ES2335683T3 - Formas de dosificacion oral solidas que comprenden valsartan e hidroclorotiazida. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para formar una forma de dosificación oral sólida que comprende a) un agente activo que comprende una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de hidroclorotiazida (HCTZ), y b) aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión, que comprende las etapas de i) triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables, ii) someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido, iii) convertir el comprimido en un granulado, y iv) comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida.
Description
Formas de dosificación oral sólidas que
comprenden valsartán e hidroclorotiazida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para formar formas de dosificación oral sólidas que
contienen valsartán e hidroclorotiazida (HCTZ).
Se sabe que el antagonista del receptor de
angiotensina II - valsartán - es eficaz en el tratamiento del fallo
cardíaco congestivo y para reducir la presión sanguínea
independientemente de la edad, el sexo o la raza y también es bien
tolerado. También se conoce su combinación con HCTZ para el
tratamiento de la hipertensión.
La administración oral de tales agentes
farmacéuticos como tabletas o cápsulas tiene ciertas ventajas sobre
la administración parenteral, tal como i.v. o i.m.: Se considera que
las enfermedades que requieren tratamiento con formulaciones
inyectables dolorosas son más graves que las afecciones que pueden
tratarse con formas de dosificación oral. Sin embargo, se cree que
la principal ventaja de las formulaciones orales es su idoneidad
para la autoadministración mientras que las formulaciones
parenterales tienen que ser administradas en la mayoría de los
casos por un facultativo o personal paramédico.
Sin embargo, el valsartán es difícil de formular
y hasta ahora no ha sido posible elaborar formulaciones orales en la
forma de tabletas de un modo fiable y sólido.
Las cápsulas no son deseables ya que deben
usarse cápsulas grandes para alojar cantidades eficaces de agente
activo que, en el caso del valsartán, es de baja densidad y por lo
tanto bastante voluminoso.
Fujimura et ál., Chemical Abstracts,
1996, vol. 124, extracto nº 220073, describen un efecto
antihipertensivo de una combinación de valsartán e
hidroclorotiazida, nifedipina o propranolol en ratas espontáneamente
hipertensas.
WO 95/24901 A1 describe que el valsartán y las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden usarse para el
tratamiento terapéutico de la nefropatía diabética.
US 5 399 578 se refiere a una clase genérica de
compuestos que cubre el valsartán como un ejemplo de la misma.
GB 2 227 172 A trata de una composición
farmacéutica para tratar hipertensión de media a moderada, que
comprende benazepril o una sal farmacéuticamente aceptable de
benazepril y una tiazida diurética, p. ej. hidroclorotiazida.
Se ha encontrado ahora una forma de dosificación
oral que contiene valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en combinación con HCTZ que puede producirse de acuerdo
con un procedimiento fiable y sólido, forma de dosificación oral
sólida que es pequeña con relación a la cantidad de agente activo
usada. Dichas formas de dosificación oral sólidas son más pequeñas,
para una cantidad dada de agente activo, que cualesquiera
formulaciones conocidas de este tipo de sustancia activa.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
procedimiento para formar una forma de dosificación oral sólida que
comprende
- a)
- un agente activo que contiene una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de hidroclorotiazida, y
- b)
- aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión,
- \quad
- que comprende las etapas de
- i)
- triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables,
- ii)
- someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido,
- iii)
- convertir el comprimido en un granulado, y
- iv)
- comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el agente activo está presente
en una cantidad de más de 35% en peso, preferiblemente más de 50% en
peso basado en el peso total de la forma de dosificación oral
sólida. En particular, la cantidad de agente activo puede estar
presente en una cantidad de 45 a 65% en peso, p. ej. de 57 a 62% en
peso.
Las formas de dosificación oral sólidas de
acuerdo con la invención proporcionan la administración de la
sustancia activa en una forma oral menor de lo que era posible hasta
ahora para una dosis unitaria dada de agente activo. Además, las
formas de dosificación oral obtenidas son estables tanto para el
procedimiento de producción como durante el almacenamiento, p. ej.
durante 2 años en un envase convencional, p. ej. blísteres de
aluminio sellados.
Por "cantidad eficaz" se entiende la
cantidad de agente activo que detiene o reduce el avance de la
afección que se está tratando o que de otro modo cura completamente
o parcialmente o actúa paliativamente sobre la afección. Tal
cantidad puede ser determinada fácilmente por un experto en la
especialidad mediante experimentación habitual y sin un trabajo
excesivo.
El agente activo valsartán es particularmente
adecuado para la combinación con HCTZ.
Realizaciones preferidas del procedimiento se
indican en las subreivindicaciones 2 a 8 y posteriormente en la
presente memoria.
De acuerdo con esto, se proporciona una forma de
dosificación oral sólida como la descrita anteriormente en la
presente memoria, que contiene HCTZ como un componente del agente
activo, que se produce de acuerdo con un procedimiento como el
presentado en una de las reivindicaciones 1 a 8.
Se ha encontrado que el valsartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado en un intervalo de
dosis de aproximadamente 10 a 250 mg con hidroclorotiazida en un
intervalo de dosis de aproximadamente 6 a 60 mg, es adecuado para
el tratamiento más eficaz de la hipertensión. Con estos intervalos
de dosis de los agentes activos combinados, se encuentra que el
valsartán tiene una mayor eficacia para reducir la presión
sanguínea elevada hasta niveles normales de la que tendría si se
usara en el mismo intervalo de dosis en monoterapia. Por otra
parte, cuando se está administrando hidroclorotiazida en combinación
con valsartán, el agente diurético es más eficaz en comparación con
la monoterapia en el intervalo de dosis indicado. Particularmente
adecuado es un intervalo de dosis de aproximadamente 50 y 100 mg de
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de
aproximadamente 10 a 30 mg de hidroclorotiazida. Se prefiere más una
dosis unitaria de aproximadamente 80 mg de valsartán y 12,5 mg o 25
mg de hidroclorotiazida y 160 mg de valsartán y 12,5 mg o 25 mg de
hidroclorotiazida. La relación en peso de valsartán o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo a hidroclorotiazida es de
aproximadamente 1:6 a aproximadamente 42:1, más preferiblemente de
2:1 a 13:1, lo más preferiblemente de 2:1 a 10:1.
La presente invención se refiere particularmente
a una forma de dosificación oral sólida como la producida por los
procedimientos de la invención, que contiene como el agente activo
a)
- \quad
- una dosis unitaria entre aproximadamente 10 y 250 mg, especialmente entre aproximadamente 50 y 100 mg, de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- \quad
- una dosis unitaria entre aproximadamente 6 y 60 mg, especialmente entre aproximadamente 10 y 30 mg, de hidroclorotiazida.
Una realización especialmente preferida de la
invención es una forma de dosificación oral sólida como la producida
por los procedimientos de la invención, que contiene como el agente
activo a)
- \quad
- una dosis unitaria de aproximadamente 80 mg o 160 mg de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- \quad
- una dosis unitaria de aproximadamente 12,5 mg de hidroclorotiazida.
La preparación de valsartán se describe en la
memoria descriptiva de patente de EE. UU. nº 5 399 578. Una sal
farmacéuticamente aceptable de valsartán puede prepararse de un modo
conocido de por sí. Así, por ejemplo, se obtienen sales de adición
de ácido mediante tratamiento con un ácido o un agente de
intercambio iónico adecuado. Tales sales pueden convertirse en el
ácido libre de manera convencional mediante el tratamiento con un
agente básico adecuado.
El valsartán está preferiblemente en su forma
libre, esto es, no en una de sus formas salinas.
La hidroclorotiazida es un agente terapéutico
conocido que es útil en el tratamiento de la hipertensión.
Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo
con la invención comprende aditivos convencionales en la forma de
dosificación en cuestión. Pueden usarse adyuvantes para la formación
de tabletas, comúnmente usados en la formulación de tabletas, y se
hace referencia a la extensa bibliografía sobre la materia, véanse
en particular "Lexicon der Hilfstoffe" de Fiedler, 4ª Edición,
ECV Aulendorf 1996, que se incorpora en la presente memoria
mediante referencia. Estos incluyen, pero no se limitan a,
desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes
estabilizantes, cargas o diluyentes, tensioactivos y similares.
Como desintegrantes, pueden mencionarse
particularmente CMC-Ca, CMC-Na, PVP
reticulada (Crospovidone, Polyplasdone of Kollidon XL), ácido
algínico, alginato sódico y goma guar, lo más preferiblemente PVP
reticulada, Crospovidone, CMC reticulada y
Ac-Di-Sol.
Como aglutinantes, pueden mencionarse
particularmente almidones, p. ej. almidón de patata, almidón de
trigo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, p. ej. productos
conocidos bajo las marcas comerciales registradas Avicel, Filtrak,
Heweten o Pharmacel, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa, p. ej. hidroxipropilcelulosa que tiene
un contenido de hidroxipropilo de 5 a 16% en peso y un Pm de 80.000
a 1.150.000, más particularmente de 140.000 a 850.000.
Como deslizantes pueden mencionarse en
particular sílice coloidal, p. ej. Aerosil, trisilicato magnésico,
celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato cálcico tribásico.
Como cargas o diluyentes pueden mencionarse
azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa,
lactosa, manitol, microcelulosa, teniendo en particular una densidad
de aproximadamente 0,45 g/cm^{3}, p. ej. Avicel, celulosa en
polvo, sorbitol, sacarosa y talco.
Como lubricantes pueden mencionarse en
particular estearato de Mg, Al o Ca, PEG 4000-8000
y talco.
Uno o más de estos aditivos pueden seleccionarse
y usarse por el experto teniendo en cuenta las propiedades deseadas
particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante
experimentación habitual y sin un trabajo excesivo.
La cantidad de cada tipo de aditivo empleado, p.
ej. deslizante, aglutinante, desintegrante, carga o diluyente y
lubricante, puede variar dentro de intervalos convencionales en la
especialidad. Así, por ejemplo, la cantidad de deslizante puede
variar dentro de un intervalo de 0,1 a 10% en peso, en particular de
0,1 a 5% en peso, p. ej. de 0,1 a 0,5% en peso; la cantidad de
aglutinante puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente
10 a 45% en peso, p. ej. de 20 a 30% en peso; la cantidad de
desintegrante puede variar dentro de un intervalo de 2 a 20% en
peso, p. ej. 15% en peso; la cantidad de aglutinante o diluyente
puede variar dentro de un intervalo de 15 a 40% en peso; mientras
que la cantidad de lubricante puede variar dentro de un intervalo de
0,1 a 5,0% en peso.
Una característica de las presentes formas de
dosificación oral sólidas es que contienen solo una cantidad
relativamente pequeña de aditivos dado el alto contenido de agente
activo. Esto permite la producción de formas de dosificación
unitaria físicamente pequeñas. La cantidad total de aditivos en una
dosificación unitaria dada puede ser aproximadamente 65% en peso o
menos basado en el peso total de la forma de dosificación oral
sólida, más particularmente aproximadamente 50% o menos.
Preferiblemente, el contenido de aditivo está en el intervalo de
aproximadamente 35 a 55% en peso, más particularmente de 45 a 55% en
peso, p. ej. de 38 a 43% en peso.
Las cantidades absolutas de cada aditivo y las
cantidades relativas a otros aditivos dependen de forma similar de
las propiedades deseadas de la forma de dosificación oral sólida y
también pueden ser elegidas por el experto mediante experimentación
habitual y sin un trabajo excesivo. Por ejemplo, la forma de
dosificación oral sólida puede elegirse para exhibir liberación
acelerada y/o retardada del agente activo con o sin control
cuantitativo de la liberación de agente activo.
Así, cuando se desea una liberación acelerada,
p. ej. aproximadamente 90% de liberación dentro de un período de
diez minutos, más particularmente cinco minutos, puede añadirse un
desintegrante tal como polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo
los productos conocidos bajo las marcas comerciales registradas
Polyplasdone®XL o Kollidon®CL, teniendo en particular un peso
molecular por encima de 1.000.000, teniendo más particularmente una
distribución de tamaños de partícula de menos de 400 micras o menos
de 74 micras, o aditivos reactivos (mezclas efervescentes) que
efectúan una desintegración rápida de la tableta en presencia de
agua, por ejemplo las llamadas tabletas efervescentes que contienen
un ácido en forma sólida, típicamente ácido cítrico, que actúa en
agua sobre una base que contiene dióxido de carbono químicamente
combinado, por ejemplo hidrogenocarbonato sódico o carbonato
sódico, y libera dióxido de carbono.
Considerando que se desee una liberación
retardada, puede emplearse tecnología de revestimiento de pellas,
sistemas matriciales cerosos, tabletas matriciales polímeras o
revestimientos polímeros convencionales en la especialidad.
El control cuantitativo de la liberación del
agente activo puede alcanzarse mediante técnicas convencionales
conocidas en la especialidad. Tales formas de dosificación se
conocen como sistemas osmóticos orales (OROS), tabletas revestidas,
tabletas matriciales, tabletas revestidas en prensa, tabletas de
múltiples capas y similares.
En una forma de dosificación oral sólida en la
que el agente activo consiste totalmente en valsartán o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, aditivos preferidos son
celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa (CMC) o CMC-Ca, estearato de
Mg, Ca o Al, sílice coloidal anhidra y talco. Las cantidades de
aditivo empleadas dependerán de cuánto agente activo vaya a usarse.
El estearato, p. ej. estearato Mg, se emplea preferiblemente en
cantidades de 1,0 a 5,0% en peso, p. ej. de 1,5% a 3,0% en peso.
Mientras tanto, la sílice se emplea preferiblemente en una cantidad
de 0,5 a 10% en peso.
En la forma de dosificación oral sólida de la
presente invención, en la que el agente activo consiste en una
combinación tanto de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo como de HCTZ, se prefiere emplear aditivos seleccionados
de cualquiera de los aditivos citados en el párrafo previo y
polivinilpirrolidona reticulada. El estearato se emplea
preferiblemente en una cantidad de 1 a 5% en peso, p. ej. 3%. El
material celulósico, p. ej. celulosa microcristalina, está presente
preferiblemente en una cantidad de 10 a 30%, p. ej. 21%. La sílice
está presente preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 10%, p. ej.
1%, en peso. La polivinilpirrolidona reticulada está presente
preferiblemente en una cantidad de 10 a 20%, p. ej. aproximadamente
13% en peso. Las formas de dosificación oral sólidas particularmente
preferidas contienen como aditivos celulosa microcristalina y
polivinilpirrolidona (PVP) reticulada.
Las formas de dosificación oral sólidas de
acuerdo con la presente invención pueden estar en la forma de
grageas, en cuyo caso la forma de dosificación oral sólida está
provista de un revestimiento, típicamente un azúcar, goma laca u
otro revestimiento pelicular totalmente convencional en la
especialidad. Se presta atención a los numerosos métodos de
revestimiento conocidos empleados en la técnica, p. ej.
revestimiento por pulverización en un lecho fluidizado, p. ej.
mediante los métodos conocidos usando aparatos disponibles de
Aeromatic, Glatt, Wurster o Hüttlin, en un cuenco perforado
mediante el método de Accela Cota, o al método de revestimiento de
cuchilla sumergida. Los aditivos usados comúnmente en repostería se
emplean en tales métodos.
Las formas de dosificación oral sólidas de la
presente invención son útiles para disminuir la presión sanguínea,
bien sistólica o bien diastólica o ambas. Las afecciones para las
que es útil la presente invención son, según se define en la
reivindicación 10, la hipertensión (ya sea del tipo maligno,
esencial, renovascular, diabético, sistólico aislado u otro tipo
secundario), el fallo cardíaco congestivo, la angina (ya sea estable
o inestable), el infarto de miocardio, la arterosclerosis, la
nefropatía diabética, la miopatía cardíaca diabética, la
insuficiencia renal, la enfermedad vascular periférica, la
hipertrofia ventricular izquierda, la disfunción cognitiva (tal como
alzheimer) y la apoplejía.
La dosis exacta de agente activo y la
formulación particular que han de administrarse dependen de un
número de factores, p. ej. la afección que ha de tratarse, la
duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del
agente activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerida
y la velocidad de liberación del mismo pueden determinarse sobre la
base de técnicas in vitro o in vivo conocidas,
determinando cuánto tiempo una concentración particular de agente
activo en el plasma sanguíneo permanece a un nivel aceptable para un
efecto terapéutico.
La invención proporciona en otro de sus aspectos
un procedimiento para elaborar una forma de dosificación oral
sólida como la descrita anteriormente en la presente memoria. Tal
forma de dosificación oral sólida puede producirse tratando los
componentes a) y b) definidos anteriormente en la presente memoria
en cantidades apropiadas, para formar formas de dosificación
unitaria.
A saber, se proporciona un procedimiento para
elaborar las formas de dosificación oral sólidas que se describen
anteriormente en la presente memoria, que comprende las etapas
de
- i)
- triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables,
- ii)
- someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido,
- iii)
- convertir el comprimido para formar un granulado, y
- iv)
- comprimir el granulado para formar una forma de dosificación oral sólida.
El procedimiento se lleva a cabo en ausencia de
agua, es decir es un método de compresión en seco. El procedimiento
puede llevarse a cabo bajo condiciones ambientales de temperatura y
humedad; no es necesario asegurar que el procedimiento se lleve a
cabo en una atmósfera seca.
La etapa de trituración inicial i) puede
llevarse a cabo de acuerdo con métodos de molienda o métodos de
micronización convencionales.
El agente activo y los aditivos pueden molerse
bien individualmente o bien conjuntamente hasta tamaños de
partícula de aproximadamente 0,1 \mu a aproximadamente 200 \mu,
preferiblemente de 1,0 \mu a 100 \mu. Al menos 90% de los
cristales tanto del agente activo como de los aditivos están
presentes en estos intervalos. Partículas de este tamaño se
obtienen mediante métodos de porfirización convencionales, p. ej.
triturando en un molino de chorro de aire, un molino de martillos y
tamices, un molino de impacto de molienda fina, un molino de bolas
o un molino vibratorio.
La micronización se efectúa preferiblemente
mediante métodos conocidos usando un desintegrador ultrasónico, p.
ej. del tipo BRANSON Sonifier, o agitando una suspensión con un
agitador de alta velocidad, por ejemplo con un agitador del tipo
HOMOREX.
Las partículas trituradas pueden opcionalmente
en esta etapa tamizarse y mezclarse de acuerdo con métodos
conocidos.
La compresión para formar un comprimido requiere
la compactación de los componentes triturados secos. La compactación
puede llevarse a cabo usando una técnica de formación de lingotes
o, preferiblemente, compactación con rodillos. El aparato de
compactación con rodillos es convencional y utiliza esencialmente
dos rodillos que ruedan uno hacia el otro. Un ariete hidráulico
fuerza uno de los rodillos contra el otro para ejercer una fuerza de
compactación contra las partículas trituradas alimentadas al
compactador de rodillos a través de un sistema transportador de
tornillo.
Se usa preferiblemente una fuerza de
compactación de entre 25 y 65 kN. Dentro de este intervalo de
fuerzas de compactación, se ha encontrado sorprendentemente que
para cada formulación particular debe usarse una fuerza de
compactación mínima para obtener una forma de dosificación oral
sólida en la que el granulado se desintegre en partículas primarias
discretas a una velocidad deseable, p. ej. la desintegración se
produce aproximadamente seis veces más rápidamente para una forma
de dosificación oral sólida comprimida por encima de una fuerza de
compactación mínima. Tal velocidad de compactación rápida es inusual
para las tabletas y es similar a la velocidad de desintegración de
una formulación para cápsulas. La fuerza de compactación mínima
particular depende del contenido de agente activo en
cualquier formulación dada y por lo tanto también depende de la cantidad y la naturaleza de los aditivos presentes.
cualquier formulación dada y por lo tanto también depende de la cantidad y la naturaleza de los aditivos presentes.
Una forma de dosificación oral sólida que
contiene un agente activo que consiste en 80 mg de valsartán y 12,5
mg de HCTZ, y aditivos apropiados en cantidades apropiadas, se
elabora preferiblemente mediante un procedimiento en el que la
fuerza de compactación usada para producir el comprimido es al menos
30 kN. Aditivos apropiados en cantidades apropiadas para este
agente activo pueden ser 31,5 mg de celulosa microcristalina, 1,5 mg
de sílice coloidal anhidra, 4,5 mg de estearato magnésico y 20 mg
de PVP reticulada.
Una forma de dosificación oral sólida que
comprende una dosis unitaria de 160 mg de valsartán y 12,5 mg de
HCTZ, y aditivos apropiados en cantidades apropiadas, se elabora
preferiblemente mediante un procedimiento en el que la fuerza de
compactación usada para producir el comprimido es al menos 25 kN.
Aditivos apropiados en cantidades apropiadas para este agente
activo puede ser 75,5 mg de celulosa microcristalina, 3,0 mg de
sílice coloidal anhidra, 9,0 mg de estearato magnésico y 40 mg de
PVP reticulada.
Dada esta información, el destinatario experto
será claramente capaz de determinar la fuerza de compactación mínima
para otras formulaciones usando experimentación habitual y sin un
trabajo excesivo.
La velocidad de los rodillos se fija a entre 1 y
15 rpm y es preferiblemente de 1,3 a 7,5 rpm. Después de pasar a
través de los rodillos, la masa compactada (el comprimido) se
asemeja a una cinta delgada en segmentos.
El comprimido puede tamizarse y/o molerse para
producir el granulado. El tamizado en su forma más simple implica
el paso del comprimido que emerge de los rodillos a través de un
tamiz bajo presión mecánica. Más preferiblemente, el comprimido se
tamiza usando un molino oscilante, p. ej. un MGI 624 Frewitt (Key
International Inc.).
El granulado así formado tiene una distribución
del tamaño de partícula bastante amplia, p. ej. de 9 a 340 micras.
En esta fase del procedimiento de compactación con rodillos, es
convencional clasificar las partículas subdimensionadas y
sobredimensionadas y retirarlas del granulado para reciclado o
recirculación. Las partículas subdimensionadas y sobredimensionadas
así retiradas típicamente se compactan una o más veces adicionales
para obtener la distribución del tamaño de partícula deseada del
granulado. Tal procedimiento consume mucho tiempo y por lo tanto
incrementa el coste de fabricación de formas de dosificación oral
sólidas. Por otra parte, las pasadas adicionales a través del
compactador de rodillos bajo tales fuerzas de compactación altas
pueden tener efectos perjudiciales sobre el agente activo y también
hacer al granulado menos adecuado para la compresión en la forma de
dosificación oral sólida.
Sin embargo, se ha encontrado que el granulado
que emerge en primer lugar del compactador de rodillos después de
tamizar o moler y que contiene partículas tanto sobre- como
sub-dimensionadas puede de hecho comprimirse para
formar formas de dosificación oral sólidas sin afectar a las
propiedades de la forma de dosificación oral sólida.
La compresión de los granulados a núcleos de
tableta puede llevarse a cabo en un máquina de formación de tabletas
convencional, p. ej. en una máquina de formación de tabletas
excéntrica EK-0 Korsch o una máquina de compresión
rotatoria, preferiblemente a una compresión mayor de 2 kN. Los
núcleos de tableta pueden variar en tamaño y ser, por ejemplo,
redondos, ovalados, oblongos, cilíndricos o de cualquier otra
conformación adecuada, y también pueden variar de tamaño dependiendo
de la concentración de los agentes terapéuticos. Una característica
de las tabletas de acuer-
do con la invención es su pequeño tamaño teniendo en cuenta la cantidad de agente activo contenida en las mismas.
do con la invención es su pequeño tamaño teniendo en cuenta la cantidad de agente activo contenida en las mismas.
En una realización preferida de la invención,
las tabletas obtenidas mediante el método de compresión descrito
anteriormente son ligeramente ovaladas, Los bordes de las tabletas
pueden estar biselados o redondeados.
En una realización particularmente preferida de
la invención, una forma de dosificación oral sólida se comprime en
la forma de una tableta que tiene una conformación oblonga en la que
la relación de dimensiones longitud:anchura:altura es
2,5-5,0:0,9-2,0:1,0 y
preferiblemente en la que la cara de base y la superior de la
tableta, independientemente entre sí, son planas o están
convexamente curvadas alrededor del eje longitudinal; las caras
laterales son planas, las caras extremas pueden ser de cualquier
conformación y los bordes están opcionalmente biselados o
redondeados.
En una realización particularmente preferida de
la invención, una forma de dosificación oral sólida se comprime, a
partir del granulado, en la forma de una tableta de conformación
oblonga en la que la longitud es de aproximadamente 10,0 a 11,0 mm,
la anchura de aproximadamente 5,0 a 6,0 mm y la altura de
aproximadamente 3,0 a 4,0 mm.
En otra realización particularmente preferida de
la invención, una forma de dosificación oral sólida se comprime a
partir de granulados en la forma de una tableta de conformación
oblonga en la que la longitud es de aproximadamente 15,0 a 16,0 mm,
la anchura de aproximadamente 6,0 a 7,0 mm y la altura de
aproximadamente 3,5 a 5,0 mm.
En otra realización preferida más de la
invención, se proporciona una tableta que tiene esencialmente
conformación de disco, teniendo las caras superior e inferior una
superficie ligeramente convexa. Preferiblemente, la tableta tiene un
diámetro de aproximadamente 8 a 8,5 mm y un grosor de
aproximadamente 3 a 3,5 mm, o un diámetro de aproximadamente 16 mm
y un grosor de aproximadamente 6 mm. Las tabletas pueden ocupar un
volumen de aproximadamente 0,1 cm^{3} a aproximadamente 0,45
cm^{3}, más particularmente de 0,2 a 0,3 cm^{3}, p. ej.
aproximadamente 0,125 cm^{3} o
\hbox{0,25
cm ^{3} .}
Además, pueden ser transparentes, incoloras o
coloreadas y también estar marcadas a fin de impartir a este
producto una apariencia individual y hacerlas instantáneamente
reconocibles. El uso de colorantes puede servir para mejorar la
apariencia así como para identificar las composiciones. Colorantes
adecuados para el uso en farmacia incluyen típicamente carotinoides,
óxidos de hierro o clorofila.
Sigue ahora una serie de ejemplos que sirven
para ilustrar la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes, excepto una porción del
estearato magnésico, se combinan en un mezclador contenedor. El
material combinado se tamiza y se combina previamente durante un
período de tiempo adicional en un mezclador contenedor. El material
combinado se compactó usando un compactador de rodillos (Bepex
Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) aplicando un fuerza
de compactación de 25-65 kN y una velocidad de los
rodillos de 1,3-7,5 rpm. El material compactado se
tamiza de nuevo y la porción restante del estearato magnésico se
añade y se combina finalmente en un mezclador contenedor. A
continuación, 150 mg de la mezcla homogénea se comprimen en tabletas
usando troqueles ovoides (10 x 5,2 mm). Las tabletas obtenidas
tienen una longitud de 10,0-10,2 mm, una anchura de
5,2-5,4 mm y una altura de 3,3-3,9
mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1a
Una forma de dosificación oral sólida preparada
de acuerdo con el Ejemplo 1 se reviste con una formulación de
revestimiento pelicular:
El PEG y la celulosa se disuelven en el agua
desionizada. Los componentes restantes se suspenden en la solución
resultante. Un aparato revestidor por pulverización
(Dria-coater DRC-500, Powrex Ltd) se
carga con la forma de dosificación oral sólida del Ejemplo 1. La
formulación de revestimiento se pulveriza en la forma de
dosificación oral sólida girando en el aparato a
6-12 rpm. La presión de pulverización es
1,9-2,2 kg/cm^{2} y la velocidad de pulverización
es 5,9-7,9 g/min.
Posteriormente, la forma de dosificación oral
sólida revestida se seca en el aparato revestidor a una temperatura
de 40°C hasta que el contenido de humedad de la forma de
dosificación oral sólida revestida es menor de 2,5% en peso.
Las tabletas obtenidas tienen una longitud de
10,1-10,3 mm, una anchura de 5,3-5,5
mm y una altura de
\hbox{3,4-4,0 mm}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tableta de 300,0 mg se forma de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 1. Las tabletas obtenidas tienen
una longitud de 15,0-15,2 mm, una anchura de
6,0-6,2 mm y una altura de 3,9-4,7
mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2a
Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo
con el Ejemplo 2 se reviste con una composición (véase la
formulación posteriormente) de acuerdo con la metodología del
Ejemplo 1a.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tabletas obtenidas tienen una longitud de
15,1-15,3 mm, una anchura de 6,1-6,3
mm y una altura de
\hbox{4,0-4,8 mm.}
Claims (10)
1. Un procedimiento para formar una forma de
dosificación oral sólida que comprende
- a)
- un agente activo que comprende una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de hidroclorotiazida (HCTZ), y
- b)
- aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión,
- \quad
- que comprende las etapas de
- i)
- triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables,
- ii)
- someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido,
- iii)
- convertir el comprimido en un granulado, y
- iv)
- comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida
comprende el agente activo en una cantidad de más de 35% en peso,
preferiblemente en una cantidad que varía de 45 a 65% en peso,
basado en el peso total de la forma de dosificación oral sólida.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida
comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 a 250 mg de
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una
dosis unitaria de aproximadamente 6 a 60 mg de HCTZ.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida
comprende una dosis unitaria de aproximadamente 80 mg de valsartán o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una dosis unitaria
de 12,5 mg o 25 mg de HCTZ.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida
comprende una dosis unitaria de aproximadamente 160 mg de valsartán
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una dosis
unitaria de 12,5 mg o 25 mg de HCTZ.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida
comprende de 10 a 30% en peso de celulosa microcristalina.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha forma de dosificación oral sólida
comprende un desintegrante en una cantidad de 2 a 20% en peso.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el comprimido se forma bajo una fuerza
de compactación de al menos 25 kN y la forma de dosificación oral
contiene un agente activo que consiste en 160 mg de valsartán y
12,5 mg de HCTZ.
9. Una forma de dosificación oral sólida
producida de acuerdo con un método como el definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Uso de valsartán para la preparación de una
forma de dosificación oral sólida para tratar la hipertensión (ya
sea del tipo maligno, esencial, renovascular, diabético, sistólico
aislado u otro tipo secundario), el fallo cardíaco congestivo, la
angina (ya sea estable o inestable), el infarto de miocardio, la
arterosclerosis, la nefropatía diabética, la miopatía cardíaca
diabética, la insuficiencia renal, la enfermedad vascular
periférica, la hipertrofia ventricular izquierda, la disfunción
cognitiva (tal como alzheimer) y la apoplejía, en el que la
preparación se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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