ES2345660T3 - Procedimiento para la preparacion de tiazolopirimidinas. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de tiazolopirimidinas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2345660T3 ES2345660T3 ES04801262T ES04801262T ES2345660T3 ES 2345660 T3 ES2345660 T3 ES 2345660T3 ES 04801262 T ES04801262 T ES 04801262T ES 04801262 T ES04801262 T ES 04801262T ES 2345660 T3 ES2345660 T3 ES 2345660T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- baselineskip
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- MBKZGLGIFLDKOD-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CSC=N1 Chemical group [N].C1=CSC=N1 MBKZGLGIFLDKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- CMXFFNQBVIOLNG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(CSC=2N=C3NC(=O)SC3=C(Cl)N=2)=C1F CMXFFNQBVIOLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- WXQKGKZBVXIUSH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-7-chloro-5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(CSC=2N=C3N(CCS(=O)(=O)C=4C=CC=CC=4)C(=O)SC3=C(Cl)N=2)=C1F WXQKGKZBVXIUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HGTTYFKDCTYIIZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1(N)COC(C)(C)OC1 HGTTYFKDCTYIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCSLKYLPOSSKFY-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC=C2SC(=O)NC2=N1 DCSLKYLPOSSKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRHSMXLXWORYJK-SSDOTTSWSA-N 5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-7-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N=1C=2NC(=O)SC=2C(N[C@@H](CO)C)=NC=1SCC1=CC=CC(F)=C1F SRHSMXLXWORYJK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UJWDUZCIPXCJBK-CQSZACIVSA-N 3-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-7-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N=1C=2N(CCS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)SC=2C(N[C@@H](CO)C)=NC=1SCC1=CC=CC(F)=C1F UJWDUZCIPXCJBK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- JRTCCNKNXFGGJT-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-7-[(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-3h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N=1C=2NC(=O)SC=2C(NC(CO)(CO)C)=NC=1SCC1=CC=CC(F)=C1F JRTCCNKNXFGGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical group C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYJKFGCLBYLOA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-7-[(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N=1C=2N(CCS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)SC=2C(NC(CO)(CO)C)=NC=1SCC1=CC=CC(F)=C1F UCYJKFGCLBYLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIJAQCUSQDDCOY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=CC(=O)NC(SCC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=N1 OIJAQCUSQDDCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1F FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKLUGZUKGHPJP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 4-chloro-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound ClCCC(C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)(C)C YKKLUGZUKGHPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGRJVDIBAGBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yl)-3,4-dihydro-2h-pyran Chemical compound O1CCCCC1C1OC=CCC1 YRGRJVDIBAGBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CQFPDEUHRFJUIR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(benzenesulfonyl)ethyl]-5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-7-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)amino]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1OC(C)(C)OCC1(C)NC1=NC(SCC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=NC2=C1SC(=O)N2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CQFPDEUHRFJUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BERMURHDRGCSLN-YNODCEANSA-N 5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-7-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-3-(oxan-2-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N=1C=2N(C3OCCCC3)C(=O)SC=2C(N[C@@H](CO)C)=NC=1SCC1=CC=CC(F)=C1F BERMURHDRGCSLN-YNODCEANSA-N 0.000 description 1
- BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=CC(=O)NC(=S)N1 BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNFWSKSAHYZBNF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-3-(oxan-2-yl)-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(CSC=2N=C3N(C4OCCCC4)C(=O)SC3=C(Cl)N=2)=C1F VNFWSKSAHYZBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en el que R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, estando sustituido cada uno de los grupos opcionalmente con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, -OR4, -NRR6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 o un grupo arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10 -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 o trifluorometilo; R2 y R3 representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, pudiendo estar los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de (a) átomos de halógeno, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9; (b) un anillo de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno o varios átomos seleccionados de O, S, NR8 y opcionalmente sustituido en sí con alquilo C1-C3 o halógeno; o (c) un grupo arilo o un grupo heteroarilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 y trifluorometilo; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR11 y -NR12R13. R5 y R6 representan, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR14 y -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16 -SONR15R16, NR15SO2R16 o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y nitrógeno, cuyo sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de fenilo, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16 o alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido en sí con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno y grupos -NR15R16 y -OR17; R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R17 representa, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, cuyo método comprende poner en contacto **(Ver fórmula)** en donde L es un grupo saliente con un reactivo de grupo protector de nitrógeno de tiazol en condiciones de reacción apropiadas para formar un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en donde PG es un grupo protector, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con una amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** y desprotección del compuesto de la fórmula II para dar un compuesto de la fórmula I, y conversión simultánea o secuencial en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Procedimiento para la preparación de
tiazolopirimidinas.
La presente invención se refiere a métodos para
preparar compuestos de tiazolopirimidina, a compuestos
intermediarios usados en tales métodos, compuestos de
tiazolopirimidina preparados de esta manera y a su uso en
terapia.
En nuestra solicitud de patente publicada
WO-01/25242, describimos compuestos
farmacéuticamente activos de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables, y métodos para su preparación. Tales
métodos incluyen el tratamiento de un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo saliente
tales como cloro con una amina
HNR^{2}R^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora inventamos un proceso ventajoso para
preparar compuestos de la fórmula I. Este nuevo proceso incluye la
protección del átomo de nitrógeno del tiazol y da un rendimiento
mejorado del producto final cuando se compara con el método de la
técnica anterior descrito en el documento
WO-01/25242. A modo de ejemplo para un compuesto de
la fórmula anterior, hemos logrado el desplazamiento de un grupo
saliente de cloro con un grupo NR^{2}R^{3} y posterior
conversión del grupo 2-amino a un grupo carbonilo,
con aprox. 40% de rendimiento general. Por el contrario, hemos
logrado aprox. el 70% de rendimiento general para el mismo producto
partiendo de un compuesto de la fórmula IV tal como se explica más
adelante y en donde el grupo saliente L es cloro.
En consecuencia, en un prime aspecto de la
invención, proveemos un método para la preparación de un compuesto
de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando sustituido cada uno de los grupos opcionalmente con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NRR^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9} o un grupo arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6} -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10} -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
- R^{2} y R^{3} representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, pudiendo estar los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de
- (a)
- átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno o varios átomos seleccionados de O, S, NR^{8} y opcionalmente sustituido en sí con alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno; o
- (c)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
- R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13}.
- R^{5} y R^{6} representan, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16} -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}
- o
- R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y nitrógeno, cuyo sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido en sí con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
- R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14a}, R^{15}, R^{16}, R^{17}
representa, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo;
cuyo método comprende poner en contacto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo
saliente
\newpage
con un reactivo de grupo protector de nitrógeno
de tiazol en condiciones de reacción apropiadas para formar un
compuesto de la fórmula
en donde PG es un grupo
protector,
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III
con una amina de la fórmula HNR^{2}R^{3} para formar un
compuesto de la fórmula
y desprotección del compuesto de la
fórmula II para dar un compuesto de la fórmula I, y conversión
simultánea o secuencial en una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos salientes convenientes serán obvios
para el químico de pericia ordinaria, tal como se describe en
"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March,
Wiley-Interscience (1992). Estos grupos incluirán
átomos de halógeno tales como cloro o bromo. El cloro es un grupo
saliente preferido para usar en la invención.
Se puede proveer protección adicional para la
amina de la fórmula HNR^{2}R^{3}, por ejemplo, cuando R^{2}
y/o R^{3} comprende un hidroxi o un grupo amino. A modo de ejemplo
no limitativo, nos referimos al Ejemplo 3(d), donde se
introduce un diol particular y se protege por medio del compuesto
(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)amina.
Los grupos protectores convenientes serán obvios
para el químico de pericia ordinaria. Se apreciará que cuanto más
estable sea el producto resultante después de la protección, tanto
mayor será la probabilidad de una mayor dificultad para eliminar el
grupo protector más tarde. Además, algunos productos resultantes
después de la protección pueden no ser suficientemente estables a
aislamiento por medio de métodos estándar de laboratorios. La
protección y desprotección de grupos funcionales se describe de
manera completa en "Protective Groups in Organic Chemistry",
editado por J,2 W. Greene & P. G. M. Wuts,
Wiley-Interscience (1991).
Los ejemplos de grupos protectores apropiados
para las transformaciones dadas para proveer compuestos de la
fórmula I, incluyendo la eliminación en condiciones hidrolíticas
apropiadas son [con grupo protector apropiado indicado entre
corchetes] metoximetilo [éter clorometilmetílico], y en particular
etoximetilo [éter clorometiletílico o dietoximetano],
benciloximetilo [éter bencilclorometílico], pivaloiloximetilo
[pivalato de clorometilo], 2-(trimetilsilil)etoximetilo
[cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo],
1-(etoxi)etilo [éter etilvinílico] y
2-tetrahidropiranilo
[3,4-dihidro-(2H)-pirano].
Cada grupo protector individual enumerado con anterioridad y su uso
representa un aspecto independiente particular de la invención. La
eliminación asistida con bases del grupo protector de
2-(fenilsulfonil)etilo [fenilvinilsulfona] en condiciones no
acuosas es un método apropiado para lograr estas
transformaciones.
El enfoque también se ajusta a métodos de
reducción catalítica para eliminación de grupos protectores
apropiados. Tales grupos protectores incluyen bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo y benciloximetilo. El alilo como un
grupo protector se puede eliminar en condiciones asistidas por metal
y el 4-metoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo y
di(4-metoxifenil)metilo se pueden
eliminar por condiciones oxidativas. Los grupos protectores de tipo
acilo, benzoílo, pirrolidinilmetilo y urea son otros ejemplos que
se pueden eliminar en condiciones hidrolíticas apropiadas. Los
reactivos representativos de cloroformiato no dan un grupo protector
de carbamato, por ejemplo, se halló que un reactivo de
bencilcloroformiato da un grupo protector de bencilo.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, a menos que se indique de otro modo, un grupo alquilo o
alquenilo o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente,
puede ser lineal o ramificado. Los grupos arilo incluyen fenilo y
naftilo. Los grupos heteroarilo incluyen anillos aromáticos de 5 ó 6
miembros que contienen uno o varios heteroátomos seleccionados de
N, S, y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol,
oxazol, pirazol, imidazol, furano.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisoméricas. Se entenderá que los métodos de la
invención se pueden usar con todos los isómeros geométricos y
ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y sus mezclas,
incluyendo racematos. El científico experto será capaz de
seleccionar compuestos intermediarios apropiados para introducir la
estereoquímica apropiada para -NR^{2}R^{3} y R^{1} (de ser
apropiado).
Los compuestos particulares de la fórmula (I)
son aquellos en los que R^{1} representa un grupo bencilo
opcionalmente sustituido. Más en particular, R^{1} representa
bencilo o bencilo sustituido con uno o varios alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o átomos de halógeno.
Cuando R^{2} y R^{3} representan un grupo
sustituido con uno o varios anillos de 3-8 miembros
que opcionalmente contienen uno o varios átomos seleccionados de O,
S o NR^{8}, los ejemplos de tales grupos incluyen piperidina,
pirrolidina, piperazina y morfolina.
De modo conveniente, uno de R^{2} o R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{8}
sustituido con hidroxi y uno o varios grupos metilo o etilo. Más
convenientemente, uno de R^{2} o R^{3} es hidrógeno y el otro
es CH(CH_{3})CH_{2}OH
CH(Et)CH_{2}OH,
C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH o
CH(CH_{2}OH)_{2}. Cuando uno de R^{2} o R^{3}
es hidrógeno y el otro es CH(CH_{3})CH_{2}OH o
CH(Et)CH_{2}OH, los compuestos de la fórmula (I)
resultantes están particularmente en forma del isómero (R).
Los compuestos de la fórmula I particulares para
usar en el método de la invención incluyen aquellos en los que
R^{1} representa un grupo
(2,3-difluorofenil)metilo y R^{2} y R^{3}
representan juntos un grupo alquilo C_{1-8}
opcionalmente sustituido con uno o varios grupos sustituyentes
seleccionados, de modo independiente, de -OR^{4}, en donde
R^{4} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}.
Otros compuestos de la fórmula I particulares
incluyen compuestos de la fórmula Ia
en donde cada R^{x} está
seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi,
amino, -O-alquilo C_{1-4},
-S-alquilo C_{1-4},
-N-alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}R,
o -CONR_{2} y siempre que ambos R^{X} no sean hidrógeno o
amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención más particulares
son aquellos en los que cada R^{X} está seleccionado, de modo
independiente, de hidrógeno e hidroximetilo, siempre que cada
R^{X} sean ambos hidrógeno.
También se proveen sales de los compuestos
anteriores, a saber, la sal de potasio del compuesto en donde un
R^{X} es hidrógeno y el otro es hidroximetilo (comp. Ejemplo 2) y
las sales de sodio y de potasio del compuesto en donde ambos
R^{X} son hidroximetilo (Ejemplos 3 y 4).
Los compuestos de la fórmula II son nuevos y
representan otro aspecto de la invención.
La preparación de un compuesto de la fórmula I
por medio de la desprotección de un compuesto de la fórmula II es
nueva y representa otro aspecto de la invención.
Los compuestos de la fórmula III son nuevos y
representan otro aspecto de la invención.
La preparación de un compuesto de la fórmula II
por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula III con una
amina de la fórmula HNR_{2}R_{3} es nueva y representa otro
aspecto de la invención.
Los compuestos de la fórmula IV son nuevos
(excepto por
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona)
y representan otro aspecto de la invención. Se preparan
convenientemente por reacción de un compuesto de la fórmula
con un reactivo que da un grupo
saliente
L.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción representa otro aspecto
independiente de esta invención.
Los compuestos de la fórmula V son nuevos y
representan otro aspecto de la invención. Se preparan
convenientemente por reacción de un compuesto de la fórmula
con un haluro de
halocarbonilsulfenilo. Los átomos de halógeno convenientes están
seleccionados, de modo independiente, de cloro y bromo, el cloro es
un átomo de halógeno preferido y el cloruro de
clorocarbonilsulfenilo es un reactivo
preferido.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción representa otro aspecto
independiente de esta invención.
Los compuestos de la fórmula VI son nuevos y
representan otro aspecto independiente de la invención, se preparan
convenientemente por reacción de un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula L-
R^{1}, en donde L es un grupo saliente y R^{1} es como se
definió en la presente con
anterioridad.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se conoce por la reacción del
compuesto de la fórmula VII con un compuesto L- R^{1} en donde L
es bromo y R^{1} es
(2,3-difluorofenil)metilo, se revela en
nuestro documento WO-03/24966.
El compuesto de la fórmula VII se provee
convenientemente como el monohidrato (comp. Ejemplo 1 (a)) y es
asequible en comercios, por ejemplo, de Aldrich, Acros o
Lancaster.
En otro aspecto de la invención, proveemos la
preparación de un compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto
de la fórmula V, por medio de compuestos de la fórmula IV, III, II,
usando métodos tal como se estableció en la presente con
anterioridad.
En otro aspecto de la invención, proveemos la
preparación de un compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto
de la fórmula VI, por medio de compuestos de la fórmula V, IV, III,
II, usando métodos tal como se estableció en la presente con
anterioridad.
En otro aspecto de la invención proveemos la
preparación de un compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto
de la fórmula VII, por medio de compuestos de la fórmula VI, V, IV,
III, II, usando métodos tal como se estableció en la presente con
anterioridad.
La invención se ilustrará ahora, pero sin
limitación, por medio de los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
4-amino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina
monohidrato (67,7 g) en una mezcla de agua (920 ml) y
tetrahidrofurano (300 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de
sodio (46-48% p/p; 24 ml) seguido de agua (40 ml).
La solución amarilla pálida turbia resultante se enfrió hasta 20ºC
antes de añadir bromuro de 2,3-difluorobencilo
(83,0 g) de modo uniforme durante 25 minutos, para obtener un
precipitado blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3,5 horas, se recogió el producto y se lavó dos veces con
una mezcla de agua (68 ml) y tetrahidrofurano (24 ml), para obtener
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (101,89
g).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 11,45 (1H, br.s), 7,44 (1H, t), 7,34 (1H,
m), 7,15 (1H, m), 6,58 (2H, br.s), 5,01 (1H, s), 4,39 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
6-amino-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-4-pirimidinol
(9,58 g) en tetrahidrofurano (96 ml) se añadió cloruro de
clorocarbonilsulfenilo (4,89 g) durante 7 minutos, seguido de
tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 40
minutos y el precipitado resultante se recogió por filtración, se
lavó dos veces con tetrahidrofurano (19 ml), para obtener el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (11,31
g).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 7,89 (1H, br.s), 7,45 (1H, t), 7,34 (1H,
m), 7,16 (1H, m), 5,82 (1H, br.s), 4,39 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
7-amino-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio][1,3]oxatiolo[5,4-d]pirimidin-2-ona
(5,03 g) y cloruro de benciltrimetilamonio (2,58 g) en acetonitrilo
(25 ml) a 50ºC, se añadió primero N,N-dietilanilina
(2,46 g) seguido de acetonitrilo (5 ml), y luego oxicloruro de
fósforo (7,41 g) seguido de acetonitrilo (5 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura
durante 36 horas, antes de enfriar hasta temperatura ambiente y se
añadió a agua (25 ml) a 50ºC con agitación durante 30 minutos. Un
enjuague adicional de acetonitrilo (5 ml) del recipiente de reacción
se añadió a la mezcla de enjuague, antes de calentar hasta 75ºC y
se enfrió lentamente hasta 25ºC a <0,5ºC/min. La mezcla
resultante se mantuvo a 25ºC durante 30 minutos y luego se recogió
por filtración, lavando cuatro veces con agua (25 ml), para obtener
el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (3,5
g).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 7,45 (1H, t), 7,38 (1H, m), 7,22 (1H, m),
4,50 (2H, s), 3,43 (1H, br.s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- A una suspensión agitada de 7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (5 g) y ácido p-toluensulfónico (29,4 mg) en tolueno (40 ml) a 60ºC se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (1,83 g) durante 1 hora. La mezcla de reacción se mantuvo a 60ºC durante 2 horas y luego se enfrió hasta 0,5ºC/min hasta temperatura ambiente. Primero se añadió solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml) a la mezcla de reacción, antes de agitar durante 1 hora. Las fases depositadas se separaron y la solución orgánica luego se trató con salmuera saturada (20 ml). La fase en salmuera se eliminó y se añadió tolueno (2 ml) a la fase orgánica restante para dar una solución anaranjada clara de 7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona. (44,5 ml).
- (ii)
- A una porción de la solución anaranjada clara (10 ml) se añadió tetrahidrofurano (5 ml), carbonato de sodio (0,70 g) y (D)-alaninol (0,49 g). La mezcla de reacción agitada se calentó hasta 60ºC durante 1,5 horas y luego se calentó hasta 65ºC durante 24 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción a 60ºC y se continuó agitando durante 1 hora. La fase acuosa depositada se eliminó y se añadió ciclohexano (15 ml) a la mezcla de reacción agitada durante 1 hora a 60ºC, durante lo cual el producto se cristalizó. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante otras 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente a 0,25ºC/min y luego se enfrió hasta 0-5ºC. El producto cristalizo se aisló, se lavó dos veces con tolueno (3 ml), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,15 g).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 7,50 (1H, br.s), 7,41 (1H, t), 7,33 (1H,
m), 7,15 (1H, m), 5,54 (1H, d), 4,76 (1H, br.s), 4,44 (2H, s), 4,22
(1H, br.m), 4,00 (1H, d), 3,56 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,34 (1H, m),
2,71 (1H, m), 1,90 (1H, br.d), 1,62 (2H, br.d), 1,48 (2H, br.m),
1,10 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
(10,0 g) en acetonitrilo (200 ml), agua (36 ml) y tetrahidrofurano
(30 ml) a 65ºC se añadió ácido clorhídrico 1 M (23,25 ml) durante 3
horas. El producto cristalizó durante el tiempo adicional. La mezcla
se enfrió hasta 25ºC y el producto se recogió por filtración,
lavando primero con agua (30 ml), luego acetonitrilo (30 ml), para
obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino
(7,79 g).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 12,41 (1H, br.s), 7,35 (3H, m), 7,15 (1H,
m), 4,73 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,21 (1H, br.m), 3,44 (1H, m), 3,37
(1H, m), 1,09 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
(31,62 g), tal como se preparó en el Ejemplo 1 (c) anterior, en
butironitrilo (150 ml) a temperatura ambiente se añadió
diisopropiletilamina (16 ml, 1,0 eq), formando una solución. Se
aplicó un lavado de butironitrilo (10 ml). Se disolvió
fenilvinilsulfona (20 g, 1,3 eq) en butironitrilo (80 ml) en un
recipiente separado y esta solución se añadió al recipiente,
seguido de un lavado con butironitrilo (70 ml). La solución
anaranjada se calentó hasta una temperatura interna de 100ºC.
Después de 18 horas, la HPLC mostró un consumo casi total del
material de partida (3,36% de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
restante)*. En este momento, se añadió más diisopropiletilamina (16
ml, 1,0 eq) a la mezcla a 50ºC, seguido de un pequeño lavado de
butironitrilo (5 ml). Se añadió D-alaninol (9,25
mLs, 1,3 eq) seguido de un lavado de butironitrilo (5 ml). Después
de 6,5 h, la HPLC mostró una conversión casi total del intermediario
de reacción (2,52% de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
restante). La reacción se enfrió de 100 a 50ºC durante 6,5 h y se
mantuvo a 50ºC bajo nitrógeno durante 64 h. A fin de obtener una
muestra homogénea, la reacción se recalentó hasta 100ºC (1,19% de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
presente por HPLC). La reacción se enfrió de 100 a 50ºC durante 1 h
y se añadió agua (200 mLs). Se observó un precipitado. La mezcla se
enfrió de 50ºC a 20ºC durante 2 h. El precipitado se envejeció a
20ºC durante 1 h y se recogió por filtración. La torta se lavó con
1:1 water/butironitrilo (70 ml) dos veces, luego con butironitrilo
(35 ml). El sólido luego se secó en el filtro durante 30 min, se
recogió y se secó en un horno de vacío durante la noche a 50ºC. Un
sólido amarillo pálido de
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
se obtuvo con un rendimiento del 88% (44,33 g, sup. de HPLC =
98,75%).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 1,09 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 3,37 (dquin,
2H), 3,80 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,75
(t, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,55 (t, 2H),
7,66 (t, 1H), 7,82 (d, 2H).
Esto se puede lograr por medio del proceso
destacado en (a) anterior, pero añadiendo agua a la mezcla a 50ºC
(en el punto *). La mezcla luego se enfrió hasta temperatura
ambiente produciendo un precipitado que se aísla por
filtración.
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 3,86 (t, 2H), 4,21(t, 2H), 4,49 (s,
2H), 7,20 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,83
(d, 2H).
A una suspensión agitada de
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-3-[2-(fenilsul-
fonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (2,0 g, 1,0 eq), tal como se preparó en el Ejemplo 2(a) anterior, en propan-2-ol (25,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió t-butóxido de potasio (0,449, 1,05 eq). La suspensión resultante se calentó hasta una temperatura interna de 75-78ºC (reflujo). Después de 1,5 horas a esta temperatura, se añadió agua (4,5 ml) y la reacción se convirtió en una solución. La reacción se recalentó hasta 75-78ºC antes de muestrear para análisis de HPLC. La muestra mostró casi un consumo completo del material de partida (0,36% de 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo [4,5-d]pirimidin-2-(3Hona restante). La reacción se dejó enfriar, se sembró a 50ºC con 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona, sal de potasio (2 mg) y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se envejeció a temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtrar. La torta se lavó con propan-2-ol (3 x 4 ml). TEl sólido blanco se recogió y se secó en un horno de vacío durante la noche a 50ºC. Este proceso dio como resultado 63% (0,96 g) de un sólido blanco que era de alta pureza (99,65% por sup. de HPLC).
fonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona (2,0 g, 1,0 eq), tal como se preparó en el Ejemplo 2(a) anterior, en propan-2-ol (25,5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió t-butóxido de potasio (0,449, 1,05 eq). La suspensión resultante se calentó hasta una temperatura interna de 75-78ºC (reflujo). Después de 1,5 horas a esta temperatura, se añadió agua (4,5 ml) y la reacción se convirtió en una solución. La reacción se recalentó hasta 75-78ºC antes de muestrear para análisis de HPLC. La muestra mostró casi un consumo completo del material de partida (0,36% de 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo [4,5-d]pirimidin-2-(3Hona restante). La reacción se dejó enfriar, se sembró a 50ºC con 5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona, sal de potasio (2 mg) y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se envejeció a temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtrar. La torta se lavó con propan-2-ol (3 x 4 ml). TEl sólido blanco se recogió y se secó en un horno de vacío durante la noche a 50ºC. Este proceso dio como resultado 63% (0,96 g) de un sólido blanco que era de alta pureza (99,65% por sup. de HPLC).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 1,06 (d, 3H), 3,26-3,43
(m, 2H), 4,09 (quin, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,65 (bs, 1H), 5,59 (d,
1H), 7,12 (q, 1H), 7,28 (q, 1H), 7,37 (t, 1H).
Alternativamente, el compuesto del Ejemplo
1(e) se puede hacer reaccionar con hidróxido de potasio para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona,
preparada tal como se muestra en el Ejemplo 1, etapas (a) a (c),
(1,0 g, 1,0 eq) en butironitrilo (15 ml) a temperatura ambiente
bajo nitrógeno, se añadió diisopropiletilamina (0,5 ml, 1,0 eq),
formando una solución. Se añadió fenilvinilsulfona (0,63 g, 1,3 et)
al recipiente. La solución anaranjada se calentó hasta una
temperatura interna de 100ºC. Después de 18 horas, la HPLC mostró
el consumo casi total del material de partida (0,93% de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
restante). En este punto, se añadió más diisopropiletilamina (0,5
ml, 1,0 eq) a la mezcla a 50ºC, seguido de
(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)amina
(0,63 g, 1,5 eq).
(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)amina
se revela en J. Nat. Prod, 1999, 62, 963-968.
Después de agitar durante la noche a 100ºC, la
HPLC mostró el consumo incompleto del intermediario de reacción
(32,56% de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona
restante). Otra porción de
(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)amina
(0,21 g, 0,5 eq) se añadió. La reacción tomó otros 4 días a 100ºC
en cuyo momento la HPLC mostró <10% del intermediario (7,80% de
7-cloro-5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-(3H)-ona,
así como 13,42% de
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]
amino]
-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona
donde el acetonuro se había clivado in situ). La reacción se dejó
enfriar de 100 a 50ºC. En el ínterin, se añadió agua a 50ºC (10
ml). Se observó un precipitado. Las capas se separaron, la capa
orgánica se lavó luego con agua (10 ml), se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar un aceite
anaranjado.
La purificación se logró por medio de
cromatografía en sílice eluyendo con 20-30% de
acetato de etilo/i-hexano en sílice para obtener un
sólido blanco.
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 1,27 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,36 (s, 3H),
3,67 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,14 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 7,20 (m,
2H), 7,34 (t, 2H), 7,54 (t, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,81 (d, 2H).
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]-7-[(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)amino]tiazolo[4,5-d]
pirimidin-2(3H)-ona (0,19 g) se sometió a agitación bajo nitrógeno con THF (2 ml), y HCl 1 M (2 ml). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la HPLC reveló que la desprotección estaba completa (0,48% del material de partida residual).
pirimidin-2(3H)-ona (0,19 g) se sometió a agitación bajo nitrógeno con THF (2 ml), y HCl 1 M (2 ml). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la HPLC reveló que la desprotección estaba completa (0,48% del material de partida residual).
A la mezcla se añadió acetato de
i-propilo (5 ml) y agua (2 ml). La capa acuosa inferior se
eliminó y se lavó con otras dos porciones de acetato de
i-propilo (2 x 7,5 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron dos veces con agua (2 x 10 ml), se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se evaporaron para dar un sólido blanco con un
rendimiento del 88% (0,156 g).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 1,25 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,80 (t, 2H),
4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,17 (m,
1H), 7,34 (t, 2H), 7,57 (t, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,84 (d, 2H).
A
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-3-[2-(fenilsulfonil)etil]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona
(0,15 g, 1,0 eq) se añadió t-butóxido de sodio (0,028 g, 1,1
eq). Los dos sólidos se purgaron con nitrógeno.
Propan-2-ol (2 ml) se añadió para
dar una suspensión a temperatura ambiente. La reacción se calentó
para dar una solución amarilla. Después de 1 hora a reflujo, se
tomó una muestra para el análisis de HPLC, que reveló la
terminación (sólo quedó 1,39% de material de partida). La reacción
se enfrió hasta temperatura ambiente y se observó un precipitado.
El producto se filtró y se lavó con
propan-2-ol (\sim1 ml). El sólido
blanco recogido se secó en un horno de vacío a 40ºC para obtener
81% (0,091 g).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 1,22 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,56 (m, 2H),
4,35 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,05 (t, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,36 (t,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A
5-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-7-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3H)-ona
(0,881 g, 2,13 mmol) en metanol (20 ml) se añadió KOMe (0,165 g,
2,34 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se calentó a reflujo. Se añadió más
metanol (10 ml) para obtener una solución. La solución se dejó
enfriar y el disolvente se eliminó en un evaporador rotativo y el
sólido resultante se secó al vacío. Esto dio el compuesto del título
(0,828 g, 86%).
RMN de ^{1}H: \delta
(DMSO-d6) 1,25 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,62 (2H, m),
4,37 (2H, s), 4,8-5,2 (2H, broad s), 5,06 (1H, s),
7,15 (1H, m), 7,38 (2H, m)
Alternativamente, el compuesto del Ejemplo
3(c) se puede hacer reaccionar con t-butóxido
de potasio para dar el compuesto del título.
Claims (9)
1. Un método para la preparación de un compuesto
de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables:
en el
que
- R^{1} representa un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, estando sustituido cada uno de los grupos opcionalmente con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, -OR^{4}, -NRR^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9} o un grupo arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6} -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10} -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo;
- R^{2} y R^{3} representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}, pudiendo estar los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de
- (a)
- átomos de halógeno, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -COOR^{7}, -NR^{8}COR^{9}, -SR^{10}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9};
- (b)
- un anillo de 3-8 miembros que opcionalmente contiene uno o varios átomos seleccionados de O, S, NR^{8} y opcionalmente sustituido en sí con alquilo C_{1}-C_{3} o halógeno; o
- (c)
- un grupo arilo o un grupo heteroarilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR^{4}, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{8}COR^{9}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{8}SO_{2}R^{9}, alquilo C_{1}-C_{6} y trifluorometilo;
- R^{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{11} y -NR^{12}R^{13}.
- R^{5} y R^{6} representan, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{14} y -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16} -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16}
- o
- R^{5} y R^{6} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y nitrógeno, cuyo sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de fenilo, -OR^{14}, -COOR^{14}, -NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -SONR^{15}R^{16}, NR^{15}SO_{2}R^{16} o alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido en sí con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno y grupos -NR^{15}R^{16} y -OR^{17};
- R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR^{17} y -NR^{15}R^{16}; y
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14} R^{15}, R^{16}, R^{17}
representa, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo,
\newpage
cuyo método comprende poner en contacto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo
saliente
con un reactivo de grupo protector de nitrógeno
de tiazol en condiciones de reacción apropiadas para formar un
compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde PG es un grupo
protector,
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III
con una amina de la fórmula HNR^{2}R^{3} para formar un
compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y desprotección del compuesto de la
fórmula II para dar un compuesto de la fórmula I, y conversión
simultánea o secuencial en una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde R^{1} representa un grupo bencilo opcionalmente
sustituido.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en donde uno de R^{2} o R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo C_{1}-C_{8}
sustituido con hidroxi y uno o varios grupos metilo o etilo.
\newpage
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1
para la preparación de compuestos de la fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde cada R^{x} está
seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi,
amino, -O-alquilo C_{1-4},
-S-alquilo C_{1-4},
-N-alquilo C_{1-4}, -NHSO_{2}R,
o -CONR_{2} y siempre que ambos R^{X} no sean hidrógeno o
amino.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde cada R^{X} está seleccionado, de modo independiente, de
hidrógeno e hidroximetilo, siempre que ambos R^{X} no sean
hidrógeno.
6. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables y en donde PG, R^{2}, R^{3} y
R^{1} tienen los significados indicados en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables y en donde PG, L y R^{1} tienen los
significados indicados en la reivindicación
1.
\newpage
8. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables y en donde L es un grupo saliente
distinto de cloro y R^{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables y en donde R^{1} tiene el significado
indicado en la reivindicación
1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0328243 | 2003-12-05 | ||
| GBGB0328243.1A GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2003-12-05 | Methods |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2345660T3 true ES2345660T3 (es) | 2010-09-29 |
Family
ID=29764654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04801262T Expired - Lifetime ES2345660T3 (es) | 2003-12-05 | 2004-12-02 | Procedimiento para la preparacion de tiazolopirimidinas. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7790883B2 (es) |
| EP (1) | EP1711505B1 (es) |
| JP (1) | JP4808629B2 (es) |
| KR (1) | KR101170188B1 (es) |
| CN (1) | CN1914213B (es) |
| AR (1) | AR046750A1 (es) |
| AT (1) | ATE471941T1 (es) |
| AU (1) | AU2004296241B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0417300A (es) |
| CA (1) | CA2546719A1 (es) |
| DE (1) | DE602004027840D1 (es) |
| ES (1) | ES2345660T3 (es) |
| GB (1) | GB0328243D0 (es) |
| IL (1) | IL175743A (es) |
| MY (1) | MY143761A (es) |
| NO (1) | NO20063111L (es) |
| NZ (2) | NZ583012A (es) |
| SG (1) | SG149005A1 (es) |
| TW (1) | TWI347945B (es) |
| UY (1) | UY28651A1 (es) |
| WO (1) | WO2005056563A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200604491B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9903544D0 (sv) * | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| SE0102716D0 (sv) * | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0221828D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| GB0221829D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| GB0328243D0 (en) * | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
| US10266488B2 (en) | 2013-10-10 | 2019-04-23 | Eastern Virginia Medical School | 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino)benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase |
| GB201807898D0 (en) * | 2018-05-15 | 2018-06-27 | Kancera Ab | New processes and products with increased chiral purity |
Family Cites Families (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2924472A (en) * | 1957-06-27 | 1960-02-09 | Gen Motors Corp | Pipe joint seal |
| GB1009477A (en) | 1962-02-13 | 1965-11-10 | Smith Kline French Lab | Novel process for preparing heterocyclic compounds |
| US3182062A (en) * | 1962-02-28 | 1965-05-04 | Smith Kline French Lab | Synthesis of quinoxalines and analogues thereof |
| US3318900A (en) * | 1964-05-06 | 1967-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of benzimidazolinyl piperidine |
| BE668603A (es) * | 1964-08-20 | |||
| DE2331223C2 (de) | 1972-06-19 | 1984-11-22 | Kohjin Co., Ltd., Tokio / Tokyo | S-substituierte-2-Thioadenosine, deren 5'-Monophosphate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
| JPS5188994A (en) | 1975-02-04 | 1976-08-04 | Shinkijichikan 88 aminoadeninjudotainoseizoho | |
| US4120521A (en) * | 1975-08-28 | 1978-10-17 | Rieber & Son Plastic-Industri A/S | Combined mould element and sealing ring |
| EG12406A (en) * | 1976-08-12 | 1979-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides |
| GB1600293A (en) * | 1977-02-04 | 1981-10-14 | British Oceanics Ltd | Sealing arrangements |
| US4188040A (en) * | 1977-04-06 | 1980-02-12 | Firma WOCO Franz-Josef Wolf & Co. | Sealing ring |
| DE2726959A1 (de) * | 1977-06-15 | 1979-01-18 | Arlt Christian | Dichteinsatz zum dichten verbinden von zwei rohren |
| FR2421899A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole et leurs sels, le procede de preparation et l'application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| US4410528A (en) * | 1980-05-16 | 1983-10-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hypotensive piperidine derivatives |
| DE3219522A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-12-01 | Denso-Chemie Wedekind Kg, 5090 Leverkusen | Steckmuffendichtung fuer rohre |
| FR2547888B1 (fr) * | 1983-06-22 | 1985-12-13 | Sabla Sa | Bague d'etancheite a implants pour tuyaux a emboitement |
| CA1338012C (en) | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
| SE8800348L (sv) * | 1988-02-03 | 1989-08-04 | Forsheda Ab | Taetningsring och verktyg foer framstaellning daerav |
| FR2659656B1 (fr) | 1990-03-15 | 1994-09-09 | Sanofi Sa | Derives de pyrimidinedione-2,4 et medicaments les contenant. |
| DE4119767A1 (de) | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten |
| US5169161A (en) * | 1991-09-19 | 1992-12-08 | Hail Mary Rubber Co., Inc. | Symmetrical gasket for pipe joints |
| DE4134089C2 (de) * | 1991-10-15 | 1994-10-13 | Dueker Eisenwerk | Schubgesicherte Muffenverbindung |
| DE4229609C2 (de) * | 1992-09-04 | 2003-05-08 | Forsheda Stefa Gmbh | Abdichtung zwischen zwei ineinandersteckbaren Teilen |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| ATE243697T1 (de) | 1995-12-08 | 2003-07-15 | Pfizer | Substitutierte heterozyclische derivate als crf antagonisten |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| SE515033C2 (sv) * | 1995-12-27 | 2001-06-05 | Forsheda Ab | Tätningsanordning |
| BR9707495A (pt) | 1996-02-13 | 1999-07-27 | Zeneca Ltd | Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
| AU719327B2 (en) | 1996-03-05 | 2000-05-04 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
| EP0898568B1 (en) | 1996-04-19 | 2006-10-04 | Neurosearch A/S | 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity |
| IL127566A0 (en) | 1996-08-28 | 1999-10-28 | Pfizer | Substituted 6,5-hetero- bicyclic derivatives |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO1998025617A1 (en) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| EP1003514A4 (en) | 1997-07-25 | 2000-10-11 | Merck & Co Inc | CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS |
| AR013669A1 (es) | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
| ES2205573T3 (es) * | 1997-11-28 | 2004-05-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevo compuestos heterociclicos. |
| US6423725B1 (en) | 1998-01-19 | 2002-07-23 | Pfizer Inc | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as ORL1-receptor agonists |
| KR20010042001A (ko) * | 1998-03-19 | 2001-05-25 | 무라타 도시카즈 | 아릴피페리딘 유도체 및 그의 용도 |
| CA2326884A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Dupont Pharmaceuticals Company | Thiazolo¬4,5-d|pyrimidines and pyridines as corticotropin releasing factor (crf) antagonists |
| MA26659A1 (fr) | 1998-08-06 | 2004-12-20 | Pfizer | Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation. |
| SE9802729D0 (sv) | 1998-08-13 | 1998-08-13 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
| US5988695A (en) * | 1998-08-26 | 1999-11-23 | S&B Technical Products, Inc. | Pipe gasket with embedded ring |
| PE20001420A1 (es) | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
| WO2000039129A1 (en) | 1998-12-28 | 2000-07-06 | K.U. Leuven Research & Development | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| WO2000045800A2 (en) | 1999-02-02 | 2000-08-10 | K.U. Leuven Research & Development | Immunosurpressive effects of pteridine derivatives |
| US6248755B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| US6142484A (en) * | 1999-04-15 | 2000-11-07 | Vassallo Research & Development Corporation | Composite multi-pressure gasket |
| WO2000076514A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity |
| US6340681B1 (en) | 1999-07-16 | 2002-01-22 | Pfizer Inc | 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists |
| WO2001019825A1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Warner-Lambert Company | Pteridinones as kinase inhibitors |
| AR025884A1 (es) | 1999-10-01 | 2002-12-18 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso |
| SE9903544D0 (sv) * | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| ATE306488T1 (de) | 2000-01-05 | 2005-10-15 | Pfizer | Benzimidazol-verbindungen zur verwendung als orl1-rezeptor-antagonisten |
| GB2359078A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| WO2001058906A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds and their use as modulators of chemokine receptor activity |
| GB2359079A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| GB2359081A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active thiazolopyrimidines |
| GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| GB0005642D0 (en) * | 2000-03-10 | 2000-05-03 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| AU2001242744B2 (en) * | 2000-03-24 | 2005-07-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands |
| IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| KR20030022264A (ko) | 2000-07-07 | 2003-03-15 | 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 | 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체 |
| WO2002004434A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
| SE0003828D0 (sv) * | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0004110L (sv) * | 2000-11-10 | 2002-05-11 | Forsheda Ab | Tätningsring |
| SE0101322D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0102716D0 (sv) * | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0221828D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| GB0221829D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| US20070142386A1 (en) | 2003-10-07 | 2007-06-21 | Astrazeneca | New 2-substituted, 4-amino-thiazolo[4,5-d] pyrimidines, useful as chemokine receptor antagonists, esp. cx3cr1 |
| GB0328243D0 (en) * | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
| WO2005082865A1 (ja) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Astellas Pharma Inc. | 縮合二環性ピリミジン誘導体 |
| EP1844054A2 (en) | 2004-12-17 | 2007-10-17 | AstraZeneca AB | Thiazolopyrimidine compounds for the modulation of chemokine receptor activity |
-
2003
- 2003-12-05 GB GBGB0328243.1A patent/GB0328243D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-11-25 TW TW093136325A patent/TWI347945B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 AU AU2004296241A patent/AU2004296241B2/en not_active Ceased
- 2004-12-02 CA CA002546719A patent/CA2546719A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-02 NZ NZ583012A patent/NZ583012A/en unknown
- 2004-12-02 SG SG200809048-2A patent/SG149005A1/en unknown
- 2004-12-02 CN CN2004800414459A patent/CN1914213B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 DE DE602004027840T patent/DE602004027840D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-02 MY MYPI20044990A patent/MY143761A/en unknown
- 2004-12-02 JP JP2006542009A patent/JP4808629B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 ES ES04801262T patent/ES2345660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-02 KR KR1020067010850A patent/KR101170188B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 BR BRPI0417300-7A patent/BRPI0417300A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 AT AT04801262T patent/ATE471941T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 US US10/581,143 patent/US7790883B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 EP EP04801262A patent/EP1711505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-02 WO PCT/GB2004/005072 patent/WO2005056563A2/en not_active Ceased
- 2004-12-02 NZ NZ547685A patent/NZ547685A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-03 AR ARP040104522A patent/AR046750A1/es active IP Right Grant
- 2004-12-03 UY UY28651A patent/UY28651A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-18 IL IL175743A patent/IL175743A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-01 ZA ZA200604491A patent/ZA200604491B/en unknown
- 2006-07-04 NO NO20063111A patent/NO20063111L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-15 US US12/121,228 patent/US20090043097A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-12-15 US US12/638,415 patent/US20100217000A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0328243D0 (en) | 2004-01-07 |
| WO2005056563A2 (en) | 2005-06-23 |
| JP2007513131A (ja) | 2007-05-24 |
| TWI347945B (en) | 2011-09-01 |
| MY143761A (en) | 2011-07-15 |
| NZ583012A (en) | 2011-08-26 |
| ZA200604491B (en) | 2007-10-31 |
| KR101170188B1 (ko) | 2012-07-31 |
| BRPI0417300A (pt) | 2007-03-06 |
| CN1914213A (zh) | 2007-02-14 |
| KR20060118525A (ko) | 2006-11-23 |
| AU2004296241B2 (en) | 2009-01-22 |
| IL175743A (en) | 2011-10-31 |
| SG149005A1 (en) | 2009-01-29 |
| AR046750A1 (es) | 2005-12-21 |
| CA2546719A1 (en) | 2005-06-23 |
| JP4808629B2 (ja) | 2011-11-02 |
| EP1711505A2 (en) | 2006-10-18 |
| AU2004296241A1 (en) | 2005-06-23 |
| NO20063111L (no) | 2006-09-05 |
| US7790883B2 (en) | 2010-09-07 |
| WO2005056563A3 (en) | 2005-08-25 |
| US20090043097A1 (en) | 2009-02-12 |
| IL175743A0 (en) | 2006-09-05 |
| UY28651A1 (es) | 2005-07-29 |
| ATE471941T1 (de) | 2010-07-15 |
| DE602004027840D1 (de) | 2010-08-05 |
| CN1914213B (zh) | 2011-05-11 |
| NZ547685A (en) | 2010-02-26 |
| TW200524945A (en) | 2005-08-01 |
| EP1711505B1 (en) | 2010-06-23 |
| US20070282103A1 (en) | 2007-12-06 |
| US20100217000A1 (en) | 2010-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2711095T3 (es) | Nueva síntesis quiral de N-acil-(3-sustituida)-(8-sustituida)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a] pirazinas | |
| US20100217000A1 (en) | Process for the Preparation of Thiazolopyrimidines | |
| RU2688193C1 (ru) | Процессы приготовления производных дигидропиримидина и их промежуточных соединений | |
| KR102084413B1 (ko) | 광학 활성 디아민 유도체의 제조 방법 | |
| SK91695A3 (en) | Five-member heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments containing them | |
| CA1041523A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor | |
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| SK285948B6 (sk) | Cefem-deriváty, spôsob ich prípravy a ich použitie ako medziproduktov pri príprave cefalosporínov | |
| EP0764648B1 (en) | Cephem derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPWO2020241853A5 (es) | ||
| NO883590L (no) | Acylderivater. | |
| BRPI0908570A2 (pt) | processo para preparar benzotiazepinas a partir de gama-aminoalquilbenzenos | |
| WO1991009037A1 (fr) | Procede de production d'un compose thio-3-cephem substitue en 3 | |
| MXPA06006148A (es) | Proceso para la preparacion de tiazolopirimidinas | |
| ES2240336T3 (es) | Procedimiento par la preparacion de una sustancia gm-95. | |
| Bakavoli et al. | Synthesis of optically active imidazo [1, 2-a] pyrimidin-3 (2H)-ones | |
| GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| GB1582960A (en) | Chemical synthesis of -lactam derivatives | |
| Ueda et al. | Synthesis of [1, 2, 5] selena (or thia) diazolo [3, 4‐e][1, 4] diazepines,[1, 2, 5] selena (or thia) diazolo [3, 4‐e][1, 4] oxazepines and [1, 2, 5] selena (or thia) diazolo [3, 4‐c][1, 2, 6] thiadiazines | |
| DK159157B (da) | Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater | |
| SU904526A3 (ru) | Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей | |
| CA1040620A (en) | 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process | |
| KR100243540B1 (ko) | 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH09241260A (ja) | 二環性複素環化合物の製造法 | |
| JPS6343399B2 (es) |