[go: up one dir, main page]

ES2328179T3 - Mimeticos de la trombopoyetina. - Google Patents

Mimeticos de la trombopoyetina. Download PDF

Info

Publication number
ES2328179T3
ES2328179T3 ES07112105T ES07112105T ES2328179T3 ES 2328179 T3 ES2328179 T3 ES 2328179T3 ES 07112105 T ES07112105 T ES 07112105T ES 07112105 T ES07112105 T ES 07112105T ES 2328179 T3 ES2328179 T3 ES 2328179T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound according
compound
acid
tpo
cells
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES07112105T
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin J. Duffy
Daniel F. Eppley
Connie L. Erickson-Miller
Julian Jenkins
Nannan Liu
Juan I. Luengo
Alan T. Price
Antony N. Shaw
Sophie Visonneau
Kenneth Wiggall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26901947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2328179(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2328179T3 publication Critical patent/ES2328179T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Information Transfer Systems (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

Un compuesto que es: 3''-{N''-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3''-(tetrazol-5-il)bifenilo y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Miméticos de la trombopoyetina.
Esta invención se refiere a miméticos de la trombopoyetina (TPO) y su uso como estimuladores de la trombopoyesis y la megacariocitopoyesis.
Los megacariocitos son células derivadas de la médula ósea, que son responsables de producir plaquetas circulantes en la sangre. Aunque comprenden < 0,25% de las células de la médula ósea en la mayoría de las especies, tienen > 10 veces el volumen de las células de la médula típicas. Véase Kuter y col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91: 11104-11108 (1994). Los megacariocitos sufren un proceso conocido como endomitosis, por el cual replican sus núcleos pero no sufren la división celular y, de este modo, dan lugar a células poliploides. En respuesta a una disminución del recuento de plaquetas, el índice endomitótico aumenta, se forman megacariocitos más ploides y el número de megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). En contraste con ello, en respuesta a un recuento de plaquetas elevado, el índice endomitótico disminuye, se forman megacariocitos menos ploides, y el número de megacariocitos puede disminuir en un 50%.
El mecanismo de retroalimentación fisiológica exacto por el cual la masa de plaquetas circulantes regula el índice endomitótico y el número de megacariocitos de médula ósea no se conoce. Ahora se piensa que el factor trombopoyético circulante implicado en la mediación de este bucle de retroalimentación es la trombopoyetina (TPO). Más específicamente, se ha demostrado que la TPO es el principal regulador humoral en situaciones que implican trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature 369: 519-520 (1994). En varios estudios se ha mostrado que la TPO incrementa los recuentos de plaquetas, incrementan el tamaño de las plaquetas e incrementan la incorporación de isótopos en las plaquetas de animales receptores. Específicamente, se piensa que la TPO afecta a la megacariocitosis de varias formas: (1) produce incrementos en el tamaño y el número de los megacariocitos; (2) produce un incremento en el contenido del ADN, en forma de poliploidía, en los megacariocitos; (3) incrementa la endomitosis en los megacariocitos; (4) produce una mayor maduración de los megacariocitos; y (5) produce un incremento en el porcentaje de células precursoras en forma de células pequeñas positivas para la acetilcolinesterasa, en la médula ósea.
Dado que las plaquetas (trombocitos) son necesarias para la coagulación de la sangre y cuando su número es muy bajo, un paciente se encuentra en riesgo de muerte por hemorragia catastrófica, la TPO tiene una potencial aplicación útil en tanto el diagnóstico como el tratamiento de varios trastornos hematológicos, por ejemplo enfermedades principalmente debido a defectos en las plaquetas (véase Harker y col. Blood 91: 4427-4433 (1998)). Los estudios clínicos en marcha con TPO han indicado que la TPO se puede administrar con seguridad a los pacientes (véase, Basser y col. Blood 89: 3118-3128 (1997); Fanucchi y col. New Engl. J. Med. 336: 404-409 (1997)). Además, recientes estudios han proporcionado una base para la proyección de la eficacia del tratamiento con TPO en el tratamiento de la trombocitopenia y, particularmente, la trombocitopenia resultante de quimioterapia, radioterapia o transplante de médula ósea como tratamiento de cáncer o linfomas. (Véase Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134 (1999)).
El gen codificador de la TPO se ha clonado y caracterizado. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77 1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature 369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369: 571-574 (1994); y Sauvage y col., Nature 369: 533-538 (1994). La trombopoyetina es una glicoproteína con al menos dos formas, con masas moleculares aparentes de 25 kDa y 31 kDa, con una secuencia aminoacídica en el extremo N común. Véase, Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997); Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998). La trombopoyetina parece tener dos regiones distintas separadas por un potencial sitio de escisión Arg-Arg. La región amino-terminal está altamente conservada en el hombre y los ratones, y tiene alguna homología con la eritropoyetina y el interferón-a y el interferón-b. La región carboxi-terminal muestra amplia divergencia entre especies.
Se han descrito las secuencias de ADN y las secuencias peptídicas codificadas para el receptor de la TPO humano (TPO-R; también conocido como c-mpl). (Véase, Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644 (1992)). El TPO-R es un miembro de la familia de los receptores del factor de crecimiento de hematopoyetina, una familia que se caracteriza por un diseño estructural común del dominio extracelular, incluidos los residuos C conservados en la porción N-terminal y un motivo WSXWS cerca de la región transmembrana. (Véase Bazan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)). La evidencia de que este receptor desempeña un papel funcional en la hematopoyesis incluye observaciones de que su expresión está restringida al bazo, la médula ósea o el hígado fetal en ratones (véase Souyri y col. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas y células CD34+ en seres humanos (véase Methia y col. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Otra evidencia para el TPO-R como regulador clave de la megacariopoyesis es el hecho de que la exposición de las células CD34+ a oligonucleótidos sintéticos antisentido del ARN de TPO-R inhibe de forma significativa la aparición de colonias de megacariocitos sin afectar a la formación de colonias eritroides o mieloides. Algunos trabajadores postulan que el receptor funciona como un homodímero, similar a la situación con los receptores para G-CSF y eritropoyetina. (véase Alexander y col. EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)).
La lenta recuperación de los niveles de plaquetas en pacientes que sufren trombocitopenia es un problema grave y ha llevado a la urgencia en la búsqueda de un agonista del factor de crecimiento en sangre capaz de acelerar la regeneración de plaquetas (véase Kuter, Seminars in Hematology, 37: Supp 4: 41-49 (2000)).
\newpage
Sería deseable proporcionar compuestos que permitan el tratamiento de la trombocitopenia actuando como un mimético de la TPO.
Como se desvela en la presente memoria descriptiva, inesperadamente se ha descubierto que ciertos derivados de hidroxi-1-azobenceno son eficaces como agonistas del receptor de la TPO, son potentes miméticos de la TPO.
Esta invención se refiere al compuesto: 3-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hi-drazina}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenil; (en lo sucesivo denominado Compuesto A) y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables. Este compuesto entra dentro del ámbito de la Fórmula de Referencia (I):
1
en la que:
R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un sustituyente de metileno heterocíclico tal como se representa con la Fórmula de Referencia (III),
2
en la que,
p es 0-6,
n es 0-2,
V, W, X y Z se seleccionan, cada uno de forma independiente, de O, S y NR^{16}, en la que R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
R^{4} se selecciona de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6} y arilo, o
R^{5} y R^{6} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta otro heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno.
m es 0-6; y
\newpage
AR es un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 16 átomos de carbono y que, opcionalmente, contiene uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 3, el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4, el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, ariloxi, oxo, hidroxi, cicloalquilo, aciloxi, amino, N-acilamino, nitro, ciano, halógeno, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{10}R^{11}, -S(O)_{2}NR^{10}R^{11}, -S(O)_{n}R^{4} y -OH protegido,
en el que n es 0-2,
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, y
R^{10} y R^{11} son, de forma independiente, hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: Alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido y -OH protegido, o
R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contiene hasta otro heteroátomo seleccionado de entre oxígeno y nitrógeno, en el que R4 es como se ha descrito en lo que antecede y n es 0-2;
y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R_{3} es un grupo arilo o un sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula (III).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere al uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para tratar la trombocitopenia.
La presente invención también se refiere al descubrimiento de que el Compuesto A es activo como agonista del receptor de TPO.
En otro aspecto de la invención se proporciona nuevos procedimientos y nuevos productos intermedios útiles en la preparación del compuesto mimético de la TPO de la presente invención.
En la presente invención se incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador farmacéutico y compuesto útiles en los procedimientos de la invención.
También se incluyen en la presente invención procedimientos para co-administrar los compuestos miméticos de la TPO de la presente invención con otros ingredientes activos.
La presente invención se refiere al Compuesto A tal y como se ha descrito en lo que antecede.
El compuesto A también entra dentro del ámbito de la Fórmula de Referencia (II):
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4}, formilo, nitro, ciano, halógeno, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido, S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, -OH protegido, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, y un sustituyente de metileno heterocíclico tal como se representa con la Fórmula de Referencia (III),
4
en la que:
p es 0-6,
n es 0-2,
V, W, X y Z se seleccionan, cada uno de forma independiente, de O, S y NR^{16}, en la que R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido,
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo C_{3-6} y arilo, o R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros que contienen hasta un heteroátomo distinto seleccionado de oxígeno y nitrógeno.
R^{15} se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo C_{1}-C_{12}, hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido y halógeno;
m es 0-6; y
Y se selecciona de alquilo, alquilo sustituido y anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono y que opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 3, el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos es 4, el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, ariloxi, alcoxi, cicloalquilo, nitro, ciano, halógeno y -OH protegido;
y sus sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condición de que al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo arilo o un sustituyente metileno heterocíclico como se representa en la Fórmula de Referencia (III).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto A está incluido en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usa en los procedimientos de la invención.
Con el término "hidroxi protegido" o "-OH protegido", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir los grupos alcohólicos u OH-carboxílico que se pueden proteger mediante grupos bloqueantes convencionales en la técnica como los descritos en "Protective Groups In Organic Synthesis" by Theodora W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New York. Los compuestos que contienen grupos hidroxi protegidos también pueden ser útiles como productos intermedios en la preparación de los compuestos farmacéuticamente activos de la invención.
Con el término "arilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y que, opcionalmente contiene de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 1, el anillo aromático contiene al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 2, el anillo aromático contiene al menos tres heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 3, el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4, el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo.
Con el término "arilo C_{1}-C_{12}", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir, a menos que se defina lo contrario, fenilo, naftaleno, 3,4-metilenodioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrolo, pirazol, imidazol y tetrazol.
Cuando se hace referencia a los compuestos de la Fórmula de Referencia (I) y (II), el término "sustituido" como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir, a menos que se defina lo contrario, que la fracción química sujeto tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: -CO_{2}R^{20}, arilo, -C(O)NHS(O)_{2}R^{20},
-NHS(O)_{2}R^{20}, hidroxialquilo, alcoxi, -C(O)NR^{21}R^{22}, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8},
-S(O)_{n}R^{8}, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halógeno, trifluorometilo, -OH protegido y un sustituyente metileno heterocíclico tal y como se representa con la Fórmula de Referencia (III).
5
en la que g es 0-6; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{20} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; R^{21} y R^{22} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, arilo y trifluorometilo; V, W, X y Z se seleccionan, cada uno de forma independiente, de O, S y NR^{16}, donde R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido; y n es 0-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el término "alcoxi" como s usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir -O-alquilo, en el que alquilo es como se ha descrito en la presente memoria descriptiva, incluidos -OCH_{3} y -OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir, a menos que se defina lo contrario, un C_{3}-C_{12} no aromático, insaturado o saturado, cíclico o policíclico
Ejemplos de sustituyentes cicloalquilo y cicloalquilo sustituido como se usa en la presente memoria descriptiva incluyen: ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propil-4-metoxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, ciclopropilo y ciclopentilo.
Con el término "aciloxi", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir -OC(O)alquilo, en el que alquilo es tal y como se ha descrito en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de sustituyentes aciloxi, tal y como se usan en la presente memoria descriptiva, incluyen: -OC(O)CH_{3}, - OC(O)CH(CH_{3})_{2} y -OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Con el término "N-acilamino", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir N(H)C(O)alquilo, en el que alquilo es tal y como se ha descrito en la presente memoria descriptiva. Ejemplos de sustituyentes N-acilamino, tal y como se usan en la presente memoria descriptiva, incluyen: -N(H)C(O)CH_{3}, -N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2} y N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir -Oarilo, en la que arilo es fenilo, naftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, piridilo o bifenilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{8}, -S(O)_{n}R^{8}, nitro, ciano, halógeno y OH protegido, en el que g es 0-6, R^{8} es hidrógeno o alquilo, y n es 0-2. Ejemplos de sustituyentes ariloxi como se usan en la presente memoria descriptiva incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Con el término "heteroátomo", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir oxígeno, nitrógeno o azufre.
Con el término "halógeno", como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir un sustituyente seleccionado de entre bromo, yodo, cloro y flúor.
\newpage
Con el término "alquilo" y sus derivados y en todas las cadenas de carbono, como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada, y, a menos que se defina lo contrario, la cadena de carbono contendrá de 1 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de sustituyentes alquilo, tal y como se usan en la presente memoria descriptiva, incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}, -CH=CH_{2} y -C\equivC-CH_{3}.
Con el término "tratar" y sus derivados, tal y como se usan en la presente memoria descriptiva, se quiere decir terapia profiláctica y terapéutica.
El compuesto A está incluido en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usa en los procedimientos de la invención. Cuando hay presente un grupo -COOH u -OH, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo y similares para COOH, y acetato, maleato y similares para -OH, y los ésteres conocidos en la técnica porque modifican las características de solubilidad o hidrólisis, para usar como formulaciones de liberación sostenida o de profármacos.
El compuesto a se prepara como se muestra en los Esquemas I a III más adelante o mediante procedimientos análisis, en los que los sustituyentes "R", AR, Y y m son como se ha definido en las Fórmulas de Referencia I y II, respectivamente, y con la condición de que los sustituyentes "R" y m, AR e Y no incluyan ningún sustituyente que haga que los procedimientos de los Esquemas I a III sean inoperativos. Todos los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden ser preparados fácilmente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
6
i) ácido nítrico; ácido sulfúrico; ii) ácido-carboxifenilborónico; Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua; iii) H_{2}, Pd-C; iv) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema I esboza la formación de los compuestos de Fórmula de Referencia I. Como se usa en el esquema I, un 3-bromofenol (a) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico, para dar nitrofenol (b). El acoplamiento de (b) con un ácido arilborónico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilborónico o ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un catalizador, preferentemente tetrakisfenilfosfino de paladio, y una base, tal como carbonato sódico o trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (c). La reducción del grupo nitro mediante hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como dicloruro de hierro o de estaño en un disolvente adecuado, tal como etanol, ácido acético o agua, da la anilina (d). El compuesto (d) se diazotiza mediante reacción con nitrito sódico y un ácido adecuado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferentemente, ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como agua o, preferentemente, una mezcla de etanol-agua, para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (e) en una reacción de acoplamiento con una especie arilo en presencia de una base, preferentemente hidrógeno carbonato de sodio, o un ácido, preferentemente ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema II
7
i), NaNO_{2}, ácido sulfúrico; ii), MeI, K_{2}CO_{3}, acetona; iii) ácido 3-carboxifenilborónico;, Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, dioxano, agua; iv) 48% HBr ac., AcOH; v) H_{2}, Pd-C; vi) NaNO_{2}, AR, NaHCO_{3}, agua, EtOH.
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema II esboza una síntesis alternativa de compuestos de la Fórmula de Referencia I. Un 2-bromofenol (f) (tal como 2-bromofenol o 2-bromo-5-metilfenol) se nitra con ácido nítrico o nitrato sódico y ácido sulfúrico, para dar el compuesto nitro (g). A continuación, el fenol (g) se protege mediante reacción con un agente alquilante tal como bromuro de bencilo o, preferentemente, yoduro de metilo, en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetona, para dar el nitrofenol protegido (h) (Prot= alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, bencilo). El acoplamiento de (h) con un ácido arilborónico sustituido, tal como ácido 3-carboxifenilborónico o ácido 4-carboxifenilborónico en presencia de un catalizador, preferentemente tetrakisfenilfosfino de paladio, y una base, tal como carbonato sódico o trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano acuoso o dimetilformamida dio el compuesto arilo sustituido (i). La eliminación del grupo protector (Prot) se realiza usando un ácido prótico o de Lewis, tal como ácido bromhídrico concentrado, tribromuro de boro o yoduro de trimetilsililo, para dar el fenol (j). La reducción del grupo nitro mediante hidrogenación catalítica o mediada por un metal reductor tal como dicloruro de hierro o de estaño en un disolvente adecuado, tal como etanol, ácido acético o agua, da la anilina (k). El compuesto (k) se diazotiza mediante reacción con nitrito sódico y un ácido adecuado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, preferentemente, ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como agua o, preferentemente, una mezcla de etanol-agua, para producir una especie de diazonio que se convierte directamente en el compuesto (l) en una reacción de acoplamiento con una especie arilo en presencia de una base, preferentemente hidrógeno carbonato de sodio, o un ácido, preferentemente ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema III
8
i) NaNO_{2}, HCl, agua, después SnCl_{2}, aguar; ii) AcOH, calor
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema III esboza la formación de pirazolos para usar en los esquemas I-II. Una amina, tal como 4-metilanilina, compuesto (s), se diazotiza mediante la acción de nitrito sódico y un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, en un sistema disolvente acuoso adecuado, tal como agua o mezclas de etanol-agua, después se reduce in situ mediante cloruro de estaño, para dar hidracina, compuesto (t). A continuación, la hidracina se condensa con una especie de carbonilo electrofílica tal como acetoacetato de etilo (u), cianoacetato de etilo o malonato de dietilo, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético o etanol, a una temperatura adecuada, normalmente 0-100ºC, para dar el pirazolo correspondiente, compuesto (v), tal como se describe en la presente memoria descriptiva.
El tratamiento de la trombocitopenia, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, se consigue incrementando la producción de plaquetas.
Con el término "co-administrar" y sus derivados, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se quiere decir administración simultánea o cualquier modo de administración secuencial separada de un compuesto mimético de la TPO, tal como se describe en la presente memoria descriptiva, y otro ingrediente o ingredientes activos, conocido para tratar la trombocitopenia, incluida la trombocitopenia inducida por quimioterapia, y transplante de médula ósea y otras afecciones con depresión de la producción de plaquetas. El término otro ingrediente o ingredientes activos, tal como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener propiedades ventajosas, o las demuestra, cuando se administra con TPO o un mimético de la TPO. Preferentemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en proximidad estrecha unos de otros. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosificación, por ejemplo un compuesto se puede administrar por vía tópica y otro compuesto se puede administrar por vía oral.
Ejemplos de otro ingrediente o ingredientes activos para usar en combinación con los compuestos miméticos de la TPO de la presente invención incluyen, entre otros: agentes quimioprotectores o mieloprotectores, tales como G-CSF, BB10010 (Clemons y col., Breast Cancer Res. Treatment, 1999, 57, 127), amifostina (Ethyol) (Fetscher y col., Current Opinion in Hemat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron y col., Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-1a (Egger y col., Bone Marrow Transpl., 1998, 22 (Suppl. 2), 34-35).
Se ha demostrado que la TPO actúa como movilizador de células madre en sangre periférica (Neumann T. A. y col., Cytokines, Cell. & Mol. The., 2000, 6, 47-56). Esta actividad puede ser sinérgica con los movilizadores de células madre, tales como G-CSF (Somolo y col., Blood, 1999, 93, 2798-2806). Los compuestos miméticos de la TPO de la presente invención sin útiles a la hora de incrementar el número de células madre en la circulación en donantes antes de la leucoféresis por transplante de células madre hematopoyéticas en pacientes tratados con quimioterapia mieloablativa.
Asimismo, la TPO estimula el crecimiento de las células mieloides, en particular los del linaje de granulocitos/macrófagos (Holly y col., US-989537). Los progenitores de granulocitos/macrófagos son células del linaje mieloide que maduran como neutrófilos, monocitos, basófilos y eosinófilos. Por tanto, los compuestos descritos en la presente invención tienen utilidad terapéutica en la estimulación de la proliferación de neutrófilos en pacientes con afecciones neutropénicas.
Ejemplos adicionales de otro ingrediente o ingredientes activos para usar en combinación con los compuestos miméticos de la TPO de la presente invención incluyen, entre otros: movilizadores de célula madre, megacariocito, neutrófilo, tales como agentes quimioterapéuticos (es decir, chitosano, etopósido, cisplatino, Ballestrero A. y col., Oncology, 2000, 59, 7-13), quimiocinas, , IL-8, Gro-beta (King, A. G. y col. J. Immun., 2000, 164, 3774-82), anticuerpos agonistas o antagonistas del receptor, citocina molecular pequeña o agonistas o antagonistas del receptor, SCF, ligando de Flt3, inhibidores o anticuerpos de moléculas de adhesión tales como: anti-VLA-4 (Kikuta T. y col., Exp. Hemat., 2000, 28, 311-7) o anti-CD44 (Vermeulen M. y col., Blood, 1998, 92, 894-900), citocina/quimiocina/interleucina o anticuerpos agonistas o antagonistas del receptor, MCP-4 (Berkhout TA., y col., J. Biol. Chem., 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. y col., J. Exp. Med., 1996, 183, 2379-2384).
Dado que los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención son activos como miméticos de la TPO, exhiben utilidad terapéutica en el tratamiento de la trombocitopenia y otras afecciones con depresión de la producción de plaquetas.
Con el término "trombocitopenia" y sus derivados, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, se ha de interpretar ampliamente como cualquier disminución en el número de plaquetas en sangre por debajo de lo que se considera normal o deseado para un individuo sano. Se sabe que la trombocitopenia tiene muchos factores causales, incluidos, entre otros, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, púrpura trombocitopénica inmune ((ITP, Bussel J. B., Seminars in Hæmatology, 2000, 37, Suppl 1, 1-49), síndrome mielodisplásico (SMD), anemia aplásica, AML, CML, infecciones víricas (incluidos, entre otros, VIH, hepatitis C, parvovirus), enfermedad hepática, mieloablación, trasplante de médula ósea, transplante de células madre, transplante de células madre en sangre periférica, defecto de células progenitoras, polimorfismos en células madre y células progenitoras, defectos en la TPO, neutropenia ((Sawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43), movilización de células dendríticas ((Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 4, 41-49), proliferación, activación o diferenciación. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son útiles en el tratamiento de la trombocitopenia con respecto al factor o factores causantes de la afección. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención son también útiles en el tratamiento de la trombocitopenia cuando el factor o factores causales de la afección son desconocidos o todavía se tienen que identificar.
El uso profiláctico de los compuestos de la presente invención se contempla siempre que se prevea una disminución de sangre o de las plaquetas en sangre. El uso profiláctico de los compuestos de la presente invención tiene como resultado una generación de plaquetas o un comienzo de producción de plaquetas antes de una pérdida anticipada de sangre o de plaquetas en sangre. Los usos profilácticos de los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, cirugía de transplante, cirugía, anestesia previa al parto y protección intestinal.
Se ha mostrado que las células dendríticas humanas expresan el receptor de TPO (Kumamoto y col., Br. J. Haem, 1999, 105, 1025-1033) y la TPO es un potente movilizador de células dendríticas. Los compuestos miméticos de TPO de la presente invención también son útiles como adyuvante vacunal en cuanto a que incrementan la actividad y la movilidad de las células dendríticas. Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención son útiles como adyuvante inmunológico, administrados en combinación con una vacuna y/o un inmunomodulador de administración oral, transdérmica o subcutánea incrementando la actividad y la movilidad de las células dendríticas.
Se sabe que la TPO tiene varios efectos, incluidos efectos anti-apoptosis/supervivencia sobre megacariocitos, plaquetas y células madre, y efectos proliferativos sobre las células madre y las células megacariocíticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas dos actividades de la TPO incrementan de forma eficaz el número de células madre y progenitoras de modo que existe un efecto sinérgico cuando la TPO se usa junto con otras citocinas que inducen diferenciación.
Los compuestos miméticos de la TPO de la presente invención también son útiles para actuar sobre las células para su supervivencia o proliferación junto con otros agentes conocidos porque actúan sobre las células para su supervivencia y proliferación. Entre otros agentes de estos se incluyen: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, progenipoyetina, NESP, SD-01 o IL-5, o un derivado biológicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. y col., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., y col. al. Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., y col. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moléculas de las que se ha identificado que tienen propiedades anti-apoptosis, de supervivencia o proliferativas para las células madre, las células progenitoras u otras células que expresan receptores de TPO.
Para determinar la potencia como miméticos de la TPO se emplearon los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de la luciferasa
Se analizó la potencia de los compuestos de la presente invención como miméticos del receptor de la TPO en un ensayo con luciferasa tal como el que se describe en Lamb, y col., Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y Seidel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995) sustituyendo una línea celular BaF\cdotrespondedora a TPO (Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) por las células HepG2 utilizadas en el mismo. Las células BaF3 murinas expresan receptores de TPO y coinciden estrechamente con el patrón de la activación STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) observado en las células de médula ósea primarias murinas y humanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de proliferación
Algunos de los compuestos más preferidos de la presente invención fueron activos en un ensayo de proliferación in vitro usando la línea celular UT7TPO humana. Las células UT7TPO son una línea de células megacarioblásticas humanas que expresan TPO-R cuya supervivencia y crecimiento depende de la presencia de TPO (Komatsu y col. Blood 1996, 87,4552).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de diferenciación
Asimismo, algunos de los compuestos más preferidos de la presente invención también fueron positivos en la estimulación de la maduración de los megacariocitos procedentes de células de médula ósea humana. En este ensayo, las células progenitoras CD34+ humanas purificadas se incubaron en cultivo líquido con los compuestos problemas durante 10 días y después se midió el número de células que expresaban la glicoproteína transmembrana Cd41 (gpIIb), un marcador megacariocítico, mediante citometría de flujo (véase Cwirla, S. E. et al Science, 1997, 276, 1696).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro del ámbito de la presente invención son útiles como miméticos de la TPO en mamíferos, particularmente en seres humanos, que lo necesiten.
Algunos de los compuestos preferidos dentro del ámbito de la invención mostraron un control de aproximadamente 4% a 100% a una concentración de 0,001 a 10 \muM en el ensayo de la luciferasa. Los compuestos preferidos de la invención también estimularon la proliferación de células UT7TPO y 32D-mpl a una concentración de 0,003 a 30 \muM. Los compuestos preferidos de la invención también mostraron actividad en el ensayo megacariocítico CD41 a una concentración de 0,003 a 30 \muM.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación convenientes, tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones inyectables. Se emplean transportadores farmacéuticos sólidos o líquidos. Entre los transportadores sólidos se incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico; Entre los transportadores líquidos se incluyen jarabe, aceite de cacahuete, solución salina y agua. De igual forma, el transportador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad del transportador sólido varía ampliamente pero será, preferentemente, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un transportador líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se realizan siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica, que implican mezclado, granulado y compresión, cuando sea necesario, para las formas en comprimido, o mezclado, carga y disolución de los ingredientes, según sea adecuado, para dar los productos orales o parenterales deseados.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención en una unidad de dosificación farmacéutica tal y como se ha descrito en lo que antecede será una cantidad eficaz no tóxica seleccionada, preferentemente, del intervalo de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo, preferentemente de 0,001-50 mg/kg. Cuando se trata a un paciente humano que necesite un mimético de la TPO, la dosis seleccionada se administra, preferentemente, de 1-6 veces al día, por vía oral o parenteral. Formas preferidas de administración parenteral incluyen las vías tópica, rectal, transdérmica, mediante inyección y en forma de infusión continua. Las unidades de dosificación oral para administración humana contienen, preferentemente, de 0,05 a 3500 mg de compuesto activo. Se prefiere la administración oral, que usa dosificaciones menores. No obstante, cuando es seguro y conveniente para el paciente, también se puede usar la administración parenteral a dosis elevadas.
Los expertos en la técnica pueden determinar con facilidad las dosis óptimas para administrar y variarán con el mimético de la TPO concreto que se use, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la afección patológica. Factores adicionales en función del paciente concreto que se esté tratando tendrá como resultado la necesidad de ajustar las dosis, entre ellos se incluyen la edad, el peso, la dieta y la hora de administración.
El procedimiento de la presente invención para inducir actividad mimética de TPO en mamíferos, incluidos seres humanos, comprende administrar a un sujeto que necesite tal actividad una cantidad eficaz de mimético de la TPO de un compuesto farmacéuticamente activo de la presente invención.
La invención también proporciona el uso del compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar como mimético de la TPO.
La invención también proporciona el uso del compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar en terapia.
La invención también proporciona el uso del compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar para potenciar la producción de plaquetas.
La invención también proporciona el uso del compuesto A en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la trombocitopenia.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para usar como mimético de la TPO, que comprende el Compuesto A y un transportador farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de la trombocitopenia, que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un transportador farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para usar en la potenciación de la producción de plaquetas, que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un transportador farmacéuticamente aceptable.
No se espera que aparezcan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la invención se administran de acuerdo con la presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se pueden co-administrar con otros ingredientes activos, tales como otros compuestos conocidos por tratar la trombocitopenia, incluida la trombocitopenia inducida por quimioterapia y transplante de médula ósea, y otras afecciones con depresión de la producción de plaquetas, o compuestos conocidos por tener utilidad cuando se usan en combinación con un mimético de la TPO.
Equivalentes contemplados- El experto en la técnica apreciará que los compuestos de las fórmulas de Referencia I y II también pueden existir en formas tautoméricas. Por ejemplo, en la Fórmula I, el doble enlace que figura entre los dos átomos de nitrógeno existe entre el átomo de nitrógeno menor y el sustituyente AR. La siguiente Fórmula de Referencia (IV) es ejemplo de las formas tautoméricas de los compuestos de las Fórmulas de Referencia I y II:
9
en la que los grupos "R" son como se ha definido en lo que antecede. Todos estos compuestos están incluidos en el ámbito de la invención y, de forma inherente, están incluidos en la definición de los compuestos de Fórmulas I y II.
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, con la descripción precedente, utilizar la presente invención en su máxima extensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Detalles experimentales
Ejemplo de referencia 1
Preparación de ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5 dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico a) 5-bromo-2-nitrofenol
A una solución fría (10ºC) de nitrato sódico (29,0 g, 0,34 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (40,0 g) y agua (70,0 ml) se añadió lentamente 3-bromofenol (32,9 g, 0,19 mol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10% de acetato etílico/hexanos), para dar primero el compuesto del título (8,1 g, 20%), Pf. 40-42ºC, después el isómero no deseado 3-bromo-4-nitrofenol, en forma de un sólido amarillo (12,7 g, 31%). Pf. 125-127ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico
Una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 1a) (2,18 g, 0,01 mol), ácido 4-carboxifenilborónico (1,74 g, 0,0105 mol), carbonato sódico acuoso 2M (10,0 ml, 0,02 mol) y tetrakistrifenilfosfino de paladio (0) (0,5 g) en 1,4-dioxano (60,0 ml) se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y evaporó y el residuo se trató con ácido clorhídrico acuoso 6M (100 ml). El precipitado gris se filtró y se lavó bien con agua y después éter dietílico, para dar el compuesto del título (2,3 g, 88%) en forma de un sólido incoloro. RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,5-10,5 (a s, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Sal clorhidrato de ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico
Una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 1b) (1,6 g, 0,0062 mol) en etanol (75,0 ml), agua (50,0 ml) e hidróxido sódico acuoso 3M (2,0 ml, 0,0062 mol) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (0,2 g) a temperatura ambiente y 344,74 kPa durante 2 horas.
La mezcla de reacción se filtró, se trató con ácido clorhídrico acuoso 3M (25,0 ml), después se evaporó y el residuo se trituró con un poco de agua, para dar el compuesto del título (1,18 g, 72%) en forma de un sólido marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 10,90 (s, 1H), 10,5-8,5 (a s, 3H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Una solución de clorhidrato de 3,4-dimetilfenilhidrazina (17,7 g, 0,1 mol), acetoacetato de etilo (13,0, 0,1 mol) y acetato sódico (8,2 g, 0,1 mol) en ácido acético glacial (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió y evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico (1 l) y se lavó cuidadosamente con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (5 x 200 ml). La capa etérea se evaporó para dar el compuesto del título (15,4 g, 76%). RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,30 (a s, 1H), 7,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); EM(ES) m/z 203 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
e) Ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico; hemihidrato
Una suspensión del compuesto del Ejemplo de Referencia 1c) (1,0 g, 0,0044 mol) en ácido clorhídrico acuoso 1M (15,0 ml) se enfrió hasta 5ºC, después se trató, gota a gota, con una solución de nitrito sódico (0,32 g, 0,0046 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla amarilla se agitó a 5ºC durante otros 10 minutos, después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo de Referencia 1d) (0,882 g, 0,0044 mol), seguido por la adición en porciones de hidrógeno carbonato de sodio (1,8 g, 0,022 mol) y etanol (20,0 ml), asegurándose de que el pH final de la mezcla de reacción es de aproximadamente 7-8. La solución roja se agitó después a temperatura ambiente durante
24 horas.
La mezcla se filtró para dar un sólido rojo, que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título (0,68 g, 35%) en forma de un polvo naranja , Pf.= 280ºC (dec.). RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,62 (s, 1H), 13,2-12,2 (a s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,69 (m, 5H), 7,63 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,2 (s, 3H); Anal. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}. 0,5 H_{2}O) calcd: C, 66,51; H, 5,13; N, 12,41. Encontrado C, 66,74; H, 5,08; N, 12,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 2
Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5 dihidropirazol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico a) 2-bromo-6-nitrofenol
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1a), a excepción de que se sustituye el 2-bromofenol por 3-bromofenol, se preparó el compuesto del título (10,9 g, 25%) en forma de un sólido amarillo brillante. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,10 (S, 1h), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
b) 2-bromo-6-nitrofenoanisol
Una mezcla del compuesto del Ejemplo de Referencia 2a) (10,8 g, 0,0495 mol), yoduro de metilo (3,4 ml, 0,00545 mol) y carbonato potásico (8,2 g, 0,0592 mol) en acetona (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con agua, para dar el compuesto del título (8,7 g, 76%). Pf. 55-56ºC es RMN (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,81-7,74 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); Anal. (C_{7}H_{6}NO_{3}Br) calcd: C, 36,24; H, 2,61; N, 6,04. Encontrado C, 36,30; H, 2,59; N, 5,73.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 2'-metoxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1b), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo de Referencia 2b) por 5-bromo-2-nitrofenol y se sustituye el ácido 3-carboxifenilborónico por ácido 4-carboxifenilborónico, se preparó el compuesto del título (2,13 g, 47%) en forma de un polvo marrón. RMN 1H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, j = 7,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Ácido 2'-hidroxi-3'-nitrobifenil-3-carboxílico
Una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 2c) (2,13 g, 0,0077 mol) en ácido acético glacial (25,0 ml) y 48% de ácido bromhídrico acuoso (25,0 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se filtró, para dar el compuesto del título (1,57 g, 79%) en forma de un polvo marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
e) Sal clorhidrato de ácido 3'-amino-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1c), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo 2d) por ácido 3'-hidroxi-4'-nitrobifenil-4-carboxílico se preparó el compuesto del título (1,51 g, 100%) en forma de un sólido marrón 11,3-8,7 (a s, 4H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
f) Ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico; hidrato
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de Referencia 1e), excepto que se sustituye el compuesto del Ejemplo de Referencia 2e) por ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico, sal clorhidrato, se preparó el compuesto del título (0,055 g, 32%) en forma de un sólido naranja. Pf 228ºC (dec.). RMN _{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,60 (m, 5 H), 7,22-7,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); Anal. (C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}. 1,0 H_{2}O) calcd: C, 65,21; H, 5,25; N, 12,17. Encontrado C, 65,60; H, 4,96; N, 12,04.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 3
Preparación de ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5 dihidropirazol-3-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-4-carboxílico; hemihidrato a) 1-(4-terc-butil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1d), excepto porque se sustituye 4-terc-butilfenilhidrocina clorhidrato por 3,4-dimetilfenilhidrazina clorhidrato, se preparó el compuesto del título (13,8 g, 60%). RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico; hemihidrato
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1e), excepto porque se sustituye el compuesto de referencia 2e) por la sal clorhidrato del ácido 4'-amino-3'-hidroxibifenil-4-carboxílico y el compuesto del ejemplo 3a) por (3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona, se preparó el compuesto del título (0,391 g, 42%) en forma de un sólido naranja. Pf. 145ºC (dec.) RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,76 (s, 1H), 13,07 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (s, 9H). Anal. (C_{27}H_{26}N_{4}O_{4}. 0,5 H_{2}O) calcd: C, 67,63; H, 5,67; N, 11,68. Encontrado C, 67,53; H, 5,46; N, 11,66.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 4
Ácido 3'-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5 dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico a) Ácido 5-(5-cloro-2-metoxifenil)-nicotínico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1b), excepto porque se sustituye el ácido 2-metoxi-clorofenilborónico por ácido 4-carboxifenilborónico y se sustituye el ácido 5-bromonicotínico por el compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título. MS(ES) m/z 264 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridin-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 2d), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo de referencia 4a) por los compuestos de 2c), se preparó el compuesto MS(ES) m/z 250 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 6-(5-cloro-2-hidroxi-3-nitrofenil)-piridin-2-carboxílico
A la solución del ácido 6-(5-cloro-2-hidroxifenil)-piridin-2-carboxílico (2,3 g, 10,1 mmol) en ácido acético 100 ml se añadió 1 ml de ácido nítrico fumante, y se agitó a 35ºC-40ºC durante media hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 2,5. La precipitación resultante se recogió, se lavó y se secó para dar el sólido (2,74 g, 78%, tres etapas). MS(ES) m/z 295 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
d) Ácido 3-aza-3'-{N'-[1-(4-terc-butilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 1c), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo de referencia 4c) por el compuesto del ejemplo de referencia 1b), se aisló el producto bruto. Una suspensión del producto bruto (0,0015 mol) en ácido clorhídrico acuoso 1M (25,0 ml) se enfrió hasta 5ºC, después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,11 g, 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla amarilla se agitó a 5ºC durante otros 10 minutos después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo de Referencia 3a) (0,34 g, 0,0015 mol), seguido por la adición en porciones de hidrógeno carbonato de sodio y etanol, asegurándose de que el pH final de la mezcla de reacción es de aproximadamente 7-8. La solución roja se agitó después a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se filtró para dar un sólido rojo, que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título (0,2 g, 29%) en forma de un polvo. RMN 1H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,8 (a, 2H), 9,9 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,82 (d, J= 7,7Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) EM(ES) m/z 472 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo a) 5-(5'-cloro-2'-metoxibifenil-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 1b), excepto porque se sustituye el ácido 2-metoxi-clorofenilborónico por ácido 4-carboxifenilborónico y se sustituye 5-(3-bromofenil)-1H-tetrazol por el compuesto de 1a), se preparó el compuesto del título (1,36 g, 100%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J =7,6Hz, 1H), 7,7 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (d, J = 9,1Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), EM(ES) m/z 287 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 2d), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo 1 por los compuestos del ejemplo de referencia 2c), se preparó el compuesto MS(ES) m/z 250 [M+H].
\newpage
c) 5-(5'-cloro-2'-hidroxibifenil-3'-nitro-3-il)-1H-tetrazol
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 4c), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo 1b) por el compuesto del ejemplo de referencia 4c), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,5 g, 84%). RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 8,2 (s, 1H), 8,1 (d, J = 5,9Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,8 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), EM (ES) m/z 295 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
d) 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 1c), excepto porque se sustituye el compuesto del ejemplo de referencia 1c) por el compuesto del ejemplo de referencia 1b), se aisló el producto bruto. Una suspensión del producto bruto (0,0015 mol) en ácido clorhídrico acuoso 1M (25,0 ml) se enfrió hasta 5ºC, después se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (0,11 g, 0,0015 mol) en agua (5,0 ml). La mezcla amarilla se agitó a 5ºC durante otros 10 minutos después se trató en una porción con el compuesto del Ejemplo de Referencia 1d) (0,34 g, 0,0015 mol), seguido por la adición en porciones de hidrógeno carbonato de sodio y etanol, asegurándose de que el pH final de la mezcla de reacción es de aproximadamente 7-8. La solución roja se agitó después a temperatura ambiente durante 24 horas.
La mezcla se filtró para dar un sólido rojo, que se suspendió en agua (50,0 ml) y después se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La filtración dio el compuesto del título (0,14 g, 20%) en forma de un polvo. RMN ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,7 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,1 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,6 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,2 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (d, J = 2,2Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 5
Composición de la cápsula
Se produce una forma de dosificación oral para administrar un agonista del receptor de TPO de la presente invención mediante la carga de una cápsula de gelatina dura estándar de dos piezas con los ingredientes en las proporciones que se muestran en la Tabla I dada a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 6
Composición parenteral inyectable
Una forma inyectable para administrar un agonista del receptor TPO de la presente invención se produce mediante agitación del 1,5% en peso de ácido 4'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-3'-hidroxibifenil-3-carboxílico en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
\newpage
Ejemplo de referencia 7
Composición del comprimido
Sacarosa, sulfato cálcico dihidrato y un agonista del receptor de TPO de la presente invención, como se muestra en la Tabla II a continuación, se mezclan y granulan en las proporciones que se muestran con un 10% de solución de gelatina. Los gránulos húmedos se tamizan. se secan y se mezclan con el almidón, el talco y el ácido esteárico, se tamizan y se procede a su compresión en un comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II
11 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de referencia ácido 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazi-
no}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico mostraron una actividad de CE50= 0,03 \muM, 100% TPO en el ensayo de proliferación anterior.

Claims (19)

1. Un compuesto que es: 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es: 3'-{N'-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-iliden]hidrazino}-2-hidroxi-3'-(tetrazol-5-il)bifenilo.
3. Un medicamento para usar en terapia, fabricado usando y que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica para usar en la potenciación de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesite, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, y un transportador farmacéuticamente aceptable, y en la que la composición es para la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de la trombocitopenia, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, 5 ó 6, que es para administración oral.
8. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la trombocitopenia.
9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para usar en la potenciación de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesite, y en el que el medicamento es para la administración al ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
10. El uso según la reivindicación 8 ó 9, en el que el medicamento es para administración oral.
11. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un transportador o diluyente farmacéuticamente eficaz y una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o su sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, en el que el procedimiento comprende poner en contacto el compuesto de la reivindicación 1 con el transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para la co-administración con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo constituido por: un factor estimulador de colonias, citocina, quimiocina, interleucina o agonista del receptor de citocinas.
13. La composición según la reivindicación 12, en la que el agente se selecciona del grupo constituido por: G-CSF, GMCSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, o IL-5 o un derivado biológicamente activo de cualquiera de dichos agentes.
14. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o producción de plaquetas, que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 al medio de cultivo de las células que expresan el receptor de TPO.
15. Un procedimiento in vitro para potenciar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o producción de plaquetas, que comprende añadir una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 al medio de cultivo de células madre, células de médula ósea, células de sangre de cordón o células de sangre periférica.
16. Un procedimiento in vitro para potenciar la supervivencia y/o proliferación de células madre, células de médula ósea, células de sangre de cordón o células de sangre periférica u otros tipos de células que expresan el receptor de TPO en cultivo, que comprende cultivar dicha célula en un medio que contiene una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, que además comprende la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un factor estimulador de colonias, citocina, quimiocina, interleucina o agonista del receptor de citocinas.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, para usar como adyuvante inmunológico.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, para usar como adyuvante inmunológico y para la administración con una vacuna y/o inmunomodulador.
ES07112105T 2000-05-25 2001-05-24 Mimeticos de la trombopoyetina. Expired - Lifetime ES2328179T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20708400P 2000-05-25 2000-05-25
US207084P 2000-05-25
US22892900P 2000-08-30 2000-08-30
US228929P 2000-08-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2328179T3 true ES2328179T3 (es) 2009-11-10

Family

ID=26901947

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01941599T Expired - Lifetime ES2294000T3 (es) 2000-05-25 2001-05-24 Mimeticos de trombopoyetina.
ES07112106T Expired - Lifetime ES2334843T3 (es) 2000-05-25 2001-05-24 Mimeticos de trombopoyetina.
ES07112105T Expired - Lifetime ES2328179T3 (es) 2000-05-25 2001-05-24 Mimeticos de la trombopoyetina.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01941599T Expired - Lifetime ES2294000T3 (es) 2000-05-25 2001-05-24 Mimeticos de trombopoyetina.
ES07112106T Expired - Lifetime ES2334843T3 (es) 2000-05-25 2001-05-24 Mimeticos de trombopoyetina.

Country Status (30)

Country Link
US (9) US7160870B2 (es)
EP (3) EP1294378B1 (es)
JP (2) JP3813875B2 (es)
KR (2) KR100847172B1 (es)
CN (4) CN101343251B (es)
AR (2) AR030696A1 (es)
AT (2) ATE445606T1 (es)
AU (2) AU7493801A (es)
BE (1) BE2010C018I2 (es)
BR (1) BRPI0111116B8 (es)
CA (1) CA2411468C (es)
CY (4) CY2010012I2 (es)
CZ (1) CZ303176B6 (es)
DE (4) DE60130760T2 (es)
DK (3) DK1889838T3 (es)
ES (3) ES2294000T3 (es)
FR (1) FR10C0034I2 (es)
HK (1) HK1056114A1 (es)
HU (3) HU227476B1 (es)
IL (5) IL152988A0 (es)
LU (1) LU91681I2 (es)
MX (1) MXPA02011621A (es)
MY (1) MY136707A (es)
NO (3) NO324246B1 (es)
NZ (2) NZ533308A (es)
PL (2) PL216528B1 (es)
PT (3) PT1889838E (es)
SI (3) SI1294378T1 (es)
TW (1) TWI305207B (es)
WO (1) WO2001089457A2 (es)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2401706A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
WO2002085343A1 (en) * 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
AR040083A1 (es) * 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
EP1552828A4 (en) 2002-08-14 2007-01-24 Nissan Chemical Ind Ltd THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR AND METHOD OF PRODUCTION
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
EP1622609A4 (en) * 2003-04-29 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US7753958B2 (en) * 2003-08-05 2010-07-13 Gordon Charles R Expandable intervertebral implant
SE0302486D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
RU2007110731A (ru) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
NZ554662A (en) * 2004-10-25 2008-11-28 Ligand Pharm Inc Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
MX2007006819A (es) 2004-12-08 2007-07-24 Nissan Chemical Ind Ltd Compuestos heterociclicos sustituidos con 3-etilidenohidrazino como activadores del receptor de trombopoyetina.
EP1845090A4 (en) 2004-12-14 2009-11-11 Nissan Chemical Ind Ltd AMIDE COMPOUND AND THROMBOPOIETINE RECEPTOR ACTIVATOR
PE20070083A1 (es) 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
CA2609319C (en) 2005-07-15 2014-02-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
TWI330184B (en) 2005-07-20 2010-09-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
EP1947101A4 (en) 2005-11-07 2009-09-16 Nissan Chemical Ind Ltd HYDRAZIDE COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
EP2025671A4 (en) 2006-06-07 2011-04-06 Nissan Chemical Ind Ltd NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
AU2007329464A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics
UY30915A1 (es) * 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
EP2152811A4 (en) * 2007-04-24 2011-03-16 Glaxosmithkline Llc NEW METHODS OF PREPARING HYDROXY-1-AZODEIVATES AS TPO MIMETIKA
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
EP2211855A4 (en) * 2007-10-09 2011-12-07 Univ Pennsylvania THROMBOPOETIN RECEPTOR AGONIST (TPORA) DESTRUCTS ACUTE MYELOUS LEUKEMIA CELLS IN HUMANS
CN101481352A (zh) 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009151862A1 (en) * 2008-05-15 2009-12-17 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
EP2348858A4 (en) * 2008-10-16 2013-06-12 Glaxosmithkline Llc PROCESS FOR THE TREATMENT OF THROMBOCYTOPENIA
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
JP2012522792A (ja) * 2009-04-01 2012-09-27 プリバ フルバトゥスカ ドゥ．オ．オ． エルトロンボパグ及びエルトロンボパグ塩の多形体、並びにその調製方法
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2010129738A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
JP2012528184A (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポエチンアゴニスト化合物の投与の方法
CN101921232A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
WO2011067246A1 (de) 2009-12-01 2011-06-09 Basf Se Pultrusionsharzsystem auf basis von polyurethan
CN101805291A (zh) * 2010-04-26 2010-08-18 西北大学 1-(4-异丙苯基)-3-甲基-5-吡唑啉酮及其制备方法和应用
CA2808908A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Novartis Ag Combination of hdac inhibitors with thrombocytopenia drugs
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2012121957A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2729560A4 (en) * 2011-07-06 2014-12-03 Cellerant Therapeutics Inc MEGAKARYOCYTE PRE-PROVIDER CELLS FOR THE PRODUCTION OF BLOOD PLATES
EP3243515B1 (en) * 2011-08-30 2019-10-16 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013072921A2 (en) 2011-09-13 2013-05-23 Glenmark Generics Limited Process for preparation of substituted 3'-hydrazino-biphenyl-3-carboxylic acid compounds
WO2013049605A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag
CA3173988A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazol-3-ones that activate pro-apoptotic bax
CN104039761A (zh) 2011-11-14 2014-09-10 利亘制药公司 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
HK1203081A1 (en) 2011-12-08 2015-10-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
RS59002B1 (sr) 2012-01-27 2019-08-30 Univ Montreal Pirimido[4,5-b]indol derivati i njihova primena u ekspanziji hematopoetskih matičnih ćelija
CN103360317B (zh) * 2012-04-11 2016-12-14 齐鲁制药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
JP2015154715A (ja) * 2012-05-22 2015-08-27 国立大学法人旭川医科大学 ヒト単核球由来の新規血管再生細胞群及びその分化誘導法
US20140047572A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-13 University Of Rochester Thrombopoietin mimetics for the treatment of radiation or chemical induced bone marrow injury
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP2799425A1 (en) 2013-04-29 2014-11-05 Esteve Química, S.A. Preparation process of an agonist of the thrombopoietin receptor
WO2015029074A2 (en) 2013-09-02 2015-03-05 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
ITMI20131782A1 (it) * 2013-10-25 2015-04-26 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina
CN104628647A (zh) * 2013-11-12 2015-05-20 上海医药工业研究院 3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮的制备方法
CN104725318A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 一种爱曲伯帕的合成方法
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN103819406B (zh) * 2014-03-17 2015-04-08 苏州明锐医药科技有限公司 艾曲波帕的制备方法
ES2788977T3 (es) 2014-04-22 2020-10-23 Univ Montreal Compuestos y uso de los mismos en la expansión de células madre hematopoyéticas y/o células progenitoras hematopoyéticas
CN105085276A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 艾曲波帕中间体及其制备方法和应用
CN105085287A (zh) * 2014-05-12 2015-11-25 上海医药工业研究院 3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法
EA034528B1 (ru) 2014-07-17 2020-02-17 Сиэйчдиай Фаундэйшн, Инк. Способ лечения нарушений, связанных с вич
EP3188737A4 (en) 2014-09-05 2018-05-02 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
SG11201703407UA (en) 2014-10-31 2017-05-30 Nissan Chemical Ind Ltd Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber
CN104829593B (zh) * 2015-03-26 2017-08-25 苏州福来兹检测科技有限公司 一种用于检测溶液中金属离子含量的有机化合物及其应用
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
MX2018012870A (es) 2016-04-21 2019-03-28 Basf Se Metodo para la produccion de productos pultruidos a base de poliuretano.
EP3474834B1 (en) 2016-06-27 2025-04-09 The General Hospital Corporation Dba Massachusetts General Hospital Stimulating platelet formation with bezafibrate, resveratrol or srt1720 to treat thrombocytopenia
WO2018162519A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Basf Se Polyurethane formulations for the production of composite elements
CN107021928B (zh) * 2017-04-01 2022-11-18 常州制药厂有限公司 艾曲波帕新的中间体及其制备方法和应用
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) * 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
CN110467531B (zh) * 2018-05-09 2022-04-19 新发药业有限公司 一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
US11161821B2 (en) * 2018-06-01 2021-11-02 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Eltrombopag olamine and its intermediates
ES2815924T3 (es) 2018-08-02 2021-03-31 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Forma D1 cristalina altamente estable de la sal de monoetanolamina de eltrombopag
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
JP2022517211A (ja) * 2019-01-08 2022-03-07 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 二環式置換ピラゾロンアゾ誘導体の投与レジメン
WO2021001044A1 (en) 2019-07-04 2021-01-07 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof
JP7083793B2 (ja) * 2019-09-10 2022-06-13 Ｊｆｅケミカル株式会社 パラターフェニルテトラカルボン酸およびパラターフェニルテトラカルボン酸二無水物の製造方法
WO2021055820A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
WO2021078077A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
WO2021078076A1 (zh) * 2019-10-21 2021-04-29 广东东阳光药业有限公司 乙酰化艾曲波帕的新晶型及其制备方法
CA3160779A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
WO2021110942A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
TR202014694A1 (tr) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
CN113336704B (zh) * 2021-06-11 2022-10-11 上海大学 丹参素衍生物及其制备方法和医药用途
CN114507186A (zh) * 2021-12-02 2022-05-17 天津力生制药股份有限公司 一种艾曲波帕的制备方法
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
CN116354885A (zh) * 2021-12-27 2023-06-30 苏州特瑞药业股份有限公司 一种艾曲波帕新晶型及其制备方法
WO2025140275A1 (zh) * 2023-12-25 2025-07-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代吡唑啉偶氮衍生物的磷酸酯化合物或其可药用盐

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (es)
US851444A (en) 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) * 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES523609A0 (es) 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
US5326776A (en) 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
DE69423661T2 (de) 1993-12-28 2000-11-23 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermische Übertragungsaufzeichnungsschicht, die einen bestimmten Farbstoff verwendet
GB2285446B (en) * 1994-01-03 1999-07-28 Genentech Inc Thrombopoietin
HUT75359A (en) 1994-02-14 1997-05-28 Univ Washington Hematopoietic protein and materials and methods for making it
US5482546A (en) 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
PL188795B1 (pl) 1995-06-07 2005-04-29 Glaxo Group Ltd Związek wiążący się z receptorem trombopoetyny, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku wiążącego się z receptorem trombopoetyny
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE69837279T2 (de) 1997-10-31 2007-11-15 Smithkline Beecham Corp. Neue metall-komplexe
DE19851389A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
KR20020069183A (ko) 1999-07-26 2002-08-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 트롬보포이에틴 작동성을 나타내는 의약 조성물
ES2256038T3 (es) * 1999-09-10 2006-07-16 Smithkline Beecham Corporation Mimeticos de trombopoyetina.
AU771460B2 (en) * 1999-09-24 2004-03-25 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2001034585A1 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
EP1104674A1 (de) 1999-11-10 2001-06-06 Curacyte AG O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AR030273A1 (es) 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6214813B1 (en) * 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US6642265B1 (en) * 2000-09-08 2003-11-04 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2002049413A2 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1351979B1 (en) 2000-12-21 2008-01-16 Smithkline Beecham Corporation Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
BR0206670A (pt) 2001-01-26 2004-02-25 Shionogi & Co Compostos halogenados que exibem agonismo para receptor de trombopoietina
US7169931B2 (en) 2001-01-26 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
WO2002085343A1 (en) 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
US6560161B1 (en) * 2001-08-30 2003-05-06 Micron Technology, Inc. Synchronous flash memory command sequence
AU2002333114B2 (en) 2001-11-30 2008-09-04 Qlt Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
AU2003213673A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (es) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac
EP1556059A4 (en) * 2002-06-06 2010-06-30 Smithkline Beecham MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP2006514951A (ja) 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
EP1622609A4 (en) * 2003-04-29 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp METHODS OF TREATING DEGENERATIVE DISEASES / LESIONS
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
NZ554662A (en) * 2004-10-25 2008-11-28 Ligand Pharm Inc Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
WO2007044982A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Smithkline Beecham Corporation Methods for the preservation of platelet efficacy during storage
AU2007329464A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Stategics, Inc. Thrombopoietin mimetics

Also Published As

Publication number Publication date
US7790704B2 (en) 2010-09-07
CN101343250B (zh) 2011-09-21
CN100423721C (zh) 2008-10-08
LU91681I2 (fr) 2010-06-21
HK1113057A1 (en) 2008-09-19
IL193619A0 (en) 2009-02-11
JP3813875B2 (ja) 2006-08-23
HK1055561A1 (en) 2004-01-16
FR10C0034I2 (fr) 2011-04-29
ES2334843T3 (es) 2010-03-16
AR030696A1 (es) 2003-09-03
PL359270A1 (en) 2004-08-23
KR20030060773A (ko) 2003-07-16
SI1889838T1 (sl) 2010-02-26
NO20025566D0 (no) 2002-11-20
CY2010012I1 (el) 2012-01-25
FR10C0034I1 (es) 2010-06-08
PT1889838E (pt) 2010-01-19
HUP0302257A3 (en) 2007-03-28
NO2010017I2 (no) 2012-06-11
US20070179192A1 (en) 2007-08-02
DK1864981T3 (da) 2009-09-07
CA2411468A1 (en) 2001-11-29
EP1294378A4 (en) 2004-01-28
HU230387B1 (hu) 2016-03-29
EP1864981B1 (en) 2009-07-22
AU7493801A (en) 2001-12-03
CN1444477A (zh) 2003-09-24
CN101342169A (zh) 2009-01-14
US20080090996A1 (en) 2008-04-17
DK1889838T3 (da) 2010-02-08
DK1294378T3 (da) 2008-01-28
JP2006137764A (ja) 2006-06-01
BRPI0111116B8 (pt) 2021-05-25
NZ522474A (en) 2004-10-29
US20090176746A1 (en) 2009-07-09
NZ533308A (en) 2005-10-28
US7160870B2 (en) 2007-01-09
DE60130760D1 (de) 2007-11-15
BR0111116A (pt) 2003-04-08
CN101343251B (zh) 2011-11-09
CZ303176B6 (cs) 2012-05-16
BE2010C018I2 (es) 2020-08-20
SI1864981T1 (sl) 2009-12-31
CZ20023852A3 (cs) 2003-05-14
MXPA02011621A (es) 2004-05-17
US20070129338A1 (en) 2007-06-07
US20040019190A1 (en) 2004-01-29
SI1294378T1 (sl) 2008-02-29
US20090176973A1 (en) 2009-07-09
CA2411468C (en) 2008-04-15
LU91681I9 (es) 2019-01-03
PT1294378E (pt) 2008-01-09
KR100847172B1 (ko) 2008-07-17
US20090155203A1 (en) 2009-06-18
TWI305207B (en) 2009-01-11
HU230487B1 (hu) 2016-08-29
EP1864981A1 (en) 2007-12-12
EP1889838A1 (en) 2008-02-20
IL193617A0 (en) 2009-02-11
US7439342B2 (en) 2008-10-21
PL218617B1 (pl) 2015-01-30
HU0800710D0 (en) 2009-01-28
DE60139354D1 (de) 2009-09-03
HU227476B1 (en) 2011-07-28
ES2294000T3 (es) 2008-04-01
ATE445606T1 (de) 2009-10-15
WO2001089457A2 (en) 2001-11-29
CY1109435T1 (el) 2014-08-13
AU2001274938B2 (en) 2006-01-19
HUP0302257A2 (hu) 2003-10-28
US20080090787A1 (en) 2008-04-17
IL152988A (en) 2009-02-11
HK1056114A1 (zh) 2004-02-06
AU2001274938C1 (en) 2006-09-28
BR0111116B1 (pt) 2013-10-08
MY136707A (en) 2008-11-28
EP1889838B1 (en) 2009-10-14
IL193618A0 (en) 2009-02-11
EP1294378A2 (en) 2003-03-26
NO2010017I1 (no) 2010-09-20
US7648971B2 (en) 2010-01-19
CN101343250A (zh) 2009-01-14
DE60130760T2 (de) 2008-07-17
KR20070087255A (ko) 2007-08-27
PL216528B1 (pl) 2014-04-30
US7452874B2 (en) 2008-11-18
AR066036A2 (es) 2009-07-22
EP1294378B1 (en) 2007-10-03
US7332481B2 (en) 2008-02-19
IL193617A (en) 2013-06-27
JP4546919B2 (ja) 2010-09-22
HU0800310D0 (en) 2008-07-28
CY1109730T1 (el) 2014-09-10
US20080214640A1 (en) 2008-09-04
NO2020040I1 (no) 2020-11-19
HUP0800710A2 (hu) 2003-10-28
EP1864981B8 (en) 2009-11-11
WO2001089457A3 (en) 2002-03-07
CY2010012I2 (el) 2020-05-29
US7674887B2 (en) 2010-03-09
US7335649B2 (en) 2008-02-26
PT1864981E (pt) 2009-08-31
IL152988A0 (en) 2003-06-24
CY1107087T1 (el) 2012-01-25
PL393259A1 (pl) 2011-07-04
NO324246B1 (no) 2007-09-17
KR100798568B1 (ko) 2008-01-28
NO20025566L (no) 2003-01-22
CN101343251A (zh) 2009-01-14
DE60140224D1 (de) 2009-11-26
US7473686B2 (en) 2009-01-06
JP2003534257A (ja) 2003-11-18
ATE374772T1 (de) 2007-10-15
HK1117825A1 (en) 2009-01-23
DE122010000037I1 (de) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2328179T3 (es) Mimeticos de la trombopoyetina.
JP4562523B2 (ja) トロンボポエチン疑似体
ES2279769T3 (es) Mimeticos de trombopoyetina.
US20060084682A1 (en) Thrombopoietin mimetics
US20110212054A1 (en) Thrombopoietin mimetics
HK1113057B (en) Thrombopoietin mimetics
HK1055561B (en) Thrombopoietin mimetics