[go: up one dir, main page]

EA036211B1 - C-3 и c-17 модифицированные тритерпеноиды в качестве ингибиторов вич-1 - Google Patents

C-3 и c-17 модифицированные тритерпеноиды в качестве ингибиторов вич-1 Download PDF

Info

Publication number
EA036211B1
EA036211B1 EA201891649A EA201891649A EA036211B1 EA 036211 B1 EA036211 B1 EA 036211B1 EA 201891649 A EA201891649 A EA 201891649A EA 201891649 A EA201891649 A EA 201891649A EA 036211 B1 EA036211 B1 EA 036211B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
methyl
cyclohex
oxy
prop
Prior art date
Application number
EA201891649A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891649A1 (ru
Inventor
Цзе Чэнь
Ян Чен
Ира Б. Дикер
Ричард А Харц
Николас А Минвэлл
Алисия Регэйро-Рэн
Син-Юэнь Сит
Ни Син
Джейкоб Свидорски
Брайан Ли Венаблс
Original Assignee
ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (№5) ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (№5) ЛИМИТЕД filed Critical ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (№5) ЛИМИТЕД
Publication of EA201891649A1 publication Critical patent/EA201891649A1/ru
Publication of EA036211B1 publication Critical patent/EA036211B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/503—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from viruses
    • C12N9/506—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from viruses derived from RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16211—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV gagpol
    • C12N2740/16222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Описаны соединения, обладающие лекарственными и биологически воздействующими свойствами, их фармацевтические композиции и способы применения. В частности, предложены производные бетулиновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, которые представлены соединениями указанных формул. Эти соединения полезны для лечения ВИЧ и СПИД.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, полезным против ВИЧ и, более конкретно, к соединениям, которые являются производными бетулиновой кислоты, и к другим структурно родственным соединениям, которые полезны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим таковые соединения, а также к способам их получения.
Предшествующий уровень техники
Инфекция ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита-1) остается основной медицинской проблемой с учетом того, что в конце 2010 года насчитывалось 45-50 миллионов инфицированных людей по всему миру. Количество случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) быстро растет. В 2005 г. сообщалось о приблизительно 5,0 млн новых инфицированиях и 3,1 млн людей умерли от СПИД. Доступные в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧ включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (RT) или разрешенные к применению комбинации в одной таблетке: зидовудин (или AZT, или RETROVIR®), диданозин (или VIDEX®), ставудин (или ZERIT®), ламивудин (или 3TC, или EPIVIR®), залцитабин (или DDC, или HIVID®), абакавира сукцинат (или ZIAGEN®), тенофовира дизопроксила фумаратная соль (или VIREAD®), эмтрицитабин (или FTC-EMTRIVA®), COMBIVIR® (содержит -3TC плюс AZT), TRIZIVIR® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), EPZICOM® (содержит абакавир и ламивудин), TRUVADA® (содержит VIREAD® и EMTRIVA®); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: невирапин (или VIRAMUNE®), делавирдин (или RESCRIPTOR®) и эфавиренз (или SUSTIVA®), ATRIPLA® (TRUVADA® + SUSTIVA®) и этравирин; и пептидомиметические ингибиторы протеазы или разрешенные к применению препараты: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, KALETRA® (лопинавир и ритонавир), даруновир, атазанавир (REYATAZ®) и типранавир (APTIVUS®) и кобицистат; и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (ISENTRESS®), и ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (Т-20) (FUZEON®) и маравирок (SELZENTRY®).
Каждое из этих лекарственных средств, если использовать исключительно его одно, может только временно сдерживать репликацию вирусов. Однако при использовании в комбинации эти лекарственные средства оказывают сильное воздействие на вирусемию и прогрессирование заболевания. Фактически, благодаря широкому применению комбинированной терапии недавно было документально подтверждено значительное снижение показателей смертности среди пациентов со СПИД. Однако, несмотря на эти ощутимые результаты, у 30-50% пациентов терапия комбинированными лекарственными средствами в конечном счете может быть безуспешной. Недостаточная эффективность лекарственного средства, несовместимость, ограниченная тканевая проницаемость и специфические в отношении лекарственного средства ограничения в некоторых типах клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут фосфорилироваться в покоящихся клетках) могут стать причиной неполного подавления чувствительных вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и быстрое обновление ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций приводят к появлению устойчивых к лекарственным средствам вариантов и к неуспешному лечению в тех случаях, когда имеют место субоптимальные концентрации лекарственного средства. Следовательно, необходимы новые агенты против ВИЧ, демонстрирующие иные характеристики резистентности и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, чтобы предоставлять больше возможностей для лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антангонистыкорректоры проникновения ВИЧ являются двумя примерами новых классов агентов против ВИЧ, которые также исследуют многие исследователи.
Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются еще одним подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином gp120 ВИЧ и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком gp120 и рецептором CD4 клетки-хозяина. Тем самым они препятствуют прикреплению ВИЧ к CD4 Т-клетке человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены в результате предпринятых усилий по получению соединений с максимизированными пригодностью и эффективностью в качестве противовирусных агентов. В частности, в US 7354924 и US 7745625 иллюстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ.
Еще одним появившимся классом соединений для лечения ВИЧ являются ингибиторы созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, на которой ВИЧ становится инфекционным вследствие нескольких опосредованных протеазой ВИЧ событий расщепления в gag-белке, которые в конечном счете приводят к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют сборке и созреванию капсидного белка ВИЧ, образованию защитной внешней оболочки или выходу из клеток человека. Вместо этого продуцируются неинфекционные вирусы, препятствующие последующим циклам ВИЧ-инифицирования.
В настоящее время показано, что некоторые производные бетулиновой кислоты проявляют мощную активность против ВИЧ в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Например, в US 7365221 раскрыты моноацилированные производные бетулина и дигидробетулина и их применение в качестве агентов против ВИЧ. Как обсуждается в US 7365221, этерификация бетулиновой кислоты (1) некоторыми заме- 1 036211 щенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарильная группа и 3',3'диметилсукцинильная группа, обеспечивает получение производных, обладающих повышенной активностью (Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированные производные бетулиновой кислоты и дигидробетулиновой кислоты, которые являются сильнодействующими агентами против ВИЧ, описаны также в патенте США № 5679828. Этерификация гидроксила на атоме углерода в положении 3 бетулина янтарной кислотой также обеспечивала получение соединения, способного ингибировать активность ВИЧ-1 (Pokrovskii, A. G., et al., Synthesis of derivatives of plant triterpenes and study of their antiviral and immunostimulating activity, Khimiya у Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, Vol. 9, No. 3, pp. 485-491 (2001) (English abstract)).
Другие источники информации о применении в лечении ВИЧ-инфекции соединений, являющихся производными бетулиновой кислоты, включают US 2005/0239748 и US 2008/0207573, а также WO 2006/053255, WO 2009/100532 и WO 2011/007230.
Одно соединение-ингибитор созревания ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Bevirimat) или РА-457, имеющий химическую формулу C36H56O6 и название согласно IUPAC 3β-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-овая кислота.
В данном описании делается ссылка также на заявки компании Bristol-Myers Squibb под названиями MODIFIED С-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS USSN 13/151,706, поданную 2 июня 2011 г. (теперь US 8754068), и С-28 AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS USSN 13/151,722, поданную 2 июня 2011 г. (теперь US 8802661). Делается также ссылка на заявку под названием С-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS USSN 13/359680, поданную 27 января 2012 г. (теперь US 8748415). Кроме того, делается ссылка на заявку под названием С-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY USSN 13/359,727, поданную 27 января 2012 г. (теперь US 8846647). Дополнительно делается ссылка на заявку С-3 CYCLOALKENYL TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY USSN 13/760,726, поданную 6 февраля 2013 г. (теперь US 8906889), а также на заявку под названием TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY USSN 14/682179, поданную 9 апреля 2015 г.
В настоящее время в данной области необходимы новые соединения, которые полезны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новые фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. В частности, необходимы новые соединения, которые будут эффективны против возникающих генотипических мутантов ВИЧ.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формул, приведенных ниже, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их применение у пациентов, страдающих или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ. Соединения по изобретению являются эффективными противовирусными агентами, в частности ингибиторами ВИЧ. Они полезны для лечения ВИЧ и СПИД.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из
их диастереомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
В одном воплощении указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
В более конкретном воплощении указанное соединение представляет собой
- 2 036211
или его фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном воплощении указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
В более конкретном воплощении указанное соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемые соли.
Согласно настоящему изобретению также предложена противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и/или разбавитель.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения человека, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному человеку противовирусного эффективного количества соединения по изобретению.
Настоящее изобретение направлено на достижение этих, а также других важных целей, описанных ниже.
Подробное описание воплощений
Использованные в данном документе формы единственного числа включают множественное число, если контекст четко не диктует иное.
Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в виде смесей диастереомеров, раскрытие настоящего изобретения охватывает индивидуальные диастереоизомерные формы соединений по изобретению в дополнение к их смесям.
Если где-либо в данной заявке конкретно не указано иное, то в данном документе могут быть использованы один или более приведенных ниже терминов, и они имеют следующие значения.
Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, раскрытых в данном документе, входят в объем изобретения. Термин фармацевтически приемлемая соль, использованный в данном описании и в формуле изобретения, охватывает нетоксичные соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли, получаемые из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота и т.п. Термин фармацевтически приемлемая соль, использованный в данном документе, также охватывает соли, образуемые кислотными группами, такими как карбоксилат, с такими противоионами, как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, например с низшими алкиламинами (метиламином, этиламином, циклогексиламином и т.п.) или с замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксилзамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с такими основаниями, как пиперидин или морфолин.
Предпочтительные соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, включают следующие соединения:
- 3 036211
- 4 036211
- 5 036211
- 6 036211
- 7 036211
В еще одном воплощении предпочтительными соединениями, включая их фармацевтически приемлемые соли, являются следующие соединения:
- 8 036211
Соединения, указанные выше, представляют собой смесь диастереоизомеров и два индивидуальных диастереомера. В некоторых воплощениях один из конкретных диастереомеров может быть особенно предпочтительным.
Соединения по настоящему изобретению согласно всем различным воплощениям, описанным выше, можно вводить перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузионные методы), ингаляционным распылением или ректально и другими способами в стандартных лекарственных формах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты и разбавители, известные специалисту. Один или более адъювантов также могут входить в состав.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложены также способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту фармацевтической композиции, содержащей противовирусное эффективное количество одного или более соединений по изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. В данном документе термин противовирусное эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента композиции и способа, которое является достаточным для того, чтобы оказать значимое для пациента полезное действие, т.е. торможение, снижение интенсивности симптомов или излечение острых состояний, характеризующееся подавлением ВИЧ-инфекции. Применительно к индивидуальному активному ингредиенту, когда его вводят сам по себе, этот термин относится к этому ингредиенту одному. Применительно к комбинации этот термин относится к суммарному количеству активных ингредиентов, которое оказывает терапевтическое действие, вводят ли их совместно, последовательно или одновременно. Термины лечить, осуществление лечения и лечение в описании и формуле изобретения означает предупреждение, торможение, снижение интенсивности симптомов и/или излечение заболеваний и состояний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.
Фармацевтические композиции по изобретению могут находиться в форме перорально вводимых суспензий или таблеток, а также в виде назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например в виде стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий, или суппозиториев. В фармацевтических композициях могут быть использованы фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители, используемые в области приготовления фармацевтических препаратов.
При пероральном введении в виде суспензии эти композиции получают способами, общеизвестными в области приготовления фармацевтических композиций, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для создания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, увеличивающего вязкость, и подсластители/корригенты, известные в данной области. В виде таблеток немедленного высвобождения эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие эксципиенты, связывающие вещества, вещества, увеличивающие объем, разрыхли- 9 036211 тели, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.
Инъецируемые растворы или суспензии могут быть приготовлены известными в данной области способами с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или увлажняющих и суспендирующих агентов, таких стерильные, мягкие, нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Соединения, описанные в данном документе, можно вводить людям перорально в дозировке в диапазоне от примерно 1 до 100 мг/кг массы тела в разделенных дозах, обычно в течение продолжительного периода времени, такого как дни, недели, месяцы или даже годы. Один предпочтительный диапазон дозировок составляет от примерно 1 до 10 мг/кг массы тела перорально в разделенных дозах. Другой предпочтительный диапазон дозировок составляет от примерно 1 до 20 мг/кг массы тела перорально в разделенных дозах. Однако будет понятно, что конкретный уровень дозы и частота введения доз для конкретного пациента будут варьировать и будут зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и хозяина, получающего терапию.
Предусмотрены также комбинации соединений по изобретению, описанных в данном документе, вместе с одним или более другими агентами, полезными в лечении СПИД. Например, раскрытые соединения можно эффективно вводить, в периоды до контакта и/или после контакта, в комбинации с эффективными количествами применяемых при СПИД противовирусных средств, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств или вакцин, таких как те, которые указаны, без ограничения, в приведенной ниже таблице.
Противовирусные средства
Название лекарственного средства Производитель Показания
097 Hoechst/Bayer ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс) (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (RT))
Ампренавир 141 W94 GW 141 Glaxo Wellcome ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Абакавир (15 92U8 9) GW 1592 Glaxo Wellcome ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор RT)
Ацеманнан Carrington Labs (Irving, TX) ARC
Ацикловир Burroughs Wellcome ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
AD-439 Tanox Biosystems ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
AD-519 Tanox Biosystems ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
Адефовира дипивоксил AL-721 Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) ВИЧ-инфекция, ARC, PGL (прогрессивная генерализованная лимфоденопатия) ВИЧположительная, СПИД
альфа-интерферон Glaxo Wellcome Саркома Калоши, ВИЧ, в комбинации с ретровиром
Ансамицин LM427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC
- 10 036211
Антитело, которое нейтрализует pH Лабильный аберрантный альфа-интерферон Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) СПИД, ARC
AR177 Aronex Pharm ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
бета-фтор-ddA Nat'l Cancer Institute СППД-ассоциированные заболевания
BMS-234475 (CGP-61755) Bristol-Myers Squibb/ Novartis ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
CI-1012 Warner-Lambert ВПЧ-1 инфекция
Цидофовир Gilead Science CMV (цитомегаловирусный) ретинит, герпес, папилломавирус
Курдлана сульфат AJI Pharma USA ВИЧ-инфекция
Цтомегаловирусный иммунноглобулин Medlmmune CMV ретинит
Цитовен Syntex Угроза потери зрения
Ганцикловир CMV, периферический CMV ретинит
Даруновир Tibotec- J&J ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Делавиридин Pharmacia-Upj ohn ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор RT)
Декстрана сульфат Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japan) СПИД, ARC, ВПЧ- положительные бессимптомные
ddC дидезоксицитидин Hoffman-La Roche ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
ddl дидезоксиинозин Bristol-Myers Squibb ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC; комбинация с AZT/d4T
DMP-450 AVID (Camden, NJ) ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Эфавиренз Bristol Myers Squibb ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
- 11 036211
(DMP 266, SUSTIVA®) (-)6-Xnop-4-(S)- циклопропилэтинил-4(8)трифтор-метил-1,4-дигидро2H-3,1 -бензоксазин-2-он, STOCRINE (ненуклеозидный ингибитор RT)
ELIO Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) ВИЧ-инфекция
Этравирин Tibotec/J & J ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Фамцикловир Smith Kline опоясывающий лишай, простой герпес
GS 840 Gilead ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор обратной транскриптазы)
HBY097 Hoechst Marion Roussel ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Гиперицин VIMRx Pharm. ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
Рекомбинантный человеческий интерферон бета Triton Biosciences (Almeda, CA) СПИД, саркома Капоши, ARC
Интеферон альфа-пЗ Interferon Sciences ARC, СПИД
Индинавир Merck ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC, бессимптомные ВИЧположительные, также в комбинации с AZT/ddEddC
ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV ретинит
KNI-272 Nat'l Cancer Institute ВИЧ-ассоциированные заболевания
- 12 036211
Ламивудин, ЗТС Glaxo Wellcome ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор обратной транскриптазы); также с AZT
Лобукавир Bristol-Myers Squibb CMV инфекция
Нелфинавир Agouron Pharmaceuticals ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Невирапин Boeheringer Ingleheim ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор RT)
Новапрен Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) ингибитор ВИЧ
Пептид Т октапептидная последовательность Peninsula Labs (Belmont, CA) СПИД
Тринатр ий-фосфоноформиат Astra Pharm. Products, Inc. CMV ретинит, ВИЧ-инфекция, другие CMV инфекции
PNU-140690 Pharmacia Upjohn ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Пробукол Vyrex ВИЧ-инфекция, СПИД
RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston, TX) ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
Ритонавир Abbott ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Саквинавир Hoffmann-LaRoche ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Ставудин; d4T дидегидродезокси-тимидин Bristol-Myers Squibb ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
Типранавир Boehringer Ingelheim ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC (ингибитор протеазы)
Валацикловир Glaxo Wellcome генитальные HSV (вирус простого герпеса) & CMV инфекции
- 13 036211
Виразол Рибавирин Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) Бессимптомные ВИЧположительные, LAS (синдром лимфаденопатии), ARC
VX-478 Vertex ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC
Залцитабин Hoffmann-LaRoche ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC, с AZT
Зидовудин; AZT Glaxo Wellcome ВИЧ-инфекция, СПИД, ARC, саркома Калоши, в комбинации с другими терапиями
Тенофовира дизопроксил, фумаратная соль (VIREAD®) Gilead ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
EMTRIVA® (Эмтрицитабин) (FTC) Gilead ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
COMBIVIR® GSK ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавира сукцинат (или ZIAGEN®) GSK ВИЧ-инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
REYATAZ® (или атазанавир) Bristol-Myers Squibb ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор протеазы
FUZEON® (энфувиртид или Т-20) Roche/Trimeris ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор слияния вируса
LEXIVA® (или фосампренавир-кальций) GSK/Vertex ВИЧ-инфекция СПИД, ингибитор протеазы вируса
Селзентри Маравирок; (UK 427857) Pfizer ВИЧ-инфекция СПИД, (антагонист CCR5, в разработке)
Trizivir® GSK ВИЧ-инфекция
- 14 036211
СПИД, (комбинация трех лекарственных средств)
Sch-417690 (викривирок) Schering-Plough ВИЧ-инфекция, СПИД, (антагонист CCR5, в разработке)
TAK-652 Takeda ВИЧ-инфекция, СПИД, (антагонист CCR5, в разработке)
GSK 873140 (ONO-4128) GSK/ONO ВИЧ-инфекция, СПИД, (антагонист CCR5, в разработке)
Ингибитор интегразы MK-0518 Ралтегравир Merck ВИЧ-инфекция, СПИД
TRUVADA® Gilead Комбинация тенофовира дизопроксила фумаратной соли (VIREAD®) и EMTRIVA® (эмтрицитабин)
Ингибитор интегразы GS917/JTK-303 Элвитегравир Gilead/Japan Tobacco ВИЧ-инфекция, СПИД, в разработке
Тройная комбинация Gilead/Bristol-Myers Комбинация тенофовира
лекарственных средств ATRIPLA® Squibb дизопроксила фумаратной соли (VIREAD®), EMTRIVA® (эмтрицитабина) и SUSTIVA® (эфавиренза)
FESTINAVIR® Oncolys BioPharma ВИЧ-инфекция,
4’-этинил-й4Т BMS СПИД, в разработке
СМХ-157 Липидный конъюгат нуклеотидного тенофовира Chimerix ВИЧ-инфекция, СПИД
GSK1349572 ингибитор интегразы долутегравир GSK ВИЧ-инфекция, СПИД
S/GSK1265744 Ингибитор интегразы GSK ВИЧ-инфекция, СПИД
- 15 036211
Иммуномодуляторы
Название лекарственного средства Производитель Показания
AS-101 Wyeth-Ay erst СПИД
Бропиримин Pharmacia Upjohn Прогрессирующий СПИД
Ацеманнан Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) СПИД, ARC
CL246,738 Wyeth Lederle Labs СПИД, саркома Капоши
FP-21399 Fuki ImmunoPharm Блокирует слияние ВИЧ с CD4+ клетками
Г амма-интереферон Genentech ARC, в комбинации с TNF (фактор некроза опухоли)
Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор Genetics Institute Sandoz СПИД
Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор Hoechst-Roussel Immunex спид
Г ранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор Schering-Plough СПИД, комбинация с AZT
Иммуностимулятор коровой частицы ВИЧ Rorer Сероположительный ВИЧ
IL-2 Интерлейкин-2 Cetus СПИД, в комбинации с AZT
- 16 036211
IL-2 Интерлейкин-2 Hoffman-LaRoche Immunex СПИД, ARC, ВИЧ, в комбинации c AZT
IL-2 Интерлейкин-2 (альдеслукин) Chiron СПИД, увеличение числа CD4 клеток
Иммуноглобулин внутривенный (человеческий) Cutter Biological (Berkeley, CA) Педиатрический СПИД, в комбинации с AZT
IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) СПИД, саркома Капоши, ARC, PGL
IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) СПИД, саркома Капоши, ARC, PGL
Имутиол диэтилдитиокарбамат Merieux Institute СПИД, ARC
Интерферон альфа-2 Schering Plough Саркома Капоши, с AZT, СПИД
Метионинэнкефалин TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) СПИД, ARC
МТР-РЕ Мурамил-трипептид Ciba-Geigy Corp. Саркома Капоши
Г ранулоцитарный колониестимулирующий фактор Amgen СПИД, в комбинации с AZT
Ремун Immune Response Corp. Иммунотерапевтическое средство
rCD4 Рекомбинантные растворимые человеческие CD4 Genentech СПИД, ARC
rCD4-IgG гибриды СПИД, ARC
Рекомбинантные растворимые человеческие CD4 Интерферон альфа-2а SK&F 106528 Растворимый Т4 Тимопентин Biogen Hoffman-La Roche Smith Kline Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) СПИД, ARC Саркома Капоши, СПИД, ARC, в комбинации с AZT ВИЧ-инфекция ВИЧ-инфекция
Фактор некроза опухоли; TNF Genentech ARC, в комбинации с гаммаинтерфероном
- 17 036211
Противоинфекционные средства
Название лекарственного средства Производител ъ Показания
Клиндамицин с примаквином Pharmacia Upjohn PCP (пневмоцистная пневмония)
Флуконазол Нистатиновые пастилки Орнидил Эфлорнитин Пентамидина изетионат (в.м. и в.в.) Триметоприм Триметоприм/сульфа Пиритрексим Пентамидина изетионат для ингаляции Спирамицин Интраконозол- R51211 Pfizer Squibb Corp. Merrell Dow LyphoMed (Rosemont, IL) Wellcome Fisons Corporation Rhone-Poulenc Janssen-Pharm. Криптококковый менингит, кандидоз Предупреждение ротового кандидоза РСР Лечение РСР Антибактериальное средство Антибактериальное средство Лечение РСР Профилактика РСР Криптоспоридиальная диарея гистоплазмоз; криптококковый менингит
Триметрексат W arner-Lamb ert РСР
Даунорубицин NeXstar, Sequus Саркома Капоши
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин Ortho Pharm. Corp. Тяжелая анемия, ассоциированная с AZTтерапией
Рекомбинантный человеческий гормон роста Serono СПИД-ассоциированное истощение, кахексия
Мегестрола ацетат Bristol-Myers Squibb Лечение анорексии, ассоциированной со СПИД
Тестостерон Alza, Smith Kline СПИД-ассоциированное истощение
Общее энтеральное питание Norwich Eaton Pharmaceuticals Диарея и мальабсорбция, связанные со СПИД
Дополнительно, соединения, раскрытые в данном документе, могут быть использованы в комбинации с ингибиторами проникновения ВИЧ. Примеры таких ингибиторов проникновения ВИЧ обсуждаются в DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194, и Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451461. Конкретно, соединения могут быть использованы в комбинации с ингибиторами прикрепления, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, направленно воздействующими либо на CCR5, либо на CXCR4 корецептор. Ингибиторы прикрепления ВИЧ также описаны в US 7354924 и US 7745625.
Следует иметь в виду, что рамки комбинаций соединений данной заявки с противовирусными средствами для лечения СПИД, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами проникновения ВИЧ или вакцинами не ограничены списком, приведенным выше в таблице, и охватывают, в принципе, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения СПИД.
Предпочтительными комбинациями являются одновременные или попеременные терапии соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Возможным четвертым компонентом в комбинации является нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как AZT, 3TC, ddC или ddI. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является REYATAZ® (активный ингредиент атазанавир). Обычно вводят дозу от 300 до 600 мг один раз в сутки. Его можно совместно вводить с низкой дозой ритонавира (от 50 до 500 мг). Другим предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является KALETRA®. Другим полезным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатную соль этанолята №(2^)-гидрокси-1-^)-инданил)-2^)фенилметил-4-^)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2^)-№(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамида и синтезируется согласно US 5413999. Индинавир обычно вводят в дозировке 800 мг три раза в сутки. Другими предпочтительными ингибиторами протеазы являются нелфинавир и ритонавир. Еще одним предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является саквинавир, который вводят в дозировке 600 или 1200 мг три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Эти комбинации могут
- 18 036211 иметь неожиданные эффекты по ограничению распространения и степени ВИЧ-инфекции. Предпочтительные комбинации включают следующие комбинации: (1) индинавир с эфавирензом и, возможно, с
AZT, и/или 3TC, и/или ddI, и/или ddC; (2) индинавир и любой из AZT, и/или ddI, и/или ddC, и/или 3TC, в частности индинавир и AZT и 3TC; (3) ставудин и 3TC и/или зидовудин; (4) тенофовира дизопроксила фумаратная соль и эмтрицитабин.
В таких комбинациях соединение(я) по настоящему изобретению и другие активные агенты можно вводить по отдельности или совместно. Кроме того, введение одного элемента можно осуществлять до, параллельно или последовательно с введением другого(их) агента(ов).
Общая химия (способы синтеза)
Настоящее изобретение охватывает соединения по изобретению, их фармацевтические композиции и их применение у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией или восприимчивых к ВИЧ-инфекции. Соединения по изобретению также включают их фармацевтически приемлемые соли. Методики для конструирования соединений по изобретению и промежуточные соединения, используемые для их синтеза, описаны после раздела Сокращения.
Сокращения
В тексте описания изобретения и в примерах могут быть использованы одно или более нижеследующих сокращений, большинство из которых являются общепринятыми сокращениями, известными специалистам в данной области:
к.т. = комнатная температура
ВНТ = 2,6-ди-от/?еот-бутил-4-гидрокситолуол
CSA = камфорсульфоновая кислота
LDA = диизопропиламид лития
KHMDS = бис(триметилсилил)амид калия
СФХ = сверхкритическая флюидная хроматография колич. = количественный
TBDMS = отреот-бутилдиметилсилан
PTFE = политетрафторэтилен
NMO = 4-метилморфолин-Х-оксид
THF = тетрагидрофуран
ТХС = тонкослойная хроматография
DCM = дихлорметан
DCE = дихлорэтан
TFA = трифторуксусная кислота
ЖХ/МС = жидкостная хроматография/масс-спектроскопия преп. = препаративная
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
DAST = трифторид (диэтиламино)серы
TEA = триэтил амин
DIPEA = Ν,Ν-диизопропилэтиламин
HATU = гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
DCC = Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид
DMAP = диметиламинопиридин
TMS = триметил силил
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
DPPA = дифенилфосфорилазид
AIBN = азобисизобутиронитрил
TBAF = фторид тетрабутиламмония
DMF = диметилформамид
- 19 036211
TBTU = тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-А,7У,Ν',Ν -тетраметилурония мин = минута(ы) ч - час(ы) нас. = насыщенный TEA = триэтил амин EtOAc = этилацетат
TFA = трифторуксусная кислота РСС = хлорхромат пиридиния ТХС = тонкослойная хроматография Tf2NPh = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид диоксан = 1,4-диоксан PG = защитная группа атм = атмосфера(ы) моль = моль(и) ммоль= миллимоль(и) мг = миллиграмм(ы) мкг = микрограмм(ы) мкл = микролитр(ы) мкм = микрометр (ы) мм = миллиметр(ы) об./мин = обороты в минуту SM = исходное вещество
ТСХ = тонкослойная хроматография АР = процент площади экв. = эквивалент(ы)
DMP = перйодинан Десс-Мартина TMSC1 = триметил си л ил
ТВ SCI = /7//?с/7?-бутилдиметилсилилхлорид
TBSOTf = триметилсилил-трифторметансульфонат PhMe = толуол
PhNTf2 = Х-фенил-бис(трифторметансульонимид)
S-Phos = 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил TFDO = метил(трифторметил)диоксиран
TEMPO = 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси DI = деионизированная вода
Термины С-3 и С-28 относятся к определенным положениям тритерпенового ядра, которые пронумерованы в соответствии с правилами IUPAC (ниже положения указаны для иллюстративного тритерпена, а именно бетулина):
Такая же нумерация сохраняется при ссылке на серию соединений, представленных на схемах и в общих описаниях способов.
- 20 036211
Примеры иллюстрируют типичные способы синтеза соединений по изобретеПриведенные ниже примеры нию, как они в общем описаны выше. Эти примеры являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают изобретение. Реагенты и исходные вещества легкодоступны специалисту в данной области.
Химия
Типичные методики и определение характеристик соединений выбранных примеров
Если не указано иное, растворители и реагенты использовали в том виде, в котором они были получены из коммерческих источников, и реакции проводили в атмосфере азота. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле 60 (размер частиц 0,040-0,063; поставка ЕМ Science). 1H ЯМР-спектры регистрировали на Bruker DRX-500f при 500 МГц (или Bruker AV 400 МГц, Bruker DPX-300B или Varian Gemini 300 при 300 МГц, как указано). Химические сдвиги приведены в м.д. (миллионных долях) по шкале δ относительно δTMS = 0. Указанные ниже внутренние стандарты использовали для остаточных протонов в следующих растворителях: CDCl3 (6H 7.26), CD3OD (6H 3.30), уксусная-б4 (уксусная кислота d4) (6H 11.6, 2.07), DMSO (диметилсульфоксид) смесь или DMSO-D6-CDCl3 (6H 2.50 и 8.25) (соотношение 75%:25%) и DMSO-D6 (6H 2.50). Для описания паттернов мультиплетности использовали стандартные акронимы: s (синглет), br. s (уширенный синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), b (уширенный), app (кажущийся). Константа связывания (J) указана в герцах. Данные жидкостной хроматографии (ЖХ) регистрировали на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10AS с использованием детектора SPD-10AV UV-Vis, и данные масс-спектрометрии (МС) определяли с использованием Micromass Platform для ЖХ в режиме электрораспыления.
Методы ЖХ/МС
Метод ЖХ/МС 1
Начальный % В = 0
Конечный%В = 100
Время градиента = 2 мин
Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Phenomenex Luna C18, 2,0x30 мм, 3 мкм
Метод ЖХ/МС 2:
Начальный % В = 20
Конечный % В = 100
Время градиента = 3 мин
Скорость потока = 0,6 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% НзО-0,1% TFA
Колонка = Xbridge Phenyl 2,1x50 мм 2,5 мкм
Метод ЖХ/МС 3:
Начальный % В = 20
Конечный % В = 100
- 21 036211
Время градиента = 2 мин
Скорость потока = 0,6 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Xbridge Phenyl 2,1x50 мм 2,5 мкм
Метод ЖХ/МС 4:
Начальный % В = 0
Конечный%В = 100
Время градиента = 4 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Phenomenex C18 2,0x50 мм 3 мкм
Метод ЖХ/МС5:
Начальный % В = 20
Конечный%В = 100
Время градиента = 3 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Phenomenex C18 2,0x50 мм 3 мкм
Метод ЖХ/МС 6:
Начальный % В = 20
Конечный % В = 100
Время градиента = 2 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Phenomenex C18 2,0x50 мм 3 мкм
Метод ЖХ/МС 7:
Начальный % В = 20
Конечный % В = 100
Время градиента = 2 мин
Скорость потока = 0,5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Xbridge Phenyl 2,1x50 мм 2,5 мкм
МетодЖХ/МС8:
Начальный % В = 20
Конечный%В = 100
Время градиента = 2 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Xbridge Phenyl 2,1x50 мм 2,5 мкм
Метод ЖХ/МС 9:
Начальный % В = 0
Конечный%В = 100
Время градиента = 2 мин
Скорость потока =1,0 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 5% MeCN-95% H2O-10 мМ ацетата аммония
Растворитель В = 95% MeCN-5% H2O-10 мМ ацетата аммония
Колонка = PHENOMENEX-LUNA С18 2,0x30 мм 3 мкм
Метод ЖХ/МС 10:
- 22 036211
Начальный % В = 0
Конечный % В = 100
Время градиента = 4 мин
Скорость потока = 0,6 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Xbridge Phenyl 2,1x50 мм 2,5 мкм
Метод ЖХ/МС 11:
Начальный % В = 0
Конечный % В = 100
Время градиента = 4 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Phenomenex C18 2,0x50 мм 3 мкм
Метод ЖХ/МС 12:
Начальный % В = 40
Конечный % В = 60
Время градиента = 4 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 254 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Xbridge Phenyl 2,1x50 мм 2,5 мкм
Метод ЖХ/МС 13:
Начальный % В = 35
Конечный%В = 100
Время градиента = 4 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% MeOH-90% Н2О-0,1% TFA
Растворитель В = 90% MeOH-10% Н2О-0,1% TFA
Колонка = Phenomenex C18 2,0x50 мм 3 мкм
Метод ЖХ/МС 14
Условия: 0% В^ 100% В градиент за 4 мин; выдержка при 100% В в течение 1 мин
Растворитель А: 90% воды, 10% метанола, 0,1% TFA
Растворитель В: 10% воды, 90% метанола, 0,1% TFA
Колонка: Phenomenex Luna С18, 3 мм, 2,0x50 мм
Скорость потока: 1 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод ЖХ/МС 15
Условия: 0% В^ 100% В градиент за 2 мин; выдержка при 100% В в течение 1 мин
Растворитель А: 90% воды, 10% метанола, 0,1% TFA
Растворитель В: 10% воды, 90% метанола, 0,1% TFA
Колонка: Phenomenex Luna С18, 2,0x50 мм, 3 мкм
Скорость потока: 1 мл/мин Детекторная длина волны: 220 нм
Метод ЖХ/МС 16
Начальный % В = 2,
Конечный % В = 98 градиент за 1,5 мин; выдержка при 98% В в течение 0,5 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Детекторная длина волны = 220 нм
Растворитель А = 100% воды, 0,05% TFA
Растворитель В = 100% ацетонитрила, 0,05% TFA
Колонка = Waters Aquity UPLC ВЕН С18 2,1x50 мм 1,7 мкм
Температурный режим термостата = 40°С
Метод ЖХ/МС 17
Начальный % В = 2,
Конечный % В = 98, градиент за 3 мин; выдержка при 98% В в течение 1 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
- 23 036211
Детекторная длина волны = 220 нм
Растворитель А = 100% воды, 0,05% TFA
Растворитель В = 100% ацетонитрила, 0,05% TFA
Колонка = Waters Aquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм
Температурный режим термостата = 40°С
Метод ЖХ/МС 18
Начальный % В = 0,
Конечный % В = 100, градиент за 4 мин; выдержка при 100%В в течение 1 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Детекторная длина волны = 220 нм
Растворитель А = 95% воды, 5% ацетонитрила, 10 мМ ацетата аммония
Растворитель В = 5% воды, 95% ацетонитрила, 10 мМ ацетата аммония
Колонка = Phenomenex Luna С18, 50x2 мм, 3 мкм
Температурный режим термостата = 40°С
Метод ЖХ/МС 19
Начальный % В = 2,
Конечный % В = 98 градиент за 4 мин; выдержка при 98% В в течение 1 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Детекторная длина волны = 220 нм
Растворитель А = 100% воды, 0,05% TFA
Растворитель В = 100% ацетонитрила, 0,05% TFA
Колонка = Waters Aquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм
Температурный режим термостата = 40°С
Метод ЖХ/МС 20
Начальный % В = 2,
Конечный % В = 98, градиент за 2 мин; выдержка при 98%В в течение 1 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Детекторная длина волны = 220 нм
Растворитель А = 100% воды, 0,05% TFA
Растворитель В = 100% ацетонитрила, 0,05% TFA
Колонка = Waters Aquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм
Температурный режим термостата = 40°С
Метод ЖХ/МС 21
Начальный % В = 0,
Конечный % В = 100, градиент за 2 мин; выдержка при 100% В в течение 3 мин
Скорость потока = 0,8 мл/мин
Детекторная длина волны = 220 нм
Растворитель А = 95% воды, 5% ацетонитрила, 10 мМ ацетата аммония
Растворитель В = 5% воды, 95% ацетонитрила, 10 мМ ацетата аммония
Колонка = Phenomenex Luna С18, 50x2 мм, 3 мкм
Температурный режим термостата = 40°С
Методы препаративной ВЭЖХ
Метод препаративной ВЭЖХ 1
Условия: 30% В^ 100% В градиент за 20 мин; выдержка при 100% В в течение 4 мин
Растворитель А: 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды 0,1% TFA
Колонка: Waters Xbridge 30x100 мм, 5 мкм
Скорость потока: 40 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод препаративной ВЭЖХ 2
Условия: 10% В^ 100% В градиент за 25 мин
Растворитель А: 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire 30x150 мм, 5 мкм
Скорость потока: 40 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод препаративной ВЭЖХ 3
Условия: 10% В^ 100% В градиент за 20 мин; выдержка при 100% В в течение 5 мин
Растворитель А: 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire 30x150 мм, 5 мкм
- 24 036211
Скорость потока: 40 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод препаративной ВЭЖХ 4
Условия: 30% В^ 100% В градиент за 20 мин; выдержка при 100% В в течение 5 мин
Растворитель А: 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire 30x150 мм, 5 мкм
Скорость потока: 40 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод препаративной ВЭЖХ 5:
Начальный % В = 20,
Конечный % В = 100 градиент за 10 мин, выдержка при 100% В в течение 4 мин
Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220
Пара растворителей = вода-ацетонитрил-TFA
Растворитель А = 90% воды-10% ацетонитрила-0,1 % TFA
Растворитель В = 10% воды-90% ацетонитрила-0,1% TFA
Колонка = Waters Sunfire C18, 5 мкм, 30x150 мм
Метод препаративной ВЭЖХ 6
Условия: 0% В^ 100% В градиент за 20 мин
Растворитель А: 10% ацетонитрила, 90% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 90% ацетонитрила, 10% воды 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire C18, 30x150 мм, 5 мкм
Скорость потока: 50 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод препаративной ВЭЖХ 7
Условия: 30% В^ 100% В градиент за 20 мин
Растворитель А: 10% ацетонитрила, 90% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 90% ацетонитрила, 10% воды 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire C18, 30x150 мм, 5 мкм
Скорость потока: 50 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод препаративной ВЭЖХ 8
Условия: 20% В^ 100% В градиент за 15 мин
Растворитель А: 10% ацетонитрила, 90% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 90% ацетонитрила, 10% воды 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire C18, 30x150 мм, 5 мкм
Скорость потока: 50 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Методы препаративной ЖХСД (жидкостная хроматография среднего давления)
Метод препаративной ЖХСД 1
Условия: 30% В за 1 колоночный объем, от 30% В до 80% В градиент за 7 колоночных объемов, от 80% В до 100% В градиент за 0,5 колоночных объемов, 100% В за 2 колоночных объема
Растворитель А = 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В = 95% ацетонитрила, 5% воды 0,1% TFA
Колонка = Redi Sep Gold (150 г)
Скорость потока = 60 мл/мин
Детекторная длина волны = 220 нм
Метод препаративной ЖХСД 2
Условия: 30% В за 1 колоночный объем, от 30%В до 80% В градиент за 10 колоночных объемов, 100% В за 2 колоночных объема
Растворитель А = 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В = 95% ацетонитрила, 5% воды 0,1% TFA
Колонка = Redi Sep Gold (150 г)
Скорость потока = 60 мл/мин
Детекторная длина волны = 220 нм
Методы аналитической ВЭЖХ Метод аналитической ВЭЖХ 1
Условия: 10% В^ 100% В градиент за 15 мин; выдержка при 100% В в течение 10 мин
Растворитель А: 10% метанола, 90% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 90% метанола, 10% воды, 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire C18, 4,6x150 мм, 3,5 мм
- 25 036211
Скорость потока: 1 мл/мин Детекторная длина волны: 220 нм Метод аналитической ВЭЖХ 2
Условия: 10% В^100% В градиент за 15 мин; выдержка при 100% В в течение 10 мин
Растворитель А: 10% метанола, 90% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 90% метанола, 10% воды, 0,1% TFA
Колонка: Waters Xbridge Phenyl, 4,6x150 мм, 3,5 мм
Скорость потока: 1 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод аналитической ВЭЖХ 3
Условия: 10% В^-100% В градиент за 15 мин; выдержка при 100% В в течение 10 мин
Растворитель А: 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% TFA
Колонка: Waters Sunfire С18, 3,0x150 мм, 3,5 мкм
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Метод аналитической ВЭЖХ 4
Условия: 10% В^-100% В градиент за 15 мин; выдержка при 100% В в течение 10 мин
Растворитель А: 5% ацетонитрила, 95% воды, 0,1% TFA
Растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% TFA
Колонка: Waters Xbridge Phenyl, 3,0x150 мм, 3,5 мкм
Скорость потока: 0,5 мл/мин
Детекторная длина волны: 220 нм
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1. Получение этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Смесь этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (12,7 г, 75 ммоль), этиленгликоля (21 мл, 373 ммоль), (^)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (0,175 г, 0,75 ммоль) и безводного толуола (300 мл) нагревали при температуре дефлегмации с использованием водной ловушки Дина-Старка в течение 8 ч. Смесь гасили 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и энергично перемешивали. Отделенную органическую фазу промывали водой (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-15% этилацетата/гексаны, с получением целевого продукта в виде масла (15,9 г, 99%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.13 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.95 (s, 4H), 2.34 (tt, J=10.4, 4.0 Гц, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
- 26 036211
Промежуточное соединение 2. Получение этил-8-формил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
В раствор этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (21 г,98 ммоль) в THF (150 мл) при -78°С по каплям добавляли 2М LDA (64 мл, 127 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем в ледяной бане в течение 1,5 ч. Реакционную смесь опять охлаждали до -78°С и добавляли молекулярные сита. Высушенный этилформиат (12 мл, 147 ммоль) добавляли по каплям медленно в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Холодную баню удаляли, и реакционную смесь гасили, добавляя по каплям насыщенный раствор NH4Cl в 0,5 н. HCl (250 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl в 0,5 н. HCl (200 мл), рассолом (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-20% этилацетат/гексаны, с получением целевого продукта в виде масла (9,3 г, 39%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.54 (s, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.98-3.90 (m, 4H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3. Получение этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата о о ^ο/χ^ΟΗ о
В раствор этил-8-формил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (1,0 г, 4,13 ммоль) в EtOH (10 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (0,187 г, 4,95 ммоль). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и затем разбавляли H2O до растворения. Смесь экстрагировали EtOAc (3x 50 мл), промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-25% этилацетата/гексаны, с получением целевого продукта в виде масла (0,86 г,85%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.21 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.65 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 2.19-2.11 (m, 2Н), 1.68 (dd, J=6.8, 5.5 Гц, 4Н), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 4. Получение этил-8-((бензоилокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан8-карбоксилата о7~?°
О о
В раствор этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (3,0 г, 12,3 ммоль) в пиридине (60 мл) добавляли DMAP (0,3 г, 2,5 ммоль). Эту смесь нагревали до 50°С и добавляли ангидрид бензойной кислоты (3,1 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл), промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-20% гексана/EtOAc, с получением целевого продукта в виде масла (4,3 г, 100%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.01 (dd, J=8.4, 1.4 Гц, 2Н), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 4.35 (s, 2Н), 4.20 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5. Получение (1-(этоксикарбонил)-4-оксоциклогексил)метилбензоата о
-’ΑγΟ о о
Раствор этил-8-((бензоилокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (4,3 г, 12,4 ммоль) в ацетоне (120 мл) и 0,5 н. HCl (24,8 мл, 12,4 ммоль) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором Na2CO3 и частично концентрировали в вакууме для удаления ацетона. Остаток разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-30% гексан/EtOAc, с получением целевого продукта в виде масла (3,8 г, 100%).
- 27 036211
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.01 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 4.45 (s, 2Н), 4.28 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.61-2.48 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.28(t, J=7.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 6. Получение (1-(этоксикарбонил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
Раствор (1-(этоксикарбонил)-4-оксоциклогексил)метилбензоата (3,8 г, 12,4 ммоль) и 1,1,1-трифтор№фенил^-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (4,95 г, 13,8 ммоль) в THF (120 мл) охлаждали до -78°С. В этот раствор добавляли KHMDS (1M в THF) (16,4 мл, 16,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч.
Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-20% этилацетата/гексаны, с получением целевого продукта (3,8 г, 69%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.00 (dd, J=8.4, 1.1 Гц, 2Н), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2Н), 5.80 (td, J=3.2, 1.6 Гц, 1H), 4.46-4.40 (m, 2Н), 4.21 (qd, J=7.1, 2.1 Гц, 2Н), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.59-2.27 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 7. (1-(Этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоат
Смесь (1 -(этоксикарбонил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата (3,8 г, 8,7 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,4 г, 9,5 ммоль), ацетата калия (2,6 г, 26,0 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,2 г, 0,260 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) охлаждали до -78°С. Выполняли три цикла вакуумирования колбы и продувки азотом. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-20% этилацетата/гексаны, с получением целевого продукта (5,8 г, 67%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.00 (dd, J=8.4, 1.4 Гц, 2Н), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2Н), 6.54 (dt, J=3.6, 1.9 Гц, 1H), 4.44 (d, J=10.8 Гц, 1H), 4.39 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 4.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 3Н), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточные соединения 8 и 9. Хиральное разделение ^)-(1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата и (R)-( 1 -(этоксикарбонил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1 -ил)метилбензоата
Рацемическую смесь разделяли методом сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ) с получением ^)-(1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1ил)метилбензоата и ^)-(1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс3-ен-1-ил)метилбензоата.
Экспериментальные подробности проведения СФХ:
Колонка: ChiralCel OJ-H, 30 х 250 мм, 5 мкм
Подвижная фаза: 5% МеОН/95% СО2
Давление: 100 бар (10000 кПа)
Температура: 40°С
Скорость потока: 70 мл/мин
УФ: 225 нм
Инжекция: 0,50 мл (100 мг/мл в смеси IPA:ACN:MeOH
2:2:1)
Сбор фракций: Наклон и уровень (w/ 6 мл/мин МеОН подпитка):
Окно Пика 1: 3,00’-4,50’
Окно Пика 2: 3,80’-7,00’
- 28 036211
Промежуточное соединение 10. Получение этил-8-(((метилсульфонил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро [4.5] декан- 8-карбо ксилата
В высушенный в вакууме этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (280 мг, 1,146 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (0,299 мл, 1,719 ммоль) в атмосфере азота. Прозрачный раствор охлаждали в ледяной бане, пока он не стал холодным. В него по каплям добавляли неразбавленный метансульфонилхлорид (0,106 мл, 1,375 ммоль), и полученный раствор перемешивали в ледяной бане и оставляли нагреваться до к.т. в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 50% этилацетата/гексаны, с получением целевого продукта (304 мг, 82%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.26-4.17 (m, 4H), 3.97-3.93 (m, 4H), 3.00 (s, 3Н), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Общая методика А: Получение С-3 производных α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты
Стадия 1: Получение простого эфира
Стадия 1-А: В раствор этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (промежуточное соединение 3) (1 экв.), реагента Ar-OH (1 экв.) и трифенилфосфина (1,2 экв.) в THF по каплям добавляли диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (1,2 экв.) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем при 50°С в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью этилацетат/гексаны, с получением целевого продукта.
Стадия 1-В: Смесь этил-8-(((метилсульфонил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата (1 экв.), карбоната цезия (2,15 экв.) и Ar-OH (3,5 экв.) в ацетонитриле перемешивали при
- 29 036211
85°С в течение 48 ч. Неорганические соли удаляли фильтрованием, и фильтрат промывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью этилацетат/гексаны, с получением целевого продукта.
Стадия 2: Получение кетона
Раствор продукта со стадии 1 (1 экв.) и 0,5 н. HCl (1 экв.) в ацетоне перемешивали при 50°С в течение 1-2 суток. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором Na2CO3 и частично концентрировали в вакууме для удаления ацетона. Остаток разбавляли Н2О, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью этилацетат/гексаны, с получением целевого кетона.
Стадия 3: Получение трифлата
В раствор кетона со стадии 2 (1 экв.) и 1,1,1-трифтор-№фенил^-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (1,1 экв.) в THF при -78°С добавляли KHMDS (1M в THF) (1,3 экв.). Полученный желто-оранжевый раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью этилацетат/гексаны, с получением целевого трифлата.
Стадия 4: Получение бороната
В сосуде для работы под давлением смесь трифлата со стадии 3 (1 экв.), бис(пинаколато)дибора (1,1 экв.), KOAc (2,5 экв.) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,03 экв.) в 1,4-диоксане продували азотом, сосуд герметично закрывали и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью этилацетат/гексаны, с получением целевого бороната.
Стадия 5: Получение С-3 сложного эфира α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты
Смесь С3-трифлата (1 экв.), бороната со стадии 4 (1 экв.), Na2CO3 Н2О (3 экв.) и Pd(Ph3P)4 (0,06 экв.) в смеси диоксана и Н2О (4:1) продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между EtOAc и H2O. Отделенный водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью этилацетат/гексаны, с получением целевого сложного эфира С-3 α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты.
Стадия 6: Получение карбоновой кислоты
Раствор сложного эфира со стадии 5 в 1,4-диоксане, MeOH и 1
н. NaOH (2:1:1) перемешивали при
60-70°С в течение 1-2 ч. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечного продукта.
Сравнительный пример 1. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1- 30 036211 ((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-((пиридин-2-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 83% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием пиридин-2-ола в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.14 (ddd, J=5.0, 2.0, 0.8 Гц, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 6.87 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.9 Гц, 1H), 6.73 (dt, J=8.4, 0.8 Гц, 1H), 4.38 (s, 2Н), 4.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.01-3.93 (m, 4H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 6Н), 1.23 (t, J=7.1 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 322,10 (М+Н)+, 1,93 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 2. Получение этил-4-оксо-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогексан-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 99% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-((пиридин-2-илокси)метил)1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.14 (ddd, J=5.1, 1.9, 0.8 Гц, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 6.90 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.9 Гц, 1H), 6.74 (dt, J=8.3, 0.8 Гц, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.59-2.48 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 278,05 (М+Н)+, 1,74 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 3. Получение этил-1-((пиридин-2-илокси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 110% (содержащее PhNHTf) в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-4оксо-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогексан-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.14 (ddd, J=5.0, 2.0, 0.8 Гц, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 6.90 (ddd, J=7.1, 5.1, 0.9 Гц, 1H), 6.73 (dt, J=8.3, 0.8 Гц, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.45 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.39 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.18 (qd, J=7.1, 1.3 Гц, 2Н), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.56-2.25 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.87 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 410,00 (М+Н)+, 2,24 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-1-((пиридин-2-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)циклогекс-3-ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 75% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-((пиридин-2-илокси)метил)4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.13 (ddd, J=5.0, 2.0, 0.8 Гц, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 6.86 (ddd, J=7.0, 5.1, 0.9 Гц, 1H), 6.71 (dt, J=8.4, 0.8 Гц, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 4.42 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.33 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.14 (qd, J=6.7, 1.4 Гц, 2Н), 2.73 (dq, J=18.8, 2.8 Гц, 1H), 2.31-2.18 (m, 3Н), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.91-
- 31 036211
1.83 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.19 (t, J=7.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 388,20 (М+Н)+, 2,22 мин (метод
ЖХ/МС 1).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 71% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-((пиридин-2илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.13 (dd, J=5.1, 1.4 Гц, 1H), 7.55 (ddd, J=8.6, 7.0, 2.0 Гц, 1H), 6.85 (ddd, J=7.0, 5.3, 0.8 Гц, 1H), 6.72 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.35 (br. s, 1H), 5.18 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.71 (s, 1h), 4.59 (s, 1H), 4.47-4.37 (m, 2Н), 4.14 ((qd, J=6.7, 1.4 Гц, 2Н), 3.12-2.99 (m, 8H), 2.73-2.39 (m, 6H), 2.23-0.84 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.20 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.05 (s, 3H), 0.96-0.90 (m, 9H), 0.89 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 830,00 (М+Н)+, 3,74 мин (метод ЖХ/МС 2).
Стадия 6. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 32% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этuл-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-uл)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.14 (d, J=3.8 Гц, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.35 (br. s, 1Н), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 8H), 2.86-2.57 (m, 6H), 2.29-0.89 (m, 27H), 1.68 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97-0.91 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 802,50 (M+H)+, 3,56 мин (метод ЖХ/МС 2).
Сравнительный пример 2. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморФолино^тил^мино^^Ь^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1-(((1метил-3 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-(((1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5] декан- 8 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 99% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 1-метил-3-фенил-Ш-пиразол-5ола в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.39 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 7.32-7.28 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.12 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 4H), 3.67 (s, 3Н), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.31-1.26 (m, 3Н). ЖХ/МС m/z 401,10 (М+Н)+, 2,17 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 2. Получение этил-1-(((1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан1-карбоксилата
- 32 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 81% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((1-метил-3-фенил-Шпиразол-5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.75-7.71 (m, 2Н), 7.42-7.35 (m, 2Н), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.19 (s, 2H), 3.68 (s, 3Н), 2.63-2.51 (m, 4H), 2.48-2.39 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 357,15 (М+Н)+, 1,99 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 3. Получение этил-1-(((1-метил-3-фенил-Ш-пиразол-5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 68% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((1-метил-3-фенил-Шпиразол-5-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.75-7.71 (m, 2Н), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 4H), 3.67 (s, 3Н), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.59-2.25 (m, 4H), 2.00 (ddd, J=13.7, 7.8, 6.4 Гц, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.83 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 489,20 (М+Н)+, 2,30 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-1-(((1-метил-3-фенил-Ш-пиразол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 68% в виде воскообразного вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((1метил-3 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.75-7.71 (m, 2Н), 7.41-7.34 (m, 2Н), 7.31-7.28 (m, J=7.5 Гц, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 4Н), 3.65 (s, 3Н), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 3Н), 2.031.86 (m, 2Н), 1.27 (s, 12H), 1.23 (t, J=7.0 Гц 3Н). ЖХ/МС m/z 467,30 (М+Н)+, 3,58 мин (метод ЖХ/МС 2).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1метил-3 -фенил-1 H-пиразол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 59% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((1-метил-3фенил-Ш-пиразол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.74-7.70 (m, 2Н), 7.40-7.33 (m, 2Н), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.65 (s, 3Н), 3.10-2.98 (m, 8H), 2.74-2.43 (m, 6H), 2.32-1.02 (m, 27H), 1.68 (s, 3Н), 1.26 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.97-0.91 (m, 9H), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 909,60 (М+Н)+, 3,89 мин (метод ЖХ/МС 2).
- 33 036211
Стадия 6.
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -метил-3 -фенил-1 И-пиразол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 81% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в Общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -метил-3 -фенил-1 И-пиразол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2Н), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 3.64 (s, 3Н), 3.20-3.04 (m, 8H), 2.92-2.61 (m, 6H), 2.24-1.10 (m, 27Н), 1.73 (s, 3Н), 1.16 (s, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 1.00 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.92 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 881,55 (М+Н)+, 3,77 мин (метод ЖХ/МС 2).
Сравнительный пример 3. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметuл-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1метил-5-(трифторметил)-1 И-пиразол-3 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-(((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 86% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 1-метил-5-(трифторметил)-Шпиразол-3-ола в качестве реагента.
’H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 5.99 (s, 1H), 4.20 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4.19 (s, 2Н), 3.96 (t, J=3.0 Гц, 4Н), 3.82 (s, 3Н), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 6H), 1.26 (t, J=7,1 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 393,05 (М+Н)+, 2,18 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 2. Получение этил-1-(((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)-4оксоциклогексан-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 98% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((1-метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.99 (s, 1H), 4.26 (s, 2Н), 4.26 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.82 (d, J=0.8 Гц, 3Н), 2.59-2.34 (m, 6H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.28 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -60.88 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 349,15 (М+Н)+, 2,08 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 3. Получение этил-1-(((1-метил-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)окси)метил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата
- 34 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 70% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((1-метил-5(трифторметил)-1 ^пиразол-3 -ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1 -карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.99 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 4H), 3.81 (d, J=0.8 Гц, 3Н), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.55-2.19 (m, 4H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -60.89 (s, 3F), -73.88 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 481,10 (М+Н)+, 2,32 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-1-(((1-метил-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 79% в виде воскообразного вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((1метил-5-(трифторметил)-111-ι 1иразол-3 -ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.55-6.51 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.25 (d, J=9.3 Гц, 1H), 4.19-4.13 (m, 3Н), 3.81 (d, J=0.8 Гц, 3Н), 2.69 (dq, J=19.1, 2.8 Гц, 1H), 2.27-2.16 (m, 3Н), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.26 (s, 12H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -60.84 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 481,13 (M+Na)+, 2,41 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 5. Получение эτил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1-метил-5-(трифторметил)-1 ^пиразол-3 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 88% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((1-метил-5(трифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.98 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.80 (s, 3Н), 3.12-3.00 (m, 8H), 2.79-2.46 (m, 6H), 2.24-0.88 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.22 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.96-0.89 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -60.83 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 901,50 (М+Н)+, 3,89 мин (метод ЖХ/МС 2).
Стадия 6.
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -метил-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 56% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -метил-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.00 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.34-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3Н), 3.14-2.99 (m, 8H), 2.76-2.54 (m, 6H), 2.23-1.04 (m, 27H), 1.69 (s,
- 35 036211
3Н), 1.08 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.97-0.92 (m, 6H), 0.86 (s, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -60.81 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 873,45 (М+Н)+, 3,73 мин (метод ЖХ/МС 2).
Сравнительный пример 4. Получение 2-((1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3 -ен-1 -ил)метокси)тиазол-4-карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-2-((8-(этоксикарбонил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)тиазол4-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде масла без дополнительной очистки в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием этил-2гидрокситиазол-4-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 400,30 (М+Н)+, 2,18 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 2. Получение этил-2-((1-(этоксикарбонил)-4-оксоциклогексил)метокси)-тиазол-4карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 26% (выход вычислен за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием неочищенного этил-2-((8-(этоксикарбонил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метокси)тиазол-4карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.61 (s, 1H), 4.66 (s, 2Н), 4.38 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.26 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.28 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Получение этил-2-((1-(этоксикарбонил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3ен-1 -ил)метокси)тиазол-4-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 40% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-2-((1-(этоксикарбонил)-4оксоциклогексил)метокси)тиазол-4-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.60 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.66 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.60 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.38 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.19 (qd, J=7.1, 0.8 Гц, 2Н), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.56-2.23 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.38 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.24 (t, J=7.0 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.84 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 488,15 (М+Н)+, 2,41 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-2-((1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метокси)тиазол-4-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 57% в виде масла в соответствии с ме- 36 036211 тодикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-2-((1-(этоксикарбонил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1 -ил)метокси)тиазол-4-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.58 (s, 1H), 6.54-6.49 (m, 1H), 4.64 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.56 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.16 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.68 (dq, J=19.1, 3.0 Гц, 1H), 2.27-2.16 (m, 3Н), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.26 (s, 12H), 1.21 (t, J=7.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 466,30 (М+Н)+, 2,42 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 5. Получение этил-2-((4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13^ 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метокси)тиазол-4-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 79% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-2-((1(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метокси)тиазол-4карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.58 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.67-4.60 (m, 2Н), 4.59 (s, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 8H), 2.742.41 (m, 6H), 2.21-0.86 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.38 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.96-0.90 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 908,60 (М+Н)+, 3,05 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6.
2-((1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3-ен-1-ил)метокси)тиазол-4-карбоновая кислота была получена с выходом 85% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-2-((4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метокси)тиазол-4карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-dg δ 7.49 (s, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.7 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 11Н), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.351.04 (m, 27H), 1.73 (s, 3Н), 1.18 (s, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 1.00-0.96 (m, 6Н), 0.92 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 852,50 (М+Н)+, 2,86 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 5. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро [4.5] декан- 8 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 64% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ол в качестве реагента.
- 37 036211 'll ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.43 (s, 2Н), 4.18 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.36 (s, 3Н),
2.31-2.24 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 6Н), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 343,20 (М+Н)+, 2,17 мин (метод
ЖХ/МС 1)
Стадия 2. Получение этил-1-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1карбоксилата о
0
Tn
Ν-s'
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 81% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол3-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
'll ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.51 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.61-2.38 (m, 6H), 2.37 (s, 3Н), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Гц, Зн). ЖХ/МС m/z 299.20 (М+Н)+, 1.94 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 3. Получение этил-1-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 60% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол3-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.82-5.78 (m, 1H), 4.52 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.47 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.26-4.12 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.59-2.27 (m, 4H), 2.36 (s, 3Н), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.0 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.83 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 431,15 (М+Н)+, 2,41 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-1-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Ά /? I ° ХУвТ o-Z \—/ о
N=/
Sx S—
N
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 74% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол3-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реаген та.
'll ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.56-6.52 (m, 1H), 4.51 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.44 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.16 (qd, J=7.1, 1.1 Гц, 2Н), 2.71 (dq, J=19.1, 3.3 Гц, 1H), 2.35 (s, 3Н), 2.31-2.17 (m, 3Н), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.26 (s 12Н), 1.21 (t, J=7.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 409,25 (М+Н)+, 2,45 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((4-метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 73% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((4-метил1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилата в качестве реагента.
1НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.36 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=5.3 Гц, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, 8H), 2.98-2.59 (m, 6H), 2.23-0.82 (m, 27H), 2.35 (s, 3Н),
- 38 036211
1.70 (s, 3Н), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.97-0.91 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z
851,55 (М+Н)+, 3,07 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а, 5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((4метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 53% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а, 5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((4метил-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.36 (br. s., 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 3.24-2.98 (m, 9H), 2.89-2.51 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.22-0.97 (m, 27H), 1.15 (s, 3Н), 1.02 (s, 3Н), 0.97-0.89 (m, 6H), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 823,55 (М+Н)+, 2,85 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 6.
Получение 1-(((1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-((( 1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 92% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 1,2,5-тиадиазол-3-ола в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.97 (s, 1H), 4.46 (s, 2Н), 4.18 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.00-3.92 (m, 4H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 6Н), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 329,20 (М+Н)+, 2,07 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 2. Получение этил-1-(((1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 80% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((1,2,5-тиадиазол-3ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.99 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 285,15 (М+Н)+, 1,85 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 3. Получение этил-1 -(((1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 34% в виде масла в соответствии с ме- 39 036211 тодикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((1,2,5-тиадиазол-3ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.99 (s, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 4.55 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.50 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.20 (qd, J=7.1, 0.8 Гц, 2Н), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.57-2.25 (m, 4H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.83 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 417,10 (М+Н)+, 2,37 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-1-(((1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 69% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((1,2,5-тиадиазол-3ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.96 (s, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.54 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.45 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.16 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.71 (dq, J=18.9, 3.4 Гц, 1H), 2.30-2.17 (m, 3Н), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 395,30 (М+Н)+, 2,40 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 5.
Получение этил-1-(((1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5К8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 76% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((1,2,5тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбо ксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.97 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 2Н), 4.16(q, J=7.5 Гц, 2Н), 3.13-2.98 (m, 8H), 2.76-2.43 (m, 6H), 2.22-0.82 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.22 (t, J=7.2 Гц 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.96-0.91 (m, 6Н), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 837,55 (м+Н)+, 3,08 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6. 1-(((1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 56% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-1-(((1,2,5-тиадиазол-3ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5К8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2.3.3/i.4.5.5/i.5b.6.7.7/i.8.l1,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.98 (s, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.62-4.49 (m, 2H), 3.23-3.00 (m, 8H), 2.90-2.53 (m, 6H), 2.28-0.89 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.16 (s, 3Н), 1.03 (s, 3Н), 0.97-0.91 (m, 6H), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 809,50 (М+Н)+, 2,90 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 7.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 И-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -этил- 1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 карбоновой кислоты
- 40 036211
Стадия 1. Получение этил-8-(((1-этил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 56% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-В, с использованием 1-этил-Ш-1,2,3-триазол-5-ола в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.07 (s, 1H), 4.19 (q, J=7.1 Гц, 3Н), 4.17 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 4.10 (s, 2H), 4.01-3.92 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 6H), 1.44 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 340,25 (M+Na)+, 1,91 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 2. Получение этил-1-(((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 86% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((1-этил-Ш-1,2,3-триазол5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.09 (s, 1H), 4.26 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.18 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 4.17 (s, 2H), 2.61-2.50 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.4 Гц, 3Н), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 296,25 (М+Н)+, 1,62 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 3. Получение этил-1-(((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 35% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((1-этил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.09 (s, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.60-2.24 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.82 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 428,20 (М+Н)+, 2,15 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-1-(((1-этил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 57% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((1-этил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.07 (s, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 6H), 2.69 (dq, J=19.0, 2.9 Гц, 1H), 2.31-2.09 (m, 3Н), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.43 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.27 (s, 12H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
- 41 036211
ЖХ/МС m/z 406,20 (М+Н)+, 2,22 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 5. Получение этuл-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-дuоксuдотuоморФолино^тил^мино^З^ЗЬДЗ, 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1этил- 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 90% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((1-этил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.07 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 6H), 3.11-2.97 (m, 8H), 2.71-2.42 (m, 6H), 2.24-0.86 (m, 27H), 1.68 (s, 3Н), 1.42 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.23 (t, J=7.0 Гц, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.95-0.90 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 848,60 (М+Н)+, 2,74 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 61% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1этил-1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.10 (s, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 2Н), 4.16 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.13-2.99 (m, 8Н), 2.82-2.55 (m, 6H), 2.24-1.00 (m, 27H), 1.68 (s, 3Н), 1.43 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 820,55 (М+Н)+, 2,86 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 8.
Получение 1-((бензо[d]изотиазол-3-илокси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-((бензоИизотиазол-3-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 26% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-В, с использованием бензоИизотиазол-3(2Н)-она в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7.88 (dd, J=8.1, 0.9 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.53 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.1 Гц, 1H), 7.39 (td, J=7.5, 0.8 Гц, 1H), 4.63-4.59 (m, 2Н), 4.20 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.97 (t, J=2.6 Гц, 4Н), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 6H), 1.23 (t, J=7.1 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 378,25 (М+Н)+, 4,17 мин (метод ЖХ/МС 4).
- 42 036211
Стадия 2. Получение этил-1-((бензо^]изотиазол-3-илокси)метил)-4-оксоциклогексан-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 88% в виде воскообразного вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8((бензо^] изотиазол-3 -илокси)метил)-1,4-диоксаспиро [4.5] декан- 8-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.87 (dt, J=8.0, 1.0 Гц, 1H), 7.79 (dt, J=8.2, 0.8 Гц, 1H), 7.54 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.40 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.0 Гц, 1H), 4.68 (s, 2Н), 4.26 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 2.66-2.51 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 334,20 (М+Н)+, 2,31 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 3. Получение этил-1-((бензо^]изотиазол-3-илокси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 64% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-((бензо[0]изотиазол-3илокси)метил)-4-оксоциклогексан-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.86 (dt, J=8.0, 1.0 Гц, 1H), 7.79 (dt, J=8.1, 0.8 Гц, 1H), 7.54 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.68 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.63 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.20 (qd, J=7.2, 2.1 Гц, 2Н), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.59-2.32 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.83 (s, 3F). ЖХ/МС m/z 466,15 (М+Н)+, 2,51 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 4. Получение этил-1-((бензо^]изотиазол-3-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 61% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-((бензоИизотиазол-3илокси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.85 (dt, J=7.9, 0.9 Гц, 1H), 7.76 (dt, J=8.2, 0.8 Гц, 1H), 7.52 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 4.66 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.58 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.16 (qd, J=7.1, 1.0 Гц, 2Н), 2.76 (dq, J=18.9, 2.7 Гц, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2Н), 2.07-1.89 (m, 2Н), 1.28-1.25 (m, 12Н), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 444,25 (М+Н)+, 2,58 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 5.
Получение этuл-1-((бензо[d]изотиазол-3-uлокси)метuл)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 47% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1((бензоИизотиазол-3-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.87 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.52 (td, J=7.6, 1.1
- 43 036211
Гц, 1H), 7.37 (td, J=7.5, 1.0 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.194.16 (m, 2Н), 4.13 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.17-3.03 (m, 8H), 2.79-2.36 (m, 6H), 2.28-0.83 (27Н), 1.70 (s, 3Н), 1.27 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.08 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.99-0.95 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 886,55 (М+Н)+, 3,07 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6. 1-((бензо[d]изотиазол-3-илокси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 21% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-1-((бензо^]изотиазол-3илокси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.88 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.78 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 3.34-2.52 (m, 14H), 2.33-1.00 (m, 27H), 1.69 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 6H), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 858,50 (M+H)+, 2,88 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 9.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-4-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-((пиридин-4-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 77% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 4-гидроксипиридина в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.46-8.41 (m, 2Н), 6.81-6.77 (m, 2Н), 4.20 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.04 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 4H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 6H), 1.24 (t, J=7.1 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 322,05 (М+Н)+, 2,26 мин (метод ЖХ/МС 11).
Стадия 2. Получение этил-4-оксо-1-((пиридин-4-илокси)метил)циклогексан-1-карбоксилата о
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 64% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-((пиридин-4-илокси)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.27-8.23 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.97 (s, 2Н), 3.92 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 2.43-2.31 (m, 4H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.3 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 278,05 (М+Н)+, 0,81 мин (метод ЖХ/МС 8).
Стадия 3. Получение нил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата этил-1-((пиридин-4-илокси)метил)-4-(((трифторметил)сульфоУказанное в заголовке соединение было получено с выходом 66% в соответствии с методикой, опи- 44 036211 санной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил 4-оксо-1-((пиридин-4илокси)метил)циклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.47-8.44 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.82 (t, J=4.1 Гц, 1H), 4.21 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 410,00 (М+Н)+, 1,92 мин (метод ЖХ/МС 8).
Стадия 4. Получение этил-1-((пиридин-4-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)циклогекс-3-ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 59% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-((пиридин-4-илокси)метил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.33-8.30 (m, 2Н), 6.73-6.69 (m, 2H), 6.46 (br. s., 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 2.63 (dd, J=19.2, 2.9 Гц, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.17 (s, 12H), 1.11 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 388,10 (М+Н)+, 1,90 мин (метод ЖХ/МС 8).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолш ю)')тил)ами11())^.56.8.8.11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3^4,5^,5^6,7^,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 ((пиридин-4-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 34% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-((пиридин-4-илокси)метил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 831,45 (М+Н)+, 2,54 мин (метод ЖХ/МС 3).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.42 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 6.80 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 5.36 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.71 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.20-4.06 (m, 4H), 3.12-2.97 (m, 8H), 2.74-2.51 (m, 4H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 4H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.98-1.80 (m, 5H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.62-1.37 (m, 10H), 1.37-1.17 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.16-0.99 (m, 3H), 0.99-0.93 (m, 6H), 0.93-0.87 (m, 3H), 0.87-0.81 (m, 3H).
Стадия 6.
4-(( 1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-4-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновая кислота была получена с выходом 47% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 ((пиридин-4-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8.33 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 6.98 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 5.38 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.24-3.00 (m, 8Н), 2.94-2.72 (m, 5H), 2.66 (d, J=18.1 Гц, 1H), 2.37-1.97 (m, 8H), 1.97-1.78 (m, 1H), 1.72 (s, 3Н), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.66-1.21 (m, 14H), 1.16 (s, 3H), 1.20-1.08 (m, 2H), 1.05 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.91 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 802,45 (М+Н)+, 2,50 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 10. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 ((пиридин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты
- 45 036211
Стадия 1. Получение этил-8-((пиридин-3-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 84% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 3-гидроксипиридина в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.30 (d, J=2.7 Гц, 1H), 8.24 (dd, J=4.4, 1.4 Гц, 1H), 7.25-7.15 (m, 2Н), 4.21 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.05 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 3Н). ЖХ/МС: m/e 322,10 (М+Н)+, 2,534 мин (метод ЖХ/МС 11).
Стадия 2. Получение этил-4-оксо-1-((пиридин-3-илокси)метил)циклогексан-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 47,8% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-((пиридин-3-илокси)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 279,00 (М+Н)+, 2,079 мин (метод ЖХ/МС 8).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.22 (dd, J=2.6, 0.9 Гц, 1H), 8.16 (dd, J=4.3, 1.8 Гц, 1H), 7.19-7.09 (m, 2Н), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.07-4.04 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Получение этил-1-((пиридин-3-илокси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 51,9% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-4-оксо-1-((пиридин-3илокси)метил)циклогексанкарбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 410,00 (М+Н)+, 1,983 мин (метод ЖХ/МС 8).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.26-8.21 (m, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 5.78-5.70 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.262.17 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 3Н).
Стадия 4. Получение этил-1-((пиридин-3-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 88% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-((пиридин-3-илокси)метил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 388,10 (м+Н)+, 1,986 мин (метод ЖХ/МС 8).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.20 (dd, J=2.4, 0.9 Гц, 1H), 8.13 (dd, J=4.0, 2.0 Гц, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.52-6.45 (m, 1H), 4.16-3.95 (m, 4H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.26-2.03 (m, 3Н), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.201.18 (m, 12H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
- 46 036211
Стадия 5.
Получение этил-4-(( 1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR,13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,Па-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,П,Па,ПЬ,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата и этил-4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-5a,5Ъ,8,8,11a-пентаметил-3a-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
Указанные в заголовке соединения были получены с выходами 26,4% и 28,4% соответственно в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-((пиридин-3илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
Для этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11ЪR,13aR, 13ЪR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-3-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата: ЖХ/МС: m/e 830,50 (М+Н)+, 2,363 мин (метод ЖХ/МС 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.28 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.21 (dd, J=4.0, 2.0 Гц, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.35 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.14-2.96 (m, 8H), 2.91-2.48 (m, 6Н), 1.68 (s, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 2.29-1.00 (m, 30Н), 0.97-0.89 (m, 9H), 0.86-0.81 (m, 3Н).
Для этил-4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-5a,5Ъ,8,8,11a-пентаметил-3а-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-3-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата: ЖХ/МС: m/e 858,55 (М+Н)+, 2,454 мин (метод ЖХ/МС 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.28 (d, J=1.8 Гц, 1H), 8.21 (dd, J=4.0, 1.8 Гц, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.35 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4Н), 3.11 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 2.83 (s, 3Н), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.2.74-2.38 (m, 7H), 1.68 (s, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 2.27-0.78 (m, 47H).
Стадия 6. 4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-3-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота была получена с выходом 68,1% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4((1 R^aS^aR^RJaR, 11aS,11 Ъ^ 13 aR, 13ЪR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (Ъг. s., 1H), 7.23 (Ъг. s., 2Н), 5.37 (Ъг. s., 1H), 5.18 (Ъг. s., 1H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 8H), 2.89-2.57 (m, 6H), 2.33-1.79 (m, 9H), 1.68 (s, 3Н), 1.11 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.96 (s, 3H), 0.93-0.92 (m, 3Н), 0.86 (s, 3Н), 1.75-0.81 (m, 18H). ЖХ/МС: m/e 802,45 (М+Н)+, 2,346 мин (метод ЖХ/МС 8).
Сравнительный пример 11.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-5a,5Ъ,8,8,11a-пентаметил-3а-((2-(4(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты
- 47 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 4,02% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-5a,5Ъ,8,8,11a-пентаметил-3a-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1 -ил)этил)амино)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3 а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8, 11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 830,50 (М+Н)+, 2,367 мин (метод ЖХ/МС 8).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (t, J=2.9 Гц, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Гц, 2Н), 5.37 (Ъг. s., 1H), 5.18 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.16 (Ъг. s., 2H), 3.13 (t, J=10.2 Гц, 2Н), 2.922.59 (m, 9H), 2.48 (d, J=11.5 Гц, 1H), 2.31-1.78 (m, 15H), 1.68 (s, 3Н), 1.12 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.93-0.92 (m, 3Н), 0.85 (s, 3Н), 1.71-0.77 (m, 18H).
Сравнительный пример 12.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5-метилизотиазол-3 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-((изотиазол-3-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата
о. О *> ib
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 69% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 5-метилизотиазол-3-ола в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.32 (d, J=1.0 Гц, 1H), 4.37 (Ъг. s, 2Н), 4.17 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.95 (s, 4H), 2.47 (d, J=1.0 Гц, 3Н), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.23 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 342,10 (М+Н)+, 3,67 мин (метод ЖХ/МС 11).
Стадия 2. Получение этил-1-(((5-метилизотиазол-3-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 87% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((5-метилизотиазол-3-ил)окси)метил)1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.34 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.59-2.45 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.29 (t, J=7,1 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 298,05 (М+Н)+, 2,20 мин (метод ЖХ/МС 8).
Стадия 3. Получение этил-1-(((5-метилизотиазол-3-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 87% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((5-метилизотиазол-3-ил)окси)метил)-4оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.31 (s, 1H), 5.74 (Ъг. s., 1H), 4.43 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.37 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.17 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.79 (dd, J=17.8, 2.8 Гц, 1H), 2.46 (s, 3Н), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.3 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 430,2 (М+Н)+, 2,20 мин.
- 48 036211
Стадия 4. Получение этил-1 -(((5-метилизотиазол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 32% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((5-метилизотиазол-3-ил)окси)метил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.51-6.45 (m, 1H), 6.26 (d, J=1.0 Гц, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.334.26 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.42 (d, J=1.0 Гц, 3Н), 2.22-2.12 (m, 3Н), 2.02 (s, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.22 (d, J=2.0 Гц, 12Н), 1.16 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1дпоксидотпоморфоли! 1о)эт1и4)п\ш1 1о)-5п.5Ь.8.8. 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5метилизотиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 43% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((5-метилизотиазол-3-ил)окси)метил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.30 (d, J=1.0 Гц, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.70 (s, 2Н), 4.58 (d, J=1.5 Гц, 2Н), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 8H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.46 (d, J=1.0 Гц, 3H), 2.22-2.10 (m, 8H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.96-1.65 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.64-1.37 (m, 7H), 1.37-1.23 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.1 Гц, 3H), 1.16-0.98 (m, 5H), 0.98-0.81 (m, 9H). ЖХ/МС: m/e 850,55 (M+H)+, 2,99 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6.
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 И-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((5-метилизотиазол-3 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 карбоновая кислота была получена с выходом 36% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^^, 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5метилизотиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.36 (d, J=0.8 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.30-5.10 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.51 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.45 (dd, J=10.0, 3.5 Гц, 1H), 3.39 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3.28-2.87 (m, 11Н), 2.86-2.57 (m, 2H), 2.49 (d, J=0.8 Гц, 3Н), 2.31-1.83 (m, 12H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.71 (s, 3Н), 1.67-1.23 (m, 13H), 1.16 (s, 3H), 1.13-1.02 (m, 2H), 1.06 (s, 3Н), 0.97 (m, 3Н), 0.93 (m, 3Н), 0.88 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 822,60 (М+Н)+, 2,83 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 13.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1-метил-1 И-тетразол-5 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Л θ
I |μιΓ'ΝΖ^/ xMUxpkzJ н f pip о /Ах/ЬУ Ί Ан но7 (у Ό n^n
Стадия 1. Получение этил-8-((( 1 -метил-1 И-тетразол-5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата
- 49 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 82% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 1-метил-1Н-тетразол-5-ола в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.57 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.77 (s, 3Н), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 327,20 (М+Н)+, 2,15 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 2. Получение этил-1-(((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан-1карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 91% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((1-метил-1Н-тетразол-5ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.67 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.79 (s, 3Н), 2.61-2.36 (m, 6H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.3 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 283,15 (М+Н)+, 3,01 мин (метод ЖХ/МС 10).
Стадия 3. Получение этил-1-(((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 29% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((1-метил-Ш-тетразол-5ил)окси)метил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.80-5.72 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2Н), 3.77 (s, 3Н), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.50-2.23 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 415,25 (М+Н)+, 2,51 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. Получение этил-1-(((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 90% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((1-метил-Ш-тетразол-5ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.54-6.40 (m, 1H), 4.64 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.56 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3Н), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.34-2.11 (m, 3Н), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1h), 1.23 (s, 12H), 1.21 (t, J=7.2 Гц 3Н). ЖХ/МС: m/e 393,35 (М+Н)+, 4,06 мин (метод ЖХ/МС 10).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,1зbR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолш ю)этил)ами11())^.56.8.8.11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 56% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((1-метил-1Н-тетразол-5- 50 036211 ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.70 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.58 (d, J=1.3 Гц, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.75(s, 3Н), 3.12-2.97 (m, 8H), 2.76-2.40 (m, 6H), 2.26-0.87 (m, 27H), 1.68 (s, 3Н), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.04 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н), 0.94-0.87 (m, 6H), 0.84 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 835,60 (М+Н)+, 2,82 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6.
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 И-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -метил-1 И-тетразол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен1-карбоновая кислота была получена с выходом 74% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1метил-1И-тетразол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.37 (br. s., 1H), 5.20 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.79-4.61 (m, 4Н), 3.79 (s, 2Н), 3.26-2.98 (m, 10Н), 2.82 (d, J=9.3 Гц, 4Н), 2.76-2.55 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3Н), 2.11-1.82 (m, 8H), 1.70 (s, 3Н), 1.65-1.37 (m, 10Н), 1.36-1.22 (m, 4H), 1.16 (s, 3Н), 1.11-1.01 (m, 2H), 1.03 (s, 3Н), 0.98 (s, 1.5H), 0.97 (s, 1.5H), 0.94 (s, 1.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 807,60 (M+H)+, 2,90 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 14.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^^Д 1 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты д
Стадия 1. Получение этил-8-(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата о о % ° / Ύ У-» N-S Z
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 90% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3-ол в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.45 (s, 2Н), 4.17 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.98-3.91 (m, 4H), 2.68 (s, 3Н), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 6Н), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 375,10 (М+Н)+, 2,50 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 2. Получение этил-1-(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 100% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.53 (s, 2H), 4.25 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.69 (s, 3Н), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 331,05 (М+Н)+, 2,32 мин (метод ЖХ/МС 3).
- 51 036211
Стадия 3. Получение этил-1 -(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3 -ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 55% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3ил)окси)метил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.74 (td, J=3.1, 1.8 Гц, 1H), 4.50 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.45 (d, J=10.3 Гц, 1H),4.15 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 3Н), 2.51-2.19 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 4. Получение этил-1-(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 39% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, в течение 7 ч, с использованием этил-1-(((5-(метилтио)-1,2,4тиадиазол-3-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)-окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.50 (dt, J=3.5, 1.8 Гц, 1H), 4.49 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.40 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.11 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.64 (s, 3Н), 2.28-2.16 (m, 3Н), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.23 (s, 12H), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 441,25 (М+Н)+, 2,92 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5ЬR,7aR,11aS,11ЬR,13aR,13ЬR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, при 90°С в течение 4 ч с использованием этил-1-(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 883,55 (М+Н)+, 3,11 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6. 4-((1R,3aS,5aR,5ЬR,7aR,11aS,11ЬR,13aR,13ЬR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 10% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5ЬR,7aR,11aS,11ЬR,13aR,13ЬR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5-(метилтио)-1,2,4-тиадиазол-3ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.80 (s, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.60 -4.50 (m, 2H), 3.35-3.01 (m, 10Н), 3.01-2.78 (m, 4H), 2.67-2.51 (m, 4H), 2.51-2.36 (m, 5Н), 2.36-2.14 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.72 (s, 3Н), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.68-1.34 (m, 11H), 1.27 (s, 3Н), 1.26 (s, 3Н), 1.20 (s, 3Н), 1.08 (s, 3Н), 1.13-1.03 (m, 4H), 0.94 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 825,50 (М+Н)+, 2,78 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 15.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5ЬR,7aR,11aS,11ЬR,13aR,13ЬR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((тиазол-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
- 52 036211
Стадия 1: Получение этил-8-((тиазол-2-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 35% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием тиазол-2-ола в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.39 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.03 (d, J=5.3 Гц, 1H), 4.09 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.86 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 6H), 1.20 (t, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХ/МС m/z 328,10 (М+Н)+, 2,09 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 2. Получение этил-4-оксо-1-((тиазол-2-илокси)метил)циклогексан-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 80% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-((тиазол-2-илокси)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.47 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.13 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.28 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.97 (s, 2Н), 2.55-2.35 (m, 6Н), 1.89-1.77 (m, 2Н), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3Н). МС m/z 284,20 (М+Н)+, 1,72 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 3. Получение этил-1-((тиазол-2-илокси)метил)-4-(((трифторметил)-сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 22% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-4-оксо-1-((тиазол-2илокси)метил)циклогексан-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.43 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.11 (d, J=5.3 Гц, 1H), 5.73 (td, J=3.4, 1.5 Гц, 1H), 4.16 (qd, J=7.2, 2.6 Гц, 2Н), 3.90 (s, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н). МС m/z 416,20 (М+Н)+, 2,75 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. Получение этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((тиазол-2илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 71% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-((тиазол-2-илокси)метил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.49-6.46 (m, 1H), 6.45 (d, J=5.3 Гц, 1H), 6.06 (d, J=5.3 Гц, 1H), 4.12 (qd, J=7.2, 2.6 Гц, 2Н), 3.86 (s, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.31-1.99 (m, 4H), 1.60 (ddd, J=13.0, 9.0, 5.6 Гц, 1H), 1.23 (s, 12H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н). МС m/z 394,30 (М+Н)+, 2,65 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((тиазол-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 53 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 30% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-uл)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-илтрифторметансульфоната и этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1-((тиазол-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагентов.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.46 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.06 (d, J=5.3 Гц, 1H), 5.30 (br. s., 1H), 5.185.13 (m, 1H), 4.70 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.11 (q, J=7.3 Гц, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 8H), 2.74-2.42 (m, 6H), 2.22-0.85 (m, 27H), 1.67 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93-0.86 (m, 6H), 0.83 (s, 3Н). МС m/z 836,65 (M+H)+, 2,98 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1((тиазол-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 68% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-(( 1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-uл)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((тиазол-2-илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.70 (d, J=5.5 Гц, 1H), 6.08 (d, J=5.5 Гц, 1H), 5.42-5.28 (m, 1H), 5.20 (dd, J=16.2, 4.9 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.29 (d, J=15.8 Гц, 1H), 3.24-2.95 (m, 7Н), 2.85 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.61 (d, J=16.6 Гц, 1H), 2.43 (d, J=15.1 Гц, 1H), 2.31-2.12 (m, 8H), 2.12-1.85 (m, 6H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70 (s, 3Н), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.59-1.21 (m, 12H), 1.17 (s, 3Н), 1.13-1.01 (m, 2H), 1.04 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 808,55 (М+Н)+, 1,832 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 16.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1-(((1фенил- 1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты д
о N
Стадия 1. Получение этил-8-(((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5] декан- 8 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием 1-фенил-Ш-1,2,3-триазол-5-ола в качестве реагента. Это вещество напрямую без дополнительной очистки переносили на следующую стадию. ЖХ/МС: m/e 388,20 (М+Н)+, 2,32 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 2. Получение этил-4-оксо-1-(((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)циклогексанкарбоксилата
- 54 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 9% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((1-фенил-Ш-1,2,3-триазол-5ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.66-7.59 (m, 2Н), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2Н), 7.20 (s, 1H), 4.22 (s, 2Н), 4.15 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.53-2.42 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 388,20 (М+Н)+, 2,32 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 3. Получение этил-1-(((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 144% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил 4-оксо-1-(((1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)окси)метил)циклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.29 (d, J=9.0 Гц, 1H), 4.22 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.42-2.22 (m, 3Н), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 476,25 (М+Н)+, 2,65 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. Получение этил-1-(((1-фенил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 91% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((1-фенил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)-окси)циклогекс-3 -енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.68-7.63 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.49 (dt, J=3.5, 1.8 Гц, 1H), 4.25 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.19 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.08 (qd, J=7.1, 1.0 Гц, 2Н), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.23 (s, 12H), 1.12 (t, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 454,35 (M+H)+, 2,63 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. Получение »™-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1фенил- 1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,Па-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,П,Па,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -фенил- 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 58% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((1-фенил-Ш-1,2,3триазол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
- 55 036211
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.71-7.65 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.19 (s,
1H), 5.32 (br. s., 1H), 5.15 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.68 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.09 (q,
J=7.3 Гц, 2Н), 3.09-2.96 (m, 8H), 2.71-2.38 (m, 6H), 2.25-0.86 (m, 27H), 1.66 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, 3Н),
1.03 (s, 3Н), 0.94 (s, 3Н), 0.93-0.87 (m, 6H), 0.83 (s, 3Н).
Стадия 6. Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 20% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-4((1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1 -фенил- 1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3 енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.79-7.70 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2Н), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.18 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 8H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.78-2.54 (m, 4H), 2.31-2.10 (m, 4H), 2.04-1.80 (m, 6H), 1.73 (d, J=11.3 Гц, 1H), 1.67 (s, 3Н), 1.54 (d, J=17.8 Гц, 3Н), 1.49-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 5H), 1.11 (s, 3Н), 1.14-1.02 (m, 2H), 1.00 (s, 3Н), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.96 (s, 3Н), 0.93-0.92 (m, 3Н), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 868,65 (М+Н)+, 2,83 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 17.
Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1-изопропил- 1Н-1,2,3-триазол-5 -ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-(((1-изопропил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5 ]декан- 8 -карбо ксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 43% в виде полутвердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-В, при 105°С, с использованием 1изопропил-Ш-1,2,3-триазол-5-ола в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.06 (s, 1H), 4.59 (spt, J=6.8 Гц, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.08 (s, 2H), 4.00-3.91 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 6H), 1.51 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 354,30 (М+Н)+, 3,33 мин (метод ЖХ/МС 11).
Стадия 2. Получение этил-1-(((1-изопропил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексан1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 91% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((1-изопропил-Ш-1,2,3триазол-5-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.02 (s, 1H), 4.50 (spt, J=6.8 Гц, 1H), 4.17 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.11 (s, 2H), 2.52-2.40 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2Н), 1.43 (d, J=7.0 Гц, 6Н), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 354,30 (М+Н)+, 1,96 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 3. Получение этил-1-(((1-изопропил-Ш-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 56 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 97% в виде масла в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((1-изопропил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.04 (s, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 4.53 (spt, J=6.8 Гц, 1H), 4.19-4.04 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.55-2.21 (m, 4H), 1.92 (ddd, J=13.7, 7.9, 6.3 Гц, 1H), 1.47 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.20 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -73.94 (s, 3F). ЖХ/МС: m/e 442,20 (М+Н)+, 2,64 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. Получение этил-1-(((1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 100% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((1-изопропил-Ш-1,2,3-триазол-5ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.02 (s, 1H), 6.48 (dt, J=3.3, 1.7 Гц, 1H), 4.53 (spt, J=6.8 Гц, 1H), 4.16-4.06 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 3Н), 1.98-1.81 (m, 2Н), 1.46 (dd, J=6.8, 2.3 Гц, 6Н), 1.22 (s, 12H), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 420,30 (М+Н)+, 2,65 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5К8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 100% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((1-изопропил-Ш-1,2,3-триазол-5ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.05 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.16 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.56 (spt, J=6.7 Гц, 1H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.11-2.93 (m, 8H), 2.71-2.36 (m, 6H), 2.30-0.86 (m, 27H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.3 Гц, 6H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 6H), 0.83 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 862,73 (M+H)+, 2,35 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 6. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((1изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 45% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5 ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.12 (d, J=2.3 Гц, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.67-4.52 (h, J=6.8 Гц, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 3.20-2.89 (m, 8H), 2.87-2.68 (m, 3Н), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.21-1.85 (m, 11Н), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.71-1.65 (m. 1H), 1.68 (s, 3Н), 1.51 (d, J=6.5 Гц, 6Н), 1.64-1.36 (m, 9H), 1.36-1.19 (m, 4H), 1.14 (s, 3Н), 1.07 (br. s., 2H), 1.01 (s, 3Н), 0.970.96 (m, 4H), 0.94-0.89 (m, 3Н), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 834,69 (М+Н)+, 2,32 мин (метод ЖХ/МС 1).
Сравнительный пример 18. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1- 57 036211 диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,П,Па,ПЬ,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5(проп-1-ен-2-ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-((изотиазол-3-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 36% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 1-А, с использованием изотиазол-3(2Н)-она в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.42 (d, J=4.8 Гц, 1H), 6.57 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.42 (s, 2Н), 4.17 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.99-3.93 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 6H), 1.23 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 328,20 (М+Н)+, 3,59 мин (метод ЖХ/МС 12).
Стадия 2. Получение этил-8-(((5-(2-гидроксипропан-2-ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
В раствор этил-8-((изотиазол-3-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (100 мг, 0,305 ммоль) в THF (2 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли 2М раствор LDA (0,305 мл, 0,611 ммоль). Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, после чего добавляли неразбавленный пропан-2-он (0,045 мл, 0,611 ммоль). Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин при -78°С. Реакционную смесь гасили полунасыщенным раствором хлорида аммония в 0,5М HCl, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-45% EtOAc/гексаны, с получением целевого продукта в виде масла (83 мг, 70%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.35 (s, 1H), 4.32 (s, 2Н), 4.13 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 3.91 (s, 4H), 2.84 (s, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 6H), 1.58 (s, 6H), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 386,20 (М+Н)+, 2,75 мин (метод ЖХ/МС 13).
Стадия 3. Получение этил-1-(((5-(2-гидроксипропан-2-ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)-4оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 100% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-(((5-(2-гидроксипропан-2ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.36 (s, 1H), 4.41 (s, 2Н), 4.20 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.99 (s, 1H), 2.522.41 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.23 (t, J=7.0 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 342,15 (М+Н)+, 2,03 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. Получение этил-1-(((5-(проп-1-ен-2-ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
- 58 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 22% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-1-(((5-(2-гидроксипропан-2-ил)изотиазол-
3-ил)окси)метил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.50 (s, 1H), 5.76 (td, J=3.3, 1.8 Гц, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.47 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.41 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.19 (qd, J=7.1, 0.8 Гц, 2Н), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.53-2.22 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 456,10 (М+Н)+, 2,76 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 5. Получение этил-1-(((5-(проп-1-ен-2-ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 78% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-(((5-(проп-1-ен-2-ил)изотиазол-3ил)окси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.55-6.50 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.46 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.37 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.15 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 3Н), 2.09 (s, 3Н), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.26 (s, 12H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 434,20 (М+Н)+, 2,79 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 6. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5(проп-1 -ен-2-ил)изотиазол-3 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 42% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-(((5-(проп-1-ен-2-ил)изотиазол-3ил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.51 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.19 (br. s., 1H), 5.17 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.41-2.92 (m, 11Н), 2.78-2.54 (m, 3H), 2.22-0.89 (m, 27H), 2.09 (s, 3Н), 1.69 (s, 3Н), 1.23 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 876,60 (М+Н)+, 3,01 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 7.
4-((1R,3aS,5aR,5ЬR,7aR,11aS,11ЬR,13aR,13ЬR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5-(проп-1-ен-2-ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен1-карбоновая кислота была получена с выходом 56% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5ЬR,7aR,11aS,11ЬR,13aR,13ЬR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((5(проп-1-ен-2-ил)изотиазол-3-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.55 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=5.3 Гц, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.40 (d, J=11.8 Гц, 1H), 3.29-2.91 (m, 10Н), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.34-2.09 (m, 6H), 2.11 (s, 3Н), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.71 (s, 3Н), 1.67-1.37 (m, 12H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.15 (s, 3Н), 1.13-1.03 (m, 2H), 1.06 (s, 3Н), 0.98-0.97 (m, 3Н), 0.95-0.93 (m, 3Н), 0.89 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 848,50 (М+Н)+, 3,05 мин
- 59 036211 (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 19. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагuдро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридазин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-8-((пиридазин-3-илокси)метил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбокси лата
В раствор этил-8-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата (300 мг, 1,23 ммоль) в DMF (6 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1,84 мл, 1,84 ммоль), затем добавляли 3хлорпиридазин (211 мг, 1,84 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 0°С, затем нагревали до к.т. в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. ЖХ/МС: m/e 323,20 (М+Н)+, 2,09 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 2. Получение этил-4-оксо-1-((пиридазин-3-илокси)метил)циклогексанкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 70% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 2, с использованием этил-8-((пиридазин-3-илокси)метил)-1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.82 (dd, J=4.5, 1.3 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=9.0, 4.5 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 1.4 Гц, 1H), 4.64 (s, 2Н), 4.21 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.57-2.28 (m, 6H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 279,15 (М+Н)+, 1,71 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 3. Получение этил-1-((пиридазин-3-илокси)метил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 39% в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 3, с использованием этил-4-оксо-1-((пиридазин-3илокси)метил)циклогексанкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.82 (dd, J=4.5, 1.3 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=9.0, 4.5 Гц, 1H), 6.94 (dd, J=9.0, 1.3 Гц, 1H), 5.75 (td, J=3.1, 1.8 Гц, 1H), 4.62 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.59 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.53-2.23 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 411,15 (М+Н)+, 2,66 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 4. Получение этил-1-((пиридазин-3-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 43% в соответствии с методикой, опи- 60 036211 санной в общей методике А, стадия 4, с использованием этил-1-((пиридазин-3-илокси)метил)-4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.78 (dd, J=4.5, 1.3 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=8.9, 4.4 Гц, 1H), 6.91 (dd, J=8.9, 1.4 Гц, 1H), 6.49 (dt, J=3.7, 1.8 Гц, 1H), 4.62 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.53 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 3Н), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.21 (s, 12H), 1.21 (t, J=7.3 Гц, 3Н). ЖХ/МС: m/e 389,25 (М+Н)+, 2,74 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 5. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1 диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5^8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5 а,5К6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 ((пиридазин-3 -илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено следуя методике, описанной в общей методике А, стадия 5, с использованием этил-1-((пиридазин-3-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. Неочищенное вещество напрямую без очистки переносили на следующую стадию.
Стадия 6. 4-(( 1R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5К8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5 a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридазин-3-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 22% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике А, стадия 6, с использованием этил-4-(( 1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридазин-3-илокси)метил)циклогекс-3енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.09 (d, J=4.5 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 4.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.21 (t, J=5.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.76-4.64 (m, 2H), 3.39 (d, J=12.5 Гц, 1h), 3.25-3.02 (m, 9H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.32-2.06 (m, 5H), 2.06-1.84 (m, 6H), 1.821.67 (m, 2H), 1.71 (s, 3Н), 1.66-1.35 (m, 10H), 1.35-1.20 (m, 4H), 1.17 (s, 3Н), 1.14-1.04 (m, 2H), 1.05 (s, 3Н), 0.97-0.95 (m, 3Н), 0.92-0.91 (m, 3Н), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 803,48 (М+Н)+, 2,27 мин (метод ЖХ/МС 1).
Общая методика В: Получение (R) производных α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты J. Ά
Стадия 1. Получение ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5 а,5К6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
- 61 036211
Смесь (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмopфoлинo)этил)аминo)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(пpoп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил-трифторметансульфоната (1 экв.), ^)-(1-(этоксикарбонил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1,2 экв.), Na2CO3 (3 экв.) и Pd(Ph3P)4 (0,06 экв.) в 1,4-диоксане и H2O (4:1) продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-35% этилацетата/гексаны с получением целевого продукта (выход 68%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.01 (dd, J=8.4, 1.4 Гц, 2Н), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 5.36 (br. s., 1H), 5.20 (dd, J=6.0, 1.8 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.49-4.39 (m, 2Н), 4.18 (qd, J=7.2, 1.4 Гц, 2Н), 3.13-2.98 (m, 8H), 2.73-2.43 (m, 6Н), 2.27-0.89 (m, 27H), 1.69 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (br. s., 3H), 0.96 (br. s., 3Н), 0.94 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 857,65 (М+Н)+, 2,43 мин (метод ЖХ/МС 1).
Стадия 2. Получение этил-(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидpo-1H-циклoпента[а]хpизен-9-ил)-1(гидроксиметил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Суспензию ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмopфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(пpoп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидpo-1H-циклoпента[а]хpизен-9-ил)-1(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1 экв.) и 1 н. NaOH (1 экв.) в MeOH и THF перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Смесь нейтрализовали 1 н. HCl и растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в CH2Cl2, промывали Н2О, затем рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, который элюировали смесью этилацетат/гексаны с получением целевого продукта (выход 85%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.32 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.69 (br. s., 2H), 3.12-2.98 (m, 8H), 2.72-2.43 (m, 6H), 2.28-0.89 (m, 27H), 1.70 (s, 3Н), 1.28 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.07 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 753,65 (М+Н)+, 3,79 мин (метод ЖХ/МС 2).
Стадия 3. Получение (R) α-метилового эфира
В раствор 3TUtt-(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,naS,nbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-guoKCugoTuoMopфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(гидроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1 экв.) и Ar-X (2 экв.) в DMF добавляли KOtBu (2 экв.) при 0°С. Полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtAOc, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: Получение (R) α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты
- 62 036211
Раствор (R) α-метилового эфира со стадии 3 в 1,4-диоксане, MeOH и 1 н. NaOH (2:1:1) перемешивали при 50°С. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечного продукта.
Сравнительный пример 20.
Получение (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-2: Общая методика В
Стадия 3. Получение
3TUH-(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморФолино^тил^мино^^Ь^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 3, с использованием 2-хлорпиридина в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 830,55 (М+Н)+, 3,56 мин (метод ЖХ/МС 5).
Стадия 4. (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1 -((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 41% (2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 4, в течение 6 ч, с использованием этuл-(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1 -((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.21 (dd, J=5.3, 1.4 Гц, 1H), 7.70 (ddd, J=8.6, 7.0, 2.0 Гц, 1H), 6.98 (ddd, J=7.1, 5.3, 0.8 Гц, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.20 (dd, J=6.1, 1.7 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49 (d, J=9.9 Гц, 1H), 4.45 (d, J=9.9 Гц, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.25-3.00 (m, 9H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.79 (dt, J=10.9, 5.6 Гц, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.28-1.86 (m, 11Н), 1.76-1.07 (m, 16H), 1.70 (s, 3Н), 1.16 (s, 3Н), 1.04 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 802,45 (М+Н)+, 3,34 мин (метод ЖХ/МС 5).
Сравнительный пример 21.
Получение (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13^ 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1 -((пиримидин-4-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
- 63 036211
Стадия 3. Получение 3TUH-(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13^ 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиримидин-4-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Стадии 1-2:
Общая методика В
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 3, с использованием 4-хлорпиримидина в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 831,55 (М+Н)+, 3,45 мин (метод ЖХ/МС 5).
Стадия 4.
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиримидин-4-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновая кислота была получена с выходом 31% (2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 4, в течение 4 ч, с использованием этил-^)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиримидин-4-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (d, J=6.4 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=6.3, 0.9 Гц, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.23-3.01 (m,
9H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.80 (dt, J=10.6, 5.6 Гц, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.30-1.87 (m, 11Н), 1.76-1.01 (m, 16H), 1.70 (s, 3Н), 1.16 (s, 3Н), 1.04 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 725,50 (М+Н)+, 3,23 мин (метод ЖХ/МС 5).
Сравнительный пример 22. Получение ^)-1-(((3-хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-4 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)
5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадека гидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-2:
Общая методика В
Стадия 3.
Получение эти/ i-(R)-1 -(((3 -хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-4 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11апентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11^11^12,13,13^13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с мето дикой, описанной в общей методике В, стадия 3, с использованием 2,3-дихлорпиридина в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 864,45 (М+Н)+, 3,83 мин (метод ЖХ/МС 5).
Стадия 4. (R)-1-(((3-хлорпиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 69% (2 стадии) в виде твердого вещества в соответ- 64 036211 ствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 4, в течение 6 ч, с использованием 3Tun-(R)-1(((3-xnopnupuguH-2-utt)oKCu)MeTun)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,naS,nbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-guoKCuдoтиoмopфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8, 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидpo-1H-циклoпента[а]хpизен-9-ил)циклoгекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.04 (dd, J=4.9, 1.7 Гц, 1H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.5 Гц, 1H), 6.87 (dd, J=7.6, 5.0 Гц, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.6 Гц, 1h), 4.77 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.54 (d, J=10,4 Гц, 1H), 4.51 (d, J=10.2 Гц, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.25-3.01 (m, 9H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.75 (td, J=10.9, 5.7 Гц, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.30-1.85 (m, 11Н), 1.76-1.07 (m, 16H), 1.69 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 836,45 (M+H)+, 3,48 мин (метод ЖХ/МС 5).
Пример 23. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмopфoлинo)этил)аминo)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(пpoп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-2:
Общая методика В
N
Стадия
3.
Получение эти' i-(R)-1 -(((3 -цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмopфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата nA. CN
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 97% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 3, с использованием 2фторникотинонитрила в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.33 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.87 (dd, J=7.4, 1.9 Гц, 1Н), 7.00-6.95 (m, 1Н), 5.37 (br. s., 1Н), 5.19 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.60 (s, 1Н), 4.57-4.53 (m, 2Н), 4.18 (qd, J=7.2, 2.6 Гц, 2Н), 3.12-2.99 (m, 8H), 2.76-2.41 (m, 6H), 2.28-0.90 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.27 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 855,60 (М+Н)+, 4,03 мин (метод ЖХ/МС 2).
Стадия 4. (R)-1-(((3-цианoпиpидин-2-ил)oкси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 67% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 3, при к.т. в течение 2 суток, с использованием этил-^)1-(((3-цианoпиpидин-2-ил)oкси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.37 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1Н), 8.06 (dd, J=7.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.10 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1Н), 5.37 (br. s., 1Н), 5.22 (dd, J=6.0, 1.5 Гц, 1H), 4.85 (s, 1Н), 4.76 (t, J=1.5 Гц, 1H), 4.63-4.55 (m, 2Н), 3.27-3.07 (m, 11 Н), 2.91 (ddd, J=14.4, 10.0, 4.6 Гц, 1H), 2.79-2.61 (m, 2H), 2.32-1.09 (m, 27Н), 1.77 (s, 3Н), 1.17 (s, 3Н), 1.12 (s, 3Н), 1.00 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 827,60 (M+H)+, 3,70 мин (метод ЖХ/МС 2).
Сравнительный пример 24. Получение ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмopфoлинo)этил)аминo)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
- 65 036211
Указанное в заголовке соединение представляло собой побочный продукт, образованный в ходе стадии 4 получения этил-^)-1 -(((3 -цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5К8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата. Это вещество было выделено с выходом 14% в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.40 (dd, J=7.8, 2.0 Гц, 1H), 8.29 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=7.7, 4.9 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.53 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.28-3.03 (m, 11H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.37-1.06 (m, 27H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (s, 3Н), 1.10 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.92 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 845,60 (М+Н)+, 3,66 мин (метод ЖХ/МС 2).
Общая методика С: Получение производных (S) α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты
Получение ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1Стадия
1.
диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этокси карбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 86% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 1, с использованием (S)-(1(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата вместо ^)-(1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1ил)метилбензоата в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 857,50 (М+Н)+, 3,055 мин (метод ЖХ/МС 3).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.07-7.90 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 5.37 (br. s., 1H), 5.21 (dd, J=6.0, 1.8 Гц, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.61 (d, J=1.3 Гц, 1H), 4.52-4.37 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 8H), 2.78-2.53 (m, 5H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.70 (s, 3Н), 1.07 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н), 2.22-0.80 (m, 29Н).
Стадия 2. Получение этил-(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
- 66 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 94% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 2, с использованием ((S)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата вместо ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-uл)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 753,55 (М+Н)+, 2,754 мин (метод ЖХ/МС 3).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.30 (s, 1H), 5.16 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.234.12 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.28-2.65 (m, 13H), 2.54 (d, J=16.1 Гц, 1H), 1.68 (s, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.89 (s, 3Н), 0.85 (s, 3Н), 2.23-0.78 (m, 30Н).
Стадия 3. Получение этuл-(S)-1-((арuлокси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3 -ен-1 -карбоксилата
Аг
В раствор этuл-(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1(гидроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1 экв.) в DMF при -78°С добавляли KOtBu (2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли Ar-X (2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtAOc, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который либо использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, либо очищали хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетат/гексаны в качестве элюентов.
Стадия 4. Получение (S)-1-((арuлокси)метuл)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Раствор этuл-(S)-1-((арилокси)метuл)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3-ен-1-карбоксилата со Стадии 3 в 1,4-диоксане, МеОН и 1 н. NaOH (2:1:1) перемешивали при 50°С в течение 2-18 ч. Реакционную смесь затем очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечного продукта.
Пример 25. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
- 67 036211
Стадии 1-2:
Общая методика С, стадии 1-2
Стадия
Получение этил-^)-1 -(((3 -цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 3, с использованием 2-хлорникотинонитрила в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 855,50 (М+Н)+, 3,004 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. (S)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 29% (за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 4, в течение 7 ч, с использованием этил(S)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 827,50 (М+Н)+, 3,393 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-ОО δ 8.40 (dd, J=5.1, 1.9 Гц, 1H), 8.08 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.62 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.58 (d, J=10.3 Гц, 1H), 3.31-3.18 (m, 8Н), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.80 (td, J=11.0, 5.5 Гц, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 8H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.72-1.44 (m, 10H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.27-1.09 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
Альтернативно, соединение примера 25 может быть получено с использованием следующей методики:
1: Получение (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1Стадия диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, HCl-соли.
В колбу, содержащую суспензию (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(фтор
- 68 036211 метил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (4,08 г, 5,61 ммоль), полученной как описано в WO 2015157483, в 1,4-диоксане (50,0 мл) добавляли гидроксид тетрабутиламмония (55% в воде) (26,5 г, 56,1 ммоль). Колбу присоединяли к дефлегматору и нагревали в масляной бане при 100°С. После нагревания в течение 8,5 суток ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Смесь охлаждали до к.т. и переносили в градуированную капельную воронку. После стояния в капельной воронке образовались два слоя. Нижний слой, содержащий продукт, делили на две равные части, пользуясь градуировкой воронки. Половину вещества подкисляли добавлением 1 н. HCl. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Твердое вещество затем растирали с диэтиловым эфиром и собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и затем оставляли высушиваться на фильтровальной бумаге. Указанный в заголовке продукт был выделен в виде белого твердого вещества (1,95 г, 2,56 ммоль, выход 45,6%, 91% при расчете на половину смеси). ЖХ/МС: m/e 725,4 (М+Н)+, 1,15 мин (метод 16).
Стадия 2. В суспензию HCl-соли (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (1,95 г, 2,56 ммоль) в THF (30 мл) добавляли KHMDS (0,91 М в THF) (9,0 мл, 8,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли 2фторникотинонитрил (1,0 г, 8,19 ммоль). Через 2,5 ч отбирали аликвоту. ЖХ/МС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли 1 н. HCl (30 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl и сушили над сульфатом магния. Высушивающий агент удаляли фильтрованием. Высушивающий агент не фильтовался достаточно хорошо, так что по всей вероятности твердое вещество будет осаждаться при стоянии при к.т., поэтому твердый остаток на фильтре перемешивали с этилацетатом, затем с дихлорметаном, затем снова подвергали фильтрации. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Остаток растворяли в метаноле и очищали обращенно-фазовой хроматографией с использованием колонки 275 г Isco Redisep gold C18 и градиентного элюирования от 20% В-80% А до 100% В, где А представляет собой смесь 90% воды, 10% ацетонитрила с 0,1% TFA буфером, а В представляет собой смесь 10% воды, 90% ацетонитрила с 0,1% TFA буфером. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением ^)-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5^8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, TFA (1,50 г, 1,59 ммоль, 62%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: m/e 827,4 (М+Н)+, 1,32 мин (метод 16).
Сравнительный пример 26. Получение ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента^] хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено как побочный продукт с выходом 7% (за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, Стадия 4, в течение 7 ч, с использованием этил-^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 845,55 (М+Н-Н2О)+, 3,349 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.42 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=4.8, 2.0 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66-4.62 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.57-4.53 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.30-3.17 (m, 7H), 3.12 (d, J=17.3 Гц, 3Н), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 5H), 2.12-2.00 (m, 3Н), 1.92-1.67 (m, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.67-1.41 (m, 10Н), 1.26-1.06 (m, 3Н), 1.20 (s, 3Н), 1.13 (s, 3Н), 1.02 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н).
Сравнительный пример 27.Получение (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)- 69 036211
2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено как побочный продукт с выходом 0,6% (за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике В, стадия 4, в течение 15 ч, с использованием этил-^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата в качестве реагента.
ЖХ/МС: m/e 860,65 (М+Н)+, 2,93 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 8.30 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1H), 8.17 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.89 (s, 3Н), 3.30-3.17 (m, 8H), 3.16-3.07 (m, 3Н), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.81 (td, J=11.0, 5.4 Гц, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.36-2.00 (m, 9H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3Н), 1.77 (s, 3Н), 1.75-1.34 (m, 12H), 1.26-1.09 (m, 2H), 1.20 (s, 3Н), 1.12 (s, 3Н), 1.01 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н).
Сравнительный пример 28. Получение (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((6метоксипиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-2:
Общая методика С, стадии 1-2.
Стадия 3. Получение этил-(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((6фторпиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 3, с использованием 2,6-дифторпиридина в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 848,50 (М+Н)+, 3,031 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((6метоксипиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 3,7% (за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 4, в течение 15 ч, с использованием этил-(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((6фторпиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 832,50 (М+Н)+, 3,267 мин (метод ЖХ/МС 7).
- 70 036211 1H ЯМР (500 МГц, метанол-dri δ 7.54 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.32 (d, J=2.9 Гц, 1H), 6.30 (d, J=2.9 Гц, 1H),
5.38 (br. s., 1H), 5.29-5.15 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.485-4.345 (m, 2H), 3.89 (s, 3Н), 3.30-3.17 (m,
8H), 3.17-3.07 (m, 3Н), 2.94 (ddd, J=14.5, 10.2, 4.7 Гц, 1H), 2.78 (td, J=11.0, 5.4 Гц, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H),
2.30 (d, J=18.2 Гц, 1H), 2.22-2.09 (m, 3Н), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.96-1.66 (m, 8H), 1.78 (s, 3Н), 1.66-1.43 (m,
10Н), 1.43-1.29 (m, 2H), 1.29-1.09 (m, 1H), 1.19 (s, 3Н), 1.13 (s, 3Н), 1.01 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н).
Сравнительный пример 29. Получение (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((6фторпиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Л До /ДАЗ N А . I . ΤιнιΓΝ ___I 1 il Μ J η
Ο ,ώ
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 69,8% (2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 4, в течение 7 ч, с использованием этил-(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а, 5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2 -ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((6фторпиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 820,45 (М+Н)+, 3,136 мин (метод ЖХ/МС 7).
'll ЯМР (500 МГц, ацетон-dri δ 7.85 (q, J=8.1 Гц, 1H), 6.71 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=7.8, 2.3 Гц, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.23 (dd, J=6.2, 1.8 Гц, 1H), 4.79 (d, J=1.2 Гц, 1H), 4.68 (d, J=1.4 Гц, 1H), 4.46 (d, J=10.2 Гц, 1H), 4.41 (d, J=10.2 Гц, 1H), 3.43-3.24 (m, 8H), 3.23-3.12 (m, 5H), 3.12-3.05 (m, 3Н), 3.02 (td, J=10.8, 5.7 Гц, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.38-2.16 (m, 4H), 2.17-2.01 (m, 3Н), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.74 (s, 3Н), 1.64 (d, J=16.8 Гц, 1H), 1.61-1.42 (m, 8H), 1.40-1.22 (m, 1H), 1.26 (s, 3Н), 1.23-1.11 (m, 2H), 1.13 (s, 3Н), 1.02 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.94 (s, 3Н).
Сравнительный пример 30. Получение ^)-1-(((4-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновой кислоты N-Z
I СТнГ ν н 1ТФ о Х\,,„Г Т Ан НО7
Ό А
О
Стадии 1-2:
Общая методика С, стадии 1-2.
Стадия 3. Получение этил-^)-1-(((4-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 3, с использованием 2-фторизоникотинонитрила в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 855,50 (М+Н)+, 3,048 мин (метод ЖХ/МС 3).
- 71 036211
Стадия 4.
(8)-1-(((4-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3a8,5aR,5bR,7aR,11a8,11bR,13aR,13bR)-3a((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 30,5% (за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 4, в течение 7 ч, с использованием этил(S)-1-(((4-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 845,55 (М+Н)+, 3,048 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.02 (d, J=5.3 Гц, 1H), 7.12 (d, J=5.3 Гц, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 5.00 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.35-4.18 (m, 2H), 3.25-2.65 (m, 18H), 2.47 (d, J=17.1 Гц, 1H), 2.14-1.64 (m, 10Н), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.50 (s, 3Н), 1.45-1.03 (m, 10Н), 0.98 (s, 3Н), 0.880.84 (m, 2H), 0.86 (s, 3Н), 0.78 (s, 3Н), 0.73 (s, 3Н), 0.68 (s, 3Н).
Сравнительный пример 31. Получение (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-2:
Общая методика С, стадии 1-2.
Стадия 3. Получение этил-(8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аИ,13ЪК)-3а-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 3, с использованием 2-бромпиридина в качестве реагента. ЖХ/МС m/z М+1=830,55; 2,822 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аИ,13ЪК)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 22,9% (за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 4, в течение 7 ч, с использованием этил-(8)-4-((1R,3a8,5aR,5bR,7aR,11a8,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 ((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 802,45 (м+Н)+, 2,824 мин (метод ЖХ/МС 3).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.21 (dd, J=5.1, 1.4 Гц, 1H), 7.69 (ddd, J=8.6, 7.0, 1.8 Гц, 1H), 6.97 (td, J=6.2, 0.9 Гц, 1H), 6.83 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.38 (Ъг. s., 1H), 5.21 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.51 (d, J=10.0 Гц, 1H), 4.46 (d, J=10.0, Гц 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 7Н), 3.10-3.01 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.82 (dt, J=10.9, 5.6 Гц, 1H), 2.73 (d, J=15.3 Гц, 1H), 2.35-2.13 (m, 4H), 2.13-1.88 (m, 7H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.71 (s, 3Н), 1.66-1.26 (m, 13H), 1.18 (s, 3Н), 1.13-1.03 (m, 1H), 1.06 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.94 (s, 3Н), 0.89 (s, 3Н).
Сравнительный пример 32. Получение (8)-4-((1R,3a8,5aR,5bR,7aR,11a8,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 - 72 036211 ((пиразин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-2:
Общая методика С, стадии 1-2
Стадия 3. Получение
3THH-(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиразин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 3, с использованием 2-фторпиразина в качестве реагента. ЖХ/МС m/z М+1=831,55; 2,922 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4.
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиразин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновая кислота была получена с выходом 77,0% (за 2 стадии) в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике С, стадия 4, в течение 9 ч, с использованием этил-^)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13 aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиразин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 803,42 (М+Н)+, 2,38 мин (метод ЖХ/МС 1).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.27 (br. s., 2H), 8.17 (br. s., 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.22 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62-4.48 (dd, J=10.5, 17.3 Гц, 2Н), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.30-2.89 (m, 11Н), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.38-1.83 (m, 11Н), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.71 (s, 3Н), 1.68-1.37 (m, 10Н), 1.38-1.22 (m, 2H), 1.16 (s, 3Н), 1.13-1.03 (m, 2H), 1.06 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.89 (s, 3Н).
Общая методика D: Получение производных а-пиридин-2-илоксициклогексенкарбоновой кислоты
Стадия 1. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3^4,5^,5^6,7,7^8,11,11^1^,12,13,13^ 13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата
- 73 036211
Смесь (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-илтрифторметансульфоната (1 экв.), этил-1 -((пиридин-2-илокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1 экв.), Na2CO3 (3 экв.) и Pd(Ph3P)4 (0,06 экв.) в 1,4диоксане и H2O (4:1) продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-55% этилацетата/гексаны с получением целевого продукта (выход 57%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.13 (dd, J=5.0, 1.5 Гц, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.86 (ddd, J=7.2, 5.1, 0.8 Гц, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.73 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=2.3, 1.3 Гц, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.54 (td, J=10.9, 5.3 Гц, 1H), 2.29-0.84 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.20 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.07 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.97-0.91 (m, 6H), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 669,60 (М+Н)+, 2,82 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 2: Получение С-17 аминопроизводного
В раствор этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1 экв.) и альдегида (2 экв.) в DCE добавляли изопропоксилат титана(1У) (2 экв.). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид (2 экв.), и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором Na2CO3. Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью этилацетат/гексаны с получением целевого продукта.
Стадия 3: Получение карбоновой кислоты
Раствор сложного эфира со стадии 2 в 1,4-диоксане, МеОН и 1 н. NaOH (2:1:1) перемешивали при 60-70°С. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечного продукта.
Сравнительный пример 33. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4гидрокси-1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновой кислоты
- 74 036211
Стадия 1:
Общая методика D, стадия 1.
Стадия 2. Получение этuл-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-гидрокси-1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 78% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике D, стадия 2, с использованием 2-(4-гидрокси-1,1 диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетальдегида в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.12 (dd, J=5.0, 1.5 Гц, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 6.85 (ddd, J=7.0, 5.1, 0.9 Гц, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.73 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 4Н), 3.57-3.43 (m, 2H), 2.91-2.61 (m, 5H), 2.50 (td, J=10.7, 5.5 Гц, 1H), 2.24-0.88 (31Н), 1.68 (s, 3Н), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.03 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.95-0.90 (m, 6H), 0.85 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 845,60 (М+Н)+, 3,59 мин (метод ЖХ/МС 4).
Стадия 3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-uл)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 76% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике D, стадия 3, при 60°С в течение 12 ч, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(4-гидрокси-1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.29 (br. s., 1H), 7.96 (t, J=7.0 Гц, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.04 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.35 (br. s., 1h), 5.18 (d, J=5.3 Гц, 1H), 4.75 (s, 1h), 4.69 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 2H), 3.21 (br. s., 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.34-1.04 (m, 32H), 1.68 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.87 (s, 3Н). ЖХ/МС m/z 817,55 (M+H)+, 5,51 мин (метод ЖХ/МС 4).
Общая методика Е. Получение производных α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты через алкилирование α-метилового спирта
- 75 036211
Стадия 1. Получение (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-guoKCugoтиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
Смесь (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмoрфoлинo)этил)аминo)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(прoп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-илтрифторметансульфоната (1 экв.), (1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1,05 экв.), Na2CO3 Н2О (3 экв.) и Pd(Ph3P)4 (0,06 экв.) в 1,4-диоксане и H2O (4:1) продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и H2O. Отделенный водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-60% этилацетата/гексаны с получением целевого продукта в виде твердого вещества (выход 67%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.01 (dd, J=8.2, 1.1 Гц, 2Н), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 5.36 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 8Н), 2.73-2.53 (m, 5H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.31-0.81 (m, 27H), 1.69 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.98-0.92 (m, 6H), 0.86 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 857,50 (М+Н)+, 2,91 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 2: Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5К8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1H-циклoпента[а]хризен-9-ил)-1-(гидрoксиметил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Суспензию 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(прoп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1H-циклoпента[а]хризен-9-ил)-1-(этoксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1 экв.) и 1 н. NaOH (1 экв.) в МеОН и THF перемешивали при к.т. в течение 1 суток. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором лимонной кислоты, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта (выход 99%) в виде твердого вещества без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 753,70 (М+Н)+, 2,85 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 3. Получение сложного эфира α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты
В раствор этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(прoп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1H-циклoпента[а]хризен-9-ил)-1-(гидрoксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1 экв.) и Ar-X (2 экв.) в DMF добавляли KOtBu (2 экв.). Полученную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtAOc, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 76 036211
Стадия 4. Получение α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты
Раствор α-метилового эфира со стадии 4 в 1,4-диоксане, МеОН и 1 н. NaOH (2:1:1) перемешивали при 50°С. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конеч ного продукта.
Сравнительный пример 34. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиримидин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
нТ Ξ ,н
Стадии 1-2:
Общая методика Е
Стадия 3. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиримидин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
N^N м
Указанное в заголовке соединение было получено в виде неочищенного продукта в соответствии с методикой, описанной в общей методике Е, стадия 3, с использованием 2-бромпиримидина в качестве реагента. ЖХ/МС m/z 831,60 (М+Н)+, 2,76 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а, 5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2 -ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиримидин-2-илокси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 11% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике Е, стадия 4, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5К8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((пиримидин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.62 (d, J=4.8 Гц, 2Н), 7.10 (t, J=4.9 Гц, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64-4.54 (m, 2H), 3.39 (br. d, J=13.1 Гц, 1H), 3.27-3.03 (m, 9H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.33-2.06 (m, 4H), 2.06-2.02 (m, 6Н), 2.02-1.85 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.71 (s, 3Н), 1.67-1.37 (m, 10Н), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.16 (s, 3Н), 1.12-1.03 (m, 1H), 1.06 (s, 3Н), 0.980.97 (m, 3Н), 0.95-0.94 (m, 3Н), 0.89 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 803,50 (М+Н)+, 2,80 мин (метод ЖХ/МС 3).
Сравнительный пример 35. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((7метоксиизохинолин-1-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты
- 77 036211
Стадии 1-2:
Общая методика Е
Стадия 3. Получение 3Tun-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-guoKCuдотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8, 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1H-циклoпента[а]хризен-9-ил)-1-(((7-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде неочищенного продукта в соответствии с методикой, описанной в общей методике Е, стадия 3, с использованием 1-хлор-7-метоксиизохинолина в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 910,65 (М+Н)+, 2,98 мин (метод ЖХ/МС 3).
Стадия 4: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмoрфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(прoп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1H-циклoпента[а]хризен-9-ил)-1-(((7метоксиизохинолин-1-ил)окси)метил)циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 39% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике Е, стадия 4, с использованием этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмoрфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(прoп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1H-циклoпента[а]хризен-9-ил)-1-(((7метоксиизохинолин-1-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 882,60 (М+Н)+, 2,83 мин (метод ЖХ/МС 3).
Пример 36.
Получение 1-(((3-цианoпиридин-2-ил)oкси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диoксидoтиoмoрфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1H-циклoпента[а]хризен-9-ил)циклoгекс3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-2:
Общая методика Е
Стадия 3. Получение этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диoксидoтиoмoрфoлинo)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11aпентаметuл-1-(прoп-1-ен-2-uл)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидрo-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 41% в соответствии с методикой, опи- 78 036211 санной в общей методике Е, стадия 3, с использованием 2-хлорникотинонитрила в качестве реагента.
*H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.31 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H), 6.97 (dd, J=7,4, 5.1 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=5.0 Гц, 1H), 4.69 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.57 (br. s., 1Н), 4.53 (s, 2H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 8H), 2.74-2.40 (m, 6H), 2.28-0.82 (m, 27H), 1.67 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H), 0.84 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 855,60 (M+H)+, 3,08 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 4. 1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 33% в соответствии с методикой, описанной в общей методике Е, стадия 3, при к.т., с использованием этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в качестве реагента.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.41-8.38 (m, 1H), 8.08 (dd, J=7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=7.7, 5.1 Гц, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.23 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (dd, J=3.8, 10.5 Гц, 1H), 4.58 (d, J=10.3 Гц, 1H), 3.30-3.17 (m, 8H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.80 (td, J=11.0, 5.4 Гц, 1H), 2.722.64 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 7H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 9H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.181.10 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.025-1.015 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3Н). ЖХ/МС: m/e 827,65 (M+H)+, 3,12 мин (метод ЖХ/МС 7).
Общая методика F. Получение производных α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты через силилкарбоксилат
Стадия 1. Получение (1-((бензилокси)карбонил)-4-оксоциклогексил)метилбензоата о
СС°^<Д) о о
В раствор бензил-1-(гидроксиметил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата (4,3 г, 16,4 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли ангидрид бензойной кислоты (4,45 г, 19,7 ммоль), после чего добавляли DMAP (2,00 г, 16,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата и промывали 0,5 н. HCl до рН=4. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-50% этилацетата/гексаны с получением целевого продукта в виде масла (3,3 г, 49%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.92 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2Н), 7.35- 79 036211
7.27 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.63-2.35 (m, 6H), 1.86 (td, J=12.4, 5.0 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение (1-((бензилокси)карбонил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3ен-1 -ил)метилбензоата
В раствор (1-((бензилокси)карбонил)-4-оксоциклогексил)метилбензоата (4,2 г, 11,5 ммоль) и 1,1,1трифтор^-фенил^-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (4,5 г, 12,6 ммоль) в THF (50 мл) при -78°С добавляли KHMDS (1M в THF) (14,9 мл, 14,9 ммоль). Полученный желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-15% этилацетата/гексаны с получением целевого трифлата в виде масла (3,6 г, 63%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.92 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 7.35-7.27 (m, 5H), 5.80 (br. s., 1H), 5.26-5.14 (m, 2H), 4.50-4.41 (m, 2H), 2.90 (dd, J=17.9, 2.4 Гц, 1H), 2.572.28 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 1H).
Стадия 3. Получение (1-((бензилокси)карбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
Смесь (1 -((бензилокси)карбонил)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата (3,32 г, 6,66 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,71 г, 6,73 ммоль), KOAc (1,64 г, 16,7 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,16 г, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 70°С в течение 20 ч. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3x125 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-20% этилацетата/гексаны с получением целевого бороната в виде масла (2,2 г, 69%).
1НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.90 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.327.22 (m, 5H), 6.54 (br. s., 1H), 5.16 (s, 2H), 4.48-4.36 (m, 2H), 2.75 (d, J=17.6 Гц, 1H), 2.32-2.19 (m, 3Н), 2.072.00 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.27 (s, 12H). ЖХ/МС: m/e 499,20 (M+Na)+, 3,10 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 4. Получение (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-1-(бута-2,3-диен-2ил)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -((бензилокси)карбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
Смесь (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-илтрифторметансульфоната (2,4 г, 4,3 ммоль), (1-((бензилокси)карбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (2,05 г, 4,3 ммоль), Na2CO3 Н2О (1,60 г, 12,9 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,3 г, 0,26 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и Н2О (25 мл) продували азотом, герметично закрывали и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, которую элюировали смесью 0-55% этилацетат/гексаны с получением целевого С-3 сложного эфира α-замещенной циклогексенкарбоновой кислоты (1,8 г, 55%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.91 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.337.28 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 3Н), 5.34 (br. s., 1H), 5.21-5.11 (m, 3Н), 4.73 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 2.71 (d, J=17.3 Гц, 1H), 2.54 (td, J=10.9, 5.1 Гц, 1H), 2.25-0.92 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.13-0.85 (m, 15Н). ЖХ/МС: m/e 758,70 (М+Н)+, 3,24 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 5. Получение (1-((бензилокси)карбонил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -ен-1 -ил)метилбензоата
- 80 036211
Суспензию (4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-aMUHO-5a,5b,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((бензилокси)карбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1,6 г, 2,11 ммоль), 4-(2хлорэтил)тиоморфолина 1,1-диоксида гидрохлорида (1,5 г, 6,33 ммоль), йодида натрия (0,35 г, 2,32 ммоль) и K3PO4 (2,24 г, 10,55 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) продували N2, герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле колонке, которую элюировали смесью 25-60% EtOAc/гексан, с получением целевого продукта (1,3 г, вы ход 67%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.92 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2Н), 7.31 (d, J=4.6 Гц, 2Н), 7.25 (d, J=4.4 Гц, 3Н), 5.35 (br. s., 1H), 5.22-5.12 (m, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.45 (q, J=10.7 Гц, 2Н), 3.15-2.99 (m, 8H), 2.78-2.42 (m, 6H), 2.23-0.81 (m, 27H), 1.69 (s, 3Н), 1.07-0.79 (m, 15H). ЖХ/МС: m/e 919,60 (М+Н)+, 3,27 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 6. Получение бензил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(гидроксиметил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
В раствор (1-((бензилокси)карбонил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)метилбензоата (1,0 г, 1,09 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 1 н. NaOH (1,09 мл, 1,09 ммоль). Эту смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч, нейтрализовали насыщенным водным раствором лимонной кислоты, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc, промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта (выход 56% со следовым количеством метилового эфира как побочного продукта) без дополнительной очистки. ЖХ/МС: m/e 815 (М+Н)+, 4,803 мин (метод ЖХ/МС 7). Для метилового эфира: ЖХ/МС: m/e 739,55 (М+Н)+, 4,615 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 7. Получение бензил-1-((арилокси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -ен-1 -карбоксилата
В раствор бензил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5К8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2 -ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(гидроксиметил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата (1 экв.) в DMF при -78°С добавляли KOtBu (2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли Ar-X (2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или очищали хроматографией
- 81 036211 на силикагеле с использованием смесей этилацетат/гексаны в качестве элюентов.
Стадия 8. Получение трет-бутилдиметилсилил-1-((арилокси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
В раствор неочищенного продукта (1 экв.) со стадии 7 Общей методики F в DCE (3 мл) добавляли TEA (1,6 экв.), трет-бутилдиметилсилан (2,0 экв.) и ацетат палладия (0,25 экв.). Эту смесь продували N2 в течение 5 мин и затем нагревали при 60°С в течение 2-6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита и силикагеля и промывали 50% EtOAc в гексанах, затем дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 9. Получение 1-((арилокси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -ен-1 -карбоновой кислоты
В раствор неочищенного продукта (1 экв.) со стадии 8 Общей методики F в THF (3 мл) добавляли раствор TBAF (1,6 экв.) в THF. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Раствор очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и сушили с получением целевой 1-((арилокси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновой кислоты.
Сравнительный пример 37.
Получение 1-(((4-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-6:
Общая методика F, стадии 1-6
Стадия 7. Получение бензил-1-(((4-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
- 82 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 22% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 7, с использованием 2фторизоникотинонитрила в качестве реагента. ЖХ/МС m/z М+1=917,65; 4,765 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 8. Получение трет-бутилдиметилсилил-1-(((4-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-uл)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 8, с использованием бензил-1-(((4-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,^, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС m/z M+1=941,75; 3,467 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 9. 1-(((4-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 10,7% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 9, с использованием трет-бутилдиметилсилил-1-(((4цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этuл)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-uл)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,^, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 827,60 (М+Н)+, 3,00 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.31 (d, J=5.0 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=5.1, 1.1 Гц, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.21 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.52 (dd, J=4.3, 10.3 Гц, 1H), 4.45 (dd, J=1.8, 10.3 Гц, 1H), 3.28-3.15 (m, 8Н),3.14-3.06 (m, 4H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.76 (td, J=11,1, 5.4 Гц, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.35-2.21 (d, J=8.5 Гц, 1H), 2.21-1.98 (m, 8H), 1.92-1.73 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.73-1.41 (m, 11H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 2H), 1.18 (s, 3Н), 1.11 (s, 3Н), 1.00-0.99 (m, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н).
Сравнительный пример 38. Получение 1-(((5-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-uл)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадии 1-6:
Общая методика F, стадии 1 -6
Стадия 7.
Получение бензил-1-(((5-цианопирвдин-2-ил)окси)метил)-4-((1ЕДа^5аЕДЬЕДаЕД^,ПЬЕД3аК,13ЬК)3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13^13b-октадекагидро-1H-цuклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1 карбоксилата
- 83 036211
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 35,5% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 7, с использованием 6-
CN фторникотинонитрила в качестве реагента. ЖХ/МС m/z M+1=917,65; 3,136 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 8: Получение трет-бутилдиметилсилил-1-(((5-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 8, с использованием бензил-1-(((5-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-(( 1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС m/z M+1=941,70; 3,311 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 9. 1-(((5-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)-3a((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 10,5% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 9, с использованием трет-бутилдиметилсилил-1-(((5цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-(( 1 R^aS^aR^RJaR, 11aS,11 Ъ^ 13 aR, 13ЪR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3^,4,5,5^5^6,7^,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 827,55 (М+Н)+, 3,049 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8.52 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.35 (Ъг. s., 1H), 5.21 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.56 (dd, J=2.8, 10.5 Гц, 1H), 4.49 (d, J=10.5 Гц, 1H), 3.28-3.15 (m, 8Н), 3.14-3.06 (m, 3Н), 2.93 (dt, J=14.2, 5.2 Гц, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.672.57 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.21-1.97 (m, 10Н), 1.92-1.72 (m, 5H), 1.77 (s, 3Н), 1.72-1.39 (m, 11H), 1.391.20 (m, 1H), 1.20-1.07 (m, 1H), 1.18 (s, 3Н), 1.11 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.96 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н).
Сравнительный пример 39.
Получение 1-(((6-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5ЪR,7aR,11aS,11ЪR,13aR,13ЪR)3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3^,4,5,5^5^6,7^,8,11,1^,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновой кислоты
- 84 036211
Стадии 1-6:
Общая методика F, стадии 1-6
Стадия 7. Получение бензил-1-(((6-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 H-циклопентаИ хризен-9 -ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 7, с использованием 6-хлорпиколинонитрила в качестве реагента. ЖХ/МС m/z M+1=917,65; 3,083 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 8. Получение трет-бутилдиметилсилил-1-(((6-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата // ?
—A z^s=o \ АД J Ан \24Si-O/
I1 лэ ώ
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 8, с использованием бензил-1-(((6-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС m/z M+1=941,70; 3,516 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 9. 1-(((6-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5^8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоновая кислота была получена с выходом 17,6% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 9, с использованием трет-бутилдиметилсилил-1-(((6цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 827,55 (М+Н)+, 3,003 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.84 (dd, J=8.5, 7.3 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.24 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 8H), 3.09-3.17 (m, 3Н), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.78 (td, J=10.9, 5.5 Гц, 1H), 2.65 (br. d, J=15.8 Гц, 1H), 2.37-2.00 (m, 9H), 1.94-1.74 (m, 5H), 1.79 (s, 3Н), 1.74-1.44 (m, 11Н), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.20 (s, 3Н), 1.13 (s, 3Н), 1.03-1.02 (m, 3Н), 1.00-0.99 (m, 3Н), 0.95 (s, 3Н).
Сравнительный пример 40. Получение 1-(((6-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 H-циклопентаИ хризен-9 -ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
- 85 036211
Стадия 1. Получение метил-1-(((6-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11ЬК.,13аК.,13ЬЮ-3а-((2-(1Д-Диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике F, стадия 7, с использованием 6-хлорпиколинонитрила и метил-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(гидроксиметил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата вместо бензил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(гидроксиметил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата в качестве реагентов. ЖХ/МС m/z M+1=841,60; 3,164 мин (метод ЖХ/МС 7).
Стадия 2. 1-(((6-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,38,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1карбоновая кислота была получена с выходом 19,9% в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в общей методике Е, стадия 4, с использованием метил-1-(((6-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата в качестве реагента. ЖХ/МС: m/e 845,60 (М+Н)+, 2,931 мин (метод ЖХ/МС 7).
1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.84 (dd, J=8.3, 7.3 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=7.3, 0.8 Гц, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.23 (d, J=4.3 Гц, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.25 (d, J=8.8 Гц, 5Н), 3.20 (br. s., 2H), 3.17-3.09 (m, 3Н), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.77 (d, J=5.3 Гц, 1H), 2.68 (d, J=13.6 Гц, 1H), 2.41-1.99 (m, 9H), 1.94-1.68 (m, 6H), 1.79 (s, 3Н), 1.68-1.44 (m, 9H), 1.43-1.30 (m, 3Н), 1.29-1.11 (m, 2H), 1.19 (s, 3Н), 1.13 (s, 3Н), 1.01 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н).
Получение 4-(метилсульфонил)циклогексанона
В раствор (метилсульфонил)этена (10,0 г, 94 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляли (бута-1,3-диен-2илокси)триметилсилан (14,07 г, 99 ммоль) и гидрохинон (20 мг, 0,182 ммоль). Перед нагреванием эту смесь дегазировали несколько раз при -78°С. Содержимое герметично закрывали и нагревали при 105°С в течение 48 ч. Реакционную смесь анализировали методом ЯМР в CDCl3, который показал, что осталось примерно 10% винилсульфона. Добавляли дополнительное количество (бута-1,3-диен-2илокси)триметилсилана (4 мл), и нагревание осуществляли в течение еще 48 ч. ЯМР-анализ, проведенный снова через 72 ч, показал дальнейшее снижение количества винилсульфона (-3%). Образец из пробирки для ЯМР объединяли с реакционной смесью и упаривали до густой смолы в вакууме при комнатной температуре (-19°С). Смесь разбавляли ацетоном (250 мл), что привело к образованию прозрачного раствора. Эту смесь охлаждали в ледяной бане, пока она не стала холодной. Добавляли 4 мл 0,25 н. HCl (предварительно охлажденной в такой же ледяной бане), что привело к образованию мутной смеси, которая стала прозрачной после перемешивания в течение 15 мин при 0°С и затем снова стала мутной еще через 10 мин, и она оставалась мутной весь остальной период перемешивания. Отбирали аликвоту 50 мкл, ее моментально сушили в пленку и анализировали методом ЯМР в CDCl3. ЯМР-анализ показал присутствие -7% винилсульфона относительно целевого продукта. Ацетоновый раствор фильтровали через невысокий слой силикагеля типа-Н по истечении общего времени реакции примерно один час и затем снова промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе при температуре бани 19°С. Неочищенный продукт делили на две части, по 7,75 г каждая, для очистки. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% этилацетата ^ 100% этилацетата в гексанах; две колонки 330 г) с получением 4-(метилсульфонил)циклогексанона (16,7 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества:
- 86 036211
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.29 (tt, J=11.0, 3.9 Гц, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.73-2.62 (m, 2Н), 2.582.37 (m, 4Н), 2.15 (qd, J=11.9, 4.5 Гц, 2Н).
Получение 2-(цис-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида рокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида и 2-(транс-1-гидоρ ®*° бромид аллилмагния
THF
Стадия 1 но.
Оч ,0 но.
' z's^ oz 'о (пик 1) (выход 29%) (пик 2) (выход 43%)
НО.
О'
О3, NMO then Me2S CH2CI2/MeOH
Стадия 2а
О3, NMO then Me2S CH2CI2/MeOH
Стадия 2Ь оч zo
НО.
О' о' 'о
Стадия 1. Получение (цис)-1-аллил-4-(метилсульфонил)циклогексанола и (метилсульфонил)циклогексанола (транс)-1 -аллил-4-
В раствор 4-(метилсульфонил)циклогексанона (1,03 г, 5,84 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С через канюлю добавляли бромид аллилмагния (7,60 мл, 7,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl (25 мл). Смесь переносили в делительную воронку, и водный слой экстрагировали этилацетатом (5x50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (70% этилацетата с 1% метанола/30% гексаны ^ 100% этилацетата с 1% метанола; колонка 40 г) с получением (цис)-1-аллил-4(метилсульфонил)циклогексанола (374 мг, 1,713 ммоль, выход 29%) в виде белого твердого вещества и (транс)-1-аллил-4-(метилсульфонил)циклогексанола (551 мг, 2,52 ммоль, выход 43%) в виде бесцветного масла.
(цис)-1-Аллил-4-(метилсульфонил)циклогексанол:
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.96-5.79 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.18 (ddt, J=17.1, 2.1, 1.2 Гц, 1H), 2.85 (s, 3Н), 2.80 (tt, J=12.5, 3.6 Гц, 1H), 2.25 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 2.15-2.07 (m, 2Н), 1.97 (qd, J=13.0, 3.8 Гц, 2Н), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H); 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 132.50, 120.02, 69.06, 62.26, 47.86, 36.85, 35.67, 21.13.
Структура (цис)-1-аллил-4-(метилсульфонил)циклогексанола была подтверждена методом рентгеновской кристаллографии.
(транс)-1-Аллил-4-(метилсульфонил)циклогексанол:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.88 (ddt, J=17.2, 10.1, 7.4 Гц, 1H), 5.28-5.16 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.90 (s, 3Н), 2.35 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H); 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 132.62, 120.19, 69.20, 62.41, 48.00, 36.98, 35.83, 21.29.
Стадия 2а. Получение 2-((цис)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида
(транс)-1-Аллил-4-(метилсульфонил)циклогексанол (3,4 г, 15,57 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (160 мл) и MeOH (32,0 мл) в круглодонной колбе на 500 мл. Добавляли №метилморфолин-№-оксид (NMO) (2,189 г, 18,69 ммоль) и эту смесь охлаждали до -78°С [Schwartz, С, Raible, I, Mott, K., Dussault, P. H. Org. Lett. 2006, 8, 3199-3201]. Через реакционную смесь барботировали озон до насыщения раствора озоном (раствор становился синим) и после этого еще несколько минут (суммарное время 25 мин). Затем через реакционную смесь барботировали азот до исчезновения синей окраски. Затем добавляли диметилсульфид (11,52 мл, 156 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50% этилацетата с 1% метанола/50% гексанов ^ 95% этилацетата с 1% метанола/5% гексанов; колонка 330 г) с получением 2-((^^)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида (3,31 г, 15,03 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества:
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.87 (t, J=1.1 Гц, 1H), 2.85 (s, 3Н), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.67 (d, J=1.3 Гц, 2Н), 2.13-1.98 (m, 6H), 1.50-1.38 (m, 2H); 13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-d) δ 202.5, 68.9, 61.9, 54.9, 36.8, 35.9, 20.8.
- 87 036211
Стадия 2b. Получение 2-((транс)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида
(1г,4г)-1-Аллил-4-(метилсульфонил)циклогексанол (2 г,9.16 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (80 мл) и MeOH (16.00 мл) в круглодонной колбе на 500 мл. Добавляли Х-метилморфолин-Х-оксид (NMO) (1,288 г, 10,99 ммоль), и смесь охлаждали до -78°С [Schwartz, С, Raible, J., Mott, K., Dussault, P. H. Org. Lett. 2006, 8, 3199-3201]. Через реакционную смесь барботировали озон (избыток) до насыщения раствора озоном (раствор становился синим) и после этого еще несколько минут (суммарное время 25 мин). Затем через реакционную смесь барботировали азот до исчезновения синей окраски. Затем добавляли диметилсульфид ((6,78 мл, 92 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (70% этилацетата с 5% метанола/30% гексанов ^ 100% этилацетата с 5% метанола; колонка 220 г) с получением 2-((1г,4г)1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида (1,58 г, 7,17 ммоль, выход 78%) в виде белого твердого вещества:
’и ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.82 (t, J=1.8 Гц, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.85 (s, 3Н), 2.67 (d, J=1.8 Гц, 2Н), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2Н), 1.74 (dtd, J=14.0, 10.6, 3.5 Гц, 2Н), 1.61-1.50 (m, 2H);
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-d) δ 202.4, 70.0, 59.3, 50.3, 38.2, 34.9, 21.1.
Сравнительный пример А1. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2((1s,4R)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 ((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты
Стадия 2 этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1р
н. NaOH (води.) диоксан, МеОН
Стадия 1. Получение гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 ((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Смесь этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3 а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (65 мг, 0,097 ммоль), 2-((^^)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида (47,1 мг, 0,214 ммоль) и комплекса боран-2-пиколин (22,86 мг, 0,214 ммоль) в MeOH (1 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (2 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4 х20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% смеси 9:1 ацетон:метанол/90% гексанов ^ 65%
- 88 036211 смеси 9:1 ацетон:метанол/35% гексанов; колонка 24 г, λ= 220 нм) с получением этил-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13 aR, 13bR)-3a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (69 мг, выход 81%) в виде бесцветного твердого вещества:
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.15 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.5, 6.9, 2.0 Гц, 1H), 6.87 (td, J=6.1, 0.7 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=6.1 Гц, 1H), 4.75 (d, J=1.5 Гц, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 2.85 (s, 3Н), 2.84-2.67 (m, 4H), 2.55 (td, J=10.8, 5.5 Гц, 1H), 2.22-0.88 (m, 43H), 1.70 (s, 3Н), 1.21 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); ЖХ/МС m/e 873,7 [(М+Н)+, вычислено для C53H81N2O6S 873,6], tR = 4,67 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 2. Раствор этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидрокси-4(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (65 мг, 0,074 ммоль) в диоксане (1 мл) и MeOH (0,5 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (0,372 мл, 0,744 ммоль, 2М водн.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч и затем при 60°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 2 н. HCl (200 мкл). Смесь фильтровали через шприцевый фильтр и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ 1). Продукт (61,7 мг) содержал примесь (приблизительно 6%). Продукт снова очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ 2). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидрокси-4(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA (48,4 мг, выход 67%) в виде белого аморфного твердого вещества:
1H ЯМР (500 МГц, уксусная кислота^) δ 8.29 (dd, J=5.3, 1.7 Гц, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 5.26 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.96 (s, 3Н), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.72 (d, J=16.0 Гц, 1H), 2.32-1.32 (m, 35H), 1.75 (s, 3Н), 1.17 (s, 3Н), 1.13 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 1.09 (s, 3Н), 1.02 (d, J=3.7 Гц, 3Н), 0.99 (d, J=3.7 Гц, 3Н), 0.95 (s, 3Н); ЖХ/МС m/e 845,6 [(М+Н)+, вычислено для C51H77N2O6S 845,6], tR = 4,36 мин (метод ЖХ/МС 14); ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 1): tR = 18,86 мин; ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 2): tR = 20,24 мин.
Сравнительный пример А2. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2((1r,4S)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексuл)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметuл-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты н Γ*νη2
МеОН/НОАс
Стадия
МеОН, диоксан
Стадия 2
Пример А2
Стадия 1. Получение этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S-1-гидрокси4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 89 036211
Смесь этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)-1-((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (65 мг, 0,097 ммоль), 2-((1г,4г)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегида (47,1 мг, 0,214 ммоль) и комплекса боран-2-пиколин (22,86 мг, 0,214 ммоль) в MeOH (1 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакция не завершилась. Затем в реакционную смесь добавляли дополнительно 2-((1г,4г)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегид (21 мг, 0,097 ммоль, 1 экв.) и через 1 ч комплекс боран-2-пиколин (10 мг, 0,097 ммоль, 1 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (2 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4 х20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% смеси 9:1 ацетон:метанол/90% гексанов ^ 65% смеси 9:1 ацетон:метанол/35% гексанов; колонка 24 г, λ = 220 нм) с получением этил-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1r,4S-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (42,4 мг, выход 50%) в виде бесцветной пены:
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.14 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 6.87 (ddd, J=7.0, 5.1, 0.8 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.72 (d, J=1.4 Гц, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3Н), 2.83-2.76 (m, J=12.1 Гц, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.21-0.88 (m, 43H), 1.69 (s, 3Н), 1.21 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); ЖХ/МС m/e 873,7 [(М+Н)+, вычислено для C53H81N2O6S 873,6], tR = 4,62 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 2. Раствор этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S-1-гидрокси-4(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (42 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (1 мл) и MeOH (0,5 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (0,361 мл, 0,721 ммоль, 2 М водн.). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество гидроксида натрия (0,120 мл, 0,240 ммоль, 5 экв., 2 М водн.), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 8 ч. Реакция завершилась. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 2 н. HCl (400 мкл). Смесь фильтровали через шприцевый фильтр и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ 3). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S-1гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1((пиридин-2-илокси)метил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA (31,3 мг, выход 67%) в виде белого аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, уксусная кислота-^) δ 8.30-8.25 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.95 (dd, J=8.5, 0.6 Гц, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 5.26 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.98 (s, 3Н), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.71 (d, J=16.3 Гц, 1H), 2.32-1.32 (m, 35H), 1.75 (s, 3Н), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.14 (s, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 1.02 (d, J=3.7 Гц, 3Н), 0.99 (d, J=3.2 Гц, 3Н), 0.94 (s, 3Н); ЖХ/МС m/e 845,6 [(М+Н)+, вычислено для C5iH77N2O6S 845,6], tR = 4,33 мин (метод ЖХ/МС 14); ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 1): tR = 18,86 мин; ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 2): tR = 20,48 мин.
Пример A3. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
- 90 036211
Стадия 1. Получение ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-aMUHO-5a,5b,8,8,11aпентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,П,Па,ПЬ,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
В колбу, содержащую (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагuдро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил-трифторметансульфонат (1,00 г, 1,79 ммоль), добавляли (R)-(1(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоат (1,337 г, 3,23 ммоль), трехосновный фосфат калия (1,52 г, 7,17 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенил (S-Phos) (0,055 г, 0,134 ммоль) и ацетат палладия(П) (0,020 г, 0,090 ммоль). Эту смесь разбавляли 1,4-диоксаном (25 мл) и водой (6,25 мл), затем продували N2 и нагревали при 75°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Органические слои промывали рассолом (150 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50% этилацетата с 4% MeOH и 0,8% гидроксида аммония/50% гексанов ^ 70% этилацетата с 4% MeOH и 0,8% гидроксида аммония/30% гексанов, колонка 120 г) с получением ((S)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-амино-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагuдро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1,15 г, выход 92%) в виде не совсем белого твердого вещества:
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.06-8.00 (m, 2Н), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.38 (br. s., 1H), 5.22 (dd, J=6.3, 1.8 Гц, 1H), 4.75 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=2.3, 1.3 Гц, 1H), 4.52-4.40 (m, 2Н), 4.20 (qd, J=7.2, 2.1 Гц, 2Н), 2.70 (d, J=18.3 Гц, 1H), 2.56 (td, J=10.9, 5.3 Гц, 1H), 2.35-1.95 (m, 6H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.78-1.13 (m, 20H), 1.71 (s, 3Н), 1.24 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 1.00 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3Н); ЖХ/МС m/e 696,7 [(М+Н)+, вычислено для C46H65NO4 696,5], tR = 2,60 мин (метод ЖХ/МС 15).
Стадия 2. Получение (S)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 91 036211
В раствор ((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-aMUHO-5a,5b,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1 -eH-2-un)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-OKTageKarugpo-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1,07 г, 1,537 ммоль) в THF (10 мл) и MeOH (1 мл) добавляли гидроксид натрия (1,691 мл, 1,691 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую смесь насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл)/вода (10 мл). Водный слой экстрагировали 5%-ным метанолом в этилацетате (5x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл). Рассольную промывочную жидкость снова экстрагировали 5%-ным метанолом в этилацетате. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением (S)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-аминo-5a,5b,8,8,11a-пентаметил1 -(проп-1 ^-2-^)-2,3^,4,5^,5^6,7,7а,8,11,1^,11^12,13,13^13b-oктадекагидpo-1 H-циклопентаИхризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0,535 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии.
1НЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.34 (t, J=3.8 Гц, 1H), 5.20 (dd, J=6.1, 1.9 Гц, 1H), 4.75 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.63 (d, J=1.3 Гц, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.70 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.83-1.12 (m, 21H), 1.72 (s, 3Н), 1.30 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.88 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ (электораспылительная ионизация)) m/e 614,6 [(М+Н)+, вычислено для C39H61NO3Na 614,5], tR = 4,28 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 3. Получение (S)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-аминo5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(пpoп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидро-1 H-циклoпента[а]хpизен-9-ил)-1 -(((3 -цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3 -енкарбо ксилата
В раствор (S)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-аминo-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(пpoп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидpo-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата (495 мг, 0,836 ммоль) и 2фторникотинонитрила (204 мг, 1,673 ммоль) в THF (7 мл) и DMF (1 мл) при 0°С добавляли третбутоксид калия (1,004 мл, 1,004 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1,5 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (4x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50% 5%-ного раствора метанола в этилацетате/50% гексанов ^ 100% 5%-ного раствора метанола в этилацетате; колонка 40 г) с получением (S)этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-аминo-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(пpoп-1-ен-2^)-2,3^,4,5^,5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидpo-1H-циклoпента[а]хpизен-9-ил)-1 -(((3цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (344 мг, выход 59%) в виде не совсем бело го твердого вещества:
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.34 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1H), 7.88 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H), 6.99 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.21 (dd, J=6.1, 1.6 Гц, 1H), 4.75 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=2.1, 1.4 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.56 (td, J=10.9, 5.1 Гц, 1H), 2.35-1.89 (m, 6H), 1.791.11 (m, 21H), 1.71 (s, 3Н), 1.27 (t, J=6.8 Гц, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.88 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) т/е 694,7 [(М+Н)+, вычислено для C45H64N3O3 694,5], tR = 4,52 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 4. Получение (8)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидpoкси-4(метилсульфoнил)циклoгексил)этил)аминo)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(пpoп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-oктадекагидpo-1H-циклoпента[а]хpизен-9-ил)циклoгекс3-енкарбоксилата
- 92 036211
(S)-DTUj-4-((1R.3aS.5aR.5bR.7aRJ1aSJ1bRJ3aRJ3bR)-3a-aMuiK)-5a.5b.8.8J1a-iieiiTaMeTug-1-(iipoii1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,П,Па,ПЬ,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) и 2-((1s,4s)1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегид (76 мг, 0,346 ммоль) растворяли в MeOH (1,6 мл) и уксусной кислоте (0,32 мл). Добавляли комплекс боран-2-пиколин (37,0 мг, 0,346 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и раствор карбоната натрия (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (5x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% этилацетата с 5% метанола/70% гексанов ^ 100% этилацетата с 5% метанола; колонка 24 г, градиент 25 мин) с получением ^)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)4-(( 1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил^тил^мино^зДЬ^^Д 1 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 8,4,5,5з,5Ь,6,7,7 а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидpо-1H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (134,6 мг, выход 69%) в виде белой пены:
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.34 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1H), 7.88 (dd, J=7.6, 1.9 Гц, 1H), 6.99 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.20 (dd, J=6.2, 1.6 Гц, 1H), 4.74 (d, J=1.5 Гц, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 2.85 (s, 3Н), 2.83-2.67 (m, 4H), 2.55 (td, J=10.9, 5.6 Гц, 1H), 2.31-0.88 (m, 37H), 1.70 (s, 3Н), 1.26 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 898,7 [(М+Н)+, вычислено для C54H80N3O6S 898,6], tR = 4,44 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 5. В раствор ^)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13 bR)-3 a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил^тил^мино^зДЬ^^Д 1 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 а,4,5,5а,5К6,7,7 а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидpо-1H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (123 мг, 0,137 ммоль) в диоксане (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли гидроксид лития (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 12,5 ч. Методом ЖХ/МС (метод ЖХ/МС 16) было обнаружено только небольшое количество исходного вещества. Реакцию останавливали в этой точке из-за конкурирующего гидролиза нитрильной группы в соответствующий амид. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 6 н. HCl (250 мкл). Смесь затем фильтровали через шприцевый фильтр и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (5 инжекций) (метод препаративной ВЭЖХ 4). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3 aS,5aR,5bR,7 aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил^тил^мино^зДЬДДД 1 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3 зДДДзДЬДДД а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидpо-1H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, TFA (51,6 мг, выход 38%) в виде белого аморфного твердого вещества:
1Н ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота^) δ 8.42 (dd, J=5.1, 1.9 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=7.6, 5.1 Гц, 1H), 5.43 (s, 1Н), 5.27 (d, J=4.7 Гц, 1H), 4.83 (s, 1Н), 4.72 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1Н), 2.96 (s, 3Н), 2.90-2.81 (m, 1Н), 2.74 (d, J=15.6 Гц, 1H), 2.38-1.13 (m, 37H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (s, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 1.03 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 870,6 [(М+Н)+, вычислено для C52H76N3O6S 870,5], tR = 1,31 мин (метод ЖХ/МС 16); ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 3): tR= 12,19 мин; ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 4): tR = 11,64 мин.
Альтернативный путь получения соединения примера A3
Получение (S)-1 -(((3 -цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1К,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13 aR, 13bR)-3 a((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5 а,5К8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2ил)-2,3,3з,4,5,5з,5Ь,6,7,7з,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидpо-1H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты
- 93 036211
Стадия 1. Получение ((S)-1-^TOKCuKap6oHua)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,naS,nbR,13aR,13bR)-3a-((2((1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11^11^12,13,13^13b-октадекагидpо-1 H-циклопента[а]хpизен-9ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
((S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(пpоп-1-ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11^11^12,13,13^13b-октадекагидpо-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 (этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоат (7,63 г, 10,96 ммоль) и 2-((Р^)-1-гидрокси-4(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегид (3,86 г, 17,54 ммоль) растворяли в MeOH (30 мл) и уксусной кислоте (6 мл). Добавляли комплекс боран-2-пиколин (1,876 г, 17,54 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и раствор карбоната натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (7x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% этилацетата с 5% метанола/70% гексанов ^ 100% этилацетата с 5% метанола; колонка 330 г, градиент 30 мин) с получением (^)-1-(этоксикарбонил)-4((1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(пpоп-1-ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13 а, 13b-октадекагидpо-1 H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)метилбензоата (8,81 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества:
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.06-8.00 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 5.37 (br. s., 1H), 5.21 (dd, J=6.2, 1.6 Гц, 1H), 4.75 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 2.85 (s, 3Н), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.55 (td, J=10.9, 5.6 Гц, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.20-1.03 (m, 36H), 1.70 (s, 3Н), 1.24 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 0.99-0.87 (m, 12H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 900,4 [(М+Н)+, вычислено для C55H82NO7S 900,6], tR = 4,55 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 2. Получение (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидpокси4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5a,5b,8,8,1 Ы-пентаметилЛ-рропЛ-ен^-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13 а, 13b-октадекагидpо-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 (гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты нор— f ТйТΞ но < он
В раствор ((S)-1-(этоксикаpбонил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1гидpокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5a,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13 а, 13b-октадекагидpо-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)метилбензоата (8,00 г, 8,89 ммоль) в 1,4-диоксане (160 мл) и метаноле (80 мл) в сосуде для работы под давлением добавляли гидроксид лития (89 мл, 89 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и смесь
- 94 036211 нагревали при 65°С (внутренняя температура) в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 4 н. HCl (15,5 мл, 7 экв.). Смесь затем концентрировали. Неочищенный продукт переносили в смесь диоксан (40 мл)/метанол (20 мл)/вода (5 мл) и подкисляли добавлением TFA (по каплям до кислой среды). Суспензия превращалась в раствор. Этот раствор содержал некоторое количество суспендированного твердого вещества. Раствор пропускали через невысокий слой песка, после чего фильтровали через шприцевый фильтр. Продукт затем очищали обращенно-фазовой ЖХСД на колонке С18 Redi Sep Gold (150 г) на Biotage (метод препаративной ЖХСД 1, 6 инжекций). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(nроп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA (6,57 г, выход 84%) в виде белого аморфного твердого вещества. Продукт затем сушили под вакуумом в вакуумном дессикаторе с осушающим агентом dryrite.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.54 (br. s., 1H), 8.02 (br. s., 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.23-5.16 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.22 (d, J=3.1 Гц, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.59 (d, J=15.3 Гц, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.26-1.06 (m, 36H), 1.71 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 768,4 [(M+H)+, вычислено для C46H74NO6S 768,5], tR = 3,85 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 3. В раствор (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидрокси-4(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5a,5b,8,8,11a-пенmаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA (5,92 г, 6,71 ммоль) в THF (80 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (2,147 г, 53,7 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 0°С и через канюлю добавляли 2-фторникотинонитрил (3,28 г, 26,8 ммоль) в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением уксусной кислоты (3,84 мл, 67,1 ммоль, 10 экв.). Раствор напрямую инжектировали на колонку и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5% метанола в CH2Cl2 для элюирования вещества с высоким Rf, и затем 12% метанола в CH2Cl2 для элюирования продукта. Было получено 6,70 г продукта. Продукт затем дополнительно очищали обращенно-фазовой ЖХСД на колонке С18 Redi Sep Gold (150 г) на Biotage (метод препаративной ЖХСД 2, 5 инжекций). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,1зbR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, TFA (5,06 г, 5,14 ммоль) в виде белого аморфного твердого вещества.
Продукт (TFA-соль) затем растворяли в смеси MeCN/H2O (60/40) и медленно пропускали через хлоридную форму ионообменной смолы AG 1-х2 (Bio-Rad 100-200 меш каталожный номер 140-1241, предварительно промытая смесью 90% ацетонитрила/10% воды). Использовали 140 г смолы. Фракции, содержащие продукт, объединяли, органический растворитель удаляли на роторном испарителе, и воду вымораживали на лиофилизаторе с получением ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,1 Ы-пентаметил-Ыпроп-Ьен^-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, HCl (4,26 г, выход 66%) в виде белого аморфного твердого вещества:
1Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислота^4) δ 8.42 (dd, J=5.1, 1.9 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=7.6, 5.1 Гц, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.27 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.69-4.60 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.13 (td, J=10.8, 5.1 Гц, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.97 (s, 3Н), 2.74 (d, J=15.1 Гц, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.38-1.13 (m, 36H), 1.76 (s, 3Н), 1.20 (s, 3Н), 1.10 (s, 3Н), 1.03 (s, 3Н), 0.99 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 870,3 [(М+Н)+, вычислено для C52H76N3O6S 870,5], tR = 4,56 мин (метод ЖХ/МС 14); ВЭЖХ (метод ВЭЖХ 3): tR = 13,13 мин; ВЭЖХ (метод ВЭЖХ 4): tR= 12,46 мин.
Пример А4. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,1 Ы-пентаметил-Ыпроп-Ьен^-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
- 95 036211
Стадия 1. Получение (8)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-rugpOKCu-4(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидpо-1H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата
(S)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(пpоп1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидpо-1Н-циклопента[а]хpизен-9ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) и 2-((1r,4r)1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегид (76 мг, 0,346 ммоль) растворяли в MeOH (1,6 мл) и уксусной кислоте (0,32 мл). Добавляли комплекс боран-2-пиколин (37,0 мг, 0,346 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% этилацетата с 5% метанола/70% гексанов ^ 100% этилацетата с 5% метанола; колонка 24 г) с получением ^)-этил-1 -(((3-цианопиpидин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-((2((1r,4S)-1 -гидpокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5α,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1-ен-2^)-2,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13α,13b-октαдекагидpо-1H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (131 мг, выход 68%) в виде белой пены:
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.33 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H), 6.98 (dd, J=7.4, 5.1 Гц, 1Н), 5.37 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.83-2.61 (m, 3H), 2.55 (td, J=10.8, 5.5 Гц, 1H), 2.31-1.02 (m, 37H), 1.69 (s, 3H), 1.27 (q, J=7.2 Гц, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3Н); ЖХ/МС mle 898,7 [(M+H)+, вычислено для C54H79N3O6S 898,6], tR = 4,44 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 2. В раствор ^)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5 aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-(( 1 r,4S-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(пpоп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидpо-1H-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (131 мг, 0,146 ммоль) в диоксане (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли гидроксид лития (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 10,5 ч. Методом ЖХ/МС (метод ЖХ/МС 16) было обнаружено лишь небольшое количество исходного вещества. Реакцию останавливали в этой точке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 6 н. HCl (250 мкл). Смесь затем фильтровали через шприцевый фильтр и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (5 инжекций) (метод препаративной ВЭЖХ 4). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением ^)-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S-1-гидpокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(пpоп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидpо-1Н-циклопента[а]хpизен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, TFA (69 мг, выход 48%) в виде белого аморфного твердого вещества:
1Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота^) δ 8.43 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1H), 8.06 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1H),
- 96 036211
7.12 (dd, J=7.5, 5.3 Гц, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 5.27 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.69-4.61 (m,
2H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3Н), 2.91-2.81 (m, J=9.0 Гц, 1H), 2.74 (d, J=17.6 Гц, 1H),
2.40-1.33 (m, 37H), 1.76 (s, 3Н), 1.15 (s, 3Н), 1.10 (s, 3Н), 1.04 (s, 3Н), 1.00 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 870,7 [(М+Н)+, вычислено для C52H75N3O6S 870,5], tR = 2,37 мин (метод ЖХ/МС 15); ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 3): tR = 16,00 мин; ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 4): tR = 13,90 мин.
Пример А5. Получение (^-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5К8,8, 11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
,ν LiOH Jl
--------* ° ГГ диоксан/МеОН/Н2О ''/хЭ ‘
ΗθΛη
Стадия 5
Стадия 1. Получение ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3 ^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата
В колбу, содержащую (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3 ^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11Ъ,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-илтрифторметансульфонат (2,2 г, 3,94 ммоль), добавляли (S)-(1(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоат (2,94 г, 7,10 ммоль), трехосновный фосфат калия (3,35 г, 15,78 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенил (S-Phos) (0,121 г, 0,296 ммоль) и ацетат палладия(П) (0,044 г, 0,197 ммоль). Эту смесь разбавляли 1,4-диоксаном (60 мл) и водой (15 мл) и продували N2 и нагревали при 75°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50% этилацетата с 4% MeOH и 0,8% гидроксида аммония/50% гексанов ^ 70% этилацетата с 4% MeOH и 0,8% гидроксида аммония/30% гексанов, колонка 220 г) с получением ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)метилбензоата (2,47 г, выход 90%) в виде не совсем белого твердого вещества:
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.05-8.00 (m, 2Н), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 5.38
- 97 036211 (br. s., 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.46 (q, J=10.8 Гц, 2Н), 4.19 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 2.742.66 (m, 1H), 2.56 (td, J=10.9, 5.1 Гц, 1H), 2.29-1.96 (m, 6H), 1.87 (dt, J=12.9, 6.2 Гц, 1H), 1.78-1.11 (m,
20H), 1.71 (s, 3Н), 1.24 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 0.98 (br. s., 3Н), 0.97 (br. s., 3Н), 0.95 (s, 3Н), 0.89 (s,
3Н); ЖХ/МС m/e 696,7 [(М+Н)+, вычислено для С'А UNO4 696,5], tR = 2,55 мин (метод ЖХ/МС 15).
Стадия 2. Получение (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата
В раствор ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (1,20 г, 1,724 ммоль в THF (10 мл) и MeOH (1 мл) добавляли гидроксид натрия (1,897 мл, 1,897 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 14 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую смесь насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл)/вода (10 мл). Водный слой экстрагировали 5% метанолом в этилацетате (5x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл). Рассольную промывочную жидкость повторно экстрагировали 5% метанолом в этилацетате. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-aмино-5a,5b,8,8,11a-пентaметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата (450 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.34 (br. s., 1H), 5.20 (dd, J=6.0, 1.8 Гц, 1H), 4.75 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.70 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.821.12 (m, 21H), 1.71 (s, 3Н), 1.29 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н), 0.89 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 614,6 [(М+Н)+, вычислено для C39H61NO3Na 614,5], tR = 4,27 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 3. Получение (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата
В раствор (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата (412 мг, 0,696 ммоль) и 2фторникотинонитрила (170 мг, 1,392 ммоль) в THF (7 мл) и DMF (1 мл) при 0°С добавляли третбутоксид калия (0,835 мл, 0,835 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1,5 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор NaHCO3 (15 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (4x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50% 5%-ного раствора метанола в этилацетате/50% гексанов ^ 100% 5%-ного раствора метанола в этилацетате; колонка 40 г) с получением (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (365 мг, 0,526 ммоль, выход 76%) в виде не совсем белого твердого вещества:
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.34 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1H), 7.88 (dd, J=7.4, 1.9 Гц, 1H), 6.99 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.21 (dd, J=6.3, 1.8 Гц, 1H), 4.74 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=2.1, 1.4 Гц, 1H), 4.60-4.52 (m, 2Н), 4.19 (qd, J=7.1, 2.5 Гц, 2Н), 2.73 (d, J=17.1 Гц, 1H), 2.56 (td, J=10.9, 5.4 Гц, 1H), 1.78-1.13 (m, 21H), 2.27-1.87 (m, 6H), 1.71 (s, 3Н), 1.26 (t, J=6.8 Гц, 3Н), 1.09 (s, 3Н), 0.98 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.94 (s, 3Н), 0.88 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 694,7 [(М+Н)+, вычислено для С^НмЦА 694,5], tR = 4,51 мин (метод ЖХ/МС 14).
- 98 036211
Стадия 4. Получение (К)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR, 7 aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата
(R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) и 2-((1s,4s)1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегид (76 мг, 0,346 ммоль) растворяли в MeOH (1,4 мл) и уксусной кислоте (0,28 мл). Добавляли комплекс боран-2-пиколин (37,0 мг, 0,346 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и раствор карбоната натрия (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (5x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% этилацетата с 5% метанола/70% гексанов ^ 100% этилацетата с 5% метанола; колонка 24 г, градиент 25 мин) с получением ^)-этил-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5/8,8,11 a-пентаметил-1-(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (130 мг, выход 67%) в виде белой пены:
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8.34 (dd, J=5.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.88 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 1Н), 6.99 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1Н), 5.38 (br. s., 1H), 5.23-5.19 (m, 1Н), 4.75 (d, J=1.7 Гц, 1H), 4.62 (s, 1Н), 4.59-4.52 (m, 2Н), 4.19 (dtt, J=10.8, 7.2, 3.8 Гц, 2Н), 2.85 (s, 3Н), 2.83-2.70 (m, 4H), 2.55 (td, J=10.9, 5.6 Гц, 1Н), 2.28-0.89 (m, 37H), 1.70 (s, 3Н), 1.26 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) mle 898,7 [(М+Н)+, вычислено для C54H80N3O6S 898,6], tR = 4,43 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 5. В раствор ^)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR, 7 aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-(( 1 s,4R)-1 -гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5К8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (124 мг, 0,138 ммоль) в диоксане (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли гидроксид лития (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 10 ч. Методом ЖХ/МС (метод ЖХ/МС 16) было обнаружено некоторое количество исходного вещества наряду с образованием амидного побочного продукта вследствие гидролиза нитрила. Реакцию останавливали в этой точке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 6 н. HCl (250 мкл). Смесь затем фильтровали через шприцевый фильтр и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (5 инжекций) (метод препаративной ВЭЖХ 4). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5К8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, TF А (48,1 мг, выход 34%) в виде белого аморфного твердого вещества:
1Н ЯМР (500 МГц, уксусная кислотаЛ4) δ 8.42 (dd, J=5.1, 1.9 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7.6, 1.9 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=7.5, 5.2 Гц, 1H), 5.43 (br. s., 1Н), 5.27 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.68-4.59 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.74 (d, J=16.5 Гц, 1H), 2.34-1.13 (m, 37H), 1.75 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e 870,7 [(M+H)+, вычислено для C52H76N3O6S 870,5], tR = 1,24 мин (метод ЖХ/МС 16); ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 3): tR = 12,24 мин; ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 4): tR = 11,77 мин.
Пример А6. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5/8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
- 99 036211
Стадия 1. Получение ^)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата
(R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилат (150 мг, 0,216 ммоль) и 2-((1r,4r)1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)ацетальдегид (76 мг, 0,346 ммоль) растворяли в MeOH (1,6 мл) и уксусной кислоте (0,32 мл). Добавляли комплекс боран-2-пиколин (37,0 мг, 0,346 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (5x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% этилацетата с 5% метанола/70% гексанов ^ 100% этилацетата с 5% метанола; колонка 24 г) с получением (R)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2((1r,4S)-1 -гuдрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2ид)-2,3,3и,4,5,5а,56,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (131 мг, выход 68%) в виде белой пены:
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.33 (dd, J=5.1, 1.9 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=7.4, 1.9 Гц, 1H), 6.98 (dd, J=7.4, 5.1 Гц, 1H), 5.37 (br. s., 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.71 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.61-4.51 (m, 3Н), 4.23-4.14 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.82-2.61 (m, 3H), 2.54 (td, J=10.8, 5.5 Гц, 1H), 2.23-1.02 (m, 37H), 1.68 (s, 3Н), 1.26 (q, J=7.3 Гц, 3Н), 1.06 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.86 (s, 3Н); ЖХ/МС т/е 898,7 [(М+Н)+, вычислено для C54H79N3O6S 898,6], tR = 4,43 мин (метод ЖХ/МС 14).
Стадия 2. В раствор ^)-этил-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S)-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (107 мг, 0,119 ммоль) в диоксане (4 мл) и MeOH (2 мл) добавляли гидроксид лития (2 мл, 2,00 ммоль, 1 М водн.). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 10,5 ч. Методом ЖХ/МС (метод ЖХ/МС 16) было обнаружено лишь небольшое количество исходного вещества. Реакцию останавливали в этой точке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 6 н. HCl (250 мкл). Смесь затем фильтровали через шприцевый фильтр и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (5 инжекций) (метод препаративной ВЭЖХ 4). Органический растворитель выпаривали на роторном испарителе, и водную смесь лиофилизировали с получением ^)-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1r,4S-1-гидрокси-4-(метилсульфонил)циклогексил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, TFA (58 мг, выход 49%) в виде белого аморфного твердого вещества:
1Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота^) δ 8.43 (dd, J=5.1, 1.9 Гц, 1H), 8.06 (dd, J=7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 5.27 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.69-4.60 (m,
- 100 036211
2H), 3.43-3.29 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3Н), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.75 (d, J=15.3 Гц, 1H), 2.32-1.33 (m, 37H), 1.76 (s, 3Н), 1.15 (s, 3Н), 1.10 (s, 3Н), 1.03 (s, 3Н), 1.00 (s, 3Н), 0.95 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/e
870,6 [(М+Н)+, вычислено для C52H75N3O6S 870,5], tR = 2,30 мин (метод ЖХ/МС 15); ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 3): tR = 14,96 мин; ВЭЖХ (метод аналитической ВЭЖХ 4): tR = 14,64 мин.
Сравнительный пример А7 и сравнительный пример А8. Получение (К)-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR, 13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA (сравнительный пример А7) и (R)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты (сравнительный пример А8)
Стадия 1. Получение ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата
В колбе для работы под давлением вместимостью 150 мл объединяли (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-илтрифторметансульфонат (1,5 г, 2,69 ммоль), (К)-(1-(этоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоат (1,259 г, 3,04 ммоль) и пре-катализатор Бухвальда (0,127 г, 0,161 ммоль) в THF (25 мл). В эту реакционную смесь добавляли 0,5 М водный раствор K3PO4 (13,45 мл, 6,72 ммоль). Полученный коричневый раствор продували N2 (газ) и перемешивали при 72°С в течение ночи. Через 16 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали 1,5М K3PO4 (50 мл). Водный слой экстрагировали 2x50 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до серой пены. Это неочищенное вещество растворяли в DCM и наносили на силикагелевую колонку (SiO2, картридж 80 г Isco, элюирование от 0% В до 50% В за 4 колоночных объема и выдержка при 50% В до тех пор, пока весь
- 101 036211 продукт не элюировался, растворитель А= DCM, растворитель В = 90:10 DCM:MeOH) и сушили в вакууме с получением ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1 -ил)метилбензоата (1,8 г, 2,59 ммоль, выход 96%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС: m/z 696,6 (М+Н+), время удерживания 1,589 мин (метод ЖХ/МС 16).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.06-7.96 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 5.36 (br. s., 1H), 5.20 (dd, J=6.1, 1.7 Гц, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.44 (q, J=10.8 Гц, 2Н), 4.18 (qd, J=7.1, 1.0 Гц, 2Н), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.55 (td, J=10.9, 5.3 Гц, 1H), 2.26-2.13 (m, 3Н), 2.08 (td, J=12.7, 5.7 Гц, 2Н), 2.00 (dd, J=17.0, 6.5 Гц, 1H), 1.85 (dt, J=13.1, 6.4 Гц, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.70 (s, 3Н), 1.67-1.56 (m, 6H), 1.55-1.49 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 6H), 1.37-1.26 (m, 3Н), 1.24-1.19 (m, 3Н), 1.08 (s, 3Н), 0.97 (s, 3Н), 0.96 (br. s., 3Н), 0.94 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н).
Стадия 2. Получение (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино5^5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата и ΛΛ ι X ι X1=1 J*nh2
O
KJ J Ah
EtO
HO''
В раствор ((R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(этоксикарбонил)циклогекс-3-ен-1-ил)метилбензоата (0,692 г, 0,994 ммоль) в THF (10 мл) и MeOH (1 мл) добавляли гидроксид натрия (0,994 мл, 0,994 ммоль), и полученную смесь перемешивали при к.т. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали досуха, и вещество растворяли в смеси DCM:MeOH и очищали колоночной флэш-хроматографией (SiO2, картридж 40 г Isco, элюирование смесью 95:5 DCM:MeOH) и сушили в вакууме с получением ^)-этил-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-амино-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилата (427 мг, 0,721 ммоль, выход 72,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС: m/z 592,5 (М+Н ), время удерживания 1,705 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 5.30 (br. s., 1H), 5.14 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.74-3.53 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.67 (br. s., 5H), 1.63-1.51 (m, 6H), 1.43 (br. s., 7H), 1.32 (br. s., 1H), 1.24 (t, J=7.0 Гц, 4H), 1.06 (br. s., 4H), 0.97 (br. s., 3H), 0.92 (br. s., 3H), 0.90 (br. s., 3H), 0.85 (br. s., 3H).
Стадия 3. Получение (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино5^5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопентаИ хризен-9-ил)-1 -(((3 -цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3 -енкарбоксилата нХА ι Г ι Τ A >nh2 о
Т Ан
(R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп1^^2-^)-2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)-1-(гидроксиметил)циклогекс-3-енкарбоксилат (420 мг, 0,710 ммоль) и 3-циано-2-фторпиридин (130 мг, 1,064 ммоль) объединяли в DMF (3 мл) и THF (3 мл), охлажденных до 0°С. Желтую суспензию обрабатывали раствором трет-бутоксида калия (0,781 мл, 0,781 ммоль) в THF. Реакционная семь стала почти полностью гомогенной; холодную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали до достижения к.т. Через 3,5 ч оставалось еще небольшое количество исходного вещества, поэтому в реакционную смесь добавляли еще 3-циано-2-фторпиридин (43,3 мг, 0,355 ммоль) и трет-бутоксид калия (0,142 мл, 0,142 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 0,5 н. HCl (25 мл). Водный слой экстрагировали 2x50 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали до коричневой пасты. Это неочищенное вещество очищали колоночной флэшхроматографией (SiO2, картридж 40 г Isco, элюирование смесью 95:5 DCM:MeOH) и сушили в вакууме с получением (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,1 ^-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хри- 102 036211 зен-9-ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (426 мг, 0,614 ммоль, выход
87%) в виде светло-коричневого твердого веществ. ЖХ/МС: m/z 694,9 (М+Н+), время удерживания 1,517 мин (метод ЖХ/МС 16).
Стадия 4. Получение (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5α,5b,6,7,7α,8,11,11α,11b,12,13,13α,13b-октαдекαгидро-1Н-циклопентα[α]хризен-9-ил)-1-(((3цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата, TFA
оEtO
В раствор (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5Ь,6,7,7a,8,11,11a,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата (48,5 мг, 0,070 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) и 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилил-^)-(-)глицидиловый эфир (0,094 мл, 0,489 ммоль), и эту смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Через 19 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием Метода препаративной ВЭЖХ 8 и сушили в вакууме с получением ^)-этил-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((R)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропил)амино)-5а,5Ь,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата, TFA (22,8 мг, 0,023 ммоль, выход 32,7%, выход 53,5% в расчете на выделенное исходное вещество) и выделенного исходного вещества (21,9 мг), оба в виде прозрачного стекловидного твердого вещества. ЖХ/МС: m/z 882,4 (М+Н+), время удерживания 1,849 мин (метод ЖХ/МС 16).
Стадия 5. В раствор (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-3-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропил)αмино)-5α,5b,8,8,11α-пентαметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата, TFA (22,8 мг, 0,023 ммоль) в 2-Me-THF (1 мл) и Н2О (0,3 мл) добавляли раствор тетрабутилгидроксида аммония (0,105 мл, 0,160 ммоль), и эту смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч, но ЖХ/МС показала отсутствие реакции. Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С. Через 14 ч ЖХ/МС показала, что осталось приблизительно 60% исходного вещества, поэтому смесь перемешивали дополнительно при 50°С в течение ночи. Через 40 ч реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с использованием Метода препаративной ВЭЖХ 8, и продуктовые фракции сушили в вакууме с получением двух продуктов, оба в виде стекловидного твердого вещества.
Соединение примера А8 было первым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (4,0 мг, 4,36 мкмоль, выход 19,04%). ЖХ/МС: m/z 758,7 (М+Н+), время удерживания 1,219 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 8.47-8.36 (m, 1H), 8.25 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.66 (d, J=4.2 Гц, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.48-1.90 (m, 10Н), 1.84 (d, J=6.6 Гц, 1H), 1.71 (s, 4H), 1.69-1.21 (m, 15H), 1.15 (d, J=12,7 Гц, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
Соединение примера А7 было вторым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропuл)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (6,5 мг, 7,46 мкмоль, выход 32,6%). ЖХ/МС: m/z 740,6 (М+Н+), время удерживания 1,289 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 8.33 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7.6, 1.7 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.6, 5.1 Гц, 1Н), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.99 (dd, J=8.6, 3.9 Гц, 1H), 3.66 (d, J=4.2 Гц, 2Н), 3.18 (dd, J=12.1, 3.5 Гц, 1H), 2.98 (dd, J=11.9, 8.9 Гц, 1H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.35-2.08 (m, 4H), 2.08-1.87 (m, 6H), 1.75 (br. s., 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.53 (m, 6H), 1.51-1.22 (m, 8H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
Сравнительный пример А9 и сравнительный пример А10. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-гидрокси-3-метоксипро- 103 036211 пил)амино)-5а,5Ь,8,8,Па-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,П,Па,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (сравнительный пример А9) и (R)-1-(((3-карбамоилпuридин-2-ил)оксu)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3 a-(((R)-2-гидрокси-3 -метоксипропил)амино)-5 а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты (сравнительный пример А10).
Указанные в заголовке соединения были получены с выходами 7,1% и 16,1% соответственно из (R)этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в соответствии с методикой, которая описана для получения (R)-1-(((3-циαнопирuдин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(((R)-2,3-дигuдроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагuдро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты, TFA, и ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, за исключением того, что (R)-(-)метилглицидиловый эфир использовали вместо трет-бутилдиметилсилил-^)-(-)-глицидилового эфира на стадии 4.
Соединение примера А10 было первым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота (5,6 мг, 7,25 мкмоль, выход 16,13%). ЖХ/МС: т/е 772,6 (М+Н+), 1,284 мин (метод ЖХ/МС 16).
Соединение примера А9 было вторым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-гидрокси-3-метоксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (2,9 мг, 3,17 мкмоль, выход 7,06%). ЖХ/МС: m/z 754,6 (М+Н+), время удерживания 1,345 мин (метод ЖХ/МС 16).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 CDα3:метанол-d4) δ 8.33 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7.5, 1.8 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.07 (dd, J=9.9, 4.0 Гц, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.39 (s, 3Н), 3.15 (dd, J=11.9, 3.3 Гц, 1H), 2.93 (t, J=11.1 Гц, 1H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 4H), 2.07-1.89 (m, 6H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.71 (s, 3Н), 1.67 (br. s., 1H), 1.65-1.57 (m, 3Н), 1.56-1.39 (m, 6H), 1.37-1.22 (m, 4H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.91 (s, 3Н), 0.86 (s, 3Н).
Сравнительный пример А11 и сравнительный пример А12. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,1зbR)-3a-(((S)-2-гидрокси-3-метоксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA (сравнительный пример A11) и (R)-1-(((3-карбамоилпирuдин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(((S)-2-гuдрокси-3-метоксипропил)αмино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметuл-1-(проп-1-ен-2-uл)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты, TFA (сравнительный пример А12)
Указанные в заголовке соединения были получены с выходами 26,9% и 6,1% соответственно из (R)- 104 036211 этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-aMUHO-5a,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2ил)-2,3,3 a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13Ь-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((3 цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в соответствии с методикой, которая описана для получения (R)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11^11^12,13,13^13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты, TFA, и ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3 a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, за исключением того, что (S)-(+)метилглицидиловый эфир использовали вместо трет-бутилдиметилсилил-^)-(-)-глицидилового эфира на стадии 4.
Соединение примера А12 было первым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-(((S)-2-гидрокси-3-метоксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1 -(проп-1 ^^2-^)-2,3,33,4,5,53,5^6,7,73,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (2,2 мг, 2,359 мкмоль, выход 6,11%). ЖХ/МС: m/z 772,6 (М+Н+), время удерживания 1,279 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 СВС^метанол-ф) δ 8.41 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 8.25 (dd, J=4.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.08 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.11 (t, J=4.0 Гц, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.72 (d, J=15.9 Гц, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.26 (br. s., 1H), 2.22-2.08 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.62-1.41 (m, 8H), 1.41-1.22 (m, 4H), 1.16 (br. s., 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
Сравнительный пример A11 было вторым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: (R)-1 -(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-гидрокси-3-метоксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11з,11Ь,12,13,13з,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (9,5 мг, 10,40 мкмоль, выход 26,9%). ЖХ/МС: m/z 754,6 (М+Н+), время удерживания 1,347 мин (метод ЖХ/МС 16). \1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDC13:метанол-d4) δ 8.33 (dd, J=5.1, 2.0 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1Н), 5.18 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.11 (t, J=4.0 Гц, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.64 (d, J=15.9 Гц, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.20 (d, J=16.6 Гц, 3H), 2.11-1.89 (m, 7H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.63-1.22 (m, 12H), 1.20-1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц, 1:1 CDC13:метанол-d4) δ 178.3, 164.5, 152.27-152.01, 148.9, 147.7, 144.1, 139.7, 122.7, 121.9, 117.7, 112.5, 97.5, 78.5, 76.6, 72.6, 71.5, 65.1, 60.2, 53.8, 50.0, 46.8, 46.6, 45.3, 42.8, 41.4, 38.6, 38.3, 36.9, 34.2, 32.6, 31.1, 30.2, 30.1, 28.1, 27.4, 26.8, 25.9, 22.0, 21.7, 20.3, 19.2, 17.0, 16.0, 15.0.
Сравнительный пример А13 и сравнительный пример А14. Получение ^)-1-(((3-цианопиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)амино)-5а,5Е8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA (сравнительный пример А13), и (R)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(((R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,113,11^12,13,13^13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты, TFA (сравнительный пример А14)
Указанные в заголовке соединения были получены с выходами 26,0% и 13,6% соответственно из (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 (((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в соответствии с методикой, которая описана для получения ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11апентаметил-1 -(проп-1 ^-2-^)-2,3,3^4,5,5^5^6,7,7^8,11,11з,ПЬ,12,13,13з,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA, и ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)- 105 036211
5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, за исключением того, что (2R)-(-)-2-метилглицидил-4-нитробензоат использовали вместо трет-бутилдиметилсилил-^)-(-)глицидилового эфира на стадии 4.
Соединение примера А14 было первым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: ДО-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,1зb-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (4,8 мг, 5,91 мкмоль, выход 13,57%). ЖХ/МС: m/z 772,6 (М+Н+), время удерживания 1,242 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDCh:метанол-d4) δ 8.41 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 8.25 (dd, J=4.9, 2.0 Гц, 1Н), 7.08 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.97 (d, J=12.2 Гц, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 3H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 6H), 1.30 (br. s., 2H), 1.23 (s, 3H), 1.20-1.09 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
Соединение примера А13 было вторым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидрокси-2-метилпропил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (8,7 мг, 0,011 ммоль, выход 26,0%). ЖХ/МС: m/z 754,6 (М+Н+), время удерживания 1,309 мин (метод ЖХ/МС 16).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 CDCl3:метанол-d4) δ 8.33 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.6, 5.1 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1Н), 5.18 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.97 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 5H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 5H), 1.52-1.33 (m, 7H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.19-1.09 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц, 1:1 CDCl3:метанол-d4) δ 178.3, 164.5, 152.2, 148.9, 147.8, 144.1, 139.7, 122.7, 121.9, 117.7, 112.4, 97.5, 78.6, 72.2, 71.6, 71.5, 69.6, 53.8, 50.0, 46.3, 45.3, 42.9, 42.6, 41.4, 38.6, 38.3, 36.9, 34.2, 32.1, 31.1, 30.2, 30.0830.04, 28.5, 28.1, 27.7, 26.9, 26.0, 23.5, 22.0, 21.7, 20.3, 19.4, 17.0, 16.0, 15.0.
Сравнительный пример А15 и сравнительный пример А16. Получение (R)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-(((R)-2-карбокси-2-гидроксиэтил)амино)-5а,5b,8,8,11 апентаметил-1 -(проп-1 ^-2-^)-2,3^,4,5^,5^6,7,7^8,11,1^,11^12,13,^,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TF А (сравнительный пример А15), и 2-(((R)-1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3a-(((R)-2-карбокси-2-гидроксиэтил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,1^,11^12,13,^,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)метокси)никотиновой кислоты, TFA (сравнительный пример А16)
Указанные в заголовке соединения были получены с выходами 19,5% и 17,9% соответственно из (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11^11^12,13,13^13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 (((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в соответствии с методикой, которая описана для получения ^)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11 а-пентаметил1 -(проп-1 -ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11^11^12,13,13^13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA, и ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1 -(проп-1 ^-2-^)-2,3^,4,5^,5^6,7,7^8,11,1^,11^12,13,^,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, за исключением того, что (R)метилглицидат использовали вместо трет-бутилдиметилсилил-^)-(-)-глицидилового эфира на стадии 4.
Соединение примера А16 было первым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: 2-(((R)-1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(((R)-2-карбокси-2-гидроксиэтил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)- 106 036211
2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)метокси)никотиновая кислота (6,0 мг, 7,37 мкмоль, выход 17,94%). ЖХ/МС: m/z 773,5 (М+Н+), время удерживания 1,224 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 8.41 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 8.25 (dd, J=4.9, 2.0 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.44 (dd, J=10.0, 4.2 Гц, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.06 (t, J=11.0 Гц, 1H), 2.77-2.62 (m, 2Н), 2.26 (br. s., 1H), 2.22-2.05 (m, 5H), 2.04-1.94 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.57-1.40 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 4H), 1.22-1.12 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
Соединение примера А15 было вторым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2-карбокси2-гидроксиэтил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота (6,3 мг, 8,02 мкмоль, выход 19,52%). ЖХ/МС: m/z 754,6 (М+Н+), время удерживания 1,289 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 8.33 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.06 (t, J=10.8 Гц, 1H), 2.65 (d, J=19.1 Гц, 2Н), 2.20 (d, J=15.9 Гц, 3Н), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.82-1.69 (m, 5Н), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 4H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.10 (s, 3Н), 1.05 (s, 3Н), 0.96 (s, 3Н), 0.92 (s, 3Н), 0.87 (s, 3Н).
Сравнительный пример А17 и сравнительный пример А18. Получение (R)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-карбокси-2-гидроксиэтил)амино)-5а,5b,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TF А (сравнительный пример А17), и (R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-(((3карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4-(этоксикарбонил)циклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-За-ил)амино)-2-гидроксипропановой кислоты, TFA (сравнительный пример А18)
Пример А17
Пример А18
Указанные в заголовке соединения были получены с выходами 19,5% и 16,0% соответственно из (R)-этил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в соответствии с методикой, которая описана для получения (R)-1 -(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, TFA, и да-1-(((3-карбамоилпиридин-2ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR, 13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, за исключением того, что ^)-метилглицидат использовали вместо трет-бутилдиметилсилил-^)-(-)-глицидилового эфира на стадии 4.
Соединение примера А18 было первым из двух выделенных продуктов, которые элю провались с препаративной ВЭЖХ-колонки: (R)-3-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-((S)-4-(((3карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4-(этоксикарбонил)циклогекс-1-ен-1-ил)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-3a-ил)амино)-2-гидроксипропановая кислота, TFA (5,7 мг, 6,11 мкмоль, выход 15,98%). ЖХ/МС: m/z 772,7 (М+Н+), время удерживания 1,222 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 8.41 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 8.25 (dd, J=4.9, 2.0 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.19 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.6 Гц, 1H), 3.20 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.71 (d, J=13.4 Гц, 2Н), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.16 (d, J=14.9 Гц, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.72 (s, 3Н), 1.68 (br. s., 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (d, J=9.5 Гц, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
Соединение примера А17 было вторым из двух выделенных продуктов, которые элюировались с препаративной ВЭЖХ-колонки: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((S)-2-карбокси-2- 107 036211 гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,П,Па,ПЬ,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоновая кислота, TFA (6,8 мг, 7,44 мкмоль, выход
19,46%). ЖХ/МС: m/z 754,6(M+H+), время удерживания 1,284 мин (метод ЖХ/МС 16).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 8.33 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.6, 5.1 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.41 (br.
s., 1H), 3.20 (d, J=5.1 Гц, 2Н), 2.70 (br. s., 1H), 2.64 (d, J=18.8 Гц, 1H), 2.20 (d, J=16.1 Гц, 3Н), 2.12-1.89 (m, 7H), 1.75 (br. s., 2H), 1.72 (s, 3H), 1.70-1.51 (m, 6H), 1.51-1.39 (m, 4H), 1.38-1.22 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (d, J=9.0 Гц, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
Сравнительный пример А19.
Получение (1R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-карбокси-2-гидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(((3 -цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3 -енкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 19,4% из ^)-этил-4 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-амино-5a,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(((3цианопиридин-2-ил)окси)метил)циклогекс-3-енкарбоксилата в соответствии с методикой, которая описана для получения (R)-1-(((3-цианопиридин-2-ил)окси)метил)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7αR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3α,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3енкарбоновой кислоты, TFA, и ^)-1-(((3-карбамоилпиридин-2-ил)окси)метил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(((R)-2,3-дигидроксипропил)амино)-5а,5b,8,8,11aпентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, за исключением того, что метил-2метилглицидат использовали вместо трет-бутилдиметилсилил-^)-(-)-глицидилового эфира на стадии 4. ЖХ/МС: m/z 768,5 (М+Н+), время удерживания 1,295 мин (метод ЖХ/МС 16).
1H ЯМР (400 МГц, 1:1 CDClз:метанол-d4) δ 8.33 (dd, J=5.0, 1.8 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.71 (br. s., 1H), 3.082.89 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 4H), 2.08-1.87 (m, 6H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.72 (s, 3Н), 1.701.57 (m, 4H), 1.56-1.41 (m, 8H), 1.40-1.22 (m, 4Н), 1.12 (s, 1H), 1.09 (br. s., 1.5Н), 1.07 (br. s., 1.5H), 1.05 (s, 3H), 1.01 (s, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (br. s., 3H).
Получение 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-она
СиД Д I гидрохинон ~ 0,5Мводн, НС1 oV бензол, 123 °C Si” THF, RT
Стадия 1 Стадия 2
Стадия 1: Получение 8-((триметилсилил)окси)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-она
В сосуд для работы под давлением Chemglass на 350 мл с резьбовой пробкой добавляли 3метилендигидрофуран-2(3Н)-он (4,31 г, 43,9 ммоль) и (бута-1,3-диен-2-илокси)триметилсилан (7,50 г,
- 108 036211
52,7 ммоль) и бензол (100 мл). Добавляли гидрохинон (0,726 г, 6,59 ммоль), затем раствор продували азотом, герметично закрывали и нагревали до 123°С в течение 20 ч. Затем в сосуд добавляли дополнительные 2,4 эквивалента (бута-1,3-диен-2-илокси)триметилсилана (15,0 г, 105,4 ммоль), и смесь нагревали до 123°С в течение еще 60 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением приблизительно 19 г желтого масла. Это неочищенное вещество наносили с минимальным количеством DCM и гексанов на предварительно уравновешенный гексанами силикагелевый картридж Isco 330 г. Осуществляли элюирование с градиентом от 100% гексанов до смеси 11:1 гексаны:EtOAc за 2 колоночных объема, затем выдержку при 11:1 гексаны:EtOAc в течение 3 колоночных объемов, затем градиент до 5:1 гсксдны^Ас за 2 колоночных объема, затем выдержку при 5:1 гексаны:EtOAc за 6 колоночных объемов. После концентрирования объединенных фракций, содержащих целевое вещество, получили продукт в виде белого твердого вещества: 7,50 г (выход 71,0%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.85 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.40-4.23 (m, 2H), 2.47 (dd, J=16.6, 2.2 Гц, 1H), 2.19-2.10 (m, 4H), 2.06 (d, J=3.4 Гц, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.22 (s, 9H).
Стадия 2. Получение 2-оксаспиро[4.5]декан-1,8-диона
8-((Триметилсилил)окси)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он (7,50 г, 31,2 ммоль) объединяли с THF (100 мл) и соляной кислотой, 0,05М водного раствора (3,12 мл, 0,156 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при к.т. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме до остатка. Остаток переносили в EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь наносили в минимальном количестве DCM на предварительно уравновешенный гексанами силикагелевый картридж Isco 330 г. Осуществляли элюирование с градиентом от 100% гексанов до смеси 11:1 гексаны:EtOAc за 10 колоночных объема, затем выдержку при 11:1 гексаны:EtOAc в течение 6 колоночных объемов. Достигалось частичное разделение двух веществ. Аналогичные фракции объединяли и отставляли в сторону, а смешанные фракции снова подвергали хроматографии аналогичным образом. Целевое вещество было основным продуктом реакции и было вторым из двух веществ, которые элюировались с силикагелевой колонки. Целевое вещество было выделено в виде белого твердого вещества: 4,14 г (выход 79,0%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.40 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 4Н), 2.24 (ddd, J=13.6, 8.3, 5.5 Гц, 2Н), 1.96 (dt, J=13.6, 6.5 Гц, 2Н).
Стадия 3. Получение 1-оксо-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-ил-трифторметансульфоната
В круглодонной колбе на 250 мл, оснащенной магнитной мешалкой и резиновой пробкой, объединяли 2-оксаспиро[4.5]декан-1,8-дион (4.13 г,24.6 ммоль) и ^№бис(трифторметилсульфонил)анилин (10,1 г, 28,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Раствор охлаждали до -78°С в бане сухой лед/ацетон. В холодный раствор по каплям добавляли гексаметилдисилазид калия, 0,5М раствор в толуоле (56,5 мл, 28,2 ммоль), в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение в сумме 4 ч, при этом ее обрабатывали медленно 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин и концентрировали в вакууме для удаления большей части THF, затем к остатку добавляли этилацетат (300 мл). Полученную смесь встряхивали, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (2x100 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного желтого масла. Этот неочищенный остаток наносили в виде масла на предварительно уравновешенный гексанами силикагелевый картридж Isco 220 г, и колбу споласкивали минимальным количеством DCM, и эту смесь также добавляли в колонку. Осуществляли элюирование с градиентом от 100% гексанов до смеси 3:1 гексаны:EtOAc за 3 колоночных объема, затем выдержку при 3: 1 гексаны:EtOAc за 3 колоночных объема, затем 2:1 гексαны:EtAc за 3 колоночных объема. Аналогичные продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением целевого вещества в виде слегка желтого масла: 6,44 г (выход 87,0%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.86-5.76 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 2.63 (dd, J=17.7, 2.8 Гц, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 3Н), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.86(dt, J=13.7, 2.9 Гц, 1H).
Стадия 4.
В круглодонной колбе на 250 мл, оснащенной дефлегматором, объединяли 1-оксо-2оксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфонат (6,43 г, 21,4 ммоль), ацетат калия (5,25 г, 53,5 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (5,71 г, 22,5 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2
- 109 036211 (0,529 г, 0,642 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (100 мл). Эту смесь продували азотом и нагревали до 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до общего объема приблизительно 25 мл и разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (150 мл). Смесь встряхивали, и фазы разделяли. Органическую фазу снова промывали водой (100 мл) и затем рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до темно-красного остатка. Эту неочищенную смесь растворяли в минимальном количестве DCM и наносили на предварительно уравновешений гексанами картридж Isco 220 г. Осуществляли элюирование с градиентом от 100% гексанов до 20% этилацетата в гексанах за 10 колоночных объемов, затем выдержку при 20% этилацетата в гексанах за 6 колоночных объемов, затем градиент до 15% этилацетата в гексанах за 2 колоночных объема, затем выдержку при 25% этилацетата в гексанах за 6 колоночных объемов. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением целевого вещества в виде белой пены = 4,94 г (выход 83,0%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.60-6.49 (m, 1H), 4.39-4.22 (m, 2H), 2.50 (d, J=17.6 Гц, 1H), 2.40 (dd, J=18.1, 3.9 Гц, 1H), 2.21-2.01 (m, 4H), 1.85 (td, J=12.3, 5.5 Гц, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.29 (s, 12H).
Сравнительный пример А20. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1ди()1<сид()ти()м()р(|)()'1ин())эти'1)амино)-5а,5Ь.8.8.11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2(пиридин-2-илокси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Стадия 1. Получение 8-(( 1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3 a-((2-( 1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-она
В сосуде для работы под давлением Chemglass на 150 мл с магнитной мешалкой объединяли (1R,3aS,5aR,5ЬR,7aR,11aR,11ЬR,13aR,13ЬR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-илтрифторметансульфонат (2,00 г, 2,78 ммоль) с 8-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-оном (0,851 г, 3,06 ммоль) и пре-катализатором Бухвальда Buchwald 13 (0,131 г, 0,167 ммоль). Сосуд герметично закрывали резиновой пробкой. В проб ку вставляли иглу, и сосуд многократно вакуумировали и затем продували азотом в вакуумном термостате при к.т. четыре раза в течение периода времени 15 мин. В продутую азотом реакционную колбу
- 110 036211 добавляли безводный THF (40 мл) и добавляли свежеприготовленный, продутый азотом 0,5 М водный раствор K3PO4 (13,9 мл, 6,95 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и полученный желтый раствор перемешивали при 80°С в течение 20,5 ч. Смесь темнела до очень темно-зеленого цвета после нагревания в течение 30 мин, и после нагревания в течение 20,5 ч образовалась практически бесцветная двухфазная смесь. Эту смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 млх2) и затем рассолом (50 мл). Объединенный водный слой экстрагировали 2x100 мл хлороформа, и органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до светло-желтого вспененного твердого вещества. Это неочищенное желтое вещество наносили в минимальном количестве DCM на предварительно уравновешенный гексанами силикагеле вый картридж Isco 80 г. Осуществляли элюирование с градиентом от 100% гексанов до смеси 1:1 гексаны:ЕЮАс за 2 колоночных объема, выдержку при 1:1 гексаны:EtOAc за 3 колоночных объема, затем градиент от 1:1 гексаны:EtOAc до 1:4 гексаны:EtOAc за 8 колоночных объемов, затем выдержку при 1:4 гек саны:EtOAc за 10 колоночных объемов. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением не совсем белого стекловидного твердого вещества: 1,63 г (выход 81,0%). ЖХ/МС m/z = 721,6 (М+Н+), время удерживания 2,404 мин (метод ЖХ/МС 17).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCh и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 5.41-5.30 (m, 1H), 5.22 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 3.19-2.97 (m, 8Н), 2.78-2.53 (m, 4H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.292.10 (m, 4H), 2.04-1.75 (m, 6H), 1.69 (s, 4H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.53 (br. s., 1H), 1.45 (br. s., 4H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 5H), 1.10 (s, 6Н), 1.04 (br. s., 1H), 0.99 (br. s., 5H), 0.95 (d, J=7.3 Гц, 3Н), 0.88 (s, 3Н).
Стадия 2. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 ^5b,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2 гидроксиэтил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата калия н ГА ДАо2 о
Т Ан +κό ДА но
В круглодонной колбе на 250 мл, оснащенной дефлегматором, объединяли 8((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он (1,61 г, 2,23 ммоль) с карбонатом калия (1,54 г, 11,2 ммоль) в смеси MeOH (20 мл) и THF (20 мл). Полученную смесь нагревали до 70°С в масляной бане в течение 2,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме до твердого коричневого остатка, который переносили на следующую стадию без дополнительной обработки. ЖХ/МС m/z = 739,5 (М+Н+), время удерживания 1,852 мин (метод ЖХ/МС 18).
Стадия 3. Получение изопропил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5^8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2гидроксиэтил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
но
В круглодонной колбе на 250 мл, оснащенной дефлегматором, объединяли неочищенную реакционную смесь со стадии 2, содержащую 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5 а,5^8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-гидроксиэтил)циклогекс-3-енкарбоксилат калия (1,73 г, 2,23 ммоль), с карбонатом калия (1,543 г, 11,17 ммоль) в смеси ацетонитрила (20 мл) и DMF (20 мл). В смесь добавляли 2-йодпропан (4,46 мл, 44,7 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме до остатка. Добавляли этилацетат (120 мл) и воду (100 мл), и смесь встряхивали, и фазы разделяли.
Органическую фазу промывали дважды водой (2x50 мл) и затем рассолом (20 мл). Светло-желтую органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до остатка. Это вещество наносили в DCM на силикагелевый картридж Isco 120 г, который был предварительно уравновешен DCM. Осуществляли элюирование с градиентом от 100% DCM до смеси 19:1
- 111 036211
DCM:MeOH за 6 колоночных объемов, выдержку при 19:1 DCM:MeOH за 8 колоночных объемов. Объединенные продуктовые фракции концентрировали в вакууме до бежевой пены: 1,55 г (выход 89% за 2 стадии). ЖХ/МС m/z = 781,5 (М+Н+), время удерживания 2,873 мин (метод ЖХ/МС 19).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=5.6 Гц, 1H), 5.04 (dt, J=12.4, 6.1 Гц, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.73 (d, J=4.9 Гц, 1H), 3.16-2.97 (m, 7H), 2.75-2.54 (m, 4H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.13 (dd, J=12.1, 6.5 Гц, 1H), 2.07-1.91 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.71 (s, 3Н), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 5H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 3Н), 1.29-1.22 (m, 7H), 1.22-1.11 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.01-0.95 (m, 6H), 0.94-0.90 (m, 3Н), 0.88 (s, 3Н).
Стадия 4. Получение изопропил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
Изопропил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-гидроксиэтил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0.800 г, 1.02 ммоль) растворяли в смеси триэтиламина (5 мл) и DCM (5 мл). Эту прозрачную смесь охлаждали в ледяной бане, и в нее медленно добавляли раствор метансульфонового ангидрида (0,446 г, 2,56 ммоль) в DCM (3 мл). Бесцветный раствор становился светло-желтым, переходя в темно-оранжевый и в конце в коричневый по мере протекания реакции. Коричневую смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и затем концентрировали в вакууме до остатка без нагревания. Неочищенный остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3 (2x20 мл), водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением красноватокоричневой пены. Неочищенное вещество наносили в минимальном количестве DCM на силикагелевый картридж Isco 80 г, который был предварительно уравновешен гексанами. Осуществляли элюирование с градиентом от 100% гексанов до смеси 3:2 гексаны:ацетон за 3 колоночных объема, выдержку при 3:2 гексаны:ацетон за 10 колоночных объемов. Целевые продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением желтой пены: 667 мг (выход 76,0%). ЖХ/МС m/z = 859,6 (М+Н+), время удерживания 3,160 мин (метод ЖХ/МС 19).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.33 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=5,4 Гц, 1H), 5.04 (dt, J=12.2, 6.3 Гц, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.29 (t, J=7.0 Гц, 1H), 3.72 (t, J=6.5 Гц, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.08 (br. s., 6H), 3.01 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.49 (br. s., 1H), 2.30-2.09 (m, 3Н), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.95-1.76 (m, 4H), 1.72 (br. s., 3Н), 1.66 (dd, J=14.3, 7.2 Гц, 3Н), 1.61-1.50 (m, 5H), 1.50-1.38 (m, 5H), 1.33 (t, J=13.1 Гц, 3Н), 1.29-1.21 (m, 7H), 1.18-1.03 (m, 6Н), 1.00 (br. s., 3Н), 0.97 (d, J=7.3 Гц, 3Н), 0.93 (d, J=5.4 Гц, 3Н), 0.88 (s, 3Н).
Стадия 5. Получение изопропил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-(пиридин2-илокси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата
В виале на 1 драхму (~3,9 г) с закручивающейся крышкой из PTFE (политетрафторэтилен) объединяли пиридин-2-ол (0,0190 г, 0,204 ммоль) и изопропил-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5К8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2((метилсульфонил)окси)этил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0,0250 г, 0,0290 ммоль) в безводном DMF (0,5 мл). В эту смесь добавляли NaHMDS, 1,0M раствор в THF (0,175 мл, 0,175 ммоль) при перемешивании. Полученную светло-желтую смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 3 суток. Неочищенную
- 112 036211 смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ 6). В результате было выделено целевое вещество (0,00940 г, выход 29,7%) в виде белого твердого вещества, представляющего собой TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 858,6 (М+Н+), время удерживания 1,627 мин (метод ЖХ/МС
16).
Стадия 6. В виале на 1 драхму (~3,9 г) с закручивающейся крышкой из PTFE объединяли изопропил-4-(( 1R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13 bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-(пиридин-2-илокси)этил)циклогекс-3-енкарбоксилат, TFAсоль (0,00940 г, 8,65 мкмоль) с 1,0М водным раствором гидроксида лития (0,087 мл, 0,087 ммоль) и смесью THF (0,3 мл) и MeOH (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 48 ч. Неочищенную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ 6). Фракцию, содержащую целевое вещество, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого стекловидного твердого вещества (0,0035 г, выход 33%). ЖХ/МС m/z = 816,5 (М+Н+), время удерживания 2,182 мин (метод ЖХ/МС 17).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCh и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.07 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 6.90 (t, J=6.1 Гц, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Гц, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.34 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.24 (br. s., 3Н), 3.21-3.13 (m, 3Н), 3.12-2.96 (m, 4Н), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.60 (d, J=15.4 Гц, 1H), 2.26-1.96 (m, 10Н), 1.87-1.70 (m, 6H), 1.69-1.59 (m, 3Н), 1.57 (br. s., 2H), 1.53-1.43 (m, 5H), 1.40 (br. s., 1H), 1.39-1.22 (m, 2H), 1.15 (s, 3Н), 1.11 (br. s., 1H), 1.08 (s, 3Н), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.97 (br. s., 3Н), 0.93 (s, 3Н), 0.90 (s, 3Н).
Сравнительный пример А21. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5и8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-((5метилизотиазол-3 -ил)окси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты н Jcy ix^s°2 η Ο zxXX кг Τ ай ho
Указанное в заголовке соединение было получено по методике, использованной в получении 4((1R,3aS,5 aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13 bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1 -(2-(пиридин-2-илокси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты, за исключением того, что 5-метилизотиазол-3-ол (0,023 г, 0,204 ммоль) использовали вместо пиридин-2-ола на стадии 5. В результате было получено указанное в заголовке соединение в виде белого стекловидного твердого вещества (0,0027 г, суммарный выход за стадии 5 и 6 8,3%). ЖХ/МС m/z = 836,5 (М+Н+), время удерживания 2,394 мин (метод ЖХ/МС 17).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCh и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 5.32 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.36 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.75 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.27-3.12 (m, 8H), 3.12-2.94 (m, 5H), 2.78 (td, J=10.8, 4.4 Гц, 1H), 2.58 (d, J=16.1 Гц, 1H), 2.25-1.95 (m, 11Н), 1.92-1.70 (m, 8H), 1.70-1.59 (m, 3Н), 1.59-1.39 (m, 9H), 1.39-1.24 (m, 3Н), 1.22 (s, 1H), 1.18-1.04 (m, 7H), 0.97 (d, J=2.7 Гц, 3Н), 0.92 (br. s., 3Н), 0.90 (s, 3Н).
Пример А22. Получение 1-(2-((3-цианопиридин-2-ил)окси)этил)-4((1R,3aS,5 aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13 bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13bоктадекагидро-1 H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновой кислоты
- 113 036211
Стадия 1. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-guoKCuдотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,П,Па,ПЬ,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-гидроксиэтил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилата калия
Н J^S°2 ι
о .ν. У: J Ан +ко но
В круглодонной колбе на 50 мл, оснащенной дефлегматором, объединяли 8((1R,3aS,5 aR,5bR, 7aR,11aS,11 bR, 13 aR, 13 bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он (0,700 г, 0,971 ммоль) с карбонатом калия (1,34 г, 9,71 ммоль) в смеси MeOH (10 мл) и THF (15 мл). Полученную смесь нагревали до образования флегмы в масляной бане при 85°С в течение 24 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем добавляли DCM, и полученную смесь фильтровали для удаления белого твердого вещества. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток сушили в вакуумной печи при 50°С в течение ночи с получением целевого вещества в виде белого порошка (0,940 г, выход 125%). Определение масс показало, что это вещество имело чистоту приблизительно 80%, остальное в виде избытка калиевой соли. Это вещество напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z = 739,5 (М+Н+), время удерживания 1,852 мин (метод ЖХ/МС 17).
Стадия 2. К неочищенному порошковому продукту со стадии 1, содержащему приблизительно 80 мас.% 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-гидроксиэтил)циклогекс-3-енкарбоксилата калия (0,025 г, 0,026 ммоль), добавляли 2-фторникотинонитрил (0,016 г, 0,129 ммоль), безводный DMF (0,4 мл) и безводный THF (0,3 мл) с получением слегка мутной желтой смеси. В эту смесь добавляли 1,0М раствор трет-бутоксид калия в THF (0,103 мл, 0,103 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем добавляли дополнительное количество 6-фторпиколинонитрила (0,032 г, 0,258 ммоль) и 1,0М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,206 мл, 0,206 ммоль) и еще DMF (0,2 мл), и эту смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Неочищенную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (метод препаративной ВЭЖХ 7). Указанное в заголовке соединение было получено в виде светло-желтого порошка (0,0086 г, выход 25%) в форме TFA-соли. ЖХ/МС m/z = 841,6 (М+Н+), время удерживания 2,289 мин (метод ЖХ/МС 17).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.34 (dd, J=4.2, 1.0 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=8.1, 1.7 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=7.1, 5.1 Гц, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 5.17 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 7H), 3.09 (br. s., 2H), 3.01 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.61 (d, J=17.4 Гц, 1H), 2.25-1.96 (m, 10H), 1.86 (d, J=10.5 Гц, 1H), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.67-1.53 (m, 5H), 1.531.38 (m, 6H), 1.38-1.24 (m, 3H), 1.19-1.03 (m, 8H), 1.03-0.82 (m, 9H).
Сравнительный пример А23. Получение 2-(2-(1-карбокси-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)αмино)-5а,5b,8,8,11апентαметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3α,4,5,5α,5b,6,7,7a,8,11,11α,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1Hциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -ил)этокси)изоникотиновой кислоты
- 114 036211
Стадия 1. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2гидроксиэтил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилата калия
но
В круглодонной колбе на 50 мл, оснащенной дефлегматором, объединяли 8((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он (0,700 г, 0,971 ммоль) с карбонатом калия (1,34 г, 9,71 ммоль) в смеси MeOH (10 мл) и THF (15 мл). Полученную смесь нагревали до образования флегмы в масляной бане при 85°С в течение 24 ч. Смесь оставляли охлаждаться до к.т., затем добавляли DCM, и полученную смесь фильтровали для удаления белого твердого вещества. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток сушили в вакуумном термостате при 50°С в течение ночи с получением целевого вещества в виде белого порошка (0,940 г, выход 125%). 0,9155 г этого вещества растворяли при перемешивании в 10 мл смеси 9:1 DCM:MeOH, и эту суспензию (соли не растворялись) наносили на невысокий слой 40 мл силикагеля в воронке Бюхнера из стеклянной фритты на 60 мл. Вещество элюировали 400 мл смеси 9:1 DCM:MeOH. Большая часть оранжевой окраски, связанной с содержащейся в продукте примесью, оставалась позади на силикагеле. После концентрирования в вакууме получили розовато-белое твердое вещество, которое выдерживали в вакуумном термостате при 45°С в течение нескольких часов. Целевое вещество было получено в виде белого порошка (0,5082 г, выход 69,4%). ЖХ/МС m/z = 739,6 (М+Н+), время удерживания 1,978 мин (метод ЖХ/МС 21).
Стадия 2.
К очищенному продукту стадии 1, 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-гидроксиэтил)циклогекс-3-енкарбоксилату калия (0,025 г, 0,032 ммоль), добавляли 2-хлоризоникотиновую кислоту (0,025 г, 0,161 ммоль), затем безводный DMF (0,35 мл). В эту смесь добавляли 1,0М раствор трет-бутоксид калия в THF (0,322 мл, 0,322 ммоль). После добавления основания смесь становилась слегка желтоватой и замутненной суспендированным твердым веществом. Смесь перемешивали при к.т. в течение 70 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 3 капель уксусной кислоты. Затем добавляли 0,5 мл MeOH, и смесь фильтровали. Неочищенную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ при однократном инжектировании (метод препаративной ВЭЖХ 8). Получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,0069 г, выход 18%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 860,6 (М+Н+), время удерживания 1,559 мин (метод ЖХ/МС 20).
Сравнительный пример А24. Получение 1-(2-((4-цианопиридин-2-ил)окси)этил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты
Н Г\ |^^so2 ί iTffi /ДРЕК/ H о дСЕи ДГ T Ан НО Д'-Л
Р NC
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-( 1 -карбокси-4-(( 1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2фторизоникотинонитрил (0,020 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, а также в данном случае использовали меньше 1,0М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было выделено в виде слегка желтоватого твердого вещества (0,0133 г, выход 36,0%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 841,6 (М+Н+), время удерживания 1,689 мин (метод ЖХ/МС 20).
- 115 036211
1Н ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.28 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.11 (dd,
J=5.1, 1.2 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.28-3.04 (m, 9H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.59 (d, J=16.4 Гц, 1H), 2.24-1.95 (m, 11H),
1.89-1.74 (m, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.68-1.42 (m, 10Н), 1.42-1.29 (m, 3Н), 1.15 (s, 3Н), 1.11 (br. s., 2H), 1.08 (s,
4H), 0.96 (d, J=2.4 Гц, 3Н), 0.92 (d, J=2.9 Гц, 3Н), 0.90 (s, 3Н).
Сравнительный пример А25. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-(1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-бромпиримидин (0,026 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было выделено в виде белого твердого вещества (0,0056 г, выход 14,2%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 817,6 (М+Н+), время удерживания 1,547 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.50 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.02 (t, J=4.8 Гц, 1H), 5.35 (dd, J=14.7, 2.9 Гц, 1H), 5.25-5.14 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.27-2.98 (m, 10Н), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.25-1.96 (m, 10Н), 1.89-1.75 (m, 3Н), 1.73 (s, 3Н), 1.69-1.53 (m, 5H), 1.53-1.25 (m, 8H), 1.15 (d, J=2.9 Гц, 3Н), 1.11 (br. s., 2H), 1.08 (s, 3Н), 1.03-0.84 (m, 9H).
Сравнительный пример А26. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-((4метилпиримидин-2-ил)окси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-(1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-хлор-4метилпиримидин (0,021 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было выделено в виде белого твердого вещества (0,0056 г, выход 14,2%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 831,7 (М+Н+), время удерживания 1,550 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.21 (d, J=6.1 Гц, 1H), 6.52 (d, J=5.9 Гц, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 5.23 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41-4.27 (m, 2H), 3.303.05 (m, 10H), 3.01 (d, J=3.4 Гц, 2Н), 2.81 (td, J=11.2, 4.9 Гц, 1H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.27-1.98 (m, 10H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.69-1.40 (m, 12H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 9H), 1.02-0.86 (m, 8H).
Сравнительный пример А27. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино^тил^мино^а^^Д 11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-((4- 116 036211 метоксипиримидин-2-ил)окси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
о
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-( 1 -карбокси-4-(( 1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметuл-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-хлор-4метоксипиримидин (0,023 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было выделено в виде белого твердого вещества (0,0116 г, выход 28,8%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 847,7 (М+Н+), время удерживания 1,525 мин (метод ЖХ/МС 20).
1Н ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCb и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 7.28 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.62 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 5.23 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.272.97 (m, 12H), 2.81 (td, J=11.2, 4.9 Гц, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.28-1.98 (m, 10Н), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.801.73 (m, 2Н), 1.73 (s, 3Н), 1.70-1.40 (m, 12H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.16 (s, 3Н), 1.15-1.09 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (d, J=3.2 Гц, 3Н), 0.96 (d, J=7.6 Гц, 3Н), 0.91 (s, 3Н).
Сравнительный пример А28. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)-1-(2-((3метилпиридин-2-ил)окси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-( 1 -карбокси-4-(( 1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметuл-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-uл)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-фтор-3метилпиридин (0,018 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было выделено в виде белого твердого вещества (0,0262 г, выход 74,7%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 830,7 (М+Н+), время удерживания 1,707 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCb и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 7.89 (dd, J=5.1, 1.2 Гц, 0.35Н), 7.44 (dd, J=7.1, 1.0 Гц, 0.35Н), 7.42-7.37 (m, 0.65H), 7.22 (dd, J=6.5, 1.3 Гц, 0.65Н), 6.81 (dd, J=7.0, 5.3 Гц, 0.35Н), 6.29 (t, J=6.7 Гц, 0.65Н), 5.39-5.30 (m, 1H), 5.23 (d, J=4.9 Гц, 0.65H), 5.18 (d, J=4.6 Гц, 0.35H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.27-2.98 (m, 12H), 2.81 (td, J=11.1, 4.6 Гц, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.30-2.07 (m, 10H), 2.07-1.94 (m, 4H), 1.92-1.73 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.69-1.40 (m, 12H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 9H), 1.02-0.86 (m, 9H).
Сравнительный пример А29. Получение 1-(2-((3-хлорпиридин-2-ил)окси)этил)-4((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро- Ш-циклопента[а] хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
- 117 036211
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-(1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 3-хлор-2фторпиридин (0,021 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было выделено в виде белого твердого вещества (0,0156 г, выход 42,7%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 850,6 (М+Н+), время удерживания 1,770 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCI3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 7.99 (dd, J=4.9, 1.7 Гц, 1H), 7.65 (dd, J=7.7, 1.6 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=7.6, 4.9 Гц, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.45 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.27-2.98 (m, 12H), 2.80 (td, J=11.1, 4.8 Гц, 1H), 2.60 (d, J=15.7 Гц, 1H), 2.251.95 (m, 10Н), 1.90-1.74 (m, 3Н), 1.73 (s, 3Н), 1.68-1.42 (m, 10Н), 1.40 (br. s., 1Н), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.291.23 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (d, J=5.4 Гц, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.99-0.84 (m, 9H).
Сравнительный пример А30. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-((3(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-(1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфоли 1о)этил)аши юАЗсОЬ^Х 11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-хлор-3(трифторметил)пиридин (0,029 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было выделено в виде белого твердого вещества (0,0020 г, выход 4,9%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 884,6 (М+Н+), время удерживания 1,810 мин (метод ЖХ/МС 20).
Сравнительный пример А31. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-(пиразин-2-илокси)этил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-(1-карбокси-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3а-((2-(1,1-диоксидотиоморфоли! 1о)этил)аши κφΤοό^Χ 11 a-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-хлорпиразин (0,018 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке
- 118 036211 соединение было выделено в виде белого твердого вещества (0,0102 г, выход 28,2%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 817,6 (М+Н+), время удерживания 1,592 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.16-8.08 (m, 2H), 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=5.4 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.44 (t, J=6.2 Гц, 2H), 3.27-3.13 (m, 7H), 3.13-3.05 (m, 3Н), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.60 (d, J=17.4 Гц, 1H), 2.25-1.96 (m, 10Н), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.65-1.42 (m, 10Н), 1.40 (br. s., 1H), 1.38-1.24 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (br. s., 2H), 1.08 (s, 3H), 1.01-0.86 (m, 9H).
Сравнительный пример A32. Получение 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)-1-(2-((4метоксипиридин-2-ил)окси)этил)циклогекс-3-ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-( 1 -карбокси-4-(( 1R,3aS,5 aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-бром-4метоксипиридин (0,030 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было одним из двух соединений, выделенных из этой реакционной смеси. Это вещество было получено в виде белого твердого вещества (0,0068 г, выход 18,3%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 846,7 (М+Н+), время удерживания 1,335 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 C'l)Cl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 7.97 (d, J=6.6 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=6.6, 2.2 Гц, 1H), 6.59 (d, J=2.0 Гц, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 3.98 (s, 3Н), 3.27-3.04 (m, 10Н), 3.01 (d, J=3.4 Гц, 2Н), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 3Н), 2.15-1.96 (m, 8H), 1.85 (td, J=12.2, 3.3 Гц, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.66-1.38 (m, 10Н), 1.38-1.28 (m, 2Н), 1.15 (s, 3Н), 1.12 (br. s., 2H), 1.07 (s, 3Н), 1.01-0.85 (m, 9H).
Сравнительный пример А3 3. Получение 1 -(2-((4-бромпиридин-2-ил)окси)этил)-4((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты ^s°2 о
НС)
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-( 1 -карбокси-4-(( 1R,3aS,5 aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2-бром-4метоксипиридин (0,030 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было одним из двух соединений, выделенных из этой реакционной смеси. Это вещество было получено в виде белого твердого вещества (0,0045 г, выход 12,2%), TFA-соль. ЖХ/МС m/z = 894,5 (М+Н+), время удерживания 1,672 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.09 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=5.9, 2.2 Гц, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.16 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.27-2.98 (m, 12H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.60 (dd, J=18.7, 2.8 Гц, 1H), 2.24-1.96 (m, 11Н),
- 119 036211
1.87-1.74 (m, 3Н), 1.73 (s, 4H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 7H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.15 (s, 3Н), 1.141.10 (m, 1H), 1.08 (s, 3Н), 1.01-0.96 (m, 3Н), 0.96-0.91 (m, 3Н), 0.90 (s, 3Н).
Сравнительный пример А34. Получение 1-(2-((4-хлорпиридин-2-ил)окси)этил)-4((1R,3 aS,5aR,5bR,7 aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-( 1 -карбокси-4-((1^3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR, 13 aR, 13bR)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,П,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2,4дихлорпиридин (0,024 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было одним из двух соединений, выделенных из этой реакционной смеси. Это вещество было получено в виде слегка желтоватого твердого вещества (0,0143 г, выход 38,7%), TFAсоль. ЖХ/МС m/z = 850,6 (М+Н+), время удерживания 1,637 мин (метод ЖХ/МС 20).
Ή ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCl3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.11 (d, J=5.9 Гц, 1H), 6.91 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.83 (dd, J=5.9, 2.2 Гц, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.18 (d, J=4.6 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.17 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.27-2.98 (m, 12H), 2.80 (td, J=11.2, 4.8 Гц, 1H), 2.60 (d, J=16.6 Гц, 1H), 2.26-1.97 (m, 11Н), 1.89-1.74 (m, 3Н), 1.72 (s, 4H), 1.67-1.38 (m, 11Н), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.15 (s, 3Н), 1.10 (d, J=11.0 Гц, 1H), 1.07 (s, 3Н), 0.99-0.86 (m, 9H).
Сравнительный пример A35. Получение 1-(2-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)этил)-4((1 R,3 aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13 aR, 13 bR)-3 a-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)5а,5b,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3a,4,5,5а,5b,6,7,7а,8,11,11а,11b,12,13,13а,13b-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3 -ен-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для получения 2-(2-( 1 -карбокси-4-((1К,3 aS,5aR,5bR,7 aR, 11aS,11bR, 13 aR, 13bR)-3 а-((2-( 1,1 -диоксидотиоморфолино)этил)амино)-5а,5b,8,8,11a-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3 3,4,5^,56,6,7,7 а,8,11,11а,11b,12,13,13а, 13b-октадекагидро-1H-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-ен-1-ил)этокси)изоникотиновой кислоты, за исключением того, что в данном случае 2,4дихлорпиридин (0,024 г, 0,161 ммоль) использовали вместо 2-хлоризоникотиновой кислоты, и в данном случае использовали меньше 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в THF (0,129 мл, 0,129 ммоль). Указанное в заголовке соединение было одним из двух соединений, выделенных из этой реакционной смеси. Это вещество было получено в виде слегка желтоватого твердого вещества (0,0168 г, выход 41,2%), TFAсоль. ЖХ/МС m/z = 850,6 (М+Н+), время удерживания 1,809 мин (метод ЖХ/МС 20).
1H ЯМР (400 МГц, смесь 1:1 CDCI3 и CD3OD, CD3OD фиксация) δ 8.00 (d, J=5.6 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=5.6, 1.7 Гц, 1H), 6.76 (d, J=1.7 Гц, 1H), 5.32 (br. s., 1H), 5.17 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.28-2.98 (m, 12H), 2.80 (td, J=11.0, 4.6 Гц, 1H), 2.58 (d, J=15.4 Гц, 1H), 2.26-1.96 (m, 11Н), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.67-1.38 (m, 11Н), 1.38-1.26 (m, 2Н), 1.18-1.04 (m, 8H), 1.01-0.86 (m, 9H).
Анализ на культурах клеток ВИЧ Клетки
Клетки МТ-2 и клетки 293Т были предоставлены в рамках программы NTH AIDS Research and Ref
- 120 036211 erence Reagent Program (программа по референсным реагентам и исследованиям СПИД Национального института здравоохранения). Линии клеток пересевали дважды в неделю либо в среде RPMI 1640 (МТ-2), либо в среде DMEM (среда Игла, модифицированная по Дульбекко) (293Т, HeLa), дополненных 10% инактивированной нагреванием сыворотки плода коровы (FBS), 100 ед./мл пенициллина G и 100 мкг/мл стрептомицина. Среду DMEM дополнительно дополняли 10 мМ HEPES буфера, рН 7,55, 2 мМ Lглутамина и 0,25 мкг/мл амфотерицина В.
Вирусы
Вирус NLRepRluc содержит маркер люциферазы Renilla вместо вирусного гена nef. Провирусная плазмида pNLRepRluc была сконструирована в Bristol-Myers Squibb, начиная с провирусного клона NL4.3 (подтип В), который был получен в рамках программы NIH AIDS Research и Reference Reagent Program. Родительский рекомбинантный вирус дикого типа (WT) (NLRepRlucP373S) был выделен из NLRepRluc, и он содержит дополнительную замену серина на Р373 в Gag (в пределах спейсера SP1), самый распространенный вариант 373 в подтипе В. Другие рекомбинантные вирусы (A364V, V370A/AT371 и T332S тройной (T332S/V362I + R41G протеазы ВИЧ-1)) были созданы посредством сайтнаправленного мутагенеза плазмиды pNLRepRlucP373S для введения тех аминокислотных замен в Gag и протеазе. ДНК рекомбинантного вируса затем использовали для создания вирусных штаммов для трансфекции клеток 293Т (набор Lipofectamine PLUS, Invitrogen). Титры вирусных штаммов определяли с использованием конечного показателя люциферазного анализа (Dual-Luciferase® Reporter Assay System, Promega, Milwaukee, WI, USA).
Многоцикловый анализ на восприимчивость к лекарственным средствам
Осадки клеток МТ-2 инфицировали NLRepRlucP373S Gag сайт-направленнми вирусами, где начальный инокулят репортерных штаммов нормализовали с использованием эквивалентных конечному показателю сигналов активности люциферазы. Такие клеточно-вирусные смеси ресуспендировали в среде, инкубировали в течение 1 ч при 37оС/СО2 и добавляли в 96-луночные планшеты, содержащие соединения, при конечной плотности клеток 10000 клеток на лунку. Тестируемые соединения 3-кратно последовательно разводили в 100% DMSO и анализировали при конечной концентрации DMSO 1%. После инкубирования в течение 4-5 суток при 37°С/СО2 определяли количества вирусов по активности Renilla (Dual-Luciferase® Reporter Assay System, Promega). Конечную люминисценцию детектировали на Wallac Trilux (PerkinElmer).
Концентрации при 50%-ном ингибировании (ЕС50) вычисляли с использованием экспоненциальной формы уравнения медианного эффекта, где Процент ингибирования = 1/[1+(ЕС50/концентрация лекарственного средства)™], где m является параметром, который отражает наклон кривой концентрация-ответ. За фоновый эффект был принят остаточный сигнал, наблюдаемый при ингибировании при наивысшей концентрации контрольного ингибитора протеазы, NFV (3 мкМ).
Концентрации при 90%-ном ингибировании (EC90) вычисляли с использованием экспоненциальной формы уравнения медианного эффекта, где ECF = [(F/(100-F)]1HxEC50, где H представляет собой параметр, который отражает наклон кривой концентрация-ответ. За фоновый эффект был принят остаточный сигнал, наблюдаемый при ингибировании при наивысшей концентрации контрольного ингибитора протеазы, NFV (3 мкМ).
Анализ на культурах клеток ВИЧ
ВИЧ-1 NL4-3, экспрессирующий ген люциферазы Renilla, превращали в gag V370A/AT371 вирус посредством сайт-направленного мутагенеза. A364V является сайт-направленным мутантом.
T332s/V362I/Pr R41G (N14.3, филогенетическая ветвь В) вирус был получен следующим образом: Отбор по устойчивости вируса ВИЧ-1, штамм NL4-4, с использованием являющегося ингибитором созревания (MI) ВИЧ соединения
о начинали при EC50 для этого вируса (2 нМ), с двухкратным увеличением концентрации являющегося ингибитором созревания соединения при каждом пассаже. При пассаже 8 вирус собирали и секвенировали. Популяция отобранного вируса содержала Gag аминокислотные замены T332S и V362I и замену R41G в протеазе. Эти замены затем встраивали в NLRepRlucP373, производное клона ВИЧ-1 NL4-3, модифицированное таким образом, чтобы оно содержало P373S, наиболее распространенную полиморфную замену в подтипе В в положении 373, и ген люциферазы Renilla вставляли в локус nef.
Появление выбранных замен в генетическим фоне дикого типа (wt) обсуждается здесь ниже.
Начиная с вируса дикого типа, замена R41G в протеазе ВИЧ была обнаружена в одной из трех отборах in vitro по устойчивости MI-соединения, указанного выше, вместе с Gag V362I и Gag T332S. R41G не является основной заменой, обуславливающей устойчивость к PIi, и не представлена в базе данных LANL (Лос-Аламосская национальная лаборатория) (2010). Имеется единственное сообщение о R41G,
- 121 036211 ассоциированной с отбором in vitro по устойчивости к проходящим клинические испытания PIii. Однако в этом случае R41G сама не придавала устойчивость к PI. Родственная замена, R41K, является обычным полиморфом подтипа В (27% базы данных LANL), и R41K может быть вовлечена в возникновение устойчивости протеазы к проходящему клинические испытания ингибитору протеазыш R41 располагается в петле, проксимальной к сайту связывания субстрата протеазы ВИЧ-1, и эта замена может действовать аллостерически, чтобы способствовать закрытию кармана активного сайта протеазы над субстратом, тем самым обеспечивая катализ. Возможно, что R41G изменяет динамику движения петли и конечное расположение петли, что может заставлять активный сайт лучше распознавать основные отобранные с использованием MI-соединения (указанного выше) замены (V362I/T332S). Анализ замен V362I/T332S/Pr R41G и их воздействия на восприимчивость к MI-соединению и рост вируса описаны в приведенной ниже табл. 1.
Таблица 1: Противовирусная чувствительность сайт-направленных мутантов
Группа Г енотип Титр вируса, ТСШ50 (х105/мл) Кратность wt
CPE Rluc RT MI- BVM
Ключевые замены Соединение (Бевиримат)
Перекрестные воздействия T332S и Pr R41G на V362I
V362I 2,6 1,6 2,6 2,2 0,6
T332S 2,6 6,6 0,4 1,9 23
R41G протеазы 2,6 2,6 1,0 1,5 1,9
ВИЧ
T332S/V362I/ 4,1 6,6 4,1 5,7 3,1
T332S/prR41G 0,6 1,0 0,4 6,1 4,2
V362I/prR4IG 0,6 1,6 0,6 9,3 3,9
T332S/V362I/Pr41G о,з 1,6 0,1 217 10
Конструировали вирусы, которые содержат комбинации T332S и R41G в протеазе ВИЧ, с и без V362L). Вирусы только с единственной заменой являются лишь примерно 2-кратно менее чувствительными к MI-соединению, тогда как двойные комбинации этих 3 замен являются от 5,7-кратно до 9,3кратно менее чувствительными. Вирус с тройной заменой является намного менее чувствительным к MIсоединению, что свидетельствует о том, что R41G замена в протеазе может перекрестно взаимодействовать с Gag заменами с дальнейшим снижением чувствительности к MI-соединению, что является неожиданным открытием. Таким образом, T332S/V362I сайт-направленный мутантный (SDM) вирус демонстрирует кратность изменения, составляющую лишь 5,7, но добавление R41G замены в протезе по существу увеличивает FC (кратность изменения) до 217.
Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet В, Gunthard HF, Kuritzkes DR, Pillay D, Schapiro JM, Richman DD. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: December 2009. Top HIV Med. 2009 Dec; 17(5): 138-45.
iiDierynck, I, Van Markck, H, Van Ginderen, M, Jonckers, TH, Nalam, MN, Schiffer, CA, Raoof, A, Kraus, G, Picchio, G. TMC310911, a novel human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor, shows in vitro an improved resistance profile и higher genetic barrier to resistance compared iiiStray KM, Callebaut C, Glass B, Tsai L, Xu L, Muller B, Krausslich HG, Cihlar T. Mutations in multiple domains of Gag drive the emergence of in vitro resistance to the phosphonate-containing HIV-1 protease inhibitor GS-8374. J Virol. 2013 87:454-63
Все три рекомбинантных вируса использовали, как описано выше, в анализе на культуре клеток ВИЧ для NL4-3 вируса. Данные по ЕС50 WT, EC50 V370A/AT371, ЕС50 A364V и ЕС50 T332s/V362I/Pr R41G для соединений приведены в табл. 2.
- 122 036211
Ключ к биологическим данным по значениям EC50
Соединения с ЕС50 >0,05 мкМ Соединения с ЕС50 <0,05 мкМ
Группа“В” Группа“А”
Пр. № Структура WT ЕС50 (мкМ) V370A/ ΔΤ371 ЕС so (мкМ) A364V ЕС so (мкМ) T332S/ V362V pr41G ЕС50 (мкМ)
1 д н 1 \ Ν θ /чАДР Т Ан но 0^ ό 0,003 0,017 0,011 0,014
2 А о /ДДА AJ 1 /\н но jxA сА \ N— 3,000 - 1,941 3,000
3 θ 5 НоДхД О'7 ζΝ~Λ CF3 0,009 - 2,218 2,167
4 4 θ /ЦЦАΞ AJ Т Ан но о-^ НООС^~~У В В В В
- 123 036211
5 д н / \ Г Т и д, ,/\ьАф^Д Н ° о ХчАДхД = КГ Т /\н но >—> сД ΑΑν N-s' 0,003 0,015 0,015 0,015
6 д н г~\ ^ХДЗгй^ !f>WS _AJ /\н но Д—' сД An N-s' А А В А
7 д н 1 \ ?ДДТ /М /\н но ДхД сД N—х n=n 4 0,002 0,192 0,095 0,192
8 д н 1 \ Z4W К1_^х ΖζΟ о ХГ 1 /\н но >—> о-7 ill N ДД-s' А А А А
9 °т° zJJ—О у_Д Illi)--- 1 Illi)---у ? ιιι^^.-'ίΑ ΙΖ ъ о 0,002 - 0,035 0,014
10 Ь ΖΙ ^лд« > \ Х17—х'11 '--ΜΙΤ ) *)--WIT т 0,002 - 0,027 0,006
И / \ О >—от < 4 ZT \ 6·ιιιΊ \ ---6нТ ОНэ т 0,002 - 0,018 0,.008
- 124 036211
Т н \Н н Р . Тн 1 Η 0 Π>ο
12 Η Ο но7 Α Α Α Α
о
13 X о но7 Ό 'n*n Тн \н X н 7 . Т н Τ’Ν/ ) Η ο c~s\'° . Ν-^Ζ 0,002 0,007 0,024 0,007
14 о НО'ухЭ сА hnAn qAS 1н Ан и 1н J *Ν^ Η 0,027 Β Β Β
15 О ИО-НхЭ Z VQ ύΑί 1 н 1 А/ \н д. н j~~ f 1 н Π rN^\ Η 0,004 0,390 2,376 0,390
16 о НО'ухЭ о щД /=\ N VZ 1 н 1 \н Л Η 1 г I η Π Η 0,005 0,030 0,032 0,030
17 О /чАС НО (А А-/ n=n х Τ*Ί 1 н 1 А·^ \н Η j~~ > 1 η Γ Η 0,003 0,015 Β 0,015
18 о НСУ7\Э сА | Th 'vT'·/\Н Д. η 7 Τη ι J = -J Η 0,002 Α 0,011 0,014
19 О НС/КЭ сА nA м ΆΑ I н А^ \н Α. η Γ 1 η J η 0,003 0,047 0,036 0,047
- 125 036211
20 Ο НО'ТхЭ сА ό 4 н / \ Α ζ° Α Α Α Α
АгТ Ί 1 н ΑΑΆ Ан .Т н J rN х Н
21 о НО'ТхЭ (А Γ^Ν V [ Т н Ан н j~~ ЛАх 1 н Г Н ^Ν-^· X Α Β Α Β
22 0 а» но'Тх^ сА С|к/ /к ί Тн Ан 4 н 0Г Jh н ^Ν~ X ζ° 0,005 0,015 0,008 0,015
23 О ζ^ζ но'Тх^ сА nA^cn αΤΆ JI 1 н ААхЛ Ан 4 н j 1 н Г Н ^Ν— X ζ° -% 0,002 Α Β 0,006
24 0 /А н0 4^ 0^ К|Д^СОМН2 ιΤτ^4 IL 1н ΑΑχ4 Ан и А Т н J Н ζ^\ ΖΟ 0,002 0,012 0,008 0,012
д Η Ϊ . Тн pNZ ) н Ν- 0 %=ο
25 xX°-Q °% I jCXE Ан .CN 0,002 0,010 0,018 0,010
д н Г .Тн ΓΝ^ ) н χ/Ν 0 t°
26 θ Аг >.....и но vo ά ХдЗ Ан о Анг 0,005 0,041 0,028 0,041
- 126 036211
27 J ° -A /^s=o acO . 1 . 1 н AAA h ί ΤΦ о Al 1 Ан но/ ρΆ А) О ДуАэснз А А А А
28 Дэа> . Ι.ΤηΓν747 /AAAAJ н 1 Та ξ 1..Γ Т Ан но Ό % 0,003 0,021 0,021 0,021
29 А А° АСО . Jn У . Г . 1 н ΓΝ /ААДА н X аа о >.....Г Т Ан но Ό ,ώ 0,005 0,021 0,005 0,021
30 31 32 А А нДЛ. 'nA . ι.ιηΓν7 .ААДА н 1 А А >.Г Т Ан НО (А Ό ύγΝΗ2 О А А° AtO /ч nA . Ι.ΤηΓΝ^ /МААА н £1 нА >.Г Т Ан НО Ό ό А А агО /ЗА . Г . I Η ΓΝ 47 /ААДА н ΙΑ А 5..... НО % 3 Αν А 0,002 А А 0,009 А А 0,006 А А 0,009 А
- 127 036211
33 А„ о r—~\ и н/\ \s=o О к] Т Ан но ДА 6 0,005 А 0,016 А
34 I τ° с>а5 / ц„\-- <—к ΙΖ ъ \^-ω=ο О 0,002 0,013 А 0,013
35 д. н / \ ДМЭн AJ Ан но ДА <Д Дд 0,007 в 0,024 в
36 н j~~\ л/ли/чГ''·''^15*» о ааТ ла т ай но ДА <А n^^cn 0,003 0,011 0,005 0,011
37 J ° --\ ДЭ=О XT Μ . 1 .Th Γν Χ/ /Д1ДкД η i ΤΦ о /<чА%А\А ΆΙ 1 Ан но/[уА ά AA-cn А в В в
38 Л До /АтКгй ί ΙΦ ο /4<SAxA 41 I Ан ηοζ]'Ά Ό φ ΟΝ 0,002 0,232 0,029 0,232
39 ΤηΦ /--V-1 / χιι.\-- ь νΓο ο 0,014 В А В
- 128 036211
40 X 0 НСзТ-У Ό Λ νη2 H7 i X i Jy Th T ξ Ah ΠΝ4·' J H о 0,004 0,233 0,271 0,233
h T 1Xi Jy J Th J Ξ \н Z HOv Η Q, <z£ / Ό
Al ί 0 ТУ/ ноАУУ ο 0,005 0,026 0,009 0,026
/2% Μ
A2 / ° γΆ? НС|/\У ο Τ н P . £. T h J Th T ξ \h У HOv h О о 0,001 0,008 0,014 0,008
ί| H j~~ I X I T h T T h у ξ \н / ΗΟ·ν •n^\'A h °x,°
АЗ II с» ίΆ”/ HO / о νΤ-^Ν pj 0,004 0,005 0,011 0,005
A4 У О νΤζ> kJ H0\/— /χ О О 0,004 0,006 0,026 0,006
A5 .Ν Z HO\ Ун^'' Q.o АЛХ 0,002 0,003 0,006 0,003
НОЛГ
Аб f.p Η / XjTh Cyr Ан z HO* > H Ο'χ' о о 0,002 0,008 0,005 0,008
HOA
- 129 036211
A7 A8 A9 Al 1 нА I | . | ΗΑνΆ^Άη fpp H °H О L | T Ah HO fx/ cA nA CrCN н JA ill Η ΓΝ^ν^ΟΗ H °H о ,^ΑΑΑ L 1 T Ah ho Α-Ά cA n4a° ЧА 4 nh2 h ja н oh о дАА/ JL[ T Ah ho Τ-Ά О' nA Ctcn h JA [| I Η Γ>Ν%/4Ο/ Гру H OH о ^a\Aa Ad T Ah ho о—s nA O'™ 0,003 0,004 0,003 0,011 0,005 0,023 0,012 0,017 0,477 0,176 0,300 0,281 0,005 0,023 0,012 0,017
Al 2 HjA 1 1 I 1 η ΓΝ^^Ο^ н он о ^^АЧАА IL [ T Ah ho AA cA aa nh2 0,002 0,059 0,069 0,059
Al 3 h a ι Γ ι 1 hAn AAoh /AAJAA h /*OH О /чЛО = L[ T Ah ho A\A O' nA O'™ 0,002 0,027 0,831 0,027
- 130 036211
- 131 036211
A2 1 A2 2 A2 3 Н Γ\ f^SO2 о aAv KJ Т АЙ но J^A ид Н ГЛ ^So2 νηγΝ--ΝΉ /ДАфАА Η о </J‘< ΚΓ Τ Ан но рА Vn ncO Н /JK ^s°2 /xIxKLJ\A h о фОА KJ T Ah ho (pA ”P HO2C 0,003 0,004 0,007 0,018 0,013 В 0,017 0,027 0,333 0,018 0,013 0,193
A2 4 H ΛΛ VS°2 I iTtu о z,>;XrJ KJ J Ah но JpA ъ NC 0,001 3,000 0,007 3,000
A2 5 Η ГЛ K^SOz caVaJ ^ААдАА h о ЖЖ KJ J Ан но JpA Vn nC==^ A A A A
A2 6 hJTK V?°2 /АД/Х/ H о jAΞ KJ J Ah ho JpA °Y\ Ϋ 0,005 В В В
- 132 036211
A2 7 A2 8 A2 9 н ГЛ Д5°2 /ZZJZ\Z н □ ЖЛЖ KJ Т Ан но Оу7 Ν \Ζ _^о Н ГЛ Д3°2 /xJ/KL-KZ н о ЖГЛ РГ Τ Δη HO VN гу H ГЛ Дэо2 £7ΡΓν^ν а о ·Ρ'Γ Α4 Τ Δη ho Vn Λ 0,022 A 0,005 в 0,068 0,003 В 3,000 В 0,068 0,004 0,003
АЗ 0 н ГЛ Z'SOz i jT7Tm'n'^'n^/J ζ\!ΖΑ/ н О ь^ХЖΞ AJ J Δη ho %Ν F3cXj 0,013 0,223 3,000 0,223
АЗ 1 η ΓΛ V>O2 /ΖΖΖΖΖ η Ο <:·Γ AJ Τ Δη но Vn ъ 0,003 В 3,000 В
АЗ 2 н ΓΛ Vso2 i i?W^NX оЭЖн A4 Τ Δη HO p ^o 0,006 в в 0,419
- 133 036211
АЗ 3 н ЛЛ [^5О2 н О .νχΤ AJ T Ан но у Вг 0,006 В 1,787 0,419
АЗ 4 н ЛЛ /^SO2 хМАААЛ н □ AJ Τ Ан но /АЛ О Р CI 0,002 В 0,064 0,096
АЗ 5 Η A <Αθ2 о _ ск% AJ Т Ан но /рА CI А 3,000 0,233 В
В приведенной ниже табл. 3 указаны два соединения, соответствующие двум воплощениям изобретения (соединения примеров 25 и A3), которые тестировали и сравнивали с двумя другими (сравнительными) соединениями, не входящими в объем изобретения. Для каждого соединения были определены значения ЕС50 (WT) или EC90 (смотри идентифицированные штаммы ниже, в том числе тройной мутант T332S/V362I/pr R41G).
Таблица 3
Пр. WT ec50 (mkM) delV370/ T371A ec90 (mkM) A3 64V EC90 (mkM) T332S/ V362V prR41G EC90 (mkM)
25 Л ° /~~S=O £ ТйТ J..... А 0,002 0,002 0,041 0,021
АЗ но ς 0,004 0,015 0,166 0,017
Сравнительное соединение Ή) ι Α|ηΓν~ν^ н 0 T н Τ = yipAA Ь 0,003 2,418 0,228 2,418
- 134 036211
Как можно видеть из табл. 3, два идентифицированных соединения по изобретению имели лучшие значения EC90 по сравнению со сравнительными соединениями при тестировании против конкретных мутантных штаммов, идентифицированных выше.
Вышеизложенное раскрытие изобретения является лишь иллюстративным, и его никоим образом не следует понимать как ограничивающее объем или основополагающие принципы изобретения. В действительности, различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые продемонстрированы и описаны в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области из приведенных примеров и вышеизложенного описания. Такие модификации также входят в объем притязаний согласно прилагаемой формуле изобретения.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    их диастереомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  3. 3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  5. 5. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
    - 135 036211 или его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и/или разбавитель.
  7. 7. Способ лечения человека, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному человеку противовирусного эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.
EA201891649A 2016-02-04 2017-02-02 C-3 и c-17 модифицированные тритерпеноиды в качестве ингибиторов вич-1 EA036211B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662291298P 2016-02-04 2016-02-04
PCT/IB2017/050568 WO2017134596A1 (en) 2016-02-04 2017-02-02 C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891649A1 EA201891649A1 (ru) 2019-02-28
EA036211B1 true EA036211B1 (ru) 2020-10-14

Family

ID=57995251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891649A EA036211B1 (ru) 2016-02-04 2017-02-02 C-3 и c-17 модифицированные тритерпеноиды в качестве ингибиторов вич-1

Country Status (39)

Country Link
US (4) US10421774B2 (ru)
EP (2) EP3411381B1 (ru)
JP (1) JP6735837B2 (ru)
KR (1) KR102795662B1 (ru)
CN (1) CN109153700B (ru)
AR (1) AR107512A1 (ru)
AU (1) AU2017215529B2 (ru)
BR (1) BR112018015629B1 (ru)
CA (1) CA3013417C (ru)
CL (1) CL2018002084A1 (ru)
CO (1) CO2018008157A2 (ru)
CR (1) CR20180387A (ru)
CY (1) CY1124353T1 (ru)
DK (1) DK3411381T3 (ru)
DO (1) DOP2018000174A (ru)
EA (1) EA036211B1 (ru)
ES (2) ES2957767T3 (ru)
HR (1) HRP20210502T1 (ru)
HU (1) HUE054337T2 (ru)
IL (1) IL260741B (ru)
JO (1) JOP20170029B1 (ru)
LT (1) LT3411381T (ru)
MA (2) MA43960B1 (ru)
MD (1) MD3411381T2 (ru)
MX (1) MX375118B (ru)
MY (1) MY199668A (ru)
PE (1) PE20181355A1 (ru)
PL (1) PL3411381T3 (ru)
PT (1) PT3411381T (ru)
RS (1) RS61746B1 (ru)
RU (1) RU2716502C2 (ru)
SG (1) SG11201806388XA (ru)
SI (1) SI3411381T1 (ru)
SM (1) SMT202100210T1 (ru)
TW (1) TWI719126B (ru)
UA (1) UA123867C2 (ru)
UY (1) UY37109A (ru)
WO (1) WO2017134596A1 (ru)
ZA (1) ZA201805044B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR107512A1 (es) * 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
ES2970042T3 (es) * 2018-04-24 2024-05-24 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Compuestos con actividad inhibidora de la maduración del VIH
US20230045509A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
WO2025068743A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Pharmaceutical composition of cabotegravir
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
WO2025037232A1 (en) 2023-08-11 2025-02-20 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Tosylate salt form of a maturation inhibitor for treatment of hiv
WO2025068912A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Pharmaceutical compositions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014123889A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2015157483A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5679828A (en) 1995-06-05 1997-10-21 Biotech Research Labs, Inc. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7365221B2 (en) 2002-09-26 2008-04-29 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
GB0301227D0 (en) 2003-01-20 2003-02-19 Keen Group Ltd Seating apparatus
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
RU2387665C2 (ru) 2004-03-17 2010-04-27 Панакос Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические соли 3-о-(3', 3'-диметилсукцинил)бетулиновой кислоты
TW200628161A (en) 2004-11-12 2006-08-16 Panacos Pharmaceuticals Inc Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
US20090105203A1 (en) 2006-10-16 2009-04-23 Myriad Genetics, Incorporated Compounds for treating viral infections
JP2011511812A (ja) 2008-02-14 2011-04-14 バイロケム ファーマ インコーポレイテッド 新規１７βルパン誘導体
US9067966B2 (en) 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
FR2956034B1 (fr) 2010-02-09 2012-02-10 Thales Sa Dispositif d'entrainement pour des joueurs de rugby
MX2012013703A (es) 2010-06-04 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Derivados de acido c-3-betulinico modificados como inhibidores de la maduracion del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
MX2012013628A (es) 2010-06-04 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Amidas c-28 de derivados del acido betulinico c-3 modificados como inhibidores de la maduracion del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
DE102010017786A1 (de) 2010-07-07 2012-01-12 Continental Reifen Deutschland Gmbh Elastomerprodukt, enthaltend ein linienförmiges, textiles Gebilde zur Verstärkung
HRP20151212T1 (hr) 2011-01-31 2015-12-04 Bristol-Myers Squibb Company C-28 AMINI C-3 MODIFICIRANIH DERIVATA BETULINSKE KISELINE KAO INHIBITORI SAZRIJEVANJA HIV-a P
PH12013501528A1 (en) 2011-01-31 2013-09-16 Bristol Myers Squibb Co C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
CN104271550B (zh) * 2011-12-14 2016-09-07 葛兰素史克有限责任公司 白桦脂醇的丙烯酸酯衍生物
US8906889B2 (en) * 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US8889854B2 (en) * 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US8906900B2 (en) 2012-12-21 2014-12-09 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9378035B2 (en) 2012-12-28 2016-06-28 Commvault Systems, Inc. Systems and methods for repurposing virtual machines
BR112015019590A2 (pt) * 2013-02-25 2017-07-18 Bristol Myers Squibb Co derivados de ácido betulínico modificado com c-3 alquila e alquenila úteis no tratamento de hiv
CN104877015B (zh) * 2014-02-28 2019-02-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种三萜-多肽缀合物、其药物组合物及用途
MA40886B1 (fr) 2015-02-09 2020-03-31 Hetero Research Foundation Nouveau triterpénone en c-3 avec des dérivés d'amide inverse en c-28 en tant qu'inhibiteurs du vih
RS62861B1 (sr) 2016-02-04 2022-02-28 Takeda Pharmaceuticals Co Supstituisano piperidin jedinjenje i njegova upotreba
AR107512A1 (es) * 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014123889A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-14 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2015157483A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent

Also Published As

Publication number Publication date
EP3831839A3 (en) 2021-07-21
MA43960A (fr) 2018-12-12
MD3411381T2 (ro) 2021-07-31
CN109153700A (zh) 2019-01-04
SMT202100210T1 (it) 2021-05-07
BR112018015629A2 (pt) 2018-12-26
AU2017215529B2 (en) 2019-01-31
US20190359647A1 (en) 2019-11-28
PT3411381T (pt) 2021-03-18
AU2017215529A1 (en) 2018-08-23
RS61746B1 (sr) 2021-05-31
EP3831839B1 (en) 2023-07-26
CA3013417C (en) 2024-01-02
HRP20210502T1 (hr) 2021-05-14
HUE054337T2 (hu) 2021-08-30
KR102795662B1 (ko) 2025-04-14
SG11201806388XA (en) 2018-08-30
BR112018015629B1 (pt) 2023-10-24
RU2018130181A3 (ru) 2020-03-05
MA43960B1 (fr) 2021-02-26
MX375118B (es) 2025-03-06
MY199668A (en) 2023-11-15
SI3411381T1 (sl) 2021-04-30
US11084845B2 (en) 2021-08-10
NZ744545A (en) 2025-03-28
US20190031709A1 (en) 2019-01-31
EP3411381A1 (en) 2018-12-12
AU2017215529A8 (en) 2018-08-30
KR20180105229A (ko) 2018-09-27
US10421774B2 (en) 2019-09-24
US20210323997A1 (en) 2021-10-21
AR107512A1 (es) 2018-05-09
EP3411381B1 (en) 2021-01-20
CA3013417A1 (en) 2017-08-10
CY1124353T1 (el) 2022-07-22
EA201891649A1 (ru) 2019-02-28
PL3411381T3 (pl) 2021-09-13
WO2017134596A1 (en) 2017-08-10
UA123867C2 (uk) 2021-06-16
DK3411381T3 (da) 2021-04-06
CO2018008157A2 (es) 2018-08-21
LT3411381T (lt) 2021-04-26
HK1256866A1 (en) 2019-10-04
ES2862325T3 (es) 2021-10-07
ES2957767T3 (es) 2024-01-25
US20230295220A1 (en) 2023-09-21
ZA201805044B (en) 2020-08-26
UY37109A (es) 2017-09-29
DOP2018000174A (es) 2018-10-31
CR20180387A (es) 2018-09-20
JOP20170029B1 (ar) 2021-08-17
RU2716502C2 (ru) 2020-03-12
PE20181355A1 (es) 2018-08-22
JP6735837B2 (ja) 2020-08-05
IL260741B (en) 2020-04-30
CN109153700B (zh) 2021-03-09
RU2018130181A (ru) 2020-03-05
TW201739757A (zh) 2017-11-16
TWI719126B (zh) 2021-02-21
JP2019504104A (ja) 2019-02-14
CL2018002084A1 (es) 2018-09-21
MA53358A (fr) 2021-07-21
EP3831839A2 (en) 2021-06-09
MX2018009514A (es) 2018-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11084845B2 (en) C-3 and C-17 modified triterpenoids as HIV-1 inhibitors
US11464790B2 (en) Triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US9969767B2 (en) Oxolupene derivatives
HK40053429A (en) C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors
HK1256866B (en) C-3 and c-17 modified triterpenoids as hiv-1 inhibitors
HK40041853A (en) Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
KR20170092580A (ko) 연장된 베툴린산 유사체
HK1232548B (en) Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent