DE1253271B

DE1253271B - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinen

Info

Publication number: DE1253271B
Application number: DEM52128A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Chem Dr Denes Beke; Dipl-Ing Chem Dr Csaba Szantay
Original assignee: MTA; Magyar Tudomanyos Akademia
Current assignee: MTA; Magyar Tudomanyos Akademia
Priority date: 1961-03-28
Filing date: 1962-03-14
Publication date: 1967-11-02
Also published as: CH429734A; AT238201B; GB958936A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ - 5

Nummer: 1253 271

Aktenzeichen: M 52128 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 14. März 1962

Auslegetag: 2. November 1967

Es ist bekannt, daß zahlreiche in therapeutischer Hinsicht wichtige natürliche Alkaloide (ζ. Β. Berberin, Emetin, Yonimbin, Rauwolfia-Alkaloide) sowie auch einige mit den genannten strukturell verwandte synthetische Produkte Chinolizin-Ringsysteme in ihrem Molekül enthalten. Zum synthetischen Aufbau solcher Verbindungen sind in der Literatur bisher nur komplizierte, aus vielen Schritten bestehende und schwache Ausbeuten ergebende Prozesse beschrieben, bei welchen der Ringschluß des Chinolizin-Ringsystems meistens durch eine Dieckmannsche Kondensation der entsprechenden Dicarbonsäureester erfolgt (»Journal of the Chemical Society«, London 1935, S. 1743; »Experientia«, Bd. 5, 1949, S. 115; Journal of the Chemical Society, London 1952, S. 650).

Neuerlich wurden 2-Oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydrollbH-benzo[a]chinolizine auch durch die Reaktion von substituierten Isochinolinen mit Methylvinylketon hergestellt (»Helvetica Chimica Acta«, Bd. 43, 1960, S. 583), auf diesem Wege können aber die gewünschten Chinolizinderivate nur mit sehr schlechter Ausbeute gewonnen werden; die Versuche haben gezeigt, daß in solchen Fällen als Hauptprodukt der Reaktion ein aus 2 Mol substituiertem Isochinolin und 1 Mol Methylvinylketon aufgebautes Additionsprodukt von bisher ungeklärter Struktur entsteht.

Man hat gefunden, daß 2-Oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizine der allgemeinen Formel I

Ri

ι	CH₂	R₅
Λ/	' \ CH₂
	N >. / \ /	R₆
τ	CH CC
R₄
	\	R₇
	CH CH
R₈	/ \ / \

C ^χ

worin Ri bis R4 für Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen stehen oder wobei R2 und R3 zusammen auch eine Methylendioxygruppe bilden können und worin R₅ bis R₈ Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten mit 1 bis 10 Kohlen-Stoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppen sind, in einstufiger Reaktion und mit guter Ausbeute ge-Verf ahren zur Herstellung

von 2-Oxo-l,2,3,4,6,7-hexahydro-

11 bH-benzo [a] chinolizinen

Anmelder:

Magyar Tudomänyos Akademia, Budapest

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos

und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Annastr. 19

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Ing. Chem. Dr. Denes Beke,

Dipl.-Ing. Chem. Dr. Csaba Szäntay, Budapest

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 28. März 1961 (1026)

wonnen werden, wenn man quartäre 3,4-Dihydroisochinoliniumsalze der allgemeinen Formel II

Χ^θ

Ν® — C — R₆

CH-R₇

R₈ — CH₂ — C

worin Ri bis Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für das Anion einer starken Säure, z. B. für ein Halogenid- oder ein Sulfatanion, steht, in wäßriger Lösung der Einwirkung von Basen ausgesetzt werden.

Es war nicht vorauszusehen, daß Chinolizinderivate der Formel I auf diesem Wege mit guter Ausbeute erhalten werden können, da bei den Verbindungen der Formel II die Möglichkeit nicht nur für eine ringschließende intramolekulare Kondensation, sondern ebenso auch für eine intermolekulare Kondensation besteht.

709 680/418

Die als Ausgangsstoffe verwendeten quartären 3,4-Dihydroisochinoliniumsalze der allgemeinen Formel II können in nicht beanspruchter Weise mit äußerst guter Ausbeute durch Umsetzung von 3,4-Dihydroisochinolinsalzen der allgemeinen Formel III

Ri

N-HX

III

IO

bei erhöhter Temperatur mit Methylvinylketonen der allgemeinen Formel IV

R₅N

Re'

>C =

C —CH₂R₈

IV

I Il

R₇ O

erhalten werden.

Das auf solche Weise hergestellte, die quartären 3,4-Dihydroisochinoliniumsalze der allgemeinen Formel II enthaltende Reaktionsgemisch kann gegegebenenfalls auch unmittelbar ohne Isolierung des Ausgangsstoffes II mit Basen behandelt und so in das gewünschte Produkt übergeführt werden.

Es wurde schon vorgeschlagen (deutsche Auslegeschrift 1 134 678), Chinolizinderivate durch Umsetzung von 3,4-Dihydroisochinolinen mit Alkylvinylketonen herzustellen. Bei diesem Verfahren müssen die als Ausgangsstoff verwendeten substituierten 3,4-Dihydroisochinoline im basischen Medium mit den Alkylvinylketonen umgesetzt werden. Unter solchen Bedingungen treten aber unerwünschte Nebenreaktionen auf, durch welche die Ausbeuten stark herabgesetzt und das Reaktionsgemisch verunreinigt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Chinolizinderivate werden dagegen mit sehr guter Ausbeute erhalten.

Die weiteren Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch die nachfolgenden Beispielteile b) erläutert.

Beispiel 1

a) 2,27 g o^-Dimethoxy-S^-dihydroisochinolinhydrochlorid werden mit 5 ml Methylvinylketon

1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt und dann zur Trockne eingedampft.

b) Das mit quantitativer Ausbeute erhaltene

2 - (ß - Acetoäthyl) - 6,7 - dimethoxy - 3,4 - dihydroisochinoliniumchlorid, welches aus Wasser mit 2 Mol Kristallwasser kristallisiert und bei 142 bis 143 ⁰C schmilzt, wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 5%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Auf diese Weise werden 2,1 g 2-0x0-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrollbH-benzo[a]chinolizin (80,5% der Theorie) in kristalliner Form erhalten. Schmp. 154 bis 155 ⁰C.

B e i s ρ i e 1 2 _6j

a) 1,65 g 3,4-Dihydroisochinolin-hydrochlorid werden mit 3 ml Methylvinylketon 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.

b) Die auf diese Weise erhaltenen 2 g des farblosen, kristallinen 2-(/S-Acetoäthyl)-3,4-dihydroisochinoliniumchlorids (Ausbeute 85%, Schmp. 220⁰C) werden in Wasser gelöst und die Lösung mit wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt; es werden 1,5 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydrollbH-benzo[a]chinolizin (75% der Theorie) erhalten. Schmp. 78 bis 79 ⁰C.

Beispiel 3

a) 2,11 g 6,7-Methylendioxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin werden in 2 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure, dann mit 4 ml Methylvinylketon versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt, dann im Vakuum verdampft.

b) Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Durch Umkristallisieren des erhaltenen kristallinen Niederschlags aus wäßrigem Äthanol werden 2 g 2-Oxo-9,10-methylendioxy-11 -methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 b H-benzo[a]chinolizin (70% der Theorie) erhalten. Schmp. 133 bis 134⁰C.

Beispiel 4

a) 2,27 g o^-Dimethoxy-S^-dihydroisochinolinhydrochlorid werden mit 5 ml 2-Äthyl-l-buten-3-on und 4 ml absolutem Äthanol 1 Stunde auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft.

b) Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Es werden auf diese Weise 2,34 g 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydrollbH-benzo[a]chinolizin (81% der Theorie) in kristalliner Form" erhalten; Schmp. 110 bis 112 ⁰C.

Beispiel 5

a) 5,61 g oJ-Dimethoxy-S^-dihydroisochinolinhydrochlorid (kristalline Form, mit 3 Mol Kristallwasser) werden mit 6 ml absolutem Äthanol und 10 ml 2-Isobutyl-l-buten-3-on auf dem Wasserbad 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. 5 g 2-(/?-AcetyI-/?-isobutyl - äthyl) - 6,7 - dimethoxy- 3,4 - dihydroisochinoliniumchlorid (72% der Theorie, Schmp. 208 bis 209⁰C) werden erhalten.

b) Das nach a) erhaltene Salz wird in Wasser gelöst und die Lösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt. 4 g 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin (89% der Theorie) werden in kristalliner Form erhalten. Schmp. 125⁰C.

c) Das zur Herstellung des Ausgangsstoffs nach a) benötigte, in der Literatur bisher nicht beschriebene 2-Isobutyl-l-buten-3-on wird aus 2-Methylhexan-5-on folgendermaßen in nicht beanspruchter Weise hergestellt :

Die mit Formaldehyd und Dimethylamin erhaltene Mannich-Base wird in Essigsäureäthylester mit Methyljodid zum entsprechenden Quartärsalz (Schmp. 180 bis 181⁰C) umgesetzt und dann durch

Behandlung mit verdünnter Natronlauge in das gewünschte ungesättigte Keton übergeführt; das 2-Isobutyl-l-buten-3-on siedet unter einem Druck von 13 mm Quecksilbersäule bei 53 bis 55° C \n²g = 1,4356; Schmelzpunkt des Semicarbazons 168 bis 169 ⁰C.

Beispiel 6

a) 5,61 g oJ-Dimethoxy-B^dihydroisochinolinhydrochlorid (kristalline Form, mit 3 Mol Kristallwasser) werden mit 10 ml Mesityloxyd 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst.

b) Die Lösung wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das derart gefällte 2-Oxo-4,4'-dimethyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinoIizin isoliert. Schmp. 145°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-0x0-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel I

IO

20

I

35

worin Ri bis R4 für Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen stehen oder wobei R2 und R3 zusammen auch eine Methylendioxygruppe bilden können und worin Rs bis Rs Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit geraden oder verzweigten Kohlenstoffketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) quartäre 3,4-Dihydroisochinoliniumsalze der allgemeinen Formel II

Rt

R₂^ CH₂ /R₅ Xe R₃-I, C-R₆ "CH CH
/ — R -CH₂- /
C T T
R₄ R₈

worin X für das Anion einer starken Säure steht, oder b) ein durch Umsetzung von 3,4-Dihydroisochinoliniumsalzen der allgemeinen Formel III

N-HX

III

mit Methylvinylketonen der allgemeinen Formel IV

)C = C — C — CH₂ · R₈

IV

Re'

R₇ O

bei erhöhter Temperatur erhaltenes Reaktionsgemisch in wäßriger Lösung der Einwirkung von Basen aussetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 1 134 678.

709 680/418 10.67 θ Bundesdruckerei Berlin