente memoria se proporcionan solo a modo de ejemplo y que no pretenden ser limitativos del alcance o de la práctica de las composiciones reivindicadas.
Entre los derivados farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos, bases y ésteres, sales, ésteres, hidratos y solvatos. El derivado se selecciona de manera que sus propiedades farmacocinéticas sean superiores a las del compuesto neutro correspondiente.
De esta manera, se mezclan concentraciones o cantidades eficaces de uno o más de los compuestos indicados en la presente memoria, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, con un portador o vehículo farmacéutico adecuado para la administración sistémica, tópica o local a fin de formar composiciones farmacéuticas. Los compuestos se incluyen en una cantidad eficaz para aliviar uno o más síntomas, o para tratar o prevenir la recurrencia de una afección asociada a o modulada por caspasa-1, caspasa-4 y/o caspasa-5, tales como los descritos en la Sección 4.4 La concentración de compuesto activo en la composición dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, del programa de dosis, de la cantidad administrada, de la formulación particular, así como de otros factores conocidos por el experto en la materia.
Las composiciones están destinadas a la administración por una vía adecuada, incluyendo las vías oral, parenteral, inyección intravítrea, lente de contacto impregnada, rectal, tópica, local, mediante aerosol para inhalación, nasal, bucal, vaginal, mediante un reservorio implantado o mediante sonda nasogástrica u orogástrica. En algunas realizaciones, la administración es por vía oral. En otras realizaciones, pueden utilizarse cápsulas y comprimidos. Las composiciones se encuentran en forma líquida, semilíquida o sólida y se formulan de una manera adecuada para cada vía de administración. En una realización, entre los modos de administración se incluyen los modos parenteral y oral de administración. En determinadas realizaciones, se encuentra contemplada la administración oral.
Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intravítrea, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluirse cualquiera de los componentes siguientes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, dimetilacetamida u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito sódico; agentes quelantes, tales como ácido etilendiamintetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro sódico o dextrosa. Las preparaciones parenterales pueden estar contenidas en ampollas, jeringas desechables o múltiples viales de dosis realizados en vidrio, plástico u otro material adecuado.
En los casos en que los compuestos muestren una solubilidad insuficiente, pueden utilizarse métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos son conocidos por el experto en la materia, y entre ellos se incluyen, aunque sin limitación, la utilización de cosolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), la utilización de surfactantes, tales como TWEEN®, o la disolución en bicarbonato sódico acuoso.
Tras la mezcla o adición del compuesto o compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz resulta suficiente para aliviar los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección tratada y puede determinarse empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas se proporcionan para la administración en el ser humano y en animales en formas de dosis unitaria, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite/agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos farmacéuticamente terapéuticamente activos y derivados de los mismos se formulan y se administran en formas de dosis unitaria o en formas de múltiples dosis. Las formas de dosis unitaria tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y envasadas individualmente tal como es conocido de la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, asociado al portador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Entre los ejemplos de formas de dosis unitaria se incluyen ampollas y jeringas, y comprimidos o cápsulas envasados individualmente. Las formas de dosis unitaria pueden administrarse en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis unitaria idénticas envasadas en un único recipiente para la administración en forma de dosis unitaria segregada. Entre los ejemplos de formas de múltiples dosis se incluyen viales, botellas de comprimidos o cápsulas o botellas de pintas o galones. Por lo tanto, la forma de dosis múltiples es un múltiple de dosis unitarias que no están segregadas en el envase.
También pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida. Entre los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida se incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto proporcionado en la presente memoria, cuyas matrices se encuentran en la forma de artículos conformados, p. ej., películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberación sostenida se incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(alcohol vinílico), poliláctidos, copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido lácticoácido glicólico, tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido lácticoácido glicólico y acetato de leuprólido) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico. Aunque polímeros tales como etileno-acetato de vinilo y ácido láctico-ácido glicólico permiten la liberación de moléculas durante más de 100 días, determinados hidrogeles liberan proteínas durante periodos de tiempo más cortos. Si los compuestos encapsulados se mantienen dentro del cuerpo durante un tiempo prolongado, pueden desnaturalizarse o agregarse como consecuencia de la exposición a humedad a 37 °C, resultando en una pérdida de actividad biológica y posibles cambios en su estructura.
Pueden diseñarse estrategias racionales para la estabilización dependiendo del mecanismo de acción implicado. Por ejemplo, en el caso de que se encuentre que el mecanismo de agregación es la formación de enlaces S—S intermoleculares mediante intercambio tiodisulfuro, puede conseguirse la estabilización mediante modificación de residuos sulfhidrilo, liofilización a partir de soluciones ácidas, control del contenido de humedad, utilizando de aditivos apropiados y desarrollo de composiciones de matriz polimérica específicas.
Pueden prepararse formas de dosis o composiciones que contienen ingrediente activo en el intervalo de entre 0,001 % y 100 % de ingrediente activo, entre 0,002 % y 100 % de ingrediente activo, entre 0,005 % y 90 % de ingrediente activo, entre 0,01 % y 100 % de ingrediente activo, entre 0,05 % y 100 % de ingrediente activo, entre 0,05 % y 90 % de ingrediente activo, entre 0,1 % y 100 % de ingrediente activo, entre 0,1 % y 1 % de ingrediente activo, entre 0,1 % y 0,5 % de ingrediente activo, entre 1 % y 100 % de ingrediente activo, entre 1 % y 98 % de ingrediente activo, entre 1 % y 97 % de ingrediente activo, entre 1 % y 96 % de ingrediente activo, entre 1 % y 95 % de ingrediente activo, entre 5 % y 95 % de ingrediente activo, entre 10 % y 100 % de ingrediente activo, entre 10 % y 95 % de ingrediente activo, entre 15 % y 95 % de ingrediente activo, entre 20 % y 95 % de ingrediente activo, entre 25 % y 100 % de ingrediente activo, entre 50 % y 100 % de ingrediente activo, entre 50 % y 95 % de ingrediente activo, entre 60 % y 95 % de ingrediente activo, entre 75 % y 100 % de ingrediente activo, en las que el resto se enrasa con portador no tóxico. Para la administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes utilizados normalmente, tale como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Entre dichas composiciones se incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida, tales como, aunque sin limitación, implantes y sistemas de administración microencapsulados, y polímeros biocompatibles y biodegradables, tales como colágeno, etileno-acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los métodos para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos por el experto en la materia. Las composiciones contempladas pueden contener entre 0,001 % y 100 % de ingrediente activo, en una realización, o entre 75 % y 95 % de ingrediente activo.
Los compuestos activos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con portadores que protegen el compuesto frente a la eliminación rápida por el cuerpo, tal como las formulaciones o recubrimientos de liberación extendida.
Las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de propiedades. Los compuestos proporcionados en la presente memoria, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en la presente memoria, también pueden administrarse ventajosamente con fines terapéuticos o profilácticos, en un sujeto que presenta una afección modulada por una o más caspasas, junto con otro agente farmacológico que es conocido de la técnica general que resulta valioso en el tratamiento de la misma afección. Debe entenderse que dicha terapia de combinación constituye un aspecto adicional de las composiciones y su utilización en métodos de tratamiento proporcionados en la presente memoria.
Composiciones para la administración oral
Las formas de dosis farmacéutica orales son sólidas, en forma de gel o líquidas. Las formas de dosis sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Entre los tipos de comprimidos orales se incluyen pastillas y comprimidos masticables prensados que pueden presentar un recubrimiento entérico, recubrirse con azúcar o con una película. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, mientras que los gránulos y polvos pueden proporcionarse en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por el experto en la materia.
En determinadas realizaciones, las formulaciones son formas de dosis sólidas, tales como cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante, un diluyente, un agente desintegrante, un lubricante, un glidante, un agente edulcorante y un agente saborizante.
Entre los ejemplos de ligantes se incluyen celulosa microcristalina, goma tragacanto, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Entre los lubricantes se incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Entre los diluyentes se incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Entre los glidantes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dióxido de silicio coloidal. Entre los agentes desintegrantes se incluyen croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Entre los agentes colorantes se incluyen, por ejemplo, cualquiera de los pigmentos FD y C solubles en agua certificados y aprobados, mezclas de los mismos, y pigmentos FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Entre los agentes edulcorantes se incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales, tales como sacarina, y cualquier número de saborizantes secados por pulverización. Entre los agentes saborizantes se incluyen sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable, tales como, aunque sin limitación, menta iperita y salicilato de metilo. Entre los agentes humectantes se incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y éter laurílico de polioxietileno. Entre los recubrimientos eméticos se incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, shellac, shellac amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Entre los recubrimientos de película se incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol-400 y ftalato de acetato de celulosa.
En el caso de que se desee la administración oral, el compuesto podría proporcionarse en una composición que lo protege del medio ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antiácido u otro ingrediente similar.
En el caso de que la forma de dosis unitaria sea una cápsula, puede contener, además de material del tipo anteriormente indicado, un portador líquido, tal como un aceite graso. Además, las formas de dosis unitaria pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también pueden administrarse como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, polvos para espolvorear, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, pigmentos y colorantes, y saborizantes.
Los materiales activos también pueden mezclarse con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueantes de H2 y diuréticos. El ingrediente activo es un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se describe en la presente memoria. Pueden incluirse concentraciones más altas, de hasta aproximadamente 98 % en peso del ingrediente activo.
Los portadores farmacéuticamente aceptables incluidos en los comprimidos son ligantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes. Los comprimidos con recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten a la acción del ácido del estómago y se disuelven o desintegran en el medio neutro o alcalino de los intestinos. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos prensados en los que se han aplicado diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Las tabletas con recubrimiento de películas son comprimidos prensados que han sido recubiertos con un recubrimiento de polímero u otro recubrimiento adecuado. Los comprimidos prensados múltiples son comprimidos prensados preparados en más de un ciclo de compresión que utilizan las sustancias farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente. También pueden utilizarse agentes colorantes en las formas de dosis anteriormente indicadas. Los agentes saborizantes y edulcorantes se utilizan en comprimidos prensados, y en múltiples comprimidos prensados y masticables recubiertos con azúcar. Los agentes saborizantes y edulcorantes resultan especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
Entre las formas de dosis oral líquidas se incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Entre las soluciones acuosas se incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son de aceite en agua o de agua en aceite.
Los elixires son preparaciones hidroalcohólicas edulcoradas transparentes. Entre los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en los elixires se incluyen los solventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema de dos fases en el que se dispersa un líquido en la forma de pequeños glóbulos en la totalidad de otro líquido. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones utilizando agentes de suspensión y conservantes farmacéuticamente aceptables. Entre las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los gránulos no efervescentes, destinados a reconstituirse en una forma de dosis oral líquida, se incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Entre las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los gránulos efervescentes, destinados a reconstituirse en una forma de dosis oral líquida, se incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Se utilizan agentes colorantes y saborizantes en la totalidad de las formas de dosis anteriormente indicadas.
Entre los solventes se incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Entre los ejemplos de conservantes se incluyen glicerina, metil- y propil-parabeno, ácido benzoico, benzoato sódico y alcohol. Entre los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones se incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Entre los ejemplos de agentes emulsionantes se incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y surfactantes, tales como monooleato de polioxietilén sorbitán. Entre los agentes de suspensión se incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Entre los diluyentes se incluyen lactosa y sacarosa. Entre los agentes edulcorantes se incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales, tales como sacarina. Entre los agentes humectantes se incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y éter laurílico de polioxietileno. Entre los ácidos orgánicos se incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Entre las fuentes de dióxido de carbono se incluyen bicarbonato sódico y carbonato sódico. Entre los agentes colorantes se incluyen cualquiera de los pigmentos FD y C solubles en agua certificados y aprobados, y mezclas de los mismos. Entre los agentes saborizantes se incluyen saborizantes naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable.
Para una forma de dosis sólida, la solución o suspensión, en, por ejemplo, carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, puede encapsularse en una cápsula de gelatina. Dichas soluciones, y la preparación y encapsulado de las mismas, se dan a conocer en las patentes US n.° 4.328.245, n.° 4.409.239 y n.° 4.410.545. Para una forma de dosis líquida, la solución, p. ej., en un polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua, para ser fácilmente medida para la administración.
Alternativamente, pueden prepararse formulaciones orales líquidas o semisólidas mediante la disolución o dispersión del compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (p. ej., carbonato de propileno) y otros portadores similares, y el encapsulado de dichas soluciones o suspensiones en cubiertas de cápsula de gelatina dura o blanda. Entre otras formulaciones útiles se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las que contienen un compuesto proporcionado en la presente memoria, un mono- o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo, aunque sin limitación, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-éter dimetílico, polietilenglicol-550-éter dimetílico, polietilenglicol-750-éter dimetílico, en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular medio aproximado del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Entre otras formulaciones se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, soluciones alcohólicas acuosas, incluyendo un acetal farmacéuticamente aceptable. Los alcoholes utilizados en dichas formulaciones son cualesquiera solventes miscibles en agua farmacéuticamente aceptables que presentan uno o más grupos hidroxilo, incluyendo, aunque sin limitación, propilenglicol y etanol. Entre los acetales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, acetales de di(alquilo inferior) de aldehídos de alquilo inferior, tales como dietilacetal de acetaldehído.
En todas las realizaciones, pueden recubrirse comprimidos y formulaciones de cápsulas tal como es conocido por el experto en la materia con el fin de modificar o sostener la disolución del ingrediente activo. De esta manera, por ejemplo, pueden recubrirse con un recubrimiento entéricamente digerible convencional, tal como fenilsalicilato, ceras y ftalato de acetato de celulosa.
Inyectables, soluciones y emulsiones
En la presente memoria también se encuentra contemplada la administración parenteral, generalmente caracterizada por la inyección, sea subcutánea, intramuscular, intravítrea o intravenosa. Pueden prepararse inyectables en formas convencionales, en forma de soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que deben administrarse también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad y otros agentes similares, tales como, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. La implantación de un sistema de liberación sostenida o de liberación lenta de manera que se mantenga un nivel constante de dosis también se encuentra contemplada en la presente memoria. Brevemente, un compuesto proporcionado en la presente memoria se dispersa en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico entrecruzado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado y entrecruzado, que está circundado por una membrana polimérica externa, p. ej., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero tereftalato de polietileno, caucho de butilo, caucho de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en los líquidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las composiciones incluye la administración intravenosa, intravítrea, subcutánea e intramuscular. Entre las preparaciones para la administración parenteral se incluyen soluciones estériles listas para la inyección, los productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos para combinarse con un solvente inmediatamente antes del uso, incluyendo comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para la inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarlos con un vehículo inmediatamente antes del uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas.
En el caso de que se administren por vía intravenosa, entre los portadores adecuados se incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol, y mezclas de los mismos.
Entre los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en preparaciones parenterales se incluyen vehículos acuosas, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes, y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Entre los ejemplos de vehículos acuosos se incluyen solución para inyección de cloruro sólido, solución para inyección de Ringer, solución para inyección de dextrosa isotónica, solución para inyección de agua estéril, solución para inyección de Ringer lactato y dextrosa. Entre los vehículos parenterales no acuosos se incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Deben añadirse agentes antimicrobianos a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas a las preparaciones parenterales envasadas en recipientes de múltiples dosis que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, ésteres de ácido metil- y propil-p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Entre los agentes isotónicos se incluyen cloruro sódico y dextrosa. Entre los tampones se incluyen fosfato y citrato. Entre los antioxidantes se incluyen bisulfato sódico. Entre los anestésicos locales se incluyen hidrocloruro de procaína. Entre los agentes de suspensión y dispersantes se incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Entre los agentes emulsionantes se incluyen polisorbato-80 (TWEEN® 80). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA. Entre los portadores farmacéuticos se incluyen, además, alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste del pH.
Se ajusta la concentración del compuesto farmacéuticamente activo de manera que una inyección proporcione una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, el peso y el estado del paciente o animal tal como es conocido de la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitaria se empaquetan en una ampolla, un vial o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para la administración parenteral deben ser estériles, tal como es conocido y se pone en práctica en la técnica.
A título ilustrativo, la infusión intravenosa, intravítrea o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo eficaz de administración. Otra realización es una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril que contiene un material activo inyectado según resulte necesario para producir el efecto farmacológico deseado.
Los inyectables están diseñados para la administración local y sistémica. En determinadas realizaciones, se formula una dosis terapéuticamente eficaz para que contenga una concentración de entre por lo menos aproximadamente 0,1 % p/p y aproximadamente 90 % p/p o más, o más de 1 % p/p del compuesto activo en el tejido o tejidos tratados. El ingrediente activo puede administrarse de una vez o puede dividirse en varias dosis más pequeñas para la administración en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis y duración precisas del tratamiento son una función del tejido bajo tratamiento y pueden determinarse empíricamente utilizando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación a partir de datos de ensayoin vivooin vitro.Debe señalarse que las concentraciones y valores de dosis también pueden variar con la edad del individuo tratado. Debe entenderse, además, que para cualquier sujeto particular, pueden ajustarse regímenes de dosis específicos durante el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente memoria son solo ejemplares y no pretenden ser limitativos del alcance o práctica de las formulaciones reivindicadas.
El compuesto puede suspenderse en forma micronizada u otra forma adecuada, o puede derivatizarse para producir un producto activo más soluble. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz resulta suficiente para aliviar los síntomas de la afección y puede determinarse empíricamente.
Polvos liofilizados
En la presente memoria también resultan de interés polvos liofilizados, que pueden reconstituirse para la administración en forma de soluciones, emulsiones y otras mezclas. También pueden reconstituirse y formularse en forma de sólidos o geles.
Los polvos liofilizados estériles se preparan mediante disolución de un compuesto proporcionado en la presente memoria, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en un solvente adecuado. El solvente puede contener un excipiente que mejora la estabilidad u otro componente farmacológico de los polvos o solución reconstituida, preparada a partir de los polvos. Entre los excipientes que pueden utilizarse se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El solvente puede contener, además, un tampón, tal como citrato, fosfato sódico o potásico u otro tampón similar conocido por el experto en la materia a pH aproximadamente neutro. La filtración estéril posterior de la solución, seguido de liofilización bajo condiciones estándares conocidas por el experto en la materia proporciona la formulación deseada. Generalmente, la solución resultante se dividirá en viales para la liofilización. Cada vial contendrá una sola dosis (10 a 1000 mg o 100 a 500 mg) o múltiples dosis del compuesto. Los polvos liofilizados pueden almacenarse bajo condiciones apropiadas, tales como entre aproximadamente 4 grados centígrados y la temperatura ambiente.
La reconstitución de dichos polvos liofilizados con agua para inyección proporciona una formulación para la utilización en la administración parenteral. Para la reconstitución, se añaden aproximadamente 1 a 50 mg, 5 a 35 mg o aproximadamente 9 a 30 mg de polvos liofilizados, por ml de agua estéril u otro portador adecuado. La cantidad exacta depende del compuesto seleccionado. Dicha cantidad puede determinarse empíricamente.
Administración tópica
Las mezclas tópicas se preparan tal como se describe para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar, y se formulan en forma de cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinciones, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes, parches dérmicos, lentes de contacto o cualesquiera otras formulaciones adecuadas para la administración tópica.
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse en forma de aerosoles para la aplicación tópica, tal como mediante inhalación (ver, p. ej., las patentes US n.° 4.044.126, n.° 4.414.209 y n.° 4.364.923, que describen aerosoles para la administración de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma). Estas formulaciones para la administración en las vías respiratorias pueden encontrarse en la forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o como unos polvos microfinos para el insuflado, solos o en combinación con un portador inerte, tal como lactosa. En dicho caso, las partículas de la formulación presentarán diámetros inferiores a 50 micras o inferiores a 10 micras.
Los compuestos pueden formularse para la aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica en la piel y membranas mucosas, tal como en el ojo, en la forma de geles, cremas y lociones y para la aplicación en el ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal. La administración tópica está contemplada para la administración transdérmica y también para la administración en los ojos o mucosa, o para terapias de inhalación. También pueden administrarse soluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estas soluciones, particularmente aquellas destinadas al uso oftálmico, pueden formularse en forma de soluciones isotónicas al 0,01 %-10 %, pH de aproximadamente 5 a 7, con sales apropiadas.
Composiciones para otras vías de administración
Otras vías de administración, tales como la aplicación tópica, los parches transdérmicos y la administración rectal también se encuentran contempladas en la presente memoria.
Por ejemplo, las formas de dosis farmacéuticas para la administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos para el efecto sistémico. Los supositorios rectales utilizados en la presente memoria se refieren a cuerpos sólidos para la inserción en el recto que se funden o se ablandan a temperatura corporal, liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Entre los ejemplos de bases se incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma), gelatina de glicerina, Carbowax (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Pueden utilizarse combinaciones de las diversas bases. Entre los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios se incluyen esperma de ballena y cera. Pueden prepararse supositorios rectales mediante el método de compresión o mediante moldeo. En determinadas realizaciones, el peso de un supositorio rectal es de entre aproximadamente 2 y 3 g.
Los comprimidos y cápsulas para la administración rectal se preparan utilizando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos métodos que para formulaciones para la administración oral.
Composiciones de liberación sostenida
Pueden administrarse ingredientes activos, tales como los compuestos proporcionados en la presente memoria, mediante medios de liberación controlada o mediante vehículos de administración que son bien conocidos por el experto ordinario en la materia. Entre los ejemplos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los descritos en las patentes US n.° 3.845.770, n.° 3.916.899, n.° 3.536.809, n.° 3.598.123, n.° 4.008.719, n.° 5.674.533, n.° 5.059.595, n.° 5.591.767, n.° 5.120.54, n.° 5.073.543, n.° 5.639.476, n.° 5.354.556, n.° 5.639.480, n.° 5.733.566, n.° 5.739.108, n.° 5.891.474, n.° 5.922.356, n.° 5.972.891, n.° 5.980.945, n.° 5.993.855, n.° 6.045.830, n.° 6.087.324, n.° 6.113.943, n.° 6.197.350, n.° 6.248.363, n.° 6.264.970, n.° 6.267.981, n.° 6.376.461, n.° 6.419.961, n.° 6.589.548, n.° 6.613.358 y n.° 6.699.500.
Dichas formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por el experto ordinario en la materia, incluyendo las descritas en la presente memoria, pueden seleccionarse fácilmente para la utilización con los ingredientes activos proporcionados en la presente memoria. De esta manera, las composiciones proporcionadas comprenden formas de dosis unitaria individuales adecuadas para la administración oral, tales como, aunque sin limitación, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos de forma ovalada, que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada presentan el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica respecto a la conseguida por sus contrapartidas no controladas. Idealmente, la utilización de una preparación de liberación controlada de diseño óptimo en el tratamiento médico se caracteriza por la utilización de un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección en el periodo de tiempo más corto posible. Entre las ventajas de las formulaciones de liberación controlada se incluyen una actividad extendida del fármaco, una menor frecuencia de las dosis y un mayor cumplimiento por el sujeto. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el momento de inicio de acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco y pueden, de esta manera, afectar a la ocurrencia de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que rápidamente produce el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente libera otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosis a una velocidad que sustituya la cantidad de fármaco que resulta metabolizada y excretada por el cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones, incluyendo, aunque sin limitación, el pH, la temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.
En determinadas realizaciones, el fármaco puede administrarse mediante infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, puede utilizarse una bomba (ver Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987; 14:201; Buchwald et la., Surgery, 1980; 88:507; Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989 ; 321 :574. En otra realización, pueden utilizarse materiales poliméricos. En todavía otra realización, puede colocarse un sistema de liberación controlada en el sujeto en un sitio adecuado que es determinado por el experto en la materia, es decir, que de esta manera requiera solo una fracción de la dosis sistémica (ver, p. ej., Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, 1984, páginas 115 a 138. Se analizan otros sistemas de liberación controlada en la revisión de Langer (Science, 1990; 249:1527-1533). El ingrediente activo puede dispersarse en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico entrecruzado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado y entrecruzado, que está circundado por una membrana polimérica externa, p. ej., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en líquidos corporales. El ingrediente activo entonces se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de ingrediente activo en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de las necesidades del sujeto.
Formulaciones dirigidas
Los compuestos proporcionados en la presente memoria, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden formularse para que estén dirigidos a un tejido particular, receptor, u otra zona del cuerpo del sujeto bajo tratamiento. Muchos de tales métodos de direccionamiento son bien conocidos por el experto en la materia. La totalidad de dichos métodos de direccionamiento se encuentran contemplados en la presente memoria para la utilización en las composiciones de la invención. Para ejemplos no limitativos de métodos de direccionamiento, ver, p. ej., las patentes US n.° 6.316.652, n.° 6.274.552, n.° 6.271.359, n.° 6.253.872, n.° 6.139.865, n.° 6.131.570, n.° 6.120.751, n.° 6.071.495, n.° 6.060.082, n.° 6.048.736, n.° 6.039.975, n.° 6.004.534, n.° 5.985.307, n.° 5.972.366, n.° 5.900.252, n.° 5.840.674, n.° 5.759.542 y n.° 5.709.874.
En una realización, las suspensiones liposómicas, incluyendo liposomas con diana en tejido, tales como los liposomas con diana tumoral, también pueden resultar adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas pueden prepararse según métodos conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposomas tal como se describe en la patente US n.° 4.522.811. Brevemente, pueden formarse liposomas tales como vesículas multilamelares (VML) mediante secado de fosfatidilcolina de hueco y fosfatidilserina cerebral (proporción molar de 7:3) en el interior de un matraz. Se añade una solución de un compuesto proporcionado en la presente memoria en solución salina tamponada con fosfato que carece de cationes divalentes (PBS) y el matraz se somete a agitación hasta dispersar la película de lípidos. Las vesículas resultantes se lavan para eliminar el compuesto no encapsulado, se peletizan mediante centrifugación y después se resuspenden en PBS.
Posología y formas de dosis unitaria
En la terapéutica para el ser humano, el médico determinará la posología que considere más apropiada según el tratamiento preventivo o curativo y según la edad, peso, estado de la enfermedad y otros factores específicos del sujeto que debe tratarse. Generalmente, las dosis son de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg al día para un adulto, o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 250 mg al día, o entre aproximadamente 10 y 50 mg al día para un adulto. En determinadas realizaciones, la dosis son de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 400 mg al día o entre 25 y 200 mg al día por adulto. Las tasas de dosis de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500 mg al día también se encuentran contempladas.
En determinadas realizaciones, la cantidad del compuesto o composición que resultará eficaz en el tratamiento del cáncer de colon o en la prevención de uno o más síntomas del mismo variará según la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección, y la vía mediante la que se administre el ingrediente activo. La frecuencia y las dosis también variará según factores específicos de cada sujeto según la terapia específica (p. ej., los agentes terapéuticos o profilácticos) administrada, la gravedad del trastorno, enfermedad o afección, la vía de administración, así como la edad, peso corporal, respuesta y antecedentes médicos del sujeto. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemasin vitroo sistemas experimentales modelo del animal.
Entre las dosis ejemplares de una composición se incluyen cantidades de miligramos o microgramos del agente quimioterapéutico e inhibidor de caspasa por kilogramo de sujeto o peso de muestra (p. ej., entre aproximadamente 0,001 y 1000 mg/kg, entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg, entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, entre aproximadamente 0,1 y 25 mg/kg, o entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis administrada en el sujeto es de entre 0,20 mg/kg y 2,00 mg/kg, o de entre 0,30 mg/kg y 1,50 mg/kg de peso corporal del sujeto.
En determinadas realizaciones, el intervalo de dosis diarias recomendadas de los inhibidores de caspasa descritos en la presente memoria y, opcionalmente, en donde sea aplicable, un agente quimioterapéutico coadministrado, para las afecciones descritas en la presente memoria, se encuentra comprendido dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg de cada uno del agente quimioterapéutico y el inhibidor de caspasa al día, administrado como una sola dosis una vez al día o como dosis divididas durante un día. En una realización, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, el intervalo de dosis diaria debería ser de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg al día, más específicamente, de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 150 mg al día, o todavía más específicamente, de entre aproximadamente 25 y aproximadamente 100 mg al día. En ocasiones resulta necesario utilizar dosis del ingrediente activo fuera de los intervalos dados a conocer en la presente memoria en algunos casos, tal como resultará evidente para el experto ordinario en la materia. Además, se señala que el médico clínico o médico tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia de acuerdo con la respuesta del sujeto.
Pueden ser aplicables diferentes cantidades terapéuticamente eficaces para diferentes enfermedades y afecciones, tal como será fácilmente conocido por el experto habitual en la materia. De manera similar, también se encuentran comprendidas en las cantidades de dosis y programas de frecuencias de dosis anteriormente indicados, cantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar o aliviar dichos trastornos, aunque insuficientes para causar o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados al compuesto descrito en la presente memoria. Además, en el caso de que en el sujeto se administren múltiples dosis de un compuesto descrito en la presente memoria, no es necesario que todas las dosis sean iguales. Por ejemplo, las dosis administradas en el sujeto pueden incrementarse para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico del compuesto, o pueden disminuirse para reducir uno o más efectos secundarios que esté experimento un sujeto particular.
En una realización, las dosis de los compuestos descritos en la presente memoria administradas para prevenir, tratar, controlar o aliviar un trastorno, o uno o más síntomas del mismo, en un sujeto son de 0,1 mg/g, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg o 15 mg/kg o más del peso corporal del sujeto. En otra realización, las dosis de los compuestos proporcionados en la presente memoria y administrados para prevenir, tratar, controlar o aliviar un trastorno, o uno o más síntomas del mismo en un sujeto son una dosis unitaria de entre 0,1 mg y 200 mg, entre 0,1 mg y 100 mg, entre 0,1 mg y 50 mg, entre 0,1 mg y 25 mg, entre 0,1 mg y 20 mg, entre 0,1 mg y 15 mg, entre 0,1 mg y 10 mg, entre 0,1 mg y 7,5 mg, entre 0,1 mg y 5 mg, entre 0,1 mg y 2,5 mg, entre 0,25 mg y 20 mg, entre 0,25 y 15 mg, entre 0,25 y 12 mg, entre 0,25 y 10 mg, ente 0,25 mg y 7,5 mg, entre 0,25 mg y 5 mg, entre 0,5 mg y 2,5 mg, entre 1 mg y 20 mg, entre 1 mg y 15 mg, entre 1 mg y 12 mg, entre 1 mg y 10 mg, entre 1 mg y 7,5 mg, entre 1 mg y 5 mg o entre 1 mg y 2,5 mg.
En determinadas realizaciones, el tratamiento o la prevención puede iniciarse con una o más dosis de carga del inhibidor de caspasa y, opcionalmente, en donde resulte aplicable, un agente quimioterapéutico coadministrado, seguido de una o más dosis de mantenimiento. En dichas realizaciones, la dosis de carga puede ser, por ejemplo, de entre aproximadamente 60 y aproximadamente 400 mg al día, o de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 200 mg al día durante un periodo de entre un día y cinco semanas. A la dosis de carga puede seguir una o más dosis de mantenimiento. Cada dosis de mantenimiento puede ser, independientemente, de entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg al día, más específicamente, de entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 150 mg al día, o todavía más específicamente, de entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 80 mg al día o de entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 50 mg al día. Las dosis de mantenimiento pueden administrarse diariamente y pueden administrarse en forma de dosis únicas, o como dosis divididas.
En determinadas realizaciones, puede administrarse una dosis del inhibidor de caspasa y, opcionalmente, en donde resulte aplicable, un agente quimioterapéutico coadministrado, para conseguir una concentración de estado estable del ingrediente activo en sangre o suero del sujeto. La concentración de estado estable puede determinarse mediante la medición según técnicas disponibles al experto en la materia, o puede basarse en las características físicas del sujeto, tales como la altura, el peso y la edad. En determinadas realizaciones, se administra una cantidad suficiente de un compuesto proporcionado en la presente memoria a fin de conseguir una concentración de estado estable en sangre o suero del sujeto de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 4000 ng/ml, entre aproximadamente 400 y aproximadamente 1600 ng/ml, o entre aproximadamente 600 y aproximadamente 1200 ng/ml. Pueden administrarse dosis de carga para conseguir concentraciones de estado estable en sangre o suero de entre aproximadamente 1200 y aproximadamente 8000 ng/ml, o de entre aproximadamente 2000 y aproximadamente 4000 ng/ml durante uno a cinco días. Pueden administrarse dosis de mantenimiento para conseguir una concentración de estado estable en sangre o suero del sujeto de entre aproximadamente 300 y aproximadamente 4000 ng/ml, de entre aproximadamente 400 y aproximadamente 1600 ng/ml, o de entre aproximadamente 600 y aproximadamente 1200 ng/ml.
En determinadas realizaciones, la administración del mismo compuesto puede repetirse y las administraciones pueden estar separadas por como mínimo 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses. En otras realizaciones, puede repetirse la administración del mismo agente profiláctico o terapéutico y separarse la administración por como mínimo 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses.
En determinados aspectos, en la presente memoria se proporcionan dosis unitarias que comprenden un compuesto, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma adecuada para la administración. Dichas formas se han descrito en detalle anteriormente. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria comprende entre 1 y 1000 mg, entre 5 y 250 mg o entre 10 y 50 mg de ingrediente activo. En realizaciones particulares, las dosis unitarias comprenden aproximadamente 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 o 1000 mg de ingrediente activo. Dichas dosis unitarias pueden prepararse de acuerdo con técnicas familiares para el experto en la materia.
Artículos fabricados
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables pueden empaquetarse como artículos fabricados que contienen material de empaquetamiento, un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionado en la presente memoria, que se utiliza para el tratamiento, prevención o alivio de una afección mediante modulación por caspasas o uno o más síntomas asociados a la afección, y una etiqueta que indica que el compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza para el tratamiento, la prevención o el alivio de la afección o uno o más síntomas de la afección.
Los artículos fabricados proporcionados en la presente memoria contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para la utilización en el empaquetamiento de productos farmacéuticos son bien conocidos por el experto en la materia. Ver, p. ej., las patentes US n.° 5.323.907, n.° 5.052.558 y n.° 5.033.252. Entre los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, paquetes blíster, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, frascos, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y modo de administración y tratamiento deseados. Se encuentra contemplado un amplio abanico de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria.
Kits
Se proporcionan, además, kits para la utilización de los compuestos proporcionados en la presente memoria en métodos de tratamiento. Los kits pueden incluir un inhibidor de caspasa o composición del mismo, e instrucciones que proporcionan información al profesional sanitario sobre el uso para tratar o prevenir una afección modulada por una o más caspasas. Las instrucciones pueden proporcionarse en forma impresa o en la forma de un medio electrónico, tal como un CD o DVD, o en la forma de una dirección de internet en donde pueden obtenerse dichas instrucciones. Una dosis unitaria de un inhibidor de caspasa o composición del mismo puede incluir una dosis de manera que al administrarla en el sujeto, pueda mantenerse un nivel en plasma terapéutica o profilácticamente eficaz en el sujeto durante por lo menos 1 día. En algunas realizaciones, los compuestos o composición pueden incluirse en forma de composiciones farmacéuticas acuosas estériles o composiciones de polvos secos (p. ej., liofilizados).
Esquemas para la preparación de compuestos
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse mediante los procedimientos generales descritos de manera general en los esquemas, a continuación. En los esquemas 1 a 4, en donde Ar y Ar' son, cada uno, arilo, y R1, R2, R3, Y1, Y2 y Y3 se seleccionan tal como se indica en otros sitios de la presente memoria.
Esq
Esquema 3:
Esquema 4:
donde M=alquileno inferior, ORm o NRnRo, donde Rm es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, Rn y Ro son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente, o Rn y Ro junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Los ejemplos, a continuación, presentan determinadas realizaciones de ejemplo y pretenden ser ilustrativos y en modo alguno limitativos.
Ejemplos
Los Ejemplos a continuación se presentan con fines ilustrativos, no limitativos. El experto en la materia puede modificar los procedimientos expuestos en los ejemplos ilustrativos a fin de alcanzar los productos deseados.
Ejemplo 1
Esquema 1
2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetato de etilo (3): se añadió trietilamina (27,2 ml, 193,8 mmoles, 1 equiv.) a una solución de 2,6-difluoroanilina (25,0 g, 193,8 mmoles, 1 equiv.) en THF (1 l) a 0-5 °C. Se añadió gota a gota durante 60 minutos cloruro de etiloxalilo (21,6 ml, 193,8 mmoles, 1 equiv.), manteniendo simultáneamente una temperatura <5 °C. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 24 horas. Se filtró la reacción a través de Celite; el Celite se lavó con éter metil-t-butílico (500 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con HCl 1 N (2x200 ml) y agua (400 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado en forma de un aceite de color beige (44,8 g, rendimiento cuantitativo).
Ácido 2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacético (4): se añadió hidróxido de litio 1 N (233 ml, 233 mmoles, 1,2 equiv.) a una solución de compuesto 3 (44,8 g, 193,8 mmoles, 1 equiv.) en THF (233 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, la reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 2. La mezcla acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (6x200 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (18,3 g, rendimiento: 47 %).
(2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetil)-L-alaninato de etilo (7): se añadió EDCHCl (25,9 g, 135 mmoles, 1,4 equiv.) a una suspensión de compuesto 4 (19,4 g, 96,5 mmoles, 1,0 equiv.), HOAt (18,4 g, 135 mmoles, 1,4 equiv.) en acetonitrilo (1,0 l). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadió hidrocloruro de etil-éster de L-alanina (14,8 g, 96,5 mmoles, 1,0 equiv.) y N-metilmorfolina (19,5 g, 193 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el sólido húmedo se diluyó en acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (200 ml) y se adsorbió sobre Celite (30 g). La purificación en un sistema automatizado Interchim (columna de 330 g) eluyendo con un gradiente de 0 % a 5 % de acetato de etilo en diclorometano proporcionó el compuesto 7 (18,2 g, rendimiento de 62,8 %) en forma de un sólido blanco.
(2-((2,6-Difluorofenil))amino)-2-oxoacetil)-L-alanina (8): se añadió hidróxido de litio 1 N (1,0 N, 71,5 ml, 71,5 mmoles, 1,2 equiv.) a una solución de compuesto 7 (17,9 g, 59,6 mmoles, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (240 ml) a temperatura ambiente. Tras someter a agitación durante 48 horas, el análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua y se ajustó con HCl concentrado a pH=2. Se añadió solución hipersalina saturada (300 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El sólido húmedo se mezcló con acetato de etilo al 25 % en tolueno (400 ml) a 40 °C durante 30 minutos, se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío a 40 °C durante la noche, proporcionando el compuesto 8 (14,1 g, rendimiento de 86,9 %) en forma de un sólido blanco.
Esquema 2
2-(7-Cloro-1-oxoisoquinolín-2(1H)-il)acetato de terc-butilo (compuesto 14B): una mezcla de 7-cloroisoquinolín-1-ol (18 g, 100,2 mmoles, 1,0 equiv.), carbonato de cesio (65,3 g, 200 mmoles, 2,0 equiv.) y bromoacetato de t-butilo (29,3 g, 22 ml, 150 mmoles, 1,5 equiv.) en dimetilformamida (500 ml) se sometió a agitación a 80 °C durante 24 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con agua (3x300 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en diclorometano (500 ml) y se adsorbió sobre gel de sílice (100 g). El material se dividió en cuatro partes iguales. Cada parte se purificó en un sistema de HPLC Interchim (columna de gel de sílice de 330 g), eluyendo con un gradiente de 0% a 50 %de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el producto deseado (25,8 g, rendimiento de 88 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido 2-(7-cloro-1-oxoisoquinolín-2(1H)-il)acético (compuesto 15): una mezcla de compuesto 14B (14,3 g, 49,1 mmoles) y ácido trifluoroacético (27,9 g, 18,8 ml, 245 mmoles, 5,0 equiv.) en diclorometano (300 ml) se sometió a agitación durante 48 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter metil-t-butílico (500 ml), se filtró bajo succión y se lavó con éter metil-t-butílico (3x200 ml). El sólido se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante la noche, proporcionando el producto deseado (8,1 g, rendimiento de 69 %) en forma de un sólido blanco.
Esquema 3
(S)-(5-(Benciloxi)-1-bromo-2-oxopentán-3-il)carbamato de terc-butilo (19-3): se añadió cloroformato de isobutilo (6,59 ml, 50,8 mmoles, 1,5 equiv.) gota a gota a una solución de Boc-O-bencil-L-homoserina (19-1) (10,5 g, 33,9 mmoles, 1 equiv.) y N-metilmorfolina (5,96 ml, 54,2 mmoles, 1,6 equiv.) en THF (113 ml) a -10 °C. Tras someter a agitación a -10 °C durante 20 minutos, la reacción se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el anhídrido mixto (13,9 g) en forma de un aceite incoloro, que se utilizó posteriormente.
Preparación de diazometano: una solución de N-metil-N'-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald®, 21,8 g, 101,6 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (113 ml) se añadió mediante un embudo de adición a una mezcla de hidróxido potásico (17,1 g, 304,8 mmoles, 3 equiv.) en etanol (34 ml) y agua (27 ml) en un baño de aceite a 65 °C. El matraz receptor para recoger la solución etérea de diazometano se enfrió en un baño de hielo y se añadió la solución de Diazald® a una velocidad que permitiese la destilación gota a gota en el matraz receptor. Una vez se había añadido toda la solución de Diazald®, se añadió éter dietílico adicional (10 ml) por el embudo de adición hasta que el destilado fuese transparente (sin diazometano remanente). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla en el matraz de destilación se desactivó lentamente con ácido acético hasta desaparecer el color amarillo.
Se introdujo una solución del anhídrido mezclado anteriormente indicado recién preparado (13,9 g, 33,9 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (75 ml) en un matraz de junta de sellado transparente y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. La solución etérea de diazometano recién preparada (~101,6 mmoles, 3 equiv.) se añadió por un embudo de adición gota a gota manteniéndolo simultáneamente frío. La mezcla resultante se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C. Simultáneamente, una mezcla de HBr acuoso al 48 % (26,8 ml, 237 mmoles, 7 equiv.) y ácido acético (26,8 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió a la mezcla de reacción anteriormente indicada lentamente a 0 °C. La mezcla se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con agua (3x100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema autocromatográfico InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 19-3 (9,0 g, rendimiento de 73 %) en forma de un aceite incoloro.
(S)-(5-(Benciloxi)-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)carbamato de terc-butilo (19-4): se añadió fluoruro potásico (5,46 g, 94,0 mmoles, 4 equiv.) a una solución de compuesto 19-3 (9,0 g, 23,5 mmoles, 1 equiv.) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (4,29 g, 28,8 mmoles, 1,1 equiv.) en DMF (120 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (100 ml) y solución hipersalina saturada (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema autocromatográfico InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 10 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 19-4 (5,40 g, rendimiento de 49 %) en forma de un aceite incoloro.
Hidrocloruro de (S)-3-amino-5-(benciloxi)-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-2-ona (19-5): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (3,5 ml, 13,8 mmoles, 1,2 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 19-4 (5,40 g, 11,5 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (60 ml) a 5 °C. A continuación, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante la noche. La CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió HCl 4 M adicional en 1,4-dioxano (2,30 ml, 9,2 mmoles, 0,8 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 6 horas, momento en que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida, proporcionando compuesto 19-5 (4,0 g, rendimiento de 86 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
N1-((S)-1-(((S)-5-(Benciloxi)-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)amino)-1-oxopropán-2-il)-N2-(2,6-difluorofenil)oxalamida (19-6, Ejemplo 1): se añadió EDCHCl (0,907 g, 4,73 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 8 (1,17 g, 4,30 mmoles, 1,0 equiv.) y HOAt (0,702 g, 5,16 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadió compuesto 19-5 (1,75 g, 4,30 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (1,20 ml, 8,6 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (30 ml) y solución hipersalina saturada (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó en un sistema automatizado Interchim (columna de 40 g), eluyendo con un gradiente de 10 % a 70 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 19-6 (Ejemplo 1) (1,90 g, rendimiento de 71 %) en forma de un sólido amarillo pálido (espectrometría de masas, m/z=626,1 (M+H)).
Ejemplo 2
N1-(2,6-Difluorofenil)-N2-((S)-1-(((S)-5-hidroxi-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)amino)-1-oxopropán-2-il)oxalamida (19-7, Ejemplo 2): una mezcla de compuesto 1 (1,30 g, 2,08 mmoles, 1,0 equiv.) y 10 % de paladio sobre carbono activado (130 mg, al 50 % húmedo) en tetrahidrofurano (18 ml) y metanol (18 ml) se hidrógeno a 45 psi durante 3 horas. El análisis de LC-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de Celite (20 g), que se lavó con metanol adicional (25 ml). El producto en bruto se purificó en un sistema automatizado Interchim. Se utilizaron dos columnas de 40 g para la purificación. La primera purificación se llevó a cabo en una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo con un gradiente de 0 % a 10 % de metanol en diclorometano. A continuación, el material se purificó adicionalmente en una segunda columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo con un gradiente de 30 % a 90 % de acetato de etilo en heptanos. El producto se disolvió en éter dietílico (3 ml) y se precipitó mediante la adición de heptanos (5 ml). El sólido se secó sobre el filtró, proporcionando el producto deseado. El producto se purificó en un sistema automatizado Interchim (columna Teledyne ISCO Column Gold C18 50G), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetonitrilo en agua, proporcionando el compuesto 19-7 (Ejemplo 2) (325 mg, rendimiento de 29 %) en forma de un sólido blanco (espectrometría de masas, m/z=536 (M+H)).
Ejemplo 3
Esquema 4
N-(terc-Butoxicarbonil)-O-(4-dorobencil)-L-homoserina (42-2a): una dispersión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (6,02 g, 150,5 mmoles, 2,2 equiv.) se añadió a una solución de compuesto 42-1 (15,0 g, 68,4 mmoles, 1 equiv.) en N,N-dimetilacetamida anhidra (100,0 ml) a 0 °C. Tras someter a agitación durante 1,5 horas a 0 °C, se añadió bromuro de 4-clorobencilo (15,465 g, 75,3 mmoles, 1,1 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (200 ml) y se extrajo con éter dietílico (2x800 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3,4 con solución acuosa de HCl 3 M (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina saturada (1 l) y agua (3x1 l), se secó sobre sulfato sódico (150 g) y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (30 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 330 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 10 % de metanol en diclorometano, proporcionado el compuesto 42-2a (3,9 g, rendimiento de 16,0 %) en forma de un aceite amarillo pálido viscoso.
N-(terc-Butoxicarbonil)-O-(4-clorobencil)-L-homoserinato de metilo (42-3a): se añadió carbonato potásico (1,369 g, 9,9 mmoles, 2,0 equiv.) a solución de compuesto 42-2a (1,7 g, 4,9 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,617 ml, 9,9 mmoles, 2,0 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con solución hipersalina saturada (3x500 ml) y agua (500 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico (100 g) y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (4 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionado el compuesto 42-3a (1,4 g, rendimiento de 78 %) en forma de un aceite incoloro.
(S)-(1-Cloro-5-((4-clorobencil)oxi)-2-oxopentán-3-il)carbamato de terc-butilo (42-4a): se añadió n-BuLi 1,6 M en hexano (12,224 ml, 19,5 mmoles, 5,0 equiv.) a diisopropilamina (3,0 ml, 21,5 mmoles, 5,5 equiv.) en THF (20 ml) a -78 °C. La reacción se calentó a 0 °C durante 5 minutos, se enfrió a -78 °C y se añadió lentamente a lo largo de 45 minutos a compuesto 42-3a (1,4 g, 3,9 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) a -78 °C, manteniendo simultáneamente una temperatura <-72 °C. Tras someter a agitación a -78 °C durante 45 minutos, se añadió gota a gota ácido acético (9 ml) a -78 °C. La reacción se diluyó con solución hipersalina saturada (800 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato saturado (3x500 ml) y agua (250 ml). Se secó la capa de acetato de etilo (100 g) y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (6 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 42-4a (1,0 g, rendimiento de 67,0 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
Sal potásica de 2,3,5,6-tetrafluorofenol: se añadió 2,3,5,6-tetrafluorofenol (2,0 g, 12,0 mmoles, 1,0 equiv.) a una solución de hidróxido potásico (0,68 g, 12,0 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol. Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 h, se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 16 horas, proporcionando la sal potásica de 2,3,5,6-tetrafluorofenol (2,4 g, rendimiento de 97,0 %) en forma de sólido blanco.
(S)-(5-((4-Clorobencil)oxi)-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)carbamato de terc-butilo (42-5a): se añadió yoduro sódico (0,6 g, 40 mimóles, 1,5 equiv.) y sal potásica de 2,3,5,6-tetrafluorofenol (0,813 g, 4,0 mimóles, 1,5 equiv.) a una solución de compuesto 42-4a (1,0 g, 2,6 mmoles, 1,0 equiv.) en acetona (12 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 20 h, se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con solución hipersalina saturada (250 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (4 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionado el compuesto 42-5a (0,89 g, rendimiento de 66 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
Hidrocloruro de (S)-3-amino-5-((4-clorobencil)oxi)-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-2-ona (42-6a): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,869 ml, 3,5 mmoles, 2,0 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 42-5a (0,885 g, 1,7 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (15 ml) a 5 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con heptanos (3x10 ml) y se decantó y secó bajo vacío, proporcionando el compuesto 42-6a (0,633 g, rendimiento de 81,0 %) en forma de un sólido blanquecino.
NI-((S)-1-(((S)-5-((4-Clorobencil)oxi)-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)amino)-1-oxopropán-2-il)-N2-(2,6-difluorofenil)oxalamida (42-A, Ejemplo 3): se añadió EDCHCI (0,286 g, 1,5 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 8 (0,369 g, 1,4 mmoles, 1,0 equiv.) y HOAt (0,221 g, 1,6 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadieron secuencialmente el compuesto 42-6a (0,6 g, 1,4 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,378 ml, 2,7 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (250 ml) y solución hipersalina saturada (250 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (4 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando 42-A (Ejemplo 3) (0,59 g, rendimiento de 65 %) en forma de un sólido blanco. (Espec. de masas, m/z=660,1 (M+H)).
N-(terc-Butoxicarbonil)-O-(tiofén-3-ilmetil)-L-homoserina (42-2d): una dispersión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (4,29 g, 107,3 mmoles, 2,2 equiv.) se añadió a una solución de compuesto 42-1 (10,69 g, 48,78 mmoles, 1 equiv.) en N,N-dimetilacetamida anhidra (80,0 ml) a 0 °C. Tras someter a agitación durante 1,5 horas a 0 °C, se añadió 3-bromometiltiofeno (9,5 g, 53,6 mmoles, 1,1 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x1 l). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3,0 con HCl 3 M (16 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 l). La capa orgánica se lavó con solución hipersalina saturada (1 l) y agua (3x1 l), se secó sobre sulfato sódico (150 g) y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (30 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 330 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 100 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionado el compuesto 42-2d (2,34 g, rendimiento de 159 %) en forma de un aceite amarillo pálido viscoso.
N-(terc-Butoxicarbonil)-O-(tiofén-3-ilmetil)-L-homoserinato de metilo (42-3d): se añadió carbonato potásico (2,05 g, 14,8 mmoles, 2,0 equiv.) a solución de compuesto 42-2d (2,34 g, 7,4 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (12 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió yoduro de metilo (0,923 ml, 14,8 mmoles, 2,0 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con solución hipersalina saturada (3x250 ml) y agua (250 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico (100 g) y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (5 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 42-3d (1,9 g, rendimiento de 77,0 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
(S)-(1-Cloro-2-oxo-5-(tiofén-3-ilmetoxi)pentán-3-il)carbamato de terc-butilo (42-4d): se añadió n-BuLi 1,6 M en hexanos (9,5 ml, 15,2 mmoles, 5,0 equiv.) a diisopropilamina (2,34 ml, 16,7 mmoles, 5,5 equiv.) en THF (15 ml) a -78 °C. La reacción se calentó hasta 0 °C durante 5 minutos, se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente durante 30 minutos a compuesto 42-3d (1,0 g, 3,0 mmoles, 1,0 equiv.) en THF (15 ml) a -78 °C. Tras someter a agitación a -78 °C durante 25 minutos, se añadió gota a gota ácido acético (6 ml) a -78 °C. La reacción se diluyó con solución hipersalina saturada (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato saturada (3x500 ml) y agua (250 ml). Se secó la capa de acetato de etilo (100 g) y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (4 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 80 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionado el compuesto 42-4d (0,938 g, rendimiento de 82 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
(S)-(2-Oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)-5-(tiofén-3ilmetoxi)pentán-3-il)carbamato de terc-butilo (42-5d): se añadió yoduro sódico (0,56 g, 3,7 mmoles, 1,5 equiv.) y sal potásica de 2,3,5,6-tetrafluorofenol (0,763 g, 3,7 mmoles, 1,5 equiv.) a una solución de compuesto 42-4d (0,938 g, 2,5 mmoles, 1,0 equiv.) en acetona (10 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 h, se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con solución hipersalina saturada (250 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico (50 g), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (4 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionado el compuesto 42-5d (0,754 g, rendimiento de 63,0 %) en forma de un aceite amarillo pálido. Hidrocloruro de (S)-3-amino-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)-5-(tiofén-3-ilmetoxi)pentán-2ona (42-6d): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,78 ml, 3,1 mmoles, 2,0 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 42-5d (0,75 g, 1,6 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) a 5 °C. A continuación, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 24 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con heptanos (3x10 ml) y se decantó y secó bajo vacío, proporcionando el compuesto 42- 6d (0,514 g, rendimiento de 79,0 %) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 4
N1-(2,6-Difluorofenil)-N2-((S)-1-oxo-1-(((S)-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)-5-(tiofén-3-ilmetoxi)pentán-3-il)amino)propán-2-il)oxalamida (42-D, Ejemplo 4): se añadió EDCHCI (0,146 g, 0,8 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 8 (0,189 g, 0,7 mmoles, 1,0 equiv.) y HOAt (0,113 g, 1,0 mmol, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (8 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadieron secuencialmente el compuesto 42-6d (0,288 g, 0,7 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,193 ml, 1,4 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (250 ml) y solución hipersalina saturada (250 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico (100 g), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se adsorbió sobre Celite (3 g) y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 25 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 90 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionado el compuesto 42- D (Ejemplo 4) (0,2 g, rendimiento d 45,0 %) en forma de un sólido blanco (espectr. de masas, m/z=632,1 (M+H).
Ejemplo 5
Esquema 5
(S)-(1-Bromo-5-metoxi-2-oxopentán-3-il)carbamato de terc-butilo (57-3): se añadió cloroformato de isobutilo (0,84 ml, 6,43 mmoles, 1,5 equiv.) gota a gota a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-O-metil-L-homoserina (57-1) (1,0 g, 4,29 mmoles, 1 equiv.) y N-metilmorfolina (0,75 ml, 6,86 mmoles, 1,6 equiv.) en THF (18 ml) a -10 °C. Tras someter a agitación a 10 °C durante 20 minutos, se filtró la reacción a través de Celite y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el anhídrido mixto en forma de un aceite incoloro, que se utilizó posteriormente.
Preparación de diazometano: se añadió una solución de N-metil-N'-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald®, 2,76 g, 12,87 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (10 ml) mediante un embudo de adición a una mezcla de hidróxido potásico (2,54 g, 38,6 mmoles, 3 equiv.) en etanol (6 ml) y agua (5 ml) en un baño de aceite a 65 °C. El matraz de recepción en el que se recogió la solución etérea de diazometano se enfrió en un baño de hielo y se añadió la solución de Diazald® a una velocidad que permitiese una destilación gota a gota en el matraz de recepción. Una vez se había añadido toda la solución Diazald®, se añadió éter dietílico adicional (3 ml) mediante el embudo de adición hasta que el destilado se clarificó (sin diazometano remanente). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla en el matraz de destilación se desactivó lentamente con ácido acético hasta desaparecer el color amarillo.
Se introdujo una solución del anhídrido mixto anteriormente indicado recién preparado (1,37 g, 4,29 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (25 ml) en un matraz de junta de sellado transparente y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. La solución etérea de diazometano recién preparada (12,87 mmoles, 3 equiv.) se añadió por un embudo de adición gota a gota mientras se mantenía fría. La mezcla resultante se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C. Simultáneamente, una mezcla de solución acuosa de HBr al 48 % (4,0 ml, 30,0 mmoles, 7 equiv.) y ácido acético (4,0 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió a la mezcla de reacción anteriormente indicada lentamente a 0 °C. La mezcla se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter dietílico (10 ml), se lavó con agua (3x15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 57-3 (0,67 g, rendimiento de 50,0 %) en forma de un aceite incoloro.
(S)-(5-Metoxi-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3yl)carbamato de terc-butilo (57-4): se añadió fluoruro potásico (502 mg, 8,64 mmoles, 4 equiv.) a una solución de compuesto 57-3 (0,67 g, 2,16 mmoles, 1 equiv.) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (395 mg, 2,38 mmoles, 1,1 equiv.) en DMF (10 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (20 ml) y solución hipersalina saturada (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 57-4 (0,53 g, rendimiento de 62,0 %) en forma de un aceite incoloro..
Hidrocloruro de (S)-3-amino-5-metoxi-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-2-ona (57-5): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,34 ml, 1,34 mmoles, 1,0 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 57-4 (0,53 g, 1,34 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (10 ml) a 5 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió HCl 4 M adicional en 1,4-dioxano (0,34 ml, 1,34 mmoles, 1,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 6 horas, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto 57-5 (0,48 g, rendimiento de 100 %) en forma de un líquido amarillo pálido.
N1-(2,6-Difluorofenil)-N2-((S)-1-(((S)-5-metoxi-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)amino)-1-oxopropán-2-il)oxalamida (compuesto 57-A, Ejemplo 5): se añadió EDCHCI (0,305 g, 1,59 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 8 (0,393 g, 1,446 mmoles, 1,0 equiv.) y HOAt (0,237 g, 1,74 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadieron secuencialmente compuesto 57-5 (0,48 g, 1,446 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,40 ml, 2,89 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (20 ml) y solución hipersalina saturada (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando 57-A (Ejemplo 5) (0,51 g, rendimiento de 64 %) en forma de un sólido blanco (espectr. de masas, m/z=550,1 (M+H)).
Ejemplo 6
Esquema 6
(S)-6-bromo-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxohexanoato de bencilo (58-3): se añadió clorofórmate de isobutilo (5,84 ml, 45,0 mmoles, 1,5 equiv.) gota a gota a una solución de ácido (S)-5-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoico (58-1) (10,12 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) y N-metilmorfolina (5,28 ml, 48 mmoles, 1,6 equiv.) en THF (100 ml) a -10 °C. Tras someter a agitación a 10 °C durante 20 minutos, se filtró la reacción a través de Celite y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el anhídrido mixto en forma de un aceite incoloro, que se utilizó posteriormente.
Preparación de diazometano: se añadió una solución de N-metil-N'-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald®, 19,28 g, 90.0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (66 ml) mediante un embudo de adición a una mezcla de hidróxido potásico (15,12 g, 270 mmoles, 3 equiv.) en etanol (30 ml) y agua (26 ml) en un baño de aceite a 65 °C. El matraz receptor para recoger la solución etérea de diazometano se enfrió en un baño de hielo y la solución de Diazald® se añadió a una velocidad que permitiese una destilación gota a gota en el matraz de recepción. Una vez se había añadido toda la solución Diazald®, se añadió éter dietílico adicional (10 ml) mediante el embudo de adición hasta que el destilado se clarificó (sin diazometano remanente). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla en el matraz de destilación se desactivó lentamente con ácido acético hasta desaparecer el color amarillo.
Se introdujo una solución del anhídrido mixto anteriormente indicado recién preparada (12,70 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (110 ml) en un matraz de junta de sellado transparente y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió la solución etérea de diazometano recién preparada (90,0 mmoles, 3 equiv.) con un embudo de adición gota a gota mientras se mantenía fría. La mezcla resultante se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C. Simultáneamente, una mezcla de solución acuosa de HBr al 48 % (24 ml, 210,0 mmoles, 7 equiv.) y ácido acético (24,0 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió a la mezcla de reacción anteriormente indicada lentamente a a 0 °C. La mezcla se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter dietílico (80 ml), se lavó con agua (3x100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 58-3 (8,6 g, rendimiento de 69,0 %) en forma de un aceite incoloro.
(S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (58-4): se añadió fluoruro potásico (4,83 g, 83,08 mmoles, 4 equiv.) a una solución de compuesto 58-3 (8,6 g, 20,77 mmoles, 1 equiv.) y 2,3,5-tetrafluorofenol (3,79 g, 22,85 mmoles, 1,1 equiv.) en DIVF (100 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (200 ml) y solución hipersalina saturada (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 58-4 (6,13 g, rendimiento de 59,0 %) en forma de un aceite incoloro.
Hidrocloruro de (S)-3-amino-5-metoxi-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-2-ona (58-5): se añadió gota a gota HCI 4 M en 1,4-dioxano (3, 1 ml, 12,3 mmoles, 1,0 equiv.) a una solución de compuesto 58-4 (6,13 g, 12,28 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (80 ml) a 5 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió HCl 4 M adicional en 1,4-dioxano (3,1 ml, 12,3 mmoles, 1.0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 6 horas, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto 58-5 (6,2 g, rendimiento de 100,0 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
(S)-4-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (58-6): se añadió EDCHCI (0483 g, 2,52 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 8 (0623 g, 2,29 mmoles, 1,0 equiv.) y HOAt (0,374 g, 2,75 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadieron secuencialmente compuesto 58-5 (1,0 g, 2,29 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,638 ml, 4,58 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (30 ml) y solución hipersalina saturada (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 58-6 (0,72 g, rendimiento de 48,0 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido (S)-4-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoico (compuesto 58-A, Ejemplo 6): una suspensión de compuesto 58-6 (0,72 g, 1, 10 mmoles, 1 equiv.) y 10 % de paladio sobre carbono (0,072 g, 50,0 % húmedo) en una mezcla de THF (l,1 ml) y acetato de etilo (3,5 ml) se hidrógeno a 25 psi durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 10,0 % de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto 58-A (Ejemplo 6) (0,56 g, rendimiento de 90 %) en forma de un sólido blanco. (Espectr. de masas, m/z=564,2 (M+H)).
Ejemplo 7
Esquema 7
O-Bencil-N-(terc-butoxicarbonil)-L-homoserinato de metilo (56-1): se añadió carbonato potásico (5,53 g, 40,0 mmoles, 2.0 equiv.) a solución de compuesto 25-1 (6,18 g, 20,0 mmoles, 1,0 equiv.) en DMF (25 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió yoduro de metilo (2,49 ml, 40,0 mmoles, 2,0 equiv.) y la reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3x50 ml) y solución hipersalina saturada (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 35 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 56-1 (5,6 g, rendimiento de 87,0 %) en forma de un aceite incoloro.
(S)-(5-(Benciloxi)-1-cloro-2-oxopentán-3-il)carbamato de terc-butilo (56-2): se añadió lentamente cloroyodometano (1,16 ml, 16,0 mmoles, 4,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución de compuesto 56-1 (1,29 g, 4,0 mmoles, 1.0 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78 °C. Se añadió lentamente solución recién preparada de diisopropilamida de litio a lo largo de 30 minutos, manteniendo simultáneamente una temperatura inferior a -70 °C. Tras someter a agitación a -78 °C durante 45 minutos, se añadió lentamente ácido acético (1,7 ml) en tetrahidrofurano, manteniendo simultáneamente la temperatura a -65 °C. Tras someter a agitación a -78 °C durante 10 minutos, se diluyó la reacción con solución hipersalina saturada (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato saturado (3x50 ml) y agua (50 ml). Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 20 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 56-2 (0,92 g, rendimiento de 67,0 %) en forma de un aceite amarillo pálido. Preparación de solución de diisopropilamida de litio: se añadió n-BuLi 1,6 M en hexano (12,25 ml, 20,0 mmoles, 5,0 equiv.) a diisopropilamina (3,08 ml, 22,0 mmoles, 5,5 equiv.) en THF (20 ml) a -78 °C. La reacción se calentó a 0 °C durante 30 minutos y se enfrió a -40 °C.
(S)-(5-(Benciloxi)-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)carbamato de terc-butilo (25-4): se añadió yoduro sódico (605 mg, 4,03 mmoles, 1,5 equiv.) y 2,3,5,6-tetrafluorofenolato potásico (823 mg, 4,03 mmoles, 1,5 equiv.) a una solución de compuesto 562 (0,92 g, 2,69 mimóles, 1,0 equiv.) en acetona (15 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 20 h, se eliminaron los solventes bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución hipersalina saturada (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 25-4 (1,10 g, rendimiento de 87,0 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
Hidrocloruro de (S)-3-amino-5-(benciloxi)-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-2-ona (25-5): se añadió gota a gota HCI 4 M en 1,4-dioxano (0,80 ml, 3,20 mmoles, 1,2 equiv.) a una solución de compuesto 25-4 (1,25 g, 2,65 mmoles, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (15 ml) a 5 °C. A continuación, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante la noche. La CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió HCl 4 M adicional en 1,4-dioxano (0,53 ml, 2,12 mmoles, 0,8 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 6 horas, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida, proporcionando compuesto 25-5 (1, 15 g, rendimiento de 98 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
NI-((S)-1-(((S)-5-(Benciloxi)-2-oxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentán-3yl)amino)-1-oxopropán-2-il)-N2-(2,6-difluorofenil)oxalamida (19-6): se añadió EDCHCI (0,559 g, 2,92 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 8 (0,721 g, 2,65 mmoles, 1,0 equiv.) y HOAt (0,433 g, 3,18 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadieron secuencialmente compuesto 25-5 (1,08 g, 2,65 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,74 ml, 5,3 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (30 ml) y solución hipersalina saturada (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 19-6 (1,02 g, rendimiento de 62,0 %) en forma de un sólido amarillo pálido.
NI-(2,6-Difluorofenil)-N2-((S)-1-(((S)-5-hidroxi-2-oxo-1-(2,3,5,6tetrafluorofenoxi)pentán-3-il)amino)-1-oxopropán-2-il)oxalamida (19-7): una mezcla de 19-6 (1,02 g, 1,63 mmoles, 1,0 equiv.) y 10,0 % de paladio sobre carbono activado (102 mg, 50 % húmedo) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se hidrogenó a 45 psi durante 3 horas. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de Celite (15 g), que se lavó con metanol adicional (25 ml). El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 80 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 19-7 (350 mg, rendimiento de 40,0 %) en forma de un sólido blanco.
Carbonato de (S)-3-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentilfenilo (56-A, Ejemplo 7): se añadió cloroformato de fenilo (0,13 ml, 1,05 mmoles, 1,0 equiv.) a 0 °C a una solución de compuesto 19-7 (565 mg, 1,05 mmoles, 1,0 equiv.), piridina (0,84 ml, 10,5 mmoles, 10,0 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (81 mg, 0,66 mmoles, 0,63 equiv.) en 12 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloroformato de fenilo adicional (0,20 ml, 1,58 mmoles, 1,5 equiv.) a la reacción. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en que el análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con agua (2x10 ml). Las capas acuosas agrupadas se extrajeron con diclorometano (2x10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con cloruro amónico saturado (2x10 ml) y solución hipersalina saturada (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (120 g, columna de gel de sílice SorbTech), eluyendo con un gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etilo en diclorometano. El producto se trituró con éter dietílico (10 ml), proporcionando el compuesto 56-A (Ejemplo 7) (160 mg, rendimiento de 17,0 %) en forma de un sólido amarillo (espectr. de masas, m/z=656,2 (M+H)).
Ejemplo 8
Benzoato de (S)-3-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)pentilo (56-B, Ejemplo 8): se añadió cloruro de benzoílo (0,34 ml, 2,97 mmoles, 2,5 equiv.) a 0 °C a una solución de compuesto 19-7 (635 mg, 1, 19 mmoles, 1,0 equiv.), piridina (0,95 ml, 11,9 mmoles, 10,0 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (91 mg, 0,75 mmoles, 0,63 equiv.) en 12 ml de diclorometano. Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 ml). Las capas acuosas agrupadas se extrajeron con diclorometano (2x10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con cloruro amónico saturado (2x10 ml) y solución hipersalina saturada (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (120 g, columna de gel de sílice SorbTech), eluyendo con un gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etilo en diclorometano. El producto se trituró con éter dietílico (10 ml), proporcionando el compuesto 56-B (Ejemplo 8) (280 mg, rendimiento de 37 %) en forma de un sólido amarillo (espectr. de masas, m/z=640,2 (M+H)).
Ejem plo 9
Esquema 8
2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetato de etilo (3): se añadió trietilamina (27,2 ml, 193,8 mimóles, 1 equiv.) a una solución de 2,6-difluoroanilina (25,0 g, 193,8 mimóles, 1 equiv.) en THF (1 l) a 0-5 °C. Se añadió gota a gota cloruro de etiloxalilo (21,6 ml, 193,8 mmoles, 1 equiv.) a lo largo de 60 minutos, manteniendo simultáneamente una temperatura <5 °C. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 24 horas. La reacción se filtró a través de Celite; el Celite se lavó con éte rmetil-t-butílico (500 ml) y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con HCl 1 N (2x200 ml) y agua (400 ml). La capa orgánica se lavó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado en forma de un aceite de color beige (44,8 g, rendimiento cuantitativo).
Ácido 2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacético (4): se añadió hidróxido de litio 1 N (233 ml, 233 mmoles, 1,2 equiv.) a una solución de compuesto 3 (44,8 g, 193,8 mmoles, 1 equiv.) en THF (233 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, la reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 2. La mezcla acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (6x200 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (18,3 g, rendimiento de 47,0 %).
(2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetil)glicinato de bencilo (60-1): se añadió hidrocloruro de N'-etilcarbodiimida (3,99 g, 20,83 mmoles, 1,4 equiv.) a una suspensión de compuesto 4 (2,99 g, 14,8 mmoles, 1,0 equiv.), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (2,85 g, 20,83 mmoles, 1,4 equiv.) en acetonitrilo (200 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadió hidrocloruro de bencilglicinato (3,0 g, 14,88 mmoles, 1,0 equiv.) y N-metilmorfolina (3,01 g, 29,76 mmoles, 2,0 equiv.) y l amezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el sólido húmedo se diluyó en acetato de etilo (60 ml) y agua (20 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2x15 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (220 g, columna de gel de sílice SorbTech), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en diclorometano. El producto se purificó adicionalmente en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 60-1 (1,90 g, rendimiento de 37 %) en forma de un sólido blanco.
(2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetil)glicina (60-2): una mezcla de compuesto 60-1 (1,86 g, 5,34 mmoles, 1,0 equiv.) y 10,0 % de paladio sobre carbono activado (186 mg, 50 % húmedo) en tetrahidrofurano (11,5 ml) y acetato de etilo (3,5 ml) se hidrogenó a 25 psi durante 2 horas. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de Celite (15 g), proporcionando el compuesto 60-1 (1,31 mg, rendimiento de 95,0 %) en forma de un sólido blanco.
(S)-4-(2-(2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)acetamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (60-3): se añadió hidrocloruro de N'-etilcarbodiimida (0,388 g, 2,02 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 60-2 (0,474 g, 1,84 mmoles, 1,0 equiv.) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,301 g, 2,21 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente hasta la disolución de todos los sólidos. Se añadieron secuencialmente compuesto 58-5 (0,80 g, 1,84 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,51 ml, 3,68 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (30 ml) y solución hipersalina saturada (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 70 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 60-3 (0,42 g, rendimiento de 36,0 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido (S)-4-(2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)acetamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoico (60-A, Ejemplo 9): una mezcla de compuesto 60-3 (0,42 g, 0,657 mmoles, 1,0 equiv.) y 10,0 % de paladio sobre carbono activado (42 mg, 50 % húmedo) en tetrahidrofurano (15 ml) y acetato de etilo (5 ml) se hidrogenó a 25 psi durante 2 horas. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de Celite (15 g), que se lavó con metanol adicional (25 ml). El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 10 % de metanol en diclorometano. El producto se trituró con éter dietílico (10 ml), proporcionando el compuesto 60-A (Ejemplo 9) (210 mg, rendimiento de 58 %) en forma de un sólido blanco (espectr. de masas, m/z=550,1 (M+H)).
Ejemplo 10
Esquema
(S)-6-Bromo-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxohexanoato de bencilo (58-3): se añadió cloroformato de isobutilo (5,84 ml, 45,0 mmoles, 1,5 equiv.) gota a gota a una solución de ácido (S)-5-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoico (58-1) (10,12 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) y N-metilmorfolina (5,28 ml, 48 mmoles, 1,6 equiv.) en THF (100 ml) a -10 °C. Tras someter a agitación a -10 °C durante 20 minutos, se filtró la reacción a través de Celite y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el anhídrido mixto (12,7 g) en forma de un aceite incoloro, que se utilizó posteriormente.
Preparación de diazometano: se añadió una solución de N-metil-N'-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald®, 19,28 g, 90,0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (66 ml) mediante un embudo de adición a una mezcla de hidróxido potásico (15,12 g, 270 mmoles, 3 equiv.) en etanol (30 ml) y agua (26 ml) en un baño de aceite a 65 °C. El matraz receptor para recoger la solución etérea de diazometano se enfrió en un baño de hielo y se añadió la solución de Diazald® a una velocidad que permitiese una destilación gota a gota en el matraz de recepción. Una vez se había añadido toda la solución Diazald®, se añadió éter dietílico adicional (10 ml) mediante el embudo de adición hasta que el destilado se clarificó (sin diazometano remanente). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla en el matraz de destilación se desactivó lentamente con ácido acético hasta desaparecer el color amarillo.
Se introdujo una solución del anhídrido mixto anteriormente indicado recién preparada (12,7 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (110 ml) en un matraz de junta de sellado transparente y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió la solución etérea de diazometano recién preparada (90,0 mmoles, 3 equiv.) con un embudo de adición gota a gota mientras se mantenía fría. La mezcla resultante se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C. Simultáneamente, una mezcla de solución acuosa de HBr al 48 % (24 ml, 210,0 mmoles, 7 equiv.) y ácido acético (24,0 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió a la mezcla de reacción anteriormente indicada lentamente a a 0 °C. La mezcla se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter dietílico (120 ml), se lavó con agua (3x120 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 58-3 (7,26 g, rendimiento de 59,0 %) en forma de un sólido blanco.
(S)-6-(3,5-Bis(trifluorometil)fenoxi)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)5-oxohexanoato de bencilo (59-1): se añadió fluoruro potásico (3,93 g, 67,6 mmoles) a una solución de compuesto 58-3 (7,0 g, 16,9 mmoles, 1 equiv.) y 3,5-bis(trifluorometil)fenol (2,8 ml, 18,6 mmoles, 1,1 equiv.) en DMF (70 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (180 ml) y solución hipersalina saturada (180 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 59-1 (6,0 g, rendimiento de 63,0 %) en forma de un sólido blanco.
Hidrocloruro de (S)-4-amino-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-5-oxohexanoato de bencilo (59-2): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,9 ml, 11,7 mmoles, 1,2 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 59-1 (5,5 g, 9,76 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (100 ml) a una temperatura entre 0 °C y 5 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 6,5 horas. La CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió HCl 4 M adicional en 1,4-dioxano (2,0 ml, 7,8 mmoles, 0,8 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 16 horas, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto 59-2 (4,6 g, rendimiento de 95,0 %) en forma de un sólido blanco, que se utilizó posteriormente.
(S)-6-(3,5-Bis(trifluorometil)fenoxi)-4-((S)-2-(2-((2,6difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxohexanoato de bencilo (59-3): Se añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de (l -[bis(dimetilamino)metilén]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,84 g, 2,2 mmoles, 1,1 equiv.) a una solución de compuesto 8 (0,55 g, 2,0 mmoles, 1 equiv.) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron secuencialmente compuesto 59-2 (1,0 g, 2,0 mmoles, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (1, 1 ml, 6,0 mmoles, 3 equiv.). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml ). La capa orgánica se lavó con agua (2x30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (80 g, columna de gel de sílice SorbTech), eluyendo con un gradiente de 0 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos. Tras concentrar las fracciones bajo presión reducida, el sólido resultante se secó bajo vacío a 45 °C durante 18 horas, proporcionando el compuesto 59-3 (0,72 g, rendimiento de 50,0 %) en forma de un sólido amarillento.
Ácido (S)-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenoxi)-4-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxohexanoico (59-A, Ejemplo 10): una suspensión de compuesto 59-3 (0,53 g, 0,74 mmoles, 1,0 equiv.) y 10 % de paladio sobre carbono activado (53 mg, 50,0 % húmedo) en tetrahidrofurano (20 ml) se hidrogenó a 25 psi durante 2 horas. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de Celite (15 g), que se lavó con tetrahidrofurano (3x50 ml). Los filtrados se concentraron bajo presión reducida y el producto en bruto se disolvió en diclorometano (12 ml) y se adsorbieron sobre gel de sílice (15 g). El material se cargó en secó y se purificó en un sistema automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech de 40 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 80 % de metanol en diclorometano. Tras concentrar las fracciones bajo presión reducida, el sólido resultante se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 18 horas, proporcionando el compuesto 59-A (Ejemplo 10) (0,25 g, rendimiento de 54,0 %) en forma de un sólido blanquecino (espectr. de masas, m/z=628,1 (M+H)).
Ejemplo 11
Esquema 10
(S)-4-((S)-2-(2-((2-(terc-butil)fenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (65-1): se añadieron secuencialmente 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,21 g, 1,51 mimóles, 1,2 equiv.) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,29 g, 1,51 mmoles, 1,2 equiv.) a una solución de (2-((2-(terc-butil)fenil)amino)-2-oxoacetil)-L-alanina, compuesto A (0,37 g, 1,26 mmoles, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (6 ml) y DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron secuencialmente compuesto 58-5 (0,55 g, 1,26 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,35 ml, 2,52 mmoles, 2 equiv.). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 2 días, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (10 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna SorbTech de 24 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 30 % de acetato de etilo en hexanos, proporcionando el producto deseado (0,49 g, rendimiento de 58 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido (S)-4-((S)-2-(2-((2-(terc-butil)fenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoico (compuesto 65-A, Ejemplo 11): una suspensión de compuesto 65-1 (0,49 g, 0,73 mmoles, 1 equiv.) y 10 % de paladio sobre carbono (0, 1 g, 50 % húmedo) en THF (20 ml) y acetato de etilo (5 ml) se hidrogenó a 20 psi durante 2 horas.. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice RediSep de 12 g), eluyendo cada vez con un gradiente de 0 % a 50,0 % de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto 65-A (Ejemplo 11) (140 mg, rendimiento de 33 0 0) en forma de un sólido blanco. (Espectr. de masas, m/z=584,2 (M+H).
Ejemplo 12
Esquema 11
Ácido 2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacético (4) se preparó en el Esquema 1.
2- (2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanoato de etilo (61-1): se disolvió compuesto 4 (1,5 g, 7,46 mmoles, 1,0 equiv.) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,421 g, 10,44 mmoles, 1,4 equiv.) en acetonitrilo (77,3 ml). Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,002 g, 10,44 mmoles, 1,4 equiv.) y la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente. Tras 10 minutos se había disuelto la totalidad. Se añadió N-metilmorfolina (1,97 ml, 17,9 mmoles, 2,4 equiv.), seguido de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanoato de etilo (1,25 g, 7,46 mmoles, 1,0 equiv.). Tras someter a agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas, se calentó la reacción a 70 °C durante 5 horas adicionales y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y agua (80 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x75 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina saturada (75 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se adsorbió en Celite y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en diclorometano, proporcionando el compuesto 61-1 (0,749 g, rendimiento de 32,0 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido 2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanoico (612): se añadió hidróxido de litio (68,4 mg, 2,86 mmoles, 1,2 equiv.) en agua (2,8 ml) a una solución de compuesto 61-1 (0,748 g, 2,37 mmoles, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (9,3 ml). La mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió hidróxido de litio adicional (34,2 mg, 1,43 mmoles) en agua (0,7 ml) a la mezcla de reacción. Tras otro día, se añadió hidróxido de litio adicional (34,2 mg, 1,43 mmoles) en agua (0,4 ml) y se añadió a la mezcla de reacción junto con 1 ml de tetrahidrofurano. Tras 3 horas más, la reacción se enfrió a 0 °C y se ajustó a pH =2 con HCl concentrado (20 gotas). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con una mezcla 3 a 1 de tolueno y acetato de etilo, se sometió a agitación durante 30 minutos a 40 °C y se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío a 40 °C durante 4 horas, proporcionando el compuesto 61-2 (0,629 g, rendimiento de 92,0 %) en forma de un sólido blanco.
(S)-4-(2-(2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)-2metilpropanamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (61-3): se disolvió compuesto 61-2 (0,200 g, 0,698 mmoles, 1,0 equiv.) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,132 g, 0,838 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (3,9 ml). Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,161 g, 0,838 mmoles, 1,2 equiv.) y la mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió diisopropiletilamina (0,243 ml, 1,4 mmoles, 2,0 equiv.), seguido del compuesto 585 (0,304 g, 0,698 mmoles, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (0,4 ml). La reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato sódico saturado (5 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x5 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 12 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 61-3 (1,10 g, rendimiento de 87,0 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
Se repitió dicho procedimiento a escala de 0,362 g del compuesto 61-2, proporcionando el compuesto 61-3 (0,160 g, rendimiento: 19 %) en forma de un aceite amarillo pálido.
Ácido (S)-4-(2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)-2-metilpropanamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoico (61-A, Ejemplo 12): una mezcla de compuesto 61-3 (0,117 g, 0,175 mmoles, 1,0 equiv.) y 10 % de Pd/C (11,2 mg, 50 % húmedo) en tetrahidrofurano (20 ml) se hidrogenó a 22 psi durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, que se lavó con tetrahidrofurano (25 ml). Se concentró el filtrado bajo presión reducida y se purificó en un sistema cromatográfico automatizado Büchi (columna de gel de sílice Sorbtech, 12 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 10 % de metanol en diclorometano, proporcionando 63 mg de un sólido rosa. Se trituró este sólido en diclorometano (2 ml), proporcionando un sólido blanco, que se secó bajo vacío durante la noche a 40 °C, proporcionando el compuesto 61-A (43 mg, rendimiento de 42 %) en forma de unos polvos blancos (RC-3-011).
Este procedimiento se repitió a escala de 0,180 g de compuesto 61-3, proporcionando el compuesto 61-A (65,0 mg, rendimiento: 42 %). Se agruparon los dos lotes, proporcionando 61-A, Ejemplo 12) (108 mg) en forma de unos polvos blancos, (espectr. de masas, m/z=578 (M+H)).
Ejemplo 13
Ácido (S)-2-amino-6-(benciloxi)-6-oxohexanoico (63-1B): se añadió alcohol bencílico (125 ml,1,21 moles, 10 equiv.) gota a gota a una suspensión de ácido L-2-aminoadípico (63-1A) (19,5 g, 0,12 moles, 1 equiv.) en HCI 12 M (10 ml, 0,12 moles, 1 equiv.). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió éter dietílico (700 ml) a la solución. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter dietílico (3x100 ml) y se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 18 horas, proporcionando el compuesto 63-1B (22,5 g, rendimiento: 65 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido (S)-6-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-oxohexanoico (63-1): se añadió hidróxido sódico (2,5 g, 62,5 mmoles, 1,2 equiv.) a una solución de compuesto 63-1B (15 g, 52,1 mmoles, 1 equiv.) en la mezcla de acetonitrilo (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió di-terc-butildicarbonato (14,4 ml, 62,5 mmoles, 1,2 equiv.) a la mezcla de reacción y se sometió a agitación durante 18 horas. El análisis de CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió hidróxido sódico adicional (1,04 g, 26,1 mmoles, 0,5 equiv.) y di-terc-butildicarbonato (6,0 ml, 26,1 mmoles, 0,5 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 6 horas, momento en el que el análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. Se eliminó el acetonitrilo bajo presión reducida. Se añadió bicarbonato sódico saturado (200 ml) a la solución acuosa, que se extrajo con éter dietílico (3x250 ml) para eliminar el di-terc-butildicarbonato no reaccionado. La solución acuosa se enfrió a 0 °C y se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico 5 M (~220 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x500 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina saturada (3x500 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se secó al vacío a temperatura ambiente durante 18 horas, proporcionando el compuesto 63-1 (15,7 g, rendimiento de 86 %) en forma de un líquido amarillo.
(S)-7-Bromo-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-oxohexanoato de bencilo (63-3): se añadió cloroformato de isobutilo (5,84 ml, 45,0 mmoles, 1,5 equiv.) gota a gota a una solución de ácido (S)-5-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoico (63-1) (10,54 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) y N-metilmorfolina (5,28 ml, 48 mmoles, 1,6 equiv.) en THF (100 ml) a -10 °C. Tras someter a agitación a -10 °C durante 20 minutos, se filtró la reacción a través de Celite y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el anhídrido mixto (12,3 g) en forma de un aceite incoloro, que se utilizó posteriormente.
Preparación de diazometano: se añadió una solución de N-metil-N'-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald®, 19,28 g, 90.0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (66 ml) mediante un embudo de adición a una mezcla de hidróxido potásico (15,12 g, 270 mmoles, 3 equiv.) en etanol (30 ml) y agua (26 ml) en un baño de aceite a 65 °C. El matraz receptor para recoger la solución etérea de diazometano se enfrió en un baño de hielo y se añadió la solución de Diazald® a una velocidad que permitiese una destilación gota a gota en el matraz de recepción. Una vez se había añadido toda la solución Diazald®, se añadió éter dietílico adicional (10 ml) mediante el embudo de adición hasta que el destilado se clarificó (sin diazometano remanente). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla en el matraz de destilación se desactivó lentamente con ácido acético hasta desaparecer el color amarillo.
Una solución del anhídrido mixto anteriormente indicado recién preparado (12,7 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (110 ml) se introdujo en un matraz con junta de sellado transparente y se enfrió a 0 °C. Se añadió la solución etérea de diazometano recién preparada (90,0 mmoles, 3 equiv.) con un embudo de adición gota a gota mientras se mantenía fría. La mezcla resultante se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C. Simultáneamente, una mezcla de solución acuosa de HBr al 48 % (24 ml, 210,0 mmoles, 7 equiv.) y ácido acético (24,0 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió a la mezcla de reacción anteriormente indicada lentamente a a 0 °C. La mezcla se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter dietílico (120 ml), se lavó con agua (3x120 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 25% de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 63-3 (4,73 g, rendimiento de 37 %) en forma de un sólido blanco.
(S)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-oxo-7-(2,3,5,6tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (63-4): se añadió fluoruro potásico (2,6 g, 83,08 mmoles, 4 equiv.) a una solución de compuesto 63-3 (4,7 g, 20,77 mmoles, 1 equiv.) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (2,0 g, 22,85 mmoles, 1,1 equiv.) en DMF (100 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (180 ml) y solución hipersalina saturada (180 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice RediSep de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 6-34 (4,31 g, rendimiento de 77 %) en forma de un líquido incoloro.
Hidrocloruro de (S)-5-amino-6-oxo-7-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)heptanoato de bencilo (63-5): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,9 ml, 11,7 mmoles, 1,2 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 63-4 (4,31 g, 9,76 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (100 ml) a una temperatura entre 0 °C y 5 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 6,5 horas. La CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió HCl 4 M adicional en 1,4-dioxano (2,0 ml, 7,8 mmoles, 0,8 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 18 horas, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto 63-5 (3,67 g, rendimiento de 97 %) en forma de un líquido amarillento, que se utilizó posteriormente.
(S)-5-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-6-oxo-7-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (63-6): se añadió hexafluorofosfato de azabenzo-triazol-tetrametiluronio (HATU, 0,93 g, 2,44 mmoles, 1,1 equiv.) a una solución de compuesto 8 (0,61 g, 2,22 mmoles, 1 equiv.) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Tras someterlo a agitación durante 10 minutos, se añadieron secuencialmente compuesto 63-5 (1,0 g, 2,22 mmoles, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,66 mmoles, 3 equiv.). Tras someterlo a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2x50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columne de gel de sílice RediSepRf de 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos. Tras concentrar las fracciones bajo presión reducida, el sólido resultante se secó al vacío a temperatura ambiente durante 18 horas, proporcionando el compuesto 63-6 (0,90 g, rendimiento: 61 %) en forma de un sólido amarillento.
Ácido (S)-5-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxo-7-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoico (compuesto 63-A, Ejemplo 13): una suspensión de compuesto 63-6 (0,63 g, 0,74 mmoles, 1.0 equiv.) y 10 % de paladio sobre carbono activado (63 mg, 50,0 % húmedo) en tetrahidrofurano (20 ml) se hidrogenó a 25 psi durante 2 horas. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtró a través de Celite (15 g), que se lavó con tetrahidrofurano (3x50 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se adsorbió sobre gel de sílice (10 g). El material se cargó en secó y se purificó en un sistema automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech de 40 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 80 % de metanol en diclorometano. Tras concentrar las fracciones bajo presión reducida, el sólido resultante se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 18 horas, proporcionando el compuesto 63-A (Ejemplo 13) (45 g, rendimiento de 54,0 %) en forma de un sólido blanquecino (espectr. de masas, m/z=578,1 (M+H)).
Ejemp lo 14
Esquema 13
Se preparó el ácido 2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacético (4) en el Esquema 1.
1-(2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)ciclopentán-1-carboxilato de metilo (5): se disolvió el compuesto 4 (1,00 g, 4,97 mmoles, 1,0 equiv.) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,81 g, 5,97 mmoles, 1,2 equiv.) en diclorometano anhidro (50,0 ml). Se añadieron secuencialmente hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,93 g, 5,97 mmoles, 1,2 equiv.) y trietilamina (2,01 g, 19,89 mmoles, 4,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 10 minutos. Se añadió cloruro de 1-aminociclopentán-1-carboxilato de metilo (0,89 g, 4,97 mmoles, 1,0 equiv.). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 4 días, la mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se adsorbió en Celite y se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice Sorbtech, 80 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 5 (0,356 g, rendimiento de 21,0 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido 1-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)ciclopentán-1-carboxílico (6): se añadió hidróxido de litio (52,8 mg, 2,206 mmoles, 2,4 equiv.) en agua (2,2 ml) a una solución de compuesto 5 (0,300 g, 0,919 mmoles, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (10,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió a 10 °C, se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a pH=2 con HCl 1N acuoso. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó bajo vacío a 40 °C durante 18 horas, proporcionando el compuesto 6 (0,160 g, rendimiento de 56,0 %) en forma de un sólido blanco.
(S)-4-(1-(2-((2,6-Difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)ciclopentán-lcarboxamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (62-1): se añadieron secuencialmente hexafluorofosfato de 3-óxido de bis(dimetilamino)metilén]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (261 mg, 1,1 equiv.) y compuesto 58-5 (272 mg, 0,624 mmoles, 1.0 equiv.) a una solución de compuesto 6 (0,195 g, 0,624 mmoles, 1,0 equiv,) en dimetilformamida anhidra (3,0 ml). Tras someter a agitación durante 20 horas, la mezcla se vertió en bicarbonato sódico saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x80 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice Sorbtech, 2x12 g en serie), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 62-1 (0,178 g, rendimiento de 41 %) en forma de un sólido blanco.
Ácido (S)-4-(1-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)ciclopentán-1-carboxamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoico (62-A, Ejemplo 14): una mezcla de compuesto 61-3 (0,178 g, 0,257 mmoles, 1,0 equiv.) y 10 % de Pd/C (50 mg, 50 % húmedo) en tetrahidrofurano (15 ml) se hidrogenó a 22 psi durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, que se lavó con tetrahidrofurano (25 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice Sorbtech, 12 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 5 % de metanol en diclorometano, proporcionando un sólido aceitoso. El residuo se disolvió en acetonitrilo y agua, se congeló a -78 °C y se liofilizó a sequedad, proporcionando el compuesto 62-A (Ejemplo 14) (85 mg, rendimiento de 55,0 %) en forma de un sólido blanco (espectr. de masas, m/z=604,2 (M+H)).
Ejemplo 15
Esquema 14
(S)-6-Bromo-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxohexanoato de bencilo (58-3): se añadió cloroformato de isobutilo (5,84 ml, 45,0 mmoles, 1,5 equiv.) gota a gota a una solución de ácido (S)-5-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoico (58-1) (10,12 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) y N-metilmorfolina (5,28 ml, 48 mmoles, 1,6 equiv.) en THF (100 ml) a -10 °C. Tras someter a agitación a -10 °C durante 20 minutos, se filtró la reacción a través de Celite y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el anhídrido mixto (12,7 g) en forma de un aceite incoloro, que se utilizó posteriormente.
Preparación de diazometano: se añadió una solución de N-metil-N'-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald®, 19,28 g, 90,0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (66 ml) mediante un embudo de adición a una mezcla de hidróxido potásico (15,12 g, 270 mmoles, 3 equiv.) en etanol (30 ml) y agua (26 ml) en un baño de aceite a 65 °C. El matraz receptor para recoger la solución etérea de diazometano se enfrió en un baño de hielo y se añadió la solución de Diazald® a una velocidad que permitiese una destilación gota a gota en el matraz de recepción. Una vez se había añadido toda la solución Diazald®, se añadió éter dietílico adicional (10 ml) mediante el embudo de adición hasta que el destilado se clarificó (sin diazometano remanente). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla en el matraz de destilación se desactivó lentamente con ácido acético hasta desaparecer el color amarillo.
Se introdujo una solución del anhídrido mixto anteriormente indicado recién preparada (12,7 g, 30,0 mmoles, 1 equiv.) en éter dietílico (110 ml) en un matraz de junta de sellado transparente y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió la solución etérea de diazometano recién preparada (90,0 mmoles, 3 equiv.) con un embudo de adición gota a gota mientras se mantenía fría. La mezcla resultante se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C. Simultáneamente, una mezcla de HBr acuoso al 48 % (24 ml, 7 equiv.) y ácido acético (24,0 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió a la mezcla de reacción anteriormente indicada, lentamente a 0 °C. La mezcla se sometió a agitación a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con éter dietílico (120 ml), se lavó con agua (3x120 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 220 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 58-3 (12 g, rendimiento de 57,0 %) en forma de un sólido blanco.
(S)-4-((Terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxo-6-((2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)oxi)hexanoato de bencilo (66-1): se añadió fluoruro potásico (1, 121 g, 19,29 mmoles, 4 equiv.) a una solución de compuesto 58-3 (2,0 g, 4,83 mmoles, 1 equiv.) y 2-(trifluorometil)pirimidín-4-ol (0,871 g, 5,31 mmoles, 1,1 equiv.) en agua desionizada (20 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (300 ml) y solución hipersalina saturada (300 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico (100 g), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 80 g, muestra cargada en húmedo en diclorometano (10 ml)), eluyendo con un gradiente de 0 % a 30 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 66 1 (1,805 g, rendimiento de 75,0 %) en forma de un aceite viscoso incoloro.
Hidrocloruro de (S)-4-amino-5-oxo-6-((2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)oxi)hexanoato de bencilo (66-2): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,8 ml, 7,18 mmoles, 2,0 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 66-1 (1,78 g, 3,6 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (70 ml) a 5 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió metanol (100 ml) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se diluyó con éter dietílico (2x100 ml) y se decantó. El residuo se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 2 horas, proporcionando el compuesto 66-2 (1,331 g, rendimiento de 85,0 %) en forma de un sólido blanquecino.
(S)-4-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxo-6-((2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)oxi)hexanoato de bencilo (66-3): se añadió EDCHCI (0,583 g, 3,0 mmoles, 1,1 equiv.) a una suspensión de compuesto 8 (0,752 g, 2,8 mmoles, 1,0 equiv.) y HOAt (0,452 g, 3,32 mmoles, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (25 ml). Tras someter a agitación la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron secuencialmente el compuesto 66-2 (1,2 g, 2,8 mmoles, 1,0 equiv.) y trietilamina (0,771 ml, 5,53 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con bicarbonato sódico saturado (250 ml) y solución hipersalina saturada (250 ml). La capa de bicarbonato sódico se extrajo con acetato de etilo adicional (300 ml). Se lavó esta capa de acetato de etilo con la solución hipersalina saturada inicial. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico (100 g), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (40 g, columna de gel de sílice RediSep, muestra cargada en seco utilizando Celite (4 g)), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el producto deseado (66 3) (1,069 g, rendimiento de 59,0 %) en forma de un sólido blanquecino.
Ácido (S)-4-((S)-2-(2-((2,6-difluorofenil)amino)-2-oxoacetamido)propanamido)-5-oxo-6-((2-(trifluorometil)pirimidín-4-il)oxi)hexanoico (66-A, Ejemplo 15): una suspensión de compuesto 66-3 (1,069 g, 1,64 mmoles, 1 equiv.) y 10 % de paladio sobre carbono (110 mg, 50,0 húmedo) en tetrahidrofurano (30 ml) se hidrogenó a 25 psi durante 2,5 horas a temperatura ambiente. El análisis de CL-EM indicó que se observaba la conversión de 20,0 % del material de partida en producto. La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos y se añadió 10 % de paladio sobre carbono adicional (110 mg, 50,0 % húmedo) y se purgó con gas nitrógeno durante 5 minutos adicionales y se hidrogenó a 25 psi durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Las suspensiones se filtraron a través de Celite (50 g). El lecho de Celite se lavó con acetato de etilo (250 ml). Se concentró el filtrado bajo presión reducida y el material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado Interchim (columna de gel de sílice RediSep de 40 g; muestra cargada en seco utilizando Celite (4 g) y eluyendo con 0 % a 10,0 % de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto deseado 66-A (en forma de dos fracciones 410 mg, pureza >95,9 % según HPLC y fracción: 235 mg, 94,8 %). Debido a las cantidades residuales de impurezas en la RMN-1H, se trituró el compuesto 66-A (410 mg) con diclorometano (2 ml), se filtró y se lavó con diclorometano (2 ml). El producto se secó bajo vacío a 40 °C durante 16 horas, proporcionando el compuesto 66-A (Ejemplo 15) (0,336 g, rendimiento de 36,0 %, pureza de 98,9 % según HPLC) en forma de un sólido blanco (espectr. de masas, m/z: 562,1 (M+H).
Ejemplo 16
Esquema 15
(S)-6-Bromo-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxohexanoato de bencilo (58-3): el procedimiento para la preparación de compuesto 58-3 se muestra en el Esquema 14.
(S)-4-((Terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluoro fenoxi)hexanoato de bencilo (58-4): se añadió fluoruro potásico (2,46 g, 44,4 mmoles, 4 equiv.) a una solución de compuesto 58-3 recién preparada (4,48 g, 10,6 mmoles, 1 equiv.) y 2,3,5,6-tetrafluorofenol (1,94 g, 11,7 mmoles, 1,1 equiv.) en DMF anhidro (44 ml). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se lavó con bicarbonato sódico saturado (120 ml) y solución hipersalina saturada (120 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (columna de gel de sílice SorbTech de 120 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando el compuesto 58-4 (3,98 g, rendimiento de 77,0 %) en forma de un líquido transparente.
Hidrocloruro de (S)-4-amino-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (58-5): se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2,2 ml, 8,7 mmoles, 1,2 equiv.) gota a gota a una solución de compuesto 58-4 (3,6 g, 7,2 mmoles, 1 equiv.) en acetonitrilo (80 ml) a una temperatura entre 0 °C y 5 °C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a agitación durante 6,5 horas. La CL-EM indicó que la reacción no se había completado. Se añadió HCl 4 M adicional en 1,4-dioxano (1,5 ml, 5,8 mmoles, 0,8 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 18 horas, momento en el que la CL-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto 58-5 (2,87 g, rendimiento de 91,0 %) en forma de un líquido naranja, que se utilizó posteriormente.
(S)-4-(2-(7-cloro-1-oxoisoquinolín-2(1H)-il)acetamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexanoato de bencilo (67-1): se añadió hexafluorofosfato de azabenzotriazol-tetrametiluronio (HATU, 0,96 g, 2,52 mmoles, 1,1 equiv.) a una solución de compuesto 15 (0,54 g, 2,3 mmoles, 1 equiv.) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron secuencialmente compuesto 58-5 (1,0 g, 2,29 mmoles, 1 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,87 mmoles, 3 equiv.). Tras someter a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml ). La capa orgánica se lavó con agua (2x40 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automatizado InterChim (80 g, columna de gel de sílice SorbTech), eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos. Tras concentrar las fracciones bajo presión reducida, el sólido resultante se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 3 horas, proporcionando el compuesto 67-1 (0,79 g, rendimiento de 56 %) en forma de un sólido blanquecino.
Ácido (S)-4-(2-(7-cloro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)acetamido)-5-oxo-6-(2,3,5,6tetrafluorofenoxi)hexanoico (67-A, Ejemplo 16): se añadió hidróxido de litio 1 M (0,64 ml, 0,64 mmoles, 0,95 equiv.) a una solución de compuesto 67-1 (0,42 g, 0,67 mmoles, 1 equiv.) en la mezcla de 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) a 0 °C y se sometió a agitación durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con éter dietílico (15 ml) para eliminar cualquier impureza orgánica. La capa acuosa se ajustó a pH 3 con HCl 1 N (1,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se disolvió en la mezcla de diclorometano (7 ml) y metanol (1 ml), se adsorbió sobre gel de sílice (10 g) y se purificó en un sistema automatizado Interchim (40 g, columna de gel de sílice RediSepRf), eluyendo con un gradiente de 0 % a 8 % de metanol en diclorometano. Tras concentrar las fracciones bajo presión reducida, el sólido resultante se secó al vacío a temperatura ambiente durante 4 horas, proporcionando el compuesto 67-A (Ejemplo 16) (0,30 g, rendimiento de 86 %, pureza de 97,3 % según HPLC) en forma de un sólido blanco (espectr. de masas, m/ 529,1 (M+H)).
Ejemplos 17 a 42
Se prepararon los compuestos 68A a 68-ZZ mediante el procedimiento descrito de manera general en el esquema anterior.
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 43
N1-((S)-1-(((S)-6-((Benciloxi)amino)-2,6-dioxo-1-(2,3,5,6-tetrafluorofenoxi)hexán-3-il)amino)-1-oxopropán-2-il)-N2-(2,6-difluorofenil)oxalamida: 80-1.
Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (0,47 ml, 0,34 g, 2,66 mimóles, 3,0 equiv.) a una solución de compuesto 58-A (0,50 g, 0,89 mmoles, 1,0 equiv.) y O-bencilhidroxilamina (0,17 g, 1,06 mmoles, 1,2 equiv.) en (15 ml) a 0 °C. Se añadió HATU (1,24 g, 1,95 mmoles, 1,5 equiv.) en porciones y la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente durante la noche. El análisis de c L-EM indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x70 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con cloruro de litio al 10 % (100 ml), solución hipersalina saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automático Büchi (columna de gel de sílice SorbTech de 40 g), eluyendo con un gradiente de 30 % a 60 % de acetato de etilo en heptanos, proporcionando 80-1 (0,44 g, rendimiento de 74,0 %) en forma de un sólido blanco (espectr. de masas, m/z 669,2 (M+H)).
N1-(2,6-difluorofenil)-N2-((S)-1-(((S)-6-(hidroxiamino)-2,6-dioxo-1-(2,3,5,6tetrafluorofenoxi)hexan-3-il)amino)-1-oxopropán-2-il)oxalamida
8-2. El compuesto 80-1 (0,44 g, 0,65 mmoles, 1,0 equiv) y 10 % de paladio sobre carbono (88 mg, 50 % húmedo) en THF (20 ml) se hidrogenaron a 25 psi durante 2 horas. Tras completarlo, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (15 g), que se lavó con THF (120 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó en un sistema de cromatografía automático Büchi (columna de gel de sílice SorbTech de 40 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 5 % de metanol en diclorometano, proporcionando 80-2 (0,32 g, rendimiento de 85 %, pureza de 90 %) en forma de un sólido amarillo. El producto se purificó adicionalmente en el sistema de cromatografía automático Büchi (columna C18 de fase inversa RediSep Rf Gold de 30 g), eluyendo con un gradiente de 0 % a 30 % de acetonitrilo en agua, proporcionando 80-2 (0,18 g, rendimiento de 48 %, pureza de 95 %) en forma de un sólido blanquecino (espectr. de masas, m/z 579,2 (M+H).
Ejemplo 44
Ensayo de inhibición de la actividad del enzima caspasa y determinación de los valores de IC50.
Las caspasas humanas se adquirieron de Enzo Biosciences y se utilizaron siguiendo las instrucciones del fabricante. Se proporciona un ensayo de caspasa de ejemplo, para la caspasa-1, a continuación.
Ensayo de caspasa-1
Se diluyó caspasa-1 hasta 10 U/pl en tampón de ensayo que consistía en HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, CHAPS al 0,1 %, EDTA 1 mM, glicerol al 10 % y DTT 10 mM.
Condiciones de reacción:
Se añadieron 45 pl de tampón de ensayo a 1/2 volumen de placa de microtitulación. Se dejó que la placa se equilibrase hasta la temperatura de ensayo. Se añadieron 5 pl de caspasa-1 (10 U/pl) a cada pocillo apropiado. Se incluyeron en la placa dos pocillos de blanco que solo contenían tampón de ensayo, sin Caspasa-1.
Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 pl de sustrato Ac-YVAD-pNA, para una concentración final de sustrato de 200 pM. Se realizó una monitorización continua de la reacción a 405 nm.
Los datos se representan gráficamente como DO<405>nm respecto al tiempo, y se determinó la pendiente en la parte lineal de la curva. Las velocidades en DO/min se convirtieron a sustrato/min utilizando un coeficiente de extinción para p-nitroanilina de 10.500 M'1cirr1, y se ajustaron para la longitud del camino óptico de la muestra.
Los ensayos enzimáticos se llevaron a cabo para las actividades de las caspasas 3, 6 y 7 siguiendo las instrucciones del fabricante. Los datos de IC<50>de inhibición del enzima caspasa para compuestos seleccionados según preparación de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria se presentan a continuación.
Tabla 1
(continuación)
(continuación)
Clave: A<10nM; B>10 nM <100 nM; C > 100 nM <1000 nM; D>1000 nM
Ejemplo 45
Ensayo de actividad y determinación de la selectividad en modelos basados en células
Los compuestos en la presente invención se sometieron a ensayo en células THP-1, una línea celular humana de monocitos, para evaluar la inhibición de la citoquina inflamatoria IL-113. Se cultivaron células THP-1 (ATCC n.° TIB202) y se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 200.000 células por pocillo con un volumen total de 150 |jl. Las células sembradas en la placa se incubaron durante la noche a 37 grados C bajo una atmósfera con 5 % de CO<2>. Se eliminó el medio de las células, las cuales se lavaron con PBS. Los compuestos de ensayo se diluyeron en solución madre de DMSO y se diluyeron en serie apropiadamente para el cribado inicial y las determinaciones de IC<50>. Se añadió LPS en medio sin suero (140 j l de 1 jg / j l ) a cada pocillo para estimular la producción de IL-113. Se midió IL-113 con el kit de ensayo ELISA (R&D Systems) siguiendo las instrucciones del fabricante. El inhibidor pancaspasa IDN-7314 se incluyó en el cribado celular y los ensayos de IC<50>como compuesto de referencia.
La Tabla 2, a continuación, proporciona datos de cribado de THP-1 seleccionados a 10 micromolar.
Tabla 2
Clave: A>90 %; B<90% >50%; C<50% > 25 %
Se determinaron los valores de IC<50>para la inhibición de IL-113 en células THP-1 a partir de los estudios de respuesta a dosis. Se muestra en la figura 1 un ejemplo de un estudio de respuesta a dosis en células THP-1.
Los compuestos de la presente invención se evaluaron en células Jurkat, una línea celular de linfocitos T humanos, a fin de evaluar la capacidad de los compuestos de inhibir la muerte celular apoptótica. Se cultivaron células Jurkat, clon E6-1 (ATCC n.° TIB-152) manteniendo una densidad celular entre 0,5 y 2
millones de células/ml. Las células se sometieron a ensayo para viabilidad y recuento con tinción de azul tripán antes del uso. Se añadieron los compuestos de ensayo a placas de 96 pocillos y se añadieron células Jurkat a una densidad de aproximadamente 100.000 células por pocillo y se mezclaron a fondo mediante pipeteo. Las células sembradas en placa se incubaron durante 1 hora a 37 grados C bajo una atmosfera con 5 % de CO<2>. Se añadió anticuerpo anti-Fas y se mezcló utilizando la pipeta. Las placas se incubaron durante 20 horas a 37 grados C bajo una atmósfera con 5 % de CO<2>. Se añadieron 10 microlitros de solución WST-8 descongelada a cada pocillo y se incubó durante 4 horas. Se midió la absorbancia a 450 nm, con una lectura de control a 630 nm utilizando un lector de placas SpectraMax ID5. La muerte celular apoptótica es ejecutada por las caspasas 3, 7 y 6.
Los compuestos que no presentan actividad contra dichas caspasas no evitan la muerte de las células Jurkat y es un ensayo funcional de selectividad para caspasas inflamatorias frente a caspasas apoptóticas.
La Tabla 3 proporciona los datos de ejemplos seleccionados que se han cribado a una concentración de 10 micromolar.
Se incluyó un inhibidor pancaspasa, IDN-7314, un potente inhibidor de caspasas tanto inflamatorias como apoptóticas, como compuesto de referencia en este ensayo celular de apoptosis.
Tabla 3
Clave: A>90 %; B<90 % >50 %; C<50 % >25%; D<10 %
Se determinaron los valores de IC<50>para proteger frente a la apoptosis inducida por Fas y que mejoran la supervivencia de las células Jurkat, a partir de estudios de respuesta a dosis. En la figura 2 se muestra un ejemplo de un estudio de respuesta a dosis de apoptosis inducida por Fas en células Jurkat.
Ejemplo 46
Ensayo para la actividad en modelos in vivo de inflamación y producción de citoquinas.
Se sometieron a ensayo compuestos de la presente invención en un modeloin vivode ratón de inflamación peritoneal (peritonitis). Se trataron los ratones con una inyección intraperitoneal de endotoxina bacteriana (LPS). Tras 1 hora, se administraron los compuestos de ensayo mediante inyección IP. Tras una hora adicional, se administró adenosíntrifosfato (ATP) mediante inyección IP a fin de inducir adicionalmente la producción de las citoquinas inflamatorias IL-113 e IL-18. Tras 0,5 horas, se recogió el líquido de lavado peritoneal y se analizó para IL-113 e IL-18. Se administró un inhibidor del inflamasoma NLRP3, MCC950, mediante inyección IP y se incluyó como compuesto de ensayo de referencia. El compuesto del Ejemplo 6 de la presente invención proporcionó una inhibición estadísticamente significativa de la producciónin vivode tanto IL-113 como IL-18. Se determinaron los niveles de IL-18 mediante un kit ELISA disponible comercialmente siguiendo las instrucciones del fabricante.
Figura 3
Ejemplo 47
Ensayo de actividad en modelos in vivo de enfermedad gastrointestinal: colitis ulcerosa.
Se sometieron a ensayo los compuestos de la presente invención mediante administración oral en un modelo de roedor de colitis ulcerosa (CU). Se indujo colitis ulcerosa en ratas Sprague-Dawley mediante instilación de 48 mg/kg de ácido trinitrobenceno-disulfónico (TNBS), a través del recto. Los ensayos incluyeron 4 grupos de tratamiento activo y un grupo de control de vehículo.
Efecto de CU inducida con TNBS en el grupo de control tratado con vehículo (grupo 1):
Se administró en ratas el vehículo carboximetilcelulosa (CMC) al 0,5 %, dos veces al día partiendo de 24 horas después de la instilación de TNBS. Lo anterior resultó en una pérdida de peso de 17 % el DÍA 7 respecto a los pesos el DÍA 0 en el grupo de control.
Al final del estudio el DÍA 7, el peso medio del colon en las ratas enfermas era de 5,904 ± 2,208 g, la longitud media del colon era de 11,0 ± 1,4 cm y la anchura media del colon distal era de 3,1 ± 1,0 cm. Las adhesiones graves que involucraban múltiples bucles intestinales, estrechamiento grave con resultado de distensión del colon proximal, úlceras de 6,4 ± 0,4 cm de longitud y grosor de la pared colónica de 3,5 ± 0,8 mm se combinaron para proporcionar una puntuación colónica global de 11,5 ± 0,8 en las ratas enfermas. La evaluación histológica de la sección de colon distal reveló inflamación subaguda de la mucosa, submucosa y, menos frecuentemente, de la pared y capa serosa del colon; necrosis mucosa/pérdida glandular, erosiones, edema submucoso e hiperplasia epitelial. La inflamación subaguda (se clasificaron por separado la capa submucosa y la transmural/serosa) se caracterizaba por inflamación y agregación de neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. La necrosis mucosa se caracterizaba por daño, necrosis o pérdida completa de las glándulas colónicas. Las erosiones se caracterizaban por necrosis coagulativa o pérdida del epitelio superficial respecto a la capa mucosa-muscular. El edema submucoso se caracterizaba por la expansión de la capa submucosa por espacios vacíos o líquido eosinofílico pálido, acompañado variablemente por dilatación de los vasos linfáticos y expansión edematosa similar de la lámina propia. La hiperplasia epitelial se caracterizaba por el alargamiento de las glándulas colónicas y un número incrementado de figuras mitóticas epiteliales.
Efecto del tratamiento terapéutico con control positivo: prednisolona (grupo 2):
Administración oral una vez al día de 10 mg/kg de prednisolona a partir de las 24 horas posteriores a la instilación de TNBS 48 mg/kg a través del recto. Resultó en una salud mejorada de los animales el DÍA 4, según reflejaba un peso corporal incrementado. Todos los parámetros colónicos medidos habían mejorado significativamente, resultando en una reducción estadísticamente significativa de 67 % de la puntuación colónica global y una inhibición media del 40 % de los parámetros histológicos.
Efecto del tratamiento terapéutico con el compuesto del Ejemplo 6 (grupos 3 a 5):
La administración oral dos veces al día del compuesto del Ejemplo 6 en suspensión en CMC al 0,5 % presentó un efecto estadísticamente significativo sobre la saluda animal, según se determinó por el efecto sobre los pesos de los animales, a todos los niveles de dosis, grupos 3 a 5. La dosis más baja (grupo 3, 10 mg/kg/dosis) mostró pesos corporales significativamente mejorados a partir del DÍA 4. El grupo de dosis intermedia (grupo 4, 30 mg/kg/dosis) y el grupo de dosis alta (grupo 5, 100 mg/kg/dosis) presentaron pesos corporales estadísticamente significativamente mejorados a partir del DÍA 5, tal como se muestra en la Tabla 4 y en la figura 4.
Todos los grupos de dosis consiguieron una mejora estadísticamente significativa de la puntuación colónica global. La dosis intermedia (grupo 4, 30 mg/kg/dosis) resultó en la mayor mejoría de los parámetros colónicos gruesos (reducción de 40 % de la puntuación colónica global), Tabla 4 y figura 4.
Todos los grupos de dosis consiguieron una mejora estadísticamente significativa de las puntuaciones de SUMA de parámetros histológicos del colon; ver la Tabla 4 y la figura 4.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto que presenta la fórmula I:
    o un enantiómeroo una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X e Y se seleccionan del modo siguiente: i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es O o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, Y se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1, R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente: i) Y1 junto con R3 forman un anillo B bicíclico saturado o insaturado sustituido opcionalmente, en el que los sustituyentes en el anillo B, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1, Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, e Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, o ii) R3 es hidrógeno o alquilo; Y1 e Y2 juntos son =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2), X, Y, R3 e Y1 se seleccionan de manera que, en el caso de que X sea O, entonces Y1 y R3 no pueden formar anillo B, cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo, cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo, cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb, cada Rd se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, en el que los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1, R10 es alquileno, Z1 y Z2 se seleccionan del modo siguiente: i) Z1 es hidrógeno o alquilo, y Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, o ii) Z1 y Z2 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo C saturado o insaturado sustituido opcionalmente, en el que los sustituyentes en el anillo C, en caso de estar presentes se seleccionan de uno a tres grupos Q3, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo, cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente: i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos, cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, J es O o S, y t es un valor entre 0 y 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X e Y se seleccionan del modo siguiente: i) X es C=O, e Y es -RaORb, o ii) X es O; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo, R3, Y1, Y2 e Y3 se seleccionan del modo siguiente: i) Y1 junto con R3 forma un anillo B saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo B, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q3, Y2 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, e Y3 está ausente, o es hidrógeno o alquilo, o ii) R3 es hidrógeno o alquilo; Y1 e Y2 juntos son =O, e Y3 es -N(Z1)(Z2), X, Y, R3 e Y1 se seleccionan de manera que, en el caso de que X sea O, entonces Y1 y R3 no pueden formar anillo B, Ra es alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno, alquilo o arilo, Rd es arilo o ariloxi, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, R10 es alquileno, Z1 es hidrógeno o alquilo, Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>, R11 es alquileno o un enlace directo, R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R15 es hidroxilo o alquilo. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, que presenta la fórmula II:
    o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que: X e Y se seleccionan del modo siguiente: i) X es C=O, e Y es -RaORb, o ii) X es O; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo, Ra es alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno, alquilo o arilo, Rd es arilo o ariloxi, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, R10 es alquileno, Z1 es hidrógeno o alquilo, Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>, cada R11 es independientemente alquileno o un enlace directo, R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R15 es hidroxilo o alquilo. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R9 es fenilo o pirimidinilo, en el que cada uno está sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, o en el que: X e Y se seleccionan del modo siguiente: i) X es C=O, e Y es -RaORb, o ii) X es O; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo, Ra es alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno, alquilo o arilo, Rd es arilo o ariloxi, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, alquilo y haloalquilo, R10 es alquileno, Z1 es hidrógeno o alquilo, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>, R11 es alquileno o un enlace directo, R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, R15 es hidroxilo o alquilo, cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo, m es un valor entre 0 y 4, y n es un valor entre 0 y 2. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta la fórmula III:
    o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X e Y se seleccionan del modo siguiente: i) X es C=O, e Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), o ii) X es -O- o -N(Rc)-; Y es hidrógeno, -C(O)Rd, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, Y se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1, cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada Q1 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo, cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada Rc es independientemente hidrógeno o alquilo, cada Rd es independientemente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb, cada Rd se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo o cicloalquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R10 es alquileno, cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo, Z1 es hidrógeno o alquilo, Z2 es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo, cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente: i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos, cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada R16es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, J es O o S, y t es un valor entre 0 y 2, y m es un valor entre 0 y 4. Compuesto según la reivindicación 6, que presenta la fórmula V:
    o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. Compuesto según la reivindicación 7, en el que: X e Y se seleccionan del modo siguiente: i) X es C=O, e Y es -RaORb, o ii) X es -O-; Y es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o -C(O)Rd, donde los grupos alquilo y arilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de alquilo y halo, Ra es alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno, alquilo o arilo, Rd es arilo o ariloxi R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R10 es alquileno, Z1 es hidrógeno o alquilo, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>, cada R11 es independientemente alquileno o un enlace directo, R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, R15 es hidroxilo o alquilo, cada Q5 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo, m es un valor entre 0 y 4, y n es un valor entre 0 y 2. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que presenta la fórmula VIII:
    o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: cada Q6 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo, y m es un valor entre 0 y 4. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que: Rb es hidrógeno, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo cicloalquilo de 3 a 5 elementos, R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, Z1 es hidrógeno o alquilo, Z2 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q3, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halo, ciano, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -C(O)R15 y -C(O)NH<2>, R10 es -CH<2>- o -CH<2>-CH<2>-, R11 es alquileno o un enlace directo, R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, R15 es hidroxilo o alquilo, Q6 es independientemente alquilo, halo o haloalquilo, y m es un valor entre 0 y 4. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R10 es alquileno inferior, preferentemente metileno o etileno, y/o en el que: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo ciclopentilo. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 9, en el que: Z2 se selecciona de fenilo, piridinilo, pirimidilo, naftilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoisotiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Q3, y cada Q3 se selecciona independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, haloalcoxi, ciano, arilo, heteroarilo y aminocarbonilo. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que presenta la fórmula XIV:
    o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es C=O, Y es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -RaORb o -RaN(Rc)(Rd), cada uno sustituido opcionalmente con uno a tres grupos Q1, cada Q1 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; cada Q1 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q2; cada Q2 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, arilo o haloarilo, cada Ra es independientemente alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, Rc es hidrógeno o alquilo, Rd es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o -RaORb, cada Rd se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q1, R1 y R2 se seleccionan del modo siguiente: i) R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o ii) R1 y R2 junto con el átomo de carbono en el que están sustituidos forman un anillo A saturado o insaturado sustituido opcionalmente, donde los sustituyentes en el anillo A, en caso de estar presentes, se seleccionan de uno a tres grupos Q1, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes Q1, R10 es alquileno, cada Q3 se selecciona independientemente de alquilo, halo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -R11OR12, -R11OR11OR12, -R11N(R13)(R14), -R11SR12, -R11OR11N(R13)(R14), -R11C(J)N(R13)(R14), -R11OR11C(J)N(R13)(R14), -C(J)R15 y R11S(O)tR16, donde cada Q3 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos Q4, donde cada Q4 es independientemente alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi o cicloalquilo, cada R11 es independientemente alquileno, alquenileno o un enlace directo, cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, R13 y R14 se seleccionan del modo siguiente: i) R13 y R14 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o ii) R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno en el que están sustituidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos, halos, haloalquilos, hidroxilos, alcoxilos o cicloalquilos, cada R15 es independientemente hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, J es O o S, t es un valor entre 0 y 2, y n es un valor entre 0 y 3. Compuesto según la reivindicación 13, en el que: X es C=O, e Y es -RaORb, Ra es alquileno o un enlace directo, Rb es hidrógeno o alquilo, R1 y R2 son, cada uno, hidrógeno, R4, R5, R6, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo, R9 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno a cuatro halos, R10 es alquileno, cada Q3 es halo, y n es un valor entre 0 y 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 a 14, que presenta la fórmula XVII:
    o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada Q3 es halo; n es un valor entre 0 y 2; cada Q7 es halo y x es un valor entre 0 y 4, preferentemente en el que Q3 es cloro; n es 1; cada Q7 es fluoro y x es 4. Composición farmacéutica, que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador farmacéuticamente aceptable. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o la composición farmacéutica según la reivindicación 16 para la utilización en un método de tratamiento de enfermedad gastrointestinal, enfermedad respiratoria, enfermedad cardiovascular, enfermedad dermatológica, enfermedad reumatológica, enfermedad renal, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad del SNC, enfermedad inflamatoria, enfermedad hepática, cáncer o enfermedad oftalmológica, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o de dicha composición farmacéutica.
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