SK50472005A3 - Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním - Google Patents
Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním Download PDFInfo
- Publication number
- SK50472005A3 SK50472005A3 SK5047-2005A SK50472005A SK50472005A3 SK 50472005 A3 SK50472005 A3 SK 50472005A3 SK 50472005 A SK50472005 A SK 50472005A SK 50472005 A3 SK50472005 A3 SK 50472005A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- valsartan
- weight
- microcrystalline cellulose
- amount
- particle size
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims abstract description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 4
- UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229940102034 valsartan 80 mg Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940102035 valsartan 160 mg Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 229940074619 diovan Drugs 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940082195 hydrochlorothiazide 12.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030337 valsartan 320 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940079292 valsartan 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka tablety s obsahom účinnej látky valsartanu, prípadne valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom, pripravenej priamym tabletovaním.
Doterajší stav techniky
Valsartan, látka s chemickým názvom ;V-(l-oxopentyl)-V-[[2'-(l/7-tetrazol-5-yl)[l,ľ-bifenyl]-4-yl]metyl]-L-valín, vzorca I
patrí do skupiny liekov, ktoré blokujú receptory angiotenzínu II, čím spôsobujú pokles krvného tlaku. Sú využívané na liečbu hypertenzie a chronického zlyhania srdca.
Valsartan a príbuzné zlúčeniny, ktoré vykazujú afinitu k receptorom angiotenzínu II, boli opísané v patente US 5 399 578. Lieková forma opísaná v tomto patente obsahuje:
| Účinná látka | 100 mg |
| Laktóza | 100 mg |
| Kukuričný škrob | 70 mg |
| Mastenec | 8,5 mg |
| Stearát vápenatý | 1,5 mg |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | 2,36 mg |
| Šelak | 0,64 mg |
Zmes aktívnej látky, laktózy a častí kukuričného škrobu bola granulovaná vlhkou granuláciou a po usušení zmiešaná so zvyškom škrobu a stearátom vápenatým a mastencom a potom tabletovaná.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/24901 je v príklade 1 opísaná lieková forma kapsuly nasledujúceho zloženia:
| Valsartan | 80 mg |
| Mikrokryštalická celulóza | 110 mg |
| Polyvidón K30 | 45,2 mg |
| Laurylsulfát sodný | 1,2 mg |
| Krospovidón | 26 mg |
| Stearát horečnatý | 2,6 mg |
Prvé dva komponenty sú granulované vlhkou granuláciou roztokom tretieho a štvrtého komponentu vo vode. Komponenty 5 a 6 sú pridané k suchému granulátu a zmes naplnená do kapsúl.
Avšak, ako je uvedené v prihláške WO 97/49394, tieto skôr publikované metódy neboli dobre reprodukovateľné, predovšetkým pri ich komprimácii do formy tabliet. Táto prihláška aplikuje na výrobu tabliet valsartanu metódu suchej granulácie. Známa kompozícia z prihlášky WO 95/24901 je mierne modifikovaná:
| Valsartan | 80 mg |
| Hydrochlorotiazid | 12,5 mg |
| Koloidná silika AEROSIL | 1,5 mg |
| Mikrokryštalická celulóza | 31,5 mg |
| Krospovidón | 20 mg |
| Stearát horečnatý | 4,5 mg |
1. až 5. komponent sú zmiešané a kompaktované, pri tlaku 25 až 65 kN. Kompaktovaný materiál je ďalej pretlačený cez sito. Takto vytvorený granulát je zmiešaný so stearátom horečnatým a zmes tabletovaná.
Za mimoriadnu výhodu spôsobu výroby podľa opisovanej prihlášky je považovaná skutočnosť, že je možné pre každú konkrétnu formuláciu nájsť v rozmedzí kompaktačných tlakov 25 až 65 kN minimálny nutný tlak kompaktácie, čím sa získa tableta s asi 6 krát rýchlejším rozpadom než pri kompaktácii bežným spôsobom (teda s použitím vyššieho tlaku).
Rýchlejší rozpad takto pripravenej tablety vedie k rýchlejšiemu uvoľneniu účinnej látky, jej rýchlejšej absorpcii do organizmu a v konečnom dôsledku ku zlepšeniu biologickej dostupnosti prípravku. Tento fakt bol overený v patentovej prihláške WO 01/97805, kde bola porovnávaná biologická dostupnosť takto vyrobených tabliet a kapsúl s obdobným zložením.
Teraz sa však prekvapivo ukázalo, že malá zmena v kompozícii prípravku na báze valsartanu umožní úplne odbúrať kompaktáciu. Tým sa nielen zníži prácnosť výroby liekovej formy, aleje tak spoľahlivejšie zaistená zodpovedajúca rýchlosť rozpadu tablety bez toho, aby bolo nutné hľadať optimálny tlak.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je liečivý prípravok vo forme tabliet obsahujúci valsartan, účinnú látku používanú v terapii hypertenzie, prípadne valsartan v kombinácii s hydrochlorotiazidom, ktorý je vyrobiteľný priamym tabletovaním. Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum, pôsobiace diureticky a antihypertenzívne a v kombinácii s valsartanom dochádza k zosilneniu antihypertenzívneho účinku.
Podstata priameho tabletovania spočíva v príprave tabletoviny miešaním za sucha. Takto pripravená tabletovina sa môže bez ďalších úprav použiť na lisovanie jadier a/alebo tabliet.
Príprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, obmedzuje sa len na energeticky a časovo nenáročné technologické kroky. Príprava tabletoviny nezahrnuje stresové postupy, akými sú vnášanie zvlhčovadla do zmesi účinnej látky a pomocných látok a suchú granuláciu kompaktovaním zmesi účinnej látky a pomocných látok na prípravu tabletoviny.
Lisovanie tabletoviny pripravenej miešaním za sucha umožňuje prípravu jadier a/alebo tabliet vyhovujúcich parametrov a uvedený spôsob prípravy a voľba pomocných látok podľa •vynálezu tiež zabezpečujú dobrú stabilitu prípravku a požadované fyzikálne vlastnosti liekovej formy.
Technika priameho tabletovania je nielen jednoduchá, ale predovšetkým najšetrnejšia zo všetkých postupov. Predstavuje teda ďalší pokrok proti skôr opísaným technikám suchej granulácie, ktoré sú spojené s kompaktáciou, a s ňou s nutnosťou použiť vysoké tlaky, ktoré potom môžu spôsobiť problémy s uvoľňovaním liečiva do organizmu pacienta. Na základe takých problémov môže dôjsť k tomu, že podstatná časť liečiva nie je vôbec využitá.
Na aplikáciu priameho tabletovania je však nutné nájsť takú zmes účinnej látky a pomocných látok, ktorú by bolo možné tabletovať bez akejkoľvek úpravy, pričom by vznikla tableta zodpovedajúca všetkým požiadavkám. Tableta liečivého prípravku musí byť dostatočne tvrdá, aby odolala rôznym typom záťaže pri transporte. Ďalej sa však pri styku s vodou musí dostatočne rýchlo rozpadnúť, aby mohla uvoľniť účinnú látku do roztoku, skôr než prejde hornou časťou tráviaceho traktu pacienta. Hodnota tvrdosti tablety a uvoľnenia (disolúcie) účinnej látky sú teda dve veličiny, ktoré viac menej idú proti sebe a podmienky je vždy potrebné optimalizovať.
Pre techniku priameho tabletovania sú volené také pomocné látky, ktoré majú špeciálne dobré tabletovacie vlastnosti. Je to predovšetkým laktózový granulát alebo mikrokryštalická celulóza. Taká látka je potom miešaná s účinnou látkou v niekoľkonásobnom prebytku, aby jej pozitívne tabletovacie vlastnosti v zmesi prevládli. Nie vždy je možné taký prebytok zaistiť. V prípade ako valsartan, kde je najvyššia dávka 160 mg, by pri takom postupe vznikali veľké ťažko prehltávateľné tablety s hmotnosťou vyššou než 1 g.
V patentovej prihláške WO 9749394 sa poukazuje na fakt, že je možné vyrobiť 300 mg tablety s obsahom 160 mg valsartanu kompaktáciou, ako na prekvapivú možnosť. Podstatne väčším úspechom je však takúto tabletu vyrobiť bez toho, aby bola použitá akákoľvek granulácia.
Priamo tabletovateľná zmes, alebo tableta vyrobená touto technikou teda výhodne obsahuje 30 až 60 % valsartanu.
Vo vynáleze opísaná tabletovina obsahuje okrem účinnej látky valsartanu, prípadne valsartanu v kombinácii s hydrochlorotiazidom, ďalšie pomocné látky, z ktorých najvýznamnejšie je vhodne volené plnivo, ktoré má rozhodujúci význam pre kvalitu vyrobených tabliet. Na zaistenie funkcie priameho tabletovania je potrebné zvoliť plnivo definovanej veľkosti častíc a v definovanom množstve.
Konkrétne pre valsartan, pripadne jeho zmes s hydrochlorotiazidom, sa ukázalo, že je potrebné voliť veľkosti častíc plniva v rozmedzí 10 až 1000 pm, výhodne 50 až 400 pm, ajeho obsah 20 až 60 % hmotnostných, výhodne 40 až 60 %.
Plnivo je možné voliť z radu mikrokryštalická celulóza, laktóza, polyalkohol manitol alebo sorbitol, kalcium hydrogenfosfát, prípadne kombinácie mikrokryštalickej celulózy s mono-alebo oligo-sacharidom alebo polyalkoholom.
Výhodné zloženie plniva podľa vynálezu je mikrokryštalická celulóza s veľkosťou častíc 10 až 1 000 pm, výhodne 50 až 190 pm, zvlášť výhodne 90 pm, v množstve nad 40 do 60 % hmotn., bezvodá laktóza sprejovo sušená s veľkosťou častíc 10 až 250 pm, výhodne 150 až 250 pm, v množstve 30 až 60 %, laktóza hydrát kompakt s veľkosťou častíc 10 až 200 pm, v množstve 40 až 60 % hmotn., polyalkohol zvolený z radu manitol alebo sorbitol kompaktovaný s veľkosťou častíc 100 až 850 pm, výhodne 200 až 400 pm, v množstve 40 až 60 %, hydrogenfosforečnan vápenatý s veľkosťou častíc 10 až 200 pm v množstve 40 až 60 % hmotn., kombinácia mikrokryštalickej celulózy s laktózou, výhodne bezvodou sprejovo sušenou, v hmotnostnom pomere 1 : 2 až 2 : 1 v množstve 20 až 55 %, alebo kombinácia mikrokryštalickej celulózy a polyalkoholu, výhodne kompaktovaného, v pomere 1 : 2, v množstve 20 až 55 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.
Zvlášť výhodné plnivo podľa vynálezu je mikrokryštalická celulóza, prípadne jej zmes s ďalším plnivom. Pri vhodnej kombinácii plnív spojením výhodných vlastností oboch zložiek je možné dosiahnuť kompozície s minimálnou veľkosťou tablety. Výhodná kombinácia je mikrokryštalická celulóza s laktózou alebo polyalkoholmi typu manitolu.
Kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať ďalej látky upravujúce tokové vlastnosti tabletoviny, antiadhezívne látky uľahčujúce proces tabletovania a látky napomáhajúce dezintegrácii tabliet.
V inom uskutočnení podľa vynálezu obsahuje tableta 3 až 10 % dezintegračného prostriedku, z ktorých ako najvýhodnejšia sa javí sodná soľ karboxymetylškrobu. Táto látka ešte zlepší rozpadavosť tablety a umožní dosiahnuť výbornú rýchlosť uvoľňovania účinnej látky.
V ďalšom uskutočnení obsahuje tabletovacia zmes látky zlepšujúce jej tokové vlastnosti. Najvýhodnejšou látkou pre opísanú zmes je koloidná silika (silica colloidalis anhydrica) výhodne v množstve 0,1 až 10 %, zvlášť výhodne 0,5 až 4 %. Tieto látky sú významné na zamedzenie kolísania hmotnosti tablety spôsobeného nevhodným tokom tuhej zmesi násypkou do vysoko výkonnej tabletovačky.
Zmes môže ďalej obsahovať antiadhezívnu látku, prednostne stearát horečnatý, v množstve 0,1 až 10 % hmotn., prednostne 0,5 až 4 % hmotn.
Z uvedených zmesí je možné pripraviť tabletovinu, resp. tablety, suchou cestou, zmiešaním za sucha a priamym tabletovaním.
Takto pripravené tablety podľa vynálezu zaručujú reprodukovateľnosť výrobného procesu.
Výhodou je energetická a časová nenáročnosť prípravy tabletoviny.
Uvedený postup výroby tabletoviny a pevných liekových foriem s obsahom valsartanu priamym tabletovaním miešaním za sucha a voľba pomocných látok podľa vynálezu umožňujú pripraviť tabletovinu a pevné liekové formy s vynikajúcimi fyzikálnymi parametrami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Valsartan 160 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,16000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,11700 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,01600 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,00600 g |
| Magnesii stearas | 0,00600 g |
| Celková hmotnosť jadra v g | 0,30500 g |
| Sepifilm 3084 Orange | 0,00150 g |
| Sepifilm 3048 Yellow | 0,01350 g |
| Aqua purificata | 0,07000 g |
| Celková hmotnosť obal. tbl. v g | 0,32000 g |
Opis technológie prípravy tabletoviny (suchá cesta, priame tabletovanie):
1. Miešanie I: účinná látka, mikrokryštalická celulóza a carboxymetylamylum natricum sa miešajú v homogenizačnom zariadení počas 15 minút.
2. Miešanie II: pridá sa konečná úprava - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a mieša sa v homogenizačnom zariadení 15 minút.
3. Tabletovanie
U takto pripravených tabliet boli stanovené dve dôležité veličiny. Jednalo sa o odolnosť proti lomu, ktorá je nevyhnutná pre zachovanie tabliet vcelku počas transportu, a rýchlosť uvoľňovania účinnej látky do dizolučného média, ktorej hodnota ukazuje na dostupnosť lieku pre organizmus pacienta. Obe veličiny boli merané štandardnými postupmi.
Tablety takto vyrobené vykázali odolnosť proti lomu minimálne 70 N, čo ukazuje, že pri bežnom transporte nebudú poškodené.
Pri teste na uvoľňovanie účinnej látky došlo za 45 minút k uvoľneniu minimálne 75 % celkového obsahu. Tento výsledok bol vo veľmi dobrej zhode s už registrovaným a predávaným prípravkom firmy Novartis Diovan.
Ukazuje sa teda, že tablety vyrobené týmto novým postup sú svojimi vlastnosťami zhodné s výrobkami získanými známymi, štandardnými postupmi.
Príklad 2
Plnivo mikrokryštalická celulóza
Valsartan 40 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,040000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,048000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,004000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,001500 g |
| Magnesii stearas | 0,001500 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,095000 g |
Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,096000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,190000 g |
Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Valsartan 160 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,160000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,192000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,016000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,006000 g |
| Magnesii stearas | 0,006000 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,380000 g |
Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Valsartan 320 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,320000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,384000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,032000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,012000 g |
| Magnesii stearas | 0,012000 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,760000 g |
Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Opis technológie prípravy tabletoviny (suchá cesta, priame tabletovanie):
1. Miešanie I: účinná látka, mikrokryštalická celulóza a carboxymetylamylum natricum sa miešajú v homogenizačnom zariadení počas 15 minút.
2. Miešanie II: pridá sa konečná úprava - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a mieša sa v homogenizačnom zariadení 15 minút.
3. Tabletovanie
U takto pripravených tabliet boli stanovené dve dôležité veličiny. Jednalo sa o odolnosť proti lomu, ktorá je nevyhnutná pre zachovanie tabliet vcelku počas transportu, a rýchlosť uvoľňovania účinnej látky do dizolučného média, ktorej hodnota ukazuje na dostupnosť lieku pre organizmus pacienta. Obe veličiny boli merané štandardnými postupmi.
Tablety takto vyrobené vykázali odolnosť proti lomu minimálne 70 N, čo ukazuje, že pri bežnom transporte nebudú poškodené.
Pri teste na uvoľňovanie účinnej látky došlo za 45 minút k uvoľneniu minimálne 75 % celkového obsahu. Tento výsledok bol vo veľmi dobrej zhode s už registrovaným a predávaným prípravkom firmy Novartis Diovan.
Ukazuje sa teda, že tablety vyrobené týmto novým postup sú svojimi vlastnosťami zhodné s výrobkami získanými známymi, štandardnými postupmi.
Príklad 3
Kombinácia mikrokryštalická celulóza a manitol
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,032000 g |
| Manitol (Pearlitol 400 DC), veľkosť 360 pm | 0,064000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,190000 g |
Tableta bola vyrobená postupom podľa príkladu 2. Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Príklad 4
Kombinácia mikrokryštalická celulóza a bezvodá laktóza
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,049000 g |
| Lactose anhydrous DCL 21, veľkosť 250 pm | 0,047000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,190000 g |
Spracovanie uskutočnené podľa príkladu 2. Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Príklad 5
Ako plnivo použitý manitol
Valsartan 80 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,080000 g |
| Manitol, (Pearlitol 400 DC), veľkosť 360 pm | 0,096000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,008000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,003000 g |
| Magnesii stearas | 0,003000 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,190000 g |
Jadro tablety bolo potiahnuté rovnakým spôsobom ako v príklade 1.
Príklad 6
Zloženie s obsahom valsartanu pod 35 %
Valsartan 160 mg obalené tablety
| Východiskové látky | Hmotnosť v g |
| Valsartanum | 0,160000 g |
| Cellulosum microcrystallinum, veľkosť 90 pm | 0,282000 g |
| Carboxymetylamylum natricum | 0,016000 g |
| Silicii dioxidum colloidale | 0,006000 g |
| Magnesii stearas | 0,006000 g |
| Celková hmotnosť jadra v g : | 0,470000 g |
| Sepifilm 3048 Yellow | 0,013500 g |
| Sepifilm 3084 Orange | 0,001500 g |
| Celková hmotnosť obal. tbl. v g: | 0,485000 g |
Claims (10)
1. Liečivý prípravok obsahujúci valsartan, pripadne kombináciu valsartan a hydrochlotiazid, vyrobiteľný priamym tabletovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje plnivo s veľkosťou častíc 10 až 1 000 pm, výhodne 50 až 400 pm, v množstve 20 až 60, výhodne 40 až 60 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.
2. Liečivý prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje plnivo zvolené zo skupiny zahrnujúcej mikrokryštalickú celulózu, laktózu, polyalkohol manitol alebo sorbitol, kalcium hydrogénfosfát a kombinácie mikrokryštalickej celulózy s mono- alebo oligo-sacharidom alebo polyalkoholom.
3. Liečivý prípravok podľa nároku 2 , vyznačujúci sa tým, že obsahuje 30 až 60 % hmotnostných valsartanu, prípadne 3 až 12 % hydrochlorotiazidu a plnivo zvolené zo skupiny zahrnujúcej mikrokryštalickú celulózu s veľkosťou častíc 10 až 1 000 pm, výhodne 50 až 190 pm, v množstve nad 40 do 60 % hmotn., bezvodú laktózu sprejovo sušenú s veľkosťou častíc 10 až 250 pm v množstve 30 až 60 %, laktózu hydrát s veľkosťou častíc 10 až 200 pm v množstve 40 až 60 % hmotn., polyalkohol zvolený zradu manitol alebo sorbitol, kompaktovaný s veľkosťou častíc 100 až 850 pm v množstve 40 až 60 %, kalcium hydrogénfosfát veľkosti častíc 10 až 200 pm v množstve 40 až 60 %, kombinácia mikrokryštalickej celulózy s laktózou, výhodne bezvodou sprejovo sušenou, v hmotnostnom pomere 1:2 až 2 : 1 v množstve 20 až 55 % a kombináciu mikrokryštalickej celulózy a polyalkoholu, výhodne kompaktovaného, v pomere 1 : 2 v množstve 20 až 55 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prípravku.
4. Liečivý' prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tiež dezintegračný prostriedok, látku upravujúcu tokové vlastnosti tabletoviny a antiadhezívnu látku.
5. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 3 až 10 % dezintegračného prostriedku, výhodne sodnej soli karboxymetylškrobu.
6. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 10 %, výhodne 0,5 až 2 % látky upravujúcej tokové vlastnosti tabletoviny, výhodne koloidného oxidu kremičitého.
7. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 10 %, výhodne 0,5 až 4 % antiadhezívnej látky, výhodne stearátu horečnatého.
8. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že obsahuje 160 mg valsartanu, 80 až 140 mg mikrokryštalickej celulózy a 10 až 20 mg sodnej soli karboxymetylškrobu.
9. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 80 mg valsartanu, 40 až 100 mg plniva a 5 až 10 mg sodnej soli karboxymetylškrobu.
10. Liečivý prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 vyznačujúci sa tým, že obsahuje 40 mg valsartanu, 20 až 50 mg plniva a 2,5 až 5 mg sodnej soli karboxymetylškrobu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032984A CZ20032984A3 (cs) | 2003-11-03 | 2003-11-03 | Tableta s obsahem valsartanu vyrobená přímým tabletováním |
| CZ20041020A CZ297417B6 (cs) | 2004-10-07 | 2004-10-07 | Lécivý prípravek obsahující valsartan |
| PCT/CZ2004/000073 WO2005041941A2 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Valsartan containing formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50472005A3 true SK50472005A3 (sk) | 2005-09-08 |
Family
ID=34553093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5047-2005A SK50472005A3 (sk) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1680095A2 (sk) |
| EA (1) | EA008063B1 (sk) |
| PL (1) | PL382044A1 (sk) |
| SK (1) | SK50472005A3 (sk) |
| WO (1) | WO2005041941A2 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200703568A1 (tr) | 2007-05-24 | 2008-07-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Valsartan formülasyonları |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| WO2010104485A2 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Valsartan formulations |
| DE102011108762A1 (de) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Stada Arzneimittel Ag | Verpresste feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend amorphes partikuläres Valsartan als Wirkstoff |
| EP4295839A1 (en) | 2022-06-20 | 2023-12-27 | KRKA, d.d., Novo mesto | Combination of valsartan and indapamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| NZ587909A (en) * | 1998-12-23 | 2012-05-25 | Novartis Ag | Process of making a compressed tablets containing valsartan and microcrystalline cellulose |
-
2004
- 2004-11-02 SK SK5047-2005A patent/SK50472005A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 PL PL382044A patent/PL382044A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-11-02 EA EA200500973A patent/EA008063B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-11-02 WO PCT/CZ2004/000073 patent/WO2005041941A2/en not_active Ceased
- 2004-11-02 EP EP04797393A patent/EP1680095A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005041941A2 (en) | 2005-05-12 |
| EP1680095A2 (en) | 2006-07-19 |
| EA200500973A1 (ru) | 2006-02-24 |
| PL382044A1 (pl) | 2007-08-06 |
| WO2005041941A3 (en) | 2006-04-20 |
| EA008063B1 (ru) | 2007-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2205000T5 (es) | Composición farmacéutica que contiene irbesartán | |
| CN1863517B (zh) | 快速崩解制剂 | |
| NZ542925A (en) | Use of cilicified microcrystalline cellulose to provide a tablet suitable for oral disintegration | |
| HUP0501086A2 (en) | Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof | |
| CA2713677A1 (en) | Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient | |
| EP1994926B9 (en) | Valsartan formulations | |
| EA014707B1 (ru) | Новая форма введения рацекадотрила | |
| RU2449793C2 (ru) | Диспергирующиеся во рту таблетки домперидона | |
| US6544554B1 (en) | Regulated release preparations | |
| CA2706292A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| BRPI0620185B1 (pt) | formulação farmacêutica, comprimidos, e, processo para a preparação de uma formulação farmacêutica | |
| JP2003034655A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| JP6639368B2 (ja) | 糖尿病治療用固形製剤 | |
| TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
| SK50472005A3 (sk) | Tableta s obsahom valsartanu vyrobená priamym tabletovaním | |
| CA2599649C (en) | Drug formulations having controlled bioavailability | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| JP2003128544A (ja) | バイオモジュレーションされた多粒子製剤 | |
| JP4392478B2 (ja) | 植物抽出物から錠剤を製造するための方法 | |
| TWI651085B (zh) | Ｎ－［５－［２－（３，５－二甲氧基苯基）乙基］－２ｈ－吡唑－３－基］－４－［（３ｒ，５ｓ）－３，５－二甲基哌－１－基］苯甲醯胺之醫藥調配物 | |
| WO2005077341A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of ondansetron | |
| CZ297417B6 (cs) | Lécivý prípravek obsahující valsartan | |
| KR102852448B1 (ko) | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 경구투여용 제제 | |
| CZ20032984A3 (cs) | Tableta s obsahem valsartanu vyrobená přímým tabletováním | |
| WO2010104485A2 (en) | Valsartan formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |