ES2198095T3 - Pirazolopiridinas y pirazolotriacinas con afinidad para los receptores de la 5-ht6. - Google Patents
Pirazolopiridinas y pirazolotriacinas con afinidad para los receptores de la 5-ht6.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A PIRAZOLOPIRIMIDINAS Y PIRAZOLOTRIAZINAS, DE FORMULAS GENERALES: Y A SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. SORPRENDENTEMENTE, DICHOS COMPUESTOS PRESENTAN UNA AFINIDAD SELECTIVA PARA LOS RECEPTORES 5HT-6. POR TANTO, SON ADECUADOS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE ALTERACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL COMO, POR EJEMPLO, PSICOSIS, ESQUIZOFRENIA, DEPRESIONES MANIACAS, DEPRESIONES, ALTERACIONES NEUROLOGICAS, ALTERACIONES DE MEMORIA, ENFERMEDAD DE PARKINSON, ESCLEROSIS AMIOTROFICA LATERAL, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y COREA DE HUNTINGTON.
Description
Pirazolopirimidinas y pirazolotriacinas con
afinidad para los receptores de la 5-HT6.
La presente invención se refiere a
pirazolpirimidinas y pirazoltriazinas de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- significa fenilo, opcionalmente substituido con uno o más C_{1-7}-alquilo, halógeno, C_{1-7}-alcoxilo o es tolilo, piridilo, naftilo o tiofenilo;
- R^{2}
- significa hidrógeno, C_{1-7}-alquilo, C_{1-7}-tioalquilo o hidroxilo-C_{1-7}-alcoxilo;
- R^{3}
- significa amino, C_{1-7}-alquilamino, di-C_{1-7}-alquil-amino, piperazinilo, opcionalmente substituido con uno o más C_{1-7}-alquilo, bencilo, fenilo o hidroxi-C_{1-7}-alquilo o es morfolinilo, imidazolilo, (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{n}NH-, (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{n}O- ó morfolinilo-(CH_{2})_{n}O-en donde n significa 2 ó 3;
- R^{4}
- significa hidrógeno, C_{1-7}-alquilo o hidroxi-C_{1-7}-alquilo;
- R^{5}
- significa
hidrógeno, halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{3-6}-cicloalquilo,
C_{1-7}-alquilo-C_{1-7}-alcoxilo,
OH-CH_{2}-CH_{2}-O-,
\break
(CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{n}NH-, piperazinilo, opcionalmente substituido por C_{1-7}-alquilo o es metil-piperazinilo, opcionalmente substituido por C_{1-7}-alquilo o es morfolinilo, metil-morfolinilo, di-C_{1-7}-alquilamino ó di-C_{1-7}-alquilamino-C_{1-7}-alquilo, ó
R^{4} y R^{5} juntos, significan un grupo
-(CH_{2})_{m}- ó
-CH_{2}-S-CH_{2}-con
m = 3 ó 4,
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Estos compuestos presentan sorprendentemente una
afinidad selectiva con los receptores de la 5HT-6.
Son en consecuencia, adecuados para el tratamiento y prevención de
los trastornos nerviosos centrales tales como por ejemplo,
psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas (Bryan L. Roth y col.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, páginas
1403-1410 (1994)), depresiones (David R. Sibley y
col., Mol. Pharmacol., 43, páginas 320-327
(1993)), trastornos neurológicos (Anne Bourson y col., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 274, páginas 173-180
(1995); R.P. Ward y col., Neuroscience, 64, páginas
1105-1110 (1995)), trastornos de la memoria,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Alzheimer y corea de Huntington (Andrew J. Sleight y col.,
Neurotransmissons, 11, páginas 1-5
(1995)).
Los documentos del arte antertior que siguen son
conocidos con respecto al objeto del presente invento:(1) WO
99/02502, (2) WO098/27081, (3) WO98/27058, (4) WO97/11705, (5) DE
3825043, (6) EP 301919 y (7) J. Med. Chem., 1977,
386-393. Los documentos del arte anterior
intermedios (1) - (3) describen compuestos que tienen un anillo
heterocíclico fusionado diferente con respecto al presente invento.
Los compuestos descritos en los documentos (4) - (7) son diferentes
en vista del grupo R^{1}.
Objetos de la presente invención son los nuevos
compuestos de las fórmulas I-A y
I-B y sus sales farmacéuticamente utilizables per
se, su empleo como substancias terapéuticamente activas, su
obtención, medicamentos que contienen uno o más de estos
compuestos, opcionalmente en forma de una de sus sales
farmacéuticamente utilizables, así como la elaboración de dichos
medicamentos.
Los siguientes compuestos se prefieren para
utilizar como se ha descrito más arriba.
Son especialmente preferidos los compuestos de
fórmula general I-A, en los cuales R^{3}
significa amino, tales como por ejemplo:
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ilamina,
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclo-penta[d]
pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamina,
3-bencenosulfonil-5-isopropil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-bencenosulfonil-5-metoximetil-2-metilsulfanil-pira-zolo[1,5-a]
pirimidin-6-ilamina,
3-bencenosulfonil-N5,N5-dimetil-2-metilsulfanil-pira-zolo[1,5-a]
pirimidin-5,7-diamina,
3-bencenosulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-metilsul-fanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina,
3-bencenosulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
y
3-bencenosulfonil-5-dimetilaminometil-2-metil-sulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina.
Además, se prefieren los compuestos en los cuales
en la fórmula I-A, R^{3} significa piperazinilo,
tales como por ejemplo;
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo
[1,5-a]pirimidina,
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfa-nil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-7-pipera-zin-1-il-pirazolo
[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-propil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-7-pipe-razin-1-il-pirazolo
[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-5H,
7H-pirazolo
[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-etil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
[d]-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluol-2-sulfonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidina.
Además, de los ya mencionados, se prefieren los
compuestos de fórmula I-A y I-B en
los cuales R^{3} significa metilpiperazinilo, tales como por
ejemplo,
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-6,
7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-5H,
7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
3-bencenosulfonil-5-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y
2-[3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-5-iloxi]-etanol.
Se prefieren otros compuestos de fórmula
I-B, en donde R^{3} significa amino o
metilpiperacinilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
8-bencenosulfonil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,
5]triazin-4-ilamina, y
8-bencenosulfonil-2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina.
El término ``alquilo inferior'' empleado en la
presente descripción significa radicales de 1 a 7, de preferencia
de 1 a 4, átomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo y
t-butilo.
El término ``alcoxilo inferior'' significa un
radical alquilo inferior en el sentido de la anterior definición,
unido mediante un átomo de oxígeno, tal como por ejemplo, metoxilo,
etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo,
n-butoxilo, i-butoxilo y
t-butoxilo.
El término ``alquilamino inferior'' significa un
radical alquilo inferior en el sentido de la anterior definición,
unido mediante un grupo NH, tales como por ejemplo,
metil-amino y etilamino.
El término ``di-alquilo
inferior-amino'' significa idénticos o distintos
radicales alquilo inferior en el sentido de la anterior definición,
unidos mediante un átomo de ni-trógeno, tales como
por ejemplo, dimetilamino, dietilamino o
metil-etil-amino.
El término ``halógeno'' comprende flúor, cloro,
bromo y yodo.
El término ``tioalquilo inferior'' significa un
radical alquilo inferior en el sentido de la definición anterior,
unido mediante un átomo de azufre.
La obtención de los nuevos compuestos puede
efectuarse de una manera ya conocida de por sí; los de la fórmula
I-A está descrita en los ejemplos
1-123, y los de la fórmula I-B está
descrita en los ejemplos 124-129. Además, los
esquemas 1-3 proporcionan una visión de conjunto con
respecto a las posibilidades disponibles para la preparación de
estos nuevos compuestos, siendo los compuestos de partida de
fórmula III del esquema 1 ya conocidos en la literatura o pudiendo
prepararse por analogía con los métodos descritos.
Los compuestos de fórmulas I-A y
I-B comprenden también aquellos compuestos en los
cuales el hidrógeno puede ser reemplazado por el tritio.
Los compuestos de fórmulas I-A y
I-B pueden obtenerse mediante la reacción de un
compuesto de fórmula
o un compuesto de
fórmula
con un compuesto de fórmula HR^{3} en donde
R^{1}-R^{5} tienen los significados descritos
más arriba, y opcionalmente convirtiendo un compuesto de fórmula
general I-A ó I-B en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
La reacción de un compuesto de fórmula X ó XIV
con un compuesto de fórmula HR^{3} se efectúa de acuerdo con los
métodos conocidos de por sí. Convenientemente, se disuelve un
compuesto de fórmula X ó XIV en DMF y en función del compañero de
reacción, que puede disolverse en DMF o un alcohol, se hace
reaccionar a temperatura ambiente o a la temperatura de ebullición
del disolvente empleado. Como compañeros de reacción especialmente
preferidos para los compuestos de fórmula X ó XIV son la
piperazina, 1-metil-piperazina,
NH_{3}, metilamina, dimetilamina, morfolina, imidazol,
N-bencil-piperidina,
1-(2-hidroxietil)-piperazina,
1-fenilpiperazi-na,
2-dimetilaminoetilamina ó
cis-2,6-dimetilpiperazina.
Los compuestos de fórmula I-A y
I-B pueden convertirse posteriormente en sales
farmacéuticamente aceptables. Entran en consideración no solamente
sales con ácidos inorgánicos sinó también sales con ácidos
orgánicos. Ejemplos del gran número de dichas sales son los
hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos,
acetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos,
p-toluensulfonatos y similares. Estas sales pueden
obtenerse de acuerdo con métodos conocidos ya de por sí y que son
familiares a cualquier persona experta en la especialidad.
\newpage
ESQUEMA
1
En donde R^{1} tiene el significado dado más
arriba.
(Esquema 2 pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
2
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
tienen el significado definido más
arriba.
ESQUEMA
3
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5}
tienen los significado definidos más
arriba.
Los siguientes compuestos de fórmula
I-A se obtuvieron de acuerdo con los ejemplos
1-123:
\newpage
| Ejemplo nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
| 1 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 2 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 3 | Ph | SCH_{3} | NHCH_{3} | H | CH_{3} |
| 4 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 5 | Ph | SCH_{3} | N(CH_{3})_{2} | H | CH_{3} |
| 6 | Ph | SCH_{3} | Morfolinilo | H | CH_{3} |
| 7 | Ph | SCH_{3} | Imidazolilo | H | CH_{3} |
| 8 | Ph | SCH_{3} | Bencilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 9 | Ph | SCH_{3} | Hidroxietilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 10 | Ph | SCH_{3} | Fenilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 11 | Ph | SCH_{3} | (CH_{3})_{2}N-CH_{2}CH_{2}NH | H | CH_{3} |
| 12 | Ph | SCH_{3} | 2,6-dimetil-piperazinilo | H | CH_{3} |
| 13 | 4-CH_{3}-Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 14 | 4-CH_{3}-Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 15 | 4-CH_{3}-Ph | SCH_{3} | NHCH_{3} | H | CH_{3} |
| 16 | 4-CH_{3}-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 17 | 4-CH_{3}-Ph | SCH_{3} | N(CH_{3})_{2} | H | CH_{3} |
| 18 | 4-(CH_{3})_{2}CHPh | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 19 | 4-(CH_{3})_{2}CHPh | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 20 | 4-(CH_{3})_{2}CHPh | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 21 | 4-(CH_{3})_{2}CHPh | SCH_{3} | N(CH_{3})_{2} | H | CH_{3} |
| 22 | 4-t-Bu-Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 23 | 4-t-Bu-Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 24 | 4-t-Bu-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 25 | 4-Cl-Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 26 | 4-Cl-Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 27 | 4-Cl-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 28 | 4-Cl-Ph | SCH_{3} | N(CH_{3})_{2} | H | CH_{3} |
| 29 | 2,4-Di-Cl-Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 30 | 2,4-Di-Cl-Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 31 | 2,4-Di-Cl-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
(continuación)
| Ejemplo nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
| 32 | 4-Br-Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 33 | 4-Br-Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 34 | 4-Br-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 35 | 4-MeO-Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 36 | 4-MeO-Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 37 | 4-MeO-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 38 | 2-naftilo | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 39 | 2-naftilo | SCH_{3} | NH(CH_{3})_{2} | H | CH_{3} |
| 40 | 2-naftilo | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 41 | 4-F-Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 42 | 4-F-Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 43 | 4-F-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 44 | 4-I-Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 45 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | CH_{3} | CH_{3} |
| 46 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | CH_{3} | CH_{3} |
| 47 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | n-propilo |
| 48 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | n-propilo |
| 49 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | Ciclopropilo |
| 50 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | Ciclopropilo |
| 51 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | Ciclopropilo |
| 52 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 53 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 54 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 55 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 56 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 57 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | CH_{2}SCH_{2} | |
| 58 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | CH_{2}SCH_{2} | |
| 59 | Tiofenil | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 60 | Tiofenil | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 61 | Tiofenil | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 62 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | i-propilo |
(continuación)
| Ejemplo nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
| 63 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | i-propilo |
| 64 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | t-butilo |
| 65 | Ph | Etilo | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 66 | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 67 | Ph | Etilo | (CH_{3})_{2}N-CH_{2}CH_{2}NH | H | CH_{3} |
| 68 | 4-Br-Ph | Etilo | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 69 | 4-Br-Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 70 | 4-Br-Ph | Etilo | (CH_{3})_{2}N-CH_{2}CH_{2}NH | H | CH_{3} |
| 71 | 4-MeO-Ph | Etilo | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 72 | 4-MeO-Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 73 | 4-MeO-Ph | Etilo | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 74 | 4-MeO-Ph | Etilo | 2,6-dimetil-piperazinilo | H | CH_{3} |
| 75 | Ph | Etilo | Piperazinilo | CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 76 | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 77 | Ph | Etilo | NH_{2} | CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 78 | Ph | Etilo | 2,6-dimetilpiperazinilo | CH_{2}CH_{2}CH_{2} | |
| 79 | Ph | H | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 80 | Ph | H | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 81 | o-tolilo | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 82 | o-tolilo | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 83 | o-tolilo | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 84 | m-tolilo | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 85 | m-tolilo | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 86 | m-tolilo | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 87 | 3-piridilo | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{3} |
| 88 | 3-piridilo | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 89 | 3-piridilo | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{3} |
| 90 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | CH_{2}CH_{2}OH | CH_{3} |
| 91 | Ph | OCH_{2} CH_{2}OH | Metilpiperazinilo | H | CH_{3} |
| 92 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{2}CH_{2}OCH_{3} |
| 93 | Ph | SCH_{3} | Metilpierazinilo | H | CH_{2}CH_{2}OCH_{3} |
(continuación)
| Ejemplo nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{4} | R^{5} |
| 94 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{2}CH_{2}OCH_{3} |
| 95 | Ph | SCH_{3} | Piperazinilo | H | CH_{2}OCH_{3} |
| 96 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{2}OCH_{3} |
| 97 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{2}OCH_{3} |
| 98 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | Cl |
| 99 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | H |
| 100 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | OCH_{2}CH_{2}OH |
| 101 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | Cl |
| 102a | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | N(CH_{3})_{2} |
| 102b | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | NHCH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})_{2} |
| 103 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | Metilpiperazinilo |
| 104 | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | Cl |
| 105 | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | H |
| 106 | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | Metilpiperazinilo |
| 107 | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | Morfolinilo |
| 108 | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | OCH_{2}CH_{2}OH |
| 109a | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | N(CH_{3})_{2} |
| 109b | Ph | Etilo | Metilpiperazinilo | H | NHCH_{2}CH_{2} N(CH_{3})_{2} |
| 110 | Ph | Etilo | NH_{2} | H | Cl |
| 111 | Ph | Etilo | NH_{2} | H | Metilpipe-razinilo |
| 112a | Ph | Etilo | NH_{2} | H | N(CH_{3})_{2} |
| 112b | Ph | Etilo | NH_{2} | H | NHCH_{2}CH_{2} |
| 113 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{2}N(CH_{3})_{2} |
| 114 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{2}NHMePip |
| 115 | PH | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{2}NHMePip |
| 116 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H | CH_{2}Morf |
| 117 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | H | CH_{2}Morf |
| 118 | Ph | SCH_{3} | O(CH_{2})N(CH_{3})_{2} | H | CH_{3} |
| 119 | Ph | SCH_{3} | O(CH_{2})_{2}morfolinilo | H | CH_{3} |
Los compuestos siguientes de fórmula
I-B se prepararon de acuerdo con los ejemplos de
síntesis 122-125:
| Ejemplo nº | R^{1} | R^{2} | R^{3} | R^{5} |
| 120 | Ph | SCH_{3} | NH_{2} | H |
| 121 | Ph | SCH_{3} | NHCH_{3} | CH_{3} |
| 122 | Ph | SCH_{3} | N(CH_{3})_{2} | CH_{3} |
| 123 | Ph | SCH_{3} | NH(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} | CH_{3} |
| 124 | Ph | SCH_{3} | Metilpiperazinilo | CH_{3} |
| 125 | Ph | SCH_{3} | Bencilpiperazinilo | CH_{3} |
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I-A y I-B son
nuevos. Tienen propiedades farmacológicas y poseen solamente una
baja toxicidad. Tienen como característica común, una pronunciada
afinidad con los receptores de 5-HT_{6} y, sobre
la base de su acción sobre este receptor, son adecuados para el
tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central,
tales como la psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas,
trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer
y corea de Huntington.
La unión de los compuestos de fórmula
I-A y I-B de acuerdo con la
invención, a los receptores 5-HT_{6}, se
determinó como sigue:
Se emplearon membranas de células HEK 1293, que
habían sido transfectadas con receptores de
5-HT_{6} de rata.
Las células se purificaron por centrifugación en
dos veces (10 minutos a 3000 g) en solución de tampón de
fosfatocloruro de sodio. La masa de células de suspendió en una
solución enfriada con hielo que contenía 50 mm de tampón
Tris-HCl, 10 mm de MgCl_{2}, 0,5 mm de EDTA y 0,1
mm de fluoruro de fenilmetilsulfonilo y se homogeneizó (con un
homogeneizador Polytron, 15 segundos a la velocidad máxima). El
homogeneizado se incubó a 37ºC durante 10 minutos y a continuación
se centrifugó (20 minutos a 20.000 g). La masa de células se
suspendió de nuevo en la solución de tampón de Tris antes
mencionado. La concentración celular obtenida fue de 4 x 10^{7}
células/ml. Se congelaron alícuotas de 1 ml de homogeneizado
a-80ºC.
Los experimentos de desplazamiento se efectuaron
con el fin de determinar la afinidad de la substancia de ensayo al
receptor de 5-HT_{6}. Para la realización del
ensayo, el homogeneizado se descongeló y se suspendió en una
solución tampón (pH 7,4) que constaba de 50 mm de tampón
Tris-HCl, 5 mm de MgCl_{2}, 10^{-5} M de
pargilina y 0,1% de ácido ascórbico. 100 \mul de suspensión de
membranas, 50 \mul de [^{3}H]-LSD (actividad
específica 85 Ci/mmoles, concentración final 1 NM) y se incubaron 50
\mul de la solución de la substancia de ensayo, a 37ºC durante 1
hora. La correspondiente substancia de ensayo se investigó con 7
diferentes concentraciones de 10^{-10}M a 10^{-4}M. La reacción
de unión de la substancia de ensayo se interrumpió mediante una
filtración rápida a través de un filtro Whatmann GF/B. Los filtros
se lavaron con 2 x 2 ml de tampón de Tris-HCl (50
mm a pH 7,4) y se midió la radioactividad del filtro mediante
espectroscopía de centelleo en 2 ml de solución de centelleo. Todos
los ensayos se efectuaron por triplicado y se repitieron tres
veces. Se determinaron los valores de pKi (pKi = -log_{10}Ki) de
las substancias de ensayo. El valor Ki se define por la siguiente
fórmula: Ki = \frac{IC_{50}}{1+\frac{[L]}{K_{D}}} en la cual
los valores de IC_{50} son aquellas concentraciones de compuestos
de ensayo en NM a las cuales se desplazan el 50% de los ligandos
unidos al receptor. [L] es la concentración del ligando y el valor
K_{D} es la constante de disociación del ligando.
Los compuestos de acuerdo con la invención,
tienen una afinidad selectiva a los receptores de
5-HT 6, con un valor pKi entre 6,5 y 9,5.
Los compuestos de fórmula I-A y
I-B y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula
\hbox{I-A} y
I-B pueden emplearse como medicamentos, p. ej. en
forma de preparaciones farmacéuticas. La preparaciones farmacéuticas
pueden administrarse oralmente p. ej. en forma de comprimidos,
comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede efectuarse también por vía rectal, p. ej. en
forma de supositorios, o parentalmente p. ej. en forma de
soluciones para inyección.
Para la producción de preparaciones
farmacéuticas, los compuestos de fórmula I-A y
I-B y las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I-A y I-B
pueden procesarse con soportes inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente inertes. La lactosa, almidón de maíz o derivados
del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden
emplearse como tales soportes para comprimidos, comprimidos
lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los soportes
adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites
vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y
similares. En función de la naturaleza del ingrediente activo, en
el caso de cápsulas de gelatina blanda no es necesario
habitualmente ningún soporte. Los soportes adecuados para la
obtención de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
glicerina, aceites vegetales y similares. Soportes adecuados para
supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden también contener otras
substancias de valor farmacéutico.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I-A ó I-B ó una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos y un soporte
terapéuticamente inerte son también un objeto de la presente
invención, así como también el procedimiento para su preparación,
la cual comprende la conversión de uno o más compuestos de fórmula
I y/o las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de
los mismos y, si se desea, una o más substancias terapéuticamente
valiosas, juntamente con uno o más soportes terapéuticamente
inertes, en una forma de administración galénica, de una manera de
por sí ya conocida.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula general I-A y I-B así como
también sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en
el tratamiento o prevención de trastornos nerviosos centrales,
tales como depresiones, psicosis, esquizofrenia, trastornos
neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson,
esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington y para la elaboración de los distintos medicamentos. La
dosificación puede variar dentro de amplios límites y debe
ajustarse a las necesidades individuales de cada caso particular. En
el caso de administración oral, la dosificación es del orden de
aproximadamente 0,1 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por día
de un compuesto de fórmula general I-A ó
I-B ó la cantidad correspondiente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, aunque el límite superior
puede ser excedido cuando se demuestra que ello está indicado.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con más detalle. Sin embargo, no pretenden
limitar el ámbito de la misma en modo alguno.
a) Una solución de 6,30 g (21 mmoles)de
4-benceno-sulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y 3,24 ml (25,8 mmoles) de acetoacetato de etilo en 20 ml de ácido
acético, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución de
reacción se enfrió a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 30
minutos. Los cristales formados se separaron por filtración con
succión y se secaron a 50ºC/10 Torr. De esta forma se obtuvieron
6,10 g (87%) de
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en forma de cristales de color blanco, p.f. > 220ºC.
b) Una suspensión de 3,0 g (8,94 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en 20 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 45 minutos. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó al alto vacío. El
residuo se trató con 100 ml de agua de hielo y se ajustó el valor
del pH de la solución a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La
fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, y
las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt
19:1) del residuo proporcionó 3,0 g (94%) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales de color amarillo pálido, p.f.
163-165ºC.
c) 0,3 g (3,4 mmoles) de piperazina en 10 ml de
DMF, se añadieron a una solución de 0,6 g (1,7 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó al alto vacío. El
residuo se repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase
acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. La subsiguiente cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:1) y cristalización con EtOH proporcionó, 35
g (51%) de
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo
[1,5-a]pirimidina en forma de cristales
incoloros, p.f. 201-202ºC.
0,15 g (1,5 mmoles) de
1-metil-piperazina en 10 ml de DMF
se añadieron a una solución de 0,45 g (1,275 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina en 10 ml en DMF y se agitó
a 60ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a TA y se
evaporó al alto vacío. El residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 15:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,40 g (75%) de
3-bencenosulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina, en forma de cristales
incoloros, p.f. 209-210ºC.
10 ml de una solución al 33% de metilamina en
EtOH se añadieron a una solución de 0,3 g (0,85 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 5 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó al alto vacío y el residuo se repartió entre
NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 15:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,18 g (60%) de
(3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol)-metil-amina
en forma de cristales incoloros, p.f. 230ºC.
10 ml de una solución al 50% de NH_{3} en MeOH
se añadieron a una solución de 0,40 g (1,13 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó al alto vacío y el residuo se repartió entre
NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 7:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,25 g (66%) de
(3-bencenosulfonil-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amina
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
Se añadió a una solución de 0,30 g (0,85 mmoles)
de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó al alto vacío y el residuo se repartió entre
NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces
con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 15:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,18 g (58%) de
(3-benceno-sulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-il)-dimetil-amina
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
0,20 g (2,2 mmoles) de morfolina se añadieron a
una solución de 0,25 g (0,85 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitaron a 60ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se enfrió a TA y se evaporó al alto vacío. El residuo se
repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
subsiguiente cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 25:1)
y cristalización con EtOH proporcionó 0,20 g (70%) de
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-morfolin-4-il-pirazolo
[1,5-a]pirimidina en forma de cristales
incoloros, p.f. 206-208ºC.
0,08 g (1,5 mmoles) de metanolato de sodio se
añadieron a una suspensión de 0,122 g (1,8 mmoles) de imidazol en
30 ml de DMF y se agitaron a 60ºC durante 15 minutos. A
continuación, se añadió a esta suspensión, una solución de 0,53 g
(1,5 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml deDMF, y se agitó a 60ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se enfrió a TA y se evaporó al alto vacío. El residuo se
repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
subsiguiente cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 15:1)
y cristalización con EtOH proporcionó 0,30 g (51%) de
3-benceno-sulfonil-7-imidazol-1-il-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1, 5-a]pirimidina en forma de cristales
incoloros, p.f. > 230ºC.
0,35 g (2 mmoles) de
N-bencil-piperidina se añadieron a
una solución de 0,35 g (1 mmol) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina en 5 ml de DMF, y se
agitaron a 60ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió
a TA y se evaporó al alto vacío. El residuo se repartió entre NaOH
2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,36 g (73%) de
3-bencenosulfonil-7-(4-bencil-piperazin-1-il)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de cristales incoloros, p.f. 156-158ºC.
0,26 g (2 mmoles) de
1(2-hidroxietil)-piperazina
se añadieron a una solución de 0,35 g (1 mmol) de
3-benceno-sulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina y se agitaron a 60ºC
durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a TA y se
evaporó al alto vacío. El residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,36 g (73%) de
2-[4-(3-bencenosulfonil-5-metil-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimi-din-7-il)-piperazin-il]-etanol,
en forma de cristales incoloros, p.f.
180-190ºC.
0,16 g (1 mmol) de
N-fenil-piperazina se añadieron a
una solución de 0,17 g (0,5 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina en 3 ml de DMF y se agitó
a 60ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a TA y se
evaporó al alto vacío. El residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,16 g (67%) de
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-(4-fenil-piperazin-1-il)-pirazolo
[1,5-a]pirimidina, en forma de cristales
incoloros, p.f. > 230ºC.
0,088 g (1 mmol) de
2-dimetilaminoetilamina se añadieron a una solución
de 0,17 g (0,5 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 3 ml de DMF y se agitó a 60ºC durante 2 horas. La solución de
reacción se enfrió a TA y se evaporó al alto vacío. El residuo se
repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo
tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,23 g (73%) de
N-(3-benceno-sulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-il)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
190-191ºC.
0,28 g (2 mmoles) de
cis-2,6-dimetilpiperazina se
añadieron a una solución de 0,35 g (1 mmol) de
3-bencenosul-fonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 5 ml de DMF y se agitó a 60ºC durante 2 horas. La solución de
reacción se enfrió a TA y se evaporó al alto vacío. El residuo se
repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo
tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,29 g (67%) de
(3R,5S)-3-bencenosulfonil-7-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
220-221ºC.
a) Una solución de 7,08 g (25 mmoles) de
5-metil-sulfanil-4-(toluen-4-sulfonil)-2H-pirazol-3-ilamina
y 4,0 ml (31,25 mmoles) de acetoacetato de etilo en 30 litros de
ácido acético, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución
de reacción se enfrió a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante
30 minutos. Los cristales formados se separaron por filtración con
succión y se secaron a 50ºC/10 Torr. De esta forma se obtuvieron
7,20 g (82%) de
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de cristales de color blanco p.f. > 230ºC.
b) Una suspensión de 3,8 g (10,8 mmoles) de
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en 20 litros de POCl_{3}, se calentó a reflujo durante 1 hora.
La solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y se ajustó el valor del pH a 8
con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo tres
veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 25:1) del residuo proporcionó
3,8 g (95%) de
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales de color amarillo pálido, p.f.
197-198ºC.
c) 0,3 g (3,4 mmoles) de piperazina en 10 ml de
DMF se añadieron a una solución de 0,62 g (1,7 mmoles) de
7-cloro-5-metil-2-metil-sulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]
pirimidina en 10 ml de DMF y se agitó a 60ºC durante 2 horas. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó al alto vacío. El
residuo se repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase
acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La subsiguiente cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 6:1) y cristalización con EtOH proporcionó
0,30 g (42%) de
3-benceno-sulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo
[1,5-a]pirimidina, en forma de cristales
incoloros, p.f. 137-139ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y 1-metil-piperazina se obtuvo la
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 221-223ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 3,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sul-fonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidina, y metilamina en EtOH, se
obtuvo la
metil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfo-nil)-pirazolo-[1,5-a]
pirimidin-7-il]-amina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-il-amina
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sul-fonil)-pirazolo-[1,5-a]
pirimidina, y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ilamina, en forma de
cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 5,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sul-fonil)-pirazolo-[1,5-a]
pirimidina, y dimetilamina en EtOH, se obtuvo la
dimetil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-4-sul-fonil)-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-il]-amina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) 1,8 g (44,6 mmoles) de NaH (60% de suspensión
en aceite) se añadieron en porciones a una solución de 5 g (22,3
mmoles) de
(4-isopropil-bencenosulfonil)-acetonitrilo
y 1,4 ml de CS_{2} en 14 ml de DMSO y se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. A continuación, se añadieron lentamente
gota a gota, 2,9 ml (47 mmoles) de yoduro de metilo, y se agitó a
TA durante 2 horas. Después de la adición de 30 ml de H_{2}O, los
cristales formados se separaron por filtración con succión y se
recristalizaron con EtOH/CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron de esta
forma, 4,9 g (67%) de
2-(4-isopropil-benceno-sulfonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo,
en forma de cristales de color amarillo pálido, p.f. 87.
b) 0,36 ml (7,3 ml) de NH_{2}NH_{2}, se
añadieron a una solución de 2,0 g (6,1 mmoles) de
2-(4-isopropil-benceno-sulfonil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo,
en 11 ml de EtOH y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La
solución de color pardo pálido se evaporó y se cromatografió
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1). Se obtuvieron de esta
forma, 1,82 g (69%) de
(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
en forma de una espuma de color beige.
c) Una solución de 1,80 g (5,8 mmoles) de
4-(4-isopro-pil-bencenosulfonil)-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina,
y 1,13 ml (8,8 mmoles) de acetoacetato de etilo en 10 ml de ácido
acético se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución de
reacción se enfrió a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 30
minutos. Los cristales formados se separaron por filtración y se
secaron a 50ºC/10 Torr. Se obtuvieron de esta forma 1,82 g (83%) de
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol, en forma de
cristales de color blanco, p.f. > 230ºC.
d) Una suspensión de 1,8 g (4,8 mmoles) de
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en 30 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 45 minutos. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 19:1) del residuo
proporcionó 1,78 g (93%) de
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol, en forma de
cristales de color amarillo pálido, p.f.
183-184ºC.
e) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1c), a partir de
7-cloro-3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazol-[1,5-a]
pirimidina, y piperazina, se obtuvo la
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-7-piperazin-1-il-pirazol-[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de
7-cloro-3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y
1-metil-pipera-zina,se
obtuvo la
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazol-
[1,5-a]pirimidina, en forma de cristales
incoloros, p.f. 218-219ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de
7-cloro-3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazol-[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 5,
a partir de
7-cloro-3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y dimetilamina en EtOH, se obtuvo la
[3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazol-[1,5-a]pirimidin-7-il]-dimetil-amina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
222-224ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(4-terc-butil-bencenosulfonil)-aceto-nitrilo,
se obtuvo la
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazol-[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma de color beige.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1c), a partir del
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin
y piperazina, se obtuvo la
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
178-180ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir del
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
238-239ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidina y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(4-cloro-bencenosulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
7-cloro-3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
214-217ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
2, a partir de la 7-cloro-3-
(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y de la 1-metil-piperazina, se
obtuvo la
3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
200-201ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
7-cloro-3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y de NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfa-nil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 5,
a partir de la
7-cloro-3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y de la dimetil-amina en EtOH, se obtuvo la
[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-dimetil-amina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
221-223ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir de la
(2,4-cloro-bencenosulfonil)-aceto-nitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-3-(2,4-dicloro-bencenosul-fonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
7-cloro-3-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y de la piperazina, se obtuvo la
3-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]piri-midina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
7-cloro-3-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y de la 1-metil-piperazina, se
obtuvo la
3-(2,4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
7-cloro-3-(2,4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-(2,4-cloro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(4-bromo-bencenosulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y de la piperazina, se obtuvo la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
212-214ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir del
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y la 1-metil-piperazina, se obtuvo
la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
202-203ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina y NH_{3} en MeOH, se
obtuvo la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(4-metoxi-bencenosulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir del 7-cloro-3-
(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 176-177ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
7-cloro-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
212-213ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
7-cloro-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(naftalen-2-sulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sul-fonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
2), a partir del
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y la 1-metil-piperazina, se obtuvo
la
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 6,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y dimetilamina en EtOH, se obtuvo la
dimetil-[5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-amina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(4-fluoro-bencenosulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
7-cloro-3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y piperazina, se obtuvo la
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 180-181ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir del
7-cloro-3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
197-198ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir del
7-cloro-3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(4-yodo-bencenosulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-3-(4-yodo-bencenosulfonil)-5-metil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
4), a partir de la 7-cloro-3-
(4-yodo-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-(4-yodo-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1a, b), a partir del
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y 2-metil-acetoacetato de etilo, se
obtuvo la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5,6-dimetil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
159-160ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1
c), a partir del
3-bencenosulfonil-7-cloro-5,6-dimetil-2-metil-sulfanil-pirazolo-[1,5-a]
pirimidina y 1-metil-piperazina, se
obtuvo la
3-bencenosulfonil-5,6-dimetil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
183-185ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1a, b), a partir del
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y butirilacetato de etilo, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 197-199ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir del
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
207-209ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 a, b), a partir del
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y el
3-ciclopropil-3-oxo-propionato
de etilo, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-ciclopropil-2-metil-sulfanil-pirazolo-[1,5-a]
pirimidina, en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidina, y piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]
pirimidina, en forma de cristales incoloros, p.f.
214-215ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-ciclopropil-2-metil-sulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metil-sulfanil-7(4-metilpiperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 162-164ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-ciclopropil-2-metil-sulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 a, b), a partir del
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y el ciclopentanon-2-carboxilato de
etilo, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]
pirimidina, en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1 c), a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]
pirimidina, en forma de cristales incoloros, p.f.
221-222,5ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclo-penta[d]
pirazolo[1,5-a]pirimidina, en forma de
cristales incoloros, p.f. 228-229,5ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 a,b), a partir de la
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina,
y ciclohexanon-2-carboxilato de
etilo, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-9-cloro-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]quinazolina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
3-bencenosulfonil-9-cloro-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]quinazolina,
y piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-9-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]quinazolina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
121-123ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
3-bencenosulfonil-9-cloro-2-metilsulfanil-5,6,
7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]quinazolina
y la
1-metil-pipe-razina,
se obtuvo la
3-bencenosulfonil-9-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[5,1-b]
quinazolina, en forma de cristales incoloros, p.f.
198-200ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 a, b), a partir de la
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y el
4-oxo-tetrahidro-tiofen-3-carboxilato
de metilo, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-metil-sulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-metilsulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-metilsulfanil-5H,
7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
y la
1-metil-pi-perazina,
se obtuvo la
3-bencenosulfonil-8-(4-metil-pipe-razin-1-il)-2-metilsulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
tien-2-ilsulfonilacetonitrilo, se
obtuvo la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-
(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de un sólido incoloro.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1c), a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(tiofen-2-sul-fonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
229-230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y la 1-metil-piperazina, se obtuvo
la
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina,
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1a, b), a partir de la
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
e isobutirilacetato de etilo, se obtuvo la
3-bencenosilfonil-7-cloro-5-isopropil-2-metilsulfanil-pira-zolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espima incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
2), a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-ixopropil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin,
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-5-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
212-214ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-isopropil-2-metil-sulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-bencenosilfonil-5-isopropil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 210-211ºC.
a) 2 g (7,4 mmoles) de
4-bencenosulfonilo-5-metil-sulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y 2,91 ml (18,3 mmoles) de pivaloilacetato de etilo, se añadieron
a 27 g de ácido polifosfórico y se calentó a 120ºC durante 5 horas.
Después de enfriar se añadieron lentamente 100 ml de agua, y la
mezcla se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) proporcionó 1,34 g (48%) de
3-benceno-sulfonil-5-terc-butil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de una espuma incolora.
b) Una suspensión de 1,34 g (3,5 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-5-terc-butil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en 20 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 30 minutos. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 19:1) del residuo
proporcionó 1,23 g (78%) de
3-benceno-sulfonil-5-terc-butil-7-cloro-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma de color amarillo pálido.
c) 0,67 g (7,7 mmoles) de poperazina en 10 ml de
DMF se añadieron a una solución de 1,23 g (3,1 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-5-terc-butil-7-cloro-2-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,25 g (18%) de
3-bencenosulfonil-5-terc-butil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
236-237ºC.
a) 0,2 ml de ácido acético glacial se añadieron a
una suspensión de 5,0 g (27,6 mmoles) de
fenilsulfonilaceto-nitrilo en 17,6 ml (88,6 mmoles)
de ortopropionato de trietilo y a continuación se calentó a 140ºC.
El EtOH formado se separó continuamente por destilación. Después de
1,5 horas, la mezcla se enfrió a TA y se evaporó a sequedad al alto
vacío. De esta forma se obtuvieron 7,3 g (100%) de una mezcla de
(E) y
(Z)-2-bencenosulfonil-3-etoxi-pent-2-enonitrilo
en forma de un aceite incoloro.
b) Una solución de 5,2 g (19,6 mmoles) de (E) y
(Z)-2-bencenosulfonil-3-etoxi-pent-2-enonitrilo
y 1,24 ml (25,5 mmoles) de NH_{2}NH_{2} en 50 ml de EtOH se
calentó a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción de color
pardo se enfrió a TA, se evaporó y cromatografió (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1). Se obtuvieron de esta forma 2,9 g
(59%) de
4-benceno-sulfonil-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina,
en forma de un aceite de color beige.
c) Una solución de 2,9 g (11,5 mmoles) de
4-benceno-sulfonil-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina
y 1,8 ml (13,8 mmoles) de acetoacetato de etilo en 10 ml de ácido
acético se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de
reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y la fase acuosa se lavó tres veces con
150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. La cristalización con
acetato de etilo proporcionó 2,6 g (71%) de
3-bencenosilfonil-2-etilo-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en forma de cristales incoloros.
d) Una suspensión de 2,0 g (6,3 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en 30 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 45 minutos. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 49:1) del residuo
proporcionó 2,0 g (94%) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros.
e) 0,64 g (7,4 mmoles) de piperazine en 10 ml de
DMF se añadieron a una solución de 1,0 g (3 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitaron a 60ºC durante 2 horas. El DMF se
evaporó al alto vacío, el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) y
cristalización con EtoH proporcionó 0,32 g (27%) de
3-bencenosilfonil-2-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
150-150,8ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-etil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.171-172ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
11), a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y 2-dimetilaminoetilamina, se obtuvo la
N-(3-bencenosulfonil-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-N',N'-dimetil-etanol-1,2-diamina.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
64 a) a d), a partir de la
(4-bromo-bencenosulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
3-(4-bromo-bencenosilfonil)-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y piperazina, se obtuvo la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-2-etil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
196-197ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
3-(4-bromo-bencenosilfonil)-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y la 1-metil-piperazina, se obtuvo
la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-2-etil-5-metil-7-pipe-razin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
215-216ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 11,
a partir de la
3-(4-bromo-bencenosulfonil)-7-cloro-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y la 2-dimetilaminoetil-amina, se
obtuvo la
N-[3-(4-bromo-bencenosulfonil)-2-etil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-N',N'-dimetil-etanol-1,2-diamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
210-211ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
69 a) a d), a partir del
(4-metoxi-bencenosulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-2-etil-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c) a partir del
7-cloro-2-etil-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y piperazina, se obtuvo la
2-etil-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-7-piperazi-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
196-197ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir del
7-cloro-2-etil-3-
(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
2-etil-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 178-188ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir del
7-cloro-2-etil-3-
(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
2-etil-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]
pirimidina-7-ilamina, en forma de
cristales incoloros, p.f. 186-188ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
a partir del
7-cloro-2-etil-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y
cis-2,6-dimetil-pipe-razina,
se obtuvo la
(3R,5S)-7-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-2-etil-3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]
pirimidina, en forma de cristales incoloros, p.f.
151-152ºC.
a) De forma análoga a la descrita en el ejemplo
69 c) d), a partir de la
4-bencenosulfonilo-5-etilo-2H-pirazol-3-ilamina,
y ciclopentanona-2-carboxilato de
etilo, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopen-ta[d]-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de espuma incolora.
b) De forma análoga a la descrita en el ejemplo 1
c), a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-etil-8-piperazin-1-il-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
200-201ºC.
a) De forma análoga a la descrita en el ejemplo
2, a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciclo-penta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina
y
1-metil-pipera-zina,
se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-etil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]
pirimidina, en forma de cristales incoloros, p.f.
235-236.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
3-bencenosulfonil-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
a partir de la
3-bencenosulfonil-8-cloro-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y
cis-2,6-di-metilpiperazina,
se obtuvo la
(3R,5S)-3-bencenosulfonil-8-(3,5-di-metil-piperazin-1-il)-2-etil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta
[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
220-221ºC.
a) 6,88 ml de
N,N-dimetilformamida dimetil acetal, se añadieron a
una suspensión de 7,0 g (38,6 mmoles) de fenilsulfonilacetonitrilo
en 30 ml de hexano, enfriando con hielo y a continuación se agitó a
TA durante 12 horas. Los cristales formados se separaron por
filtración y se obtuvieron de esta forma, 9,08 g (99%) de
2-bencenosulfonil-3-dimetilamino-acrilonitrilo
en forma de cristales de color beige, p.f.
108-110ºC.
b) 2,05 ml (40,9) de NH_{2}NH_{2} se
añadieron a una solución de 9,08 g (38,3 mmoles) de
2-bencenosulfonil-3-dimetilamino-acrilonitrilo
en 60 ml de EtOH y se agitaron a 40ºC durante 5 horas. La solución
de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se lavó tres veces con
CH_{2}Cl_{2}, y las fases reunidas se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron. La cromatografía (SiO2,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporcionó 2,5 g (30%) de
4-benceno-sulfonil-1H-pirazol-3-ilamina,
en forma de un polvo de color beige, p.f.
159-161ºC.
c) Una solución de 1,0 g (4,47 mmoles) de
4-benceno-sulfonil-1H-pirazol-3-ilamina,
y 0,6 ml (5,37 mmoles) de acetoacetato de etilo en 8 ml de ácido
acético, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución de
reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y la fase acuosa se lavó tres veces con
150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 20:1) proporcionó 0,91 g (70%) de
3-benceno-sulfonil-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina,
en forma de cristales de color beige.
d) Una suspensión de 0,91 g (3,14 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en 15 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 1 hora. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 30 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) del residuo
proporcionó 0,84 g (87%) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina,
en forma de un sólido de color beige.
e) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1c), a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina, y piperazina, se obtuvo
la
3-benceno-sulfonil-5-metil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]-pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
180-181ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2,
a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y la 1-metil-piperazina, se obtuvo
la
3-benceno-sulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]
pirimidina, en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(toluen-2-sulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfo-nil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina,
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sul-fonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
215-215,5ºC.
El
(toluen-2-sulfonil)-acetonitrilo
empleado se preparó como sigue:
2,2 ml (34,5 mmoles) de cloroacetonitrilo, se
añadieron a una suspensión 4,5 g (28,8 mmoles) de la sal de sodio
del ácido toluen-2-sulfínico en 100
ml de DMF y se agitó a 100ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se lavó tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez
con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2})
proporcionó 2,9 g (50%) de
(toluen-2-sulfonil)-acetonitrilo
en forma de un aceite incoloro.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 2),
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y la 1-metil-piperazina, se obtuvo
la
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de cristales incoloros, p.f. 199-200ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4),
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina
en forma de cristales incoloros, p.f. > 250ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(toluen-3-sulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfo-nil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
en forma de una espuma incolora.
b) De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 1 c), a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y poperazina, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
165-165,5ºC.
El
(toluen-3-sulfonil)-acetonitrilo
empleado se preparó como sigue:
2,65 ml (42 mmoles) de cloroacetonitrilo, se
añadieron a una suspensión de 7,5 g (42 mmoles) de la sal de sodio
del ácido toluen-3-sulfínico en 80
ml de DMF y se agitó a 100ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se lavó tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez
con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2})
proporcionó 2,06 g (25%) de
(toluen-3-sulfonil)-acetonitrilo
en forma de un aceite incoloro.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
2), a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y 1-metil-piperazina, se obtuvo la
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metil-sulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 183-184ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
4), a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 250ºC.
a) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
18 a) a d), a partir del
(piridin-3-sulfonil)-acetonitrilo,
se obtuvo la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sul-fonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
en forma de una espuma incolora.
b) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
1 c), a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y piperazina, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de cristales incoloros, p.f. 222-223ºC.
El
(piridin-3-sulfonil)-acetonitrilo
empleado, se preparó como sigue:
2,1 ml (33,4 mmoles) de cloroacetonitrilo se
añadieron a una solución de 4,6 g (42 mmoles) de la sal de sodio
del ácido piridin-3-sulfínico en 50
ml de DMF y se agitó a 90ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó, el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se lavó tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez
con H_{2}O, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, AcOEt/hexano 2:1)
proporcionó 4,1 g (80%) de
(piridin-3-sulfonil)-acetonitrilo
en forma de un sólido de color beige.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
2), a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y 1-metil-piperazin, se obtuvo la
5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
188,4-189ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 4,
a partir de la
7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo-[1,5-a]pirimidina
y NH_{3} en MeOH, se obtuvo la
5-metil-2-metilsulfanil-3-(piridin-3-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
226,8-227,5ºC.
a) Una solución de 2,69 g (10 mmoles) de
4-benceno-sulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y 1,28 g (10 mmoles) de
2-acetil-butirolactona en 10 ml de
ácido acético, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de
enfriar a TA la mezcla se trató con 50 ml de H_{2}O y se extrajo
tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 20:1) del residuo proporcionó
1,5 g (36%) de
2-(3-benceno-sulfonil-7-hidroxi-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-6-il]-acetato
de etilo, en forma de una espuma incolora.
b) Una suspensión de 1,5 g (3,56 mmoles) de
2-(3-bencenosulfonil-7-hidroxi-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-6-il]-acetato
de etilo, en 30 ml de POCl_{3}, se calentó a reflujo durante 4
horas. La solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El
residuo se trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la
solución se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La
fase acuosa se extrajo tres veces con 70 ml de CH_{2}Cl_{2} y
las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2} 20:1) del
residuo proporcionó 1,0 g (94%) de
2-(3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-acetato
de etilo, en forma de un sólido de color amarillo pálido.
c) 0,1 g (1 mmol) de
1-metil-piperazina en 5 ml de DMF,
se añadió a una solución de 0,35 g (0,8 mmoles) de
2-(3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-acetato
de etilo, en 15 ml de DMF y se agitó a 60ºC durante 2 horas. El
DMF se evaporó al alto vacío, el residuo se repartió entre NaOH 2N
y CH_{2}Cl_{2} y la fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporcionó
0,34 g de una espuma amarilla, que se disolvió en una mezcla de 50
ml de tetrahidrofurano/ dioxano/H_{2}O 1:1:1. Después de la
adición de 4 ml de NaOH 2N, la mezcla se agitó a 45ºC durante 12
horas, se trató con 100 ml de H_{2}O y se extrajo tres veces con
60 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:1) proporcionó 0,18 mg (48%) de
2-[3-bencenosulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-etilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimi-din-6-il]-etanol,
en forma de una espuma incolora.
a) Se añadieron 0,88 g (22 mmoles) de NaOH en
polvo a una solución de 2 g (11 mmoles) de
fenilsulfonilacetonitrilo en 20 ml de acetonitrilo y se agitó a TA
durante 2 horas. A continuación, una solución de 1,14 ml (11
mmoles) de cloroformiato de 2-cloroetilo en 4 ml de
acetonitrilo se añadió gota a gota a 5ºC y la mezcla se calentó a
reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a TA el precipitado se
eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. El aceite de color
pardo así obtenido se disolvió en 50 ml de EtOH y se trató con 0,54
ml (11 mmoles) de NH_{2}NH_{2} y se calentó a reflujo durante 1
hora. Después de la evaporación de la solución de reacción y la
subsiguiente cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/
NH_{4}OH 110: 10:1), se obtuvieron 1,4 g (45%) de
2-(5-amino-4-bencenosulfonil-1H-pirazol-3-iloxi)-etanol
en forma de un sólido incoloro.
b) 0,75 ml de acetoacetato de etilo, se añadieron
a una solución de 1,14 g (4,9 mmoles) de
2-(5-amino-4-benceno-sulfonil-1H-pirazol-3-iloxi)-etanol
en 10 ml de ácido acético y se calentó a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar a TA la mezcla se trató con 50 ml de H_{2}O y
se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromato-grafía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
19:1) del residuo, proporcionó 0,8 g (42%) de
2-[3-benceno-sulfonil-7-hidroxi-5-metil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-2-iloxi]-acetato
de etilo, en forma de un aceite incoloro.
c) Una suspensión de 0,8 g (2 mmoles) de
2-[3-benceno-sulfonil-7-hidroxi-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloxi]-acetato
de etilo, en 20 ml de POCl_{3}, se calentó a reflujo durante 4
horas. La solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El
residuo se trató con 80 ml de agua de hielo y el valor del pH de la
solución se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La
fase acuosa se extrajo tres veces con 70 ml de CH_{2}Cl_{2} y
las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/ MeOH
40:1) del residuo, proporcionó 0,56 g (68%) de
2-[3-bencenosulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-2-iloxi]-acetato
de etilo, en forma de un sólido incoloro.
d) 0,38 ml (3,4 mmoles) de
1-metil-piperazina en 5 ml de DMF,
se añadieron a una solución de 0,56 g (1,4 mmoles) de
2-[3-bencenosulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloxi]-acetato
de etilo en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 1,5 horas. El DMF
se evaporó al alto vacío y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) proporcionó
0,61 g (92%) de
2-[3-bencenosulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-2-iloxi]-acetato
de etilo, en forma de una espuma incolora.
e) Una solución de 0,126 g de KOH en 5 ml de
H_{2}O se añadió a una solución de 0,61 mg de
2-[3-bencenosulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloxi]-acetato
de etilo, en 20 ml de dioxano/THF 1:1 y se agitó a TA durante 2,5
horas. La solución de reacción se evaporó y el residuo se repartió
entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se lavó tres
veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) del residuo y
la cristalización con EtOH proporcionaron 0,18 g (18%) de
2-[3-bencenosulfonil-5-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-iloxi]-etanol,
en forma de cristales incoloros, p.f.
177,5-178ºC.
a) Una solución de 2,69 g (10 mmoles) de
4-benceno-sulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y 1,6 g (10 mmoles) de
5-metoxi-3-oxo-valerato
de metilo en 10 ml de ácido acético, se calentó a reflujo durante
4 horas. La solución de reacción se evaporó y el residuo se
repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se
extrajo tres veces con 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/ MeOH
20:1) proporcionó 2,40 g (61%) de
3-bencenosulfonil-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de un polvo de color beige.
b) Una suspensión de 2,3 g (6,0 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol, en 40 ml de
POCl_{3} y 20 ml de dietilanilina se calentó a reflujo durante 1
hora. La solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El
residuo se trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de
la solución se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La
fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y
las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
200:1) del residuo proporcionó 1,8 g (75%) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de un polvo de color amarillo pálido.
c) 0,4 g (4,8 mmoles) de piperazina en 3 ml de
DMF se añadieron a una solución de 0,35 g (0,8 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-7-cloro-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó, el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron. La subsiguiente cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:1) y cristalización con EtOH
proporcionó 0,25 g (62%) de
3-benceno-sulfonil-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
155-156ºC.
0,5 g (5 mmoles) de
1-metil-piperazina en 3 ml de DMF,
se añadieron a una solución de 0,45 g (1,13 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-
(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 20ml de DMF y se agitó a TA durante 3 horas. La solución de
reacción se evaporó, el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}, las fases reunidas se secaron (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. La subsiguiente cromatografía (silicagel,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 12:1) y cristalización con EtOH proporcionó
0,255 g (67%) de
3-bencenosulfonil-5-(2-metoxi-etil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
160-161ºC.
10 ml de una solución al 50% de NH_{3} en MeOH
se añadieron a una solución de 0,50 g (1,25 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó al alto vacío y el residuo se repartió entre
NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces
con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,30 g (63%) de
3-bencenosulfonil-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
186-187ºC.
a) Una solución de 2,69 g (10 mmoles) de
4-benceno-sulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
y 1,46 g (10 mmoles) de
4-metoxi-acetoacetato de etilo en 10
ml de ácido acético, se calentó a reflujo durante 3 horas. La
solución de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre
H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces
con 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 25:1) proporcionó
3,1 g (85%) de
3-bencenosulfonil-5-metoximetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de un polvo de color beige, p.f.
175-155ºC.
b) Una suspensión de 2,5 g (6,8 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-metoximetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en 40 ml de POCl_{3} y 20 ml de dietilanilina, se calentó a
reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a TA y se
evaporó. El residuo se trató con 100 ml de agua de hielo y el valor
del pH de la solución se ajustó a 8 con solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 20:1) proporcionó 2,1 g (79%) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metoxi-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de un polvo de color amarillo pálido, p.f.
194-197ºC.
c) 0,4 g (4,8 mmoles) de piperazina en 3 ml de
DMF se añadieron a una solución de 0,50 g (1,13 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metoximetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en 15 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,42 g (74%) de
3-benceno-sulfonil-5-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
170-171ºC.
0,50 g (5 mmoles) de
1-metil-piperazina en 3 ml de DMF se
añadieron a una solución de 0,50 g (1,3 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metoximetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 15 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,42 g (72%) de
3-bencenosulfonil-5-metoxi-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
207-208ºC.
10 ml de una solución al 50% de NH_{3} en MeOH
se añadieron a una solución de 0,50 g (1,3 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metoximetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 2 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,38 g (80%) de
3-bencenosulfonil-5-metoximetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC.
\newpage
a) 5,38 g (20 mmoles) de
4-bencenosulfonil-5-metil-sulfanil-2H-pirazol-3-ilamina,
y a continuación, 9 ml (60 mmoles) de malonato de dietilo, se
añadieron a una solución recién preparada de etanolato de sodio en
EtOH (preparados a partir de 0,89 g (77 mmoles) de sodio en 100 ml
de EtOH) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. Después
de enfriar a TA la mezcla se vertió sobre 140 ml de agua de hielo.
El precipitado resultante se separó por filtración y se secó a 50ºC
al alto vacío. Se obtuvieron así 6,5 g (96%) de
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
en forma de un polvo de color beige, p.f. > 230ºC.
b) Una suspensión de 3,0 g (8,89 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol,
en 40 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 1 hora. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con 90 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 1,5:1) del
residuo proporcionó 1,8 g (54%) de
3-bencenosulfonil-5,7-dicloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros p.f. 193-197ºC.
c) 0,1 g (1 mmol) de
1-metil-piperazina en 3 ml de
CH_{2}Cl_{2} se añadieron a una solución de 0,37 g (1 mmol) de
3-bencenosulfonil-5,7-dicloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidina en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó a TA durante 1
hora. La mezcla se vertió sobre agua de hielo, se ajustó el pH a 8
con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo tres veces con
30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1) proporcionó
0,38 g (86%) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros p.f. > 230ºC.
0,15 g de Pd/C (10%) y 0,3 ml de NEt_{3} se
añadieron a una solución de 0,189 g (0,4 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidina en 30 ml de EtOH y se
hidrogenó a TA durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a
través de Dicalite y el filtrado se evaporó. La cromatografía del
residuo (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 20:1) proporcionó 0,08 g
(49%) de
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de cristales incoloros, p.f.
107-109ºC.
0,115 g (5 mmoles) de sodio se añadieron a 20 ml
de etilenglicol y esta solución se trató con 0,22 g (0,5 mmoles)
de
3-bencenosulfonil-5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y a continuación se agitó a 80ºC durante 1 hora. Después de
enfriar a TA la solución de reacción se vertió sobre 70 ml de agua
de hielo, y se extrajo tres veces con 50 ml de AcOEt. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110: 10:1) del residuo y
cristalización con EtOH, proporcionó 0,1 g (69%) de 2-
[3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1-5,a]pirimidin-5-iloxi]-etanol,
en forma de cristales incoloros, p.f. 187-189ºC.
10 ml de una solución al 50% de NH_{3} en MeOH
se añadieron a una solución de 0,35 g (0,935 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5,7-dicloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidina en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 12 horas. El DMF
se evaporó al alto vacío y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 15:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,28 g (84%) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros p.f. > 230ºC.
0,26 g (3 mmoles) de
2-dimetilaminoetilamina en 5 ml de DMF se añadieron
a una solución de 0,4 g (1 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1-5,a]pirimidin-7-ilamina
en 10 ml de DMF y se agitó a 90ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:1) proporcionó
0,20 g (48%) de
3-bencenosulfonil-N5-N5-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 230ºC y 0,08 g (17%) de
3-bencenosulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
210-212ºC.
0,1 g (1 mmol) de
1-metil-piperazina se añadió a una
solución de 0,14 g (0,4 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina
en 5 ml de DMF y se agitó a 90ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,1 g (59%) de
3-bencenosulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros p.f. > 230ºC.
a) 7,90 g (31,4 mmoles) de
4-bencenosulfonil-5-etil-2H-pirazol-3-ilamina,
y a continuación 14,3 ml (94,3 mmoles) de malonato de dietilo, se
añadieron a una solución recién preparada de etanolato de sodio en
EtOH (preparada a partir de 2,7 g (119,5 mmoles) de sodio en 320
ml de EtOH) y se calentó a reflujo durante 48 horas. Después de
enfriar a TA la mezcla se vertió en 140 ml de agua de hielo. El
precipitado resultante se separó por filtración y se secó a 50ºC
al alto vacío. Se obtuvieron así 4,8 g (48%) de
3-bencenosulfonil-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol,
p.f. > 230ºC.
b) Una suspensión de 2,8 g (8,8 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol,
en 30 ml de POCl_{3}, se calentó a reflujo durante 1 hora. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) del residuo
proporcionó 1,1 g (35%) de
3-bencenosulfonil-5,7-dicloro-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de un sólido incoloro.
c) 0,86 ml (7,7 mmoles) de
1-metil-piperazina en 3 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añadieron a una solución de 2,5 g (7 mmoles)
de
3-bencenosulfonil-5,7-dicloro-2-etil-pirazolo[1,5-a]piri-midina
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó a TA durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió sobre agua de hielo, se ajustó el pH a
8 con solución de NaHCO_{3} y se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron. La subsiguiente cromatografía (silicagel,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1) y cristalización con EtOH proporcionó
2,5 g (85%) de
3-bencenosulfonil-5,7-dicloro-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 166-167ºC.
0,1 g de Pd/C (10%) se añadieron a una solución
de 0,267 g (0,63 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 40 ml de EtOH y la mezcla se hidrogenó a TA durante 4 horas. La
mezcla de reacción se filtró a través de Dicalite y el filtrado se
evaporó. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía del
residuo (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1) y cristalización con
EtOH proporcionó 0,2 g (53%) de
3-bencenosulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de cristales de color beige pálido, p.f.
206-207ºC.
0,33 ml (3 mmoles) de
1-metil-piperazina en 5 ml de DMF se
añadieron a una solución de 0,50 g (1,2 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 15 ml de DMF y se agitó a 100ºC durante 1 hora. Después de
enfriar a TA la solución de reacción se evaporó y el residuo se
repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
subsiguiente cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/
MeOH/NH_{4}OH 110:10:1) y cristalización con EtOH proporcionó
0,04 g (69%) de
3-bencenosulfonil-2-etil-5,7-bis-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de cristales incoloros, p.f. 232-235ºC.
0,26 ml (3 mmoles) de morfolina en 5 ml de DMF se
añadieron a una solución de 0,50 g (1,2 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 15 ml de DMF y se agitó a 100ºC durante 1 hora. Después de
enfriar a TA la solución de reacción se evaporó y el residuo se
repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
subsiguiente cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/ MeOH
15:1) y cristalización con EtOH, proporcionó 0,45 g (80%) de
3-bencenosulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-5-morfolin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en forma de cristales incoloros, p.f. > 250ºC.
0,274 ml (12 mmoles) de sodio se añadieron a 40
ml de etilenglicol y esta solución se trató con 0,50 g (1,2
mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y a continuación se agitó a 80ºC durante 1 hora. Después de enfriar
a TA la solución de reacción se vertió sobre 70 ml de agua de
hielo, y se extrajo tres veces con 50 ml de AcOEt. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1)
del residuo y cristalización con EtOH, proporcionó 0,24 g (44%) de
2-[3-bencenosulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il-oxi]-etanol,
en forma de cristales incoloros, p.f. 153-154ºC.
0,72 g (6,5 mmoles) de
2-dimetilaminoetilamina en 5 ml de DMF se añadieron
a una solución de 1,1 g (2,6 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 20 ml de DMF y se agitó a 90ºC durante 1 hora. Después de
enfriar a TA, la solución de reacción se evaporó y el residuo se
repartió entre NaOH 2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se
extrajo tres veces con 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La subsiguiente cromatografía (silicagel,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 65:10:1) proporcionó 0,20 g (13%)
de
[3-bencenosulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-dimetilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 211-212ºC, y
0,30 g (24%) de
N-[3-bencenosulfonil-2-etil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-5-il]-N'-N'-dimetil-etanol-1,2-diamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
163-164ºC.
20 ml de una solución al 50% de NH_{3} en MeOH
se añadieron a una solución de 1,1 g (3,1 mmoles) de
3-bencenosulfonil-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
en 10 ml de DMF y se agitó a TA durante 12 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se trató con
5 ml de EtOH y los cristales obtenidos se separaron por filtración.
Se obtuvieron así, 0,80 g (77%) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros p.f. > 220ºC.
0,33 ml (3 mmoles) de
1-metil-piperazina se añadieron a
una solución de 0,4 g (1,2 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina
en 5 ml de DMF y se agitó a 90ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) y
cristalización con EtOH proporcionó 0,24 g (50%) de
3-bencenosulfonil-2-etil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. > 250ºC.
0,73 ml (6,68 mmoles) de
2-dimetilaminoetilamina en 5 ml de DMF se añadieron
a una solución de 0,45 g (1,3 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina
en 10 ml de DMF y se agitó a 90ºC durante 1 hora. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con 80 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 65:10:1)
proporcionó 0,12 g (26%) de
3-bencenosulfonil-2-etil-N5,N5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina,
en forma de cristales incoloros p.f. 228-230ºC, y
0,09 g (17%) de
3-bencenosulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-etil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina,
en forma de cristales incoloros p.f.
149,5-150,5ºC.
a) 6,8 ml (50 mmoles) de
4-cloro-acetoacetato de etilo se
añadieron a una solución de 13,5 g (50 mmoles) de
4-bencenosulfonil-5-metilsulfanil-2H-pirazol-3-ilamina
en 80 ml de ácido acético y se calentó a reflujo durante 1,5
horas. Después de enfriar a TA, los cristales obtenidos se
separaron por filtración, se lavaron con EtOH y se secaron al alto
vacío a 50ºC. Se obtuvieron así, 10,5 g (56%) de
3-bencenosulfonil-5-clorometil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de un polvo incoloro p.f. 215-217ºC.
b) 5 ml de una solución al 33% de dimetilamina en
EtOH se añadieron a una solución de 1,4 g (3,7 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-clorometil-2-metil-sulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en 20 ml de DMF y se agitó a TA durante 4 horas. La solución de
reacción se evaporó, el residuo se repartió entre NaOH 0,5N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1) proporcionó 1,3 g (92%) de
3-bencenosulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pira-zolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de un polvo de color beige, p.f. > 220ºC.
c) Una suspensión de 1,3 g (3,43 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pirazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en 50 ml de POCl_{3} se calentó a reflujo durante 3 horas. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 1:1) del residuo
proporcionó 1,2 g (88%) de
(3-bencenosulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ilmetil)-dimetil-amina,
en forma de una espuma incolora.
d) 20 ml de una solución al 50% de NH_{3} en
MeOH se añadieron a una solución de 1,20 g (3 mmoles) de
(3-bencenosulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piri-midin-5-ilmetil)-dimetil-amina
en 30 ml de DMF y se agitó a TA durante 4 horas. La solución de
reacción se evaporó, el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 6:1) proporcionó
0,90 g (78%) de
3-bencenosulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
216-218ºC.
a) 1,57 ml (15,70 mmoles) de
1-metil-piperazina se añadieron a
una solución de 2,9 g (7,84 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-clorometil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol en 20 ml de DMF y se
agitó a TA durante 4 horas. La solución de reacción se evaporó y
el residuo se repartió entre NaOH 0,5N y CH_{2}Cl_{2}. La fase
acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4:1)
proporcionó 1,85 g (53%) de
3-bencenosulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsul-fanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de un polvo de color beige, p.f. > 220ºC.
b) Una suspensión de 4,0 g (9 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en 100 ml de POCl_{3}, se calentó a reflujo durante 3 horas. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor de pH de la solución se
ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se
extrajo tres veces con 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) del residuo
proporcionó 4,0 g (98%) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-ilme-til)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de polvo de color pardo pálido, p.f.
113-116ºC.
c) 10 ml de una solución al 50% de NH_{3} en
MeOH se añadieron a una solución de 0,8 g (1,77 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 20 ml de DMF y se agitó a TA durante 4 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ NH_{4}OH 90:10:1) proporcionó
0,59 g (77%) de
3-benceno-sulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
203-205ºC.
0,4 g (4 mmoles) de
1-metil-piperazina se añadieron a
una solución de 0,8 g (1,77 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]-pirimidina
en 20 ml de DMF y se agitó a TA durante 6 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 80:10:
1) y cristalización con EtOH proporcionó 0,75 g (82%) de
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
193-195ºC.
a) 1 ml (6 mmoles) de morfolina se añadió a una
solución de 2,0 g (5,40 mmoles) de
3-bencenosulfonil-5-cloro-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
en 20 ml de DMF y se agitó a TA durante 4 horas. La solución de
reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH 0,5 N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporcionó 2,0 g (88%) de
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ol,
en forma de una espuma de color beige.
b) Una suspensión de 2,0 g (4,75 mmoles) de
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-7-ol
en 30 ml de POCl_{3}, se calentó a reflujo durante 3 horas. La
solución de reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se
trató con 100 ml de agua de hielo y el valor del pH de la solución
se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa
se extrajo tres veces con 70 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) del residuo
proporcionó 1,8 g (86%) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de un polvo de color pardo pálido, p.f.
174-176ºC.
c) 10 ml de una solución al 50% de NH_{3} en
MeOH se añadieron a una solución de 0,9 g (2 mmoles) de
3-benceno-sulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 20 ml de DMF y se agitó a TA durante 4 horas. El DMF se evaporó
al alto vacío y el residuo se repartió entre NaOH 2N y
CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}, y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO4), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (silicagel, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 80:10:1)
y cristalización con EtOH proporcionó 0,70 g (83%) de
3-bencenosulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-2-me-tilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
en forma de cristales incoloros, p.f. 224-226ºC.
0,4 g (4 mmoles) de
1-metil-piperazina se añadieron a
una solución de 0,9 g (2 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]
pirimidina en 20 ml de DMF y se agitó a TA durante 4 horas. La
solución de reacción se evaporó y el residuo se repartió entre NaOH
2N y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 80:1:1)
y cristalización con EtOH proporcionó 0,80 g (77%) de
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-5-morfolin-4-ilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de cristales incoloros, p.f.
199-201ºC.
0,28 ml (2,38 mmoles) de
2-dimetilaminoetanol y 3,68 g de Cs_{2}CO_{3} se
añadieron a una solución de 0,8 g (2,26 mmoles) de
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
en 40 ml de acetonitrilo y la suspensión se agitó a TA durante 12
horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa
semiconcentrada de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. La subsiguiente
cromatografía proporcionó 0,65 g (70%) de
(3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi)-etil]-dimetilamina,
en forma de un sólido de color amarillo pálido, p.f.
176-178ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
122, a partir de la
3-bencenosulfonil-7-cloro-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
y la
N-(2-hidroxi-etil)-morfolina,
se obtuvo la
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
en forma de un sólido de color amarillo pálido.
0,10 g (0,37 mmoles) de
5-amino-3-metiltio-4-fenilsulfonil-pirazol,
se mezclaron con 0,25 g (2,55 mmoles) de
N-ciano-metanimato de etilo, y se
agitó a 100ºC durante 16 horas. La pasta resultante de color beige
pálido se mezcló con AcOEt/MeOH y se trató en un baño de
ultrasonidos. La suspensión así obtenida se filtró. La
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) proporcionó
0,052 g (44%) de
8-benceno-sulfonil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il-amina,
en forma de cristales de color beige pálido, p.f. > 280ºC.
a) Una solución de 0,54 g (2 mmoles) de
5-amino-3-metiltio-4-fenilsulfonil-pirazol
y 0,54 g (3,4 mmoles) de
1-etoxi-etiliden-carbamato
de etilo en ácido acético, se agitó a 100ºC durante 3 horas.
Después de enfriar a TA, se separó el precipitado por filtración,
se lavó con una cantidad copiosa de Et_{2}O y se secó al alto
vacío a 45ºC. Se obtuvieron 0,41 g (61%) de
8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona,
en forma de cristales de color blanco, p.f. > 300ºC.
b) Una suspensión de 0,36 g (1 mmol) de
8-benceno-sulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona,
en 20 ml de POCl_{3} se trató con 0,12 ml (1,5 mmoles) de
piridina y se calentó a 110ºC durante 3 horas. La solución de
reacción se enfrió a TA y se evaporó. El residuo se secó
azeotrópicamente dos veces con 50 ml de tolueno cada vez. El
residuo así obtenido se mezcló con 10 ml de metilamina 2N en
tetrahidrofurano, y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La solución de reacción se evaporó y se repartió entre H_{2}O y
AcOEt. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y solución saturada
de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La
cromatografía (SiO_{2}, AcOEt/hexano 1:1) proporcionó 0,28 g
(80%) de
(8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)-metil-amina,
en forma de cristales de color blanco, p.f. 285ºC (descomp.).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
123 b), a partir de la
8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona
y la dimetilamina, se obtuvo la
(8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin-4-il)-dimetilamina,
en forma de cristales de color rosa pálido, p.f.
228-230ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
123 b), a partir de la
8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona
y la
3-dimetilamino-1-propilamina,
se obtuvo la
(8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-pirazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)-N',N'-dimetil-propan-1,3-diamina,
la cual se convirtió con HCl/éter dietílico, en el correspondiente
hidrocloruro (1:1,75), p.f. 249-250ºC.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
123 b), a partir de la
8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona
y la 1-metilpiperazina, se obtuvo la
8-bencenosulfonil-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina,
en forma de cristales de color amarillo, p.f.
169-171ºC.
\newpage
De manera análoga a la descrita en el ejemplo
123 b), a partir de la
8-bencenosulfonil-2-metil-7-metilsulfanil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona
y la 1-bencilpiperazina, se obtuvo la
8-bencenosulfonil-2-metil-4-(4-bencilpiperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina,
en forma de cristales de color beige, p.f.
190-192ºC.
Se prepararon comprimidos de la forma habitual,
con la siguiente composición:
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 100 |
| Lactosa en polvo | 95 |
| Almidón blanco de maíz | 35 |
| Polivinilpirrolidona | 8 |
| Carboximetilalmidón de Na | 10 |
| Estearato de magnesio | 2 |
| Peso del comprimido | 250 |
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- significa fenilo, opcionalmente substituido con uno o más C_{1-7}-alquilo, halógeno, C_{1-7}-alcoxilo o es tolilo, piridilo, naftilo o tiofenilo;
- R^{2}
- significa hidrógeno, C_{1-7}-alquilo, C_{1-7}-tioalquilo o hidroxilo-C_{1-7}-alcoxilo;
- R^{3}
- significa amino, C_{1-7}-alquilamino, di-C_{1-7}-alquilamino, piperazinilo, opcionalmente substituido con uno o más C_{1-7}-alquilo, bencilo, fenilo o hidroxi-C_{1-7}-alquilo o es morfolinilo, imidazolilo, (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{n}NH-, (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{n}O- ó morfolinilo-(CH_{2})_{n}O-en donde n significa 2 ó 3;
- R^{4}
- significa hidrógeno, C_{1-7}-alquilo o hidroxi-C_{1-7}-alquilo;
- R^{5}
- significa hidrógeno, halógeno, C_{1-7}-alquilo, C_{3-6}-cicloalquilo, C_{1-7}-alquilo-C_{1-7}-alcoxilo, OH-CH_{2}-CH_{2}-O-, (CH_{3})_{2}N(CH_{2})_{n}NH-, piperazinilo, opcionalmente substituido por C_{1-7}-alquilo o es metil-piperazinilo, opcionalmente substituido por C_{1-7}-alquilo o es morfolinilo, metil-morfolinilo, di-C_{1-7}-alquilamino ó di-C_{1-7}-alquil-amino-C_{1-7}-alquilo, ó
- R^{4}
- y R^{5} juntos, significan un grupo -(CH_{2})_{m}- ó -CH_{2}-S-CH_{2}-con m = 3 ó 4,
así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula general
I-A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{3} significa amino.
3. Los siguientes compuestos de acuerdo con la
reivindicación 2:
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-(4-isopropil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(naftalen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclo-penta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidin-8-ilamina,
3-bencenosulfonil-5-isopropil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
5-metil-2-metilsulfanil-3-(toluen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
3-bencenosulfonil-5-metoximetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilamina,
3-bencenosulfonil-N5,N5-dimetil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina,
3-bencenosulfonil-N5-(2-dimetilamino-etil)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diamina,
3-bencenosulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina,
y
3-bencenosulfonil-5-dimetilaminometil-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina.
4. Compuestos de fórmula general
I-A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{3} significa piperazinilo.
5. Los siguientes compuestos de acuerdo con la
reivindicación 4
3-bencenosulfonil-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-5,6-dimetil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-5-propil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-metilsulfanil-8-piperazin-1-il-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(tiofen-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-2-etil-8-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y
5-metil-2-metilsulfanil-7-piperazin-1-il-3-(toluol-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
6. Compuestos de fórmula general
I-A de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{3} significa metilpiperazinilo.
7. Los siguientes compuestos de acuerdo con la
reivindicación 6:
3-bencenosulfonil-5-ciclopropil-2-metilsulfanil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina,
3-bencenosulfonil-8-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-5H,7H-pirazolo[1,5-a]tieno[3,4-d]pirimidina,
3-bencenosulfonil-5-isopropil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
y
2-[3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iloxi]-etanol.
8. Compuestos de fórmula general
I-B de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R^{3} significa amino o metilpiperazinilo.
9. Los siguientes compuestos de acuerdo con la
reivindicación 8:
8-bencenosulfonil-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,
5]triazin-4-ilamina, y
8-bencenosulfonil-2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-7-metilsulfanil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina.
10. Un medicamento que contiene un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-9 y un material de soporte terapéuticamente
inerte.
11. Un medicamento a base de un compuesto de
fórmula I-A o I-B, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y sus
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, para el
tratamiento o prevención de trastornos nerviosos centrales tales
como la psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, depresiones,
trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y
corea de Huntington.
12. Un procedimiento para la obtención de
compuestos de fórmula I-A y I-B de
acuerdo con la reivindicación 1, el cual proceso comprende:
\newpage
a) Reacción de un compuesto de fórmula
o un compuesto de
fórmula
con un compuesto de fórmula HR^{3} en donde
R^{1}-R^{5} tienen los significados dados en la
reivindicación,
y, si se desea, convirtiendo un compuesto de
fórmula general I-A o I-B en una
sal farmacéuticamente
aceptable.
13. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-9 para emplear como
substancias terapéuticamente activas.
14. El empleo de compuestos de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y de las
sales farmacéuticamente utilizables de los mismos, especialmente
para el tratamiento o prevención de trastornos nerviosos centrales
tales como la psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas,
depresiones, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad
de Alzheimer y corea de Huntington, o para la elaboración de los
correspondientes medicamentos.
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| EP1592690A1 (en) * | 2003-02-14 | 2005-11-09 | Wyeth | Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
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| EP2248814A4 (en) | 2008-01-24 | 2011-01-12 | Alla Chem Llc | SUBSTITUTED CYCLOALKAN [E AND D] PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES / ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
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| RU2384581C2 (ru) | 2008-05-07 | 2010-03-20 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| EA017630B1 (ru) * | 2008-10-06 | 2013-01-30 | Андрей Александрович ИВАЩЕНКО | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| WO2010060952A1 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
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| US5571813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-11-05 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
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| ATE296811T1 (de) | 1997-07-11 | 2005-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Sulfonamid-derivate als 5-ht6 receptor antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung |
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