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EP2112993A1 - Substituierte tetrahydropyrrolopyrazin-verbindungen mit affinität zum kcnq2/3 k+ kanal und deren verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Substituierte tetrahydropyrrolopyrazin-verbindungen mit affinität zum kcnq2/3 k+ kanal und deren verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number
EP2112993A1
EP2112993A1 EP07819027A EP07819027A EP2112993A1 EP 2112993 A1 EP2112993 A1 EP 2112993A1 EP 07819027 A EP07819027 A EP 07819027A EP 07819027 A EP07819027 A EP 07819027A EP 2112993 A1 EP2112993 A1 EP 2112993A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
dihydro
pyrazine
pyrrolo
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07819027A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Beatrix Merla
Thomas Christoph
Stefan OBERBÖRSCH
Klaus Schiene
Gregor Dr. Bahrenberg
Robert Frank
Sven KÜHNERT
Wolfgang Schröder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP2112993A1 publication Critical patent/EP2112993A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to substituted Tetrahydropyrrolopyrazin- compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • K + channels of the molecular subtype KCNQ2 / 3 (Kv7.2 / 7.3) are expressed in neurons of different regions of the central (hippocampus, amygdala) and peripheral (dorsal root ganglia) nervous system and regulate their excitability. Activation of KCNQ2 / 3 K + channels leads to hyperpolarization of the cell membrane and concomitant decrease in the electrical excitability of these neurons.
  • KCNQ2 / 3-expressing neurons of the dorsal root ganglia are involved in the transmission of nociceptive excitations from the periphery to the spinal cord (Passmore et al., J Neurosci., 2003; 23 (18) 7227-36). Accordingly, for the KCNQ2 / 3 agonist retigabine, analgesic efficacy has been demonstrated in preclinical neuropathy and inflammatory pain models (Blackbum-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol., 2003; 460 (2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004; 369 (4): 382-390).
  • the KCNQ2 / 3K + channel thus provides a suitable starting point for the treatment of pain; in particular pain selected from the group consisting of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3): 93-103), especially neuropathic and inflammatory pain represents.
  • the KCNQ2 / 3 K + channel is a suitable target for the therapy of a variety of other diseases such as migraine (US2002 / 0128277), cognitive disorders (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6): 737-748), 2005, 14 (1): 282-92), epilepsy (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4): 457-469), and urinary incontinence (Strictly et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058).
  • migraine US2002 / 0128277
  • cognitive disorders Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6): 737-748
  • epilepsy Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14 (4): 457-469
  • urinary incontinence Strictly et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds of the general formula I given below are suitable for the treatment of pain and also have an excellent affinity for the KCNQ2 / 3K + channel and are therefore suitable for the treatment of disorders or diseases which are at least partially KCNQ2 / 3 K + channels.
  • R 6 is d- 6 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or singly or multiply - A -
  • R 4a, R 5a and R 6a are independently H or Ci -6 alkyl
  • R 8 Ci- 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3-8 -cycloalkyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or linked via a Ci -5 alkyl aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3-8 cycloalkyl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted, wherein the alkyl chain in each case saturated or unsaturated, may be branched or unbranched; NR 9 R 10 ; means;
  • R 9 and R 10 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 14 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
  • R 11 and R 12 together represent CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 14 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
  • R 13 Ci 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 20 Ci 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; NR 21 R 22 ; or a Ci -5 - linked chain alkyl aryl, heteroaryl or C3-8 cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the alkyl chain in each case saturated or unsaturated, may be branched or unbranched means;
  • R 21 and R 22 are each independently of one another d- ⁇ -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or via a Ci -5 alkyl chain linked aryl, heteroaryl or C 3-8 - cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the Each alkyl chain may be saturated or unsaturated, branched or unbranched, means
  • Ci 3 alkyl includes within the meaning of this invention acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which have branched or straight chained and unsubstituted or mono- or polysubstituted can, with 1 to 3 C-atoms or 1 to 5 C-atoms or 1 to 6 C-atoms, ie Ci -3- Alkanyle, C 2-3 alkenyls and C 2-3 alkynyls or Ci- 5 -Alkanyle, C 2 - 5 alkenyls, and C 2 - 5 alkynyls or Ci -6 -Alkanyle, C 2-6 alkenyls, and C 2 - 6 alkynyls alkenyls have at least one C-C double bond and alkynyls at least.
  • cycloalkyl or "C3 _8 cycloalkyl” denotes cyclic hydrocarbons having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, wherein the hydrocarbons may be saturated or unsaturated (but not aromatic), unsubstituted or - or may be substituted several times.
  • C 3 _s-cycloalkyl is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • heterocyclyl includes saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls having three to eight ring members in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom S, N or O.
  • Heterocyclyl radicals from the group of tetrahydropyranyl, dioxanyl, are advantageous. Dioxolanyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolinonyl and pyrrolidinyl.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons having up to 14 ring members, i.a. Phenyle and naphthyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems.
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and may be in any desired and possible position of the aryl.
  • aryl is selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • heteroaryl represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl
  • the heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system having up to 14 ring members
  • Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur It is preferred that the heteroaryl radical is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl, pyrazolyl, imidazolyl
  • Ci- 3 alkyl bound aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl and "on Ci -5 alkyl-bound aryl, heteroaryl or cycloalkyl” mean for the purposes of the present invention is that or Ci- 3 alkyl and aryl Heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl radical via a Ci -3 alkyl group or a Ci -5 alkyl group to the Compound of the general structure I is bound.
  • the alkyl chain can in all cases be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted. It is advantageous if the alkyl chain is unsubstituted or substituted by a methyl group. Particularly advantageous for the purposes of this invention is phenyl, benzyl and phenethyl.
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically tolerated acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2 dihydro1 ⁇ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid , ⁇ -lipoic acid
  • R 6 is d- 6 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or substituted once or several times; or via a C -3 alkyl chain linked aryl or heteroaryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted group;
  • R 4a, R 5a and R 6a are independently H or Ci -6 alkyl
  • R 8 Ci- 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3 - ⁇ -cycloalkyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or linked via a Ci -5 alkyl aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3-8 cycloalkyl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted, wherein the alkyl chain in each case saturated or unsaturated, may be branched or unbranched; NR 9 R 10 ; means;
  • R 9 and R 10 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 14 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
  • R 11 and R 12 together represent CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 14 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 ,
  • R 13 C- ⁇ - 6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or linked via a Ci -5 alkyl aryl, heteroaryl or C3-8 cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the alkyl chain in each case saturated or unsaturated, may be branched or unbranched means;
  • R 20 is d- 6- alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, heteroaryl or C 3-8 -cycloalkyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; NR 21 R 22 ; or a Ci -5 - linked chain alkyl aryl, heteroaryl or C3-8 cycloalkyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the alkyl chain can in each case be saturated or unsaturated, branched or unbranched;
  • R 21 and R 22 are independently Ci -6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl,
  • Each alkyl chain can be saturated or unsaturated, branched or unbranched, means
  • Alkyl substituted "heterocyclyl substituted” and “cycloalkyl substituted” for the substitution of a hydrogen radical by F, Cl 1 Br, I 1 -CN, NH 2 , NH-Ci -6 alkyl, NH-Ci- ⁇ -alkyl OH, Ci.
  • tetrahydropyrrolopyrazines of the general formula I 1 in which R 8 is NR 9 R 10 , R 9 is H and
  • R 10 aryl, heteroaryl, heterocyclyl or C 3-8 -cycloalkyl optionally bonded via a C 1-3 -alkyl chain, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the alkyl chain can in each case be saturated or unsaturated, branched or unbranched;
  • C- ⁇ -6 alkyl, saturated, unsubstituted, branched or unbranched, means or the radicals R 9 and R 10 together represent CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 14 CH 2 CH 21 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 or CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
  • R 8 is NR 9 R 10 , R 9 is H and
  • R 10 is phenyl, benzyl, phenethyl, methylthienyl, methylfuryl, methylpyridyl, ethylthienyl, ethylfuryl or ethylpyridyl, in each case monosubstituted or polysubstituted; Piperidyl, pyrrolidinyl, methylpiperidyl, methylpyrrolidinyl, ethylpiperidyl or ethylpyrrolidinyl, each singly or multiply substituted; Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; Propyl, butyl or pentyl,
  • radicals R 9 and R 10 together represent CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 14 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 or CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the present invention is therefore a medicament containing at least one substituted according to the invention
  • medicaments according to the invention are suitable for influencing KCNQ2 / 3 channels and exert an agonistic or antagonistic, in particular an agonistic action.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of disorders or diseases which are at least partially mediated by KCNQ2 / 3 channels.
  • the medicament of the invention is preferably suitable for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain, migraine; Epilepsy, anxiety and urinary incontinence.
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably suitable for the treatment of pain, very particularly preferably of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the treatment of epilepsy.
  • Another object of the present invention is the use of at least one substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least partially by KCNQ2 / 3 channels.
  • At least one substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound of the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, most preferably of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • at least one substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries for the preparation of a medicament for the treatment of epilepsy.
  • Efficacy against pain can be demonstrated, for example, in the Bennett and Chung models described below.
  • Efficacy against epilepsy can be demonstrated, for example, in the DBA / 2 mouse model (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 330-336).
  • a further subject of the present invention is a process for the preparation of the substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention.
  • the chemicals and reaction components used in the reactions described above are commercially available or can be prepared in each case by customary methods known to the person skilled in the art.
  • a solution of the optionally substituted 2- (1 H-pyrrol-1-yl) ethanamine and the aldehyde of the general formula R 6 C ( O) H a) in an organic acid, for example acetic acid, 6 - 48 h at room temperature stirred or b) in an alcohol, for example ethanol or methanol with the addition of an organic acid, for example acetic acid or citric acid at a temperature of 0-100 0 C, preferably 2O 0 C to 78 ° C stirred for 2 - 48 h or c) in an organic solvent, for example toluene, benzene or DCM, with benzotriazole and an acid, for example p-toluenesulfonic acid are added and refluxed on a water.
  • an organic acid for example acetic acid, 6 - 48 h at room temperature stirred or b
  • an alcohol for example ethanol or methanol
  • an organic acid for example acetic acid or citric acid at a temperature
  • Solution for example, sodium carbonate solution, sodium bicarbonate solution, potassium carbonate solution, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution and extracted with an organic solvent, for example, DCM, chloroform, ethyl acetate or diethyl ether.
  • organic solvent for example, DCM, chloroform, ethyl acetate or diethyl ether.
  • the residue may be dissolved in an organic solvent, for example ethyl acetate, DCM,
  • Chloroform or diethyl ether are added.
  • the organic phase can be washed with aqueous basic solution, for example sodium carbonate solution, sodium bicarbonate solution, potassium carbonate solution, sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution.
  • Suitable coupling reagents are, for example, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP or pentafluorophenyldiphenylphosphinate.
  • the reaction time can vary between 1 h and 3 d.
  • Ci- 6 alkyl may in solvents such as DCM, benzene, toluene, THF, DMF, acetonitrile, pyridine, dioxane, water or 1-methylpyrrolidin-2-one or mixtures of these solvents, using bases such as pyridine, DIEA, TEA, N-methylmorpholine or
  • Sodium bicarbonate optionally be reacted with the addition of a coupling reagent, such as DCC.
  • the protective group D- 6- alkyl can with the aid of an acid, for example HCl, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid, optionally in a suitable organic solvent, for example acetonitrile, diethyl ether, THF, DCM or toluene, at a temperature of -10-120 0 C. be split off.
  • aqueous inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate in organic solvents such as methanol, ethanol, dioxane, DCM, THF, diethyl ether or in these solvents as mixtures is possible.
  • the corresponding tetrahydropyrolopyrazine can also be prepared by reacting the corresponding anhydride in solvents such as DCM, chloroform, 1, 2-dichloroethane, acetone, acetonitrile, dioxane, THF, DMF, diethyl ether, benzene, toluene, ethyl acetate, water, methanol, ethanol, propanol or i-propanol by adding bases such as triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, NaH, optionally with the addition of 18-crown-6, NaOH, KOH, sodium acetate, potassium acetate or potassium carbonate or by adding acids such as sulfuric acid, if appropriate be converted into the tetrahydropyrrolopyrazine acid derivative using coupling reagents such as DMAP, DCC or DIC.
  • solvents such as DCM, chloroform, 1, 2-
  • a base for example sodium methoxide, N-methylmorpholine, diisopropylamine, triethylamine or diisopropylethylamine
  • the said building block is obtained by reacting the corresponding amine of the formula NHR 9 R 10 with a monoalkyldicarboxylic acid ester or a Dicarbonklarealkylesterchlorid or bromide or by reaction with the corresponding carboxylic acid anhydride.
  • the reaction of the Monoalkyldicarbonklareesters with the corresponding amine is carried out using bases and optionally coupling reagents in solvents such as methanol, DMF or DCM reacted.
  • bases for example, sodium methoxide, TEA, DIEA or N-methylmorpholine can be used.
  • Suitable coupling reagents are, for example, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP or pentafluorophenyldiphenylphosphinate.
  • the reaction time can vary between 1 h and 3 d.
  • the Dicarbon Tarrealkylesterchloride or bromides react in solvents such as DCM, benzene, toluene, THF, DMF, acetonitrile, pyridine, dioxane, water or 1-methyl-pyrrolidin-2-one or mixtures of these solvents
  • solvents such as DCM, benzene, toluene, THF, DMF, acetonitrile, pyridine, dioxane, water or 1-methyl-pyrrolidin-2-one or mixtures of these solvents
  • bases for example pyridine, DIEA 1 TEA, N-methylmorpholine or sodium bicarbonate optionally with addition of a coupling reagent, such as DCC.
  • the corresponding carboxylic anhydrides are dissolved in solvents such as DCM, chloroform, 1, 2-dichloroethane, acetone, acetonitrile, dioxane, THF, DMF, diethyl ether, benzene, toluene, ethyl acetate, water, methanol, ethanol, propanol or i-propanol by adding Bases such as triethylamine, diethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, NaH optionally with the addition of 18-crown-6, NaOH, KOH, sodium acetate, potassium acetate or potassium carbonate or by adding acids such as sulfuric acid, optionally using coupling reagents such as DMAP, DCC or DIC transferred to the appropriate blocks.
  • solvents such as DCM, chloroform, 1, 2-dichloroethane, acetone, acetonitrile, dioxane, THF, DMF,
  • a base for example, sodium, N-methylmorpholine, diisopropylamine, triethylamine or diisopropylethylamine, and optionally a coupling reagent, EDCI, CDI, DCC, HBTU, DMAP or Pentafluorophenyldiphenylphosphinat and optionally
  • Hydroxybenzotriazolhydrat in an organic solvent for example DMF, DCM or THF, at 0-100 0 C 1 preferably 20 0 C to 69 ° C to the compounds reacted.
  • the tetrahydropyrrolopyrazine is reacted with the addition of an organic base, for example triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine or pyridine, with chloroacetyl chloride at a temperature of 40-100 0 C, preferably 40-83 0 C.
  • an organic base for example triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine or pyridine
  • chloroacetyl chloride at a temperature of 40-100 0 C, preferably 40-83 0 C.
  • the resulting product is optionally with a primary or secondary amine in a reaction medium, preferably selected from the group consisting of ethanol, n-butanol, toluene or chloroform, with the addition of a basic salt, preferably Na 2 CO 3 or K 2 CO 3 , under Addition of an alkali metal halide, preferably potassium iodide or sodium iodide, optionally with the addition of a base, preferably selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and 4-dimethylamino-pyridine, more preferably triethylamine, at temperatures of 0-160 0 C, preferably 20-120 0 C implemented.
  • a reaction medium preferably selected from the group consisting of ethanol, n-butanol, toluene or chloroform
  • a basic salt preferably Na 2 CO 3 or K 2 CO 3
  • an alkali metal halide preferably potassium iodide or sodium i
  • the acid of general formula R 20 COOH with the addition of a base, for example diisopropylamine, triethylamine or diisopropylethylamine, and one of a coupling reagent, for example EDCI or CDI, and optionally hydroxybenzotriazole hydrate with the corresponding tetrahydropyrrolopyrazine in an organic solvent, for example DCM or THF , reacted at 0-10O 0 C, preferably 20 0 C to 69 ° C.
  • a base for example diisopropylamine, triethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling reagent for example EDCI or CDI
  • a tetrahydropyrrolopyrazine with the addition of a base for example triethylamine, diisopropylethylamine or diisopropylamine, in an organic solvent, for example DCE or DCM, with an acid chloride of the general formula R 20 (CO) Cl or R 13 SO 2 Cl at a temperature of 0- 100 0 C, preferably reacted 20 0 C to 80 ° C.
  • a base for example triethylamine, diisopropylethylamine or diisopropylamine
  • organic solvent for example DCE or DCM
  • the glycine derivative is obtained by reacting the glycine alkyl ester with the corresponding acid of the general formula R 20 (CO) OH using bases and optionally coupling reagents in solvents such as methanol, DMF or DCM.
  • bases for example, sodium methoxide, TEA, DIEA or N-methylmorpholine can be used.
  • Suitable coupling reagents are, for example, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP or pentafluorophenyldiphenylphosphinate.
  • the reaction time can vary between 1 h and 3 d.
  • the glycine alkyl ester can also be reacted with the corresponding acid chloride or bromide of the general formula R 20 (CO) Cl or R 20 (CO) Br.
  • the carboxylic acid chlorides or bromides react in solvents such as DCM, benzene, toluene, THF, DMF, acetonitrile, pyridine, dioxane, water or 1-methylpyrrolidin-2-one or mixtures of these solvents, using bases such as pyridine.
  • DIEA, TEA, N-methylmorpholine or sodium bicarbonate optionally with the addition of a coupling reagent, such as DCC.
  • the alkyl ester is optionally cleaved off by means of an acid, for example HCl, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid, in a suitable organic solvent, for example acetonitrile, diethyl ether, THF, DCM or toluene, at a temperature of -10-120 0 C.
  • aqueous inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate in organic Solvents such as methanol, ethanol, dioxane, DCM, THF, diethyl ether or in this solvent as mixtures possible.
  • the coupling of the glycine derivative to the corresponding tetrahydropyrrolopyrazine is carried out using bases and optionally coupling reagents in solvents such as methanol, DMF or DCM.
  • bases for example, sodium methoxide, TEA, DIEA or N-methylmorpholine can be used.
  • Suitable coupling reagents are, for example, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP or pentafluorophenyldiphenylphosphinate.
  • the reaction time can vary between 1 h and 3 d.
  • an organic solvent for example DCE, DCM, chloroform, benzene, toluene, ethanol, acetone, diethyl ether, petroleum ether, dioxane or THF
  • the glycine component is obtained by reacting glycine or N-alkylglycine with isocyanates of the general formula OCNR 21 in solvents such as dioxane, water, acetone, diethyl ether or acetonitrile, or mixtures of these solvents Addition of a base, such as triethylamine, NaOH, KOH or K 2 CO 3 obtained.
  • solvents such as dioxane, water, acetone, diethyl ether or acetonitrile, or mixtures of these solvents
  • a base such as triethylamine, NaOH, KOH or K 2 CO 3 obtained.
  • DCM or THF carried out at 0-100 0 C, preferably 20 0 C to 69 ° C.
  • the tetrahydropyrrolopyrazine is dissolved in an organic solvent, for example acetonitrile, benzene, toluene, ethanol, DMF, THF or dioxane with addition of a base, for example potassium carbonate, NaOH, KOH, sodium amide, sodium ethoxide, potassium tert. Butylate, sodium amide, sodium hydride, triethylamine or diisopropylethylamine with ethyl bromoacetate at 20 0 C to 160 0 C reacted.
  • organic solvent for example acetonitrile, benzene, toluene, ethanol, DMF, THF or dioxane
  • a base for example potassium carbonate, NaOH, KOH, sodium amide, sodium ethoxide, potassium tert.
  • the ester can by means of an acid, for example HCl, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid, are optionally removed at a convenient organic solvent such as acetonitrile, diethyl ether, THF, DCM or toluene, at a temperature of -10-120 0 C.
  • aqueous inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate in organic solvents such as methanol, dioxane, DCM 1 THF, diethyl ether or in these solvents as mixtures is possible.
  • a base for example diisopropylamine, thethylamine or diisopropylethylamine
  • a coupling reagent for example EDCI or CDI
  • optionally hydroxybenzotriazole hydrate with the corresponding amine NHR 9 R 10 in an organic solvent, for example DCM or THF 1 at 0-100 0 C 1 preferably 20 0 C to
  • the reactions described above can furthermore in each case be carried out under customary conditions known to the person skilled in the art, for example with regard to pressure, temperature, protective gas atmosphere or sequence of addition of the components. Possibly. can be determined under the respective conditions optimal process control by the skilled person by simple preliminary tests. All of the process steps described above, and in each case also the purification and / or isolation of intermediate or end products, can be carried out partly or completely under an inert gas atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere or argon atmosphere.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can be isolated both in the form of their free bases, their free acids and in each case in the form of corresponding salts, in particular physiologically compatible salts.
  • the free bases of the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can be prepared, for example, by reaction with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, oxalic, maleic, malic and succinic acids , Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid, into the corresponding salts, preferably physiologically acceptable salts.
  • an inorganic or organic acid preferably with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, oxalic, maleic, malic and succinic acids , Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic
  • the free bases of the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds of the present invention may also be reacted with the free acid or a salt of a sugar substitute, e.g. Saccharin, cyclamate or acesulfame, be converted into the corresponding physiologically acceptable salts.
  • a sugar substitute e.g. Saccharin, cyclamate or acesulfame
  • the free acids of the substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can be converted by reaction with a suitable base into the corresponding physiologically tolerated salts.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention can also be obtained in the form of their solvates, preferably in the form of their hydrates, by customary methods known to the person skilled in the art.
  • substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds according to the invention are obtained after preparation in the form of a mixture of their stereoisomers, preferably in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these can be separated and optionally isolated by conventional methods known to those skilled in the art , Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes.
  • single enantiomers e.g. by chiral stationary phase HPLC or diastereomeric salts formed by crystallization with chiral acids such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10-camphorsulfonic acid.
  • the medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled into capsules or suspended in a liquid, are present and as such also administered.
  • the pharmaceutical composition according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which can preferably be selected from the group consisting of excipients, fillers, solvents, diluents, surfactants, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, Flavors and binders.
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • the substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds used in the medicament according to the invention can be present in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents, as suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound according to the invention also delayed.
  • compositions of the present invention are prepared by conventional means, devices, methods and methods known in the art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", by AR Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa , 1985, especially in part 8, chapters 76 to 93. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.
  • the amount of the respective substituted tetrahydropyrrolopyrazine compound according to the invention to be administered to the patient may vary and depends, for example, on the weight or age of the patient as well as on the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 75 mg / kg of body weight of the patient of at least one such compound of the invention are administered.
  • radicals R 4a , R 5a and R 6a are each H.
  • the organic phase was diluted with ethanol (0.5 ml) and transferred to tared vials. The solvent was then stripped to constant weight in vacuo.
  • the solution was diluted with DCE (about 120 ml) and extracted twice with water (2 x 10 ml).
  • the aqueous phase was extracted twice more with DCE (2 ⁇ 50 ml) and the combined organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo.
  • the crude product was used without further purification for further reactions.
  • K 2 CO 3 solution (5% in water, 1 ml) was first pipetted in to remove residues of the carboxylic acids. Subsequently, the organic phase was washed with water (1 ml). Were after DC control still traces of Detected carboxylic acid, tris (aminoethyl) amine scavenger resin was used. To remove any traces of 1-aryl-tetrahydropyrrolopyrazine, the organic phase was washed with HCl solution (3% in water, 1 ml) and then with K 2 CO 3 solution (5% in water, 1 ml). The organic phase was diluted with ethanol (0.5 ml) and transferred to tared vials. The solvent was then stripped to constant weight in vacuo.
  • K 2 CO 3 solution (5% in water, 1 ml) was first pipetted in to remove residues of the sulfonic acids. Subsequently, the organic phase was washed with water (1 ml). When traces of the sulfonic acid were still detected after TLC control, tris (aminoethyl) amine scavenger resin was used. To remove any traces of 1-aryl-tetrahydropyrrolopyrazine, the organic phase was washed with HCl solution (3% in water, 1 ml) and then with K 2 CO 3 solution (5% in water, 1 ml). The organic phase was diluted with ethanol (0.5 ml) and transferred to tared vials. The solvent was then stripped to constant weight in vacuo. H arn substances of monoalkylated amines
  • the organic phase was washed with HCl solution (3% in water, 1 ml) and then first with K 2 CO 3 solution (5% in water, 1 ml) and then with Washed water (1 ml).
  • the organic phase was diluted with ethanol (0.5 ml) and transferred to tared vials. The solvent was then stripped to constant weight in vacuo.
  • a solution of the corresponding malonic acid or succinic acid derivative (250 ⁇ mol, 0.1-0.2 M in DCE, 1, 25-2.5 ml) in a conical screw-top vial.
  • the Solution was prepared by the corresponding, in a vacuum drying oven dried malonic acid or succinic acid derivative with 1, 05 mol eq. 1, 1'-carbonyl-diimidazole mixed in DCE and then anhydrous at room temperature for 1.5 h was allowed to stand. The solution was then diluted to the extent that there was a 0.1-0.2 molar solution.
  • Human CHO-K1 cells expressing KCNQ2 / 3 channels are transfected into cell culture flasks (eg 80 cm 2 TC flasks, Nunc) with MEM alpha medium (1x, liquid, Invitrogen, # 22571), 10% fetal calcium serum (FCS) (FCS). Invitrogen, # 10270-106, heat inactivated) and the necessary selection antibiotics are cultured adherently at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity.
  • the cells are washed with a 1 ⁇ DPBS buffer without Ca 2 VMg 2+ (eg Invitrogen, # 14190-094) and detached from the bottom of the culture vessel by means of Accutase (PAA Laboratories, # L11-007) (incubation with Accutase for 15 min at 37 ° C).
  • the number of cells then determined is determined using a CASY TM cell counter (Model TCC, Shurfe System) to subsequently transfer 20,000 cells / well / 100 ⁇ l of the described nutrient medium to the 96 well Corning TM CellBIND TM (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, # 3340). This is followed by a one-hour incubation at room temperature without fumigation or humidity control, followed by a 24 hour incubation at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity.
  • the voltage-sensitive fluorescent dye from the Membrane Potential Assay Kit (Red TM BuIk format part R8123 for FLIPR, Molecular Devices TM) is prepared by adding the contents of one vessel of Membrane Potential Assay Kit Red Component A to 200 ml of Extracellular Buffer (ES buffer, 120 mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl 2 , 2mM MgCl 2 , 10mM glucose, pH 7.4). After acceptance of the Nutrient media, the cells are washed with 200 ul ES buffer, then overlaid with 100 ul of the above dye solution and incubated for 45 min at room temperature under light.
  • Extracellular Buffer ES buffer, 120 mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl 2 , 2mM MgCl 2 , 10mM glucose, pH 7.4
  • the fluorescence measurements are performed with a BMG Labtech FLUOstar TM or BMG Labtech POLARstar TM instrument (525 nm Exation, 560 nm emission, bottom read mode). After the dye incubation, 50 .mu.l of the substances to be tested in the desired concentrations or 50 .mu.l of ES buffer are placed in separate wells of the measuring plate for control and incubated for 30 min at room temperature with the shielding of light. The fluorescence intensity of the dye is then measured for 5 minutes and the fluorescence value Fi of each well is determined at a fixed and constant point in time. Subsequently, 15 ⁇ l of a 100 mM KCl solution (final concentration 92 mM) is added to each well. The change in fluorescence is then measured until all relevant measured values have been obtained (primarily 5-30 min). At a fixed time after KCI application, a fluorescence value F 2 is determined, in this case at the time of the fluorescence peak.
  • the fluorescence intensity F 2 is compared with the fluorescence intensity Fi and from this the agonistic activity of the target compound on the potassium channel is determined.
  • F 2 and Fi are charged as follows:
  • F with - are compared by control cells. - is determined by IF) ⁇ VF) ⁇ to the reaction mixture instead of the substance to be tested only the buffer solution is added, determines the value F 1K of the fluorescence intensity, adding the potassium ions as described above and a value F 2K measures the fluorescence intensity. Then F 2 K and Fi «are calculated as follows: A substance has an agonistic activity on the potassium channel when
  • AF target connection is an increase of - to observe.
  • mice weighing 16-18g are treated with three loose ligatures of the right nervus ischiaticus under Ketavet-Rompun anesthesia.
  • the animals develop hypersensitivity to the paw innervated by the damaged nerve, which is quantified after a recovery period of one week for about four weeks using a 4 ° C cold metal plate (cold allodynia). The animals will be for one
  • Period of 2 min. observed on this plate and the number of pull-out reactions of the injured paw is measured. Based on the Preoperative value before substance application, the substance effect over a period of one hour at four time points (eg, 15, 30, 45, 60 minutes after application) determines and the resulting area under the curve (AUC) and the inhibition of cold allodynia to the individual Measurement points expressed in percent effect on vehicle control (AUC) or on the initial value (single measurement points).
  • Example 2 the activity of Example 2 was tested in the Bennett model (i.v.- application). At a dosage of 10 mg / kg, 40% MPE was measured.
  • mice Male Sprague Dawley rats (140-16Og) from a commercial breeder (Janvier, Genest St. Isle, France) were kept under a 12: 12h light-dark rhythm. The animals were kept ad libitum with food and tap water. Between the delivery of the animals and the operation a break of one week was kept. The animals were repeatedly tested after surgery for a period of 4-5 weeks, with a washout of at least one week was observed.
  • Example 2 the activity of Example 2 was tested in the Chung model (iv application). ED 50 of 2.8 mg / kg was determined.
  • the stationary phase used for the column chromatography was silica gel 60 (particle size 0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • PS diimide a polymer bound carbodiimide having the following structure Loading: 0.9-1.4 mmol / g particle size: 75-150 ⁇ m

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

SUBSTITUIERTE TETRAHYDROPYRROLOPYRAZIN-VERBINDUNGEN MIT AFFINITÄT ZUM KCNQ2/3 K+ KANAL UND DEREN VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin- Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein pathophysiologisches Merkmal von chronischen Schmerzen besteht in der Überregbarkeit von Neuronen. Die neuronale Erregbarkeit wird entscheidend von der Aktivität von K+ Kanälen beeinflusst, da diese das Ruhemembranpotential der Zelle und somit die Erregbarkeitsschwelle maßgeblich bestimmen. Heteromere K+ Kanäle vom molekularen Subtyp KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) sind in Neuronen verschiedener Regionen des zentralen (Hippocampus, Amygdala) und peripheren (Hinterwurzelganglien) Nervensystems exprimiert und regulieren deren Erregbarkeit. Die Aktivierung von KCNQ2/3 K+ Kanälen führt zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran und damit einhergehend zu einer Abnahme der elektrischen Erregbarkeit dieser Neurone. KCNQ2/3 exprimierende Neurone der Hinterwurzelganglien sind an der Übertragung nociceptiver Erregungen von der Peripherie ins Rückenmark beteiligt (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18)7227- 36). Dementsprechend konnte für den KCNQ2/3 Agonisten Retigabine eine analgetische Wirksamkeit in präklinischen Neuropathie- und Entzündungsschmerzmodellen nachgewiesen werden (Blackbum-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390). Der KCNQ2/3 K+ Kanal stellt somit einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), insbesondere von neuropathischem und inflammatorischem Schmerz dar.
Darüber hinaus ist der KCNQ2/3 K+ Kanal ein geeignetes Target für die Therapie einer Vielzahl weiterer Erkrankungen wie beispielsweise Migräne (US2002/0128277), kognitive Erkrankungen (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), Angstzuständen (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), Epilepsie (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469) und Harninkontinenz (Streng et al., J Urol 2004; 172: 2054-2058).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I sich zur Behandlung von Schmerzen eignen und auch eine ausgezeichnete Affinität zum KCNQ2/3 K+ Kanal aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden.
Aus der Literatur sowie aus Datenbanken sind bereits substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine bekannt. So werden in US 4,188,389 Tetrahydropyrrolopyrazine offenbart, die sich zur Behandlung von Depressionen eignen. WO9429315 offenbart Tetrahydropyrrolopyrazine, mit anxiolytischen Eigenschaften, die am Piperazinring bis auf den Piperazin-Stickstoff unsubstituiert sind. WO 2003024967 offenbart Tetrahydropyrrolopyrazine, die einen (C=Z)-NH2- Substituenten an R3 tragen und geeignet sind zur Behandlung von Krebs. Weiterhin werden Tetrahydropyrrolopyrazine ohne Angaben von biologischer Aktivität in Datenbanken aufgeführt, beispielsweise bei CAS. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I1
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH-d-β-Alkyl-OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)d-6-Alkyl, NHSO2Ci-6-Alkyl, NHCOAryl; NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci.6-Alkyl, OCF3, SCF3, CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 einen
Ring bilden und gemeinsam
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I1 -CN, NH2, NH-d-e-Alkyl, NH- d-β-Alkyl-OH, C1-6-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S- Benzyl, O-d-β-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2- Ci-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für d-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach - A -
substiuiert; oder über eine C1-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl stehen;
R7 für (CH2)tC(=O)R8; (C=O)(CH2)mNR11R12; C(=O)(CH2)n(C=O)R8; (CH2)SNHC(=O)R8 wobei m für 1 , 2 oder 3 steht n für 1 , 2, 3 oder 4 steht t für 1 , 2, 3 oder 4 steht s für 1 , 2, 3 oder 4 steht
R8 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann; NR9R10; bedeutet;
R9 und R10 unabhängig voneinander für H; C-ι-6-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R20; SO2R13; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, stehen;
oder die Reste R9 und R10 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
R11 und R12 unabhängig voneinander für H; C-ι-6-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R20; SO2R13; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, stehen;
oder die Reste R11 und R12 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
wobei R14 H; d-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R13; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
R13 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3_8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine d-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder Cs-s-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet;
R20 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; NR21R22; oder über eine Ci-5- Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet;
R21 und R22 unabhängig voneinander d-β-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Im Zusammenhang mit „Phenyl", „Phenyloxy", „Benzyl", „Benzyloxy", „Alkylaryl" umfasst der Begriff jeweils die unsubstituierte Struktur als auch die durch F, Cl, OCH3, CF3, OCF3, SCF3 und CH3 substituierte Struktur.
Die Ausdrücke „Ci-3-Alkyl", „Ci-5-Alkyl" und „Ci-6-Alkyl"umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 5 C-Atomen bzw. 1 bis 6 C-Atome, d.h. Ci-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw. Ci-5-Alkanyle, C2-5-Alkenyle und C2-5-Alkinyle bzw. Ci-6-Alkanyle, C2-6-Alkenyle und C2-6-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C3_8-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Vorteilhaft ist C3_s- Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl enthält. Der Begriff „Heterocyclyl" umfasst gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis acht Ringgliedern, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl- Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält.
Der Ausdruck „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Pyridyl, Furyl und Thienyl. Die Ausdrücke "über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" und "über Ci-5-Alkyl gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci-3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl bzw. Heterocyclyl bzw. Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl- bzw. Heterocyclyl- bzw. Cycloalkyl-Rest über eine Ci-3-Alkyl-Gruppe oder eine Ci-5-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Die Alkylkette kann in allen Fällen gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein. Es ist vorteilhaft, wenn die Alkylkette unsubstituiert oder mit einer Methylgruppe substituiert ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Phenyl, Benzyl und Phenethyl.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", „Heterocyclyl" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I1 -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, Ci-6- Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von - CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
In Bezug auf "Aryl" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(Ci-6- Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, C(=O)NHCi-6-Alkyl; C(=O)-Aryl; C(=O)-N-Morpholin; C(=O)-Piperidin; (C=O)-
Pyrrolidin; (C=O)-Piperazin; NHSO2Ci-6-Alkyl, NHCOCi-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-
Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, SCF3, CF3, , Ci-6-Alkyl, Pyrolidinyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann, jedoch nicht mit einem weiteren Aryl- oder Heteroarylring. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für "Aryl" oder „Heteroaryl" sind bevorzugte Substituenten F, Cl1 OCH3, CF3, OCF3, SCF3 und CH3.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2- dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5- Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-
Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C-ι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-C-i-β-Alkyl, NH-d-β-Alkyl-OH, N(Ci-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOAryl; NHCOCi-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, SCF3, CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl stehen; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und
R einen Ring bilden und gemeinsam R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, Ci-6-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, S- Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2- Ci-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für d-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht;
R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl stehen;
R7 für (CH2),C(=O)R8; (C=O)(CH2)mNR11R12; C(=O)(CH2)n(C=O)R8; (CH2)SNHC(=O)R8 wobei m für 1 , 2 oder 3 steht n für 1 , 2, 3 oder 4 steht t für 1 , 2, 3 oder 4 steht s für 1 , 2, 3 oder 4 steht
R8 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-β- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann; NR9R10; bedeutet;
R9 und R10 unabhängig voneinander für H; Ci-6-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R20; SO2R13; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, stehen;
oder die Reste R9 und R10 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
R11 und R12 unabhängig voneinander für H; C-ι-6-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R20; SO2R13; oder über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, stehen;
oder die Reste R11 und R12 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
wobei R14 H; C1-6-AIKyI, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R13; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
R13 C-ι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet;
R20 d-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; NR21R22; oder über eine Ci-5- Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet;
R21 und R22 unabhängig voneinander Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl,
Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-β-
Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die
Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet
"Alkyl substituiert", „Heterocyclyl substituiert" und „Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl1 Br, I1 -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-β-Alkyl-OH, Ci.6-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-β-Alkyl, S- Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht
und "Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" für die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-d-e-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(Ci- 6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-d-β-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)-Aryl; C(=O)Ci-6-Alkyl, C(=O)NHCi-6-Alkyl; C(=O)-N-Morpholin; C(=0)- Piperidin; (C=O)-Pyrrolidin; (C=O)-Piperazin; NHSO2Ci-6-Alkyl, NHCOCi-6-Alkyl,
CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, SCF3 CF3, , , Ci-6-Alkyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Bevorzugt sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen der Formel I1 worin R7 für CH2C(=O)R8; (C=O)(CH2)mNR11R12 oder C(=O)(CH2)n(C=O)R8 steht, wobei m für 1 , 2 oder 3 steht und n für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
Bevorzugt sind auch substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I1 worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, stehen, insbesondere für H.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I1 worin R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl, insbesondere H, stehen.
Bevorzugt sind auch Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I1 worin R6 Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach
substituiert mit OCH3, F, Cl1 CH3, Isopropyl oder * / ; Methyl oder te/t-Butyl bedeutet.
Darüber hinaus sind bevorzugt substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I1 worin R7 für CH2CH2C(=O)R8, CH2CH2CH2C(=O)R8 oder CH2CH2CH2CH2C(=O)R8 steht, insbesondere für CH2CH2CH2C(=O)R8 steht
Besonders bevorzugt sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I1 worin R7 für C(=O)CH2(C=O)R8, C(=O)CH2CH2(C=O)R8, C(=O)CH2CH2CH2(C=O)R8, insbesondere C(=O)CH2CH2(C=O)R8 steht.
Bevorzugt sind auch Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I1 worin R8 für NR9R10 steht, R9 für H und
R10 gegebenenfalls über eine C1-3-Alkylkette gebundenes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann; C-ι-6-Alkyl, gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet, oder die Reste R9 und R10 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH21 CH2CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2CH2 stehen
wobei R14 H; Benzyl oder Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C(=O)R13 bedeutet.
Besonders bevorzugt sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine der allgemeinen Formel I worin
R8 für NR9R10 steht, R9 für H und
R10 Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Methylthienyl, Methylfuryl, Methylpyridyl, Ethylthienyl, Ethylfuryl oder Ethylpyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert; Piperidyl, Pyrrolidinyl, Methylpiperidyl, Methylpyrrolidinyl, Ethylpiperidyl oder Ethylpyrrolidinyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Propyl, Butyl oder Pentyl,
oder
die Reste R9 und R10 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2CH2 stehen
wobei R14 H; Benzyl oder Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C(=O)CH3 bedeutet.
Bevorzugt sind auch substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Derivate der allgemeinen Formel I1 worin R7 (C=O)CH2NR11R12, (C=O)CH2CH2NR11R12 oder (C=O)CH2CH2CH2NR11R12 bedeutet, und R11 C(=O)R20 bedeutet, und R12 H; Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt; C3-8- Cycloalkyl, insbesondere H; Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Cyclopropyl, wobei R20 für NR21R22; Phenyl, Furyl, Benzyl, Phenethyl, Propylphenyl oder Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht, insbesondere für NR21R22; Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Propylphenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CF3, oder CH3; Cyclopropyl, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl; oder Furyl steht, wobei R21 und R22 bevorzugt unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl stehen, vorzugsweise für H, CH3, tert-Butyl oder Isopropyl.
Ganz besonders bevorzugt sind Tetrahydropyrrolopyrazin-Derivate aus der Gruppe
1 4-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-4-oxo-N-(3- trifluormethyl-benzyl)-butyramid
2 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3-trifluormethyl- benzyl)-butyramid
3 N-sec-Butyl-2-[1 -(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- acetamid
4 N-Cyclopropyl-3-[1-(3-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-3- oxo-propionamid
5 4-Oxo-4-(1 -m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3-trifluormethyl- benzyl)-butyramid
6 3-{2-[1-(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-1 ,1- dimethyl-harnstoff
7 4-[i -(4-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isobutyl-4-oxo- butyramid
8 2-[1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- N-(3-trifluormethyl-benzyl)-acetamid
9 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- N-p-tolyl-acetamid
10 3-tert-Butyl-1-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-diriydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2- oxo-ethyl}-1 -isopropyl-harnstoff
11 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- N-isopropyl-acetamid
12 3-terf-Butyl-1-isopropyl-1-[2-oxo-2-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl)-ethyl]-harnstoff
13 N-Cyclopropyl-N-[2-(1-furan-3-yl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-2-oxo- ethyl]-4-methyl-benzamid
14 Cyclopropancarbonsäure-{2-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-isopropyl-amid 1-Cyclopropyl-1-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- 2-oxo-ethyl}-3-isopropyl-harnstoff 1 -(4-Acetyl-piperazin-1 -yl)-2-[1 -(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-ethanon Furan-2-carbonsäure-cyclopropyl-{2-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid N-tert-Butyl-N-[2-oxo-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydιτ>-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]- isobutyramid N-Cyclopropyl-N-{2-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid 2-(1 -(3-Methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)acetamid 1-Ethyl-3,3-dimethyl-1-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl)-ethyl]-harnstoff Chinolin-8-sulfonsäure-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-ethyl-amid
N-Cyclopropyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid Cyclopropancarbonsäure-tert-butyl-[2-oxo-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-amid Furan-2-carbonsäure-tert-butyl-{2-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 2-[1-(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-1-piperidin-1-yl- ethanon 2-Phenyl-cyclopropancarbonsäure-ethyl-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-amid N-(4-Fluor-phenyl)-4-[1-(3-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl]-4-oxo-butyramid N-Ethyl-N-[2-oxo-2-(1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]- butyramid N-(1 ,2-Dimethyl-propyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- acetamid
N-sec-Butyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid N-{2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}- N-ethyl-isobutyramid 4-[1-(3-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-4-oxo-N-pyridin- 4-ylmethyl-butyramid Furan-2-carbonsäure-isopropyl-{2-[1 -(4-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 1-[1-(3-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-3-morpholin-4-yl- propan-1 ,3-dion 2-(1 -p-Tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3-trifluormethyl-benzyl)- acetamid
N-Pyridin-3-ylmethyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid 2-[1-(2,4-Difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-furan-2- ylmethyl-acetamid
N-Benzyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid N-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-[1 -(3-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-3-oxo-propionamid 4-[1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isopropyl-4-oxo- butyramid N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- acetamid 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-1-[4-(2-chlor- phenyl)-piperazin-1 -yl]-ethanon N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-2-[1-(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-acetamid 1 -(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1 -yl)-2-[1 -(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-
1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon
N-Phenethyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(2-pyridin-2- yl-ethyl)-acetamid 1 -(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1 -yl)-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethanon 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-pyridin-3- ylmethyl-acetamid 1-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydro- 1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon 1-(4-Benzyt-piperazin-1-yl)-2-[1-(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-ethanon 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-phenethyl- acetamid 2-[1-(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-phenethyl- acetamid 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(4-fluor- benzyl)-acetamid 1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-ethanon
N-Cyclohexyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid 1 -(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-2-(1 -p-toly I-3 ,4-d ihy d ro- 1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- ethanon 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yi]-N-(1 ,2-dimethyl- propyl)-acetamid N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- acetamid
N-(4-Fluor-phenyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid Furan-2-carbonsäure-ethyl-[2-oxo-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 2-yl)-ethyl]-amid 2-[1-(4-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isopropyl- acetamid 2-[1 -(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isobutyl- acetamid 2-[1 -(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(2-pyrrolidin-1 -yl- ethyl)-acetamid N-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl)-acetamid 2-(1-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-N-(4- fluorbenzyl)acetamid 2-(1 -(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)acetamid 2-(1-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-1-(4-(4- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethanon N-(2,4-Dichlorphenethyl)-2-(1-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 2(1 H)-yl)acetamid 1-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-4-(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 2(1 H)-yl)butan-1 ,4-dion 4-Oxo-4-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid 77 4-Oxo-4-(1-(pyridin-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
78 4-(1-tert-Butyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
79 4-Oxo-4-(1 -(pyridin-4-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
80 4-(1 -Benzyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(1 -(3- (trifluormethyl)phenyl)ethyl)butanamid
81 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(1-(3- (trifluormethyl)phenyl)ethyl)butanamid
82 4-Oxo-4-(1 -(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(1 -(3- (trifluormethyl)phenyl)ethyl)butanamid
83 4-Oxo-4-(1-phenyl-3l4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-N-(thiophen-2- ylmethyl)butanamid
84 4-Oxo-4-(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(1 -(3-(pyridin-3- yl)phenyl)ethyl)butanamid
85 N-(4-Fluorbenzyl)-4-(1-methyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-4- oxobutanamid
86 4-(1 -Methyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
87 N-(2-Oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethyl)-3-(3- (trifluormethyl)phenyl)propanamid
88 N-(2-Oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethyl)-4- phenylbutanamid
89 3-Oxo-3-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)propanamid
90 3-Oxo-3-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)phenyl)propanamid
91 2-(1 -Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)acetamid
92 (E)-3-(2-Fuorphenyl)-N-(2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)ethyl)acrylamid
Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte
Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin die Reste R1- R7 die oben angegebene Bedeutung haben, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Beeinflussung von KCNQ2/3- Kanälen und üben eine agonistische oder antagonistische, insbesondere eine agonistische Wirkung aus.
Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz, Migräne; Epilepsie, Angstzuständen und Harninkontinenz. Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Migräne; Epilepsie, Angstzuständen und Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz. Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
Die Wirksamkeit gegen Schmerz kann beispielsweise in den unten beschriebenen Bennett- bzw. Chung-Modell gezeigt werden. Die Wirksamkeit gegen Epilepsie kann beispielsweise im DBA/2 Maus Modell (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001 , 363, 330-336) nachgewiesen werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin- Verbindungen. Die in den vorstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Dabei wird eine Lösung des gegebenenfalls substituierten 2-(1 H-pyrrol-1- yl)ethanamins und des Aldehyds der allgemeinen Formel R6C(=O)H a) in einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, 6 - 48 h bei Raumtemperatur gerührt oder b) in einem Alkohol, beispielsweise Ethanol oder Methanol unter Zusatz einer einer organischen Säure, beispielsweise Esssigsäure oder Citronensäure bei einer Temperatur von 0-1000C, vorzugsweise 2O0C bis 78°C 2 - 48 h gerührt oder c) in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol oder DCM, mit Benzotriazol und einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserabscheider refluxiert werden.
Nach Entfernen des Lösungsmittels kann der Rückstand in wässriger basischer
Lösung, beispielsweise Natriumcarbonat-Lösung, Natriumydrogencarbonat-Lösung, Kaliumcarbonat-Lösung, Natriumhydroxid-Lösung oder Kaliumhydroxid-Lösung aufgenommen und mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM, Chloroform, Ethylacetat oder Diethylether extrahiert werden. Alternativ kann der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, DCM,
Chloroform oder Diethylether aufgenommen werden. Die organische Phase kann mit wässriger basischer Lösung, beispielsweise Natriumcarbonat-Lösung, Natriumydrogencarbonat-Lösung, Kaliumcarbonat-Lösung, Natriumhydroxid-Lösung oder Kaliumhydroxid-Lösung gewaschen werden.
Herstellung von Tetrahydropyrrolopyrazine mit R7 = C(=O)(CH2)n(C=O)R8
(CH2)n OC1-6-Alkyl
Das entsprechende Tetrahydropyrrolopyrazin wird unter Zusatz einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin oder Pyridin, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCE oder DCM, mit einer Säure der allgemeinen Formel HOOC(CH2)n(C=O)OCi-6-Alkyl, wobei Ci-6-Alkyl in diesem Fall bevorzugt für Ethyl, Methyl oder tert.-Butyl steht , bei einer Temperatur von 30 - 100cC, vorzugsweise 30-830C gegebenenfalls unter Verwendung von Basen und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, DMF oder DCM umgesetzt. Als Basen können beispielsweise Natriummethanolat, TEA, DIEA oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Als Kupplungsreagenzien eignen sich beispielsweise EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat verwendet werden. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 h und 3 d variieren. Säurechloride oder -bromide der allgemeinen Formel CI(O=C)(CH2)n(C=O)Ci-6Alkyl bzw. Br(O=C)(CH2)n(C=O)Ci-6Alkyl können in Lösungsmitteln wie beispielsweise DCM, Benzol, Toluol, THF, DMF, Acetonitril, Pyridin, Dioxan, Wasser oder 1-Methyl- pyrrolidin-2-on oder Mischungen dieser Lösungsmittel, unter Verwendung von Basen, beispielsweise Pyridin, DIEA, TEA, N-Methylmorpholin oder
Natriumhydrogencarbonat gegebenenfalls unter Zugabe eines Kupplungsreagenzes, wie beispielsweise DCC umgesetzt werden.
Die Schutzgruppe d-6-Alkyl kann mit Hilfe einer Säure, beispielsweise HCl, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Diethylether, THF, DCM oder Toluol, bei einer Temperatur von -10-1200C abgespalten werden. Außerdem ist die Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan, DCM, THF, Diethylether oder in diesen Lösungsmittel als Gemische möglich.
Das entsprechende Tetrahydropyrolopyrazin kann auch durch Umsetzung des entsprechenden Anhydrids in Lösungsmitteln wie beispielsweise DCM, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Aceton, Acetonitril, Dioxan, THF, DMF, Diethylether, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol oder i-Propanol durch Zugabe von Basen, wie beispielsweise Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, NaH, gegebenenfalls unter Zugabe von 18-Krone-6, NaOH, KOH, Natriumacetat, Kaliumacetat oder Kaliumcarbonat oder durch Zugabe von Säuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Kupplungsreagenzien wie beispielsweise DMAP, DCC oder DIC in das Tetrahydropyrrolopyrazin-Säurederivat überführt werden.
Das hergestellte Tetrahydropyrrolopyrazin-Säure-Derivat wird unter Zusatz einer Base, beispielsweise Natriummethanolat, N-Methylmorpholin, Diisopropylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und eines Kupplungsreagenzes, beispielsweise EDCI oder CDI, DCC, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat sowie gegebenenfalls Hydroxybenzotriazolhydrat mit dem entsprechenden Amin NHR9R10 in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DMF, DCM oder THF, bei 0-1000C, vorzugsweise 2O0C bis 69°C zu Verbindungen umgesetzt, bei denen R7 = C(=O)(CH2)n(C=O)NR9R10 bedeutet.
Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R7 = C(=O)(CH2)n(C=O)NH2 bedeutet, wird die entsprechende Reaktion mit NH3 in Dioxan durchgeführt.
NHR.R.0
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das entsprechende Tetrahydropyrrolopyrazin mit einem Baustein der allgemeinen Formel HOOC(CH2)n(C=O)NR9R10 umzusetzen. Den genannten Baustein erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Amins der Formel NHR9R10 mit einem Monoalkyldicarbonsäureester oder einem Dicarbonsäurealkylesterchlorid oder -bromid oder durch Umsetzung mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid.
Die Umsetzung des Monoalkyldicarbonsäureesters mit dem entsprechenden Amin erfolgt unter Verwendung von Basen und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, DMF oder DCM umgesetzt. Als Basen können beispielsweise Natriummethanolat, TEA, DIEA oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Als Kupplungsreagenzien eignen sich beispielsweise EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 h und 3 d variieren.
Die Dicarbonsäurealkylesterchloride oder -bromide reagieren in Lösungsmitteln wie beispielsweise DCM, Benzol, Toluol, THF, DMF, Acetonitril, Pyridin, Dioxan, Wasser oder 1-Methyl-pyrrolidin-2-on oder Mischungen dieser Lösungsmittel, unter Verwendung von Basen, beispielsweise Pyridin, DIEA1 TEA, N-Methylmorpholin oder Natriumhydrogencarbonat gegebenenfalls unter Zugabe eines Kupplungsreagenzes, wie beispielsweise DCC.
Die entsprechenden Carbonsäureanhydride werden in Lösungsmitteln wie beispielsweise DCM, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Aceton, Acetonitril, Dioxan, THF, DMF, Diethylether, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol oder i-Propanol durch Zugabe von Basen, wie beispielsweise Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, NaH, gegebenenfalls unter Zugabe von 18-Krone-6, NaOH, KOH, Natriumacetat, Kaliumacetat oder Kaliumcarbonat oder durch Zugabe von Säuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Kupplungsreagenzien wie beispielsweise DMAP, DCC oder DIC in die entsprechenden Bausteine überführt.
Die abschließende Kupplung des Säurebausteins und des Tetrahydropyrrolopyrazins wird unter Zusatz einer Base, beispielsweise Natriummethanolat, N-Methylmorpholin, Diisopropylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und gegebenenfalls eines Kupplungsreagenzes, EDCI, CDI, DCC, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat sowie gegebenenfalls
Hydroxybenzotriazolhydrat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DMF, DCM oder THF, bei 0-1000C1 vorzugsweise 200C bis 69°C zu den Verbindungen umgesetzt.
Herstellung von Tetrahydropyrrolopyrazinen, bei denen R7 (C=O)(CH2)mNR11R12 bedeutet
Das Tetrahydropyrrolopyrazin wird unter Zusatz einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin oder Pyridin, mit Chloressigsäurechlorid bei einer Temperatur von 40-1000C, vorzugsweise 40-830C, umgesetzt. Das entstandene Produkt wird mit einem primären oder sekundären Amin in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Butanol, Toluol oder Chloroform, ggf. unter Zusatz eines basischen Salzes, vorzugsweise Na2CO3 oder K2CO3, ggf. unter Zusatz eines Alkalihalogenids, vorzugsweise Kaliumjodid oder Natriumjodid, ggf. unter Zusatz einer Base, vorzugweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und 4-Dimethylamino-pyridin, besonders bevorzugt Triethylamin, bei Temperaturen von 0-1600C, vorzugsweise 20-1200C umgesetzt.
Acylierung der monoalkylierten Amine
Bei Raumtemperatur wird die Säure der allgemeinen Formel R20COOH unter Zusatz einer einer Base, beispielsweise Diisopropylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und eines eines Kupplungsreagenzes, beispielsweise EDCI oder CDI, sowie gegebenenfalls Hydroxybenzotriazolhydrat mit dem entsprechenden Tetrahydropyrrolopyrazin in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM oder THF, bei 0-10O0C, vorzugsweise 200C bis 69°C umgesetzt.
Alternativ wird ein Tetrahydropyrrolopyrazin unter Zusatz einer Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCE oder DCM, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R20(CO)CI oder R13SO2CI bei einer Temperatur von 0-1000C, vorzugsweise 200C bis 80°C umgesetzt.
Alkyl .
Die Produkte, in denen R12 = C(O)R20 bedeutet, können ebenfalls durch Umsetzung des Tetrahydropyrrolopyrazins mit einem Glycin-Derivat erhalten werden. Das Glycin-Derivat erhält man durch Umsetzung des Glycin-alkylesters mit der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel R20(CO)OH unter Verwendung von Basen und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, DMF oder DCM umgesetzt. Als Basen können beispielsweise Natriummethanolat, TEA, DIEA oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Als Kupplungsreagenzien eignen sich beispielsweise EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 h und 3 d variieren.
Der Glycin-alkylester kann auch mit dem entsprechenden Säurechlorid oder -bromid der allgemeinen Formel R20(CO)CI bzw. R20(CO)Br umgesetzt werden. Die Carbonsäurechloride oder -bromide reagieren in Lösungsmitteln wie beispielsweise DCM, Benzol, Toluol, THF, DMF, Acetonitril, Pyridin, Dioxan, Wasser oder 1-Methyl- pyrrolidin-2-on oder Mischungen dieser Lösungsmittel, unter Verwendung von Basen, beispielsweise Pyridin, DIEA, TEA, N-Methylmorpholin oder Natriumhydrogencarbonat gegebenenfalls unter Zugabe eines Kupplungsreagenzes, wie beispielsweise DCC. Der Alkylester wird mit Hilfe einer Säure, beispielsweise HCl, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Diethylether, THF, DCM oder Toluol, bei einer Temperatur von -10-1200C abgespalten. Außerdem ist die Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan, DCM, THF, Diethylether oder in diesen Lösungsmittel als Gemische möglich.
Die Kupplung des Glycin-Derivats an das entsprechende Tetrahydropyrrolopyrazin erfolgt unter Verwendung von Basen und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol, DMF oder DCM umgesetzt. Als Basen können beispielsweise Natriummethanolat, TEA, DIEA oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Als Kupplungsreagenzien eignen sich beispielsweise EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 h und 3 d variieren.
Harnstoffe der monoalkylierten Amine
Das entsprechende Tetrahydropyrrolopyrazin (R11= H) wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCE, DCM, Chloroform, Benzol, Toluol, Ethanol, Aceton, Diethylether, Petrolether, Dioxan oder THF mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel OCNR21 bei einer Temperatur von 200C bis 1100C zu Verbindungen umgesetzt, bei denen R7 C(=O)CH2NR11(C=O)NHR21 bedeutet. Die gleichen Produkte erhält man durch Umsetzung des entsprechenden Tetrahydropyrrolopyrazins mit einem funktionalisierten Glycin-Baustein. Der Glycin-Baustein wird durch Umsetzung von Glycin bzw. N-Alkylglycin mit Isocyanaten der allgemeinen Formel OCNR21 in Lösungsmitteln wie Dioxan, Wasser, Aceton, Diethylether oder Acetonitril, oder Gemischen dieser Lösungsmittel unter Zugabe einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, NaOH, KOH oder K2CO3 erhalten.
Die Kupplung der beiden Bausteine wird unter Zusatz einer Base, beispielsweise
Natriummethanolat, N-Methylmorpholin, Diisopropylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und gegebenenfalls eines Kupplungsreagenzes, wie beispielsweise EDCI, CDI, DCC, HBTU, DMAP oder
Pentafluorophenyldiphenylphosphinat sowie gegebenenfalls
Hydroxybenzotriazolhydrat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DMF,
DCM oder THF, bei 0-1000C, vorzugsweise 200C bis 69°C durchgeführt.
Herstellung von Tetrahydropyrrolopyrazinen, bei denen R7 CH2C(=O)R8 bedeutet
Das Tetrahydropyrrolopyrazin wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Benzol, Toluol, Ethanol, DMF, THF oder Dioxan unter Zugabe einer Base beispielsweise Kaliumcarbonat, NaOH, KOH, Natriumamid, Natriumethanolat, Kalium-tert. Butylat, Natriumamid, Natriumhydrid, Triethylamin oder Diisopropylethylamin mit Bromessigsäureethylester bei 200C bis 1600C umgesetzt. Der Ester kann mit Hilfe einer Säure, beispielsweise HCl, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Diethylether, THF, DCM oder Toluol, bei einer Temperatur von -10-1200C abgespalten werden. Außerdem ist die Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan, DCM1 THF, Diethylether oder in diesen Lösungsmittel als Gemische möglich.
Herstellung von Tetrahydropyrrolopyrazinen, bei denen R7 = CH2(C=O)NR9R10 bedeutet
Das Tetrahydropyrrolopyrazin-Säure-Derivat kann unter Zusatz einer einer Base, beispielsweise Diisopropylamin, Thethylamin oder Diisopropylethylamin, und eines eines Kupplungsreagenzes, beispielsweise EDCI oder CDI, sowie gegebenenfalls Hydroxybenzotriazolhydrat mit dem entsprechenden Amin NHR9R10 in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCM oder THF1 bei 0-1000C1 vorzugsweise 200C bis 69°C zu Verbindungen umgesetzt werden, bei denen R7 = CH2(C=O)NR9R10 bedeutet.
Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R7 = CH2(C=O)NH2 bedeutet, wird die entsprechende Reaktion mit NH3 in Dioxan durchgeführt.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können ferner jeweils unter üblichen, dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck, Temperatur, Schutzgasatmosphäre oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Sämtliche der vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre oder Argonatmosphäre, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch jeweils in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin -Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden.
Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.
Entsprechend können die freien Säuren der erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-X]+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten Ci-4-Alkyl-Rest steht, genannt. Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin- Verbindungen nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden. Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln. Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.
Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen können in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, als geeignete perkutane Applikationszubereitungen vorliegen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remingtons Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindung kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele
In den Beispielen bedeuten die Reste R4a, R5a und R6a jeweils H.
Synthese von 2-(1H-pyrrol-1-yl)ethanamin Zu einer Lösung von Pyrrol (0,06 mol) in Acetonitril (33 ml) wurden NaOH (9,4g; 0,23 mo!) und Tetrabutylammonium Hydrogensulfat (0,8 g; 2,36 mmol) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 2-Chlorethylamin Hydrochlorid (8,2g; 0,07 mol) wurde für 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der unlösliche anorganische Rückstand abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Man erhielt das Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung für weitere Reaktionen verwendet wurde.
Synthese der 1-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine
Methode A
Eine Lösung des 2-(1 H-pyrrol-1-yl)ethanamins (0,1 mol) und des entsprechenden Aldehyds (0,1 mol) in Essigsäure (250 ml) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in wässriger Natriumcarbonat-Lösung (10%) aufgenommen und mit DCM extrahiert. Anschließend wurde die organische Phase über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an neutralem AI2O3 oder durch waschen mit 2-Propanol oder durch kristallisieren mit 2-Propanol / n-Hexan.
Methode B Eine Lösung des 2-(1 H-pyrrol-1-yl)ethanamins (0,05 mol) und des entsprechenden Aldehyds (0,05 mol) in Ethanol (25 ml) wurden mit Esssigsäure (0,3 ml) versetzt und 10 Min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde noch 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Raktionsmischung wurde am Rotationsvertdampfer eingeengt und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit NaHCθ3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.
Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an neutralem AI2O3
Methode C
Eine Lösung des 2-(1 H-pyrrol-1-yl)ethanamins (8,5g, 77,2 mmol) in DCM (250 ml) wurde zunächst mit Triethylamin (19,5 ml, 140 mmol) versetzt und auf O0C abgekühlt. Anschließend wurde das entsprechende Säurechlorid (84,9 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in DCM (150 ml) aufgenommen, mit wässriger NaOH-Lösung (1 M, 150 ml) gewaschen und zur Trockne eingengt. Das erhaltene Amid wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel DCM / MeOH, 95:5) aufgereinigt. Zu POCI3 (50 ml) wurde das entsprechende Amid (50,7 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zur Trockne eingeengt, der erhaltene Rückstand in DCM (300 ml) aufgenommen und mit wässriger NH4OH-Lösung (10%, 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde üner Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne eingeengt. Die Aufreinigung des gebildeten Imins erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: DCM/7 M NH3 in MeOH, 95 : 5).
Zu einer Lösung des Imins (22,6 mmol) in MeOH / Wasser (10 : 1 , 150 ml) wurde langsam NaBH4 (2,57g, 67,8 mmol) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Da die Reaktion noch unvollständig war (DC-Kontrolle) wurde weiteres NaBH4 (0,86g, 22,6 mmol) zugegeben und erneut über Nacht gerührt. Der Reaktionsansatz wurde anschließend eingeengt und der Rückstand in NH4OH (10%, 450 ml) aufgenommen und mit DCM (450 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: DCM/7 M NH3 in MeOH, 98 : 2).
Zur Synthese der Beispielverbindungen wurden die folgenden Tetrahydropyrrolopyrazine verwendet:
N-Acylierung mit Malonsäuremonoethylesterchlorid oder Bernsteinsäuremono- ethylesterchlorid
In einen Rundkolben, versehen mit CaCI2-Trockenrohr, wurde das entsprechende 1- Aryl-tetrahydropyrrolopyrazin (12,0 mmol) gegeben und in DCE (40 ml) gelöst. Zu dieser sehr gut gerührten Lösung wurde TEA (1 ,2 - 2 mol-Äq., bezogen auf das Säurechlorid) gegeben und anschließend 1 ,2 - 2 mol-Äq. (bezogen auf das 1-Aryl- tetrahydropyrrolopyrazin) des entsprechenden Säurechlorids zugegeben, der Rundkolben mit Stickstoff gespült und der Reraktionsansatz für 2-4 h leicht erhitzt (ca. 40 0C, DC-Kontrolle). Nach abgeschlossener Reaktion wurde die Lösung mit DCE verdünnt (ca. 25 ml) und zweimal mit Wasser extrahiert (2 x 10 ml). Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit DCE extrahiert (2 x 10 ml) und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung für weitere Umsetzungen verwendet. Ausbeute: 80 - 90 %
Das Rohprodukt der Acylierung mit Malonsäuremonoethylesterchlorid bzw. Bemsteinsäuremonoethylesterchlorid (ca 10 mmol) wurde in einer Mischung aus Ethanol / Wasser und NaOH (12 ml / 3 ml / 1.2 mol-Äq. festes NaOH, bezogen auf den Ester) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt bis die Reaktion abgeschlossen war (DC-Kontrolle). Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und das entstandene öl in Wasser (ca. 20 ml) gelöst und entweder mit Ethylacetat oder Diethylether gewaschen. Die basische wässrige Phase wurde am Rotationsverdampfer von Resten des organischen Lösungsmittels befreit und nach kühlen im Eisbad auf unter 100C mit 3%iger wässriger HCl angesäuert (ca. pH 4-6, je nach berechnetem logD-Wert) und mit DCM (2 x 25 ml) extrahiert. Nach trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Aufreinigung erfolgte entweder säulenchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel Chloroform) oder durch lösen in Chloroform, oder das Rohprodukt wurde in Chloroform gelöst, mit Kieselgel versetzt, und anschließend filtriert. Der Rückstand wurde anschließend aus 2-Propanol / n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 35 % - quantitativ
Amidierung der Malonsäure- bzw. Bernsteinsäurederivate
Automatisierte Synthese In einem Reaktor (6 x δMatrix) mit der Möglichkeit zum Erhitzen und Rühren wurde mit Hilfe eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems zunächst eine Lösung des entsprechenden Malonsäure- bzw. Bernsteinsäurederivat (250 μmol, 0,1 - 0,2 M in DCE, 1 ,25 - 2,5 ml) in einem konischen Schraubdeckelgläschen vorgelegt. Die Lösung wurde hergestellt, indem das entsprechende, in einem Vakuum- Trockenschrank getrocknete Malonsäure- bzw. Bernsteinsäurederivat mit 1 ,05 mol- Äq. 1 ,1'-Carbonyl-diimidazol in DCE gemischt und anschließend wasserfrei bei Raumtemperatur 1 ,5 h stehengelassen wurde. Anschließend wurde die Lösung soweit verdünnt, dass eine 0,1 - 0,2 molare Lösung vorlag. Diese Lösung wurde mit dem entsprechenden Amin (275 μmol, 0,5 M, 0,55 ml) versetzt und das Reaktionsgefäß verschlossen. Die Reaktion wurde in der Regel bei Raumtemperatur durchgeführt, nur aromatische Amine mussten auf 60 0C erhitzt werden.
Zur Aufarbeitung wurde zunächst K2Cθ3-Lösung (5% in Wasser, 1 ml) und anschließend mit Wasser (1 ml) gewaschen. Wurden bei der anschließenden DC- Kontrolle noch Spuren an Amin festgestellt, wurde zunächst mit HCI-Lösung (3 % in Wasser, 1 ml) anschließend mit K2Cθ3-Lösung (5% in Wasser, 1 ml) und daran anschließend mit Wasser (1 ml) gewaschen.
Die organische Phase wurde mit Ethanol verdünnt (0,5 ml) und in tarierte Gläschen überführt. Das Lösungsmittel wurde anschließend bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum abgezogen.
Synthese von monoalkylierten Aminen
In einen Rundkolben, versehen mit CaCI2-T rockenrohr, wurde das entsprechende 1- Aryl-tetrahydropyrrolopyrazin (72 mmol) gegeben und in DCE (200 ml) gelöst. Zu dieser sehr gut gerührten Lösung wurde TEA (2 mol-Äq., bezogen auf das Säurechlorid) gegeben und anschließend 1 ,2 mol-Äq. (bezogen auf das 1-Aryl- tetrahydropyrrolopyrazin) Chloressigsäurechlorid zugegeben, der Rundkolben mit Stickstoff gespült und der Reraktionsansatz für 2-3 h leicht erhitzt (ca. 40 °C, DC- Kontrolle).
Nach abgeschlossener Reaktion wurde die Lösung mit DCE verdünnt (ca. 120 ml) und zweimal mit Wasser extrahiert (2 x 10 ml). Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit DCE extrahiert (2 x 50 ml) und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung für weitere Umsetzungen verwendet.
In einen 100 ml-Rundkolben, versehen mit CaCI2-T rockenrohr, wurde das entsprechende 1 -Aryl-tetrahydropyrrolopyrazin (8 - 12 mmol) und das entsprechene primäre Amin (20 - 30 ml, ca. 25 - 40 mol-Äq.) zusammengegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Reaktion gerührt. Der Überschuss an Amin wurde im Vakuum abgezogen, das zurückbleibende Öl in Diethylether (50 ml) aufgenommen und zweimal mit Essigsäure (3 % in Wasser, jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen
Phasen wurden im Eisbad abgekühlt und mit Na2Cθ3-Lösung (10 % in Wasser) auf ca. pH 8-9 eingestellt. Anschließend wurde viermal mit je 50 ml DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. In der Regel konnte das Produkt ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet werden. In einigen Fällen wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, CHCb) Ausbeute: 50 - 75 %
Acylierung der monoalkylierten Amine
Automatisierte Synthese
In einem Reaktor (6 x δMatrix) mit der Möglichkeit zum Erhitzen und Rühren wurde mit Hilfe eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems zunächst eine Lösung des entsprechenden monoalkylierten Amins (250 μmol, 0, 1 - 0,2 M in DCE1 1 ,25 - 2,5 ml) wurde in einem konischen Schraubdeckelgläschen vorgelegt und anschließend zuerst mit einer Lösung TEA (500 μmol, 1 M in DCE, 0,5 ml) und anschließend mit einer Lösung des entsprechenden Carbonsäurechlorids (275 μmol, 0,5 M in DCE, 0,55 ml) versetzt, verschlossen und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Reaktion gerührt (DC-Kontrolle). Die Aufreinigung erfolgte mit Hilfe des eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems. Zur Aufreinigung wurde zunächst K2CO3-Lösung (5 % in Wasser, 1 ml) zupipettiert, um Reste der Carbonsäuren zu entfernen. Anschließend wurde die organische Phase mit Wasser (1 ml) gewaschen. Wurden nach DC-Kontrolle noch Spuren der Carbonsäure detektiert, wurde Tris-(aminoethyl)-amin-Scavenger Harz verwendet. Zur Abtrennung eventuell vorhandener Spuren des 1-Aryl-tetrahydropyrrolopyrazins wurde die organische Phase mit HCI-Lösung (3 % in Wasser, 1 ml) und anschließend mit K2CO3-Lösung (5 % in Wasser, 1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Ethanol verdünnt (0,5 ml) und in tarierte Gläschen überführt. Das Lösungsmittel wurde anschließend bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum abgezogen.
Sulfonylierung der monoalkylierten Amine
Automatisierte Synthese
In einem Reaktor (6 x δMatrix) mit der Möglichkeit zum Erhitzen und Rühren wurde mit Hilfe eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems zunächst eine Lösung des entsprechenden monoalkylierten Amins (250 μmol, 0,1 - 0,2 M in DCE, 1 ,25 - 2,5 ml) wurde in einem konischen Schraubdeckelgläschen vorgelegt und anschließend zuerst mit einer Lösung TEA (500 μmol, 1 M in DCE, 0,5 ml) und anschließend mit einer Lösung des entsprechenden Sulfonsäurechlorids (275 μmol, 0,5 M in DCE, 0,55 ml) versetzt, verschlossen und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Reaktion gerührt (DC-Kontrolle). Die Aufreinigung erfolgte mit Hilfe des eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems. Zur Aufreinigung wurde zunächst K2CO3-Lösung (5 % in Wasser, 1 ml) zupipettiert, um Reste der Sulfonsäuren zu entfernen. Anschließend wurde die organische Phase mit Wasser (1 ml) gewaschen. Wurden nach DC-Kontrolle noch Spuren der Sulfonsäure detektiert, wurde Tris-(aminoethyl)-amin-Scavenger Harz verwendet. Zur Abtrennung eventuell vorhandener Spuren des 1-Aryl-tetrahydropyrrolopyrazins wurde die organische Phase mit HCI-Lösung (3 % in Wasser, 1 ml) und anschließend mit K2CO3-Lösung (5 % in Wasser, 1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Ethanol verdünnt (0,5 ml) und in tarierte Gläschen überführt. Das Lösungsmittel wurde anschließend bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum abgezogen. H arn Stoffe der monoalkylierten Amine
In einem Reaktor (6 x δMatrix) mit der Möglichkeit zum Erhitzen und Rühren wurde mit Hilfe eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems zunächst eine Lösung des entsprechenden monoalkylierten Amins (250 μmol, 0,1 - 0,2 M in DCE, 1 ,25 - 2,5 ml) in einem konischen Schraubdeckelgläschen vorgelegt und anschließend mit einer Lösung des entsprechenden Isocyanats (250 μmol, 0,5 M1 0,5 ml) versetzt, verschlossen und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Reaktion gerührt (DC- Kontrolle), gegebenenfalls wurde weitere Isocyanat-Lösung zugegeben. Die Aufreinigung erfolgte mit Hilfe des eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems. Zur Abtrennung eventuell vorhandener Spuren des 1-Aryl-tetrahydropyrrolopyrazins wurde die organische Phase mit HCI-Lösung (3 % in Wasser, 1 ml) und anschließend erst mit K2CO3-Lösung (5 % in Wasser, 1 ml) und dann mit Wasser (1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Ethanol verdünnt (0,5 ml) und in tarierte Gläschen überführt. Das Lösungsmittel wurde anschließend bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum abgezogen.
N-Alkylierung am 1-Aryltetrahydropyrrolopyrazin-Gerüst
Eine Mischung des Pyrrolopyrazins (10 mmol), Acetonitril (10 ml), feinpulvriges K2CO3 und des Halogenalkans wurde unter rühren und Stickstoffatmosphäre bis zur vollständigen Reaktion des Pyrrolopyrazins unter Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle, ca. 1 - 2 h). Anschließend wurde das Lösungsmittel vollständig am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen (ca. 10 ml) und mit Wasser gewaschen (ca. 5 ml). Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung für weitere Umsetzungen verwendet. Ausbeute: 80 - 90 %
Amidierung der N-alkylierten 1-Aryltetrahydropyrrolopyrazine
Automatisierte Synthese
In einem Reaktor (6 x δMatrix) mit der Möglichkeit zum Erhitzen und Rühren wurde mit Hilfe eines Cavro RSP 9000 Roboter-Systems zunächst eine Lösung des entsprechenden Malonsäure- bzw. Bernsteinsäurederivat (250 μmol, 0,1 - 0,2 M in DCE, 1 ,25 - 2,5 ml) in einem konischen Schraubdeckelgläschen vorgelegt. Die Lösung wurde hergestellt, indem das entsprechende, in einem Vakuum- Trockenschrank getrocknete Malonsäure- bzw. Bernsteinsäurederivat mit 1 ,05 mol- Äq. 1 ,1'-Carbonyl-diimidazol in DCE gemischt und anschließend wasserfrei bei Raumtemperatur 1 ,5 h stehengelassen wurde. Anschließend wurde die Lösung soweit verdünnt, dass eine 0,1 - 0,2 molare Lösung vorlag.
Diese Lösung wurde mit dem entsprechenden Amin (275 μmol, 0,5 M, 0,55 ml) versetzt und das Reaktionsgefäß verschlossen. Die Reaktion wurde in der Regel bei Raumtemperatur durchgeführt, nur aromatische Amine mussten auf 60 0C erhitzt werden. Zur Aufarbeitung wurde zunächst K2Cθ3-Lösung (5% in Wasser, 1 ml) und anschließend mit Wasser (1 ml) gewaschen. Wurden bei der anschließenden DC- Kontrolle noch Spuren an Amin festgestellt, wurde zunächst mit HCI-Lösung (3 % in Wasser, 1 ml) anschließend mit K2CO3-Lösung (5% in Wasser, 1 ml) und daran anschließend mit Wasser (1 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Ethanol verdünnt (0,5 ml) und in tarierte Gläschen überführt. Das Lösungsmittel wurde anschließend bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum abgezogen.
2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- (3-trifluoromethyl-benzyl)-acetamid 8
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.69 - 2.96 (m, 2 H) 2.96 - 3.16 (m, 2 H) 3.86 - 4.09 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 5 H) 4.35 (m, 2 H) 4.51 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 5.90 (t, J=3.02 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.77 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J = 8.31 , 1.51 Hz, 1 H) 6.92 (d, J = 2.27 Hz, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 4 H) 8.62 (t, J = 6.04 Hz, 1 H)
Die folgenden Beispiele wurden nach den oben genannten Vorschriften synthetisiert und über HPLC gereinigt. Die Analytik erfolgte über HPLC-MS. In allen Fällen wurde die Masse über ESI-MS detektiert; die Reinheit lag oberhalb von 85%.
Nr. Name Masse
1 4-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-4-oxo- 489.1
N-(3-trifluormethyl-benzyl)-butyramid
2 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3- 455.2 trifluormethyl-benzyl)-butyramid Nr. Name Masse
3 N-sec-Butyl-2-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 341.2 a]pyrazin-2-yl]-acetamid
4 N-Cyclopropyl-3-[1 -(3-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 341.2 a]pyrazin-2-yl]-3-oxo-propionamid
5 4-Oxo-4-(1 -m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3- 469.2 trifluormethyl-benzyl)-butyramid
6 3-{2-[1 -(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2- 360.1 oxo-ethyl}-1 ,1-dimethyl-harnstoff
7 4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 371.2 isobutyl-4-oxo-butyramid
8 2-[1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 471.2 a]pyrazin-2-yl]-N-(3-trifluormethyl-benzyl)-acetamid
9 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 403.2 a]pyrazin-2-yl]-N-p-tolyl-acetamid
10 3-tert-Butyl-1-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 432.2 a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-1-isopropyl-harnstoff
11 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 355.2 a]pyrazin-2-yl]-N-isopropyl-acetamid
12 3-tert-Butyl-1 -isopropyl-1 -[2-oxo-2-(1 -m-tolyl-3,4-dihydro-1 H- 410.3 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-harnstoff
13 N-Cyclopropyl-N-[2-(1 -furan-3-yl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 403.2
2-yl)-2-oxo-ethyl]-4-methyl-benzamid
14 Cyclopropancarbonsäure-{2-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 433.1 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-isopropyl-amid
15 1-Cyclopropyl-1-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2- 416.2 a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-3-isopropyl-harnstoff
16 1-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 402.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon
17 Furan-2-carbonsäure-cyclopropyl-{2-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4- 457.1 dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Nr. Name Masse
18 N-tert-Butyl-N-[2-oxo-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 395.3
2-yl)-ethyl]-isobutyramid
19 N-Cyclopropyl-N-{2-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 433.1 a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid
20 2-(1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N- 443.2
(3-(trifluormethyl)benzyl)acetamid
21 1-Ethyl-3,3-dimethyl-1-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 354.2 a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-harnstoff
22 Chinolin-8-sulfonsäure-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 510.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-ethyl-amid
23 N-Cyclopropyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- 309.2 acetamid
24 Cyclopropancarbonsäure-tert-butyl-^-oxo^^i-p-tolyl-S^-dihydro-I H- 393.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-amid
25 Furan-2-carbonsäure-tert-butyl-{2-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro- 473.1
1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
26 2-[1-(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-1- 357.2 piperidin-1 -yl-ethanon
27 2-Phenyl-cyclopropancarbonsäure-ethyl-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4- 427.2 dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-amid
29 N-(4-Fluor-phenyl)-4-[1 -(3-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 421.2 a]pyrazin-2-yl]-4-oxo-butyramid
30 N-Ethyl-N-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- 353.2 yl)-ethyl]-butyramid
31 N-(1 ,2-Dimethyl-propyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 339.2 a]pyrazin-2-yl)-acetamid
32 N-sec-Butyl^-CI-p-tolyl-S^-dihydro-I H-pyrroloti ^-aJpyrazin^-yl)- 325.2 acetamid
33 N-{2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- 421.1
2-oxo-ethyl}-N-ethyl-isobutyramid Nr. Name Masse
34 4-[1 -(3-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-4- 418.2 oxo-N-pyridin-4-ylmethyl-butyramid
35 Furan-2-carbonsäure-isopropyl-{2-[1-(4-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro- 433.2
1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
36 1 -[1 -(3-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-3- 383.2 morpholin-4-yl-propan-1 ,3-dion
37 2-(1-p-Tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3- 427.2 trifluormethyl-benzyl)-acetamid
38 N-Pyridin-3-ylmethyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 360.2
2-yl)-acetamid
39 2-[1-(2,4-Difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 371.1 furan-2-ylmethyl-acetamid
41 N-Benzyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- 359.2 acetamid
42 N-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-[1-(3-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 417.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-3-oxo-propionamid
43 4-[1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 373.2 isopropyl-4-oxo-butyramid
44 N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 442.3 a]pyrazin-2-yl)-acetamid
45 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-1-[4-(2- 468.1 chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
46 N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-2-[1-(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 462.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-acetamid 8 1-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(4-chlor-phenyl)- 492.2
3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon 9 N-Phenethyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- 373.2 acetamid
50 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 428.1
(2-pyridin-2-yl-ethyl)-acetamid Nr. Name Masse
51 1-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-2-(1-p-tolyl-3,4- 472.2 dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethanon
52 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 414.1 pyridin-3-ylmethyl-acetamid
53 1-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2-chlor-phenyl)- 492.2
3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon
54 1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- 448.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon
55 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 393.2 phenethyl-acetamid
56 2-[1-(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 393.2 phenethyl-acetamid
57 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 431.1
(4-fluor-benzyl)-acetamid
58 1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H- 448.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon
59 N-Cyclohexyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- 351.2 acetamid
60 1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 428.3 a]pyrazin-2-yl)-ethanon
61 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(1 ,2- 359.2 dimethyl-propyl)-acetamid
62 N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 380.3 a]pyrazin-2-yl)-acetamid
65 N-(4-Fluor-phenyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- 363.2 yl)-acetamid
66 Furan-2-carbonsäure-ethyl-[2-oxo-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H- 391.2 pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-amid
67 2-[1 -(4-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 315.2 isopropyl-acetamid Nr. Name Masse
68 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N- 379.1 isobutyl-acetamid
69 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(2- 386.2 pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-acetamid
70 N-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- 403.2 a]pyrazin-2-yl)-acetamid
71 2-(1 -(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(4- 397.1 fluorbenzyl)acetamid
72 2-(1 -(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- 447.1
(trifluormethyl)benzyl)acetamid
73 2-(1 -(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-1 -(4-(4- 464.2 methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethanon
74 N-(2,4-Dichlorphenethyl)-2-(1-(3,4-dichlorphenyl)-3,4- 495.0 dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)acetamid
75 1 -(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1 -yl)-4-(1 -m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2- 490.2 a]pyrazin-2(1 H)-yl)butan-1 ,4-dion
Synthese der Beispielverbindungen 76 bis 82. 87. 88 und 92 Synthese von 4-Oxo-4-(3-(trifluormethyl)benzylamino)butansäure (S1)
Zu einer Suspension von 7,54 g (75,4 mmol) Succinanhydrid in Ether (89 ml) wurde eine Lösung von 15,0 g (85,6 mmol) (3-(Trifluormethyl)phenyl)methylamin in Ether (18 ml) innerhalb von 30 min zugetropft, Anschließend wurde 72 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und es wurde mit Ether nachgewaschen. Der Rückstand wurde getrocknet und anschließend aus Ether kristallisiert. Durch SC (EE / MeOH 2:1) des Kristallisationsprodukts wurde 13,2 g (47,9 mmol, 64%) 4-Oxo-4-(3-(trifluoromethyl)benzylamino)butansäure (S1) erhalten.
Synthese von 4-Oxo-4-(1-(3-(trifluormethyl)phenyl)ethylamino)butansäure (S2) Zu einer Suspension von 2.33 g (23.3 mmol) Succinanhydrid in Ether (28 ml) wurde eine Lösung von 5.0 g (26.5 mmol) 1-(3-(Trifluormethyl)phenyl)ethylamin in Ether (6 ml) innerhalb von 30 min zugetropft. Anschließend wurde 72 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und 1 h im Vakuum bei 400C getrocknet. Durch SC (EE / MeOH 1 :4) des Rückstandes wurden 3.68 g (12.7 mmol, 55%) 4- Oxo-4-(1 -(3-(trifluormethyl)phenyl)ethylamino)butansäure erhalten (S2).
Synthese von (E)-2-(3-(2-fluorphenyl)acrylamido)essigsäure S7 a) Synthese von (E)-2-(3-(2-fluorphenyl)acrylamido)essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von (3,3 g, 20,0 mmol) 2'-Fluorzimtsäure in DCE (60 ml) wurden (3,9 g, 24,0 mmol) CDI gegeben und die Reaktionslösung wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden (2,76 g, 22,0 mmol) Glycinmethylester Hydrochlorid und (4,37 ml, 25,0 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben und es wurde weitere 5 h bei RT gerührt. Dann wurde mit DCM (20 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organsiche Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (DCE/ Ethanol 20:1 ) mit dem Rückstand wurden 2,4 g (10,1 mmol, 51%) (E)-2-(3-(2-fluorphenyl)acrylamido)essigsäuremethylester erhalten.
b) Synthese von (E)-2-(3-(2-fluorphenyl)acrylamido)essigsäure
Eine Lösung von (2,34 g, 9,9 mmol) (E)-2-(3-(2-fluorphenyl)acrylamido)essigsäure- methylester in Ethanol (50 ml) wurde mit einer Lösung von (400 mg, 10,0 mmol) Natriumhydroxid in Wasser (2 ml) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und es wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurde die wässrige Phase mit einer 3%-Salzsäure vorsichtig auf pH4 eingestellt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, wobei als Rückstand 1 ,22 g (5,5 mmol, 55%) (E)-2-(3-(2-fluorphenyl)acrylamido)essigsäure (S7) erhalten wurden.
2-Amino-1-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)ethanon A23 a) Synthese von tert-Butyl 2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 2(1H)-yl)ethylcarbamat Zu einer Lösung von Boc-glycin (1 ,2 g, 6,7 mmol) in DCE (20 ml) wurden (1 ,1 g, 7,0 mmol) CDI gegeben und es wurde 100 min bei RT gerührt. Anschließend wurden (1 ,3 g, 6,7 mmol) 1-Phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin (A2) zugegeben und weitere 2 h bei RT gerührt. Danach wurde 2 h auf 50 0C erhitzt. Im Anschluss wurden (450 mg, 2 mmol) Boc-Glycin Imidazolid zugegeben und es wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde nacheinander mit eine 5%-aq.- Natriumcamonat-Lsg, einer 5%-aq.-Zitronensäure-Lsg, Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (DCE) mit dem Rückstand wurden 1 ,4 g (4,1 mmol, 61 %) tert-Butyl 2-oxo-2-(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)ethylcarbamat erhalten.
b) Synthese von 2-Amino-1-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)- yl)ethanon Eine Lösung von (1 ,6 g, 4,6 mmol) tert-Butyl 2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo-
[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)ethylcarbamat in DCM (20 ml) wurde mit TFA (20 ml) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde unter Kühlen (Eisbad) mit Wasser verdünnt und mit 20%-aq.-Kaliumcarboant-Lsg pH 10 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Durch SC (DCE / EtOH / konz.aq.NH3 5:1 :0.06) wurden 298 mg (1.2 mmol, 26%) 2-Amino-1-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)ethanon (A23) erhalten.
Acylierungsreaktionen Methode A
Zu einer Lösung des entsprechendnen Butansäurederivats (S1 bzw. S2) (1 ,0 mmol) in THF (8 ml) wurden das entsprechende Tetrahydropyrolopyrazin (1,1 mmol), NEt3 (263 μl, 1 ,9 mmol) und HATU (380 mg, 1 ,0 mmol) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 2 d bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / DCM 1 :9 → 1 :1) wurden die Rohprodukte aufgereinigt.
Methode B
Eine Lösung von (1 ,68 mmol) der entsprechenden Säure in DCM (27 ml) wurde mit CDI (286 mg, 1,76 mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden das enstsprechende Amin (1 ,68 mmol) zugegeben und es wurde weitere 16 h bei RT gerührt. Danach wurde mit einer 4N aq. Ammoniumchlorid-Lsg versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde noch 2 mal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit einer 1 M Natriumhydrogencarbonat-Lsg gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SC (Ethylacetat) aufgereinigt.
Methode C
Zu einer Lösung des entsprechenden Aminbausteins (0,7 mmol) in DCM (20 ml) wurden die entsprechende Säure (1 ,05 mmol) und PS-diimid (1 ,18 g, ~1 ,4 mmol) gegeben. Anschließend wurde 2 h bei RT geschüttelt. Danach wurde das Harz abfiltriert und mit DCM und MeOH mehrmals nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Durch SC (DCE / Ethanol 20:1) mit dem Rückstand wurde das entsprechende Produkt erhalten.
Synthese der Beispielverbindunqen 76 bis 82
Synthese der Beispielverbindungen 87 und 88
Synthese der Beispielverbindung 92
Synthese der Beispielverbindunqen 83 bis 86, 89 und 90
Synthese von 4-Oxo-4-(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)butansäure (S3)
Eine Suspension von Succinanhydrid (176 mg, 1 ,76 mmol) in MeCN (28 ml) wurde mit 1-Phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin (A2) (396 mg, 2,0 mmol) und NEt3 (277 μl, 2,0 mmol) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit EE (30 ml) verdünnt und mit einer 2N Salzsäure (2 x 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in EE (50 ml) aufgenommen und erneut mit einer 2N Salzsäure (20 ml) und anschließend mit einer ges. aq. Natriumcarbonat-Lsg (2 x 30 ml) gewaschen. Wieder wurde die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE / MeOH 3:1) mit dem Rückstand wurden 230 mg (0,77 mmol, 44%) 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)butansäure (S3) erhalten.
Synthese von 4-(1-Methyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-4- oxobutansäure S4
Zu einer Suspension von (558 mg, 5,6 mmol) Succinanhydrid in THF (10 ml) wurde eine Lösung von (190 mg, 1 ,4 mmol) 1-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin (A21) in THF (10 ml) innerhalb von 30 min zugetropft. Anschließend wurde 2 h bei RT gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen, mit Wasser und Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei wurden 257 mg (0,92 mmol, 54%) 4-(1-Methyl-3,4- dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4-oxobutansäure (S4) erhalten.
Synthese von 3-Oxo-3-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)- yl)propansäure S5
a) Synthese von 3-Oxo-3-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)- yl)propansäuremethylester
Zu einer Lösung von (1.5 g, 7.6 mmol) 1-Phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1 ,2- a]pyrazin (A2) und (1.27 ml, 9.1 mmol) NEt3 in DCM (35 ml) wurde unter heftigem Rühren und Kühlen (Eisbad) eine Lösung von (852 μl, 7.9 mmol) Methyl-malonyl- chlorid in DCM (5 ml) getropft. Anschließend wurde 60 min bei RT nachgerührt. Dann wurde mit Wasser und Brine gewaschen und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Chloroform / Ethylacetat 10:1) wurden 1.26 g (4.2 mmol, 55%) 3-Oxo-3-(1-phenyl-3,4- dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)propansäuremethylester erhalten.
b) Synthese von
3-Oxo-3-(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)propansäure
Zu einer Lösung von (41.26 g, 55%) 3-Oxo-3-(1-phenyl-3,4-dihydro-pyrrolo[1,2- a]pyrazin-2(1 H)-yl)propansäuremethylester in Ethanol (20 ml) wurde eine Lösung von (260 mg, 4.6 mmol) Kaliumhydroxid in Wasser (10 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und es wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurde die wässrige Phase mit einr 20%-Salzsäure auf pH4 eingestellt und es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, wobei als Rückstand 1.03 g (3.8 mmol, 86%) 3-Oxo-3- (1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)propansäure (S5) erhalten wurden.
Acylierung
Eine Lösung von (1 ,68 mmol) der entsprechenden Säure S3, S4 bzw, S5 in DCM (27 ml) wurde mit CDI (286 mg, 1,76 mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt.
Anschließend wurden das enstsprechende Amin (1 ,68 mmol) zugegeben und es wurde weitere 16 h bei RT gerührt. Danach wurde mit einer 4N aq.
Ammoniumchlorid-Lsg versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige
Phase wurde noch 2 mal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit einer 1 M Natriumhydrogencarbonat-Lsg gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SC (Ethylacetat) aufgereinigt.
Synthese der Beispielverbindung 91 2-(1 -Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)essigsäure
a) Synthese von 2-(1-Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)- yl)essigsäuremethylester
Eine Mischung von (1 ,0 g, 5,0 mmol) 1-Phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1 ,2- a]pyrazin, 2-Bromessigsäurethylester (587 μl, 5,3 mmol) und Kaliumcarbonat (1 ,74 g, 12,6 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde mit Wasser (10 ml) und EE (20 ml) versetzt, 15 min gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 1.38 g 2-(1-Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2- a]pyrazin-2(1 H)-yl)essigsäuremethylester erhalten, der ohne weitere Reinigung auf der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
b) Synthese von 2-(1 -Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)essigsäure
Zu einer Lösung von, (1 ,38 g Rohprodukt, ~5.04 mmol) 2-(1-Phenyl-3,4- dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)essigsäuremethylester in Ethanol (20 ml) wurde eine Lösung von (300 mg, 5.3 mmol) Kaliumhydroxid in Wasser (10 ml) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und es wurde zweimal mit EE gewaschen. Dann wurde die wässrige Phase mit einr 20%-Salzsäure auf pH4 eingestellt und es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, wobei als Rückstand 950 mg (3.7 mmol, 74%) 2-(1-Phenyl- 3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)essigsäure erhalten wurden.
Acylierung
Eine Lösung von (1 ,68 mmol) der Säure S6 in DCM (27 ml) wurde mit CDI (286 mg, 1,76 mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden das enstsprechende Amin (1 ,68 mmol) zugegeben und es wurde weitere 16 h bei RT gerührt. Danach wurde mit einer 4N aq. Ammoniumchlorid-Lsg versetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde noch 2 mal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit einer 1 M Natriumhydrogencarbonat-Lsg gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch SC (Ethylacetat) aufgereinigt.
Biologische Daten
Fluoreszenzassay unter Verwendung eines voltage sensitive dyes'
Humane, KCNQ2/3-Kanäle exprimierende CHO-K1 -Zellen werden in Zellkulturflaschen (z.B. 80 cm2 TC flasks, Nunc) mit MEM Alpha Medium (1x, flüssig, Invitrogen, #22571 ), 10 % Fetal CaIf Serum (FCS) (Invitrogen, #10270-106, hitze- inaktiviert) und den notwendigen Selektionsantibiotika bei 37°C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit adhärent kultiviert.
Vor Aussaat für die Messungen werden die Zellen mit einem 1 x DPBS-Puffer ohne Ca2VMg2+ (z.B. Invitrogen, #14190-094) gewaschen und mittels Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) vom Boden des Kulturgefäßes abgelöst (Inkubation mit Accutase für 15 min bei 37°C). Die Bestimmung der dann vorliegenden Zellzahl wird mit einem CASY™ cell counter (Modell TCC, Schärfe System) durchgeführt, um anschließend 20.000 Zellen/well/100 μl des beschriebenen Nährmediums auf die 96 well-Messplatten des Typs Corning™ CellBIND™ (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340) auszubringen. Danach erfolgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur ohne Begasung oder Regelung der Luftfeuchtigkeit, gefolgt von einer 24stündigen Inkubation bei 37°C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit.
Der spannungssensitive Fluoreszenzfarbstoff aus dem Membrane Potential Assay Kit (Red™ BuIk format part R8123 for FLIPR, Molecular Devices™) wird vorbereitet, indem der Inhalt eines Gefäßes Membrane Potential Assay Kit Red Component A in 200 ml Extrazellulären Puffers (ES-Puffer, 120 mM NaCI, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 mM Glucose; pH 7,4) gelöst wird. Nach Abnahme des Nährmediums werden die Zellen mit 200 μl ES-Puffer gewaschen, anschließend mit 100 μl der oben angesetzten Farbstofflösung überschichtet und 45 min bei Raumtemperatur unter Lichtverschluss inkubiert.
Die Fluoreszenzmessungen werden mit einem BMG Labtech FLUOstar™-oder BMG Labtech POLARstar™-lnstrument durchgeführt (525 nm Exication, 560 nm Emission, Bottom Read mode). Nach der Farbstoff-Inkubation werden 50 μl der zu testenden Substanzen in den gewünschten Konzentrationen oder 50 μl ES-Puffer zwecks Kontrolle in separate Cavitäten der Messplatte gegeben und 30 min bei Raumtemperatur unter Abschirmung von Licht inkubiert. Anschließend misst man für 5 min die Fluoreszenzintensität des Farbstoffs und ermittelt so zu einem festgelegten und gleichbleibenden Zeitpunkt den Fluoreszenzwert Fi eines jeden Wells. Daraufhin erfolgt Zugabe von 15 μl einer 100 mM KCI-Lösung (Endkonzentration 92 mM) in jedes Well. Die Veränderung der Fluoreszenz wird anschließend so lange gemessen, bis alle relevanten Messwerte erhalten sind (vornehmlich 5-30 min). Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach KCI-Applikation wird ein Fluoreszenzwert F2 ermittelt, in diesem Falle zum Zeitpunkt des Fluoreszenzpeaks.
Zur Berechnung wird die Fluoreszenzintensität F2 mit der Fluoreszenzintensität Fi verglichen und daraus die agonistische Aktivität der Zielverbindung auf den Kaliumkanal ermittelt. F2 und Fi werden hierfür wie folgt verrechnet:
F^ ~ F"Mxlθθ = f— ) (%)
ΔF
Um zu ermitteln, ob eine Substanz eine agonistische Aktivität besitzt, kann z.B. —
F mit — von Kontrollzellen verglichen werden. — wird ermittelt, indem man I F )κ V F )κ dem Reaktionsansatz anstatt der zu testenden Substanz lediglich die Pufferlösung zusetzt, den Wert F1K der Fluoreszenzintensität bestimmt, die Kaliumionen wie oben beschrieben zugibt und einen Wert F2K der Fluoreszenzintensität misst. Dann werden F2K und Fi« wie folgt verrechnet: Eine Substanz besitzt eine agonistische Aktivität auf den Kaliumkanal, wenn
AF ... . (AFλ . . — großer als — ist:
F \ F )κ
AF_ (AFλ F [ F )K
AF ( AFλ
Unabhängig vom Vergleich von — mit — lässt sich auch auf eine agonistische
F K F JK
Aktivität einer Zielverbindung schließen, wenn mit steigender Dosierung der
AF Zielverbindung eine Zunahme von — zu beobachten ist.
Kalkulationen von EC5O- und IC5o-Werten werden mit Hilfe der Software 'Prism 4'
(GraphPad Software™) durchgeführt.
Beispielhaft wurden die folgenden Verbindungen untersucht:
Tabelle 1 : BMG AG%@10μmol/EC50-Werte
Voltage-clam p Messungen
Um eine KCNQ2/3 agonistische Wirkung der Substanzen elektrophysiologisch zu konfirmieren wurden patch-clamp Messungen (Hamill et al., 1981) im voltage-clamp Modus an einer stabil transfizierten hKCNQ2/3 CHO-K1 Zelllinie durchgeführt. Nach Ausbildung des Gigaseals wurden die Zellen zunächst auf ein Haltepotential von -60 mV geklemmt. Im Anschluss wurden depolarisierende Spannungssprünge bis zu einem Potential von +20 mV appliziert (Inkrement: 20 mV, Dauer: 1 Sekunde), um die funktionelle Expression von KCNQ2/3 typischen Strömen zu bestätigen. Die Substanztestung erfolgte bei einem Potential von -40 mV. An jeder Zelle wurde zunächst die durch Retigabin (10 μM) induzierte Stromzunahme bei -40 mV als Positivkontrolle registriert. Nach komplettem Auswaschen des Retigabineffektes (Dauer: 80 s) wurde die Testsubstanz appliziert.
Hamill OP, Martv A, Neher E, Sakmann B. Siqworth FJ.: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pfluαers Arch. 1981 Aug; 391 (2):85-100. Beispielhaft wurden folgende Verbindungen untersucht:
Tabelle 2: MAN rel. Eff. @10 μmol
Bennett Modell: Neuropathischer Schmerz an der Maus bzw. an der Ratte
Die Untersuchung auf Wirksamkeit im neuropathischen Schmerz wurde im Bennett- Modell (chronic constriction injury; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107) untersucht.
Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 140-16Og werden unter Narcoren-
Narkose mit vier losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. NMRI
Mäuse mit einem Gewicht von 16-18g werden unter Ketavet-Rompun-Narkose mit drei losen Ligaturen des rechten nervus ischiaticus versehen. Die Tiere entwickeln an der vom geschädigten Nerv innervierten Pfote eine Überempfindlichkeit, die nach einer Erholungsphase von einer Woche über etwa vier Wochen mittels einer 4°C kalten Metallplatte quantifiziert wird (Kälte-Allodynie). Die Tiere werden für einen
Zeitraum von 2 min. auf dieser Platte beobachtet und die Anzahl der Wegziehreaktionen der geschädigten Pfote wird gemessen. Bezogen auf den Vorwert vor Substanzapplikation wird die Substanzwirkung über einen Zeitraum von einer Stunde an vier Zeitpunkten (z.B. 15, 30, 45, 60 min. nach Applikation) bestimmt und die resultierend Fläche unter der Kurve (AUC) sowie die Hemmung der Kälte- Allodynie zu den einzelnen Meßpunkten in Prozent Wirkung zur Vehikelkontrolle (AUC) bzw. zum Ausgangswert (Einzelmeßpunkte) ausgedrückt. Die Gruppengröße beträgt n=10, die Signifikanz einer anti-allodynischen Wirkung (*=p<0.05) wird anhand einer Varianzanalyse mit wiederholter Messung und einer post hoc Analyse nach Bonferroni bestimmt.
Beispielhaft wurde die Aktivität von Beispiel 2 im Bennett-Modell getestet (i. v.- Applikation). Bei einer Dosierung von 10 mg/kg wurden 40% MPE gemessen.
Chung-Modell: Mononeuropathieschmerz nach spinaler Nervenligatur
Tiere: Männliche Sprague Dawley Ratten (140-16Og), von einem kommerziellen Züchter (Janvier, Genest St. IsIe, Frankreich), wurden unter einem 12:12h Licht- Dunkel Rhythmus gehalten. Die Tiere wurden mit Futter und Leitungswasser ad libitum gehalten. Zwischen der Lieferung der Tiere und der Operation wurde eine Pause von einer Woche eingehalten. Die Tiere wurden nach Operation über einen Zeitraum von 4-5 Wochen mehrfach getestet, wobei eine Auswaschzeit von mindestens einer Woche eingehalten wurde.
Modellbeschreibung: Unter Pentobarbital Narkose (Narcoren ®, 60 mg/kg i.p., Merial GmbH, Hallbergmoos, Deutschland), wurden die linken L5, L6 Spinalnerven exponiert, indem ein Stück des paravertebralen Muskels und ein Teil des linken spinalen Prozesses des L5 lumbalen Wirbelkörpers entfernt wurden. Die Spinalnerven L5 und L6 wurden vorsichtig isoliert und mit einer festen Ligatur abgebunden (NC-silk black.USP 5/0, metric 1 , Braun Melsungen AG1 Melsungen, Deutschland) (Kim and Chung 1992). Nach Ligatur wurden Muskel und benachbarte Gewebe zugenäht und die Wunde mittels Metallklammern geschlossen. Nach einer Woche Erholungszeit wurden die Tiere zur Messung der mechanischen Allodynie in Käfige mit einem Drahtboden gesetzt. An ipsi- und/oder kontralateraler Hinterpfote wurde die Wegziehschwelle mittels eines elektronischen von Frey Filamentes (Somedic AB1 Malmö, Schweden) bestimmt. Der Median von fünf Stimulierungen ergab einen Messzeitpunkt. Die Tiere wurden 30 min vor und zu verschiedenen Zeiten nach Applikation von Testsubstanz- oder Vehikellösung getestet. Die Daten wurden als % maximal mögliche Wirkung (%MPE) aus den Vortesten der Einzeltiere (=0%MPE) und den Testwerten einer unabhängigen Sham- Kontrollgruppe (=100%MPE) bestimmt. Alternativ wurden die Wegziehschwellen in Gramm dargestellt. Statistische Auswertung: EDsn Werte und 95% Vertrauensbereiche wurden über semilogarithmische Regressionsanalyse zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung bestimmt. Die Daten wurden über eine Varianzanalyse mit wiederholten Messungen sowie einer post hoc Analyse nach Bonferroni analysiert. Die Gruppengröße betrug üblicherweise n=10. Referenzen: Kim.S.H. and Chung.J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
Beispielhaft wurde die Aktivität von Beispiel 2 im Chung-Modell getestet (i. v.- Applikation). Es wurde ED50 von 2,8 mg/kg ermittelt.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (Korngröße 0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Abkürzungen: aq. wässrig
Brine gesättigte, wässrige NaCI-Lösung
CDI 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol d Tag(e)
DCC N.N'-Dicyciohexyicarbodiimid
DCM Dichlormethan
DCE 1 ,2-Dichlorethan
DIC Diisopropylaminoethylchlorid Hydrochlorid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
EE Essigsäureethylester
Ether Diethylether ges. gesättigt h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluorophosphat
HBTU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-
Hexafluorophosphat
Lsg Lösung m/z Verhältnis Massung zur Ladung
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol min Minuten
MS Massenspektroskopie
NEt3 Triethylamin
PS-Diimid ein polymergebundenes Carbodiimid mit folgender Struktur Beladung: 0.9-1.4 mmol/g Partikelgröße: 75-150 μm
RT Raumtemperatur 23 ± 7 0C
SC Säulenchromatographie auf Kieselgel
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran

Claims

Ansprüche:
1. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I1
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstiuiert oder einfach oder mehrfach substituiert; F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, N(Ci.6Alkyl)2,
N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NHAryl; NH-Alkylaryl; NH-Heteroaryl; NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH,
O-Ct-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl, NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOAryl;
NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, CF3, Benzyloxy, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl,
Thienyl oder Furyl; oder die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 einen Ring bilden und
o^o P^o gemeinsam ^ / oder ^ / bedeuten;
R4 und R5 unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, S- Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2- Ci-6-Alkyl oder Benzyl stehen;
R6 für C-ι-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; oder über eine C1-3-Alkylkette verknüpften Aryl- oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert, steht; R4a, R5a und R6a unabhängig voneinander für H oder Ci-6-Alkyl stehen; R7 für (CH2),C(=O)R8; (C=O)(CH2)mNR11R12; C(=O)(CH2)n(C=O)R8; (CH2)SNHC(=O)R8 wobei m für 1 , 2 oder 3 steht n für 1 , 2, 3 oder 4 steht t für 1 , 2, 3 oder 4 steht s für 1 , 2, 3 oder 4 steht
R8 C-ι-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann; NR9R10; bedeutet;
R9 und R10 unabhängig voneinander für H; Ci-6-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R20; SO2R13; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, stehen;
oder die Reste R9 und R10 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
R11 und R12 unabhängig voneinander für H; d-β-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(=O)R20; SO2R13; oder über Ci-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, stehen; oder die Reste R11 und R12 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2 oder (CH2)3-6 stehen,
wobei R14 H; Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)R13; oder über d-3-Alkyl gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;
R13 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet;
R20 Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; NR21R22; oder über eine Ci-5- Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet;
R21 und R22 unabhängig voneinander Ci-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substiuiert; Aryl, Heteroaryl oder C3.8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine C-ι-5-Alkylkette verknüpftes Aryl, Heteroaryl oder C3-β- Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann bedeutet in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
2. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R7 für CH2C(=O)R8; (C=O)(CH2)mNR11R12oder C(=O)(CH2)n(C=O)R8 steht, wobei m für 1 , 2 oder 3 steht und n für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
3. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
worin
"Alkyl substituiert", „Heterocyclyl substituiert" und „Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-6-Alkyl-OH, Ci-6-Alkyl, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, S- Benzyl, O-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl-OH, =O, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht
und "Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" für die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl1 Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- d-6-Alkyl-OH, N(C1- 6Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Ci-6-Alkyl, OH, O-Ci-6-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)-Aryl; C(=O)Ci-6-Alkyl, C(=O)NHCi-6-Alkyl; C(=O)-N-Morpholin; C(=O)- Piperidin; (C=O)-Pyrrolidin; (C=O)-Piperazin; NHSO2Ci-6-Alkyl, NHCOCi-6-Alkyl,
CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, CF3, * I , x ' , Ci.6-Alkyl, Pyrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Pyridyl, Alkylaryl, Thienyl oder Furyl;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
4. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, stehen, insbesondere für H.
5. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder Ci-e-Alkyl, insbesondere H, stehen.
6. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin R6 Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder
zweifach substituiert mit OCH3, F, Cl, CH3, Isopropyl oder ; Methyl oder tert.- Butyl bedeutet.
7. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R7 für CH2CH2C(=O)R8, CH2CH2CH2C(=O)R8 oder CH2CH2CH2CH2CC=O)R8 steht, insbesondere für CH2CH2CH2C(=O)R8.
8. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, worin R7 für C(=O)CH2CH2(C=O)R8 steht.
9. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß einem der Ansprüche 1 , 3, 7 oder 8, worin
R8 für NR9R10 steht, R9 für H und R10 gegebenenfalls über eine Ci-3-Alkylkette gebundenes Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt sein kann; Ci-6-Alkyl, gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet,
oder die Reste R9 und R10 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2,
CH2CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2CH2 stehen wobei R14 H; Benzyl oder Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C(=O)R13 bedeutet.
10. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine gemäß Anspruch 9, worin
R8 für NR9R10 steht, R9 für H und
R10 Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Methylthienyl, Methylfuryl, Methylpyridyl, Ethylthienyl, Ethylfuryl oder Ethylpyridyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert; Piperidyl, Pyrrolidinyl, Methylpiperidyl, Methylpyrrolidinyl, Ethylpiperidyl oder Ethylpyrrolidinyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert; Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Propyl, Butyl oder Pentyl,
oder
die Reste R9 und R10 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR14CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 oder CH2CH2CH2CH2CH2 stehen
wobei R14 H; Benzyl oder Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C(=O)CH3 bedeutet.
11. Substituierte Tetrahydropyrrolopyrazin-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3, worin
R7 (C=O)CH2NR11R12, (C=O)CH2CH2NR11R12 oder (C=O)CH2CH2CH2NR11R12 bedeutet, und R11 C(=O)R20 bedeutet, und R12 H; Ci-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt; C3-8-
Cycloalkyl, insbesondere H; Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Cyclopropyl, wobei R20 für NR21R22; Phenyl, Furyl, Benzyl, Phenethyl, Phenethenyl, Propylphenyl oder
Cyclopropyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht, insbesondere für NR21R22; Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Propylphenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit CF3, oder CH3; Cyclopropyl, unsubstituiert oder substituiert mit Phenyl; oder Furyl steht, wobei
R21 und R22 bevorzugt unabhängig voneinander für H oder C-ι-6-Alkyl stehen, vorzugsweise für H, CH3, tert-Butyl oder Isopropyl.
12. Tetrahydropyrrolopyrazin-Derivate gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe
1 4-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-4-oxo-N-(3- trifluormethyl-benzyl)-butyramid
2 4-Oxo-4-(1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3-trifluormethyl- benzyl)-butyramid
3 N-sec-Butyl-2-[1-(2-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- acetamid
4 N-Cyclopropyl-3-[1 -(3-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-3- oxo-propionamid
5 4-Oxo-4-(1-m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3-trifluormethyl- benzyl)-butyramid
6 3-{2-[1-(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-1 ,1- dimethyl-harnstoff
7 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isobutyl-4-oxo- butyramid
8 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- N-(3-trifluormethyl-benzyl)-acetamid
9 2-[1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- N-p-tolyl-acetamid
10 3-tert-Butyl-1-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2- oxo-ethyl}-1 -isopropyl-harnstoff
11 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- N-isopropyl-acetamid
12 3-tert-Butyl-1 -isopropyl-1 -[2-oxo-2-(1 -m-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl)-ethyl]-harnstoff
13 N-Cyclopropyl-N-[2-(1 -furan-3-yl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-2-oxo- ethyl]-4-methyl-benzamid Cyclopropancarbonsäure-{2-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-isopropyl-amid 1-Cyclopropyl-1-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]- 2-oxo-ethyl}-3-isopropyl-hamstoff 1-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-ethanon Furan-2-carbonsäure-cyclopropyl-{2-[1-(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid N-tert-Butyl-N-[2-oxo-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]- isobutyramid N-Cyclopropyl-N^-ti^S^-dichlor-phenyO-S^-dihydro-I H-pyrrololi ^-aJpyrazin^- yl]-2-oxo-ethyl}-isobutyramid 2-(1-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)acetamid 1-Ethyl-3,3-dimethyl-1-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl)-ethyl]-harnstoff Chinolin-8-sulfonsäure-{2-[1-(2,4-difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-ethyl-amid
N-Cyclopropyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid Cyclopropancarbonsäure-tert-butyl-[2-oxo-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-amid Furan-2-carbonsäure-tert-butyl-{2-[1 -(3,4-dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 2-[1 -(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-1 -piperidin-1 -yl- ethanon 2-Phenyl-cyclopropancarbonsäure-ethyl-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]-amid N-(4-Fluor-phenyl)-4-[1-(3-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl]-4-oxo-butyramid N-Ethyl-N-[2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethyl]- butyramid N-(1 ,2-Dimethyl-propyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- acetamid
N-sec-Butyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid N-{2-[1 -(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-
N-ethyl-isobutyramid 4-[1-(3-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-4-oxo-N-pyridin- 4-ylmethyl-butyramid Furan-2-carbonsäure-isopropyl-{2-[1 -(4-isopropyl-phenyl)-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 1-[1-(3-Methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-3-morpholin-4-yl- propan-1 ,3-dion 2-(1-p-Tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(3-trifluormethyl-benzyl)- acetamid
N-Pyridin-3-ylmethyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid 2-[1 -(2,4-Difluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yi]-N-furan-2- ylmethyl-acetamid
N-Benzyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetaπrιid N-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3-[1 -(3-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-3-oxo-propionamid 4-[1 -(3-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isopropyl-4-oxo- butyramid N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- acetamid 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-1-[4-(2-chlor- phenyl)-piperazin-1 -yl]-ethanon N-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-2-[1-(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-acetamid 1 -(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1 -yl)-2-[1 -(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-
1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon
N-Phenethyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(2-pyridin-2- yl-ethyl)-acetamid 1-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H- pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-ethanon 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-pyridin-3- ylmethyl-acetamid 1-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydro- 1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-ethanon 1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(4-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-ethanon 2-[1 -(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-phenethyl- acetamid 2-[1-(2-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-phenethyl- acetamid 2-[1-(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(4-fluor- benzyl)-acetamid 1-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-2-[1-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2- a]pyrazin-2-yl]-ethanon
N-Cyclohexyl-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid 1 -(4-Benzyi-piperazin-1 -y!)-2-(1 -p-toly!-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yi)- ethanon 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(1 ,2-dimethyl- propyl)-acetamid N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)- acetamid
N-(4-Fluor-phenyl)-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl)-acetamid Furan-2-carbonsäure-ethyl-[2-oxo-2-(1-p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 2-yl)-ethyl]-amid 2-[1-(4-Fluor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isopropyl- acetamid 2-[1 -(3,4-Dichlor-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2-yl]-N-isobutyl- acetamid 2-[1-(4-Chlor-phenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-N-(2-pyrrolidin-1-yl- ethyl)-acetamid N-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-2-(1 -p-tolyl-3,4-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2- yl)-acetamid 2-(1-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(4- fluorbenzyl)acetamid 2-(1-(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)acetamid 2-(1 -(4-Chlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-1 -(4-(4- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethanon N-(2,4-Dichlorphenethyl)-2-(1-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 2(1 H)-yl)acetamid 1-(4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)-4-(1-m-tolyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin- 2(1 H)-yl)butan-1 ,4-dion 76 4-Oxo-4-(1 -(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
77 4-Oxo-4-(1-(pyridin-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
78 4-(1-tert-Butyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
79 4-Oxo-4-(1-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
80 4-(1-Benzyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(1-(3- (trifluormethyl)phenyl)ethyl)butanamid
81 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-N-(1-(3- (trifluormethyl)phenyl)ethyl)butanamid
82 4-Oxo-4-(1-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(1-(3- (trifluormethyl)phenyl)ethyl)butanamid
83 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1H)-yl)-N-(thiophen-2- ylmethyl)butanamid
84 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(1-(3-(pyridin-3- yl)phenyl)ethyl)butanamid
85 N-(4-Fluorbenzyl)-4-(1 -methyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4- oxobutanamid
86 4-(1-Methyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)butanamid
87 N-(2-Oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethyl)-3-(3- (trifluormethyl)phenyl)propanamid
88 N-(2-Oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)ethyl)-4- phenylbutanamid
89 3-Oxo-3-(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)propanamid
90 3-Oxo-3-(1 -phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)phenyl)propanamid
91 2-(1 -Phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)-yl)-N-(3- (trifluormethyl)benzyl)acetamid
92 (E)-3-(2-Fuorphenyl)-N-(2-oxo-2-(1-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1 ,2-a]pyrazin-2(1 H)- yl)ethyl)acrylamid
13. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes Tetrahydropyrrolopyrazin- Derivat gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
14. Verwendung von substituierten Tetrahydropyrrolopyrazin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz.
15. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie, Migräne, Angstzuständen und Harninkontinenz.
16. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyrrolopyrazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 1 , worin R7 C(=O)(CH2)n(C=O)R8 bedeutet,
11--66-AIKyI wobei a) das entsprechende Tetrahydropyrrolopyrazin unter Zusatz einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin oder Pyhdin, in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DCE oder DCM, mit einer Säure der allgemeinen Formel HOOC(CH2)n(C=O)OCi-6-Alkyl, wobei Ci-6-Alkyl bevorzugt für Ethyl, Methyl oder tert.-Butyl steht, bei einer Temperatur von 30 - 1000C, vorzugsweise 30-830C gegebenenfalls unter Verwendung von Basen, beispielsweise Natriummethanolat, TEA, DIEA oder N-Methylmorpholin, und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien, beispielsweise EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat, in Lösungsmitteln, beispielsweise Methanol, DMF oder DCM, innerhalb von einer Stunde bis zu drei Tagen umgesetzt wird b) die Schutzgruppe Ci-6-Alkyl mit Hilfe einer Säure, beispielsweise HCl, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Diethylether,
THF, DCM oder Toluol, oder wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, DCM, THF, Diethylether oder in diesen Lösungsmittel als Gemische, bei einer Temperatur von -10-1200C abgespalten wird oder die entschützte Tetrahydropyrrolopyrazin-Säure unter Auslassung der Schritte a und b durch Umsetzung des entsprechenden Anhydrids in Lösungsmitteln, beispielsweise DCM, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan, Aceton, Acetonitril,
Dioxan, THF, DMF, Diethylether, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol oder i-Propanol durch Zugabe von Basen, beispielsweise Triethylamin, Diethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, NaH, gegebenenfalls unter Zugabe von 18-Krone-6, NaOH, KOH, Natriumacetat, Kaliumacetat oder Kaliumcarbonat oder durch Zugabe von Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Kupplungsreagenzien wie beispielsweise DMAP, DCC oder DIC erhalten wird, c) das Tetrahydropyrrolopyrazin unter Zusatz einer Base, beispielsweise Natriummethanolat, N-Methylmorpholin, Diisopropylamin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und eines Kupplungsreagenzes, beispielsweise EDCI oder CDI, DCC, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat sowie gegebenenfalls Hydroxybenzotriazolhydrat mit dem entsprechenden Amin NHR9R10 in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise DMF, DCM oder THF, bei 0-1000C, vorzugsweise 200C bis 69°C umgesetzt wird.
17. Herstellung von Tetrahydropyrrolopyrazinen gemäß Anspruch 1 , worin R7 (C=O)(CH2)mNR11R12 bedeutet
wobei das Tetrahydropyrrolopyrazin unter Zusatz einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin oder Pyridin, mit Chloressigsäurechlorid bei einer Temperatur von 40-1000C, vorzugsweise 40-830C, umgesetzt wird und das entstandene Produkt mit einem primären oder sekundären Amin in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise Ethanol, n-Butanol, Toluol oder Chloroform, ggf. unter Zusatz eines basischen Salzes, vorzugsweise Na2CO3 oder K2CO3, ggf. unter Zusatz eines Alkalihalogenids, vorzugsweise Kaliumjodid oder Natriumjodid, ggf. unter Zusatz einer Base, vorzugweise Triethylamin, Diisopropylethylamin und 4-Dimethylamino-pyridin, besonders bevorzugt Triethylamin, bei Temperaturen von 0-1600C, vorzugsweise 20-12O0C umgesetzt wird.
18. Herstellung von Tetrahydropyrrolopyrazinen gemäß Anspruch 1 , worin R7 C(=O)CH2NR11C(=O)R20 bedeutet
Alkyl . ,o worin ein Glycin-alkylesters mit der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel R20(CO)OH unter Verwendung von Basen, beispielsweise Natriummethanolat, TEA, DIEA oder N-Methylmorpholin, und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien, beispielsweise EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat, in Lösungsmitteln, beispielsweise Methanol, DMF oder DCM, innerhalb von einer Stunde bis zu drei Tagen umgesetzt wird
oder
der Glycin-alkylester mit dem entsprechenden Säurechlorid oder -bromid der allgemeinen Formel R20(CO)CI bzw. R20(CO)Br in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise. DCM, Benzol, Toluol, THF, DMF, Acetonitril, Pyridin, Dioxan, Wasser oder 1-Methyl-pyrrolidin-2-on oder Mischungen dieser Lösungsmittel, unter Verwendung von Basen, beispielsweise Pyridin, DIEA, TEA, N-Methylmorpholin oder Natriumhydrogencarbonat, gegebenenfalls unter Zugabe eines Kupplungsreagenzes, beispielsweise DCC umgesetzt wird,
der nach einer der vorgenannten Methoden hergestellte Alkylester mit Hilfe einer Säure, beispielsweise HCl, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls in einem geeigneten organische Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Diethylether, THF, DCM oder Toluol, oder mit wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, DCM, THF, Diethylether oder in diesen Lösungsmittel als Gemische bei einer Temperatur von -10-120°C abgespalten wird
und
das entstandene Glycin-Derivat an das entsprechende Tetrahydropyrrolopyrazin unter Verwendung von Basen, beispielsweise Natriummethanolat, TEA, DIEA oder N-Methylmorpholin, und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien, beispielsweise EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP oder Pentafluorophenyldiphenylphosphinat, in Lösungsmitteln, beispielsweise Methanol, DMF oder DCM, innerhalb einer Reaktionszeit von einer Stunde und drei Tagen gekuppelt wird.
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