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ES2264060T3 - Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmaceuticos. - Google Patents

Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmaceuticos.

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Publication number
ES2264060T3
ES2264060T3 ES04007733T ES04007733T ES2264060T3 ES 2264060 T3 ES2264060 T3 ES 2264060T3 ES 04007733 T ES04007733 T ES 04007733T ES 04007733 T ES04007733 T ES 04007733T ES 2264060 T3 ES2264060 T3 ES 2264060T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disorders
oxo
compound
migraine
allergic
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04007733T
Other languages
English (en)
Inventor
Edmond Differding
Benoit Kenda
Benedicte Lallemand
Alain Matagne
Philippe Michel
Patrick Pasau
Patrice Talaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9886259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2264060(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2264060T3 publication Critical patent/ES2264060T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
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Abstract

Un compuesto que se selecciona de (2S)-2-[(4S)-4-(2, 2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivado de 2-oxo-1-pirrolidina y sus usos farmacéuticos.
La presente invención se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como fármacos.
La patente Europea nº 0 162 036 B1 describe el compuesto (S)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, que se conoce con la denominación común internacional de levetiracetam.
El levetiracetam, un compuesto levógiro, se describe como un agente protector para el tratamiento y la prevención de agresiones de hipoxia y de tipo isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto también es eficaz en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero destrógiro (R)-\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida, también conocido por la patente europea n.º 0 165 919 B1, carece totalmente de actividad (A. J. GOWER y cols., Eur. J. Pharmacol., 222 (1992), 193-203).
\alpha-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida racémica y sus análogos son conocidos por la patente británica n.º 1 309 692, la patente de Estados Unidos n.º 3 459 738 describe derivados de 2-oxo-1-pirrolidinacetamida. La patente europea n.º 0 645 139 B1 describe la actividad ansiolítica de levetiracetam. La solicitud de patente PCT n.º PCT/EP00/11808 describe el uso de levetiracetam para el tratamiento curativo y/o profiláctico de trastornos bipolares, migraña, dolor crónico o neuropático así como combinaciones de levetiracetam con al menos un compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos análogos de levetiracetam, en particular los que portan sustitución adicional en el anillo de pirrolidona, demuestran propiedades terapéuticas marcadamente mejoradas.
En un aspecto, la invención por lo tanto proporciona un compuesto que se selecciona de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferiblemente es (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas salinas de bases y ácidos terapéuticamente activas, no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de la invención.
La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que aparece en su forma libre en forma de una base puede obtenerse tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un halhídrico como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
El compuesto de acuerdo con la invención puede prepararse de forma análoga a los procedimientos convencionales tal como los entiende una persona de experiencia en la técnica de la química orgánica sintética.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en una variedad de indicaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques y convulsiones.
Estos compuestos pueden usarse también para el tratamiento de otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor hereditario y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas.
Además los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en el tratamiento del asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
Así, la presente invención, en un aspecto adicional, se refiere al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y otros tales como los que se mencionan anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, migraña, afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas.
La actividad y las propiedades de los compuestos activos, la disponibilidad oral y la estabilidad in vitro o in vivo pueden variar significativamente entre los isómeros ópticos de los compuestos descritos.
En una realización preferida, el compuesto activo se administra en una forma enantioméricamente enriquecida, es decir, sustancialmente en forma de un isómero.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de epilepsia, migraña, trastornos bipolares, dolor crónico o dolor neuropático, migraña, o afecciones bronquiales, asmáticas o alérgicas, en un mamífero que necesite tal tratamiento, que comprende administrar una dosis terapéutica de al menos un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
Los procedimientos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que padece las afecciones o trastornos mencionados anteriomente, de un compuesto de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o afección.
El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma farmacéutica monodosis adecuada, que incluye, pero sin limitación, una que contiene de 5 a 1000 mg, preferiblemente 25 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica monodosis.
El término "tratamiento" tal como se usa en el presente documento incluye el tratamiento curativo y el tratamiento profiláctico.
Por "curativo" se quiere decir eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático actual de un trastorno o afección.
Por "profiláctico" se quiere decir la prevención de la aparición o reaparición de un trastorno o afección.
El término "epilepsia" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la aparición periódica e impredecible de ataques. Los ataques pueden ser "no epilépticos" cuando se producen en un cerebro normal mediante tratamientos tales como electrochoque o convulsionantes químicos o "epiléptico" cuando se producen sin provocación evidente.
El término "ataque" tal como se usa en el presente documento, se refiere a una alteración transitoria del comportamiento debida a la excitación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
El término "migraña" tal como se usa en el presente documento quiere decir un trastorno caracterizado por ataques recurrentes de cefaleas que varían ampliamente en intensidad, frecuencia, y duración. Los ataques comúnmente son unilaterales y habitualmente están asociados a anorexia, nauseas, vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos, van precedidos o asociados a trastornos neurológicos y del estado de ánimo. La cefalea migrañosa puede durar de 4 horas a aproximadamente 72 horas. La International Headache Society (IHS, 1988) clasifica la migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña común) como los tipos principales de migraña. La migraña con aura consiste en una fase de cefalea precedida por síntomas característicos visuales, sensoriales, del habla o motores. En ausencia de tales síntomas, la cefalea se denomina migraña sin aura.
El término "trastornos bipolares" tal como se usa en el presente documento, se refiere a los trastornos clasificados como Trastornos del estado de ánimo de acuerdo con el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares generalmente se caracterizan por episodios que se desencadenan espontáneamente repetidos (es decir, al menos dos) en los que la hiperexcitabilidad, actividad y estado de ánimo del paciente están significativamente alterados, esta alteración consiste en algunas ocasiones en una elevación del estado de ánimo y energía y actividad aumentadas (manía o hipomanía) y, en otras ocasiones, en una bajada del estado de ánimo y energía y actividad disminuidas (depresión). Los trastornos bipolares se separan en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y trastornos bipolares sin otra especificación).
El término "episodio maníaco" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo definido durante el que se produce un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable con signos de habla acelerada y agitación psicomotora.
El término "hipomanía" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un episodio maníaco menos extremo, con una intensidad y gravedad menores.
El término "episodio depresivo mayor" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de al menos 2 semanas durante las que se da un estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés o placer por casi todas las actividades con signos de concentración deficiente y retraso psicomotor.
El término "episodio mixto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de tiempo (que dura al menos 1 semana) en el que se cumplen los criterios tanto de episodio maníaco como de episodio depresivo mayor casi todos los días.
El término "dolor crónico" tal como se usa en el presente documento, se refiere a la afección que gradualmente se está reconociendo como un proceso de enfermedad distinto del dolor agudo. Convencionalmente se define como dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación, el dolor puede considerarse crónico también desde el momento en el que el individuo se da cuenta de que el dolor va a ser una parte persistente de su vida durante el futuro predecible. Es probable que una mayoría de los síndromes de dolor crónico implique un componente neuropático, que habitualmente es más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
El término "dolor neuropático" tal como se usa en el presente documento, se refiere a dolor iniciado por un cambio patológico en un nervio que señala la presencia de un estímulo molesto cuando no existe tal estímulo reconocible, dando lugar a una falsa sensación de dolor. En otras palabras, parece que el sistema de dolor se ha encendido y no puede apagarse.
La actividad de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, como anticuonvulsionantes puede determinarse en el modelo de ataques audiógenos. El objetivo de esta prueba es evaluar el potencial anticonvulsionante de un compuesto mediante ataques audiógenos inducidos en ratones sensibles al sonido, un modelo de animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques se producen sin estimulación eléctrica ni química y los tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en el hombre (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, páginas 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41). Los resultados obtenidos con los compuestos de la invención son indicativos de un potente efecto farmacológico.
Otro ensayo indicativo de la actividad anticonvulsionante potencial es la unión al sitio de unión de levetiracetam (LBS) tal como se describe más adelante.
La actividad de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en el dolor crónico o dolor neuropático puede determinarse en modelos animales. Por ejemplo, puede establecerse un modelo de dolor crónico neuropático induciendo farmacológicamente la diabetes en ratas. En este modelo, los animales muestran una hiperalgesia progresiva a los estímulos nociceptivos, un síntoma que generalmente se observa en pacientes con neuropatía periférica dolorosa (Courteix C, Eschallier, A. y Lavarenne J., Pain, 53 (1993) 81-88). Se demostró que este modelo poseía una predictivilidad farmacológica elevada (Courteix C., Bardin M., Chantelauze C., Lavarenne J. y Eschalier, A., Pain, 57 (1994) 153-160).
La actividad de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los trastornos bipolares puede evaluarse en modelos animales. Por ejemplo, puede establecerse un modelo de trastornos bipolares y especialmente de manía induciendo farmacológicamente la hiperactividad en ratas y evaluando su comportamiento en un laberinto en Y. En tal situación, los agentes terapéuticos que son eficaces en el hombre, tales como valproato de litio y sodio disminuyen la hiperactividad, validando así la capacidad de predicción del modelo (Cao B. J., y Peng N; A.; Eur. J. Pharmacol. 237 (1993) 177-181. Vale A. L. y Ratcliffe F. Psychopharmacology, 91 (1987) 352-355).
Las propiedades antiasmáticas potenciales de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se probarían en un modelo animal de asma alérgica, en el que las cobayas sensibilizadas a ovoalbúmina son sometidas a provocación con el antígeno y se investigan para determinar cambios en la función pulmonar y en el contenido en células inflamatorias en las vías respiratorias (Yamada y cols. (1992) "Development of an animal model of late asthmatic response in guinea pigs and effects of anti-asthmatic drugs" Prostaglandins, 43: 507-521).
La actividad en cualquiera de las indicaciones mencionadas anteriormente puede determinarse por supuesto realizando ensayos clínicos adecuados de una forma conocida para una persona de experiencia en la técnica relevante de la indicación particular y/o del diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, pueden emplearse los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables a una dosis diaria eficaz y administrarse en forma de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo combinada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales conocidas por el practicante experto.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de acuerdo con la invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral o parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, por vía intratecal.
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Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes y similares.
Con este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato magnésico, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como hierbabuena o salicilato metílico.
La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de forma controlada. Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse para la administración parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleaginosas generalmente contenidas en ampollas, jeringuillas desechables, viales de cristal o plástico o envases para infusión.
Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones pueden contener también opcionalmente un diluyente estéril tal como agua inyectable, una solución salina fisiológica, aceites, poletilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico, agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetra-acético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro sódico o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando procedimientos que son usados rutinariamente por los farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede entrar en un amplio intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del procedimiento de administración. Así, la cantidad de compuesto de la invención en las composiciones para la administración oral es al menos 0,5% en peso y puede llegar hasta 80% en peso con respecto al peso total de la composición.
De acuerdo con la invención, se ha encontrado también que los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o combinados con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Ejemplos no limitantes de tales compuestos adicionales que pueden citarse para usar combinados con los compuestos de acuerdo con la invención son antivirales, antiespásticos (por ejemplo baclofeno), antieméticos, agentes estabilizantes del estado de ánimo antimaníacos, analgésicos (por ejemplo aspirina, ibuprofeno, paracetamol), analgésicos narcóticos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (por ejemplo mianserina, fluoxetina, trazodona), antidepresivos tricíclicos (por ejemplo imipramina, desipramina), anticonvulsionantes (por ejemplo ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (por ejemplo risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiazepinas (por ejemplo diazepam, clonazepam), fenotiazinas (por ejemplo clorpromazina), bloqueantes de los canales del calcio, anfetaminas, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de serotonina, \beta-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados de ergot.
De interés particular de acuerdo con la presente invención son combinaciones de al menos un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un compuesto que induce inhibición neural mediada por receptores GABA_{A}. Los compuestos de la invención exhiben un efecto potenciador de los compuestos que inducen inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} que permite, en muchos casos, el tratamiento eficaz de afecciones y trastornos con un riesgo reducido de efectos adversos.
Ejemplos de compuestos que inducen inhibición neural mediada por receptores GABA_{A} incluyen los siguientes: benzodiazepinas, barbituratos, esteroides y anticonvulsionantes tales como valproato, viagabatrina, tiagabina o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Benzodiazepinas incluyen las 1,4-benzodiazepinas, tales como diazepam y clonazepam y las 1,5-benzodiacepinas, tales como clobazam. Un compuesto preferido es clonazepam.
Barbituratos incluyen fenobarbital y pentobarbital. Un compuesto preferido es fenobarbital.
Esteroides incluyen hormonas adrenocorticotrópicas tales como tetracosactida acetato, etc.
Anticonvulsionantes incluyen hidantoínas (fenitoína, etotoína, etc.), oxazolidinas (trimetadiona, etc.), succinimidas (etosuximida, etc.), fenacemidas (fenacemida, acetilfeneturida, etc.), sulfonamidas (sultiamo, acetoazolamida, etc.) ácidos aminobutíricos (por ejemplo ácido gamma-amino-beta-hidroxibutírico, etc.), valproato sódico y derivados, carbamazepina y así sucesivamente.
Compuestos preferidos incluyen ácido valproico, valpromida, valproato pivoxilo, valproato sódico, valproato semisódico, divalproex, clonazepam, fenobarbital, vigabatrina, tiagabina.
Para las composiciones orales preferidas, la dosis diaria está en el intervalo de 5 a 1000 miligramos (mg) de compuestos de la invención.
En las composiciones para la administración parenteral, la cantidad de compuesto de la invención presente es al menos 0,5% en peso y puede ser de hasta 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosis está en el intervalo de 5 mg a 1000 mg de compuestos de la invención.
La dosis diaria puede variar en un intervalo amplio de unidades de administración de compuesto de la invención y generalmente está en el intervalo de 5 a 1000 mg. Sin embargo, debería entenderse que las dosis específicas pueden adaptarse a casos particulares dependiendo de los requisitos individuales, a discreción del médico.
La cantidad de los ingredientes activos (compuesto de la invención y compuesto que induce inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A}) en la composición farmacéutica de la invención variará dependiendo del mamífero al que se administran las composiciones, la enfermedad a tratar, otros ingredientes activos presentes, etc. Generalmente, la cantidad del compuesto que induce la inhibición neural mediada por los receptores GABA_{A} y la cantidad de compuesto de la invención para una composición y forma farmacéutica dadas pueden determinarse fácilmente empleando procedimientos rutinarios.
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no se pretende, ni deben interpretarse, como limitantes de la invención en modo alguno. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse variaciones y modificaciones rutinarias de los siguientes ejemplos sin traspasar el espíritu o alcance de la invención.
A no ser que se indique lo contrario en los ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro de RMN por transformada de Fourier BRUKER AC 250 provisto de un ordenador Aspect 3000 y una cabeza de sonda dual de ^{1}H/^{13}C de 5 mm o BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Índigo^{2} y una cabeza de sonda triple ^{1}H/^{13}C/^{15}N de 5 mm de geometría inversa. El compuesto se estudia en solución de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}) a una temperatura de la sonda de 313 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se fija en la señal del deuterio de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Los desplazamientos químicos se expresan en ppm campo abajo del TMS tomado como patrón estándar.
Las mediciones de espectrometría de masas en modo CL/EM se realizan de la forma siguiente:
Condiciones de HPLC
Se realizan análisis usando un sistema de HPLC WATERS Alliance montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 \mum, de 250 x 4,6 mm.
El gradiente iba desde disolvente A al 100% (acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,1, v/v/v) a disolvente B al 100% (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1) v/v/v) en 7 minutos manteniendo a B al 100% durante 4 minutos. El caudal se fija en 2,5 ml/minuto y se usa una abertura de 1/10 justo antes de la fuente de IPA. La cromatografía se realiza a 30ºC.
Condiciones de EM
Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua, 70/30 v/v a la concentración de aproximadamente 250 \mug/ml. Los espectros IPA (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas con trampa de iones FINNIGAN (San Jose, CA, EE.UU.) LCQ. La fuente de IQPA se opera a 450ºC y el calefactor capilar a 160ºC. La fuente de IES se opera a 3,5 kV y el calefactor capilar a 210ºC.
Las mediciones de espectrometría de masas en modo DIP/IE se realizan del modo siguiente: se vaporizan las muestras calentando la sonda de 50ºC a 250ºC en 5 minutos. Los espectros de IE (impacto de electrones) se registran usando un espectrómetro de masas cuadrúpolo en tándem FINNINGAN (San Jose, CA, EE.UU.) TSQ 700. La temperatura de la fuente se fija a 150ºC.
La rotación específica se registra en un polarímetro Perkin-Elmer MC241 o 341. El ángulo de rotación se registra a 25ºC con soluciones al 1% en MeOH. Para algunas moléculas, el disolvente es CH_{2}Cl_{2} o DMSO, debido a problemas de solubilidad.
El contenido en agua se determina usando un titulador de Karl Fisher microcolorimétrico Metrohm.
Las separaciones por cromatografía preparativa se realizan sobre gel de sílice 60 de Merck, tamaño de partícula 15-40 \mum, referencia 1.15111.9025, usando columnas de compresión axial tipo Jobin Yvon modificados en la casa (80 mm de d.i.), caudales entre 70 y 150 ml/minuto. La cantidad de gel de sílice y las mezclas de los disolventes son tal como se describen en los procedimientos individuales.
Las separaciones por cromatografía preparativa quiral se realizan en una columna DAICEL Chiralpak AD 20 \mum, 100 x 500 mm usando un instrumento de fabricación en la casa con diversas mezclas de alcoholes inferiores y alcanos lineales, ramificados o cíclicos de C5 a C8 a \pm 350 ml/minuto. Las mezclas de disolventes son tal como se describen para los procedimientos individuales.
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Los puntos de fusión se determinan en un fusionómetro de tipo Büchi 535 Totoli, y no están corregidos, o por la temperatura de inicio en un aparato Perkin Elmer DSC 7.
Los patrones de difracción de cristales finos por rayos X se obtienen a temperatura y atmósfera ambientes en una Philips PW 1710 controlada por ordenador equipada con una unidad de control PW3710 mpd, usando un monocromador, con radiación K\alpha de Cu (tupo operado a 40 kV, 35 mA) y un escintilómetro. Los datos se recogen en un intervalo angular 2\theta desde 4º a 50º en modo de barrido continuo usando una velocidad de barrido de 0,02 2\theta/s.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos:
AcOEt
Acetato de etilo
AcOH
Ácido acético
BuLi
n-butil-litio
n-Bu_{3}P
Tri-n-butilfosfina
ClCOOEt o ClCO_{2}Et
Cloroformiato de etilo
DCE
1,2-dicloroetano
DIC
Diisopropilcarbodiimida
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
DSC
Calorimetría de barrido diferencial
DMF
N,N-dimetilformamida
Et_{3}N
Trietilamina
Et_{2}O
Éter dietílico
EtOH
Etanol
FMOC
Fluorenilmetiloxicarbonilo
LDA
Diisopropilamida de litio
MeCOCl
Cloruro de acetilo
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
MTBE
Metil-terc-butiléter
NMP
N-metilpirrolidinona
PhMe
Tolueno
CL Prep
Cromatografía líquida preparativa
i-Pr_{2}O
Éter diisopropílico
i-PrOH
Isopropanol
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
TMOF
Ortoformiato trimetílico
TMSCl
Clorotrimetilsilano
TMSI
Yodotrimetilsilano
\global\parskip0.990000\baselineskip
A no ser que se indique lo contrario en los ejemplos, los compuestos se obtienen en forma libre (no salina).
Ejemplo 1
Síntesis de 2-oxopirrolidinbutamamidas sustituidas en 4 mediante olefinación de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 1.1. Síntesis de 1-[1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396
Etapa 1
Condensación de 2-aminobutirato con itaconato metílico
1
En un matraz de tres bocas de 1 l, en atmósfera de argón, se somete a reflujo una solución de (S)-2-aminobutanoato 2,2-dimetiletílico (disponible comercialmente, 46,6 g, 0,268 mol) e itaconato dimetílico (83 ml, 0,59 mol) en MeOH (400 ml) durante 20 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentra a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} / MeOH: 97/03 (v/v)) proporcionando 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico 397 (81,6 g, cuantitativo). Análisis de una mezcla 1/1 de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxilato metílico 397: RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}
SO): 1,05 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,65-1,90 (m, 1H), 2,40-2,65 (m, 2H parcialmente superpuesto a las señales del disolvente), 3,30-3,65 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H). De forma alternativa, la reacción puede realizarse también con 2,2-dimetiletil-2-aminobutanoato racémico proporcionando la butanamida racémica con un rendimiento similar.
Etapa 2
Síntesis del aldehído 396
2
Reducción del éster 397 al alcohol 398
Se realiza usando el procedimiento que se describe en el n.º 7.0.2 de la solicitud de patente EP 1 265 862, usando 397 bien en forma de un enantiómero único, una mezcla de dos diastereoisómeros o una mezcla 1/1/1/1 de los 4 estereoisómeros. Para una mezcla diastereoisomérica 1/1 de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanoato terc-butílico 398: CG/EM: 257 M+.
Oxidación al aldehído 396
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade una solución de (2S)-2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanoato terc-butílico 398 (4,0 g, 0,016 mol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a una suspensión de CrO_{3} (6,2 g, 0,062 mol) en piridina (11,3 ml)/CH_{2}Cl_{2} (80 ml) agitado a temperatura ambiente. La temperatura aumenta a 30ºC y la suspensión se agita durante 0,2 horas. La suspensión se filtra con celite y el filtrado se lava sucesivamente con HCl 1 N, salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a vacío proporcionando el aldehído bruto que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetona 70/30 (v/v)) proporcionando 2,03 g de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 (41%).
De forma alternativa, la reacción puede realizarse también con éster racémico proporcionando el aldehído racémico con un rendimiento similar. Análisis de una mezcla 1/1 de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396: RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): 0,91 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,77 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 2H), 3,47-2,61 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 1H de uno de los diastereoisómeros), 4,48-4,62 (m, 1H), 9,74 (s (ancho), 1H).
1.2 Olefinación de 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 1.2.1. Síntesis de derivados etilénicos
De forma alternativa al n.º 1.2.3., pueden obtenerse derivados etilénicos mediante olefinación de Wittig del 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 y una sal de fosfonio en presencia de una base fuerte. Por ejemplo, se obtiene éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-vinil-1-pirrolidin)butanoico mediante reacción del aldehído 396 con Ph_{3}PCH_{3}Br y n-BuLi en THF.
1.2.2. Mediante olefinación con Ph3P/CBr_{4}
De forma alternativa al n.º 1.2.3., pueden obtenerse derivados de halovinilo mediante olefinación de Wittig del 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 en presencia de una fosfina y un halogenometano. Por ejemplo, se obtiene éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-dibromovinil)-1-pirrolidin)butanoico a partir del aldehído 396 y CBr_{4} en presencia de trifenilfosfina.
1.2.3. Mediante olefinación con (Me_{2}N)_{3}P/CF_{2}Br_{2}
3
La síntesis de los dos diastereoisómeros de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico 399 es representativa. En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se añade (Me_{2}N)_{3}P
(89,8 g, 0,55 mol) a una solución de CF_{2}Br_{2} (58 g, 0,25 mol) en THF (280 ml) a -78ºC (aparición de un precipitado blanco) y se calentó a temperatura ambiente. Una solución del aldehído 396 en forma de una mezcla 1/1 de diastereoisómeros (35,2 g, 0,138 mol) en THF se añade gota a gota a la sal de fosfonio previamente formada. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtra con celite y se concentra a vacío proporcionando la olefina bruta que se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 99/01 (v/v)) proporcionando 34,6 g de una mezcla diastereoisomérica 1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico 399 (87%): RMN de ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO): 0,81-0,91 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,75 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H parcialmente superpuesto al disolvente), 3,00-3,35 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 1H), 4,60 (ddd, 1H para un diastereoisómero), 4,75 (ddd, 1H para otro diastereoisómero).
1.2.4. Mediante olefinación con (nBu)_{3}P/CCl_{3}F
De forma alternativa al n.º 1.2.3., pueden obtenerse derivados de halovinilo mediante olefinación de Wittig del 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 en presencia de una fosfina y un halogenometano. Por ejemplo, éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2-(Z)-fluorovinil)-1-pirrolidin)butanoico se obtiene mediante reacción del aldehído 396 mediante reacción sucesiva con CFCl_{3} y n-Bu_{3}P seguido de desfosforilación del fosfonio vinílico intermedio mediante NaOH.
1.2.5. Síntesis de la 4-cianopirrolidona
De forma alternativa, pueden obtenerse derivados de 4-cianopirrolidona haciendo reaccionar 1-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidincarboxaldehído 396 con hidroxilamina seguido de SeO_{2}.
1.3. Aminación del éster 2,2-dimetiletílico 1.3.1. Desprotección con ácido trifluoroacético y aminólisis
La síntesis de los dos diastereoisómeros de (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanamida 213 y 222 es representativa:
4
Etapa 1
Desprotección del éster 2,2-(dimetil)etílico
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón, se agita una solución de una mezcla diastereoisomérica 1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico 399 (31,8 g, 0,110 mol) en ácido trifluoroacético (170 ml) y CH_{2}Cl_{2} (500 ml) durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en tolueno, se vuelve a evaporar a sequedad eliminando la presencia de ácido trifluoroacético proporcionando 32 g de los ácidos brutos que se usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM: 234 (MH+).
Etapa 2
Activación y amoniólisis
En un matraz de tres bocas, en atmósfera de argón con agitación mecánica, se añade ClCOOEt (23 ml, 0,24 mol) a una solución de la mezcla de ácidos (25,6 g, 0,11 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) y trietilamina (33,7 mol) enfriado a -15ºC. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a -10ºC después se burbujea NH_{3} gaseoso a través de la solución manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La suspensión se agita durante 1 hora a 0ºC, se calienta a temperatura ambiente, se filtra y el filtrado se evapora a vacío. Las amidas brutas se purifican por cromatografía en columna en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} / MeOH: 99/01 (v/v)) proporcionando 23 g de una mezcla diastereoisomérica 1/1 de de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico que se purifica por cromatografía en columna sobre fase quiral (hexano/EtOH) proporcionando los dos diastereoisómeros 213 (10,1 g, recristalizado de i-Pr_{2}O) y 222 (11,2 g, recristalizado de i-Pr_{2}O).
1.3.2. De forma alternativa, la desprotección puede realizarse con bromocatecolborano
Se obtienen 4 diastereoisómeros de 2-(2-oxo-4-(2,2-dimetilvinil)-1-pirrolidinil)butanamida 163 haciendo reaccionar la mezcla diastereoisomérica 1/1/1/1 de éster 2,2-(dimetil)etílico del ácido (2S)-2-(2-oxo-4-(2,2,-difluorovinil)-1-pirrolidinil)butanoico con bromocatecolborano proporcionando el ácido seguido de aminación en las condiciones que se describen en el n.º 1.3.1 (etapa 2).
En la tabla, la información estereoquímica está contenida en las dos columnas que se titulan "datos de configuración". La segunda columna indica si un compuesto no posee ningún centro estereogénico (AQUIRAL), es un enantiómero puro (PURO), un racemanto (RAC) o es una mezcla de dos o más estereoisómeros, posiblemente en proporciones desiguales (MEZCLA). La primera columna contiene la asignación estereoquímica para cada centro reconocido, siguiendo el sistema de numeración de la IUPAC que se usa en la columna precedente. Un número solo indica la existencia de ambas configuraciones en ese centro. Un número seguido de "R" o "S" indica la configuración absoluta conocida en ese centro. Un número seguido de "§" indica la existencia de una sola, aunque desconocida, configuración absoluta en ese centro. La letra (A, B, C, D) delante es una forma de distinguir los diversos enantiómeros o racematos de la misma estructura.
En la tabla, los puntos de fusión, en la mayoría de los casos, se determinan por el inicio de la curva de DSC. Cuando se proporciona un punto de fusión visual (fusionómetro), el valor está entre paréntesis.
En la tabla, los números en la columna "síntesis" se refieren a la síntesis que realmente se usa para los compuestos más importantes. Pueden ser necesarias leves variaciones para obtener compuestos análogos. Tales modificaciones están dentro de la capacidad de cualquier persona experta en la técnica de la síntesis orgánica.
5
Ejemplo 2
Ensayo de unión de LBS
[LBS quiere decir Levetiracetam Binding Site (sitio de unión de levetiracetam), véase M. Noyer y cols., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146.]
La constante de inhibición (K_{i}) de un compuesto se determina en experimentos de unión competitiva midiendo la unión de una única concentración de un ligando radiactivo en el equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia de experimentación sin marcar. La concentración de una sustancia de experimentación que inhibe el 50% de la unión específica del radioligando se denomina CI_{50}. La constante de disociación en el equilibrio K_{i} es proporcional a la CI_{50} y se calcula usando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. y cols., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
El intervalo de concentración habitualmente engloba unidades logarítmicas de base 6 con incrementos variables (log 0,3 a 0,5). Los ensayos se realizan sencillos o duplicados, cada determinación de K_{i} se realiza en dos muestras diferentes de sustancia de experimentación.
Se homogeniza cortex cerebral de ratas Sprague-Dawley macho de 200-250 mg usando un homogenizador Potter S (10 impulsos a 1.000 rpm; Braun, Alemania) en 200 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l de sacarosa (tampón A); todas las operaciones se realizan a 4ºC. El homogenado se centrifuga a 30.000 g durante 15 minutos. El sedimento de membrana bruto obtenido se vuelve a suspender en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), (tampón B) y se incuba 15 minutos a 37ºC, se centrifuga a 30.000 x g durante 15 minutos y se lava dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se vuelve a suspender en tampón A con una concentración de proteína que varía en el intervalo de 15 a 25 mg/ml y se almacena en nitrógeno líquido.
Se incuban membranas (150-200 \mug de proteína/ensayo) a 4ºC durante 120 minutos en 0,5 ml de un tampón de 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4) que contiene 2 mmol/l de MgCl_{2}, 1 a 2 x 10^{-9} mol/l de [^{3}H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil]butanamida y concentraciones crecientes de la sustancia de experimentación. La unión no específica (UNE) se define como la unión residual observada en presencia de una concentración de sustancia de referencia (por ejemplo, 10^{-3} mol/l de levetiracetam) que se une esencialmente a todos los receptores. Los radioligandos unidos a la membrana y libres se separan mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (equivalentes a Whatman GF/C o GF/B; VEL, Bélgica) embebido previamente en polietilenimina al 0,1% y 10^{-3} mol/l de levetiracetam para reducir la unión no específica. Las muestras y los filtros se enjuagan con al menos 6 ml de 50 mmol/l de tampón de Tris-HCl (pH 7,4). El procedimiento de filtración completo no supera los 10 segundos por muestra. La radioactividad atrapada sobre los filtros se cuenta mediante centelleo líquido en un contador de \beta (Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). El análisis de los datos se realiza mediante un procedimiento de ajuste de curvas no lineales computerizado usando un conjunto de ecuaciones que describen diversos modelos de unión asumiendo poblaciones de receptores independientes que no interactúan que obedecen la ley de la masa.
Los compuestos de acuerdo con la invención mostraron valores de pK_{i} de 6,0 y superiores. Los compuestos n.º: 163, 213, 222 muestran afinidad particular.
Ejemplo 3
Modelo animal de ratones sensibles al ruido
El objetivo de este experimento es evaluar el potencial como anticonvulsionante de un compuesto en ratones sensibles al ruido, un modelo de animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia generalizada primaria, los ataques se producen sin estimulación eléctrica ni química y los tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su fenomenología clínica a los ataques que se producen en el hombre (Löscher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, páginas 145-181; Buchhalter J. R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Se usan ratones genéticamente sensibles al ruido macho o hembra (14-28 g; N = 10), derivados de una cepa DBA originariamente seleccionada por el Dr. Lehmann del Laboratory of Acoustic Physiology (París) y criados en la unidad de cría de UCB Pharma Sector desde 1978. El diseño experimental consistía en varios grupos, un grupo recibía el control de vehículo y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de experimentación. Los compuestos se administran por vía intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de ataques audiógenos. El intervalo de las dosis que se administran presentaba una progresión logarítmica, generalmente entre 1,0 x 10^{-5} mol/kg y 1,0 x 10^{-3} mol/kg, pero si es necesario se prueban dosis menores o mayores.
Para los experimentos, los animales se introducen en jaulas pequeñas, un ratón por jaula, en una cámara con sonido atenuado. Tras un periodo de orientación de 30 segundos, se aplica el estímulo acústico (90 dB, 10-20 kHz) durante 30 segundos mediante altavoces colocados encima de cada jaula. Durante este intervalo, se observa a los ratones y se registra la presencia de las 3 fases de la actividad del ataque, concretamente correr frenético, convulsiones clónicas y tónicas. Se calcula la proporción de ratones protegidos contra el correr frenético y las convulsiones clónicas y tónicas respectivamente.
\newpage
Para los compuestos activos, se calculó un valor de DE_{50}, es decir, la dosis que produce un 50% de protección comparado con el grupo de control, junto con unos límites de confianza del 95% usando un Análisis Probit (software SAS/SAT®, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad de los ataques.
Los compuestos de acuerdo con la invención mostraron valores de ED_{50} de 1,0 E-04 o inferiores. Los compuestos n.º: 163, 213, 222 mostraron actividad particularmente prometedora.

Claims (6)

1. Un compuesto que se selecciona de (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que es (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil]butanamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 combinado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor hereditario y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
5. Una composición farmacéutica para tratar epilepsia, epileptogénesis, trastornos de ataques, convulsiones y otros trastornos neurológicos que incluyen trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, migraña, neuralgias del trigémino y otras, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor hereditario y otros trastornos del movimiento, hemorragia cerebral del neonato, esclerosis lateral amiotrófica, espasmos, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis, que comprende una dosis terapéutica de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, combinada con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la composición de acuerdo con la reivindicación 3 ó 5, en el que la afección a tratar es epilepsia, dolor neuropático, trastorno bipolar o migraña.
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