ES2256038T3 - Mimeticos de trombopoyetina. - Google Patents
Mimeticos de trombopoyetina.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de Fórmula (II) en el que: R, R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)pOR4, -C(O)OR4, nitro, ciano, halógeno, arilo, -S(O)nR4, cicloalquilo, -CONR5R6, -NR5R6, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico y SO2NR5R6, donde p es 0-6; n es 0-2; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C1-C12, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C1-C12 sustituido, y R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y arilo o R5 y R6 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno; m es 0-6; y AR es un anillo cíclico o policíclico conteniendo desde 3 hasta 16 átomos de carbono y opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, arilo, cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, aciloxi, amino, Nacilamino, nitro, ciano, halógeno, -CO(O)OR4, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, -S(O)nR4 y alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, arilo, arilo sustituido, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, -C(O)OR4, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR7R8, -S(O)nR4, ariloxi, nitro, ciano y halógeno, donde R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C1-C12, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C1-C12 sustituido, y R7 y R8 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo, arilo C1-C12, cicloalquilo sustituido, arilo C1-C12, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupoconstituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acilamino, oxo, hidroxi, -C(O)OR4, -S(O)nR4, -C(O)NR4R4, -S(O)2NR4R4, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo C1-C12 y arilo C1-C12 sustituido, o R7 y R8 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, donde R4 es como se describió anteriormente y n es 0-2.
Description
Miméticos de trombopoyetina.
Esta invención se refiere a miméticos de
trombopoyetina (TPO) y su uso como promotores de trombopoyesis y
megacariopoyesis.
Los megacariocitos son células derivadas de la
médula ósea responsables de la producción de las plaquetas de la
circulación sanguínea. Aunque comprenden <0,25% de las células de
la médula ósea en la mayoría de las especies, tienen un volumen más
de 10 veces superior al de las células típicas de la médula ósea.
Ver Kuter y col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91:
11104-11108 (1994). Los megacariocitos pasan por un
proceso conocido como endomitosis en el que replican su núcleo pero
no sufren división celular y por ello dan como resultado células
poliploides. En respuesta a un recuento disminuido de plaquetas, la
tasa de endomitosis aumenta, se forman megacariocitos de ploidía
mayor y la cantidad de megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces.
Ver Harker J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968). En
contraste, en respuesta a un recuento elevado de plaquetas, la tasa
de endomitosis disminuye, se forman megacariocitos de ploidía menor
y la cantidad de megacariocitos puede descender un 50%.
El mecanismo de retroalimentación fisiológico
exacto por el que la masa de plaquetas circulantes regula la tasa de
endomitosis y la cantidad de megacariocitos en la médula ósea no se
conoce. Actualmente se piensa que el factor trombopoyético
circulante involucrado en la mediación de este ciclo de
retroalimentación es la trombopoyetina (TPO). Más específicamente,
se ha demostrado que la TPO es el regulador humoral principal en
situaciones de trombocitopenia. Ver, por ej., Metcalf Nature
369:519-520 (1994). Se ha visto en varios estudios
que la TPO aumenta el recuento plaquetario, aumenta el tamaño de las
plaquetas y aumenta la incorporación de isótopos en las plaquetas de
los animales que la reciben. Específicamente, se piensa que la TPO
afecta la megacariocitopoyesis en varias maneras: (1) produce
aumento del tamaño y cantidad de megacariocitos; (2) produce un
aumento en el contenido de ADN, en la forma de poliploidía, en
megacariocitos; (3) aumenta la endomitosis en megacariocitos; (4)
produce un aumento en la maduración de los megacariocitos; y (5)
produce un aumento en el porcentaje de células precursoras, en la
forma de células pequeñas positivas para acetilcolinesterasa en la
médula ósea.
Debido a que las plaquetas (trombocitos) son
necesarias para la coagulación sanguínea y cuando en un paciente se
encuentran en número muy bajo, éste tiene riesgo de muerte por
hemorragia masiva, la TPO tiene una aplicación útil potencial tanto
en diagnóstico como en tratamiento de varias afecciones
hematológicas, por ejemplo, enfermedades primarias debidas a
defectos plaquetarios. Los ensayos clínicos actuales con TPO
indicaron que la TPO puede administrarse de manera segura en
pacientes. Además, estudios recientes proveyeron una base para la
proyección de la eficacia de la terapia con TPO en el tratamiento de
trombocitopenia y particularmente trombocitopenia como resultado de
quimioterapia, terapia radiante o transplante de médula ósea como
tratamiento de cáncer o linfoma. Ver por ej., McDonald (1992) Am. J.
Ped. Hematology/Oncology 14: 8-21 (1992).
El gen que codifica TPO fue clonado y
caracterizado. Ver Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:
11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77:
1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature
369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369:
571-574 (1994); y Sauvage y col., Nature 369:
533-538 (1994).
La trombopoyetina es una glicoproteína con al
menos dos formas, con masas moleculares aparentes de 25 kDa y 31
kDa, con una secuencia amino N-terminal común. Ver,
Bartley y col., Cell 77: 1117-1124 (1994). La
trombopoyetina parece tener dos regiones distintas separadas por un
sitio de clivado potencial Arg-Arg. La región amino
terminal está altamente conservada en el ser humano y en el ratón y
tiene cierta homología con eritropoyetina e
interferón-a e interferón-b. La
región carboxi terminal muestra gran divergencia entre especies.
Se describieron las secuencias de ADN y las
secuencias de pépticos codificados para el receptor de TPO en seres
humanos (TPO-R; también conocido como
c-mpl). Ver Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
89: 5640-5644 (1992). El TPO-R es un
miembro de la familia de receptores de factor de crecimiento de
hematopoyetina, una familia caracterizada por un diseño estructural
común del dominio extracelular, incluyendo los residuos C
conservados en la porción N terminal y un motivo WSXWS cercano a la
región transmembrana. Ver Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:
6934-6938 (1990). Las evidencias de que este
receptor juega un papel funcional en la hematopoyesis incluyen
observaciones de que su expresión está restringida al bazo, médula
ósea o hígado fetal en ratones (Ver Souyri y col. Cell 63:
1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas y
células CD34^{+} en seres humanos (Ver Methia y col. Blood 82:
1395-1401 (1993)). Otra evidencia para considerar al
TPO-R como un regulador clave de megacariopoyesis es
el hecho de que la exposición de células CD34^{+} a
oligonucleótidos sin sentido para ARN de TPO-R
inhibe significativamente la aparición de colonias de megacariocitos
sin afectar la formación de colonias eritroides ni mieloides.
También se postuló que el receptor funciona como un
\hbox{homodímero, de manera similar a los receptores para
G-CSF y eritropoyetina.}
La lenta recuperación de los niveles plaquetarios
en pacientes que sufren de trombocitopenia es un serio problema y ha
agregado urgencia a la búsqueda de un agonista de factor de
crecimiento sanguíneo capaz de acelerar la regeneración
plaquetaria.
Sería conveniente proveer compuestos que permitan
el tratamiento de trombocitopenia actuando como mimético de TPO.
El documento WO 00/35446 A1, publicado el 22 de
Junio de 2000, describe ínter alia ácidos
3-hidroxi-4-[5-hidroxi-1H-pirazol-4-il
sustituido]azo-1-naftalensulfónico
y ácidos naftalencarboxílicos como miméticos de TPO y su uso en el
tratamiento de trombocitopenia. La patente de EEUU 5.482.546
describe compuestos
[5-hidroxi-1H-pirazol-4-il]-azo-benceno
sustituidos como colorantes y tintas adecuadas para usos en chorro
de tinta. T. Kimura y col., FEBS Lett., 1998, 428,
250-254 describe una benzodiacepinona que imita el
efecto de trombopoyetina vía
c-Mpl.
c-Mpl.
Como se describe en este documento, se descubrió
inesperadamente que ciertos derivados de
hidroxi-1-azo-benceno
son eficaces como agonistas del receptor de TPO, son miméticos de
TPO potentes.
Esta invención se refiere a un medicamento para
uso en terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto de
Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}.
-(CH_{2})_{p}
OR^{4}, -C(O)OR^{4}, nitro, ciano, halógeno, arilo, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico y SO_{2}NR^{5}R^{6},
OR^{4}, -C(O)OR^{4}, nitro, ciano, halógeno, arilo, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico y SO_{2}NR^{5}R^{6},
donde
p es 0-6;
n es 0-2;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo
C_{3-6} y arilo; o R^{5} y R^{6} tomados
juntos con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
saturado de 5 a 6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo
seleccionado de oxígeno y nitrógeno;
m es 0-6; y
R^{10} es un anillo cíclico o policíclico
conteniendo desde 3 hasta 16 átomos de carbono y opcionalmente
conteniendo uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando
el número de átomos de carbono es 3 el anillo aromático contiene al
menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4
el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, alcoxi, aciloxi,
amino, nitro, ciano, halógeno, hidroxi y alquilo sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
alcoxi, aciloxi, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, ariloxi, amino, nitro, ciano, halógeno e hidroxi; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de
los mismos;
con la condición de que:
al menos uno de R, R^{1}, R^{2} y R^{3} es:
ácido sulfónico, -C(O)OR^{4}, tetrazol,
-CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico o ácido fosfínico; donde
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se describió anteriormente;
y con la condición de que:
cuando R^{1} es ácido carboxílico; R, R^{2} y
R^{3} son hidrógeno; y R^{9} es metilo; R^{10} no es fenilo
insustituido.
Esta invención también se refiere al uso de un
compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}.
-(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4},
nitro, ciano, halógeno, arilo, -S(O)_{n}R^{4},
cicloalquilo, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, ácido fosfónico,
ácido sulfónico, ácido fosfínico y SO_{2}NR^{5}R^{6},
donde
p es 0-6;
n es 0-2;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo
C_{3-6} y arilo,
o R^{5} y R^{6} tomados juntos con el
nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a
6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo seleccionado de
oxígeno y nitrógeno;
m es 0-6; y
AR es un anillo cíclico o policíclico conteniendo
desde 3 hasta 16 átomos de carbono y opcionalmente conteniendo uno o
más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos
de carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos
heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo
aromático contiene al menos un heteroátomo, y opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, arilo, cicloalquilo sustituido, arilo
sustituido, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, aciloxi, amino,
N-acilamino, nitro, ciano, halógeno,
-CO(O)OR^{4}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{4} y alquilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alcoxi,
aciloxi, arilo, arilo sustituido, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{4}, ariloxi, nitro, ciano y
halógeno,
donde
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12},
alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi,
amino, N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4},
-C(O)NR^{4}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo
C_{1}-C_{12} y arilo
C_{1}-C_{12} sustituido,
o R^{7} y R^{8} tomados juntos con el
nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a
6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo seleccionado de
oxígeno y nitrógeno,
donde R^{4} es como se describió anteriormente
y n es 0-2; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de trombocitopenia.
La presente invención también se refiere al
descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (II) son activos
como agonistas del receptor de TPO.
En otro aspecto de la descripción se proveen
procedimientos nuevos e intermediarios nuevos útiles en la
preparación de los compuestos miméticos de TPO de la presente
invención.
En la presente invención se incluyen
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico
y compuestos útiles en los procedimientos de la invención.
También son útiles los procedimientos para
administrar conjuntamente los compuestos miméticos de TPO de esta
invención con otros ingredientes activos.
Los presentes compuestos que actúan como
miméticos de TPO se definen por medio de la Fórmula (I) presentada
anteriormente.
Entre los compuestos de Fórmula (I) presentes,
resultan de preferencia aquellos en los que R^{1} es ácido
carboxílico o ácido sulfónico; R, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, ácido carboxílico, arilo
C_{1}-C_{12}, ácido sulfónico, tetrazol,
-C(O)NR^{5}R^{6} donde R^{5} y R^{6} son como
se describieron anteriormente en la Fórmula I, ácido fosfónico,
ácido fosfínico, alcoxi C_{1-6}, nitro, alquilo
C_{1-6} y halógeno; m es 0; R^{9} es alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno o arilo C_{1}-C_{12}; y R^{10} es un
anillo aromático cíclico o policíclico conteniendo al menos desde 3
hasta 14 átomos de carbono, opcionalmente conteniendo uno o más
heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de
carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos
y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático
tiene al menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido,
arilo C_{1}-C_{12} sustituido, ariloxi, alcoxi,
trifluorometilo, cicloalquilo, nitro, ciano, hidroxi y halógeno;
y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos de Fórmula (I) presentes,
resultan particularmente de preferencia aquellos en los que R^{1}
es ácido carboxílico o ácido sulfónico; R, R^{2} y R^{3} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alcoxi
C_{1-6}, tetrazol,
-C(O)NR^{5}R^{6} donde R^{5} y R^{6} son como
se describieron anteriormente en la Fórmula I, ácido fosfónico,
ácido fosfínico, alquilo C_{1-6} y halógeno; m es
0; R^{9} es alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno o arilo
C_{1}-C_{12}; y R^{10} es fenilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, trifluorometilo, halógeno e
hidroxi; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos de Fórmula (I) presentes,
los de mayor preferencia son aquellos en los que R^{1} es ácido
carboxílico o ácido sulfónico; R, R^{2} y R^{3} se seleccionan
cada uno independientemente de hidrógeno, alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y
halógeno; m es 0; R^{9} es alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6} y R^{10} es fenilo sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
alquilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo y halógeno; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes son compuestos de Fórmula I de
acuerdo con la invención,
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
4-{[1-(4-benciloxifenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(4-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibenzoico;
Ácido
2-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
5-cloro-3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibencensulfónico;
Ácido
3-tert-butil-4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-fenil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoato
de metilo;
Ácido
4-{[1-(4-tert-butilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta descripción presenta un procedimiento para
tratar trombocitopenia, que comprende administrar a un sujeto que lo
necesite una cantidad eficaz de un compuesto mimético de TPO
definido por la Fórmula (II) expuesta anteriormente.
Entre los compuestos de Fórmula II resultan de
preferencia aquellos en los que R^{1} es ácido carboxílico o ácido
sulfónico; R, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, ácido carboxílico, arilo
C_{1}-C_{12}, ácido sulfónico, tetrazol,
-C(O)NR^{5}R^{6} donde R^{5} y R^{6} son como
se describieron anteriormente en la Fórmula II, ácido fosfónico,
ácido fosfínico, alcoxi C_{1-6}, nitro, alquilo
C_{1-6} y halógeno; m es 0; y AR es un anillo
cíclico o policíclico conteniendo desde 3 hasta 14 átomos de
carbono, opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos, con la
condición de que cuando el número de átomos de carbono es 3 el
anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el
número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al
menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido,
arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, alcoxi,
cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos de Fórmula II son
particularmente de preferencia aquellos en los que R^{1} es ácido
carboxílico o ácido sulfónico; R, R^{2} y R^{3} se seleccionan
cada uno independientemente de hidrógeno, alcoxi
C_{1-6}, tetrazol, -CONR^{5}R^{6} donde
R^{5} y R^{6} son como se describieron anteriormente en la
Fórmula II, ácido fosfónico, ácido fosfínico, alquilo
C_{1-6} y halógeno; m es 0; y AR es un anillo
cíclico o policíclico conteniendo desde 3 hasta 14 átomos de
carbono, opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos, con la
condición de que cuando el número de átomos de carbono es 3 el
anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el
número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al
menos un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, arilo
C_{1}-C_{12} sustituido, ariloxi , hidroxi,
alcoxi, amino y halógeno; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos de Fórmula II son de mayor
preferencia aquellos en los que R^{1} es ácido carboxílico o ácido
sulfónico; R, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alcoxi C_{1-6},
alquilo C_{1-6} y halógeno; m es 0; y AR se
selecciona de naftaleno, fenilo y pirazol, y opcionalmente
sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados del
grupo constituido por: alquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, arilo
C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, alcoxi y
halógeno; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos de Fórmula II son de
preferencia:
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
4-{[1-(4-benciloxifenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(4-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-4-hidroxibenzoico
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibenzoico;
Ácido
2-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
5-cloro-3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibencensulfónico;
Ácido
3-tert-butil-4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-fenil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoato
de metilo;
Ácido
4-{[1-(4-tert-butilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos de Fórmula (I) están incluidos en
composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los
procedimientos de la descripción.
Compuestos de Fórmula (II) están incluidos en
composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los
procedimientos de la descripción.
Por el término "arilo" como se usa en este
documento se entiende, a menos que se defina de otra manera, un
anillo aromático cíclico o policíclico conteniendo desde 1 hasta 14
átomos de carbono y opcionalmente conteniendo desde uno hasta cinco
heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 1 el anillo
aromático contiene al menos cuatro heteroátomos, cuando el número de
átomos de carbono es 2 el anillo aromático contiene al menos tres
heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 3 el anillo
aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de
átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un
heteroátomo.
Por el término "arilo
C_{1}-C_{12}" como se usa en este documento
se entiende, a menos que se defina de otra manera, fenilo,
naftaleno, 3,4-metilendioxifenilo, piridina,
bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano,
pirrol, pirazol, imidazol y tetrazol.
Por el término "sustituido" como se usa en
este documento se entiende, a menos que se defina de otra manera,
que la mitad química a la que se refiere tiene uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{11},
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano, halógeno y
trifluorometilo, donde g es 0-6, R^{11} es
hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{12} es
hidrógeno o alquilo.
Por el término "alcoxi" como se usa en este
documento se entiende -O alquilo donde alquilo es como se describe
en este documento incluyendo -OCH_{3} y
-OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
Por el término "cicloalquilo" como se usa en
este documento se entiende, a menos que se defina de otra manera, un
C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, no
aromático, saturado o insaturado.
Los ejemplos de cicloalquilo y sustituyentes de
cicloalquilo sustituido como se usa en este documento incluyen:
ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo,
2-etilciclohexilo, propil
4-metoxiciclohexilo,
4-metoxiciclohexilo,
4-carboxiciclohexilo y ciclopentilo.
Por el término "aciloxi" como se usa en este
documento se entiende -OC(O)alquilo donde alquilo es
como se define en este documento. Los ejemplos de sustituyentes de
aciloxi como se usa en este documento incluyen:
-OC(O)CH_{3},
-OC(O)CH(CH_{3})_{2} y
-OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "N-acilamino"
como se usa en este documento se entiende
-N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es como
se describe en este documento. Los ejemplos de sustituyentes de
N-acilamino como se usan aquí incluyen:
-N(H)C(O)CH_{3},
-N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2}
y N(CH)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi" como se usa en este
documento se entiende -O ariloC_{6}-C_{12} donde
ariloC_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo,
3,4-metilendioxifenilo o bifenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo,
aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{11},
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano y halógeno, donde g
es 0-6, R^{11} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{12} es hidrógeno o alquilo. Los ejemplos
de sustituyentes de ariloxi como se usa en este documento incluyen:
fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Por el término "heteroátomo" como se usa en
este documento se entiende oxígeno, nitrógeno o azufre.
Por el término "halógeno" como se usa en
este documento se entiende un sustituyente seleccionado de bromo,
iodo, cloro y flúor.
Por el término "alquilo" y derivados del
mismo y en todas las cadenas carbonadas como se usa en este
documento se entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada,
saturada o insaturada y, a menos que se defina de otra manera, la
cadena carbonada contendrá desde 1 hasta 12 átomos de carbono. Los
ejemplos de sustituyentes de alquilo como se usa en este documento
incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
CH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
-CH=CH_{2} y -CLC-CH_{3}.
Por el término "tratar" y derivados del
mismo como se usan en este documento, se entiende terapia
profiláctica o terapéutica.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no
limitando a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta
memoria se incorporan en este documento como referencia como se
especificará de forma completa.
Compuestos de Fórmula (II) se incluyen en
composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los
procedimientos de la descripción. Donde se encuentra presente un
grupo -COOH ó -OH, pueden usarse ésteres farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo y similares
para -COOH, y acetato, maleato y similares para -OH, y aquellos
ésteres conocidos en la técnica por modificar las características de
solubilidad o hidrólisis para usar como formulaciones de liberación
sostenida o profármacos.
Los compuestos nuevos de Fórmula II se preparan
como se muestra en las Representaciones I y II a continuación, o
mediante procedimientos análogos, en los que R, R1, R2, R3, AR y m
son como de definieron en la Fórmula II y con la condición de que
los sustituyentes R’ y m y AR no incluyan ningún sustituyente que
convierta en no operativos los procedimientos de las
Representaciones I y II. Todos los materiales de inicio están
disponibles comercialmente o pueden fabricarse a partir de
materiales de inicio disponibles comercialmente por los expertos en
la
técnica.
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
i) ácido
4-amino-1-bencensulfónico,
NaNO_{2}, NaHCO_{3}, agua; ii) NaHSO_{3}, agua; iii)
NaNO_{2}, HCl, agua; iv) AR, NaHCO_{3},
agua.
El esquema I describe brevemente la formación de
compuestos de Fórmula II. Como se usa en el esquema I, el compuesto
diazo (b) se prepara a partir de tres compuestos hidroxibenceno (a)
haciendo reaccionar (a) con sulfato de
4-bencendiazonio en presencia de una base adecuada,
de preferencia hidrógeno carbonato de sodio. La reducción del
compuesto (b) con hidrógeno sulfito de sodio en agua dio como
producto el compuesto (c) 2-aminohidroxibenceno. El
compuesto (c) se diazota por reacción con nitrito de sodio y un
ácido adecuado, tal como ácido nítrico, ácido sulfúrico o, de
preferencia ácido clorhídrico, en un solvente acuoso adecuado, tal
como agua o, de preferencia una mezcla de etanol y agua para dar
como producto el compuesto (d) diazonio. El compuesto (e) se prepara
haciendo reaccionar el compuesto (d) en una reacción de acoplamiento
con una especie arilo adecuada en presencia de una base, de
preferencia hidrógeno carbonato de sodio, o un ácido, de preferencia
ácido clorhídrico.
Esquema
II
i) NaNO_{2}, HCl, agua
posteriormente SnCl_{2}, agua; ii) AcOH,
calor
El esquema II describe brevemente la formación de
pirazoles para uso en el esquema I. Se diazota una amina lanilina,
compuesto (f) mediante la acción de nitrito de sodio y un ácido
adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico
en un sistema de solvente acuoso adecuado tal como agua o mezclas de
etanol y agua y posteriormente se reduce in situ con cloruro
de estaño para dar hidrazina, compuesto (g). Posteriormente se
condensa la hidrazina con un beta cetoéster tal como acetoacetato de
etilo, compuesto (h), en un solvente adecuado tal como ácido acético
o etanol a una temperatura adecuada, típicamente
0-100ºC para dar el correspondiente pirazol,
compuesto (i) como se describe en este documento.
El tratamiento de trombocitopenia, como se
describe en este documento, se logra aumentando la producción de
plaquetas.
Por el término "coadministración" y los
derivados del mismo como se usa en este documento se entiende la
administración ya sea simultánea u otra manera de administración
secuencial separada de un compuesto mimético de TPO, como se
describe aquí, y otro ingrediente o ingredientes activos, conocidos
para tratar trombocitopenia y otras afecciones con producción
disminuida de plaquetas. De preferencia, si la administración no es
simultánea, los compuestos se administran en un tiempo muy cercano
el uno al otro. Además, no importa si los compuestos se administran
en la misma forma de dosificación, por ej. un compuesto puede
administrarse tópicamente y otro compuesto puede administrarse por
vía oral.
Dado que los compuestos farmacéuticamente activos
de la presente invención son activos como miméticos de TPO, tienen
utilidad terapéutica en el tratamiento de trombocitopenia y otras
afecciones con producción disminuida de plaquetas.
Para determinar la potencia como miméticos de TPO
se usaron los siguientes ensayos:
Se probó la potencia de los compuestos de la
presente invención como miméticos del receptor de TPO en un ensayo
de Luciferasa tal como el descrito en Lamb, y col., Nucleic Acids
Research 23; 3283-3289 (1995) y Seidel, y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995)
sustituyendo una línea celular BaF3 que responde a TPO (Vigon y col.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) por
las células HepG2 usadas allí. La línea celular murina BaF3 expresa
receptores de TPO y se ajusta muy bien al patrón de activación STAT
(trasnductores de señal y activadores de transcripción) observado en
células de médula ósea humana y murina.
Algunos de los compuestos de mayor preferencia de
esta invención fueron activos también en un ensayo de proliferación
in vitro usando la línea celular murina
32D-mpl (Bartley, T. D. y col., Cell, 1994, 77,
1117-1124). Las células 32D-mpl
expresan TPO-R y su supervivencia depende de la
presencia de TPO. Asimismo, algunos de los compuestos de mayor
preferencia de esta invención fueron también positivos en estimular
la maduración de megacariocitos de células de médula ósea humana. En
este ensayo, se incubaron células progenitoras CD34+ humanas
purificadas en cultivo líquido con compuestos de prueba durante 10
días y se determinó posteriormente la cantidad de células que
expresaron la glicoproteína de transmembrana CD41 (gpIIb), un
marcador megacariocítico, mediante citometría de flujo (ver Cwirla,
S. E. y col. Science, 1997, 276, 1696-1699).
Los compuestos farmacéuticamente activos dentro
del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en
mamíferos, incluyendo seres humanos, con necesidad de los
mismos.
Algunos de los compuestos de preferencia dentro
del alcance de la invención mostraron control de activación desde
aproximadamente 4% hasta 100% en una concentración de
0,1-10 \muM en el ensayo de luciferasa. Los
compuestos de preferencia de la invención también promovieron la
proliferación de células 32D-mpl en concentraciones
desde 0,01 hasta 100 \muM. Los compuestos de preferencia de la
invención también mostraron actividad en el ensayo megacariocítico
de CD41 en concentraciones desde 0,01 hasta 30 \muM.
La presente invención puede usarse en un
procedimiento para tratar trombocitopenia y otras afecciones con
producción disminuida de plaquetas, que comprende administrar un
compuesto de Fórmula (II), como se definió anteriormente, y sales,
hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo,
en una cantidad eficaz para potenciar la producción de plaquetas.
Los compuestos de Fórmula (II) también pueden usarse en un
procedimiento para tratar las enfermedades indicadas anteriormente
debido a su capacidad demostrada para actuar como miméticos de TPO.
El fármaco puede administrarse a un paciente que lo necesite por
cualquier vía de administración convencional, incluyendo, pero no
limitando a, intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea,
intradérmica y
parenteral.
parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la
presente invención se incorporan en formas de dosificación
convenientes tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones
inyectables. Se usan vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los
vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio
dihidratado, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos
líquidos incluyen jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, solución
salina y agua. De manera similar, el vehículo o diluyente puede
incluir cualquier material de liberación prolongada, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con
una cera. La cantidad de vehículo sólido varía ampliamente pero, de
preferencia, será desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente
1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un vehículo líquido,
la preparación será en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula
blanda de gelatina, líquido inyectable estéril tal como una ampolla,
o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se realizan
siguiendo las técnicas convencionales de la química farmacéutica
incluyendo mezclado, granulado y compresión, cuando resulta
necesario, para formar comprimidos, o mezclado, llenado y disolución
de los ingredientes, como resulte adecuado, para obtener el producto
oral o parenteral
deseado.
deseado.
Las dosis de los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención en unidades de dosificación
farmacéutica como se describieron anteriormente serán cantidades
eficaces, no tóxicas, de preferencia seleccionadas del intervalo de
entre 0,001 y 100 mg/kg del compuesto activo, de preferencia entre
0,001 y 50 mg/kg. Cuando el tratamiento sea para un ser humano con
necesidad de recibir un mimético de TPO, la dosis seleccionada se
administra de preferencia de 1 a 6 veces al día, oralmente o por vía
parenteral. Las formas de preferencia para administración parenteral
incluyen la vía tópica, rectal, transdérmica, por inyección y por
infusión continua. La administración de unidades de dosificación
oral contiene de preferencia desde 0,05 hasta 3500 mg del compuesto
activo. Resulta de preferencia la administración oral que usa
dosificaciones menores. La administración parenteral, en altas
dosis, sin embargo, puede usarse también cuando resulte seguro y
conveniente para el paciente.
Los expertos en la técnica pueden determinar
fácilmente las dosificaciones óptimas a ser administradas, y
variarán con el mimético de TPO en particular que se use, la fuerza
de la preparación, la forma de administración y la etapa en la que
se encuentre la enfermedad. Otros factores dependientes del paciente
en particular, incluyendo edad, peso, dieta y tiempo de
administración, harán necesario un de las dosificaciones.
El procedimiento utilizable en esta descripción
para inducir actividad mimética de TPO en mamíferos, incluyendo
seres humanos, comprende administrar a un sujeto necesite tal
actividad una cantidad eficaz de mimético de TPO de un compuesto
farmacéuticamente activo de la presente invención.
La invención también provee el uso de un
compuesto de Fórmula (II) en la fabricación de un medicamento para
uso como mimético de TPO.
La invención también provee el uso de un
compuesto de Fórmula (II) en la fabricación de un medicamento para
uso en la terapia, por ej. como un mimético de TPO.
La invención también provee el uso de un
compuesto de Fórmula (II) en la fabricación de un medicamento para
uso en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto en un mamífero y potenciación de la producción de
plaquetas en el mamífero, en el que el mamífero (por ej. un ser
humano) necesita potenciar la producción de plaquetas.
La invención también provee el uso de un
compuesto de Fórmula (II) en la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento de trombocitopenia.
La invención también provee una composición
farmacéutica para uso como un mimético de TPO que comprende un
compuesto de Fórmula (II) y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención también provee una composición
farmacéutica para uso en el tratamiento de trombocitopenia que
comprende un compuesto de Fórmula (II) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención también provee una composición
farmacéutica para uso en la potenciación de la producción de
plaquetas que comprende un compuesto de Fórmula (II) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando se administran compuestos de la invención de acuerdo con la
presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos
de la presente pueden administrarse conjuntamente con otros
ingredientes activos, tales como otros compuestos conocidos para
tratar trombocitopenias, incluyendo trombocitopenia inducida por
quimioterapia y transplante de médula ósea y otras afecciones con
producción disminuida de plaquetas, o compuestos conocidos por tener
utilidad cuando se usan en combinación con miméticos de TPO.
Equivalentes Contemplados - Los expertos en la
técnica entenderán que los compuestos de Fórmula (I) y (II) pueden
también existir en formas tautoméricas, en las que el doble enlace
entre los dos átomos de nitrógeno existe entre el átomo de nitrógeno
inferior y el sustituyente AR. Las formas tautoméricas de los
compuestos de Fórmula (I) y (II) se ejemplifican con la siguiente
Fórmula (III)
donde los grupos 'R' son como se
definió anteriormente. Tales compuestos están incluidos en su
totalidad dentro del alcance de la invención e incluidos de manera
inherente en la definición de los compuestos de Fórmulas I y
II.
Sin otra elaboración, se cree que un experto en
la técnica puede, usando la descripción precedente, usar la presente
invención en su extensión total. Los siguientes Ejemplos deben, por
lo tanto, considerarse meramente ilustrativos y no como una
limitación del alcance de la presente invención de ninguna
manera.
Ejemplo
1
Se enfrió una solución de ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico
(0,77 g, 0,05 mol) en ácido clorhídrico 1 N ac. (15,0 ml) hasta 0ºC
y se la trató lentamente con una solución de nitrito de sodio (0,38
g; 0,0055 mol) en agua (5,0 ml). Tras el agregado, la solución se
agitó durante 10 minutos a 0ºC, posteriormente se agregó
3-metil-1-(metilfenil)-3-pirazolin-5-ona
(0,94 g; 0,005 mol). Se agregó etanol (15,0 ml) seguido de una
solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio saturada hasta que
el pH de la solución fue 8 (se necesitaron 10 ml). La solución roja
se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 16
horas.
Se filtró la mezcla y se disolvió el sólido en
hidróxido de sodio ac. al 10% (50,0 ml). La solución roja se sometió
a dos extracciones con acetato de etilo y posteriormente se
acidificó con ácido clorhídrico ac. 6 N y se filtró para obtener el
compuesto del título como un sólido rojo (1,67 g; 95%).
ME(ES) m/z 351 [M-H].
Ejemplo
2
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
3-metil-1-fenil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un sólido rojo.
MS(ES) m/z [M-H].
Ejemplo
3
Se enfrió una solución de clorhidrato de
4-benciloxianilina (11,3 g; 0,048 mol) en ácido
clorhídrico concentrado (40,0 ml) hasta 0º y posteriormente se trató
gota a gota con una solución de nitrito de sodio (3,28 g; 0,048 mol)
en agua (20,0 ml). Se agitó la mezcla a 0º durante otros 10 min. y
luego se vertió en una solución de bicloruro de estaño (40,0 g; 0,18
mol) fría (-10ºC) en ácido clorhídrico concentrado (40,0 ml). Se
dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente con agitación durante
una hora.
Se alcalinizó la mezcla con hidróxido de sodio
ac. al 10%, se agregó acetato de etilo (1 l) y se filtró la mezcla
para eliminar los residuos de estaño no deseados. Posteriormente se
secó y evaporó la capa orgánica para dar el compuesto del título
como un sólido amarillo (6,9 g; 67%). pf
105-107ºC.
Se agitó y calentó a 100ºC durante 24 horas una
solución del compuesto del Ejemplo 3a) (2,6 g; 0,012 mol) y
acetoacetato de etilo (1,60 ml; 0,012 mol) en ácido acético glacial
(50,0 ml).
\newpage
Se evaporó el solvente y se purificó el producto
mediante cromatografía (gel de sílice, 50% acetato de
etilo/hexa-
nos), se preparó el compuesto del título (2,0 g; 60%). MS(ES) m/z 281 [M+H].
nos), se preparó el compuesto del título (2,0 g; 60%). MS(ES) m/z 281 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(4-benciloxifenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
y se preparó el compuesto del título por cromatografía (gel de
sílice, 10% metanol/acetato de etilo) como un polvo marrón (19%). Pf
= 258-260ºC (descomp). Analizado para:
(C_{24}H_{20}N_{4}O_{5}·CH_{3}OH) calculado: C, 63,00; H,
5,08; N, 11,76 hallado: C, 63,17; H, 4,64; N, 11,47.
Ejemplo
4
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(4-clorofenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un sólido rojo.
MS(ES) m/z 371, 373 [M-H].
Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3-clorofenil)-3-metil
-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin5-ona,
se preparó el compuesto del título como un sólido rojo.
MS(ES) m/z 371, 373 [M-H].
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3b),
sustituyendo 3,4-dimetilfenilhidrazina por
4-benciloxifenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (16,0 g; 61%). MS(ES) m/z 265 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un sólido anaranjado (1,5 g,
82%). ^{1}H NMR (400 MHz, d6-DMSO) \delta 13,5
br s, 1H), 11,0 (s,1H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (dd,J = 8,2 y 2,1 Hz,
1H), 7, 53 (m, 2H), 8,20 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s,
3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona
y ácido
3-amino-4-hidroxibenzoico
por ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico,
se preparó el compuesto del título como un sólido anaranjado (1,5 g,
82%).^{1}H NMR (400 Mhz, d6-DMSO) \delta 13,5 br
s, 1H), 11,7 (s, 1H), 8,13 (d,J = 2,0 Hz, 1H),
7,69-7,59 (m, 3H), 7,17 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,10
(d,J = 8,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo
8
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3b),
sustituyendo 3-dimetilfenilhidrazina por
4-benciloxifenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (2,8 g; 90%). MS(ES) m/z 189 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3-metilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un sólido anaranjado (0,87
g; 50%). MS(ES) m/z 353 [M+H].
Ejemplo
9
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3b),
sustituyendo 4-trifluorometilfenilhidrazina por
4-benciloxifenilhidrazina, se preparó el compuesto
del título (3,3 g; 92%). MS(ES) m/z 243 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
3-fenil-1-(4-trifluorometilfenil)-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un sólido anaranjado (0,86
g; 35%). MS(ES) m/z 407 [M+H].
Ejemplo
10
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona
y ácido
3-amino-2-hidroxibenzoico
por ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico,
se preparó el compuesto del título como un sólido anaranjado (0,40
g; 32%). ^{1}H NMR (400 MHz, d6-DMSO) \delta
7,83 (m, 2H), 7,59 (d,J = 7,8, 1H), 7,50 (d,J = 7,8 Hz, 1H), 7,09
(d,J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (t,J = 7,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s,
3H), 2,21 (s,3H).
Ejemplo
11
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona
y el ácido
3-amino-5-cloro-2-hidroxibencensulfónico
por ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico,
se preparó el compuesto del título como un sólido rojo (0,74 g;
34%). Pf 240ºC (descomp). MS(ES) m/z 437,435
[M-H].
Ejemplo
12
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3b),
sustituyendo 3,4-dimetilfenilhidrazina por
4-benciloxifenilhidrazina y
tert-butilacetato de etilo por acetoacetato de
etilo, se preparó el compuesto del título (25,1 g; 99%).
MS(ES) m/z 245 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
3-tert-butil-1-(3,4-dimetilfenil)-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título (0,71 g; 70%) como un sólido
anaranjado, MS(ES) m/z 409 [M+H].
Ejemplo
13
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3b),
sustituyendo 3,4-dimetilfenilhidrazina por
4-benciloxifenilhidrazina y benzoilacetato de etilo
por acetoacetato de etilo, se preparó el compuesto del título (16,0
g; 61%). MS(ES) m/z 265 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3,4-dimetilfenil)-3-fenil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título (1,0 g; 78%) como un sólido rojo,
MS(ES) m/z 429 [M+H].
Ejemplo
14
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-3-pirazolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona
y
4-amino-3-hidroxibenzoato
de metilo por ácido
4-amino-3-hidroxibenzoico,
se preparó el compuesto del título como un sólido rojo (0,059 g;
10%). MS(ES) m/z 367 [M+H].
Ejemplo
15
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1,
sustituyendo
1-(4-tert-butilfenil)-3-metil-3-pirzolin-5-ona
por
3-metil-1-(4-metilfenil)-3-pirazolin-5-ona,
se preparó el compuesto del título como un sólido anaranjado (0,895
g; 45%). MS(ES) m/z 395 [M+H], Analizado para:
(C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}) calculado: C, 63,95; H, 5,62; N,
14,20 hallado: C, 63,65; H, 5,75; N 13,83.
Ejemplo
16
La producción de una forma de dosificación oral
para administrar un agonista del receptor de TPO de la presente
invención se realiza llenando una cápsula de gelatina dura de dos
piezas estándar con los ingredientes en las proporciones que se
muestran en la Tabla I, a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Cantidades |
| ácido 3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico | 25 mg |
| (Compuesto 1) | |
| Lactosa | 55 mg |
| Talco | 16 mg |
| Estearato de Magnesio | 4 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
La producción de una forma inyectable para
administrar un agonista del receptor de TPO de la presente invención
se realiza agitando 1,5% en peso de ácido
4-{[1-4-benciloxifenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico,
sal monosódica (Compuesto 2) en propilenglicol en agua al 10% en
volumen.
Ejemplo
18
Se mezclan y granulan sacarosa, sulfato de calcio
dihidratado y un agonista del receptor de TPO de la presente
invención en las proporciones que se muestran en la Tabla II a
continuación con una solución al 10% de gelatina. Se separan los
gránulos húmedos, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido
esteárico, se tamizan y comprimen para formar un comprimido.
| Ingredientes | Cantidad |
| Ácido 4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico | 20 mg |
| (Compuesto 6) | |
| sulfato de calcio dihidratado | 30 mg |
| sacarosa | 4 mg |
| almidón | 2 mg |
| talco | 1 mg |
| ácido esteárico | 0,5 mg |
Entre los compuestos de de la invención, resultan
de preferencia los siguientes;
ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
ácido
4-{[1-(4-benciloxifenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
ácido
4-{[1-(4-tert-butilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibenzoico;
y
ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico.
El compuesto ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico
demostró una actividad de, EC50= 1,8 \muM, 50%TPO en el ensayo de
luciferasa descrito anteriormente.
Mientras que las formas de realización de
preferencia se ilustran con los ejemplos anteriores, debe entenderse
que la invención no está limitada a las instrucciones precisas
descritas en este documento y que el derecho a todas las
modificaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones
está reservado.
Claims (19)
1. El uso de un compuesto de Fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada
uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
-(CH_{2})_{p}OR^{4}, -C(O)OR^{4},
nitro, ciano, halógeno, arilo, -S(O)_{n}R^{4},
cicloalquilo, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, ácido fosfónico,
ácido sulfónico, ácido fosfínico y SO_{2}NR^{5}R^{6},
donde
p es 0-6;
n es 0-2;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo
C_{3-6} y arilo o R^{5} y R^{6} tomados juntos
con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado
de 5 a 6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo seleccionado de
oxígeno y nitrógeno;
m es 0-6; y
AR es un anillo cíclico o policíclico conteniendo
desde 3 hasta 16 átomos de carbono y opcionalmente conteniendo uno o
más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos
de carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos
heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo
aromático contiene al menos un heteroátomo, y opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, arilo, cicloalquilo sustituido, arilo
sustituido, ariloxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, aciloxi, amino,
N-acilamino, nitro, ciano, halógeno,
-CO(O)OR^{4}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{4} y alquilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alcoxi,
aciloxi, arilo, arilo sustituido, amino,
N-acilamino, oxo, hidroxi, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{4}, ariloxi, nitro, ciano y
halógeno,
donde
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12},
alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: alcoxi, aciloxi, ariloxi,
amino, N-acilamino, oxo, hidroxi,
-C(O)OR^{4}, -S(O)_{n}R^{4},
-C(O)NR^{4}R^{4},
-S(O)_{2}NR^{4}R^{4}, nitro, ciano,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, arilo
C_{1}-C_{12} y arilo
C_{1}-C_{12} sustituido,
o R^{7} y R^{8} tomados juntos con el
nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 5 a
6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo seleccionado de
oxígeno y nitrógeno,
donde R^{4} es como se describió anteriormente
y n es 0-2; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo;
y en el que:
por el término "arilo" se entiende, a menos
que se defina de otra manera, un anillo aromático cíclico o
policíclico conteniendo desde 1 hasta 14 átomos de carbono y
opcionalmente conteniendo desde uno hasta cinco heteroátomos, con la
condición de que cuando el número de átomos de carbono es 1 el
anillo aromático contiene al menos cuatro heteroátomos, cuando el
número de átomos de carbono es 2 el anillo aromático contiene al
menos tres heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 3
el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el
número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al
menos un heteroátomo.
por el término "arilo
C_{1}-C_{12}" se entiende, a menos que se
defina de otra manera, fenilo, naftaleno,
3,4-metilendioxifenilo, piridina, bifenilo,
quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol,
pirazol, imidazol y tetrazol.
por el término "sustituido" se entiende, a
menos que se defina de otra manera, que la mitad química a la que se
refiere tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{11},
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano, halógeno y
trifluorometilo, donde g es 0-6, R^{11} es
hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{12} es
hidrógeno o alquilo.
por el término "alcoxi" se entiende
-Oalquilo donde alquilo es como se describe en este documento;
por el término "cicloalquilo" se entiende, a
menos que se defina de otra manera, un
C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, no
aromático, saturado o insaturado;
por el término "aciloxi" se entiende
-OC(O)alquilo donde alquilo es como se define en este
documento;
por el término "N-acilamino"
se entiende -N(H)C(O)alquilo, donde
alquilo es como se describe en este documento;
por el término "ariloxi" se entiende -O
ariloC_{6}-C_{12} donde
ariloC_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo,
3,4-metilendioxifenilo o bifenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo,
aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{11},
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano y halógeno, donde g
es 0-6, R^{11} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{12} es hidrógeno o alquilo;
por el término "heteroátomo" se entiende
oxígeno, nitrógeno o azufre;
por el término "halógeno" se entiende un
sustituyente seleccionado de bromo, iodo, cloro y flúor; y
por el término "alquilo" y derivados del
mismo y en todas las cadenas carbonadas como se usa en este
documento se entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada,
saturada o insaturada y, a menos que se defina de otra manera, la
cadena carbonada contendrá desde 1 hasta 12 átomos de carbono;
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de trombocitopenia.
2. El uso que se reivindica en la reivindicación
1 en el que, en el compuesto de Fórmula (II),
R^{1} es ácido carboxílico o ácido
sulfónico;
R, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alcoxi C_{1-6},
tetrazol, -C(O)NR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido
fosfínico, alquilo C_{1-6} y halógeno;
m es 0; y
AR es un anillo cíclico o policíclico conteniendo
desde 3 hasta 14 átomos de carbono, opcionalmente conteniendo uno o
más heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos
de carbono es 3 el anillo aromático contiene al menos dos
heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo
aromático contiene al menos un heteroátomo, y opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, arilo C_{1}-C_{12},
arilo C_{1}-C_{12} sustituido, ariloxi, hidroxi,
alcoxi, amino y halógeno.
3. El uso que se reivindica en la reivindicación
1 en el que, en el compuesto de Fórmula (II),
R^{1} es ácido carboxílico o ácido
sulfónico;
R, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alcoxi C_{1-6},
alquilo C_{1-6} y halógeno;
m es 0; y
AR se selecciona de naftaleno, fenilo y pirazol,
y opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: alquilo, arilo
C_{1}-C_{12}, arilo
C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, alcoxi y
halógeno.
4. El uso que se reivindica en la reivindicación
1 en el que, en el compuesto de Fórmula (II),
R^{1} es ácido carboxílico o ácido
sulfónico;
R, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alcoxi C_{1-6},
alquilo C_{1-6} y halógeno;
m es 0; y
AR es pirazol y opcionalmente sustituido con
desde uno hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, arilo C_{1}-C_{12},
arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, alcoxi y
halógeno.
5. El uso que se reivindica en la reivindicación
1 en el que los compuestos se seleccionan de:
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
4-{[1-(4-benciloxifenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(4-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-4-hidroxibenzoico
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibenzoico;
Ácido
2-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
5-cloro-3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibencensulfónico;
Ácido
3-tert-butil-4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-fenil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoato
de metilo;
Ácido
4-{[1-(4-tert-butilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. El uso de un compuesto de Fórmula (II), como
se definió en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la
fabricación de un medicamento,
en el que el medicamento es para uso en la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
a un mamífero y potenciación de la producción de plaquetas en el
mamífero,
y en el que el mamífero, incluyendo un ser
humano, necesita potenciar la producción de plaquetas.
7. El uso de un compuesto de Fórmula (II), como
se definió en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la
fabricación de un medicamento para la fabricación de un medicamento
para uso en la administración de una cantidad eficaz del compuesto y
para provocar la acción agonista del receptor de TPO en un
sujeto.
8. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento de tombocitopenia que comprende un compuesto de Fórmula
(II), como se definió en las reivindicaciones anteriores y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
9. Una composición farmacéutica para uso en la
administración y potenciación de la producción de plaquetas a un
mamífero, incluyendo un ser humano, que necesite potenciar la
producción de plaquetas,
cuya composición comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II), como se
describió en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso o composición que se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el
medicamento o composición es para administración oral.
11. El uso o composición que se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el
medicamento o composición es para administración parenteral.
12. Un medicamento para uso en terapia, fabricado
usando y comprendiendo un compuesto representado por la siguiente
Fórmula (I)
en el
que:
R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{9} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}.
-(CH_{2})_{p}
OR^{4}, -C(O)OR^{4}, nitro, ciano, halógeno, arilo, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico y SO_{2}NR^{5}R^{6},
OR^{4}, -C(O)OR^{4}, nitro, ciano, halógeno, arilo, -S(O)_{n}R^{4}, cicloalquilo, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido sulfónico, ácido fosfínico y SO_{2}NR^{5}R^{6},
donde
p es 0-6;
n es 0-2;
R^{4} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12}
sustituido, y
R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo
C_{3-6} y arilo; o R^{5} y R^{6} tomados
juntos con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo
saturado de 5 a 6 miembros conteniendo hasta otro heteroátomo
seleccionado de oxígeno y nitrógeno;
m es 0-6; y
R^{10} es un anillo cíclico o policíclico
conteniendo desde 3 hasta 16 átomos de carbono y opcionalmente
conteniendo uno o más heteroátomos, con la condición de que cuando
el número de átomos de carbono es 3 el anillo aromático contiene al
menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4
el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo, y
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por: alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, alcoxi, aciloxi,
amino, nitro, ciano, halógeno, hidroxi y alquilo sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por:
alcoxi, aciloxi, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, ariloxi, amino, nitro, ciano, halógeno e hidroxi; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de
los mismos;
y en el que:
por el término "arilo" se entiende, a menos
que se defina de otra manera, un anillo aromático cíclico o
policíclico conteniendo desde 1 hasta 14 átomos de carbono y
opcionalmente conteniendo desde uno hasta cinco heteroátomos, con la
condición de que cuando el número de átomos de carbono es 1 el
anillo aromático contiene al menos cuatro heteroátomos, cuando el
número de átomos de carbono es 2 el anillo aromático contiene al
menos tres heteroátomos, cuando el número de átomos de carbono es 3
el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el
número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al
menos un heteroátomo.
por el término "arilo
C_{1}-C_{12}" se entiende, a menos que se
defina de otra manera, fenilo, naftaleno,
3,4-metilendioxifenilo, piridina, bifenilo,
quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol,
pirazol, imidazol y tetrazol.
por el término "sustituido" se entiende, a
menos que se defina de otra manera, que la mitad química a la que se
refiere tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino,
N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{11},
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano, halógeno y
trifluorometilo, donde g es 0-6, R^{11} es
hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{12} es
hidrógeno o alquilo.
por el término "alcoxi" se entiende
-Oalquilo donde alquilo es como se describe en este documento;
por el término "cicloalquilo" se entiende, a
menos que se defina de otra manera, un
C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, no
aromático, saturado o insaturado;
por el término "aciloxi" se entiende
-OC(O)alquilo donde alquilo es como se define en este
documento;
por el término "N-acilamino"
se entiende -N(H)C(O)alquilo, donde
alquilo es como se describe en este documento;
por el término "ariloxi" se entiende -O
ariloC_{6}-C_{12} donde
ariloC_{6}-C_{12} es fenilo, naftilo,
3,4-metilendioxifenilo o bifenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo,
aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi,
-(CH_{2})_{g}C(O)OR^{11},
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano y halógeno, donde g
es 0-6, R^{11} es hidrógeno o alquilo, n es
0-2 y R^{12} es hidrógeno o alquilo;
por el término "heteroátomo" se entiende
oxígeno, nitrógeno o azufre;
por el término "halógeno" se entiende un
sustituyente seleccionado de bromo, iodo, cloro y flúor; y
por el término "alquilo" y derivados del
mismo y en todas las cadenas carbonadas como se usa en este
documento se entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada,
saturada o insaturada y, a menos que se defina de otra manera, la
cadena carbonada contendrá desde 1 hasta 12 átomos de carbono;
con la condición de que:
al menos uno de entre R, R^{1}, R^{2} y
R^{3} es: ácido sulfónico, -(CH_{2})_{p}OR^{4},
tetrazol, -CONR^{5}R^{6}, ácido fosfónico o ácido fosfínico;
donde R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se describieron
anteriormente;
y con la condición de que: cuando R^{1} es
ácido carboxílico; R, R^{2} y R^{3} son hidrógeno; y R^{9} es
metilo; R^{10} no es fenilo insustituido.
13. Un medicamento como se reivindica en la
reivindicación 12 en el que, en el compuesto de Fórmula (I),
R^{1} es ácido carboxílico o ácido
sulfónico;
R, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alcoxi C_{1-6},
tetrazol, -C(O)NR^{5}R^{6}, ácido fosfónico, ácido
fosfínico, alquilo C_{1-6} y halógeno;
m es 0; y
R^{9} es alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, halógeno o arilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{10} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
alquilo sustituido, alcoxi, trifluorometilo, halógeno e hidroxi.
14. Un medicamento como se reivindica en la
reivindicación 12 en el que, en el compuesto de Fórmula (I),
R^{1} es ácido carboxílico o ácido
sulfónico;
R, R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, alcoxi C_{1-6},
alquilo C_{1-6} y halógeno;
m es 0; y
R^{9} es alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6}; y
R^{10} es fenilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo,
hidroxi, alcoxi, trifluorometilo y halógeno.
15. Un medicamento como se reivindica en las
reivindicaciones 12, 13 o 14, en el que, en el compuesto de Fórmula
(I),
el término "alquilo", incluyendo los
derivados del mismo, significa -CH_{3},
-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
CH_{2}-CH(CH_{3})_{2} o
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
y el término "sustituido" significa que la
mitad química a la que se refiere tiene uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por: hidroxialquilo, alcoxi,
aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi,
C(O)OR^{11},
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano, halógeno y trifluorometilo, en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{12} es hidrógeno o alquilo.
-S(O)_{n}R^{12}, nitro, ciano, halógeno y trifluorometilo, en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{12} es hidrógeno o alquilo.
16. Un medicamento como se reivindica en la
reivindicación 12, en el que el compuesto de Fórmula (I) se
selecciona de:
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
4-{[1-(4-benciloxifenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(4-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibenzoico;
Ácido
2-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
5-cloro-3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibencensulfónico;
Ácido
3-tert-butil-4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-fenil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoato
de metilo;
Ácido
4-{[1-(4-tert-butilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Un compuesto seleccionado de:
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
4-{[1-(4-benciloxifenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(4-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3-clorofenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoico;
Ácido
3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibenzoico;
Ácido
2-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
5-cloro-3-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-2-hidroxibencensulfónico;
Ácido
3-tert-butil-4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
Ácido
4-{[1-(3,4-dimetilfenil)-5-hidroxi-3-fenil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
3-hidroxi-4-{[5-hidroxi-3-metil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]azo}benzoato
de metilo; y
Ácido
4-{[1-(4-tert-butilfenil)-5-hidroxi-3-metil-1H-pirazol-4-il]azo}-3-hidroxibenzoico;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto representado por la Fórmula (I), como se definió en
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica para uso en la
administración y potenciación de la producción de plaquetas en un
mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita potenciar la
producción de plaquetas,
cuya composición comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), como se
definió en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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