ES2293849A1 - Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. - Google Patents
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Abstract
Combinaciones que comprenden agentes
antimuscarínicos y agonistas
\beta-adrenérgicos.
Una combinación que comprende (a) un \beta2
agonista y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarinicos, el
cual es
3R-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano,
en forma de una sal que contiene un anion X, el cual es un anion
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivante.
Description
Combinaciones que comprenden agentes
antimuscarínicos y agonistas
\beta-adrenérgicos.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud de patente española número P200401312 presentada el 31 de
mayo de 2004, que se incorpora como referencia.
La presente invención se refiere a nuevas
combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas
\beta-adrenérgicos y a su uso en el tratamiento de
trastornos respiratorios.
Los agonistas
\beta-adrenérgicos, en particular los agonistas
\beta2-adrenérgicos y agentes antimuscarínicos,
en particular antagonistas de los receptores muscarínicos M3, son
dos clases de fármacos broncodilatadores útiles en el tratamiento
de trastornos respiratorios tales como asma o Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC).
Se sabe que ambas clases de fármacos se pueden
utilizar combinadas. Las solicitudes de patente internacional
WO0238154 y WO03000241 describen algunos ejemplos de tales
combinaciones.
Las combinaciones de fármacos en las que los
ingredientes activos actúan a través de diferentes vías
fisiológicas se conocen por ser terapéuticamente útiles. Con
frecuencia, la ventaja terapéutica se produce porque la combinación
puede conseguir un efecto terapéuticamente útil usando menores
concentraciones de cada uno de los componentes activos. Esto permite
minimizar los efectos secundarios de la medicación. Así, la
combinación se puede formular de modo que cada uno de los
ingredientes activos esté presente en una concentración que sea
subclínica en células distintas de las células diana de la
enfermedad. No obstante, la combinación es terapéuticamente eficaz
en células diana que responden a ambos ingredientes.
A pesar de la descripción anterior, las
combinaciones de antagonistas de receptores muscarínicos M3
conocidos y agonistas \beta-adrenérgicos conocidos
que se usan en combinación para tratar trastornos respiratorios,
son conocidas por tener un efecto no deseado en el corazón. Las
células cardíacas parecen ser sensibles a los antagonistas de M3
así como a los agonistas \beta-adrenérgicos
conocidos del mismo modo que las células del tracto respiratorio.
Los efectos secundarios cardíacos parecen ser más importantes y
frecuentes cuando se usan ambas clases de fármacos combinados. Así,
el uso de combinaciones de agentes antimuscarínicos y agonistas
\beta-adrenérgicos conocidos conlleva efectos
secundarios cardíacos no deseados, por ejemplo, taquicardia,
palpitaciones, dolores del tipo angina y arritmias, limitando así el
valor terapéutico de la combinación, en especial en pacientes con
una patología cardíaca subyacente.
De modo sorprendente, se ha encontrado ahora que
una combinación de ciertos antagonistas específicos de receptores
muscarínicos M3 (denominados a continuación antagonistas de M3 de
la invención) con agonistas \beta2-adrenérgicos
(denominados a continuación agonistas \beta2) produce efectos
secundarios cardíacos significativamente menores tales como
taquicardia, que las combinaciones propuestas en la técnica,
manteniendo sin embargo una fuerte actividad en el tracto
respiratorio.
Por consiguiente, la presente invención da a
conocer una combinación que comprende (a) un agonista \beta2 y
(b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático
de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo
naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo;
cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o átomo de
halógeno o un grupo hidroxi o un grupo fenilo, -OR^{4},
-SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN,
-NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3} o un grupo alquilo inferior
lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por
ejemplo, por un grupo hidroxi o alcoxi, representando cada uno de
R^{4} y R^{5} independientemente un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior lineal o ramificado o formando juntos un anillo
alicíclico; o R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo aromático,
alicíclico o heterocíclico,
n es un número entero que varía de 0 a 4;
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-,
-CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-,
-SO_{2}- o -NR^{6}-, representando cada uno de R^{6} y R^{7}
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior
lineal o ramificado o formando R^{6} y R^{7} juntos un anillo
alicíclico;
m es un número entero que varía de 0 a 8 con la
condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
p es un número entero que varía de 1 a 2 y la
sustitución en el anillo
azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3
ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos
asimétricos;
D representa un grupo de fórmula i) ó ii):
en la que R^{10} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo o un grupo
-CH_{2}OH;
R^{8} representa
R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de
carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono,
un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo
seleccionado de:
en la que R^{11} representa un
átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo inferior sustituido
o no sustituido lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo
alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, -CO_{2}R^{12},
-NR^{12}R^{13}, siendo R^{12} y R^{13} iguales o distintos
y seleccionándose de hidrógeno y grupo alquilo inferior lineal o
ramificado
y Q representa un enlace simple, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -O-,
-O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- ó
-CH=CH-; y
X representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono o polivalente, opcionalmente en forma de
sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de
los mismos.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que
pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los
posibles estereoisómeros. Los isómeros aislados y mezclas de
isómeros se encuentran dentro del ámbito de la presente
invención.
Tal y como se usa en la presente memoria, un
grupo alquilo es de forma típica un grupo alquilo inferior. Un
grupo alquilo inferior contiene preferiblemente de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono. En particular, se prefiere que dicho grupo alquilo esté
representado por un grupo metilo, etilo, propilo, incluyendo
i-propilo o butilo incluyendo un grupo
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo. Un grupo alquilo que contiene de 1 a 7
átomos de carbono como se ha citado en la presente memoria puede ser
un grupo alquilo C_{1-4} como se ha citado
anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo lineal o
ramificado.
Grupos alquenilo que tienen de 2 a 7 átomos de
carbono citados en la presente memoria son grupos lineales o
ramificados tales como etenilo o propenilo, butenilo, pentenilo,
hexenilo o heptenilo lineales o ramificados. El doble enlace puede
estar en cualquier posición en el grupo alquenilo, tal como en el
enlace terminal.
Grupos alquinilo que tienen de 2 a 7 átomos de
carbono citados en la presente memoria son grupos lineales o
ramificados tales como etinilo, propinilo o butinilo, pentinilo,
hexinilo o heptinilo lineales o ramificados. El triple enlace puede
estar en cualquier posición en el grupo alquinilo, tal como en el
enlace terminal.
Grupos alcoxi citados en la presente memoria son
típicamente grupos alcoxi inferior, es decir, grupos que contienen
de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada.
Grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi y
t-butoxi.
Grupos o anillos alicíclicos como los citados en
la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo,
contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente
de 3 a 6 átomos de carbono. Anillos alicíclicos de 3 a 6 átomos de
carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El anillo aromático como el citado en la
presente memoria contiene, de forma típica, de 5 a 14,
preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos
aromáticos incluyen ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo.
Un grupo heterocíclico o heteroaromático citado
en la presente memoria es típicamente un grupo de 5 a 10 miembros,
tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, S y O. De forma típica, están
presentes 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2
heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un
anillo sencillo o dos o más anillos condensados en los que al menos
un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos
heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo,
quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y tienilo.
Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo,
pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo
y pirazolilo.
Tal y como se usa en la presente memoria un
átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
de forma típica, un átomo de flúor, cloro o bromo.
Ejemplos de aniones de ácidos mono o
polivalentes farmacéuticamente aceptables son los aniones derivados
de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos
tales como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico,
ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleíco.
Además, también pueden usarse mezclas de los ácidos anteriormente
mencionados.
Con preferencia, los antagonistas de M3 conforme
a la presente invención son los que tienen la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \bullet
- B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático C_{4} a C_{8} que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
- \bullet
- cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo hidroxi o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3} o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, por un grupo hidroxi o alcoxi, representando cada uno de R^{4} y R^{5} independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o formando juntos un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico,
- \bullet
- n es un número entero que varía de 0 a 4;
- \bullet
- A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, representando cada uno de R^{6} y R^{7} independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o formando R^{6} y R^{7} juntos un anillo alicíclico;
- \bullet
- m es un número entero que varía de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
- \bullet
- p es un número entero que varía de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos;
- \bullet
- D representa un grupo de fórmula i) o ii):
- en la que R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y cada uno de R^{8} y R^{9} representa independientemente
en las que R^{11} representa un
átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo inferior lineal o
ramificado y Q representa un enlace simple, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -O-,
-O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o
-CH=CH-;
y
- \bullet
- X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
Una realización preferida de la presente
invención es una combinación que comprende (a) un agonista \beta2
y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula
(I)
en la
que:
B representa un grupo fenilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo
de hidrógeno
m es un número entero que varía de 1 a 3;
n es cero;
A es un grupo seleccionado de -O- y
-CH_{2}-;
p es un número entero que varía de 1 a 2; la
sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición
2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de carbonos
asimétricos;
-OC(O)D se selecciona de
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi,
9H-xanteno-9-carboniloxi
y
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
y
X representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
Los antagonistas de M3 de la presente invención
representados por la fórmula (I) descritos antes, que pueden tener
uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los posibles
estereoisómeros. Los isómeros aislados y las mezclas de los
isómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Se prefieren de modo especial los antagonistas
de M3 en los que el grupo éster, -OC(O)D, está unido
al anillo que comprende el átomo de nitrógeno cuaternario en la
posición 3.
Los antagonistas de M3 descritos se pueden usar
opcionalmente en forma de sus enantiómeros puros, sus mezclas o sus
racematos. De forma típica, el átomo de carbono que soporta el
grupo -OC(o)D tiene la configuración (R).
Se prefiere especialmente que se use como
antagonista de M3 de la invención uno de bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azon
iabiciclo[2.2.2]octano.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una combinación que comprende (a) un agonista \beta2
y (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula
(I) y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos
M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente. De
forma típica, el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es
bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
De forma típica, la combinación contiene los
ingredientes activos (a) y (b) que forman parte de una única
composición farmacéutica individual.
Para evitar dudas, se desea que la fórmula
representada antes y el término
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
incluyan las sales en forma disociada, parcialmente disociada o no
disociada, por ejemplo en solución acuosa. Las diferentes sales del
compuesto pueden existir en forma de solvatos, es decir, en forma de
hidratos y todas estas formas también están dentro del alcance de
la presente invención. Además, las diferentes sales y solvatos del
compuesto pueden existir en forma amorfa o en forma de diferentes
polimorfos dentro del alcance de la presente invención.
También se proporciona un producto que comprende
(a) un agonista \beta2 y (b) un antagonista de los receptores
muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de
los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado
o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o animal. De
forma típica, el producto es para uso simultáneo, por separado o
secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que
responde a un efecto antagonista de M3 en un paciente humano o
animal.
La presente invención proporciona además el uso
de (a) un agonista \beta2 y (b) un antagonista de los receptores
muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de
los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano),
para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo,
concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3
en un paciente humano o animal.
También se proporciona el uso de (b) un
antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en
particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo,
concurrente, por separado o secuencial en combinación con (a) un
agonista \beta2 para el tratamiento de una enfermedad respiratoria
que responde a un efecto antagonista de M3 en un paciente humano o
animal.
También se proporciona el uso de (a) un
antagonista \beta2 para la preparación de un medicamento para uso
en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un
efecto antagonista de M3 en un paciente humano o animal mediante
administración conjunta simultánea, concurrente, por separado o
secuencial con (b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3
de fórmula (I) y en particular un antagonista de los receptores
muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano).
La invención también proporciona el uso de (b)
un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y
en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que
es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano),
para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de
una enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de
M3 en un paciente humano o animal mediante administración conjunta
simultánea, concurrente, por separado o secuencial con (a) un
agonista \beta2, en particular en un paciente humano o animal que
padece un estado patológico cardíaco previamente existente o un
estado patológico que se agravaría con taquicardia.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para tratar un paciente humano o animal que sufre o
es susceptible de sufrir una enfermedad respiratoria que responde a
un efecto antagonista de M3, comprendiendo el procedimiento la
administración simultánea, concurrente, por separado o secuencial a
dicho paciente de una cantidad eficaz de (b) un antagonista de los
receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un
antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
y (a) un agonista \beta2.
De forma típica, dicha enfermedad respiratoria
es asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), hiperreactividad bronquial o rinitis,
en particular asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC).
De forma típica, el citado paciente humano o
animal sufre un estado patológico cardíaco previamente existente o
un estado que se agravaría con taquicardia, por ejemplo, pacientes
que tienen arritmia cardíaca, hipo o hipertensión, angina o
molestias del tipo angina, historia de infarto de miocardio,
enfermedad arterial coronaria previamente existentes o pacientes
ancianos. Con preferencia, dicho paciente es un ser humano.
También se proporciona una composición
farmacéutica que comprende (a) un agonista \beta2; y (b) un
antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en
particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano),
en asociación con (c) un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
La invención también proporciona un kit de
partes que comprende (b) un antagonista de los receptores
muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de
los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, por
separado o secuencial en combinación con (a) un agonista \beta2
para el tratamiento de un paciente humano o animal que sufre o es
susceptible de sufrir una enfermedad respiratoria que responde a un
efecto antagonista de M3.
Se proporciona además un envase que comprende
(b) un antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I)
y en particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3
que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
y (a) un agonista \beta2 para el uso simultáneo, concurrente, por
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3.
Se proporciona además una combinación, producto,
kit de partes o envase como se han descrito antes en los que dicha
combinación, producto, kit de partes o envase comprende además (c)
otro compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV,
(b) corticosteroides, (c) antagonistas de leucotrieno D4, (d)
inhibidores de quinasa del egfr, (e) inhibidores de la quinasa p38
y (f) agonistas del receptor NK1 para el uso simultáneo, por
separado o secuencial. De forma típica, el compuesto activo
adicional (c) se selecciona del grupo consistente en (a)
inhibidores de PDE IV y (b) corticosteroides.
Una realización de la presente invención es que
la combinación, producto, kit de partes o envase comprende (b) un
antagonista de los receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en
particular un antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
y (a) un agonista \beta2 como únicos compuestos activos.
También es una realización de la presente
invención el uso de b) un antagonista de los receptores
muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de
los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
y (a) un agonista \beta2 sin ningún otro compuesto activo para la
preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, por
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3 en un
paciente humano o animal.
Los agonistas \beta2 preferidos que se usarán
en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol,
bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina,
fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina,
isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol,
nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol,
ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet,
sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol,
GSK-597901, GSK-159797,
GSK-678007, GSK-642444,
GSK-159802, HOKU-81, hidrocloruro de
(-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida
monohidratado, carmoterol, QAB-149 y
5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hid
roxietil]-8-hidroxi-1
H-quinolin-2-ona,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol
y
1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros y sus mezclas y, opcionalmente sus sales de
adición de ácidos farmacológicamente compatibles
Los agonistas \beta2 preferidos que se usarán
en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol,
bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina,
fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina,
levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina,
pirbuterol, procaterol, (R,R)-formoterol,
reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol,
sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol,
GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos,
sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas y,
opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente
compatibles.
Puesto que los antagonistas de M3 de la
invención tienen una duración prolongada de acción, se prefiere que
éstos se combinen con agonistas \beta2 de acción prolongada
(también conocidos como LABA). Los fármacos combinados se podrían
administrar de este modo una vez al día.
LABA particularmente preferidos son formoterol,
salmeterol y GSK-597901,
GSK-159797, KUL-1248,
TA-2005 y QAB-149 opcionalmente en
la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros
y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos
farmacológicamente compatibles. Son más preferidos salmeterol,
formoterol y QAB-149. Son todavía más preferidos
salmeterol y formoterol, en particular xinafoato de salmeterol y
fumarato de formoterol.
Los siguientes se pueden considerar ejemplos
representativos de ácidos adecuados para la formación de sales de
adición de los agonistas \beta2: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico,
ácido láctico, ácido cítrico, ácido maleico; y ácido
trifluoroacético. Además, se pueden usar mezclas de los ácidos
anteriormente citados.
Una realización preferida de la presente
invención es una combinación de un antagonista de los receptores
muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un antagonista de
los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol,
GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149.
Una realización particularmente preferida de la
presente invención es una combinación de un antagonista de los
receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un
antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol,
GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149.
Otra realización de la presente invención es una
combinación de un antagonista de M3 seleccionado del grupo
consistente en bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol,
GSK-597901, GSK-159797,
KUL-1248, TA-2005 y
QAB-149.
De acuerdo con una realización de la invención
el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es un compuesto de
fórmula (I) y en particular
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
y el agonista \beta2 es formoterol, en particular fumarato de
formoterol.
De acuerdo con otra realización de la invención
el antagonista de los receptores muscarínicos M3 es un compuesto de
fórmula (I) y en particular
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
y el agonista \beta2 es salmeterol, en particular xinafoato de
salmeterol.
Las combinaciones de la invención pueden
comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales
que se conocen por ser útiles en el tratamiento de trastornos
respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o
glucocorticoides, inhibidores de leucotrieno D4, inhibidores de
quinasa del egfr, inhibidores de quinasa p38 y/o antagonistas del
receptor NK1.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que se
pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas \beta2 son
denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast,
piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast,
roflumilast, cilomilast, ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxilico,
(R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina,
N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1
H-indol-3-il]-2-oxoacetamida,
9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina,
N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida,
N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida,
hidrocloruro de
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina,
4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexan-1-ona,
cis
[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol,
ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45):
Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de
patente PCT números WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud
de patente española número P200302613.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides
adecuados que se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas
\beta2 son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona,
naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida,
dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona
acetonido, fluocinolona acetonido, fluocinonida, pivalato de
clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de
dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona,
prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona,
suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona,
rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de
deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol,
etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona,
flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona,
triamcinolona, 17-valerato de betametasona,
betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de
hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico
de prednisolona y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas de LTD4 adecuados que
se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas \beta2 son
tomelukast, Ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrato, zafirlukast,
ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sódico,
montelukast sódico, ácido
4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico,
ácido
[[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético,
9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1
H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
sal sádica del ácido
5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico;
sal sádica del ácido
3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propiónico,
6-(2-ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona,
ácido
4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico,
(R)-3-metoxi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-
metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT número PCT/EP03/12581.
metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT número PCT/EP03/12581.
Ejemplos de inhibidores adecuados de quinasa del
egfr que se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas
\beta2 son palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin,
hidrocloruro de erlotinib, dihidrocloruro de canertinib, lapatinib
y
N-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos de inhibidores de quinasa p38 adecuados
que se pueden combinar con antagonistas de M3 y agonistas \beta2
son edisilato de clormetiazol, doramapimod,
5-(2,6-diclorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-ona,
4-acetamido-N-(terc-butil)benzamida,
SCIO-469 (descrito en Clin Pharmacol Ther 2004,
75(2): Abst PII-7 y VX-702
descrito en Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst
882.
Ejemplos de antagonistas del receptor
NK-1 adecuados que se pueden combinar con
antagonistas de M3 y agonistas \beta2 son besilato de nolpitantio,
dapitant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant,
ezlopitant,
N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-dehidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina
C-1.7-0-3.1 lactona,
1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina
N-bencil-N-metilamida,
(+)-(2S,
3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-
(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolina-4-carboxamida, sal bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil )fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-1-fosfinico;
sal 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2) [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico, hidrocloruro de 1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina] 2(S)-óxido y el compuesto CS-003 descrito en Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-
(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolina-4-carboxamida, sal bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil )fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-1-fosfinico;
sal 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (1:2) [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico, hidrocloruro de 1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina] 2(S)-óxido y el compuesto CS-003 descrito en Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.
Las combinaciones de la invención se pueden usar
en el tratamiento de cualquier trastorno que sea susceptible de
aliviarse por antagonismo simultáneo, concomitante o secuencial de
receptores muscarínicos M3 y estimulación de receptores \beta
adrenérgicos, en particular receptores \beta2 adrenérgicos. Así,
la presente solicitud incluye un procedimiento de tratamiento de
estos trastornos, así como el uso de combinaciones de la invención
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos
trastornos.
Ejemplos preferidos de dichos trastornos son las
enfermedades respiratorias, en las que se espera que el uso de
agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo,
asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC).
Los compuestos activos en la combinación, es
decir, el antagonista de M3 de la invención, el agonista \beta2 y
cualquier otro compuesto activo opcional se pueden administrar
juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes
composiciones farmacéuticas destinadas a la administración por
separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma vía o
por vía diferente.
En una realización, la presente invención
proporciona un kit de partes que comprende un antagonista de los
receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) junto con instrucciones
para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en
combinación con un agonista \beta2-adrenérgico
para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a
un efecto antagonista de M3.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un kit de partes que comprende un antagonista
de los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, por
separado o secuencial en combinación con un agonista \beta2 para
el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a un
efecto antagonista
de M3.
de M3.
En otra realización, la presente invención
proporciona un envase que comprende un antagonista de los
receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y un agonista
\beta2-adrenérgico para el uso simultáneo,
concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una
enfermedad respiratoria que responde a un efecto antagonista de
M3.
En otra realización, la presente invención
consiste en un envase que comprende un antagonista de los
receptores muscarínicos M3 de fórmula (I) y en particular un
antagonista de los receptores muscarínicos M3 que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente (en
particular bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano)
y un agonista \beta2 para el uso simultáneo, concurrente, por
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria que responde a un efecto antagonista de M3.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos activos en la combinación se administran por
inhalación a través de un dispositivo de liberación común, pudiendo
estar formulados en la misma composición farmacéutica o en
diferentes composiciones farmacéuticas.
En la realización más preferida, el antagonista
de M3 de la invención y el agonista \beta2 están presentes ambos
en la misma composición farmacéutica y se administran por
inhalación a través de un dispositivo de liberación común.
En un aspecto la invención proporciona una
combinación como la que se ha definido en la presente memoria
caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman
parte de una única composición farmacéutica.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para la producción de una composición farmacéutica
como la que se ha definido en la presente memoria caracterizada
porque se mezclan un antagonista de los receptores muscarínicos M3,
un agonista \beta2 y, opcionalmente otros aditivos y/o vehículos,
y se procesan por procedimientos conocidos per se.
Los compuestos activos en la combinación, es
decir, el antagonista de M3 de la invención, el agonista \beta2 y
cualquier otro compuesto activo opcional se pueden administrar por
cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno
que se va a tratar, por ejemplo, oral (como jarabes, comprimidos,
cápsulas, tabletas, preparaciones de liberación controlada,
preparaciones de disolución rápida, tabletas y similares); tópica
(como cremas, pomadas, lociones, pulverizadores nasales o aerosoles
y similares); por inyección (subcutánea, intradérmica,
intramuscular, intravenosa y similares); o por inhalación (como un
polvo seco, una solución, una dispersión y similares).
Las formulaciones farmacéuticas pueden
presentarse de forma conveniente en forma de dosis unitaria y se
pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos
en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la
etapa de poner el(los) ingrediente(s) activo(s)
en asociación con un vehículo. En general, las formulaciones se
preparan poniendo el ingrediente activo de forma uniforme e íntima
en asociación con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos
o ambos y a continuación, si es necesario, conformando el producto
en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo, como un polvo o granulado; como una solución o suspensión
en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión
líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. El
ingrediente activo también puede presentarse en forma de inyección
de gran tamaño, polvo medicinal mezclado con miel o sirope o pomada
espesa.
Una formulación de jarabe consistirá por lo
general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un
vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceites naturales,
sintéticos o semisintéticos como aceite de cacahuete y aceite de
oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante y/o
colorante.
Cuando la composición está en forma de un
comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado de
forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de
tales vehículos incluyen celulosas, estearatos tales como estearato
de magnesio o ácido esteárico, talco, gelatina, goma arábiga,
almidones, lactosa y sacarosa.
Se puede preparar un comprimido por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los
comprimidos preparados por compresión se pueden preparar
comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma
fluida tal como un polvo o granulado, opcionalmente mezclado con
ligantes, lubricantes, diluyentes inertes, agentes tensioactivos o
de dispersión. Los comprimidos preparados por moldeo se pueden
preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla en polvo que
comprende el compuesto activo humectado con un diluyente líquido
inerte y opcionalmente secando y tamizando. Los comprimidos se
pueden recubrir o se puede practicar una ranura opcionalmente y se
pueden formular para proporcionar una liberación modificada (es
decir, lenta o controlada) del ingrediente activo en los
mismos.
Cuando la composición está en forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación de rutina, por
ejemplo, usando los vehículos anteriormente citados en una cápsula
de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una
cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo
farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar dispersiones o
suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o
aceites y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para liberación
tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo,
en diferentes sistemas de acondicionamiento primario (tales como
cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisters de, por
ejemplo, una hoja de aluminio laminada) para usar en un inhalador o
insuflador.
El acondicionamiento o envasado de la
formulación puede ser adecuado para la liberación de dosis unitaria
o multidosis. En el caso de liberación multidosis, la formulación
se puede dosificar previamente o dosificarse en uso. Los inhaladores
de polvo seco se clasifican de este modo en tres grupos:
dispositivos de (a) dosis única, (b) varias dosis únicas y (c)
multidosis.
Las formulaciones contienen por lo general una
mezcla de polvo para inhalación de los compuestos de la invención y
una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o
almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho
puede contener por lo general de 2 \mug a 400 \mug de cada uno
de los ingredientes terapéuticamente activos. Como alternativa, el
ingrediente o ingredientes activos pueden presentarse sin
excipientes.
Para los inhaladores de dosis única del primer
tipo, se han pesado dosis únicas por el fabricante en pequeños
receptáculos, que son fundamentalmente cápsulas de gelatina dura.
Una cápsula se tiene que extraer de una caja o recipiente separado
e insertarse en un área de recepción del inhalador. A continuación,
se debe abrir la cápsula o perforar con agujas o cuchillas con el
fin de permitir que parte de la corriente de aire de inspiración
pase a través de la cápsula para arrastrar polvo o descargar el
polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la
fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación,
la cápsula vacía tiene que retirarse del inhalador de nuevo. En la
mayoría de los casos, es necesario desmontar el inhalador para
insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser
difícil e inconveniente para algunos pacientes. Otros
inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura
para polvos de inhalación son (a) una mala protección contra la
absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la
apertura o perforación después de que las cápsulas han sido
expuestas previamente a humedad relativa extrema, que causa
fragmentación o entallas y (c) posible inhalación de fragmentos de
la cápsula. Por otro lado, para una serie de inhaladores de
cápsula, se ha descrito una expulsión incompleta (por ejemplo,
Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsula tienen un
depósito desde el cual pueden transferirse cápsulas individuales a
una cámara de recepción, en la que tiene lugar la perforación y
vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros
inhaladores de cápsula tienen depósitos giratorios con cámaras para
cápsulas que se pueden alinear con el conducto de aire para la
descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB
2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de varias dosis
unitarias con inhaladores de blister, que tienen un número limitado
de dosis unitarias suministradas en un disco o en una tira.
Los inhaladores de blister proporcionan una
mejor protección frente a la humedad del medicamento que los
inhaladores de cápsula. El acceso al polvo se consigue perforando
la cubierta, así como la lámina del blister, o despegando la lámina
de la cubierta. Cuando se usa una tira blister en lugar de un
disco, puede aumentar el número de dosis, pero resulta inconveniente
para el paciente reemplazar una tira vacía. Por tanto, dichos
dispositivos son con frecuencia desechables con el sistema de dosis
incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y
abrir los alveolos del blister.
Los inhaladores de múltiples dosis no contienen
cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Estos
consisten en un contenedor relativamente grande y un principio de
medida de dosis que debe ser accionado por el paciente. El
recipiente tiene múltiples dosis que se aíslan individualmente del
resto del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos
principios de medida de la dosis, incluyendo membranas rotatorias
(por ejemplo, el documento EP0069715) o discos (por ejemplo, los
documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533),
cilindros rotatorios (por ejemplo, los documentos EP 0166294; GB
2165159 y WO 92/09322) y troncos de cono (por ejemplo, el documento
WO 92/00771), disponiendo todos ellos de cavidades que tienen que
llenarse con polvo desde el contenedor. Otros dispositivos
multidosis tienen placas correderas dosificadoras (por ejemplo, los
documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medida con un
rehundido local o circunferencial para desplazar un cierto volumen
de polvo del contenedor a una cámara de liberación o a un conducto
de aire, por ejemplo, los documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO
92/04928.
La medida reproducible de dosis es uno de los
problemas principales para los dispositivos de inhalación
multidosis.
La formulación de polvo tiene que presentar unas
propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de
las copas o cavidades de medida de dosis está basado
fundamentalmente en la influencia de la fuerza de la
gravedad.
gravedad.
Para la recarga de inhaladores de dosis única y
de varias dosis unitarias, la exactitud en la medida de la dosis y
la reproducibilidad se pueden garantizar por el fabricante. Por
otro lado, los inhaladores de múltiples dosis pueden contener un
número mucho mayor de dosis, mientras que el número de actuaciones
para el llenado de una dosis es por lo general menor.
Debido a que la corriente de aire de inspiración
en los dispositivos multidosis es con frecuencia dirigida a través
de la cavidad de medida de la dosis y, debido a que los sistemas de
medida de dosis sólidos y rígidos de los inhaladores multidosis no
pueden ser agitados por esta corriente de aire de inspiración, la
masa de polvo es arrastrada simplemente de la cavidad y se obtiene
poca desaglomeración durante la descarga.
Por consiguiente, son necesarios medios
adicionales de disgregación. No obstante, en la práctica, éstos no
forman parte siempre del diseño del inhalador. Debido al alto
número de dosis en los dispositivos multidosis, se debe minimizar
la adhesión de polvo sobre las paredes internas de los conductos de
aire y de los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la
limpieza regular de estas partes sin afectar a las dosis restantes
en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen
contenedores de fármaco desechables que se pueden reemplazar
después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por
ejemplo, el documento WO 97/000703). Para tales inhaladores
multidosis semipermanentes con contenedores de fármaco desechables
son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación
de fármaco.
Aparte de las aplicaciones a través de
inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención se
pueden administrar en aerosoles que funcionan por medio de gases
propulsores o por medio de los denominados atomizadores, por medio
de los cuales se pueden pulverizar soluciones de sustancias
farmacológicamente activas a alta presión de modo que se produce
una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos
atomizadores es que se puede evitar totalmente el uso de gases
propulsores.
Tales atomizadores se describen, por ejemplo, en
la solicitud de patente PCT Nº WO 91/14468 y en la solicitud de
patente internacional nº WO 97/12687, haciéndose referencia al
contenido de las mismas.
Las composiciones de pulverizador para
liberación tópica al pulmón por inhalación se pueden formular, por
ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles
liberados desde envases a presión, tales como un inhalador de dosis
medida, usando un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de
aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una
solución y por lo general contienen el ingrediente(s)
activo(s) y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono
o clorofluorcarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos,
en particular hidrofluoralcanos, por ejemplo, diclorodifluormetano,
triclorofluormetano, diclorotetrafluormetano, en especial
1,1,1,2-tetrafluoretano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano
o una de sus mezclas. También se pueden usar como propulsor dióxido
de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede
estar exenta de excipientes además del propulsor o puede contener
opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos
en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o
lecitina o disolventes comunes tales como etanol. Las formulaciones
a presión están contenidas por lo general en un recipiente (por
ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por
ejemplo una válvula dosificadora) y acoplado a un pulsador dotado de
una boquilla.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partículas
controlado. El tamaño de partículas óptimo para inhalación en el
sistema bronquial varía normalmente de 1 a 10 \mu, con
preferencia de 2 a 5 \mu. Por lo general, las partículas con un
tamaño superior a 20 \mu son demasiado grandes cuando se inhalan
para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos
tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño de las partículas
del ingrediente activo producido por medios convencionales, por
ejemplo, por micronización. La fracción deseada se puede separar
por clasificación con aire o tamizado. Con preferencia, las
partículas serán cristalinas.
Conseguir una alta reproducibilidad de dosis con
polvos micronizados es difícil debido a su baja fluidez y extrema
tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las
composiciones de polvo seco, las partículas serán grandes mientras
están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan al tracto
respiratorio. Así, se emplea por lo general un excipiente tal como
lactosa, manitol o glucosa. El tamaño de partículas del excipiente
normalmente será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro
de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará
presente típicamente en forma de lactosa molida, con preferencia
alfa lactosa cristalina monohidratada.
Las composiciones de aerosol a presión se
llenarán generalmente en recipientes acoplados a una válvula, en
especial una válvula dosificadora. Los recipientes pueden estar
opcionalmente recubiertos con un material plástico, por ejemplo, un
polímero fluorocarbono como se describe en el documento WO
96/32150. Se puede acoplar un recipiente a un pulsador adaptado para
liberación bucal.
Las composiciones típicas para liberación nasal
incluyen las mencionadas antes para inhalación e incluyen además
composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión
en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en combinación
con excipientes convencionales tales como tampones,
antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes
modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por bombeo
nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo, una crema, pomada, loción o pomada espesa o están en forma
de un emplasto, parche o membrana medicado.
Las proporciones en las que (a) el agonista
\beta2 y (b) el antagonista de los receptores muscarínicos M3 se
pueden usar conforme a la invención son variables. Las sustancias
activas (a) y (b) pueden estar presentes posiblemente en forma de
sus solvatos o hidratos. Dependiendo de la elección de los
compuestos (a) y (b), las relaciones en peso que se pueden usar
dentro del alcance de la presente invención varían en base a los
diferentes pesos moleculares de las diversas formas salinas. Las
combinaciones farmacéuticas conforme a la invención pueden contener
(a) y (b), por lo general en una relación en peso (b):(a) que varía
de 1:5 a 500:1, preferiblemente de 1:10 a 400:1.
Las relaciones en peso especificadas más
adelante se basan en el compuesto (b) expresado como bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-
fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y las bases libres de los agonistas \beta2 salmeterol y
formoterol que se prefieren de forma particular conforme a la
invención.
Las combinaciones farmacéuticas conforme a la
invención pueden contener (a) y (b) en el caso de formoterol, por
ejemplo, en una relación en peso (b):(a) que varía de 1:10 a 300:1,
preferiblemente de 1:5 a 200:1, preferiblemente 1:3 a 150:1, más
preferiblemente de 1:2 a 100:1.
Las composiciones farmacéuticas conforme a la
invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) se
administran normalmente de modo que el bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y el formoterol están presentes en dosis de 5 a 5000 \mug,
preferiblemente de 10 a 2000 \mug, más preferiblemente de 15 a
1000 \mug, mejor todavía de 20 a 800 \mug por cada dosis.
Por ejemplo, sin limitar el alcance de la
invención a las mismas, las combinaciones en las que se usa bromuro
de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
como (b) y se usa fumarato de formoterol como (a), las
composiciones conforme a la invención pueden contener por ejemplo
de 20 a 1000 \mug de bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y de 2,5 a 30 \mug de fumarato de formoterol.
Por ejemplo, las combinaciones de sustancias
activas conforme a la invención pueden contener bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y (a) en el caso de salmeterol, en una relación en peso (b):(a) en
el intervalo de aproximadamente 1:30 a 400:1, preferiblemente 1:25
a 200:1, preferiblemente 1:20 a 100:1, más preferiblemente de 1:15
a 50:1.
Las composiciones farmacéuticas conforme a la
invención que contienen las combinaciones de (a) y (b) se
administran normalmente de modo que el bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y el salmeterol están presentes juntos en dosis de 5 a 5000 \mug,
preferiblemente de 10 a 2000 \mug, más preferiblemente, de 15 a
1000 \mug, incluso más preferiblemente de 20 a 800 \mug por cada
dosis.
Por ejemplo, sin limitar el alcance de la
presente invención a las mismas, las combinaciones en las que se
usa bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
como (b) y se usa xinafoato de salmeterol como (a), las
composiciones conforme a la invención pueden contener por ejemplo,
de 20 a 1000 \mug de bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y de 15 a 300 \mug de xinafoato de salmeterol
Los ejemplos anteriormente citados de dosis
posibles aplicables para las combinaciones conforme a la invención
se sobreentiende que se refieren a dosis por cada aplicación. No
obstante, no se interpretará que estos ejemplos excluyen la
posibilidad de administrar las combinaciones conforme a la
invención varias veces. Dependiendo de las necesidades médicas, los
pacientes pueden recibir también varias aplicaciones de inhalación.
Como un ejemplo, los pacientes pueden recibir las combinaciones
conforme a la invención, por ejemplo, dos o tres veces (por
ejemplo, dos o tres aplicaciones o puff con un inhalador de polvo,
un MDI y similares) por la mañana de cada día de tratamiento. Como
ejemplos de dosis anteriormente citados solo se sobreentienden como
ejemplos de dosis por cada aplicación (es decir, por puff), la
aplicación múltiple de las combinaciones conforme a la invención
conduce a varias dosis de los ejemplos anteriormente citados. La
aplicación de las composiciones conforme a la invención puede ser
por ejemplo una vez al día o, dependiendo de la duración de la
acción del agente anticolinérgico, dos veces al día o una vez dada
2 ó 3 días.
Con preferencia, la composición está en forma de
dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis de
aerosol medida, de modo que el paciente puede administrar una única
dosis.
Cada dosis unitaria contiene adecuadamente de 20
\mug a 1000 \mug y, con preferencia, de 50 \mug a 300 \mug
de un antagonista de M3 conforme a la invención o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y de 1 \mug a 300 \mug y,
preferiblemente de 5 \mug a 100 \mug de un agonista \beta2
conforme a la invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se
requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente
con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el
sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que
se está tratando.
Los ingredientes activos se pueden administrar
de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad
deseada. Con preferencia, los ingredientes activos se administran
una o dos veces al día.
Se contempla que todos los agentes activos se
administrarán al mismo tiempo, o con poca diferencia temporal. Como
alternativa, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos por la
mañana y el(los) otro(s) a lo largo del día. O en otro
escenario, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos dos veces
al día y el(los) otro(s) una vez al día, bien al
mismo tiempo que uno de los que se dosifican dos veces al día o por
separado. Con preferencia, se tomarán juntos al mismo tiempo al
menos dos y, más preferiblemente todos, los ingredientes activos.
Con preferencia, se administrarán en forma de mezcla al menos dos y,
más preferiblemente, todos los ingredientes activos.
Las composiciones de sustancia activa conforme a
la invención se administran preferiblemente en forma de
composiciones para inhalación liberadas con ayuda de inhaladores,
en especial inhaladores de polvo seco, no obstante, es posible
cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aquí, la
aplicación de composiciones inhaladas constituye la realización de
la forma de aplicación preferida, en especial en la terapia de
enfermedades pulmonares obstructivas c para el tratamiento de
asma.
Se citan como ejemplos de formulación las
siguientes formas de preparación:
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones anteriores son ejemplos
específicos de realizaciones preferidas de la invención, en las que
se combina un antagonista de M3 de fórmula I con un agonista
\beta2. Estas nuevas combinaciones presentan ventajas
terapéuticas significativas con respecto a las combinaciones de
antagonistas de M3 y un agonista \beta2 ya conocidas en la
técnica.
En particular, la combinación de un antagonista
de M3 de fórmula I con un agonista \beta2, tal como salmeterol o
formoterol, produce menores efectos secundarios cardíacos de forma
significativa y consistente, tales como taquicardia, que una
combinación terapéuticamente equivalente de bromuro de tiotropio
con salmeterol o formoterol.
Los siguientes ejemplos comparativos describen
las propiedades ventajosas de las combinaciones que comprenden los
antagonistas de M3 más preferidos de la invención, es decir,
bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Se alojaron tres perros Beagle macho que pesaban
16-19 Kg del "Centre d'Elevage du domaine des
Souches" (CEDS, Mezilles, Francia) en condiciones estándares de
temperatura, humedad y ciclos lumínicos. Los animales se
alimentaron con comida convencional de laboratorio y agua ad
libitum.
Los animales se mantuvieron en ayunas durante 18
horas con agua ad libitum antes del experimento. Cada perro
se sacó de su caseta, se registró el peso y se llevó a la sala en
la que se realizó el experimento por medio de una correa adaptada a
un cabestrillo.
Se canuló la vena cefálica izquierda para
administrar las sustancias del ensayo y se fijaron al animal
electrodos de superficie electrocardiográficos para registrar el
ECG (y calcular la frecuencia cardíaca).
Cada perro recibió todos los tratamientos (o el
vehículo, es decir solución salina al 0,9%) con un período de
lavado de 6 días como mínimo. Las combinaciones o el vehículo se
administraron en un volumen total de 0,5 ml/kg en perfusión de 3
minutos. Se valoraron los efectos sobre la frecuencia cardíaca y el
final de la administración, y cada 15 minutos hasta 5 horas después
de la administración por medio de un sistema de adquisición de
datos por ordenador MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara,
USA) proporcionados con el programa AcqKnowledge III
(versión 3.5.3).
Se llevó a cabo un experimento preliminar para
estudiar los efectos de bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(en lo sucesivo denominado compuesto 1), bromuro de
(3R)-1-fenetil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(en lo sucesivo denominado compuesto 2), tiotropio, salmeterol y
formoterol sobre la frecuencia cardíaca con el fin de identificar
las dosis más apropiadas (es decir, aquellas que producen aumentos
de la frecuencia cardíaca submáximos) que se van a administrar en
combinación (datos no mostrados). Las dosis seleccionadas fueron
tal como sigue:
- \bullet
- Compuesto 1: 10 y 100 \mug/kg
- \bullet
- Compuesto 2: 100 \mug/kg
- \bullet
- Tiotropio: 10 \mug/kg
- \bullet
- Salmeterol: 3 \mug/kg
- \bullet
- Formoterol: 0,3 \mug/kg.
Se estudiaron las siguientes combinaciones:
- \bullet
- Compuesto 1 a 10 \mug/kg más formoterol a 0,3 \mug/kg
- \bullet
- Compuesto 1 a 10 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
- \bullet
- Compuesto 1 a 100 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
- \bullet
- Compuesto 2 a 100 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
- \bullet
- Tiotropio a 10 \mug/kg más formoterol a 0,3 \mug/kg
- \bullet
- Tiotropio a 10 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
Para cada tratamiento se midieron también el
aumento máximo de la frecuencia cardíaca y el tiempo transcurrido
antes de que este efecto cronotrópico máximo se redujera al 50%
(t_{50%}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis estadístico usando ANOVA de una vía
con una prueba posterior de Newman-Keuls de los
datos resumidos en la tabla 1 muestra que no existen diferencias
entre los efectos máximos sobre la frecuencia cardíaca y que la
duración del efecto de: (a) es diferente de la de tiotropio más
formoterol p<0,01; (b), es diferente de la de tiotropio más
salmeterol p<0,01; (c) es diferente de la de tiotropio más
salmeterol p<0,05.
Los resultados resumidos en la tabla 1 y en las
figuras 1 a 4 muestran los siguientes efectos:
La combinación del compuesto 1 (10 \mug/kg)
más formoterol produjo un menor aumento de la frecuencia cardíaca
que tiotropio más formoterol, aunque la diferencia no es
estadísticamente significativa. (Fig. 1)
Los efectos cronotrópicos obtenidos por el
compuesto 1 (10 \mug/kg) más formoterol llegan a valores menores
del 50% del aumento máximo a 40\pm18 min, mientras que tiotropio
más formoterol requirió 155±26 min para la misma disminución. Esta
diferencia fue estadísticamente significativa. (Fig. 1)
La combinación del compuesto 1 (10 \mug/kg)
más salmeterol también produjo un menor aumento en la frecuencia
cardíaca que tiotropio más salmeterol. La diferencia no fue
estadísticamente significativa (Fig. 2).
Los efectos cronotrópicos obtenidos por el
compuesto 1 (10 \mug/kg) más salmeterol están en valores menores
del 50% del aumento máximo a 25±10 min, aunque tiotropio más
salmeterol requirió 130\pm10 min para la misma disminución. Esta
diferencia fue estadísticamente significativa (Fig. 2).
La combinación de compuesto 1 a una mayor dosis
(100 \mug/kg) más salmeterol produjo un efecto taquicárdico
máximo solo ligeramente superior que el obtenido por la combinación
de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol. Esta
pequeña diferencia no tiene significación estadística (Fig.3).
La duración del efecto cronotrópico producido
por una combinación del compuesto 1 a esta alta dosis de 100
\mug/kg más salmeterol es de nuevo estadísticamente menor
(t_{50%}=65\pm18 min) que la producida por la combinación de
tiotropio a una dosis 10 veces menor (10 \mug/kg) más salmeterol
(t_{50%}=130\pm10 min) (Fig 3).
Igual que en el caso del compuesto 1, cuando se
administró el compuesto 2 a la dosis alta de 100 \mug/kg en
combinación con salmeterol, el efecto taquicárdico máximo fue
ligeramente superior que el producido por la combinación de
tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol. Y además,
también como en el caso del compuesto 1, esta pequeña diferencia no
alcanza significación estadística (Fig. 4).
Cabe destacar también, en el caso de la
combinación de compuesto 2 a la dosis alta de 100 \mug/kg más
salmeterol que el efecto cronotrópico duró significativamente menos
tiempo (t_{50%}= 35\pm5 min) que el producido por la
combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol
(t_{50%}=130\pm10 min).
Estos resultados demuestran que la combinación
de los antagonistas de M3 de la invención con LABA induce menos
efectos secundarios cardíacos que la combinación de antagonistas de
M3 comerciales, como tiotropio, con LABA.
Por consiguiente, las combinaciones de la
invención poseen propiedades terapéuticamente ventajosas que las
hacen particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades
respiratorias en todo tipo de pacientes, incluyendo los que tienen
un estado patológico cardíaco subyacente.
Figura 1 muestra los efectos en el tiempo sobre
la frecuencia cardíaca de combinaciones de 0,3 \mug/Kg de
formoterol con, bien 10 \mug/Kg de compuesto 1 o 10 \mug/Kg de
tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un
vehículo.
Figura 2 muestra los efectos en el tiempo sobre
la frecuencia cardíaca de combinaciones de 3 \mug/Kg de
salmeterol con, bien 10 \mug/Kg de compuesto 1 o 10 \mug/Kg de
tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un
vehículo.
Figura 3 muestra los efectos en el tiempo sobre
la frecuencia cardíaca de combinaciones de 3 \mug/Kg de
salmeterol con, bien 100 \mug/Kg de compuesto 1 o 10 \mug/Kg de
tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un
vehículo.
Figura 4 muestra los efectos en el tiempo sobre
la frecuencia cardíaca de combinaciones de 3 \mug/Kg de
salmeterol con, bien 100 \mug/Kg de compuesto 2 o 10 \mug/Kg de
tiotropio. También se muestran como referencia los efectos de un
vehículo.
Claims (20)
1. Una combinación que comprende (a) un
agonista \beta2 y (b) un antagonista de receptores muscarínicos
M3, que es
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
en forma de una sal que tiene un anión X, que es un anión
farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente.
2. Una combinación según la reivindicación 1,
en donde el antagonista de receptores muscarínicos M3 (b) es
bromuro de
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azon
iabiciclo[2.2.2]octano.
3. Una combinación según la reivindicación 1 o
2, en donde el agonista \beta2 se selecciona del grupo que
comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol,
carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol,
hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina,
nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol,
ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet,
sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901,
GSK 159797, KUL-1248, TA-2005 y
QAB-1491, opcionalmente en forma de sus racematos,
sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de los mismos, y
opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente
compatibles.
4. Una combinación según la reivindicación 3,
en donde el agonista \beta2 se selecciona del grupo que comprende
formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en
forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus
mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido
farmacológicamente compatibles.
5. Una combinación según la reivindicación 4,
en donde el agonista \beta2 es fumarato de formoterol.
6. Una combinación según la reivindicación 4,
en donde el agonista \beta2 es xinafoato de salmeterol.
7. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por que los
ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una sola composición
farmacéutica.
8. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que comprende además (c) otro
compuesto activo seleccionado de: (a) inhibidores de PDE IV, (b)
corticoesteroides, (c), antagonistas de leucotrieno D4, (d)
inhibidores de egfr-quinasa, (e) inhibidores de p38
quinasa y (f) agonistas del receptor NK1.
9. Una combinación según la reivindicación 8,
en donde el compuesto activo (c) se selecciona del grupo que
consiste en (a) inhibidores de PDE IV y (b) corticoesteroides.
10. Uso de (a) un agonista \beta2 según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 y (b) un antagonista
de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2, para
la preparación de un medicamento para uso simultáneo, concurrente,
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria que responde a antagonismo de M3 en un paciente.
11. Uso según la reivindicación 10, en donde la
enfermedad respiratoria es asma o enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC).
12. Un producto que comprende (a) un agonista
\beta2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, y
(b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la
reivindicación 1 o 2, en forma de una preparación combinada para
uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el
tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a una
enfermedad respiratoria según la reivindicación 10 u 11.
13. Un producto según la reivindicación 12, que
comprende además un compuesto activo (c), según la reivindicación 8
o 9.
14. Un kit de envases separados, que comprende
(b) un antagonista de receptores muscarínicos M3 según la
reivindicación 1 o 2 junto con instrucciones para uso simultáneo,
concurrente, separado o secuencial en combinación con (a) un
agonista \beta2 según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a
6, para el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a
una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10 u 11.
15. Un kit según la reivindicación 14, que
comprende además un compuesto activo (c), según la reivindicación 8
o 9.
16. Un envase que comprende (b) un antagonista
de receptores muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 y (a)
un agonista \beta2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1
y 3 a 6, para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en
el tratamiento de una enfermedad respiratoria según cualquiera de
las reivindicaciones 10 u 11.
17. Un envase según la reivindicación 16, que
comprende además un compuesto activo (c) según la reivindicación 8
o 9.
18. Uso de (b) un antagonista de receptores
muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 para la preparación
de un medicamento para uso simultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con (a) un agonista \beta2 según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 para el tratamiento de
una enfermedad respiratoria según la reivindicación 10 u 11.
19. Uso de (a) un agonista \beta2 según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, para la preparación
de un medicamento, para uso sumultáneo, concurrente, separado o
secuencial en combinación con (b) un antagonista de receptores
muscarínicos M3 según la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento
de una enfermedad respiratoria según se define en la reivindicación
10 u 11.
20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
10, 18 y 19, en donde el paciente padece una cardiopatía
preexistente o un problema que se agravaría por una
taquicardia.
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