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TW201332975A - 作為mPGES-1抑制劑之雙環化合物 - Google Patents

作為mPGES-1抑制劑之雙環化合物 Download PDF

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TW201332975A
TW201332975A TW102105269A TW102105269A TW201332975A TW 201332975 A TW201332975 A TW 201332975A TW 102105269 A TW102105269 A TW 102105269A TW 102105269 A TW102105269 A TW 102105269A TW 201332975 A TW201332975 A TW 201332975A
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trifluoromethyl
fluoro
chloro
amine
substituted
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Application number
TW102105269A
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English (en)
Inventor
Laxmikant Atmaram Gharat
Abhisek Banerjee
Neelima Khairatkar-Joshi
Vidya Ganapati Kattige
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals Sa filed Critical Glenmark Pharmaceuticals Sa
Publication of TW201332975A publication Critical patent/TW201332975A/zh

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Abstract

本揭露內容係有關作為mPGES-1抑制劑之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物為微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)酶之抑制劑且因此適用於治療來自多種疾病或病狀之疼痛及/或發炎，該等疾病或病狀諸如哮喘、骨關節炎、類風濕性關節炎、急性或慢性疼痛及神經退化性疾病。□

Description

作為mPGES-1抑制劑之雙環化合物 【相關申請案】
本申請案主張2012年2月09日申請之印度臨時申請案第372/MUM/2012號；2012年4月24日申請之印度臨時申請案第1302/MUM/2012號；及2012年9月5日申請之印度臨時申請案第2576/MUM/2012號；以及2012年2月23日申請之美國臨時申請案第61/602,227號；2012年5月10日申請之美國臨時申請案第61/645,193號；及2012年9月28日申請之美國臨時申請案第61/707,838之權益，其各自據此以全文引用的方式併入本文中。
本申請案係關於可適用作微粒體前列腺素(prostaglandin)E合成酶-1(mPGES-1)抑制劑之雙環化合物。
存在許多在其性質上為發炎性之疾病或病症。與對發炎性病狀之現存治療相關之一個主要問題為功效不足及/或副作用普遍。影響人口之發炎性疾病包括哮喘、發炎性腸病、類風濕性關節炎、骨關節炎、鼻炎、結膜炎及皮炎。發炎亦為疼痛之一種常見病因。
酶環加氧酶(cyclooxygenase，COX)將花生四烯酸(arachidonic acid)轉化成不穩定中間物前列腺素 H2(PGH2)，其進一步轉化成其他前列腺素，包括PGE2、PGF2α、PGD2、前列環素(prostacyclin)及凝血脂素(thromboxane)A2。已知此等花生四烯酸代謝物具有顯著生理學及病理生理學活性，包括促發炎效應。COX酶以兩種形式存在，一種組成性表現於許多細胞及組織中(COX-1)，且另一種在大多數細胞及組織中在發炎反應期間由諸如細胞激素之促發炎刺激物誘導(COX-2)。
在所有前列腺素代謝物中，PGE2特別已知為一種強烈促發炎介體，且亦已知會誘發發熱及疼痛。因此，眾多藥物已鑒於抑制PGE2形成而經開發，包括「NSAID」(非類固醇消炎藥物)及「昔布(coxib)」(選擇性COX-2抑制劑)。此等藥物主要藉由抑制COX-1及/或COX-2，藉此減少PGE2形成來起作用。然而，抑制COX具有缺點，因為其導致所有PGH2代謝物之形成減少，藉此降低一些代謝物之有益性質。鑒於此，因此懷疑藉由抑制COX來起作用之藥物會引起不利生物效應。舉例而言，藉由NSAID非選擇性抑制COX可導致胃腸副作用且影響血小板及腎功能。即使藉由昔布選擇性抑制COX-2，儘管會減少此等胃腸副作用，但咸信其會導致心血管問題。
藥理學、遺傳學及中和抗體方法之組合證明PGE2在發炎中具有重要性。因此，藉由前列腺素E合成酶(PGES)將PGH2轉化成PGE2可代表發炎性刺激物之傳播中之關鍵步驟。微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)為一種在暴露於促發炎刺激物之後的誘導性PGES。mPGES-1藉由 發炎在周邊及CNS中誘導，且因此代表急性及慢性發炎性病症之目標。PGE2為一種自藉由磷脂酶(PLA)釋放之花生四烯酸產生之主要前列腺素類化合物，其驅動發炎過程。花生四烯酸藉由前列腺素H合成酶(PGH合成酶，環加氧酶)之作用轉化成mPGES-1之受質PGH2，mPGES-1為將PGH2轉化成促發炎性PGE2之末端酶。
PGH2可藉由前列腺素E合成酶(PGES)轉化成PGE2。存在兩種微粒體前列腺素E合成酶(mPGES-1及mPGES-2)及一種細胞溶質前列腺素E合成酶(cPGES)。因此，能夠抑制mPGES-1作用，且因此減少特定花生四烯酸代謝物PGE2形成之藥劑有益於治療發炎。此外，能夠抑制白三烯(leukotriene)之合成中涉及之蛋白質之作用的藥劑亦有益於治療哮喘及COPD。
在發炎性疼痛之動物模型中阻斷PGE2形成會導致發炎、疼痛及發熱反應減輕(Kojima等人，The Journal of Immunology 2008,180,8361-6；Xu等人，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2008,326,754-63)。在腹部主動脈動脈瘤中，發炎會導致結締組織退化及平滑肌細胞凋亡，最終導致主動脈擴張及破裂。在缺乏mPGES-1之動物中，已證明疾病進展及疾病嚴重性減緩(Wang等人，Circulation,2008,117,1302-1309)。
數條證據指示PGE2涉及於惡性生長中。PGE2藉由刺激細胞增殖及血管生成及藉由調節免疫抑制來促進腫瘤進展。作為對PGE2在癌症中之作用之支持，在小鼠中遺傳 缺失mPGES-1會抑制腸腫瘤形成(Nakanishi等人，Cancer Research 2008,68(9),3251-9)。在人類中，mPGES-1在諸如結腸直腸癌之癌症中亦經上調(Schroder Journal of Lipid Research 2006,47,1071-80)。
肌炎為特徵在於肌肉衰弱及疲勞之慢性肌肉病症。促發炎細胞激素及前列腺素類化合物已牽涉於肌炎之發展中。在來自罹患肌炎之患者之骨骼肌組織中，已證明環加氧酶及mPGES-1增加，從而暗示mPGES-1為治療此病狀之目標。(Korotkova Annals of the Rheumatic Diseases 2008,67,1596-1602)。
在動脈粥樣硬化中，血管結構發炎會導致動脈粥狀瘤形成，其最終可進展成梗塞。在患有頸動脈動脈粥樣硬化之患者中，已報導斑塊區域中之mPGES-1增加(Gomez-Hernandez Atherosclerosis 2006,187,139-49)。在動脈粥樣硬化之動物模型中，發現缺乏mPGES-1受體之小鼠顯示動脈粥樣化形成延遲且伴隨巨噬細胞源性泡沫細胞減少以及血管平滑肌細胞增加(Wang,Proceedings of National Academy of Sciences 2006,103(39),14507-12)。
國際公開案第WO 2006/063466號、第WO 2007/059610號、第WO 2010/034796號、第WO 2010/100249號、第WO 2012/055995號及第WO 2012/110860號揭露眾多陳述為微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)之抑制劑之雜環化合物。
本申請案係有關可為mPGES-1酶之抑制劑且因此將適用於治療多種疾病或病狀中之疼痛及發炎之化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為鍵或選自NRc、O及CRcRd；A係選自C6-14芳基、5-14員雜芳基及3-15員雜環基；可相同或不同之Z1、Z2及Z3獨立地選自N及CR2；其限制條件為Z1、Z2及Z3不同時為N；可相同或不同之G1、G2及G3獨立地選自N及CR3；其限制條件為G1、G2及G3不同時為N；其另一限制條件為Z1、Z2、Z3、G1、G2及G3中至少一者為N；L為鍵或選自(CRxRy)nNRx、(CRxRy)nC(O)NRx、(CRxRy)nC(O)O、(CRxRy)nNRxC(O)、(CRxRy)nNRxC(O)NRy、(CRxRy)nNRxC(O)O、(CRxRy)nNRxSO2、(CRxRy)nOC(O)、(CRxRy)nOC(O)O、(CRxRy)nOC(O)NRx、(CRxRy)nS(O)、(CRxRy)nSO2、(CRxRy)nS(O)NRx、(CRxRy)nSO2NRx及(CRxRy)nS；W係選自氫、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代 或未經取代之C2-10烯基、經取代或未經取代之C2-10炔基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C3-8環烯基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之3至15員雜環基及經取代或未經取代之5至14員雜芳基；R1係選自氫、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-10烯基、經取代或未經取代之C2-10炔基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-8環烯基、經取代或未經取代之C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基、經取代或未經取代之3-15員雜環基、經取代或未經取代之3-15員雜環基C1-8烷基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基C1-8烷基；可相同或不同之R2及R3在每次出現時皆獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-10烯基、經取代或未經取代之C2-10炔基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取 代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷氧基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-8環烯基、經取代或未經取代之C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基氧基、經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基、經取代或未經取代之3-15員雜環基、經取代或未經取代之3-15員雜環基C1-8烷基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基C1-8烷基、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-N(Ra)SO2Rb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-S(O)NRaRb、-SO2NRaRb及-SRa；R4在每次出現時皆獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C2-10烯基、經取代或未經取代之C2-10炔基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷氧基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-8環烯基、經取代或未經取代之C3-8環烯基C1-8烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、C6-14芳基氧基、經取代 或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基、經取代或未經取代之3-15員雜環基、經取代或未經取代之3-15員雜環基C1-8烷基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基C1-8烷基；-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORb、-N(Ra)SO2Rb、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-S(O)NRaRb、-SO2NRaRb及-SRa；在每次出現時，可相同或不同之Ra及Rb皆獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基、經取代或未經取代之3-15員雜環基、經取代或未經取代之3-15員雜環基C1-8烷基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基C1-8烷基；或Ra及Rb連同其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之環且其中該環視情況含有一或多個選自O、N或S之雜原子；在每次出現時，可相同或不同之Rc及Rd皆獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經 取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基、經取代或未經取代之3-15員雜環基、經取代或未經取代之3-15員雜環基C1-8烷基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基C1-8烷基；或當Y為CRcRd時，Rc及Rd連同其所連接之『C』原子一起形成經取代或未經取代之環且其中該環視情況含有一或多個選自O、N或S之雜原子；或，當Y為NRc時，Rc及R1連同其所連接之『N』原子一起形成經取代或未經取代之環且其中該環視情況含有另一選自O、N或S之雜原子；在每次出現時，可相同或不同之Rx及Ry皆獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基、經取代或未經取代之3-15員雜環基、經取代或未經取代之3-15員雜環基C1-8烷基、經取代或未經取代之5-14員雜芳基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基C1-8烷基；或Rx及Ry連同其所連接之原子一起形成經取代或未經取代之環且其中該環視情況含有一或多個選自O、N或S之雜原子；『m』為在0至4之範圍內、包括0與4兩者之整數； 且『n』為在0至6之範圍內、包括0與6兩者之整數。
式(I)化合物可涉及一或多個實施例。式(I)之實施例包括如下文所述之式(II)化合物及式(III)化合物。應瞭解以下實施例係說明本發明且不意欲將申請專利範圍限於示範之特定實施例。亦應瞭解本文定義之實施例可獨立地或連同本文定義之任何其他實施例之任何定義一起使用。因此，本發明涵蓋各種獨立描述之實施例之所有可能之組合及排列。舉例而言，本發明提供如上定義之式(I)化合物，其中Y為O(根據以下定義之一實施例)，R2為氫、C1-4烷基或鹵C1-8烷基(根據以下定義之另一實施例)且R3為氫或C1-4烷基。
根據一個實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1、Z2及Z3中至少一者為CR2。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1、Z2及Z3中至少一者為N。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1為N或CR2，Z2為CR2且Z3為N或CR2。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中G1為N或CR3，且G2及G3為CR3。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1為N或CR2，Z2為CR2，Z3為N或CR2，G1為N或CR3，且G2及G3為CR3；其限制條件為Z1、Z2、Z3、G1、G2及G3中至少一者為N。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氫、C1-4烷基(例如甲基、乙基或第三丁基)或鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氫、甲基或三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R3在每次出現時皆獨立地為氫或C1-4烷基(例如甲基、乙基或第三丁基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R3在每次出現時皆獨立地為氫或甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1為N，Z2為CR2，Z3為N，且G1、G2及G3為CR3。在此實施例中，R2在每次出現時皆獨立地為氫、甲基或三氟甲基且R3在每次出現時皆獨立地為氫或甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1為N，Z2及Z3為CR2，且G1、G2及G3為CR3。在此實施例中，R2在每次出現時皆獨立地為氫、甲基或三氟甲基且R3在每次出現時皆獨立地為氫或甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1及Z2為CR2，Z3為N，且G1、G2及G3為CR3。在此實施例中，R2在每次出現時皆獨立地為氫、甲基或三氟甲基且R3在每次出現時皆獨立地為氫或甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Z1、Z2及Z3為CH，且G1為N，G2及G3為CH。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Y為O。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Y為NRc。在此實施例中，Rc為氫、C1-4烷基(例如甲基或乙基)或Rc及R1連同其所連接之N一起形成嗎啉環。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Y為NH。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、較佳為未經取代之C1-8烷基、且更佳為未經取代之C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基或第三丁基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、較佳為未經取代之鹵C1-8烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為2,2,2-三氟乙基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代或未經取代之C6-14芳基、較佳為經取代或未經取代之苯基、且更佳為經取代之苯基。在此實施例中，C6-14芳基或苯基上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4 烷基(例如甲基或乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之苯基。在一個較佳實施例中，R1中之苯基在3位及視情況一或多個其他位置具有取代基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代之苯基且取代基獨立地選自氟基、甲基及三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代或未經取代之C3-12環烷基、較佳為經取代或未經取代之C3-6環烷基、且更佳為經取代或未經取代之環己基。在此實施例中，C3-12環烷基、C3-6環烷基或環己基上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之環己基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代之環己基且一或多個取代基係獨立地選自氟、甲基及三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代或未經取代之5-14員雜芳基、較佳為經取代或未經取代之吡啶、且更佳為經取代之吡啶。在此實施例中，吡啶環上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基、乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之吡啶。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為經取代之吡啶且一或多個取代基為三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、2,2,2-三氟乙基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4,4-二氟環己基、4,4-二甲基環己基、4-(三氟甲基)環己基、(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基或(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中A為C6-14芳基、較佳為苯基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中A為5-14員雜芳基、較佳為吡啶。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R4在每次出現時皆獨立地為鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基、乙基)、鹵C1-8烷基(例如二氟甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R4在每次出現時皆獨立地為OCH3、CH3、CHF2、Cl或F。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中m為0、 1或2。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中R4在每次出現時皆獨立地為OCH3、CH3、Cl或F且m為1或2。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中L為(CRxRy)nNRxC(O)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中Rx及Ry獨立地選自氫及C1-8烷基(例如甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中L為(CRxRy)nNRxC(O)。在此實施例中，Rx及Ry在每次出現時皆獨立地選自氫及C1-4烷基(例如甲基)，且n為1或2。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中L為CH2NHC(O)。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中W為經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中W為異丙基、第三丁基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中L為鍵且W為氫。
根據另一實施例，特定提供式(I)化合物，其中L為CH2NHC(O)且W為異丙基、第三丁基、1-氟-2-甲基丙-2- 基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
根據一實施例，特定提供式(I)化合物，其關於mPGES-1活性之IC50值小於500 nM、較佳小於100 nM、更佳小於50 nM。
下文關於式(II)及式(III)化合物描述與基團Y、A、Z1、Z2、Z3、G1、G2、G3、L、W、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Rx、Ry、『m』及『n』(及其中定義之基團)相關之其他實施例。應瞭解此等實施例不限於連同式(II)或式(III)一起使用，而是獨立且個別地適用於式(I)化合物。舉例而言，在下文所述之一實施例中，本發明特定提供式(II)或式(III)化合物，其中R3為氫或甲基且因此亦提供式(I)化合物，其中R3為氫或甲基。
本發明亦提供一種式(II)化合物，其為式(I)化合物之一實施例。
因此本發明提供一種式(II)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中， Y為O、NH或NRc；可相同或不同之Z1及Z3獨立地選自N及CR2；G1係選自N及CR3；其限制條件為Z1、Z3及G1中至少一者為N；可相同或不同之Q1、Q2、Q3及Q4獨立地選自N、CH及CR4；其限制條件為Q2、Q3及Q4不同時為N；W係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之四氫呋喃基(tetrahydrofuryl/tetrahydrofuranyl)；R1係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之3-15員雜環基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基；可相同或不同之R2及R3在每次出現時皆獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基；在每次出現時，R4皆獨立地選自鹵素、硝基、氰基、 羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基；在每次出現時，Rc皆獨立地選自經取代或未經取代之C1-8烷基及經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基；或Rc及R1連同其所連接之N一起形成嗎啉環；可相同或不同之Rx及Ry在每次出現時皆獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-8烷基及經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基；且『n』為在1至4之範圍內、包括1與4兩者之整數。
式(II)化合物可涉及一或多個實施例。應瞭解以下實施例係說明本發明且不意欲將申請專利範圍限於示範之特定實施例。亦應瞭解本文定義之實施例可獨立地或連同本文定義之任何其他實施例之任何定義一起使用。因此，本發明涵蓋各種獨立描述之實施例之所有可能之組合及排列。舉例而言，本發明提供如上定義之式(II)化合物，其中Y為NH(根據以下定義之一實施例)且n為1(根據以下定義之另一實施例)。
根據一個實施例，特定提供式(II)化合物，其中Y為NH。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Y為O。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Y為NRc。在此實施例中，Rc為C1-4烷基(例如甲基或乙基)或 Rc及R1連同其所連接之N一起形成嗎啉環。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1為N，Z3為CR2且G1為CR3。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1及Z3為N且G1為CR3。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1為CR2，Z3為N且G1為CR3。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1及Z3為CR2且G1為N。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氫，C1-4烷基(例如甲基、乙基或第三丁基)或鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氫、甲基或三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R3在每次出現時皆獨立地為氫或C1-4烷基(例如甲基、乙基或第三丁基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R3在每次出現時皆獨立地為氫或甲基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1為N，Z3為CH且G1為CH。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1及Z3為N且G1為CH。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1為 CH，Z3為N且G1為CH。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Z1及Z3為CH且G1為N。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代或未經取代之C1-8烷基、較佳為未經取代之C1-8烷基、更佳為未經取代之C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基或第三丁基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、較佳為未經取代之鹵C1-8烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為2,2,2-三氟乙基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代或未經取代之C6-14芳基、較佳為經取代或未經取代之苯基、且更佳為經取代之苯基。在此實施例中，C6-14芳基或苯基上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基、乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基、乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之苯基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代之苯基且一或多個取代基獨立地選自氟基、甲基及三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代或未經取代之C3-12環烷基、較佳為經取代或未經取代之C3-6環烷基、且更佳為經取代或未經取代之環己基。在此實施例中，C3-12環烷基、C3-6環烷基或環己基上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之環己基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代之環己基且一或多個取代基係獨立地選自氟、甲基及三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代或未經取代之5-14員雜芳基、較佳為經取代或未經取代之吡啶、更佳為經取代之吡啶。在此實施例中，吡啶上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4 烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之吡啶。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為經取代之吡啶且一或多個取代基為三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、2,2,2-三氟乙基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4,4-二氟環己基、4,4-二甲基環己基、4-(三氟甲基)環己基、(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基或(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中n為1。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Rx為氫。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Ry為氫。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q1為N。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q1為CH或CR4。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q2為CH或CR4。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q3為N或CH。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q4為CH或CR4。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q1為 N、CH或CR4，Q2為CH或CR4，Q3為N或CH，且Q4為CR4。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R4在每次出現時皆獨立地為鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、鹵C1-8烷基(例如二氟甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中R4在每次出現時皆獨立地為OCH3、CH3、CHF2、Cl或F。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中Q1為N、CH或CR4，Q2為CH或CR4，Q3為N或CH，且Q4為CR4。在此實施例中，R4為OCH3、CH3、CHF2、Cl或F。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中W為經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
根據另一實施例，特定提供式(II)化合物，其中W為異丙基、第三丁基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
根據一實施例，特定提供式(II)化合物，其關於mPGES-1活性之IC50值小於500 nM、較佳小於100 nM、更佳小於50 nM。
下文關於式(III)化合物描述與基團R1、R2、R3、Y、Z1、Z3、G1、Q1、Q2、Q3、Q4、W、n、Rx及Ry(及其中定義之 基團)相關之其他實施例。應瞭解此等實施例不限於連同式(III)一起使用，而是獨立且個別地適用於式(I)及式(II)化合物。舉例而言，在下文所述之一實施例中，本發明特定提供式(III)化合物，其中Y為NH且因此亦提供式(I)或式(II)化合物，其中Y為NH。
本發明亦提供一種式(III)化合物，其為式(I)化合物之一實施例。
因此本發明提供一種式(III)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中，Y係選自NH及O；可相同或不同之Z1及Z3獨立地選自N及CR2；其限制條件為Z1及Z3中至少一者為N；可相同或不同之Q1、Q2、Q3及Q4獨立地選自N、CH及CR4；其限制條件為Q2、Q3及Q4不同時為N；W係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或 未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之四氫呋喃基；R1係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之3-15員雜環基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基；可相同或不同之R2及R3在每次出現時皆獨立地選自氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基及經取代或未經取代之鹵C1-8烷基；且在每次出現時，R4皆獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基及經取代或未經取代之C3-12環烷基。
式(III)化合物可涉及一或多個實施例。應瞭解以下實施例係說明本發明且不意欲將申請專利範圍限於示範之特定實施例。亦應瞭解本文定義之實施例可獨立地或連同本文定義之任何定義或任何其他實施例一起使用。因此，本發明涵蓋各種獨立描述之實施例之所有可能之組合及排列。舉例而言，本發明提供如上定義之式(III)化合物，其中R2為氫、甲基或三氟甲基(根據以下定義之一實施例)且R3為氫或甲基(根據以下定義之另一實施例)。
根據一個實施例，特定提供式(III)化合物，其中Y為NH。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Y為O。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Z1為N且Z3為CR2。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Z1及Z3為N。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Z1為CR2且Z3為N。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氫、C1-4烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)或鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R2在每次出現時皆獨立地為氫、甲基或三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Z1為N且Z3為CH或N。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Z1為CH且Z3為N。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R3在每次出現時皆獨立地為氫或C1-4烷基(例如甲基、乙基或第三丁基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R3在每次出現時皆獨立地為氫或甲基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為 經取代或未經取代之C1-8烷基、較佳為經取代或未經取代之C1-4烷基、更佳為未經取代之C1-4烷基(例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基或第三丁基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、較佳為未經取代之鹵C1-8烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為2,2,2-三氟乙基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為經取代或未經取代之C6-14芳基、較佳為經取代或未經取代之苯基、且更佳為經取代之苯基。在此實施例中，C6-14芳基或苯基上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之苯基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為經取代之苯基且一或多個取代基獨立地選自氟基、甲基及三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為 經取代或未經取代之C3-12環烷基、較佳為經取代或未經取代之C3-6環烷基、更佳為經取代或未經取代之環己基。在此實施例中，C3-12環烷基、C3-6環烷基或環己基上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之環己基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為經取代之環己基且一或多個取代基係獨立地選自氟、甲基及三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為經取代或未經取代之5-14員雜芳基、較佳為經取代或未經取代之吡啶、更佳為經取代之吡啶。在此實施例中，吡啶上之取代基可為一或多個且獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基、乙基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為視情況經一或多個選自鹵素(F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基)及鹵C1-8烷基(例如三氟甲基)之取代基取代之吡啶。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為經取代之吡啶且一或多個取代基為三氟甲基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、2,2,2-三氟乙基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4,4-二氟環己基、4,4-二甲基環己基、4-(三氟甲基)環己基、(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基或(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q1為N。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q1為CH或CR4。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q2為CH或CR4。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q3為N或CH。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q4為CH或CR4。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q1為N、CH或CR4，Q2為CH或CR4，Q3為N或CH，且Q4為CR4。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R4在每次出現時皆獨立地為鹵素(例如F、Cl或Br)、C1-4烷基(例如甲基或乙基)、鹵C1-8烷基(例如二氟甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中R4在每次出現時皆獨立地為OCH3、CH3、CHF2、Cl或F。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中Q1為N、CH或CR4，Q2為CH或CR4，Q3為N或CH，且Q4為CR4。在此實施例中，R4為OCH3、CH3、CHF2、Cl或F。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中W為經取代或未經取代之C1-8烷基(例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基)、鹵C1-8烷基(例如1-氟-2-甲基丙-2-基)、羥基C1-8烷基(例如1-羥基-2-甲基丙-2-基)、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中W為異丙基、第三丁基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中：Z1為N；Z3為CR2(例如CH)或N；R1為經取代或未經取代之苯基，較佳在3位具有至少一個取代(例如-CF3或鹵素取代)；R2及R3係如上關於式(III)所定義，且較佳為氫；Q1、Q2、Q3及Q4為N、CH或CR4，其中Q1、Q2、Q3及Q4中至多一者為N，且Q1、Q2、Q3及Q4較佳獨立地為CH或CR4，其中各R4為鹵素或甲基；且W係如上關於式(III)所定義且較佳為分支鏈烷基(例如第三丁基或異丙基)。
根據另一實施例，特定提供式(III)化合物，其中：Z1為CR2(例如CH)；Z3為N；R1為經取代或未經取代之苯基，較佳在3位具有至少一個取代(例如-CF3或鹵素取代)；R2及R3係如上關於式(III)所定義，且較佳為氫；Q1、Q2、Q3及Q4為N、CH或CR4，其中Q1、Q2、Q3及Q4中至多一者為N，且Q1、Q2、Q3及Q4較佳獨立地為CH或CR4，其中各R4為鹵素或甲基；且W係如上關於式(III)所定義且較佳為分支鏈烷基(例如第三丁基或異丙基)。
本發明化合物包括實例1-80中之化合物。
根據一個實施例，特定提供式(III)化合物，其關於mPGES-1活性之IC50值小於500 nM、較佳小於100 nM、更佳小於50 nM。
應瞭解式(I)、(II)及(III)在結構上涵蓋可根據本文所述之種類之化學結構涵蓋之所有幾何異構物、立體異構物、對映異構物及非對映異構物、N-氧化物及醫藥學上可接受之鹽。
本申請案亦提供一種醫藥組合物，其包括至少一種本文所述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑(諸如醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑)。較佳地，醫藥組合物包含治療有效量之至少一種本文所述之化合物。本文所述之化合物可與醫藥學上可接受之賦形劑(諸如載 劑或稀釋劑)締合或藉由載劑稀釋，或封閉在可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。
本發明之化合物及醫藥組合物適用於抑制與多種疾病病況相關之mPGES-1之活性。
本發明進一步提供一種抑制有需要之個體中之mPGES-1的方法，該方法係藉由以有效導致抑制此受體之量向該個體投與一或多種本文所述之化合物來達成。
定義
術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟(氟基)、氯(氯基)、溴(溴基)或碘(碘基)。
術語「烷基」係指在骨架中僅包括碳及氫原子，不含有不飽和性，具有一至八個碳原子(亦即C1-8烷基)，且藉由單鍵連接於分子之其餘部分之烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。術語「C1-6烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基鏈。術語「C1-4烷基」係指具有1至4個碳原子之烷基鏈。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「烯基」係指含有2至10個碳原子(亦即C2-10烯基)且包括至少一個碳-碳雙鍵之烴鏈。烯基之非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯 基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有烯基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵，且具有2至約12個碳原子之烴基(其中具有2至約10個碳原子之基團較佳，亦即C2-10炔基)。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基及丁炔基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有炔基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「烷氧基」表示經由氧鍵連接於分子之其餘部分之烷基(亦即C1-8烷氧基)。此等基團之代表性實例為-OCH3及-OC2H5。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有烷氧基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「烷氧基烷基」或「烷基氧基烷基」係指直接鍵結於如上定義之烷基的如上定義之烷氧基或烷基氧基(亦即C1-8烷氧基C1-8烷基或C1-8烷基氧基C1-8烷基)。此烷氧基烷基部分之實例包括(但不限於)-CH2OCH3及-CH2OC2H5。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有烷氧基烷基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「鹵烷基」係指連接於如上定義之烷基之至少一個鹵基(選自F、Cl、Br或I)(亦即鹵C1-8烷基)。此鹵烷基部分之實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有鹵烷基 皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷氧基(亦即鹵C1-8烷氧基)。「鹵烷氧基」之實例包括(但不限於)氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基及1-溴乙氧基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有鹵烷氧基皆可為直鏈或分支鏈、經取代或未經取代。
術語「羥基烷基」係指如上定義之烷基，其中不同碳原子上之一至三個氫原子經羥基置換(亦即羥基C1-8烷基)。羥基烷基部分之實例包括(但不限於)-CH2OH、-C2H4OH及-CH(OH)C2H4OH。
術語「環烷基」表示具有3至約12個碳原子之非芳族單環或多環系統(亦即C3-12環烷基)。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。多環環烷基之實例包括(但不限於)全氫萘基、金剛烷基及降冰片基、橋接環狀基團或螺雙環基團，例如螺(4,4)壬-2-基。術語「C3-6環烷基」係指具有3至6個碳原子之環。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烷基皆可經取代或未經取代。
術語「環烷基烷基」係指具有直接連接於烷基之3至約8個碳原子之含環基團(亦即C3-8環烷基C1-8烷基)。環烷基烷基可在烷基中之導致產生穩定結構之任何碳原子處連接於主結構。此等基團之非限制性實例包括環丙基 甲基、環丁基乙基及環戊基乙基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烷基烷基皆可經取代或未經取代。
術語「環烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之具有3至約8個碳原子之含環基團(亦即C3-8環烯基)。「環烯基」之實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基及環戊烯基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烯基皆可經取代或未經取代。
術語「環烯基烷基」係指直接連接於烷基的具有至少一個碳-碳雙鍵之具有3至約8個碳原子之含環基團(亦即C3-8環烯基C1-8烷基)。環烯基烷基可在烷基中之導致產生穩定結構之任何碳原子處連接於主結構。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有環烯基烷基皆可經取代或未經取代。
術語「芳基」係指具有6至14個碳原子之芳族基團(亦即C6-14芳基)，包括單環、雙環及三環芳族系統，諸如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有芳基皆可經取代或未經取代。
術語「芳基氧基」係指經由氧鍵連接於分子之其餘部分之如上定義之芳基(亦即C6-14芳基氧基)。芳基氧基部分之實例包括(但不限於)苯氧基及萘氧基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述之所有芳基氧基皆可經取代或未經取代。
術語「芳基烷基」係指直接鍵結於如上定義之烷基的如上定義之芳基，亦即C6-14芳基C1-8烷基，諸如-CH2C6H5及-C2H4C6H5。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有芳基烷基皆可經取代或未經取代。
除非另外規定，否則術語「雜環」或「雜環基」係指由碳原子及一至五個選自氮、磷、氧及硫之雜原子組成之經取代或未經取代之非芳族3至15員環基團(亦即3至15員雜環基)。雜環基團可為單環、雙環或三環系統，其可包括稠合環、橋接環或螺環系統，且雜環基團中之氮、磷、碳、氧或硫原子可視情況氧化成各種氧化狀態。此外，氮原子可視情況經四級銨化；此外，除非另外由定義約束，否則雜環或雜環基可視情況含有一或多個烯鍵。此等雜環基團之實例包括(但不限於)氮呯基、氮雜環丁烷基、苯并二噁唑基、苯并二氧雜環己烷基、苯并二氫哌喃基、二氧雜戊環烷基、二氧雜磷雜環戊烷基、十氫異喹啉基、茚滿基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異苯并二氫哌喃基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁二唑基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、全氫氮呯基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、啶基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑啉基、噻唑啶基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸及噻嗎啉基碸。雜環基團可在導致產生穩定結構之任何雜原子或碳原子 處連接於主結構。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜環基皆可經取代或未經取代。
術語「雜環基烷基」係指直接鍵結於烷基之雜環基團(亦即3至15員雜環基C1-8烷基)。雜環基烷基可在烷基中之導致產生穩定結構之任何碳原子處連接於主結構。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜環基烷基皆可經取代或未經取代。
除非另外規定，否則術語「雜芳基」係指具有一或多個獨立地選自N、O或S之雜原子之經取代或未經取代之5至14員芳族雜環基團(亦即5至14員雜芳基)。雜芳基可為單環、雙環或三環系統。雜芳基環基團可在導致產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接於主結構。此等雜芳基環基團之實例包括(但不限於)噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并哌喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、啉基、萘啶基、喋啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基及酞嗪基。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜芳基皆可經取代或未經取代。
術語「雜芳基烷基」係指直接鍵結於烷基之雜芳基環基團(亦即5至14員雜芳基C1-8烷基)。雜芳基烷基可在 烷基中之導致產生穩定結構之任何碳原子處連接於主結構。除非相反闡述或敘述，否則本文所述或所主張之所有雜芳基烷基皆可經取代或未經取代。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「經取代」係指經以下取代基之任一者或任何組合取代：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、硫基(=S)、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之鹵烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環基烷基環、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之脈、-COORx'、-C(O)Rx'、-C(S)Rx'、-C(O)NRx'Ry'、-C(O)ONRx'Ry'、-NRx'CONRy'Rz'、-N(Rx')SORy'、-N(Rx')SO2Ry'、-(=N-N(Rx')Ry')、-NRx'C(O)ORy'、-NRx'Ry'、-NRx'C(O)Ry'、-NRx'C(S)Ry'、-NRx'C(S)NRy'Rz'、-SONRx'Ry'、-SO2NRx'Ry'、-ORx'、-OC(O)NRy'Rz'、-OC(O)ORy'、-OC(O)Rx'、-OC(O)NRx'Ry'、-SRx'、-SORx'、-SO2Rx'及-ONO2，其中Rx'、Ry'及Rz'在每次出現時皆獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代之雜環基烷基環、經取代或未經取代之雜芳基烷基及經取代或未經取代之雜環。以上提及之「經取代」基團中之取代基不可進一步經取代。舉例而言，當「經取代之烷基」上之取代基為「經取代之芳基」時，「經取代之芳基」上之取代基可為未經取代之烯基但不可為「經取代之烯基」。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括自醫藥學上可接受之鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)製備之鹽。此等鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸酯、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡 糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate/embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽(pantothenate)、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。由無機鹼獲得之鹽之實例包括(但不限於)鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉及鋅。
術語「治療」病況、病症或病狀包括：(a)預防或延遲可受該病況、病症或病狀折磨或易患該病況、病症或病狀但尚未經歷或顯示該病況、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀之個體中顯現之該病況、病症或病狀之臨床症狀的出現；(b)抑制該病況、病症或病狀，亦即遏止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀之發展；或(c)減輕疾病，亦即導致該病況、病症或病狀或至少一種其臨床或亞臨床症狀消退。
術語「個體」包括哺乳動物(尤其人類)及其他動物，諸如家畜(例如家居寵物，包括貓及狗)及非家畜(諸如野生生物)。
「治療有效量」意謂當向個體投與以治療病況、病症或病狀時，足以實現此治療之化合物的量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重性、以及欲治療之個體之年齡、重量、身體狀況及反應性而變化。
疼痛感可由許多物理或化學刺激物觸發且介導對此有 害刺激物之反應之感覺神經元稱為「痛覺感受器」。痛覺感受器為由包括化學、機械、熱及質子(pH<6)模態之廣泛多種有害刺激物活化之初級感覺傳入(C及Aδ纖維)神經元。痛覺感受器為感知遭受損害之身體部分且對其起反應之神經。其針對組織刺激、即將發生之損傷或實際損傷發出信號。當活化時，其將疼痛信號傳輸(經由周邊神經以及脊髓)至腦。
術語「慢性疼痛」通常係指持續3個月或3個月以上且可導致患者之人格、生活方式、功能能力及總體生活品質發生顯著變化之疼痛。慢性疼痛可分類為痛覺感受性疼痛或神經病變性疼痛。痛覺感受性疼痛包括組織損傷誘發之疼痛及發炎性疼痛，諸如與關節炎相關之發炎性疼痛。神經病變性疼痛係由對周邊或中樞神經系統之感覺神經之損害引起且藉由異常體感傳導過程維持。疼痛通常定位明確，恆久，且常具有疼痛或搏動特性。內臟疼痛為痛覺感受性疼痛之涉及內部器官之次型。其傾向於為陣發性的且定位不明確。痛覺感受性疼痛通常時間有限，意味當組織損傷治癒時，疼痛通常消除(關節炎為顯著例外，因為其並非時間有限)。
本專利申請案之某些化合物能夠以立體異構形式(例如非對映異構物及對映異構物)存在。關於由通式(I)描述之總體化合物，本發明延伸至所有此等立體異構形式及其混合物。本文所述之化合物之不同立體異構形式可藉由此項技術中已知之方法彼此分離，或既定異構物可藉 由立體特異性或不對稱合成獲得。亦涵蓋本文所述之化合物之互變異構形式及混合物。亦應瞭解本文所述之化合物可以溶合形式(諸如水合物)以及未溶合形式存在，且本發明涵蓋所有此等形式。
醫藥組合物
本發明化合物通常以醫藥組合物形式投與。此等組合物可使用醫藥技術中已知之程序製備且包含至少一種本發明化合物。本專利申請案之醫藥組合物包含一或多種本文所述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。通常，醫藥學上可接受之賦形劑係由管理機關核准或通常視為對人類或動物使用安全。醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)載劑、稀釋劑、助流劑及潤滑劑、防腐劑、緩衝劑、螯合劑、聚合物、膠凝劑、增黏劑及溶劑。
適合載劑之實例包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、纖維素之低碳烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單酸甘油酯及二酸甘油酯、脂肪酸酯及聚氧化乙烯。
醫藥組合物亦可包括一或多種醫藥學上可接受之助劑、濕潤劑、懸浮劑、防腐劑、緩衝劑、甜味劑、調味劑、著色劑或上述各物之任何組合。
醫藥組合物可呈習知形式，例如膠囊、錠劑、溶液、 懸浮液、可注射劑或用於表面施用之產品。此外，本發明之醫藥組合物可經調配以便提供所要釋放概況。
呈純淨形式或呈適當醫藥組合物形式之本發明化合物之投與可使用醫藥組合物之任何接受投藥途徑來進行。投藥途徑可為將本專利申請案之活性化合物有效傳送至適當或所要作用部位之任何途徑。適合投藥途徑包括(但不限於)經口、經鼻、經頰、經皮膚、皮內、經皮、非經腸、經直腸、皮下、靜脈內、尿道內、肌肉內或經表面。
固體經口調配物包括(但不限於)錠劑、膠囊(軟質或硬質明膠)、糖衣錠(含有呈粉末或丸粒形式之活性成分)、片劑及口含錠。
液體調配物包括(但不限於)糖漿、乳液及無菌可注射液體，諸如懸浮液或溶液。
化合物之表面劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、散劑、溶液、滴眼劑或滴耳劑、浸漬敷料，且可含有適當習知添加劑，諸如防腐劑、用以有助於藥物穿透之溶劑。
本專利申請案之醫藥組合物可藉由例如如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003(Lippincott Williams & Wilkins)中所述之習知技術製備。
適用於治療本文所述之疾病及病症之化合物劑量可由熟習相關技術者確定。通常經由基於由動物研究獲得之初步證據在人類中進行劑量範圍研究來鑒別治療劑量。 劑量必須足以產生所要治療益處，而不引起非所要副作用。投藥模式、劑型及適合醫藥賦形劑亦可由熟習此項技術者恰當使用及調整。所有變化及修改皆設想在本專利申請案之範疇內。
在另一實施例中，本發明係關於一種包含如本文所述之化合物、第二治療劑、及視情況醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包括如本文所述之化合物及第二治療劑，其中本文所述之該化合物及該第二治療劑之各者係與醫藥學上可接受之賦形劑混合調配。
治療方法
本發明化合物特別適用，因為其可抑制前列腺素E合成酶{且特定言之微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGES-1)}之活性，亦即其阻止、抑制或壓製mPGES-1或mPGES-1酶形成為其一部分之複合物之作用，及/或可引發mPGES-1調節效應。因此，本發明化合物適用於治療需要抑制PGES，且特定言之mPGES-1之彼等病狀。
因此，預期本發明化合物適用於治療發炎。術語「發炎」將由熟習此項技術者理解為包括特徵在於具有局部或全身性保護反應之任何病狀，該反應可由身體創傷、感染、慢性疾病(諸如上文提及者)、及/或對外部刺激物之化學及/或生理反應(例如作為過敏反應之一部分)引發。可用於破壞、稀釋或螯合損傷劑與受損組織兩者之任何此反應皆可顯現為例如發熱、腫脹、疼痛、發紅、 血管擴張及/或血流量增加。
術語「發炎」亦應理解為包括任何發炎性疾病、病症或病狀本身、具有與其相關之發炎性組分之任何病狀、及/或特徵在於具有發炎作為症狀之任何病狀，尤其包括由病原體所致之急性、慢性、潰瘍性、特異性、過敏性感染；歸因於過敏、外來物體進入、身體損傷及壞死性發炎之免疫反應；及熟習此項技術者已知之其他發炎形式。因此，出於本發明之目的，該術語亦包括發炎性疼痛、一般性疼痛及/或發熱。
本發明化合物亦可適用於治療哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、發炎性腸病、激燥性腸症候群、發炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發熱、偏頭痛、頭痛、下背痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒感染(例如流行性感冒、普通感冒、帶狀皰疹、C型肝炎及AIDS)、細菌感染、真菌感染、痛經、灼傷、手術或牙科程序、惡性腫瘤(例如乳癌、結腸癌及前列腺癌)、高前列腺素E症候群、經典巴特爾症候群(classic Bartter syndrome)、動脈粥樣硬化、痛風、關節炎、骨關節炎、青少年關節炎、類風濕性關節炎、青少年發作類風濕性關節炎、風濕熱、關節黏連性脊椎炎、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰腺炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風、糖尿病、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及多發性硬化症)、自體免疫性 疾病、過敏病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活性潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤多發性息肉、冠心病、類肉瘤病及具有發炎性組分之任何其他疾病。
本發明化合物亦可具有不與發炎性機制相關聯之效應，諸如減少個體中之骨損失。可就此而言提及之病狀包括骨質疏鬆、骨關節炎、佩吉特氏病(Paget's disease)及/或牙周疾病。
由於本發明化合物具有mPGES-1抑制活性，該等化合物適用於減輕多種病狀之疼痛、發熱及發炎，該等病狀包括風濕熱、與流行性感冒或其他病毒感染相關之症狀、普通感冒、下背部及頸部疼痛、痛經、頭痛、偏頭痛(急性及防治性治療)、牙痛、扭傷及勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、青年類風濕性關節炎、退化性關節疾病(骨關節炎)、急性痛風及關節黏連性脊椎炎)、急性、亞急性及慢性肌肉骨骼疼痛症候群(諸如滑囊炎、灼傷、損傷及手術(手術後疼痛)及牙科程序後疼痛)以及先發性治療手術疼痛。疼痛可為輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、肌肉骨骼疼痛、複合區域疼痛症候群、神經病變性疼痛、背痛(諸如急性內臟疼痛)、神經病、急性創傷、化學療法誘發之單神經病疼痛病況、多神經病疼痛病況(諸如糖尿病性周邊神經病及化學療法誘發之神經病)、自主神經病疼痛病況、周邊神經系統(PNS)病變或中樞神經系統(CNS)病變或疾病相關疼痛病況、子宮頸、腰或坐骨神經痛型多發性神經根病、馬尾 症候群(cauda equina syndrome)、梨狀肌症候群、截癱、四肢麻痹、與潛伏在各種感染下之各種多發性神經炎病狀相關之疼痛病況、化學損傷、輻射暴露、潛伏性疾病或缺乏病狀(諸如腳氣病、維生素缺乏症、甲狀腺機能減退、紫質症(porphyria)、癌症、HIV)、自體免疫性疾病(諸如多發性硬化症及脊髓損傷)、纖維肌痛、神經損傷、局部缺血、神經退化、中風、中風後疼痛、發炎性病症、食管炎、胃食管回流病症(GERD)、激燥性腸症候群、發炎性腸病、骨盆過敏、尿失禁、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、肌肉疼痛、歸因於絞痛之疼痛及牽涉性疼痛。本發明化合物亦可適用於治療或預防子宮內膜異位、血友病性關節病及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
本發明化合物亦將藉由阻止收縮性前列腺素類化合物之合成來抑制前列腺素類化合物誘發之平滑肌收縮且因此可適用於治療痛經、早產及哮喘。
此外，本發明化合物可抑制細胞贅生轉化及轉移性腫瘤生長且因此可用於治療癌症及與癌症相關之疼痛。此外，本發明提供如本文所述之方法及用途之較佳實施例，其中癌症包括急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、青少年癌症、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎瘤、基底細胞癌、膽管癌、肝外癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、類癌瘤腫瘤、未知原發性癌、心臟(Cardiac/Heart)腫瘤、中 樞神經系統腫瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、膽管肝外癌、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤(Ependymoma)、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤因肉瘤(Ewing Sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、惡性腫瘤及骨肉瘤、膽囊癌、胃(Gastric/Stomach)癌、胃腸類癌瘤腫瘤、胃腸基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、妊娠性滋養母細胞腫瘤(Gestational Trophoblastic Tumor)、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸部癌、心臟癌、肝細胞(肝)癌、組織細胞增多症、蘭格漢氏細胞(Langerhans Cell)病、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑素瘤、胰島細胞腫瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症、喉癌、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌、肺癌、AIDS相關淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)、瓦爾登斯特倫(Waldenström)病、男性乳癌、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤、惡性腫瘤、隱性原發性轉移性鱗狀頸部癌、涉 及NUT基因之中線道癌(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口腔癌、多發性內分泌瘤形成症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病(Mlycosis Fungoides)、骨髓發育不良症候群、脊髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、骨髓性白血病、慢性、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、唇及口咽癌、骨肉瘤及骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、鼻竇及鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤(Pheochromocytoma)、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠及乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、腎盂及輸尿管癌、移行細胞癌(Transitional Cell Cancer)、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤、西澤里症候群(Sézary Syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱性原發性鱗狀頸部癌、轉移性胃癌、T細胞淋巴瘤、皮膚癌、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、滋養母細胞腫瘤、輸尿管及腎盂妊娠性未知原發性癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、陰道癌、陰門癌、瓦爾登斯特倫病、巨球蛋白血症、威爾姆斯腫瘤(Wilms Tumor) 及婦女癌症。
指示本發明化合物用於治療性及/或防治性治療以上提及之病狀。對於以上提及之治療用途，投與劑量將當然隨所用化合物、投藥模式、所要治療及所指示病症而變化。本發明化合物之每日劑量可在0.05 mg/kg至100 mg/kg之範圍內。
一般性製備方法
可使用熟習此項技術者已知之技術經由以下提供之流程中描述之反應順序以及藉由其他方法來製備本文所述之化合物，包括式(I)、(II)及(III)化合物。此外，在提及特定酸、鹼、試劑、偶合劑、溶劑等之以下流程中，應瞭解其他適合酸、鹼、試劑、偶合劑等可經使用且包括在本發明之範疇內。設想對例如溫度、反應持續時間或其組合之反應條件之修改為本發明之一部分。藉由使用一般性反應順序獲得之化合物之純度可能不足夠。此等化合物可藉由使用此項技術中已知之用於純化有機化合物之任何方法來純化，該等方法例如以適合比率使用不同溶劑進行結晶或矽膠或氧化鋁管柱層析。所有可能之幾何異構物及立體異構物皆設想在本發明之範疇內。
用於以下反應流程之起始物質可購得或可根據熟習此項技術者已知之方法或藉由本文揭露之方法製備。一般而言，本申請案之中間物及化合物可使用如下反應流程製備，其中所有符號皆係如上所定義。
式(I)化合物(其中Z1、Z2、Z3、G1、G2、G3、R1、R4、m、A、L、W係如關於式(I)化合物所定義且Y為NRc或O)之合成可如合成流程1中所述來進行。式(1)化合物(其中X表示適當離去基團，諸如Br、Cl、I、OLG、SR'、S(O)R'或S(O)2R'；其中LG或R'為烷基，例如CH3)與式(2)化合物在此項技術中已知之適合條件下，例如在諸如乙腈(CH3CN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、異丙醇(iPrOH)、四氫呋喃(THF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)之適合溶劑中，在0-250℃之溫度範圍內或在回流溫度下，視情況在諸如NaH或碳酸鉀之適合鹼存在下的反應可提供式(3)化合物。或者，當X表示OH時，式(1)化合物向式(3)化合物之轉化可用諸如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基)-鏻(BOP)或六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(PyBOP)之適合偶合試劑在諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)之 適合鹼存在下，在諸如DMF或CH3CN之適合溶劑中，在溫度範圍0-150℃內來進行。
式(3)化合物之硝基可用諸如鐵之適合還原劑及氯化銨或Pd/碳，在H2氣體下，在諸如乙醇及/或水、乙酸乙酯之適當溶劑中，在溫度範圍0-150℃內還原以提供式(4)胺。
在適合反應條件下，用適當式(5)醯基化合物(其中LG表示適合離去基團(例如OH或Cl或Br或O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基))處理胺(4)可提供式(I)化合物。當LG表示OH時，反應可用此項技術中已知之適合偶合試劑，例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCl)，在諸如DMF或四氫呋喃(THF)之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA(二異丙基乙胺)或Et3N之適合鹼存在下進行。或者，可使用諸如氯甲酸異丁酯、乙二醯氯或亞硫醯氯之適合試劑在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在諸如DIPEA或Et3N之適合鹼存在下進行反應。當LG表示Cl時，反應可在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA之適合鹼存在下進行。此外，當LG表示O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基時，反應可用諸如三甲基鋁之適合試劑或諸如氫化鈉(NaH)之強鹼在諸如甲苯或DMF之適合溶劑中進行。
式(II)化合物(其中Z1、Z3、G1、R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Q4、Rx、Ry、n及W係如上關於式(II)化合物所定義 且Y為O、NH或NRc)之合成可如合成流程2中所述來進行。
式(6)化合物(其中X表示適當離去基團，諸如Br、Cl、I、OLG、SR'、S(O)R'或S(O)2R'；其中LG或R'為烷基，例如CH3)與式(2)化合物在此項技術中之適合條件下，例如在諸如乙腈(CH3CN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、異丙醇(iPrOH)、四氫呋喃(THF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)之適合溶劑中，在0-250℃之溫度範圍內或在回流溫度下，視情況在諸如NaH或碳酸鉀之適合鹼存在下的反應可提供式(7)化合物。或者，當X表示OH時，式(6)化合物向式(7)化合物之轉化可用諸如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基)-鏻(BOP)或六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(PyBOP)之適合偶合試劑在諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)之適合鹼存在下，在諸如DMF或CH3CN之適合溶 劑中，在溫度範圍0-150℃內來進行。
式(7)化合物之硝基可用諸如鐵之適合還原劑及氯化銨或Pd/碳，在H2氣體下，在諸如乙醇及/或水、乙酸乙酯之適當溶劑中，在溫度範圍0-150℃內還原以提供式(8)胺。在適合反應條件下，用適當式(9)醯基化合物(其中LG表示OH或Cl或Br或O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基)處理胺(8)可提供式(II)化合物。當LG表示OH時，反應可用此項技術中已知之適合偶合試劑，例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCl)，在諸如DMF或四氫呋喃(THF)之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA或Et3N之適合鹼存在下進行。或者，可使用諸如氯甲酸異丁酯、乙二醯氯或亞硫醯氯之適合試劑在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在諸如DIPEA或Et3N之適合鹼存在下進行反應。當LG表示Cl時，反應可在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA之適合鹼存在下進行。此外，當LG表示O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基時，反應可用諸如三甲基鋁之適合試劑或諸如氫化鈉(NaH)之強鹼在諸如甲苯或DMF之適合溶劑中進行。
式(III)化合物(其中Y、Z1、Z3、R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Q4及W係如上關於式(III)化合物所定義)之合成可如合成流程3中所述來進行。
合成流程3
式(10)化合物(其中X表示適當離去基團，諸如Br、Cl、I、OLG、SR'、S(O)R'或S(O)2R'；其中LG或R'為烷基，例如CH3)與式(2)化合物在此項技術中已知之適合條件下，例如在諸如乙腈(CH3CN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、異丙醇(iPrOH)、四氫呋喃(THF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)之適合溶劑中，在0-250℃之溫度範圍內或在回流溫度下，視情況在諸如NaH或碳酸鉀之適合鹼存在下的反應可提供式(11)化合物。或者，當X表示OH時，式(10)化合物向式(11)化合物之轉化可用諸如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基)-鏻(BOP)或六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(PyBOP)之適合偶合試劑在諸如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)之適合鹼存在下，在諸如DMF或CH3CN之適合溶劑中，在溫度範圍0-150℃內來進行。
式(11)化合物之硝基可用諸如鐵之適合還原劑及氯化銨或Pd/碳，在H2氣體下，在諸如乙醇及/或水、或乙酸 乙酯之適當溶劑中，在溫度範圍0-150℃內還原以提供式(12)胺。在適合反應條件下，用適當式(13)醯基化合物(其中LG表示OH或Cl或Br或O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基)處理胺(12)可提供式(III)化合物。當LG表示OH時，反應可用此項技術中已知之適合偶合試劑，例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCl)，在諸如DMF或四氫呋喃(THF)之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA或Et3N之適合鹼存在下進行。或者，可使用諸如氯甲酸異丁酯、乙二醯氯或亞硫醯氯之適合試劑在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在諸如DIPEA或Et3N之適合鹼存在下進行反應。當LG表示Cl時，反應可在諸如DMF、DCM或THF之適合溶劑中，在0-120℃之溫度範圍內，視情況在諸如DIPEA之適合鹼存在下進行。此外，當LG表示O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基時，反應可用諸如三甲基鋁之適合試劑或諸如氫化鈉(NaH)之強鹼在諸如甲苯或DMF之適合溶劑中進行。
式(III)化合物(其中Y、Z1、Z3、R1、R2、R3、Q1、Q2、Q3、Q4及W係如上關於式(III)化合物所定義)之合成可如合成流程4中所述來進行。
合成流程4
式(12)化合物與式(14)化合物(其中LG表示OH或Cl或O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基)在適合條件(如合成流程3之步驟1中所述)下之偶合可提供式(15)化合物。使用適合脫保護劑(例如HCl)對式(15)化合物進一步脫除保護會提供式(16)化合物。化合物(16)與式(17)化合物(其中LG表示OH或Cl或O-烷基或O-芳基或O(C=O)-烷基)在適合條件(如合成流程3之步驟3中所述)下之偶合可提供式(III)化合物。
實驗
除非另外陳述，否則處理包括在括號內指示之有機相與水相之間分配反應混合物、分離各層及經硫酸鈉(Na2SO4)乾燥有機層、過濾及在減壓下蒸發溶劑。除非另外提及，否則純化包括藉由在作為移動相之具有適合極性之適合溶劑中採用矽膠層析技術來純化。化學描述及 下述實例中使用之縮寫為：AcOH：乙酸；DMSO-d 6：六氘化二甲亞碸；CDCl3：氘化氯仿；CHCl3：氯仿；EtOAc或EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DMSO：二甲亞碸；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMA：二甲基乙醯胺；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；EDCl：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；HOBt：羥基苯并三唑；K2CO3：碳酸鉀；LDA：二異丙基醯胺鋰；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；NaHCO3：碳酸氫鈉；Na2CO3：碳酸鈉；NaOtBu：第三丁醇鈉；NMP：N-甲基吡咯啶酮；PCl5：五氯化磷；POCl3：氧氯化磷；THF：四氫呋喃；TEA：三乙胺；TBAF：氟化四正丁基銨；J：以單位Hz計之偶合常數；RT或rt：室溫(22-26℃)；aq.：水溶液；equiv.或eq.：當量；conc.：濃縮；i.e.：亦即；h：小時；J：以單位Hz計之偶合常數。
製備中間物 中間物1
N 1 -(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺
步驟1：製備1-氯-5-硝基異喹啉
在0-5℃下向1-氯異喹啉(3.6 g，22.09 mmol)於濃 H2SO4(24 mL)中之溶液中逐滴添加濃HNO3(8 mL)。接著在0-5℃下向反應混合物中逐份添加KNO3(2.90 g，28.71 mmol)。在室溫下攪拌反應物質2小時且用水稀釋，接著過濾反應混合物。將濾餅溶解於含5%甲醇之氯仿中且經Na2SO4乾燥。過濾有機層且濃縮以得到4.0 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.74(t,J=6.9 Hz,2H),8.55(d,J=6.3 Hz,1H),8.32(d,J=6.0 Hz,1H),8.02(t,J=8.1 Hz,1H)。
步驟2：製備5-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1-胺
向1-氯-5-硝基異喹啉(1.0 g，4.8 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(2 mL)中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯胺(917 mg，5.7 mmol)。在110℃下加熱反應物質2小時。反應物質用水稀釋且用氯仿萃取。乾燥、過濾、濃縮且藉由管柱層析純化有機層以得到1.2 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.44(d,J=7.8 Hz,1H),8.33-8.29(m,2H),7.96-7.89(m,3H),7.68(t,J=8.1 Hz,1H),7.51(t,J=7.8 Hz,1H),7.36(d,J=7.8 Hz,1H),7.26(m,1H)。
步驟3：製備N 1 -(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺
向5-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1-胺(1.0 g，3.0 mmol)於FtOH：H2O之混合物(8：2，10 mL)中之溶液中添加 鐵粉(1.26 g，4.8 mmol)及NH4Cl(1.6 g，30.0 mmol)。在回流下加熱反應物質2小時且過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到0.800 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.18(s,1H),8.35(s,1H),8.20(d,J=7.8 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,1H),7.65(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(t,J=7.8 Hz,1H),7.42-7.24(m,3H),6.86(d,J=7.5 Hz,1H),5.84(s,2H)。
中間物2
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
步驟1：製備3-(胺甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯
在-78℃下向DIPEA(6.6 mL，46.0 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加nBuLi(27 mL，43.0 mmol，1.6 M於己烷中)且歷經1小時之時期使反應混合物升溫至0℃。接著冷卻反應混合物至-78℃且歷經30分鐘逐滴添加2-氯-6-氟苯甲酸乙酯(3.50 g，19.0 mmol)於THF(56 mL)中之溶液至反應混合物中。在-78℃下攪拌所得混合物2小時，隨後添加DMF(14 mL，186 mmol)至反應混合物中。在-78℃下攪拌所得混合物1小時且接著歷經1小時逐漸升溫至0℃。反應物質用10% AcOH水溶液淬滅且用EtOAc萃取。 有機層用水及鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮以提供6-氯-2-氟-3-甲醯基苯甲酸乙酯。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.27(s,1H),8.05-8.00(t,J=7.8 Hz,1H),7.72-7.69(d,J=8.4 Hz,1H),4.53-4.46(q,J=6.9,14.4 Hz,2H),1.41-1.37(t,J=6.6 Hz,3H)。在55℃下攪拌6-氯-2-氟-3-甲醯基苯甲酸乙酯(4.04 g，17.52 mmol)及羥胺(50%水溶液，4.29 mL，70 mmol)於MeOH(60 mL)中之混合物1.5小時。接著濃縮混合物且殘餘物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以提供6-氯-2-氟-3-((羥基亞胺基)甲基)苯甲酸乙酯。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.89(s,1H),8.20(s,1H),7.88-7.83(t,J=8.1 Hz,1H),7.49-7.46(d,J=8.4 Hz,1H),4.44-4.37(q,J=7.5,14.1 Hz,2H),1.34-1.29(t,J=7.2 Hz,3H)。在回流下加熱6-氯-2-氟-3-((羥基亞胺基)甲基)苯甲酸乙酯(4.21 g，17.14 mmol)、Zn(4.48 g，68.56 mmol)、及含10 N HCl之EtOH(51.42 mL，514.2 mmol)於MeOH(200 mL)中之混合物3小時。再添加Zn(2.24 g，34.25 mmol)至反應混合物中且其在回流下加熱2小時且接著在室溫下攪拌16小時。接著濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3溶液處理。過濾混合物且分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以提供3.5 g標題產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 7.54(t,J=7.8 Hz,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,1H),4.45(q,J=7.5,14.1 Hz,2H),4.11(d,J=3.6 Hz,2H),3.37(br s,2H),1.40(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟2：製備6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸乙酯
向3-(胺甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯(70 mg，0.3 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加Et3N(0.105 mL，0.76 mmol)及三甲基乙醯氯(38 μL，0.31 mmol)。在室溫下攪拌反應物質2小時，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到70 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.15(br t,1H),7.43-7.35(m,2H),4.38(q,J=7.2 Hz,2H),4.26(d,J=5.7 Hz,2H),1.30(t,J=6.9 Hz,3H),1.11(s,9H)。
步驟3：製備6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
向6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸乙酯(100 mg，0.317 mmol)於THF：MeOH：H2O(3：2：1；6 mL)中之溶液中添加NaOH(25 mg，0.634 mmol)。在室溫下攪拌反應物質3小時。反應物質用檸檬酸中和且濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到70 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 14.10(s,1H),8.14(br t,1H),7.38-7.26(m,2H),4.25(d,J=5.4 Hz,2H),1.11(s,9H)。
中間物3
3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸
步驟1：製備3-氯-6-碘吡啶甲酸乙酯
向3,6-二氯吡啶甲酸乙酯(5.0 g，24 mmol)於CH3CN(45 mL)中之溶液中添加Nal(10 g，66.7 mmol)及乙醯氯(2.5 mL)。在密封管中在100℃下加熱反應物質48小時。反應物質用EtOAc稀釋且用Na2S2O3及NaHCO3之飽和溶液洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到2 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.04(d,J=8.4 Hz,1H),7.82(d,J=8.7 Hz,1H),4.38(q,J=7.5 Hz,2H),1.32(t,J=6.9 Hz,3H)。
步驟2：製備3-氯-6-氰基吡啶甲酸乙酯
向3-氯-6-碘吡啶m甲酸乙酯(1.6 g，5.38 mmol)於吡啶(40 mL)中之溶液中添加CuCN(480 mg，5.36 mmol)。在80℃下加熱反應物質6小時。接著添加水至反應物質中且其用EtOAc萃取。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到850 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.44(d,J=8.1 Hz,1H),8.28(d,J=8.4 Hz,1H),4.42(q,J=7.2 Hz,2H),1.33(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟3：製備6-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氯吡啶甲酸乙酯
向3-氯-6-氰基吡啶甲酸乙酯(1.0 g，4.76 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液中添加Pt/C(1 g)及二碳酸二第三丁酯(1.037 g，4.76 mmol)。在60 psi下氫化反應物質18小時。反應物質經矽藻土過濾且濃縮濾液以得到800 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.06(d,J=8.4 Hz,1H),7.56(br t,1H),7.43(d,J=8.4 Hz,1H),4.36(q,J=6.9 Hz,2H),4.21(d,J=6.0 Hz,2H),1.39-1.17(m,12H)。
步驟4：製備3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸乙酯
在室溫下攪拌6-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氯吡啶甲酸乙酯(100 mg，0.318 mmol)於用HCl飽和之EtOAc(1 mL)中之溶液1小時。濃縮反應混合物且將濃縮物溶解於CH2Cl2(2 mL)中。溶液在0℃下依次用DIPEA(0.5 mL)及三甲基乙醯氯(38 mg，0.318 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用EtOAc稀釋且用H2O及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到85 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26(br t,1H),8.04(d,J=8.4 Hz,1H),7.35(d,J=8.1 Hz,1H), 4.40-4.31(m,4H),1.33-1.10(m,12H)。
步驟5：製備3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸
使用含3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸乙酯(1.00 g，3.35 mmol)之THF：MeOH：H2O(3：2：1；6 mL)及NaOH(268 mg，6.71 mmol)，遵循中間物2之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到750 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 13.85(br s,1H),8.25(br t,1H),7.99(d,J=8.4 Hz,1H),7.29(d,J=8.1 Hz,1H),4.32(d,J=6.0 Hz,2H),1.19(s,9H)。
中間物4
2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
步驟1：製備2,6-二甲基-3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲酸
向2,6-二甲基苯甲酸(2.0 g，13.33 mmol)於濃H2SO4(4 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟-N-(羥基甲基)乙醯胺(2.1 g，13.33 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物傾入冰水中且攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱且乾燥以得到3.2 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.92(m,2H),7.15-7.04(m,2H),4.36(s,2H),2.18(m, 6H)。
步驟2：製備2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
向2,6-二甲基-3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲酸(3.2 g)於THF(15 mL)中之溶液中添加1 N HCl(15 mL)且在回流下加熱反應物質3小時。濃縮反應混合物且粗物質與甲苯共蒸餾以得到2.0 g 3-(胺甲基)-2,6-二甲基苯甲酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。向3-(胺甲基)-2,6-二甲基苯甲酸(500 mg，2.46 mmol)於THF中之溶液中添加N,O-雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺(948 mg，3.69 mmol)且在回流下加熱反應物質20分鐘。冷卻反應物質至0℃且依次添加Et3N(1.77 mL，9.85 mmol)及三甲基乙醯氯(0.44 mL，3.69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，隨後其用水淬滅且用氯仿萃取。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到450 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 13.15(br s,1H),7.93(br t,1H),7.08-7.01(m,2H),4.19(d,J=5.7 Hz,2H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),1.12(s,9H)。
中間物5
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
步驟1：製備2-氯-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}苯甲酸
向2-氯苯甲酸(500 mg，3.49 mmol)於濃H2SO4中之溶液中添加2,2,2-三氟-N-(羥基甲基)乙醯胺(547 mg，3.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物傾入冰水中且所得沈澱藉由過濾收集，乾燥且自甲苯/丁-2-酮(7：1)再結晶以得到800 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 13.47(br s,1H),10.06(br s,1H),7.71(s,1H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),7.43(d,J=9.9 Hz,1H),4.42(d,J=6.0 Hz,2H)；MS(m/z)：280.18(M-H)-。
步驟2：製備5-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-2-氯苯甲酸
在回流下加熱2-氯-5-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}苯甲酸(800 mg，2.84 mmol)於濃HCl(5 mL)及二噁烷(1 mL)中之溶液12小時。濃縮反應混合物且將濃縮物溶解於THF(10 mL)中。溶液在0℃下依次用含NaOH(284 mg，7.10 mmol)之H2O(1 mL)及二碳酸二第三丁酯(840 mg，3.00 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用1 N HCl酸化且調整pH值至2-3。反應混合物用含5% MeOH之CHCl3萃取。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。自甲苯/丁-2-酮(7：1)再結晶濃縮物以得到800 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 13.1(br s,1H), 7.64(s,1H),7.49(d,J=8.1 Hz,1H),7.37(d,J=7.8 Hz,1H),4.13(d,J=5.7 Hz,2H),1.38(s,9H)；MS(m/z)：283.94(M-H)-。
步驟3：製備5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氯苯甲酸甲酯
向5-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-2-氯苯甲酸(1.0 g，3.50 mmol)於DMF(5.0 mL)中之溶液中添加碘代甲烷(496 mg，3.50 mmol)及K2CO3(966 mg，7.00 mmol)。在室溫下攪拌反應物質18小時。反應物質用EtOAc稀釋且有機層用水及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。濃縮物藉由管柱層析純化以得到440 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 7.66(s,1H),7.49-7.52(m,2H),7.42(d,J=6.3 Hz,1H),4.13(d,J=5.7 Hz,2H),3.85(s,3H),1.38(s,9H)。
步驟4：製備5-(胺甲基)-2-氯苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下攪拌5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氯苯甲酸甲酯(100 mg，0.334 mmol)於用HCl飽和之EtOAc(1 mL)中之溶液2小時。濃縮反應混合物且用戊烷濕磨以得到80 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.20(br s,3H),7.95(s,1H),7.67(s,2H),4.00(s,2H),3.88(s, 3H)。
步驟5：製備2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸甲酯
使用含5-(胺甲基)-2-氯苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.80 g，6.00 mmol)、DIPEA(3.096 g，2.4 mmol)及三甲基乙醯氯(1.2 mL，9.0 mmol)之THF(20 mL)，遵循中間物2之步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到2.0 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：8.16(m,1H),7.65(s,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),4.25(d,J=5.7 Hz,2H),3.85(s,3H),1.15(s,9H)。
步驟6：製備2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
使用含2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(2.00 g，7.05 mmol)之THF：MeOH：H2O(3：2：1；6 mL)及NaOH(564 mg，14.1 mmol)，遵循中間物2之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到1.8 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：12.3(br s,1H),8.14(br t,1H),7.61(s,1H),7.47-7.44(d,J=8.1 Hz,1H),7.34-7.32(d,J=7.8 Hz,1H),4.22(d,J=6.0 Hz,2H),1.18(s,9H)。
中間物6
1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
步驟1：製備5-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉
向1-氯-5-硝基異喹啉(步驟1，中間物1，200 mg，0.96 mmol)於CH3CN(2 mL)中之溶液中添加3-(三氟甲基)苯酚(233 mg，1.4 mmol)及K2CO3(265 mg，1.92 mmol)。在回流下加熱反應物質5小時且其用水稀釋且用氯仿萃取。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。殘餘物藉由管柱層析純化以得到1.2 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.82(d,J=8.4 Hz,1H),8.58(d,J=7.8 Hz,1H),8.17(s,2H),7.76(t,J=8.4 Hz,1H),7.61-7.47(m,4H)；MS(m/z)：335.12(M+H)+。
步驟2：製備1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
使用含5-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉(200 mg，0.59 mmol)、鐵粉(267 mg，4.7 mmol)及NH4Cl(312 mg，5.9 mmol)之EtOH(4 mL)及水(1 mL)，遵循中間物1之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到170 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 7.79(d,J=5.7 Hz,1H),7.70-7.50(m,6H),7.40(t,J=7.8 Hz,1H),6.93(d,J=7.2 Hz,1H),6.02(br s,2H)。
中間物7
N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
在密封管中在150℃下加熱2-胺基-3-硝基苯甲酸(3.0 g，16.48 mmol)及NH4OAc(5.2 g，83.87 mmol)於CH(OEt)3(20 mL)中之懸浮液24小時。接著在室溫下用NaHCO3水溶液淬滅反應且過濾並乾燥所得沈澱。使用含2-3% MeOH之CHCl3，藉由管柱層析純化固體物質以得到1.8 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 12.72(br s,1H),8.34(d,J=7.8 Hz,1H),8.29(d,J=7.8 Hz,1H),8.24(s,1H),7.69-7.64(t,J=7.8 Hz,1H)；MS(m/z)：192.19(M+H)+。
步驟2：製備4-氯-8-硝基喹唑啉
在回流下加熱8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(1.0 g，5.23 mmol)及PCl5(1.3 g，6.24 mmol)於POCl3(5 mL)中之懸浮液4小時。接著濃縮反應混合物且濃縮物用Et2O稀釋。過濾沈澱固體且乾燥以得到1.0 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 9.25(s,1H),8.71(d,J=7.8 Hz,1H), 8.59(d,J=7.8 Hz,1H),8.07-8.02(t,J=7.8 Hz,1H)。
步驟3：製備8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺
在密封管中在120℃下加熱4-氯-8-硝基喹唑啉(300 mg，1.43 mmol)及3-(三氟甲基)苯胺(461 mg，2.86 mmol)於iPrOH(1.5 mL)中之溶液2小時。接著濃縮反應混合物且藉由於Et2O中濕磨來純化以得到425 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 10.52(br s,1H),8.88(d,J=7.8 Hz,1H),8.75(s,1H),8.42(d,J=7.2 Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J=6.9 Hz,1H),7.87-7.81(t,J=8.4 Hz,1H),7.71-7.65(t,J=7.8 Hz,1H),7.56-7.30(d,J=7.8 Hz,1H)；MS(m/z)：335.19(M+H)+。
步驟4：製備N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
向8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺(500 mg，1.49 mmol)及鐵粉(834 mg，14.9 mmol)於EtOH(10 mL)中之懸浮液中添加NH4Cl(649 mg，11.92 mmol)於水(3 mL)中之溶液且在回流下加熱反應混合物2小時。接著冷卻反應混合物至室溫且過濾。濃縮濾液且將濃縮物溶解於CHCl3中。有機層用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。乾燥、過濾且濃縮有機層以得到350 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 9.74(br s,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),8.26(d,J=7.8 Hz,1H),7.64-7.59(m,2H), 7.45-7.42(d,J=7.5 Hz,1H),7.37-7.32(t,J=8.0 Hz,1H),7.00-6.98(d,J=7.8 Hz,1H),5.91(br s,2H)；MS(m/z)：305.27(M+H)+。
中間物8
4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
步驟1：製備8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉
在0℃下向3-(三氟甲基)苯酚(726 mg，4.48 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加NaH(179 mg，4.48 mmol，60%於礦物油中)且攪拌反應混合物15分鐘。接著在相同溫度下添加4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，470 mg，2.24 mmol)於THF(3 mL)中之溶液至反應混合物中且在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著在0℃下用1 N HCl淬滅反應混合物且過濾所得沈澱並使用含5-10% EtOAc之石油醚，藉由管柱層析純化以得到430 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.88(s,1H),8.68(d,J=7.8 Hz,1H),8.60(d,J=7.2 Hz,1H),7.99-7.94(t,J=8.4 Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(s,3H)；MS(m/z)：336.12(M+H)+。
步驟2：製備4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
向8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉(400 mg，1.19 mmol)於EtOAc(5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(200 mg)且在Parr裝置中在20 psi下氫化懸浮液1小時。反應混合物接著經矽藻土過濾且濃縮濾液。使用含5% EtOAc之CHCl3，藉由管柱層析純化殘餘物以得到300 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.60(s,1H),7.79(s,1H),7.75-7.71(m,3H),7.47-7.44(m,2H),7.11(d,J=6.3 Hz,1H),6.07(s,2H)；MS(m/z)：305.19(M+H)+。
中間物9
N 4 -(4,4-二氟環己基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(4,4-二氟環己基)-8-硝基喹唑啉-4-胺
在密封管中在80℃下加熱4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，200 mg，0.954 mmol)、4,4-二氟環己胺(491 mg，2.86 mmol)及DIPEA(367 mg，2.86 mmol)於iPrOH(2 mL)中之溶液2小時。接著在室溫下用水淬滅反應混合物且用CHCl3萃取。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。使用含3-5% EtOAc之CHCl3，藉由管柱層析純化濃縮物以得到180 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.59-8.55(m,2H),8.43-8.40(d,J=7.2 Hz,1H),8.27-8.25(d,J=7.8 Hz,1H),7.69-7.63(t,J=7.8 Hz,1H),4.41(m,1H),2.26-2.00(m,6H),1.75-1.71(m,2H)；MS(m/z)：309.18(M+H)+。
步驟2：製備N 4 -(4,4-二氟環己基)喹唑啉-4,8-二胺
向N-(4,4-二氟環己基)-8-硝基喹唑啉-4-胺(90 mg，0.292 mmol)於EtOH(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(163 mg，2.92 mmol)及NH4Cl(127 mg，2.33 mmol)且在回流下加熱反應混合物2小時。接著經矽藻土過濾反應混合物。矽藻土床用含10% MeOH之CHCl3洗滌。濾液用飽和NaHCO3水溶液及水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到70 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.38(s,1H),7.64(d,J=7.2 Hz,1H),7.35(d,J=7.8 Hz,1H),7.19-7.14(t,J=7.8 Hz,1H),6.87(d,J=7.8 Hz,1H),5.71(s,2H),4.38(m,1H),2.09-1.97(m,6H),1.73-1.69(m,2H)；MS(m/z)：279.12(M+H)+。
中間物10
4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-胺
步驟1：製備4-((4,4-二甲基環己基)氧基)-8-硝基喹唑啉
在0℃下向4,4-二甲基環己醇(140 mg，1.097 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加NaH(43 mg，1.097 mmol，60%於礦物油中)。接著在彼溫度下攪拌反應混合物20分鐘 且添加4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，115 mg，0.549 mmol)至反應混合物中。接著在0-5℃下攪拌反應混合物4小時且接著在室溫下攪拌12小時。接著用水淬滅反應混合物且用氯仿萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。使用氯仿，藉由管柱層析純化殘餘物以得到80 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.89(s,1H),8.49-8.46(d,J=7.8 Hz,1H),8.45-8.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.86-7.80(t,J=8.4 Hz,1H),5.41(m,1H),1.94(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.54(m,2H),1.37-1.34(m,2H),0.99(s,3H),0.67(s,3H)；MS(m/z)：301.93(M+H)+。
步驟2：製備4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-胺
使用含4-((4,4-二甲基環己基)氧基)-8-硝基喹唑啉(80 mg，0.265 mmol)、NH4Cl(114 mg，2.216 mmol)及鐵粉(148 mg，2.65 mmol)之EtOH(2 mL)及水(0.5 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到53 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.63(s,1H),7.34-7.30(t,J=7.8 Hz,1H),7.23-7.20(d,J=7.8 Hz,1H),7.01-6.99(d,J=8.4 Hz,1H),5.92(s,2H),5.32(m,1H),1.92(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.49(m,2H),1.36(m,2H),0.98(s,3H),0.96(s,3H)；MS(m/z)：271.99(M+H)+。
中間物11
4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
步驟1：製備4-氯喹啉
在回流下加熱4-喹啉醇(1.0 g，6.88 mmol)於POCl3(3 mL)中之溶液2小時。接著濃縮反應混合物且將濃縮物溶解於EtOAc中。有機層用NaHCO3飽和溶液及水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到1.1 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.87(d,J=4.5 Hz,1H),8.23(d,J=7.8 Hz,1H),8.14-8.11(d,J=8.7 Hz,1H),7.93-7.88(t,J=7.5 Hz,1H),7.82-7.77(m,2H)。
步驟2：製備4-氯-8-硝基喹啉
在0℃下向4-氯喹啉(1.0 g，6.13 mmol)於濃H2SO4(4.5 mL)中之溶液中逐滴添加濃HNO3(1.8 mL)且在0-15℃下攪拌反應混合物3小時。接著藉由在0℃下添加NH4OH水溶液來淬滅反應混合物且調整反應混合物之pH值至8。過濾固體沈澱且濾餅進一步藉由管柱層析純化以得到900 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.98(d,J=5.1 Hz,1H),8.50-8.47(d,J=9.0 Hz,1H),8.41(d,J= 7.8 Hz,1H),8.02-7.99(d,J=4.8 Hz,1H),7.96-7.90(t,J=7.8 Hz,1H)。
步驟3：製備8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉
在密封管中在100℃下加熱4-氯-8-硝基喹啉(200 mg，0.96 mmol)、3-(三氟甲基)苯酚(250 mg，1.54 mmol)、K2CO3(414 mg，2.99 mmol)於CH3CN(2 mL)中之懸浮液8小時。接著用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到120 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.83(d,J=5.4 Hz,1H),8.60-8.57(d,J=8.4 Hz,1H),8.36(d,J=6.9 Hz,1H),7.85-7.73(m,5H),6.87(d,J=5.4 Hz,1H)。
步驟4：製備4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
向8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉(200 mg，0.60 mmol)及鐵粉(267 mg，4.77 mmol)於EtOH(3 mL)中之懸浮液中添加NH4Cl(312 mg，5.89 mmol)於水(2 mL)中之溶液且在回流下加熱反應混合物2小時。接著冷卻反應混合物至室溫且過濾。濃縮濾液且將濃縮物溶解於CHCl3中。有機層用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.58(d,J=4.8 Hz,1H),7.77-7.65(m, 3H),7.55(d,J=7.8 Hz,1H),7.32(m,2H),6.64(m,1H),6.71(d,J=4.8 Hz,1H),6.00(br s,2H)；MS(m/z)：305.22(M+H)+。
中間物12
N 8 -(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺
步驟1：製備8-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯
在100℃下加熱2-溴苯胺(2.5 g，14.62 mmol)及乙氧基亞甲基丙二酸乙酯(3.16 g，14.62 mmol)之溶液3小時。接著藉由穿過氮氣流來移除揮發物且緩慢添加熔融物質於沸騰二苯基醚(10 mL)上且在回流下加熱混合物2小時。接著在室溫下添加石油醚至反應混合物中且藉由過濾收集沈澱固體並乾燥以得到3.5 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 11.65(br s,1H),8.45(s,1H),8.17(d,J=7.8 Hz,1H),8.05(d,J=7.8 Hz,1H),7.39-7.34(t,J=7.8 Hz,1H),4.26-4.19(q,J=7.2,14.1 Hz,2H),1.30-1.26(t,J=6.9 Hz,3H)。
步驟2：製備8-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
在80℃下加熱8-溴-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(2.0 g，6.75 mmol)於POCl3(10 mL)中之溶液3小時。接著移除揮發物且添加冰水至殘餘物中。過濾沈澱固體且乾燥以得到1.8 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 9.26(s,1H),8.44-8.37(m,2H),7.79-7.64(t,J=7.8 Hz,1H),4.48-4.43(q,J=7.2,14.1 Hz,2H),1.41-1.36(t,J=6.9 Hz,3H)；MS(m/z)：314.01(M+H)+。
步驟3：製備8-溴-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)喹啉-3-甲酸乙酯
向8-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(1.8 g，5.72 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加對甲氧基苯甲胺(860 mg，6.27 mmol)及DIPEA(2.22 g，17.21 mmol)且在120℃下加熱反應混合物4小時。接著用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到1.2 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 9.11(br s,1H),8.89(s,1H),8.46-8.43(d,J=8.7 Hz,1H),8.12-8.09(d,J=7.8 Hz,1H),7.38-7.33(t,J=8.4 Hz,1H),7.27-7.24(d,J=8.4 Hz,2H),6.91-6.89(d,J=8.1 Hz,2H),8.17(d,2H),4.26-4.24(q,J=7.2,14.1 Hz,2H),3.72(s,3H),1.29-1.24(t,J=6.9 Hz,3H)。
步驟4：製備8-溴-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)喹啉-3-甲酸
向8-溴-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.2 g，2.89 mmol)於THF-MeOH-H2O(10：7：3，20 mL)中之溶液中添加LiOH-H2O(452 mg，10.77 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。接著用檸檬酸酸化反應混合物且移除有機揮發物。殘餘物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮以得到1.0 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.96(s,1H),8.42-8.39(d,J=8.7 Hz,1H),8.11-8.09(d,J=7.2 Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),6.95-6.92(d,J=8.7 Hz,2H),4.91(s,2H),3.74(s,3H)。
步驟5：製備8-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)喹啉-4-胺
在240℃下加熱8-溴-4-((4-甲氧基苯甲基)胺基)喹啉-3-甲酸(1.0 g，2.58 mmol)於二苯基醚(5 mL)中之溶液30分鐘。接著在室溫下添加石油醚至反應混合物中且過濾 並乾燥沈澱固體以得到900 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.38(d,J=5.4 Hz,1H),8.34-8.31(d,J=9.0 Hz,1H),8.06(t,1H),8.02-7.99(d,J=7.5 Hz,1H),7.37-7.29(m,3H),6.90-6.87(d,J=8.4 Hz,2H),6.44(d,J=5.1 Hz,1H),4.49(d,J=6.0 Hz,2H),3.71(s,3H)。
步驟6：製備N 4 -(4-甲氧基苯甲基)-N 8 -(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺
在微波小瓶中在100℃下加熱8-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)喹啉-4-胺(300 mg，0.874 mmol)、間三氟苯胺(1.55 g，9.63 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(16 mg，0.017 mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(32 mg，0.051 mmol)及NaOtBu(109 mg，1.14 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液30分鐘。接著添加水至反應混合物中且其用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到180 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.87(s,1H),8.30(d,J=5.4 Hz,1H),7.86(br t,1H),7.76-7.73(d,J=9.0 Hz,1H),7.67(m,2H),7.45(m,2H),7.37-7.30(m,3H),7.20(d,J=6.6 Hz,1H),6.91-6.88(d,J=8.1 Hz,2H),6.42(d,J=5.4 Hz,1H),4.48(d,2H),3.71(s,3H)。
步驟7：製備N 8 -(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺
在80℃下攪拌N 4 -(4-甲氧基苯甲基)-N 8 -(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺(180 mg，0.425 mmol)於TFA(2 mL)中之溶液2小時。接著用NaHCO3飽和溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機層用水及鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用Et2O濕磨以得到120 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.86(s,1H),8.30(d,J=4.5 Hz,1H),7.66-7.43(m,4H),7.38(t,J=7.8 Hz,1H),7.21-7.18(d,J=7.8 Hz,1H),6.83(m,3H),6.60(d,J=5.1 Hz,1H)。
中間物13
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸4-硝基苯酯
向2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，300 mg，1.12 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加EDCl(210 mg，1.09 mmol)、對硝基苯酚(154 mg，1.10 mmol)及DIPEA(558 mg，4.39 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著添加水至反應混合物中且其用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到222 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.36(d,J=9.0 Hz,2H),8.20(t,1H),7.97(s,1H),7.62-7.59(m,3H),7.51(d,J=8.1 Hz,1H),4.30(d,J=6.0 Hz,2H),1.11(s,9H)。
中間物14
N 4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺
在50℃下加熱4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，150 mg，0.72 mmol)及2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(387 mg，2.16 mmol)於THF(4 mL)中之溶液2小時。接著添加水至反應混合物中且其用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到250 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 10.46(s,1H),8.74-8.71(d,J=8.7 Hz,1H),8.63(s,1H),8.43-8.40(d,J=7.2 Hz,1H),8.01(d,1H),7.86-7.81(m,2H),7.66-7.63(t,J=9.3 Hz,1H)；MS[M+H]+：353.14。
步驟2：製備N 4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺(250 mg，0.71 mmol)、NH4Cl(304 mg，5.68 mmol)及鐵粉(398 mg，7.10 mmol)之EtOH(3 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到100 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 9.71(s,1H),8.44(s,1H),7.98(d,1H),7.70(m,1H),7.60-7.57(t,J=9.6 Hz,1H),7.50-7.47(d,J=8.4 Hz,1H),7.36-7.30(t,J=7.8 Hz,1H),6.99-6.97(d,J=7.8 Hz,1H),5.89(s,2H)；MS[M+H]+：323.29。
中間物15
N 4-(4,4-二甲基環己基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(4,4-二甲基環己基)-8-硝基喹唑啉-4-胺
向4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，150 mg，0.72 mmol)於CH3CN(3 mL)中之溶液中添加K2CO3(300 mg，2.15 mmol)及4,4-二甲基環己胺鹽酸鹽(352 mg，2.15 mmol)且在回流下加熱反應混合物3小時。接著添加水至反應混合物中且其用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.58-8.55(d,J=8.4 Hz,1H),8.50(s,1H),8.38-8.35(d,J=7.2 Hz,1H),8.25-8.22(d,J=7.8 Hz,1H),7.67-7.61(t,J=7.8 Hz,1H),4.17(m,1H),1.75-1.56(m,4H),1.46-1.18(m,4H),0.98 (s,3H),0.95(s,3H)；MS[M+H]+：301.20。
步驟2：製備N 4-(4,4-二甲基環己基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(4,4-二甲基環己基)-8-硝基喹唑啉-4-胺(210 mg，0.69 mmol)、NH4Cl(295 mg，5.52 mmol)及鐵粉(386 mg，6.90 mmol)之EtOH(5 mL)及水(1.5 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.32(s,1H),7.57-7.55(d,J=6.6 Hz,1H),7.33-7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.13-7.11(t,J=7.8 Hz,1H),6.84-6.82(d,J=7.2 Hz,1H),5.66(s,2H),4.08(m,1H),1.69-1.60(m,4H),1.38-1.28(m,4H),0.95(s,3H),0.92(s,3H)。
中間物16
4-氯-2-氟-3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)胺甲醯基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯
使用含N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物7，87 mg，0.285 mmol)、3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸(130 mg，0.428 mmol)、乙二醯氯(81 mg，0.64 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(111 mg，0.86 mmol)之CH2Cl2(4 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到80 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.66(s,1H),10.14(s,1H),8.82(d,1H),8.71(s,1H), 8.36(m,2H),8.23(d,1H),7.73(t,1H),7.66(t,1H),7.51(m,2H),7.42(m,2H),4.18(d,2H),1.40(s,9H)；MS[M+H]+：590.08。
中間物17
N 4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺
在室溫下攪拌4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，200 mg，0.95 mmol)及4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(510 mg，2.85 mmol)於THF(4 mL)中之溶液2小時。接著添加水至反應混合物中且其用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到250 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 10.47(s,1H),8.83-8.80(d,J=8.4 Hz,1H),8.72(s,1H),8.42-8.39(d,J=7.8 Hz,1H),8.31-8.25(m,2H),7.86-7.81(t,J=7.8 Hz,1H),7.64-7.58(t,J=9.6 Hz,1H)。
步驟2：製備N 4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺 (250 mg，0.71 mmol)、NH4Cl(304 mg，5.68 mmol)及鐵粉(398 mg，7.10 mmol)之EtOH(3 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 9.75(s,1H),8.56(s,1H),8.35(m,1H),8.27(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.37-7.32(t,J=7.5 Hz,1H),7.00-6.98(d,J=7.5 Hz,1H),5.91(s,2H)。
中間物18
8-硝基-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉
中間物19
8-硝基-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉
使用含4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，500 mg，2.39 mmol)及4-(三氟甲基)環己醇(順式及反式混合物)(803 mg，4.78 mmol)及NaH(191 mg，4.78 mmol，60%於礦物油中)之THF(10 mL)，遵循中間物10，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到70 mg中間物18及301 mg中間物19。中間物18：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.91(s,1H),8.51-8.45(t,J=8.4 Hz,2H),7.89-7.84(t,J=7.8 Hz,1H),5.66(m,1H),3.83(m,1H),2.22-2.18(m, 2H),1.81-1.61(m,6H)；中間物19：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.92(s,1H),8.50-8.48(d,J=7.8 Hz,1H),8.41-8.38(d,J=7.8 Hz,1H),7.85-7.80(t,J=8.4 Hz,1H),5.38-5.31(m,1H),2.28(m,2H),2.02-1.98(m,3H),1.68-1.57(m,4H)；MS[M+H]+：341.98。
中間物20
4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-胺
使用含8-硝基-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉(中間物18，150 mg，0.44 mmol)、NH4Cl(188 mg，3.52 mmol)及鐵粉(246 mg，4.40 mmol)之EtOH(2 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到94 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.63(s,1H),7.37-7.32(t,J=7.8 Hz,1H),7.22-7.19(d,J=7.8 Hz,1H),7.01-6.98(d,J=7.5 Hz,1H),5.93(s,2H),5.57(m,1H),2.15-2.11(m,3H),1.79-1.75(m,6H)；MS[M+H]+：312.07。
中間物21
4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-胺
使用含8-硝基-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基) 喹唑啉(中間物19，250 mg，0.733 mmol)、NH4Cl(313 mg，5.865 mmol)及鐵粉(410 mg，7.33 mmol)之EtOH(5 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到160 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.65(s,1H),7.34-7.29(t,J=7.8 Hz,1H),7.18-7.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.01-6.99(d,J=7.5 Hz,1H),5.94(s,2H),5.25(m,1H),2.49(m,1H),2.25(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.62-1.55(m,4H)；MS[M+H]+：312.10。
中間物22
4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
步驟1：製備4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹唑啉
使用含4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，300 mg，1.43 mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(309 mg，1.72 mmol)及NaH(69 mg，1.72 mmol，60%於礦物油中)之THF(5 mL)，遵循中間物8，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到290 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.93(s,1H),8.72-8.69(d,J=8.1 Hz,1H),8.66-8.64(d,J=7.8 Hz,1H),8.15-8.13(d,J=4.8 Hz,1H),8.03-7.98(t, J=8.1 Hz,1H),7.86(m,1H),7.80-7.74(t,J=9.6 Hz,1H)。
步驟2：製備4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
使用含4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹唑啉(500 mg，1.42 mmol)、NH4Cl(760 mg，14.2 mmol)及鐵粉(239 mg，4.26 mmol)之EtOH(10 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到300 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60(s,1H),8.06-8.04(d,J=5.1 Hz,1H),7.79(m,1H),7.69-7.67(t,J=9.0 Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.13-7.10(d,J=7.2 Hz,1H),6.12(br s,2H)。
中間物23
N 4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，300 mg，1.43 mmol)及2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(512 mg，2.86 mmol)之THF(10 mL)，遵循中間物17，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到275 mg標題產物。1H NMR(300 MHz, DMSO d 6 )：δ 8.84-8.81(d,J=9.0 Hz,1H),8.59(s,1H),8.44-8.42(d,J=7.8 Hz,1H),7.84-7.82(m,4H),7.69-7.66(d,J=7.8 Hz,1H)。
步驟2：製備N 4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺(275 mg，0.78 mmol)、NH4Cl(418 mg，7.80 mmol)及鐵粉(131 mg，2.34 mmol)之EtOH(10 mL)及水(3 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到220 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.74(s,1H),8.43(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.64-7.62(d,J=7.8 Hz,1H),7.52-7.49(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(t,1H),6.99-6.96(d,J=7.2 Hz,1H),5.88(br s,2H)。
中間物24
N 4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備8-硝基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，250 mg，1.19 mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(386 mg，2.38 mmol) 之THF(5 mL)，遵循中間物17，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到400 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 10.60(s,1H),9.21(s,1H),8.85-8.82(d,J=8.7 Hz,1H),8.79(s,1H),8.65-8.63(d,J=8.7 Hz,1H),8.44-8.42(d,J=7.2 Hz,1H),7.99-7.96(d,J=9.0 Hz,1H),7.89-7.87(t,J=7.8 Hz,1H)。
步驟2：製備N 4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含8-硝基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(400 mg，1.19 mmol)、NH4Cl(637 mg，11.90 mmol)及鐵粉(200 mg，3.57 mmol)之EtOH(5 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到94 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.97(s,1H),9.22(s,1H),8.69-8.67(d,J=7.2 Hz,1H),8.61(s,1H),7.93-7.89(d,J=8.1 Hz,1H),7.63-7.60(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(t,1H),7.01-6.99(d,J=7.2 Hz,1H),5.95(br s,2H)。
中間物25
N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺
步驟1：製備8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺
在微波中在150℃下加熱4-氯-8-硝基喹啉(步驟2，中間物11，100 mg，0.48 mmol)及3-(三氟甲基)苯胺(309 mg，1.92 mmol)之混合物20分鐘。接著添加水至反應混合物中且其用CHCl3萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到250 mg標題產物。
步驟2：製備N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺
使用含8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺(250 mg，0.75 mmol)、NH4Cl(321 mg，6.00 mmol)及鐵粉(420 mg，7.50 mmol)之EtOH(3 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到100 mg標題產物。
中間物26
N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備2-胺基-3-硝基苯甲醯胺
向2-胺基-3-硝基苯甲酸(5.00 g，27.47 mmol)於 DMSO(30 mL)中之溶液中添加BOP(18.21 g，41.21 mmol)、NH4Cl(4.41 g，82.41 mmol)及DIPEA(10.63 g，82.41 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物14小時且其用冰水淬滅且過濾所得沈澱，用Et2O洗滌並乾燥以得到4.90 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.48(br s,2H),8.19-8.17(m,2H),7.96-7.94(d,J=7.2 Hz,1H),7.62(br s,1H),6.71-6.65(t,J=7.8 Hz,1H)。
步驟2：製備8-硝基-2-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
在密封管中在100℃下加熱2-胺基-3-硝基苯甲醯胺(1.0 g，5.52 mmol)於三氟乙酸酐(5 mL)中之溶液4小時。接著用水淬滅反應混合物且過濾並乾燥所得沈澱以得到1.0 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.43-8.40(d,J=7.8 Hz,2H),7.85-7.80(t,J=7.8 Hz,1H)；MS(m/z)：258.26(M-H)+。
步驟3：製備4-氯-8-硝基-2-(三氟甲基)喹唑啉
使用含8-硝基-2-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(500 mg，1.93 mmol)及PCl5(477 mg，2.32 mmol)之POCl3(2.5 mL)，遵循中間物7，步驟2中所述之程序製備標題化合 物以得到1.0 g標題產物。
步驟4：製備N-(4,4-二甲基環己基)-8-硝基-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺
在回流下加熱4-氯-8-硝基-2-(三氟甲基)喹唑啉(200 mg，0.72 mmol)、4,4-二甲基環己胺(109 mg，0.86 mmol)、K2CO3(398 mg，2.89 mmol)於CH3CN(2 mL)中之懸浮液8小時。接著用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到120 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.91-8.89(d,J=7.2 Hz,1H),8.69-8.66(d,J=7.8 Hz,1H),8.39-8.37(d,J=7.8 Hz,1H),7.84-7.79(t,J=8.1 Hz,1H),4.12(m,1H),1.76-1.64(m,4H),1.46-1.28(m,4H),0.98(s,3H),0.95(s,3H)。
步驟5：製備N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(4,4-二甲基環己基)-8-硝基-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(200 mg，0.54 mmol)、NH4Cl(115 mg，2.17 mmol)及鐵粉(121 mg，2.17 mmol)之EtOH(3 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到120 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.11-8.08(d,J=8.1 Hz,1H),7.45-7.42(d,J=8.4 Hz,1H), 7.34-7.29(t,J=7.8 Hz,1H),6.99-6.69(d,J=7.2 Hz,1H),5.81(br s,2H),4.07(m,1H),1.76-1.62(m,4H),1.44-1.22(m,4H),0.97(s,3H),0.94(s,3H)。
中間物27
2-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備2-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
在回流下加熱2-胺基-3-硝基苯甲酸(500 mg，2.75 mmol)於Ac2O(3.5 mL)中之溶液1小時。接著濃縮反應混合物且殘餘物用Et2O濕磨。過濾且乾燥所得沈澱。接著將固體物質溶解於NH3水溶液(10 mL)中且在回流下加熱溶液2小時。接著濃縮反應混合物且殘餘物用Et2O濕磨。過濾且乾燥所得沈澱以得到250 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.62(br s,1H),8.31-8.28(d,J=8.4 Hz,1H),8.24-8.21(d,J=7.8 Hz,1H),7.61-7.56(t,J=7.8 Hz,1H),2.36(s,3H)。
步驟2：製備4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉
向2-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(250 mg，1.22 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加POCl3(374 mg，2.44 mmol)且在回流下加熱反應混合物10小時。接著濃縮反應混合物且用Et2O濕磨。過濾且乾燥所得沈澱以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60-8.58(d,J=7.8 Hz,1H),8.52-8.49(d,J=9.0 Hz,1H),7.95-7.89(t,J=7.8 Hz,1H),2.75(s,3H)。
步驟3：製備2-甲基-8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉(150 mg，0.671 mmol)及3-(三氟甲基)苯胺(324 mg，2.01 mmol)之THF(5 mL)，遵循中間物17，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.24(s,1H),8.78-8.75(d,J=8.7 Hz,1H),8.36(s,1H),8.32-8.29(d,J=7.5 Hz,1H),8.27-8.24(d,J=9.3 Hz,1H),7.74-7.62(m,2H),7.50-7.48(d,J=8.7 Hz,1H),2.52(s,3H)。
步驟4：製備2-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含2-甲基-8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺(150 mg，0.43 mmol)、NH4Cl(184 mg，3.44 mmol)及鐵 粉(241 mg，4.31 mmol)之EtOH(5 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到100 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.66(s,1H),8.47(s,1H),8.32-8.29(d,J=7.8 Hz,1H),7.61(m,2H),7.42-7.40(d,J=7.2 Hz,1H),7.29-7.24(t,J=7.2 Hz,1H),6.96-6.94(d,J=7.5 Hz,1H),5.79(br s,2H),2.55(s,3H)。
中間物28
1-((4,4-二甲基環己基)氧基)異喹啉-5-胺
步驟1：製備1-((4,4-二甲基環己基)氧基)-5-硝基異喹啉
使用含1-氯-5-硝基異喹啉(中間物1，步驟1，200 mg，0.96 mmol)及4,4-二甲基環己醇(135 mg，1.05 mmol)及NaH(42 mg，1.05 mmol，60%於礦物油中)之THF(10 mL)，遵循中間物10，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到180 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.65(d,J=7.8 Hz,1H),8.47(d,J=7.8 Hz,1H),8.18(d,J=6.6 Hz,1H),7.94(d,J=6.3 Hz,1H),7.06(d,J=7.8 Hz,1H),5.33(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.87-1.80(m,2H), 1.43-1.39(m,4H),1.02(s,3H),0.99(s,3H)。
步驟2：製備1-((4,4-二甲基環己基)氧基)異喹啉-5-胺
使用含1-((4,4-二甲基環己基)氧基)-5-硝基異喹啉(95 mg，0.32 mmol)、NH4Cl(170 mg，3.16 mmol)及鐵粉(48 mg，0.95 mmol)之EtOH(10 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到70 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.95(d,J=6.0 Hz,1H),7.73(d,J=7.8 Hz,1H),7.32(t,J=7.8 Hz,1H),7.08(d,J=5.7 Hz,1H),6.92(d,J=7.8 Hz,1H),5.28(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.82(m,2H),1.41-1.37(m,4H),1.01(s,3H),0.97(s,3H)。
中間物29
N 1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)異喹啉-1,5-二胺
步驟1：製備5-硝基-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)異喹啉-1-胺
使用1-氯-5-硝基異喹啉(中間物1，步驟1，250 mg，1.20 mmol)、K2CO3(105 mg，1.44 mmol)及(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己胺(200 mg，1.20 mmol)，遵循中間物15，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到150 mg標題產 物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.74(d,J=8.7 Hz,1H),8.46(d,J=7.2 Hz,1H),8.08(d,J=6.3 Hz,1H),7.64(t,J=8.1 Hz,1H),7.57(d,J=7.2 Hz,1H),7,26(d,J=5.7 Hz,1H),4.12(m,1H),2.31(m,1H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.44(m,4H)。
步驟2：製備N 1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)異喹啉-1,5-二胺
使用含5-硝基-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)異喹啉-1-胺(150 mg，0.44 mmol)、NH4Cl(239 mg，4.43 mmol)及鐵粉(75 mg，1.33 mmol)之EtOH(5 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到60 mg標題產物。
中間物30
N 4-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備8-硝基-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)喹唑啉-4-胺
使用4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，150 mg，0.72 mmol)、K2CO3(198 mg，1.43 mmol)及(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己胺(239 mg，1.43 mmol)，遵循中間物15，步 驟1中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.52(s,1H),8.44(d,J=7.5 Hz,1H),8.24(d,J=7.2 Hz,1H),7.64(t,J=8.1 Hz,1H),4.16(m,1H),2.34(m,1H),2.06(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.52-1.40(m,4H)。
步驟2：製備N 4-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含8-硝基-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)喹唑啉-4-胺(200 mg，0.59 mmol)、NH4Cl(249 mg，4.70 mmol)及鐵粉(329 mg，5.88 mmol)之EtOH(4 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.36(s,1H),7.66(d,J=7.5 Hz,1H),7.36(d,J=7.8 Hz,1H),7.15(d,J=7.2 Hz,1H),6.86(d,J=7.8 Hz,1H),5.69(s,2H),4.16(m,1H),2.28(m,1H),2.03(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.50-1.23(m,4H)。
中間物31
5-硝基-1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉
中間物32
5-硝基-1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉
使用含1-氯-5-硝基異喹啉(中間物1，步驟1，250 mg，1.28 mmol)及4-(三氟甲基)環己醇(順式及反式混合物)(324 mg，1.93 mmol)及NaH(61 mg，2.56 mmol，60%於礦物油中)之THF(4 mL)，遵循中間物10，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到150 mg中間物31及83 mg中間物32。中間物31：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.61(d,J=8.4 Hz,1H),8.47(d,J=7.8 Hz,1H),8.17(d,J=6.3 Hz,1H),7.97(d,J=6.3 Hz,1H),7.61(t,J=7.8 Hz,1H),5.30-5.27(m,1H),2.41(m,2H),2.11-2.09(m,3H),1.68-1.56(m,4H)。
中間物32：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.63(d,J=8.4 Hz,1H),8.49(d,J=7.2 Hz,1H),8.18(d,J=6.3 Hz,1H),7.98(d,J=6.3 Hz,1H),7.66(t,J=8.4 Hz,1H),5.65(m,1H),2.34-2.29(m,2H),1.86-1.82(m,3H),1.75-1.70(m,4H)。
中間物33
1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-胺
使用含5-硝基-1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉(150 mg，0.44 mmol)、NH4Cl(187 mg，3.52 mmol) 及鐵粉(246 mg，4.40 mmol)之EtOH(4 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到130 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.81(d,J=6.3 Hz,1H),7.45(d,J=5.7 Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.82(d,J=6.9 Hz,1H),5.82(br s,2H),5.12(m,1H),2.35(m,1H),2.25-2.22(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.55-1.43(m,4H)。
中間物34
1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-胺
使用含5-硝基-1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉(100 mg，0.29 mmol)、NH4Cl(122 mg，2.35 mmol)及鐵粉(164 mg，2.94 mmol)之EtOH(3 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到70 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.82(d,J=6.6 Hz,1H),7.45(d,J=5.7 Hz,1H),7.35(d,J=7.8 Hz,1H),7.28(t,J=7.8 Hz,1H),6.84(d,J=6.6 Hz,1H),5.83(br s,2H),5.46(s,1H),2.37(m,1H),2.24(m,2H),2.09(m,2H),1.70-1.67(m,4H)。
中間物35
4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
步驟1：製備4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹啉
使用含4-氯-8-硝基喹啉(中間物11，步驟2，300 mg，1.44 mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(389 mg，2.16 mmol)、K2CO3(596 mg，4.32 mmol)之CH3CN(4 mL)，遵循中間物11，步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到432 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.82(d,J=4.8 Hz,1H),8.60(d,J=8.4 Hz,1H),8.36(d,J=7.5 Hz,1H),8.11(d,J=5.7 Hz,1H),7.86-7.75(m,3H),6.93(d,J=4.8 Hz,1H)；MS(m/z)：353.21(M+H)+。
步驟2：製備4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
使用含4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹啉(432 mg，1.22 mmol)、鐵粉(683 mg，12.2 mmol)及NH4Cl(517 mg，9.76 mmol)之EtOH(5 mL)及水(2 mL)，遵循中間物11，步驟4中所述之程序製備標題化合物以得到330 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.52(d,J=5.1 Hz,1H),7.94(d,J=6.6 Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.35(d,J=6.0 Hz,2H),6.91(d,J=3.6 Hz,1H),6.63(d,J=4.2 Hz,1H),5.98(br s,2H)。
中間物36
1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
步驟1：製備1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基異喹啉
使用含1-氯-5-硝基異喹啉(步驟1，中間物1，250 mg，1.19 mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(323 mg，1.79 mmol)及K2CO3(331 mg，2.39 mmol)之CH3CN(4 mL)，遵循中間物6，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到330 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.86(d,J=8.4 Hz,1H),8.73(d,J=7.8 Hz,1H),8.19(d,J=5.7 Hz,1H),8.05(d,J=6.0 Hz,2H),7.95(d,J=8.4 Hz,1H),7.81-7.68(m,2H)。
步驟2：製備1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
使用含1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基異喹啉(320 mg，0.90 mmol)、鐵粉(500 mg，9.09 mmol)及NH4Cl(389 mg，7.2 mmol)之EtOH(8 mL)及水(2 mL)，遵循中間物1之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到230 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 7.89(d,J=5.7 Hz,1H),7.75-7.59(m,4H),7.50(d,J=7.8 Hz,1H), 7.40(t,J=8.1 Hz,1H),6.93(d,J=7.5 Hz,1H),6.03(s,2H)；MS(m/z)：323.28(M+H)+。
中間物37
7-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備4-甲基-2-硝基苯甲醯胺
在0℃下向4-甲基-2-硝基苯甲酸(1.0 g，5.52 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(1.04 g，8.28 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著濃縮反應混合物且將濃縮物溶解於THF(5 mL)中。接著在0-5℃下添加NH4OH(1.93 g，55.20 mmol)至溶液中且在室溫下攪拌反應混合物4小時，隨後其用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮以得到1.6 g所要產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.08(br s,1H),7.79(s,1H),7.62(br s,1H),7.57-7.50(m,2H),2.41(s,3H)。
步驟2：製備2-胺基-4-甲基苯甲醯胺
使用含4-甲基-2-硝基苯甲醯胺(1.60 g，8.88 mmol)、 鐵粉(2.97 g，53.33 mmol)及NH4Cl(2.85 g，53.33 mmol)之EtOH(8 mL)及水(2 mL)，遵循中間物1之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到1.2 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.62(br s,1H),7.42(d,J=7.8 Hz,1H),6.93(br s,1H),6.53(s,2H),6.46(s,1H),6.29(d,J=7.8 Hz,1H),2.15(s,3H)。
步驟3：製備7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
在密封管中在110℃下加熱2-胺基-4-甲基苯甲醯胺(1.2 g，8.0 mmol)於CH(OEt)3(10 mL)中之懸浮液4小時。接著在室溫下用NaHCO3水溶液淬滅反應且過濾並乾燥所得沈澱。固體物質藉由管柱層析純化以得到1.1 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.14(br s,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J=7.8 Hz,1H),2.45(s,3H)。
步驟4：製備5-溴-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
向7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(900 mg，5.63 mmol)於MeOH(180 mg，5.63 mmol)及AcOH(5.07 g，84.45 mmol)中之溶液中添加溴(300 μL，5.63 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著用硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應 混合物。過濾且乾燥所得沈澱以得到900 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.24(br s,1H),8.18(s,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),2.48(s,3H)。
步驟5：製備5-溴-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
在0℃下向5-溴-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(700 mg，2.94 mmol)於濃H2SO4(10 mL)中之溶液中添加發煙HNO3(185 μL，2.94 mmol)且接著在室溫下攪拌反應混合物12小時。接著用水淬滅反應混合物且過濾並乾燥所得沈澱以得到500 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.80(br s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),2.41(s,3H)。
步驟6：製備5-溴-7-甲基-8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺
在回流下加熱5-溴-7-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，0.71 mmol)於POCl3(4 mL)中之溶液4小時。接著濃縮反應混合物且殘餘物與甲苯共蒸發且乾燥以得到5-溴-4-氯-7-甲基-8-硝基喹唑啉，將其溶解於THF(5 mL)中。接著在0℃下用3-(三氟甲基)苯胺(457 mg，2.84 mmol)及DIPEA(458 mg，3.55 mmol)處理溶液且在室溫下攪拌反應混合物12小時，隨後其用水淬滅且用EtOAc萃取。 有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析純化以得到215 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.36(s,1H),9.15(s,1H),8.72(s,1H),8.29(s,1H),8.23(d,J=8.4 Hz,1H),7.67(t,J=7.8 Hz,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H),2.47(s,3H)；MS(m/z)：427.17(M)+。
步驟7：製備7-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺
向5-溴-7-甲基-8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺(400 mg，0.94 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(420 mg)且在H2(1 atm)下攪拌懸浮液5小時。接著經矽藻土過濾反應混合物且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.73(s,1H),8.59(s,1H),8.38(s,1H),8.26(d,J=7.2 Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.42(d,J=7.2 Hz,1H),7.30(d,J=8.7 Hz,1H),5.63(br s,2H),2.80(s,3H)。
中間物38
4-乙氧基喹唑啉-8-胺
步驟1：製備4-乙氧基-8-硝基喹唑啉
在回流下加熱8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(中間物7，步驟1，300 mg，1.57 mmol)於POCl3(3 mL)中之溶液2小時。接著濃縮反應混合物且乾燥以得到4-氯-8-硝基喹唑啉，其不經進一步純化即用於下一步驟。接著在0℃下添加NaH(263 mg，11.54 mmol，95%)至EtOH(2 mL)中且在彼溫度下攪拌15分鐘，隨後在0℃下將其添加至4-氯-8-硝基喹唑啉於THF中之溶液(2 mL)中。接著在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到200 mg標題產物。MS(m/z)：220.23(M+H)+。
步驟2：製備4-乙氧基喹唑啉-8-胺
使用含4-乙氧基-8-硝基喹唑啉(200 mg，0.91 mmol)、NH4Cl(146 mg，2.74 mmol)及鐵粉(153 mg，2.74 mmol)之EtOH(2 mL)及水(0.5 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到140 mg標題產物。MS(m/z)：190.14(M+H)+。
中間物39
N 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺
步驟1：製備N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-硝基異喹啉-1-胺
使用含1-氯-5-硝基異喹啉(中間物1，步驟1，250 mg，1.19 mmol)及2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(330 mg，1.84 mmol)之N-甲基吡咯啶酮(2 mL)，遵循中間物1，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到195 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.69(s,1H),8.84(d,J=7.8 Hz,1H),8.55(d,J=7.8 Hz,1H),8.15(d,J=5.7 Hz,1H),7.86-7.57(m,5H)；MS(m/z)：352.18(M+H)+。
步驟2：製備N 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺
使用含N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-硝基異喹啉-1-胺(190 mg，0.54 mmol)、鐵粉(303 mg，5.41 mmol)及NH4Cl(232 mg，4.32 mmol)之EtOH：H2O(3：1，4 mL)，遵循中間物1，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到120 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.93(s,1H),7.89(t,J=8.4 Hz,1H),7.82(d,J=6.0 Hz,1H),7.64(d,J=10.8 Hz,1H),7.51(t,8.4 Hz,2H),7.40(d,J=6.0 Hz,1H),7.30(t,J=7.8 Hz,1H0,6.84(d,J=7.2 Hz,1H),5.83(s,2H)；MS(m/z)：322.33(M+H)+。
中間物40
N 1-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺
步驟1：製備5-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1-胺
使用含1-氯-5-硝基異喹啉(中間物1，步驟1，500 mg，2.30 mmol)及4-(三氟甲基)苯胺(772 mg，4.70 mmol)之N-甲基吡咯啶酮(3 mL)，遵循中間物1，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到750 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.83(s,1H),8.94(d,J=8.4 Hz,1H),8.53(d,J=7.2 Hz,1H),8.26(d,J=6.3 Hz,1H),8.06(d,J=9.0 Hz,2H),8.33(t,J=7.8 Hz,1H),7.66(m,3H)；MS(m/z)：334.19(M+H)+。
步驟2：製備N 1-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺
使用含5-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1-胺(750 mg，2.25 mmol)、鐵粉(1.26 g，22.5 mmol)及NH4Cl(963 mg，18.0 mmol)之EtOH-H2O(5：2，7 mL)，遵循中間物1，步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到260 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.27(s,1H),8.09(d,J=9.0 Hz,2H),7.94(d,J=6.0 Hz,1H),7.64(m,3H),7.44(d,J=5.7 Hz,1H),7.33(t,J=7.8 Hz,1H),6.87(d,J=7.8 Hz,1H),5.87(br s,2H)；MS(m/z)：304.28(M+H)+。
中間物41
1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
步驟1：製備5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉
使用含1-氯-5-硝基異喹啉(步驟1，中間物1，500 mg，2.39 mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(776 mg，4.79 mmol)及K2CO3(989 mg，7.17 mmol)之CH3CN(5 mL)，遵循中間物6，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到800 mg標題產物。MS(m/z)：335.09(M+H)+。
步驟2：製備1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
使用含5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉(800 mg，2.39 mmol)、鐵粉(1.34 g，23.9 mmol)及NH4Cl(1.02 g，19.1 mmol)之EtOH(5 mL)及水(1 mL)，遵循中間物1之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到140 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 7.81(m,3H),7.72(d,1H),7.46-7.40(m,4H),6.94(d,J=6.9 Hz,1H),6.03(s,2H)；MS(m/z)：305.17(M+H)+。
中間物42
1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
步驟1：製備1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基異喹啉
使用含1-氯-5-硝基異喹啉(步驟1，中間物1，500 mg，2.38 mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(859 mg，4.77 mmol)及K2CO3(821 mg，5.95 mmol)之CH3CN(5 mL)，遵循中間物6，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到850 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.84(d,J=8.4 Hz,1H),8.71(d,J=7.8 Hz,1H),8.19(d,J=6.3 Hz,1H),8.01-7.92(m,2H),7.87(m,1H),7.76(m,1H),7.66(t,J=9.6 Hz,1H)；MS(m/z)：353.20(M+H)+。
步驟2：製備1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺
使用含1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基異喹啉(830 mg，2.35 mmol)、鐵粉(1.31 mg，23.5 mmol)及NH4Cl(1.09 g，18.8 mmol)之EtOH(8 mL)及水(2 mL)，遵循中間物1之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到660 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 7.79(d,J=6.0 Hz,1H),7.71-7.56(m,4H),7.51(d,J=8.1 Hz,1H),7.40(t,J=8.1 Hz,1H),6.94(d,J=7.2 Hz,1H),6.01 (s,2H)。
中間物43
6-氯-2-甲氧基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
向6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸乙酯(中間物2；步驟2，1.00 g，3.31 mmol)於THF：MeOH：H2O(2：2：1；5 mL)中之溶液中添加KOH(930 mg，16.57 mmol)。在密封管中在100℃下加熱反應物質3小時。反應物質用檸檬酸中和且濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層以得到700 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 13.65(br s,1H),8.08(t,1H),7.29-7.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.22-7.19(d,J=8.7 Hz,1H),4.25(d,J=5.7 Hz,2H),3.79(s,3H),1.13(s,9H)；MS(m/z)：300.05(M+H)+。
中間物44
4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
步驟1：製備4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹啉
使用含4-氯-8-硝基喹啉(中間物11，步驟2，250 mg， 1.20 mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(430 mg，2.40 mmol)、K2CO3(479 mg，3.60 mmol)之CH3CN(5 mL)，遵循中間物11，步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到380 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 10.75(s,1H),8.82(d,J=5.4 Hz,1H),7.92(m,1H),7.86-7.81(m,3H),7.31(t,J=9.6 Hz,1H),6.90(d,J=5.1 Hz,1H)；MS(m/z)：353.14(M+H)+。
步驟2：製備4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
使用含4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹啉(380 mg，1.07 mmol)、鐵粉(604 mg，10.79 mmol)及NH4Cl(461 mg，8.63 mmol)之EtOH(10 mL)及水(3 mL)，遵循中間物11，步驟4中所述之程序製備標題化合物以得到223 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.55(d,J=4.8 Hz,1H),7.75(d,1H),7.67(d,J=7.5 Hz,2H),7.34(d,J=4.5 Hz,2H),6.92(t,1H),6.68(d,J=4.8 Hz,1H),5.98(s,2H)；MS(m/z)：323.28(M+H)+。
中間物45
4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
步驟1：製備4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹唑啉
使用含4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，500 mg，2.38 mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(859 mg，4.77 mmol)及NaH(150 mg，5.95 mmol，60%於礦物油中)之THF(10 mL)，遵循中間物8，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到830 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.89(s,1H),8.67(d,J=8.4 Hz,1H),8.60(d,J=6.9 Hz,1H),7.99-7.94(m,2H),7.86-7.84(m,1H),7.71(t,J=9.6 Hz,1H)；MS(m/z)：354.13(M+H)+。
步驟2：製備4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
使用含4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹唑啉(830 mg，2.35 mmol)、NH4Cl(1.00 g，18.8 mmol)及鐵粉(1.31 g，23.5 mmol)之EtOH(10 mL)及水(5 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到650 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60(s,1H),7.88(m,1H),7.76(m,1H),7.66(t,J=9.6 Hz,1H),7.45(d,J=9.3 Hz,2H),7.10(d,J=5.7 Hz,1H),6.08(s,2H)；MS(m/z)：324.23(M+H)+。
中間物46
4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
步驟1：製備8-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉
使用含4-氯-8-硝基喹啉(中間物11，步驟2，200 mg，0.96 mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(233 mg，1.43 mmol)、K2CO3(264 mg，1.91 mmol)之CH3CN(5 mL)，遵循中間物11，步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.85(d,J=4.8 Hz,1H),8.56(d,J=8.4 Hz,1H),8.36(d,J=7.2 Hz,1H),7.93(d,J=8.7 Hz,2H),7.82(t,J=8.1 Hz,1H),7.58(d,J=8.4 Hz,2H),6.98(d,J=5.4 Hz,1H)。
步驟2：製備4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺
使用含8-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉(200 mg，0.59 mmol)、鐵粉(335 mg，5.98 mmol)及NH4Cl(260 mg，4.70 mmol)之EtOH(5 mL)及水(1 mL)，遵循中間物11，步驟4中所述之程序製備標題化合物以得到126 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.60(d,J=4.8 Hz,1H),7.85(d,J=8.7 Hz,2H),7.40(d,J=8.4 Hz,2H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),7.25(d,J=7.8 Hz,1H),6.92(d,J=7.2 Hz,1H),6.85(d,J=5.4 Hz,1H),6.01(s,2H)。
中間物47
N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉(中間物27，步驟2，217 mg，0.97 mmol)、4,4-二甲基環己胺鹽酸鹽(477 mg，2.9 mmol)及K2CO3(402 mg，2.9 mmol)之CH3CN(5 mL)，遵循中間物15，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到265 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.50(d,J=8.1 Hz,1H),8.20-8.13(m,2H),7.53(t,J=8.4 Hz,1H),4.15(m,1H),2.42(s,3H),1.73(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.45-1.28(m,4H),0.97(s,3H),0.94(s,3H)；MS[M+H]+：315.23。
步驟2；製備N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺(265 mg，0.84 mmol)、NH4Cl(368 mg，6.74 mmol)及鐵粉(472 mg，8.43 mmol)之EtOH(5 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到 200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ.7.42(d,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,1H),7.07(t,J=8.1 Hz,1H),6.81(d,J=7.5 Hz,1H),5.56(s,2H),4.11(m,1H),2.42(s,3H),1.69(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.39-1.23(m,4H),0.97(s,3H),0.94(s,3H)。
中間物48
喹啉-8-胺
向4-氯-8-硝基喹啉(中間物11，步驟2，150 mg，0.71 mmol)於EtOAc(3 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(75 mg)且在20 psi下在Parr裝置中氫化懸浮液4小時。反應混合物接著經矽藻土過濾且濃縮濾液。使用含10% EtOAc之CHCl3，藉由管柱層析純化殘餘物以得到50 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.71(d,1H),8.17(d,J=8.4 Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.28(t,J=7.8 Hz,1H),7.05(d,J=8.4 Hz,1H),6.86(d,J=7.2 Hz,1H),5.90(s,2H)。
中間物49
2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
步驟1：製備2-甲基-8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基) 喹唑啉
使用含4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉(中間物27，步驟2，500 mg，2.24 mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(545 mg，3.36 mmol)及NaH(107 mg，4.48 mmol，60%於礦物油中)之THF(5 mL)，遵循中間物8，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到386 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ8.63-8.60(d,J=8.7 Hz,1H),8.53-8.51(d,J=7.8 Hz,1H),7.87(m,2H),7.76(m,3H),2.50(s,3H)；MS(m/z)：350.19(M+H)+。
步驟2：製備2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺
使用含2-甲基-8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉(386 mg，1.10 mmol)、NH4Cl(619 mg，11.0 mmol)及鐵粉(479 mg，8.80 mmol)之EtOH(3 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到120 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.76-7.69(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.12-7.03(m,3H),5.93(s,2H),2.50(s,3H)。
中間物50
N 4-異丙基-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-異丙基-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺
在回流下加熱4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉(中間物27，步驟2，100 mg，0.45 mmol)於異丙胺(1 mL)中之溶液30分鐘。接著用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到60 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.54-8.51(d,J=8.4 Hz,1H),8.23-8.21(d,J=7.5 Hz,1H),8.17-8.14(d,J=7.8 Hz,1H),7.56-7.51(t,J=7.8 Hz,1H),4.58-4.51(m,1H),2.44(s,3H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)。
步驟2：製備N 4-異丙基-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-異丙基-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺(60 mg，0.24 mmol)、NH4Cl(103 mg，1.95 mmol)及鐵粉(136 mg，2.43 mmol)之EtOH(2 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 7.17-7.14(t,J=7.8 Hz,1H),6.91-6.88(d,J=7.2 Hz,2H),4.82(br s,2H),4.62-4.53(m,1H),2.61(s,3H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。
中間物51
2-甲基-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-8-胺
步驟1：製備4-(2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-基)嗎啉
使用含4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉(中間物27，步驟2，280 mg，1.26 mmol)、嗎啉(219 mg，2.52 mmol)及K2CO3(521 mg，3.78 mmol)之CH3CN(5 mL)，遵循中間物15，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到270 mg標題產物。MS[M+H]+：275.22。
步驟2：製備2-甲基-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-8-胺
使用含4-(2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-基)嗎啉(250 mg，0.91 mmol)、NH4Cl(386 mg，7.29 mmol)及鐵粉(510 mg，9.12 mmol)之EtOH(5 mL)及水(2 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到100 mg標題產物。MS[M+H]+：245.30。
中間物52
4-異丙氧基喹唑啉-8-胺
步驟1：製備4-異丙氧基-8-硝基喹唑啉
使用8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(中間物7，步驟1，300 mg，1.57 mmol)、POCl3(3 mL)、NaH(277 mg，10.99 mmol，95%)、 i PrOH(2 mL)及THF(5 mL)，遵循中間物38，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到180 mg標題產物。MS[M+H]+：234.02。
步驟2：製備4-異丙氧基喹唑啉-8-胺
使用含4-異丙氧基-8-硝基喹唑啉(150 mg，0.641 mmol)、NH4Cl(216 mg，3.85 mmol)及鐵粉(205 mg，3.85 mmol)之EtOH(5 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到100 mg標題產物。MS[M+H]+：204.06。
中間物53
N 4-(4,4-二氟環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(4,4-二氟環己基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉(中間物27，步驟2，200 mg，0.896 mmol)、4,4-二氟環己胺鹽酸鹽(228 mg，1.345 mmol)及K2CO3(370 mg，2.68 mmol)之CH3CN(4 mL)，遵循中間物15，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。MS[M+H]+：323.23。
步驟2：製備N 4-(4,4-二氟環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(4,4-二氟環己基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺(200 mg，0.621 mmol)、NH4Cl(263 mg，4.96 mmol)及鐵粉(347 mg，6.21 mmol)之EtOH(4 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到100 mg標題產物。MS[M+H]+：293.27。
中間物54
N 4,N 4-二甲基喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N,N-二甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺
在回流下加熱8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(中間物7，步驟1，280 mg，1.46 mmol)於POCl3(3 mL)中之溶液3小時。接著濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於THF(2 mL)中。接著在0-5℃下用10%二甲胺之THF溶液(6 mL)處理溶液且 在10-15℃下攪拌反應混合物2小時，隨後其用水淬滅且用氯仿萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到170 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.51(s,1H),8.42-8.39(d,J=8.8 Hz,1H),8.23-8.21(d,J=7.6 Hz,1H),7.57-7.53(t,J=8.0 Hz,1H),3.31(s,6H)；MS[M+H]+：219.12。
步驟2：製備N 4,N 4-二甲基喹唑啉-4,8-二胺
使用含N,N-二甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺(170 mg，0.78 mmol)、NH4Cl(333 mg，6.24 mmol)及鐵粉(436 mg，7.80 mmol)之EtOH(4 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到140 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.42(s,1H),7.23-7.14(m,2H),6.90-6.88(dd,J=1.2,7.2 Hz,1H),5.74(br s,2H),3.29(s,6H)；MS[M+H]+：189.27。
中間物55
N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(第三丁基)-8-硝基喹唑啉-4-胺
在室溫下攪拌4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，500 mg，2.39 mmol)及第三丁胺(350 mg，4.78 mmol)於 吡啶(5 mL)中之溶液3小時。接著濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中。溶液接著用水及鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析純化以得到300 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.67(d,J=8.4 Hz,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J=7.8 Hz,1H),7.74(s,1H),7.63-7.58(t,J=8.0 Hz,1H),1.54(s,9H)；MS[M+H]+：247.18。
步驟2：製備N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(第三丁基)-8-硝基喹唑啉-4-胺(300 mg，1.22 mmol)、NH4Cl(653 mg，12.2 mmol)及鐵粉(194 mg，3.66 mmol)之EtOH(4 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.38(s,1H),7.38(d,J=7.8 Hz,1H),7.17-7.11(t,J=7.8 Hz,1H),6..93(s,1H),6.85(d,J=7.8 Hz,1H),5.69(s,2H),1.53(s,9H)；MS[M+H]+：217.11。
中間物56
4-乙氧基喹啉-8-胺
步驟1：製備4-氯喹啉-8-胺
使用含4-氯-8-硝基喹啉(中間物11，步驟2，250 mg，1.20 mmol)、NH4Cl(513 mg，9.60 mmol)及鐵粉(671 mg，12.0 mmol)之EtOH(6 mL)及水(3 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.69((d,J=4.6 Hz,1H),7.55-7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.48(d,J=4.6 Hz,1H),7.46-7.42(t,J=7.6 Hz,1H),7.00-6.98(d,J=7.6 Hz,1H),5.06(br s,2H)；MS[M+H]+：179.25。
步驟2：製備4-乙氧基喹啉-8-胺
在0℃下向乙醇之溶液(5 mL)中添加NaH(141 mg，5.6 mmol，95%)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加4-氯喹啉-8-胺(200 mg，1.12 mmol)至反應混合物中。接著在密封管中在110℃下加熱反應混合物12小時，隨後其用1 N HCl淬滅。接著用氯仿萃取反應混合物且有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到140 mg標題產物。MS[M+H]+：189.15。
中間物57
N 4-異丙基喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-異丙基-8-硝基喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，300 mg，1.43 mmol)及異丙胺(169 mg，2.86 mmol)之吡啶(5 mL)，遵循中間物55，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到250 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.58-8.56(d,J=8.4 Hz,1H),8.51(s,1H),8.35(d,J=7.6 Hz,1H),8.23-8.20(d,J=7.6 Hz,1H),7.63-7.59(t,J=8.0 Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),1.27(s,3H),1.26(s,3H)；MS[M+H]+：233.14。
步驟2：製備N 4-異丙基喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-異丙基-8-硝基喹唑啉-4-胺(250 mg，1.08 mmol)、NH4Cl(576 mg，10.76 mmol)及鐵粉(172 mg，3.24 mmol)之EtOH(4 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.35(s,1H),7.55(d,J=7.6 Hz,1H),7.35-7.33(d,J=8.0 Hz,1H),7.16-7.12(t,J=8.0 Hz,1H),6.86-6.84(d,J=8.0 Hz,1H),5.66(br s,2H),4.51-4.45(m,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H)；MS[M+H]+：203.17。
中間物58
N 4-(第三丁基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備N-(第三丁基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-2-甲基-8-硝基喹唑啉(中間物27，步驟2，300 mg，1.34 mmol)及第三丁胺(196 mg，2.68 mmol)之吡啶(5 mL)，遵循中間物55，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.62-8.59(d,J=8.1 Hz,1H),8.16-8.13(d,J=7.5 Hz,1H),7.61(s,1H),7.51(t,J=7.8 Hz,1H),2.45(s,3H),1.55(s,9H)；MS(m/z)：261.20(M+H)+。
步驟2：製備N 4-(第三丁基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺
使用含N-(第三丁基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺(200 mg，0.77 mmol)、NH4Cl(411 mg，7.68 mmol)及鐵粉(83 mg，1.54 mmol)之EtOH(4 mL)及水(1 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 7.35-7.33(d,J=7.8 Hz,1H),7.09-7.03(t,J=7.8 Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),5.57(s,2H),2.46(s,3H),1.53(s,9H)；MS(m/z)：231.26(M+H)+。
中間物59
6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸
步驟1：製備6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯
向3-(胺甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯(中間物2，步驟1，800 mg，3.45 mmol)及3-羥基-2,2-二甲基丙酸(591 mg，5.00 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(2.29 g，5.18 mmol)及DIPEA(1.29 g，10.0 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物12小時且其用EtOAc稀釋，用H2O及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。殘餘物藉由管柱層析純化以得到700 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.09-8.06(t,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),4.91-4.88(t,J=5.2 Hz,1H),4.42-4.37(q,J=8.0 Hz,2H),4.29-4.28(d,J=5.6 Hz,2H),3.48(m,2H),1.33-1.29(t,J=8.0 Hz,3H),1.05(s,6H)。
步驟2：製備6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸
使用含6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲 基)苯甲酸乙酯(712 mg，2.15 mmol)之THF：MeOH：H2O(2：1：1；8 mL)及NaOH(344 mg，8.60 mmol)，遵循中間物2之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到510 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.08-8.05(t,J=8.0 Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),4.90(t,1H),4.29-4.28(d,J=6.0 Hz,2H),3.38(m,2H),1.06(s,6H)。
中間物60
6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲酸
步驟1：製備6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲酸乙酯
使用含3-(胺甲基)-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯(中間物2，步驟1，1.00 g，4.32 mmol)、異丁醯氯(690 mg，6.48 mmol)及DIPEA(1.67 g，12.96 mmol)之THF(30 mL)，遵循中間物2，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到1.0 g標題產物。
步驟2：製備6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲酸
使用含6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲酸乙酯(1.00 g，3.31 mmol)及NaOH(530 mg，13.26 mmol)之 THF：MeOH：H2O(3：2：1；12 mL)，遵循中間物2，步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到800 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 14.10(s,1H),8.32(br t,1H),7.38-7.29(m,2H),4.25(d,J=5.1 Hz,2H),2.4.0(m,1H),1.00(d,J=6.9 Hz,6H)。
中間物61
5-(胺甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯
中間物62
3-(胺甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯
步驟1：製備2-氯-4-氟-5-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲酸及2-氯-4-氟-3-((2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基)苯甲酸
使用含2-氯-4-氟苯甲酸(10.0 g，57.29 mmol)及2,2,2-三氟-N-(羥基甲基)乙醯胺(9.02 g，63.02 mmol)之濃H2SO4(100 mL)，遵循中間物5，步驟1中所述之程序製 備標題化合物以得到12 g呈區位異構物之混合物形式之標題產物，其不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟2：製備5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸及3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸
使用自步驟1獲得之區位異構混合物(12.0 g，40.05 mmol)、濃HCl(30 mL)、二噁烷(50 mL)、二碳酸二第三丁酯(10.48 g，48.06 mmol)、NaOH(2.4 g，60.08 mmol)、THF(40 mL)及H2O(5 mL)，遵循中間物5，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到4.5 g呈區位異構物之混合物形式之標題產物，其不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟3：製備5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯及3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯
使用含自步驟2獲得之區位異構混合物(4.50 g，14.82 mmol)、碘代甲烷(3.11 g，22.23 mmol)及K2CO3(6.14 g，44.46 mmol)之DMF(25 mL)，遵循中間物5，步驟3中所 述之程序製備標題化合物以得到3.2 g呈區位異構物之混合物形式之標題產物。
步驟4：製備5-(胺甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯及3-(胺甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯
在室溫下攪拌自步驟3獲得之區位異構混合物(3.00 g，9.44 mmol)於用HCl飽和之EtOAc(10 mL)中之溶液2小時。在0℃下用1 N NaOH溶液中和反應混合物且用含5% MeOH之CHCl3萃取。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。殘餘物藉由管柱層析純化以得到400 mg中間物61及200 mg中間物62。中間物61：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.03-8.01(d,J=8.1 Hz,1H),7.53-7.50(d,J=9.9 Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(s,2H)。中間物62：1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.75-7.69(dd,J=6.9,14.7 Hz,1H),7.36-7.29(t,J=9.3 Hz,1H),3.85-3.83(m,5H)。
中間物63
2-氯-4-氟-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
步驟1：製備2-氯-4-氟-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸甲酯
使用含5-(胺甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(180 mg，0.83 mmol)、DIPEA(321 mg，2.49 mmol)及三甲基乙醯氯(120 mg，1.0 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循中間物2之步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到250 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.16(t,1H),7.73(d,J =6.9 Hz,1H),7.58-7.54(d,J=10.2 Hz,1H),4.26-4.24(d,J=5.7 Hz,2H),3.83(s,3H),1.11(s,9H)。
步驟2：製備2-氯-4-氟-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
使用含2-氯-4-氟-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(250 mg，0.83 mmol)之THF：MeOH：H2O(3：2：1；6 mL)及NaOH(66 mg，1.66 mmol)，遵循中間物2之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.17-8.14(t,J=6.0 Hz,1H),7.76-7.73(d,J=8.4 Hz,1H),7.53-7.50(d,J=9.9 Hz,1H),4.26(d,J=5.7 Hz,2H),1.12(s,9H)。
中間物64
2-氯-4-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
步驟1：製備2-氯-4-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸甲 酯
使用含3-(胺甲基)-2-氯-4-氟苯甲酸甲酯(340 mg，1.42 mmol)、DIPEA(550 mg，4.27 mmol)及三甲基乙醯氯(204 mg，1.7 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循中間物2之步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到350 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 7.81-7.74(m,2H),7.36-7.30(t,J=9.0 Hz,1H),4.39-4.37(d,J=4.5 Hz,2H),3.85(s,3H),1.06(s,9H)。
步驟2：製備2-氯-4-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸
使用含2-氯-4-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸甲酯(350 mg，1.16 mmol)之THF：MeOH：H2O(3：2：1；6 mL)及NaOH(93 mg，2.32 mmol)，遵循中間物2之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到250 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 12.55(br s,1H),7.78(m,2H),7.32-7.26(t,J=8.7 Hz,1H),4.38(d,J=4.5 Hz,2H),1.07(s,9H)。
中間物65
N 4 -(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4,8-二胺
步驟1：製備8-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-胺
使用含4-氯-8-硝基喹唑啉(中間物7，步驟2，400 mg，1.91 mmol)及2,2,2-三氟乙胺(189 mg，1.91 mmol)之吡啶(2 mL)，遵循中間物55，步驟1中所述之程序製備標題化合物以得到85 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 9.22(t,1H),8.66(s,1H),8.61-8.59(d,J=8.4 Hz,1H),8.36-8.34(d,J=7.8 Hz,1H),7.77-7.72(t,J=8.1 Hz,1H),4.52-4.44(m,2H)；MS[M+H]+：273.41。
步驟2：製備N 4 -(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4,8-二胺
使用含8-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-胺(80 mg，0.29 mmol)、NH4Cl(63 mg，1.17 mmol)及鐵粉(65 mg，1.17 mmol)之EtOH(2 mL)及水(0.5 mL)，遵循中間物9，步驟2中所述之程序製備標題化合物以得到50 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.47(m,2H),7.36-7.33(d,J=8.4 Hz,1H),7.27-7.22(t,J=7.8 Hz,1H),6.94-6.91(d,J=7.8 Hz,1H),5.84(br s,2H),4.44-4.39(m,2H)；MS[M+H]+：243.45。
中間物66
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸
步驟1：製備(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧基 丁酸乙酯
在室溫下向乙醇鈉於EtOH中之新鮮製備溶液(藉由添加1.11 g，48.35 mmol Na金屬於8 mL EtOH中製備)中添加二氟乙酸乙酯(5.0 g，40.29 mmol)於EtOAc(9 mL)中之溶液且在65℃下加熱反應混合物2小時。接著在室溫下用1 N HCl淬滅反應混合物且調整pH值至6-7。接著用EtOAc萃取反應混合物且有機層用水及鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮以得到5.5 g 4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯，其不經進一步純化即進行下一步驟。向4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(5.5 g，33.11 mmol)及原甲酸三乙酯(12 mL，66.26 mmol)之混合物中添加乙酸酐(27.0 g，265.0 mmol)且在100℃下加熱反應混合物12小時。接著濃縮反應混合物以得到5.5 g標題產物，其不經進一步純化即進行下一步驟。
步驟2：製備5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼酸乙酯
向氰基乙酸(2.0 g，23.53 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(3.35 g，28.23 mmol)且在80℃下加熱反應混合物4小時。接 著濃縮反應混合物，用Et2O稀釋且經二氧化矽墊過濾。濃縮濾液以得到2.37 g(E)-3-(二甲胺基)丙烯腈，其不經進一步純化即進行下一步驟。在65℃下向(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(5.5 g，24.77 mmol)於DMF(15 mL)中之溶液中逐滴添加(E)-3-(二甲胺基)丙烯腈(2.37 g，24.77 mmol)，且在相同溫度下加熱反應混合物5小時。接著添加NH4OAc(2.86 g，37.15 mmol)至反應混合物中且繼續加熱12小時。接著在室溫下用水淬滅反應混合物且用Et2O萃取。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。殘餘物藉由管柱層析純化以得到1.3 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.09(s,1H),8.60(s,1H),7.62-7.26(t,J=54 Hz,1H),4.51-4.44(q,J=7.2 Hz,2H),1.46-1.42(t,J=7.2 Hz,3H)；MS[M+H]+：227.38。
步驟3：製備5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-(二氟甲基)菸鹼酸乙酯
向5-氰基-2-(二氟甲基)菸鹼酸乙酯(500 mg，2.21 mmol)、Et3N(0.4 mL，2.87 mmol)及(Boc)2O(963 mg，4.42 mmol)於EtOH(2 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(300 mg)且在40 psi下氫化反應混合物2小時。反應混合物接著經矽藻土過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化以得到500 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.77(s,1H),8.24(s,1H),7.60-7.27(t,J=54 Hz,1H),4.48-4.41(m,4H),1.47-1.40(m,12H)；MS[M+H]+：331.31。
步驟4：製備2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸乙酯
在室溫下攪拌5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-2-(二氟甲基)菸鹼酸乙酯(500 mg，1.51 mmol)於含HCl之EtOH(2 mL)中之溶液2小時。濃縮反應混合物且將濃縮物溶解於DMF(2 mL)中。在室溫下用DIPEA(464 mg，3.60 mmol)及異丁醯氯(115 mg，1.08 mmol)處理溶液。攪拌反應混合物2小時，隨後其用EtOAc稀釋且用H2O及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。殘餘物藉由管柱層析純化以得到200 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.75(s,1H),8.48(t,1H),8.14(s,1H),7.59-7.24(t,J=54 Hz,1H),4.39-4.32(m,4H),2.44(m,1H),1.35-1.29(t,J=6.9 Hz,3H),1.04-1.02(d,J=6.9 Hz,6H)；MS[M+H]+：301.36。
步驟5：製備2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸
向2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸乙酯(200 mg，0.66 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液中添加LiOH(70 mg，1.66 mmol)於H2O(1 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反 應混合物1小時。接著用1 N HCl淬滅反應混合物且過濾並乾燥沈澱固體以得到150 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 13.98(br s,1H),8.72(s,1H),8.45(t,1H),8.17(s,1H),7.67-7.32(t,J=54 Hz,1H),4.39-4.37(d,J=5.7 Hz,2H),2.43(m,1H),1.04-1.02(d,J=6.6 Hz,6H)。
中間物67
6-氯-2-氟-3-((3-氟-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸
步驟1：製備6-氯-2-氟-3-((3-氟-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯
向6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(中間物59，步驟1，200 mg，0.60 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(146 mg，0.90 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。接著用水淬滅反應混合物且用CHCl3萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到0.104 g標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.32(t,1H),7.44-7.36(m,2H),4.47-4.29(m,6H),1.33-1.29(t,J=6.9 Hz,3H),1.14(s,6H)。
步驟2：製備6-氯-2-氟-3-((3-氟-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸
使用含6-氯-2-氟-3-((3-氟-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(100 mg，0.30 mmol)之THF：MeOH：H2O(3：2：1；6 mL)及NaOH(24 mg，0.60 mmol)，遵循中間物2之步驟3中所述之程序製備標題化合物以得到84 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 8.30(t,1H),7.39-7.29(m,2H),4.47-4.28(m,4H),1.14(s,6H)。
實例 實例1
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
向6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，190 mg，0.66 mmol)於CH2Cl2(4.0 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(153 mg，1.22 mmol)及DMF(1滴)。在室溫下攪拌反應物質2小時，隨後將其濃縮。將濃縮物溶解於CH2Cl2(1 mL)中且在0℃下添加至N 1 -(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺(中間物1，100 mg，0.33 mmol)於CH2Cl2(2 mL)及DIPEA(1.0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物質2小時，隨後其用水淬滅且用氯仿萃取。分離、乾燥、過濾 且濃縮有機層。殘餘物藉由管柱層析純化以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.90(s,1H),9.56(s,1H),8.49(d,J=8.4 Hz,1H),8.35(s,1H),8.23-8.21(m,2H),8.12(d,J=6.3 Hz,1H),7.95(d,J=7.5 Hz,1H),7.72(t,J=7.8 Hz,1H),7.56(t,J=7.8 Hz,1H),7.47-7.31(m,4H),4.35(d,J=5.4 Hz,2H),1.15(s,9H)；MS(m/z)：573.13(M+H)+。
實例2
3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)吡啶甲醯胺
使用含N 1 -(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺(中間物1，70 mg，0.23 mmol)、3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸(中間物3，121 mg，0.45 mmol)、乙二醯氯(85 mg，0.68 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(89 mg，0.69 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到15 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.78(s,1H),9.56(s,1H),8.48(d,J=8.1 Hz,1H),8.36-8.22(m,3H),8.12-8.03(m,3H),7.71(t,J=8.4 Hz,1H),7.56(t,J=7.8 Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),4.44(d,J=5.7 Hz,2H),1.17(s,9H)；MS(m/z)：556.12(M+H)+。
實例3
2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含N 1 -(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺(中間物1，70 mg，0.23 mmol)、2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物4，120 mg，0.45 mmol)、乙二醯氯(85 mg，0.68 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(89 mg，0.69 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到10 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.51(s,1H),9.51(s,1H),8.44(d,1H),8.31(s,1H),8.22(d,1H),8.08(d,1H),7.97(m,1H),7.69(m,1H),7.53(m,2H),7.37(d,1H),7.30(d,1H),7.11(s,2H),4.24(d,2H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.14(s,9H)；MS[M+H]+：549.15。
實例4
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含N 1 -(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺(中間物1，70 mg，0.23 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸 (中間物5，128 mg，0.45 mmol)、乙二醯氯(85 mg，0.68 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(89 mg，0.69 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到15 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),9.54(s,1H),8.45(m,1H),8.35(s,1H),8.22(m,2H),8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.70(s,1H),7.53(m,3H),7.44(s,1H),7.33(m,2H),4.32(m,2H),1.15(s,9H)；MS[M+H]+：555.19。
實例5
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺(中間物6，70 mg，0.23 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，129 mg，0.45 mmol)、乙二醯氯(85 mg，0.68 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(89 mg，0.69 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到17 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.02(s,1H),8.34(d,J=8.4 Hz,1H),8.21(br t,1H),8.10-8.01(m,2H),7.81-7.67(m,6H),7.47-7.36(m,2H),4.34(m,2H),1.15(s,9H)；MS[M+H]+：574.09。
實例6
3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)吡啶甲醯胺
使用含1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺(中間物6，100 mg，0.329 mmol)、3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸(中間物3，126 mg，0.46 mmol)、乙二醯氯(87 mg，0.69 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(129 mg，1.00 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到20 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.89(s,1H),8.34-8.30(m,2H),8.17(d,J=7.5 Hz,1H),8.09(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=6.3 Hz,1H),7.83-7.78(t,J=7.8 Hz,1H),7.73-7.67(m,5H),7.40(d,J=8.7 Hz,1H),4.45(d,J=6.0 Hz,2H),1.17(s,9H)；MS[M+H]+：557.18。
實例7
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺(中間物6，100 mg，0.329 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，133 mg，0.493 mmol)、乙二醯氯(87 mg， 0.69 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(129 mg，1.00 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到31 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.76(s,1H),8.32(d,J=8.4 Hz,1H),8.22(br t,1H),8.08(d,J=7.2 Hz,1H),7.98(d,J=5.7 Hz,1H),7.82-7.67(m,6H),7.55(m,2H),7.39(d,1H),4.34-4.32(d,J=5.7 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS[M+H]+：556.16。
實例8
3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)吡啶甲醯胺
使用含N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物7，50 mg，0.164 mmol)、3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸(中間物3，85 mg，0.314 mmol)、乙二醯氯(59 mg，0.47 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(63 mg，0.49 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到40 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.62(s,1H),10.14(s,1H),8.94(d,J=7.8 Hz,1H),8.77(s,1H),8.32-8.27(m,4H),8.11(d,J=8.7 Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.51-7.46(m,2H),4.49(d,J=5.7 Hz,2H),1.17(s,9H)；MS[M+H]+：557.16。
實例9
3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基.)苯氧基)喹唑啉-8-基)吡啶甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物8，50 mg，0.164 mmol)、3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸(中間物3，88 mg，0.326 mmol)、乙二醯氯(59 mg，0.47 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(63 mg,0.49 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到48 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.63(s,1H),9.06(d,J=7.8 Hz,1H),8.86(s,1H),8.33(br t,1H),8.12(d,J=8.1 Hz,2H),7.88-7.82(m,2H),7.76(m,3H),7.48(d,J=8.4 Hz,1H),4.48(d,J=5.4 Hz,2H),1.16(s,9H)；MS[M+H]+：558.11。
實例10
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物8，50 mg，0.164 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，88 mg，0.326 mmol)、乙二醯氯(59 mg，0.47 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(63 mg，0.49 mmol)之 CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.35(s,1H),8.92(d,1H),8.77(s,1H),8.13(d,J=7.8 Hz,1H),7.85(m,2H),7.73(s,3H),7.59-7.53(m,2H),7.39(d,J=7.2 Hz,1H),4.29(d,J=5.4 Hz,2H),1.11(s,9H)；MS[M+H]+：557.14。
實例11
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物8，80 mg，0.262 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，150 mg，0.521 mmol)、乙二醯氯(98 mg，0.78 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(101 mg，0.79 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.95(s,1H),8.90(d,J=8.1 Hz,1H),8.79(s,1H),8.18(d,J=6.9 Hz,2H),7.85(m,2H),7.75(s,3H),7.41-7.33(m,2H),4.31(d,J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS[M+H]+：575.16。
實例12
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯 基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物7，80 mg，0.263 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，150 mg，0.521 mmol)、乙二醯氯(98 mg，0.78 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(101 mg，0.79 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),10.14(s,1H),8.80(d,J=7.5 Hz,1H),8.71(s,1H),8.37(s,2H),8.23-8.17(m,2H),7.72-7.65(m,2H),7.50-7.39(3H),4.30(d,2H),1.14(s,9H)；MS[M+H]+：574.14。
實例13
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物7，50 mg，0.164 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，88 mg，0.326 mmol)、乙二醯氯(59 mg，0.47 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(63 mg，0.49 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物 以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.24(s,1H),10.16(s,1H),8.83(d,J=6.6 Hz,1H),8.69(s,1H),8.33(m,2H),8.23(m,2H),7.75-7.55(m,4H),7.50(d,J=6.9 Hz,1H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),4.31(d,J=5.4 Hz,2H),1.13(s,9H)；MS[M+H]+：556.23。
實例14
2-氯-N-(4-((4,4-二氟環己基)胺基)喹唑啉-8-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4 -(4,4-二氟環己基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物9，60 mg，0.215 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，116 mg，0.431 mmol)、乙二醯氯(81 mg，0.65 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(84 mg，0.65 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.13(s,1H),8.71(d,1H),8.49(s,1H),8.19(m,2H),8.05(d,1H),7.57-7.54(m,3H),7.41(d,1H),4.41(m,1H),4.31(d,2H),2.00(m,6H),1.75(m,2H),1.12(s,9H)；MS(m/z)：530.20(M+H)+。
實例15
2-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-胺(中間物10，50 mg，0.185 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，99 mg，0.369 mmol)、乙二醯氯(70 mg，0.55 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(72 mg，0.56 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到50 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.24(s,1H),8.80(s,2H),8.18(m,1H),7.90(d,J=7.2 Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.59-7.54(m,2H),7.39(d,J=7.8 Hz,1H),5.38(m,1H),4.30(d,J=6.0 Hz,2H),1.95(m,2H),1.81(m,2H),1.51(m,2H),1.34(m,2H),1.12(s,9H),1.00(s,3H),0.97(s,3H)；MS(m/z)：523.07(M+H)+。
實例16
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺(中間物11，40 mg，0.132 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，200 mg，0.743 mmol)、乙二醯氯(140 mg，1.11 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(52 mg，0.40 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到 15 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.5(s,1H),9.01(d,J=7.8 Hz,1H),8.60(d,J=4.8 Hz,1H),8.05(d,J=8.7 Hz,1H),7.71-7.60(m,4H),7.48-7.38(m,4H),6.64(d,J=5.1 Hz,1H),6.05(br s,1H),4.49(d,J=6.0 Hz,2H),1.23(s,9H)；MS[M+H]+：556.19。
實例17
3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)吡啶甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺(中間物11，100 mg，0.327 mmol)、3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸(中間物3，180 mg，0.66 mmol)、乙二醯氯(125 mg，0.99 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(126 mg，0.98 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到70 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.86(s,1H),8.91(d,J=6.9 Hz,1H),8.81(d,1H),8.35(br t,1H),8.12(d,J=7.8 Hz,1H),8.06(d,J=9.1 Hz,1H),7.80-7.70(m,5H),7.47(d,J=7.8 Hz,1H),6.83(d,J=4.8 Hz,1H),4.50(d,J=6.0 Hz,2H),1.16(s,9H)；MS[M+H]+：557.26。
實例18
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯 氧基)喹啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺(中間物11，100 mg，0.327 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，200 mg，0.699 mmol)、乙二醯氯(125 mg，0.99 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(126 mg，0.98 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到40 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.77(s,1H),8.79(d,J=8.7 Hz,1H),8.73(d,1H),8.17(br t,1H),8.08(d,J=8.7 Hz,1H),7.78-7.67(m,5H),7.41-7.35(m,2H),6.83(d,1H),4.32(d,2H),1.14(s,9H)；MS[M+H]+：574.31。
實例19
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(8-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹啉-4-基)苯甲醯胺
在0℃下向N 8 -(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺(中間物12，80 mg，0.264 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加NaH(26 mg，0.65 mmol，60%於礦物油中)且在0-5℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著在0℃下添加2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸4-硝基苯酯(中間物13，123 mg， 0.314 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液至反應混合物中且在0℃-室溫下攪拌反應混合物2小時。接著用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，分離，乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化以得到15 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.92(s,1H),9.07(s,1H),8.86(d,J=4.8 Hz,1H),8.21-8.18(m,2H),7.80-7.57(m,3H),7.59-7.54(m,5H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.25(d,J=7.2 Hz,1H),4.32(d,J=6.0 Hz,2H),1.19(s,9H)；MS[M+H]+：555.25。
實例20
6-氯-N-(4-((4,4-二氟環己基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4 -(4,4-二氟環己基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物9，75 mg，0.27 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，116 mg，0.41 mmol)、乙二醯氯(78 mg，0.62 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(105 mg，0.81 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到42 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(s,1H),8.69-8.66(d,J=7.8 Hz,1H),8.49(s,1H),8.12-8.09(m,2H),7.53(t,1H),7.40-7.32(m,2H),4.28(m,3H),2.09-1.98(m,6H),1.73(m,2H),1.12(s,9H)；MS [M]+：548.33。
實例21
6-氯-2-氟-N-(4-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物14，100 mg，0.31 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，178 mg，0.62 mmol)、乙二醯氯(117 mg，0.93 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(120 mg，0.93 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到12 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 9.92(s,1H),9.15(d,1H),9.08(d,1H),8.79(s,1H),7.83(s,1H),7.66(m,2H),7.40(m,2H),4.50(d,2H),1.23(s,9H)；MS(m/z)：592.20(M+H)+。
實例22
6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(4,4-二甲基環己基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物15，100 mg，0.37 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，212 mg，0.99 mmol)、乙二醯氯(188 mg，1.49 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(143 mg，1.11 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到10 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 9.91(s,1H),8.96(d,1H),8.55(s,1H),7.51-7.44(m,3H),6.11(br s,1H),5.67(br s,1H),4.50(d,1H),4.19(m,1H),1.69-1.60(m,4H),1.38-1.28(m,4H),1.12(s,9H),0.95(s,3H),0.92(s,3H)；MS(m/z)：540.36(M)+。
實例23
(S)-N-(4-氯-2-氟-3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)胺甲醯基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺
在室溫下攪拌4-氯-2-氟-3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)胺甲醯基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物16，80 mg，0.135 mmol)於含HCl之MeOH(2 mL)中之溶液2小時。濃縮反應混合物且將濃縮物溶解於DMF(1 mL)中。在室溫下依次用DIPEA(87 mg，0.675 mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲胺基)-鏻(119 mg，0.27 mmol)及(S)-(-)-四氫-2-糠酸(24 mg，0.203 mmol)處理溶液。攪拌反應混合物2小時，隨後其用EtOAc稀釋且用H2O及鹽水洗滌。分離、乾燥、過濾且濃縮有機層。殘餘物藉由管柱層析純化以得到35 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )：δ 10.67(s,1H),10.14(s,1H), 8.79(d,1H),8.71(s,1H),8.47(br t,1H),8.37(m,2H),8.25(d,1H),7.73-7.65(m,2H),7.50(d,1H),7.39(m,2H),4.33(m,3H),3.94(m,1H),3.80(m,1H),2.14(m,1H),1.84(m,3H)；MS(m/z)：588.34(M+H)+。
實例24
6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-胺(中間物10，100 mg，0.369 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，211 mg，0.738 mmol)、乙二醯氯(139 mg，1.11 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(143 mg，1.11 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到8 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.76(s,1H),8.81-8.62(m,2H),8.16(br t,1H),7.95-7.92(d,J=8.4 Hz,1H),7.74-7.69(t,J=8.4 Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),5.37(m,1H),4.31-4.30(d,J=5.4 Hz,2H),1.94(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.52(m,2H),1.34(m,2H),1.14(s,9H),1.00(s,3H),0.67(s,3H)；MS(m/z)：541.14(M+H)+。
實例25
6-氯-2-氟-N-(4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉 -8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物17，100 mg，0.31 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，178 mg，0.62 mmol)、乙二醯氯(118 mg，0.93 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(120 mg，0.93 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到16 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),10.15(s,1H),8.82-8.79(d,J=8.1 Hz,1H),8.69(s,1H),8.33-8.30(m,3H),8.16(br t,1H),7.75-7.69(t,J=8.4 Hz,1H),7.62-7.55(d,J=10.2 Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),4.32-4.30(d,J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：592.28(M+H)+。
實例26
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-胺(中間物20，94 mg，0.302 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，174 mg，0.604 mmol)、乙二醯氯(115 mg，0.91 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(117 mg，0.91 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到43 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 1077(s,1H),8.81(s,1H),8.79(d,1H),8.15(br t,1H),7.96-7.93(d,J=8.4 Hz,1H),7.73(t,1H),7.40-7.32(m,2H),5.63(m,1H),4.31-4.29(d,J=5.4 Hz,2H),2.17(m,2H),1.78(m,6H),1.13(s,9H)；MS(m/z)：581.19(M)+。
實例27
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-胺(中間物21，130 mg，0.452 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，85 mg，0.678 mmol)、乙二醯氯(129 mg，1.02 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(175 mg，1.36 mmol)之CH2Cl2(8 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到75 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.78(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),8.16(m,1H),7.91-7.89(d,J=8.4 Hz,1H),7.71(t,1H),7.38-7.33(m,2H),5.33(m,1H),4.32-4.30(d,J=5.1 Hz,2H),2.28(m,3H),1.99(m,2H),1.64-1.53(m,4H),1.15(s,9H)；MS(m/z)：581.45(M)+。
實例28
6-氯-2-氟-N-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物22，300 mg，0.93 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，322 mg，1.12 mmol)、乙二醯氯(212 mg，1.68 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(360 mg，2.79 mmol)之CH2Cl2(10 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到75 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.97(s,1H),8.92-8.90(d,J=7.2 Hz,1H),8.81(s,1H),8.19-8.10(m,3H),7.89-7.84(m,2H),7.77-7.71(t,J=9.9 Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),4.31-4.29(d,J=6.0 Hz,2H),1.13(s,9H)；MS(m/z)：593.31(M+H)+。
實例29
6-氯-2-氟-N-(4-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物23，230 mg，0.71 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，245 mg，0.85 mmol)、乙二 醯氯(161 mg，1.28 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(275 mg，2.13 mmol)之CH2Cl2(8 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到70 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.63(s,1H),10.22(s,1H),8.82-8.79(d,J=8.1 Hz,1H),8.59(s,1H),8.28-8.25(d,J=9.0 Hz,1H),8.16(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.75-7.67(m,2H),7.42-7.34(m,2H),4.32-4.30(d,J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：592.33(M+H)+。
實例30
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物24，150 mg，0.49 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，170 mg，0.59 mmol)、乙二醯氯(112 mg，0.89 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(190 mg，1.47 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.68(s,1H),10.36(s,1H),9.23(s,1H),8.83-8.80(d,J=7.8 Hz,1H),8.75(s,1H),8.69-8.65(d,J=9.6 Hz,1H),8.37-8.34(d,J=8.7 Hz,1H),8.16(br t,1H),7.97-7.94(d,J=8.7 Hz,1H),7.79(t,1H),7.41-7.33(m, 2H),4.31-4.29(d,J=5.4 Hz,2H),1.13(s,9H)；MS(m/z)：575.18(M+H)+。
實例31
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺(中間物25，100 mg，0.33 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，190 mg，0.66 mmol)、乙二醯氯(125 mg，0.99 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(128 mg，0.99 mmol)之CH2Cl2(6 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到20 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),9.35(s,1H),8.73-8.71(d,J=7.2 Hz,1H),8.52(d,1H),8.17(m,2H),7.71-7.62(m,4H),7.48-7.36(m,3H),7.14(m,1H),4.31(d,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：573.36(M+H)+。
實例32
6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-(三氟甲基)喹唑啉 -4,8-二胺(中間物26，100 mg，0.295 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，127 mg，0.443 mmol)、乙二醯氯(84 mg，0.66 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(115 mg，0.89 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到35 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.30(s,1H),8.67-8.65(d,J=7.2 Hz,1H),8.59-8.56(d,J=8.1 Hz,1H),8.22-8.16(m,2H),7.74-7.68(t,J=8.4 Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),4.32-4.30(d,J=5.4 Hz,2H),4.14(m,1H),1.76-1.66(m,4H),1.43-1.24(m,4H),1.14(s,9H),0.99(s,3H),0.95(s,3H)；MS(m/z)：608.38(M+H)+。
實例33
6-氯-2-氟-N-(2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含2-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物27，100 mg，0.314 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，181 mg，0.629 mmol)、乙二醯氯(119 mg，0.94 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(122 mg，0.94 mmol)之CH2Cl2(4 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到17 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),10.04(s,1H),8.77(d,1H), 8.43(s,1H),8.31(m 2H),8.16(m,1H),7.64(m,2H),7.48-7.36(m,3H),4.31(d,2H),2.58(s,3H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：588.31(M+H)+。
實例34
2-氯-6-氟-N-(4-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物14，60 mg，0.18 mmol)、6-氯-2-氟苯甲酸(48 mg，0.27 mmol)、乙二醯氯(52 mg，0.41 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(70 mg，0.54 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到45 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.69(s,1H),10.16(s,1H),8.80(d,J=7.5 Hz,1H),8.57(s,1H),8.23(d,J=8.4 Hz,1H),8.02(d,J=5.7 Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.63-7.51(m,2H),7.44-7.36(m,2H)；MS(m/z)：479.30(M+H)+。
實例35
6-氯-N-(1-((4,4-二甲基環己基)氧基)異喹啉-5-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含1-((4,4-二甲基環己基)氧基)異喹啉-5-胺(中間物28，70 mg，0.25 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，89 mg，0.31 mmol)、乙二醯氯(59 mg，0.47 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(97 mg，0.75 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到45 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.89(s,1H),8.19(t,1H),8.14(d,J=8.4 Hz,1H),8.04(d,J=5.7 Hz,1H),7.95(d,J=7.8 Hz,1H),7.67(t,J=7.8 Hz,1H),7.48(d,J=6.0 Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J=7.8 Hz,1H),5.28(m,1H),4.34(d,J=5.4 Hz,2H),1.90(m,2H),1.78(m,2H),1.53(m,2H),1.34(m,2H),1.15(s,9H),1.00(s,3H),0.97(s,3H)；MS(m/z)：540.10(M+H)+。
實例36
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含N 1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)異喹啉-1,5-二胺(中間物29，63 mg，0.20 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，70 mg，0.24 mmol)、乙二醯氯(45 mg，0.36 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(77 mg，0.60 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)：δ 10.72(s,1H),8.25-8.22(m,2H),7.90(d,J=6.0 Hz,1H),7.80(d,J=7.5 Hz,1H),7.51(t,J=7.2 Hz,1H),7.43(d,J=8.1 Hz,1H),7.36(t,J=7.2 Hz,1H),7.18(d,J=7.5 Hz,1H),7.05(d,J=6.0 Hz,1H),4.33(d,J=5.4 Hz,2H),4.11(m,1H),2.28(m,1H),2.11(m,2H),1.96(m,2H),1.44(m,4H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：579.40(M)+。
實例37
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物30，188 mg，0.60 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，311 mg，1.09 mmol)、乙二醯氯(207 mg，1.64 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(232 mg，1.80 mmol)之CH2Cl2(7 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.38(s,1H),8.66(d,1H),8.46(s,1H),8.13-8.06(m,3H),7.52(t,1H),7.37(m,2H),4.28(d,J=6.0 Hz,2H),4.17(m,1H),2.31(m,1H),2.18(m,2H),1.82(m,2H),1.42(m,4H),1.12(s,9H)；MS(m/z)：580.42(M+H)+。
實例38
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-胺(中間物33，130 mg，0.41 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，169 mg，0.62 mmol)、乙二醯氯(117 mg，0.93 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(159 mg，1.23 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到120 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.61(s,1H),8.17(m,1H),8.05(d,J=7.5 Hz,1H),8.00(d,J=6.3 Hz,1H),7.92(d,1H),7.63(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,J=7.8 Hz,1H),5.19(m,1H),4.29(d,1H),2.38(m,1H),2.25(m,2H),1.95(m,2H),1.61-1.46(m,4H),1.12(s,9H)；MS(m/z)：562.10(M+H)+。
實例39
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-胺(中間物21，60 mg，0.19 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，100 mg，0.38 mmol)、乙二醯 氯(72 mg，0.57 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(74 mg，0.57 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到20 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.23(s,1H),8.80(m,2H),8.16(t,1H),7.83(d,1H),7.69(t,1H),7.58-7.52(m,2H),7.38(d,1H),5.30(m,1H),4.27(d,2H),2.38(m,1H),2.26(m,2H),1.96(m,2H),1.62-1.50(m,4H),1.11(s,9H)；MS(m/z)：563.09(M+H)+。
實例40
6-氯-2-氟-N-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺(中間物35，100 mg，0.31 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，133 mg，0.46 mmol)、乙二醯氯(187 mg，0.69 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(120 mg，0.93 mmol)之CH2Cl2(4 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到80 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.74(s,1H),8.78(d,J=7.8 Hz,1H),8.70(d,J=5.4 Hz,1H),8.11-8.05(m,3H),7.83-7.71(m,3H),7.41-7.30(m,2H),6.83(d,J=4.8 Hz,1H),4.29(d,J=5.4 Hz,2H),1.12(s,9H)；MS(m/z)：592.33(M+H)+。
實例41
2-氯-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺(中間物36，80 mg，0.24 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，134 mg，0.49 mmol)、乙二醯氯(93 mg，0.74 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(93 mg，0.72 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到35 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.77(s,1H),8.32(d,1H),8.11(t,1H),8.09(d,1H),8.00-7.96(m,2H),7.75-7.69(m,4H),7.55(m,2H),7.38(d,1H),4.32(d,J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)。
實例42
6-氯-2-氟-N-(7-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含7-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物37，140 mg，0.44 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，163 mg，0.57 mmol)、乙二醯氯(108 mg，0.86 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(170 mg， 1.32 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.71(s,1H),10.03(s,1H),8.72(s,1H),8.46(d,J=8.4 Hz,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J=9.3 Hz,1H),8.19(t,1H),7.66-7.63(m,2H),7.46(d,J=6.9 Hz,1H),7.40(d,J=8.7 Hz,1H),7.31(t,J 8.1 Hz,1H),4.33(d,J=5.4 Hz,2H),2.50(s,3H),1.15(s,9H)；MS(m/z)：588.23(M)+。
實例43
6-氯-N-(4-乙氧基喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-乙氧基喹唑啉-8-胺(中間物38，140 mg，0.80 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，323 mg，1.12 mmol)、乙二醯氯(141 mg，1.12 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(310 mg，2.40 mmol)之CH2Cl2(4 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到65 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.75(s,1H),8.79(m,2H),8.13(t,1H),7.91(d,J=8.4 Hz,1H),7.69(t,1H),7.36-7.31(m,2H),4.62(m,2H),4.29(d,J=6.0 Hz,2H),1.44(t,J=7.5 Hz,3H),1.12(s,9H)；MS(m/z)：459.20(M+H)+。
實例44
2-氯-N-(1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺(中間物39，80 mg，0.24 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，134 mg，0.49 mmol)、乙二醯氯(93 mg，0.74 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(93 mg，0.72 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),9.38(s,1H),8.35(d,J=8.4 Hz,1H),8.21(t,1H),8.00-7.93(m,2H),7.88(t,J=7.5 Hz,1H),7.71(d,J=9.3 Hz,2H),7.60-7.53(m,3H),7.44(d,J=5.7 Hz,1H),7.36(d,J=9.0 Hz,1H),4.32(d,J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：573.29(M+H)+。
實例45
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含N 1-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺(中間物40，100 mg，0.33 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲 酸(中間物5，177 mg，0.66 mmol)、乙二醯氯(125 mg，0.99 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(128 mg，0.99 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到40 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.62(s,1H),9.59(s,1H),8.47(d,J=8.4 Hz,1H),8.21(t,1H),8.12(m,3H),7.94(d,1H),7.68-7.65(m,3H),7.53(m,2H),7.47(d,J=6.0 Hz,1H),7.38(d,1H),4.32(d,2H),1.15(s,9H)；MS(m/z)：555.30(M+H)+。
實例46
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺(中間物41，100 mg，0.32 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，177 mg，0.65 mmol)、乙二醯氯(123 mg，0.98 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(124 mg，0.96 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到33 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.76(s,1H),8.30(d,J=7.8 Hz,1H),8.21(t,1H),8.08(d,J=6.9 Hz,1H),7.99(d,J=6.0 Hz,1H),7.86(d,J=8.1 Hz,2H),7.73(d,J=6.3 Hz,1H),7.54(m,4H),7.37(d,J=8.4 Hz,2H),4.32(d,J=5.7 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)： 556.29(M+H)+。
實例47
2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-胺(中間物34，40 mg，0.12 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，52 mg，0.19 mmol)、乙二醯氯(37 mg，0.29 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(46 mg，0.36 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到17 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.64(s,1H),8.20(t,1H),8.13(d,J=8.1 Hz,1H),8.02(d,J=6.3 Hz,1H),7.96(d,J=7.2 Hz,1H),7.69(t,J=7.8 Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.36(d,J=7.8 Hz,1H),5.55(m,1H),4.32(d,J=5.4 Hz,2H),2.42(m,1H),2.26(m,2H),2.17(m,2H),1.76-1.73(m,4H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：562.11(M)+。
實例48
2-氯-N-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺(中間物42，80 mg，0.24 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，134 mg，0.49 mmol)、乙二醯氯(93 mg，0.74 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(93 mg，0.72 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到26 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.75(s,1H),8.30(d,1H),8.21(t,1H),8.08(d,J=7.5 Hz,1H),7.98(d,J=6.3 Hz,1H),7.82-7.55(m,7H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),4.32(J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：574.22(M+H)+。
實例49
6-氯-2-甲氧基-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物8，60 mg，0.19 mmol)、6-氯-2-甲氧基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物43，88 mg，0.29 mmol)、乙二醯氯(55 mg，0.44 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(74 mg，0.57 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到36 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.49(s,1H),8.92(d,J=7.8 Hz,1H),8.77(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.86(m,2H),7.74(m,3H),7.30(m, 2H),4.29(d,2H),3.84(s,3H),1.15(s,9H)；MS(m/z)：587.17(M+H)+。
實例50
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺
使用含1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-胺(中間物33，80 mg，0.25 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，111 mg，0.38 mmol)、乙二醯氯(72 mg，0.57 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(97 mg，0.75 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到35 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.90(s,1H),8.19(t,J=6.0 Hz,1H),8.10(d,J=8.1 Hz,1H),8.06(d,J=6.6 Hz,1H),7.96(d,J=6.9 Hz,1H),7.66(t,J=8.1 Hz,1H),7.51(d,J=6.0 Hz,1H),7.45(d,J=8.7 Hz,1H),7.35(t,J=8.1 Hz,1H),5.22(m,1H),4.34(d,J=5.1 Hz,2H),2.41(m,1H),2.27(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.64-1.44(m,4H),1.15(s,9H)；MS(m/z)：580.12(M+H)+。
實例51
6-氯-2-氟-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺(中間物44，60 mg，0.18 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，80 mg，0.27 mmol)、乙二醯氯(52 mg，0.41 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(70 mg，0.54 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到35 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.75(s,1H),8.79(d,J=7.5 Hz,1H),8.71(d,J=5.1 Hz,1H),8.16(t,1H),8.09(d,J=8.7 Hz,1H),7.88(m,1H),7.75-7.70(m,3H),7.38(m,2H),6.83(d,J=5.4 Hz,1H),4.32(d,J=5.1 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：592.29(M+H)+。
實例52
6-氯-2-氟-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物45，60 mg，0.18 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，80 mg，0.27 mmol)、乙二醯氯(52 mg，0.41 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(70 mg，0.54 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合 物以得到42 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.93(s,1H),8.91(d,J=7.8 Hz,1H),8.80(s,1H),8.17(d,J=7.2 Hz,2H),7.96(t,1H),7.85(m,2H),7.69(t,J=9.6 Hz,1H),7.37(m,2H),4.31(d,J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：593.10(M+H)+。
實例53
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺(中間物46，126 mg，0.44 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，142 mg，0.49 mmol)、乙二醯氯(93 mg，0.74 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(170 mg，1.32 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ10.78(s,1H),8.80-8.75(m,2H),8.16(t,1H),8.03(d,J=8.4 Hz,1H),7.90(d,J=8.4 Hz,2H),7.72(t,J=7.8 Hz,1H),7.52(d,J=8.7 Hz,2H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.36(d,J=7.2 Hz,1H),6.96(d,J=5.1 Hz,1H),4.31(d,J=5.4 Hz,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：574.26(M+H)+。
實例54
6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)胺基)-2-甲基喹唑啉-8- 基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺(中間物47，180 mg，0.63 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，271 mg，0.95 mmol)、乙二醯氯(180 mg，1.43 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(244 mg，1.89 mmol)之CH2Cl2(8 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.18(s,1H),8.66(d,J=7.8 Hz,1H),8.14(t,1H),8.02(d,J=8.1 Hz,1H),7.93(d,1H),7.43(m,2H),7.37(d,J=7.8 Hz,1H),4.31(d,2H),4.17(m,1H),2.44(s,3H),1.72(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.41-1.28(m,4H),1.14(s,9H),0.98(s,3H),0.94(s,3H)；MS(m/z)：554.35(M+H)+。
實例55
6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺
使用含喹啉-8-胺(中間物48，50 mg，0.34 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，119 mg，0.41 mmol)、乙二醯氯(78 mg，0.62 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(132 mg，1.02 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例 1中所述之程序製備標題化合物以得到15 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.73(s,1H),8.91(s,1H),8.71(d,J=8.1 Hz,1H),8.48(d,1H),8.16(t,1H),7.78(d,1H),7.67(t,J=7.2 Hz,2H),7.40(m,2H),4.32(d,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：414.23(M+H)+。
實例56
6-氯-2-氟-N-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物49，150 mg，0.47 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，200 mg，0.71 mmol)、乙二醯氯(135 mg，1.07 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(182 mg，1.41 mmol)之CH2Cl2(6 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到38 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.65(s,1H),8.99(d,1H),8.12(m,2H),7.84-7.74(m,4H),7.41(m,2H),4.32(d,2H),2.50(s,3H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：589.20(M+H)+。
實例57
6-氯-2-氟-N-(4-(異丙胺基)-2-甲基喹唑啉-8..基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-異丙基-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺(中間物50，30 mg，0.14 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，60 mg，0.20 mmol)、乙二醯氯(38 mg，0.30 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(77 mg，0.60 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到23 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.16(s,1H),8.65(d,J=7.6 Hz,1H),8.12-8.01(t,J=8.4 Hz,1H),7.92(d,J=7.6 Hz,1H),7.43(d,J=7.7 Hz,1H),7.41-7.35(m,3H),4.57-4.52(m,1H),4.30(d,J=5.6 Hz,2H),2.44(s,3H),1.25(s,3H),1.24(s,3H),1.13(s,9H)；MS(m/z)：486.27(M+H)+。
實例58
6-氯-2-氟-N-(2-甲基-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含2-甲基-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-8-胺(中間物51，100 mg，0.41 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，176 mg，0.61 mmol)、乙二醯氯(115 mg，0.92 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(159 mg，1.23 mmol)之 CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到53 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.36(s,1H),8.69(d,J=7.6 Hz,1H),8.14-8.11(t,J=5.7 Hz,1H),7.76-7.74(d,J=8.4 Hz,1H),7.50-7.46(t,J=8.1 Hz,1H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.37-7.33(t,J=8.0 Hz,1H),4.30(d,J=5.7 Hz,2H),3.77(d,J=4.7 Hz,2H),3.73(d,J=4.6 Hz,2H),3.30(s,3H),1.13(s,9H)；MS(m/z)：514.29(M+H)+。
實例59
6-氯-2-氟-N-(4-異丙氧基喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-異丙氧基喹唑啉-8-胺(中間物52，100 mg，0.49 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，184 mg，0.64 mmol)、乙二醯氯(87 mg，0.69 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(571 mg，1.48 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到40 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.73(s,1H),8.78(s,1H),8.76(s,1H),8.15-8.12(t,J=5.2 Hz,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.69-7.65(t,J=8.0 Hz,1H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.32-7.28(t,J=8.0 Hz,1H),5.60-5.54(m,1H),4.28(d,J=6.0 Hz,2H),1.42(d,J=6.0 Hz,6H), 1.11(s,9H)；MS(m/z)：473.11(M+H)+。
實例60
6-氯-N-(4-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-甲基喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(4,4-二氟環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺(中間物53，100 mg，0.342 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，147 mg，0.513 mmol)、乙二醯氯(97 mg，0.77 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(132 mg，1.026 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到46 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.25(s,1H),8.68(d,J=7.6 Hz,1H),8.18-8.15(t,J=5.8 Hz,1H),8.06-8.04(d,J=8.4 Hz,1H),7.97-7.95(d,J=7.6 Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.38-7.36(d,J=8.0 Hz,1H),4.44(m,1H),4.30(d,J=5.6 Hz,2H),2.46(s,3H),2.10-1.99(m,6H),1.76-1.73(m,2H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：562.32(M+H)+。
實例61
6-氯-N-(4-(二甲胺基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4,N 4-二甲基喹唑啉-4,8-二胺(中間物54，100 mg，0.53 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，184 mg，0.64 mmol)、乙二醯氯(203 mg，1.6 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(344 mg，2.67 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到46 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ10.43(s,1H),8.70-8.68(d,J=7.6 Hz,1H),8.50(s,1H),8.14-8.11(t,J=5.6 Hz,1H),7.95-7.93(d,J=8.4 Hz,1H),7.51-7.47(t,J=8.0 Hz,1H),7.41-7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.36-7.32(t,J=8.0 Hz,1H),4.31-4.29(d,J=5.6 Hz,2H),3.35(s,3H),3.31(s,3H),1.13(s,9H)；MS(m/z)：458.22(M+H)+。
實例62
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，100 mg，0.46 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，146 mg，0.51 mmol)、乙二醯氯(126 mg，0.99 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(132 mg，1.03 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),8.69-8.67(d,J=7.4 Hz,1H),8.51(s,1H),8.18-8.16 (m,2H),7.54-7.50(t,J=8.0 Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.37-7.33(t,J=8.0 Hz,1H),4.32-4.30(d,J=6.0 Hz,2H),1.56(s,9H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：486.25(M+H)+。
實例63
6-氯-N-(4-乙氧基喹啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含4-乙氧基喹啉-8-胺(中間物56，80 mg，0.425 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，159 mg，0.553 mmol)、乙二醯氯(162 mg，1.27 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(219 mg，1.7 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到46 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.59(s,1H),8.71-8.68(m,2H),8.13(t,1H),7.93-7.90(dd,J=1.2,8.4 Hz,1H),7.61-7.57(t,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.40(d,J=8.4 Hz,1H),7.36-7.23(t,J=8.0 Hz,1H),7.12-7.11(d,J=5.2 Hz,1H),4.35-4.29(m,4H),1.50-1.47(t,J=7.2 Hz,3H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：458.24(M+H)+。
實例64
6-氯-2-氟-N-(4-(異丙胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-異丙基喹唑啉-4,8-二胺(中間物57，140 mg，0.69 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，223 mg，0.78 mmol)、乙二醯氯(147 mg，1.17 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(267 mg，2.07 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到40 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.38(s,1H),8.69(d,J=7.0 Hz,1H),8.48(s,1H),8.16-8.14(t,J=5.8 Hz,1H),8.10-8.07(m,2H),7.55-7.51(t,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.40(d,J=8.4 Hz,1H),7.36-7.33(t,J=8.0 Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.31(d,J=5.8 Hz,2H)，1.28(s,3H),1.25(s,3H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：472.40(M+H)+。
實例65
N-(4-(第三丁胺基)-2-甲基喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺(中間物58，100 mg，0.43 mmol)、6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物2，150 mg，0.52 mmol)、乙二醯氯(82 mg，0.65 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(166 mg，1.29 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物 以得到46 mg標題產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.21(s,1H),8.66(d,J=7.4 Hz,1H),8.15(t,1H),8.10(d,J=8.0 Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),4.31(d,J=5.8 Hz,2H),2.48(s,3H),1.14(s,9H)；MS(m/z)：500.60(M+H)+。
實例66
6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物8，200 mg，0.655 mmol)、6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸(中間物59，237 mg，0.78 mmol)、乙二醯氯(166 mg，1.32 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(253 mg，1.96 mmol)之CH2Cl2(3 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到10 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.94(s,1H),8.88(d,1H),8.77(s,1H),8.14(m,2H),7.85(m,2H),7.73(s,3H),7.36(m,2H),4.91(t,1H),4.31(d,2H),3.40(m,2H),1.06(s,6H)；MS[M+H]+：591.29。
實例67
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，50 mg，0.23 mmol)、2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物5，93 mg，0.34 mmol)、亞硫醯氯(1 mL)及DIPEA(119 mg，0.92 mmol)之THF(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到85 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.11(s,1H),8.69-8.67(d,J=7.4 Hz,1H),8.49(s,1H),8.16-8.13(m,2H),7.58-7.38(m,5H),4.31-4.29(d,J=5.6 Hz,2H),1.55(s,9H),1.12(s,9H)；MS(m/z)：468.42(M+H)+。
實例68
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，275 mg，1.27 mmol)、2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物4，401 mg，1.52 mmol)、乙二醯氯(230 mg，1.82 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(392 mg，3.04 mmol)之CH2Cl2(10 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.68(s,1H),8.70-8.67(d,J=7.8 Hz,1H),8.44(s,1H), 8.13-8.10(d,J=8.4 Hz,1H),7.94(t,1H),7.49-7.43(m,2H),7.13-7.11(m,2H),4.23(d,2H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.52(s,9H),1.12(s,9H)；MS[M+H]+：462.44。
實例69
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，100 mg，0.46 mmol)、6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸(中間物59，168 mg，0.56 mmol)、乙二醯氯(116 mg，0.92 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(178 mg，1.37 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到25 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.68(d,J=7.8 Hz,1H),8.51(s,1H),8.17(d,J=8.1 Hz,1H),8.11(t,1H),7.52-7.38(m,4H),4.91(t,1H),4.33(d,J=6.3 Hz,2H),3.42(d,2H),1.55(s,9H),1.08(s,6H)；MS[M+H]+：502.46。
實例70
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，100 mg，0.46 mmol)、6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲酸(中間物60，188 mg，0.69 mmol)、亞硫醯氯(1 mL)及DIPEA(238 mg，1.80 mmol)之THF(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到13 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.69(d,1H),8.50(s,1H),8.37(t,1H),8.15(d,1H),7.52-7.40(m,4H),4.32(d,2H),1.55(s,9H),1.03(d,J=6.3 Hz,6H)；MS[M+H]+：474.34。
實例71
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-氯-4-氟-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，100 mg，0.46 mmol)、2-氯-4-氟-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物63，159 mg，0.56 mmol)、乙二醯氯(117 mg，0.93 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(178 mg，1.38 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到20 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.18(s,1H),8.69-8.66(d,J=7.2 Hz,1H),8.4.7(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.52-7.45(m,2H), 4.31-4.29(d,J=5.7 Hz,2H),1.53(s,9H),1.10(s,9H)；MS[M+H]+：486.45。
實例72
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-氯-4-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，100 mg，0.46 mmol)、2-氯-4-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸(中間物64，159 mg，0.56 mmol)、乙二醯氯(117 mg，0.93 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(178 mg，1.38 mmol)之CH2Cl2(5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到12 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.05(s,1H),8.71-8.69(d,J=7.2 Hz,1H),8.49(s,1H),8.15-8.13(d,J=7.8 Hz,1H),7.83(t,1H),7.75-7.73(m,1H),7.53-7.47(m,2H),7.40-7.34(t,J=8.7 Hz,1H),4.43(d,2H),1.54(s,9H),1.08(s,9H)；MS[M+H]+：486.56。
實例73
6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4 -(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物65，70 mg，0.29 mmol)、6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲酸(中間物60，118 mg，0.43 mmol)、亞硫醯氯(1 mL)及DIPEA(148 mg，1.15 mmol)之THF(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到18 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.57(s,1H),8.93(t,1H),8.76-8.73(d,J=7.2 Hz,1H),8.61(s,1H),8.38(t,1H),8.12-8.09(d,J=9.3 Hz,1H),7.66-7.61(t,J=7.8 Hz,1H),7.40-7.38(m,2H),4.47(m,2H),4.32(d,J=4.8 Hz,2H),2.42(m,1H),1.05-1.03(d,J=6.9 Hz,6H)；MS[M+H]+：498.31。
實例74
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)菸鹼醯胺
使用含4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺(中間物8，50 mg，0.18 mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸(中間物66，56 mg，0.18 mmol)、乙二醯氯(23 mg，0.18 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(48 mg，0.37 mmol)之CH2Cl2(1.5 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化 合物以得到10 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.67(s,1H),8.84-8.82(d,J=7.8 Hz,1H),8.79(s,1H),8.71(d,J=1.8 Hz,1H),8.48(t,1H),8.21-8.19(d,J=8.4 Hz,1H),8.08(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.76(s,3H),7.42-7.06(t,J=54.6 Hz,1H),4.44-4.42(d,J=5.4 Hz,2H),2.44(m,1H),1.05(d,J=6.6 Hz,6H)；MS[M+H]+：560.45。
實例75
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，100 mg，0.46 mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸(中間物66，150 mg，0.55 mmol)、乙二醯氯(104 mg，0.83 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(178 mg，1.38 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到12 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(s,1H),8.71(s,1H),8.63(m,1H),8.49(m,2H),8.16(d,1H),8.05(m,1H),7.46(m,2H),7.22(t,J=54 Hz,1H),4.42(d,2H),1.55(s,9H),1.05(d,J=6.6 Hz,6H)；MS[M+H]+：471.49。
實例76
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-(異丙胺基)喹唑啉-8-基)菸鹼醯胺
使用含N 4-異丙基喹唑啉-4,8-二胺(中間物57，100 mg，0.50 mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸(中間物66，161 mg，0.60 mmol)、乙二醯氯(113 mg，0.90 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(192 mg，1.49 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到10 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.32(s,1H),8.71(s,1H),8.64(m,1H),8.48(m,2H),8.08(m,3H),7.53(m,1H),7.23(t,J=54 Hz,1H),4.44(m,1H),4.41(d,2H),2.50(m,1H),1.27(d,J=6.9 Hz,6H),1.04(d,J=7.5 Hz,6H)；MS[M+H]+：457.47。
實例77
6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-(異丙胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺
使用含N 4-異丙基喹唑啉-4,8-二胺(中間物57，50 mg，0.25 mmol)、6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲酸(中間 物60，100 mg，0.37 mmol)、亞硫醯氯(1 mL)及DIPEA(127 mg，0.99 mmol)之THF(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到20 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.42(s,1H),8.70-8.67(d,J=7.2 Hz,1H),8.48(s,1H),8.37(t,1H),8.11-8.08(d,J=7.8 Hz,2H),7.53(t,1H),7.41(m,2H),4.55(m,1H),4.31(d,2H),2.50(m,1H),1.27(d,J=6.6 Hz,6H),1.05-1.03(d,J=6.9 Hz,6H)；MS[M+H]+：458.47。
實例78
2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹唑啉-8-基)菸鹼醯胺
使用含N 4 -(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物65，48 mg，0.20 mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸(中間物66，107 mg，0.40 mmol)、乙二醯氯(50 mg，0.40 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(127 mg，0.99 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到5 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(s,1H),8.95(t,1H),8.71(d,1H),8.61(s,1H),8.48(t,1H),8.07(m,2H),7.65(t,1H),7.41-7.05(t,J=54.0 Hz,1H),4.42(m,4H),2.50(m,1H),1.05(d,J=7.2 Hz,6H)；MS[M+H]+：497.52。
實例79
N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-((3-氟-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲醯胺
使用含N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺(中間物55，50 mg，0.23 mmol)、6-氯-2-氟-3-((3-氟-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲酸(中間物67，84 mg，0.27 mmol)、乙二醯氯(52 mg，0.41 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(89 mg，0.69 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到30 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),8.69-8.66(d,J=8.4 Hz,1H),8.50(s,1H),8.33(t,1H),8.18-8.15(d,J=9.3 Hz,1H),7.54-7.34(m,4H),4.48-4.33(m,4H),1.55(s,9H),1.16(s,6H)；MS(m/z)：504.64(M+H)+。
實例80
2-(二氟甲基)-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼醯胺
使用含4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺(中間物44，50 mg，0.16 mmol)、2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼酸(中間物66，52 mg，0.19 mmol)、乙二醯氯(37 mg，0.29 mmol)、DMF(1滴)及DIPEA(74 mg，0.57 mmol)之CH2Cl2(2 mL)，遵循實例1中所述之程序製備標題化合物以得到7 mg標題產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 10.39(s,1H),8.93(d,1H),8.75(s,1H),8.60(d,1H),8.07(m,2H),7.66(t,1H),7.47(m,1H),7.37-7.15(m,2H),6.60(d,J=5.4 Hz,1H),4.63-4.60(d,J=6.9 Hz,2H),2.45(m,1H),1.21(d,J=6.9 Hz,6H)；MS(m/z)：577.97(M+H)+。
藥理學活性
篩檢mPGES-1抑制劑之活體外方案：
mPGES-1(微粒體前列腺素E合成酶-1)為一種微粒體酶，其藉由在還原型麩胱甘肽(glutathione，GSH)存在下進行異構化來將內過氧化物受質PGH2(前列腺素H2)轉化成產物PGE2(前列腺素E2)。藉由使用基於抗PGE2抗體之偵測方法評估mPGES-1抑制劑在mPGES-1存在下抑制自PGH2形成PGE2之能力來篩檢mPGES-1抑制劑。藉由在 CHO細胞中表現來內部產生重組人類mPGES-1(Ouellet M等人(2002),Protein Expression and Purification 26：489-495)。使用粗微粒體部分，在蛋白質濃度40-60 μg/mL下建立分析。於100%二甲亞碸(DMSO)中製備測試化合物以獲得20 mM儲備溶液且接著使用包含0.1 M磷酸鉀緩衝劑及2 mM EDTA之分析緩衝液稀釋。DMSO在反應中之最終濃度為0.5%(v/v)。陰性對照包含除酶之外的所有分析試劑。陽性對照包含在不存在任何抑制劑下之酶反應物。在含有2.5 mM GSH及mPGES-1酶之分析緩衝液中培育測試化合物10分鐘，隨後在15 μM之濃度下添加PGH2，持續1分鐘。藉由添加氯化亞錫(11 mg/ml)終止反應且藉由HTRF套組(CisBio)量測PGE2含量(Masse F等人(2005),Journal of Biomolecular Screening 10(6)599-605.；Goedken RE等人(2008),Journal of Biomolecular Screening 13(7)：619-625)。
使用在陽性對照中發生之反應之百分比來量度對mPGES-1酶活性之抑制。使用最大酶反應之抑制百分比來繪製濃度反應曲線。藉由使用GraphPad PRISM軟體進行非線性回歸分析來自濃度反應曲線計算IC50值。
使用以上分析程序測試製備之化合物且所得結果在表1中給出。在表中給出所選實例在1.0 μM及10.0 μM之濃度下之抑制百分比以及IC50(nM)詳情。使用以上分析程序測試製備之化合物且發現其IC50小於200 nM、較佳小於100 nM、更佳小於50 nM或最佳小於20 nM。
表1中闡述化合物之IC50(nM)值，其中「A」係指IC50值小於50 nM，「B」係指IC50值在50.01至100.0 nM範圍內且「C」係指IC50值大於100 nM。
使用基於A549細胞之分析篩檢mPGES-1抑制劑
在A549細胞株中對mPGES-1酶之抑制監測為對IL-1β誘導之PGE2釋放之抑制。A549細胞在37℃下於5% CO2中維持在含10% FBS及1%青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)溶液之DMEM培養基中。在分析之前24小時將細胞於含有1%青黴素-鏈黴素及2% FBS之DMEM中接種在96孔盤中以便在實驗當天獲得每孔約40,000個細胞。以總體積200 μL進行分析。將測試化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中以製備2 mM儲備溶液且接著使用普通DMEM進行稀釋。DMSO在反應中之最終濃度為0.55%(v/v)。用測試化合物處理細胞30分鐘，隨後在10 ng/mL之最終濃度下添加IL-1β，持續16-20小時。接著 在4℃下在1000 rpm下離心各盤10分鐘。收集上清液且藉由添加由CisBio HTRF套組供應之PGE2-D2及抗PGE2穴狀化合物結合物來於96孔半區Blackwell EIA/RIA盤中進行分析。分析盤在4-5℃下培育隔夜，隨後在Artemis(K-101)(Japan)HTRF盤讀取器中進行讀取且藉由自標準曲線外推來計算PGE2含量。
濃度反應曲線繪製為在不存在測試拮抗劑下獲得之最大反應之%。藉由使用GraphPad PRISM軟體進行非線性回歸分析來自濃度反應曲線計算IC50值。

Claims (40)

  1. 一種式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O、NH或NRc；可相同或不同之Z1及Z3獨立地選自N及CR2；G1係選自N及CR3；其限制條件為Z1、Z3及G1中至少一者為N；可相同或不同之Q1、Q2、Q3及Q4獨立地選自N、CH及CR4；其限制條件為Q2、Q3及Q4不同時為N；W係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之四氫呋喃基；R1係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代 或未經取代之3-15員雜環基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基；可相同或不同之R2及R3在每次出現時皆獨立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基；在每次出現時，R4皆獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之C3-8環烷基C1-8烷基；在每次出現時，Rc皆獨立地選自經取代或未經取代之C1-8烷基及經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基；或Rc及R1連同其所連接之N一起形成嗎啉環；可相同或不同之Rx及Ry在每次出現時皆獨立地選自氫、經取代或未經取代之C1-8烷基及經取代或未經取代之C6-14芳基C1-8烷基；且『n』為在1至4之範圍內、包括1與4兩者之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為O或NH。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1為N，Z3為CH且G1為CH。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1、Z3為N且G1為CH。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z1為CH，Z3為N且G1為CH。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫、甲基或三氟甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氫或甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q1為N、CH或CR4，Q2為CH或CR4，Q3為N或CH，且Q4為CR4。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為OCH3、CH3、CHF2、Cl或F。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rx及Ry為氫。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中『n』為1。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、2,2,2-三氟乙基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4,4-二氟環己基、4,4-二甲基環己基、4-(三氟甲基)環己基、(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基或(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為異丙基、第三丁基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
  14. 一種式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y係選自NH及O；可相同或不同之Z1及Z3獨立地選自N及CR2；其限制條件為Z1及Z3中至少一者為N；可相同或不同之Q1、Q2、Q3及Q4獨立地選自N、CH及CR4；其限制條件為Q2、Q3及Q4不同時為N；W係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基及經取代或未經取代之四氫呋喃基；R1係選自經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基C1-8烷基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基、經取代或未經取代之羥基C1-8烷基、經取代或未經取代之C3-12環烷基、經取代或未經取代之C6-14芳基、經取代或未經取代之3-15員雜環基及經取代或未經取代之5-14員雜芳基；可相同或不同之R2及R3在每次出現時皆獨立地選自氫、鹵 素、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基及經取代或未經取代之鹵C1-8烷基；且在每次出現時，R4皆獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、經取代或未經取代之C1-8烷基、經取代或未經取代之C1-8烷氧基、經取代或未經取代之鹵C1-8烷基及經取代或未經取代之C3-12環烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中Z1為N且Z3為CH或N。
  16. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中Z1為CH且Z3為N。
  17. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R2為氫、甲基或三氟甲基。
  18. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R3為氫或甲基。
  19. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中Q1為N、CH或CR4，Q2為CH或CR4，Q3為N或CH，且Q4為CR4。
  20. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R4為OCH3、CH3、CHF2、Cl或F。
  21. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、2,2,2-三氟乙基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4,4-二氟環己基、4,4-二甲基環己基、4-(三氟甲基)環己基、(1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基或(1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基。
  22. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中W為異丙基、第三丁基、1-氟-2-甲基丙-2-基、1-羥基-2-甲基丙-2-基、四氫呋喃基或(S)-四氫呋喃-2-基。
  23. 一種化合物，其選自6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)吡啶甲醯胺；2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)吡啶甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)吡啶甲醯胺；3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)吡啶甲醯胺； 2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；2-氯-N-(4-((4,4-二氟環己基)胺基)喹唑啉-8-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；2-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)苯甲醯胺；3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)吡啶甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(8-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹啉-4-基)苯甲醯胺；6-氯-N-(4-((4,4-二氟環己基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺； 6-氯-2-氟-N-(4-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；(S)-N-(4-氯-2-氟-3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)胺甲醯基)苯甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺；6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹啉-8-基)苯甲醯胺； 6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)胺基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(2-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-N-(1-((4,4-二甲基環己基)氧基)異喹啉-5-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；2-氯-N-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(7-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-N-(4-乙氧基喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺； 2-氯-N-(1-((2-氟-4-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；2-氯-N-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-基)-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-甲氧基-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-N-(4-((4,4-二甲基環己基)胺基)-2-甲基喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺； 6-氯-2-氟-N-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-(異丙胺基)-2-甲基喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(2-甲基-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-異丙氧基喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-N-(4-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-甲基喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-N-(4-(二甲胺基)喹唑啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-N-(4-乙氧基喹啉-8-基)-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-N-(4-(異丙胺基)喹唑啉-8-基)-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；N-(4-(第三丁胺基)-2-甲基喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺； N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-氯-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-((3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)苯甲醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-氯-4-氟-5-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-氯-4-氟-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-基)菸鹼醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼醯胺；2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-(異丙胺基)喹唑啉-8-基)菸鹼醯胺；6-氯-2-氟-3-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-(異丙胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺； 2-(二氟甲基)-5-(異丁醯胺基甲基)-N-(4-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹唑啉-8-基)菸鹼醯胺；N-(4-(第三丁胺基)喹唑啉-8-基)-6-氯-2-氟-3-((3-氟-2,2-二甲基丙醯胺基)甲基)苯甲醯胺；2-(二氟甲基)-N-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-基)-5-(異丁醯胺基甲基)菸鹼醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 一種化合物，其選自4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺；N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺；4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺；2-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種化合物，其選自8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉；8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺；4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹啉；2-甲基-8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種化合物，其選自2-氯-6-氟-N-(4-((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯甲醯胺；6-氯-2-氟-3-(特戊醯胺基甲基)-N-(喹啉-8-基)苯甲醯胺；4-氯-2-氟-3-((4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)胺甲醯基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯； N 1 -(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺；5-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1-胺；1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺；5-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉；N 4 -(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺；8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺；4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺；8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉；N 4 -(4,4-二氟環己基)喹唑啉-4,8-二胺；N-(4,4-二氟環己基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；4-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹唑啉-8-胺；4-((4,4-二甲基環己基)氧基)-8-硝基喹唑啉；4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺；8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉；N 8 -(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺；N 4 -(4-甲氧基苯甲基)-N 8 -(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺；N 4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺；N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；N 4-(4,4-二甲基環己基)喹唑啉-4,8-二胺；N-(4,4-二甲基環己基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；N 4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺； N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；8-硝基-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉；8-硝基-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉；4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-胺；4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹唑啉-8-胺；4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺；4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹唑啉；N 4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺；N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；N 4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4,8-二胺；8-硝基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺；N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4,8-二胺；8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺；N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4,8-二胺；N-(4,4-二甲基環己基)-8-硝基-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺；2-甲基-N 4-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4,8-二胺；2-甲基-8-硝基-N-(3-(三氟甲基)苯基)喹唑啉-4-胺；1-((4,4-二甲基環己基)氧基)異喹啉-5-胺；1-((4,4-二甲基環己基)氧基)-5-硝基異喹啉；N 1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)異喹啉-1,5-二胺；5-硝基-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)異喹啉-1-胺；N 4-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)喹唑啉-4,8-二胺； 8-硝基-N-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)喹唑啉-4-胺；5-硝基-1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉；5-硝基-1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉；1-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-胺；1-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)異喹啉-5-胺；4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺；4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹啉；1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺；1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基異喹啉；4-乙氧基喹唑啉-8-胺；4-乙氧基-8-硝基喹唑啉；N 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺；N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-硝基異喹啉-1-胺；N 1-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1,5-二胺；5-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)異喹啉-1-胺；1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺；5-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉；1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)異喹啉-5-胺；1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基異喹啉；4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺；4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹啉；4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺； 4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-8-硝基喹唑啉；4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉-8-胺；8-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)喹啉；N 4-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺；N-(4,4-二甲基環己基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺；2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉-8-胺；2-甲基-8-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)喹唑啉；N 4-異丙基-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺；N-異丙基-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺；2-甲基-4-(N-嗎啉基)喹唑啉-8-胺；4-(2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-基)嗎啉；4-異丙氧基喹唑啉-8-胺；4-異丙氧基-8-硝基喹唑啉；N 4-(4,4-二氟環己基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺；N-(4,4-二氟環己基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺；N 4-(第三丁基)喹唑啉-4,8-二胺；N-(第三丁基)-8-硝基喹唑啉-4-胺；N 4-異丙基喹唑啉-4,8-二胺；N-異丙基-8-硝基喹唑啉-4-胺；N 4-(第三丁基)-2-甲基喹唑啉-4,8-二胺；N-(第三丁基)-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4-胺；N 4-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4,8-二胺； 8-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-胺；3-氯-6-(特戊醯胺基甲基)吡啶甲酸；2,6-二甲基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸；6-氯-2-甲氧基-3-(特戊醯胺基甲基)苯甲酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  32. 如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為載劑或稀釋劑。
  33. 一種治療個體之mPGES-1介導之疾病、病症或症候群的方法，其包含投與有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。
  34. 一種治療疾病、病症、症候群或病狀之方法，該疾病、病症、症候群或病狀選自由以下組成之群：發炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、發炎性腸病、激燥性腸症候群、疼痛、發炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、發熱、偏頭痛、頭痛、下背痛、纖維肌痛、肌筋膜病症、病毒感染、流行性感冒、普通感冒、帶狀皰疹、C型肝炎、AIDS、細菌感染、真菌感染、痛經、灼傷、手術或牙科程序、惡性腫瘤、高前列腺素E症候群、經典巴特爾症候群(classic Bartter syndrome)、滑膜炎、動脈粥樣硬化、痛風、關節炎、骨關節炎、青少年關節炎、類風濕性關節炎、青少年發作類風濕性關節炎、風濕熱、關節黏連性脊椎炎、霍奇金氏 病(Hodgkin's disease)、全身性紅斑狼瘡、血管炎、胰腺炎、腎炎、滑囊炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口癒合、皮炎、濕疹、牛皮癬、中風、糖尿病、癌症、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症)、自體免疫性疾病、過敏病症、鼻炎、潰瘍、輕度至中度活性潰瘍性結腸炎、家族性腺瘤多發性息肉、冠心病及類肉瘤病，該方法包括投與如申請專利範圍第1項之化合物。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該疾病、病症、症候群或病狀為疼痛。
  36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該疾病、病症、症候群或病狀為慢性或急性疼痛。
  37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該疾病、病症、症候群或病狀為類風濕性關節炎疼痛或骨關節炎疼痛。
  38. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該疾病、病症、症候群或病狀為發炎。
  39. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該疾病、病症、症候群或病狀為選自帕金森氏病、阿茲海默氏病及肌萎縮性側索硬化之神經退化性病症。
  40. 一種治療、預防或管理癌症之方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。
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