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ES2563820T3 - Derivados deuterados de benzoquinolina como inhibidores del transportador de monoamina vesicular 2 - Google Patents

Derivados deuterados de benzoquinolina como inhibidores del transportador de monoamina vesicular 2 Download PDF

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ES2563820T3
ES2563820T3 ES13160950.5T ES13160950T ES2563820T3 ES 2563820 T3 ES2563820 T3 ES 2563820T3 ES 13160950 T ES13160950 T ES 13160950T ES 2563820 T3 ES2563820 T3 ES 2563820T3
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Abstract

Compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en**Fórmula** en el que cada posición indicada como D tiene un enriquecimiento en deuterio de al menos el 50%

Description

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[0041] Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno .
[0042] El término "profármaco" se refiere a un compuesto derivado funcional del compuesto aquí descrito y es fácilmente convertible en el compuesto original in vivo. Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto original. Pueden estar, por ejemplo, biodisponibles mediante administración oral, mientras que el compuesto original no lo es. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el compuesto original. Un profármaco puede convertirse en el fármaco original mediante diversos mecanismos, incluyendo procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. en "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs” Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drugs in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en "Transport Processes in Pharmaceutical Systems”, Amidon et al, Ed, Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani y Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al, Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today, 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1985, 28, 497-507.
[0043] Los compuestos descritos en este documento pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos descritos en el presente documento que son terapéuticamente aceptables tal como se define en el presente documento. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado con un ácido o una base adecuados. Sales terapéuticamente aceptables incluyen sales de adición básicas y ácidas. Para una discusión más completa de la preparación y selección de las sales, consulte el "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties and Use" Stah y Wermuth, Ed., (Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002) y Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
[0044] Los ácidos adecuados para uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, (+)ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-Lláctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico, y ácido valérico.
[0045] Las bases adecuadas para uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc, o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, alifáticas y aromáticas, incluyendo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, y trometamina .
[0046] Aunque puede ser posible que los compuestos de la presente invención se administren como el producto químico impuro, es también posible presentarlos como una composición farmacéutica. En consecuencia, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de ciertos compuestos descritos en el presente documento, o una o más sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de
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[0088] El compuesto 1 se hace reaccionar con el compuesto 2 en un disolvente apropiado, tal como nitrometano, en presencia de un ácido apropiado, tal como acetato de amonio, a una temperatura elevada para dar el compuesto 3. El compuesto 3 se hace reaccionar con el compuesto 4 en presencia de una base apropiada, tal como carbonato potásico, en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura elevada para proporcionar el compuesto 5. El compuesto 5 se hace reaccionar con un reactivo reductor apropiado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada para dar el compuesto 6. El compuesto 6 se hace reaccionar con el compuesto 7 en presencia de un un ácido apropiado, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente apropiado, tal como ácido acético, a una temperatura elevada para dar el compuesto 8. El compuesto 9 se hace reaccionar con el compuesto 10 y el compuesto 11, en un disolvente apropiado, tal como metanol, a una temperatura elevada para proporcionar el compuesto 12. El compuesto 12 se hace reaccionar con el compuesto 13 en un disolvente apropiado, tal como acetato de etilo, para dar el compuesto
14. El compuesto 14 se hace reaccionar con el compuesto 8 en un disolvente apropiado, tal como etanol, a una temperatura elevada para dar el compuesto 15 de Fórmula I.
[0089] El deuterio se puede incorporar en diferentes posiciones sintéticamente, de acuerdo con los procedimientos de síntesis, mostrados en el Esquema I, mediante el uso de intermedios deuterados adecuados. Por ejemplo, para introducir deuterio en una o más posiciones de R1-R6, se puede utilizar el compuesto 4 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en una o más posiciones de R7-R9, se puede utilizar el compuesto 1 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en una o más posiciones de R10 y R12, se puede utilizar deuteruro de litio y aluminio. Para introducir deuterio en R11, se puede utilizar el compuesto 2 con la correspondiente sustitución de deuterio. Para introducir deuterio en una o más posiciones de R13-R14, se puede utilizar el compuesto 10 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en R15, se puede utilizar el compuesto 7 con la correspondiente sustitución de deuterio. Para introducir deuterio en una o más posiciones de R16-R27, se puede utilizar el compuesto 9 con las correspondientes sustituciones de deuterio.
Esquema II
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[0090] El compuesto 8 se hace reaccionar con el compuesto 16 en un disolvente apropiado, tal como agua, en presencia de una base apropiada, tal como hidróxido de sodio, para dar un compuesto 15 de Fórmula I.
[0091] El deuterio se puede incorporar en diferentes posiciones sintéticamente, de acuerdo con los procedimientos de síntesis mostrados en el Esquema II, mediante el uso de intermedios deuterados adecuados. Por ejemplo, para introducir deuterio en una o más posiciones de R1-R12 y R15, se puede utilizar el compuesto 8 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en una o más posiciones de R13-R14 y R16-R17 y R19-R27, se puede utilizar el compuesto 16 con las correspondientes sustituciones de deuterio. Para introducir deuterio en R18, se puede utilizar óxido de deuterio.
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO3061760T3 (es) 2008-09-18 2018-04-07
WO2011058474A1 (en) * 2009-11-10 2011-05-19 Pfizer Inc. N1-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
WO2011153157A2 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Auspex Pharmaceutical, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
US9572880B2 (en) 2010-08-27 2017-02-21 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Ultrasound delivery of nanoparticles
WO2012027728A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Sienna Labs, Inc. Compositions and methods for targeted thermomodulation
WO2012081031A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Process for preparing tetrabenazine
CA2883641C (en) * 2012-09-18 2021-09-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
US9550780B2 (en) 2012-09-18 2017-01-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
RU2646809C2 (ru) 2012-10-11 2018-03-07 Нанокомпозикс, Инк. Композиции серебряных нанопластин и способы
HK1219095A1 (zh) * 2013-01-31 2017-03-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Vmat2的benzoquinolone抑制剂
US20160207917A1 (en) * 2013-09-27 2016-07-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2
WO2015077521A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
HK1224294A1 (zh) * 2013-11-22 2017-08-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 治疗异常肌肉活动的方法
BR112016012747B1 (pt) 2013-12-03 2022-07-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc Processo de preparação de uma mistura racêmica de (rr,ss)-d6-tetrabenazina
MX2016009817A (es) * 2014-01-27 2017-02-28 Auspex Pharmaceuticals Inc Inhibidores de benzoquinolina del transportador vesicular de monoaminas 2.
US10166183B2 (en) * 2014-02-07 2019-01-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations
CN106061506A (zh) 2014-02-07 2016-10-26 纽罗克里生物科学有限公司 包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物组合物及其用途
FI3936130T3 (fi) 2014-05-06 2024-04-23 Neurocrine Biosciences Inc Valbenatsiinin annostusohjelma hyperkineettisten liikehäiriöiden hoitoon
MA41557A (fr) * 2015-02-18 2017-12-26 Auspex Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs diméthoxyphényles du transporteur vésiculaire des monoamines 2
CN114767672A (zh) * 2015-03-06 2022-07-22 奥斯拜客斯制药有限公司 氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物
WO2016154017A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Enhanced efficacy and targeted topical delivery of drugs to skin with nanoparticles
MY193767A (en) 2015-10-30 2022-10-27 Neurocrine Biosciences Inc Valbenazine salts and polymorphs thereof
US10160757B2 (en) 2015-12-23 2018-12-25 Neuroscrine Biosciences, Inc. Synthetic methods for preparation of (S)-(2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
US10479787B2 (en) 2016-04-22 2019-11-19 Lupin Limited Process for preparation of tetrabenazine and deutetrabenazine
WO2017221169A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Lupin Limited Premixes of deutetrabenazine
CN107936008B (zh) * 2016-10-13 2022-06-14 泰州华元医药科技有限公司 氘代化合物及其医药用途
EP4400171A3 (en) 2016-12-02 2024-09-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating schizophrenia or schizoaffective disorder
US10703750B2 (en) 2017-01-10 2020-07-07 Sandoz Ag Crystalline valbenazine free base
MX394415B (es) 2017-01-27 2025-03-24 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores de proteina transportadora transportador de monoamina vesicular-2 (vmat2).
CA3054238A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Sandoz Ag Crystalline forms of valbenazine salts
WO2018164996A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Dosing regimen for valbenazine
WO2018170214A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Zhang Chengzi Analogs of deutetrabenazine, their preparation and use
JOP20190239A1 (ar) 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها
WO2018200605A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Use of valbenazine for treating levodopa-induced dyskinesia
IL309802A (en) 2017-09-21 2024-02-01 Neurocrine Biosciences Inc High dose valbenazine formulation and related preparations, methods and kits
US10786495B2 (en) * 2017-10-10 2020-09-29 The Regents Of The University Of California Vesicular monoamine transporter 2 inhibitors for treating stuttering
US20200230127A1 (en) 2017-10-10 2020-07-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the Administration of Certain VMAT2 Inhibitors
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
WO2019130252A2 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Mylan Laboratories Ltd Methods and intermediates for preparing deutetrabenazine
CN111655243A (zh) 2018-01-29 2020-09-11 乔纳森·萨克纳-伯恩斯坦 在人类神经系统疾病中调节多巴胺的方法
US11505549B2 (en) * 2018-02-01 2022-11-22 Lakshmi Prasad ALAPARTHI Process for preparation of Deutetrabenazine
WO2019166962A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Mylan Laboratories Ltd Deutetrabenazine polymorphs and methods for their preparation
IL278185B2 (en) 2018-04-25 2024-11-01 Shinkei Therapeutics Inc Tetrabenazine transdermal delivery device
CA3043075A1 (en) 2018-05-14 2019-11-14 Apotex Inc Novel crystalline forms of benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
KR20210021006A (ko) 2018-06-14 2021-02-24 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 Vmat2 억제제 화합물, 조성물 및 그와 관련된 방법
CN108794337A (zh) * 2018-07-10 2018-11-13 上海华堇生物技术有限责任公司 一种3,4-二羟基-β-硝基苯乙烯的新制备方法
KR20210044817A (ko) 2018-08-15 2021-04-23 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
US12152087B2 (en) 2018-10-18 2024-11-26 Oncopeptides Innovation Ab Deuterated melflufen compounds
CA3123393A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deutetrabenazine for the treatment of dyskinesia in cerebral palsy
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
WO2021252741A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
JP2023542676A (ja) 2020-09-17 2023-10-11 オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド デューテトラベナジンを含む多粒子投薬形態
CN116456970A (zh) 2020-10-12 2023-07-18 奥斯佩克斯医药公司 包括氘代丁苯那嗪的胃滞留剂型
AR125188A1 (es) 2021-03-22 2023-06-21 Neurocrine Biosciences Inc Inhibidores del vmat2 y métodos de uso
IL309172A (en) 2021-06-30 2024-02-01 Neurocrine Biosciences Inc Vulbanazine for use in the additional treatment of schizophrenia
US20240374528A1 (en) 2021-09-17 2024-11-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine
CA3242612A1 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Terrence Joseph Connolly Deuterium-enriched piperidinyl-methyl-purine amines and related compounds and their use in treating diseases and conditions
EP4489754A1 (en) 2022-03-07 2025-01-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine, a vmat2 inhibitor, as a free base a tosylate or ditosylate salt, for use in the treatment of chorea associated with huntington's disease
KR20250019144A (ko) 2022-06-08 2025-02-07 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 듀테트라베나진을 포함하는 삼투성 제형 및 이의 사용 방법
WO2025038959A1 (en) 2023-08-17 2025-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
TW202521119A (zh) 2023-08-17 2025-06-01 美商紐羅克里生物科學有限公司 用於投與特定vmat2抑制劑之方法
WO2025096823A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Improvement, maintenance or reduction of decline of motor function associated with huntington disease using valbenazine
WO2025259267A1 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Vector Vitale Ip Llc Pharmaceutical compositions for modulating inflammation and oxidative stress comprising chemically enriched elements

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2830993A (en) * 1958-04-15 Quinolizine derivatives
US3045021A (en) 1959-09-24 1962-07-17 Hoffmann La Roche Preparation of substituted 2-oxobenzoquinolizines
DE1253271B (de) * 1961-03-28 1967-11-02 Mta Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen
US4316897A (en) * 1980-09-10 1982-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. Method of lowering serum prolactin
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) * 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
ATE234299T1 (de) * 1999-12-03 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
EP1134290A3 (en) * 2000-03-14 2004-01-02 Pfizer Products Inc. Pharmacophore models for the identification of the CYP2D6 inhibitory potency of selective serotonin reuptake inhibitors
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
US20050153953A1 (en) * 2003-11-21 2005-07-14 Crista Trippodi-Murphy Compositions and methods of treatment using L-type calcium channel blockers and cholinesterase inhibitors
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006053067A2 (en) 2004-11-09 2006-05-18 Prestwick Pharmaceuticals, Inc. Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20080033011A1 (en) * 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
BRPI0711481A8 (pt) 2006-05-02 2017-11-28 Univ Michigan Regents derivados radiomarcados de dihidrotetrabenzeno e seu uso como agente de imagens
PT2081929E (pt) 2006-11-08 2013-04-15 Neurocrine Biosciences Inc Compostos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2h-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-ol substituídos e métodos com estes relacionados
CA2673137C (en) 2006-11-21 2015-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20100204258A1 (en) * 2007-03-12 2010-08-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for modulating insulin secretion and glucose metabolism
US8008500B2 (en) * 2007-06-08 2011-08-30 General Electric Company Intermediates useful for making tetrabenazine compounds
US9827210B2 (en) * 2007-06-29 2017-11-28 Phovitreal Pty Ltd Treatment or prophylaxis of a neurological or neuropsychiatric disorders via ocular administration
WO2009124357A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Malvin Leonard Eutick Fast dissolving oral formulations for critical drugs
GB2462611A (en) 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
NO3061760T3 (es) * 2008-09-18 2018-04-07
US20100113496A1 (en) * 2008-09-25 2010-05-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of vmat2
JP2013501810A (ja) 2009-08-12 2013-01-17 ヴァリーント インターナショナル（バルバドス）エスアールエル 医薬組成物
BR112012020585A2 (pt) 2010-02-24 2018-04-17 Auspex Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um distúrbio mediado por tirosina quinase
WO2011153157A2 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Auspex Pharmaceutical, Inc. Benzoquinolone inhibitors of vmat2

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Publication number Publication date
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