ES2581207T3 - Inhibidores de la tubulina - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, CO-alquilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R' es OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, -O-CO-alquilo o heteroalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R" es un grupo de fórmula CO2H, CO2R''', CONHR''' o CONR2''', siendo R''' independientemente un grupo alquilo, arilo, aralquilo o heteroalquilo; X es S u O; Y es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, CN, NO2 u OH; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; o una sal, solvato, hidrato, farmacológicamente aceptable o una formulación farmacológicamente aceptable de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Inhibidores de la tubulina.
La presente invencion se refiere a una nueva clase de moleculas citotoxicas y su uso para el tratamiento de cancer y otras enfermedades.
Es un objeto de la presente invencion proporcionar nuevas moleculas citotoxicas con una actividad altamente potente frente a estirpes celulares cancerosas.
La presente invencion proporciona uno o mas compuestos de formula (I):
R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, CO-alquilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R' es OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, -O-CO-alquilo o heteroalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R" es un grupo de formula CO2H, CO2R'", CONHR''' o CONR2m, siendo R''' independientemente un grupo alquilo, arilo, aralquilo o heteroalquilo;
X es S u O;
Y es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, halogeno, CN, NO2 u OH;
n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
o una sal, solvato, hidrato, farmacologicamente aceptable o una formulacion farmacologicamente aceptable de los mismos.
La expresion alquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de 1 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 12 atomos de carbono, especialmente de 1 a 6 (por ej., 1, 2, 3 o 4) atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, n-hexilo, 2,2-dimetilbutilo o 2,3-dimetilbutilo.
Las expresiones alquenilo y alquinilo se refieren a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, al menos parcialmente insaturados, que contienen de 2 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de 2 a 12 atomos de carbono, especialmente de 2 a 6 (por ej., 2, 3 o 4) atomos de carbono, por ejemplo, un grupo etenilo, alilo, acetilenilo, propargilo, isoprenilo o hex-2-enilo. Preferiblemente, los grupos alquenilo presentan uno o dos (especialmente preferiblemente uno) doble o dobles enlaces y los grupos alquinilo presentan uno o dos (especialmente preferiblemente uno) enlace o enlaces triples.
Ademas, los terminos alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno (por ej., 1,2 o 3 atomos de hidrogeno) han sido reemplazados por un atomo de halogeno (preferiblemente F o Cl) tal como, por ejemplo, un 2,2,2-tricloroetilo o un grupo trifluorometilo.
La expresion heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo en el que uno o mas (preferiblemente 1, 2 o 3) atomos de carbono han sido reemplazados por un atomo de oxfgeno, nitrogeno, fosforo, boro, selenio, silicio o
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azufre (preferiblemente, por un atomo de oxfgeno, azufre o nitrogeno). La expresion heteroalquilo ademas se refiere a un acido carbox^lico o a un grupo procedente de un acido carbox^lico, tal como, por ejemplo, acilo (alquil-CO-), acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida o alcoxicarboniloxi.
Preferiblemente, un grupo heteroalquilo contiene de 1 a 12 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de: ox^geno, nitrogeno y azufre (especialmente ox^geno y nitrogeno). Especialmente preferiblemente, un grupo heteroalquilo contiene de 1 a 6 (por ej., 1, 2, 3 o 4) atomos de carbono y 1,2 o 3 (especialmente 1 o 2) heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre (especialmente oxfgeno y nitrogeno).
Ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos de formula: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N (Rb)-Ya-, Ra-N(Rb) -CO-O-Ya-, Ra-N (Rb) -CO-N (Rc) -
Ya- Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N (Rb) -C (=NRd) -N (Rc) -Ya- , Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-
N(Rb) -CS-Ya-, Ra-O-CS-N (Rb)-Ya-, Ra-N (Rb) -CS-O-Ya -, Ra-N (Rb) -CS-N (Rc) - Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-,
Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N (Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS- Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N (Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, en las que Ra es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6; Rb es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6; Rc es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6; Rd es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6e Ya es un enlace sencillo, un grupo alquileno C1-C6, un alquenileno C2-C6 o un alquinileno C2-C6, en la que cada grupo heteroaralquilo contiene al menos un atomo de carbono y uno o mas atomos de hidrogeno pueden ser reemplazados por atomos de halogeno (por ej., fluor o cloro).
Ejemplos espedficos de grupos heteroalquilo son: metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, terc-butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, -CH2CH2OH, -CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2SH, -CH2CH2SSCH2CH2NH2, -
CH2CH2SSCH2CH2COOH, metoxietilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropiletilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, diisopropilaminoetilo, enol eter, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilo, propionilo, butiriloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-etil-N-metilcarbamono o N-metilcarbamoflo. Mas ejemplos de grupos heteroalquilo son: grupos nitrilo, isonitrilo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato y alquilnitrilo.
La expresion cicloalquilo se refiere a un grupo dclico saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo, un grupo cicloalquenilo) que contiene uno o mas anillos (preferiblemente 1 o 2) y contiene de 3 a 14 atomos de carbono de anillo, preferiblemente de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos de carbono de anillo. La expresion cicloalquilo se refiere ademas a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2, asf, por ejemplo, cetonas dclicas tales como, por ejemplo, ciclohexanona, 2-ciclohexenona o ciclopentanona. Mas ejemplos espedficos de grupos cicloalquilo son un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4.5]decanilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, biciclo[4.3.0]nonilo, tetralina, ciclopentilciclohexilo, fluorociclohexilo o ciclohex-2-enilo.
La expresion heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo como se definio anteriormente en el que uno o mas (preferiblemente 1,2 o 3) atomos de carbono de anillo, cada uno independientemente, han sido reemplazados por un atomo de oxfgeno, nitrogeno, silicio, selenio, fosforo o azufre (preferiblemente por un atomo de oxfgeno, azufre o nitrogeno). Un grupo heterocicloalquilo presenta preferiblemente 1 o 2 anillos que contienen de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos de anillo (preferiblemente seleccionados de C, O, N y S). La expresion heterocicloalquilo se refiere ademas a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2. Son ejemplos un grupo piperidilo, prolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo o 2-pirazolinilo y tambien lactamas, lactonas, imidas dclicas y anhfdridos dclicos.
La expresion alquilcicloalquilo se refiere a un grupo que contiene tanto cicloalquilo como tambien grupos alquilo, alquenilo o alquinilo de acuerdo con las definiciones anteriores, por ejemplo, grupos alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo y alquinilcicloalquilo. Un grupo alquilcicloalquilo contiene preferiblemente un grupo cicloalquilo que contiene uno o dos sistemas de anillo que tienen de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos de carbono de anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo con 1 o 2 a 6 atomos de carbono.
La expresion heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo como se definio anteriormente en los que uno o mas (preferiblemente 1, 2 o 3) atomos de carbono, cada uno independientemente, han sido reemplazados por un atomo de oxfgeno, nitrogeno, silicio, selenio, fosforo o azufre (preferiblemente por un atomo de oxfgeno, azufre o nitrogeno). Un grupo heteroalquilcicloalquilo contiene preferiblemente 1 o 2 sistemas de anillo que tienen de 3 a 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos de anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo que tienen de 1 o 2 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son: alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquenilo, alquenilheterocicloalquilo, alquinilheterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroalquilheterocicloalquilo y heteroalquilheterocicloalquenilo, estando los grupos dclicos saturados o mono-, di- o tri-insaturados.
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La expresion arilo o Ar se refiere a un grupo aromatico que contiene uno o mas anillos que contienen de 6 a 14 atomos de carbono de anillo, preferiblemente de 6 a 10 (especialmente 6) atomos de carbono de anillo. La expresion arilo (o Ar, respectivamente) se refiere ademas a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, SH, NH2, N3 o NO2. Son ejemplos el grupo fenilo, naftilo, bifenilo, 2-fluorofenilo, anilinilo, 3-nitrofenilo o 4 -hidroxifenilo.
La expresion heteroarilo se refiere a un grupo aromatico que contiene uno o mas anillos que contienen de 5 a 14 atomos de anillo, preferiblemente de 5 a 10 (especialmente 5 o 6) atomos de anillo y contiene uno o mas (preferiblemente 1, 2, 3 o 4) atomos de oxfgeno, nitrogeno, fosforo o azufre de anillo (preferiblemente O, S o N). La expresion heteroarilo se refiere ademas a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, SH, N3, NH2 o NO2. Ejemplos son grupos piridilo (por ej., 4-piridilo), imidazolilo (por ej., 2-imidazolilo), fenilpirrolilo (por ej., 3-fenilpirrolilo), tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3 -triazolilo, 1,2,4 -triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benztiazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, 2,3'-bifurilo, pirazolilo (por ej., 3-pirazolilo) y isoquinolinilo.
La expresion aralquilo se refiere a un grupo que contiene tanto grupos arilo como alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriores, tal como, por ejemplo, un grupo arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilcicloalquenilo, alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Ejemplos espedficos de aralquilos son: tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencilo, o-fluorotolueno, 1H-indeno, tetralina, dihidronaftaleno, indanona, fenilciclopentilo, cumeno, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo contiene preferiblemente uno o dos sistemas de anillo aromatico (1 o 2 anillos) que contienen de 6 a 10 atomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen de 1 o 2 a 6 atomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 atomos de carbono de anillo.
La expresion heteroaralquilo se refiere a un grupo aralquilo como se definio anteriormente en el que uno o mas (preferiblemente 1, 2, 3 o 4) atomos de carbono, cada uno independientemente, han sido reemplazados por un atomo de oxfgeno, nitrogeno, silicio, selenio, fosforo, boro o azufre (preferiblemente oxfgeno, azufre o nitrogeno), es decir para un grupo que contiene tanto arilo o heteroarilo, respectivamente, como tambien grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriores. Un grupo heteroaralquilo contiene preferiblemente uno o dos sistemas de anillo aromaticos (1 o 2 anillos) que contienen de 5 o 6 a 10 atomos de carbono de anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen 1 o 2 a 6 atomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 atomos de carbono de anillo, en el que 1, 2, 3 o 4 de estos atomos de carbono han sido reemplazados por atomos de oxfgeno, azufre o nitrogeno.
Son ejemplos los grupos: arilheteroalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheterocicloalquenilo, arilalquilheterocicloalquilo, arilalquenilheterocicloalquilo, arilalquinilheterocicloalquilo, arilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilheteroalquilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilcicloalquilo,
heteroarilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilheteroalquilcicloalquilo, heteroarilheteroalquilcicloalquenilo y heteroarilheteroalquilheterocicloalquilo, siendo los grupos dclicos saturados o mono-, di- o tri-insaturados. Son ejemplos espedficos un grupo tetrahidroisoquinolinilo, benzoflo, 2- o 3-etilindolilo, 4-metilpiridino, 2-, 3- o 4- metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-, 3- o 4-carboxifenilalquilo.
El termino "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, en los que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH o NO2. Este termino se refiere ademas a grupos, que pueden ser sustituidos exclusivamente o adicionalmente con grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroalquilo C1-C6.
Los grupos protectores son conocidos para los expertos en la materia y por ejemplo, se describen en P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1.994 y en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1.999. Son grupos amino-protectores comunes, por ej., t- butiloxicarbonilo (Boc), t-butildimetilsililo (TBS), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), bencilo (Bn), benzoflo (Bz), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), aliloxicarbonilo (Alloc), trietilsililo (TES), tricloretiloxicarbonilo (Troc), acetilo o trifluoracetilo.
Los compuestos de formula (I) pueden comprender varios centros quirales dependiendo de su patron de sustitucion. La presente invencion se refiere a todos los enantio- y diastereoisomeros definidos asf como sus mezclas en todas las proporciones. Por otra parte, la presente invencion se refiere a todos los isomeros cis/trans de compuestos de formula (I) general asf como sus mezclas. Por otra parte, la presente invencion se refiere a todas las formas tautomeras de compuestos de la formula (I) general.
Preferiblemente, R es alquilo C1-C6; especialmente un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, n-pentilo o n- hexilo.
Preferiblemente, R' es -O-CO-alquilo, alquilo o heteroalquilo (por ej., -O-alquilo, -O-alquil-O-alquilo), especialmente
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O-Acetilo (OAc, OCOCH3), -O-propilo u -OCH2OCH3.
Preferiblemente, R'' es un grupo de formula CO2H o CO2R''', siendo R''' preferiblemente un grupo alquilo. Preferiblemente X es S.
Preferiblemente, Y es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, halogeno (por ej., F o CI) u OH. Preferiblemente, n es 0, 1, 2 o 3, especialmente 0 o 1.
Se prefieren especialmente los compuestos de formula (I) en la que: R es alquilo C1-C6, especialmente -CH3, etilo, propilo o butilo; R' es -O-CO-alquilo o heteroalquilo, especialmente -O-CO-CH3, -O-propilo u -OCH2OCH3;
R'' es -CO2H o -CO2R''', siendo R''' un grupo alquilo;
X es S;
Y es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, halogeno (por ej., F o CI) u OH y n es 0 o 1.
Ejemplos de sales farmacologicamente aceptables de compuestos de formula (I) son sales de acidos minerales fisiologicamente aceptables, tales como acido clorddrico, acido sulfurico y acido fosforico o sales de acidos organicos, tales como acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido lactico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido dtrico, acido sucdnico, acido fumarico, acido maleico y acido salidlico. Mas ejemplos de sales farmacologicamente aceptables de los compuestos de formula (I) son sales de metal alcalino y de metal alcalino-terreo tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, sales de amonio o sales de bases organicas tales como, por ejemplo, sales de metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperidina, etilendiamina, lisina, hidroxido de colina, meglumina, morfolina o arginina. Los compuestos de formula (I) pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratacion puede tener lugar, por ejemplo, durante el procedimiento de preparacion o como consecuencia de la naturaleza higroscopica de los compuestos inicialmente anhidros de formula (I). Los solvatos y/o hidratos pueden estar presentes por ej., en forma solida o ftquida.
El uso terapeutico de los compuestos de formula (I), sus sales, solvatos e hidratos farmacologicamente aceptables, respectivamente, asf como formulaciones y composiciones farmaceuticas tambien se encuentran dentro del alcance de la presente invencion.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion comprenden al menos un compuesto de formula (I) como un principio activo y opcionalmente, sustancias portadoras y/o adyuvantes.
El uso de compuestos de formula (I) para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o la prevencion de cancer u otras enfermedades es tambien objeto de la presente invencion. Por otra parte, los presentes compuestos son de interes para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades tumorales.
Los tumores malignos que se pueden tratar o prevenir mediante las composiciones y los metodos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, sarcomas y carcinomas humanos, por ej., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de glandulas sudonparas, carcinoma de glandulas sebaceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cancer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcftico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, por ej., leucemia linfocftica aguda y leucemia mielodtica aguda (mieloblastica, promielodtica, mielomonodtica, monodtica y eritroleucemia); leucemia cronica (leucemia mielodtica cronica (granulocftica) y leucemia linfocftica cronica) y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkin), mieloma multiple. Macroglobulinemia de Waldenstrohm y enfermedad de cadenas pesadas. Otros ejemplos de leucemias incluyen leucemias agudas y/o cronicas, por ej., leucemia linfocftica (por ej., como se ejemplifica por la estirpe celular p388 (murina)), leucemia linfocftica granular grande y leucemia linfoblastica; leucemias de celulas T, por ej., leucemias de celulas T (por ej., como se ejemplifica por las estirpes celulares CEM, Jurkat y HSB-2 (aguda), YAC 1 (murina)), leucemia linfocftica T y leucemia linfoblastica T; leucemia de celulas B (por ej., como se ejemplifica por la estirpe celular SB (grave)) y leucemia linfocftica B; leucemias celulares mixtas, por ej., leucemia de celulas By T y leucemia linfocftica By T: leucemias mieloides, por ej., leucemia granulocftica, leucemia mielodtica (por ej., como se ejemplifica por la estirpe celular HL-60 (promielocito)) y leucemia mielogena (por ej., como se ejemplifica por la estirpe celular K562 (cronica)); leucemia neutrofflica; leucemia eosinofflica: leucemia monodtica (por ej., como se ejemplifica por la estirpe celular THP-1 (aguda));
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leucemia miclomonocftica; leucemia mieloide de tipo Naegeli y leucemia no linfocftica. Otros ejemplos de leucemias se describen en el Capftulo 60 de The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1.992) y la Seccion 36 de Holland Frie Cancer Medicine 5a Ed., Bast et al. Eds., B. C. Decker Inc. (2.000).
En general, los compuestos de formula (I) se pueden proporcionar como un unico tratamiento o como multiples tratamientos solos o en asociacion con una sustancia arbitrariamente terapeutica segun modos conocidos y aceptados o como un tratamiento continuo segun lo cual el principio activo puede estar embebido en una matriz tal como, por ejemplo, un hidrogel implantable. Las composiciones de acuerdo con la invencion se pueden administrar en una de las siguientes formas: por via oral, incluyendo grageas, comprimidos recubiertos, pfldoras, semisolidos, capsulas blandas o duras, disoluciones, emulsiones o suspensiones; parenteral, incluyendo disoluciones inyectables; rectal como supositorios; por inhalacion, incluyendo formulacion en polvo o como un aerosol, transdermica o intranasal. Para la produccion de tales comprimidos, pfldoras, semisolidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina duras el producto usado terapeuticamente se mezcla con portadores inorganicos u organicos, farmacologicamente inertes, por ejemplo, con lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sflice, almidon o derivados de los mismos, talco, acido estearmico o sus sales, leche desnatada deshidratada y similares. Para la produccion de capsulas blandas se pueden usar portadores como aceites vegetales, petroleo, aceites animales o sinteticos, cera, grasa, polioles. Para la produccion de disoluciones lfquidas y jarabes se pueden usar portadores, por ejemplo, agua, alcoholes, disolucion salina acuosa, dextrosa acuosa, poliol, glicerina, aceites vegetales, petroleo, aceites animales o sinteticos. Para la produccion de supositorios se pueden usar excipientes como, por ejemplo, vegetales, petroleo, aceites animales o sinteticos, cera, grasa y polioles. Para las formulaciones de aerosoles se pueden usar gases comprimidos adecuados para su fin como, por ejemplo, oxfgeno, nitrogeno, gas noble y dioxido de carbono. Los agentes farmaceuticamente utiles tambien pueden contener aditivos para conservacion, estabilizacion, por ejemplo, estabilizante UV, emulsionante, edulcorante, aromatizante, sales para cambiar la presion osmotica, tampones, aditivos de recubrimiento y antioxidantes.
Las combinaciones con otros agentes terapeuticos pueden incluir mas agentes, que se usan comunmente para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente, especialmente enfermedades tumorales.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invencion muestran la misma o una actividad biologica muy similar a la de las Tubulisinas conocidas (vease, por ejemplo, la patente internacional WO 9813375; F. Sasse, H. Steinmetz, G. Hofle, H. Reichenbach, J. Antibiot. 2.000, 53, 879-885; A. W. Patterson et al, Chem. Eur. J. 2.007, 13, 9.534-9.541), aunque la unidad "Tup" ha sido reemplazada por un derivado de fenilalanina, una unidad estructural mucho mas simple que es mucho menos complicada de sintetizar. El reemplazo de la unidad "Tup" por un aminoacido natural hace los compuestos totales mas similares a peptidos lo que mejora la biodegradabilidad de los compuestos en el cuerpo. Ademas, este reemplazo conduce a una reduccion del peso total de los compuestos resultantes lo que conduce a una biodisponibilidad mejorada. Ademas, los nuevos compuestos muestran una union mejorada a la tubulina.
Ejemplos
Segun los procedimientos sinteticos de los bloques de construccion descritos en la presente memoria, los compuestos de formula (I) fueron sintetizados usando metodos de acoplamiento de peptidos comunes conocidos para un experto en la materia.
R: H, metilo, propilo;
R': OAcetilo, -OCH2OCH3;
R" : -CO2H, -CO2CH3; -CONHCH2CH2OH X: S;
Y: H, F, OH; n: 0, 1.
5 Estos compuestos son especialmente preferidos.
Procedimientos sinteticos
Las smtesis de los respectivos bloques de construccion usados para la preparacion de los compuestos de formula (I) se realizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente europea PCT/EP2008/003762 (patente internacional WO 2008/138561). Todos los compuestos descritos en esta patente fueron caracterizados por RMN de 10 1H, RMN de 13C y espectroscopfa de masas. La pureza se identifico por HPLC.
A una disolucion del dipeptido (150 mg, 0,35 mmoles) en DMF (5 ml) HOAt (57 mg, 0,42 mmoles), se anadieron HATU (160 mg, 0,42 mmoles) y Et3N (107 pl, 0,77 mmoles). Despues de agitar durante 5 min se anadio Ester 15 fenilalaninmetflico como una sal de hidrocloruro (84 mg, 0,39 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 h.
Se diluyo la reaccion con H2O (10 ml) y se extrajo con Et2O (1x10 ml). Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa 1 N de HCl (1x15 ml), con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (1x 15 ml) y con salmuera (2x15 ml). Despues de secar sobre Na2SO4 anhidro y filtracion, se retiro el disolvente a vacfo para proporcionar 176 mg de RD325 puro (86 % de rendimiento) como una espuma blanca.
A una disolucion de RD325 (166 mg, 0,28 mmoles) en MeOH (5 ml) se anadio Pd/C. Se agito la mezcla de reaccion 18 h en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro la reaccion por celite y se concentro el lfquido filtrado a presion reducida para proporcionar 157 mg de RD327 puro (rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca.
A una suspension de Mep (44 mg, 0,31 mmoles) en DCM (5 ml) se anadieron HOAt (46 mg, 0,34 mmoles), HATU (129 mg, 0,34 mmoles), B3N (86 pl, 0,62 mmoles) y RD327 (157 mg, 0,28 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 4 h. Se lavo la reaccion con H2O (10 ml), con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (1x 15 ml) y con 5 salmuera (1 x 15 ml). Despues de secar sobre Na2SO4 anhidro, y filtracion, se retiro el disolvente a vado. El bruto se purifico por FC (DCM:MeOH 95:5) para proporcionar 178 mg de RD329 (92% de rendimiento) como una espuma blanca.
10 A una disolucion de RD329 (168 mg, 0,24 mmoles) en THF (5 ml) se anadio una disolucion acuosa 1 N de LiOH (720 pl, 0,72 mmoles). Se agito la reaccion durante 18 h y despues se acidifico con TFA hasta que se alcanzo un pH 1-2. Se lavo la mezcla resultante con H2O (5 ml) y se extrajo con AcOEt (10 ml). Se seco la fase organica sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se retiro el disolvente a vado. Se purifico el residuo por FC (DCM/MeOH 9:1), proporcionando 169 mg de RD331 (90 % de rendimiento) como una espuma blanca.
A una disolucion de RD331 (157 mg, 0,20 mmoles) en piridina (4 ml) se anadio AC2O (2 ml) y se agito la disolucion durante la noche. Se retiro el disolvente a vado y se purifico el producto bruto por FC (DCM:MeOH 98:2, 9:1) y por 5 HPLC de fase inversa para proporcionar 25 mg de RD333 (16% de rendimiento).
RD370
+ TBDPCI
DCM 0°C-t. a.
A una disolucion de etanolamina (0,603 ml, 10 mmoles) en DCM (5 ml), enfriado a 0°C, se anadio TBDPCl (260 7 ^l, 1 mmol). Se calento la mezcla de reaccion a t. a., se agito durante la noche y se enfrio rapidamente con agua (5 ml). Se separaron las capas y se seco la fase organica sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se retiro el disolvente a vado. 10 Se purifico el residuo por FC (DCM/MeOH 9:1), proporcionando 154 mg de RD370 (51% de rendimiento) como un aceite incoloro.
A una disolucion de la Fenilalanina protegida (183 mg, 0,61 mmoles) en DMF (5 ml) se anadieron HOBt (89 mg, 0,66 mmoles), EDC HCl (126 mg, 0,66 mmoles) y Et3N (163 ^l, 1,17 mmoles). Despues de agitar durante 5 min se anadio 15 RD370 (154 mg, 0,51 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 2 h. Se diluyo la reaccion con H2O (10 ml) y
se extrajo con Et2O (1x10 ml). Se lavo la fase organica con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (1x 15 ml) y con salmuera (2x15 ml). Despues de secar sobre Na2SO4 anhidro y filtracion, se retiro el disolvente a vado. Se purifico el residuo por FC (Hex/AcOEt 75:25) para proporcionar 258 mg de RD373 (87% de rendimiento) como una espuma blanca.
A una disolucion de RD373 (248 mg, 0,43 mmoles) en MeOH (5 ml) se anadio Pd/C. Se agito la mezcla de reaccion 18 h en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro la reaccion por celite y se concentro el Kquido filtrado a presion reducida para proporcionar 178 mg de amina (93% de rendimiento) como un aceite incoloro. A una suspension de 5 dipeptido (65 mg, 0,15 mmoles) en DMF (5 ml) se anadieron HOAt (25 mg, 0,18 mmoles), HATU (68 mg, 0,18 mmoles), Et3N (46 pl, 0,33 mmoles) y amina (80 mg, 0,18 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 4 h y se anadieron 20 ml de Et2O. Se lavo la reaccion con H2O (10 ml), con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (1x 15 ml) y con salmuera (1 x 15 ml). Despues de secar sobre Na2SO4 anhidro y filtracion, se retiro el disolvente a vado para proporcionar 127 mg de RD375 puro (rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca.
10
ACzO/Pi
DMAP
A una disolucion de RD375 (120 mg, 0,14 mmoles) en DCM (10 ml) se anadieron Ac2O (57 pl, 0,7 mmoles), piridina (33 pl, 0,35 mmoles) y una cantidad catalttica de DMAP. Se agito la mezcla de reaccion durante 3 h y se retiro el disolvente a vado. Se purifico el residuo por FC (Hex/AcOEt 6:4) para proporcionar 111 mg de RD378 (88% de rendimiento) como una espuma blanca.
5
10
A una disolucion de RD378 (105 mg, 0,12 mmoles) en MeOH (5 ml) se anadio Pd/C. Se agito la mezcla de reaccion 18 h en una atmosfera de hidrogeno. Se filtro la reaccion por celite y se concentro el lfquido filtrado a presion reducida para proporcionar 96 mg de RD381 puro (92% de rendimiento) como espuma blanca.
A una suspension de Mep (19 mg, 0,13 mmoles) en DCM (5 ml) se anadieron HOAt (19 mg, 0,14 mmoles), HATU (55 mg, 0,14 mmoles), EtaN (37 pl, 0,26 mmoles) y RD381 (95 mg, 0,11 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 4 h. Se lavo la reaccion con H2O (10 ml), con una disolucion acuosa saturada de NaHCOa (1x 15 ml) y con salmuera (1 x 15 ml). Despues de secar sobre Na2SO4 anhidro y filtracion, se retiro el disolvente a vacfo. Se purifico el producto bruto por FC (DCM:MeOH 97:3) para proporcionar 74 mg de RD382 (67% de rendimiento) como una espuma blanca.
A una disolucion de RD382 (69 mg, 0,07 mmoles) en THF (3 ml) se anadio una disolucion 1 M de BU4NF en THF (140 |jl, 0,14 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion durante 30 min y se lavo con agua (5 ml). Se extrajo la fase acuosa con AcOEt (1X 10 ml). Se secaron las fases organicas recogidas sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se retiro el 5 disolvente a vado. El bruto se purifico por FC (DCM:MeOH 97:3, 9:1) para proporcionar 36 mg de RD387 (68% de rendimiento) como una espuma blanca.
Smtesis de varios bloques de construccion usados en la preparacion de los compuestos de formula (I):
A una disolucion de dipeptido (200 mg, 0,44 mmoles) en una mezcla 1:1 de cloroformo/formaldel'ndo dimetilacetal (2 10 ml) se anadio P2O5 en pequenas porciones (626 mg, 4,4 mmoles). Se vertio la mezcla de reaccion en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo con AcOEt (1x10 ml). Se retiro el disolvente a vado y se purifico el producto bruto por cromatograffa por desercion subita (hexano:AcOEt 7:3) para proporcionar 154 mg de MSRD356 (70 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
15 A una disolucion de MSRD356 (144 mg, 0,29 mmoles) en una mezcla de THF/H2O 4:1 (5 ml), se anadio LiOH. H2O (19 mg, 0,43 mmoles). Se agito la reaccion durante 5 h, despues se anadieron H2O (10 ml) y AcOEt (10 ml). Se separaron las capas y se anadio una disolucion 1 M de HCl a la fase acuosa hasta que se alcanzo un pH 1-2. Se extrajo la mezcla resultante con AcOEt. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se retiro el disolvente a vado para proporcionar 119 mg de MSRD357 puro (87% de rendimiento) como un solido blanco.
20 Los compuestos RD343, RD358, RD410 y RD483 se sintetizaron segun procedimientos analogos usando los materiales de partida apropiados.
Determination de la concentration IC-50 contra varias estirpes celulares cancerigenas.
La actividad antiproliferativa de algunos compuestos de ejemplos representativos de la presente invention se determino in vitro usando un ensayo a base de resazurina fluorometrica. La proliferation de las celulas cancerosas y la viabilidad fue cuantificada en la reduction de resazurina no fluorescente en el colorante fluorescente resorufina 5 por celulas metabolicamente activas como se describe en Strotmann, U. J., et al., The dehydrogenase assay with resazurin: Practical performance as a monitoring system and pH-dependent toxicity of fenolic compounds. Ecotox. Environ. Safeti 25, 79-89, (1.993).
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
En general, las nuevas moleculas de la presente invencion muestran una actividad frente a varias estirpes celulares cancerosas entre 0,1 y 400 nM.
Claims (12)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Compuesto de formula (I):
imagen1 R es H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, CO-alquilo, heteroalquilo, aralquilo o heteroaralquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;R' es OH, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, -O-CO-alquilo o heteroalquilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;R" es un grupo de formula CO2H, CO2R'", CONHR''' o CONR2m, siendo R''' independientemente un grupo alquilo, arilo, aralquilo o heteroalquilo;X es S u O;Y es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, halogeno, CN, NO2 u OH;n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;o una sal, solvato, hidrato, farmacologicamente aceptable o una formulacion farmacologicamente aceptable de los mismos. - 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R es alquilo C1-C6.
- 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que R' es -O-CO-alquilo, alquilo o heteroalquilo.
- 4. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en el que R" es CO2H.
- 5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en el que R" es un grupo de formula CO2R'", CONHR''' o CONR2m, siendo R''' un grupo alquilo, arilo, aralquilo o heteroalquilo.
- 6. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que X es S.
- 7. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, en el que Y es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, halogeno u OH y n es 1.
- 8. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, en el que n es 0.
- 9. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R es propilo, R' es O-Acetilo, X es S, n es 0 y R" es CO2H.
- 10. Composicion farmaceutica que contiene un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 9 y opcionalmente uno o mas portadores y/o adyuvantes.
- 11. Compuesto o composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 10, para uso como medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades oncologicas.
- 12. Uso de un compuesto o una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 10, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oncologicas.
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