JP3087763B2

JP3087763B2 - 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP3087763B2
Application number: JP02337832A
Authority: JP
Inventors: 雅春石黒; 巧北原; 郁夫冨野; 則昭木原; 譲二神谷; 仁坂野; 明広小谷部; 美枝中村; 和利堀込; 昭粟屋
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 2000-09-11
Anticipated expiration: 2015-09-11
Also published as: JPH04208267A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なシクロヘプトイミダゾール化合物、
その薬理学的に許容しうる塩類または光学活性体、なら
びにこれらの化合物を含有する人間用または動物用の新
規な医薬に関するものであり、さらに詳細には、胃の運
動性を刺激・亢進させることにより、遅延した胃の排出
・空化、胃・食道逆流、鼓腸、消化不良、胃潰瘍等を改
善・治療する医薬、または抗嘔気・抗癌吐・悪心活性を
有し、乗物酔い、動揺病、癌治療等における細胞増殖阻
害剤、放射線等の照射により惹起される悪心・嘔吐を改
善・治療する医薬、さらには不安、幻覚、妄想、躁病、
精神分裂病、偏頭痛、群発生複合頭痛、三叉神経痛など
の中枢神経系、抹消神経系の精神・神経障害等を予防・
治療する医薬に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕

特開昭56−125384号公報（米国特許第4,258,188号明
細書に対応する）には、２−（１−ピペラジニル）シク
ロヘプトイミダゾール誘導体の製法ならびに高血圧症の
治療薬としての用途が開示されている。また本発明者ら
は上記２−（１−ピペラジニル）シクロヘプトイミダゾ
ール誘導体のうち、若干の化合物に向精神作用、すなわ
ち抗精神病作用、特に抗抑うつ活性等を見い出し、哺乳
類の精神病の治療薬に関する新たな医薬用途を特許出願
した（特開昭60−260516号公報）。さらに特開昭64−31
72号公報には、抗炎症作用および鎮痛作用を有するシク
ロヘプトイミダゾール誘導体が開示されている。

一方、最近テトラヒドロカルバゾロン誘導体であるGR
38032Fあるいはベンズアミド誘導体であるザコプライ
ド、BRL24924等の化合物が、５−HT₃受容体拮抗剤とし
て検討され、抗嘔吐活性、胃運動促進作用、さらには抗
不安、抗分裂病作用が明らかにされ、臨床研究も進めら
れている（I.Monkovic;Drugs of the future,14,44,198
9およびJ.R.Fozard;Trends in Pharmacol.Sci.,８,44,1
987）。

本発明者らは、上記の化合物とは化学構造の異なる化
合物であって、制吐作用を有し、消化管運動を賦活し、
消化管の機能改善作用を有する化合物を探索してゆけ
ば、上記化合物にはない新たな特徴を有し、安全性の高
い医薬を開発することができると考えて鋭意研究を進め
たところ、特定のシクロヘプトイミダゾール化合物が５
−HT₃受容体拮抗作用を有し、上記の目的に合致する生
物活性を持つことを見い出し、本発明を完成した。

〔問題を解決するための手段〕

１本発明は一般式Ｉ〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基またはベンゾイ
ル基を示し、Ｚは単結合、低級アルキレン基または−CO
NH−（CH₂）_ａ−（ａは０、１または２の数）を示し、
Ｘは下記式（ｂおよびＣはｂ＋Ｃ＝３または４を満足する０の数ま
たは１以上の整数であり、環は低級アルキル基で、モノ
ないしテトラ置換されていてもよく、環員窒素原子は低
級アルキル基、ベンジル基、ハロゲン化フェノキシアル
キル基もしくはハロゲン化ベンジル基で置換されていて
もよく、任意の２個の環員炭素原子あるいは任意の１個
の環員炭素原子と環員窒素原子は炭素数１〜３の直鎖低
級アルキレン基で結合されていてもよい）、（R³はハロゲン化ベンジル基を示す）、（ｄは０または１の数であり、環はアミノ基で置換され
ていてもよい）、ハロゲン化フェニル基、（Ｙはまたは−SO₂−を示し、環はハロゲン原子で置換さてい
てもよい）、（R⁴およびR⁵はそれぞれ独立に水素原子または低級アル
キル基を示す）〕で表わされるシクロペプトイミダゾー
ル化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類である。

本発明はさらに、一般式〔Ｉ〕で表わされるシクロヘ
プトイミダゾール化合物またはその薬理学的に許容しう
る塩類を有効成分として含有する医薬組成物である。

本発明のシクロヘプトイミダゾール化合物を特定する
前記一般式〔Ｉ〕において、R¹として具体的には、水素
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基等の低級アルキル基、ベン
ゾイル基をあげることができる。

Ｚとして具体的には、単結合、メチレン基、エチレン
基、分岐していてもよいプロピレン基、分岐していても
よいブチレン基などの低級アルキレン基、−CONH（C
H₂）_ａ−（ａは０、１または２）を挙げることができ
る。

ｘは前述の意味を有し、個々には下記のものを挙げる
ことができる。

（ｂおよびｃは前述の意味を有する）としては、を挙げることができる。これらの環は前記R¹で記載した
低級アルキル基でモノないしテトラ置換されていてもよ
く、環員窒素原子に結合している水素原子が前記R¹で記
載した低級アルキル基、ベンジル基、フロロフェノキシ
メチル、フロロフェノキシエチル、フロロフェノキシプ
ロピル、クロロフェノキシメチル、クロロフェノキシエ
チル、クロロフェノキシプロピル、ブロモフェノキシメ
チル、ブロモフェノキシエチル、ブロモフェノキシプロ
ピル等のハロゲン化フェノキシアルキル基、フロロベン
ジル基、クロロベンジル、ブロモベンジル等のハロゲン
化ベンジル基で置換されていてもよい。

これらの環において、任意の２個の環員炭素原子ある
いは任意の１個の環員炭素原子と環員窒素原子が炭素数
１〜３の直鎖低級アルキレン基で結合されているものと
しては、などを挙げることができる。

におけるR³としては、具体的には前記のハロゲン化ベン
ジル基を挙げることができる。

であり、シクロヘキシル環にアミノ基が置換していても
よい。

ハロゲン化フェニル基としては、具体的にはフロロフ
ェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル等を挙げるこ
とができる。

であり、ベンゼン環に弗素、塩素、臭素などのハロゲン
原子が置換していてもよい。

におけるR⁴およびR⁵としては、それぞれ独立に水素原
子、あるいはR¹で記載した低級アルキル基を挙げること
ができる。

一般式〔Ｉ〕の化合物の例として、第１表に示す化合
物があげられる。

一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、例えば下記の方法
によって製造することができる。下記反応式中のｎは０
〜４の数、Meはメチル基、Phはフェニル基を示し、その
他の記号は前記の意味を有する。

製法Ａにおいて、化合物（１）と（２）の反応は、一
般に（１）／（２）のモル比＝0.7〜3.0好ましくは1.0
〜2.0、20〜170℃好ましくは50〜150℃の温度で１〜20
時間好ましくは３〜10時間行われ、これにより化合物
（３）が生成する。この反応には必要に応じて溶媒を用
いることができ、溶媒としてはアルコール系溶媒、特に
ｎ−ブタノール、ｎ−アミルアルコール、ｎ−ヘキシル
アルコール等が好ましい。

製法Ｂにおいて、化合物（４）と（１）の反応は、一
般に（４）／（１）のモル比＝0.3〜2.0好ましくは0.5
〜1.0、10〜100℃好ましくは20〜80℃の温度で１〜60時
間好ましくは４〜40時間行われ、これにより化合物
（５）が生成する。次いで化合物（５）と（６）を、一
般に（５）／（６）のモル比＝0.7〜3.0好ましくは1.0
〜2.0で、例えばナトリウムメトキシドのような酸捕捉
剤の存在下に10〜120℃好ましくは20〜80℃で１〜20時
間好ましくは３〜10時間反応させると、化合物（３）が
生成する。この反応には必要に応じて溶媒を用いること
ができ、溶媒としてはアルコール系溶媒、特にメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール
等が好ましい。

製法Ｃにおいて、化合物（６）と（７）の反応は、製
法Ｂにおける化合物（５）と（６）の反応と同様に行う
ことができ、これにより化合物（８）が生成する。次い
で化合物（８）と（９）の反応は、一般に（８）／
（９）のモル比＝0.5〜2.0好ましくは0.7〜1.5で、例え
ばトリエチルアミンのような酸捕捉剤の存在下に10〜10
0℃好ましくは20〜80℃の温度で１〜20時間好ましくは
２〜10時間行うことができ、化合物（10）が生成する。
この反応には必要に応じて溶媒を用いることができ、溶
媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル系、アセトニトリル、ジクロロメタン等があげられ
る。得られた化合物（10）と（１）との反応は、一般に
（10）／（１）のモル比＝0.3〜2.0好ましくは0.5〜1.5
で、例えば炭酸カリウムのような酸捕捉剤の存在下に10
〜120℃で１〜20時間好ましくは３〜10時間行うことが
でき、これにより化合物（11）が得られる。この反応に
は必要に応じて溶媒を用いることができ、溶媒としては
例えばメタノール、エタノール等のアルコール系、アセ
トニトリル、ジクロロメタン等があげられる。

製法Ｄにおいて、化合物（８）と（12）の反応は、一
般に（８）／（12）のモル比＝0.5〜2.0好ましくは0.7
〜1.5で、例えばトリエチルアミン等の酸捕捉剤の存在
下に10〜100℃好ましくは20〜80℃で１〜10時間好まし
くは２〜８時間行われ、これにより化合物（13）が生成
する。この反応には必要に応じて溶媒を用いることがで
き、溶媒としては例えばテトラヒドロフラン等のエーテ
ル系、シクロロメタン等のハロゲン化炭化水素があげら
れる。

一般式〔Ｉ〕の化合物は不斉炭素原子を有する場合は
通常はラセミ体として得られ、光学活性な酸によりジア
ステレオマー塩化するなどの光学分割法により光学活性
体に分割することができる。光学活性の原料化合物から
光学活性化合物を合成することも当然可能である。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物の薬理学的に許容しう
る塩類には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息
香酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンス
ルホン酸塩などの薬理学的に許容しうるアニオンを含有
する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類お
よびにそれらの水和物ならびに第４級アンモニウム塩類
およびそれらの水和物が包含される。これらの塩は合成
経路中で生成することもあるが、遊離の化合物に前記の
酸を作用させることによっても得られる。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、本発明者らの研究
によれば、５−HT₃受容体拮抗作用を有し、胃内容物の
排出遅延を改善する消化管運動機能亢進剤、制吐剤、抗
不安剤、精神分裂病治療剤、偏頭痛治療剤、内臓痛治療
剤、抗不整脈剤、呼吸器疾患治療剤として有用であるこ
とが明らかにされた。

一般式〔Ｉ〕の化合物は、通常医薬組成物の形で用い
られ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚透過お
よび直腸経路といった種々の経路により投薬できる。

本発明は、製薬的に許容される担体と活性成分として
の一般式〔Ｉ〕の化合物若しくはその薬理学的に許容さ
れる前記の塩を含有する製薬組成物を包含する。薬理学
的に許容される塩には、前記の例えば酸付加塩および第
４級アンモニウム塩が包含される。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆
粒、トローチ、カシエー、エリキシル、乳濁液、乳液、
シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射液、成
形バップ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐薬およ
び無菌包装粉末などの形にすることができる。薬理学的
に許容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソル
ビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶セル
ロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネー
ト、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニル
ピロリドン、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安
息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
不活性なポリマー類、水または鉱油などである。

固定または液体組成物のいずれも、充填剤、結合剤、
滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤、保存剤、
甘味剤あるいは芳香剤などを含有し得る。本組成物はま
た、患者に投薬した後、活性成分が急速に、接続的にま
たは遅延的に放出されるように処分することができる。

経口投与の場合、一般式〔Ｉ〕の化合物は、担体およ
び希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされ
る。非経口投与の場合、活性成分は10％ブドウ糖水溶
液、等張・生理食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶
解され、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉
内注射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに
密閉される。有利には、溶解補助剤、局所麻酔剤、保存
剤および／または緩衝剤を溶媒中に含有させることもで
きる。安定性を増すためには、本組成物をバイアルまた
はアンプルに注入した後に凍結乾燥することも可能であ
る。非経口投与の他の場合としては、エアロゾル剤、噴
霧剤、吸入剤などとして軽鼻的に投与される製剤があ
る。また、軟膏剤、バップ剤として経皮的に投与される
製剤もあげられる。この場合成形バップやテープ剤が有
利である。

本組成物は単位投薬量形状あたり一般に0.001ないし5
00mg、好ましくは0.005ないし250mgの活性成分を含有す
る。

一般式〔Ｉ〕の化合物は広い投薬量範囲にわたって有
効である。例えば、一日あたりの投薬量は普通0.0001mg
/kgないし50mg/kgの範囲にある。実際に投与される化合
物の量は、投与される化合物により、また個々の患者の
年令、体重、反応、患者の症状の程度、投与経路等によ
り、医者により決定される。従って、上記の投薬量範囲
は本発明の範囲を限定するものではない。一日の投薬回
数は通常１〜６回、好ましくは１〜４回が適当である。

一般式〔Ｉ〕の化合物はそれ自体で有効な胃運動増強
剤、制吐剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗不整脈剤等とな
りうるが、必要ならば１種またはそれ以上の他の同効薬
との組合せによっても投薬できる。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物の製造および生物学的
活性につき、以下に一連の実施例、参考例および実験例
によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。また以下に示す医薬組成物の実
施例において、活性成分としては一般式〔Ｉ〕の化合物
の１種または数種が用いられる。

〔実施例〕

本発明の化合物の合成：実施例1A 製法Ａによる化合物No.1009および1010の合成３−アミノキヌクリジン〔R¹＝Η、ｎ＝０、Ｘ＝である式（１）の化合物〕2.00g（0.0159モル）および
２−メチルチオシクロヘプトイミダゾール〔式（２）の
化合物〕2.79g（0.0159モル）をｎ−アミノアルコール2
0ml中で５時間還流した。反応混合物をエバポレーター
で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝4:1で展開）により処
理すると、次式の化合物No.1009が0.76g（収率19％）得られた。この化
合物0.76gをアセトニトリル5mlに溶解し、濃塩酸0.31g
を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、
エーテル20mlで洗浄し、濾過して乾燥すると、化合物N
o.1009塩酸塩、すなわち化合物No.1010が黄色結晶とし
て0.44g（収率51％）得られた。融点295〜298℃（分
解）。

この方法と同様にして合成された本発明の化合物を第
２表に示す。この表中、Y₁は２−メチルシクロヘプトイ
ミダゾール基準の遊離化合物の収率、Y₂は遊離化合物基
準の塩の収率（いずれもモル％）を表す。

実施例2A 製法Ｂによる化合物No.1009の合成３−アミノキヌクリジン2.00g（0.0159モル）、２−
メチルチオアミジン硫酸塩〔式（４）の化合物〕2.21g
（0.0159モル）および水20mlを一緒に仕込み、室温で50
時間攪拌した後、エバポレーターで濃縮した。残留物に
アセトン20mlを加えて結晶化させ、濾過して乾燥する
と、次式の化合物が4.42g得られた。次いでこの化合物2.42gに28
％ナトリウムメトキシドメタノール溶液2.15g、トロポ
ロンメチルエーテル1.51gおよびエタノール20mlを加
え、３時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで抽
出し、ジクロロメタン層を濃縮し、濃縮物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝4:
1で展開）により処理すると、化合物No.1009が0.31g
（収率11％）得られた。

この方法と同様にして、第３表に示す化合物を合成し
た。表中のY₁およびY₂は前記の意味を有する。

実施例3A 製法Ｃによる化合物No.1065および1066の合成トロポロンメチルエーテル5.00g（0.0386モル）、硫
酸グアニジン3.79g（0.0368モル）、28％ナトリウムメ
トキシドメタノール溶液7.10g（0.0368モル）およびエ
タノール30mlを一緒に仕込み、５時間還流した。反応混
合物を水100mlに注ぎ、ジクロロメタン各200mlで２回抽
出した。ジクロロメタン層を濃縮し、残留物をジクロロ
メタン30mlに溶解し、これにクロロ炭酸フェニル4.70g
（0.0300モル）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混
合物に水30mlを加え、ジクロロメタン層を濃縮し、濃縮
物をヘキサンで洗浄すると、次式のシクロヘプトイミダゾール−２−フェニルカルバメー
トが黄色結晶として3.13g（収率40％）得られた。融点2
23〜225℃。

得られた化合物3.13gをジクロロメタン20mlに溶解
し、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液4.64g
（0.0240モル）および３−アミノキヌクリジン1.51g
（0.0120モル）を一緒に仕込み、５時間攪拌した。反応
混合物を水30mlに注ぎ、ジクロロメタン層を濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール＝3:1で展開）により処理する
と、次式の化合物No.1065が黄色結晶として1.44g（収率40.3％）
得られた。融点280〜283℃。この化合物を実施例1Aと同
様にして塩酸塩に導くと、化合物No.1066が72％の収率
で得られた。融点＞300℃。

この方法と同様にして合成された本発明の化合物を第
４表に示す。式中のY₁およびY₂は前記の意味を有する。

実施例4A 製法Ｄによる化合物No.1085の合成出発物質として必要な２−アミノシクロヘプトイミダ
ゾール〔式（８）の化合物〕は、実施例3Aの第１節と同
様にして合成できる。この化合物2.00g（0.0138モル）
をジクロロメタン20mlに溶解し、トリエチルアミン2.79
g（0.0276モル）およびベンゾイルクロリド1.94g（0.01
38モル）を加え、３時間還流した。反応液を水10mlに注
ぎ、ジクロロメタン層をエバポレーターで濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで展
開）により処理すると、次式の化合物No.1085が黄色結晶として1.31g（収率38％）得
られた。融点148〜150℃。

この方法と同様にして、第５表に示す化合物を合成し
た。

実施例1B 活性成分10mgを含有する錠剤は以下のようにして製造
される。

錠剤当り活性成分 10mg トウモロコシデンプン 55mg 結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 5mg （10％水溶液として）カルボキシメチルセルロース・カルシウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg タルク 1mg 合計 120mg 活性成分、殿粉および結晶セルロースを80メッシュふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、18メッシュのふ
るいを通す。このようにして製造した顆粒を50〜60℃で
乾燥し、再度18メッシュのふるいにより整粒する。前も
って80メッシュのふるいにかけておいたカルボキシメチ
ルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、製錠機によ
り各々120mgの重量の錠剤を製造する。

実施例2B 活性生物200mgを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

錠剤当り活性成分 200mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 42mg 軽質無水ケイ酸 7mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合計 300mg 上記成分を80メッシュふるいを通し、完全に混合す
る。得られた粉末を圧縮成形し、重量300mgの錠剤を製
造する。

実施例3B 活性成分2.5mgを含有する舌下錠は以下のようにして
製造される。

舌下錠当り活性成分 2.5mg マンニトール 56.5mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 合計 65.5mg ステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を80メッシ
ュふるいを通し、完全に混合する。純粋な水の適当容量
を加え、そして粉末体を造粒する。乾燥後、粉状体をふ
るいそしてステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な
パンチを用いて錠剤に圧縮する。

実施例4B 活性成分0.5mgを含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

カプセル当り活性成分 0.5mg 乳糖 98.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 合計 100.0mg 上記成分を混ぜ合せ、80メッシュふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を100mgずつカプセルに充填
する。

実施例5B 活性成分100mgを含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

カプセル当り活性成分 100mg トウモロコシデンプン 40mg 乳糖 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 合計 150mg 上記成分を混ぜ合せ、80メッシュふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を150mgずつカプセルに充填
する。

実施例6B 活性成分5mgを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。

バイアル当り活性成分 5mg マンニトール 50mg 用時、注射用蒸留水1mlを用いて溶解し、使用する。

実施例7B 活性成分100μｇまたは500μｇを含有するアンプル入
り注射剤は以下のようにして製造される。

実施例8B 活性成分50mgを含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。

アンプル当り活性成分 50mg 塩化ナトリウム 1.8mg 注射用蒸留水適量合計 2ml 実施例9B 活性成分5mgを含有するシロップは以下のようにして
製造される。

１服用単位当り活性成分 5mg 蔗糖 2.5g グリセリン 0.5g 蒸留水適量合計 5.0ml 必要に応じて緩衝剤、着色剤、風味剤、保存剤を適量
添加することができる。

実施例10B 活性成分10μｇまたは10μｇを含有する鼻用組成物は
以下のようにして製造される。

活性成分 10μｇまたは100μｇ塩化ベンザルコニウム 0.1mg 生理食塩水 0.6mlまたは0.9ml蒸留水適量合計 1.0ml 得られた溶液を0.2μｍフィルターで濾過し、鼻用噴
霧ポンプ中に充填するか、またはゼラチン状スポンジを
濾液で浸す。

実施例11B 活性成分20mgを含有する懸濁エアロゾルは以下のよう
にして製造される。

１缶当り活性成分 20mg オレイン酸 4mg トリクロルフルオルメタン 4.5g ジクロルジフルオルメタン 12.5g オレイン酸をトリクロルフルオルメタンと10〜15℃の
温度で混合し、そして活性成分を溶液内に混入する。こ
の懸濁液をアルミニウムエアロゾル缶中に計量し、ジク
ロルジフルオルメタンをこの缶中に加圧充填する。

実施例12B 活性成分17.5mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のよ
うにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム10部を水60部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水10部
に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレング
リコール（グレード400）10部、水10部、活性成分１部
を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモニウムの
水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエーテルの
水溶液およびポリエチレングリコールの活性成分含有水
溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性
のあるプラスチックフィルムに活性成分が平方センチメ
ートル当り0.5mgとなるように塗布し、表面を剥離紙で
覆い35平方センチメートルに切断して製剤とする。

実施例13B 活性成分10mgを含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム100部、グリセリン100部、
水150部、トリエポキシプロピルイソシアヌレート0.2
部、エタノール100部、ミリスチン酸イソプロピル25
部、プロピレングリコール25部および活性成分15部の混
合水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液をレーヨン不
織布とポリエチレンフィルムとからなる複合フィルムの
不織布面に100μｍ厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を
形成した。この層中に含まれる放出補助物質（ミリスチ
ン酸イソプロピルおよびプロピレングリコール）の含量
は約20重量％であった。その後25℃で24時間架橋し、上
記粘着剤界面に剥離フィルムを貼り合せ、更にこれを35
平方センチメートルに切断して製剤とする。

本発明に用いられる一般式〔Ｉ〕の化合物の生物活性
につき、以下のようにin vitroおよびin vivo試験を行
った。

麻酔したラットにおいて、５−HT（20〜50μg/kg）の
急速なボーラス（bolus）静脈内注射によって誘起され
たフォンベゾルト−ヤーリッシュ反射（以下Ｂ−Ｊ反
射）である、反射迷走神経刺激による初期の急激な反射
性徐脈（initial abrupt cardiac slowing）および付随
する血圧降下に対する一般式〔Ｉ〕の化合物の阻害作用
を、薬用量を変えて検討した。

またウサギより摘出した心房標本を用い、５−HTで誘
発した頻脈に対する一般式〔Ｉ〕の化合物の阻害作用も
検討した。更にモルモットより摘出した胃条片標本、即
ち胃底部論走筋標本または小湾部縦走筋標本を用い、電
気刺激によって誘発された収縮に対する一般式〔Ｉ〕の
化合物の増強効果を調べた。

次に絶食ラットにフェノールレッドを含有するメチル
セルロース溶液をテストミールとして与える前に被験薬
を投与し、胃内容物排出の増強能を調べた。またイヌに
おいて、ストレインゲージ（Star Medical:F−081S）を
胃体部に縫いつけて軽麻酔下または覚醒下で、胃運動に
対する被験薬の活性を検討した。

更にマウスにコレラ毒素を与えて誘発した分泌性下
痢、あるいはマウスに５−HTの前駆体である５−HTPを
投与して誘発した胃腸管の運動性の増加の如き機能異常
が、一般式〔Ｉ〕の被験薬でどの程度抑制されるかを検
討した。

更にイヌを用い、５−FU、シスプラチン、シクロホス
ファミド、ドキソルビシン、CuSO₄またはアポモルフィ
ン誘発性の嘔吐を惹起せしめ、被験薬による嘔吐の抑制
・阻止効果を調べた。またイヌの代わりに、フェレッ
ト、スンクスなどの動物を用い、一般式〔Ｉ〕の制吐作
用を検討した。

一方、麻酔ラットにノルエピネフリンを用いて誘発し
た不整脈に対する被験薬の阻害効果も調べた。更に被験
薬の鎮痛活性、抗不安活性、抗分裂病活性等も実験動物
において試験した。即ちマウスをストレスの多い条件下
におき、被験化合物を投薬し、接近志向の社会的行動の
正常化を観察した。また鼻炎、肺機能低下反射作用等に
対する改善、拮抗作用も検討した。

実験例１Ｂ−Ｊ反射フォザードら（Fozard,JR and Host,M:British J.Pha
rmacol.77:520,1982）の方法に準じて、Ｂ−Ｊ反射に対
する作用を調べた。即ちウレタン（1.2g/kg i.p.）麻酔
ラットの血圧と心拍数をポリグラフで記録した。ラット
にセロトニン（５−HT）40μg/kgを静脈内投与して安定
した反射制徐脈が生じることを確認した後、被験薬を静
脈内投与し、その５分後に再度５−HT 40μg/kgを投与
して生じた反射性徐脈を被験薬投与前の反応と比較し抑
制率を求めた。なお、被験薬が水に不溶で静脈内投与が
できない場合は、5HT投与前20分に腹空内投与した。そ
の結果を第６表に示す。

実験例２ウサギ摘出右心房標本ペントバルビタール麻酔したウサギの心臓を摘出し、
右心房標本を作製した。アトロピン２μＭを予め加えた
クレブス−ヘンゼライト液（Krebs−Henzeleit）で満し
たマグヌス管中に右心房標本を懸垂し、５−HT 8μg/ml
を加えて頻脈を起こさせた。被験薬は５−HT投与５分前
にマグヌス管中に加え、５−HTによる頻脈の抑制作用を
求めた。その結果を第６表に示す。

実験例３モルモット摘出胃条片標本バッハヘイトら（Bachheit,KH et al:J.Pharm.Pharma
col.37;664,1985）の方法に準じて、24時間絶食したハ
ートレー系モルモットの胃を摘出し、小湾部縦走筋標本
を作製して、マグヌス管中に懸垂した。電気刺激により
生じる胃条片の収縮が安定したところで被験薬を加え、
収縮力増強作用を観察した。その結果を第６表に示す。

実験例４ラット胃排出能 24時間絶食させたウイスター系ラットに0.05％のフェ
ノールレッドを含む1.5％メチルセルロース懸濁液をテ
ストミールとして経口投与し、その15分後に胃を摘出
し、胃内に残留しているフェノールレッドの含量を測定
することによって、胃内容物残留量を求めた。フェノー
ルレッドの測定は、摘出した胃に0.1N NaOHを加えてポ
リトロンで破砕し、トリクロロ酢酸で除蛋白後、さらに
0.5N NaOHでアルカリ性となし、560nmの吸光度を測定す
ることにより行った。胃内容物排泄率（GER）は、テス
トミール投与直後の動物（ゼロ時間動物）の胃内容物残
留物の吸光度と、被験薬投与動物の胃内容物残留物の吸
光度を用いて下式により求めた。その結果を第７表に示
す。

実験例５スンクス−シスプラチン嘔吐実験開始12時間前にエーテル麻酔下に薬物投与用の静
脈カニューレをスンクス（27−38g）の頸静脈に植え込
んだ。実験は被験薬を背部皮下に投与し、その30分後に
シスプラチン40mg/kgを、植え込んだ静脈カニューレか
ら投与して、２時間の間の嘔吐の回数を記録することに
より行った。その結果を第８表に示す。

実験例６麻酔犬の胃運動ペントバルビタール30mg/kgの静脈内投与で雑種成犬
（８−13kg）を麻酔し、開腹後、胃前庭部の漿膜表面に
輪状筋方向の収縮運動が記録できるようにストレインゲ
ージ（Star Medical:F−081S）を縫いつけた。術後30分
以上放置し、胃自発運動が記録されてから被験薬を静脈
内投与して胃自発運動に対する作用を検討した。この実
験において、化合物No.1001、1006および1010は胃自発
運動の促進作用を示したが、対照のGR38032Fはこの作用
を示さなかった。

実験例７マウス急性毒性５週令のddY系雄性マウス２〜５匹に被験薬を腹腔内
投与し、Irwinの多面的観察法に準じて一般症状を観察
し、投与後24時間までの死亡の有無を調べた。その結果
を第９表に示す。

上記の実験例の結果から明らかなように、一般式
〔Ｉ〕の化合物は既存のメトクロプラミド、シサプライ
ド、BRL24924、ICS205−930、GR38032F、MDL72222など
と比較して、同等またはそれ以上の優れた薬理効果を有
する。

従って、本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、その５−
HT₃受容体に対する拮抗作用に基づき下記の各臓器の受
容体の過剰刺激により惹起される各種の疾患、症状の治
療、改善に適用できる。臓器としては、胃腸系、心臓血
管系、呼吸器系、中枢神経系、抹消神経系などをあげる
ことができる。

胃腸系では、胃腸の運動能を刺激・亢進させることに
より、胃の蠕動減少による胃の内容物排出・空化の遅
延、胃・食道の逆流、鼓腸、消化不良、胃潰瘍、糖尿病
性胃不全、虚血性腸疾患、肥満、過敏性大腸症候群（IC
S）,ICSにともなう結腸の膨満による腹部各部位の痛
み、各種内臓痛、手術あるいは出産後、または腹部痙攣
等の胃腸の痛み、胃腸系の運動障害等を改善・治療する
ことができる。また殺細胞効果を有するシスプラチン、
スクロホスファミド、ドキソルビシン、５−FUなどの抗
癌剤投与時の、また放射線、Ｘ線、中性子線などの胸、
腹部ほか身体の各部への照射時の、または胃のうつ滞、
片頭痛、消化不良、潰瘍などの結果としての嘔気および
嘔吐を抑制する制吐剤等として使用することができる。
更に放射線医学検査などのための胃内容物排出促進剤と
しても使用することができる。

心臓脈管系では、不整脈、脈管の痙縮などを予防・治
療することができる。呼吸器系では、気管支、肺におけ
る疾患、例えば粟粒性等の肺塞栓、肺機能低下反射作
用、鼻炎、セロトニン誘発性鼻疾患などの鼻の疾病を予
防・治療することができる。中枢神経系・抹消神経系で
は、不安、幻覚、妄想、躁病、精神分裂病などの予防・
治療、あるいは精神刺激剤、オピエート、アルコール、
ニコチンなどの依存性誘発剤からの薬剤離脱・中断症候
群、禁断症状の改善・治療、依存性の進行の予防、低減
化、さらには偏頭痛、群発性複合頭痛、三叉神経痛など
の予防・治療のための医薬として使用することができ
る。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、上記のような疾患
の予防剤、改善：治療剤として有用であるが、適応され
る疾患はこれらに限定されない。さらに本発明の一般式
〔Ｉ〕の化合物の毒性試験を行ったところ、その毒性は
弱く、安全な医薬品として用いうることがわかった。

〔発明の効果〕

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、実験例１ないし６
および第６ないし８表に示すようにすぐれた薬理活性を
持つことが明らかにされた。また本発明の化合物の毒性
は実験例７および表９に示すように一般に弱い。本発明
の一般式〔Ｉ〕の化合物は、このように、一般に活性が
高くまた毒性が弱い、安全性の高い薬剤と考えられ、上
記各種疾患の予防剤、改善・治療剤として好適に使用さ
れることが期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 1/14 1/14 9/06 9/06 11/00 11/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 451/04 451/04 451/14 451/14 453/02 453/02 471/08 471/08 (72)発明者冨野郁夫山口県玖珂郡和木町和木６丁目１番２号三井石油化学工業株式会社内 (72)発明者木原則昭山口県玖珂郡和木町和木６丁目１番２号三井石油化学工業株式会社内 (72)発明者神谷譲二千葉県茂原市東郷2141 (72)発明者坂野仁千葉県茂原市東郷2142 (72)発明者小谷部明広千葉県茂原市東郷2142 (72)発明者中村美枝千葉県長生郡長南町芝原1471 (72)発明者堀込和利千葉県茂原市萩原町１丁目103番地 (72)発明者粟屋昭神奈川県横浜市戸塚区矢部町1541 (56)参考文献特開昭64−3172（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 235/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基またはベンゾイ
ル基を示し、Ｚは単結合、低級アルキレン基または−CO
NH−（CH₂）_ａ−（ａは０、１または２の数）を示し、
Ｘは下記式（ｂおよびｃはｂ＋ｃ＝３または４を満足する０の数ま
たは１以上の整数であり、環は低級アルキル基で、モノ
ないしテトラ置換されていてもよく、環員窒素原子は低
級アルキル基、ベンジル基、ハロゲン化フェノキシアル
キル基もしくはハロゲン化ベンジル基で置換されていて
もよく、任意の２個の環員炭素原子あるいは任意の１個
の環員炭素原子と環員窒素原子は炭素数１〜３の直鎖低
級アルキレン基で結合されていてもよい）、（R³はハロゲン化ベンジル基を示す）、（ｄは０または１の数であり、環はアミノ基で置換され
ていてもよい）、ハロゲン化フェニル基、（Ｙはまたは−SO₂−を示し、環はハロゲン原子で置換さてい
てもよい）、（R⁴およびR⁵はそれぞれ独立に水素原子または低級アル
キル基を示す）〕で表わされるシクロペプトイミダゾー
ル化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類。
【請求項２】一般式〔Ｉ〕で表わされるシクロヘプトイ
ミダゾール化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類
を有効成分として含有する５−HT₃受容体拮抗剤。