EA026411B1 - Способ получения соединения по реакции присоединения михаэля с применением воды или различных кислот в качестве добавки - Google Patents
Способ получения соединения по реакции присоединения михаэля с применением воды или различных кислот в качестве добавки Download PDFInfo
- Publication number
- EA026411B1 EA026411B1 EA201491463A EA201491463A EA026411B1 EA 026411 B1 EA026411 B1 EA 026411B1 EA 201491463 A EA201491463 A EA 201491463A EA 201491463 A EA201491463 A EA 201491463A EA 026411 B1 EA026411 B1 EA 026411B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 title abstract description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- YVPKMLFMDHSTKJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-difluoropentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(F)(F)C(=O)OCC YVPKMLFMDHSTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012776 electronic material Substances 0.000 description 3
- CKXPGHFIUHPUEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-2,2-difluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)CCC#N CKXPGHFIUHPUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- TVQFBZSFRXWHQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-2-(3-oxocyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C1CCCC(=O)C1 TVQFBZSFRXWHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCFRKLRZBEPSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-3-methyl-5-oxoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(C)CC(=O)CC MVCFRKLRZBEPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDZAHYPHKSGTBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-3-methyl-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)C(C)CC=O IDZAHYPHKSGTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFIYHDGAHONZRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-difluoro-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)CCC(C)=O YFIYHDGAHONZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBWOULPMYYITAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(benzenesulfonyl)-2,2-difluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HBWOULPMYYITAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FEWIGMWODIRUJM-HWKANZROSA-N (E)-4-hexen-3-one Chemical compound CCC(=O)\C=C\C FEWIGMWODIRUJM-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N ethenylsulfonylbenzene Chemical compound C=CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJTPZISIAWDGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWIGMWODIRUJM-UHFFFAOYSA-N hex-4-en-3-one Natural products CCC(=O)C=CC FEWIGMWODIRUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
- C07B37/02—Addition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/64—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/62—Use of additives, e.g. for stabilisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1 с применением воды или разных кислот в качестве добавки в реакции присоединения Михаэля между акцептором Михаэля формулы 2 и соединением формулы 3.формула 1формула 2формула 3
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, которое может быть применено как промежуточный продукт для лекарственных средств, сельскохозяйственных химикатов, электронных материалов, жидких кристаллов и так далее, благодаря новой реакции присоединения Михаэля с применением воды или разновидности кислоты в качестве добавки.
Уровень техники
Соединение формулы 1 обладает разновидностью структуры и биологической активности, и поэтому оно широко применяется как промежуточный продукт для лекарственных средств, сельскохозяйственных химикатов, электронных материалов, жидких кристаллов, и так далее.
Формула 1 в которой
А представляет собой К1-С(=О)-, нитрил, замещенный или незамещенный С1-С10алкилсульфонил или замещенный или незамещенный С6-Сюарилсульфонил, где
К! выбран из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного Ц-Сюалкила; замещенного или незамещенного Сз-Сюциклоалкила; замещенного или незамещенного С6-Сюарила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 10-членного гетероарила; и замещенного или незамещенного С3-С5алкокси; или когда А связан с К3,
А и КЗ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный С6-С10циклоалкил, замещенный оксо(=О)группой,
К2, КЗ и К4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного Ц-Сюалкила; замещенного или незамещенного С3-Сюциклоалкила; замещенного или незамещенного С6-Сюарила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 10-членного гетероарила; замещенного или незамещенного С1-С5алкокси; нитрила и замещенного или незамещенного С1-С10алкилсульфонила,
К5 и К6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена (т.е. Р, С1, Вг или I); и замещенного или незамещенного С3 -С4алкила,
Р1 выбран из группы, состоящей из бензила, метила, этила, изо-пропила и трет-бутила.
Соединение формулы 1 имеет структуру сложного эфира, которая может быть легко замещена другими субстратами и таким образом она выгодно используется при синтезе различных органических соединений. Поэтому способы получения соединений формулы 1 были широко исследованы, и разные способы синтеза были разработаны и опубликованы химиками по органическому синтезу во многих литературных источниках.
Среди соединений формулы 1, соединения, являющиеся органическими фторпроизводными, изучаются активно, особенно в группе Изитаго КитабаИ (§е!8ипаи ишусгЩу. Япония). Однако имеются многие ограничения в синтезе таких соединений, являющихся органическими фторпроизводными, по реакции присоединения Михаэля. Можно отметить, что первое такое ограничение состоит в избыточном использовании порошка меди (6 эквивалентов или больше), второе ограничение состоит в относительно долгом времени взаимодействия (1-7 ч), и последнее ограничение состоит в относительно низком выходе (20-70%). Поэтому могла быть проблема в виде стоимости, времени и тому подобного при их синтезе в промышленном масштабе при использовании обычных реакций [СЬет. РЬагт. Ви11. 1999, 47, 1023; СЬет. РЬагт. Ви11. 2000, 48, 1023; 1. Р1иогше СЬет. 2003, 121, 105; 1. Р1иогше СЬет. 2004, 125, 509].
Пример, который известен для синтеза соединения формулы 1, представляет собой способ взаимодействия соединения формулы 2 с соединением формулы 3 посредством реакции присоединения Михаэля с применением порошка меди.
А К2 ; (I \ ί I
РЗ Р4
Формула 2
О
Формула 3
- 1 026411
В вышеприведенных формулах, А, К2 до Кб и Ρι являются такими же, как определено в формуле 1, и X представляет собой галоген (т.е. Р, С1, Вг или I).
Однако обычные реакции присоединения Михаэля с простым применением порошка меди имеют недостатки, состоящие в том, что требуется относительно долгое время реакции и трудно получить высокий выход из-за появления примесей.
Подробное описание
Техническая цель
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новый способ получения соединения формулы 1 с высоким выходом.
Техническое решение
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается новый способ получения соединения формулы 1. Согласно настоящему изобретению, предложен способ получения соединения формулы 1, в котором воду или кислоту или их смесь добавляют в реакционную смесь для получения соединения формулы 1 в реакции присоединения по Михаэлю между соединением формулы 2 и соединением формулы 3 в присутствии порошка меди и аминосоединения
формула 3 в которой
А представляет собой К1-С(=О)-, нитрил, замещенный или незамещенный С1-С10алкилсульфонил или замещенный или незамещенный Сб-Сюарилсульфонил, где
К1 выбран из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного Ц-Сюалкила; замещенного или незамещенного С3-Сюциклоалкила; замещенного или незамещенного Сб-Сюарила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 10-членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; и замещенного или незамещенного С1-С5алкокси; или когда А связан с КЗ,
А и КЗ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный Сб-С10циклоалкил, замещенный оксо(=О)группой,
К2, КЗ и К4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного Ц-Сюалкила; замещенного или незамещенного С3-Сюциклоалкила; замещенного или незамещенного Сб-С10арила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 10-членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; замещенного или незамещенного С1-С5алкокси; нитрила; и замещенного или незамещенного Ц-С^алкилсульфонила,
К5 и Кб независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена; и замещенного или незамещенного Ц-С4алкила,
Ρ1 выбран из группы, состоящей из бензила, метила, этила, изо-пропила и трет-бутила, и
X представляет собой галоген, где
А и К1-Кб замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, иода, брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, метокси, этокси, пропокси, бутокси и ацетила; и порошок меди используют в количестве от 1,0 до б,0 эквивалентов по отношению к соединению формулы 2.
Как он используется в настоящем описании, алкил относится к нормальной или разветвленной углеродной цепи, имеющей 1-10 (или 1-4) атомов углерода. В частности, он может включать метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, нео-пентил, гексил, изогексил и тому подобное.
Также, как он используется в настоящем описании, циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной моно- или поликарбоциклической кольцевой структуре, имеющей 3-10 атомов углерода в кольце. В частности, он может включать циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогек- 2 026411 сенил, циклогептил и тому подобное.
Также, как он используется в настоящем описании, арил относится к ароматической моно- или поликарбоциклической кольцевой структуре, имеющей 6-10 атомов углерода в кольце. В частности, он может включать фенил, нафталенил и тому подобное.
Также, как он используется в настоящем описании, гетероарил относится к ароматической кольцевой структуре, имеющей 5-10 членов-атомов в кольце, включающих 1 или 2 атома кислорода, азота или серы в качестве гетероатом(ов). В частности, он может включать фуран, пиран, изо-бензофуран, хромен и тому подобное.
Также, как он используется в настоящем описании, алкокси относится к нормальной или разветвленной углеродной цепи, имеющей 1-5 атомов углерода, к которой присоединен концевой кислород. В частности, он может включать метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пентокси, нео-пентокси и тому подобное.
В настоящем изобретении, когда А и К1-К6 представляют собой замещенные группы, это означает, что они замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, иода, брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, метокси, этокси, пропокси, бутокси и ацетила.
В варианте осуществления настоящего изобретения, в вышеприведенных формулах 1 и 2, А независимо представляет собой К1-С(=О)-, нитрил, замещенный или незамещенный С-С^алкилсульфонил, или замещенный или незамещенный С6-Сюарилсульфонил, где КТ выбран из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного С-С5алкила; замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила; замещенного или незамещенного фенила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 8-членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; и замещенного или незамещенного С1-С5алкокси; или когда А связан с КЗ, А и КЗ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный С6-Сюциклоалкил, замещенный оксо(=О)группой, и предпочтительнее К2, КЗ и К4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного С-С5алкила; замещенного или незамещенного С3-С6циклоалкила; замещенного или незамещенного С6-С8арила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 8членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; замещенного или незамещенного С1-С5алкокси; нитрила; и замещенного или незамещенного С-Сюалкилсульфонила.
Способ получения соединения формулы 1 настоящего изобретения отличается применением воды или разновидности кислоты в качестве добавки при реакции присоединения Михаэля между соединением формулы 2 и соединением формулы 3 в присутствии порошка меди в количестве от 1,0 до 6,0 эквивалентов по отношению к соединению формулы 2. В варианте осуществления настоящего изобретения, например, соединение формулы 1 может быть получено по следующей схеме реакции 1.
Схема реакции 1
В схеме реакции 1 а представляет собой порошок меди, добавку (вода или разновидность кислоты), аминное соединение и растворитель, и
А, К2, КЗ, К4, К5, К6, Ρι и X являются такими же, как определено выше.
В способе получения соединения формулы 1 настоящего изобретения количество используемого порошка меди является не особенно ограниченным. С учетом некоторых условий его предпочтительно используют в количестве 1,0-6,0 эквивалентов, предпочтительнее 2,0 эквивалентов или больше по отношению к 1 молю соединения формулы 2.
В способе получения соединения формулы 1 настоящего изобретения воду или разновидность кислоты или их смесь используют в качестве специфической добавки для данной реакции. Кислоты, имеющиеся в настоящем изобретении, могут включать неорганическую кислоту, выбранную из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобного; или органическую кислоту, которая выбрана из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и тому подобного, и кислоту можно использовать одну или в комбинации из двух или более кислот. В частности, с учетом стабильности реакции, удобства, и так далее, предпочитают использовать воду или уксусную кислоту в качестве добавки. В настоящем изобретении, воду или кислоту предпочтительно используют в количестве 0,1-6,0 эквивалентов, предпочтительнее 0,1-1 эквивалент по отношению к 1 молю соединения формулы 2.
Способ получения соединения формулы 1 настоящего изобретения может быть выполнен в присутствии аминного соединения. В данном случае может быть использовано аминное соединение, но без ог- 3 026411 раничения только этим, такое как Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (ΤΜΕΌΑ), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил1,3-пропандиамин (ΤΜΡΌΑ), Ν,Ν,Ν',Ν',Ν'-пентаметилдиэтилентриамин (ΡΜΌΤΑ), 2-(диметиламино)этиловый простой эфир, ^^диметил-2-(4-метил-1-1-пиперазилил)этанамин и тому подобный. Аминное соединение предпочтительно используют в количестве 0,1-6,0 эквивалентов, предпочтительнее 0,1-1 эквивалент по отношению к 1 молю соединения формулы 2. ΤΜΕΌΑ используют репрезентативно.
Растворитель, используемый в способе получения соединения формулы 1 настоящего изобретения, представляет собой обычный органический растворитель, и может быть использован растворитель, но без ограничения только этим, такой как ацетонитрил, алифатические нитрилы, галогенированные алифатические углеводороды (например, дихлорметан, дихлорэтан и так далее) и циклические простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и так далее). В варианте осуществления настоящего изобретения, тетрагидрофуран используют репрезентативно.
Реакция присоединения Михаэля между соединением формулы 2 и соединением формулы 3 может быть проведена при любой температуре в интервале от 15°С до температуры кипения с обратным холодильником.
Хотя время реакции по настоящему изобретению может меняться согласно реагентам, типу и количеству растворителя или тому подобному, настоящее изобретение может сокращать время реакции по сравнению с обычными способами в тех же самых условиях. Реакцию заканчивали после подтверждения того, что все соединение формулы 2, исходный продукт, потрачены по данным ТСХ, 1Н ЯМР, ВЭЖХ, ГХ и так далее. Если реакция заканчивалась, отгоняли растворитель при пониженном давлении, и затем соединение формулы 1 может быть отделено и очищено с помощью обычных методов, таких как колоночная хроматография, и так далее.
Полезные эффекты
Согласно настоящему изобретению соединение формулы 1 может быть получено с использованием воды или разновидности кислоты или их смеси в качестве добавки, которая до сих пор не была испытана, и время реакции может быть сокращено и выход может быть значительно повышен по сравнению с обычными способами. Поэтому, соединение формулы 1, которое применимо в качестве промежуточного продукта для лекарственных средств, сельскохозяйственных химикатов, электронных материалов, жидких кристаллов и тому подобного, может быть произведено в коммерческом масштабе.
Способ изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые предложены для облегчения понимания настоящего изобретения. Однако охват настоящего изобретения не должен выстраиваться так, чтобы быть ограниченным любым образом.
Пример 1. Синтез диэтил 2,2-дифторпентандиоата
Порошок меди (700 мг) и тетрагидрофуран (5,8 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при 50°С и туда добавляли этилакрилат (0,50 г) и этилбромдифторацетат (2,53 г) и затем ΤΜΕΌΑ (0,29 г) и уксусную кислоту (0,27 г) добавляли туда по каплям в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 0,5 ч и затем заканчивали. К полученной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением диэтил 2,2-дифторпентандиоата (1,09 г, выход: 97,4%).
В дополнение, за исключением того, что воду (0,10 г) использовали вместо уксусной кислоты, тот же способ, как вышеуказанный, осуществляли для получения диэтил 2,2-дифторпентандиоата (1,08 г, выход: 96,4%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,37 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,37-2,49 (м, 2Н), 2,55 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,16 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,29 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н).
Пример 2. Синтез этил 2, 2-дифтор-2-(3-оксоциклогексил)ацетата
О
СЕ2СО2Е1
Порошок меди (1,65 г) и тетрагидрофуран (7,60 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при состоянии кипячения с обратным холодильником, добавляли туда 2-циклогексен-1-он (0,50 г) и этилбромдифторацетат (2,64 г) и затем ΤΜΕΌΑ (0,30 г) и уксусную кислоту (0,28 г) добавляли туда по каплям в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 4 ч и затем заканчивали. К получен- 4 026411 ной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением этил 2,2-дифтор-2-(3-оксоциклогексил)ацетата (1,12 г, выход: 97,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,35 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,70-1,66 (м, 9Н), 1,37 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 3. Синтез этил 2,2-дифтор-3-метил-5-оксогептаноата
О
'· - 'СР2СО2И
Порошок меди (1,94 г) и тетрагидрофуран (7,4 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при состоянии кипячения с обратным холодильником, добавляли туда 4-гексен-3-он (0,50 г) и этилбромдифторацетат (2,59 г) и затем ΤΜΕΌΆ (0,30 г) и уксусную кислоту (0,28 г) добавляли туда по каплям в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 1 ч и затем заканчивали. К полученной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением этил 2,2-дифтор-3-метил-5-оксогептаноата (1,04 г, выход: 91,9%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,32 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 2,77 (дд, 1=17,7, 4,0 Гц, 1Н), 2,48-2,38 (м, 3Н), 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 4. Синтез этил 2,2-дифтор-5-оксогексаноата О
А ..
· -· СН2СО2Е(
Порошок меди (0,48 г) и тетрагидрофуран (5,21 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при комнатной температуре, добавляли туда метилвинилкетон (0,25 г) и этилбромдифторацетат (1,14 мл) и затем ΤΜΕΌΆ (0,21 г) и уксусную кислоту (0,19 г) добавляли туда по каплям в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 1 ч и затем заканчивали. К полученной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением этил 2,2-дифтор-5-оксогексаноата (0,63 г, выход: 91,0%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,32 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,69 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,43-2,31 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 5. Синтез этил 4-циано-2,2-дифторбутаноата
Порошок меди (1,26 г) и тетрагидрофуран (13,8 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при комнатной температуре, акрилонитрил (0,50 г) и этилбромдифторацетат (4,78 г) добавляли туда по каплям, и затем ΤΜΕΌΆ (0,55 г) и уксусную кислоту (0,51 г) добавляли туда в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 1 ч и затем заканчивали. К полученной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением этил-4-циано 2,2-дифторбутаноата (1,52 г, выход: 91,1%). В дополнение, за исключением того, что воду (0,17 г) использовали вместо уксусной кислоты, тот же способ, как вышеуказанный, осуществляли для получения этил 4-циано-2,2-дифторбутаноата (1,48 г, выход: 88,7%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,37 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 1,38 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 6. Синтез этил 2,2-дифтор-3-метил-5-оксопентаноата
А 1.
Н' С1%СО,Е1
Порошок меди (1,81 г) и тетрагидрофуран (10,40 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при состоянии кипячения с обратным холодильником, кротональдегид (0,50 г) и этилбромдифторацетат (3,62 г) добавляли туда по каплям, и затем ΤΜΕΌΆ (0,41 г) и уксусную кислоту (0,39 г) добавляли туда в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 1 ч и затем заканчивали. К полученной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением этил 2,2-дифтор-3-метил-5-оксопентаноата (0,79 г, выход: 57,0%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,77 (с, 1Н), 4,34 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,02-2,87 (м, 1Н), 2,84 (дд, 1=18,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,46 (ддд, 1=18,0, 8,8, 2,6 Гц, Н), 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
- 5 026411
В данном примере достигнуты 34% повышение в выходе и 2 часовое сокращение времени реакции по сравнению с выходом (23%) и временем реакции (3 ч), описанных ранее в данной области (1. Ииотте СЬет. 2003, 121, 105).
Пример 7. Синтез этил 2,2-дифтор-5-экзо-3-фенилгексаноата
О РИ
II 1
РН - СР?СО2Е1
Порошок меди (0,32 г) и тетрагидрофуран (10,4 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при состоянии кипячения с обратным холодильником, халкон (0,50 г) и этилбромдифторацетат (1,22 г) добавляли туда по каплям, и затем ΤΜΕΌΆ (0,14 г) и уксусную кислоту (0,13 г) добавляли туда в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 1 ч и затем заканчивали. К полученной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением этил 2,2-дифтор-5-экзо-3-фенилгексаноата (833 мг, выход: 34,8%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,94-7,92 (м, 2Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,37-7,35 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 4,36-4,24 (м, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,67 (с, 1Н), 3,65 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
В данном примере достигнуто 11,8% повышение в выходе по сравнению с выходом (23%), описанным ранее в данной области (1. Ииотте СЬет. 2003, 121, 105). Время реакции данного примера (1 ч) было таким же как время реакции, описанное ранее в данной области. Однако по ранее известной методике требуется стадия перемешивания реагентов в течение 1 ч и затем добавление туда ΤΜΕΌΆ, тогда как настоящее изобретение не нуждается в такой стадии, и поэтому общее время реакции могло быть еще значительно сокращено.
Пример 8. Синтез этил 2,2-дифтор-4-(фенилсульфонил)бутаноата о ,~-СР2СО.Е1 рь · ё.......7 ” о
Порошок меди (0,40 г) и тетрагидрофуран (4,40 мл) помещали в реакционный сосуд и перемешивали при 50°С, фенилвинилсульфон (0,50 г) и этилбромдифторацетат (1,51 г) добавляли туда по каплям, и затем ΤΜΕΌΆ (0,17 г) и уксусную кислоту (0,16 г) добавляли туда в данном порядке. Взаимодействие осуществляли в течение 1 ч и затем заканчивали. К полученной смеси добавляли водный раствор 10% хлорида аммония, и полученную смесь фильтровали, используя целитный пад для удаления остатка меди, и экстрагировали метиловым трет-бутиловым простым эфиром с получением этил 2,2-дифтор-4(фенилсульфонил)бутаноата (0,74 г, выход: 85,2%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,98-9,96 (м, 2Н), 7,80 (тт, 1=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 4,27 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы 1, в котором воду или кислоту или их смесь добавляют в реакционную смесь для получения соединения формулы 1 в реакции присоединения по Михаэлю между соединением формулы 2 и соединением формулы 3 в присутствии порошка меди и аминного соединения- 6 026411 формула 3 где А представляет собой К1-С(=О)-, нитрил, замещенный или незамещенный Ц-Сюалкилсульфонил или замещенный или незамещенный С6-Сюарилсульфонил, где К1 выбран из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного Ц-Сюалкила; замещенного или незамещенного СЗ-С!0циклоалкила; замещенного или незамещенного С6-Сюарила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 10-членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; и замещенного или незамещенного С1-С5алкокси;или когда А связан с КЗ,А и КЗ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный С6-С10циклоалкил, замещенный оксо(=О)группой,К2, КЗ и К4 независимо выбраны из водорода; замещенного или незамещенного С1-С10алкила; замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила; замещенного или незамещенного С6-С10арила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 10-членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; замещенного или незамещенного С1-С5алкокси; нитрила и замещенного или незамещенного С1-С10алкилсульфонила,К5 и К6 независимо выбраны из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С1С4алкила,Р1 выбран из бензила, метила, этила, изопропила и трет-бутила, иX представляет собой галоген, где А и К1-К6 замещены одним или более заместителями, выбранными из хлора, иода, брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, метокси, этокси, пропокси, бутокси и ацетила; и порошок меди используют в количестве от 1,0 до 6,0 эквивалентов по отношению к соединению формулы 2.
- 2. Способ по п.1, в которомА представляет собой К1-С(=О)-, нитрил, замещенный или незамещенный С3-С30алкилсульфонил или замещенный или незамещенный С6-С10арилсульфонил, где К1 выбран из группы, состоящей из водорода; замещенного или незамещенного С1-С5алкила; замещенного или незамещенного СЗ-С6циклоалкила; замещенного или незамещенного фенила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 8-членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; и замещенного или незамещенного С3-С5алкокси;или когда А связан с КЗ,А и КЗ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный С6-С10циклоалкил, замещенный оксо(=О)группой,К2, КЗ и К4 независимо выбраны из водорода; замещенного или незамещенного С3-С5алкила; замещенного или незамещенного СЗ-С6циклоалкила; замещенного или незамещенного С6-С8арила; замещенного или незамещенного от 5-членного до 8-членного гетероарила, включающего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; замещенного или незамещенного С3-С5алкокси; нитрила и замещенного или незамещенного С1-С10алкилсульфонила.
- 3. Способ по п.1, где галоген выбирают Р, С1, Вг и I.
- 4. Способ по п.1, в котором кислота представляет собой неорганическую кислоту, выбранную из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты; органическую кислоту, выбранную из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты; или их смесь.
- 5. Способ по п.1, в котором воду или кислоту используют в количестве 0,1-6 эквивалентов по отношению к 1 молю соединения формулы 2.
- 6. Способ по п.1, где аминное соединение представляет собой тетраметилэтилендиамин.
- 7. Способ по п.6, в котором тетраметилэтилендиамин используют в количестве 0,1-6 эквивалентов по отношению к 1 молю соединения формулы 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20120011317 | 2012-02-03 | ||
| PCT/KR2013/000829 WO2013115595A1 (ko) | 2012-02-03 | 2013-02-01 | 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491463A1 EA201491463A1 (ru) | 2014-11-28 |
| EA026411B1 true EA026411B1 (ru) | 2017-04-28 |
Family
ID=48905559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491463A EA026411B1 (ru) | 2012-02-03 | 2013-02-01 | Способ получения соединения по реакции присоединения михаэля с применением воды или различных кислот в качестве добавки |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101539761B1 (ru) |
| CN (1) | CN104159884B (ru) |
| AU (1) | AU2013215796B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014018985B1 (ru) |
| CL (1) | CL2014002029A1 (ru) |
| CO (1) | CO7030967A2 (ru) |
| EA (1) | EA026411B1 (ru) |
| MA (1) | MA35906B1 (ru) |
| MX (1) | MX355336B (ru) |
| MY (1) | MY168411A (ru) |
| PE (1) | PE20142331A1 (ru) |
| PH (1) | PH12014501704A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201404396TA (ru) |
| TN (1) | TN2014000329A1 (ru) |
| WO (1) | WO2013115595A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405598B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9774740B2 (en) | 2008-01-28 | 2017-09-26 | Afiniti Europe Technologies Limited | Techniques for benchmarking pairing strategies in a contact center system |
| CN108191647B (zh) * | 2018-02-22 | 2020-09-29 | 江苏尚莱特医药化工材料有限公司 | 2,2-二氟二羧酸二烷基酯的合成方法 |
| CN113149823B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-12-08 | 上海青平药业有限公司 | 一种2-r1戊酸的制备方法 |
| CN113354495A (zh) * | 2021-05-20 | 2021-09-07 | 上海应用技术大学 | 一种二氟酮羰基取代不对称腈类化合物及其制备与应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS573159B2 (ru) * | 1973-12-05 | 1982-01-20 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1336076C (en) * | 1985-01-14 | 1995-06-27 | Alan R. Fritzberg | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| DE60225199T2 (de) * | 2001-03-07 | 2009-03-05 | Firmenich S.A. | Verfahren zur Herstellung von Michael-addukten |
| EA201070635A1 (ru) * | 2007-12-21 | 2010-12-30 | Эл Джи Лайф Сайенсиз, Лтд. | Соединения, ингибирующие дипептидилпептидазу-iv,способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного агента |
-
2013
- 2013-02-01 EA EA201491463A patent/EA026411B1/ru active IP Right Grant
- 2013-02-01 AU AU2013215796A patent/AU2013215796B2/en active Active
- 2013-02-01 BR BR112014018985-4A patent/BR112014018985B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-01 KR KR1020130011722A patent/KR101539761B1/ko active Active
- 2013-02-01 SG SG11201404396TA patent/SG11201404396TA/en unknown
- 2013-02-01 MX MX2014009309A patent/MX355336B/es active IP Right Grant
- 2013-02-01 MY MYPI2014702072A patent/MY168411A/en unknown
- 2013-02-01 CN CN201380007885.1A patent/CN104159884B/zh active Active
- 2013-02-01 WO PCT/KR2013/000829 patent/WO2013115595A1/ko not_active Ceased
- 2013-02-01 PE PE2014001218A patent/PE20142331A1/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-07-28 PH PH12014501704A patent/PH12014501704A1/en unknown
- 2014-07-29 ZA ZA2014/05598A patent/ZA201405598B/en unknown
- 2014-07-30 CL CL2014002029A patent/CL2014002029A1/es unknown
- 2014-07-31 TN TNP2014000329A patent/TN2014000329A1/fr unknown
- 2014-08-12 CO CO14176211A patent/CO7030967A2/es unknown
- 2014-08-12 MA MA37281A patent/MA35906B1/fr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS573159B2 (ru) * | 1973-12-05 | 1982-01-20 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| COMELLES, Josep et al. "Ionic and Covalent Copper(II)-Based Catalysts for Michael Additions. The Mechanism", J. Org. Chem., 2004, vol. 69, no. 20, pp. 6834-6842. See the entire document * |
| COMELLES, Josep et al. "Michael additions catalyzed by transition metals and lanthanide species. A review", ARKIVOC USA, Inc., 26 March 2005, pp. 207-238, ISSN 1424-6376. See abstract; pages 220, 221 and 222, scheme 8 * |
| EVANS, David A. et al. "Catalytic Enantioselective Michael Additions to Unsaturated Ester Derivatives Using Chiral Copper(II) Lewis Acid Complexes", Organic Letters, 1999, vol. 1, no. 6, pp. 865-868. See the entire document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112014018985B1 (pt) | 2021-01-19 |
| PE20142331A1 (es) | 2015-01-17 |
| CO7030967A2 (es) | 2014-08-21 |
| BR112014018985A2 (ru) | 2017-06-20 |
| CN104159884A (zh) | 2014-11-19 |
| KR101539761B1 (ko) | 2015-07-28 |
| KR20130090360A (ko) | 2013-08-13 |
| CN104159884B (zh) | 2016-01-13 |
| AU2013215796A1 (en) | 2014-08-21 |
| TN2014000329A1 (en) | 2015-12-21 |
| ZA201405598B (en) | 2015-09-30 |
| MA35906B1 (fr) | 2014-12-01 |
| SG11201404396TA (en) | 2015-06-29 |
| PH12014501704B1 (en) | 2014-10-13 |
| MY168411A (en) | 2018-11-09 |
| MX355336B (es) | 2018-04-16 |
| WO2013115595A1 (ko) | 2013-08-08 |
| AU2013215796B2 (en) | 2016-09-15 |
| PH12014501704A1 (en) | 2014-10-13 |
| BR112014018985A8 (pt) | 2017-07-11 |
| CL2014002029A1 (es) | 2014-12-26 |
| MX2014009309A (es) | 2014-11-10 |
| EA201491463A1 (ru) | 2014-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017106602A (ru) | Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1-4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента | |
| JP2013049660A (ja) | β−フルオロアルコール類の製造方法 | |
| JP2017088632A (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
| EA026411B1 (ru) | Способ получения соединения по реакции присоединения михаэля с применением воды или различных кислот в качестве добавки | |
| AU2014220865B2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| Pandey et al. | Retracted Article: A highly concise and practical route to clavaminols, sphinganine and (+)-spisulosine via indium mediated allylation of α-hydrazino aldehyde and a theoretical insight into the stereochemical aspects of the reaction | |
| JP2015501282A (ja) | 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法 | |
| WO2008135386A1 (fr) | Ligands chiraux de type carbenes n-heterocycliques pour la catalyse asymetrique | |
| JP4269902B2 (ja) | 芳香族不飽和化合物の製造方法 | |
| WO2016199688A1 (ja) | カーバメート化合物の製造方法 | |
| KR101881918B1 (ko) | 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
| JPWO2012157504A1 (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| JP2018162218A (ja) | 新規な環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩 | |
| US6570015B2 (en) | Process for producing 2-substituted thiopyrimidine-4-carboxylate | |
| KR100466693B1 (ko) | 페녹시아세트아미드 유도체의 제조방법 | |
| WO2010026918A1 (ja) | α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の製造方法 | |
| JP2009046469A (ja) | 光学活性アリル化合物類の製造方法 | |
| JP5233675B2 (ja) | 光学活性２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステルの製法 | |
| JP2022154458A (ja) | ３－ヒドロキシ－γ－ブチロラクトンの製造方法 | |
| KR20050062944A (ko) | 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법 | |
| JP2008247835A (ja) | メトキシ基を有するβ−ジケトン化合物の製法 | |
| JP2005255596A (ja) | ３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| RH4A | Grant of a duplicate of a eurasian patent |