MX2014009309A - Metodo para preparar un compuesto mediante la reaccion de adicion de michael novedosa usando agua o varios acidos como aditivo. - Google Patents
Metodo para preparar un compuesto mediante la reaccion de adicion de michael novedosa usando agua o varios acidos como aditivo.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona a un método novedoso para preparar un compuesto representado por la fórmula química 1 usando agua o varios ácidos como un aditivo en una reacción de adición de Michael de un receptor de Michael representado por la fórmula química 2 y un compuesto representado por la fórmula química 3.
Description
MÉTODO PARA PREPARAR UN COMPUESTO MEDIANTE LA REACCIÓN DE ADICIÓN DE MICHAEL NOVEDOSA USANDO AGUA O VARIOS ÁCIDOS COMO
ADITIVO
[Campo Técnico]
La presente invención se relaciona a un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1, que se puede utilizar como un intermediario de medicinas, sustancias químicas agrícolas, materiales electrónicos, cristales líquidos y los similares, a través de una reacción de adición de Michael novedosa usando agua o una variedad de ácidos como aditivo. [Técnica Antecedente]
El compuesto de la Fórmula 1 tiene una variedad de estructuras y actividad biológica, y de esta manera se utiliza ampliamente como un intermediario para sintetizar medicinas, sustancias químicas agrícolas, materiales electrónicos o materiales de cristal líquido, etc.
[Fórmula 1]
en la cual
? es R1-C(=0)-, nitrilo, alquilsulfonilo de Ci-Cio sustituido o no sustituido, o arilsulfonilo de sustituido o no sustituido, donde Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de Ci-Cio sustituido o no
sustituido; cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C10 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros sustituido o no sustituido; alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; o cuando A se enlaza a R3, A y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un cicloalquilo de C6-C10 saturado o insaturado sustituido con grupo oxo (=0) ,
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1 -C10 sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C10 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros sustituido o no sustituido; alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; nitrilo; y alquilsulfonilo de C1-C10 sustituido o no sustituido,
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno (es decir, F, Cl, Br o I); alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido,
Pi se selecciona del grupo que consiste de bencilo, metilo, etilo, i-propilo y t-butilo.
Un Compuesto de la Fórmula 1 tiene una estructura de éster que puede ser fácilmente sustituida con otros substratos y de esta manera se utiliza ventajosamente para sintetizar varios compuestos orgánicos. Por lo tanto, se han estudiado ampliamente métodos para preparar compuestos de la
Fórmula 1, y varios métodos de síntesis se han desarrollado y reportado en muchas literaturas mediante los químicos de síntesis orgánica.
Entre los compuestos de la Fórmula 1, se han estudiado activamente aquellos que tienen derivados de flúor orgánicos, especialmente en el grupo Itsumaro Kumadaki (Setsunan University, Japón) . Sin embargo, hay muchas limitaciones en sintetizar tales compuestos que tienen derivados de flúor orgánicos a través de la reacción de adición de Michael. Se puede decir que una de las primeras de tales limitaciones es el uso excesivo de polvo de cobre (6 equivalentes o más), la segunda es el tiempo de reacción relativamente largo (1 a 7 horas) y la última es el bajo rendimiento (20 a 70%). De esta manera, podría haber un problema en términos de costo, tiempo y los similares cuando se sintetizan en una gran escala al utilizar las reacciones convencionales [Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1023; Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1023; J. Fluorine Chem. 2003, 121, 105; J. Fluorine Chem. 2004, 125, 509] .
Un ejemplo que es conocido para sintetizar el compuesto de la Fórmula 1 es un método de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 a través de la reacción de adición de Michael utilizando polvo de cobre.
[Fórmula 2]
[
En las fórmulas anteriores, A, R2 a R6 y Pi son los mismos como se definieron en la Fórmula 1 y X es halógeno (es decir, F, Cl, Br o I) .
Sin embargo, las reacciones de adición de Michael convencionales simplemente utilizando polvo de cobre tienen desventajas de que un tiempo de reacción relativamente largo es necesario y es difícil obtener un alto rendimiento debido a la generación de impurezas.
[Descripción Detallada]
[Propósito Técnico]
El propósito de la presente invención es proporcionar un método novedoso para preparar un compuesto de la Fórmula 1 con un alto rendimiento.
[Solución Técnica]
De esta manera, la presente invención proporciona un método novedoso para preparar un compuesto de la Fórmula 1. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 en donde el agua o ácido o una mezcla de los mismos se adiciona a una mezcla de reacción para preparar el compuesto de la Fórmula 1
a través de la reacción de adición de Michael entre un compuesto de la Fórmula 2 y un compuesto de la Fórmula 3 en la presencia de polvo de cobre:
[Fórmula 1]
en la cual
A es Rl-C(=0)-, nitrilo, alquilsulfonilo de Ci-Cio sustituido o no sustituido, o arilsulfonilo de C6-Cio sustituido o no sustituido, donde Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de Ci-Cio sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; arilo de C6-Ci0 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros sustituido o no sustituido; y alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; o cuando A se enlaza a R3, A y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un cicloalquilo de C6-Ci0 saturado o insaturado sustituido con el grupo oxo (=0),
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3- C10 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C10 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros sustituido o no sustituido; alcoxi de C1 -C5 sustituido o no sustituido; nitrilo; y alquilsulfonilo de C1-C10 sustituido o no sustituido,
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno (es decir, F , Cl, Br, o I); y alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido,
Pi se selecciona del grupo que consiste de bencilo, metilo, etilo, i-propilo y t-butilo, y
X es halógeno.
Como se utiliza en la presente 'alquilo' se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene 1 a 10 (o 1 a 4) átomos de carbono. Específicamente, puede incluir metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo y los similares.
También como se utiliza en la presente 'cicloalquilo' se refiere a una estructura de anillo mono- o poli-carbocíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Específicamente, puede incluir ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptilo y los similares.
También como se utiliza en la presente ^arilo' se refiere a una estructura de anillo mono- o poli-carbociclico aromático que tiene 6 a 10 átomos de carbono en el anillo. Específicamente, puede incluir fenilo, naftalenilo y los similares.
También como se utiliza en la presente 'heteroarilo' se refiere a una estructura de anillo aromático que tiene 5 a 10 átomos de miembros en el anillo que incluye 1 o 2 oxígenos, nitrógenos o azufres como un heteroátomo (s) . específicamente, puede incluir furano, pirano, isobenzofurano, cromeno y los similares.
También como se utiliza en la presente ^lcoxi' se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono a la cual se enlaza un oxígeno terminal. Específicamente, puede incluir metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentoxi, neo-pentoxi y los similares.
En la presente invención, cuando A y Rl a R6 son grupos sustituidos, significa que son sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de cloro, yodo, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y acetilo.
En una modalidad de la presente invención, en las Fórmulas 1 y 2 anteriores, A es independientemente R1-C(=0)-,
nitrilo, alquilsulfonilo de C1 -C10 sustituido o no sustituido,
0 arilsulfonilo de C6-C10 sustituido o no sustituido, donde Rl se selecciona de preferencia del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C5 sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C8 sustituido o no sustituido; heretoarilo de 5 miembros a 8 miembros sustituido o no sustituido; alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; o cuando A se enlaza a R3, A y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un cicloalquilo de C6-C10 saturado o insaturado sustituido con el grupo oxo (=0), y
más de preferencia R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C5 sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido; arilo de ^-Cs sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 8 miembros sustituido o no sustituido; alcoxi de C 1-C5 sustituido o no sustituido; nitrilo y alquilsulfonilo de C1 -C10 sustituido o no sustituido.
El método para preparar un compuesto de la Fórmula
1 de la presente invención se caracteriza en la utilización de agua o una variedad de ácido como aditivo a través de la reacción de adición de Michael entre un compuesto de la Fórmula 2 y un compuesto de la Fórmula 3 en la presencia de polvo de cobre. En una modalidad de la presente invención,
por ejemplo, un compuesto de la Fórmula 1 se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 1.
[Esquema de Reacción 1]
En el Esquema de Reacción 1,
a es polvo de cobre, aditivo (agua o una variedad de ácido) , compuesto de amina y un solvente, y
A, R2, R3, R4, R5, R6, ?? y X son los mismos como es definido en los anterior.
En el método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención, la cantidad de polvo de cobre utilizada no es especialmente limitada. Considerando algunas condiciones, se utiliza de preferencia una cantidad de 1.0 a 6.0 equivalentes, más de preferencia 2.0 equivalentes o más con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula 2.
En el método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención, agua o una variedad de ácido o una mezcla de los mismos se utiliza como aditivo especifico para la reacción. Los ácidos disponibles en la presente invención pueden incluir ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y los similares; o ácido orgánico que se selecciona de ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico y los similares, y el ácido se puede utilizar solo
0 en combinación de dos o más. Especialmente, considerando la estabilidad de la reacción, conveniencia, etc. , es preferible utilizar agua o ácido acético como el aditivo. En la presente invención, el agua o el ácido se utiliza de preferencia en una cantidad de 0.1 a 6.0 equivalentes, más de preferencia 0.1 a 1 equivalente, con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula 2.
El método para preparar un compuesto de la Fórmula
1 de la presente invención se puede llevar a cabo en la presencia del compuesto de amina. En este caso, el compuesto de amina tal como ?,?,?' ,N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) , ?,?,?' ,-V'-tetrametil-l, 3-propanodiamina (TMPDA) ,
N, ?,?' ,?' ,-V'-pentametildietilentriamina (PMDTA), éter 2- (dimetilamino) etílico, N,N-dimetil-2- (4-metil-l-l-piperazilil) etanamina y los similares pueden ser utilizados, pero no están limitado a los mismos. El compuesto de amina de preferencia se utiliza en una cantidad de 0.1 a 6.0 equivalentes, más de preferencia 0.1 a 1 equivalente, con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula 2. En una modalidad de la presente invención, se utiliza representativamente TMEDA.
El solvente utilizado en el método para preparar un
compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención es un solvente orgánico convencional, y el solvente tal como acetonitrilo, nitrilos alifáticos, hidrocarburos alifáticos halogenados (por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, etc.) y cicliceteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.) pueden ser utilizados, pero no está limitado a los mismos. En una modalidad de la presente invención, se utiliza representativamente tetrahidrofurano .
La reacción de adición de Michael entre un compuesto de la Fórmula 2 y un compuesto de la fórmula 3 se puede llevar a cabo a cualquier temperatura en un intervalo de 15°C a la temperatura de reflujo.
Aunque el tiempo de reacción de la presente invención puede variar de acuerdo con los reactivos, tipo y cantidad de solvente, o los similares, la presente invención puede acortar el tiempo de reacción en comparación con los métodos convencionales bajo las mismas condiciones. La reacción se termina después de confirmar que todo el compuesto de la Fórmula 2, un material de partida, se consume por medio de TLC, 1H NMR, HPLC, GC, etc. Si se termina la reacción, el solvente se destila bajo presión reducida, y luego el compuesto de la Fórmula 1 se puede separar y purificar por medio de métodos convencionales tal como la cromatografía en columna, etc.
[Efectos Ventajosos]
acuerdo con la presente invención, un compuesto de la Fórmula 1 se puede preparar al utilizar agua o una variedad de ácido o una mezcla de los mismos como aditivo, que no se ha tratado hasta ahora, y el tiempo de reacción se puede acortar y el rendimiento se pueden mejorar notablemente en comparación con los métodos convencionales. De esta manera, un compuesto de la Fórmula 1, que es útil como un intermediario de medicinas, sustancias químicas agrícolas, materiales electrónicos, cristales líquidos y los similares, se puede producir en una escala comercial.
[Modo para la Invención]
Después en la presente, la presente invención será descrita en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan para facilitar el entendimiento de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se debe considerar que es limitado de esta manera en ningún modo.
Ejemplo 1: Síntesis de 2 , 2-difluoropentanodioato de dietilo
Polvo de cobre (700 mg) y tetrahidrofurano (5.8 mL) se colocaron en un recipiente de reacción y se agitaron a 50°C, y acrilato de etilo (0.50 g) y bromodifluoroacetato de
etilo (2.53 g) se adicionaron a los mismos, y luego TMEDA (0.29 g) y ácido acético (0.27 g) se adicionaron gota a gota a los mismos en este orden. La reacción se condujo durante 0.5 horas y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de cobre y se extrajo con éter metil-butilico para obtener 2, 2-difluoropentanodioato de dietilo (1.09 g, rendimiento: 97.4%).
Además, exceptuando que el agua (0.10 g) se utilizó en lugar de ácido acético, el mismo método como en lo anterior se llevó a cabo para obtener 2,2-difluoropentanodioato de dietilo (1.08 g, rendimiento: 96.4%).
XH RMN (400 Hz, CDC13) ¿ 1.26 (t, J=l .2 Hz, 3H) , 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 2H) , 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4. ,16 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H) .
Ej emplo 2j Síntesis de 2 , 2-difluoro-2- ( 3-oxociclohexil) acetato de etilo
Polvo de cobre (1.65 g) y tetrahidrofurano (7.60 i) se colocaron en un recipiente de reacción y se agitaron
bajo una condición de reflujo, 2-ciclohexen-l-ona (0.50 g) y bromodifluoroacetato de etilo (2.64 g) se adicionaron a los mimos, y luego TMEDA (0.30 g) y ácido acético (0.28 g) se adicionaron gota a gota a los mismos en este orden. La reacción se condujo durante 4 horas y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de cobre, y se extrajo con éter metil t-butilico para obtener 2 , 2-difluoro-2- ( 3-oxociclohexil ) acetato de etilo (1.12 g, rendimiento: 97.8%).
1H RMN (400 MHz, CDC13) ¿ 4.35 (q, ^=7.0 Hz, 2H) , 2.70 - 1.66 (m, 9H) , 1.37 (t, J=l .0 Hz, 3H)
Ejemplo 3: Síntesis de 2 , 2-difluoro-3-metil-5-oxoheptanoato de etilo
Polvo de cobre (1.94 g) y tetrahidrofurano (7.4 mL) se colocaron en recipiente de reacción y se agitaron bajo una condición de reflujo, 4-hexen-3-ona (0.50 g) y bromodifluoroacetato de etilo (2.59 g) se adicionaron a los mismos, y luego TMEDA (0.30 g) y ácido acético (0.28 g) se adicionaron gota a gota a los mismos en este orden. La
reacción se condujo durante 1 hora y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de cobre, y se extrajo con éter metil t-butilico para obtener 2,2-difluoro-3-metil-5-oxoheptanoato de etilo (1.04 g, rendimiento: 91.9%).
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (dd, J=17.7, 4.0 Hz, 1H) , 2.48 - 2.38 (m, 3H) , 1.36 (t, <J=7.0 Hz, 3H) , 1.07 (t, J=l .3 Hz, 3H) , 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H)
Ejemplo 4: Síntesis de etil-2 , 2-difluoro-5-oxohexanoato
Polvo de cobre (0.48 g) y tetrahidrofurano (5.21 mL) se colocaron en un recipiente de reacción y se agitaron a temperatura ambiente, metilvinilcetona (0.25 g) y bromodifluoroacetato de etilo (1.14 mL) se adicionaron a los mismos, y luego T EDA (0.21 g) y ácido acético (0.19 g) se adicionaron gota a gota a los mismos en este orden. La reacción se condujo durante 1 hora y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de
cobre y se extrajo con éter metil t-butílico para obtener etil-2, 2-difluoro-5-oxohexanoato (0.63 g, rendimiento: 91.0%) .
XH RMN (400 MHz , CDC13) S 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 2.69 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 2.43 - 2.31 (m, 2H) , 2.19 (s, 3.H) , 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H)
Ejemplo 5: Síntesis de etil-4-ciano-2, 2-difluorobutanoato
NC ' 2 2
Polvo de cobre (1.26 g) y tetrahidrofurano (13.8 mL) se colocaron en un recipiente de reacción y se agitaron a temperatura ambiente, acrilonitrilo (0.50 g) y bromodifluoroacetato de etilo (4.78 g) se adicionaron gota a gota a los mismos, y luego TMEDA (0.55 g) y ácido acético (0.51 g) se adicionaron s los mismos en este orden. La reacción se condujo durante 1 hora y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de cobre, y se extrajo con éter metil t-butílico para obtener etil-4-ciano-2, 2-difluorobutanoato (1.52 g, rendimiento: 91.1%).
Además, exceptuando que el agua (0.17 g) se utilizó en lugar de ácido acético, el mismo método como en lo
anterior se llevó a cabo para obtener etil-4-ciano-2 , 2-difluorobutanoato (1.48 g, rendimiento: 88.7%) .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 2.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H) , 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H)
Ejemplo 6: Síntesis de 2 , 2-difluoro-3-metil-5-oxopentanoato de etilo
Polvo de cobre (1.81 g) y tetrahidrofurano (10.40 mL) se colocaron en un recipiente de reacción y se agitaron bajo una condición de reflujo, crotonaldehído (0.50 g) y bromodifluoroacetato de etilo (3.62 g) se adicionaron gota a gota a los mismos, y luego TMEDA (0.41 g) y ácido acético (0.39 g) se adicionaron a los mismos en este orden. La reacción se condujo durante 1 hora y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de cobre, y se extrajo con éter metil t-butílico para obtener 2 , 2-difluoro-3-metil-5-oxopentanoato de etilio (0.79 g, rendimiento: 57.0%) .
H RMN (400 MHz, CDC13) S 9.77 (s, 1H) , 4.34 (1, J=7.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 1H) , 2.84 (dd, J=18.0 4.0 Hz, 1H) , 2.46 (ddd, J=18.0, 8.8, 2.6 Hz, 1H) , 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.08
(d, J=7.0 Hz, 3H)
En este ejemplo, se lograron 34% de mejoramiento en el rendimiento y 2 horas de acortamiento del tiempo de reacción en comparación con el rendimiento (23%) y el tiempo de reacción (3 horas) de una técnica previa (J. Fluorine Chem. 2003, 121, 105) .
Ejemplo 7: Síntesis de 2 , 2 -difluoro-5-exo-3-fenilhexanoato de etilo
Polvo de cobre (0.32 g) y tetrahidrofurano (10.4 mL) se colocaron en un recipiente de reacción y se agitaron bajo una condición de reflujo, calcona (0.50 g) y bromodifluoroacetato de etilo (1.22 g) se adicionaron gota a gota a los mismos, y luego TMEDA (0.14 g) y ácido acético (0.13 g) se adicionaron a los mismos en este orden. La reacción se condujo durante 1 hora y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de cobre, y se extrajo con éter metil t-butílico para obtener 2,2-difluoro-5-exo-3-fenilhexanoato de etilo (833 mg, rendimiento: 34.8%).
1H RMN (400 MHz, CDC13) ¿ 7.94 - 7.92 (m, 2H) , 7.57 - 7.53 (m,
1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H) , 7.37 - 7.35 (m, 2H) , 7.29 - 7.23 (m, 2H) , 4.36 - 4.24 (m, 1H) , 4.14 (q, .7=7.0 Hz, 2H) , 3.67 (s, 1H) , 3.65 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 1.14 (t, J=l .0 Hz, 3H)
En este ejemplo, se logró 11.8% de mejoramiento en el rendimiento en comparación con el rendimiento (23%) de una técnica previa ( J. Fluorine Chem. 2003, 121, 105) . El tiempo de reacción de este ejemplo (1 hora) fue el mismo como aquel de técnica previa. Sin embargo, la técnica previa necesita una etapa de agitación de los reactivos durante 1 hora y luego la adición de TMEDA al mismo, mientras que la presente invención no necesita tal etapa, y de esta manera el tiempo de reacción total podría ser además acortado sustancialmente .
Ejemplo 8j Síntesis de 2, 2-difluoro-4- ( fenilsulfonil) butanoato de etilo
Polvo de cobre (0.40 g) y tetrahidrofurano (4.40 mL) se colocaron en un recipiente de reacción y se agitaron a 50°C, fenilvinilsulfona (0.50 g) y bromodifluoroacetato de etilo (1.51 g) se adicionaron gota a gota a los mismos, y luego TMEDA (0.17 g) y ácido acético (0.16 g) se adicionaron s los mismos en este orden. La reacción se condujo durante 1 hora y luego se terminó. A la mezcla resultante se adicionó
una solución acuosa de cloruro de amonio al 10%, y la mezcla resultante se filtró al utilizar una almohadilla de celite para remover el residuo de cobre, y se extrajo con éter metil t-butilico para obtener 2, 2-difluoro-4-(fenilsulfonil) butanoato de etilo (0.74 g, rendimiento: 85.2%) .
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 7.98 - 9.96 (m, 2H) , 7.80 (tt, J=7.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.72 - 7.65 (m, 2H) , 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 3.57 - 3.48 (m, 2H) , 2.50 - 2.40 (m, 2H) , 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H) .
Claims (7)
1. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1, caracterizado porque agua o ácido o una mezcla de los mismos se adiciona a una mezcla de reacción para preparar el compuesto de la Fórmula 1 a través de la reacción de adición de Michael entre un compuesto de la Fórmula 2 y un compuesto de la Fórmula 3 en la presencia de polvo de cobre: [Fórmula 1] en las cuales A es R1-C(=0)-, nitrilo, alquilsulfonilo de Ci-Cio sustituido o no sustituido, o arilsulfonilo de Cg-Cio sustituido o no sustituido, donde Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de Ci-Cio sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C10 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros sustituido o no sustituido; y alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; o cuando A se enlaza a R3, A y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un cicloalquilo de C6-Ci0 saturado o insaturado sustituido con el grupo oxo(=0), R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C10 sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C10 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros sustituido o no sustituido; alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; nitrilo; y alquilsulfonilo de C1-C10 sustituido o no sustituido, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno (es decir, F, Cl, Br o I); o alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, Pi se selecciona del grupo que consiste de bencilo, metilo, etilo, i-propilo y t-butilo, y X es halógeno.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es R1-C(=0)-, nitrilo, alquilsulfonilo de C1-C10 sustituido o no sustituido, o arilsulfonilo de C6-C10 sustituido o no sustituido, donde Rl se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C5 sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C8 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 8 miembros sustituido o no sustituido; y alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; o cuando A se enlaza a R3, A y R3 junto con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un cicloalquilo de C6-C10 saturado o insaturado sustituido con el grupo oxo (=0) , y R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C5 sustituido o no sustituido; cicloalquilo de C3-C6 sustituido o no sustituido; arilo de C6-C8 sustituido o no sustituido; heteroarilo de 5 miembros a 8 miembros sustituido o no sustituido; alcoxi de C1-C5 sustituido o no sustituido; nitrilo; y alquilsulfonilo de C1-C10 sustituido o no sustituido.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polvo de cobre se utiliza en una cantidad de 1.0 a 6.0 equivalentes con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula 2.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido es ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácido orgánico seleccionado de ácido fórmico, ácido acético y ácido tartárico; o una mezcla de los mismos.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agua o ácido se utiliza en una cantidad de 0.1 a 6 equivalentes con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula 2.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de amina además se adiciona a la mezcla de reacción durante la reacción del compuesto de la Fórmula 2 y el compuesto de la Fórmula 3.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la tetrametiletilendiamina se utiliza en una cantidad de 0.1 a 6 equivalentes con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula 2.
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