BRPI0908570A2 - processo para preparar benzotiazepinas a partir de gama-aminoalquilbenzenos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR BENZOTIAZEPINAS A PARTIR DE GAMA-AMINOALQUILBENZENOS.
A invenção fornece um processo para preparar uma 2,3,4,5-tetra-hidro[1,4]benzotiazepina de fórmula: por reação de um [2-(acilaminoetil)tio]areno de fórmula com um aldeído ou um multímero do mesmo, e com um ácido. A invenção também fornece um processo primeiro se reage o [2-(acilaminoetil)tio]areno com o aldeído ou multimero do mesmo e uma base para forma um
[N-hidroximetil-2-[aci1aminoetil)tio]areno de fórmula e em seguida trata-se o [N-hidroximetiI-2-(acilaminoetil)tio]areno com o ácido para formar a 2,3,4,5-tetra-hidro [1,4] benzotiazepina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAR BENZOTIAZEPINAS A PARTIR DE GAMA-AMINOAL- QUILBENZENOS".
. Campo da lnvenção 5 A invenção refere-se a processos para preparar 2,3,4,5-tetra- " hidrobenzo[1 ,4]tiazepinas a partir dos [2-(acilaminoetil)tio]arenos correspon- dentes- Antecedentes da Invenção 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepinas são compostos impor- lO tantes devido as suas atividade biológicas, como descrito, por exemplo, nas Patentes US N°' 5.416.066 e 5.580.866 e nos Pedidos de Patente US publi- r cados N°' 2005/0215540, 2007/0049572 e 2007/0173482. Existem procedimentos de sÍntese para a preparação de 2-oxo-, 3-oxo-, 5-oxo- e 3,5-dioxo-1,4-benzotiazepinas e para 2,3-di-hidro-1,4-ben- 15 zotiazepinas. Entretanto, relativamente poucas publicações descrevem a preparação de 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo-1,4-tiazepinas que não contêm gru- pos carbonila, e a maioria deles envolvem redução de um grupo carbonila ou uma imina. Muitas das rotas descritas na Iiteratura começam a partir de um areno orto-substituído e com o uso de subtituintes orto como "âncoras" 20 para a ligação do anel de sete membros. Essencialmente todas as sÍnteses de preparação úteis na literatura que não começam com um areno orto- substituído empregam uma modificação da reação de Bischler Napieralski na qual o carbono do grupo acila na y-amida passa a ser adjacente à cabeça de ponte ("bridgehead") e o substituinte acila passar a ser o substituinte na 25 posição 5. Como as outras sÍnteses já mencionadas, a sÍntese de Bischler- Napieralski requer a redução de um intermediário imínio. Seria útil ter-se uma reação intramolecular para a construção di- reta de 2,3,4,5-tetra-h idrobenzo[1,4]tiazepinas que oferecessem maior flexi- bilidade nos substituintes nas posições 4 e 5 e que evitassem uma etapa de 30 redução separada. A reação de Pictet Spengler, na qual uma P-arüetiiamina tal como triptamina sofre fechamento do anel de 6 membros depois de con- densação (ciclização) com um aldeído, foi largamente usada na sintese de sistemas de anel de 6 membros durante o século passado e deve ser con- templada para este propósito. A reação de Pictet Spengler, no entanto, ge- ralmente não é útil para sistemas de anel de 7 membros tais como 1,4- . benzotiazepinas- Uma explicação plausível é que o fracasso da reação para 5 arenos típicos de deve à conformação desfavorável do anel de 7 membros. " Há dois exemplos isolados de uma reação intramolecular do tipo Pictet- Spengler que oferece um rendimento satisfatório de benzotiazepina a partir da adição de formaldeído. Em um caso, o material de partida é um areno ativado altamente incomum (um derivado de catecol) [Manini et al. 10 J.Orq.Chem. (2000), §5, 4269-4273]- No outro caso, o material de partida é uma bis(benzotriazolilmetil)amina que cicliza para dar um mono(benzotria- ,t zolil)benzotiazoj [Katritzky et al. j.Chem.Soc- Pl (2002), 592-598].
- Sumário da lnvenção Na presente invenção, descobriu-se inesperadamente que, 15 quando um grupo de saída tal como uma amida, ureia ou carbamato é intro- duzido na amina primária, é possivel preparar anéis de sete membros com alto rendimento em uma única etapa. Além disso, o grupo acila pode ser facilmente removido para permitir elaboração na posição 4. A invenção refere-se a um processo para preparar uma 20 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]benzotiazepina de fórmula: R4 R3 '""q l|1>À)),, "' Em um aspecto, o processo compreende reagir um [2-(acila- minoetil) tio]areno de fórmula '""q l " Á , J) < ,, R2 com um aldeído de fórmula R4CHO ou um muitímero do mesmo,
e com um ácido.
Nessas fórmulas, Ar é um sistema de anel arila ou heteroarila monoclclico, bicícli-
- co ou tricíclico; R', R' e R' são cada um independentemente H (C1-C20) hidro- " carboneto, (C1-C6)alquila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (Cj- C6)a|quiI-arila, (C1-C6)a|quj|-cic|oa|quj|a, (C1-C6)alqui|-heterocic|j|a ou (C1-C6) alquil-heteroarila, cada uma das arila, cjc]oa|qujla, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituida com um a três substituintes independen- lO temente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila; R' é (C1-C10)acila; P(O)R'R', C(=O)-R'°, C(=S)-R", S(=O),R", (CH2)mR'3, um grupo protetor de nitrogênio, OH, (Cj C6)a|qui|a, cicloaIquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|qui|-ari|a, (C1-C6)alqui|-cjc|oa|qui|a, (C1-C6)a|qujl-heterocic|i|a ou (C1-C6)a|qui|-heteroarj|a, cada uma das arila, ci- cloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila; ou, tomados juntos, R2 e R3 formam um heterociclo contendo nitrogênio oxo-substituído;
R5 é, independentemente em cada uma de suas ocorrências H, (C1-C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|qui|a, cicloalquila, arila, heterociclila, hete- roarila, (C1-C6)a|qui|-ari|a, (C1-C6)a|qui|-cic|oalquija, (C1-C6)alqui|-heterocicIila ou (Cj C6)a|qui| heteroarila, halogênio, acila, SO3, OR', SR', NR6'R6b, , N(R')C(=O)OR', N(R')C(=O)R', -C(=O)NR"R", -C(=O)OR', -C(=O)R', -
OC(_O)R', NO2, CN, (C1-C6)ha|oa|qui[a, -O (Cj C6)ha|oa|qui|a, -N3 ou - p(O)R8R9, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e ha|oa|qui|a; R10 e R11 são, cada um, independentemente H, -OR", -NR6'R6b, NHNHR1', NHOH, CONH2NHR", CO,R", CONR", halogênio, alcóxi, arilóxi, dilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi, adamantilóxi, (C1-C20)
hidrocarboneto, (C1-C6)alqui]a, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|quil-arija, (C1-C6)alqui|-cicloa|qui|a, (C1-C6)alqui|-heterocjc|j|a ou (Ci- C6)a]quil-heteroari|a, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroa-
. rila sendo opcionalmente substitLlída com um a três substituintes indepen- 5 dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alco- " xila, nitro, ciano e haloalquila; R6a, R6b, R12, R", R'5, R16 e R17 são, cada um, independente- mente em cada uma de suas ocorrências H, -OR'5, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|qujla, cic|oa[qui|a, arila, heterocich- lO la, heteroarila, (C1-C6)a]quil-ari|a, (C1-C6)a|qui|-cic|oa|qujla, (C1-C6)a|qui|-he- terociclila ou (C1-C6)a|quil-heteroarila, cada uma das arila, cicloalquila, hete- rociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substi- tuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogê- nio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila, ou R6' e R6b, junto com o ni- trogênio ao qual eles estão ligados, representam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel; R" é NH,, OH, -SO,R", -NHSO,R", C(=O)R", NH(C=O)R", -O(C=O)R1', ou -P(O)R'R9; m é um inteiro de 1-10; e q é zero ou um inteiro de 1-4, contanto que quando R5 é -C(=O)R6, R5 não esteja em uma posição orto em relação à cadeia lateral de enxofre.
Vantajosamente, R3 é acetila, benzoila, toluoíla, benziloxicarbo- nila, t-butoxicarbonila, acrilolla, oxalila ou -C(=O)NR6'R6', R' é (C1-C4) hidro- carboneto, halogênio, -OR', -SR', -NO2, -CN, -(C1-C4)ha|oa|quila ou -O-(Cj- C4) haloalquila; e R6 é H ou (C1-C6)hidrocarboneto.
Também, Ar é de prefe- rência fenila.
Alternativamente, R2 e R3 tomados juntos formam uma pirrolido- na, oxazolidinona ou piperidinona- Em uma outra modalidade, R1, R2 e R4 são hidrogênio.
Em um outro aspecto da invenção, o [2-(acilaminoetil)tio]areno pode ser primeiro reagido com o aldeído e uma base para formar um [N-hidroximetil-2-[acilaminoetil)Üo]areno de fórmula
""ej?::,' R2 e em seguida o [N-hidroximetil-2-(acilaminDeti|)tio]areno é tratado com um
- ácido para formar a 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[q[1,4]tiazepina.
Em ambos os aspectos da invenção, o ácido pode ser um ácido sulfônico tal como, por exemplo, ácido toluenossulfônico, ácido benzenos- sulfônico, ácido metanossulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, ou ácido trifluormetanossulfônico) ou um ácido de Lewis tal como, por exemplo, ete- rato de trifluoreto de boro, tetracloreto de titânio, cloreto de alumínio ou clo- reto de zinco, e aldeído ou multímero preferido é formaldeído, para- formaldeído ou 1,3,5-trioxano.
No segundo aspecto da invenção, a base po- de ser um ou mais de um hidreto, hidróxido ou carbonato de metal alcaíino, piridina, ou uma trialquilamina.
Exemplos de bases incluem, porém sem limi- tação, Nal-l, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Et3N ou (iPr)2NEt.
Em uma modalidade preferida da invenção, quando R3 é (Cj- C1o) acila de fórmula -C(=O)-R'8, ou um grupo protetor de nitrogênio, OH, onde R'8 é H, (C1-C6)a|qui|a, (C1-C6)alcóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substi- tuído, fluorenilmetóxi ou adamantilóxi, um composto de fórmula R3
,R,,,ç/j é convertido em um composto do tipo oxalato de fórmula 0\
,~coom
(R')q+,: J) onde M pode ser H, amônio, um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso.
Nesta modalidade particular, q é 0 ou 1; R1, R' e R' são hidrogênio; R' é
(CrCio)acüa de fórmula -C(=O)-R'8, onde R" é H, (C1-C6)a|qui|a, (C1-C6) alcóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenílmetóxi ou adamantilóxi; R5 é H, (C1-C4)hjdrocarboneto, halogenio, "" - OR6, -SR 6, -NO,, -CN, -(C1-C4) - haloalquila ou -O-(C|-C4)ha|oalquj|a: e R6 é H ou (C1-C6)hidrocarboneto. 5 A etapa de conversão tipicamente compreende clivar o grupo R3 " para dar uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina de fórmula ,R,, i:j acilar a 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina com um éster de oxalato; e em seguida hidrolisar o éster. Em uma modalidade, a etapa de hidrólise compreende tratar o éster com uma base do tipo utilizado acima, e, opcio- lO nalmente, quando M é H, acidificar. Quando M é H, o composto do tipo oxa- lato pode ser ainda convertido em um sal do mesmo, onde M é um cátion alcalino ou alcaíinoterroso tal como Na", Mg"" ou Ca"", ou M é um amônio, tal como NH4'.
Em uma modalidade especifica, onde q é 1 e R5 é OCH3 na po- sição 7 do anel benzotiazepina, o composto tem a fórmula 0\ j~COOM ""°"3\ÍJ
D Nesta modalidade específica, M pode ser hidrogênio, um metal alcalino, um metal alcaiinoterroso ou amônio- Em uma outra modafidade da invenção, um composto de fórmu- Ia
O — >COOH CH,O~=,j é especificamente obtido partindo de um [2-(acilaminoetil)tio]areno de fórmu- la CH3O~ h - / \SN\CBZ Nesta modalidade, o aldeído é para-formaldeído e o ácido é áci- do toluenossulfônico ou ácido clorídrico. A reação fornece uma benzotiaze- 5 pina CBZ-protegida de fórmula
CBZ CH.O : ,j Este método compreende ainda clivar o grupo carbobenzilóxi com ácido para dar 7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina; acilar a 7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[q[1,4]tjazepina com metil cloro-oxalato; hidrolisar o éster metílico com uma base aquosa; acidificar para formar o composto do tipo ácido; e opcionalmente converter o composto do tipo ácido em um composto de fórmula
O '"° I " J'"" Nesta modalidade, M é amônio, um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso. Em uma outra modalidade da invenção, a 2,3,4,5-tetra-hidro[1,4]benzotiazepina é preparada por tratamen- to de um [2-(acilaminoetil)tio]areno de fõmula m fít , Ãf ,, + R2 com um aldeído de fórmula R4CHO ou um multímero do mesmo, e um ácido para produzir um composto de fórmula R4
~ A/'"
'"'"4> , Jjj" Nesta modalidade, R3 é R3' onde R3' é (C1-C10)aci|a de fórmula -C(=O)-R18 , onde R18 é H, (C1-C6)a]qui|a, (c1-c6)a]cóxj, alilóxi, benzilóxi,
benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi ou adamantilóxi.
O substituinte R3' é ainda clivado para produzir uma
2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina 4-não-substituída de fór- mula R4
—~ An/' ("')q il -A' Á , 1, R'
A 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f)[1,4]tiazepina 4-não-substituída é a- lO cilada com R3X para produzir um composto de fórmula R4 R3
,,,,, _íi>j >1_ ,, "~\ 'R'
Nesta modalidade, R' é (c1-C10)acj!a, P(O)R'R', C(=O)-R'", C(=S) R11, S(_O),R1', (CH2)mR", um grupo protetor de nitrogênio, OH, (Ci C6) alquila, cicioalquita, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|qui|-ari|a, (C1-C6) a]qui|-cic]oa|qui|a, (C1-C6)a|qui|-heterocicli|a ou (C1-C6)a|qui|-heteroari|a, ca- da uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmen- te substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloal- quila; ou, tomados juntos, R2 e R"' formam um heterociclo contendo nitrogê nio oxo-substituído; e X é halogênio, (C1-C10)aci|óxi, ou um residuo éster
, ativado.
Em uma modalidade específica, R3 é t-butoxicarbonila, benziloxi- carbonila, benziloxicarbonila substituída ou fluorenilmetoxicarbon ila.
Em uma " outra modalidade, R'X é um cloreto de ácido, um anidrido de ácido, um és- ter ativado, um cloroformiato ou um cloreto carbâmico.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto de fórmula R4
^< A/'"
'"°jf^> , )jj" onde Ar, R1, R2, R4, R5 e q são como definidos acima, e R3" é -C(=O)-R18 onde R'b é (C1-C4)a|cóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilme- tóxi ou adamantilóxi: é reagido com uma amina de fórmula HN(R19)2, para formar um composto de fõrmula
,kk,la,!f':"'
onde cada R" é hidrogênio, alquila, arila, heterocjc|j]a, heteroari- la, alquilarila, alquil-heterocicHla, ou alquil-heteroarila, e de preferência é H e (C1-C6)a|quj[a, ou tomados juntos, N(R19)2 representa um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel.
O heterociclo de 5, 6 ou 7 mem- bros contendo nitrogênio no anel pode ser, por exemplo, pirrolidina, piperid j- na, morfolina, 4-CBZpiperazina ou azepano.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, quando o composto
[2-(acilaminoetil)tio]areno tem a fórmula
"" í A , h\ R,, ele pode ser reagido com formaldeído ou um multímero do
" mesmo e um ácido para formar uma benzotiazepina protegida de fórmula R3a
"o;i ou ele pode ser reagido com formaldeído ou um multímero do mesmo e uma base para formar um [N-hidroximetik2-(acilaminoetil) tio] ben- zeno de fórmula
(OH R5a ~SN~ R,,
O [N-hidroximetil-2-(acilaminoetil)tio]benzeno pode ser ainda re- agido com um ácido para dar uma benzotiazepina protegida de fórmula R3'
"' jjjj onde R" é (C1-C10)aci|a de fõrmula -C(=O)-R"; R'" é H, (C1-C4) hidrocarbo- lO neto, halogênio, -OR', -SR', -NO2, -CN, -(C1-C4)haloa|qui]a ou -O-(C1-C4) haloalquila; R' é H ou (C1-C6)hidrocarboneto; e R'8 é H, (C1-C6)a|quiÍa, (Cj- C4) alcóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi ou adaman- mm O grupo R3' pode ser ainda clivado para obter um composto de fórmula
"CO' A 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina 4-não-substituída po-
, de ser acilada com R3X para obter um composto de fórmula l~~ n /r3
"'"T_ ^ , J onde R3 é (C1-C10)acjla; e X é halogênio, (CrCw)acilóxi, ou um resíduo éster ativado. 5 Em uma outra modalidade, o composto de fórmula R3a é ainda convertido em "' jj jj 0\
T""coom r4tCj onde M é H, amônio, um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso.
Nesta modalidade, a conversão é efetuada por clivagem do gru- po R'" para dar uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina, acilação da
2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina com um éster de oxalato, e hidrólise do éster.
Em uma modalidade, a etapa de hidrólise compreende tratar o és- ter com uma base e, opcionaimente, quando M é H, acidificar.
Opcionalmen- te, o produto resultante onde M é H é convertido em um sal do mesmo, onde M é um cátion tal como um metal alcalino, um metal alcalinoterroso ou um amônio.
Em um terceiro aspecto da invenção, o [2-(aci|aminQeti|)tio] are- no é obtido por reação de um composto de fórmula
. (R5)q jl Ar
^SH com um composto de fórmula R1
,gÁrNH,
R2 para dar um composto de fórmula 5
""ÁJ" À , jJr ,,, R2 seguida por uma reação com um composto de fórmula R3X.
Uma base pode ser opcionalmente usada.
LG é um grupo de saída para deslocamento nu- cleofílico por tiol e X é um gmpo de saída para deslocamento nucleofílico por uma amina.
LG pode ser um halogênio tal como, por exemplo, cloro, iodo ou bromo, ou um sulfonato tal como, por exemplo, metanossulfonato, toluenossulfonato, benzenossulfonato, trifluormetanossulfonato, nitrofenilsul- fonato ou bromofenilsulfonato.
R3X é tipicamente um cIoreto de ácido, um anidrido de ácido, um éster ativado, um cloroformiato ou um cloreto carbâ- mico.
Em ainda um outro aspecto da invenção, o [2-(acilaminoetil) tio] areno é preparado por reação de um composto de fõrmula
(R'), { Ar
^SH com um composto de fórmula
R1
R2
. ,, )Y< ,, Uma base pode ser opcionalmente usada.
LG é um grupo de saída para deslocamento nucleofílico por um tiol e pode ser um halogênio (tal gomo, por exemplo, cloro, iodo e bromo) ou um sulfonato (tal como, por exemplo, metanossulfonato, toluenossulfonato, benzenossulfonato, trifluor- 5 metanossulfonato, n itrofenilsulfonato e bromofenilsu lfonato)- Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas A invenção refere-se a processos para preparar tetra-hidrotiaze- pinas aril-fundidas, tais como 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f] [1,4] tiazepinas.
Definições Em todo este relatório os termos e substituintes conservam suas definições.
Alquila incíui estruturas de hidrogênio linear, ramificada ou cícli- co e combinações das mesmas.
Alquila inferior refere-se a grupos alquila de 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos de grupos alquila inferior incluem meti- la, etila, propila, isopropila, butila, s- e t-butila, entre outros.
Grupos alquila preferidos são aqueles de Qo ou menos.
Cicioa1quila é um subgrupo de ai- quila e inclui grupos hidrocarboneto cÍclicos de 3 a 8 átomos de carbono.
Exemplos de grupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila, nor- bornila, entre outros- Cj a C20 hidrocarboneto inclui alquila, cicloalquila, policicloalqui- la, dquenila, alquinila, arila e combinações das mesmas.
Exemplos incluem benzila, fenetila, ciclo-hexilmetila, camforila e naftiletila.
O termo "carbociclo" inclui sistemas de anel consistindo inteiramente em carbono porém de qual- quer estado de oxidação.
Assim (C3-C10) carbociclo refere-se a sistemas tais como ciclopropano, benzeno e ciclo-hexeno; (C8-C12) carbopoliciclo refere- se a sistemas tais como norbornano, decalina, indano e naftaleno.
Alcóxi ou alcoxila refere-se a grupos de 1 a 8 átomos de carbo- no de configuração reta, ramificada ou ciclica e combinações das mesmas presas à estrutura parental através de um oxigênio.
Exemplos incluem me- tóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, ciclo-hexilóxi, entre outros.
Al- cóxi inferior refere-se a grupos contendo um a quatro carbonos.
Metóxi é
. preferido.
No contexto deste pedido, alcóxi e alcóxi inferior incluem metile- 5 nodióxi e etilenodióxi. r
Oxoalquila refere-se a resíduos alquila nos quais um ou mais carbonos foram substituídos por oxigênio.
Exemplos incluem metoxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila, e similares.
Acila refere-se a ljit) substituinte que é preso através de -C(=O)- 1O e que contém de um a dez carbonos.
O grupo também pode conter heteroá- tomos tais como oxigênio e nitrogênio.
Em uma modalidade, acila refere-se a formila e a grupos contendo de 1 a 10 átomos de carbono tendo uma con- figuração, reta, ramificada ou cÍclica, saturada, insaturada e aromática e combinações das mesmas, presos à estrutura parental através de uma fun- cionalidade carbonila.
Um ou mais carbonos no resíduo acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que o ponto de ligação à estrutura parental permaneça na carbonila.
Exemplos incluem acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, -C(=O)NH2 e similares.
Acila inferior refere-se a grupos contendo um a qua- tro carbonos.
Exemplos de (C1-C10)aci|a também incluem toluoíla, benziloxi- carbonila, t-butoxicarbonila, acriloíla, oxalila e -C(=O)N(R11)2, onde cada R'1 é independentemente H ou (C1-C6)a|qui|a, ou tomados juntos, N(R11)2 repre-
senta um heterociclo de 5, 6, ou 7 membros no anel contendo nitrogênio.
O heterociclo de 5, 6, ou 7 membros no anel contendo nitrogênio pode ser, por exemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, 4-CBZpiperazina ou azepano.
O especialista na técnica reconhece que os grupos -C(=O)N(R11)2, junto com o nitrogênio de anel ao qual eles estão ligados, também podem ser chamados de ureias.
Em certas modalidades, outros grupos (C1-C10)aci|a, descritos em Protective Groups in Orqanic Synthesis por T.W-Greene & P-G.M.Wuts [john Wiley & Sons, New York, 1999], também podem ser contemplados.
Arila (Ar) e heteroarila significam um anel aromático ou heteroa- romático de 5 ou 6 membros contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O,
N ou S; um sistema de anel aromático ou heteroaromático bicíclico de 9 ou 10 membros contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S; ou um sistema de anel aromático ou heteroaromático tricíclico de 13 ou 14 mem-
. bros contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S.
Os anéis car- bocjc|jcos aromáticos de 6 a 14 membros incluem, por exemplo, benzeno, " naftaleno, indano, tetralina, e fluoreno e os anéis heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 membros, por exemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopi- ranona, tiazol, furano, benzofurano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol.
Arilalquila refere-se a um substituinte no qual um resíduo arila é preso à estrutura parental através de alquila- Exempbs são benzila, fenetila e similares.
Heteroarilalquila refere-se a um substituinte no qual um resíduo heteroarila é preso à estrutura parental através de alquila.
Exemplos inclu- em, por exemplo, piridinilmetila, pirimidiniletila e similares.
Heterociclo significa um residuo cicloalquda ou arila no qual de um a três carbonos são substituldos por um heteroátomo selecionado do gmpo que consiste em N, O e S.
Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
Exemplos heterociclos que se enquadram no escopo da invenção incluem pirrolidina, pirazol, pirrol, tetra-hidroisoquinolina, benzodioxano, benzodioxol (comumente denominado metilenodioxifenila, quando ocorre como um substituinte), tetrazol, morfolina, tiazol, piridina, piri- dazina, pirimidina, tiofeno, furano, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetra- hidrofurano e similares.
Deve-se obsevar que heteroarila é um subgrupo de heterociclo no qual o heterociclo é aromático.
Alquila substituída, arila substitulda, cjc|oa|qui|a substituida, he- terociclila substituída e assim por diante referem-se à alquila, arila, cicloal- quila, ou heterociclil onde até três átornos de H em cada resíduo são substi- tuídos por halogênio, haloalquila, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, carboalcóxi (também denominado alcoxicarbonil), carboxamido (também denominado alquilaminocarbonil), ciano, carbonüa, nitro, amino, alquilamino, dialquilami- no, mercapto, alqu iltio, sulfóxido, sulfona, acijamino, amidino, fenila, benzila,
heteroarila, denóxi, benzilóxi, ou heteroarilóxi.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
A terminologia relacionada com "proteger", "desproteger" e fun-
. cionalidades "protegidas" ocorre em todo este pedido.
Tal terminologia é 5 bastante conhecida pelos versados na técnica e é usada no contexto de " processos que envolvem tratamento sequencial com uma série de reagen- tes.
Nesse contexto, um grupo fLlnciona| refere-se a um grupo que é usada para encobrir uma funcionalidade durante uma etapa processual na qual, do contrário, ele reagiria, mas na qual ele é indesejável.
O grupo protetor impe- lO de uma reação naquela etapa, mas pode ser subsequentemente removido para expor a funcionalidade original.
A remoção ou "desproteção" ocorre depois de terminadas as reações nas quais a funcionalidade poderia interfe-
- rir.
Portanto, quando uma sequência de reagentes é especificada, como no caso dos processos da invenção, o especialista na técnica pode prontamen- 15 te perceber quais grupos seriam adequados como "grupos protetores". No caso da presente invençâo, as funcionalidade que devem ser protegidas incluem aminas, e ocasionalmente ácidos carboxílicos e álcoois.
Grupos adequados para tanto estão discutidos em obras de referência no campo da química, tais como Protective Groups in Orqanic Synthesis de 20 T.W.Greene & P.G.M.Wuts [john Wiley & Sons, New York, 1999], que está aqui incorporada a titulo de referência.
Chama-se atenção particular para o capítulo intitulado "Protection for the Amino Group" (páginas 494-614). As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Ts e Ms representam metila, eti- Ia, fenila, trifluormetanossulfonila, toluenossu|foni[a e metanossulfonila, res- 25 pectivamente.
Uma lista completa das abreviações utilizadas pelos químicos orgânicos (i.e., especialistas na técnica) aparece na primeira edição de cada voIume do Journal of Organic Chemistry.
A lista, que é tipicamente apresen- tada em um quadro intitulado "Standard List of Abbreviations" está aqui in- corporada a título de referência.
Como entendido pelo especialista na técni- 30 ca, os termos "isopropanol", "ãlcool isopropílico" e "2-propanol" são equiva- lentes e representados pelo registro CAS N°: 67-63-0. Um exemplo de um ácido que pode ser usado nos processos da invenção incluem, sem limitação, um ácido sulfônico ou um ácido de Lewis.
Um exemplo de um ácido sulfônico inclui, sem limitação, ácido toluenossul- fônico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluormeta-
. nossulfônico.
Um exemplo de um ácido de Lewis inclui, sem limitação, etera- 5 to de trifluoreto de boro, tetracloreto de titânio, cloreto de alumínio ou cjoreto " de zinco.
Um exemplo de um sal de ácido é p-toluenossulfonato de piridínio.
Um exemplo de uma base que pode ser usada nos processos da invenção inclui, sem limitação, um hidreto, um hidróxido ou um carbonato de metal alcalino, a piridina ou uma trialquilamina.
Bases específicas inc!u- 1O em NaH, NaOH, KOH, Na,CO3, K2CO,, CS,CO,, Et,,N e (iPr)2NEt.
Referência a um ácido ou base nas várias modalidades apre- sentadas abaixo inclui uma referência a qualquer um dos materiais listados acima.
Os processos da invenção estão mostrados no Esquema 1.
Esquema 1 R1 qçjj + ,, ÁjA ,, - (R5)q I Aj ~SH R2 R1 ,gjyh, R2
V - 'R"q Gj , JíNH,|,R5,, í1 , JJ #, ,, R2 R'CHO R'CHO ácido base (r'), J'À'íÍR' ,,,,O ""' "À , j;í;' / "S"A\R, q R' r
L r ) r
L r ; R,4 R," NH ^jL—Ng" (R'), a'j, , tR'"""""""""""(")""^> ,_A,, "' Em um primeiro aspecto da invenção, a invenção refere-se a um processo para preparar uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[1,4]tiazepina de fórmu-
la r' ^< A,/"' (r'), { Ar I )—R'
P "s-^\ 'r' O processo resulta na formação de um anel tiazepina, e com- preende tratar um [2-(acilaminoetil)tio]areno de fórmula ,R5),jíA À , JJ < ,, R2 com um aldeido de fórmula R4CHO ou um multímero do mesmo, e um áci- 5 do. Neste processo, Ar é um sistema de anel arila ou heteroarila monocíclico, bicícli- co ou tricíclico. Exemplos incluem compostos nos quais Ar é benzeno (ben- zotiazepinas) assim como compostos nos quais Ar é, por exempjo naftaleno, piridina ou benzofurano.
R', R' e R' são, cada um, independentemente H, (Cj C2q) hidro carboneto, (C1-C6)a|qui|a, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6) alquil-arila, (C1-C6)alquil-cicloa|qui|a, (C1-C6)alqui|-heterocic|ila ou (C1-C6) alquil-heteroarila, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independen- temente selecionados de halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalqui- la- R3 é (C1-C10)aci|a, P(O)R'R', C(=O)-R'°, C(=S)-R", S(=O)2R", (CH2)mR'3, um grupo protetor de nitrogênio, OH, (C1-C6)a|qui|a, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|quil-ari|a, (C1-C6)a|qui|-cicloalquila, (C1-C6)a|qui|-heterocic|i|a ou (C1-C6)a|qui|-heteroari|a, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila.
R5 é independentemente em cada uma de suas ocorrências H, (C1-C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|quiIa, cicloalquila, arila, heterociclila, hete- roarila, (C1-C6)a|qui|-arila, (C1-C6)a|quil-cicloa|quila, (C1-C6)a|qui|-heteroci- . cIila ou (C1-C6)alqui| heteroarila, halogênio, acila, SOà OR6, SR6, NR6'R6b, 5 -n(r3c(=o)or', N(R')C(=O)R', A(=O)NR"R", -C(=O)OR', -C(=O)R', -OC(=O)R', " -NO2, -CN, -(C1-C6)ha|oa]qui|a, -O-(C1-C6)ha|oa|qui|a, -N3 ou -P(O)R'R', ca- da uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmen- te substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloal- quila. R'0 e R" são cada um independentemente H, -OR", -NR6'R6b, NHNHR", NHOH, CONH,NHR", CO2R", CONR", halogênio, alcóxi, arilóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi, adamantilóxi, (Cj- C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|qui|a, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroari- Ia, (C1-C6)a|qui|-ari|a, (C1-C6)alqui|-cic|oalqui|a, (C1-C6)a|quil-heterocic|j1a ou (C1-C6)a|quj|-heteroarila, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e he- teroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila. R6', R6b, R12, R14, R15, R16 e Rí' são cada um independentemen- te em cada uma de suas ocorrências H, -OR", -NR"R", NHNHR", NHOH, (C1-C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|qui|a, cicloalquila, arila, heterociclila, hete- roarila, (C1-C6)a|qui1-arila, (C1-C6)a|qui|-cic|oa|quiIa, (C1-C6)a|qui|-heterocicIi[a ou (C1-C6)a|qui|-heteroariIa, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituida com um a três substituintes in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alqui- la, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila, ou R6' e R6b, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, representam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel.
R" é NH,, OH, -SO,R", NHSO,R", C(=O)R", NH(C=O)R", -O(C=O)R'7, ou -p(O)R8R9; m é um inteiro de 1-10; e q é zero ou um inteiro de 1-4, contanto que quando R' for -C(=O)R6, R5 não esteja em uma posi-
ção orto em relação à cadeia lateral de enxofre.
Conforme usado neste relatório acila refere-se a um substituinte que é ligado através de -C(=O)- e que contém de um a dez carbonos.
. grupo também pode conter heteroátomos tais como oxigênio e nitrogênio.
Exemplos de (CrCw)acila incluem acetila, benzoíla, toluoíla, benziloxicarbo- " nila, t-butoxicarbonila, acriloÍla, oxalila e -C(=O)N(R19)2, onde cada R'9 é hi- drogênio, alquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilarila, alquü- heterociclila, ou alquil-heteroarila, ou tomados juntos, N(R19)2 representa um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel.
O heterociclo de 5, 6, ou 7 membros contendo nitrogênio no anel pode ser, por exemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, 4-CBZpiperazina ou azepano- Em um sub- grupo de R3, R3' é (CrCio)acila de fórmula -C(=O)-R'8; e R18 pode ser H,
C1-C4 alquila, (C1-C4)a|cóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenil- metóxi ou adamantilóxi.
Em certas modalidades, outros grupos (C1-C10)aci|a, descritos em Protective Groups in Orçjanic Synthesis de T.W.Greene & P.G.M.Wuts, também podem ser contemplados.
O versado na técnica irá perceber que os grupos -C(=O)N( R 19)2, junto · - com o nitrogenio de anel ao qual eles estão ligados, também podem ser chamados de ureias.
Como uma alternativa, R2 e R3 tomados juntos podem formar um heterociclo contendo nitrogênio oxo-substituído.
Exemplos incluem uma pirrolidona, oxazolidinona ou piperidinona.
Nesses heterociclos o oxo será adjacente ao nitrogênio, por exemplo: R1
""' { lj JL , tl, "'" Y ")=° No componente aldeído, R4 pode ser H, (C1-C6)alquila, arila, he-
teroarila, ari|(C1-C6)alqujla e heteroarij(C1-C6)a]qujIa.
Cada um dos reslduos arila e heteroarila pode ser opcionalmente substituído com um a três substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, alquila, alcoxila, ni- tro, ciano e haloalquila.
Quando R' é H, o aldeido é formaldeído.
O próprio formaldeldo é um gás e, portanto, ele em geral é mais facilmente manipula- do que um de seus ofigômeros e polímeros comercialmente disponíveis, a saber 1,3,5-trioxano e para-formaldeldo. Da mesma forma, o acetaldeído pode ser empregado como trímero comercialmente disponível, para-aldeído (2,4,6-trimetil-1,3,5-trioxano), ou o aldeído é para-formaldeido. Ficará ctaro . para o versadoa na técnica que um multímero de qualquer aldeído pode ser 5 usado no lugar do aldeído no processo da invenção.
Os substituintes no carbociclo (R5) , , q podem ser independente- mente H, (C1-C10)hidrocarboneto, halogênio, -OR', -SR', -N(R'j2, -N(R')C(=O)OR', -C(_O)N(R'),, C(_O)OR', C(-O)R', OC(_O)R', NO,, CN, (Cj cg halo alquila, -O-(C1-C6)ha|oa|qui|a, -N3 ou -p(O)R8R9. Nestes substituintes, R6 pode ser H, (C1-C10)hidrocarboneto, heterociclila, heterocic|j|(C1-C6)a|quila ou ari|(C1-C6)a|quj|a: R7 pode ser (C1-C10)hidrocarboneto, heterociclila, hete- rociclilalquila ou arilalquila; R' e R9 podem ser independentemente H, (Cj- CjQ) hidrocarboneto, heterociclila, heterocic|i|(C1-C6)alqui|a ou ari[(C1-C6) al- quila. Em certas modalidades, R5 pode ser H, (C1-C4)hidrocarboneto, halo- gênio, -OR6, -SR', -NO2, -CN, -(C1-C4)ha|oa|qui|a e -O-(C1-C4)ha|oalquila; e R6 pode ser H ou (CrCs)hidrocarboneto. Quando R5 é -C(=O)R6 e está na posição orto em relação à cadeia Iateral de enxofre, ele pode interferir na reação desejado e produzir rendimentos mais baixos da tiazepina.
Em um segundo aspecto da invenção, o anel tiazepina é fecha- do em duas etapas em vez de uma. O [2-(acilaminoetil)tio]areno é reagido com o aldeído descrito acima e uma base para formar um [N-hidroximetil-2- (acilaminoetil)tio]areno de fõrmula ""' í ,J)Í:) R2 O [N-hidroximetil-2-(acilaminoetil)tio]areno é tratado com um á- cido para 'formar a 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[1,4] tiazepina. Em uma modali- dade da invenção, quando R' é (CrCio)acila de fórmula -C(=O)-R", ou um grupo protetor de nitrogênio, OH, onde R" é H, (C1-C6)alquila, (C1-C6)a|cóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi ou adamantilóxi, o pro- cesso compreende converter um composto de fórmula
R3 "ccí em um composto de fórmula o ,,C JC- A etapa de conversão é efetuada por clivagem do grupo R3 para dar uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina de fórmula h ""cçí acilação da 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[Q[1,4]tiazepina com um és- 5 ter de oxalato: e remoção do éster. Em uma modalidade, o éster é removido por hidrólise. De acordo com esta modalidade, a hidrólise é efetuada por tratamento do éster com uma base ou com um ácido. Em uma outra modali- dade, no entanto, quando o éster inclui um grupo funcional clivável por hi- drogenação (por exemplo, éster benzílico), a benzila ou outro grupo clivável pode ser removldo por hidrogenação catalítica, por exemplo usando H2 e um catalisador metálico tal como Pd/C e Pt/C.
M pode ser H, amônio, um metal alcalino (por exemplo, sódio) ou um metal alcalinoterroso (por exemplo, magnésio ou cálcio). O termo "a- mônio" inclui todas as espécies de nitrogênio catiônico, que incluem argini- na, NH4", Na|qui[H3", N(a|quil)2H", N(a[quj])3H" e N(a|qui])4" Será observado pelo especialista na técnica que os compostos feitos pelos processos da presente invenção podem estar em uma forma hidratada, por exemplo mono-hidrato, di-hidratdo, tri-hidrato, entre outras, ou eles podem estar na forma anidra. Da mesma forma, os compostos feitos pelos processos da presente invenção podem estar na forma de um solvato com um solvente orgânico tal como um álcool, por exemplo metanolato, eta- nolato, e similares.
Em uma modalidade, o processo é reatizado da maneira descri- . ta acirna empregando materiais nos quais R', R2 e R4 são hidrogênio e R3 é 5 COOR- O éster resultante é clivado para produzir o ácido, que pode ser op- " cionalmente convertido em seus sais onde M é como descrito acima. Em uma modalidade normalmente preferida, M é sódio.
Em uma outra modalidade da invenção, o processo compreende preparar um cDmposto de fórmula o — >cooh '"° I : , J onde o [2-(aci|aminoetj|)tio]areno tem a fórmula ch3o \ h / s N\cbz o ajdeido é para-formaldeido e o ácido é ácido toluenossulfônico ou ácido clorídrico e a reação produz uma benzotiazepina CBZ-protegida de fórmula cbz '"'° l : J O grupo carbobenzilóxi é clivado com um ácido para dar 7- metóxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina que é acilada com cloro- oxalato de metila. O éster metílico é hidrolisado com uma base aquosa; e em seguida é acidificado para dar o composto do tipo ácido.
O composto do tipo ácido é convertido em um composto de fór- mula
Q — >COOM CH.O~ Íjj] b onde M é amônio, um metal alcalino ou um meta) alcalinoterroso. Em uma outra modalidade da invenção, quando onde R3 é R3", o 2,3,4,5-tetra-hidrobenzoI1,4]tiazepjna é preparado por tratamento de um [2-(acilaminoetil)tio]areno de fórmula (r5),jLn À , jjr < ,,, R2 " 5 com um aldeído de fórmula R'CHO ou um multímero do mesmo, e um ácido para produzir um composto de fórmula R4 ^4 An/'" ""4"> , Jjj"' onde R3' é (Ci C10)aci|a de fórmula -C("O) R'8 ou um grupo protetor de ni trogênio, onde R" é H, (C1-C6)alquj|a, (c1-c6)a|cóxj, alilóxi, benzilóxi, benzi- Ióxi substituído, fluorenilmetóxi ou adamantilóxi.
10 O substituinte R3' pode ser ainda clivado para produzir uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina 4-não-substituída de fórmula R4 '"SJ:' A 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina 4-não-substituída é ainda acilada com R3X para produzir um composto de fórmula r' ^,< An/"
""' [ '"I , C" O substituinte R' é (CrCio)acila, P(O)R'R', C(=O)-R10, C(=S)- R", S(=O)2R", (CH2)mR", um grupo protetor de nitrogênio, OH, (Cj C6) al quila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|qui|-arj|a, (C1-C6) a|qui|-cic|oa|qui|a, (C1-C6)a}quil-heterocicli|a ou (C1-C6)a]qui[-heteroari|a, cada 5 uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloa]qui|a: e X é halogênio, (c1-c10)aci|óxj, ou um residuo éster ativado.
Em uma modalidade específica, o substituinte R3 é t-butoxicar-
lO bonila, benziloxicarbonila, benziloxicarbonila substituída ou fluorenilmetoxi- carbonila; e o R3X é um cloreto de ácido, um anidrido de ácido, um éster ativado, um cloroformiato ou um cloreto carbâmico.
Em uma modalidade específica, o composto [2-(acilaminoetil) ti- ojareno tem a fõrmula
R5" / \sh\R,,
e pode ser reagido com o formaldeído ou um multímero do mesmo e um ácido para formar uma benzotiazepina protegida de fórmula R3a
"' Àjí ou com o formaldeído ou um multímero do mesmo e uma base para formar um [N-hidroximetil-2-(acilaminoetil)tio]benzeno de fórmula
R5a [] (OH \SN~R,,
O [N-hidroximetil-2-(acilaminoetil)tio]benzeno pode ser ainda re- . agido com um ácido para dar uma benzotiazepina protegida de fórmula R3a
'"íjjj' O substituinte R3" é (C1-C10)acila de fórmula -C(=O)-R18 ou um grupo protetor de nitrogênio, o substituinte R5' é H, (C1-C4)hidrocarboneto,
- 5 halogênio, -OR6, -SR6, -NO,, -CN, -(C1-C4)ha|oalquj]a ou -O-(C1-C4)ha]oal- quila, o substituinte R6 é H ou (C1-C6)hidrocarboneto: e o substituinte R18 é
H, (C1-C6)a!qujla, (C1-C4)alcóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluo- renilmetóxi ou adamantilóxi.
Clivagem adicional resulta no composto de fórrnula l~~ N /i"i
"_T_ ~À, , J 10 O composto pode ser ainda acilado com R3X para obter um composto de fórmula I~~ N /R3
,, + \ , J O substituinte R3 é (C1-C10)acj|a, P(O)R8R', C(=O)-R10, C(=S)- R11, S(=O),R'2, (CH2)mR", um grupo protetor de nitrogênio, OH, (Ci- C6)a|quik, ciclodquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a]qujl-arila, (Cj- 15 C6)alquil-cidoa|quiIa. (C1-C6)a|quj|-heterociclj|a ou (C1-C6)a]qui|-heteroarjla,
cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcional- mente substituída com um a três substituintes independentemente selecio- nados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e
. haloalquila; R'0 e R" são cada um independentemente H, -ORl', -NR"R6b, 5 NHNHR", NHOH, CONH2NHR", CO,R", CONR", halogênio, alcóxi, arilóxi, " aíilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi, adamantilóxi, (Cj- C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|quila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroari- Ia, (C1-C6)a|qui|-ariIa, (C1-C6)a[qui|-cicloa|qui|a, (C1-C6)alquil-heterociclila ou (C1-C6)a1qui|-heteroari|a, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e he- lO teroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, . alcoxila, nitro, ciano e haloalquila; R'3 é NH2, OH, -SO2R'6, NHSO,R'6, C(=O)R", NH(C=O)R", -O(C=O)R", ou -P(O)R'R'; m é um inteiro de 1-10; R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 e R17 são, cada um, independentemente em cada 15 uma de suas ocorrências H, -OR", -NR"R", NHNHR", NHOH, (C1-C20) hidrocarboneto, (C1-C6)alquiIa, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|quil-arj|a, (C1-C6)a|qui|-cicloa|quila, (C1-C6)a|qui|-heterocic|i|a ou (Ci- C6)alqui|-heteroari|a, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroa- rila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes indepen- 20 dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alco- xila, nitro, ciano e haloalquila, ou R6' e R6b, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, representam um heterocicio de 5, 6 ou 7 membros con- tendo nitrogênio no anel; e X é halogênio, (C1-C10)aci|óxi, ou um resíduo és- ter ativado. 25 Em uma outra modalidade, conversão adicional de um composto de fórmula R3a
,5cji em um composto de fórmula
0\ /~COOM ,X>^] S" onde M é H, amônio, um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso é efetu- ada por clivagem do grupo R" para dar uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[q[1,4] tiazepina, acilação da 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[qÍ1,4]tiazepina com um éster de oxdato, e hidrólise do éster- 5 A etapa de hidrólise compreende tratar o éster com uma base . ou um ácido, e, opcionalmente, quando M é H, acidificar. O produto resul- tante é opcionalmente convertido, onde M é H, em um sal do mesmo. M po- de ser um cátion tal como Na', Ca"", Mg"" ou amônio.
O composto [2-(acilaminoetil)tio]areno usado no fechamento de 10 anel de uma etapa e de duas etapas pode ser obtido por reação de um composto de fórmula (R5)q jl Ar ~sh com um composto de fórmula R1 ,, Á)>, ,, R2 para dar um composto de fõrmula 'R"q nj , JJr < ,, R2 opcionalmente na presença de uma base. LG é um grupo de sa-
Ída para deslocamento nucleofÍlico por tio. Grupos de saída para desloca- mento por tiol são conhecidos na literatura. Eles incluem halogênios e sulfo- natos. Exemplos incluem cloro, iodo, bromo, metanossulfonato, toluenossul- . fonato, benzenossulfonato, trifluormetanossulfonato, nitrofenilsulfonato e bromofenilsulfonato.
T Em uma outra modalidade, o composto [2-(acilaminoetil)tio] are- no pode ser obtido por reação de um composto de fórmula (R'), Íí Ar "SH com um composto de fórmula R1 ,gjyM. R2 para dar um composto de fórmula ,,5,,jÍ N À , jJr ,,, R2 opcionalmente na presença de uma base. O substituinte acila R3 pode ser adicionado em uma segunda etapa da reação por um composto de fórmula R3X, opcionalmente na presença de uma base. LG é um grupo de saída pa- ra deslocamento nucleofílico por tiol e X é um grupo de saída para desloca- mento nucleofílico por uma amina. R3X assim pode ser um cloreto de ácido, um anidrido de ácido, um éster ativado, um cloroformiato, um cloreto de sul- fonila ou um cloreto carbâmico. "Éster ativado" é um termo bastante conhe- cido na técnica, particularmente na técnica de síntese de peptídios, para indicar ésteres que são capazes de passar por uma reação de substituição com aminas para formar amidas. O termo inclui ésteres "ativados" por subs- tituintes removedores de elétrons vizinhos. Exemplos incluem ésteres de fenóis, particularmente êsteres de fenóis eletronegativamente carregados tais como ésteres de pentafluorfenol; O-ésteres de isoureia, tais como os que resultam da interação com carbodi-imidas; O-ésteres de N-hidróxi- . imidas e N-hidróxi heterociclos. Exemplos específicos incluem ésteres S-t- 5 butílicos, ésteres S-fenilicos, ésteres S-2-piridílicos, ésteres de N-hidroxipi- " peridina, ésteres de N-hidroxissuccinimida, ésteres de N-hidroxiftalimida e ésteres de N-hidroxibenzotriazol. Em uma outra modalidade, a invenção compreende um proces- so para produzir 2,3,4,5-tetra-hidro[1,4]tiazepina por clivagem do grupo R' para fazer um composto de fórmula R4
H ~ >—N/ (R5)q Ar I )—R2 "~\ R1 seguido por uma reação com um composto de fórmula R3X opcionalmente na presença de uma base; onde X é um grupo de saída para deslocamento nudeofílico por uma amina. O R'X é escolhido de um cloreto de ácido, um anidrido de ácido, um éster ativado, um cloroformiato e um cloreto carbâmi- co. Em uma modalidade particular, o composto de fórmula R4
H ""q l|j>A)), " é reagido com um composto de fórmula X-CH2-COOR' onde X é um halogê- nio e R' é uma alquila para formar um composto do tipo éster de fórmula: mqÍÂÈi)íS
Seguido por hidrólise do éster para formar um composto de fór- mula: ,R5,iÀ7ííS Em uma modalidade particular, a presente invenção fomece mé- todos para preparar um composto de fórmula R4 ^, )—N/"' ""q (" Á , _1,, "' onde Ar, R', R2, R', R5 e q são como definidos acima, e R' é -C(=O)-R'° on- de R2q é N(R19)2, onde cada R19 é independentemente escolhido de hidro- gênio, alquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilarila, alquil-heterociclila, ou alquil-heteroarila; ou tomados "jun t , os N( R 19)2 representa um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel. O heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel pode ser, por exemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, 4-CBZpiperazina ou azepano. De acordo com esta moddidade, o método compreende reagir um composto de fórmula
M —~ )—,/"" ""jij^> , \::"' onde Ar, R', R', R', R5 e q são como definidos acima, e R'" é -C(=O)-R2' onde R2' é (C1-C4)a]cóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilme- tóxi ou adamantilóxi, com uma amina de fórmula HN(R19)2 onde cada R19 é independentemente como definido acima, para formar um composto de fór- mula
^ JJ< (Fn I| A') ) R '""\,, Esta modalidade apresenta as vantagens de uma síntese de carbamatos simples e com alto rendimento via os métodos da presente in- venção, e conversão adicional dos carbamatos em derivados de ureia em um processo simples e eficiente que oferece um produto de alta qualidade " 5 com rendimentos altos.
, É evidente para um especialista na técnica que os compostos de fórmula
H r5CO",, R4 —~ A/' (r5, I| Ar A , \R, r' podem ser usados como material de partida para preparar vários compostos de 1,4-benzotiazepina, tais como aqueles descritos nos Pedidos de Patente 10 US N°' 11/506.285 (US 2007/0173482), 11/212-413 (US 2007/0049572), 11/212.309 (US 2006/0194767) e 10/809.089 (US 2005/0215540), cujo con- teúdo está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
EXEMPLOS Processos exemplificativos que se enquadram no escopo da in- 15 venção estão apresentados abaixo.
Exemplo 1: Síntese de ácido 2-(7-metóxi-2,3-di-hjdrQbenzo[q [1 ,4]tiazepin-4(5H)-il)-2-oxoacético (6) (Esquema 2). Esquema 2 ·Íy—O ^Q,S ~/""NH, HCI
P ^1ÇL'"'"' ° " üj~: oA l
1.5eqjGCO& 1.0 eq. DIEA NaHCCk. àgua ir THF', refluxo, durante a noite 1 DCM n 2
O d 33% H8r an ácido 1Oeg.(HCHO), ÚC(,jà°7O """" > ÕÇÇ; H&
0.4 eq-PTSA 3 4 "',;jj" " '7ççjj$;" """'"· "cç1y" 2-(4-metoxifeniltio)etanamina (1) 5 4-Metoxitiofenol (50 g, 0,357 mol), monocloridato de 2- cloroeti)amina (39,8 g, 0,343 mol.), K2CO3( 78,8 g, 0,57 mol) e di-isopropila etilamina (32 mL, 0,178 mol) foram misturados em 200 mL de THF. A mistu- ra foi desgaseificada por 5 minutos à pressão reduzida e refluxada em uma atmosfera de argônio por uma noite. O solvente foi removido e água (300 mL) foi adicionada ao balão- A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram recolhidas, o diclorometano foi remo- vido e 50 mL de HCl concentrado foram adicionados, seguidos por 200 mL de água. A solução foi extraída com EtOAc/hexano 1:1 (3 x 200 mL). A ca- mada aquosa teve o pH ajustado em pH 10 com NaOl-l a 2 M, e foi extraída com diclorometano (3 x 200 mL). A solução orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro. Remoção do solvente deu 61 g do composto dese- jado como um líquido incolor, com um rendimento de 97%. 'H-RMN (300 MHz, CDClj: 7,35(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,88-2,80 (m, 4H), 1,44 (s, 2H). 2-(4-metoxifeniltio)etilcarbamato de benzila (2) Primeiro método
A um balão contendo o composto 1 (8,0 g, 43,7 mmols), bicar- bonato de sódio (12,1 g, 144 mmols), água (100 mL) e diclorometano (200 mL) foi adicionado benzil cIoroformiato (8,2 g, 48,1 mmols, diluído em 100 . mL de diclorometano) em gotas a O°C. Depois da adição, a mistura foi agita- 5 da à temperatura ambiente por 5 horas. A camada orgânica foi recolhida e a " solução aquosa foi extraída com 100 mL de diclorometano- A solução orgâ- nica combinada foi seca em sulfato de sódio- O solvente foi removido e o sóÍido resultante foi triturado com 200 mL de THF/hexano (1:10). O sólido recolhido e seco, deixando o produto desejado (12,9 g) com um rendimento 10 de 93°/o- MétOdO altemativo
W À solução de composto 1 (10 g, 54,6 mmols) e trietilamina (15 mL, 106 mmols) em 200 mL de diclorometano foi adicionado cloroformiato de benzila (7,24 mL, 51,5 mmols, diluído em 100 mL de diclorometano) em 15 gotas a O°C. Depois da ad ição, a solução foi agitada à temperatura ambien- te por uma hora. O sólido foi removido por filtração. A solução foi extraida com 100 mL de 0 HCl,1 M e 100 mL de carbonato de sódio saturado, e seca em sulfato de sódio anidro. Remoção do solvente deum um sólido branco que foi agitado em 200 mL de THF/hexano (1:20) por três horas. O sólido foi 20 recolhido por filtração para dar 14,2 g do composto desejado com um ren- dimento de 87%. 'H-RMN (300 MHZ, CDCl,): 7,35(m, 7H), 6,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,07 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,10 (q, j = 6,3 Hz, 2H), 2,92 (t, J= 6,3 HL 2H). 7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[m1,4]tiazepinaA(5H)-carboxi|ato de benzila 25 (3) Uma mistura de composto 2 (7,3 g, 23 mmols), para-formaldeldo (6,9 g 0,23 mol) e ácido p-to]uenDssulfônjco (1,45 g, 7,6 mmols) em 250 mL de toiueno foi agitada a 70°C por uma noite. Depois de esfriar para a tempe- ratura ambiente, o sólido foi removido por filtração. A solução foi extraída 30 com carbonato de sódio saturado (100 mL), e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O produto desejado (7,4 g) foi obtido como um líquido depois da remoção do solvente com um rendimento de 97°6.
'H-RMN (300 MHZ, CDCl,): 7,44 (d, J= 8,1 Hz, 0,77H), 7,32 (m, 5,6OH), 7,07 (d, J= 2,7 Hz, 0,33H), 6,68 (m, 1,30H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (ss, 2H), 3,96 (br, 1,80), 3,80 (ss, 1,23 H), 3,55 (s, 1,97H), 2,76 (m, 2H).
. bromidrato de 7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[q[1,4]tiazepina (4 saj 5 de HBr) " Primeiro método Uma solução de H8r (33% em ácido acético, 10 mL) foi adicio- nada ao composto 3 (4,2 g, 12,8 mmols). Depois da adição, diõxido de car- bono começou a desenvolver e formou-se um sólido branco. A mistura foi 10 deixada descansar à temperatura ambiente por mais 2 horas. Éter dietilico (150 mL) foi adicionado à mistura, e esta foi agitada por 30 minutos. O sóli- .d do foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. O sólido foi seco a - vácuo para dar 3,40 g do composto desejado com um rendimento de 91,8%. 'H-RMN (300 MHZ, DMSO-d,): 9,02 (br, 2H), 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 15 IH), 7,27 (d, J= 3,3 Hz, IH), 6,92 (dd, J= 8,4, 2,7 Hz, IH), 4,41 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 2,96 (m, 2H). Método alternativo (base Iivre 4a) O composto 3 (10 g, 30 mmols) foi misturado com 50 mL de HCl concentrado, 50 mL de água e 30 mL de dioxano- A mistura foi agitada a 20 100° C por uma noite. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a maior parte do solvente e do HCl foi removida à pressão reduzida- Água (100 mL) foi adicionada à soluçào e o sóIido foi removido por filtração. A so- lução aquosa foi extraída com EtOAc/hexano (1:1, 3 XIOO mL) e basificada por adição 15 g de NaOH. A mistura foi extraida com diclorometano (3 x 150 25 mL). A solução combinada foi seca em sulfato de sódio anidro- Remoção do solvente deu um líquido que soÍidificou depois de descansar à temperatura ambiente, deixando 6,2 g do composto desejado. 'H-RMN (300 MHz, CDC|3): 7,42 (d, J= 8,1 Hz, IH), 6,78 (d, J= 2,7 Hz, H), 6,68 (dd, J= 2,7, 8,1 Hz, IH), 4,08 (s, 2H), 3,96 (br, 1,80), 3,76 (S, 30 3 H), 3,38 (m, 2H), 2,68 (m, 2H). 2-(7-metóxi-2,3mi-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinA(5H)-iI)-2mxoacemto de me- tila (5)
A uma solução de composto 4 (580 mg, 2,97 mmols) e di- isopropila etilamina (1,0 mL, 5,5 mmols) em 20 mL de diclorometano foi adi- cionado cIoro-oxoacetato de metila (301 ml, 3,27 mmols). A sojução foi agi-
. tada à temperatura ambiente por 4 horas.
Ela foi diluída com 40 mL de diclo- 5 rometano e extraída com HCI a 1M (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca " em sulfato de sódio.
Remoção do solvente deu o composto desejado (740 mg) com um rendimento de 89%. 'H-RMN (300 MHz, CDC|3): 7,46 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,09 (d, J= 2,7Hz, IH), 6,73 (m, IH), 4,76 (br, 2H), 4,06 (m, 0,6H), 3,87 (m, 7,4H), 2,81 10 (m, 2H). Ácido 2-(7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1 ,4]tiazepinA(5H)-in-2-oxoacétÍ- " co (6)
O composto 5 (740 mg) foi dissolvido em 30 mL de uma mistura - de THF, metanol e NaOH a 1 M (1:1:1). A soIução foi agitada à temperatura 15 ambiente por 6 horas e acidificada com HCl a 1 N.
O solvente orgânico foi removido e o sólido resultante foi recolhido e lavado com água.
O sóIido foi seco a vácuo para dar 600 mg de um sóIido com um rendimento de 85°6. 'H-RMN (300 MHZ, DMSO-d6): 7,43 (m, 2H), 7,00 (d, J= 2,7Hz, IH), 6,79 (m, IH), 4,66 (ss, 2H), 3,98-3,82 (m, 2H), 3,73 (ss, 3H), 2,83 (m, 20 2H). Exemplo 2: sÍntese do composto 38 (por exemplo, 7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[f][1 ,4]tiazepinA(5H)-il)(piperazin-1-il)metanona (ARM064)) (Esquema 3).
Esquema 3 ÕÇL "Y°"' > 1-> (cH2!ok [ SNH2 o W "o jl r H NülCO,, água ~^S NyO"R ácido DCK rt O 1 36 o o ^ççJj"o-' HNRum /°Y~_nAn-r" s " 'Lasj 37 38 /"\ ARM 64: NR'h —N~NH q O composto 1 reage com C1C(=O)OR para formar o composto 36, onde R é fenila, 4-NO2-feni|a, metila, etila, benzila, alila, CH2CCl3,
W 5 CH2CF3 ou outro grupo que, junto com o oxigênio ao qual eles estão ligados, pode servir como um grupo de saída quando reagido com uma amina. O composto 36 reage com (CH2O)n, em um ácido para formar o composto 37. Aquecimento da mistura de composto 37 e uma amina (HNR") na presença de uma base ou de um catalisador tal como Al(CH3)3 (Janda, K. D. et. al. 10 Tetrahedron 2004, 60, 3439), ou y-A|2O3 (Vauthey, /. et. al. Tetrahedron Lett. 2000, 41,6347), dá o composto 38. Alternativamente, a reação entre o com- posto 37 e a amina (HNR") pode ser catalisada com o uso de um catalisador metálico tal como Zr(Ot-Bu)4 (Porco, J. A. et. al. Oíyanic Lett. 2007, 1517). Para a preparação de ARM064, HNR" é piperazina ou uma piperazina Boc- 15 protegida. Quando piperazina Boc-protegida é usada, o grupo Boc pode ser removido em um ácido tal como TFA. O composto 38 resultante é ARM064. Rendimento: 85°/)-95°/). Exemplo 3: sÍntese do composto 38 (por exemplo, 7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[f][1 ,4]tiazepinA(5H)-il)(piperazin-1-il)memnona (ARM064)) 20 (Esquema 4).
Esquema 4 "°j^j "Y°"' (CHPM
B S ^X-- NH2 O h ^O
H NaHCO3, àgua sNjro"R âcido DCM, rt O 1 36
O -°=JÀ°"' "° G,, : 4a 37
O iOYY~RN-R" TMosgênb HNR" ¢y"j's-)
W m 38 /"\ ARM64: NR'%—N NH \—/ O composto 1 reage com CIC(=O)OR para formar o composto 36, onde R é fenila, 4-NO2-fenila, metila, etila, benzila, alila, CH2CC|3, CH2CF3 ou outro grupo que pode servir como um grupo de saída quando reagido com uma amina. O composto 36 reage com (CH2O)n, em um ácido para formar o composto 37. O grupo carbamato é então removido para dar a amina livre, composto 4a. Quando R é benzila, o carbamato 37 pode ser convertido no composto 4 ou na sua base livre composto 4a, da maneira descrita no Exemplo 1 para a conversão do composto 3 nos compostos 4 e 4a. O composto 4a (ou 4) é reagido com trifosgênio seguido por uma amina (HNR") opcionalmente na presença de uma base. Para a preparação de ARM064, HNR" é de preferência uma piperazina Boc-protegida. Quando uma piperazina Boc-protegida é usada, o grupo Boc pode ser removido em um ácido tal como TFA. O composto 38 resultante é ARM064. Exemplo 4: sÍntese de metil 7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[¶1,4]tiazepina- 4(5H)-carboxilato (8) (Esquema 5).
Esquema 5 H,co1a àcH,cH,NH, HCl r h,co13 , SH OZCO,,DMF,60°C SNH HCl I-HCI '"""' '"Fl k r " (CH2O),
PTSA ' H3CO jCÍ "NjtocH, sj Et,N, cH,à, S yO
O 7 8 cjoridrato de 2-(4-metoxifeniltio)etanamina (I-HCI) Uma mistura de 4-metoxibenzenotioj (25 g), 2-cloroetilamina HCl i (1,1eq-) e Cs2CO3 (2,4 eq.) em DMF (200 mL) foi agitada a 60°C por 2 dias. 5 Os soIventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida e o pro- " duto bruto foi dissolvido em 300 mL de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O (2 x 50 mL) e concentrada à pressão reduzida. O residuo foi dis- solvido em 200 mL de HCl 1N e lavado com EtOAC (2 x 50 ml). Evaporação da fase aquosa deu q produto desejado como o sal de HCl e um sóIido 10 branco. Rendimento: 34,8 g, 91%. (A amina livre pode ser obtida por trata- mento do sal com NaOl-l IN). 2-(4-metoxifeniltio)etilcarbamato de metila (7) A uma solução de composto I-HCI (0,466 g) em CH2C|2 (20 mL) resfriada para -O°C foram adicionados cloroformiato de metila (1,1 eq.) e 15 trietiiamina (2,5 eq.). A mistura reacional foi agitada por 2 horas a O°C e la- vada com HCl a 1 N e NaHCO3 saturado. Os soIventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida para dar o produto 7 como um sólido branco com um rendimento de 480 mg, 98%. 'N-RMN (30OMHZ, cDch) ô 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,1 (largo, 20 IH), 3,8 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,95 (t, 2H). 7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1 ,4]tiazepinaA(5H)-carboxilato de metila (8) Uma mistura de composto 7 (95 mg), para-formaldeído (95 mg, excesso), ácido p-toluenossulfônico (30 mg) em benzeno (4 mL) foi agitada 25 60 °C por uma noite. Análise por TLC mostrou um ponto novo e o desapare-
cimento completo do material de partida. Filtração, seguida de concentração e cromatografia em SiO2 deu 92 mg de produto 8 puro. Rendimento: 95%. 'H-RMN (30OMHZ, CDCl,,) Ô 7,40 (d, 0,6H), d:7,38 (d, 0,4H), 6,98 . (S, 0,4H), 6,80(S, 0,6H), 6,61 (d, IH), 4,35 (S, 0,4 X 2H), 4,30 (S, 0,6 X 2H), 3,89 (s, largo, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 0,6 x 3H), 2,90 (m, 2H). " Exemplo 5: sÍntese de 7metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]üazepinaA(5H)- carboxilato de metija (8) (Esquema 6) Esquema 6 ( H'cojÕ< H (CH,O), H3cor%I a-i,oH BF, H3CO>^/" " S'yOCH3 C*CO, » S^>yOCH3 CH,C|2 ¢SJ
O O 7 9 8 hidroximetil(2-(4-metoxifeniltio)etil)carbamato de metila (9) Uma mistura de composto 7 (2,0 g), para-formaldeído (1,5 g), CS2CO3 (1,2 eq.) em THF (50 mL) foi agitada a 70 °C por 3 horas. Filtração e concentração do solvente deu o produto do título 9 como um sólido branco puro. Rendimento: 2,2 g, 98°6. 1H-RMN (30OMHZ, cDcb) tj 7,4 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,7 (largo, 2H), 3,75 (S, 3H), 3,65 (S, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,95 (t, 2H)- 7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinaA(5H)marboxi|ato de metila (8) Uma solução de composto 9 (20,0 mg) em 10 mL de CH2C|2 foi tratada com 1,1 eq. de BF3-OEt2 em uma atmosfera de Ar. A mistura foi agi- tada por uma noite e lavada com HCl a 1 N e NaHCO3 saturado. Remoção do solvente deu o produto bruto e análise por TLC mostrou um ponto princi- pal. O produto bruto foi ainda purificado em uma coluna de sjo2 para dar o composto título (16 mg). A estrutura foi confirmada por RMN e comparação por TLC com uma amostra autêntica preparada pela reação de 7-MeO- 2,3,4,5-tetra-|]idro-1,Zbenzotiazepina com cloroformiato de metila. 'H-RMN (cDcb) Ô 7,40 (d, 0,6H), d:7,38 (d, 0,4H), 6,98 (S, 0,4H), 6,80(S, 0,6H), 6,61 (d, IH), 4,35 (S, 0,4 X 2H), 4,30 (S, 0,6 X 2H), 3,89 (s, largo, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 0,6 x 3H), 2,90 (m, 2H). Exemplo 6: sÍntese de 1-(7-metóxi-2,mi-hidrobenzo[q[1,4]Üwepin-
4(5H)-il) etanona (11) (Esquema 7) Esquema 7 o '"°Ct,::; '""°"' ""jClK,kYcH, '""Z°)n '7CCJac± ¥ Et,N, CH2Cl, ptsa s o i-mj 10 11 " N-(2-(4-metoxifeniltio)etil)acetamida (10) 5 A uma solução de composto 1-HCl (0,44 g) em CH2Cl2 (15 mL) resfriada para -0 °C foram adicionados cloreto de acetila (1,0 mL) e trietila- mina (1,0 mL). A mistura reacional foi agitada por 1 hora a O°C e Iavada com HCI a 1 N, NaHCO3 saturado. Os soIventes foram removidos por evapora- ção à pressão reduzida para dar o produto 10 como um sóIido (puro por TLC e RMN). Rendimento: 0,5 g. 'H-RMN (30OMHz, CDCl,) ô 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,90 (s, lar- go, IH), 3,8 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,1 (S, 3H). 1-(7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinm(5H)-ij)ebnona (11) Uma mistura de composto 11 (70 mg), para-formaldeído (70 mg), ácido p-toluenossulfônico (40 mg) em benzeno (4 mL) foi agitada a 70 "C por uma noite. Filtração, seguida de lavagem com uma solução saturada de NaHCO3 deu o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em SÍÕ2, deu o composto desejado (11) com um rendimento de 91°6. 'H RMN (30OMHz, CDCl,) ô 7,50 (d, 0,6H), d:7,38 (d, 0,4H), 7,10 (S, 0,4H), 6,80(S, 0,6H), 6,70 (m, IH), 4,70 (S, 0,4 x 2H), 4,60 (S, 0,6 x 2H), 4,10 (s, Iargo, 0,6 x 2H), 3,90 (s, largo, 0,4 x 2H), 3,80 (s, 0,4 x 3H), 3,79 (s, 0,6x3H),2,90(m,2H),2,2(s,0,4x3H),2,06(s,0,6x3H). Exemplo 7: sÍntese de 2,2,2-trifNor-1-(7meWxi-2,3Ai-hidrobenzo[Q [1,4] tiazepin-4(5H)-il)etanona (13) (Esquema 8) Esquema 8
O h3cckCL HQ (CF,CO),O . "'"Oq h (CH,Q, H3CCK~~ NACF, ,^~m2 e6n, a-l2cl2 S"'Y"" o ,,d La ,1) 1-HQ 12 13 2,2,2-triflúor-N-(2-(4-Tnetoxifeni|tio)eti|)acetamida (12) A uma solução de composto 1 (como cloridrato, 1,8 g) em
CH2C|2 (20 mL) resfriada para -4 °C foram adicionados anidrido trifluoracéti- co (1,1 eq-) e trietilamina (1,5 eq-). A mistura reacional foi agitada à tempera- tura ambiente por uma noite e lavada com HCl a 1 N e NaHCO3 saturado.
. Os solventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida para dar 5 o produto 12 como um sólido (puro por TLC e RMN). Rendimento: 2,5 g. 'H-RMN (30OMHz, CDCI3) i5 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (s, Iargo, IH), 3,8 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,95 (t, 2H). 2,2,2-Triflúor-1-(7-metóxj-2,3-di-hidrobenzo[q[1 ,4]tiazepin-4(5H)- il)etanona (13) Uma mistura de composto 12 (100 mg), para-formaldeído (100 mg), ácido p-toluenossulfônico (60 mg) em tolueno (10 mL) foi agitada a 80 °C por uma noite. Filtração, seguida de lavagem com solução saturada de Nal-lCO3 deu o produto bruto 13 com um rendimento estimado de -70% por TLC e RMN. 'H-RMN (30OMHZ, CDch) 6 7,45 (d, IH), 7,05 (s, IH), 6,7 (d, IH), 4,6 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9 (m, 2H). Exemplo 8: SÍntese de 7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tjazepinaA(5H)- carbaldeído (15) (Esquema 9) Esquema 9 o "7A h,o,,, '3"O]CL h (ch,o), h,7ÍY-nAh ~ snh,, Et,N " snyh pts: sj 1 14 o 15 N-(2-(4-Metoxifeniltio)etil)formamida (14) Uma solução de composto 1 (550 mg) e Et3N (1mL) em HCO2Et (20 mL) foi refluxada por 12 horas. A mistL|ra foi resfriada e lavada com HCl a 1 N e NaHCO3 saturado. Os solventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida para dar o produto 14 como um sólido: 606 mg. O produto bruto parecia ser puro por TLC e RMN e foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. 1H-RMN (30OMHZ, CDCÉ,): 8,15 (s, IH), 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,2 (s, largo, IH), 3,8 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,95 (t, 2H). 7-Metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinaA(5H)-carba|deÍdo (15)
Uma mistura de composto 14 (100 mg), para-formddeído (100 mg), ácido p-toluenossulfônico (60 mg) em benzeno (5 mL) foi ag itada a 70- 75 °C por 2 d ias. Filtração, lavagem com NaHCO3 saturado e concentração . deram o produto bruto 15 com um rendimento estimado de -70% por TLC e RMN- 'H-RMN (CDC|3)6 8,2 (S, IH), 7,50 (d, IH), 7,10 (S, IH), 6,80(d, IH), 4,80 (s, largo, 2H), 4,10 (s, largo, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,90 (m, 2H). Exemplo 9: Síntese de (7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]üazepinA(5H)- il)(morfotino)metanona (17) (Esquema 10) Esquema 10 H,cojCL 1.Trifosgênio , Et,N CH2C12
P ""°içl H /-\ SNH2 SNyN~O
2. modoha 1 16 O j(pcT:'A))" ""^Í3:JJL'3 17 N-(2-(4-metoxifeniltio)etil)modolineA-carboxamida (16) A uma solução de composto 1 (400 mg) em CH2C]2 (10 mL) fo- ram adicionados trifosgênio (1,0 eq.) e trietilamina (2,5 eq.) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e morfolina (3,0 eq.) foi adicionada. A reação foi agitada até parecer que estava completa por TLC (-4 horas), e foi Iavada com HCl a 1 N e NaHCO3 saturado (3x1O mL). Os solventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida para dar o produto 16 (520 mg). O produto bruto parecia ser puro por TLC e RMN e foi usado para a etapa seguinte sem purificação posterior. 'H-RMN (30OMHZ, CDC|3) í5 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 3,75 (S, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,95 (t, 2H). (7Metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1A]tiazepinA(5H)-i|)(moRo|ino)metanona (17)
Uma mistura de composto 16 (100 mg), para-formaldeído (110 mg), ácido p-toluenossulfônico (60 mg) em benzeno (5 mL) foi agitada a 70- 75 °C por 14 horas. A soIução reacional foi filtrada, lavada com NaHCO3 sa- .. turado e concentrada para dar o produto 17 bruto com um rendimento esti- 5 mado de -50°/o por TLC e RMN. Cromatografia sobre SiO2 (CH2C|2/EtOAc " 10:1) deu uma amostra pura para confirmação da estrutura- 'H-RMN (30OMHz, cDcb) (5 7,4 (d, IH), 6,95 (s, IH), 6,7 (d, IH), 4,5 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, largo, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,95 (t, 2H). 10 Exemplo 10: Síntese de Benzil 4-(7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[q [1,4]tiazepina-4-carbon il)piperazina-1-carboxilato (19) (Esquema 11) Esquema 11 FLCO 1- Trifosgênio Et3N H,CO - " L~A I i snh' "'""
2. hÇn.q,, · CL , ny n\_j h "c/"\,, b' 1 18 o (CH,O)n ptsa o H,m<jAN3N-c& 19 4-(2-(4-metoxifeniltio)etilcarbamoil)piperazina-1marboxijato de benzila 15 (18) A uma solução de composto 1 (183 mg) em CH2C]2 (10 mL) fo- ram adicionados trifosgênio (0,7 eq.) e trietilamina (1,0 eq.) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, e N-Cbz-piperidina (1,5 eq.) e Et3N (0,5 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada 20 por uma noite e lavada com HCl a 1 N e NaHCO3 saturado (3x5mL). Os sol- ventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida para dar o pro- duto título 18, que foi purificado por cromatografia (SiO2, CH2C|2/EtOAc 10:1). Rendimento: 360 mg. 'H-RMN (30OMHz, CDC|3) ô 7,4 (d, 2H), 7,30 (s, 5H), 6,8 (d, 2H), 25 6,6 (s, largo, IH), 5,15 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,40 ( t, 2H), 3,30
(m, 4H), 2,95 (t, 2H).
4-(7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[q[1,4]tiazepina4{arbonÍ|) piperazi- na-l-carboxilato de benzila (19) Uma mistura de composto 18 (30 mg), para-formaldeído (100 5 mg), ácido p-toluenossulfônico (30 mg) em benzeno (5 mL) foi agitada a 70- " 75 "C por 2 dias. A mistura reacional foi filtrada, lavada com NaHCO3 satu- rado e concentrada para dar o produto 19 bruto, que foi purificado por cro- matografia sobre SiO2 (CH2Cl2/EtOAc 10:1). Rendimento: 21 mg, 69%.
'H-RMN (30OMHZ, CDC|3) Ô 7,4 (d, IH), 7,35 (S, 5H), 6,85 (S, 10 IH), 6,70 (d, IH), 5,15 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, Iargo, 2H), 3,60 ( m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,95 (t, 2H).
Exemplo 11: SÍntese de 8-metóxj-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepina- - 4(5H)-carboxilato de benzila (22) e 6-metóxi-2,3Ai-hidrobenzo[f][1,4] tiazepina-4(5H)-carboxilato de benzila (23) (Esquema 12) 15 Esquema 12 S)ch3 och3 OCH3 I i CICH,CH,NH,HCI ^ PhCll,OCOCl g
I IL H _ sh &'f& " <^S"' Et,N, ,,OA, m ,^ü~" 20 21 O OCH, O (CH,Q)n ~NAO^ph A,r-NAO"Ph » PTSA H,COSJ " LASJ 22 23 2-(3-metoxifeniltio)etanamina (20) Uma mistura de 3-metoxibenzenotiol (5 g), cloridrato de 2- cloroetilamina (1,1eq.) e CS2CO3 (2,2 eq.) em CH3CN (60 mL) foi agitada a 60 °C por 20 horas. À mistura reacional, EtOAc (100 mL) foi adicionado, e a 20 mistura foi lavada com H2O (2x30 mL). A fase orgânica foi concentrada à pressão reduzida para dar o produto 20 (Rendimento: 6,2 g, 95% ), que pa- recia puro por TLC e RMN e foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior. 2-(3-metoxifenijüo)etilcarbamato de benzila (21) 25 A uma solução de composto 20 (1,0 g) em EtOAc (50 mL) resfri-
ada para -0 °C foram adicionados benzil cloroformiato (1,1 eq.) e trietilamina (1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente e lavada com HCl a 1 N, e NaHCO3 saturado (2X1O mL). Os solventes foram . removidos por evaporação à pressão reduzida para dar o produto título bru- 5 to. Purificação por cromatografia deu 21 como um sólido branco. Rendimen- " to:1,61g. 'H-RMN (30OMHz, cDcb) ô 7,4 (s, 5H), 7,2 (m, IH), 6,95 (d, IH), 6,90 (s, IH), 6,7 (d, IH), 5,15 (s, largo, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,95 (t, 2H). 8-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]üazepina4(5H)-carboA]ato de benzila (22) e 6-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinam(5H)- carboxilato de benzila (23) Uma mistura de composto 21, para-formaldeído (100 mg), ácido p-toluenossulfônico (50 mg) em benzeno (5 mL) foi agitada a 76 °C por 20 horas. Filtração, seguida por concentração e cromatografia sobre SiO2 deu uma mistura dos produtos 22 e 23 em uma proporção de 50:1. Total rendi- mento: 83 mg. 'H-RMN (CDC|3): 7,80 (d, 0,5 x IH), 7,45-7,2 (m, 6H), 7,08 (m), 6,95(s,0,4x1H),6,80(d),6,68(d),6,70(d,0,6x1H),5,1 (s),5,0(s),4.7(S, largo), 4,6 (S), 4,05 (s, largo, 2H), 3,82 (s, 0,6 x 3H), 3,80 (s, 0,3 x 3H). 2,8 (m, 2H). Exemplo 12: SÍntese de 7metil-2,3-dj-hídrobenzo[q[1,4]tiazepina4(5H)- carboxilato de benzila (26) (Esquema 13) Esquema 13 H3cjC1 c[cH,cH,NH,Ha H3C>^ PhCH,OCOã
P SH CS§Q,CH,M SNH, CSGCK,, Et,N EtoAc 24
O H3cjCL yO , (CH,O)n H3CNAO^ph sh ~ h PTSA > <^J 25 O 26 2-(p-Toliltio)etanamina (24)
Uma mistura de 4-metilbenzenotiol (1,24 g), 2-cIoroetilamina HCl (2,3 g) e CS2CO3 (5,3 g) em CH3CN (30 mL) foi agitada a 50 °C por 2 dias. À mistura reacional foram adicionados EtOAC (50 mL) e H2O (30 mL)- A fase . orgânica foi separada, lavada com H2O (2 x 30 mL) e concentrada à pressão 5 reduzida para dar o produto 24. Rendimento: 1,67 g, 95°6.
W 'H-RMN (30OMHZ, CDCl,) ô 7,27 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,3 (s, 3H). 2-(p-toliltio)etilcarbamato de benzila (25) A uma solução de composto 24 (1,60 g) em EtOAC (100 mL) foi adicionado benzil cloroformiato (2,0 g, 1,2 eq.) e CS2CO3 (3,2 g, 3 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Trietilami- na (2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada por 3 horas. Depois da adi- ção de H2O (30 mL), a fase orgânica foi separada e lavada com HCl 1N (2 x 30 mL), e NaHCO3 saturado (2 x 30 mL). O solvente foi removido por evapo- ração à pressão reduzida para dar o produto 25 como um sólido branco. Rendimento: 2,4 g, 79,7%. 'H-RMN (30OMHz, CDC|3) 6 7,35 (m, 5H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 5,1 (s, Iargo, 2H), 3,4 (s, largo, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,3 (s, 3H). 7-metil-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinaA(5H)-carboxiIato de benzila (26) Uma mistura de composto 25 (120 mg), para-formaldeído (120 mg, excesso), ácido p-toluenossulfônico (40 mg) em tolueno (10 mL) foi agi- tada a 70 °C por 24 horas. A mistura reacional foi filtrada e lavada com NaHCO3 saturado (2 x 5 mL). Remoção do solvente deu o produto 26 como um produto puro por TLC e RMN. Rendimento: 110 mg, 89°6. 'H-RMN (30OMHz, cDch) õ 7,40 (m, 7H), 6,95 (d, IH), 5,1 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,1 (s, 3H). Exemplo 13: Síntese de 7-(metiltio)-2,3-di-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina- 4(5H)-carboxilato de benzila (28) (Esquema 14) Esquema 14
O H'CS I ~ (CH,O), HGSNJ"O"Ph ~" ,^jYo—'h ,,,A" La, J
O 27 28 7-(meti|üo)-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinaA(5H)-carboxiIato de benzi- " la (28) Uma mistura de composto 27 (3 g), para-formaldeído (3,5 g, ex- cesso), ácido p-toluenossulfônico (1,5 g) em benzeno (120 mL) foi agitada a 5 80 °C por 14 horas. A mistura reacional foi filtrada e Iavada com NaHCO3 saturado (3 x 30 mL). Remoção do solvente deu o composto 28 como um sólido branco. Rendimento: 2,98 g, 90°/,.
W 'H-RMN (30OMHZ, CDC|3)Ç! [J CJ7,40 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 5,1 (S, 2H), 4,5 (S, 2H), 4,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,2 (S, 3H).
10 Exemplo 14: sÍntese de bromidrato de 7-(trif1uormetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[f][1 ,4]tiazepina (31) (Esquema 15) Esquema 15 F8r .Cbz '"T7 (a-|,O)n '£°YY"' """'? ""°JCCJ S^mÁ-Cb, F'TSA LLASJ S » 29 30 31 7-(trinuormetoxi)-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiazepinaA(5H)-carboxilato de 15 benzila (30) Uma mistura de benzil 2-(4-(trifluormetoxi)feniltio)etilcarbamato (29) (300 mg), para-formaldeldo (300 g), ácido p-toluenossulfônico (100 g) em benzeno (15 mL) foi ag itada a 80 °C por 3 dias. A mistura reacional foi filtrada e lavada com NaHCO3 saturado (2 x 5 mL). Remoção do solvente 20 deu 30 como um sólido branco. O produto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 (éter de petróleo/EtOAc=3/1). Rendimento: 235 mg, 76°6.
'H-RMN (CDCl3) Ô 7,6 (d, IH), 7,4 (m, 6H), 7,1 (S, IH), 5,1 (S, 2H), 4,5 (S, 2H), 4,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H).
Bromidrato de 7-(trifluormetoxi)-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[q[1,4]tiazepina 25 (31) O material de partida 30 (200 mg) foi tratado com 3 mL de uma soIução de HBr/AcOH por 1 hora. À mistura reacional foi adicionado éter dietílico (20 mL). O sóIido branco foi filtrado para dar o composto título como o sal de H8r. Rendimento: 182 mg.
"H-RMN (30OMHZ, CD,OD) õ 7,8 (d, IH), 7,5 (S, IH), 7,3(d, IH), 4,6 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,0 (m, 2H).
5 MS: 250 (M+1).
" Exemplo 15: SÍntese de 1-(7-metóxi-2,3-di-hjdrobenzo[q[1,4]tiazepin- 4(5H)-il)prop-2-en-1-ona (33) (Esquema 16) Esquema 16 S)ch3 ¶CH3 o In cH,mHcocl . LI (CH,O), H,coírNm b ,» |NH, Na2CO3, EtOAcEt3N SSA"= I o ptsa " 33
SJ 1 32 N-(2-(&metonfeniIüo)eti1)acriIamida (32) A uma solução de composto 1 (1,83 g) in EtOAC (50 mL) foi adi- cionado cIoreto de acriloíla (1,35 g, 1,5 eq.) e Na2CO3 (2,12 g, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite e trieti- lamina foi adicionada. Depois de agitar por 20 minutos, a mistura foi lavada com H2Õ (20 mL), HCl 1N (2 x 20 mL) e NaHCO3 saturado (2 x 20 mL). Os solventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida para dar o produto 32 como um sólido branco (um ponto em TLC). Rendimento: 2,2 g, 92,8%.
'H-RMN (30OMHZ, CDCl,) ô 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,3 (d, IH), 6,1 (dd, IH), 5,95 (largo, 1H, NH), 5,6 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H)- 1-(7-metóxi-2,3-di-hidrobenzo[q[1,4]tiwepinA(5H)-i])prop-2- en-l-ona (33) Uma mistura de composto 32 (280 mg), para-formaldeído (600 mg), ácido p-toluenossulfônico (140 mg) em benzeno (7,0 mL) foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e lavada com uma solu- ção saturada de NaHCO3 (2 x 3 mL). Os solventes foram removidos por e- vaporação à pressão reduzida para dar o produto 33 como um óleo. Rendi- mento: 253 mg, 86%.
'H-RMN (30OMHZ, cDcb) 6 7,4 (m, IH), 7,1 (S, IH), 6,8 (m, IH), 6,5 (dd, IH), 6,3 (m, IH), 5,7 (dd, IH), 4,7 (s, 2H), 4,0 (s, largo, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,8 (m, 2H).
W Exemplo 16: SÍntese de 7-metóxi-1,2,11,11a-tetra-hidrobenzo[qpirroI [2,1-c][1,4]tiazepin-3(5H)-ona (35) (Esquema 17) " Esquema 17
O =°"é?-CL ""A>"' ""°jCi x 9,= #H O CH3 (k,CO,, CH,CN D S t , O 34
O (CH,O)n H3ço>^m"N: J » P-TSA ~\S> "H 35 (R)-5-((4-metoxifeniltio)metij)pirrolidin-2-ona (34) A uma solução de (R)-(5-oxopirrdidin-24l)metil 4-metilbenze- nossulfonato (Helvetica Chimica Acta 1990, 73, 122-32; Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 664-670) (1,05 g, 3,9 mmols) em CH3CN (30 mL) fo- ram adicionados 4-metoxibenzentiol (0,55 g, 3,9 mmols) e CS2CO3 (5 g, ex- cess). A mistura reacional foi agitada por 3 dias. À solução foram adiciona- dos EtOAC (50 mL) e H2O (30 ml). A fase orgânica foi separada. Os sofven- tes foram removidos por evaporação para dar o composto título como um óleo (0,91g, 98%). TLC e RMN indicaram que o produto era puro bastante para a etapa seguinte. 'H-RMN (30OMHZ, CDC|3) õ 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,19 (s, br, IH), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, IH), 3,0 (dd, IH), 2,8(dd, IH), 2,3 (m, 3H), 1,80 (m, IH). 7-metóxi-1,2,11,11a-tetra-hidrobenzo[qpirroj[2,1-c][1,4]tiazepin^(5H)- ona (35) Uma mistura de 5-((4-metoxifeniltio)metil)pirrolidin-2-ona (34) (160 mg), para-formaldeído (2,0 g), ácido p-toluenossulfônico (200 mg) em benzeno (60 mL) foi agitada a 80"C por 18 horas. A mistura reacional foi filtrada e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2 x 10 mL). Os SOI- ventes foram removidos por evaporação à pressão reduzida para dar o pro- duto bruto 34 como um óleo.
O produto foi purificado por cromatografia so-
. bre sjo2 (CH2C|2/EtOAc=5/1). Rendimento: 140 mg, 87,5%. 5 'H-RMN (30OMHZ, CDC13) ô 7,45 (d, IH), 7,05 (s, IH), 6,7 (d, " IH), 4,95 (d, IH), 4,6 (d, 1H),4,0 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 2,9 (d, IH), 2,6 (d, IH), 2,4 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 1,6 (m, IH). Exemplo 17: sÍntese do composto 40 ácido 2-(7-metóxi-2,3-di- hidrobenzo[q[1,4]tiazepin-4(5H)-i1)acético (ARM111)) (Esquema 18). Esquema 18
^<J' =:°""°' "")ccn^"" '"'" . 4a 39
""°u,j^í°' 40 O composto 1 é convertido no composto 4 ou em sua base livre 4a da maneira descrita no Exemplo 1. Para preparar o composto 40, uma mistura de composto 4 ou sua base livre 4a, metil l-bromoacetato e piridina são reagidos em DMF por um periodo de tempo adequado.
A esta mistura, etil acetato é adicionado, e se necessário, a mistura reacional é lavada com uma solução básica (por exemplo NaHCO3), ou água). O composto 39 pro- duzido (ARM11O), como um óleo, pode ser purificado, por exemplo por cro- matografia em coluna de SiO2. Em seguida, uma base (tal como NaOH a 1 N) é adicionada ao composto 39 em um solvente (tal como MeOH), e a mis- tura é deixada reagir por um período de tempo adequado.
Os solventes são então removidos, por exemplo à pressão reduzida, e o resíduo pode ser en- tão dissolvido em uma soÍução aquosa, tal como água.
A fase aquosa pode ser lavada com etil acetato e acidificada, por exemplo com HCl a 1 N, até atingir um pH em torno de 4. Os solventes são então removidos, por exem- plo à pressão reduzida, para produzir o composto 40 bruto.
O NaCl pode ser removido usando um álcool, tal como etanol, para dar puro o composto 40 como um sólido.
A invenção não tem seu escopo limitado pelas modalidades es-
. pecíficas descritas neste relatório.
De fato, várias modificações dentro do espírito e escopo da invenção além daquelas já descritas tornar-se-ão evi- " dentes para os versados na técnica a partir da descrição precedente.
Tais modificações se enquadram no escopo da invenção ora descrita.
Claims (31)
1.- Processo para preparar uma 2,3,4,5-tetra-hidro[1,4] benzotia- zepina de fórmula: R4 ""q rj J)"' "R1 que compreende reagir um [2-(acilaminoetil)tio]areno de fórmula R1 '0 . '""q ( ^J , Ám< ,, R2 5 com um aldeído de fórmula R'CHO ou um multímero do mesmo, e com um ácido, em que: Ar é um sistema de anel arila ou heteroarila monociclico, bicícli- co ou tricíclico; R1, R2 e R4 são, cada um, independentemente H, (C1-C20) hidro- lO carboneto, (C1-C6)a|qui|a, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6) alquil-arila, (C1-C6)alquil-cicIoa|qui|a, (C1-C6)a|qui|-heterocic|i|a ou (C1-C6) alquiMheteroarila, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, 15 nitro, ciano e haloalquila; R' é (C1-C10)aci|a; p(O)R'R9, C(=O)-R'°, C(=S)-R", S(=O),R", (CH2)mR", um grupo protetor de nitrogênio, OH, (C1-C6)a|qui|a, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)alqui|-ariIa, (C1-C6)a|qui|-cic1oaiqui|a, (C1-C6)a|qui|-heterocicli|a ou (C1-C6)a|qui|-heteroarila, cada uma das arila, 20 cic|oa|qUi|a, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituida com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con-
siste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila; ou, tomados juntos, R2 e R3 formam um heterociclo contendo nitrogênio oxo-substituído; R5 é escolhido independentemente em cada uma de suas ocor-
. rências como H, (C1-C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|quj|a, cicloalquila, arila, 5 heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|quj|-ari[a, (C1-C6)a|qui]-cic|oa]quiIa, (Cj- " C6)alqui|-heterocic|i|a, (C1-C6)a|qui|-heteroari|a, halogênio, acila, SOà -OR', - SR', -NR"R6b, -N(R')C(=O)OR', N(R')C(=O)R', -C(=O)NR'"R", -C(=O)OR',
C(=O)R', OC("O)R', -NO2, CN, (Cj C6)ha|oalquiIa, O-(C1-C6)ha|oa[quj|a, -N3 ou -p(O)R8R9, cada uma das arila, cicloalquila, heterociciila e heteroarila
10 sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila; R'0 e R'i são, cada um, independentemente H, -OR14 _NR6'R6b . y >
NHNHR", NHOH, CONH2NHR", CO2R", CONR", halogênio, alcóxi, arilóxi,
15 alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituido, fluorenilmetóxi, adamantilóxi, (Cj- C20)hidrocarboneto, (C1-C6)a|quila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroari- Ia, (C1-C6)alqui]-arj|a, (C1-C6)a|quil-cic|oa|qui|a, (C1-C6)a|quiI-heterocic|i|a ou (C1-C6)alqui[-heteroarila, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e he- teroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes inde- 20 pendentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e ha|oa|quj|a: R6, R6a, R6b, R7, R8, R9, R12, R14, R'5, R16 e R17 são cada um in- dependentemente em cada uma de suas ocorrências H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (Ci C20)hidrocarboneto, (C1-C6)alquila, cicloalquila, arila,
25 heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a[quil-ari|a, (C1-C6)a|qui|-cic|oa|quila, (C1-C6) alquil-heterociclila ou (C1-C6)a}qui|-heteroari|a, cada uma das arila, cicloalqui- la, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do gmpo que consiste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila, ou R6" e R6b, junto com
30 o nitrogênio ao qual eles estão ligados, representam um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel; R" é NH,, OH, -SO,R", -NHSO,R", C(_O)R", NH(C_O)R", -
O(C=O)R", ou -P(O)R8R'; m é um inteiro de 1-10; e q é zero ou um inteiro de 1-4, contanto que quando R5 for -C(=O)R6, R5 não esteja em uma posi- ção orto em relação à cadeia lateral de enxofre.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o 5 [2-(acilaminoetil)tio]areno é primeiro reagido com o aldeído ou " um multímero do mesmo e uma base para formar um [N-hidroximetil-2- [acilaminoetil)tio]areno de fórmula (R5)q l > , jJJ,' R2 ;e o [N-hidroximetil-2-(acilaminoetil)tio]areno é então tratado com o ácido para formar a 2,3,4,5Aeba-hidro[1,4]bewotiwepina- 1O
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a base é um hidreto, hidróxido ou carbonato de metal alcalino, piridina, ou uma trial- quilamina.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a base é NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO,, CS,CO,, Et3N ou (iPr)2NEt.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido é um ácido sulfônico ou um ácido de Lewis.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o ácido é um ácido sulfônico ou um ácido de Lewis, com o ácido sulfônico sendo sele- cionado do grupo que consiste em ácido toluenossulfônico, ácido benzenos- sulfônico, ácido metanossulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, e ácido trifluormetanossulfônico, e o ácido de Lewis sendo selecionado do grupo que consiste em eterato de trifluoreto de boro, tetracloreto de titânio, cloreto de alumínio e cIoreto de zinco.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o aldeído ou multímero do mesmo é formaldeído, para-formaldeído ou 1,3,5-trioxano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que: R3 é acetila, benzoila, toluoíla, benziloxicarbonila, t-butoxicar-
bonila, acriloila, oxalila ou -C(=O)N(R")2, onde cada R19 é hidrogênio, alqui- Ia, arila, heterociclila, heteroarila, alquilarila, alquikheterociclila, ou alquil- heteroarila, ou tomados jun ' tos, N( R 19)2 representa um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel. - 5 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R5 e " (C1- C4)h'd j rocar oneo, haI ogento, - OR6, -SR6, -NO,, -CN, + b t "" -(C1-C4)ha|oa|qui|a ou -O-(C1-C4)ha|oa|qui|a; e R' é H ou (C1-C6) hidrocarbo- neto; ou Ar é fenila; ou 10 tomados juntos, R2 e R3 formam uma pirrolidona, oxazolidinona ou piperidinona; ou R', R2 e R4 são hidrogênio.
lO.Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações « precedentes, em que 15 qéOou1;R',R'eR'sãohidrogênio; R3 é (C1-C10)aci|a de fórmula -C(=O)-R'8, ou um grupo protetor de nitrogênio, em que R'8 é H, (C1-C6)alqui|a, (C1-C6)a|cóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetõxi ou adamantilóxi; R' é H, (C1-C4)hidrocarboneto, halogênio, -OR', -SR', -NO,, - 20 CN, -(C1-C4)hdoa|qui|a ou -O-(C1-C4)ha|oa|quila, R6 é H ou (C1-C6)hidrocarboneto; e o processo compreende ain- da converter um composto de fórmula R3 ,R.,,c:j em um composto do tipo oxalato de fórmula 0\ fcooM "<J em que M é H, amônio, um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a etapa de conversão compreende cIivar o grupo R' para dar uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f|[1.4]tiazepina de .
5 fómula:
H '"CÁJ, acilar 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina com um éster de oxalato; e hidrolisar o éster.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a etapa . de hidrólise compreende tratar o éster com uma base de um hidreto, hidró- lO xido ou carbonato de metal alcalino, piridina, ou uma trialquilamina e, opcio- nalmente quando M é H, acidificar.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, a base é NaH, NaOll, KOH, Na2CO3, K2CO3, CS,CO,,, Et3N ou (iPr)2NEt.
14. Processo de acordo com a reivindicação 11, que compreen- 15 de ainda converter o composto do tipo oxalato em que M é H em um sal do mesmo, em que M é um cátion tal como Na", Mg"", Ca"" ou amônio
15. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que q é 1 e R5 é OCH3 na posição 7 do anel benzotiazepina, e o composto tem a fórmu- la 0\ ,~COOM ""° i : , j 20 em que M é hidrogênio, amônio, um metal alcalino ou um metal alcalinoter- roso.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, para preparar especificamente um composto de fórmula
O — >COOH ""° I " , J em que o [2-(acilaminoetil)tio]areno tem a fórmula CH3O~
H / ~SN\CBZ aldeido é para-formaldeldo e o ácido é ácido toluenossulfônico ou ácido clo- rídrico e a reação produz uma benzotiazepina CBZ-protegida de fórmula
CBZ ""° I : J e o método compreende ainda: clivar o grupo carbobenzilóxi com um ácido para dar 7-metóxi- 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina; acilar a 7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina com metil cloro-oxalato; hidrolisar o éster metílico com uma base aquosa; acidificar para formar o composto do tipo ácido; e opcionalmente converter o composto do tipo ácido em um com- posto de fórmula
O — >COOM cH,o~d,j em que M é amônio, um metal alcalino ou um metal alcalinoterroso.
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é R3', e a 2,3,4,5-tetra-hidro[1,4]benzotiazepina é preparada por tratamento de um . [2-(acilaminoetil)tio]areno de fórmula " ""q l " À , JY < ,,, R2 5 com um aldeido de fórmula R4CHO ou um multimero do mesmo, e um ácido para produzir um composto de fórmula R4 .
~ A/'" (R3qjíj a' ,| )—r' S""\ R1 · g em que R" é (CrCio)acila de fórmula -C(=O)-R'8 ou um grupo protetor de nitrogênio, em que R" é H, (C1-C6)a|qui|a, (C1-C6)aIcóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi ou adamantilóxi.
10
18.Processo de acordo com a reivindicação 17, que compreen- de ainda clivar R" para produzir uma 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[m1,4] tiazepi- na 4-não-substituída de fórmula R4 <~iL"N{' ""T^> , À"" k' .
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, que compreen- de ainda acilar a 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina 4-não-substituída 15 com R3X para produzir um composto de fórmula
R4 '""CU "R' . 3 em que R' é (C1-C10)aci|a; P(O)R'R', C(=O)-R'°, C(=S)-R", S(=O)2R", (CH2)mR", um grupo protetor de nitrogênio, OH, (Ci C6)a|qui[a, cicloalquüa, arita, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a|qui|-arüa, (C1-C6)a|quil-cicloa|qui|a, 5 (C1-C6)a|quiI-heterocic|i|a ou (C1-C6)alquil-heteroarila, cada uma das arila,
W cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituida com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila; ou, tomados juntos, R2 e R3 formam um heterociclo contendo nitrogênio oxo-substituído; 10 e X é halogênio, (C1-C10)aci|óxi, ou um resíduo éster ativado-
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, que compreen- de ainda reagir a 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina 4-não-substituída com um composto de fórmula X-CH2-COOR' em que X é um halogênio e R' 15 é uma alquila para formar um composto do tipo éster de fórmula: (R¶, Ig',iS' e hidrolisar o éster para formar um composto de fõrmula: r' N/"<:H (R'),ÚA': s JR' R1
21. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que R3' é t- butoxicarbonila, benziloxicarbonila, benziloxicarbonila substituída ou fluore- nilmetoxicarbonila; ou em que R3X é um cloreto de ácido, um anidrido de ácido, um éster ativado, um ctoroformiato ou um cloreto carbâmico.
22. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o mé- todo compreende ainda tratar um composto de fórmula R4 R3' ~ )L-g
W - ,r·j,, ÍÍ A, A , )m ,2 em que R3' é -C(=O)-R'8 em que R" é (C1-C4)a]cóxi, alilóxi, benzilóxi, benzi- 5 lóxi substituído, fluorenilmetóxi ou adamantilóxi, com uma amina de fórmula " HN(R19)2, em que cada R'9 é hidrogênio, alquila, arila, heterociclila, heteroa . rila, alquilarila, alquikheterociclila, ou alquil-heteroarila, ou tomados juntos, N(R19)2 representa um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros contendo nitrogênio no anel, para formar um composto de fórmula: ^, :LA:,'. (Rk—íA,I I )—R '"6\,, 10
23. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que o com- posto [2-(acilaminoetil)tio]areno tem a fórmula "' O\,^~3\ ,,, e é reagido com (i) o formaldeído e um ácido para formar uma benzotiazepina protegida de fórmula:
R3a
F "' Àjí ou (ii) o formaldeido e uma base para formar um [N-hidroximetil-2- (acilaminoetil)tio]benzeno de fórmula; N· O GH \SN\ R,, e - 5 o [N-hidroximeti|-2-(acj|aminoetj|)tio]benzeno é ainda reagido com um ácido para dar uma benzotiazepina protegida de fõrmula R3a em que: '"-'-íjj" R3' é (C1-C10)aci|a de fórmula -C(=O)-R'8 ou um grupo protetor de nitrogênio; 1/O R" é H, (C1-C4)hidrocarboneto, halogênio, -OR', -SR', -NO2, - CN, -(C1-C4)ha|oa|qui|a ou -O-(C1-C4)ha|oalqui|a; R6 é H ou (C1-C6)hidrocarboneto; e R" é H, (C1-C6)a|quila, (C1-C4)alcóxi, alilóxi, benzilóxi, benzilóxi substituído, fluorenilmetóxi ou adamantilóxi. 15
24.Processo de acordo com a reivindicação 23, compreendendo ainda a etapa de clivar o grupo R3' para obter um composto de fómula h '"çjj
25.Processo de acordo com a reivindicação 18, compreendendo ainda a etapa de acilar a 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[m1,4]benzoÜazepma 4- não-substituída com R'X para obter um composto de fórmula I~~, n /r3 R'njjÍ, , J em que 5 R' é (C1-C10)aci|a; P(O)R'R', C(=O)-R'°, C(=S)-R", S(=O)2R", (CH2)mR1', um grupo protetor de nitrogênio, OH, (C1-C6)a|quj|a, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, (C1-C6)a]quil-arjIa, (C1-C6)a|qui|-cic|oa|qui|a, (C1-C6)a|quil-heterocicIi|a ou (C1-C6)a|qui|-heteroari]a, cada uma das arila, cicloalquila, heterociclila e heteroarila sendo opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que con- siste em halogênio, alquila, alcoxila, nitro, ciano e haloalquila; e X é halogênio, (C1-C10)aci|óxi, ou um resíduo éster ativado.
26. Processo de acordo com a reivindicação 23, que compreen- de ainda converter R3a R,. jj\j 1'5 em
G ·W + 12 0\ fcooM terroso. '"U) em que M é H, amônio, um metal alcalino ou um metal alcalino-
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, em que: a conversão é efetuada por clivagem do grupo R3' para dar uma 5 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[f][1,4]tiazepina, acilação da 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo " [f] [1,4]tiazepina com um éster de oxalato, e hidrólise do éster; e/ou a etapa de hidrólise compreende tratar o éster com uma base e, ~ opcionalmente, quando M é H, acidificar, em que a base é um hidtjeto, hi- e dróxido ou carbonato de metal alcalino, piridina, ou uma trialquilahiina, e 10 opcionalmente converter o produto resultante em que M é H em um sal do F' mesmo, em que M é um cátion.
28. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda preparar o [2-(acilaminoetil)tio]areno por reação de um comp?sto de fórmula (R5)q Ü Ar "SH 15 com um composto de fórmula R1 ,g)NH, R2 para dar um composto de fórmula
,,,,,jí N À , J)r ,,, R2 - opcionalmente na presença de uma base seguida de reação com um com- posto de fórmula R3X, em que LG é um grupo de saída para deslocamento nucleofÍlico por um tiol e X é um grupo de saída para deslocamento nucleofí- lico por uma amina. 5 29. Processo de acordo com a reivindicação 28, em que LG é um halogênio ou um sulfonato, a base é um hidreto, hidróxido ou carbonato de metal alcalino, piridina ou uma trialquilamina e R3X é um cloreto de ácido, um anidrido de ácido, um éster ativado, um cloroformiato ou um cloreto car- . bâmico; em que o sulfonato é selecionado do grupo que consiste em meta- lO nossulfonato, toluenossulfonato, benzenossulfonato, trifluormetanossulfona- to, nitrofenilsulfonato e bromofenilsulfonato, e em que o halogênio é selecio- nado do grupo que consiste em cIoro, iodo e bromo.
30. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o [2-(acilaminoetil)tio]areno é preparado por: 15 reação de um composto de fórmula ""' (><,, com um composto de fórmula R1 ,, )Y< ,, R2 opcionalmente na presença de uma base, em que LG é um grupo de saída para deslocamento nucleofilico por um tiol.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que LG é 20 um halogênio ou um sulfonato e a base é um hidreto, hidróxido ou carbonato de metal alcalino, piridina ou uma trialquilamina, em que o sulfonato é sele- cionado do grupo que consiste em metanossulfonato, toluenossulfonato, benzenossulfonato, trifluormetanossulfonato, nitrofenilsulfonato e bromofe- nilsulfonato, e em que o halogênio é selecionado do grupo que consiste em - 5 cloro, iodo e bromo.
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