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TW201428002A - 用於抑制細胞凋亡抑制劑之巨環化合物 - Google Patents

用於抑制細胞凋亡抑制劑之巨環化合物 Download PDF

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TW201428002A
TW201428002A TW102140573A TW102140573A TW201428002A TW 201428002 A TW201428002 A TW 201428002A TW 102140573 A TW102140573 A TW 102140573A TW 102140573 A TW102140573 A TW 102140573A TW 201428002 A TW201428002 A TW 201428002A
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TW102140573A
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羅伯特Ｍ 波里賴瑞
張勇
麥可Ｍ 米勒
班傑明Ａ 賽吉兒
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
整體治療公司
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Abstract

本發明揭示調節細胞凋亡抑制劑(IAPs)之活性之化合物、含有該等化合物之醫藥組合物，及利用本發明化合物治療增生性病症及失調性細胞凋亡病症(例如癌症)之方法。

Description

用於抑制細胞凋亡抑制劑之巨環化合物
本發明概言之係關於調節細胞凋亡抑制劑(IAP)之活性之巨環化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及利用本發明化合物治療增生性病症及失調性細胞凋亡病症(例如癌症)之方法。
細胞凋亡或程式化細胞死亡係遺傳上及生化上調控之機制，其在無脊椎動物以及脊椎動物之發育及體內恆定中發揮重要作用。
導致不成熟細胞死亡之細胞凋亡之異常與多種發育病症有關。導致細胞死亡之缺乏之細胞凋亡之缺陷與癌症及慢性病毒感染有關。
半胱天冬酶係含有半胱胺酸之天門冬胺酸特異性蛋白酶，其在影響細胞凋亡中發揮關鍵作用。在藉由蛋白分解處理自其無活性酶原形式活化後，半胱天冬酶消化來自細胞內之重要細胞蛋白。由於半胱天冬酶係如此強之蛋白酶，故需要對此家族之蛋白嚴格控制以阻止不成熟細胞死亡。除蛋白分解處理以外，半胱天冬酶亦由稱為細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)之分子家族調控。IAP係抑制半胱天冬酶依賴性細胞凋亡之細胞內天然存在之蛋白。SMAC(一種細胞內蛋白，亦稱為DIABLO)作用以調節IAP活性。在正常健康細胞中，SMAC與IAP一起作用以維持健康細胞。然而，在某些疾病狀態(例如，癌症及其他增生性病症)中，IAP之活性未經適當地調節且因此無法阻止細胞凋亡並 引起或加重異常增生及存活。
IAP拮抗劑(亦稱為SMAC模擬物)係模擬SMAC之四個N-端胺基酸(AVPI)之結構及IAP調節活性的合成分子。當投與患有增生性病症之個體時，該等化合物對抗IAP活性，從而增加異常增生之細胞之細胞凋亡。
在自果蠅屬(Drosophila)至人類範圍內之所有有機體中均發現IAP且已知其在許多人類癌症中過表現。IAP包含1至3個桿狀病毒IAP重複(BIR)結構域。該BIR結構域係包含4個α-螺旋及3個β鏈之約70個殘基之鋅結合結構域，其中半胱胺酸及組胺酸殘基與鋅離子配位。BIR 2及BIR 3結構域含有細胞凋亡結合基序(IBM)之保守抑制子，其能夠結合半胱天冬酶並抑制其蛋白分解活性。
舉例而言，人類X染色體連鎖IAP(XIAP)抑制執行子半胱天冬酶-3及半胱天冬酶-7以及介導起始子半胱天冬酶-9之活化之Apaf-1-細胞色素C。XIAP之BIR2結構域抑制半胱天冬酶-3及半胱天冬酶-7，而XIAP之BIR3結構域負責抑制半胱天冬酶-9活化。XIAP普遍表現於大多數成人及胎兒組織中。已證實XIAP在腫瘤細胞中過表現可保護腫瘤細胞免於多種促細胞凋亡刺激並促進對化學療法之抗性。與此一致，已證實患有急性骨髓性白血病患者之XIAP蛋白含量與存活之間之強烈關聯。
其他含有BIR2-3之IAP家族成員儘管能夠結合半胱天冬酶，但無法直接抑制其蛋白分解活性。相反，其藉由影響細胞存活路徑中之關鍵蛋白之信號傳導活性來抑制細胞凋亡。同XIAP一樣，該等IAP具有能夠偶聯泛素與特異性蛋白受質之羧基端環指結構域(RING finger domain)。舉例而言，細胞IAP 1及2(cIAP1/2)泛素化RIPK(一種腫瘤壞死性死亡受體(TNF-DR)活化之信號傳導中間體)。在藉由TNF家族DR配體活化DR之背景下，經泛素化之RIPK不能活化半胱天冬酶-8。 相反，連接至RIPK之長泛素鏈提供使得NFkB細胞存活信號傳導級聯之細胞組份可連接且變得活化之支架。
在經歷細胞凋亡之正常細胞中，藉由粒線體蛋白SMAC(半胱天冬酶之第二粒線體活化子；亦稱為DIABLO)來去除IAP介導之抑制。SMAC係作為239個胺基酸之前體分子合成；N-端之55個殘基充當在引入後去除之粒線體目標序列。SMAC之成熟形式位於粒線體之膜間腔中。在誘導細胞凋亡時，SMAC自粒線體釋放至細胞質液中，在細胞質液中其與細胞色素c一起結合至XIAP並消除其對半胱天冬酶之抑制作用。SMAC亦結合cIAP1/2並抑制其泛素化RIPK之能力。SMAC基本上與迄今檢測到之所有IAP相互作用且因此顯現為哺乳動物之細胞凋亡之主要調節劑。
已證實，藉由反股寡核苷酸下調XIAP表現，在活體外及活體內均使腫瘤細胞對由多種促細胞凋亡劑誘導之死亡敏感化。亦已證實，SMAC/DIABLO衍生之肽作為單一藥劑使多種不同經誘導腫瘤之選擇細胞系敏感化而經歷細胞凋亡，但其他細胞系需要額外刺激，例如DR激動劑或與促細胞凋亡藥物共治療。由於IAP抑制顯現為用於促進細胞凋亡及治療對細胞凋亡敏感之疾病及病況之可行機制，故業內仍需要研發可抑制IAP之化合物。
本發明提供化合物、調節IAP活性之方法及使用該等化合物治療多種醫學病況之方法。
本發明亦提供用於製備本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽中之至少一者。
本發明化合物可用於治療及/或預防多種與IAP抑制相關之疾病或病症，例如癌症及其他疾病。
本發明化合物可用於療法。
本發明化合物可用於製造用於治療及/或預防多種與IAP抑制相關之疾病或病症之藥劑。
本發明化合物可單獨、與其他本發明化合物組合或與一或多種其他藥劑組合使用。
自以下詳細說明及申請專利範圍將易知本發明之其他特徵及優點。
I. 本發明化合物
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：各n獨立地係1或2；各R1獨立地係氫、視情況經取代之C1-C4烷基、環烷基、羥基烷基、雜環基或-(C1-C4伸烷基)-R4，其中各R4獨立地係氫、-COOH、芳基、雜芳基或環烷基，且其中至少一個R1不同於氫；且各R2係氫；或R1及R2連同其共同結合之碳原子一起形成環烷基； 各R6獨立地係-(C1-C4伸烷基)-R9，其中各R9獨立地選自氫、芳基、雜芳基及環烷基；其中R6之任一芳基、雜芳基或環烷基部分皆視情況經至多兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、CF3、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、苯基、苯氧基及苯基甲基氧基；且其中R6之該-(C1-C4伸烷基)-部分中之一個-CH2-視情況經-O-替代；各R7獨立地係C1-C4烷基；各R8獨立地係C1-C4烷基； 各X獨立地係：、、、、 各Z及Z'獨立地係： ；其中各代表至該化合物之連接點；然而，在任一給定化合物中Z及Z'不能同時為；各Y獨立地係： 其中：代表至該化合物之-C=O部分之連接點；代表至該化合物之-NH部分之連接點；代表至Z之第一連接點；代表至Z之第二連接點；m=0至3；n=1至3，p=0至4；且A係-C(O)R3或 (包括各種互變異構形式)；R3係OH、NHCN、NHSO2R10、NHOR11或N(R12)(R13)；R10及R11係氫、視情況經取代之-C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環烷基；各R12及R13獨立地選自氫、-C1-C4烷基、-(C1-C4伸烷基)-NH-(C1-C4烷基)及-(C1-C4伸烷基)-O-(C1-C4羥基烷基)，或R12及R13連同其共同結合之氮原子一起形成飽和雜環基，其視情況包含另一個選自N、O及S之雜原子，且其中該飽和雜環視情況經甲基取代。
在第二態樣中，本發明提供在第一態樣之範圍內之式(I)化合物，其中各R6獨立地係-(C1-C4伸烷基)-R9，其中各R9獨立地選自氫、芳基及雜芳基；各R7獨立地選自氫及甲基；各R8獨立地選自甲基及乙基； 各X獨立地係 各Y獨立地係 A係-C(O)R3；且R3係OH或NHSO2R10。
在第三態樣中，本發明提供在第一或第二態樣之範圍內之式(I)化合物，其中：各R1獨立地係第三丁基；各R2獨立地係氫；各R6獨立地係萘基甲基；各R7獨立地係甲基；各R8獨立地係甲基；各X獨立地係
各Y獨立地係
各Z及Z'獨立地係、或，其中各代表至該化合物之連接點；然而，在任一給定化合物中Z及Z'不能同時為；A係-C(O)R3或四唑；R3係OH或NHSO2R10，其中R10係C1-C4烷基，較佳地甲基或環烷基，較佳地環丙基。
在另一態樣中，本發明提供選自在第一態樣之範圍內之所例示實例之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物。
在另一態樣中，本發明提供選自在任一上文態樣之範圍內之化合物之任一子集列表之化合物。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR3 IC50值0.10，如在BIR3 FP分析中量測。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR3 IC50值0.075，如在BIR3 FP分析中量測。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR3 IC50值0.050，如在BIR3 FP分析中量測。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR3 IC50值0.050，如在BIR3 HTRF分析中量測。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR3 IC50值0.010，如在BIR3 HTRF分析中量測。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR3 IC50值0.005，如在BIR3 HTRF分析中量測。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR3 IC50值0.010，如在BIR3 HTRF分析中量測。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR2-3 IC50值0.025。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR2-3 IC50值0.010。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR2-3 IC50值0.0050。
在另一實施例中，本發明化合物之BIR2-3 IC50值0.0010。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包含一或多種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之方法。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防多種類型癌症之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨或視情況與本發明另一化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之一或多種本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物用於療法。
在另一實施例中，本發明提供用於同時、單獨或依次用於療法 之本發明化合物與其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供用於同時、單獨或依次使用之本發明化合物與其他治療劑之組合製劑來治療及/或預防多種與細胞凋亡抑制相關之疾病或病症。
在另一態樣中，本發明提供治療患有或易患對細胞凋亡敏感之醫學病況之患者之方法。可治療多種醫學病況。該方法包含向患者投與治療有效量之包含本文所述化合物之組合物。舉例而言，本文所述化合物可用於治療或預防感染、增生性疾病(例如，癌症)及自體免疫疾病。
在另一態樣中，本發明提供抑制細胞中IAP之活性因此促進細胞凋亡之方法。該方法包含將細胞暴露於本文所述化合物。
III. 治療應用
本發明化合物及醫藥組合物可用於治療或預防任一對細胞凋亡敏感之疾病或病況。該等包括感染(例如皮膚感染、GI感染、泌尿道感染、生殖泌尿感染、全身性感染)、增生性疾病(例如，癌症)及自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、狼瘡)。該等化合物及醫藥組合物可投與動物、較佳地哺乳動物(例如，馴養動物、貓、狗、小鼠、大鼠)，且更佳地人類。可使用任一投與方法將該化合物或醫藥組合物遞送至動物。在某些實施例中，該化合物或醫藥組合物係經口投與。在其他實施例中，該化合物或醫藥組合物係非經腸投與。
在一實施例中，本發明化合物可用於治療患者之無法經歷細胞凋亡之任一癌症類型。此包括(但不限於)：實體腫瘤，包括(但不限於)癌瘤；肉瘤，包括卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；紅血球胚細胞瘤；神經膠質胚細胞瘤；腦脊髓膜瘤；星形細胞瘤；黑色素瘤；及肌胚細胞瘤。本發明亦涵蓋非實體腫瘤癌症(例如白血病)之治療或預防。
可用本發明化合物治療之癌症類型包括(但不限於)腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、血癌、肺癌及骨癌。該等癌症類型之實例包括神經胚細胞瘤、腸癌(例如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)及遺傳性非息肉病性結直腸癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下嚥癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質性甲狀腺癌、突性甲狀腺癌、腎癌、腎實質性癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨膜癌、胰臟癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、尿道癌、黑色素瘤、腦腫瘤(例如神經膠質胚細胞瘤、星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經管胚細胞瘤及周圍神經外胚層腫瘤)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人型T細胞白血病性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、枝氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌、畸胎瘤、視網膜胚細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
除在腫瘤中發現之細胞凋亡缺陷以外，認為因細胞凋亡抗性而產生之免疫系統消除自身反應性細胞之能力之缺陷在自體免疫疾病之發病機制中發揮關鍵作用。自體免疫疾病之特徵在於免疫系統之細胞產生對抗其自身器官及分子之抗體或直接侵襲組織從而破壞組織。彼等自身反應性細胞經歷細胞凋亡之失敗導致疾病之顯現。經鑒定在自體免疫疾病(例如全身性紅斑狼瘡或類風濕性關節炎)中存在細胞凋亡調控之缺陷。
因此，根據另一實施例，本發明提供藉由向有需要的患者提供本發明化合物或組合物來治療自體免疫疾病之方法。該等自體免疫疾病之實例包括(但不限於)膠原病，例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡。夏氏症候群(Sharp' syndrome)、CREST症候群(鈣沉著、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、食道運動不良、毛細血管擴張)、皮肌炎、脈管炎(韋格納氏病(Morbus Wegener's))及休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)；腎疾病，例如古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、急進性腎絲球腎炎及II型膜性增生性腎絲球腎炎；內分泌疾病，例如I型糖尿病、自體免疫性多內分泌病變-念珠菌病-外胚層營養不良(APECED)、自體免疫性甲狀旁腺功能亢進症、惡性貧血、生殖腺功能不全、特發性阿迪森氏病(idiopathic Morbus Addison's)、高甲狀腺功能症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及原發性黏液水腫；皮膚疾病，例如尋常型天皰瘡、大水皰性天孢瘡樣病、妊娠皰疹、大包性表皮鬆解及重症多形性紅斑；肝疾病，例如原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性膽管炎、1型自體免疫性肝炎、2型自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎；神經元疾病，例如多發性硬化、重症肌無力、蘭伯特-伊頓肌無力症候群(myasthenic Lambert-Eaton syndrome)、後天性神經性肌強直(acquired neuromyotonia)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)(米勒費雪症候群(Muller-Fischer syndrome))、漸凍人症候群、小腦退化、運動失調、斜視性眼陣攣、感覺神經病變及弛緩不能；血液疾病，例如自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癲(韋爾霍夫氏病(Morbus Werlhof))、具有相關自體免疫反應之感染性疾病，例如AIDS、瘧疾及查加斯氏病(Chagas disease)。
本發明化合物可用於使細胞對細胞凋亡信號敏感化。因此，在一實施例中，本發明化合物係與放射療法或具有細胞生長抑制或抗腫 瘤活性之第二治療劑共同投與。適宜細胞生長抑制化學療法化合物包括(但不限於)(i)抗代謝藥；(ii)DNA斷片化剤；(iii)DNA交聯劑；(iv)嵌入劑；(v)蛋白合成抑制劑；(vi)拓撲異構酶I毒物，例如喜樹鹼(camptothecin)或托泊替康(topotecan)；(vii)拓撲異構酶II毒物；(viii)微管靶向劑(microtubule-directed agent)；(ix)激酶抑制劑；(x)混合研究藥劑；(xi)激素及(xii)激素拮抗劑。其涵蓋本發明化合物可與屬於以上12類中之任何已知藥劑以及目前處於研發中之任何未來藥劑組合使用。具體而言，其涵蓋本發明化合物可與當前護理標準物以及在短期內進展之任一者組合使用。特定劑量及給藥方案應基於醫師進展之知識及業內一般技能。
組合療法意欲包括以依次方式投與該等治療劑，即，其中各治療劑係在不同時間投與，以及以實質上同時之方式投與該等治療劑或該等治療劑中之至少兩者。實質上同時投與可藉由(例如)向個體投與具有固定比率之各治療劑之單一劑型或多個各治療劑之單一劑型來達成。各治療劑之依次或實質上同時投與可藉由任一適當途徑(包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌內途徑及藉助黏膜組織直接吸收)來達成。該等治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑來投與。舉例而言，所選組合之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而該組合之其他治療劑可經口投與。另一選擇為，舉例而言，所有治療劑可均經口投與或所有治療劑均可藉由靜脈內注射投與。組合療法亦可包括進一步與其他生物活性成份及非藥物療法(例如，外科手術或放射治療)組合投與如上文所述治療劑。若該組合療法進一步包含非藥物治療，則該非藥物治療可在任一適宜時間實施，只要達成該等治療劑與非藥物治療之組合之相互作用之有益影響即可。舉例而言，在適當情形下，當非藥物治療自治療劑之投與臨時去除大概數天或甚至數週時仍達成有益影響。
IV. 醫藥組合物及給藥
本發明亦提供醫藥上可接受之組合物，其包含與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配之治療有效量之一或多種式I化合物及視情況一或多種上文所述其他治療劑。如下文詳細闡述，本發明醫藥組合物可經特定地調配以固體或液體形式投與，包括彼等適於下列者：(1)經口投與，例如，灌劑(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如，彼等目標係用於經頰、舌下及全身吸收者)、推注劑、粉劑、顆粒、施用於舌之糊劑；(2)非經腸投與，藉由(例如)皮下、肌內、靜脈或硬膜外注射，例如，無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物；(3)局部施用，例如，作為施用至皮膚之乳霜、軟膏、或受控釋放貼劑或噴霧；(4)陰道內或直腸內，例如，作為陰道栓、乳霜或泡沫狀物；(5)舌下；(6)經眼睛；(7)經皮；或(8)經鼻。
本文所用片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如，潤滑劑、滑石粉鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅、或硬脂酸)或溶劑囊封材料，其參與將標的化合物自一個器官或身體部分運載或輸送至另一器官或身體部分。各載劑在與調配物之其他成份相容且對患者無損害之意義上必須係「可接受的」。可充當醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油， 例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；及(22)其他用於醫藥調配物中之無毒可相容物質。
在組合物中亦可存在潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。
本發明調配物包括彼等適於經口、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投與者。該調配物可方便地以單位劑型存在且可藉由配藥學領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成份之量應端視所治療主體、具體投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成份之量通常應為化合物產生療效之量。通常，除100%外，此活性成份之量應介於約0.1%至約99%之間，較佳地約5%至約70%，最佳地約10%至約30%。
在某些實施例中，本發明調配物包含選自由下列組成之群之賦形劑：環糊精、纖維素、脂質體、膠束形成劑(例如，膽汁酸)及聚合 載劑(例如，聚酯及聚酐)；及本發明化合物。在某些實施例中，上述調配物使得本發明化合物經口生物可利用。
製備該等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑及視情況一或多種輔助成份締合之步驟。一般而言，藉由均勻地且緊密地使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者締合且然後視需要使產物成型來製備該等調配物。
適於經口投與之本發明調配物可呈以下形式：膠囊、扁膠囊、丸劑、錠劑、喉錠(使用調味基質，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒、或作為存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、或作為水包油或油包水液體乳液、或作為酏劑或糖漿、或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及丙三醇、或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為口腔洗劑及諸如此類，各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。本發明化合物亦可作為推注物劑、沖服劑或糊劑投與。
在用於經口投與之本發明固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉劑、顆粒、含片及諸如此類)中，將活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或下列中之任一者混合：(1)填充劑或增效劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收促進劑(例如四級銨化合物)及表面活性劑(例如泊洛沙姆(poloxamer)及月桂基硫酸鈉)；(7)潤濕劑，例如，鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯及非離子型表面活性劑；(8)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土黏土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；及(11)受控釋放劑，例如交 聯聚維酮(crospovidone)或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟殼及硬殼明膠膠囊中亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。
錠劑可藉由壓縮或模製來製備，視情況具有一或多種輔助成份。經壓縮錠劑可使用結合劑(例如，明膠或羥丙甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，澱粉羥乙酸鈉或交聯鈉羧甲基纖維素)、表面活性或分散劑來製備。經模製錠劑可藉由在適宜機器中模製利用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。
本發明醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況使用包衣及殼(例如腸包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣)儲存或製備。其亦可使用(例如)用以提供期望釋放特徵之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球調配以提供其中活性成份之緩慢或受控釋放。其可經調配用於快速釋放，例如，經冷凍乾燥。其可藉由(例如)藉助細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且可具有其僅或較佳地在胃腸道之某些部分中視情況以延遲方式釋放活性成份之組成。可使用之包埋組份之實例包括聚合物質及蠟。活性成份亦可呈微囊封形式，視需要具有一或多種上文所述賦形劑。
用於經口投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成份以外，液體劑型亦可含有業內常用惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄 酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、及去水山梨醇酯之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，如(例如)乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可呈栓劑形式存在，栓劑可藉由混合一或多種本發明化合物與一或多種適宜無刺激賦形劑或載劑(包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽)來製備，且其在室溫下為固體但在體溫下為液體且因此將在直腸或陰道中溶化並釋放活性化合物。
如業內已知適當的是，適於陰道投與之本發明調配物亦包括子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫狀物或含有該等載劑之噴霧調配物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括粉劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。可在無菌條件下將該活性化合物與醫藥上可接受之載劑並與任一可能需要之防腐劑、緩衝液或推進劑混合。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠除本發明活性化合物以外亦可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅、或其混合物。
粉劑及噴霧可除本發明化合物以外亦含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、鈣矽酸及聚醯胺粉劑、或該等物質之混合 物。噴霧另外可含有常用推進劑，例如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，例如丁烷及丙烷。
經皮貼劑具有提供本發明化合物至身體之受控遞送之額外優點。該等劑型可藉由將該化合物溶解或分散於適當媒介中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加穿過皮膚之化合物之通量。可藉由提供速率控制膜或將該化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制該通量之速率。
眼部調配物、眼膏、粉劑、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明之範圍內。
適於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物與一或多種以下物質之組合：醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或可在即將使用前重構於無菌可注射溶液或分散液中之無菌粉劑，其可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。可藉由(例如)使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散液之情形下維持所需粒徑及使用表面活性劑來維持適當流動性。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由納入各種抗細菌及抗真菌試劑(例如，對羥苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類)來確保微生物對標的化合物之作用之預防。將等滲劑(例如糖、氯化鈉及諸如此類)納入組合物中亦可能係合意的。另外，可藉由納入延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來產生可注射醫藥形式之延遲吸收。
在一些情形下，為延長藥物效果，減慢來自皮下或肌內注射之藥物之吸收係合意的。此可藉由使用具有較差水溶解度之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則取決於其溶解速率，其進而可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇為，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與藥物形式之延遲吸收。
藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製備可注射儲積形式。可端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質來控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包封於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲積可注射調配物。
當本發明化合物作為藥物投與人類及動物時，其可單獨或作為含有(例如)0.1至99%(更佳地，10%至30%)活性成份與醫藥上可接受之載劑之組合之醫藥組合物給與。
不論所選投與途徑，藉由熟習此項技術者已知之習用方法將本發明化合物(其可以適宜水合形式使用)及/或本發明醫藥組合物調配成醫藥上可接受之劑型。
可改變本發明醫藥組合物中之活性成份之實際劑量量以獲得有效達成期望之對具體患者之治療反應、組成及投與模式而對患者無毒之活性成份之量。
所選劑量量應端視多種因素而定，包括所用本發明具體化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用具體化合物之排泄或代謝之速率、吸收之速率及程度、治療持續時間、與所用具體化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史、及醫學界熟知之類似因素。
具有一般技術之業內醫師或獸醫可容易地確定並開處所需醫藥 組合物之有效量。舉例而言，該醫師或獸醫可以低於達成期望療效所需量之量開始用於醫藥組合物中之本發明化合物之給藥並逐漸增加劑量直至達成期望效果。
一般而言，本發明化合物之適宜日劑量應為化合物有效產生療效之最低劑量之量。此有效劑量通常將端視上文所述因素而定。通常，用於患者之本發明化合物之經口、靜脈、腦室內及皮下劑量應介於約0.01mg/千克體重/天與約50mg/千克體重/天之間。
視需要，該活性化合物之有效日劑量可在一整天中以適當間隔作為2個、3個、4個、5個、6個或更多個子劑量分開投與，視情況，以單位劑型投與。在本發明之某些態樣中，給藥係每天1次投與。
儘管本發明化合物能夠單獨投與，但該化合物較佳作為醫藥調配物(組合物)投與。
V.定義
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構物及光學異構物及其中存在該等異構物之其外消旋物。除非另有說明，否則所有對掌性(鏡像異構及非鏡像異構)及外消旋形式在本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵之多種幾何異構物、C=N雙鍵、環系統及諸如此類，且所有該等穩定異構物皆涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構物有所闡述且可分離成異構物混合物或單獨之異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。認為用於製備本發明化合物之所有製程及其中製備之中間體係本發明之一部分。當製備鏡像異構或非鏡像異構產物時，可藉由習用方法(例如，藉由層析或分步結晶)將其分離。端視製程條件，本發明終產物係以游離(中性)形式或鹽形式獲得。該等終產物之游離形式及鹽二者均在本發明範圍內。故 視需要，可將化合物之一種形式轉化為另一種形式。可將游離鹼或酸轉化為鹽；可將鹽轉化為游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構化合物之混合物分離成個別異構物。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且該等分子之原子之間之化學鍵因此發生重排。應瞭解，可存在之所有互變異構形式皆包括於本發明內。
本文所用術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫烷氧基」代表藉助硫橋連接之如上文所定義具有指定碳原子數之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
術語「芳基」單獨或與另一基團組合意指含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其可進一步稠合至又一5員或6員碳環基團，該碳環基團可為芳族、飽和或不飽和。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、1-萘基、2-萘基及四氫萘基。稠合芳基可在環烷基環或芳族環上之適宜位置處連接至另一基團。舉例而言：
自環系統繪製之標有箭頭之線指示該鍵可連接至適宜環原子中之任一者。
術語「環烷基」係指環化烷基。C3-6環烷基意欲包括C3、C4、C5及C6環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。在「環烷基」之定義中包括具支鏈環烷基，例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基。術語「環烯基」係指環化烯基。C4-6環烯基意欲包括C4、C5及C6環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵代烷基」意欲包括經1或多個鹵素取代之具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者。鹵代烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括經1或多個氟原子取代之具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂族烴基二者。
「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」代表藉助氧橋連接之如上文所定義具有指定碳原子數之鹵代烷基。舉例而言，「C1-6鹵代烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟丙氧基。類似地，「鹵代烷硫基」或「硫鹵代烷氧基」代表藉助硫橋連接之如上文所定義具有指定碳原子數之鹵代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
本文所用術語「雜芳基」或「芳族雜環基團」欲指包括至少一個雜原子環成員(例如硫、氧或氮)之穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包括(不限於)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(即，N或NR，其中R視定義係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p，其中p係0、1或2)。
本文所用術語「雜環(heterocyclo)」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環基」欲指含有1至4個選自O、N或S之雜原子之5、6或7員非芳族環系統。雜環之實例包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、吡咯啉基、六氫吡嗪基、咪唑啉基、嗎啉基、咪唑啶基、吡唑啶基及吡唑啉基。
術語「抗衡離子」用於代表帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根；或帶正電物質，例如鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(Rn NHm+，其中n=0至4且m=0至4)及諸如此類。
術語「拉電子基團」(EWG)係指使鍵極化從而朝向自身並遠離其他鍵結原子吸拉電子密度之取代基。EWG之實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素、鹵代烷基、NO2、碸、亞碸、酯、磺醯胺、甲醯胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、雜芳基、-O-苯基及-O-雜芳基。EWG之較佳實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2及雜芳基。EWG之更佳實例包括(但不限於)CF3及CN。
本文所用術語「胺保護基團」意指有機合成領域已知用於保護胺基之任一基團，其對下列穩定：酯還原劑、經二取代肼、R4-M及R7-M、親核劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑。滿足該等準則之該等胺保護基團包括彼等Wuts,P.G.M.及Greene,T.W.，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)及The Peptides：Analysis,Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)中所列示者，其揭示內容以引用方式併入本文中。胺保護基團之實例包括(但不限於)下列：(1)醯基類型，例如甲醯基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯基及對-甲苯磺醯基；(2)芳族胺甲酸酯類型，例如苄氧基羰基(Cbz)及經取代苄氧基羰基、1-(對-聯苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族胺甲酸酯類型，例如第三丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基；(4)環狀烷基胺甲酸酯類型，例如環戊基氧基羰基及金剛烷基氧基羰基；(5)烷基類型，例如三苯基甲基及苄基；(6)三烷基矽烷，例如三甲基矽烷；(7)含有硫醇類型，例如苯基硫羰基及二硫代琥拍醯基；及(8)烷基類型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及經取代烷基類型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷類型，例如三甲基矽烷。
本文所提及之術語「經取代」意味著至少一個氫原子經非氫基團替代，條件係維持正常化合價且該取代產生穩定化合物。本文所用環雙鍵係形成於兩個毗鄰環原子之間的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)進行處理而將該等氮原子轉化成N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，所顯示及主張之氮原子皆視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
當任一變量在化合物之成分或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在每個其他情況下之定義。因此，舉例而言，若顯示基團經0至3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。此外，取代基及/或變量之組合僅在該組合產生穩定化合物時才容許存在。
當鍵結至取代基之鍵顯示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。當列示取代基但未指明該取代基經由哪個原子鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
本文所用片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括彼等衍生自無機酸者，該等無機酸系(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸系(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸(pamoic acid)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，可藉由在水或有機溶劑、或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備該等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Allen,L.V.Jr.編輯；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，其揭示內容以引用方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化以提供生物活性劑(即，式I化合物)之任一化合物。前藥之各種形式在業內已為業內熟知。該等前藥衍生物之實例可參見如下：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，A Textbook of Drug Design and Development，第113頁至第191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)；及f)Rautio,J(編者).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH,2011。
含有羧基之化合物可形成生理學上可水解之酯，該等酯藉由在身體中自身水解得到式(I)化合物而用作前藥。較佳地經口投與該等前 藥，因為在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理學上可水解之酯之實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)並用於(例如)青黴素及頭孢菌素領域之其他熟知生理學上可水解之酯。可藉由業內已知之習用技術來製備該等酯。
前藥之製備為業內熟知且闡述於(例如)Medicinal Chemistry：Principles and Practice，King,F.D.編輯，The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；The Practice of Medicinal Chemistry，Wermuth,C.G.編輯，Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13C及14C。同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用適當同位素標記試劑代替原本使用之未標記試劑來製備。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(不論有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物應能夠分離，例如當一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格 中時。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法已為業內眾所周知。
本文所用術語「患者」係指藉由本發明方法治療之有機體。該等有機體較佳包括(但不限於)哺乳動物(例如，鼠類、猿、馬、牛、豬、犬、貓及諸如此類)，且最佳地包括人類。
本文所用術語「治療有效量」係指足以達成有益或期望結果之化合物(例如，本發明化合物)之量。有效量可以一或多次投與、施用或劑量投與且並非意欲受限於具體調配物或投與途徑。本文所用術語「治療」包括達成病況、疾病、病症及諸如此類之改良或改善其症狀之任一影響，例如，減輕、減少、調節、改善或消除。
本文所用術語「醫藥組合物」係指活性劑與載劑(惰性或活性)之組合，使得該組合物尤其適於在活體內或離體診斷或治療用途。
鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如，鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如，鎂)、氫氧化物、氨及式NW4 +之化合物(其中W係C1-4烷基)及諸如此類。
對於治療用途而言，應考慮本發明化合物之鹽為醫藥上可接受的。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼之鹽亦可用於(例如)醫藥上可接受之化合物之製備或純化。
VI. 製備方法
巨環化合物9及10可藉助反應圖1中所繪示之合成順序來製備。在反應圖1中，Y1係Y之衍生物(如上文所定義)，其中已去除A基團。在鹼(例如Hunig鹼)存在下使氯化樹脂2與經Fmoc保護之胺基酸1反應，提供連接樹脂之化合物3。可藉助標準Fmoc固體相肽合成方案進行至連接樹脂之肽4之轉化(例如依次在鹼性條件(例如六氫吡啶)下去除Fmoc保護基團，隨後在偶合試劑(例如HATU)存在下經歷醯胺形成 反應)。然後實施連接樹脂之肽4與經Fmoc保護之炔5之疊氮化物-炔環加成，提供連接樹脂之三唑化合物6，可藉助Fmoc固體相肽合成方案隨後自該樹脂解離將其轉化為充分修飾之肽7。至巨環類似物9之轉化可經由釕介導之7之環閉合置換反應、隨後甲基酯之水解及8之Boc去保護來達成。飽和烷基類似物10之進一步修飾可藉由使用(例如)碳上Pd作為觸媒對9實施氫化來達成。
類似物(例如14)可根據反應圖2中所說明之合成途徑來製備。用CDI處理巨環化合物11(其可藉由反應圖1中所繪示之方法得到)，隨後在鹼(例如DBU存在下)經磺醯胺12適當地取代，可提供醯基磺醯胺衍生物13。將甲基酯13水解，隨後在酸性條件(例如TFA)下去除Boc基團，然後可提供巨環化合物14。
五肽中間體23可如反應圖3中所顯示製備。市售(S)-2-萘基-丙胺酸甲基酯15(Chem-Impex Int'l公司)及酸16可在(例如)EDC存在下經歷醯胺形成反應，得到二肽17。隨後去除17之Boc胺甲酸酯，與市售酸18(Chem-Impex Int'l公司)進行醯胺形成反應，可提供三肽19，在實施Boc去保護並與市售酸20(Chem-Impex Int'l公司)進行醯胺形成反應後可將其轉化為四肽中間體21。將所得甲基酯中間體水解，隨後在化合物21與一級胺22之間進行醯胺形成反應，可提供五肽23。
類似物(例如31)可根據反應圖4中所說明之合成途徑以不含樹脂方式製備。可自市售(S)-2-萘基-丙胺酸甲基酯15按照與用於製備肽23之化學反應類似之化學反應來製備肽偶合配偶體29，如先前反應圖3中所顯示。然後在銅觸媒存在下使29與23進行疊氮化物-炔偶合，提供肽中間體30。可使用釕觸媒、隨後在酸性條件(例如，TFA)下對Boc胺甲酸酯及第三丁基酯實施總體去保護來達成化合物30至巨環類似物31之轉化。在氫氣存在下使用Pd/C還原雙鍵，然後可提供類似物32。
類似物(例如37)可如反應圖5中所顯示製備。在反應圖5中，Y1及Y2二者均係Y之衍生物(如上文所定義)，其中已去除A基團。在反應圖5中，可藉由還原疊氮化物且然後在HATU存在下與經Fmoc保護之酸33反應將連接樹脂之肽4(根據反應圖1製備)轉化為連接樹脂之中間體34。使用標準Fmoc肽合成方案進行進一步修飾，隨後自樹脂解離，然後可提供肽35。可使用基於釕之觸媒來達成至巨環類似物36之轉化。將甲基酯36水解並去除Boc胺甲酸酯，然後提供類似物37。
相關化合物43可如反應圖6中所繪示製備。在反應圖6中，Y1係Y之衍生物(如上文所定義)，其中已去除A基團。在反應圖6中，可使用與反應圖1中用於肽4之合成之化學反應類似之化學反應來製備連接樹脂之肽40。肽40及市售Fmoc酪胺酸41(A ChemTek)可在DIAD及三苯基膦存在下經歷Mitsunobu偶合，得到中間體42。可按照如反應圖5中所述之順序來達成對最終化合物43之修飾。
類似物(例如52)可使用反應圖7中所述之途徑來獲得。在反應圖7中，Y1及Y2二者均係Y之衍生物(如上文所定義)，其中已去除A基團。在反應圖7中，可使用標準固體相Fmoc肽合成來製備連接樹脂之肽45。用(例如)三甲基膦還原疊氮化物，隨後可使所得胺中間體與酸46進行醯胺偶合反應，得到連接樹脂之中間體47。然後可藉助標準固相Fmoc肽合成將化合物47轉化為連接樹脂之化合物48。可藉由還原疊氮化物且然後將所需胺與酸49偶合來達成對中間體50之進一步修飾。在去除Fmoc基團並自樹脂解離後，實施巨環內醯胺化(藉由偶合試劑(例如HATU)介導)，可提供環狀肽中間體51。將51水解且隨後用酸(例如，TFA)脫去N-Boc保護，可得到類似物52。
類似物(例如58)可使用反應圖8中所說明之合成途徑製備。肽21(其可藉由反應圖5中所繪示之方法得到)及化合物53可在釕觸媒存在下經歷交叉置換反應，得到化合物54。在54與胺55之間形成醯胺鍵，隨後在鹼性條件下去除Fmoc基團並與肽21進行醯胺偶合，可提供中間體56。然後可使用基於釕之觸媒藉由環閉合置換來達成56至巨環57 之轉化。然後將甲基酯57水解，在脫去N-Boc保護後可提供類似物58。然後在氫氣存在下使用(例如)Pd/C還原58之雙鍵，提供類似物59。
類似物(例如65及66)可如反應圖9中所概述製備。肽60及61(可藉由反應圖5中所繪示之方法得到)可在銅觸媒存在下經歷環加成反應，得到三唑62。與胺63形成醯胺鍵，隨後可使用釕觸媒環進行閉合置換，在去保護後提供巨環65。如上文所述還原化合物65之雙鍵，提供類似物66。
實例 一般實驗
所有反應均係在連續磁力攪拌之情況下在乾燥氮氣或氬氣氣氛下實施。所有蒸發及濃縮均係在減壓下在旋轉蒸發儀上實施。市售試 劑未經額外純化按接收狀態使用。溶劑係商業無水級且未經進一步乾燥或純化即使用。急驟層析係在CombiFlash Rf機器上使用經預裝填之RediSep® Rf矽膠管柱或預裝填之RediSep® Rf Gold C18管柱來實施。
製備型反相HPLC使用經0.1%三氟乙酸或10mM NH4OAc緩衝之H2O/MeOH或H2O/MeCN混合物利用線性梯度洗脫實施及在220nm下在以下管柱中之任一者上檢測：Shimadzu Sunfire S10 30×250mm(流速=40mL/min)、或C18 Phenenomenex Luna S5 ODS 21×100mm(流速=20mL/min)、或YMC S5 ODS 20×100mm(流速=20mL/min)或Waters XBridge C18 19×250mm(流速=20mL/min)。製備型超臨界流體層析(SFC)使用經0.1%二乙胺緩衝之78% CO2/MeOH及在220nm下在Chiralpak AS-H IDS 25×3cm管柱上檢測(流速=85mL/min)實施。
所有最終產物均係藉由1H NMR、RP HPLC及電噴霧電離(ESI)或大氣壓電離(API)質譜(MS)來表徵。1H NMR光譜係在500MHz或400MHz下在Bruker儀器上獲得。場強度係以相對於溶劑峰之單位δ(百萬分數，ppm)表示且峰多樣性命名為下列：s，單峰；d，雙峰；dd，雙峰之雙峰；t，三重峰；q，四重峰；sxt，六重峰；br s，寬單峰；m，多重峰。
縮寫
實例1
A)(2S,4S)-4-烯丙基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯
在-78℃下向(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基 酯(Arkpharma,8.0g,32.9mmol)於THF(60mL)中之溶液中緩慢地添加雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液(LHMDS,Aldrich,32.9mL,32.9mmol，1M存於甲苯中)。在-78℃下將反應攪拌1h，隨後逐滴添加3-碘丙-1-烯(Aldrich,8.29g,49.3mmol)。在-78℃下攪拌3h後，用乙酸(Aldrich,4mL)於THF(4mL)中之溶液淬滅反應。然後將混合物傾倒至NaHCO3水溶液(150mL)中並用EtOAc(3x)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，在真空中濃縮，並藉由急驟管柱層析(ISCO，0-50%存於己烷中之EtOAc)來純化，得到呈比率為1：2之順式：反式混合物形式之標題化合物。
向該順式/反式混合物於THF(60mL)中之-78℃溶液中逐滴添加LHMDS溶液(1M存於甲苯中，41mL,41mmol)。在-78℃下將反應攪拌1h，隨後逐滴添加2,6-二-第三丁基苯酚(Aldrich,10.2g,49.3mmol)於THF(10mL)中之溶液。在-78℃下將所得混合物攪拌2h，隨後將其用NH4Cl水溶液淬滅。用EtOAc(3x)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析(ISCO，0至30%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，提供呈白色固體形式之標題化合物(7.40g,65%)。1H NMR(CD3OD)δ 5.96-5.60(m,1H),5.28-5.00(m,2H),4.60(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.92-2.66(m,1H),2.62-2.44(m,2H),2.34-2.12(m,1H),1.68(ddd,J=13.1,8.2,7.3Hz,1H),1.48(s,9H)；MS(ESI+)m/z 284.1(M+H)+。
B)(2S,4S)-4-烯丙基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯
在-78℃下向(2S,4S)-4-烯丙基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(7.40g,26.1mmol)於THF(60mL)中之溶液中逐滴添 加三乙基硼氫化鋰溶液(Aldrich，1M存於THF中，26.1mL,26.1mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌2h，隨後將其用NaHCO3水溶液(30mL)淬滅。然後使所得混合物升溫至0℃。逐滴添加過氧化氫溶液(Aldrich,50%存於H2O中，8.88g,131mmol)。在室溫下將混合物攪拌30min並在真空中濃縮以去除THF。用EtOAc(3x)萃取殘餘物，並經MgSO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析(ISCO，0-50%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，提供半醯胺中間體。
在-78℃下向半醯胺中間體於DCM(100mL)中之經冷卻溶液中添加三乙基矽烷(Aldrich,4.59mL,28.7mmol)，隨後添加BF3．OEt2(Aldrich,3.55mL,28.7mmol)。在-78℃下將反應混合物再攪拌2h，隨後將其用NaHCO3水溶液(60mL)淬滅。使所得混合物升溫至室溫並用DCM(3x)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層，在真空中濃縮，並使用急驟管柱層析(ISCO，0-50%存於己烷中之EtOAc)來純化，提供呈無色油狀物形式之標題化合物(5.50g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.83-5.70(m,1H),5.12-4.99(m,2H),4.32-4.17(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.76(s,3H),3.17-2.99(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.30-2.12(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.40(3,9H)；MS(ESI+)m/z 292.2(M+Na)+。
C)(2S,4S)-4-烯丙基-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸
向(2S,4S)-4-烯丙基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(5.5g,20.42mmol)於THF(50mL)及MeOH(10mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(1M,30.6mL,30.6mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌5h， 隨後將其冷卻至0℃，用1N HCl酸化至pH 3至4，並用DCM(3x)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(5.11g,98%)。MS(ESI+)m/z 288.3(M+Na)+。
D)(2S,4S)-1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-烯丙基吡咯啶-2-甲酸
向(2S,4S)-4-烯丙基-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(420mg,1.67mmol)於DCM(4.5mL)中之溶液中添加TFA(1.5mL)。在室溫下將反應攪拌3h，隨後在真空中將其濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化。然後向所得懸浮液中添加THF(10mL)及Fmoc-OSu(564mg,1.67mmol)。在室溫下將反應攪拌3h，隨後將其用1N HCl水溶液酸化並用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。然後使用急驟管柱層析(ISCO,0-10% MeOH/DCM)來純化殘餘物，得到呈固體形式之標題化合物(370mg,59%)。MS(ESI+)m/z 378.1(M+H)+。
E)(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸甲基酯
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-羥基苯基)丙酸甲基酯(Aldrich,8.8g,30mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(Aldrich,6.2g,45mmol)及3-溴丙-1-炔(Aldrich，80%存於甲苯中， 8.9g,60mmol)。將反應加熱至70℃，保持4h，隨後將其冷卻至室溫並用EtOAc及H2O稀釋。用EtOAc(3x)萃取所得混合物並用水且然後鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析(ISCO，0-50%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(7.5g,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),4.99(d,J=7.0Hz,1H),4.70(d,J=2.4Hz,2H),4.58(d,J=7.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.06(dd,J=12.7,5.8Hz,2H),2.55(t,J=2.4Hz,1H),1.45(s,9H)。
F)(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸甲基酯(4.1g,12.3mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(1M,25mL)。在室溫下攪拌5h後，用1N HCl酸化反應並用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(4.0g,99%)。MS(ESI+)m/z 342.3(M+Na)+。
G)(S)-2-胺基-N-(甲基磺醯基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙醯胺
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸(319mg,1mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加CDI(Aldrich,178mg,1.10mmol)。所得溶液在40℃攪拌1h。在冷卻至室溫後，添加甲磺醯胺(Aldrich,143mg,1.5mmol)及DBU(Aldrich,0.30mL,2.0mmol)於THF(2mL)中之溶液。反應混合物在室溫攪拌2h，隨後用1N HCl水溶液淬滅並用EtOAc(2x)萃取。用鹽水洗合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析(ISCO，40g管柱，0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到無色液體，將其溶解於4N HCl/二噁烷(5mL)中並在室溫攪拌2h，隨後在真空中濃縮，得到呈無色液體之標題化合物(245mg,83%)，其緩慢地固化成白色固體。MS(ESI+)m/z 297.2(M+H)+。
H)(S)-(1-(甲基磺醯胺基)-1-側氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-基)胺甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯
向(S)-2-胺基-N-(甲基磺醯基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙醯胺(270mg,0.91mmol)於THF/H2O(1：1,12mL)中之溶液中添加碳酸鈉(145mg,1.37mmol)及Fmoc-OSu(307mg,0.91mmol)。反應物在室溫攪拌2h，隨後用1N HCl水溶液酸化並用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。然後使用急驟管柱層析(ISCO,0-6% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(302mg,64%)。MS(ESI+)m/z 519.3(M+H)+。
I)化合物I
將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)丙酸(Chem-Impex Int'l公司，1.00mmol,443mg)及DIPEA(Aldrich,10mmol,1.75mL)於DCM(20mL)中之溶液添加至Biorad(Bio-Rad Laboratories)製備型管柱中之2-氯三苯甲基樹脂(Annaspec,1.58mmol/g,3.0mmol,1.9g)中。將該樹脂震盪2h且然後添加MeOH(4mL)，隨後再震盪1h。藉由過濾去除溶劑，並用DMF(2×10mL)且然後DCM(3×10mL)洗滌固體樹脂。然後在N2下將所得樹脂乾燥過夜，得到連接樹脂之產物。
J)化合物J
在Prelude肽合成儀(Protein Technology公司，Tucson,AZ)上，用DMF(7mL×4min)使來自上一步驟之連接樹脂之化合物(0.25mmol)溶脹並每30秒與輕緩N2流混合。排出溶劑並使用以下方法來偶合第一胺基酸：藉由用20%六氫吡啶於DMF中之溶液洗滌樹脂2次以自經樹脂負載之結構單元去除Fmoc基團(每次洗滌5mL及2.5分鐘)並每30秒與輕緩N2流混合。將樹脂用DMF洗滌3次(每次洗滌8mL及1.5min)。 然後添加(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(Chem-Impex Int'l公司，存於DMF中之0.2M溶液，5mL,1mmol)，隨後添加HATU(Oakwood，存於DMF中之0.4M溶液，2.5mL,1mmol)及NMM(Aldrich，0.8M存於DMF中，2.5mL,2mmol)。藉由輕緩氮氣流將反應混合物攪動1h。自反應容器排出試劑，並將樹脂用DMF(8mL×1.5min)洗滌3次。
然後依次將所得經樹脂負載之經Fmoc保護之二肽去保護並與(2S,4S)-1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-疊氮基吡咯啶-2-甲酸(Chem-Impex Int'l公司，1mmol,1h)、隨後(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(Chem-Impex Int'l公司，1mmol,3h)且然後(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(Chem-Impex Int'1公司，1mmol,1h)偶合，得到經樹脂負載之產物。
對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析(在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液)。MS(ESI+)m/z 855.5(M+H)+。
K)化合物K
向製備型管柱中之連接樹脂之肽化合物J(0.25mmol)及經Fmoc保護之醯基磺醯胺化合物G(130mg,0.25mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加新製備之(Z)-2,2,6,6-四甲基-5-側氧基庚-3-烯-3-酸銅(II)(Strem,0.125mmol,54mg)、抗壞血酸鈉(Aldrich,0.75mmol,140mg)、DIPEA(Aldrich,2.5mmol,0.45mL)、2,6-二甲基吡啶(Aldrich,2.5mmol,0.3mL)於DMF(3mL)及THF(3 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物震盪4h。自反應容器排出試劑，並將樹脂用DMF(8mL×5min)洗滌3次，得到經樹脂負載之產物。
對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析(在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液)。MS(ESI+)m/z 1373.6(M+H)+。
L)化合物L
依次將來自上一步驟之經樹脂負載之經Fmoc保護之肽去保護並 與(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(1mmol,1h)、經Fmoc保護之酸化合物C(1mmol,1h)、隨後(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1mmol,3h)且然後(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(1mmol,1h)偶合，得到經樹脂負載之產物。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 1783.9(M+H)+。
M)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-(4-((4-((S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(甲基磺醯胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯 胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)丙酸
將來自上一步驟之樹脂用CH2Cl2洗滌3次(每次洗滌8mL及30秒)，且然後用CH2Cl2：AcOH：CF3CH2OH之混合物(3：1：1,15mL)洗滌。將反應混合物震盪2h。合併AcOH洗液並在真空中去除溶劑，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 1783.9(M+H)+。
N)化合物N
向來自上一步驟之肽(211mg,0.118mmol)於DCE(40mL)中之溶液中添加格拉布II型觸媒(Grubbs II catalyst)(Aldrich,10.04mg,0.012mmol)於DCE(1mL)中之溶液。將所得反應混合物用N2吹掃5min並在70℃下攪拌1h。添加第二批格拉布II型觸媒(10.0mg,0.012mmol存於DCE(1mL)中)並在70℃下將反應攪拌12h。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。使用製備型HPLC來純化粗製油狀物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(101mg,49%)。MS(ESI+)m/z 1755.8(M+H)+。
O)實例1
向來自上一步驟之巨環肽(101mg,0.058mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加TFA(2mL)。在室溫下將所得反應混合物攪拌1h且然後在真空中濃縮。使用製備型HPLC來純化所得油狀物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物之TFA鹽。然後將該TFA鹽溶解於THF/H2O(1：2,2mL)中並用1N HCl水溶液(0.1mL)處理。將所得溶液凍乾，得到呈白色固體形式之標題化合物之HCl鹽(87mg,88%)。MS(ESI+)m/z 779.0(M+2H)+。
實例2
向氫化燒瓶中之10% Pd/C(5mg)中添加實例1(10mg,0.006mmol)於MeOH(5mL)中之溶液。然後用H2吹掃所得懸浮液並在H2(50psi)下攪拌16h。藉助Celite®過濾反應混合物，用MeOH洗滌，在真空中濃縮並使用製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 779.8(M+2H)+。
實例3至7
以下實例係根據針對實例1之合成所述之程序製備。
實例8至10
以下實例係根據針對實例2之合成所述之程序製備。
實例11至21
以下式1之實例係根據與實例1之合成類似之程序製備，其中各X獨立地選自3-經取代之脯胺酸。
實例22
A)(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸甲基酯
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸甲基酯(實例1之化合物E，3.4g,10.2mmol)於DCM(42mL)中之溶液中添加TFA(18mL)。2h後，在真空中濃縮反應並用NaHCO3水溶液鹼化。向所得懸浮液中添加THF(30mL)及Fmoc-OSu(3.37g,10mmol)。然後在室溫下將反應混合物攪拌2h，隨後用HCl水溶液將其酸化並用EtOAc(3x)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析(ISCO,0-100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(4.3g,94%)。MS(ESI+)m/z 456.3(M+H)+。
B)化合物B
按照與實例1之化合物K之合成類似之程序使用銅介導之環加成反應將實例1之連接樹脂之肽化合物J(0.25mmol)及(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸甲基酯(上文化合物A，0.25mmol)轉化為連接樹脂之產物。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 1310.8(M+H)+。
C)化合物C
按照與實例1之化合物N之合成類似之程序將來自上一步驟之肽(0.25mmol)轉化為標題化合物(97mg,25%)。MS(ESI+)m/z 1692.8(M+H)+。
D)實例22
向來自上一步驟之化合物(6mg,0.0035mmol)於THF(2.5mL)中之溶液中添加CDI(1.7mg,0.011mmol)於DCM(0.3mL)中之溶液。1h後，逐滴添加DBU(5.4μl,0.035mmol)及苯磺醯胺(Aldrich,5.6mg,0.035mmol)於THF(1mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h，隨後添加LiOH水溶液(1M,0.4mL)。3h後，在真空中濃縮反應混合物，用1N HCl水溶液酸化，並用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，且然後經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。向所得油狀物中添加30%存於DCM中之TFA(3mL)。2h後，在真空中濃縮溶液並藉由製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 1618.3(M+H)+。
實例23至26
以下實例係根據針對實例11之合成所述之程序製備。
實例27
A)3-氯丙烷-1-磺醯胺
在0℃下向3-氯丙烷-1-磺醯氯(Aldrich,1.4g,8mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加氨水溶液(15mL)。使溶液升溫至室溫並在室溫下攪拌1h。用DCM(2x)萃取所得懸浮液。用水且然後HCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈 白色固體形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.63(br.s.,2H),3.55(t,J=6.5Hz,2H),3.39-3.19(m,2H),2.32-2.11(m,2H)。
B)3-疊氮基丙烷-1-磺醯胺
向上文氯化物於DMF(30mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(Aldrich,1.04g,16mmol)及四丁基碘化銨(Aldrich,100mg,0.27mmol)。在70℃下將所得懸浮液攪拌12h且然後使其室溫，隨後用水稀釋並用EtOAc(3x)萃取。用水且然後鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(805mg，62%，經兩個步驟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.63(br.s.,2H),3.71(t,J=6.2Hz,2H),3.40-3.09(m,2H),2.63-2.28(m,2H)
C)化合物C
按照與實例22之化合物D之合成類似之程序將3-疊氮基丙烷-1-磺醯胺(38mg,0.23mmol)及實例22之化合物C(130mg,0.077mmol)轉 化為呈白色固體形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 1839.1(M+H)+。
D)化合物D
向10% Pd/C(2mg)中添加來自上一步驟之肽(3.2mg,0.0017mmol)於MeOH(2mL)中之溶液。在室溫及H2(50psi)下將所得懸浮液攪拌2h且然後用N2吹掃。然後向反應中添加NEt3(Aldrich,0.05mL,0.35mmol)及乙醯氯(Aldrich,0.02mL,0.28mmol)。1h後，在真空中濃縮反應以去除有機溶劑。將殘餘物溶解於THF(1mL)中並添加LiOH水溶液(1M,0.3mL,0.3mmol)。在室溫下將所得反應物攪拌2h，隨後將其用HCl水溶液酸化並用EtOAc(2x)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮，得到粗製標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 922.1(M+2H)+。
E)實例27
向存於DCM(0.7mL)中之來自上一步驟之粗製化合物中添加TFA(0.3mL)。在室溫下將所得反應物攪拌2h，隨後在真空中將其濃縮並 使用製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(1mg,30%)。MS(ESI+)m/z 822.5(M+2H)+。
實例28
A)化合物A
在Biorad製備型管柱中用THF(5mL)使實例1之樹脂/化合物J(0.1mmol)溶脹。然後添加三甲基膦溶液(Aldrich,0.5mL，1M存於甲苯中)，隨後添加H2O(0.1mL)。將樹脂震盪1h並藉由過濾排出試劑。重複該程序一或多次並用THF(2×10mL)且然後DCM(3×10mL)洗滌所得固體樹脂。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將 分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 829.2(M+H)+。
B)(S)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸第三丁基酯
向(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)丙酸(Chem-Implex,Int',1.6g,3.4mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加HATU(1.30g,3.4mmol)、甲醇(2.18g,68.1mmol)及NMM(1.19mL,6.8mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌12h，隨後將其用LiCl水溶液淬滅並用EtOAc(3x)萃取。用LiCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之標題化合物(1.7g,100%)。MS(ESI+)m/z 502.1(M+H)+。
C)(S)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸
向(S)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸第三丁基酯(1.7g,3.4mmol)於DCM(20mL)中之溶液中 添加TFA(6mL)。在室溫下將反應混合物攪拌12h，隨後在真空中將其濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並用HCl水溶液處理。分離出有機部分並用DCM(2x)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之產物(1.5g,98%)。MS(ESI+)m/z 446.1(M+H)+。
D)化合物D
向Biorad管柱中之連接樹脂之肽A(0.1mmol)中添加經Fmoc保護之酸C(存於DMF中之0.1M溶液，3mL,0.3mmol)、HATU(117mg,0.3mmol)及N-甲基嗎啉(0.072mL,0.6mmol)之溶液。在室溫下將反應混合物震盪12h。自反應容器排出試劑並用DMF(2×10mL)且然後DCM(3×10mL)洗滌樹脂。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 1257.3(M+H)+。
E)化合物E
依次將來自上一步驟之經樹脂負載之經Fmoc保護之肽(0.1mmol)去保護並與(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(0.4mmol,1h)、實例1之經Fmoc保護之酸D(0.4mmol,1h)、隨後(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.4mmol,3h)且然後(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(0.4mmol,1h)偶合，得到經樹脂負載之產物。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 1666.6(M+H)+。
F)實例28
按照與實例1之化合物N之合成類似之程序將來自上一步驟之連接樹脂之肽(0.1mmol)轉化為標題化合物。MS(ESI+)m/z 1425.3(M+H)+。
實例29至43
以下實例係根據針對實例28之合成所述之程序製備。
實例44至54
以下實例係根據針對實例28之合成所述之程序製備。
實例55至60
以下實例係根據針對實例28之合成所述之程序製備。
實例61至75
以下實例係根據針對實例28之合成所述之程序製備。
實例76至82
以下式1之實例係根據針對實例28之合成所述之程序製備，其中X中之一者係經取代六氫吡嗪。
實例83
A)化合物A
將2-硝基苯磺醯氯(Aldrich,0.11g,0.5mmol)及2,4,6-三甲基吡啶(Aldrich,0.165mL,1.25mmol)於NMP(3mL)中之溶液添加至實例28之化合物A中(0.125mmol)。在室溫下將反應震盪15min。將樹脂用NMP洗滌5次。然後將DBU(0.056mL,0.38mmol)於NMP(3mL)中之溶液添加至樹脂中。將反應震盪3min，隨後添加硫酸二甲酯(0.12mL,1.250mmol)於NMP中之溶液。5min後，過濾樹脂並重複後一程序。將樹脂用NMP洗滌5次。然後將所得樹脂用2-巰基乙醇(0.088mL,1.250mmol)及DBU(0.056mL,0.375mmol)於NMP中之溶液處理5min。然後過濾試劑並用NMP(5x)、隨後DCM(3x)洗滌且然後乾燥。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 843.0(M+H)+。
B)實例83
按照與實例28之化合物F之合成類似之程序(0.125mmol)將來自上一步驟之連接樹脂之肽(0.1mmol)轉化為標題化合物。MS(ESI+)m/z 1654.5(M+H)+。
實例84
A)化合物A
依次將實例1之經樹脂負載之經Fmoc保護之肽/化合物I(0.25mmol)去保護並與(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(1 mmol,1h)、(2S,4R)-1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(Chem-Impex Int'l公司，1mmol,1h)、隨後(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1mmol,3h)且然後(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(1mmol,1h)偶合，得到經樹脂負載之產物。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 830.6(M+H)+。
B)化合物B
向Bio-Rad管柱中之來自上一步驟之連接樹脂之肽(0.1mmol)中添加三苯基膦(Aldrich,131mg,0.5mmol)、(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-羥基苯基)丙酸第三丁基酯(A Chem Tek公司，230mg，0.5mmol)於DCM/THF(1：1,5mL)中之溶液。將反應混合物震盪5min，隨後逐滴添加DIAD(Aldrich,0.097mL,0.5mmol)。然後將反應混合物震盪12h。自反應容器排出試劑，並用DMF(3×5mL)且然後DCM(3×5mL)洗滌樹脂。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 1272.3(M+H)+。
C)(2S,4S)-4-(烯丙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯
向(2S,4S)-4-經基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(Chem-Impex Int'Inc,3.5g,14.3mmol)於丙酮(50mL)中之溶液中添加氧化銀(Aldrich,3.97g,17.1mmol)、烯丙基溴(Aldrich,1.85mL,21.4mmol)及NEt3(2.98mL,21.4mmol)。所得懸浮液在室溫攪拌6h，隨後經Celite®墊過濾並在真空中濃縮。然後使用急驟管柱層析(自10%至30% EtOAc於己烷中之梯度，經30min)純化及分離產物(2.3g,57%)，呈無色油狀。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.87(ddt,J=17.2,10.5,5.4Hz,1H),5.27(dd,J=17.3,1.4Hz,1H),5.18(d,J=10.6Hz,1H),4.45(dd,J=8.6,3.7Hz,1H),4.33(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),3.99-3.92(m,2H),3.73(s,3H),3.68(dd,J=11.6,5.4Hz,1H),3.62(dd,J=11.6,5.4Hz,1H),3.56-3.45(m,1H),2.45-2.18(m,2H),1.50(s,4H),1.44(s,5H)；MS(ESI+)m/z 286.3(M+H)+。
D)(2S,4S)-1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-(烯丙氧基)吡咯啶-2-甲酸
向(2S,4S)-4-(烯丙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(2g,7.01mmol)於THF/H2O(4：1 120mL)中之溶液中添加LiOH(1g)。所得反應物在室溫攪拌12h，隨後在真空中濃縮以去除THF。用HCl水溶液酸化剩餘水層，並用EtOAC(3x)萃取。用鹽水洗合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。
將所得酸溶解於4N HCl/二噁烷(10mL)中並在室溫攪拌4h。所得懸浮液在真空中濃縮並用NaHCO3水溶液鹼化。然後添加Fmoc-OSu (2.2g,7.0mmol)及THF(30mL)。反應混合物在室溫攪拌3h，隨後用1N HCl水溶液酸化並用EtOAC(3x)萃取。用鹽水洗合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(ISCO,0-10% MeOH/DCM，80g管柱)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之期望產物。MS(ESI+)m/z 394.1(M+H)+。
E)化合物E
依次將經樹脂負載之經Fmoc保護之肽B(0.10mmol)去保護並與(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(0.4mmol,1h)、經Fmoc保護之酸D(0.4mmol,1h)、隨後(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.4mmol,3h)且然後(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(0.4mmol,1h)偶合，得到經樹脂負載之產物。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 1698.6(M+H)+。
F)實例84
按照與實例1之化合物N之合成類似之程序將樹脂E上之線性肽(0.10mmol)轉化為標題化合物。MS(ESI+)m/z 1414.0(M+H)+。
實例85
A)化合物A
將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(0.5mmol,223mg)及DIPEA(5mmol,0.87mL)於DCM(10mL)中之溶液添加至Biorad製備型管柱中之2-氯三苯甲基樹脂(1.58mmol/g,1.58mmol,1.0g)中。將樹脂震盪2h並添加MeOH(4mL)，隨後再震盪1h。藉由過濾去除溶劑，並用DMF(3×10mL)且然後DCM(3×10mL)洗滌固體樹脂。然後在N2下將所得樹脂乾燥過夜，得到經樹脂負 載之產物。
B)化合物B
依次將經樹脂負載之經Fmoc保護之肽A(0.25mmol)去保護並與(2S,4S)-1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-疊氮基吡咯啶-2-甲酸(1mmol,1h)、隨後(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1mmol,3h)且然後(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(1mmol,1h)偶合，得到經樹脂負載之產物。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 652.5(M+H)+。
C)化合物C
在Biorad製備型管柱中用THF/H2O(10：1,5mL)使樹脂B(0.25mmol)溶脹。然後添加三甲基膦溶液(0.5mL，1M存於甲苯中)並將樹脂震盪1h。然後藉由過濾排出試劑並用THF(2×10mL)且然後DCM(3×10mL)洗滌所得固體樹脂。
然後依次將所得樹脂去保護並與實例28之經Fmoc保護之酸/化合物C、(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(1mmol,1h)、(2S,4S)-1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-疊氮基吡咯啶-2-甲酸(1mmol,1h)、隨後(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1mmol,3h)且然後(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(1mmol,1h)偶合，得到經樹脂負載之產物。
使用以下方案對自該樹脂解離之肽實施LC-MS分析：在室溫下將分析量之該樹脂用TFA(存於DCM中之1%溶液，0.2mL)處理1min且然後藉助注射器式過濾器過濾，得到游離肽溶液。MS(ESI+)m/z 1464.8(M+H)+。
D)化合物D
在Biorad製備型管柱中用THF/H2O(10：1,5mL)使樹脂C(0.25 mmol)溶脹。然後添加三甲基膦溶液(0.5mL，1M存於甲苯中)並將樹脂震盪1h。然後藉由過濾排出試劑並用THF(2×10mL)且然後DCM(3×10mL)洗滌所得固體樹脂。
向樹脂上之所得肽中添加經Fmoc保護之酸/實例28之化合物C(存於DMF中之0.2M溶液，5mL,1mmol),HATU(存於DMF中之0.4M溶液，2.5mL,1mmol)及N-甲基嗎啉(存於DMF中之0.4M溶液，2.5mL,1mmol)。在室溫下將反應混合物震盪12h。自反應容器排出試劑並將樹脂用DMF洗滌3次。
然後將樹脂用20%六氫吡啶於DMF中之溶液洗滌2次(每次洗滌5mL及2.5分鐘)並每隔30秒與輕緩N2流混合。將樹脂用DMF(每次洗滌8mL及1.5min)洗滌3次並用CH2Cl2(每次洗滌8mL及30秒)洗滌3次，且然後用CH2Cl2：AcOH：CF3CH2OH之混合物(3：1：1,15mL)洗滌。將反應混合物震盪2h。合併AcOH洗液並在真空中去除溶劑。MS(ESI+)m/z 1643.9(M+H)+。
E)化合物E
向肽D(30mg,0.018mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中添加DIEA(0.032mL,0.182mmol)及HATU(17.4mg,0.046mmol)。在室溫下將反應攪拌3h且然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於THF(3mL)中並將LiOH水溶液(1M,0.5mL)添加至反應物中。1h後，在真空中濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(19mg,65%)。MS(ESI+)m/z 1598.4(M+H)+。
F)實例85
向肽E(4mg,0.0025mmol)於DCM(1mL)中之懸浮液中添加TFA(0.25mL)。在室溫下將所得溶液攪拌1h，隨後在真空中將其濃縮並藉由製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(2.9mg,64%)。MS(ESI+)m/z 1398.4(M+H)+。
實例86
A)(S)-(1-(環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(2.48,7.8mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加CDI(1.39g,8.5mmol)於DCM(18mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h。添加環丙烷磺醯胺(Aldrich,1.41g,11.7mmol)於THF(5mL)中之溶液，隨後逐滴添加DBU(1.76mL,11.7mmol)。在室溫下將反應攪拌15min，隨後將其用HCl水溶液(0.5N,5mL)淬滅並用DCM(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。使用急驟管柱層析(ISCO,0-10% MeOH/DCM)來純化所得油狀物，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(2.3g,69%)。MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+。
B)(S)-2-胺基-N-(環丙基磺醯基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙醯胺
向(S)-(1-(環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯(850mg,2.0mmol)於EtOAc(2mL)中之溶液中添加存於二噁烷(10mL)中之4N HCl。在室溫下將所得反應攪拌4h且然後在真空中濃縮，得到呈HCl鹽形式之標題化合物(720mg, 99%)。MS(ESI+)m/z 323.2(M+H)+。
C)(2S,4S)-4-烯丙基-2-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下向(2S,4S)-4-烯丙基-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(實例1之化合物C，5.11g,20.0mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加EDC(Advanced Chem Tech,4.99g,26.0mmol)、HOAt(4.01g,26.0mmol)及4-甲基嗎啉(6.07g,60.0mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌20min。添加(S)-2-胺基-3-(萘-2-基)丙酸甲基酯(Chem-Impex Int'l公司，5.05g,22.02mmol)於10mL DMF中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌過夜並用H2O淬滅。藉由過濾來收集所形成固體並藉由急驟管柱層析(自0至50%存於DCM中之EtOAc之梯度洗脫)來純化，提供呈淺黃色泡沫狀固體形式之標題化合物(7.20g,77%)。 MS(ESI+)m/z 467.4(M+H)+。
D)(S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸甲基酯
在室溫下向(2S,4S)-4-烯丙基-2-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(7.2g,15.4mmol)於DCM(40mL)中之溶液中添加TFA(10mL)。在室溫下將反應混合物攪拌3h並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(150ml)中並用飽和 NaHCO3洗滌至pH為約8。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體形式之胺(5.66g,100%)。MS(ESI+)m/z 367.3(M+H)+。
在0℃下向上文化合物(5.66g,15.5mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(3.93g,17.0mmol)、EDC(3.55g,18.5mmol)及HOAt(2.52g,18.5mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加NMM(5.09mL,46.3mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min，逐漸升溫至室溫並在室溫下攪拌過夜。藉由添加冷水(約200mL)來淬滅反應。藉由過濾來收集所形成固體並用急驟管柱層析(自0至60%存於己烷中之EtOAc之梯度洗脫)來純化，提供呈淺黃色固體形式之標題化合物(7.10g,79%)。MS(ESI+)m/z 580.5(M+H)+。
E)(S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸甲基酯
向(S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸甲基酯(7.10g,12.3mmol)於DCM(30mL)中之溶液中逐滴添加TFA(12mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2h並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(200mL)中並用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之游離胺(5.76g,98%)。MS(ESI+)m/z 480.4(M+H)+。
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(2.68g,13.2 mmol)於DMF中之溶液中添加EDC(2.76g,14.4mmol)、HOAt(1.96g,14.4mmol)及4-甲基嗎啉(3.96mL,36.0mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌20min。逐滴添加上文胺(5.76g,12.01mmol)於具有1當量NMM之5mL DMF中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1h。藉由添加冷水(約200mL)來淬滅反應。藉由過濾來收集所形成固體並用急驟管柱層析(自0至3%存於DCM中之MeOH之梯度洗脫)純化，提供呈白色固體形式之標題化合物(5.07g,64%)。MS(ESI+)m/z 665.5(M+H)+。
F)(S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸
在室溫下向(2S,4S)-4-烯丙基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(4.5g,6.77mmol)於THF(20mL)及MeOH(5mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(1M,20.3mL,20.3mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌5h，隨後將其冷卻至0℃，用1N HCl酸化至pH 3至4並用DCM(3x)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(5.11g,98%)。MS(ESI+)m/z 651.4(M+H)+。
G)((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-烯丙基-2-(((S)-1-(((S)-1-(環丙烷磺醯胺 基)-1-側氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙-2-基)胺基)-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(1.71g,2.61mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加HATU(0.99g,2.61mmol)。在室溫下將所得反應攪拌5min，隨後添加(S)-2-胺基-N-(環丙基磺醯基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙醯胺、HCl(化合物B，0.98g,2.74mmol)及NMM(1.06g,10.5mmol)於DMF(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌3h後，用飽和LiCl溶液淬滅反應並用EtOAc(3x)萃取。用飽和NaHCO3溶液隨後鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(1.9g,76%)。MS(ESI+)m/z 955.3(M+H)+。
H)(2S,4S)-4-疊氮基-2-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯.
向(2S,4S)-4-疊氮基-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(39.8mmol,10.2g)於CH2Cl2(379mL)中之0℃溶液中添加EDC(45.5mmol,8.72g)，隨後添加HOAt(45.5mmol,6.19g)。0.5h後，將NMM(114mmol,12.5mL)及(S)-2-胺基-3-(萘-2-基)丙酸甲基酯(37.9mmol,8.69g)添加至混合物中並攪拌所得反應，同時升溫至室溫，過夜。將反應混合物傾倒至EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，並用EtOAc(3x)萃取水性層。用1N HCl及鹽水洗滌合併之有機萃取物。經Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析 (ISCO,20%-100%存於己烷中之EtOAc)來純化殘餘物，得到呈油狀物形式之標題化合物(14.3g,81%)。MS(ESI+)m/z 468.4(M+H)+。
I)(S)-2-((2S,4S)-4-疊氮基-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸甲基酯.
向存於CH2Cl2(150mL)中之化合物H(30.7mmol,14.3g)中添加TFA(50mL)。2h後，在真空中濃縮反應混合物並使殘餘物與甲苯(2x)共沸，提供粗製游離胺。
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(32.2mmol,7.44g)於CH2Cl2(306mL)中之溶液中添加EDC(36.8mmol,7.05g)，隨後添加HOAt(36.8mmol,5.01g)。0.5h後，將N-甲基嗎啉(92mmol,10.1mL)及該粗製游離胺之溶液添加至初始反應混合物中。攪拌所得溶液，同時升溫至室溫，過夜。將反應混合物傾倒至CH2Cl2中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用EtOAc(3x)萃取水性層並用1N HCl及鹽水洗滌合併之有機萃取物。經Na2SO4乾燥有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(ISCO,0-100%存於EtOAc中之己烷)來純化粗製油狀物，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(16.3g,91%)。MS(ESI+)rt 1.12min,m/z 581.4(M+H)+。
J)(S)-2-((2S,4S)-4-疊氮基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸 甲基酯.
向存於CH2Cl2(150mL)中之化合物I(28mmol,16.3g)中添加TFA(50mL)。將反應混合物攪拌1h後，在真空中去除溶劑，並將所得殘餘物吸收於CH2Cl2中。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層且然後用2N HCl洗滌。經Na2SO4乾燥有機物，過濾並在真空中濃縮，得到游離胺。
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(29.4mmol,5.98g)於CH2Cl2(280mL)中之溶液中添加EDC(33.6mmol,6.45g)，隨後添加HOAt(33.6mmol,4.58g)。30min後，添加NMM(84mmol,9.24ml)及游離胺之溶液並將所得反應混合物攪拌過夜，同時升溫至室溫。然後將混合物傾倒至CH2Cl2及飽和NaHCO3水溶液中。用EtOAc(3x)萃取水性層。用1N HCl及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(ISCO,0-100% EtOAc/己烷)來純化粗製殘餘物，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(16.6g,89%)。MS(ESI+)m/z 666.4。
K)(S)-2-((2S,4S)-4-疊氮基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸
向化合物J(24.9mmol 16.6g)於THF(22.6mL)/MeOH(22.6mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(62.5mmol,31.2mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物直至LC-MS指示完全轉化。然後用1N HCl酸化反應混 合物並用CH2Cl2(3x)萃取溶液。經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(16.04g,89%)。MS(ESI+)rt 1.03min,m/z 652.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.10(d,J=7.5Hz,1H),7.92-7.69(m,3H),7.56-7.28(m,3H),4.68-4.52(m,2H),4.49-4.21(m,2H),4.07(dd,J=10.6,6.6Hz,1H),3.64-3.50(m,2H),3.39(dd,J=10.6,6.2Hz,1H),3.22-3.01(m,2H),2.81-2.63(m,3H),2.45-2.33(m,1H),1.89-1.65(m,2H),1.48-1.29(m,9H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),0.90(s,9H)。
L)(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸第三丁基酯
向((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-羥基苯基)丙酸第三丁基酯(14.0g,41.5mmol)(A ChemTek,14g,41.5mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.6g,62mmol)及烯丙基溴(Aldrich,5.4mL,62.2mmol)。將反應混合物加熱至70℃，保持5h，隨後將其冷卻至室溫並用EtOAc及H2O稀釋。用EtOAc(3x)萃取所得混合物並用水且然後鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(自0至10%存於己烷中之丙酮之梯度洗脫)來純化所得殘餘物，得到期望產物(13.5g,86%)。MS(ESI+)m/z 378.3(M+H)+。
M)(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-胺基丙酸第三丁基酯
向(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸第三丁基酯(3.77g,10.0mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中添加存於乙醚中之HCl(2N,30mL)。在室溫下將所得反應混合物攪拌24h。藉由在玻璃料上真空過濾來分離產物(2.57g,82%)並在真空下乾燥過夜。MS(ESI+)m/z 278.3(M+H)+。
N)(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-疊氮基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)丙酸第三丁基酯
向化合物K(1.0g,1.5mmol)於DMF(15mL)中之溶液中依次添加HATU(0.64g,1.69mmol)、化合物L(0.51g,1.61mmol)及NMM(1.07g,6.1mmol)。在室溫下將混合物攪拌12h後，用LiCl水溶液淬滅反應並用EtOAc(3x)萃取。用飽和NaHCO3溶液、隨後鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(1.4g,98%)。MS(ESI+)m/z 911.6(M+H)+。
O)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-(4-((4-((S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(環丙烷磺醯胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
向化合物N(1.15g,1.26mmol)及化合物F(1.2g,1.26mmol)於THF/t-BuOH/H2O(1：1：1,3mL)中之溶液中添加抗壞血酸鈉(Aldrich,0.1g,0.5mmol)於H2O(0.15mL)中之溶液及硫酸銅五水合物(Aldrich,0.016g,0.063mmol)於H2O(0.15mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌過夜並用EtOAc(3x)萃取。用NH4Cl水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(1.6g,68%)。MS(ESI+)m/z 1867.3(M+H)+。
P)化合物P
向化合物O(1.3g,0.70mmol)於DCE(200mL)中之溶液中添加格拉布-荷維達II型觸媒(Aldrich,44mg,0.070mmol)於DCE(1mL)中之溶液。將所得反應混合物用N2吹掃5min並加熱至70℃，保持8h。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。使用製備型HPLC來純化粗製油狀物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(960mg,75%)。MS(ESI+)m/z 1839.1(M+H)+。
Q)實例86
向化合物P(0.53g,0.29mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(10mL)。在室溫下將所得反應混合物攪拌12h且然後在真空中濃縮。使用製備型HPLC來純化粗製油狀物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(370mg,73%)。MS(ESI+)m/z 1582.8(M+H)+。
實例87
在N2下向Pd/C(10%,Aldrich,80mg)中添加實例86(200mg,0.13mmol)於MeOH(20mL)中之溶液。在H2(50psi)下將所得懸浮液攪拌48h，隨後用N2吹掃反應並藉助Celite®墊過濾。濃縮濾液並使用製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物之TFA鹽。然後將該TFA鹽溶解於THF/H2O(1：2,2mL)中並用HCl水溶液(1N,0.1mL)處理。將所得溶液凍乾，得到呈白色固體形式之標題化合物之HCl鹽(97mg,44%)。MS(ESI+)m/z 1585.4(M+H)+。
實例88
A)(S)-2-((2S,4S)-4-((E)-4-(4-((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯氧基)丁-2-烯-1-基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸
向實例86之化合物F(120mg,0.18mmol)及(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)丙酸甲基酯(253mg,0.55mmol)於DCE(3mL)中之溶液中添加格拉布II觸媒(15.7mg,0.018mmol)於DCE(0.3mL)中之溶液。將所得反應混合物用N2吹掃5min並加熱至70℃，保持3h。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相管柱層析(ISCO 55-100%乙腈/H2O,0.1% TFA)來純化殘餘物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(91mg,46%)。MS(ESI+)m/z 1080.7(M+H)+。
B)(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-胺基-N-(環丙基磺醯基)丙醯胺
向(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸 (Chem-Impex Int'公司，0.96g,3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加CDI(0.58g,3.6mmol)於DCM(10mL)中之溶液。在室溫下將所得溶液攪拌1h。添加環丙烷磺醯胺(0.44g,3.6mmol)於THF(5mL)中之溶液，隨後逐滴添加DBU(0.55g,3.6mmol)。在室溫下將反應攪拌15min，隨後用1N HCl(10mL)淬滅。用DCM(3x)萃取混合物並用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。在ISCO(0-10% MeOH/DCM)上純化所得油狀物，得到經N-Boc保護之中間體。1H NMR(CDCl3)δ 5.96-5.60(m,1H),5.28-5.00(m,2H),4.60(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.92-2.66(m,1H),2.62-2.44(m,2H),2.34-2.12(m,1H),1.68(ddd,J=13.1,8.2,7.3Hz,1H),1.48(s,9H)。
將醯基磺醯胺中間體溶解於存於二噁烷(10mL)中之4N HCl中並在室溫下攪拌2h。然後在真空中濃縮所得懸浮液，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 325.2(M+H)+。
C)(S)-3-(4-(((E)-4-((3S,5S)-5-(((S)-1-(((S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)丁-2-烯-1-基)氧基)苯基)-2-胺基丙酸甲基酯
向肽A(85mg,0.079mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(45mg,0.12mmol)，隨後添加DIEA(0.055mL,0.32mmol)及胺B(50mg,0.12mmol)之溶液。在室溫下將反應攪拌1h，隨後將其用LiCl水溶液(15mL)稀釋。用EtOAc(3x)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(8mL)中並添加六氫吡啶(1.9mL,19.7mmol)。在室溫下攪拌溶液2h後，在真空中濃縮反應混合物並藉由反相管柱層析來純化所得殘餘物，得到期望產物(62mg,66%)。MS(ESI+)m/z 1164.7(M+H)+。
D)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-(((E)-4-((3S,5S)-5-(((S)-1-(((S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(環丙烷磺醯胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)丁-2-烯-1-基)氧基)苯基)丙酸甲基酯
向肽C(40mg,0.062mmol)及實例86之化合物F(60mg,0.052 mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(29.4mg,0.077mmol)及DIEA(0.045mL,0.26mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，隨後將其用LiCl水溶液(10mL)稀釋並用EtOAc(3x)萃取。用飽和NaCl洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。在ISCO上純化殘餘物，得到期望產物(40mg,43%)。MS(ESI+)m/z 1796.7(M+H)+。
E)化合物E
向化合物D(40mg,0.022mmol)於DCE(20mL)中之溶液中添加格拉布I型觸媒(Aldrich,1.9mg,0.002mmol)於DCE(0.2mL)中之溶液。將所得反應混合物用N2吹掃5min並加熱至55℃，保持3h。然後添加第二批存於DCE(0.2mL)中之格拉布I型觸媒(1.9mg,0.002mmol)並在55℃下將反應攪拌12h。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相管柱層析來純化粗製油狀物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(25mg,64%)。MS(ESI+)m/z 1769.2(M+H)+。
F)實例88
向E(25mg,0.014mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加LiOH水溶 液(1M,1mL)。在室溫下將所得反應混合物攪拌1h且然後在真空中濃縮。用1N HCl水溶液酸化所得油狀物且然後用EtOAc(3x)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並在真空中濃縮。將所得油狀物溶解於DCM(6mL)中並添加TFA(3mL)。在室溫下將反應攪拌1h，隨後在真空中將其濃縮。藉由製備型HPLC來純化所得殘餘物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物之TFA鹽(16mg,57%)。MS(ESI+)m/z 1555.7(M+H)+。
實例89
在N2下向Pd/C(10%,Aldrich,10mg)中添加實例88之化合物F(23mg,0.015mmol)於MeOH(15mL)中之溶液。在H2(50psi)下將所得懸浮液攪拌48h，隨後用N2吹掃反應並藉助Celite®墊過濾。濃縮濾液並藉由製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物之TFA鹽(13mg,49%)。MS(ESI+)m/z 1560.2(M+H)+。
實例90
A)(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-羥基苯基)丙酸第三丁基酯(A Chem Tek,10.0g,29.6mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加3-溴丙-1-炔(6.61g,44.5mmol)及碳酸鉀(6.14g,44.5mmol)。在70℃下將所得懸浮液攪拌5h。然後使反應混合物冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋，並用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(ISCO，0-15%丙酮/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色油狀物形式之標題化合物(9.2g,83%)。MS(ESI+)m/z 398.3(M+Na)+。
B)(S)-2-胺基-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸第三丁基酯(7g,18.6mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中添加存於二乙基醚中之HCl(2M,50.0mL,100mmol)。在室溫下將反應攪拌24h。藉由在玻璃料上真空過濾來分離產物(3.85g,75%)並在真空過夜下乾燥。MS(ESI+)m/z 276.3(M+H)+。
C)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
向實例86之化合物F(1.8g,2.8mmol)於DMF(25mL)中之溶液中添加HATU(1.26g,3.3mmol)。在室溫下將反應攪拌5min，隨後添加NMM(1.22mL,11.1mmol)及(S)-2-胺基-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙酸第三丁基酯(B,1.04g,3.32mmol)於DMF(10mL)中之溶液。在室溫下將該黃色溶液攪拌2h，隨後將其用LiCl水溶液淬滅，並用EtOAc(3x)萃取。用1N HCl及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到粗製產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 908.8(M+H)+。
D)(S)-2-((2S,4R)-4-(4-((4-((S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸
向來自上一步驟之粗製產物於THF/tBuOH/H2O(40mL,1：1：1)中之溶液中添加實例86之化合物K(1.62g,2.49mmol)，隨後添加抗壞血酸鈉溶液(1.34mmol)。用反應混合物吹掃N2，隨後逐滴添加硫酸銅五水合物(69mg,0.28mmol)於H2O(1mL)中之溶液。5h後，用NH4Cl水溶液(30mL)淬滅反應，在真空中濃縮，並用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。使用反相管柱層析(ISCO，70-100%乙腈/H2O，0.1% TFA)來純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀物形式之標題化合物(2.5g,58%，經兩個步驟)。MS(ESI+)m/z 1560.0(M+H)+。
E)(S)-(3-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(4.0g,12.5mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加DIPEA(6.46mL,37.3mmol)。將所得溶液冷卻至-10℃並逐滴添加氯甲酸乙酯(Aldrich,1.79mL,18.7mmol)。在完成添加後，在-10℃下將反應混合物攪拌30分鐘。然後用存於MeOH(20mL)中之7N NH3逐滴處理反應混合物。然後使反應混合物升溫至室溫並攪拌1.5h。然後用1N NaOH水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc(3x)萃取。用1N NaOH水溶液洗滌合併之有機萃取物，乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之標題化合物(3.9g,98%)。MS(ESI+)m/z 321.3(M+H)+。
F)(S)-(2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-氰基乙基)胺甲酸第三丁基酯
經30分鐘向(S)-(3-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-胺基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯於DCM/THF(1：1,50mL)中之0℃溶液中逐份添加柏傑斯試劑(4.0g,16.8mmol)。使反應升溫至室溫並攪拌2h。然後添加第二批柏傑斯試劑(1.0g,4.2mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30min，隨後將其用鹽水淬滅並用DCM(3x)萃取。乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之粗製產物(3.76g,95%)，其未經任何其他純化直接用於下一步驟。MS(ESI+) m/z 303.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.14(d,J=8.6Hz,2H),6.96(br.s.,1H),6.83(d,J=8.6Hz,2H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),6.02(ddt,J=17.3,10.5,5.3Hz,1H),5.37(dq,J=17.2,1.8Hz,1H),5.23(dq,J=10.6,1.5Hz,1H),4.60-4.34(m,2H),4.12-3.97(m,1H),2.87(dd,J=13.9,4.4Hz,1H),2.65(dd,J=13.6,10.1Hz,1H),1.36-1.23(m,9H)。
G)(S)-(2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-(2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-氰基乙基)胺甲酸第三丁基酯(1.0g,3.31mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中添加乙酸(0.76mL,13.2mmol)、三乙胺(1.84mL,13.2mmol)及疊氮化鈉(465mg,13.2mmol)。在100℃下將所得反應混合物攪拌2h。向三乙胺(1.84mL,13.2mmol)及乙酸(0.76mL,13.2mmol)於甲苯(3mL)中之第二溶液中添加疊氮化鈉(465mg,13.23mmol)，並在100℃下將所得反應混合物攪拌12h。然後使反應混合物冷卻至室溫並用水稀釋。用DCM(3×)萃取混合物。乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之產物(1.2g,95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 346.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.22-7.13(m,1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.01(ddt,J=17.3,10.5,5.3Hz,1H),5.36(dq,J=17.3,1.6Hz,1H),5.22(dq,J=10.6,1.5Hz,1H),5.02-4.81(m,1H),4.49(d,J=5.3Hz,2H),3.16-2.89(m,2H),1.35-1.20(m,9H)。
H)(S)-2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺鹽酸鹽
向(S)-(2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(1.2g,3.47mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加存於二噁烷中之4N HCl溶液(8.69mL,34.7mmol)並在室溫下將所得反應混合物攪拌12h。然後在真空中濃縮反應混合物並在高真空下乾燥，得到呈白色固體形式之標題化合物之HCl鹽(0.98g,95%)。MS(ESI+)m/z 246.2(M+H)+。
I)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-((1-((3R,5S)-5-(((S)-1-(((S)-2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基)胺基)-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二 甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
將(S)-2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺，HCl(0.095g,0.34mmol)、化合物D(0.5g,0.321mmol)、HOAt(0.052g,0.39mmol)及EDC(0.074g,0.39mmol)攪拌於DCM(5mL)中並將所得混合物冷卻至0℃。然後添加NMM(0.14mL,1.28mmol)並使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌過夜。用10% NaHCO3水溶液淬滅反應混合物並用DCM(3x)萃取所得混合物。用1N HCl水溶液洗滌合併之有機萃取物，乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相管柱層析(ISCO，70-100%乙腈/H2O，具有0.1% TFA)來純化殘餘物，得到呈白色固體形式之產物(0.42g,73%)。MS(ESI+)m/z 1787.1(M+H)+。
J)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-((1-((3R,5S)-5-(((S)-1-(((S)-2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙基)胺基)-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯 胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
在室溫下向化合物I(0.42g,0.23mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加三苯基氯甲烷(Aldrich,0.068g,0.25mmol)。然後用DIPEA(0.081mL,0.47mmol)處理所得溶液並在室溫下將所得反應混合物攪拌過夜。然後用10%檸檬酸水溶液淬滅反應混合物並用DCM(3×)萃取溶液。乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之產物(0.473g,98%)。LC/MS顯示產物減去三苯甲基，MS(ESI+)m/z 1787.0(M+H-三苯甲基)+。
K)化合物K
向化合物J(0.473g,0.234mmol)於DCE(100mL)中之溶液中添加荷維達-格拉布第2代觸媒(7.3mg,0.012mmol)。然後將反應混合物用N2吹掃5分鐘且然後加熱至70℃，保持2h。添加第二批荷維達-格拉布第2代觸媒(7.3mg,0.012mmol)並在70℃下將反應混合物攪拌2h。然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相管柱層析(ISCO，70-100%乙腈/H2O，具有0.1%)來純化殘餘物，在凍乾後 得到呈白色固體形式之期望產物(0.235g,48%)。MS(ESI+)m/z 1759.0(M+H-三苯甲基)+。
L)實例90
在室溫及H2(50psi)下將化合物K(0.23g,0.115mmol)及5% Pd/C於MeOH(5mL)中之溶液攪拌過夜。藉助Celite®過濾反應混合物，用MeOH洗滌，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且然後用TFA(20mL)處理所得溶液。在室溫下將所得反應混合物攪拌2h，隨後在真空中將其濃縮並藉由反相管柱層析(ISCO 20-50%乙腈/H2O，具有0.1% TFA)來純化。在凍乾後，將粗製產物及5% Pd/C懸浮於MeOH(5mL)中，用H2(50psi)裝填並在室溫下攪拌過夜。藉助Celite®過濾反應混合物，用MeOH洗滌，並在真空中濃縮。使用製備型HPLC來純化殘餘物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(0.025g,14%)。MS(ESI+)m/z 1504.7(M+H)+。
實例91
A)(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸乙基酯
向(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(0.80g,2.49mmol,Aldrich)於乙醇(5mL)中之溶液中添加濃H2SO4(1mL)。在80℃下將反應混合物加熱過夜並在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM(約100mL)中並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。經MgSO4乾燥有機層並在真空中濃縮，得到透明油狀物。將該透明油狀物溶解於THF(6mL)及水(6mL)中。添加碳酸氫鈉(0.418g,4.98mmol,Aldrich)及二碳酸二-第三丁基酯(0.694mL,2.99mmol,Aldrich)。在室溫下將反應混合物攪拌2h並在真空中濃縮以去除揮發物。用1N HCl水溶液將殘餘物中和至pH約3至4，且然後用DCM(3×)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮，得到呈黏稠油狀物形式之期望產物(0.59g,71%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.05(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),6.05(ddt,J=17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.41(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.28(dq,J=10.6,1.6Hz,1H),4.97(d,J=7.0Hz,1H),4.52(dt,J=5.4,1.4Hz,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.12-2.94(m,2H),1.43(s,9H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 350.3(M+H)+。
B)((S)-(3-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-肼基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯
向(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸乙基酯(1.96g,5.61mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加肼(98%,0.539g,16.8mmol)。在80℃下將反應混合物加熱1h。在冷卻至室溫後，用冷水(50mL)稀釋反應混合物。藉由過濾來收集所形成白色固體，並用急驟管柱層析(自0至5%存於DCM中之MeOH之梯度洗脫)純化，提供 呈白色固體形式之標題化合物(1.53g,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(d,J=8.6Hz,2H),7.07(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.08(ddt,J=17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.44(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),5.32(dd,J=10.6,1.6Hz,1H),5.00(br.s.,1H),4.54(dt,J=5.3,1.6Hz,2H),4.28(q,J=7.0Hz,1H),3.94-3.72(m,1H),3.02(dd,J=7.0,3.3Hz,2H),1.45(s,9H)；MS(ESI+)m/z 336.3(M+H)+。
C)(S)-5-(2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-胺基乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
向(S)-(3-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-肼基-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁基酯(360mg,1.07mmol)於THF(5mL)及DMF(1mL)中之溶液中添加CDI(226mg,1.395mmol,Aldrich)及三乙胺(0.299mL,2.147mmol)。在75℃下將反應混合物加熱1h。在冷卻至室溫後，用DCM(3x)萃取反應混合物。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(自0至50%存於DCM中之EtOAc之梯度洗脫)來純化所得濃稠油狀物，提供呈白色固體形式之期望產物(350mg,90%)。MS(ESI+)m/z 362.2(M+H)+。
在室溫下向上文化合物(350mg,0.968mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2h且然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(約30mL)中並用NaHCO3飽和水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈白色固體形式之期望產物(240mg,95%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.16(d,J=0.9Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.90-6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.04(ddt,J=17.3,10.5,5.2Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),5.27-5.19(m,1H),4.50(dt,J=5.2,1.5Hz,2H),4.10(t,J= 7.2Hz,1H),3.03(m,2H)；MS(ESI+)m/z 262.2(M+H)+。
D)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-((1-((3S,5S)-5-(((S)-1-(((S)-2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)胺基)-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
向(S)-2-((2S,4R)-4-(4-((4-((S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸(實例89之化合物D，120mg,0.077mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(35mg,0.092mmol)及DIEA(0.020mL,0.115 mmol)。在(S)-5-(2-(4-(烯丙氧基)苯基)-1-胺基乙基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(C,34.6mg,0.092mmol)及DIEA於DMF(0.5mL)中之溶液前，在室溫下將反應攪拌5min。在室溫下將反應混合物攪拌3h。用LiCl水溶液(5mL)淬滅反應，用DCM(3×10mL)萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由反相管柱層析(ISCO，70%-100%乙腈/H2O，具有0.1% TFA)來純化殘餘物，提供呈白色固體形式之標題化合物(102mg,74%)。MS(ESI+)m/z 1803.2(M+H)+。
E)化合物E
向來自上一步驟之化合物(100mg,0.055mmol)於DCE(10mL)中之溶液中添加荷維達-格拉布II型觸媒(3.48mg,5.55μmol)於DCE(0.5mL)中之溶液。在70℃下將反應混合物加熱過夜。然後將反應冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到期望產物(51mg,52%)。MS(ESI+)m/z 1776.1(M+H)+。
F)實例91
在室溫下向化合物E(50mg,0.028mmol)於DCM(3mL)中之溶液 中添加TFA(1.5mL)。在室溫下將反應混合物攪拌5h，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(20mg,42%)。MS(ESI+)m/z 1518.8(M+H)+。
實例92
向實例91(30mg,0.020mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中添加5% Pd/C(6mg,0.056mmol)。在H2(50psi)下將所得懸浮液攪拌16h。用EtOAc稀釋反應混合物並藉助Celite®過濾。在真空中濃縮濾液並藉由製備型HPLC來純化，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(7mg,21%)。MS(ESI+)m/z 1522.3(M+H)+。
實例93至98
以下實例係根據針對實例91之合成所述之程序製備。
實例99至101
以下實例係根據針對實例92之合成所述之程序製備。
實例102
A)(S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-(5-((4-((S)-2-((S)-2-((2S,4S)-4-烯丙基-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(環丙烷磺醯胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)丙酸第三丁基酯
在90℃下將實例86之化合物N(60mg,0.066mmol)、實例86之化合物F(62.9mg,0.066mmol)及五甲基環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)(Aldrich,5.26mg,6.59μmol)於甲苯(3mL)中之溶液加熱6h。將所得溶液冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相管柱層析(ISCO，70-100%乙腈/H2O，0.1% TFA，26g管柱)來純化殘餘物，在凍乾後得到呈白色固體形式之標題化合物(49mg,40%)。MS(ESI+)m/z 1866.7。
B)實例102
按照與實例1之化合物O之合成類似之程序將來自上一步驟之肽(49mg,0.026mmol)轉化為標題化合物(2.0mg,2%)。MS(ESI+)m/z 1582.1
實例103至117
以下實例係根據針對實例1之合成所述之程序製備。
實例118
以下實例係根據針對實例86之合成所述之程序製備。
實例119至127
以下實例係根據針對實例87之合成所述之程序製備。
實例128
以下實例係根據針對實例90之合成所述之程序製備。
生物活性之評價
測試例示性化合物對XIAP BIR3、XIAP BIR2及XIAP BIR2-3活性之抑制。下文提供實驗程序及結果。
A. XIAP-BIR3 SMAC肽螢光偏振分析(FPA)
在黑色平底384孔板中實施分析。最終分析體積係50μL，其係藉由將N-His-Tb-BIR3(241-356、XIAP)、螢光素化經修飾之SMAC肽及測試化合物添加至由20mM磷酸鈉、1mM EDTA、50mM NaCl及0.05% Pluronic F68組成之分析緩衝液中來製備。在室溫下將反應物培育60分鐘並在LJL平板讀數器上檢測反應物之螢光偏振。自由100%抑制之無蛋白之對照反應物及0%抑制之僅含媒劑之反應物產生之mP值計算抑制數據。該分析中之試劑之最終濃度係130nM N-His-Tb-BIR3(241-356、XIAP)、1.4nM螢光素化經修飾之SMAC肽及1% DMSO。生成劑量反應曲線以確定抑制偏振活性之50%所需之濃度(IC50)。將化合物以10mM溶解於二甲基亞碸(DMSO)中並在升高之濃度下進行評價。藉由非線性回歸分析得到IC50值。
B. XIAP-BIR3/SMAC均相時間解析螢光(HTRF)分析
在黑色平底384孔板中實施分析。最終分析體積係50μL，其係藉由將His-BIR3(241-356、XIAP)、螢光素標記之SMAC肽及測試化合物添加至由20mM磷酸鈉、1mM EDTA、50mM NaCl、50μg/ml BSA及0.05% Pluronic F68組成之分析緩衝液中來製備。在室溫下將反應物培育60分鐘，此後將10μl小鼠-6xHis-鋱標記之Fab(Medarex,Cis-bio)添加至反應物(40μl)中，再培育30。然後在Envision平板讀數器上量測由反應物產生之HTRF信號(在螢光素受體之發射波長(520nm)下之螢光強度與在鋱供體之發射波長(615nm)下之螢光強度之比率，520/615比率)。自由100%抑制之無蛋白之對照反應物及0%抑制之僅含媒劑之反應物產生之520/615比率計算抑制數據。該分析中之試劑之最終濃度係1nM N-His-BIR3(241-356、XIAP)、5nM螢光素標記 之SMAC肽、0.25nM抗-His-Tb-Fab及0.1% DMSO。生成劑量反應曲線以確定抑制HTRF信號之50%所需之濃度(IC50)。將化合物以3mM溶解於二甲基亞碸(DMSO)中並在11個經連續稀釋之濃度下進行評價。藉由非線性回歸分析得到IC50及Ki值。
C. XIAP-BIR2/SMAC肽AlphaScreen分析
在白色平底384孔Proxi板(Perkin Elmer)中實施分析。最終分析體積係10μL，其係藉由將His-BIR2(124-240/C202A/C213G)、生物素化SMAC肽及測試化合物添加至由25mM Hepes、100mM NaCl、0.1% BSA及5mM CaCl2組成之分析緩衝液中來製備。在室溫下將反應物培育60分鐘。60分鐘後，將2.5μL Alphascreen檢測試劑(Perkin Elmer)添加至反應混合物中並在室溫下在黑暗中培育120分鐘。在Envision平板讀數器上檢測由反應物產生之Alphascreen信號。自由100%抑制之無蛋白之對照反應物及0%抑制之僅含媒劑之反應物產生之Alphascreen信號計算抑制數據。該分析中之試劑之最終濃度係50nM His-BIR2(124-240/C202A/C213G)、50nM生物素化SMAC肽、4μg/mL Alphascreen檢測試劑及0.5% DMSO。生成劑量反應曲線以確定抑制活性之50%所需之濃度(IC50)。將化合物以10mM溶解於二甲基亞碸(DMSO)中並在11個濃度下進行評價。藉由非線性回歸分析得到IC50值。
D. XIAP-BIR2-3二聚SMAC肽均相時間解析螢光(HTRF)分析
在黑色平底384孔板中實施分析。最終分析體積係50μL，其係藉由將His-BIR2-3(125-356、C202A/C213G、XIAP)、螢光素標記之二聚SMAC肽及測試化合物添加至由20mM磷酸鈉、1mM EDTA、50mM NaCl、50μg/ml BSA及0.05% Pluronic F68組成之分析緩衝液中來製備。在室溫下將反應物培育60分鐘，此後將10μl小鼠抗-6xHis-Tb IgG(Medarex,Cis-bio)添加至反應物(40μl)中，再培育30分鐘。然後 在Envision平板讀數器上量測由反應物產生之HTRF信號(在螢光素受體之發射波長(520nm)下之螢光強度與在鋱供體之發射波長(615nm)下之螢光強度之比率，520/615比率)。自由100%抑制之無蛋白之對照反應物及0%抑制之僅含媒劑之反應物產生之520/615比率計算抑制數據。該分析中之試劑之最終濃度係0.5nM N-His-BIR2-3(125-356、C202A/C213G、XIAP)、20nM螢光素標記之二聚SMAC肽、0.25nM抗-His-Tb-Fab及0.1% DMSO。生成劑量反應曲線以確定抑制HTRF信號之50%所需之濃度(IC50)。將化合物以3mM溶解於二甲基亞碸(DMSO)中並在11個經連續稀釋之濃度下進行評價。藉由非線性回歸分析得到IC50及Ki值。
結果：
XIAP BIR3、XIAP BIR2及XIAP BIR2-3分析之結果顯示於下表中。「NT」意味著在該分析中未測試該化合物。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：各n獨立地係1或2；各R1獨立地係氫、視情況經取代之C1-C4烷基、環烷基、羥基烷基、雜環基或-(C1-C4伸烷基)-R4，其中各R4獨立地係氫、-COOH、芳基、雜芳基或環烷基，且其中至少一個R1不為氫；且各R2係氫；或R1及R2連同其共同結合之碳原子一起形成環烷基；各R6獨立地係-(C1-C4伸烷基)-R9，其中各R9獨立地選自氫、芳基、雜芳基及環烷基；其中R6之任一芳基、雜芳基或環烷基部分視情況經多至兩個獨立地選自下列之取代基取代：鹵基、CF3、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烯氧基、苯基、苯氧基及苯基甲基氧基；且其中R6之該-(C1-C4伸烷基)-部分中之一個-CH2-視情況經-O-替代；各R7獨立地係C1-C4烷基；各R8獨立地係C1-C4烷基；各X獨立地係： 各Z及Z'獨立地係： 或；其中各代表至該化合物之連接點；然而，在任一給定化合物中Z及Z'不能均為；各Y獨立地係： 其中：代表至該化合物之-C=O部分之連接點；代表至該化合物之-NH部分之連接點；代表至Z之第一連接點；代表至Z之第二連接點；m=0至3；n=1至3，p=0至4；及A係-C(O)R3或 、(包括各種互變異構形式)；R3係OH、NHCN、NHSO2R10、NHOR11或N(R12)(R13)；R10及R11係氫、視情況經取代之-C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環烷基；各R12及R13獨立地選自氫、-C1-C4烷基、-(C1-C4伸烷基)-NH-(C1-C4烷基)及-(C1-C4伸烷基)-O-(C1-C4羥基烷基)，或R12及R13連同其共同結合之氮原子一起形成飽和雜環基，其視情況包含另一個選自N、O及S之雜原子，且其中該飽和雜環視情況經甲基取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中各R6獨立地係-(C1-C4伸烷基)-R9，其中各R9獨立地選自氫、芳基及雜芳基；各R7獨立地選自氫及甲基；各R8獨立地選自甲基及乙基；各X獨立地係 各Y獨立地係 A係-C(O)R3；及R3係OH或NHSO2R10。
  3. 如請求項2之化合物，其中各R1獨立地係第三丁基；各R2獨立地係氫；各R6獨立地係萘基甲基；各R7獨立地係甲基；各R8獨立地係甲基；各X獨立地係 各Y獨立地係 各Z及Z'獨立地係、或，其中各代表至該化合物之連接點；然 而，在任一給定化合物中Z及Z'不能均為；A係-C(O)R3或四唑；R3係OH或NHSO2R10，其中R10係C1-C4烷基或環烷基。
  4. 如請求項3之化合物，其中R10係甲基或環丙基。
  5. 一種化合物，其係 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  7. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防增生性病症之藥劑。
  8. 如請求項7之用途，其中該增生性病症係癌症。
  9. 如請求項8之用途，其中該藥劑進一步包含化學治療劑，或係在該化學治療劑之前、同時或之後使用。
  10. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於細胞中誘導細胞凋亡之藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該細胞係癌細胞。
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