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WO2014038895A1 - 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법 - Google Patents

발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법 Download PDF

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Publication number
WO2014038895A1
WO2014038895A1 PCT/KR2013/008090 KR2013008090W WO2014038895A1 WO 2014038895 A1 WO2014038895 A1 WO 2014038895A1 KR 2013008090 W KR2013008090 W KR 2013008090W WO 2014038895 A1 WO2014038895 A1 WO 2014038895A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
valsartan
weight
parts
solid oral
containing solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2013/008090
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김승기
장재순
양민철
권돈선
윤여홍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KOREA KOLMAR CO Ltd
Original Assignee
KOREA KOLMAR CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KOREA KOLMAR CO Ltd filed Critical KOREA KOLMAR CO Ltd
Priority to KR1020157005710A priority Critical patent/KR101944085B1/ko
Publication of WO2014038895A1 publication Critical patent/WO2014038895A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to a solid oral formulation containing valsartan and a method for preparing the same, and more particularly, a method for preparing a solid oral formulation including valsartan or a salt thereof prepared by wet granulation and a solid oral formulation prepared by the method. To the formulation.
  • Valsartan is administered once or twice daily to adult patients in an amount of 80-320 mg. Due to the low density of valsartan properties, it is common to prepare valsartan in a dosage form of 80 mg to 320 mg, which has a pharmacological effect. To make capsules containing valsartan increases in size, the patient's drug compliance is reduced.
  • Direct compression method is to prepare a solid oral formulation by directly compressing a uniform dry mixture made by mixing an additive, such as excipient, binder, and disintegrant, with crystals or powder of the active ingredient, and granulation compression method is an active ingredient and pharmaceutical. After the granules are prepared by mixing the additives, they are compressed.
  • Granulation compression is generally used when the fluidity of the pharmaceutical composition is poor or binding strength is weak, valsartan has a very sticky physical properties, it is preferable to manufacture by granulation compression rather than direct compression.
  • the granules compression method can be divided into dry method and wet method.
  • the dry method is a method of crushing and sizing dry granulated slugs and sheet-like materials, and mixing and lubricating the lubricant, and the wet method is added to the active ingredient, excipients, disintegrants, etc., and then added to the binder liquid, and then dried. It is a method of compressing the granules after the size of the granules using a granulator.
  • the method of tableting using the dry granulation method is described in WO97 / 49394.
  • the dry granulation method requires a new, expensive equipment, such as a roller compactor, which is economically inferior, and has a disadvantage in that the drug dissolution reproducibility from the granules may be deteriorated if it is not compacted with a uniform compressive force.
  • valsartan is physically baffle and low density, so the flowability in the hopper of the tableting machine is poor. Therefore, when the tablet is manufactured through the dry granulation method, the precise amount of the composition is difficult to be filled in the die, and due to the nature of the drug, sticking or capping occurs easily during tableting, and tabletting is difficult. As a result, the dry granulation method is significantly less dispersible than the wet granulation method.
  • Korean Unexamined Patent Publication Nos. 2010-0052253 and 2009-0096070 describe a method for preparing valsartan tablets by wet granulation.
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing a solid oral formulation containing valsartan or a salt thereof, which is excellent in dissolution rate and bioavailability, and a solid oral formulation prepared thereby.
  • micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof Excipients including low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) and crospovidone CL; And associating the mixed solution such that the volume ratio of isopropanol and water is 3 to 10:90 to 97;
  • It relates to a method for producing a valsartan-containing solid oral formulation comprising a.
  • micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof With respect to 100 parts by weight of micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 41 to 95 parts by weight of an excipient comprising 40 to 75 parts by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) and 1 to 20 parts by weight of crospovidone CL; And 85-100 parts by weight of a binder liquid mixed so that isopropanol and water have a volume ratio of 3 to 10:90 to 97, and granules prepared by drying the combination, the finely divided valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a valsartan-containing solid oral formulation comprising 16 to 25 parts by weight of excipient based on 100 parts by weight.
  • the method for producing a valsartan-containing solid oral formulation of the present invention makes it possible to prepare a solid oral formulation containing valsartan by the wet granulation method.
  • the valsartan-containing solid oral formulation prepared by the above method provides excellent dispersibility, bioavailability and dissolution rate of valsartan.
  • FIG. 1 is a diagram measuring the size of valsartan pulverized with a jet mill.
  • FIG. 2 is a diagram measuring the size of valsartan not ground.
  • Figure 3 is a view showing a comparison of the dissolution rate of the solid oral formulation of Example 1 prepared by the wet granulation method, including the micronized valsartan and the solid oral formulation of Comparative Example 1 prepared by the wet granulation method, including the undifferentiated valsartan to be.
  • Figure 4 is a diagram showing the results of the bioequivalence test of the tablet (Example 1) prepared by the wet granulation method using the micronized valsartan of the present invention.
  • micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof Excipients including low substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) and crospovidone CL; And associating the mixed solution such that the volume ratio of isopropanol and water is 3 to 10:90 to 97;
  • It relates to a method for producing a valsartan-containing solid oral formulation comprising a.
  • (B) in the association step based on 100 parts by weight of micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 41 to 95 parts by weight of an excipient comprising 40 to 75 parts by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) and 1 to 20 parts by weight of crospovidone CL; And 85 to 100 parts by weight of the binder solution mixed so that the volume ratio of isopropanol and water is 3 to 10:90 to 97.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • CL crospovidone
  • L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • the method for producing a valsartan-containing solid oral formulation of the present invention is characterized by using micronized valsartan.
  • micronized valsartan When micronized valsartan is used, the dissolution rate is superior to that of the solid oral formulation obtained by wet granulation using non-micronized valsartan.
  • FIG. 1 is a view measuring the size of undifferentiated valsartan which is a solid oral formulation according to the present invention pulverized with a jet mill, and FIG. . 1 and 2 (A) shows the distribution density according to the particle size, and the distribution density of valsartan corresponding to the particle size is represented by a log value (right y-axis). 1 and 2 (B) shows the cumulative distribution of particles as the particles grow in size, and the cumulative distribution according to the valsartan particle size is expressed in% (left y-axis). Referring to this, it can be seen that X 50 of FIGS.
  • valsartan 1 and 2 are 1.37 ⁇ m and 7.59 ⁇ m, respectively, and the valsartan used in the present invention is significantly smaller in particle size than the raw valsartan. Only by using the micronized valsartan has an appropriate granularity and tableting ability to prepare a solid oral dosage form through a wet granulation method, only the solid oral dosage form thus prepared can exhibit an optimal dissolution rate and bioavailability.
  • valsartan has a sticky property when mixed with a solvent in a wet granulation process, and thus it is difficult to maintain a micronized state, and therefore, it is necessary to use specific excipients and binders.
  • the micronization can be carried out through a jet mill.
  • Valsartan (molecular formula: C 24 H 29 N 5 O 3 , molecular weight: 435.519) is an angiotensin II receptor antagonist known to be effective in lowering blood pressure regardless of age, gender or race, and has good tolerability.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose is a moisture-containing material to prevent the deformation of the valsartan by the binding solution at the time of coalescence (dough), and serves to make the valsartan well dispersed. .
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose should be included in the above-mentioned range.
  • the crospovidone CL may have a surface area of 0.5 to 1.1 m 2 / g, and in particular, a surface area of 1.0 m 2 / g may be preferably used.
  • a dissolution rate of a preferable tablet can be expected.
  • crospovidone CL is difficult to obtain a desirable dissolution rate when the surface area exceeds the above range.
  • the binder solution may be mixed so that the volume ratio of isopropanol and water is 3 to 10:90 to 97, and the volume ratio of isopropanol and water is less than 3 to 5: more than 95 to 97 is more preferred. If too little isopropanol is contained, it is difficult to perform the association process effectively. If too much isopropanol is contained, the micronized valsartan is dissolved in isopropanol and its shape is not easily modified to make solid oral formulation. Bioavailability is not enough. For this reason, it is particularly preferable that the volume ratio of isopropanol and water is less than 3 to 5: more than 95 to 97. In addition, the same problem may occur when the content of the binder liquid is outside the 90 to 96 parts by weight.
  • components commonly used in the art may be used.
  • disintegrants, lubricants and fillers and more specifically, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, silicon dioxide, crospovidone, croscarmellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose or Salts thereof, sodium starch glycolate, alginic acid, sodium alginate, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, light silicic anhydride, talc, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, sodium lauryl sulfate, lactose (one Hydrate or anhydride), dicalcium phosphate (dihydrate or anhydride), calcium carbonate, starch, cellulose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, gelatin, sugars (sucrose, glucose, dextrose, lactose)
  • crospovidone XL 4-6 parts by weight of colloidal silicon oxide, and magnesium stearate 2-4, based on 100 parts by weight of the micronized valsartan or pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the previous step. It is preferable that a weight part is included.
  • the crospovidone XL-10 may preferably be used having a surface area of 1.2 to 2.0 m 2 / g, and particularly preferably of 1.2 to 1.4 m 2 / g.
  • the present invention is 7 to 10 weight of amlodipine or pharmaceutically acceptable salts thereof based on 100 parts by weight of the micronized valsartan or pharmaceutically acceptable salts thereof contained in the previous step in the (b) coalescing step or (e) tableting step. Further portions may be added to prepare a composite agent.
  • Amlodipine is a long-acting calcium blocker for the treatment of hypertension and angina. Like other calcium channel blockers, it relaxes the smooth muscles of the artery wall and lowers blood pressure by reducing total peripheral resistance. When avalodipine is used in addition to the valsartan formulation, the valsartan exhibits much better efficacy than when taken alone. You can also increase your long-term sustainability by taking one tablet-type drug every day, rather than taking multiple medications. Amlodipine besylate may be preferably used as the amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the association can be carried out by a conventional tablet production method by a wet granulation method.
  • the dried product is granulated for easy tableting and may be sieved through the mesh.
  • the method for preparing a valsartan-containing solid oral formulation of the present invention may further include coating the prepared tablet after the (e) tableting step.
  • the coating agent used for coating the tablet is not particularly limited, but Opadry Yellow (03B62519) may be preferably used.
  • micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof With respect to 100 parts by weight of micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 41 to 95 parts by weight of an excipient comprising 40 to 75 parts by weight of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) and 1 to 20 parts by weight of crospovidone CL; And 85-100 parts by weight of a binder liquid mixed so that isopropanol and water have a volume ratio of 3 to 10:90 to 97, and granules prepared by drying the combination, the finely divided valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a valsartan-containing solid oral formulation comprising 16 to 25 parts by weight of an excipient based on 100 parts by weight.
  • the valsartan-containing solid oral formulation is based on 100 parts by weight of micronized valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-10 parts by weight of amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with the granulation process or the granulation process (the tableting process). It may be characterized by further included.
  • the content of each component is the same as described in the method for preparing the valsartan-containing solid oral dosage form.
  • the valsartan-containing solid oral formulation provides better dissolution rates than using undifferentiated valsartan by using undifferentiated valsartan.
  • the solid oral formulations of the present invention are hypertension (malignant, essential, renal, diabetic, isolated systolic or other secondary types), congestive heart failure, angina pectoris (stable or unstable), myocardial infarction, atherosclerosis, diabetic It can be used to treat or prevent nephropathy, diabetic cardiomyopathy, renal failure, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, cognitive dysfunction (eg Alzheimer's disease) and stroke.
  • the solid oral dosage form prepared according to the preparation method of the present invention is prepared by the wet granulation method, and thus has excellent drug dispersibility compared with the solid oral dosage form prepared by the dry granulation method.
  • the drug dissolution rate and bioavailability have the advantage of a significant increase over the solid oral formulations prepared by the methods disclosed previously.
  • Tablet cores may be modified in shape, for example may be round, oval, rectangular, cylindrical or other suitable shape, and may also vary in size depending on the concentration of the therapeutic agent.
  • the valsartan was pulverized with a jet mill to prepare micronized valsartan (see FIG. 1) having a particle diameter of 5 ⁇ m or less. 160 mg of the micronized valsartan, 47.2 mg of microcrystalline cellulose, 90 mg of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 5 mg of excipient crospovidone CL were mixed, and 150 mg of binding solution [IPA: Water 18: 350 (V / V)] was added thereto. United.
  • the association obtained above was dried using a plate dryer or a fluid bed dryer until the loss on drying was 2% or less.
  • the dried product was sized using 18 mesh sheave to obtain granules.
  • Valsartan-containing solid oral formulations were prepared by uniformly mixing and tableting the granules prepared above, 13.87 mg of amlodipine besylate, 20 mg of crospovidone XL-10, 8 mg of colloidal silicon oxide, and 5 mg of lubricant magnesium stearate.
  • the prepared oral formulation was prepared by dissolving 10.47 mg of Opadry Yellow (03B62519) in a mixture of 24 mg purified water and 84 mg ethanol (KP).
  • Example 1 The composition of Example 1 is shown in Table 1 below.
  • a valsartan-containing solid oral formulation of Example 2 was prepared in the same manner as in Example 1, except that amlodipine besylate was added in the granulation process.
  • Example 3 In the same manner as in Example 1, according to the composition of Table 2, the valsartan-containing solid oral formulation of Example 3 was prepared.
  • Example 1 The tablets prepared in Example 1 and Comparative Example 1 were tested by the Korean Pharmacopoeia Elution Test Method 2 (paddle method).
  • the eluate was pH 6.8 and 900 mL, the paddle speed was set to 50 rpm and the stirring temperature was set to 37 ⁇ 0.5 ° C, and the content of valsartan was quantified by HPLC.
  • the results are shown in FIG. 3.
  • Example 1 the tablet prepared by the wet granulation method using the micronized valsartan of the present invention was compared with the tablet prepared by the wet granulation method using the crystalline valsartan (Comparative Example 1). Provides an improved dissolution rate.
  • Example 1 The tablets prepared in Example 1 were subjected to the daughter bioequivalence test in the contents of Table 5 below.
  • the tablet prepared by the wet granulation method using the micronized valsartan of the present invention shows that the bioavailability is equivalent to that of the reference drug in the bioequivalence test. It was confirmed to be excellent.
  • the method for producing a valsartan-containing solid oral formulation of the present invention makes it possible to prepare a solid oral formulation by wet granulation using undifferentiated valsartan.
  • the valsartan-containing solid oral formulation prepared by the above method has industrial applicability since it provides excellent dispersibility, bioavailability and dissolution rate.

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Description

발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법
본 발명은 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형 및 그 제조방법 에 관한 것으로, 보다 상세하게는 습식 과립법에 의해 제조되는 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형의 제조방법 및 그 방법으로 제조되는 고형 경구제형에 관한 것이다.
발사르탄은 하루 1회 또는 2회 성인 환자에게 80-320 mg의 양으로 투여되는데, 저밀도인 발사르탄의 물성 때문에 캡슐형태로 제조되는 것이 일반적이고, 약리학적 효과를 발휘하는 용량인 80 mg 내지 320 mg의 발사르탄을 포함하는 캡슐을 만들기 위해서는 크기가 커지게 되므로 환자의 약물 순응도가 감소하게 된다.
통상의 약제학적 고형 경구제형을 제조하는 방법에는 직접압축법과 과립압축법이 있다. 직접압축법은 유효성분의 결정 또는 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 혼합하여 만든 균일한 건성혼합물을 직접 타정하는 방법으로 고형 경구제형을 제조하는 것이며, 과립압축법은 유효성분과 약제학적 첨가제의 혼합으로 과립물을 제조한 후 타정하는 방법이다.
과립압축법은 통상적으로 약제학적 조성물의 유동성이 좋지 않거나, 결합력이 약한 경우 사용하게 되는데, 발사르탄은 매우 끈적끈적한 물리학적 성질을 가지고 있으므로, 직접압축법 보다는 과립압축법에 의한 제조가 선호된다.
상기 과립압축법은 건식법과 습식법으로 나눌 수 있다. 상기 건식법은 건식으로 조립한 슬러그와 시트상 물질을 분쇄, 정립하여 활택제를 혼합한 후 압축하는 방법이며, 상기 습식법은 활성 성분에 부형제, 붕해제 등을 가한 후 결합액을 가해 조립한 다음 건조시키고 제립기를 사용하여 과립의 크기를 일정하게 한 후 타정하는 방법이다.
상기 건식과립법을 이용하여 정제화하는 방법은 국제특허공개 제WO97/49394호에 기재되어 있다. 그러나 상기 건식과립법은 롤러콤팩터라는 고가의 신규 장비가 필요하여 경제성이 떨어지며, 균일한 압축력으로 치밀화하지 않을 경우 과립으로부터의 약물 용출 재현성이 떨어질 수 있다는 단점이 있다.
또한, 발사르탄은 물리적으로 보플보플하고 저밀도를 띄므로 타정기의 호퍼 내 흐름성이 좋지 않다. 따라서 건식과립법을 통하여 정제를 제조하는 경우, 다이에 정확한 양의 조성물이 채워지기 힘들고 약물 특성상 다량의 정제 타정시 스티킹(sticking) 혹은 캐핑(capping)이 일어나기 쉬워 정제화가 어려운 단점이 있다. 이로 인해 건식과립법은 습식과립법 보다 분산성이 현저히 감소한다.
이를 극복하기 위하여 습식과립법에 의한 발사르탄을 제조하는 방법에 대해 많은 연구가 있었다. 대한민국 공개특허 2010-0052253 및 2009-0096070에는 습식과립법에 의한 발사르탄 정제의 제조방법이 기재되어 있다.
그러나 상기 공개문헌에 기재된 방법으로 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형을 제조하는 경우에는 용매와 혼합 시 발사르탄의 끈적끈적한 물성으로 인해 고형 경구제형을 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라, 발사르탄의 용출률 및 생체이용률도 충분하지 않은 단점이 있다.
본 발명은 용출률 및 생체이용률이 뛰어난, 발사르탄 또는 그 염을 포함하는 고형 경구제형의 제조방법 및 그에 의해 제조된 고형 경구제형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은,
(a) 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 입자의 직경이 5㎛ 이하가 되도록 분쇄하여 미분화(micronized) 하는 단계;
(b) 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 및 크로스포비돈 CL을 포함하는 부형제; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합된 결합액을 연합하는 단계;
(c) 상기에서 얻은 연합물을 건조시키는 단계;
(d) 상기에서 얻은 건조물을 과립화 하는 단계; 및
(e) 상기에서 얻은 과립물에 부형제를 넣고 혼합하여 타정하는 단계
를 포함하는 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대하여; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 40~75 중량부 및 크로스포비돈 CL 1~20 중량부를 포함하는 부형제 41~95 중량부; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합한 결합액 85~100 중량부를 연합하고, 그 연합물을 건조시켜 제조된 과립과, 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 부형제 16~25 중량부를 포함하는 발사르탄 함유 고형 경구제형을 제공한다.
본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법은 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형을 습식과립법으로 제조하는 것을 가능하게 한다. 또한, 상기 제조방법으로 제조된 발사르탄 함유 고형 경구제형은 뛰어난 발사르탄의 분산성, 생체 이용률 및 용출률을 제공한다.
도 1은 제트밀로 분쇄한 발사르탄의 크기를 측정한 도이다.
도 2는 분쇄하지 않은 발사르탄의 크기를 측정한 도이다.
도 3은 미분화된 발사르탄을 포함하여 습식과립법으로 제조된 실시예1의 고형 경구제형과 미분화되지 않은 발사르탄을 포함하여 습식과립법으로 제조된 비교예1의 고형 경구제형의 용출률을 비교하여 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 미분화된 발사르탄을 사용하여 습식 과립법에 의해 제조된 정제(실시예 1)의 생물학적 동등성시험결과를 나타낸 도이다.
본 발명은,
(a) 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 입자의 직경이 5㎛ 이하가 되도록 분쇄하여 미분화(micronized) 하는 단계;
(b) 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 및 크로스포비돈 CL을 포함하는 부형제; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합된 결합액을 연합하는 단계;
(c) 상기에서 얻은 연합물을 건조시키는 단계;
(d) 상기에서 얻은 건조물을 과립화 하는 단계; 및
(e) 상기에서 얻은 과립물에 부형제를 넣고 혼합하여 타정하는 단계
를 포함하는 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법에 관한 것이다.
상기 (b) 연합단계에서는 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대하여; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 40~75 중량부 및 크로스포비돈 CL 1~20 중량부를 포함하는 부형제 41~95 중량부; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합한 결합액 85~100 중량부를 연합하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 (b) 연합단계에서는 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대하여; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 50~60 중량부, 크로스포비돈 CL 2~4 중량부 및 미결정셀룰로오스 28~31 중량부를 포함하는 부형제 80~95 중량부; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합한 결합액 90~96 중량부를 연합하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법은 미분화 된 발사르탄을 사용하는 것을 특징으로 한다. 미분화 된 발사르탄을 사용하는 경우, 미분화 되지 않은 발사르탄을 사용하여 습식과립법을 통해 제조하여 얻게 되는 고형경구제형보다 우수한 용출률을 얻을 수 있다.
도 1은 제트밀로 분쇄한 본 발명에 따른 고형경구제형의 재료가 되는 미분화 된 발사르탄의 크기를 측정한 도이고, 도 2는 가공되지 않은(즉, 미분화 되지 않은) 발사르탄의 크기를 측정한 도이다. 도 1 및 도 2의 (A)는 입자 크기에 따른 분포밀도를 나타내며, 입자 크기에 해당하는 발사르탄의 분포밀도를 log 값으로 나타내었다 (우측 y축). 도 1 및 2의 (B)는 입자가 커짐에 따라 누적되는 입자의 분포를 나타내며, 발사르탄 입자 크기에 따른 누적된 분포를 %값으로 나타내었다 (좌측 y축). 이를 참조하면, 도 1 및 도 2의 X50이 각각 1.37㎛ 및 7.59㎛로서, 본 발명에 사용되는 발사르탄은 가공되지 않은 발사르탄에 비하여 현저하게 입자경이 작다는 것을 알 수 있다. 상기 미분화 된 발사르탄을 사용해야만 습식과립법을 통해 고형경구제형을 제조하는 데 있어 적절한 과립성 및 타정성을 갖게 되며, 이렇게 제조된 고형경구제형 만이 최적의 용출률과 생체 이용률을 발휘할 수 있다.
그러나, 발사르탄은 습식과립 과정에서 용매와 혼합되는 경우 끈적끈적한 성질을 갖게 되어 미분화된 상태를 유지하는 것이 어려우므로, 특정한 부형제와 결합제를 사용하는 것이 필요하다.
상기 미분화는 제트밀(Jetmill)을 통해 수행될 수 있다.
상기 발사르탄 (분자식 : C24H29N5O3, 분자량 : 435.519)은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약으로 연령, 성별 또는 인종에 관계없이 혈압을 낮추는데 효과적이라고 알려져 있으며, 내약성이 좋다.
본 발명에서 상기 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC)는 함습물질로서 연합(반죽)시에 결합액에 의해 발사르탄의 형태가 변형되는 것을 방지하며, 발사르탄이 잘 분산되게 하는 역할을 한다. 이러한 역할을 수행하기 위해서 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC)는 상술한 범위로 포함되어야 한다.
상기 크로스포비돈 CL은 표면적이 0.5~1.1 m2/g인 것이 사용될 수 있으며, 특히, 표면적이 1.0 m2/g인 것이 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 크로스포비돈 CL의 표면적이 상술한 범위를 충족하는 경우, 바람직한 정제의 용출률을 기대할 수 있다. 특히, 크로스포비돈 CL은 표면적이 상기 범위를 초과하는 경우는 바람직한 용출률을 얻기 어렵다.
상기 결합액은 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합할 수 있으며, 이소프로판올과 물의 부피비가 3~5 미만 : 95 초과~97이 더욱 바람직하다. 이소프로판올이 너무 적게 포함되면 연합과정을 효과적으로 수행하기 어려워지며, 이소프로판올이 너무 많이 포함되면 미분화 된 발사르탄이 이소프로판올에 녹아 그 형태가 변형되어 고형경구제형을 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라, 발사르탄의 용출률 및 생체이용률도 충분하지 않게 된다. 이와 같은 이유로 이소프로판올과 물의 부피비가 3~5 미만 : 95 초과~97인 것이 특히 바람직하다. 또한, 결합액의 함량이 90~96 중량부를 벗어나는 경우에도 동일한 문제가 발생할 수 있다.
상기 (e) 타정단계에서 부형제로는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 성분이 사용될 수 있다. 예컨대, 붕해제, 활택제 및 충진제를 들 수 있으며, 더욱 상세하게는, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 실리콘디옥사이드, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염, 소듐스타치글리콜레이트, 알긴산, 알긴산나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 경질무수규산, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 라우릴 설페이트, 유당 (일수화물 또는 무수물), 인산이칼슘 (이수화물 또는 무수물), 탄산칼슘, 전분류, 셀룰로즈, 수크로즈, 덱스트로즈, 만니톨, 솔비톨, 젤라틴, 당(수크로오즈, 글루코오즈, 덱스트로오즈, 락토오즈), 전분, 전분 글리콘산 나트륨, 아카시아, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈류 (카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
특히, 본 발명에서는 앞 단계에서 포함된 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 크로스포비돈 XL 10~15 중량부, 콜로이드성이산화규소 4~6 중량부 및 스테아린산마그네슘 2~4 중량부가 포함되는 것이 바람직하다.
상기 크로스포비돈 XL-10은 표면적이 1.2~2.0 m2/g인 것이 바람직하게 사용될 수 있으며, 특히, 1.2~1.4 m2/g인 것이 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 (b) 연합단계 또는 (e) 타정단계에서 앞 단계에서 포함된 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 7~10 중량부를 더 첨가하여 복합제를 제조할 수도 있다.
암로디핀(Amlodipine)은 지속성 작용성의 칼슘 통로 차단제로, 고혈압과 협심증 치료에 쓰인다. 다른 칼슘 통로 차단제처럼 동맥벽의 평활근을 이완시키며, 총말초저항을 줄여 혈압을 낮춘다. 상기 발사르탄 제제에 암로디핀을 첨가하여 사용했을 시 발사르탄을 단독 복용했을 때 보다 훨씬 뛰어난 약효를 발휘한다. 또한 여러 가지 약물을 복용하는 방식보다 매일 정제 타입의 약물을 한가지 복용할 때 장기 복용지속률을 높일 수 있다. 상기 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염으로는 암로디핀 베실산염이 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법에서 상기 연합은 습식과립법에 의한 통상적인 정제 제조 방법으로 실시할 수 있다.
상기 건조된 건조물은 용이한 타정을 위해 과립화되며 이때 메쉬를 통해 체과될 수 있다.
본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법은 상기 (e) 타정단계 후, 제조된 정제를 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 정제의 코팅에 사용되는 코팅제는, 특별히 한정되는 것은 아니나, 오파드라이 옐로우(03B62519)가 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은,
미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대하여; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 40~75 중량부 및 크로스포비돈 CL 1~20 중량부를 포함하는 부형제 41~95 중량부; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합한 결합액 85~100 중량부를 연합하고, 그 연합물을 건조시켜 제조된 과립과, 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 부형제 16~25 중량부를 포함하는 발사르탄 함유 고형 경구제형에 관한 것이다.
상기 발사르탄 함유 고형 경구제형은 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 7~10 중량부가 상기 과립화 과정 또는 상기 과립과 함께(타정과정) 더 포함된 것을 특징으로 시킬 수 있다.
상기 발사르탄 함유 고형 경구제형에서, 각각의 성분에 관한 내용은 상기 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법에서 설명한 것과 동일하다.
상기 발사르탄 함유 고형 경구제형은 미분화 된 발사르탄을 사용함으로써 미분화되지 않은 발사르탄을 사용하는 경우보다 우수한 용출률을 제공한다.
본 발명의 고형 경구제형은 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 그밖의 이차성 타입 중의 하나), 울혈성 심부전, 협심증 (안정성 또는 불안정성), 심근경색, 아테롬성경화증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 심장근증, 신부전, 말초혈관질환, 좌심실 비대증, 인식기능부전 (예를 들어, 알츠하이머증) 및 뇌졸중을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 고형 경구제형은 습식과립법에 의해 제조되므로 건식과립법에 의해 제조된 고형 경구제형에 비하여 약물 분산성이 뛰어나다. 뿐만 아니라, 약물용출률 및 생체이용률이 종래 개시된 방법에 의해 제조된 고형 경구제형에 비하여 현저하게 증가하는 장점을 가진다.
정제 코어는 형태를 변형시킬 수 있으며, 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형, 원통형 또는 다른 적합한 형태일 수 있으며, 또한 치료제의 농도에 따라 크기를 변화시킬 수 있다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1~3: 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조
실시예 1
발사르탄을 제트밀로 분쇄하여 입자직경이 5㎛ 이하인 미분화 된 발사르탄(도 1 참조)을 준비하였다. 상기 미분화 된 발사르탄 160mg, 미결정셀룰로오스 47.2 mg, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 90 mg 및 부형제 크로스포비돈 CL 5mg을 혼합하고, 여기에 결합액[IPA:Water 18:350(V/V)] 150 mg을 넣어 연합하였다.
상기에서 얻어진 연합물을 판건조기 또는 유동층건조기를 이용하여 건조감량이 2% 이하가 될 때까지 건조하였다. 상기 건조물을 18mesh 시브를 이용하여 정립하여 과립을 얻었다.
상기에서 제조된 과립과 암로디핀 베실산염 13.87 mg, 크로스포비돈 XL-10 20 mg, 콜로이드성이산화규소 8 mg 및 활택제 스테아르산마그네슘 5 mg을 균일하게 혼합하고 타정하여 발사르탄 함유 고형 경구제형을 제조하였다.
상기 제조된 고형 경구제형은 오파드라이 옐로우(03B62519) 10.47 mg을 정제수 24 mg과 에탄올(KP) 84 mg 혼합액에 녹여 코팅하여 제조하였다.
실시예 1의 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
구 분 성 분 함 량 (mg) 비 고
A 발사르탄 160 미분화(제트밀)
B 미결정셀룰로오스 47.2 연합-결합액[IPA:Water 18:350(V/V)] 150mg 사용
저지환도히드록시프로필셀룰로오스 90
크로스포비돈(CL) 5
C 건조과립 중량 302.2 건조 및 정립(18Mesh)
D 암로디핀베실산염 13.87 후 혼합
크로스포비돈(XL-10) 20
콜로이드성 이산화규소 8
스테아르산마그네슘 5
E 나정 중량 349.07 타정
F 오파드라이 옐로우(03B62519) 10.47 코팅
G 최종 중량 359.54 코팅정
실시예 2
암로디핀베실산염을 과립화 과정에서 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 2의 조성에 따라 실시예 2의 발사르탄 함유 고형 경구제형을 제조하였다.
표 2
구분 성 분 함 량 (mg) 비 고
A 발사르탄 160 미분화(제트밀)
B 암로디핀베실산염 13.87
미결정셀룰로오스 47.2 연합-결합액[IPA:Water 18:350(V/V)] 150mg 사용
저지환도히드록시프로필셀룰로오스 90
크로스포비돈(CL) 5
C 건조과립 중량 316.07 건조 및 정립(18Mesh)
D 크로스포비돈(XL) 20 후 혼합
콜로이드성 이산화규소 8
스테아르산마그네슘 5
E 나정 중량 349.07 타정
F 오파드라이 옐로우(03B62519) 10.47 코팅
G 최종 중량 359.54 코팅정
실시예 3
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 2의 조성에 따라 실시예 3의 발사르탄 함유 고형 경구제형을 제조하였다.
표 3
구분 성 분 함 량 (mg) 비 고
A 발사르탄 160 미분화(제트밀)
B 미결정셀룰로오스 47.2 연합-결합액[IPA:Water 18:350(V/V)] 150mg 사용
저지환도히드록시프로필셀룰로오스 90
크로스포비돈(CL) 5
C 건조과립 중량 302.2 건조 및 정립(18Mesh)
D 크로스포비돈(XL) 20 후 혼합
콜로이드성 이산화규소 8
스테아르산마그네슘 5
E 나정 중량 335.2 타정
F 오파드라이 옐로우(03B62519) 10.06 코팅
G 최종 중량 345.26 코팅정
비교예 1
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 4의 조성에 따라 결정형의 발사르탄을 함유하는 고형 경구제형을 제조하였다.
표 4
구 분 성 분 함 량 (mg) 비 고
A 발사르탄 160 미분화 안함
B 미결정셀룰로오스 47.2 연합-결합액[IPA:Water 18:350(V/V)] 150mg 사용
저지환도히드록시프로필셀룰로오스 90
크로스포비돈(CL) 5
C 건조과립 중량 302.2 건조 및 정립(18Mesh)
D 암로디핀베실산염 13.87 후 혼합
크로스포비돈(XL-10) 20
콜로이드성 이산화규소 8
스테아르산마그네슘 5
E 나정 중량 349.07 타정
F 오파드라이 옐로우(03B62519) 10.47 코팅
G 최종 중량 359.54 코팅정
시험예 1: 용출률 비교 시험
실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 pH6.8, 900 mL로 하고, 패들속도를 50 rpm하고 교반온도를 37±0.5℃로 설정하여 실험하고, 발사르탄의 함량을 HPLC로 정량하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 미분화 된 발사르탄을 사용하여 습식 과립법에 의해 제조된 정제(실시예 1)는 결정형 발사르탄을 사용하여 습식 과립법에 의해 제조된 정제(비교예 1)에 비해 개선된 용출율을 제공한다.
시험예 2: 생물학적동등성시험
실시예 1에서 제조한 정제로 하기 표 5의 내용에 딸 생물학적동등성시험을 실시하였다.
표 5
구 분 내 용
시 험 명 생물학적동등성시험
시험약(실시예1) 한국콜마㈜ 맥스포지정 10/160 밀리그램
대조약 노바티스사 엑스포지정 10/160 밀리그램
시험기관 ㈜에스엘에스(분석) / 베스티안병원(임상)
시험기간 채혈 : 2012.06.30 ~ 07.24분석 : 2012.07.30 ~ 08.27
피시험자 80명 중 77명 (3명 중도 자진 탈락)
시험결과 동등
도 4의 생물학적동등성시험결과 그래프에 나타난 바와 같이, 본 발명의 미분화 된 발사르탄을 사용하여 습식 과립법에 의해 제조된 정제(실시예 1)는 생물학적 동등성시험에서 대조약과의 동등함을 나타내어 생체이용률이 우수한 것으로 확인되었다.
본 발명의 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법은 미분화 된 발사르탄을 이용하여 습식과립법에 의한 고형 경구제형을 제조하는 것을 가능하게 한다. 또한, 상기 제조방법으로 제조된 발사르탄 함유 고형 경구제형은 뛰어난 분산성, 생체 이용률 및 용출률을 제공하므로 산업상 이용가능성이 있다.

Claims (15)

  1. (a) 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 입자의 직경이 5㎛ 이하가 되도록 분쇄하여 미분화(micronized) 하는 단계;
    (b) 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 및 크로스포비돈 CL을 포함하는 부형제; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합된 결합액을 연합하는 단계;
    (c) 상기에서 얻은 연합물을 건조시키는 단계;
    (d) 상기에서 얻은 건조물을 과립화 하는 단계; 및
    (e) 상기에서 얻은 과립물에 부형제를 넣고 혼합하여 타정하는 단계
    를 포함하는 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 (b) 연합단계에서 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대하여; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 40~75 중량부 및 크로스포비돈 CL 1~20 중량부를 포함하는 부형제 41~95 중량부; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합한 결합액 85~100 중량부를 연합하는 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 (b) 연합단계에서 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대하여; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 50~60 중량부, 크로스포비돈 CL 2~4 중량부 및 미결정셀룰로오스 28~31 중량부를 포함하는 부형제 80~95 중량부; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합한 결합액 90~96 중량부를 연합하는 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 (e) 타정단계에서 부형제는 앞 단계에서 포함된 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 크로스포비돈 XL 10~15 중량부, 콜로이드성이산화규소 4~6 중량부 및 스테아린산마그네슘 2~4 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 (b) 연합단계 또는 (e) 타정단계에서 앞 단계에서 포함된 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 7~10 중량부를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 크로스포비돈 CL은 표면적이 0.5~1.1 m2/g인 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 크로스포비돈 XL-10은 표면적이 1.2~2.0 m2/g인 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 분쇄는 제트밀(Jetmill)을 통해 이루어지는 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 (e) 타정단계 후, 제조된 정제를 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 정제의 코팅은 코팅제 오파드라이(03B62519)를 사용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  11. 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부에 대하여; 저치환히드록시프로필셀롤로오스(L-HPC) 40~75 중량부 및 크로스포비돈 CL 1~20 중량부를 포함하는 부형제 41~95 중량부; 및 이소프로판올과 물의 부피비가 3~10 : 90~97이 되도록 혼합한 결합액 85~100 중량부를 연합하고, 그 연합물을 건조시켜 제조된 과립과, 상기 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 부형제 16~25 중량부를 포함하는 발사르탄 함유 고형 경구제형.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 과립과 함께 포함되는 부형제는 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 크로스포비돈 XL 10~15 중량부, 콜로이드성이산화규소 4~6 중량부 및 스테아린산마그네슘 2~4 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 발사르탄 함유 고형 경구제형의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 발사르탄 함유 고형 경구제형은 미분화 된 발사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 100 중량부를 기준으로 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 7~10 중량부가 상기 과립화 과정에서 또는 상기 과립과 함께 더 포함된 것을 특징으로 하는 발사르탄 함유 고형 경구제형.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 크로스포비돈 CL은 표면적이 0.5~1.1 m2/g인 것을 특징으로 하는 발사르탄 함유 고형 경구제형.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 크로스포비돈 XL-10은 표면적이 1.2~2.0 m2/g인 것을 특징으로 하는 발사르탄 함유 고형 경구제형.
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