[go: up one dir, main page]

EA030003B1 - Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции - Google Patents

Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции Download PDF

Info

Publication number
EA030003B1
EA030003B1 EA201591027A EA201591027A EA030003B1 EA 030003 B1 EA030003 B1 EA 030003B1 EA 201591027 A EA201591027 A EA 201591027A EA 201591027 A EA201591027 A EA 201591027A EA 030003 B1 EA030003 B1 EA 030003B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
hiv
pharmaceutically acceptable
inhibitors
infection
Prior art date
Application number
EA201591027A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591027A1 (ru
Inventor
Хаолунь Цзинь
Скотт Е. Лазервит
Тереза Алехандра Трехо Мартин
Элизабет М. Бейкон
Джероми Дж. Коттелл
Чжэньхун Р. Цай
Хьюн-Цзюн Пюнь
Филип Энтони Морганелли
Минчжэ Цзи
Джеймс Дж. Тейлор
Сяову Чэн
Майкл Р. Миш
Маной К. Десай
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030003(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201591027A1 publication Critical patent/EA201591027A1/ru
Publication of EA030003B1 publication Critical patent/EA030003B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложено соединение, имеющее следующую формулу (Ia):и его фармацевтически приемлемая соль. Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение, а также применение указанного соединения и фармацевтической композиции для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД или обеспечения задержки появления их симптомов.

Description

изобретение относится к новому полициклическому карбамоилпиридоновому соединению, обладающему противовирусной активностью, включая его фармацевтически приемлемую соль, и к применению указанного соединения для лечения инфекций ВИЧ. Соединение согласно настоящему изобретению можно применять для ингибирования активности интегразы ВИЧ и для снижения репликации ВИЧ.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее следующую формулу (1а):
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИДа или задержки появления их симптомов, содержащая соединение, имеющее формулу (1а), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
В изобретении также предложено применение фармацевтической композиции, описанной выше в настоящей заявке, для лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или подверженного риску возникновения инфекции.
В другом варианте реализации предложено применение соединения формулы (1а), описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или подверженного риску возникновения инфекции.
Другие варианты реализации, объекты, отличительные признаки и преимущества приведены в последующем подробном описании вариантов реализации и частично станут понятны из описания или могут быть изучены при реализации заявленного изобретения. Указанные задачи и преимущества можно реализовывать и обеспечивать при помощи способов и композиций, конкретным образом отмеченных в напечатанном описании и формуле изобретения. Необходимо понимать, что вышеуказанное краткое описание, которое следует рассматривать как сжатое и общее изложение некоторых вариантов реализации, предложенных в настоящей заявке, предложено исключительно для удобства и помощи читателю и не ограничивает каким-либо образом объем или диапазон эквивалентов, который в соответствии с законодательством определен формулой изобретения.
Подробное описание
Для более полного понимания различных вариантов реализации изобретения далее приведено подробное описание. Тем не менее, специалисты в данной области техники должны понимать, что изобретение может быть реализовано и без указанных подробностей. Следует понимать, что последующее описание некоторых вариантов реализации настоящего изобретения следует рассматривать как пример заявленного объекта изобретения, но не как ограничивающее прилагаемую формулу изобретения конкретными проиллюстрированными вариантами реализации. Заголовки, используемые в настоящем описании, приведены исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие формулу изобретения. Варианты реализации, проиллюстрированные после какого-либо заголовка, можно объединять с вариантами реализации, проиллюстрированными после какого-либо другого заголовка.
Определения
Если согласно контексту не требуется иное, в настоящем описании и формуле изобретения слово "содержать" и различные его формы, такие как "содержит" и "содержащий", следует рассматривать в открытом и неисключающем значении, то есть как "включая, но не ограничиваясь ими".
Ссылка на "один из вариантов реализации" или "вариант реализации" в настоящем описании означает, что конкретный отличительный признак, структура или характеристика, описанный в варианте реализации, включен по меньшей мере в один вариант реализации настоящего изобретения. Таким образом, использование фраз "в одном из вариантов реализации" или "согласно варианту реализации" в различных местах настоящего описания необязательно относится к одному варианту реализации. Кроме того, определенные отличительные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах реализации.
Если согласно контексту не требуется иное, указание на "соединение формулы (1а)" в настоящем
- 2 030003
описании относится к конкретному соединению, предложенному в настоящем описании.
Также подразумевается, что изобретение, предложенное в настоящем описании, охватывает все фармацевтически приемлемые соединения формулы (1а), меченые изотопами, где один или более атомов заменены на атом, имеющий отличающуюся атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно вводить в предложенные соединения, включают изотопы атомов водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как Η, Н, С, С, С, Ν, Ν, О, О, О, Р, Р, δ, Р, С1, I и I соответственно. Указанные меченые соединения могут подходить для определения или измерения эффективности соединений посредством определения характеристик, например, места и способа действия или аффинности связывания с фармакологически важным местом действия. Определенные изотопно-меченые соединения формулы (1а), например, содержащие радиоактивный изотоп, подходят для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы, такие как тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно подходят для этой задачи с
учетом простоты введения и возможности быстрого детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, определяемые более высокой метаболической стабильностью. Например, может быть увеличен период полувыведения ίη νίνο или понижена требуемая дозировка. Таким образом, в некоторых случаях более тяжелые изотопы могут быть предпочтительными.
11 18 15 13
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как С, Р, О и Ν, может подходить для исследований позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при определении степени занятости рецептора субстратом. Изотопно-меченые соединения формулы (I) в общем случае можно получать при помощи традиционных способов, известных специалистам в данной области техники, или при помощи способов, аналогичных тем, что описаны в примерах, приведенных далее, с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
Также подразумевается, что изобретение, описанное в настоящей заявке, охватывает продукты метаболизма ίη νίνο предложенного соединения. Указанные продукты могут быть получены, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.д. вводимого соединения, главным образом, под действием ферментных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные при помощи способа, включающего введение соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему в течение периода времени, достаточного для получения продукта метаболизма. Указанные продукты, как правило, выявляют путем введения меченого соединения согласно настоящему изобретению в поддающейся обнаружению дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, обеспечения времени, достаточного для протекания метаболизма, и выделения продуктов конверсии из мочи, крови или других биологических образцов.
Подразумевается, что "стабильное соединение" и "стабильная структура" обозначает соединение, которое является достаточно прочным, чтобы претерпевать выделение из реакционной смеси до достижения желаемой степени чистоты, и введение в состав эффективного терапевтического агента.
"Млекопитающее" включает человека и прирученных животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, коровы, овцы, козы, лошади, кролики), и неприрученных животных, таких как дикие животные.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее явление или условие может происходить или не происходить, и описание включает случаи, при которых указанное явление или условие происходит, и случаи, при которых оно не происходит. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть замещенным или незамещенным, и описание включает замещенные арильные радикалы и арильные радикалы, не содержащие заместители.
"Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество" включает без ограничений любые добавки, носители, вспомогательные вещества, глиданты, подсластители, разбавители, консерванты, красители/красящие вещества, усилители вкуса, поверхностно-активные вещества, увлажнители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, стабилизаторы, изотонические агенты, растворители или эмульгаторы, одобренные Управлением Соединенных Штатов по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств для применения у человека или прирученных животных.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой и обладает (или может быть превращена в форму, которая обладает) целевой фармакологической активностью исходного соединения. Примеры "фармацевтически приемлемых солей" соединения, предложенного в настоящем описании, включают соли, полученные из соответствующего основания, такого как щелочной металл (например, натрий), щелочно-земельный металл (например, магний), аммоний и ΝΧ4+ (где X представляет собой С1-С4 алкил). Фармацевтически приемлемые соли атома азота или аминогруппы включают, например, соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, камфорсульфокислота, лимонная, глюкогептоновая, глюконовая, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, миндальная, изетионовая, лактобионовая, янтарная, 2-нафталинсульфокислота, олеиновая, пальмитиновая, пропановая, стеариновая и триметилуксусная кислота; органических сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота и птолуолсульфокислота; и неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная,
- 3 030003
азотная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли гидроксигруппы соединения включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΧ4+ (где X независимо выбран из Н или С1-С4 алкильной группы). Фармацевтически приемлемые соли также включают соли, полученные путем замены кислого протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или координации с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, Νметилглюкамин и т.д. Также в указанное определение включены соли аммония и замещенного или четвертичного аммония. Типовые неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей можно найти в δ.Μ. Вегде е1 а1., ί. РЬагта δει., 66(1), 1-19 (1977), и КетпдФп: ТЬе 8аепсе апб РгасОсе о£ РЬагтасу, К. Непбпскоп. еб., 21δΐ ебйюп, Ырртсоб, ХУППапъ & νίΙΚίπδ. РЫ1абе1рЫа, РА, (2005), р. 732, табл. 38-5, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Для терапевтического применения соль активного ингредиента соединения, предложенного в настоящем описании, как правило, должна быть фармацевтически приемлемой, т.е. они должны представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Тем не менее, соли кислот или оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке соединения формулы (1а) или другого соединения согласно настоящему изобретению. Все соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания или полученные из иной кислоты или основания, включены в объем настоящего изобретения.
Соли металлов, как правило, получают путем взаимодействия гидроксида металла с соединением согласно настоящему изобретению. Примерами солей металлов, которые получают при помощи указанного способа, являются соли, содержащие Ы+, N3' и К'. Менее растворимую соль металла можно осаждать из раствора более растворимой соли путем добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получать путем добавления определенных органических и неорганических кислот, например, НС1, НВг, Η2δΟ4, Н3РО4, или органических сульфокислот к основным центрам, как правило, к аминам. Наконец, следует понимать, что композиции, описанные в настоящей заявке, содержат соединения, предложенные в настоящем описании, в неионизованной форме, а также в форме цвиттер-иона, и комбинации со стехиометрическими количествами воды в виде гидратов.
Часто при кристаллизации получают сольват соединения согласно настоящему изобретению. Согласно настоящему описанию термин "сольват" относится к агрегату, содержащему одну или более молекул соединения согласно настоящему изобретению и одну или более молекул растворителя. Растворитель может представлять собой воду, и в этом случае сольват может представлять собой гидрат. В качестве альтернативны растворитель может представлять собой органический растворитель. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, гемигидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.д., а также соответствующих сольватированных форм. Соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой истинный сольват, при этом в других случаях соединение согласно настоящему изобретению может содержать исключительно занесенную воду или смесь соды и некоторого количества занесенного растворителя.
"Фармацевтическая композиция" относится к составу, содержащему соединение согласно настоящему изобретению и среду, общепринятую в данной области техники для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например, человеку. Указанная среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или вспомогательные вещества.
"Эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, является достаточным для эффективного лечения болезненных состояний, состояний или нарушений, при которых можно применять соединения. Указанное количество должно быть достаточным для проявления биологического или медицинского ответа в системе тканей или у пациента, подразумеваемого исследователем или врачом. Количество соединения согласно настоящему изобретению, соответствующее терапевтически эффективному количеству, может быть различным в зависимости от таких факторов, как соединение и его биологическая активность, композиция, используемая для введения, время введения, способ введения, скорость выведения соединения, продолжительность лечения, тип болезненного состояния или нарушения, подвергающегося лечению, и его тяжесть, лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с соединениями согласно настоящему изобретению, и возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента. Специалисты в данной области техники могут определять указанное терапевтически эффективное количество при помощи традиционных способов на основании собственных знаний, уровня техники и настоящего описания.
Подразумевается, что термин "лечение", используемый в настоящем описании, обозначает введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению для облегчения или устранения симптомов ВИЧ-инфекции и/или снижения вирусной нагрузки у пациента. Термин "лечение" также охватывает введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению после воздействия вируса на индивидуума, но перед появлением симптомов заболевания и/или перед обнаружением вируса в крови для предотвращения появления симптомов заболевания и/или для предотвращения достижения поддающегося обнаружению уровня вируса в крови, а также введение соединения или композиции согласно
- 4 030003
настоящему изобретению для предотвращения перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку путем введения матери, пока она носит плод, и ребенку в течение первых дней жизни.
Подразумевается, что термин "противовирусный агент", используемый в настоящем описании, обозначает агент (соединение или биологический агент), который является эффективным в отношении подавления образования и/или репликации вируса у человека, включая, но не ограничиваясь ими, агенты, нарушающие механизмы, необходимые для образования и/или репликации вируса у человека, у хозяина или вируса.
Подразумевается, что термин "ингибитор репликации ВИЧ", используемый в настоящем описании, обозначает агент, способный снижать или устранять возможность репликации ВИЧ в клетке-хозяине ίη νίίτο, ех νίνο или ίη νίνο.
Соединения
Как отмечалось выше, согласно настоящему изобретению предложено соединение, обладающее противовирусной активностью, имеющее следующую формулу (1а):
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте реализации предложено применение соединения формулы (1а) или содержащей его фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего указанную инфекцию или подверженного риску ее возникновения.
Фармацевтические композиции
Что касается введения, в некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящей заявке, вводят в качестве исходного химического вещества или включают в состав фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем описании, включают соединение формулы (1а) и один или более из: фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества. Соединение формулы (1а) присутствует в композиции в количестве, которое является эффективным для лечения конкретного заболевания или состояния. Специалисты в данной области техники могут определять активность соединения формулы (1а), например, согласно описанию, приведенному далее в примерах. Специалисты в данной области техники могут легко определять соответствующие концентрации и дозировки. В определенных вариантах реализации соединение формулы (1а) присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 25 мг до примерно 500 мг. В определенных вариантах реализации соединение формулы (1а) присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 100 мг до примерно 300 мг. В определенных вариантах реализации соединение формулы (1а) присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг или примерно 500 мг.
Введение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в исходном виде или в составе соответствующей фармацевтической композиции проводят при помощи любого из общепринятых способов введения агентов, имеющих схожую область применения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают путем объединения соединения согласно настоящему изобретению с соответствующим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом, а в конкретных вариантах реализации препараты получают в виде твердых, полутвердых, жидких или газообразных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингалируемые препараты, гели, микросферы и аэрозоли. Типовые способы введения указанных фармацевтических композиций включают без ограничений пероральный, местный, чрескожный, ингаляцию, парентеральный, подъязычный, трансбуккальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают таким образом, чтобы обеспечивать биодоступность активных ингредиентов, содержащихся в указанных композициях, после введения композиции пациенту. Композиции, которые вводят субъекту или пациенту, имеют форму одной или более дозированных единиц, где, например, таблетка может содержать однократную дозировку, а контейнер соединения согласно настоящему изобретению в виде аэрозоля может содержать совокупность дозированных единиц. Фактические способы получения указанных лекарственных форм известны или понятны специалистам в данной области техники; см., например, РетищЮп: ТЬе 8с1епсе апб РгасОсе о£ РЬагшасу, 20'1' Εάίίίοη (РЫ1абе1рЫа Со11еде о£ РЬагшасу апб
- 5 030003
Зс1епсе. 2000). Вводимая композиция в любом случае содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, подходящее для лечения указанного заболевания или состояния в соответствии с принципами, описанными в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем описании, получают при помощи методик, хорошо известных в области фармацевтики. Например, в определенных вариантах реализации фармацевтическую композицию, предназначенную для введения путем инъекции, получают путем объединения соединения согласно настоящему изобретению со стерильной дистиллированной водой для получения таким образом раствора. В некоторых вариантах реализации для ускорения образования гомогенного раствора или суспензии добавляют поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые вступают в нековалентное взаимодействие с соединением согласно настоящему изобретению и тем самым ускоряют растворение или однородное суспендирование соединения в водной системе доставки.
Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вводят в терапевтически эффективном количестве, которое может быть различным в зависимости от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения; метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; способ и время введения; скорость выведения; комбинацию лекарственных средств; тяжесть конкретного нарушения или состояния; и субъекта, подвергающегося терапию.
Комбинированная терапия
В одном из вариантов реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами и фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
В одном из вариантов реализации предложены комбинированные фармацевтические агенты, содержащие соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
В приведенных выше вариантах реализации дополнительный терапевтический агент может представлять собой агент против ВИЧ. Например, в некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитического участка интегразы ВИЧ (аллостерических ингибиторов), ингибиторов входа (например, ингибиторов ССР5. ингибиторов др41 (т.е. ингибиторов слияния) и ингибиторов присоединения СИ4), ингибиторов СХСЕ4, ингибиторов §р120, ингибиторов Ο6ΡΌ и НАДФН-оксидазы, соединений, направленно действующих на капсиду ВИЧ ("ингибиторов капсиды"; например, ингибиторов полимеризации в капсиде или соединений, разрушающих капсиду, таких как те, что предложены в ΥΘ 2013/006738 (СбеабЗс1епсек), заявке на патент США № 2013/0165489 (Университет штата Пенсильвания) и ΥΘ 2013/006792 (РЬаттаКекоитсек)), усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций. В дополнительных вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из одного или более агентов, таких как:
(1) ингибиторы протеазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ΌΜΡ-450), ΙΕ-2147 (АС1776), Ь-756423, ΕΘ0334649, ΚΝΙ-272, ИРС-681, ИРС-684, ΟΥ640385Χ, ΌΟ17, РРЬ-100, ΌΟ35 и АС 1859;
(2) ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, С№5634, ИРС-083, ИРС-961, ИРС-963, М1У-150, ТМС-120, рилпивирена, ВП.Н 355 Б8, УКХ 840773, лерсивирина (ИК-453061), ΕΌΕΑ806, ΚΜ023 и ΜΚ-1439;
(3) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, М1У-210, ±-РТС, И-64РС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, априцитибина (АУХ754), КР-1461, С8-9131 (Сбеаб Заепсек) и фосалвудина тидоксила (предыдущее название НИР 99.0003);
(4) нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида фумарата (СбеабЗаепсек), СЗ-7340 (Сбеаб Заепсек), СЗ-9148 (Сбеаб Заепсек), адефовира, адефовира дипивоксила, СМХ-001 (СЫтепх) или СМХ-157 (СЫтепх);
(5) ингибиторы интегразы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенэтилового эфира кофеиновой ки- 6 030003
слоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, ЛК-177, Ь870812 и Ь-870810, ралтегравира, ВМ8-538158, О8К364735С, ВМ8-707035, МК-2048, ВА 011, элвитегравира, долутегравира и О8К-744;
(6) ингибиторы некаталитического участка интегразы ВИЧ (ΝΟ1ΝΙ, или аллостерические ингибиторы), включая, но не ограничиваясь ими, ΒΙ-224436, СХ0516, СХ05045, СХ14442, соединения, предложенные в АО 2009/062285 (ВоеЬгтдег 1пдс1Нс1т). АО 2010/130034 (ВоеЬгтдег 1пдс1Нс1т). АО 2013/159064 (ОПеаб 8с1еисе5), АО 2012/145728 (Ойеаб 8с1еисе5), АО 2012/003497 (ОПеаб 8с1еисе5), АО 2012/003498 (ОНеаб 8с1еисе8), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок;
(7) ингибиторы §р41, выбранные из группы, состоящей из энфувиртида, сифувиртида, албувиртида, РВ006М и ΤΚΙ-1144;
(8) ингибитор СХСК4АМ0-070;
(9) ингибитор входа 8Р01А;
(10) ингибитор §р120ВМ§-488043;
(11) ингибитор Ο6ΡΌ и НАДФН-оксидазы иммунитин;
(12) ингибиторы ССК5, выбранные из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, ценикривока, РКО-140, ШСВ15050, РР-232798 (Р1!/ег) и ССК5тАЬ004;
(13) ингибиторы присоединения СИ4, выбранные из группы, состоящей из ибализумаба (ТМВ-355) и ВМ8-068 (ВМ8-663068);
(14) усилители фармакокинетики, выбранные из группы, состоящей из кобицистата и 8Р1-452; и
(15) другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из ВАЗ100, 8Р1-452, КЕР 9, 8Р-01А, ΤΝΧ-355, ΌΕ86, О1)\-9У ОО№112, УОУ-1, РА-457 (бевиримат), НКО214, УОХ-410, КО-247, АМ2 0026, СУТ 99007А-221 ШУ, ОЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, М0Х010 (ипилимумаб), РВ8 119, АЬО 889 и РА-1050040 (РА-040),
и их комбинации.
В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами. В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с двумя дополнительными терапевтическим агентами. В других вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с тремя дополнительными терапевтическими агентами. В дополнительных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Два, три, четыре или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов, или они могут быть выбраны из различных классов терапевтических агентов. В конкретном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и усилителем фармакокинетики.
В определенных вариантах реализации, если соединение, предложенное в настоящем описании, объединяют с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, такими как описано выше, компоненты композиции вводят согласно одновременной или последовательной схеме. При последовательном введении комбинацию можно вводить за две или более операций введения.
В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, объединяют с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в стандартной лекарственной форме для одновременного введения пациенту, например, в твердой лекарственной форме для перорального введения.
В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, вводят совместно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Совместное введение соединения, предложенного в настоящем описании, с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в общем случает относится к одновременному или последовательному введению соединения, предложенного в настоящем описании, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, при котором в организме пациента одновременно присутствуют терапевтически эффективные количества соединения, предложенного в настоящем описании, и одного или более дополнительных терапев- 7 030003
тических агентов.
Совместное введение включает введение стандартных дозировок соединения, предложенного в настоящем описании, до или после введения стандартных дозировок одного или более дополнительных терапевтических агентов, например, введение соединения, предложенного в настоящем описании, проводят с интервалом в несколько секунд, минут или часов относительно введения одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, в некоторых вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании, затем с интервалом несколько секунд или минут вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В качестве альтернативы в других вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, затем с интервалом несколько секунд или минут вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании, затем через несколько часов (например, 1-12 ч) вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В других вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, затем через несколько часов (например, 1-12 ч) вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании.
В следующих примерах проиллюстрирован способ получения соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (1а)
(1а)
Следует понимать, что специалисты в данной области техники могут получать указанное соединение при помощи схожих способов или путем объединения других способов, известных специалистам в данной области техники. В целом, исходные компоненты можно получать из источников, таких как δίβша ЛЮпсН, Ьапсаз1ег 8упИез1з, 1пс., МауЪпбде, МаИлх ЗтепРйс, ТС1, и Пиогосйет ϋδΆ, и т.д., или синтезировать согласно источникам, известным специалистам в данной области техники (см., например, Лбуапсеб Огдатс С1еш1з1гу: КеасИопз, МесНашзтз, апб 31гасШге, 511' ееШюп (^йеу, ОесетЪег 2000)), или получать согласно настоящему описанию.
Следующий пример приведен в качестве иллюстрации, но не ограничения.
Пример
Общие схемы синтеза
На схемах 1 -3 проиллюстрированы общие способы для получения соединения, имеющего формулу (1а).
Схема 1
- 8 030003
А1 можно превращать в амид А2 с использованием соответствующего амина и реагента сочетания, такого как НАТи или ΕΠΟΣ. А2 можно превращать в А3 с использованием сильной кислоты, такой как метансульфокислота. А3 можно превращать в А5 или А4 путем нагревания с соответствующим циклическим диамином или циклическим аминоспиртом и последующего удаления метильной защитной группы с использованием реагента, такого как бромид магния.
В качестве альтернативы А1 можно превращать в А6 путем обработки сильной кислотой, такой как метансульфокислота. Можно проводить конденсацию А6 с соответствующим циклическим диамином или циклическим аминоспиртом, затем удалять метильную защитную группу с использованием реагента, такого как бромид магния, с образованием А7 или А8, соответственно. А7 или А8 можно превращать в амиды А5 и А4 путем обработки соответствующим амином и реагентом сочетания, таким как НАТи или ЕЭС1, и последующего удаления метильной защитной группы с использованием реагента, такого как бромид магния.
Проводят конденсацию В1 (такого как описано в АО 2012/018065) с диамином в условиях кипячения с обратным холодильником с получением В2. Проводят гидролиз В2 и сочетание с амином при помощи способа образования амида с получением продукта ВЗ после удаления бензильной защитной группы.
Получение соединения формулы 1а.
(2К,55,13аК)-8-Г идрокси-7,9-диоксо-Ы-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5метанопиридо[1 ',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадия 1.
1-(2,2-Диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (3,15 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (36 мл) и уксусной кислоте (4 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,195 мл, 3 ммоль) и помещали на баню при 75°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч, охлаждали и хранили при -10°С в течение 3 дней, затем повторно нагревали до 75°С в течение еще 2 ч. Полученное вещество охлаждали и использовали неочищенным на следующей стадии.
Стадия 2.
Неочищенную реакционную смесь, полученную на стадии 1 (20 мл, 4,9 ммоль), переносили в колбу, содержащую (1К,35)-3-аминоциклопентанол (0,809 г, 8 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (16,8
- 9 030003
мл), обрабатывали карбонатом калия (0,553 г, 4 ммоль) и нагревали до 85°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли 0,2М НС1 (50 мл) и прозрачный желтый раствор экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,49 г светло-оранжевого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси дихлорметан:гексаны приводила к получению целевого промежуточного соединения А: ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С15Н17Ы2О6: 321,11; эксперимент: 321,3.
Стадия 3.
Промежуточное соединение А (0,225 г, 0,702 ммоль) и (2,4,6-трифторфенил)метанамин (0,125 г, 0,773 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (ΏΙРЕА) (0,183 мл, 1,05 ммоль). В полученную суспензию добавляли гексафторфосфат (диметиламино)Н^диметил-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-илокси)метанаминия (НАТИ, 0,294 г, 0,774 ммоль). Через 1,5 ч неочищенную реакционную смесь использовали на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С22Н21Рз^О5: 464,14; эксперимент: 464,2.
Стадия 4.
В неочищенную реакционную смесь, полученную на предыдущей стадии, добавляли М§Вг2 (0,258 г, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 мин, подкисляли 10% водной НС1 и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (ЕЮН/дихлорметан), затем путем ВЭЖХ (смесь АСМН2О, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения формулы 1а: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,43 (δ, 1Н), 10,34 (ί, 1= 5,7 Гц, 1Н), 8,42 (δ, 1Н), 7,19 (ί, 1= 8,7 Гц, 2Н), 5,43 (άά, 1= 9,5, 4,1 Гц, 1Н), 5,08 (δ, 1Н), 4,66 (άά, 1= 12,9, 4,0 Гц, 1Н), 4,59 (δ, 1н), 4,56-4,45 (т, 2Н), 4,01 (άά, 1= 12,7, 9,7 Гц, 1Н), 1,93 (δ, 4Н), 1,83 (ά, 1= 12,0 Гц, 1Н), 1,56 (άί, 1= 12,0, 3,4 Гц, 1Н). ЖХМС-ИЭР+ (т/ζ): [М+Н]+ расчет для С21Н19Г3^О5: 450,13; эксперимент: 450,2.
Противовирусные исследования
Противовирусные исследования клеток МТ4
Для противовирусного исследования с использованием клеток МТ4 по 0,4 мкл соединения, последовательно разбавленного в 3 раза в ДМСО, начиная с 189Х исследуемой концентрации, добавляли в 40 мкл питательной клеточной среды (КРМ1 1640, 10% ЭБС, 1% пенициллин/стрептомицин, 1% Гглютамин, 1% НЕРЕЗ) в каждую лунку 384-луночного планшета (10 концентраций) в четырех повторностях.
1 мл аликвоты, содержащие по 2х106 клеток МТ4, предварительно инфицировали в течение 1 и 3 ч соответственно, при 37°С 25 мкл (МТ4) питательной клеточной среды (симуляция инфекции) или свежего разбавленного 1:250 маточного концентрированного раствора АВ1 ВИЧ-111Ъ (0,004 т.ол. для клеток МТ4). Инфицированные и неинфицированные клетки разбавляли питательной клеточной средой и в каждую лунку исследуемых планшетов добавляли 35 мкл 2000 клеток (МТ4).
Затем исследуемые планшеты инкубировали в инкубаторе при 37°С. После 5-дневной инкубации в каждую лунку исследуемого планшета добавляли по 25 мкл 2Х концентрированного реагента СеИТйегО1о™ (кат. № Θ7573, Р^оте§аВ^оδс^еηсеδ, 1пс., Маά^δоп, ΑΙ). Проводили лизис клеток путем инкубации при комнатной температуре в течение 2-3 мин, а затем исследовали хемилюминесценцию на анализаторе Епν^δ^оп (Регк1пЕ1тег).
Соединение согласно настоящему изобретению обладает противовирусной активностью в указанном исследовании, что подтверждено ниже в табл. 1. Соответственно, соединение согласно настоящему изобретению может подходить для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД или задержки проявления симптомов СПИД или АКС.
Таблица 1
Соединение нМ для МТ-4
ЕС50 СС50
соединение формулы 1а 2,5 3544
Исследование активации РХК человека
Исследование гена-репортера люциферазы. Устойчивую трансформированную опухолевую клеточную линию (ОРХ2) помещали в 96-луночные планшеты для микротитрования. Клетки ОРХ2 содержали ген РХК человека (ΝΚ112) и ген-репортер люциферазы, связанный с двумя промоторами, выявленными в гене СУР3А4 человека, а именно с ХКЕМ и РХКЕ. Клетки обрабатывали соединением в шести различных концентрациях (0,15 ~ 50 мкМ) и инкубировали в течение 24 ч. Определяли число жизнеспособных клеток и проводили оценку активности гена-репортера. Положительный контроль: рифампицин в 6 концентрациях (0,1 ~ 20 мкМ). Рассчитывали %Етах исследуемого соединения относительно максимального кратного изменения, вызванного 10 или 20 мкМ ΚΙΡ, согласно следующему уравнению, в котором учтен фоновый сигнал ДМСО:
%Ещах = (кратное изменение— 1)/(максимальное кратное изменение под действием ЮР— 1) х 100%
- 10 030003
Таблица 2
Соединение %ЕтахДЛЯ 15 мкМ
соединение формулы 1а 21
Исследование ингибирования ОСТ2
Проводили исследование зависящего от дозы ингибирования захвата модельного субстрата 14С тетраэтиламмония (ТЭА), опосредованного ОСТ2, в клетках МИСКИ дикого типа и клетках, трансфицированных ОСТ2, для 7 концентраций исследуемого соединения от 0,014 до 10 мкМ.
Клетки МИСКИ выдерживали в минимальной питательной среде (МЕМ), содержащей 1% пен./стреп., 10% эмбриональную бычью сыворотку и 0,25 мг/мл гигромицина В в инкубаторе, установленном на 37°С, 90% влажность и 5% СО2. За 24 ч до начала исследования в колбах к клеткам МИСКИ добавляли среду, содержащую 5 мМ бутират натрия, и клетки выращивали до 80-90% конфлюентности. В день исследования клетки трипсинизировали и повторно суспендировали в буфере Кребса-Хенселейта (КНВ), рН 7,4, в количестве 5х106 клеток/мл. Клетки предварительно инкубировали в течение 15 мин в планшете для исследования, после чего добавляли исследуемое соединение или субстрат.
Исследуемое соединение последовательно разбавляли в ДМСО, а затем впрыскивали (2 мл) в 0,4 мл буфера КНВ, содержащего клетки дикого типа или клетки, трансфицированные ОСТ-2, и инкубировали в течение 10 мин. Начинали исследование путем добавления 0,1 мл 100 мкМ 14С-ТЭА в буфере КНВ (20 мкМ конечная концентрация после смешения). Концентрацию ТЭА выбирали на основании Кт. После 10-минутной инкубации исследуемую смесь гасили путем добавления 0,5 мл ледяного 1Х ΡΒδ буфера. Затем образцы центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин и удаляли надосадочную жидкость. Стадии промывки ледяным ΡΒδ повторяли четыре раза. Наконец, проводили лизис сгустков клеток с использованием 0,2н. ИаОН и оставляли отстаиваться при комнатной температуре по меньшей мере на 30 мин для подтверждения полноты прохождения лизиса. Затем проводили анализ образцов на жидкостном сцинтилляционном счетчике и вычисленные значения количества распадов в минуту (Орт) использовали для проведения следующих расчетов. Ингибированиев % рассчитывали следующим образом: ингибирование в
% = [1- { [ОСТ2]) - [\¥Т]ш} / {[ОСТ2%-[\¥Т]т}]*100,
где
[ОСТ2] соответствует числу Орт в присутствии исследуемого соединения для клеток ОСТ2,
[ОСТ2]Й соответствует числу Орт в отсутствие исследуемого соединения для клеток ОСТ2, а [ШТ]т соответствует числу Орт в отсутствие исследуемого соединения для клеток дикого типа соответственно.
Таблица 3
Соединение 1С50 (нМ)
соединение формулы 1а 487
Данные, приведенные в табл. 1, 2 и 3, соответствуют усредненному по времени значению для каждого исследования соединения. Таким образом, данные, приведенные в табл. 1, 2 и 3, включают данные, известные из приоритетных документов, а также данные, полученные в исследованиях, проводившихся в промежуточный период.
Анализ фармакокинетики после перорального или внутривенного введения биглям.
Проводили анализ фармакокинетики исследуемого соединения после внутривенного или перорального введения биглям.
Для анализа фармакокинетики соединения, вводимого внутривенно, исследуемое соединение вводили в состав, содержащий 5% этанола, 55% ПЭГ 300 и 40% воды, в дозе 0,1 мг/мл для в.в. инфузии. Анализ фармакокинетики соединения, вводимого перорально, исследуемое соединение вводили в состав водной суспензии в 0,1% Т^ееп 20, 0,5% ГПМЦ ИУ100 в д.и. воде в дозе 1 мг/кг.
Каждая группа включала 3 самцов чистокровных биглей, которых ранее могли использовать в исследованиях. На момент дозирования вес животных составлял от 10 до 13 кг. Ночью перед введением дозы и через 4 ч после введения животным прекращали доступ к пище. При исследовании внутривенного введения исследуемое изделие вводили животным путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. Скорость инфузии регулировали в соответствии с массой тела каждого животного для доставки 0,5 мг/кг дозы. При исследовании перорального введения исследуемое изделие вводили в соответствии с массой тела каждого животного для доставки 1 мг/кг дозы.
Для анализа фармакокинетики соединения, вводимого внутривенно, у каждого животного отбирали образцы венозной крови (примерно по 1 мл) через 0, 0,250, 0,483, 0,583, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 и 24,0 ч после введения дозы. Собирали образцы крови в пробирки УаеШатег™, содержащие ЭДТАК2 в качестве антикоагулянта, и немедленно помещали в водный лед перед проведением центрифугирования для отделения плазмы. Для измерения концентрации исследуемого соединения в плазме использовали способ ЖХ/МС/МС. 100 мкл аликвоту каждого образца плазмы добавляли в чистый 96-луночный планшет, после чего добавляли 400 мкл холодного внутреннего стандартного раствора ацетонитрила
- 11 030003
(ΑΟΝ)/(Ι8ΤΌ). После осаждения белка 110 мкл аликвоту надосадочной жидкости переносили в чистый 96-луночный планшет и разбавляли 300 мкл воды. 25 мкл аликвоту полученного выше раствора впрыскивали в систему ЖХ/МС/МС ТЛООиапШтЕЛга, в которой использовали колонку ВЭЖХ Нурег8ЙОо1йС18 (50x3,0 мм, 5 мкм; Тйегто-Нурегзй, № партии 25105-053030). Для элюирования и разделения использовали насос для двухкомпонентных смесей Адйеп! 1200 (кат.№ О1312АВшРитр), для впрыскивания образца использовали автоматический дозатор НТ8Ра1 (ЬЕАРТесЬпоЬщез, СаггЬого, ΝΟ). Тройной квадрупольный масс-спектрометр ТЛООиапШтиИга использовали в режиме селективного мониторинга реакций (ТйегшоЕшшдап, Зап1озе, СА). Проводили жидкостную хроматографию с использованием двух мобильных фаз: мобильная фаза А содержала 1% ацетонитрил в 2,5 мМ водном растворе формиата аммония, рН 3,0, мобильная фаза В содержала 90% ацетонитрил в 10 мМ формиате аммония, рН 4,6. Проводили некомпартментный анализ фармакокинетики для данных зависимости концентрации в плазме от времени. Полученные данные показаны в трех первых столбцах таблицы 4. В табл. 4 СЬ относится к клиренсу, который характеризует скорость, с которой лекарственное средство удаляется из плазмы. Чем ниже клиренс лекарственного средства, тем продолжительнее период полувыведения из организма. У88 относится к объему распределения в стационарном состоянии и определяет уровень распределения лекарственного средства в тканях. Чем выше У88, тем продолжительнее период полувыведения из организма. МКТ относится к среднему времени удержания, которое является мерой среднего времени, в течение которого молекулы присутствуют в организме.
Для анализа фармакокинетики соединения, вводимого перорально, собирали образцы венозной крови (примерно по 0,3 мл) у каждого животного через 0, 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 24,0 ч после введения дозы. Собирали образцы крови, подготавливали и анализировали аналогично исследованиям внутривенного введения, описанным выше. Проводили некомпартментный анализ фармакокинетики данных зависимости концентрации в плазме от времени. Полученные данные показаны в трех последних столбцах табл. 4. В табл. 4 Е(%) относится к пероральной биодоступности. Стах относится К максимальной концентрации соединения в плазме после введения. АИС относится к площади после кривой и является мерой общего содержания указанного соединения в плазме.
Таблица 4
Соед. СЬ (л/ч/кг) У88 (л/кг) мкт (ч) Р(%) водная суспензия Стах (МКМ) водная суспензия лис (мкМ*ч) водная суспензия
соединение формулы 1а 0,020 0,15 7,1 28,0 4,5 28,6
Содержание всех патентов США, опубликованных заявок на патент США, заявок на патент США, зарубежных патентов, зарубежных заявок на патент и непатентных публикаций, приведенных в настоящем описании, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок, если они не противоречат настоящему описанию.
С учетом вышеуказанного следует понимать, что, несмотря на то, что конкретные варианты реализации настоящего изобретения описаны для иллюстрации, можно проводить различные модификации, не выходя за рамки сущности и объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничено ничем кроме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1а, имеющее следующую структуру:
    (1а)
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИДа или задержки появления их симптомов, содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтических агентов, представляющих собой агенты против ВИЧ.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанные один или более дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транс- 12 030003
    криптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и их комбинаций.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанные один или более дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из тенофовира алафенамида, эмтрицитабина и их комбинаций.
  6. 6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для лечения ВИЧинфекции у человека, имеющего указанную инфекцию или подверженного риску возникновения указанной инфекции.
  7. 7. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.2-5 для лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего указанную инфекцию или подверженного риску возникновения указанной инфекции.
EA201591027A 2012-12-21 2013-12-19 Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции EA030003B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745375P 2012-12-21 2012-12-21
US201361788397P 2013-03-15 2013-03-15
US201361845803P 2013-07-12 2013-07-12
PCT/US2013/076367 WO2014100323A1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591027A1 EA201591027A1 (ru) 2016-05-31
EA030003B1 true EA030003B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=49917297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591027A EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
EA201890236A EA037633B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890236A EA037633B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение

Country Status (41)

Country Link
US (6) US9216996B2 (ru)
EP (4) EP3067358B1 (ru)
JP (7) JP6028105B2 (ru)
KR (8) KR20230061576A (ru)
CN (4) CN111303152B (ru)
AP (1) AP2015008510A0 (ru)
AR (1) AR094197A1 (ru)
AU (6) AU2013361401C1 (ru)
BR (2) BR112015014714B1 (ru)
CA (3) CA3131094A1 (ru)
CL (3) CL2015001756A1 (ru)
CR (2) CR20170279A (ru)
CY (3) CY1117570T1 (ru)
DK (3) DK2822954T3 (ru)
EA (2) EA030003B1 (ru)
ES (3) ES2926068T3 (ru)
HR (3) HRP20220899T1 (ru)
HU (4) HUE059688T2 (ru)
IL (4) IL239316A (ru)
LT (3) LT3067358T (ru)
LU (1) LUC00083I2 (ru)
MD (3) MD4736C1 (ru)
ME (1) ME02400B (ru)
MX (5) MX357940B (ru)
MY (2) MY164352A (ru)
NL (1) NL300947I2 (ru)
NO (1) NO2018026I1 (ru)
NZ (2) NZ709260A (ru)
PE (2) PE20151499A1 (ru)
PH (3) PH12019501848A1 (ru)
PL (3) PL3608325T3 (ru)
PT (3) PT2822954E (ru)
RS (1) RS54873B1 (ru)
SG (1) SG11201504857SA (ru)
SI (3) SI3608325T1 (ru)
SM (1) SMT201600157B (ru)
TW (5) TWI752457B (ru)
UA (2) UA114351C2 (ru)
UY (1) UY35213A (ru)
WO (1) WO2014100323A1 (ru)
ZA (2) ZA201507997B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
NZ631027A (en) 2012-04-26 2016-03-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
ME02400B (me) 2012-12-21 2016-09-20 Gilead Sciences Inc Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
JP6554037B2 (ja) 2013-01-15 2019-07-31 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
NO2865735T3 (ru) * 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) * 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
DK3157915T3 (en) 2014-06-17 2019-04-23 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
NO2717902T3 (ru) * 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP3757105B1 (en) 2014-08-22 2024-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
WO2016090545A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
TWI738321B (zh) * 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
ES2735087T3 (es) 2014-12-24 2019-12-16 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirimidina fusionados para el tratamiento de VIH
CA2972017C (en) 2014-12-24 2019-06-11 Gilead Sciences, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
NZ736259A (en) * 2015-04-28 2019-09-27 Shionogi & Co Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrugs thereof
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017035230A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
AU2016330895A1 (en) 2015-09-30 2018-05-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of HIV
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EA201890654A1 (ru) * 2015-11-09 2018-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции для лечения вируса иммунодефицита человека
MY186414A (en) 2015-12-15 2021-07-22 Gilead Sciences Inc Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP4527463A3 (en) * 2016-06-23 2025-06-25 VIIV Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2018005328A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bictegravir
TWI853404B (zh) 2016-08-19 2024-08-21 美商基利科學股份有限公司 治療性化合物
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN106860464A (zh) * 2017-02-16 2017-06-20 江苏艾迪药业有限公司 用于联合抗病毒治疗的药物组合物及应用
CN106860414B (zh) * 2017-02-16 2019-12-24 江苏艾迪药业股份有限公司 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用
WO2018229798A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Process for the preparation of bictegravir and intermediate thereof
EP3641762B1 (en) 2017-06-20 2026-02-18 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
KR102324568B1 (ko) 2017-06-21 2021-11-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 HIV gp120 및 CD3을 표적화하는 다중특이적 항체
JP7287906B2 (ja) 2017-06-30 2023-06-06 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及びそれによる治療
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
JP2020530024A (ja) * 2017-08-09 2020-10-15 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及び治療
EP3664896A4 (en) 2017-08-09 2021-06-09 VIIV Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR113748A1 (es) 2017-10-06 2020-06-10 Shionogi & Co Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3700573A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
MX2020005392A (es) 2017-12-07 2020-12-07 Univ Emory N4-hidroxicitidina y derivados y usos antivirales relacionados con los mismos.
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
US11253524B2 (en) * 2018-01-19 2022-02-22 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
CA3088596C (en) 2018-02-09 2025-06-17 Sandoz Ag CRYSTALLINE FORM OF SODIUM BICTEGRAVIR
AU2019221568B2 (en) 2018-02-15 2021-04-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating HIV infection
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
TWI823164B (zh) 2018-02-16 2023-11-21 美商基利科學股份有限公司 用於製備有療效化合物之方法及中間物
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN109020911B (zh) * 2018-04-16 2022-06-28 常州制药厂有限公司 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
EP3784676A1 (en) 2018-04-26 2021-03-03 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of bictegravir and its sodium salt
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
CN110526930B (zh) * 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
US11453669B2 (en) 2018-05-31 2022-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative
JP7328962B2 (ja) 2018-05-31 2023-08-17 塩野義製薬株式会社 多環性カルバモイルピリドン誘導体
JP7307412B2 (ja) 2018-06-27 2023-07-12 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
US11623933B2 (en) 2018-06-28 2023-04-11 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2R,5S,13AR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl) carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13A-octahydro-2,5-Methanopyrido[1 ′,2′:4,5]pyrazino[2,1 -b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
HRP20250618T1 (hr) 2018-07-03 2025-07-18 Gilead Sciences, Inc. Protutijela koja ciljaju na hiv gp120 i postupci za uporabu
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN112996517A (zh) 2018-09-19 2021-06-18 吉利德科学公司 预防hiv的整合酶抑制剂
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
MY207622A (en) * 2018-10-22 2025-03-06 Univ Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
EP3653629A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
CN113382737B (zh) 2018-11-29 2025-06-03 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
US12195480B2 (en) 2019-02-07 2025-01-14 Cipla Limited Polymorphs of integrase inhibitor
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
PL3938047T3 (pl) * 2019-03-22 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Zmostkowane tricykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
CN110229174A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
CN110263404B (zh) * 2019-06-12 2023-03-21 江苏大学 一种基于dpm模型的一体化预制泵站沉积特性的计算方法
EP3993797A4 (en) * 2019-06-18 2023-10-25 Laurus Labs Limited Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
CN114245807B (zh) 2019-06-25 2025-05-02 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
WO2021011544A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN110698473B (zh) * 2019-10-08 2020-12-18 浙江大学 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
EP4065116B1 (en) 2019-11-26 2026-01-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
JP7776335B2 (ja) * 2019-11-28 2025-11-26 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドピラジン誘導体
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
IL295677A (en) 2020-02-24 2022-10-01 Gilead Sciences Inc Tetracyclic compounds for treating hiv infection
KR20220156884A (ko) 2020-03-20 2022-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN113698420A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型及其制备方法
TWI858267B (zh) 2020-06-25 2024-10-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
CA3192145A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
KR20230107288A (ko) 2020-11-11 2023-07-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법
PE20242099A1 (es) 2021-01-19 2024-10-28 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
EP4281076A4 (en) * 2021-01-22 2024-07-31 Laurus Labs Limited Processes for purification of bictegravir intermediates
CN114835730A (zh) * 2021-02-02 2022-08-02 齐鲁制药有限公司 一种制备多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法
US12187740B2 (en) 2021-04-19 2025-01-07 Honour Lab Limited Polymorphic forms of bictegravir potassium
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7654118B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-31 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
CN117751118A (zh) * 2021-07-30 2024-03-22 吉斯凯(苏州)制药有限公司 大环吡啶酮类化合物及其应用
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
SI4440702T1 (sl) 2021-12-03 2025-09-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine za okužbo z virusom hiv
CA3237155A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
AU2022403012B2 (en) 2021-12-03 2026-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023248240A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir sodium
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
JP2025523043A (ja) 2022-07-12 2025-07-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ免疫原性ポリペプチド及びワクチン、並びにその使用
CN119768183A (zh) 2022-08-26 2025-04-04 吉利德科学公司 用于广泛中和抗体的给药和安排方案
WO2024061257A1 (zh) * 2022-09-20 2024-03-28 吉斯凯(苏州)制药有限公司 多环氮杂环酮类化合物及其应用
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
AU2024281548A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of compounds useful in the treatment of hiv
WO2024249592A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
CN121464144A (zh) 2023-05-31 2026-02-03 吉利德科学公司 抗hiv化合物
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
EP4529922A1 (en) 2023-09-29 2025-04-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of bictegravir and lenacapavir
TW202513072A (zh) 2023-08-15 2025-04-01 美商基利科學股份有限公司 比替拉韋及利那卡帕韋之醫藥配方
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025076542A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Jones R Brad Atovaquone as an ros inducer for use in the elimination of hiv-infected t-cells
US20250120989A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202530227A (zh) 2023-10-11 2025-08-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202530226A (zh) 2023-10-11 2025-08-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025137245A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2025184452A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250326779A1 (en) 2024-04-03 2025-10-23 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006116764A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Smithkline Beecham Corporation Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
EP2412709A1 (en) * 2009-03-26 2012-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing pyrone and pyridone derivatives

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900736A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch enthaltend einen mehrfunktionellen (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu dessen herstellung und strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial enthaltend dieses gemisch
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
WO2000027823A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
WO2000039086A1 (en) 1998-12-25 2000-07-06 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
WO2001095905A1 (fr) 2000-06-14 2001-12-20 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur d'enzymes possedant deux ions metal divalents en tant que centres actifs
EP1326611B1 (en) * 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
WO2003016275A1 (fr) 2001-08-10 2003-02-27 Shionogi & Co., Ltd. Agent antiviral
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US20050004180A1 (en) 2001-10-03 2005-01-06 ZOU Dong Pyrrolidinone derivatives
CN102229605B (zh) 2001-10-26 2015-01-14 Msd意大利有限公司 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
WO2004064845A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
US20070155744A1 (en) 2004-01-30 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P, Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4- carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
CN1976915A (zh) 2004-02-11 2007-06-06 史密丝克莱恩比彻姆公司 Hiv整合酶抑制剂
US7619086B2 (en) 2004-03-09 2009-11-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
EP1756114B1 (en) 2004-05-07 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
WO2005110411A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combinations of substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido- [3,2-b] indol-2-ones and other hiv inhibitors
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP2332538A1 (en) 2004-05-21 2011-06-15 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
EP1790638B1 (en) 2004-09-15 2013-04-03 Shionogi Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
US20070072831A1 (en) 2005-05-16 2007-03-29 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitor compounds
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
JP2009502964A (ja) 2005-07-27 2009-01-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
CA2635468C (en) 2005-12-30 2016-08-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1978960A4 (en) 2006-02-01 2009-12-02 Japan Tobacco Inc USE OF 6- (3-CHLORO-2-FLUORBENZYL) -1 - [(2S) -1-HYDROXY-3-METHYLBUTAN-2-YL [-7-METHOXY-4-OXO-1,4-DIHYDROCHINOLINE-3- CARBOXYLIC ACID OR SALT THEREOF FOR THE TREATMENT OF RETROVIRUS INFECTION
KR101023635B1 (ko) 2006-03-06 2011-03-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 4-옥소퀴놀린 화합물 제조 방법
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2009543865A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
TWI411602B (zh) 2006-09-12 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物
EP2084160A1 (en) 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
HUE029842T2 (en) 2007-02-23 2017-04-28 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
EA200971093A1 (ru) 2007-06-29 2010-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции и их применение
JP5547067B2 (ja) 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
WO2009018350A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Pyrone analog compositions and methods
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
US8354429B2 (en) 2007-11-16 2013-01-15 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2449752T3 (es) * 2008-07-25 2014-03-21 Viiv Healthcare Company Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]piracin-8-carboxamida
WO2010011812A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2562452T3 (es) 2008-07-25 2016-03-04 Viiv Healthcare Company Compuestos químicos
KR101678563B1 (ko) 2008-12-11 2016-11-22 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체
MX351942B (es) * 2008-12-11 2017-11-03 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
CA2745071C (en) 2008-12-17 2018-08-28 Yufang Xiao C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
SG173544A1 (en) 2009-02-06 2011-09-29 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
JP5697163B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-08 塩野義製薬株式会社 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
DK2444400T3 (en) 2009-06-15 2018-06-18 Shionogi & Co SUBSTITUTED POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVE
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011028044A2 (ko) 2009-09-02 2011-03-10 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
MX2012009869A (es) 2010-02-26 2012-09-12 Japan Tobacco Inc Derivado de 1, 3,4, 8-tetrahidro-2h-pirido[1, 2-a]pirazina y sus uso como inhibidor de la integrasa del vih.
TWI582097B (zh) * 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
AP2013006707A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2-Quinolinyl-acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
TWI453208B (zh) 2010-07-02 2014-09-21 Gilead Sciences Inc 治療性化合物類
EP2595986A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Addex Pharma SA Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5636054B2 (ja) 2010-08-05 2014-12-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の製造方法
PL2620436T3 (pl) 2010-09-24 2018-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Prolek podstawionej policyklicznej pochodnej karbamoilopirydonowej
AU2011329642B2 (en) 2010-11-19 2016-08-11 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions comprising rilpivirine HCl and tenofovir disoproxil fumarate
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
EP3181555B1 (en) 2011-04-21 2018-11-28 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
CA2838659C (en) 2011-07-07 2020-02-18 Janssen R&D Ireland Darunavir combination formulations
US9206197B2 (en) 2011-09-14 2015-12-08 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of dolutegravir
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
WO2013087581A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP2875024A4 (en) 2012-07-20 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme HIV TREATMENT WITH AMIDOSUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
US20150218164A1 (en) 2012-07-25 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
KR20150040340A (ko) 2012-08-03 2015-04-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체
CA2890983A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
PE20151326A1 (es) 2012-12-14 2015-10-12 Glaxosmithkline Llc Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de betulina
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
ME02400B (me) * 2012-12-21 2016-09-20 Gilead Sciences Inc Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP2934482A4 (en) 2012-12-21 2016-07-20 Merck Sharp & Dohme ADMINISTRATIVE FORMULATIONS
EP2940019B1 (en) 2012-12-27 2018-03-28 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
US9951079B2 (en) 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) * 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
KR101809392B1 (ko) 2013-09-27 2017-12-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 치환된 퀴놀리진 유도체
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2015110897A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI733652B (zh) * 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
CA2921336A1 (en) 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
AU2016287500B2 (en) 2015-06-30 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine
EA201890654A1 (ru) 2015-11-09 2018-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции для лечения вируса иммунодефицита человека

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006116764A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Smithkline Beecham Corporation Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
EP2412709A1 (en) * 2009-03-26 2012-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing pyrone and pyridone derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220011789A (ko) 2022-01-28
PL3608325T3 (pl) 2022-11-07
IL245780B (en) 2019-02-28
AU2016262722A1 (en) 2016-12-08
US20160176885A1 (en) 2016-06-23
MX2022013596A (es) 2022-11-16
KR102527797B1 (ko) 2023-05-03
UA123572C2 (uk) 2021-04-28
PH12015501445B1 (en) 2015-09-14
MD20200093A2 (ru) 2021-05-31
DK2822954T3 (en) 2016-05-30
JP6028105B2 (ja) 2016-11-16
CA3012242C (en) 2021-11-02
CY2018022I1 (el) 2019-07-10
HUE028284T2 (en) 2016-12-28
ES2577283T3 (es) 2016-07-14
US11548901B2 (en) 2023-01-10
HRP20220899T1 (hr) 2022-10-28
PL3067358T3 (pl) 2020-02-28
NZ718708A (en) 2018-11-30
KR20200067930A (ko) 2020-06-12
LUC00083I2 (en) 2018-10-15
EP3067358A1 (en) 2016-09-14
MX2015008009A (es) 2015-10-22
KR20170073733A (ko) 2017-06-28
US9663528B2 (en) 2017-05-30
US10035809B2 (en) 2018-07-31
HUE059688T2 (hu) 2022-12-28
AU2023286038A1 (en) 2024-01-25
CN116640140A (zh) 2023-08-25
JP2025138660A (ja) 2025-09-25
CL2016000837A1 (es) 2016-10-21
LT3608325T (lt) 2022-09-12
TW202212342A (zh) 2022-04-01
MY164352A (en) 2017-12-15
KR20230061576A (ko) 2023-05-08
CN107674086A (zh) 2018-02-09
MX357940B (es) 2018-07-31
US20140221356A1 (en) 2014-08-07
AR094197A1 (es) 2015-07-15
ES2753548T3 (es) 2020-04-13
IL274988A (en) 2020-07-30
US20190092787A1 (en) 2019-03-28
CN111303152B (zh) 2023-04-11
KR20210049956A (ko) 2021-05-06
AU2018232957A1 (en) 2018-10-11
SG11201504857SA (en) 2015-07-30
HK1250711A1 (zh) 2019-01-11
PH12016500389A1 (en) 2018-10-01
AU2021221427B2 (en) 2023-10-12
NO2018026I2 (no) 2018-08-23
CA2893843C (en) 2018-09-04
RS54873B1 (sr) 2016-10-31
KR102246963B1 (ko) 2021-04-30
CL2015001756A1 (es) 2015-08-07
HK1205124A1 (en) 2015-12-11
EA037633B1 (ru) 2021-04-23
IL247311A0 (en) 2016-09-29
LT3067358T (lt) 2019-11-25
PH12015501445A1 (en) 2015-09-14
MD4736B1 (ru) 2020-12-31
EP2822954A1 (en) 2015-01-14
MD4841B1 (ru) 2023-01-31
PT3608325T (pt) 2022-10-17
CR20170279A (es) 2017-10-19
JP2021193090A (ja) 2021-12-23
AU2021221427A1 (en) 2021-09-16
AU2013361401A1 (en) 2015-08-27
SMT201600157B (it) 2016-08-31
MD4736C1 (ru) 2021-07-31
HK1216643A1 (zh) 2016-11-25
CA3012242A1 (en) 2014-06-26
KR102120875B1 (ko) 2020-06-09
KR102040007B1 (ko) 2019-11-05
TW202400591A (zh) 2024-01-01
BR122015029881A2 (pt) 2016-03-22
PE20170528A1 (es) 2017-05-28
NL300947I2 (nl) 2018-09-26
JP6933690B2 (ja) 2021-09-08
AU2020202914A1 (en) 2020-05-21
CY1117570T1 (el) 2017-04-26
CY1122246T1 (el) 2020-11-25
PH12016500389B1 (en) 2018-10-01
TW201918485A (zh) 2019-05-16
MX2020003055A (es) 2020-07-27
US10689399B2 (en) 2020-06-23
DK3067358T3 (da) 2019-11-04
JP2016179996A (ja) 2016-10-13
SI3608325T1 (sl) 2022-09-30
WO2014100323A1 (en) 2014-06-26
ZA201507997B (en) 2019-09-25
AU2020202914B2 (en) 2021-09-09
EP3608325B1 (en) 2022-07-06
SI2822954T1 (sl) 2016-07-29
LTC2822954I2 (lt) 2019-10-10
HUE046559T2 (hu) 2020-03-30
EP3608325A1 (en) 2020-02-12
KR20190124814A (ko) 2019-11-05
MD4754C1 (ru) 2021-12-31
US9216996B2 (en) 2015-12-22
BR122015029881B1 (pt) 2022-04-26
TW202104229A (zh) 2021-02-01
HRP20160544T1 (hr) 2016-07-15
CY2018022I2 (el) 2019-07-10
KR102351912B1 (ko) 2022-01-17
NZ709260A (en) 2016-07-29
ZA201903516B (en) 2020-01-29
BR112015014714A2 (pt) 2016-01-05
EP3067358B1 (en) 2019-08-07
AU2013361401B2 (en) 2017-01-05
BR112015014714B1 (pt) 2018-12-26
EA201890236A1 (ru) 2018-10-31
PH12019501848A1 (en) 2020-03-02
DK3608325T3 (da) 2022-08-22
AU2013361401C1 (en) 2018-08-09
CR20150380A (es) 2015-08-21
KR20220080208A (ko) 2022-06-14
MY191741A (en) 2022-07-13
HUS1800035I1 (hu) 2018-09-28
JP6571256B2 (ja) 2019-09-04
IL245780A0 (en) 2016-08-02
CN111303152A (zh) 2020-06-19
US20170260204A1 (en) 2017-09-14
JP2016508134A (ja) 2016-03-17
MD20150064A2 (ru) 2015-11-30
TWI693224B (zh) 2020-05-11
KR102406288B1 (ko) 2022-06-13
PL2822954T3 (pl) 2016-09-30
EP4122935A1 (en) 2023-01-25
PT3067358T (pt) 2019-11-18
JP2023134483A (ja) 2023-09-27
US20210053988A1 (en) 2021-02-25
CN107674086B (zh) 2020-03-31
EA201591027A1 (ru) 2016-05-31
SI3067358T1 (sl) 2019-12-31
LTPA2018511I1 (lt) 2018-10-10
JP2019218368A (ja) 2019-12-26
KR20150096504A (ko) 2015-08-24
JP7301918B2 (ja) 2023-07-03
US20170057976A1 (en) 2017-03-02
JP2019023204A (ja) 2019-02-14
NO2018026I1 (no) 2018-08-23
CA2893843A1 (en) 2014-06-26
TWI642669B (zh) 2018-12-01
HRP20191957T1 (hr) 2020-02-07
TWI830624B (zh) 2024-01-21
IL239316A (en) 2016-09-29
MX344879B (es) 2017-01-11
KR101770048B1 (ko) 2017-08-21
AP2015008510A0 (en) 2015-06-30
TWI752457B (zh) 2022-01-11
CN104995198A (zh) 2015-10-21
ES2926068T3 (es) 2022-10-21
US9732092B2 (en) 2017-08-15
CL2017001191A1 (es) 2018-02-09
EP2822954B1 (en) 2016-03-09
AU2018232957B2 (en) 2020-01-30
UA114351C2 (uk) 2017-05-25
JP6411409B2 (ja) 2018-10-24
AU2016262722B2 (en) 2018-10-18
MX372534B (es) 2020-03-23
CA3131094A1 (en) 2014-06-26
PT2822954E (pt) 2016-06-16
MD4754B1 (ru) 2021-05-31
TWI815245B (zh) 2023-09-11
PE20151499A1 (es) 2015-10-29
IL239316A0 (en) 2015-07-30
CN104995198B (zh) 2018-01-30
TW201441224A (zh) 2014-11-01
ME02400B (me) 2016-09-20
UY35213A (es) 2014-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030003B1 (ru) Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
US9701677B2 (en) Fused pyrimidine compounds
US20210008072A1 (en) Formulations of azaindole compounds
EP3237397B1 (en) Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
US9771361B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
TW202333743A (zh) (s)-2-乙基丁基2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸酯之結晶形式
HK1244270A1 (en) Fused pyrimidine compounds for the tratment of hiv
JP2002540156A (ja) 抗ウイルス治療用チアジアゾリルウレアまたはチオウレア誘導体
EA030967B1 (ru) (2R,5S,13aR)-7,9-ДИОКСО-10-((2,4,6-ТРИФТОРБЕНЗИЛ)КАРБАМОИЛ)-2,3,4,5,7,9,13,13a-ОКТАГИДРО-2,5-МЕТАНОПИРИДО[1',2':4,5]ПИРАЗИНО[2,1-b][1,3]ОКСАЗЕПИН-8-ОЛАТ НАТРИЯ
WO2023054292A1 (ja) トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
US10633399B2 (en) Functionalized aminobenzoboroxoles
EP3819299A1 (en) Hypoxanthine compound
KR20240082359A (ko) 트라이아진 유도체를 함유하는 의약 조성물
WO2025157140A1 (zh) 化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途
CN106957315B (zh) N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
KR20180085814A (ko) 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법
CN111494380A (zh) Db-1在制备防治nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的应用及其药物组合物
TWI864050B (zh) 環狀去氧核糖核苷酸化合物
JP6595011B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用
CN112457291B (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
WO2015182625A1 (ja) Ｒａｓ活性阻害薬及びその用途
AU2019209594B2 (en) Metabolites of bictegravir
CN121003706A (zh) 一种包括tdg抑制剂和免疫检查点抑制剂的药物组合及其用途
US20050049273A1 (en) Acridone derivatives as anti-herpesvirus agents
HK1227859B (en) Inhibitors of influenza viruses replication

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
ND4A Extension of term of a eurasian patent
QB4A Registration of a licence in a contracting state