[go: up one dir, main page]

EA003056B1 - АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ - Google Patents

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA003056B1
EA003056B1 EA199900591A EA199900591A EA003056B1 EA 003056 B1 EA003056 B1 EA 003056B1 EA 199900591 A EA199900591 A EA 199900591A EA 199900591 A EA199900591 A EA 199900591A EA 003056 B1 EA003056 B1 EA 003056B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aminocarbonyl
phenyl
pyrazole
amidinophenyl
diphen
Prior art date
Application number
EA199900591A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900591A1 (ru
Inventor
Дональд Джозеф Филлип Пинто
Джеймс Рассел Пруитт
Джозеф Каччиола
Джон Мэттью Февиг
Кви Хан
Майкл Джеймс Орват
Мими Лайфен Кван
Карен Анита Росси
Original Assignee
Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27118232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003056(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дюпон Фармасьютикалз Компани filed Critical Дюпон Фармасьютикалз Компани
Publication of EA199900591A1 publication Critical patent/EA199900591A1/ru
Publication of EA003056B1 publication Critical patent/EA003056B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям и их производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, где J представляет N или NH и D может представлять C(=NH)MH, которые полезны в качестве ингибиторов фактора Ха. Раскрыты также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), а также способ лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений с использованием таких соединений.

Description

Данное изобретение в широком смысле относится к азотсодержащим гетероароматическим соединениям, которые являются ингибиторами трипсиноподобных ферментов протеазы серина, в частности, фактора Ха, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их применения в качестве антикоагулянтных средств для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений.
Описание предшествующего уровня
В публикации АО 95/18111 описываются антагонисты рецепторов фибриногена, содержащие основные и кислотные концевые группы, формулы
где К1 представляет собой основные концевые группы, и - связывающая группа, представляющая собой алкилен или гетероатом, V может представлять собой гетероцикл и правая часть молекулы содержит кислотные концевые группы. Заявленные в данном изобретении соединения не содержат кислотных концевых групп, приведенных в публикации АО 95/18111.
В патенте США № 5463071 (НттеЕЪасй е! а1.) описываются ингибиторы клеточной агрегации, которые представляют собой 5-членные гетероциклы формулы
где гетероцикл может представлять собой ароматический цикл и группы А-В-С и Τ-Ε-Ώ присоединяются к кольцевой системе. А-В-С может представлять собой широкий спектр заместителей, включая основные группы, присоединенные к ароматическому кольцу. Однако Τ-Ε-Ώгруппа, как оказалось, должна представлять собой кислотную функциональность, что является отличием от данного изобретения. Кроме того, применение этих соединений в качестве ингибиторов фактора Ха не описывается.
В патенте США № 5317103 (Вакег е! а1.) обсуждаются 5-НТ! агонисты, которые представляют собой индолзамещенные пятичленные гетероароматические соединения формулы
где К1 может представлять собой пирролидин или пиперидин и А может представлять собой основную группу, включающую амино и амидино. Однако Вакег е! а1. не указывают, что А может представлять собой замещенную кольцевую систему, подобную системе, которая со держится в заявленных в данном изобретении гетероароматических соединениях.
В публикации АО 94/02477 (Вакег е! а1.) обсуждаются 5-НТ! агонисты, которые представляют собой имидазолы, триазолы или тетразолы формулы
где К1 представляет собой азотсодержащую кольцевую систему или азотсодержащий замещенный циклобутан и А может представлять собой основную группу, включающую амино и амидино. Однако Вакег е! а1. не указывают, что А может представлять собой замещенную кольцевую систему, подобную системе, которая содержится в заявленных в данном изобретении гетероароматических соединениях.
В публикации I. Меб. С11ет. 1978, 21(7), 613-623 (Тк.1\уе11 е! а1.) описывается ряд диариламидин-производных, содержащих 3,5-бис(4амидинофенил)пиррол. Этот ряд соединений испытывали по действию на тромбин, трипсин и панкреатический калликреин. Рассматриваемое в настоящее время изобретение не включает соединения этих типов.
Активированный фактор Ха, главная прак тическая роль которого состоит в генерировании тромбина посредством ограниченного протеолиза протромбина, занимает центральное положение, которое связывает внутренний и внешний механизмы активации в конечном обычном ходе коагуляции крови. Генерация тромбина, конечной серин протеазы в ходе генерации фибринового сгустка из его предшественника усиливается посредством образования протромбиназного комплекса (фактор Ха, фактор V, Са2+ и фосфолипид). Поскольку подсчитано, что одна молекула фактора Ха может генерировать 138 молекул тромбина (Е1об1, 8., ТагсН, К.: Ορ!ίιιιίζη!ίοη οί’ сопббюпз Рог !11е са!а1у!1с еПёс! οί !11е 1Ха-1ас1ог VIII Сотр1ех: РгоЪаЪ1е го1е οί !11е сотр1ех ΐη !11е атрНйсабоп οί Ъ1ооб соадикйоп. ТЬготЪ Ке§. 1979, 15, 617629), ингибирование фактора Ха может быть более эффективным способом, чем инактивация тромбина при прерывании системы коагуляции крови.
Следовательно, эффективные и специфичные ингибиторы фактора Ха являются необхо димыми в качестве потенциально ценных терапевтических средств для лечения тромбоэмболических осложнений. Следовательно, желательно открытие новых ингибиторов фактора Ха.
Краткое описание изобретения
Таким образом, предметом данного изобретения являются новые азотсодержащие ароматические гетероциклы, которые полезны в качестве ингибиторов фактора Ха, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Другим предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарственной формы.
Еще одним предметом данного изобретения является способ лечения тромбоэмболических осложнений, включающий введение в организм, нуждающийся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарственной формы.
Эти и другие предметы, которые станут очевидными из приведенного далее подробного описания, были достигнуты при помощи открытия авторов данного изобретения того, что соединения формулы (I) /7 м^г-в1Ь ос ^Ζ—А-в
I или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарственные формы, где А, В, Ό, Е, О, 1, М, К1а, К1Ь, 8 и т/ζ определены ниже, являются эффективными ингибиторами фактора Ха.
Подробное описание предпочтительных воплощений [1] Таким образом, в первом воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формулы I
I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, где кольцо М содержит, кроме 1, 0-3 атома Ν, при условии, что если М содержит 2 атома Ν, тогда К1Ь отсутствует, и если М содержит 3 атома Ν, тогда К1а и К1Ь отсутствуют;
I представляет собой N или ΝΗ;
Ό выбран из ΟΝ, ϋ(=ΝΚ8)ΝΚ7Κ9, ΝΗ0 (=ΝΚ8)ΝΚ7Κ9, ΝΚ8ΟΗ(=ΝΚ7), ϋ(ϋ)ΝΚ7Κ8 и (ΟΚ8Κ9)ιΝΚ7Κ8, при условии, что Ό присоединен в мета- или пара-положении относительно О к кольцу Е;
Е выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пиразинила, пиридазинила и пиперидинила, замещенных 1К; альтернативно, Ό-Ε-О вместе представляют пиридил, замещенный 1 К;
К выбран из Н, галогена, (СН2)1ОК3, С1-4 алкила, ОСЕ3 и СЕ3;
О отсутствует или выбран из NΗСΗ2, ОСН2 и 8СН2, при условии, что когда 8 равно 0, тогда О присоединен к атому углерода кольца М;
Ζ выбран из С1-4алкилена, (СН2)ГО(СН2)Г, (СН2)Ж3(СН2)Г, (СН2)ГС(О)(СН2)Г, (СН2)ГС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)(СН2)Г, (СН ·).(.'(( ))\'К'((.'Н ·).. (СН ·). \'К'С(О)( СН ·).. (СН2)ГОС(О)О(СН2)Г, (СН-).()С( О )\'К'( СН ·).. (СН2)Ж3С(О)О(СН2)Г, (СН·). \'К'С(( ))\'К'(СН·).. (СН2)г8(О)р(СН2)г, (СΗ2)^8О2NК3(СН2)^, (СН).\А8О.(СН) и (С11;),.У<38ОЛ'1<3(С1 Г),., при условии, что Ζ не образует Ν-Ν, Ν-О, Ν-8, Νϋ^Ν, ЖН2О или NСΗ28 связь с кольцом М или группой А;
К1а и К1Ь независимо отсутствуют или выбраны из -(СН2)Г-КГ, ЖЩК1'', ОСН2К1 8СН2К1'', ХСНМСНгХК1’, О(СН2)2(СН2)1К1' и 8(СН2)2(СН2)1К1, или соединены с образованием 5-8-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 К4 и содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
К1 выбран из Н, С1-3алкила, галогена, (СЕ2)гСЕ3, ОК2, ΝΚ2Κ2α, С(О)К2с, ОС(О)К2, (СЕ2)гСО2К2с, 8(О)рК2Ь, ΝΙΗΗΑΟ,
У<3С((ЖЗЬ, NК2С(О)NΗК2Ь, NК2С(О)2К2а, ОС(ОЖ2Ь, С(ОН1<21Н. 8Ода2К2а, NК28О2К2Ь, С3-6карбоциклического остатка, замещенного 02 К4, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 02 К4;
К1'' выбран из Н, С(О)К2Ь, С(О)Ж2К2а, 8(О)К2Ь, 8(О)2К2Ь и 8О2NК2К2а;
К2 в каждом случае выбран из Н, СЕ3, С1-6алкила, бензила, С3-6карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К4Ь;
К2а в каждом случае выбран из Н, СЕ3, С1-6 алкила, бензила, С3-6карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К4Ь;
К2Ь в каждом случае выбран из СЕ3, С1-4 алкокси, С1-6алкила, бензила, С3-6карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8 и замещенной 0-2 К4Ь;
К2с в каждом случае выбран из СЕ3, ОН, С1-4алкокси, С1-6алкила, бензила, С3-6карбоциклического остатка, замещенного 0-2 К4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 К4Ь;
альтернативно, К2 и К2а соединены с образованием 5- или 6-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 В4Ь, которое содержит 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, О и 8;
В3 в каждом случае выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
В3а в каждом случае выбран из Н, С1-4алкила и фенила;
А выбран из
С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4, и 5-10-членной гетероциклической системы, включающей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4;
В выбран из
Χ-Υ, ΝΒ2Β2α, С(=НВ2)НВ2В2а,
ΝΒ^(=ΝΒ2)ΝΒ2Β2ει, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4'1, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4а;
X выбран из С1-4алкилена, -СВ2(СВ2В2Ь) (СН2Х-, -С(О)-, -ϋ(=ΝΒ)-, -СВ2(НВ1'В2)-,
-СВ2(ОВ2)-, -СВ2(8В2)-, -С(О)СВ2В2а-, -СВ2В2аС(О), -8(О)р-, -8(О)рСВ2В2а-, -СВ2В2а8(О)2-, -8(О)2НВ2-, -НВ28(О)2-, -Н1В28(О)2СВ2В2а-, -СВ2В2а8(О)2НВ2-, -Н1В28(О)2НВ2-, -С(О)НВ2-, -НВ2С(О)-,
-С(О)НВ2СВ2В2а-, -НВ2С(О)СВ2В2а-, -СВ2В2аС(О)НВ2-, -СВ2В2еНВ2С(О)-, -Н1В2С(О)О-, -ОС(О)НВ2-, -НВ2С(О)НВ2-, -ΝΒ2-, -НВ2СВ2В2а-, -СВ2В2еНВ2-, О, -СВ2В2аО- и -ОСВ2В2а-;
Υ выбран из (СН2ХНВ2В2а, при условии, что Χ-Υ не образует Ν-Ν, О-Ν или 8-Ν связи,
С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4а, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4а;
В4 в каждом случае выбран из =О, (СН2)гОВ2, галогена, С1-4алкила, -ΟΝ, НО2, (СН2)гН1В2В2а, (СН2)гС(О)В2Ь, НВ2С(О)В2Ь,
С(О)Н1В2В2а, ΝΚ'С(О)НК'В··; СН(=НВ2)НВ2В2а, Ν№(=ΝΒ2)ΝΒ2Β2ει, 8О2НВ2В2а, НВ28О2НВ2В2а, ' ' 5 8(О)рВ5,
8СН2В1'', и
ΝΒ28Ο2Β5,
ОСН-П , оетмодд1'
NΒ28Ο2-С1-4алкила, (СЕ2)гСЕ3, νοηβ1, ^^2)2(^2)^, 8(СН2)2(СН2)4В1, альтернативно, один В4 представляет 5-6членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
В4а в каждом случае выбран из =О, (СН2)гОВ2, галогена, С1-4алкила, -СН ΝΟ2, (СН2)гНВ2В2а, (СН2)гС(О)В2Ь, ΝΒ2(Ο)Β25,
С(О)НВ2В2а, ΝΚ'С(О)НК'В··; СН(==ΝΒ2)ΝΒ2Β2α, Ν№(=ΝΒ2)ΝΒ2Β2ει, 8О2НВ2В2а, НВ28О2НВ2В2а, НВ28О2-С1-4алкила, Н1В28О2В5, 8(О)рВ5 и (СЕ2)гсв3;
альтернативно, один В4а представляет 5-6членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-1 В5;
В4Ь в каждом случае выбран из =О, (СН2)гОВ3, галогена, С1-4 алкила, -ΟΝ, НО2, (СН2)гН1В3В3а, (СН2)гС(О)В3, Н1В3С(О)В3а, С(О)Н1В3В3а, НВ3С(О)НВ3В3а, СН(=НВ3)НВ3В3а, Ν ΒΒίΝΚΊΝΚΊΚ7; 8О2НВ3В3а, ΝΒ38О2НВ3В3а, НВ38О2-С1-4алкила, НВ38О2СЕ3, НВ38О2фенила, 8(О)РСЕ3, 8(О)р-С1-4алкила, 8(О)рфенила и (СЕ2)гСЕ3;
В5 в каждом случае выбран из СЕ3, С1-6 алкила, фенила, замещенного 0-2 В6; и бензила, замещенного 0-2 В6;
В6 в каждом случае выбран из Н, ОН, (СН2)гОВ2, галогена, С1-4алкила, -СН НО2, (СН2)гН1В2В2а, (СН2)гС(О)В2Ь, НВ2С(О)В2Ь, НК'С(О)НК'В·'; СН(=НН)НН2, ННС(=ΝΉ)ΝΉ2, 8О2Н1В2В2а, НВ;8О;НВ;ВЛ: и НВ28О2С1-4алкила;
В7 в каждом случае выбран из Н, ОН, С1-6 алкила, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкокси, С1-4 алкоксикарбонила, (СН2)пфенила, С6-10 арилокси, С6-10арилоксикарбонила, С6-10арилметилкарбонила, С1-4алкилкарбонилокси С1-4алкоксикарбонила, С6-10арилкарбонилокси С1-4алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила и фенил С1-4алкоксикарбонила;
В8 в каждом случае выбран из Н, С1-6алкила и (СН2)пфенила;
альтернативно, В7 и В8 соединены с образованием 5- или 6-членного насыщенного коль ца, которое содержит 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, О и 8;
В9 в каждом случае выбран из Н, С1-6алкила и (СН2)пфенила;
п в каждом случае выбран из 0, 1, 2 и 3; т в каждом случае выбран из 0, 1 и 2;
р в каждом случае выбран из 0, 1 и 2; г в каждом случае выбран из 0, 1, 2 и 3;
в каждом случае выбран из 0, 1 и 2; и в каждом случае выбран из 0 и 1;
при условии, что обе группы О-Е-С-(СН2)8и -Ζ-Α-Β не являются бензамидинами.
новые соедине[2] В предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет ния формул 1а-Ш
где группы Ό-Е и Ζ-Α-Β присоединены к соседним атомам кольца;
Ζ выбран из СН2О, ОСН2, СН2НН, ННСН2, С(О), СН2С(О), С(О)СН2, Н1НС(О), С(О)Н1Н,
СН2§(0)2, 8(О)2(СН2), 8Ο2ΝΗ и ΝΗ8Ο2, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν, Ν-Ο, ΝΟΗ2Ν или Νί.Ή2Ο связь с кольцом М или группой А;
А выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4;
фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил и изоиндазолил;
В выбран из: Υ, Х-Υ, \К'КЛ:.
С(ХК2)ХК2К2: и ХК2С(ХК2)ХК2К2:;
X выбран из С1-4алкилена, -С(О)-, -С(=ЫК)-, -СВ2(ЫВ2К2а)-, -С(О)СК2К2а-, -СК2К2аС(О),
-С(О)ХК2-, -\К'С(О)-. -С(О)\К'СК'КЛ:-.
-ХК2С(О)СК2К2а-, -СК2К2аС(О)ХК2-, -СКК^^СО)-, -МК2С(О)ХК2-, -ΝΚ2-,
-ХК2СК2К2а-, -СК2К2аХК2-, О, - СК2К2аО- и -ОСК2К2а-;
Υ представляет ХК2К2н, при условии, что Х-Υ не образуют Ν-Ν или О-Ν связи;
альтернативно, Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4а;
циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, изоксазолинил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4триазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил и изоиндазолил;
альтернативно, Υ выбран из следующих бициклических гетероарильных кольцевых систем
К выбран из О, 8, ΝΗ и Ν.
[3] В более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формул 11а-11Г
где Ζ выбран из С(О), СН2С(О), С(О)СН2, ИНС(О), СХО)ИН, СОМСН), СН28(О)2, 8(О)2(СН2), 8О2ХН и ХН8О2, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν или ΝΟΗ2Ν связи с кольцом М или группой А.
[4] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формул 11а-11Г, где Е представляет фенил, замещенный К, или 2-пиридил, замещенный К;
Ό выбран из ΝΗ2, С(О)ХН2, ϋ(=ΝΗ)ΝΗ2, СН2ХН2, СН2ХНСН3, СН(СН3)ХН2 и
С(СНз)2ИН2, при условии, что Ό присоединен к кольцу Е в мета- или пара-положении относительно М; и К выбран из Н, ОСН3, С1 и Р.
[5] В еще одном более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формул 11а-11Г, где Ό-Е выбран из 3-аминофенила, 3-амидинофенила, 3аминометилфенила, 3-аминокарбонилфенила, 3(метиламинометил)фенила, 3 -(1 -аминоэтил) фенила, 3-(2-амино-2-пропил)фенила, 4-хлор-3аминофенила, 4-хлор-3-амидинофенила, 4-хлор3-аминометилфенила, 4-хлор-3-(метиламинометил)фенила, 4-фтор-3-аминофенила, 4-фтор-
3- амидинофенила, 4-фтор-3-аминометилфенила,
4- фтор-3 -(метиламинометил)фенила, 6-амино- пирид-2-ила, 6-амидинопирид-2-ила, 6-аминометилпирид-2-ила, 6-аминокарбонилпирид-2ила, 6-(метиламинометил)пирид-2-ила, 6-(1аминоэтил)пирид-2-ила и 6-(2-амино-2-пропил) пирид-2-ила.
[6] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формул 11а-11Г, где Ζ представляет С(О)СН2 и СОХН, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν-связи с группой А;
А выбран из фенила, пиридила и пиримидила и замещен 0-2 К4; и
В выбран из Х-Υ, фенила, пирролидино, морфолино, 1,2,3-триазолила и имидазолила и замещен 0-1 К4а;
К4 в каждом случае выбран из ОН, (СН2)ГОК2, галогена, С1-4алкила, (СН2)ГХК2К2 и (СР2)ГСР3;
К4а выбран из С1-4алкила, СР3, 8(О)рК5, 8О2ХК2К2а и 1-СР3-тетразол-2-ила;
К5 в каждом случае выбран из СР3, С1-6алкила, фенила и бензила;
Х представляет СН2 или С(О); и
Υ выбран из пирролидино и морфолино.
[7] В другом более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формул ГГа-ГГЕ, где А выбран из группы, включающей: фенил, 2-пиридил, 3пиридил, 2-пиримидил, 2-С1-фенил, 3-С1-фенил, 2-Е-фенил, 3-Р-фенил, 2-метилфенил, 2-аминофенил и 2 метоксифенил; и
В выбран из группы, включающей: 2-СЕ3фенил, 2-(аминосульфонил)фенил, 2-(метиламиносульфонил)фенил, 2-(диметиламиносульфонил)фенил, 1-пирролидинокарбонил, 2-(метилсульфонил)фенил, 4-морфолино, 2-(1'-СЕ3тетразол-2-ил)фенил, 4-морфолинокарбонил, 2метил-1-имидазолил, 5-метил-1-имидазолил, 2метилсульфонил-1-имидазолил и 5-метил-1,2,3триазолил.
[8] В другом более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формул ГГа-ГГ£, где
Е представляет фенил, замещенный В, или
2- пиридил, замещенный В;
Ό выбран из ΝΗ2, Ο(Θ)ΝΗ2, Ο(=ΝΗ)ΝΗ2, ΟΗ2ΝΗ2, СИ^НСН^ СН(СН3)МН2 и Ο(0Η3)2ΝΗ2, при условии, что Ό присоединен к кольцу Е в мета- или пара-положении относительно М; и
В выбран из Н, ОСН3, С1 и Е;
Ζ представляет С(О)СН2 и ΕΘΝΗ, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν-связи с группой А;
А выбран из фенила, пиридила и пиримидила и замещен 0-2 В4; и
В выбран из Х-Υ, фенила, пирролидино, морфолино, 1,2,3-триазолила и имидазолила и замещен 0-1 В4а;
В4 в каждом случае выбран из ОН, (СИ2)ГОВ2, галогена, С1-4алкила, (ΟΗ2)ΓΝΒ2Β2α и (СЕ2)гСЕ3;
В4а выбран из С1-4алкила, СЕ3, 8(О)рВ5, 8Θ2ΝΒ2Β2ει и 1-СЕ3-тетразол-2-ила;
В5 в каждом случае выбран из СЕ3, С1-6алкила, фенила и бензила;
Х представляет СН2 или С(О); и
Υ выбран из пирролидино и морфолино.
[9] В другом более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формул Иа-ИЕ, где
Ό-Е выбран из 3-аминофенила, 3амидинофенила, 3-аминометилфенила, 3-аминокарбонилфенила, 3-(метиламинометил)фенила,
3- (1 -аминоэтил)фенила, 3 -(2-амино-2-пропил) фенила, 4-хлор-3-аминофенила, 4-хлор-3амидинофенила, 4-хлор-3 -аминометилфенила,
4- хлор-3-(метиламинометил)фенила, 4-фтор-3- аминофенила, 4-фтор-3-амидинофенила, 4-фтор3-аминометилфенила, 4-фтор-3-(метиламинометил)фенила, 6-аминопирид-2-ила, 6-амидинопирид-2-ила, 6-аминометилпирид-2-ила, 6аминокарбонилпирид-2-ила, 6-(метиламинометил)пирид-2-ила, 6-(1-аминоэтил)пирид-2ила, 6-(2-амино-2-пропил)пирид-2-ила;
А выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиримидил, 2-С1фенил, 3-С1-фенил, 2-Е-фенил, 3-Е-фенил, 2метилфенил, 2-аминофенил и 2 метоксифенил; и
В выбран из группы, включающей 2-СЕ3фенил, 2-(аминосульфонил)фенил, 2-(метиламиносульфонил)фенил, 2-(диметиламиносульфонил)фенил, 1-пирролидинокарбонил, 2-(метилсульфонил) фенил, 4-морфолино, 2-(1'-СЕ3тетразол-2-ил)фенил, 4-морфолинокарбонил, 2метил-1-имидазолил, 5-метил-1-имидазолил, 2метилсульфонил-1-имидазолил и 5-метил-1,2,3триазолил.
[10] В еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новое соединение формулы 11а.
[11] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новое соединение формулы 1ГЬ.
[12] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новое соединение формулы ГГс.
[13] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новое соединение формулы ГИ.
[14] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новое соединение формулы ГГе.
[15] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новое соединение формулы ГГЕ.
[16] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формулы ГГа-ГГЕ, где Ό выбран из С( \В8)\В Β, С(О)1\1В7В8, ΝΒ7Β8 и СИ2МВ7В8, при условии, что Ό присоединен к кольцу Е в мета- или пара-положении относительно М;
Е представляет фенил, замещенный В, или пиридил, замещенный В;
В выбран из Н, С1, Е, ОВ3, СН3, СН2СН3, ОСЕ3 и СЕ3;
Ζ выбран из С(О), СШС(О), С(О)СШ, NΗС(О) и Ο(Ό)ΝΗ, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν связи с кольцом М или группой А;
В1а и В1Ь независимо отсутствуют или выбраны из -(СН2)г-В!', ΝϋΗΒ1'', ОСΗ2Β1, 8СШВ1'', ^СИД^СИ^В1', О^И^СИ^В1' и δίΟΗ^ίΓΗΧΒ1' или соединены с образованием 5-8-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 В4, и которое содержит 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
В1 в каждом случае выбран из Н, С1-3 алкила, галогена, (Се2)гСЕ3, ОВ2, ΝΒ2Β2α, С(О)В2с, (СЕ2)гСО2В2с, 8(О)рВ2Ь, ΝΒ^ΗΧΌΒ2, МВ2С(О)В2Ь, МВ2С(О)2В2Ь, С(О)МВ2В2а,
8О2МВ2В2а и МВ28О2В2Ь;
А выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4;
фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил и имидазолил;
В выбран из Υ, Х-Υ, ИК2В2а,
Ο(=ΝΚ2)ΝΚ2Β23 и ΝΚ2Ο(=ΝΚ2)ΝΚ2Β23;
X выбран из СН2, -СВ2(СВ2В2Ь)(СН2)Г, -С(О)-, <(=ΝΚ)-, -СН(\Н;Н':)-. -С(0)\1Г-. -МВ2С(О)-, -\Н;С(О)\Н;-. -ΝΚ2- и О;
Υ представляет ΝΚ2Β2α, при условии, что Х-Υ не образуют Ν-Ν или О-Ν связи;
альтернативно, Υ выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К43;
фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, изоксазолинил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил,
1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил и 1,3,4-триазолил;
В4 в каждом случае выбран из =О, ОН, С1, Р, С1-4алкила, (СН;).\1РК':. (СН2)ГС(О)В2Ь, МВ2С(О)В2Ь, С(О)\1РК':. ΟΗ(=ΝΗ)ΝΗ2, ΝΗ^=ΝΗ)ΝΗ2, 8О2:МВ2В2а, МН28О2-С1-4алкила, \1Р8О;К\ 8(О)рВ5 и (Ср2)гСР3;
В4а в каждом случае выбран из =О, ОН, С1, Р, С1-4алкила, (СН;).\К;К':. (СН;).С(О)Ю \1РС(О)К2. С(О)\К;К':. СН(=МН)МН2, ΝΗ6(=ΝΗ)ΝΗ2, 8О;\К;КЛ:. МК28О2-С1-4алкила, МВ28О2В5, 8(О)рВ5, (СР2)ГСР3 и 1-СР3-тетразол2-ила;
В5 в каждом случае выбран из СР3, С!-6 алкила, фенила, замещенного 0-2 В6, и бензила, замещенного 0-2 К6;
К6 в каждом случае выбран из Н, =О, ОН, ОВ2, С1, Р, СН3, СН, \О;. (СН;).\К;К':. (СН2)гС(О)В2Ь, ΝΒ^^Β25, ΟΗ(=ΝΗ)ΝΗ2, ΝΗ6(=ΝΗ)ΝΗ2 и 8О2:МВ2В2а;
В7 в каждом случае выбран из Н, ОН, С1-6 алкила, С1-6алкилкарбонила, С1-6алкокси, С1-4 алкоксикарбонила, бензила, С6-10арилокси, С6-10 арилоксикарбонила, С6-10арилметилкарбонила, С1-4алкилкарбонилокси С!-4алкоксикарбонила, С6-10арилкарбонилокси С!-4алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила и фенил С1-4алкоксикарбонила;
В8 в каждом случае выбран из Н, С1-6алкила и бензила; и альтернативно, В7 и В8 соединены с образованием морфолиногруппы; и
В9 в каждом случае выбран из Н, С1-6алкила и бензила.
[17] В другом еще более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формулы Па-Ш, где Е представляет фенил, замещенный В, или 2пиридил, замещенный В;
В выбран из Н, С1, Р, ОСН3, СН3, ОСР3 и СР3;
Ζ выбран из С(О)СН2 и ί’(Ό)ΝΗ. при условии, что Ζ не образует Ν-Ν связи группой А;
В1а выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, МВ2В2а, 8(О)рВ2Ь, СН28(О)рВ2Ь, СН2МВ28(О)рВ2Ь, С(О)В2с, СН2С(О)В2с,
Сдай* и 8О2МВ2В2а;
В1Ь выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, МВ2В2а, 8(О)рВ2Ь, СН28(О)рВ2Ь, СН2МВ28(О)рВ2Ь, С(О)В2с, СН2С(О)В2с,
СдаВ^В2 и 8О2МВ2В2а;
А выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4;
фенил, пиридил, пиримидил, фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил и имидазолил;
В выбран из Υ и Х-Υ;
Х выбран из СН2, -СВ2(СВ2В2Ь)-, -С(О)-, -С(=ХВ)-, -СН(КВ2В2а)-, -С(О)ХВ2-, -ХВ СЮ)-, -КВ^^КВ2-, -ИВ2- и О;
Υ представляет NΒ2Β2а, при условии, что Х-Υ не образуют Ν-Ν или О-Ν связи;
альтернативно, Υ выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4а;
фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, изоксазолинил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил,
1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил и 1,3,4-триазолил;
В2 в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
В2а в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
В2Ь в каждом случае выбран из СР3, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
В2с в каждом случае выбран из СР3, ОН, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
альтернативно, В2 и В2а соединены с образованием 5 или 6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
В3 в каждом случае выбран из Н, СН3, СН2СН3 и фенила;
В3а в каждом случае выбран из Н, СН3, СН2СН3 и фенила;
В4 в каждом случае выбран из ОН, С1, Р, СН3, СН2СН3, МВ^28, СН2:МВ2В2а, С(О)В2Ь, NΒ2С(О)Β2Ь, СдаВ’В21 и СР3;
К4а в каждом случае выбран из ОН, С1, Р, СН3, СН2СН3, ЫК2К2а, СН2ЫК2К2а, С(О)К2Ь, С(О)ЫК2К2а, 8О2ЫК2К2а, 8(О)рК5, СР3 и 1-СР3тетразол-2-ила;
К5 в каждом случае выбран из СР3, С1-6 алкила, фенила, замещенного 0-2 К6, и бензила, замещенного 1 К6;
К6 в каждом случае выбран из Н, ОН, ОСН3, С1, Р, СН3, СЫ, \О;. ЫК2К2а, СН2ЫК2К2а и 8О2ЫК2К2а;
К7 в каждом случае выбран из Н, ОН, С1-3 алкила, С1-3алкилкарбонила, С1-3алкокси, С1-4 алкоксикарбонила, бензила, фенокси, феноксикарбонила, бензилкарбонила, С1-4алкилкарбонилокси С1-4алкоксикарбонила, фенилкарбонилокси С1-4алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила и фенил С1-4 алкоксикарбонила;
К8 в каждом случае выбран из Н, СН3 и бензила; и альтернативно, К7 и К8 соединены с образованием морфолиногруппы;
К9 в каждом случае выбран из Н, СН3 и бензила.
[18] В еще одном более предпочтительном воплощении данное изобретение предоставляет новые соединения формулы Па-ПГ, где К1а отсутствует или выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, ЫК2К2а, 8(О)рК2Ь, С(О)ЫК2К2а, СН28(О)рК2Ь, СН;\К'8(ОГ К2. С(О)К2с,
СН2С(О)К2с и 8О2ЫК2К2а;
К1Ь отсутствует или выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, ЫК2К2а, 8(О)рК2Ь, С(О)ЫК2К2а, СН28(О)рК2Ь, СН2ЫК28(О)рК2Ь, С(О)К2Ь, СН2С(О)К2Ь и 8О2ЫК2К2а;
А выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4:
фенил, пиридил и пиримидил;
В выбран из Υ и Χ-Υ;
Х выбран из -С(О) и О;
Υ представляет ЫК2К2а, при условии, что Χ-Υ не образуют О-Ν связь;
альтернативно, Υ выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4:
фенил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, морфолинил, пирролидинил, имидазолил и 1,2,3-триазолил;
К2 в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
К2а в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
К2Ь в каждом случае выбран из СР3, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
К2с в каждом случае выбран из СР3, ОН, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
альтернативно, К2 и К2а соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из пирролидинила, пиперазинила и морфолино;
К4 в каждом случае выбран из С1, Р, СН3, ЫК2К2а и СР3;
К4а в каждом случае выбран из С1, Р, СН3, 8О2ЫК2К2а, 8(О)рК5 и СР3; и
К5 в каждом случае выбран из СР3 и СН3.
[19] Особенно предпочтительные соединения данного изобретения выбраны из группы, включающей следующие соединения:
1-(3 -амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиррол;
1-(3 -амидинофенил)-2-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиррол;
1-(3 -амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-бромпиррол;
1-(3 -амидинофенил)-2-[[5 -(2'-аминосульфонилфен-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил] пиррол;
1-бензил-3 -[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил] -4-(3 -амидинофенил)пиррол;
1-бензил-3 -[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] -4-(3амидинофенил)пиррол;
1-(3 -амидинофенил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
1-(3 -амидинофенил)-4-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)карбониламино] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-((2'-(5''СР3-тетразолил)-[1,1 ']-дифен-4-ил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-хлор-3метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-([2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил)-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-4-метокси-5-((2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил)-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-(4'-(имидазол-1-илфенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(2''сульфонилметил)феноксифенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)метилкарбонил] пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] -1,2,3триазол;
1-(3 -амидинофенил)-5-((2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)тетразол;
1-(3-амидинофенил)-5-((2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)метилтио)тетразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)метилсульфоксид] тетразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)метилсульфонил] тетразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-2-[[5-(2'аминосульфонилфенил-1 -ил)пиридин-2-ил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-2-[[5-(2'аминосульфонилфенил-1-ил)пиримидин-2ил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-2-хлор-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-2-фтор-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-4'-фтор-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -хлор-2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-2-[[5-(2'трифторметилфенил-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-фтор[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -хлор-2'фтор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)(Ы'метил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-н-бутил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-н-бутил-5-[((2'аминосульфонилфенил-1-ил)пиридин-2-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-н-бутил-5-[((2'трифторметилфенил-1-ил)пиридин-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-4-метокси-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4трифторметилфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-4-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонилфенил-1-ил)пиридин-2-ил)аминокарбонил]1,2,3-триазол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] - 1,2,3-триазол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметил-1,2,4-триазол;
3-метил-1 -(3-амидинофенил)-5-(4'-(4хлорфенил)тиазол-2'-ил)аминокарбонил) пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(2'трифторметилсульфид-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(2'трифторметилсульфоксид-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(2'трифторметилсульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'карбоксиметил)фениламинокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3-метил-5-[4'-(Ы,Мдиметиламинокарбонил)фениламинокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[4'-(Ы,Мдиметиламиносульфонил)фениламинокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'-третбутиламиносульфонилфенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'аминосульфонилфенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'трифторметилфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'бензилсульфонилпиперидил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)-Ы-метиламинокарбонил]3-метилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-5 -[(4'-фтор-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3метилпиразол;
1-(3-цианофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил] аминокарбонил]-3метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил)3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -нбутилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -нбутилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3н-бутилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметил-4-метоксипиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-сульфонилметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-бром-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]3-метилпиразол;
1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-бром-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)метилкарбонил] пиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[5-[(2'аминосульфонилфен-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[[(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил)пиримидин-2-ил]аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил] аминокарбонил]3-трифторметилпиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил]аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -цианофенил)-5 - [(4'-(имидазол-1ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-5 -[(4'-(морфолин-1ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[(4'-(морфолин-1-ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[[5-[2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-5-[(4'-(3 -метилтетразол-1 -ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-5-(2'-нафтиламиносульфонил)-3 -метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(4-бромфенил) аминосульфонил]-3-метилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[((2'трифторметилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[((2'аминосульфонил-1-ил)пиримид-5-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-фтор[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[3 -хлор-(2'фтор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-2'фтор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[[5-(2'фторфен-1 -ил)пирид-2-ил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[5-(2'-третбутиламиносульфонилфенил)пиримид-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)-[ 1,6] -дигидропиримид2-ил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4-(пирид3'-ил)фен-1 -ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[[2-(2'пиридил)этил] аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фенилпропил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[4-(пирид2'-ил)фен-1 -иламинокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4(изопропилокси)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(5-(2'трифторметилфенил)пиримидин-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4-(пиперидиносульфонил)фенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4-(пиперидинокарбонил)фенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидино-4-фторфенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -аминокарбонил-4-фторфенил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-метил-3-(3-амидино)фенил-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[[4(пиразол-4'-ил)фен-1 -ил]аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-([5-(2'метилсульфонилфенил)пирид-2-ил]аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-([5-(2метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил] аминокарбонил)пиразол;
1-(3-цианофенил)-3-метил-5-([5-(2'метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-([5(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразол;
1-(3-(Ы-аминоамидино)фенил)-3-метил-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-(Ы-аминоамидино)фенил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-(Ы-метил-Н-гидроксиамидино)фенил)3-метил-5 -[(4'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-(Ы-метиламидино)фенил)-3-метил-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-(Ы-метиламидино)фенил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[[(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил] тетразол;
1-(3-аминокарбонилфенил)-5-{[5-(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил}тетразол;
1-(3-амидинофенил)-5-{[5-(2'-трифторметилфен-1 -ил)пиридин-2-ил] аминокарбонил} тетразол;
1-(3 -амидинофенил)-5 -[(4'-бромфен-1-ил) аминокарбонил]тетразол;
1-(3-аминокарбонилфенил)-5-{[5-(2'трифторметилфен-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил}тетразол;
5-(3-амидинофенил)-1-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)метил]тетразол;
1-[(3-амидинофенил)метил]-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1- [(4-амидинофенил)метил]-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
1-(3 -амидино фенил)-4 -метил-2-[(2'-амино сульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
1-(3-амидинофенил)-5-хлор-4-метил-2-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
5-(3 -амидино фенил)-2 -метил-4-[(2'-амино сульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
1-(3 -амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(бензимидазол-1-ил)фен-1-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[(4'(бензимидазол-1-ил)фен-1-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(2метилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[(4'(2-метилимидазол-1 -ил)фенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[4'-(1,2,4триазол-2-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[[1,1']дифен-4-иламинокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-((4'-морфолинофенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-((2трифторметил)тетразол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-[(4'-((2трифторметил)тетразол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[((4'-(Ы,Мдиметиламино)карбониламино)фен-1'-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(Ы,Мдиэтиламино)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[((4'Ы,М-диэтиламино)фенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(1тетразолил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-((4'(1-тетразолил)фенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(Ыацетилпиперизин-1-ил)фенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(Ытрет-бутилоксикарбонил-пиперизин-1-ил) фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-((4'-пиперизин-1-илфенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -трифторметил-5((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Ыморфолино)-3'-хлорфенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилтио)пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилсульфинил)пиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилсульфонил)пиразол;
1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)метил]тетразол;
1-(3-аминокарбонилфенил)-5-{(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)метил} тетразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-циклопентилоксифенил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(3-((пирид-2-ил) метиламино)фенил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Ыимидазолил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -трифторметил-5[(4'-(Ы-морфолино)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Ыпирролидинокарбонил)-2'-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Ыморфолинокарбонил)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-цианофенил)-5-[(4'-(Ы-имидазолил) фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-(Ы-имидазолил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-(Ы-метилтетразолон-1 -ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3'-аминокарбонилфенил)-5-[(2'-аминосульфонилфенил-[1,1'] -дифен-4-ил)метилкарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-(пирролидинометил)фенил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
1-(3-аминофенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(2'-аминофенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3-амино-4'-хлорфенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амино-4'-фторфенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амино-4'-метоксифенил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амино-4'-хлорфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] тетразол;
1-(3-амино-4'-хлорфенил)-5-{[(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил}тетразол;
1-(3-амино-4'-метоксифенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[((2'-аминосульфонилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]3-метилпиразол;
1-(3-аминометил-4'-метилфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-аминометил-4'-фторфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(4'-(Ы-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-(3-этилкарбоксиамидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3 -(Г-имино-Г-(Ы-морфолино)метил) фенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3 -(Г-имино-Г-(Ы-морфолино)метил) фенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
1-[3-[Ы-((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4ил)метоксикарбонил)амидино]фенил]-5-((2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)-3-метилпиразол;
1-(пирид-2-ил)-3-метил-5-[(3-фтор-2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-(6-бромпиридин-2-ил)-3 -метил-5-[(3фтор-2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3-амино-4-хлорфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3-амино-4-хлорфенил)-5-[(4'-(1-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил] тетразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] тетразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-метилсульфонилметил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
1-[3 -(метиламинометил) фенил] -5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол;
1-[3 -(метиламинометил) фенил] -5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4метокси-3 -трифтометилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2-фтор-4-(Ыпирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(3-фтор-4-(Ыпирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-сульфонилметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил)-[1,6-дигидро]пиримид-2-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-[3-(2'-этиламинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-[3-(1 -(Ν-морфолино) имино )фенил]-5[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[2-(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)-1-гидроксиэтил]3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-[3 -амидинофенил] -5-[(3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-[3 -амидинофенил] -5-[(3 -фтор-2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
1-(3 -аминометил) фенил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)карбонилметил]-3трифторметилпиразол;
1-(3 -аминометил) фенил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилсульфонилметил)пиразол;
1-(3-амидино)фенил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метиламиносульфонилметил)пиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -(метиламиносульфонилметил)пиразол;
1-(3-(№карбоксиметил)амидинофенил)-5[(5-(2'-аминосульфонилфенил)пиримид-2-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -метил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-5 -[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] -1,2,3 -триазол;
1-(3-аминометил-4-метил)фенил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-аминометил-4-фтор)фенил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-аминометил-4-хлор)фенил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3-аминометил-4-фтор)фенил-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометил)фенил-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
1-(3 -аминометил) фенил-5 -[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-4(№морфолино)фенил)аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-[(3фтор-4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил] пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-трифторметил-5((3-фтор-4-(2-метил-имидазол-1-ил)фенил) аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -цианофенил)-3 -трифторметил-5(([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -трифторметил-5[([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил] пиразол;
1-(3 -карбоксамидофенил)-3 -трифторметил5-(([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил)пиразол;
1-(3 -амидинофенил)-3 -трифторметил-5-((2фтор-4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил) пиразол;
1-(3 -карбоксамидофенил)-3 -трифторметил5-((2-фтор-4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-трифторметил-5((3-трифторметил-4-Щ-морфолино)фенил) аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-этил-5-[(3 -фтор2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3 -этил-5-((3 -фтор2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил))аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-этил-5-[[(2фтор-4-(2-метилсульфонилимидазол-1-ил) фенил)]аминокарбонил]пиразол;
1- [(6-(аминометил)пирид-2-ил)] -3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-[(6-(Ы-гидроксиамидино)пирид-2-ил)]-3метил-5 -[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1- [(6-амидинопирид-2-ил)] -3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
1-[6 -амидинопирид-2 -ил]-3-метил-5-[3фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-((2метокси-4-(Ы-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол;
1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-[4'-(3''метил-5''-оксо-3-пиразолин-2''-ил)фенил) аминокарбонил]пиразол;
1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилтио)пиразол;
1-(3-аминометил-4-фторфенил)-3-трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
этил 1 - [3 -(аминометил) фенил] -5-[(3-фтор2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3 -карбоксилат;
1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоновая кислота;
1-[3 -(аминометил)фенил]-3- [аминокарбонил]-5-[3 -фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
этил 1 - [3 -(аминометил)фенил]-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилат;
1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилтио)пиразол;
1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилсульфонил)пиразол;
1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(4-(5 -(метоксиаминокарбонил)имидазол-1-ил)фен-1-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
1-(3-аминометилфенил)-5-[(4-(5-метил1,2,3-триазол-1-ил)фен-1 -ил)аминокарбонил]-3 трифторметилпиразол;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Во втором воплощении данное изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем воплощении данное изобретение предоставляет новый способ лечения или профилактики тромбоэмболического осложнения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Определения
Соединения, описанные в данном изобретении, имеют асимметрические центры. Соединения данного изобретения, содержащие асимметрически замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Хорошо известно, как получают оптически активные формы, например, разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Большое количество геометрических изомеров олефинов, С=Ы двойных связей и т.п. также могут присутствовать в описанных в данном изобретении соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в данном изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений данного изобретения описываются и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры подразумеваются, если конкретно не указана специфическая стереохимия или изомерная форма.
Термин замещенный, используемый в данном описании, означает, что любой один или большее количество атомов водорода на указанном атоме заменены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что обычная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кетогруппу (т.е. =0), то заменяются два атома водорода на одном атоме.
Когда любой изменяемый заместитель (например, В6) встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, его определение в каждом случае является независимым от его определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если группа, как показано, является замещенной от 0 до 2 В6, то указанная группа может необязательно содержать в качестве заместителя до двух групп В6, и каждый из В6 имеет значения, независимо выбранные из определения В6. Кроме того, сочетание заместителей и/или переменных допускаются только в том случае, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям.
Когда связь с заместителем, как показано, перекрывает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может находиться в любом положении кольца (связан с любым атомом кольца). Когда заместитель показан без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом, находящийся в таком заместителе. Сочетания заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям.
Термин С1_6алкил, используемый в данном описании, как подразумевается, включает как разветвленные, так и прямые насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие конкретное количество атомов углерода, примеры которых включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил; термин алкенил, как подразумевается, включает углеводородные формы с прямой или разветвленной цепью и с одной или большим количеством ненасыщенных углеродуглеродных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке вдоль цепи, например, этенил, пропенил и т.п.
Термин галоген, используемый в данном описании, относится к фтору, хлору, брому или иоду; и термин противоион используется для обозначения небольшой отрицательно заряженной частицы, такой как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и т.п.
Термин карбоцикл или карбоциклический остаток, используемый в данном описании, означает любой стабильный 3-7-членный моноциклический или бициклический или 7-13членный бициклический или трициклический остаток, любой из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил или тетрагидронафтил (тетралин).
Термин гетероцикл или гетероциклическая система, используемый в данном описании, как подразумевают, означает стабильное 57-членное моно- или бициклическое или 7-10членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим), и состоящее из атома углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей Ν, О и 8, и включающее любую бициклическую группу, в которой любые, определенные выше гетероциклические кольца конденсированы с бензольным кольцом. N и 8 гетероатомы необязательно могут быть окисленными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к этой боковой группе через любой гетероатом или атом углерода, который приводит к получению стабильной структуры. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещенными у атома углерода или азота, если образующееся соединение является стабильным. Если не указано специально, азот в гетероцикле может быть необязательно кватернизованным.
Предпочтительно, когда общее количество атомов 8 и О в гетероцикле свыше 1, эти гете роатомы не являлись бы соседними по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероцикле составляло не более 1. Термин ароматическая гетероциклическая система, как подразумевается, относится к стабильному 5-7-членному моно- или бициклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому ароматическому кольцу, состоящему из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8. Предпочтительно, чтобы общее количество 8 и О атомов в ароматическом гетероцикле составляло не более 1.
Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, 1Н-индазол, 2-пирролидонил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-пирролил, 3Ниндолил, 4-пиперидонил, 4аН-карбазол, 4Нхинолизинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, β-карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро [2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил,
1.3.4- оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил,
1.2.4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил,
1.2.4- триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, ксантенил. Предпочтительные гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, индолил, бензимидазолил, 1Ниндазолил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил или изатиноил (18айиоу1). В этот перечень включаются также конденсированные кольцевые и спиро-соединения, содержащие, например, указанные гетероциклы.
Фраза фармацевтически приемлемый используется в данном изобретении для ссылки на те соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые в узком медицинском смысле пригодны для применения в контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения при соразмерном приемлемом соотношении польза/риск.
Термин фармацевтически приемлемые соли, используемый в данном описании, относится к производным заявленных соединений, в которых исходное соединение модифицировано посредством получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, основные остатки солей минеральных или органических кислот, таких как амины; кислотные остатки щелочных или органических солей, таких как карбоновые кислоты и т. п. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислоты и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительна неводная среда, например, простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей находится в публикации Кетшд1оп'5 Рйаттасеийса1 8с1еиее5, 17'1' еб., Маск РиЫ15Ыид Сотрапу, Еа5!ои, РА, 1985, р. 1418, содержание которой введено в описание в качестве ссылки.
Термин пролекарства, как подразумевают, включает любые, ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное ис ходное лекарственное средство согласно формуле (I) ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят млекопитающему субъекту. Пролекарства соединения формулы (I) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в указанном соединении, таким образом, чтобы эти модификации расщеплялись по установленным процедурам или ίη νίνο с получением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидроксильная, амино- или сульфгидрильная группа связана с любой группой, которая при введении пролекарства или соединения формулы (I) млекопитающему субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной, свободной амино- или свободной сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат-, формиат- и бензоатпроизводные спиртовых и аминофункциональных групп в соединениях формулы (I) и т.п. Предпочтительные пролекарства представляют собой амидиновые пролекарства, в которых Ό представляет Ο(=ΝΡ-)ΝΗ2 или его таутомер Ο(=ΝΗ)ΝΗΡ\ и К7 выбран из группы, включающей ОН, С1-4алкокси, С6-10арилокси, С1-4алкоксикарбонил, С6-10арилоксикарбонил, С6-10арилметилкарбонил, С1-4алкилкарбонилокси С1-4алкоксикарбонил и С6-10арилкарбонилокси С1-4алкоксикарбонил. Более предпочтительными пролекарствами являются пролекарства, в которых К7 представляет ОН, метокси, этокси, бензилоксикарбонил, метоксикарбонил и метилкарбонилоксиметоксикарбонил.
Термины стабильное соединение и стабильная структура используются для обозначения соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраниться до полезной степени чистоты в реакционной смеси и затем в приготовлении лекарственного средства.
Синтез
Соединения данного изобретения могут быть получены рядом способов, известных квалифицированному специалисту в области органического синтеза. Соединения данного изобретения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, в сочетании со способами синтеза, известными в области химии органического синтеза, или посредством их видоизменений, как оценено квалифицированными специалистами. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Реакции проводят в растворителе, подходящем для используемых реагентов и материалов и приемлемом для проводимых превращений. Квалифицированному специалисту в области органического синтеза будет ясно, что функциональность, присутствующая в молекуле, должна согласовываться с предложенными превращениями. Иногда необходимо ограничение для изменения порядка стадий синтеза или для выбора среди прочих одной конкретной схемы процесса для получе ния требуемого соединения по изобретению. Также будет понятно, что другим основным вопросом при планировании любого пути синтеза в этой области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в данном изобретении. Солидный обзор, описывающий большое количество вариантов для практикующего врача, представляет собой Сгеепе апб Аи!к (Рго!есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп111е515. А11еу апб 8опк, 1991). Все приведенные здесь публикации введены во всей полноте в качестве ссылки.
Соединения формулы I, в которых кольцо М представляет пиррол, могут быть получены по методикам, приведенным на схемах 1-9.
Схема 1
1) Си(5СИ)2
2) ΝϊΒΗι
На схеме 1 показано получение пирролов, в которых группа О-Е присоединена к азоту пиррола, где О представляет функциональность, которая может быть превращена в Ό формулы I, Ке представляет функциональность, которая может быть превращена в Ζ-Α-В формулы I, и КГ представляет или может быть превращена в К1а формулы I. Окисление фурана бромом в уксусной кислоте может приводить к получению 2,5-диацетоксидигидрофурана, который может взаимодействовать с амином Ο-Ε-ΝΗ2 с получением пиррола. Формилирование ВильсмейераХаака А11кте1ег-Нааск) с оксихлоридом фосфора и ДМФ предпочтительно можно проводить с ацилатом в положении С-2 пиррольного кольца. Окисление образовавшегося альдегида может давать карбоновую кислоту. Карбоновая кислота затем может быть превращена в аминпроизводные с использованием разложения Хофмана (НоГтапп) полученного первичного амида (Ншкдеп е! а1. Сйет. Вег. 1960, 93, 65) или перегруппировки Куртиуса (Сигйик) полученного ацилазида (1. Ргак!. Сйет. 1909, 42, 477). Производные, которые содержат атом серы, присоединенный к пиррольному кольцу, могут быть получены прямым сульфированием при использовании комплекса пиридинтриоксид серы с получением сульфоновых кислот или обработкой тиоцианатом меди(П) (1. Не!. Сйет. 1988, 25, 431) с последующим восстановлением промежуточного тиоцианата боргидридом натрия с получением меркаптана.
Схема 2
К*-О2ССНгС02Кь
МдС1г, Εύ3Ν; НС1 (К = С1) или
1) ВгСН2СОгК\ Ζη
2) окисление (В = Н)
затем ИаВН*
На схеме 2 показано получение пирролов, в которых О-Ε присоединена в положении 2, где КГ и Кд совместно представляют собой водород или группу, которая может быть превращена в К1а и К1Ъ формулы I. Синтез пиррола по методу Хантца (НапПксй) представляет собой универ сальную реакцию, заключающуюся в циклизации соответствующего сложного β-кетоэфира с α-галогенкетоном или альдегидом в присутствии первичного амина (Вег. Б18с11. Сйет. Сек.
1980, 23, 1474). Сложные β-кетоэфиры могут быть получены из хлорангидридов кислот (X = С1) путем добавления магниевого аниона алкилмалоната калия с последующим декарбоксилированием (8уп!йек1к 1993, 290). Альтернативно, сложные β-кетоэфиры могут быть получены из соответствующего альдегида (К = Н) реакцией Реформатски (КеГогта!кку) с α-бромацетатом с последующим окислением. Циклизация с αгалогенкетоном или альдегидом в присутствии первичного амина может привести к получению пирролов. Кислотный гидролиз 3-карбоалкоксипиррола может привести к получению карбоновых кислот. Пирролы, которые содержат 3аминозаместитель, могут быть получены из кислот обработкой фосфорилазидом и триэтиламином для выполнения перегруппировки Куртиуса с получением изоцианатов (1. Меб. Сйет.
1981, 24, 33), которые в результате гидролиза могут давать 3-аминопирролы. Пирролы, которые содержат атом серы в положении С-3, могут быть получены из кислот при применении методики Хунсдикера (Нипкб1ескег) с получением 3-бром-производных. Замена атома галогена на атом металла при низкой температуре алкиллитиевым реагентом может привести к 3-литийпроизводному, которое может быть погашено различными электрофилами, такими как 88, с получением тиолов непосредственно или при взаимодействии с Си(8СЩ2 с получением тиоцианата, который может быть восстановлен боргидридом натрия. Тиолы могут быть далее окислены до производных сульфоновой кислоты окислителем, таким как КМпО4.
Схема 3
1) ηνο2
2) 2п/Н0Ас
ЫК2
ЫОН ИЛИ ЦаОН нагрев, (-со)г
1) (РЬО)2РОЫ3. Εε.3Ν
1) Си(5СЫ)2
2) ИаЭН4
Η
Н
На схеме 3 показано получение пирролов, в которых 0-Е присоединена в положении 3. Эта схема реализует экстремально универсальный синтез пирролов по методу Кнорра (Кпогг), который заключается в конденсации α-аминокетонов со сложными β-кетоэфирами. α-Аминокетоны могут быть получены из сложных βкетоэфиров (схема 2) нитрозированием с последующим восстановлением восстановителем цинк/уксусная кислота. Конденсация α-аминокетонов с подходящими сложными β-кетоэфирами может с хорошими выходами приводить к получению пирролов. Эти промежуточные продукты являются достаточно универсальными и могут быть превращены в пирролы с большим набором различных заместителей с изменяющимися структурами замещения. Для случаев, в которых Ре (Ζ-Α-Β прекурсор (предшественник)) находится в положении 2, кислотный гидролиз может селективно гидролизовать сложный С-3 эфир. Последующее нагревание должно приводить к декарбоксилированию. Гидролиз 2-карбоновой кислоты может быть осуществлен в основных условиях. Перегруппировка кислоты Куртиуса, как описано выше, может приводить к получению аминопроизводных. Для получения соединений с атомом серы, присоединенным в положении С-2, основной гидролиз и декарбоксилирование может привести к получению С-2-незамещенных пирролов. Эти пирролы можно подвергать электрофильному замещению для получения тиолов (Си(8СЦ)2, затем Ν;·ιΒΗ4) и сульфоновых кислот (комплекс пиридин -8О3 или хлорсульфоновая кислота). Группа К.1а. которая содержится в формуле I, может быть получена либо из оставшегося сложного эфира, либо из Кг. Альтернативно, тиол и производные сульфоновой кислоты могут также быть получены из С-2 кислот превращением группы карбоновой кислоты, которое описано ранее.
На схеме 4 показано получение пирролов, в которых О-Е присоединена в положении 3. Циклизация α-аминокетонов со сложными βкетоэфирами, как описано ранее, может приводить к получению пирролов. Гидролиз в основных условиях может селективно гидролизовать С-2 сложный эфир, который в результате нагревания должен подвергаться декарбоксилированию с получением 2-незамещенных пирролов. Сложный С-3 эфир после этого может быть гидролизован в кислотных условиях с получением 3-карбоксипирролов. Перегруппировка Куртиуса в условиях, описанных ранее, может приводить к получению 3-аминопирролов. Карбоновые кислоты могут использоваться для получения 3-меркаптопроизводных и производных 3сульфоновых кислот. Методика Хунсдикера может использоваться для получения 3бромпирролов. Замена атома галогена на атом металла с использованием трет-ВиЫ при низкой температуре с последующим гашением изоцианатом меди должна приводить к введению изоцианатной группы в положение С-3. Этот промежуточный продукт может быть восстановлен боргидридом натрия с получением 3меркаптопирролов. Альтернативно, карбоновые кислоты могут быть декарбоксилированы с получением пирролов, которые могут быть Νзащищены объемной защитной группой, такой как триизопропилсилил (ΤΙΡ8). Эта объемная группа направляет электрофильное замещение в С-3 положение пиррольного кольца. Таким образом, взаимодействие с изоцианатом меди с последующим восстановлением боргидридом натрия с последующим снятием защитной ΤΙΡ8 группы фторидом может привести к получению 3-меркаптопирролов. Сульфирование Νзащищенного пиррола комплексом пиридин триоксид серы может снова быть направлено в положение С-3 пиррола с получением после снятия ΤΙΡ8 защиты 3-сульфоновых кислот.
Схема 5
Другой общий способ синтеза пирролов, который может быть использован для получения соединений данного изобретения, представлен на схеме 5. В этом способе (Сикйтап е1 а1. I. 0гд. С’Нет. 1996, 61, 4999) используются Νзащищенные α-аминокетоны и Ν-защищенные α-аминоальдегиды, которые легко могут быть получены из α-аминокислот, через общепринятое получение №метокси-Ы-метиламидов с последующим добавлением алкильного реактива Гриньяра (для получения кетонов) или восстановлением гидридным восстановителем, таким как алюмогидрид лития или диизобутилалюминийгидрид. Эти альдегиды и кетоны могут быть подвергнуты взаимодействию с енолятами дополнительных кетонов с получением промежуточных продуктов альдольного присоединения, которые в кислотных условиях циклизуются до образования пирролов. Взаимодействующие реагенты в этом способе могут быть широкого диапазона и могут быть выбраны так, чтобы квалифицированный специалист в данной об ласти мог получить различные пирролы.
Схема 6
(б = ΝΗ, Ν-Ε-Ο, ΝΗ’}
о
Η2ΝΒ·’· {-2 Н2О)
Другим общим способом синтеза пирролов, полезным для получения соединений данного изобретения, является реакция ПаалаКнорра (Раа1-Кпогг), показанная на схеме 6. Эта реакция включает взаимодействие 1,4дикетонов или 1,4-кетоальдегидов с первичными аминами с образованием пирролов. Исходные 1,4-дикетоны и 1,4-кетоальдегиды могут быть получены с использованием стандартной химии енолятов или с помощью других методик, которые известны квалифицированным специалистам в области органического синтеза. Реакция имеет широкий диапазон и исходные материалы могут быть подобраны так, чтобы можно было получить различные пирролы.
1-6, где Ве представляет группу сложного эфира карбоновой кислоты, могут быть превращены в соединения, содержащие Ζ-Α-Β-остаток. При наличии амидной связующей группы (формула I, Ζ = -ί'ΌΝΗ-), когда Ве = карбоалкокси, она может быть гидролизована до кислоты в основных или кислотных условиях в зависимости от структуры заместителя, как описано ранее. Образование хлорангидрида кислоты с тионилхлоридом с последующим добавлением соответствующего амина Η2Ν-Α-Β может привести к получению соединений, содержащих связующую амидогруппу. Альтернативно, кислота может быть соединена с амином Η2Ν-Α-Β в присутствии подходящего пептидного связующего вещества, такого как ВОР-С1, ΗΒΤϋ или ЭСС. В другом способе сложный эфир может быть непосредственно связан с алюминиевым реагентом, полученным при добавлении триметилалюминия к амину Η2Ν-Α-Β.
Для получения соединений формулы (I), включающих простое эфирное или простое тиоэфирное связывание (Ζ = -СН20-, -СН28-), кислота может быть восстановлена до спирта. Предпочтительными методиками этого превращения являются восстановление комплексом боран-ТГФ или методика, заключающаяся в восстановлении смешанного ангидрида с боргидридом натрия (ШСР = изобутилхлорформиат и МММ = Ν-метилморфолин). Окончание образования соединений, включающих простое эфирное или простое тиоэфирное связывание, может быть легко осуществлено по методике Митсонобу (МДкопоЬи) соответствующим фенолом, тиофенолом или гидрокси- или меркаптогетероциклом НХ-А-В (X = О, 8) (формула I, А = арил или гетероарил). Другие простые эфиры или тиоэфиры (X = О, 8) могут быть получены последующим общепринятым превращением исходного спирта в подходящую удаляемую группу, такую как тозилат. Когда Х = 8, простые тиоэфиры могут быть окислены далее с получением сульфонов (формулы I, Ζ = -СН28О2-).
Для получения соединений формулы I, включающих аминосвязывание, (Ζ = -СН2ИН-), спирт может быть окислен до альдегида рядом методик, двумя предпочтительными из которых являются окисление Сверна (8\усгп) и окисление пиридинийхлорхроматом (рупбшшт Ыогосйгота1с (РСС)). Альтернативно, альдегид может быть получен непосредственно прямым формилированием пиррольного кольца по методике Вильсмейера-Хаака в определенных случаях, как показано на предыдущих схемах. Восстановительное аминирование альдегида подходящим амином Η2Ν-Α-Β и цианоборгидридом натрия может затем привести к получению аминосвязанных соединений.
Альдегид также может быть использован для получения соединений формулы I, включающих кетосвязывание (Ζ = -СОСН2-). Обработка соединением металлоорганического ряда может привести к получению спирта. Металлоорганические соединения (где М = магний или цинк) могут быть получены предпочтительно из соответствующего галогенида обработкой металлическим магнием или цинком. Эти реагенты должны легко взаимодействовать с альдегидами с получением спиртов. Окисление спирта по любой из перечисленных методик, таких как окисление Сверна или РСС-окисление, может привести к получению соединений, включающих кетосвязывание.
Дополнительные соединения формулы I, в которых связующая группа т/ζ содержит атом азота, соединенный с кольцом М, могут быть получены по методикам, приведенным на схеме
8. Амины могут быть превращены в сульфонамиды (формула I, т/ζ-NΗ8О2-) обработкой соответствующим сульфонилхлоридом В-А-8О2С1 в присутствии основания, такого как триэтиламин. Амины могут быть превращены в амиды (формула I, Ζ = АНСО-) обработкой соответствующим хлорангидридом кислоты С1-СО-А-В в присутствии основания или обработкой соответствующей карбоновой кислотой НО-СО-А-В в присутствии подходящего пептидного связующего вещества, такого как ЭСС.'. НВТИ или ВОР. Амины также могут быть превращены в соединения, включающие аминосвязывание (формула I, Ζ = -NΗСΗ2-), восстановительным аминированием с подходящим альдегидом ОНС-А-В.
Схема 9
1) ₽С19,
2) Η2Ν-Α-Β, основание к1а
О О
К-СС. основание (ЕС - Вг, ОТз)
Дополнительные соединения формулы I, в которых связующая группа Ζ содержит атом серы, соединенный с кольцом М, могут быть получены по методикам, приведенным на схеме
9. Обработка сульфоновых кислот пентахлоридом фосфора с последующей обработкой подходящим амином Н2№А-В, может привести к получению соединений, включающих сульфонамидное связывание (формула I, Ζ = -8О2NΗ-). Тиолы могут быть алкилированы подходящим алкилирующим реагентом в присутствии основания с получением простых тиоэфиров (формула I, Ζ = -8СН2-). Эти соединения могут быть дополнительно окислены различными реагентами с получением соединений, включающих сульфоновое связывание (формула I, Ζ = -8О2СН2-).
Схема 10
/=Н „1. ---- /=3_Н1. . (К
Соединения формулы I, в которых кольцо М представляет имидазол, могут быть получены с использованием методик, приведенных на схемах 10-16. Ν-Замещенные производные имидазола могут быть получены по общей методике, представленной на схеме 10, где V' представляет V или предшественник группы (СН2)ПУ, V представляет нитро, амино, тио, гидрокси, сульфоновую кислотную группу, сложный эфир сульфоновой кислотной группы, сульфонилхлорид, сложноэфирную группу, кислотную группу или галоген, η равно 0 или 1 и РС представляет или водород, или защитную группу. Замещение может быть осуществлено связыванием имидазола с галогенсодержащим фрагментом О-Е-С-На1 в присутствии катализатора, такого как основание, Си/СиВг/основание или Рб/основание, с последующим превращением V' в (СН;)А. Затем О может быть превращено в Ό и, наконец, V может быть превращено в Ζ-Α-Β в соответствии с методиками, представленными на схемах 7-9. Альтернативно, V может быть превращено в Ζ-Α-Β с последующим удалением защитной группы у атома Ν. Этот продукт далее может быть подвергнут реакции сочетания, как описано выше, с получением целевого имидазола.
Схема 11
О
Один из путей получения амидинофенилимидазольных производных показан на схеме 11. 4-Имидазолкарбоновая кислота может быть обработана тионилхлоридом и затем подвергнута реакции сочетания с Η2Ν-Α-Β в присутствии основания, а затем нагрета с 3-фторбензонитрилом в присутствии основания. Реакция Пиннера (Ршиег) с использованием стандартных методик, известных специалистам данной области, может быть применена для образования амидиногруппы.
производные имидазола могут быть получены по общим методикам, приведенным на схеме 12, где К.1Ь представляет водород или алкильную группу, и представляет альдегидную группу, группу сложного эфира, кислотную группу, амидо-, амино-, тиольную, гидрокси, сульфоновую кислотную группу, сложный эфир сульфоновой кислотной группы, сульфонилхлорид или метиленгалогенид. Стадия заключается в реакции сочетания в присутствии катализатора, такого как основание, Си/СиВг/основание, или Рб/основание. Когда К.1Ь представляет водород, он может быть удален депротонированием литиевым основанием и захвачен формиатом, формамидом, диоксидом углерода, сульфонилхлоридом (диоксид серы и затем хлор) или изоцианатом с получением 1,2-дизамещенных имидазолов (маршрут Ы). Также в маршруте Ы, когда В1Ь представляет СН3, он может быть окислен с использованием 8еО2, МпО2, NаIО4/кат. ВйС13 или ΝΒ8 с образованием и. Когда К?Ь представляет водород, последовательное депротонирование и гашение литиевым основанием и триметилсилилхлоридом с после дующим повторным депротонированием литиевым основанием и гашением формиатом, формамидом, диоксидом углерода, сульфонилхлоридом (диоксид серы и затем хлор) или изоцианатом может привести к получению 1,5дизамещенных имидазолов (маршрут Ь2). Когда 1Ь не является водородом, методика маршрута Ь2 может быть снова использована для получения 1,5-дизамещенных имидазолов (маршрут Ь3).
Предпочтительный способ получения 1,2дизамещенных и 1,5-дизамещенных производных имидазола представлен на схеме 13. Имидазол может быть нагрет с 3-фторбензонитрилом в присутствии основания. Продукт реакции сочетания может затем быть обработан алкиллитиевым основанием и погашен С1СО2Ме с получением 1,2-дизамещенного соединения. Дополнительная обработка раствором, полученным из Η2Ν-Α-Β в триметилалюминии, может привести к получению амида, который далее может быть модифицирован реакцией Пиннера с образованием требуемого соединения. 1,5-Дизамещенные соединения могут быть получены с использованием этой же методики с тем отличием, что исходный анион защищают и получают второй анион, который затем гасят, как описано выше. Дополнительные модификации могут быть проведены в соответствии с методиками, которые использовались для 1,2-дизамещенных соединений.
Схема 14
Другой способ получения 1,2-дизамещенных производных имидазола приведен на схеме 14. Путем взаимодействия Ν-замещенного имидазола с цианатом может быть получен амид. Этот амид затем может быть подвергнут сочетанию с группой В, как будет описано ниже.
Схема 15
Другой способ получения 1,5-дизамещенных производных имидазола приведен на схеме 15. Алкилирование 2-бромэтилацетатом с по41 следующим взаимодействием с золотосодержащим реактивом в присутствии основания, такого как или ЬИА, может привести к образованию сложных эфирных замещенных имидазолов, которые могут быть далее модифициро ваны, как описано выше.
Схема 16
Общая методика получения 2,4,5тризамещенных или 4,5-дизамещенных производных имидазола показана на схеме 16. После замены атома металла на атом галогена фрагмента Ρ-Ε-Θ его можно подвергнуть взаимодействию с показанным амидом, бромировать ΝΒ8 и циклизовать с избытком N43 и К1аСО2Н с получением имидазола. Имидазол может быть далее модифицирован, как показано выше.
Схема 17
Общая методика получения 4,5-дизамещенных производных триазола показана на схеме 17. Этилпропионат может быть замещен в присутствии Си1/Рс1 и затем подвергнут взаимодействию с ΝΝ3 с образованием триазола. Триазол может быть преобразован далее, как показано выше.
Тетразольные соединения данного изобретения, где Ζ представляет -ΟΌΝΙI-, могут быть получены как показано на схеме 18. Соответственно замещенный амин может быть ацилирован этилоксалилхлоридом. Образовавшийся амид может быть преобразован в тетразол методами, описанными в публикации [)шкла (.1. Огд. Сйеш. 1991, 2395-2400) или в публикации Т11оша§ (8упШе§1§ 1993, 767-768). Амид может быть преобразован сначала в иминоилхлорид и подвергнут взаимодействию с ΝαΝ3 с образованием 5-карбоэтокситетразола (1. Огд. Сйеш. 1993, 58, 32-35 и Вюогд. & Мей. Сйеш. Ьей. 1996, 6, 10151020). 5-Карбоэтокситетразол может быть затем дополнительно модифицирован как показано на схеме 7.
Тетразольные соединения данного изобретения, где Ζ представляет -СО-, могут также быть получены через иминоилхлорид (Сйеш. Вег. 1961, 94, 1116 и 1. Огд. СЪет. 1976, 41, 1073) с использованием соответственно замещенного ацилхлорида в качестве исходного материала. Связующая кетогруппа может быть восстановлена с получением соединений, в которых Ζ представляет алкил.
Схема 19
Способы, приведенные на схеме 18, могут также быть использованы для синтеза соединений, в которых Ε-0) связана с атомом углерода тетразола, как показано на схеме 19. 5Замещенный тетразол может быть затем алкилирован или ацилирован с получением целевых продуктов.
Схема 20
Ν-Ν
N05 ЫаЫ3 Е° СНС1Э/Н2О Е0
Тетразольные соединения данного изобретения, в которых Ζ представляет -8Ο2ΝΗ-, -8-, -8(О)-, 8О2-, могут быть получены из тиола, полученного как показано на схеме 20. Соответственно замещенный тиоизоцианат может быть подвергнут взаимодействию с азидом натрия с получением 5-тиотетразола (1. Огд. Сйеш. 1967, 32, 3580-3592). Тиосоединение может быть модифицировано, как показано на схеме 9.
Тетразольные соединения данного изобретения, в которых Ζ представляет -О-, могут быть получены тем же способом, который приведен на схеме 20, с использованием в качестве исходного материала соответственно замещенного изоцианата. Гидроксисоединение может быть модифицировано аналогично тиолам, показанным на схеме 9.
Схема 21
Тетразольные соединения данного изобретения, в которых Ζ представляет ΝΗ-, -ЫНСО-, -№Н8О2-, могут быть получены из 5аминотетразола, который может быть получен в результате перегруппировки Смайла (8ш11е§ Кеаггапдешеп!), как показано на схеме 21. Тио соединение, полученное как показно на схеме 20, может быть алкилировано 2-хлорацетамидом. Образовавшееся соединение может быть затем подвергнуто кипячению с обратным холодильником в этанольном гидроксиде натрия с получением соответствующего 5аминотетразола (Сйет. РНагт. Ви11. 1991, 39, 3331-3334), Образовавшийся 5-аминотетразол может быть затем алкилирован или ацилирован с образованием целевых продуктов.
Схема 22
Пиразолы формулы I (такие как пиразолы, показанные на схеме 22) могут быть получены конденсацией соответственно замещенного гидразина с различными сложными дикетоэфирами. Конденсации этого типа обычно приводят к получению смеси региоизомеров пиразола, которые могут быть эффективно разделены колоночной хроматографией на силикагеле. Сложные эфиры могут быть превращены в Ζ-А-В как описано ранее.
Альтернативно, если в схеме 22 исходный дикетон содержит СН3 вместо СО2Е1, то образовавшийся метилпиразол может быть выделен и окислен в соответствии с маршрутом Ы на схеме 12 с образованием пиразолкарбоновой кислоты.
Схема 23
Когда кетоимидаты используются для конденсации с гидразинами, получают соответствующие сложные пиразоламиноэфиры (схема 23). Превращение этих промежуточных продуктов в целевые соединения формулы I может быть затем осуществлено защитой функциональной аминогруппы подходящей защитной группой или получением производного (например, сульфонамида) и последующей модификацией сложного эфира, как описано выше.
Схема 24
Как показано на схеме 24, пиразолы, в которых заместитель находится в положении 4, могут быть получены бромированием (бромом или ΝΒ8 или в дихлорметане, или в уксусной кислоте) исходного пиразола. Превращение 4бромпиразола в 4-пиразолкарбоновую кислоту может быть осуществлено рядом способов, обычно известных квалифицированным специалистам в области органического синтеза. Дальнейшие превращения, как описано выше, могут привести к получению пиразолов данного изобретения.
Схема 25 ^ΗΝΗ; Вос
Вос . Вос
ВГОН)2 Рб(РРНэ)4, ' ; 2М На2СО,
Вос Вос
Пиразолы могут быть получены также согласно способу, приведенному на схеме 25. Бромпиразолы получают, как показано на схеме 24. ОЕ затем может быть связано с использованием поперечного связывания по методу Сузуки в присутствии палладиевого катализатора. Дальнейшую модификацию осуществляют, как описано выше.
Е СОЭВС
О ψΗΝΗ2
Вос
Схема 26
Вос Вос
РОВг3 или Т£2О, лутидин
2) ОЕ-В{ОН)г, Ρά(ΡΡΗ3)4, 2Ν Ыа2СО3
Вос Вос
5-Замещенные фенилпиразолы могут быть получены методом, приведенным на схеме 26. Превращение 5-гидроксипиразола в его трифлат (ангидрид трифторметансульфокислоты, лутидин в дихлорметане) или бромид (РОВг3) с по следующим поперечным связыванием по методу Сузуки с использованием палладиевого катализатора с соответственно замещенной фенилбороновой кислотой должно приводить к получению 5-замещенных пиразолов. Превращение этого промежуточного продукта в 4-бромпроизводное с последующим карбонилированием, как показано на схеме 24, должно приводить к получению соответствующего сложного эфира, к получению который далее может привести соединений формулы I.
Схема 27
1,2,3-триазолы данного
1-Замещенные изобретения могут быть получены обработкой соответственно замещенного азида различными диполярофилами (ФрокгорЬйез) (Те!гаЬебгоп 1971, 27, 845 и I. Атег. СЬеш. 8ос. 1951, 73, 1207), как показано на схеме 27. Обычно получают смесь региоизомеров, которую легко можно разделить и превратить в триазолкарбоновые кислоты. Дальнейшие превращения, как описа но ранее, могут затем приводить к соединениям данного изобретения.
Схема 28
1,2,4-Триазолы данного изобретения могут быть получены по методике Хайсгена и соавторов (Ншздеп е! а1) (ЫеЫдз Апп. СЬеш. 1962, 653, 105) путем циклоприсоединения нитрилиминийпроизводных (полученных в результате обработки триэтиламином и хлоргидразоном) и соответствующего нитрильного диполярофила (схема 28). Эта методика обеспечивает широкий диапазон 1,2,4-триазолов с заместителями различной структуры в положениях 1, 3 и 5.
Схема 29
СО2Ме
(РН>^И
1,2,4-Триазолы могут быть получены также по методике Зечи и соавторов ^ессЫ е! а1.) (8уп!Ьеы8 1986, 9, 772) азаконденсацией Виттига (^ί!ΐί§) (схема 29).
Схема 30
ВО
1,2,4-Триазолы, в которых заместитель -Е-Ό^) находится в положении 5 триазольного кольца, могут быть получены, как показано на схеме 30.
Схема 31
1,3,4-Триазолы данного изобретения могут быть получены по методу Модерхака и соавторов (МобегЬаск е! а1.) (I. Ргак!. СЬеш. 1996, 338, 169). Как показано на схеме 31, эта реакция включает конденсацию карбазида с соответственно замещенным коммерчески доступным тиоизоцианатом с образованием циклического производного тиомочевины. Реакции алкилирования или нуклеофильного замещения на тиономочевинном промежуточном продукте могут затем привести к тиоалкил- или арильному промежуточному продукту, который может быть подвергнут гидролизу, окислению и декарбоксилированию в промежуточный 5-Н 2тиотриазол, который можно превратить в соединения данного изобретения. Альтернативно, тиономочевинный промежуточный продукт можно окислить непосредственно в 2Н-триазол, который можно затем превратить в сложный эфир и модифицировать, как описано ранее. Тиономочевинный промежуточный продукт может быть также окислен до сульфонилхлорида способами, показанными ранее.
Имидазольное ядро, показанное на схеме 32, может быть получено конденсацией 3цианоанилина и н-бутилглиоксилата с получением имина, который затем может быть обработан Тозу1М1С в основном метаноле с получением целевого имидазольного соединения. Связывание сложного эфира в стандартных условиях после этого приводит в различным аналогам, которые могут быть подвергнуты дополнительным превращениям с получением, например, бензиламина или бензамидинов.
Схема 33
Соединения данного изобретения, в которых АВ представляет дифениламин или аналогичный амин, могут быть получены, как показано на схеме 33. 4-Броманилин может быть защищен в виде Вос-производного и соединен с фенилбороновой кислотой в условиях реакции Сузуки (8и/ик1) (Вюогд. Меб. СЬеш. Бей. 1984, 189) . После удаления защитной группы с использованием ТФУ получают аминодифенильное соединение. Другие подобные амины, в которых А и/или В являются гетероциклами, могут быть получены таким же способом с использованием соответственно замещенных бо роновых кислот и арилбромида. Броманилин можно также сначала присоединять к кольцевым структурам ядра, как описано выше, а затем подвергать реакции Сузуки с получением целевого продукта.
Схема 34
Соединения данного изобретения, в которых А-В представляет А-Х-Υ, могут быть получены так же, как производное пиперазина, представленное на схеме 34.
На схеме 35 показано, как могут сочетаться циклические группы, в которых Х представляет ΝΗ, О или 8.
Когда В определен как Х-Υ, используют следующее описание. Группы А и В доступны либо из коммерческих источников, известных в литературе, либо могут быть легко синтезированы с использованием стандартных методик, известных специалистам в области органического синтеза. Необходимые реакционноспособные функциональные группы, прилагаемые к аналогам А и В, также доступны либо из коммерческих источников, известных в литературе, либо могут быть легко синтезированы с помощью стандартных методик, известных специалистам в области органического синтеза. В таблицах, которые следуют далее, описана химия, необходимая для осуществления связывания А с В.
Таблица А
Получение амидного, сложноэфирного, мочевинного, сульфонамидного и сульфамидного связывания между А и В
Вхп № Если А содержит: когда реакционноспособный заместитель в Υ представляет собой: для получения | следующего продукта Α-Χ-Υ:
1 Α-ΝΗΒ2 в качестве заместителя С1С(О)-У А-ЫВг-С (0) -Υ
2 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи С1С(0)-У А-С(О)-У
3 А-ОН в качестве заместителя С1С(О)-У А-О-С(О)-У
4 Α-ΝΗΒ2 в качестве заместителя С1С (0) -СВ^К^-У А-ЫВЙ-С (0) -СК2В2а-У
5 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи С1С (О) -СВ2В2а-У А-С (0) -СК2В2а-У
6 А-ОН в качестве заместителя С1С (О) -СВ2В.2а-У А-О-С (0) -СВ2В2а-У
7 Α-ΝΗΒ3 в качестве заместителя 010(0)ΝΚ2-Υ Α-ΝΒ2-Ο(Ο)ΝΒ2-Υ
8 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи С1С (Ο)ΝΡ/-Υ Α-Ο(Ο)ΝΚ'-Υ
9 А-ОН в качестве заместителя С1С(О)№‘-У А-О-С(0)ΝΚ2-Υ
10 Α-ΝΗΒ2 в качестве заместителя οιεο2-γ Α-ΝΒ2-302-Υ
11 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи С13О2-У Α-5Ο2-Υ
12 Α-ΝΗΒ2 в качестве заместителя С1302-СВ2В2а-У А-№2-302-СВ*В2а-У
13 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи СбЗОг-СВ^’-У А-зо2-свхв2а-у
14 Ά-ΝΗΓΕ в качестве заместителя ΟΙδΟϋ-ΝΚ^-Υ Α-ΝΒζ-302-ΝΒ2-Ϋ
15 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи С1302-ЫВг-У Α-302-ΝΒ2-Υ
16 А-С(0)С1 НО—У в качестве заместителя А-С(0)-Ο-Υ
17 А-С(0)С1 ΝΗΚ2-Υ в качестве заместителя А-С(0)-ΝΒ2-Υ
18 А-С(0)С1 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи А-С(0)-У
19 А-СК2В2аС(0)С1 но-У в качестве заместителя А-СВ2В2аС (0) -0-Υ
20 А-СВ^В^С (0) С1 ΝΗΚ2-Υ в качестве заместителя αη5β*β4·ο(0)-νβ2-υ
21 А-СВ2В2аС (0) С1 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи А-СКгКааС (0) -У
22 А-502С1 ΝΗΒ2-Υ в качестве заместителя Α-302-ΝΒ2-Υ
23 А-502С1 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи А-502-У
24 А-СК2В2а80гС1 ΝΗΒ2-Υ в качестве заместителя А-СВ2Вха302-ЫВ2-У
25 А-СВ2К2а302С1 вторичный ΝΗ как часть кольца или цепи А-СВ2В.2а502-У
Химическая реакция для групп, указанных в табл. А, может осуществляться в апротонных растворителях, таких как хлоруглерод, пиридин, бензол или толуол при температурах в интервале от -20°С до температуры дефлегмации растворителя с добавлением или без добавления триалкиламинного основания.
Таблица В Получение кетонных связываний между А и В
Вхп № Если А содержит: когда реакционноспособный заместитель в У представляет собой: для получения следующего продукта Α-Χ-Υ:
А-С(0)С1 ВгМд-У А-С(О)-У
А-СВХКС(О)С1 ВгМд-У А-СЯ2Вха 2С (0) -У
А-С(0)С1 ВгМдСВ2В2а-У А-С (0) СВ2В2а-У
А-СК2В2аС (0) С1 ВгМдСВ2В2а-У А-СР№С (0) СК2В2а-У
Химическая реакция связывания для групп табл. В может осуществляться различными способами. Реактив Гриньяра, необходимый для Υ, получают из галогенного аналога Υ в сухом эфире, диметоксиэтане или тетрагидрофуране при температуре в диапазоне от 0°С до температуры дефлегмации растворителя. Этот реактив Гриньяра может взаимодействовать непосредственно при строго контролируемых условиях, т.е. при низкой температуре (-20°С или ниже) и с большим избытком хлорангидрида или с каталитическим или стехиометрическим количеством комплекса бромид меди-диметилсульфид в диметилсульфиде в качестве растворителя или с его вариантом. Другие доступные способы включают превращение реактива Гриньяра в кадмиевый реагент и сочетание в соответствии с методикой Карсона и Проута (Сагкоп апб Ргои!) (Огд. 8уп. Со1. Уо1. 3 (1955) 601), сочетание, осуществляемое с помощью Ее(асас)3, в соответствии с методикой Фианданеса и соавторов (Е1апбапеке е1 а1 (Тейайебгоп ЬеП., (1984) 4805)), сочетание, проводимое с помощью марганцевого(ГГ) катализатора (СаЫех апб ЬаЬоие, Тейайебгоп Ьей., 33(31), (1992) 4437).
Таблица С
Получение простых эфирных и тиоэфирных связываний между А и В
Вхп № Если А содер- жит: когда реакционноспособный заместититель в Υ представляет собой: для получения следующего продукта А-Х-Υ:
1 А-ОН Вг-Υ А-О-Υ
2 .\-СК2К2;'-()11 Вг-Υ А-СК2К2аО-У
3 А-ОН Вг-СК2К2а-У А-ОСК2К2а-У
4 Α-8Η Вг-Υ Α-8-Υ
5 А-СК2К2а-8Н Вг-Υ А-СКК2^^
6 А-8Н Вг-СК2К2а-У А-вСКЬ2^
Простые эфирные и тиоэфирные связывания табл. С могут быть получены взаимодействием двух компонентов в полярном апротонном растворителе, таком как ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, при температуре в диапазоне от комнатной до температуры дефлегмации используемого растворителя.
Таблица Ό Получение -8О и -8О2-связываний из простых тиоэфиров таблицы 3
Кхп № Если исходный материал представляет собой: и окисленный оксидом алюминия(влаж.)/оксон (ОгеепЕа1§Е, 8уп1ей, (1992) 235) продукт представляет собой: и окисленный м-хлорпербензойной кислотой (8а!оЬ е! а1., СЬет. Ье11. (1992)381) продукт представляет собой:
1 А-8-Υ А^О)^ А-8О2-У
2 А-СК2к2а8-У А-СК2К2а8(О)-У А-СК2К2а8О2-У
3 А-8СК2к2а-У А^О^К2^^ А-8О2СК2К2а-У
Простые тиоэфиры табл. С служат удобным исходным материалом для получения сульфоксидных и сульфоновых аналогов табл. Ό. Сочетание влажного оксида алюминия и оксона может обеспечить надежный реагент для окисления простого тиоэфира в сульфоксид, в то время как окисление м-хлорпербензойной кислотой будет приводить к получению сульфона.
Таблица Е Методы получения группы Е
Кхп ϋ О ДОЛЖНО быть затем превращение, которое может использоваться, представляет собой:
-ΟΝ -0(=ΝΗ)ΝΗ2 ί)НС1МеОН Е—Ο=Ν -------------- ίί)ΝΗ3ΟΑο,ΜβΟΗ νη2 / -» Ε—С ___ ΝΗ
2 -ΟΝ -0Η2ΝΗ2 Е—СзЧ — ЫА1Н4 еъ2о ·> Ε—ΟΗ2ΝΗ2
3 -со2н -СН2МН2 Чн 1)1ВиОС(0)С1 ΝΜΜ, ТГФ затем МаВН4, Η2Ο/ΤΓΦ
ϋ) МзС1,ЕГзК,СН2С12 ШЖаЫзгДМФ ίν) 5пС1а,МеОН
-С02Н -ЫН2 / Е—С \ ОН 1)1ВиОС(0)С1 МММ,ТГФ затем ΝβΝ3 и нагрев. ________с_мп
П)£ВиОН, дефлегмация ίϋ)Η01,Εί20
В табл. Е показаны некоторые способы превращения функциональной группы О в группу Ό формулы I. В то время как перечислены не все возможные функциональные группы для О и Ό и предложенные методы синтеза не являются всеохватывающими, табл. Е, как предполагается, поясняет стратегии и превращения, доступные для специалиста в области органического синтеза для получения соединений формулы I. В реакции 1 табл. Е показано превращение нитрила в амидин по методу Пиннера; в реакции 2 показано прямое восстановление нитрила гидридным восстановителем в метиленамин. В реакции 3 показано применение карбоновой кислоты, которая может быть легко получена из сложного эфира или нитрила, если это необходимо, при получении метиленамина. Этот путь синтеза является исключительно гибким, поскольку несколько полученных стабильных промежуточных продуктов приводят к целевому продукту. Как показано, образование активированного аналога, такого как смешанный ангидрид, дает возможность мягкого восстановления кислоты в метилен спирт, который может быть, в свою очередь, превращен в удаляемую группу сульфированием или галогенированием, или защищен подходящей защитной группой, которая впоследствии синтеза подвергается превращению, в соответствии с требованиями химической реакции. Замещение один раз активированного таким образом метилен спирта эффективным азотсодержащим нуклеофилом, таким как азид-анион, может снова обеспечить получение другого соответственно стабильного аналога - метиленазида, который может быть использован в форме защищенного метиленамина или превращен непосредственно в метиленаминную группу восстановлением. Реакция 4 относится к проблеме присоединения аминной функциональности непосредственно через связь к группе Е формулы I. Данная карбоновая кислота еще раз дает возможность удобного входа в этот выбор для группы Ό. Здесь показана хорошо известная перегруппировка Куртиса; активированный кислотный аналог может быть использован для образования ацилазида, который в процессе термического разложения перегруппировывается в соответствующий изоцианат. Изоцианатный промежуточный продукт после этого может быть фиксирован в виде стабильного карбамата добавлением подходящего спирта и дополнительного нагрева. Этот карбамат может быть использован как стабильная защитная группа для амина или расщеплен непосредственно с получением требуемого Ό. Альтернативно, можно удобно гасить изоцианатный промежуточный продукт водой с прямым получением амина.
Другие отличительные признаки изобретения станут понятными из приведенных далее описаний типичных воплощений, которые даны для пояснения изобретения и не предназначены для его ограничения.
Примеры
Фторметилсульфоновый промежуточный продукт 4-амино-3 -фтор-2'-метилсульфонил[1,1'] -дифенил гидрохлорид
Часть А. Получение 4-бром-Ы-третбутоксикарбонил-2-фторанилина.
Гидрид натрия (1,16 г, 60%, 29 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору 4бром-2-фторанилина (5,01 г, 26 ммоль) в сухом ДМФ (75 мл). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют ди-третбутилдикарбонат (6,33 г, 29 ммоль), реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 17 ч.
Реакцию гасят, добавляют по каплям Н2О, затем четыре раза экстрагируют Н2О. Первых два водных экстракта объединяют и дважды экстрагируют ЕЮАс. Органические экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт переносят в смесь СН2С12, СНС13 и ЕЮАс и фильтруют для удаления примеси пурпурного цвета, затем упаривают и хроматографируют на силикагеле (30% СН2С12/ гексаны), получая твердое вещество оранжевого цвета (4,76 г, 62%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 9,07 (уш. с, 1Н), 7,57 (тд, 1Н, 1 = 8,7, 1'= 2,2), 7,49 (дд, 1Н, 1 = 10,2, 1' =
2,2), 7,30 (дт, 1Н, 1 = 8,8, 1' = 1,1), 1,42 (с, 9Н) млн. д.
Часть В. Получение 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3 -фтор-2'-метилтио-[1,1'] -дифенила.
Из колбы, содержащей 4-бром-Ы-третбутоксикарбонил-2-фторанилин (6,44 г, 22 ммоль), 2-(метилтио)фенилбороновую кислоту (6,00 г, 36 ммоль), водный карбонат натрия (2,0М, 36 мл, 72 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (360 мг, 1,1 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) в бензоле (180 мл) дважды под непродолжительным высоким вакуумом откачивают газ, заполняют ее аргоном, содержимое нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры фракции разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органические экстракты объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (0-30% ЕЮАс/гексаны), получая требуемый продукт (6,50 г, 88%).
Ή-ЯМР (СНС13) δ: 8,14 (уш. т, 1Н, 1 = 8,1),
7,30 (м, 2Н), 7,17 (м, 4Н), 6,75 (уш. с, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н) млн. д.
Часть С. Получение 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифенила.
4-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фтор-2'метилтио-[1,1']-дифенил (6,50 г, 19,5 ммоль) растворяют в СН2С12 (150 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют м-СРВА (14,8 г, 57-86%) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют насыщенным раствором сульфита натрия и водный слой экстрагируют СН2С12. Органические экстракты объединяют, сушат над №28О4. фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (20-30% ЕЮАс/гексаны), получая требуемый продукт (6,92 г, 97%).
Ή-ЯМР (СНС13) δ: 8,22 (дд, 2Н, 1 = 7,7, 1' = 1,5), 7,64 (тд, 1Н, 1 = 7,3, 1' = 1,5), 7,56 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1' = 1,5), 7,35 (дд, 1Н, 1 = 7,3, 1' = 1,5), 7,30 (дд, 1 = 11,7, 1' = 2,2), 7,17 (д, 1Н, 1 = 8,8), 6,82 (уш. с, 1Н), 2,69 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н) млн. д.
Часть Ό. Получение 4-амино-3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифенил гидрохлорида.
4-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1']-дифенил (1,04 г, 2,8 ммоль) растворяют в смеси НС1/диоксан (4,0М, 10 мл) и перемешивают 19 ч. Твердый осадок растирают с ЕьО и фильтруют, получая твердое белое вещество (813 мг, 95%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 8,03 (дд, 1Н, 1 = 8,0, 1' = 1,4), 7,69 (тд, 1Н, 1 = 7,7, 1' = 1,1), 7,59 (т, 1Н, 1 = 7,4), 7,36 (д, 1Н, 1 = 7,3), 7,12 (д, 1Н, 1 = 12,4),
6,94 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н) млн. д.
Примеры 1 и 2. 1-(3-Амидинофенил)-2-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиррол соль трифторуксусной кислоты (пример 1) и 1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-третбутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]пиррол соль трифторуксусной кислоты (пример 2).
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил) пиррола.
3-Аминобензонитрил (47,45 г, 0,401 моль) и 58,4 г (0,441 моль, 59,5 мл) 2,5-диметокситетрагидрофурана растворяют в 200 мл уксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Раствору дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют его 250 мл этилацетата, промывают 3 раза рассолом (200 мл) и затем насыщенным водным раствором карбоната натрия (200 мл). Органические слои сушат над сульфатом магния и фильтруют через пробку силикагеля. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (62,82 г, 93%), М8 (Н2О-С1) 169 (М+Н)+.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил) пиррол-2-карбоксальдегида.
Оксихлорид фосфора в течение 15 мин добавляют в диметилформамид (14,02 г, 191,84 ммоль, 14,1 мл) при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин; раствор снова охлаждают до 0°С с последующим добавлением 100 мл 1,2дихлорэтана. Раствор 1-(3-цианофенил)пиррола (29,33 г, 191,84 ммоль) в 250 мл 1,2-дихлорэтана медленно добавляют через капельную воронку и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 86,55 г (1,05 моль) ацетата натрия и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор разбавляют 250 мл этилацетата, органические фракции промывают рассолом, затем насыщенным водным раствором карбоната натрия (250 мл). Органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют через пробку силикагеля и летучие фракции удаляют в вакууме. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получая 28,4 г (83%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΝΗ3-ί.Ί) 214 (Μ+ΝΗ4)+.
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил) пиррол-2-карбоновой кислоты.
К охлажденному (0°С) раствору 1-(3цианофенил)пиррол-2-карбоксальдегида (5,14 г, 26,20 ммоль) в 300 мл смеси ацетон/вода (1:1) в течение 15 мин добавляют перманганат калия (12,42 г, 78,60 ммоль), реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После расходования исходного материала добавляют 10,90 г (104,8 ммоль) бисульфита натрия и раствор подкисляют 10% НС1. Раствор фильтруют через пробку целита, разбавляют этилацетатом и промывают 200 мл рассола. Органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат в вакууме. Органический остаток перекристаллизовывают из метанола, получая указанное в заголовке соединение (4,11 г, 74%) в виде твердого тускло-белого вещества. М8 (Ε8Ι) 211,2 (М-Н)-.
Часть Ό. Получение 1-(3-цианофенил)-2[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиррола.
К раствору 1-(3-цианофенил)пиррол-2карбоновой кислоты (2,77 г, 13,05 ммоль) в 50 мл безводного ДМФ добавляют триэтиламин (1,98 мл, 19,58 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (8,66 г, 19,58 ммоль) и (2'-№трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)амин (6,03 г, 19,84 ммоль), смесь нагревают до 50°С в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом и промывают дважды рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией (элюент смесь гексан/этилацетат, 3:2), летучие растворители удаляют в вакууме, получая 1,9 г (29%) указанного в заголовке соединения. М8 (ΝΗ3-Ο) 516 (Μ+ΝΗ4)+.
Часть Е. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиррола (пример 1) и соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиррола (пример 2).
1-(3 -Цианофенил)-2-[(2' -трет-бутиламино сульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиррола (0,37 г, 0,74 ммоль) добавляют в раствор 60 мл безводного метилацетата и безводного метанола (0,30 мл, 7,4 ммоль) и охлаждают на водно-ледяной бане. Газообразный НС1 барботируют в течение 15 мин, раствор закупоривают и перемешивают его в течение ночи при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток сушат под высоким вакуумом в течение 1 ч. Остаток растворяют в 100 мл безводного метанола, объединяют с 0,43 г (4,45 ммоль) карбоната аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка, С18, элюирование градиентом, смесь Н2О/СН3СN с 0,5% ТФУ), получая 1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиррол соль трифторуксусной кислоты (пример 1) в виде твердого белого вещества после лиофилизации. М8 (Ε8Ι) 460,3 (М+Н)+; выделяют также соль трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиррола (пример 2). М8 (Ε8Ι) 516,4 (М+Н)+.
Пример 3. 1-(3-Амидинофенил)-2-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-бромпиррол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-2формил-4-бромпиррола.
1-(3-Цианофенил)пиррол-2-карбоксальдегид примера 1, часть В (6,06 г, 30,89 ммоль) объединяют с 6,60 г (37,06 ммоль) Νбромсукцинимида в 150 мл безводного ТГФ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Остаток нагревают в СС14 и фильтруют. Остаток растворяют в СНС13/Е1ОАс, фильтруют через пробку силикагеля и летучие компоненты удаляют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение в виде светлокоричневого твердого вещества (4,49 г, 53%). М8 (ΝΗ3-Ο) 292 (М-ΝΗΓ.
Часть В. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4бромпиррола.
Следуя методикам, описанным в примере 1 (части С-Е), 1-(2-цианофенил)-2-формил-4бромпиррол превращают в указанное в заголовке соединение после очистки ВЭЖХ в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι) 538,2 (М+Н)+.
Пример 4. 1-(3-Амидинофенил)-2-[[(5-(2'аминосульфонилфенил)-1-ил)пиридин-2-ил] аминокарбонил]пиррол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-2[[(5-(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил)-1-ил) пиридин-2-ил]аминокарбонил]пиррола.
1-(3 -Цианофенил)пиррол-2-карбоновую кислоту примера 1, часть С (1,00 г, 4,7 ммоль), оксалилхлорид (0,61 мл, 7,06 ммоль) и 3 капли ДМФ объединяют при комнатной температуре в 50 мл безводного СН2С12 и перемешивают в течение 4 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток сушат под высоким вакуумом в течение 1 ч. Остаток растворяют в 50 мл СН2С12 с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (1,15 г, 9,4 ммоль), раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляют [(5-(2'-аминосульфонилфенил)-1-ил) пиридин-2-ил]амин (1,44 г, 4,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют через силикагельную пробку и летучие компоненты удаляют. Остаток очищают флэшхроматографией (1:2 гексан/ЕЮАс), получая 0,84 г (36%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтоватокоричневого цвета. М8 (Е81) 500,3 (М+Н)+.
Часть В. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-2-[[(5-(2'-аминосульфонилфенил)-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]пиррола.
Следуя методикам, описанным в примере 1 (часть Е), 1-(3-цианофенил)-2-[[(5-(2'-третбутиламиносульфонилфенил)-1-ил)пиридин-2ил]аминокарбонил]пиррол превращают в указанное в заголовке соединение после очистки ВЭЖХ в виде белого порошка. М8 (Е81) 461,3 (М+Н)+.
Примеры 5 и 6. 1-Бензил-3-[(2'амидиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-(3-аминофенил)пиррол соль трифторуксусной кислоты (пример 5) и 1-бензил-3-[(2'трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]-4-(3-амидинофенил)пиррол соль трифторуксусной кислоты (пример 6).
Часть А. Получение этил 3-(3-цианофенил)пропиолата.
К раствору этилпропиолата (25,0 г, 0,25 моль) в 750 мл тетрагидрофурана при -78°С по каплям добавляют н-бутиллитий (102 мл 2,5М раствор в гексане, 0,25 моль). После перемешивания при этой же температуре в течение 1 ч добавляют хлорид цинка (104,2 г, 0,76 моль) в 90 мл тетрагидрофурана. Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. К этому раствору добавляют 3иодбензонитрил (29,2 г, 0,13 моль) и хлорид бис-трифенилфосфинпалладия(П) (4,56 г, 6,5 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. К смеси добавляют 150 мл воды и 150 мл простого эфира и смесь фильтруют через подушку целита. Фильтрат экстрагируют 3 раза эфиром и объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Мд§О4) и фильтруют через толстую подушку силикагеля. Растворители удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат, получая 8,8 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.
Ή-ЯМР (СПС1з) δ: 7,85 (с, 1Н), 7,8 (д, 1Н),
7,72 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 4,30 (кв., 2Н), 1,37 (т, 3Н).
Часть В. Получение 1-бензил-3-карбоэтокси-4-(3-цианофенил)-Л3-пирролина.
К раствору метилового эфира №бензил-№ (триметилсилилметил)аминометила (12,25 г,
51,2 ммоль) в 400 мл метиленхлорида при 0°С добавляют этил 3-(3-цианофенил)пропиолат (6,79 г, 34,1 ммоль) и затем трифторуксусную кислоту (0,20 мл, 2,6 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемеши- вают в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором ΝαНСО3 и рассолом, сушат над К2СО3, фильтруют через большую подушку силикагеля и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией (элюирование: 5:1 гексаны/этилацетат), получая 3,2 г (28%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е81) 333,4 (М+Н)+.
Часть С. Получение 1-бензил-3-[(2'-третбутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-(3 -цианофенил)-Л3-пирролина.
К раствору (2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1']-дифен-4-ил)амина (1,10 г, 3,6 ммоль) в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре по каплям добавляют триметилалюминий (6,6 мл, 2,0М раствор в толуоле, 13,2 ммоль). Раствор перемешивают (30 мин) до тех пор, пока не прекратится выделение газа, затем добавляют 1бензил-3 -карбоэтокси-4-(3 -цианофенил)-Л3-пирролин (1,0 г, 3,0 ммоль) в 5 мл метиленхлорида. Образовавшийся раствор перемешивают при 40°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным водным раствором ΝΗ.·|ί.Ί. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексан/этилацетат, 4:1), получая 0,58 г, (34%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е81) 591,5 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение 1-бензил-3-[(2'-третбутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-(3-цианофенил)пиррола.
К раствору 1-бензил-3-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-(3-цианофенил)-Л3-пирролина (0,47 г, 0,8 ммоль) в 20 мл бензола добавляют 2,3-дихлор5,6-дициано-1,4-бензохинон (ΌΩ0) (0,27 г, 1,2 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивают при 70°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексан/этилацетат, 5:1), получая 0,25 г (53%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е81) 589,6 (М+Н)+.
Часть Е. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-бензил-3-[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил] -4-(3 -амидинофенил)пиррола (пример 5) и соли трифторуксусной кислоты 1-бензил-3-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4(3-амидинофенил)пиррола (пример 6).
Раствор 1-бензил-3-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4(3-цианофенил)пиррола (0,25 г, 0,42 ммоль) в 50 мл безводного метанола охлаждают до 0°С. Безводный газообразный НС1 барботируют через раствор в течение приблизительно 30 мин (до получения насыщенного раствора).
Колбу герметично закрывают и оставляют на 16 ч при температуре 0°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Образовавшееся твердое вещество растворяют в 20 мл безводного метанола, добавляют карбонат аммония (0,20 г, 2,1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С18, элюирование градиентом, Η20/ΟΗ3ΟΝ с 0,5% ТФУ), после лиофилизации получают 120 мг (40%) соли трифторуксусной кислоты 1-бензил-3-[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-(3-амидинофенил)пиррола (пример 5) в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι) 550,3 (М+Н)+. Также после лиофилизации получают 40 мг (13%) соли трифторуксусной кислоты 1-бензил-3-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-(3-амидинофенил)пиррола (пример 6) в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι) 606,5 (М+Н)+.
Примеры 7 и 8. 1-(3-Амидинофенил)-4-[(2'аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол (пример 7) и 1-(3-амидинофенил)-4-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол (пример 8).
Часть А. Получение 4-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбо нил]имидазола.
К суспензии 4-имидазолкарбоновой кислоты (168 мг, 1,5 ммоль) в ί^Ν (30 мл) добавляют тионилхлорид (714 мг, 6 ммоль) и полученную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов желтый остаток подвергают взаимодействию с 4-[(о802-трет-Ви)фенил]анилином (304 мг, 1 ммоль) в пиридине (10 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпаривание пиридина приводит к получению остатка, который растворяют в ЕЮАс и промывают водой, рассолом и сушат над Мд804. Концентрирование и очистка сырого продукта колоночной хроматографией приводит к получению указанного в заголовке соединения (378 мг, 95% выход).
!Н-ЯМР (ΟΌ30Ό) δ: 8,10 (дд, 1 = 7,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1 = 3,7 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,58 (тд, 1 = 7,7 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1 = 8,1 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 1 = 7,7 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 1,06 (с, 9Н); ЬВМ8: 399,3 (М+Н)+.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-4[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил] имидазола.
4-[(2'-трет-Бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол нагревают с 3-фторбензонитрилом (121 мг, 1 ммоль) в присутствии К2СО3 в ДМФ при 100°С в течение 8 ч, получая указанное в заголовке соединение с почти количественным выходом.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ: 9,47 (с, 1Н), 8,39 (д, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 8,02 (д, 1 = 8,4
Гц, 2Н), 7,88-7,79 (м, 2Н), 7,65 (тд, 1 = 7,3 Гц, 1 =
1,5 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1 = 7,7 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н),
7,50 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,38 (дд, 1 = 8,4 Гц, 1 =
1,5 Гц, 1Н), 2,80 (с, 1Н), 1,03 (с, 9Н); ЬВМ8:
500,1 (М+Н)+.
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-4[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазола (пример 7) и 1-(3-амидинофенил)-4-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазола (пример 8).
1-(3-Цианофенил)-4-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол подвергают далее реакции Пиннера по стандартным методикам примеров 7 (309 мг, 62% выход) и 8 (67 мг, 12% выход).
Для примера 7: 'Н-ЯМР (СЭ3,0Э) δ: 8,32 (д, 1 = 1,4 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,10 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1 = 7,7 Гц, 1 =1,4 Гц, 1Н), 7,88-
7,81 (м, 2Н), 7,78 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,61 (тд, 1 =
7,7 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (тд, 1 = 7,7 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (дд, 1 = 7,3 Гц, 1 = 1,1 Гц, 1Н);
13С-ЯМР (С1Т01)) δ: 167,59, 162,59, 143,08, 141,63, 139,32, 138,97, 138,68, 137,58, 137,33, 133,72, 132,94, 132,44, 131,62, 131,28, 128,72, 128,66, 128,49, 127,66, 122,94, 122,12, 121,00; Е8М8: 461,3 (М+Н)+; НВМ8: 461,1387 (найдено), 461,1396 (вычислено).
Для примера 8: 'Н-ЯМР (ΟΌ30Ό) δ: 8,33 (с, 2Н) , 8,12 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1 = 8,4 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 8,1 Гц, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,88-
7,80 (м, 3Н), 7,79 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,61 (тд, 1 =
7,7 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (тд, 1 = 7,7 Гц, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,35 (дд, 1 = 7,3 Гц, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 1,02 (с, 9Н);
13С-ЯМР (С1Х01)) δ: 167,58, 162,57, 143,51, 141,65, 139,02, 138,68, 138,68, 137,30, 133,89, 133,05, 132,44, 131,64, 131,52, 128,72, 129,53, 128,77, 128,50, 127,65, 122,96, 122,12, 120,99, 55,06, 30,11; Е8М8: 517,4 (М+Н)+; НВМ8: 517,2025 (найдено), 517,2022 (вычислено).
Анализ: (С27Н2А0381 + 1,35ТФУ +
0,17НС1 + 0,6 Н2О) С, Н, Ν, 8, Р, С1.
Пример 9. 1-(3-Амидинофенил)-2-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил) имидазола.
3-Фторбензонитрил (4,84 г, 40 ммоль) нагревают с имидазолом (2,72 г, 40 ммоль) в присутствии К2СО3 в ДМФ при 100°С в течение 8 ч, получая с количественным выходом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,70 (д, 1 = 0,8 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (м, 3Н), 7,30 (д, 1 = 1,0 Гц, 1Н), 7,26 (с 1Н); ЬВМ8: 170 (М+Н)+.
Часть В. Получение метил 1-(3-цианофенил)имидазол-2-ил карбоксилата.
1-(3-Цианофенил)имидазол (1,52 г, 9 ммоль) медленно обрабатывают н-ВцЫ (1,6М,
6,3 мл) в ТГФ (60 мл) при -78°С в течение 40 мин и затем медленно гасят хлорметилформиатом (942 мг, 10 ммоль) при этой температуре. Образовавшуюся смесь перемешивают при -78°С и в течение 2 ч нагревают до комнатной температуры, затем выливают в воду и этилацетат. Органический слой отделяют, промывают водой, рассолом и сушат над Мд804. После удаления этилацетата остаток очищают колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат:метиленхлорид (1:1), получая указанное в заголовке соединение (1,33 г, 65%) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,65-
7,61 (м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н); ЬВМ8: 228 (М+Н)+.
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-2[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил] имидазола.
К раствору 4-[(о-802-трет-Ви)фенил]анилина (304 мг, 1 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при перемешивании медленно добавляют триметилалюминий (2М раствор в гексане, 1 мл) при 0°С и образовавшуюся смесь нагревают до комнатной температуры в течение 15 мин. После этого добавляют раствор метил 1-(3-цианофенил) имидазол-2-илкарбоксилата в СН2С12 (5 мл) и образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь гасят водой, разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом и сушат над Мд804. После удаления этилацетата остаток очищают колоночной хроматографией с использованием смеси этилацетат: метиленхлорид (1:1), получая указанное в заголовке соединение (260 мг, 52%) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 9,41 (с, 1Н), 8,15 (дд, I = 7,7 Гц, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (дд, I = 7,3 Гц, I =
1,1 Гц, 1Н), 7,74-7,57 (м, 6Н), 7,55 (тд, I = 7,7 Гц, I = 1,1 Гц, 1Н), 7,49 (дд, I = 8,8 Гц, I = 1,8 Гц, 2Н), 7,29 (дд, I = 8,1 Гц, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, I = 0,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, I = 0,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 0,99 (с, 9Н); ЬВМ8: 500,1 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение 1-(3-амидинофенил)2-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазола.
1-(3-Цианофенил)-2-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол подвергают реакции Пиннера для получения указанного в заголовке соединения (120 мг, 50%):
Ή-ЯМР (С1);01)) δ: 8,08 (дд, I = 7,7 Гц, I =
1,1 Гц, 1Н), 7,91-7,88 (м, 2Н), 7,83 (дд, I = 8,4 Гц, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (т, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,58 (дд, I = 7,3 Гц, I = 1,1 Гц, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,39 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,30 (дд, I = 7,3 Гц, I = 1,1 Гц, 1Н); Е8М8: 461 (М+Н)+.
Пример 10. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)амино карбонил]пиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 1-(3-бромфенил)3-метилпиразол-5-илкарбоксилата и этил 1-(3бромфенил)-5-метилпиразол-3-илкарбоксилата.
Гидрохлорид 2-бромфенилгидразина (6,5 г, 0,029 моль) добавляют порциями в этанольный раствор 3-метокситрихлорацетилкротоната (РксНег е! а1. 8уп111е515 1991, 83). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждают и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают НС1 (1Ν, 50 мл), рассолом (50 мл) и сушат (сульфат магния). Упаривание приводит к получению масла, после очистки которого колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 6:1) получают этил 1-(3бромфенил)-5-метилпиразол-3-илкарбоксилат (3,73 г) и этил 1-(3-бромфенил)-3-метилпиразол5-илкарбоксилат (3,65 г) в виде чистых соединений. Пиразолкарбоксилат, полученный таким способом, используют непосредственно в части В.
Часть В. Получение этил 1-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоксилата.
Этил 1 -(3 '-бромфенил)-3-метилпиразол-5илкарбоксилат (2,3 г) растворяют в Νметилпирролидиноне (4 мл) и к этому раствору добавляют СиСN (1 г). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят водой (100 мл), органику экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл) и сушат (сульфат магния). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 3:1) приводит к получению указанного в заголовке соединения (0,59 г).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,76 (т, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,3 (кв., 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,31 (т, 3Н), млн. д.; ИК (чистый) 2230, 1728, 1586, 1540, 1494, 1438, 1298, 1242, 1106, 1046, 760, 682 см-1. Химический ионизационный масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 256 (М+Н, 100).
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-3метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты.
Этил 1-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5илкарбоксилат (0,55 г) растворяют в ТГФ (20 мл) и к этой смеси добавляют Ы0Н (0,5 М, 5,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем гасят водой (50 мл). Непрореагировавшие органические вещества экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Водный слой подкисляют и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл), сушат (сульфат магния) и упаривают, получая чистую кислоту.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,02 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 2,27 (с, 3Н), млн. д.; ИК (РЕС) 2930, 2232, 1724, 1710, 1540, 1496, 1458, 1276, 1230, 1186, 1146,
1112, 900, 768, 754, 690 см-1; Химический ионизационный масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 228 (М+Н, 100).
Часть Ό. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5 -[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола.
К дихлорметановому раствору (20 мл) 1(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты (0,2 г) добавляют оксалилхлорид (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем к этому раствору добавляют 2-трет-бутилсульфонамид-1-дифениланилин (0,27 г) и триэтиламин (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем гасят водой (50 мл), органическую часть экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл), промывают рассолом и сушат (сульфат магния). Упаривание приводит к получению масла, которое хроматографируют на силикагелевой колонке (дихлорметан:МеОН, 9:1), получая указанное в заголовке соединение (0,45 г).
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 8,16 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,68 (д, 3Н), 7,58 (м, 2Н), 7,50 (мд, 3Н), 7,30 (д, 1Н), 6,76 (с, 1Н),
3,64 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 1,03 (с, 9Н) млн. д.; ИК (РЕС) 3320, 2976, 2232, 1682, 1592, 1540, 1522, 1488, 1464, 1438, 1368, 1320, 1242, 1152, 1128, 758, 682, 608 см-1; Химический ионизационный масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 458 (М+Н, 100).
Часть Е. Получение 1-(3-Амидинофенил)3-метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразола соли трифторуксусной кислоты.
1-(Цианофенил)-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (0,39 г) растворяют в насыщенном растворе НС1 в МеОН (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем МеОН выпаривают. Остаток повторно растворяют в МеОН (20 мл) и добавляют избыток карбоната аммония. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. МеОН выпаривают и остаток очищают ВЭЖХ, получая требуемое соединение в виде соли ТФУ (0,15 г).
1Н-ЯМР (ДМСО б6) δ: 10,66 (с, 1Н), 9,44 (с, 1,5Н), 9,09 (с, 1,5Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
7,83 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 2,50 (с, 3Н) млн. д.; ИК (РЕС) 3288, 1704, 1660, 1592, 1526, 1484, 1438, 1322, 1206, 1160, 762, 724 см-1;
Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С24Н22^О38 475,155236, найдено 475,153767.
Пример 11. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)карбониламино]пиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 5-амино-1-(3'-цианофенил)-3-метилпиразола.
3-Аминокротонитрил (1 г, 12,2 ммоль) и гидрохлорид 3-цианофенилгидразина (2 г, 11,8 ммоль) объединяют, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в смеси этанол/уксусная кислота (1:1) (20 мл) в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток подщелачивают разбавленным раствором №ЮН и экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны/этилацетат (4:1) в качестве элюента, получая
1.2 г не совсем чистого амина. Этот амин растворяют в разбавленной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подщелачивают №1ОН, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4), получая 0,66 г (28%) амина.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 7,97 (с, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,57 (с+д, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н); М8 (Н2О/СС), т/ζ 199 (М+Н)+.
Часть В. Получение 1-(3'-цианофенил)-3метил-5-((4'-бромфенил)карбониламино)пиразола.
К продукту части А (0,66 г, 3,3 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при 0°С добавляют 2М раствор триметилалюминия (8,3 мл, 16,7 ммоль) в гептане. Смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют метил 4-бромбензоат (0,72 г,
3.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят 1Ν НС1, экстрагируют метиленхлоридом и сушат (№28О4). Перекристаллизация из смеси метиленхлорид/гексаны приводит к получению 0,48 г (45%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,78 (д, 1 =7,69Гц, 1Н), 7,67 (д, 1 = 7,69Гц, 1Н), 7,63 (м, 4Н), 7,60 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 2,36 (с, 3Н); М8 (Ε8Γ) т/ζ 381,1-383,1 (М+Н).
Часть С. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)карбониламино] пиразола.
Смесь амида, полученного в описанной выше части В (0,4 г, 1 ммоль), 2-(трет-бутилсульфонамид)фенилбороновой кислоты (0,38 г, 1,5 ммоль), 2М №-ьСО3, (1,3 мл), толуола (10 мл) и этанола (10 мл) дегазируют азотом и затем добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (10 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают, фильтруют и концентрируют. Остаток разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны/этилацетат (2:1), получая 0,46 г (86%) требуемого продукта в виде пены.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 7,94 (м, 5Н), 7,63 (м, 7Н), 7,32 (д, 1=7,7Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,13 (с,
1Н), 2,39 (с, 3Н), 0,99 (с, 9Н); М8 т/ζ 514,3 (М+Н+).
Часть Ό. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)карбониламино]пиразола.
Продукт части Ό подвергают стандартной последовательности реакций получения амидинов по Пиннеру для получения после препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода, содержащая 0,05% ТФУ) требуемого бензамидина в виде бесцветных кристаллов (44% выход).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,57 (с, 1Н), 9,43 (с, 1,5Н), 9,14 (с, 1,5Н), 8,07 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н),
7,94 (д, 1=6, 96Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,42Гц, 2Н),
7,76 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,42Гц, 2Н),
7,39 (с, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 2,29 (с, 3Н); М8 (ЕЗЦ, т/ζ 475,2 (М+Н)+.
Элементный анализ для С24Н22^О381 (ТФУ) 1,4 (Н2О) 1: вычислено: С 49,36; Н 3,93; N 12,89; найдено: С 49,69; Н 3,71; N 12,77.
Пример 12. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(2'-(5''-СР 3-тетразолил)-[ 1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 2-(5'-СР3-тетразолил) дифениланилина.
К охлажденному (0°С) СС14 (3 мл) раствору 2'-трифторацетанилид-1-нитродифенила (0,15 г, 0,48 ммоль) добавляют трифенилфосфин (0,24 г, 0,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 0,15 мин, после чего ей дают нагреться до комнатной температуры и затем осторожно кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривание растворителя приводит к получению остатка, который обрабатывают гексаном (20 мл), фильтруют и упаривают, получая сырой хлоримин, который растворяют в ацетонитриле (10 мл). К этому раствору добавляют азид натрия (0,038 г, 0,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпаривание растворителя с последующей очисткой флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, 4:1) приводит к получению требуемого нитродифенилтетразольного предшественника (0,12 г) в виде твердого бледно-желтого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 8,2 (д, 2Н), 7,80 (т, 1Н),
7,70 (т, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,3 (д, 2Н) млн. д.;
Масс-спектр (ΝΉ3-Ο), т/ζ (отн. интенсивность) 353,0 (М+ИН4 + 100).
Полученное нитродифенильное соединение гидрируют в этаноле (20 мл) над 10% Рб/С в течение 6 ч, получая после фильтрования указанное в заголовке соединение (0,11 г).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,70 (т, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,8 (д, 2Н), 6,55 (д, 2Н), 3,75 (уш. д, 2Н) млн. д.;
Масс-спектр (ΝΉ3-α), т/ζ (отн. интенсивность) 323 (М+:кН4 + 100).
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(2'-(5-СР3-тетразолил)-[1,1']-дифен-4ил)аминокарбонил]пиразола.
2-(5'-СР3-тетразолил)-[1,1'] -дифениланилин объединяют с 1-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислотой (0,09 г, 0,39 ммоль) по хлорангидридной методике, описанной выше, получая в результате после очистки колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол, 9,6:0,4) указанное в заголовке соединение (0,12 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,82 (с, 1Н), 7,70 (м, 4),
7,61 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,05 (д, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 2,40 (с, 3Н) млн. д.;
Масс-спектр АН3 О), т/ζ (отн. интенсивность) 532,0 ^+N4, 100).
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(2'-(5-СР3-тетразолил)-[1,1']-дифен-4ил)аминокарбонил]пиразола.
Продукт части В подвергают последовательности реакций получения амидинов, описанной выше, по Пиннеру для получения после препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, содержащая 0,05% ТФУ) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,61 (с, 1Н), 9,42 (с, 2Н), 9,12 (с, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н),
7,82 (т, 2Н), 7,75 (м, 4Н), 7,62 (д, 2Н), 7,02 (с,
2Н), 6,98 (с, 1Н), 2,32 (с, 3Н) млн. д.;
Масс-спектр (Е8Ц т/ζ (отн. интенсивность) 532,4 (М+Н, 100);
Масс-спектр высокого разрешения (НКМ8): вычислено для СН1ЧРО 532,182116, найдено 532,18271.
Пример 13. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-хлор-3-метилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 4-хлор-1-(3'-цианофенил)-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
Хлорирование метил 1-(3'-цианофенил)-3метилпиразол-5-карбоксилата (255 мг, 1 ммоль) NС8 (139 мг, 1,05 ммоль) в кипящем с обратным холодильником ацетонитриле (10 мл) в течение 3 ч приводит к получению 4-хлорпиразолкарбоксилата с количественным выходом.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,72-7,70 (м, 2Н), 7,65-
7,54 (м, 2Н), 4,31 (кв., I = 7,0 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,28 (т, I = 7,0, 3Н), ЬКМ8: 290 (М+Н). Раствор сложного эфира в дихлорметане (5 мл) добавляют к предварительно обработанному дихлорметаном (20 мл) раствору 2'-трет-бутилсульфонамид-дифениланилина и триметилалюминия (2 М раствор в гексане, 1 мл) при 0°С и образовавшуюся смесь нагревают до комнатной температуры в течение 15 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь гасят водой, экстрагируют СН2С12 (200 мл), фильтруют через целит. Органический слой от деляют, промывают водой, рассолом и сушат над Мд8О4. После удаления СН2С12 остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат:метиленхлорид (1:1)), получая указанное в заголовке соединение (330 мг, 60,3%) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 8,38 (с, 1Н), 8,17 (дд, I = 8,7, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,67 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, I = 7,7 Гц, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,51-7,48 (м, 1Н),
7,29 (дд, I = 7,3 Гц, I = 1,5 Гц, 1Н), 3,62 (с, 1Н),
2,40 (с,3Н), 1,03 (с 9Н); ЬК8М: 548 (М+Н).
Часть В. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4хлор-3-метилпиразола.
Продукт части А затем подвергают стандартной последовательности реакций получения амидина по Пиннеру для получения после препаративной ВЭЖХ и очистки СН3СХ-Н2О-ТФУ указанного в заголовке соединения (350 мг).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,09 (дд, I = 8,1 Гц, I =
1,4 Гц, 1Н), 8,00 (т, I = 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (тд, I =
7,7 Гц, I = 1,9 Гц, 2Н), 7,71 (д, I = 8,1 Гц, 1Н),
7,64 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,59 (дд, I = 7,3 Гц, I =
1,4 Гц, 1Н), 7,52 (тд, I = 7,7 Гц, I = 1,4 Гц, 1Н),
7,42 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,32 (дд, I = 8,4 Гц, I =
1,4 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н); Е8М8: 509,1 (М+Н)+.
Пример 14. 1-(3-амидинофенил)-5-((2'трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил)-3-трифторметилпиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5метил-3-трифторметилпиразола.
1,1,1-Трифтор-2,4-пентадион (1,35 мл, 11,2 ммоль) объединяют с гидрохлоридом 3-бромфенилгидразина (3 г, 13,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и 2-метоксиэтанолом (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают последовательно разбавленной НС1, насыщенным раствором №1НСО3, рассолом и сушат (Мд8О4). Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (8:1). Продукт представляет собой смесь двух изомеров (88/12) с преобладанием требуемого 5-метилпиразольного изомера. Эту смесь объединяют с 1-метилпирролидином (7 мл) и цианидом меди (1,3 г, 14,5 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После этого реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и фильтруют. Фильтрат промывают водой и рассолом и сушат (Мд8О4). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле приводит к получению требуемого 5-метилпиразольного изомера (0,66 г, 24%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 7,81 (д, 1=1,8 Гц, 1Н),
7,77 (м, 2Н), 7,67 (т, I = 8,06 Гц, 1Н), 6,52 (с,
1Н), 2,42 (с, 3Н); М8 (ΝΗ3), ш/ζ 252,1 (М+Н)+,
269,2 (М+ХН4 +).
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-5гидроксиметил-3-трифторметилпиразола.
К соединению, полученному в части А (0,65 г, 2,59 ммоль), добавляют н-бромсукцинимид (0,48 г, 2,7 ммоль) и бензоилпероксид (20 мг) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в тетрахлориде углерода (20 мл) в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют, получая сырой бромид. Бромид объединяют со смесью диоксан/вода (1:1) (20 мл) и карбонатом кальция (0,46 г, 4,6 ммоль), нагревают на паровой бане в течение 6 ч. После этого реакционную смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют. Водный остаток экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (1:1), в результате получают твердое вещество желтого цвета (0,31 г, 44%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,07 (с, 1Н), 8,01 (дд, 1=2,2, 8,05 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=8,05 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,72 (д, 1=5,85 Гц, 2Н), 2,02 (т, I =5,86 Гц, 1Н); М8 (ΝΗ3), ш/ζ 268,1 (М+Н)+, 285 (М + ХН).
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметилпиразол-5-карбоновой кислоты.
К описанному выше спирту (0,18 г, 0,67 ммоль) добавляют ацетонитрил (5 мл), периодат натрия (0,3 г, 1,4 ммоль) в воде (5 мл) и один кристалл гидрата хлорида рутения(Ш). Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтруют и концентрируют. Водный остаток экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4), получая 0,17 г (89,9%) кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13+ДМСО-Й6) δ: 7,82 (д, 1=1,47 Гц), 7,78 (дд, 1=8,0, 1,47Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=7,3, 8,42, 1Н), 7,29 (с, 1Н); М8 (Е81-) ш/ζ 280,2 (М-Н).
Часть Ό. Получение 1-(3-цианофенил)-5((2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил)-3-трифторметилпиразола.
К кислоте (0,35 г, 1,2 ммоль) в метиленхлориде добавляют оксалилхлорид (0,15 мл, 1,7 ммоль) и 2 капли ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Хлорангидрид кислоты объединяют с 2'третбутилсу льфонамиддифениланилином (0,38 г, 1,25 ммоль), метиленхлоридом (10 мл) и Ν,Νдиметиламинопиридином (0,38 г, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают разбавленной НС1, насыщенным раствором NаНСО3, рассолом и сушат (Мд8О4). Сырой продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (1:1), в результате получают 0,41 г (58%) желтой пены.
Ή-ЯМР (СОС13+ДМСО-б6) δ: 9,88 (с, 1Н),
8,18 (дд, 1=7,69, 1,47 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,79 (м, 4Н), 7,64 (м, 3Н), 7,50 (м, 3Н), 7,30 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 1,02 (с, 9Н); М8 (Ε8Ι) т/ζ 590,14 (М+Ν).
Часть Е. Получение 1-(3-амидинофенил)-5((2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил)-3-трифторметилпиразола.
Затем продукт части Ό подвергают стандартной последовательности реакций получения амидинов по Пиннеру, в результате после препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, содержащая 0,05% ТФУ) получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (46% выход).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб) δ: 10,85 (с, 1Н), 9,47 (с, 1,5Н), 9,20 (с, 1,5Н), 8,05 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=7,69, 1,84 Гц, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,82 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=8,43 Гц, 2Н), 7,32 (с+м, 3Н), М8 (Ε8Ι) т/ζ 529,03 (М+Н+).
Элементный анализ для С24Н1дР3Н5О381 (ТФУ) 1,2 (Н2О) 1:
вычислено: С 46,40; Н 3,27; Ν 12,30; найдено: С 46,11; Н 3,06; Ν 12,05.
Пример 15. 1-(3-Амидинофенил)-4-метокси-5 -((2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил)-3-трифторметилпиразол.
Часть А. Получение 1-(3-бромфенил)-4метокси-5-метил-3-трифторметилпиразола.
3-Бромфенилгидразин (9,4 г, 50,5 ммоль) и трифторацетальдегид гидрат (8,7 г, 75 ммоль) нагревают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют метиленхлоридом, промывают рассолом и сушат (Мд8О4). К сырому гидразону добавляют 40% водный пировиноградный альдегид (22,6 г, 126 ммоль), Мд8О4 (13 г), бутилацетат (150 мл) и несколько капель уксусной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в 1Ν №ЮН и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют НС1, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Выделяют твердый сырой продукт оранжевого цвета (11,3 г, 70%). К твердому веществу добавляют ацетон (50 мл), К2СО3 (7,3 г, 53 ммоль) и иодметан (8,8 мл, 140 ммоль), смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (4:1), в результате получают 6,9 г (60%) желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,65 (д, 1=1,83 Гц, 1Н),
7,58 (дд, 1=2,2, 6,96 Гц, 1Н), 7,39 (с+м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), М8 (Н2О/ОС), т/ζ 335-337 (М+Н).
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-4метокси-5-метил-3-трифторметилпиразола.
1-(3-Бромфенил)-4-метокси-5-метил-3трифторметилпиразол (6,9 г, 20,6 ммоль) и ΟυΟΝ (2,8 г, 30,9 ммоль) объединяют в Νметилпирролидиноне (12 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой, рассолом и сушат (Мд8О4). Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (4:1), получают 4,2 г (72%) твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); М8 (Н2О/ОС), т/ζ 282 (М+Н+); ИК (КВг) 2232, 1588, 1320, 1170, 1120, 804 см-1.
Элементный анализ для С13Н10Р3Х3О: вычислено: С 55,52; Н 3,58; Ν 14,94; найдено: С 55,44; Н 3,76; Ν 14,95.
Часть С. Получение 5-бромметил-1-(3цианофенил)-4-метокси-3-трифторметилпиразола.
К продукту части В (2,65 г, 9,40 ммоль) добавляют н-бромсукцинимид (1,76 г, 9,90 ммоль), СС14 (15 мл) и бензоилпероксид (10 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 4 ч, затем охлаждают и фильтруют. Сырой бромид растворяют в смеси диоксан/вода (1:1) (20 мл) и добавляют СаСО3 (1,7 г, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (2:1), получая 2,2 г (79%) твердого вещества. Образец перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексаны.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,10 (м, 1Н), 8,05 (дд, 1= 8, 1,46 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=5,13 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,17 (т, 1=5,13 Гц, 1Н); М8 (Ε8Ι) т/ζ 288,1 (М+Н)+.
Элементный анализ для С13Н10РЖО2: вычислено: С 52,53; Н 3,39; Ν 14,14; найдено: С 52,35; Н 3,21; Ν 14,13.
Часть Ό. Получение 1-(3-цианофенил)-4метокси-3-трифторметилпиразол-5-карбоновой кислоты.
К продукту части С (0,64 г, 2,2 ммоль) в ΓΉ3Γ’Ν (5 мл) при 0°С добавляют периодат натрия (0,98 г, 4,5 ммоль) в воде (5 мл), затем один кристалл хлорида рутения(Ш). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между этилацетатом и разбавленным №ЮН. Этилацетатный слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением альдегида (0,42 г, 66%). Основной слой подкисляют, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4), получая карбоновую кислоту (0,16 г, 23%). К альдегиду (0,42 г, 1,40 ммоль) добавляют этанол (50 мл), нитрат серебра (0,48 г, 2,8 ммоль) и 0,5Ν №ОН (12 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем фильтруют через целит и концентрируют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4), получая указанное в заголовке соединение (0,4 г, 91%).
Ή-ЯМР (СПС13+ДМСО-б6) δ: 7,80 (м, 3Н),
7,61 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н).
Часть Е. Получение 1-(3-цианофенил)-4метокси-5-((2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)-3 -трифторметилпиразол-5-карбоновой кислоты.
К кислоте части Ό (0,44 г, 1,4 ммоль) добавляют метиленхлорид (15 мл), оксалилхлорид (0,17 мл, 1,9 ммоль) и 2 капли ДМФ· Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем концентрируют. К сырому хлорангидриду кислоты добавляют 2'-трет-бутилсульфонамиддифениланилин (0,43 г, 1,4 ммоль), метиленхлорид (15 мл) и триэтиламин (0,8 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем разбавляют метиленхлоридом, промывают разбавленной НС1, насыщенным раствором NаНСО3, рассолом и сушат (Мд8О4), получая 0,6 г (52%) пены.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,03 (с, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 1,03 (с, 9Н); М8 (Ε8Ι), т/ζ 598,4 (М+Н)+.
Часть Е. Получение 1-(3-амидинофенил)-4метокси-5 -((2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил)-3-трифторметилпиразола.
Продукт части Ό подвергают стандартной последовательности реакций получения амидинов по Пиннеру для получения после препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил/вода, содержащая 0,05% ТФУ) целевого бензамидина в виде бесцветных кристаллов (выход 46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 11,05 (с, 1Н), 9,49 (с, 1,5Н), 9,22 (с, 1,5Н), 8,03 (м, 2Н), 7,89 (м, 3Н), 7,65 (м+д, 1=8,05 Гц, 4Н), 7,39 (м+д, 1=8,40 Гц, 5Н), 3,96 (с, 3Н); М8 (Ε8Ι), т/ζ 559,4 (М+Н)+.
Элементный анализ для С25Н21Е3№О48 (ТФУ):
вычислено: С 48,22; Н 3,31; Ν 12,50; найдено: С 47,86; Н 3,34; Ν 12,24.
Пример 16. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-(4'-(имидазол-1-илфенил)аминокарбонил) пиразол.
Часть А. Получение 1-(4-аминофенил) имидазола.
1-(4-Нитрофенил)имидазол (5,0 г) и 200 мл метанола объединяют с получением раствора при комнатной температуре. Добавление каталитического количества 10% палладия на углероде превращает раствор в суспензию. Поме щают реакционную смесь в атмосферу водорода, что инициирует восстановление. Реакция продолжается в течение ночи (15 ч) при комнатной температуре. Фильтрованием через подушку целита отделяют катализатор. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении, получая указанный в заголовке продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (3,99 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,95 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,60 (д, 2Н), 5,25 (с, 2Н) млн. д. ЬКМ8 (ОС/М8), т/ζ 160 (М+Н, 100).
Часть В. Получение №(3-цианофенил)-3метил-5-[((4'-имидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
К 0,203 г №(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты и 10 мл дихлорметана добавляют оксалилхлорид и 2 капли ДМФ. Реакция продолжается в течение ночи. Концентрируют реакционную смесь и помещают в высокий вакуум, получая сырой хлорангидрид кислоты, который затем объединяют с продуктом части А в стандартных условиях, получая после очистки стандартными методами указанное в заголовке соединение (0,118 г).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 10,73 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,90-7,60 (комплекс, 8Н), 7,00 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н) млн. д. ЬКМ8 (Ε8Ι), т/ζ 369,2 (М+Н, 100). НКМ8 (ΝΉ3С1), вычислено 369,146384, найдено 369,145884.
Часть С. Получение №(3-амидинофенил)3-метил-5-[((4'-имидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Стандартное превращение бензонитрила, полученного в части В, в бензамидин через этиламидат, приводит после очистки ВЭЖХ к превращению 0,113 г бензонитрила в 0,070 г соли бензамидина, бис-ТФУ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,65 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,00 (с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,80-7,55 (комплекс, 8Н), 7,06 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н) млн. д. ЬКМ8 (Ε8Ι), т/ζ 386,1 (М+Н, 2) 193,7 (100). НКМ8 (ЕАВ) вычислено 386,172933, найдено 386,173388.
Пример 17. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4'-(2-сульфонилметил)феноксифенил) аминокарбонил]пиразол.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-метил-5-[(4'(2-сульфонилметил)феноксифенил)аминокарбонил]пиразола.
Взаимодействие 4-(2'-сульфонилметил) фенокси-1-аминофенила с 1-(3-циано)фенил-3метил-5-пиразолкарбоновой кислотой по стандартной методике (через хлорангидрид кислоты), описанной ранее, приводит к получению указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 8,05 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,55 (м, 4Н), 7,10 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н) млн. д.; ΝΉ3 масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 490 (М+NΗ4 + 100).
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(4'-(2''-сульфонилметил)феноксифенил)аминокарбонил] пиразола.
Продукт, полученный в части А, подвергают последовательности амидиновых реакций Пиннера, получая после очистки препаративной ВЭЖХ (смесь ацетонитрил:вода, содержащая 0,05% ТФУ) указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,64 (с, 1Н), 9,43 (с, 2Н), 9,08 (с, 2Н), 7,95 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н),
7,75 (д, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,35 (с,3Н), 2,34 (с, 3Η) млн. д.; масс-спектр (ЕМ), т/ζ (отн. интенсивность) 490 (М+Н, 100); масс-спектр высокого разрешения: вычислено для 0ΉΝ8Ο 490,153564, найдено 490,153759.
Пример 18. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)метилкарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(4'-бромфенил)метилкарбонил]-3-метилпиразола.
К порошкообразному цинку (0,19 г, 2,9 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют несколько капель дибромэтана и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин, затем охлаждают до 0°С. К активированному цинку добавляют по каплям в течение 5 мин 4-бромбензилбромид (0,59 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем ее каннюлируют в раствор ЫОН (0,2 г, 4,7 ммоль) и СиСN (0,21 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Смесь нагревают до -10°С в течение 5 мин, затем охлаждают до -78°С и добавляют хлорангидрид 1-(3цианофенил)-5-карбокси-3-метилпиразола (0,45 г, 1,98 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором NаНСОз, рассолом и сушат (№28О4). Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (2:1), получая 0,15 г (17%) твердого продукта.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,67 (дд, 1=1,83, 6,96 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Η), 7,54 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=8,42 Гц, 2Η), 7,13 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 6,90 (с, 1Η), 4,10 (с, 2Η), 2,39 (с, 3Η); М8 (ΝΉ3) т/ζ 380-382 (М+Н)+, 397-399 (М+ΝΗ.-ι)'.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)метилкарбонил]-3-метилпиразола.
Смесь бромида, полученного выше (0,14 г, 0,37 ммоль), 2М раствора №3СО3 (1 мл), 2-третбутилсульфонимидбороновой кислоты (0,13 г, 0,50 ммоль) и смеси этанол/толуол (1:1) (15 мл) дегазируют азотом в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (2 мг) и реакционную смесь ки пятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток переносят в этилацетат, промывают водой и сушат (Мд8О4). Продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (2:1), получая 0,19 г (100%) прозрачного вязкого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,18 (дд, 1=1,46, 7,69 Гц, 1Η), 7,68 (м, 2Η), 7,58 (м, 2Η), 7,52 (д, 1=8,40 Гц, 2Η), 7,51 (м, 2Η), 7,34 (д, 1=8,05 Гц, 2Η),
7,33 (м, 1Η), 6,95 (с, 1Η), 4,21 (с, 2Η), 3,48 (с, 1Η) 2,40 (с, 3Η), 0,97 (с, 9Н); М8 (Е8Т), т/ζ
535,19 (М+№)'.
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) метилкарбонил]пиразола.
Указанное в заголовке соединение получают с 37% выходом, следуя стандартной последовательности реакций получения амидинов по Пиннеру, описанной ранее.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,39 (с, 1,5Н), 9,03 (с, 1,5Н), 8,03 (дд, 1=7,32, 1,83 Гц, 1Η), 7,85 (м, 2Η), 7,68 (м, 2Η), 7,59 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,36 (м, 7Н), 4,34 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Η); М8 (Е8Т), т/ζ
474,18 (М+Н)+.
Пример 19. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-1,2,3-триазол.
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветных кристаллов из Ν1(метацианофенил)-1,2,3-триазол-2-карбоновой кислоты (8йеейап е! а1. 1. Атег. Сйет. 8ос. 1951, 73, 1207), следуя общим способам, описанным ранее.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,9 (с, 1Н), 9,49 (уш. с, 1,5Н), 9,20 (уш. с, 1,5Н), 9,60 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,06-7,95 (м, 3Η), 7,88-7,80 (т, 1Н), 7,697,56 (м, 3Η), 7,38 (д, 2Н), 7,29 (уш. с,3Н) млн. д.; Е8I масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 463 (М+Н, 100); масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С31НИХ88О3 463,130084, найдено 463,129575.
Пример 20. 1-(3-Амидинофенил)-5-((2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)тетразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(4'-бромфенил)аминокарбонил]тетразола.
4-Броманилин растворяют в СН2С12 (25 мл). Медленно добавляют триметилалюминий (2М раствор в гептане, 7,0 мл, 14 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 1-(3-цианофенил)-5-карбоэтокситетразола (0,77 г, 3,16 ммоль) в СН2С12 (25 мл) (получен в части А примера 24). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 суток. Реакционную смесь осторожно гасят 1Ν НС1, разбавляют СН2С12 и промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (элюирование СН2С12), получая 0,30 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,05 (кв., 4Н), 7,85 (т, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н). М8 (ИН3-С1) 386 (М+ ΝΉ4)+.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-5((2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)тетразола.
Продукт части А (0,30 г, 0,813 ммоль) и 2трифторметилфенилбороновую кислоту (0,2 г, 1,06 ммоль) растворяют в смеси ЕЮН/толуол (4,2 мл/10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и через нее в течение 30 мин барботируют Ν2. Затем добавляют К2СО3 (0,82 мл, 2М раствор, 1,63 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (13 мг, 0,04 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (46 мг, 0,04 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через целит. Растворитель удаляют. Остаток растворяют в ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (элюирование СН2С12), получая 0,35 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,15-7,95 (м, 12Н), 9,15 (с, 1Н); М8 (ΝΉ3-ϋΙ) 452 (Μ+ΝΉ4)+.
Часть С. Получение соли трифторуксусной кислоты 1 -(3 -амидинофенил)-5-((2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)тетразола.
Продукт части В растворяют в 10 мл безводного СНС13 и 10 мл безводного СН3ОН. Смесь охлаждают на ледяной бане и газообразный НС1 барботируют до получения насыщенного раствора. Реакционную смесь герметизируют, помещают в холодильник и выдерживают в течение 12 ч. Растворитель удаляют и твердое вещество сушат в вакууме. Твердое вещество повторно растворяют в 20 мл безводного СН3ОН и добавляют ацетат аммония (0,63 г, 10 экв.). Смесь герметизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют. Твердый остаток растворяют в смеси СН3С%/Н2О/ТФУ и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 150,0 мг требуемого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,30-8,25 (м, 12Н),
9,20 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н). М8 (Е81)
452,2 (М+Н)+.
Пример 21. 1-(3-Амидинофенил)-5-((2'аминосульфонил)-3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил) метилтио)тетразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5тиотетразола.
м-Цианофенилтиоизоцианат (3,20 г, 20 ммоль) растворяют в 40 мл СНС13. Смесь нагревают до растворения исходного материала и добавляют раствор ΝαΝ3 (2,64 г, 80 ммоль) в 30 мл Н2О. Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают и два слоя разделяют. Водный слой подкисляют конц. НС1. Белый осадок отфильтровывают и сушат, получая 3,33 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (ацетон-б6) δ: 7,86 (т, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Часть В. Получение 2'-трет-бутиламиносульфонил-4-бромметил-3 -хлор-[1,1'] -дифенила.
2'-трет-Бутиламиносульфонил-3-хлор-4метил-[1,1']-дифенил превращают в бромпроизводное кипячением с обратным холодильником в ЫВЗ/ССЦ
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-5((2'-трет-бутиламиносульфонил-3-хлор-[1,1']дифен-4-ил)метилтио)тетразола.
1-(3-Цианофенил)-5-тиотетразол (0,22 г, 1,08 ммоль) и 2'-трет-бутиламиносульфонил-4бромметил-3-хлор-[1,1']-дифенил (0,45 г, 1,08 ммоль) добавляют совместно с 20 мл ТГФ. Триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль) добавляют и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Растворитель удаляют, остаток растворяют в СН2С12 и хроматографируют на силикагеле (30% ЕЮАс в гексане), получая 0,40 г белой пены.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,03 (с, 9Н), 3,58 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,75 (д, 2Н), 7,82-7,92 (м, 3Н), 8,16 (д, 1Н). М8 (Е81) 539,3 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-5-((2'-аминосульфонил-3 -хлор-[1,1'] -дифен-4-ил)метилтио)тетразола.
1-(3-Цианофенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил)метилтио] тетразол (0,24 г, 0,45 ммоль) растворяют в 20 мл СНС13 и 2 мл безводного СН3ОН. Смесь охлаждают на ледяной бане и барботируют газообразный НС1 до получения насыщенного раствора. Реакционную смесь герметично закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют и твердый остаток сушат под вакуумом. Твердое вещество повторно растворяют в 10 мл безводного СН3ОН и добавляют ацетат аммония (0,21 г, 6 экв.). Смесь герметично закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют. Твердое вещество растворяют в смеси СН3С№/Н2О/ТФУ и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 0,11 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 4,79 (с, 2Н), 7,30-
7,69 (м, 8Н), 7,90 (т, 1Н), 8,02 (м, 3Н), 8,11 (с, 1Н), 9,20 (с, 2Н), 9,48 (с, 2Н). М8 (Е81) 500,2 (М+Н)+.
Примеры 22 и 23. 1-(3-амидинофенил)-5[(2'-аминосульфонил-3 -хлор-[1,1'] -дифен-4-ил) метилсульфоксид]тетразол соль трифторуксусной кислоты (пример 22) и 1-(3-амидинофенил)
5- [(2'-аминосульфонил-3 -хлор-[1,1'] -дифен-4ил)метилсульфонил]тетразол соль трифторуксусной кислоты (пример 23).
Соль трифторуксусной кислоты 1-(3амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор[1,1']-дифен-4-ил)метилтио]тетразола (80,0 мг, 0,13 ммоль) растворяют в 10 мл метанола. В раствор добавляют оксон (0,32 г, 0,52 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 72 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают метанолом. Фильтрат концентрируют и затем растворяют в смеси СН3СП/Н2О/ТФУ и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 48 мг сульфоксида и 23 мг сульфона.
Ή-ЯМР (сульфоксид, СН3ОН-а4) δ: 5,08 (кв., 2Н), 7,25-7,32 (м, 4Н), 7,50-7,63 (м, 4Н), 7,85 (м, 2Н), 8,00-8,10 (м, 3Н). М8 (Ε8Ι) 500,2 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (сульфонил, ДМСО-а6) δ: 5,37 (с, 2Н), 7,30-7,69 (м, 7Н), 7,82-8,10 (м, 5Н), 8,20 (с, 1Н), 9,18 (с, 2Н), 9,52 (с, 2Н). М8 (Ε8Ι) 532,2 (М+Н)+.
Пример 24. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5карбоэтокситетразола.
3-Аминобензонитрил (5,0 г, 42,3 ммоль) растворяют в СН2С12 (100 мл). В раствор добавляют триэтиламин (6,5 мл, 46,5 ммоль), затем этилоксалилхлорид (4,73 мл, 42,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин, затем разбавляют СН2С12, промывают водой и рассолом. Раствор в СН2С12 сушат над Мд8О4 и концентрируют до получения твердого вещества желтовато-коричневого цвета (6,33 г). Амид (3,00 г, 13,72 ммоль) затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч с раствором трифенилфосфина (5,4 г, 20,58 ммоль) в 50 мл СС14. Раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин перед добавлением амида. Реакционную смесь охлаждают и добавляют гексан. Осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до твердого остатка. Остаток затем растворяют в 100 мл СН3СН и добавляют Ка^ (0,89 г, 1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 12 ч. Растворитель удаляют. Твердый остаток растворяют в Е1ОЛс, промывают водой и рассолом, затем сушат над Мд8О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (элюирование СН2С12), получая 2,50 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (ацетон-а6) δ: 1,24 (т, 3Н), 4,38 (кв., 2Н), 7,90 (т, 1Н), 8,11 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н). М8 (ϋϋΙ-ΝΉΟ 261 (М+КН4)+.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]тетразола.
2' -трет-Бутиламиносульфо нил-4-амино [1,1']-дифенил (0,25 г, 0,82 ммоль) растворяют в 10 мл безводного СН2С12 и медленно добавляют триметилалюминий (1,64 мл, 2,0М раствор в гептане). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин и добавляют 1-(3-цианофенил)-5-карбоэтокситетразол (0,20 г, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Реакцию гасят, осторожно добавляя 0,1Ν водный раствор НС1. Раствор разбавляют СН2С12 и промывают водой и рассолом. Органический раствор сушат над Мд8О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (5% Е1ОЛс/СН2С12), получая 0,22 г требуемого продукта. М8 (Ε8Ι) 502,3 (М+Н)+.
Часть С. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразола.
Соединение, полученное в части В, растворяют в 20 мл безводного СНС13 и 5 мл безводного СН3ОН. Смесь охлаждают на ледяной бане и барботируют газообразный НС1 до получения насыщенного раствора. Реакционную смесь герметически закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют и твердое вещество сушат под вакуумом. Твердое вещество повторно растворяют в 10 мл безводного СН3ОН и добавляют ацетат аммония (0,34 г, 10 экв.). Смесь герметично закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют. Твердый остаток растворяют в смеси СН3СН/Н2О/ТФУ и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 80,0 мг требуемого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,28 (м, 3Н), 7,37 (д, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 8,02 (т, 2Н), 8,15 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 9,14 (с, 2Н),
9,50 (с, 2Н), 11,52 (с, 1Н). М8 (Ε8Ι) 463,3 (М+Н)+.
Примеры 25-48, представленные в табл. 1а ниже, получают с использованием описанных выше методик.
Пример 49. 3-Метил-1-(3-амидинофенил)5-[(4'-(4''-хлорфенил)тиазол-2'-ил)аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 3-метил-1-(3цианофенил)-5-(4'-(4-хлорфенил)тиазол-2'иламинокарбонил)пиразола.
1-(3 -Цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновую кислоту (70 мг, 0,31 ммоль) подвергают взаимодействию с 2-амино-4-(4'-хлорфенил)тиазолом (168 мг, 0,8 ммоль) в присутствии ЭМ АР (191 мг, 1,5 ммоль) и ВОР реагента (бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфат, 442 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 60°С в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 77%).
Часть В. Получение 3-метил-1-(3амидинофенил)-5-(4'-(4''-хлорфенил)тиазол-2'иламинокарбонил)пиразола.
Для получения указанного в заголовке соединения используют стандартные методики реакций Пиннера (39 мг, 17%).
Ή-ЯМР (СЩОЭ) δ: 7,93 (д, 1 = 1,8 Гц, 1Н),
7,90 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,86 (дд, 1 = 7,3 Гц, 1 =
1,8 Гц, 1Н), 7,79-7,77 (м, 1Н), 7,70 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,38 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 2,38 (с, 3Н). НРМ8: 437,0951 (М+Н)+.
Пример 50. 1-(3-Амидино)фенил-3-метил5- [(2'-трифторметилсульфид-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 2'-трифторметилтио-1аминодифенила.
По методике поперечного связывания Сузуки (сго88-соир11пд те11юбо1оду) с использованием палладиевого катализатора осуществляют взаимодействие 4-аминотрифторметилацетилфенилбороновой кислоты и 2-бром-1трифторметилтиобензола, получая 2'-трифторметилтио-1-аминотрифторметилацетилдифенил с 72% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,53 (уш. с, 1Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,48-7,60 (м, 1Н), 7,29-7,46 (м, 5Н) млн. д. 19Р-ЯМР (СПС13) δ: -42,5 (с, 3Р) и -76,2 (с, 3Р). ΝΉ3-Ο масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 383 (М+NΗ4 +, 100) 366 (М+Н, 100).
Омыление (1Ν №ЮН в метаноле) приводит к получению указанного в заголовке соединения с 80% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,77 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,30-7,55 (м, 4Н), 7,09 (д, 1=4 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=8 Гц, 2Н), 3,69-3,80 (уш. с, 2Н) млн. д. Массспектр (Ν^-Ο), т/ζ (отн. интенсивность) 256 (М+Н, 100). 19Р-ЯМР (СПС13) δ: -42,5 млн. д.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5 -[(2'-трифторметилсульфид-[1,1'] -дифен4-ил)аминокарбонил]пиразола.
Взаимодействие продукта, полученного в части А, с хлорангидридом пиразолкарбоновой кислоты, как показано в примере 10, приводит к получению требуемого связанного фенилнитрильного аналога с 75% выходом.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,13 (уш. с, 1Н), 7,70 (дд, 1=1,8 & 7,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,48 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,38 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,28 (м, 2Н),
6,67 (с, 1Н), 2,36 (с, 3Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 501 (М+Να, 92), 479 (М+Н, 100); 19Р-ЯМР (СОС13) δ: -42,4 млн. д.
Часть С. Следуя методике реакции амидирования Пиннера, как показано в примере 10, после препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза, СН3С№вода) получают требуемое бензамидинпроизводное с 50% выходом в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,7 (с, 1Н), 9,43 (уш. с, 1,5Н), 9,07 (уш. с, 1,5Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89-7,65 (м, 8Н), 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8
Гц, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 2,37 (с, 1Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 496 (М+Н, 100); НКМ8 вычислено для С25Н2Щ5Р38О 496,141892, найдено 496,142995.
Примеры 51 и 52. 1-(3-Амидино)фенил-3метил-5 -[(2'-трифторметилсульфоксид-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (пример
51) и 1-(3-амидино)фенил-3-метил-5-[((2'-трифторметилсульфонил)-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (пример 52).
Продукт, полученный в части С примера 50, окисляют с ОXОNΕ® (10 экв.) в смеси метанол/вода (9:1), получая смесь сульфоксидного и сульфонильного продуктов. Препаративная ВЭЖХ (обращенная фаза, СН3С№вода) приводит к получению чистого сульфоксида с 45% выходом (бесцветные кристаллы после лиофилизации).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,40 (уш. с, 1,5Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 8,08 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,84-7,68 (м, 8Н), 7,50 (м,3Н), 7,04 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр т/ζ 512.
Сульфонильный продукт получают также в виде бесцветных кристаллов с 15% выходом (бесцветные кристаллы после лиофилизации).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,43 (уш. с, 1,5Н), 9,07 (уш. с, 2Н), 8,23 (д, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89-7,69 (м, 7Н), 7,55 (д, 1=8 Гц, 1Н),
7,26 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 2,37 (с, 2Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр т/ζ 528,1.
Пример 53. 1-(3-Амидино)фенил-3-метил5-[4'-(карбоксиметил)фениламинокарбонил] пиразол.
Метил 4-аминобензоат объединяют с хлорангидридом пиразолкарбоновой кислоты способом, описанным в примере 10, получая связанный бензонитрильный продукт с количественным выходом.
' Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,01 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,78-7,53 (м, 4Н), 6,70 (с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 361 (М+Н, 100).
После этого нитрил подвергают последовательности амидиновых реакций Пиннера, как показано в примере 10, получая после разделения препаративной ВЭЖХ требуемый продукт с 50% выходом (бесцветные кристаллы).
'Н-ЯМР (СПС13) δ: 9,40 (уш. с, 1,5Н), 9,18 (уш. с, 1,5Н), 7,91 (м, 3Н), 7,86-7,64 (м, 6Н), 7,08 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,37 (с, 2Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 378 (М+Н, 100); НКМ8 вычислено для С20Н2^5О3 378,156615, найдено 378,158283.
Пример 54. 1-(3-Амидино)фенил-3-метил5-[4'-Щ,№диметиламинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол.
Сложный метиловый эфир бензонитрилпиразола, полученный выше, омыляют (ЬЮН, ТГФ/вода) с последующим подкислением (1Ν НС1) для получения соответствующей карбоно вой кислоты, которую затем превращают в диметиламидное производное через его хлорангидрид. Следуя методике амидиновых реакций Пиннера, описанных в примере 10, получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов с 50% выходом.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,7 (с, 1Н), 9,40 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,84-
7,68 (м, 6Н), 7,38 (д, 1=8,0Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н),
2,95 (уш. с, 6Н), 2,36 (с, 3Н) млн. д.; Е81 массспектр т/ζ (отн. интенсивность) 391 (М+Н, 100).
Пример 55. 1-(3-Амидино)фенил-3-метил5-[4'-(Ы,№диметиламиносульфонил)фениламинокарбонил]пиразол.
Взаимодействием 4-амино-Ы,№диметилбензолсульфонамида с хлорангидридом пиразолкарбоновой кислоты, полученным в примере 10, получают целевой бензонитрилпиразольный связанный продукт с 90% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,09 (с, 1Н), 7,80-7,65 (м, 7Н), 7,54 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 2,71 (с, 6Н), 2,40 (с, 3Н) млн. д.; Масс-спектр (ΝΉ3-Ο) (отн. инт.) 410 (М+Н, 100). Полученный нитрил подвергают амидиновой реакции Пиннера, как показано в примере 10, после очистки препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза, ацетонитрил: вода) получают целевой продукт с 70% выходом в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,8 (с, 1Н), 9,39 (уш. с, 1,5Н), 9,17 (уш. с, 1,5Н), 7,89 (м, 3Н), 7,79 (м, 1Н), 7,77-7,63 (м, 4Н), 7,06 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), млн. д.; Е81 масс-спектр т/ζ (отн. инт.) 426 (М+Н, 100).
Примеры 56 и 57. 1-(3-Амидино)фенил-3метил-5-[(4'-трет-бутиламиносульфонилфенил) аминокарбонил]пиразол (пример 56) и 1-(3амидино)фенил-3-метил-5-[(4'-аминосульфонилфенил)аминокарбонил]пиразол (пример 57).
Взаимодействием 4-амино-Ы-трет-бутилбензолсульфонамида с хлорангидридом пиразолкарбоновой кислоты, полученным в примере 10, получают целевой связанный бензонитрильный предшественник с 80% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,35 (уш, с, 1Н), 7,77 (м, 4Н), 7,71 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 3Н), 7,53 (т, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 2,39 (с,3Н), 1,20 (с, 9Н) млн. д.; Е81 масс-спектр т/ζ (отн. инт.) 460 (М+Να, 100), 438 (М+Н, 20). Нитрил, полученный выше, подвергают амидиновой реакции Пиннера, как показано в примере 10, после очистки препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза, ацетонитрил:вода) получают целевой продукт с 5% выходом в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,8 (с, 1Н), 9,41 (уш. с, 1,5Н), 9,20 (уш. с, 1,5Н), 7,97 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 9Н), 7,47 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 3,73 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н) млн. д.; Е81 масс-спектр т/ζ (отн. инт.) 455 (М+Н, 100). Де-трет-бутилированный сульфонамид получают с 30% выходом (бесцветные кристаллы);
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,85 (с, 1Н), 9,40 (уш. с, 4), 7,95 (с, 1Н), 7,89-7,66 (м, 7Н), 7,07 (с, 1Н), 2,34 (с, 3Н) млн. д.; Е81 масс-спектр 381,3.
Пример 58. 1-(3-Амидино)фенил-3-метил5-[(4'-трифторметилфенил)аминокарбонил] пиразол.
Взаимодействием 4-амино-1-трифторметилбензола с хлорангидридом кислоты, полученным в пример 10, получают целевой бензонитрильный предшественник с 80% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,17 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,75-7,50 (м, 7Н), 6,73 (с, 1Н), 2,39 (с, 3Н). Масс-спектр (ΝΉ3-Ο) 388 (М-Х1Е. 34), 371 (М+Н, 100). Полученный нитрил подвергают обработке по методике амидиновых реакций Пиннера, как показано в примере 10, после очистки препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза, ацетонитрил: вода) получают целевой продукт с 60% выходом в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,40 (уш. с, 1,5Н),
9,20 (уш. с, 1,5Н), 8,09 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83-
7,75 (дд, 1=7,6 & 8,4 Гц), 7,68-7,53 (м, 4Н), 6,97 (с, 1Н), 2,29 (с, 2Н) млн.д.; Е81 масс-спектр, т/ζ (отн. инт.) 388,1 (М+Н, 100); НВМ8 вычислено для С19Н17^Р3О 388,138520, найдено 388,139013.
Пример 59. 1-(3-Амидино)фенил-3-метил5-[(4'-бензилсульфонилпиперидил)аминокарбонил]пиразол.
Взаимодействием 4-амино-1-бензилсульфонилпиперидина с хлорангидридом, полученным в примере 10, получают целевой связанный продукт, который подвергают обработке по методике амидиновых реакций Пиннера, как показано в примере 10, после очистки препаративной ВЭЖХ (обращенная фаза, ацетонитрил:вода) получают целевой продукт с 15% выходом в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,40 (уш. с, 1,5Н), 9,00 (уш. с, 1,5Н), 8,59 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,75 (м,3Н), 7,38 (м, 5Н), 6,79 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,50 (уш. д, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н) млн. д.; Е81 масс-спектр, т/ζ (отн. инт.) 481 (М+Н, 100); НВМ8 вычислено для С24Н29Ц5 481,202186, найдено 481,201227.
Пример 60. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)-Ы-метиламинокарбонил]-3-метилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Синтез 1-(3-цианофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)-Ы-метиламинокарбонил]-3-метилпиразола.
Стандартным взаимодействием 1-(3цианофенил)-3-метиллиразол-5-илкарбоновой кислоты с 2-трет-бутилсульфонамид-1-дифенилΝ-метиланилина получают желтую пену (67%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,16 (д, 1 = 7,69 Гц, 1Н), 7,63 (м, 6Н), 7,33 (м, 3Н), 6,83 (уш. м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 3,43 (с и м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,02 (с, 9Н), М8 (ЕМ), т/ζ 528,4 (М+Н)+, 550,4 (М+Να)'.
Часть В. По методике амидиновой реакции Пиннера, описанной в примере 10, получают целевой продукт.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,45 (с, 1,5Н), 9,12 (с, 1,5Н), 8,16 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,81 (м, 7Н),
7,30 (м, 5Н), 7,15 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н) млн. д.; НВМ8 489,170886 (вычислено); 489,170289 (найдено);
Элементный анализ для С25Н24Н6О38 (ТФУ) 1,1 (Н2О) 0,3:
вычислено: С 52,74; Н 4,18; N 13,57;
найдено: С 52,67; Н 4,28; N 13,57.
Пример 61. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4'фтор-[1,1 ']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 метилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 2-трет-бутилсульфонамид-4-фтор-1-дифенилтрифторацетамида.
Стандартным взаимодействием по методу Сузуки 1-бром-2-трет-бутилсульфонамид-4фторбензола (1. 1пФап СНст. 8ос. Уо1. 38, Νο. 2, 1961, 117) с 4-трифторацетамид-1-фенилбороновой кислотой получают твердое вещество (57%).
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,11 (дд, 1=2,19, 6,59 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н),
4,78 (с, 1Н), 1,27 (с, 9Н) млн. д.; М8 (ЭС1) т/ζ 436 (Μ+ΝΠ4)+.
Элементный анализ для С18Н18Е4^О381: вычислено: С 51,67; Н 4,34; N 6,70; найдено: С 51,66; Н 4,26; N 6,65.
Часть В. Получение 2-трет-бутилсульфонамид-4-фтор-1-дифениланилина.
К соединению, полученному в части А (0,93 г, 2,2 ммоль), в метаноле добавляют 0,5М ЫОН (8 мл, 4 ммоль), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют. Водный остаток экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом и сушат (Мд8О4), получая 0,7 г (98%) твердого продукта; т. пл. 158-160°С.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,07 (дд, 1 = 2,2, 6,96 Гц, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=8,43 Гц, 2Н),
4,75 (с, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 1,25 (с, 9Н) млн. д., М8 (ОС1) т/ζ 340 (Μ+ΝΠ4)+.
Часть С. Стандартным взаимодействием 1(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты с 2-трет-бутилсульфонамид-4фтор-1-дифениланилином получают с 85% выходом неочищенный нитрил, который используют в следующей стадии. М8 (ОС!) т/ζ 531 (М+Н)+, 549 (Μ+ΝΠ4)+.
Часть Ό. Нитрил, полученный в части С, подвергают обработке по методике Пиннера, получая целевой амидин.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,7 (с, 1Н), 9,43 (с, 1,5Н), 9,01 (с, 1,5Н), 7,99 (м, 3Н), 7,81 (д, 1=7,69 Гц, 2Н), 7,81 (м, 5Н), 7,68 (д, 1=8,79 Гц, 2Н),
7,55 (т, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 2,27 (с, 3Н);
НВМ8 493,145814 (вычислено); 493,145228 (найдено).
Пример 62. 1-(3-Амидинофенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3-метилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Синтез 1-(3-цианофенил)-5-[[5(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил)пиридин2-ил]аминокарбонил]-3-метилпиразола.
Стандартным взаимодействием 1-(3цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты с 2-трет-бутилсульфонамид-1-пиридилфениланилином получают указанное в заголовке соединение (44%).
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 8,59 (с, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,23 (т, 1=8,42, 2Н), 7,94 (м, 7Н), 6,77 (с, 1Н), 3,94 (с, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 1,10 (с, 9Н) млн. д. М8 (Ε8Ι) 515,4 (М+Н)+.
Часть В. Полученное выше соединение подвергают стандартному взаимодействию Пиннера, после очищают ВЭЖХ (35%).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,21 (с, 1Н), 9,44 (с, 1,5Н), 9,23 (с, 1,5Н), 8,37 (т, 1=1,47 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 1=7,30, 1,47 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,69 Гц, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,79 (дд, 1=9,52, 2,20 Гц, 2Н),
7,73 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,44 (с, 2Н),
7,40 (дд, 1=2,20, 7,69 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 2,33 (с, 3Н) млн. д.; НВМ8 476,150485 (вычислено); 476,149493 (найдено);
Элементный анализ для С23Н21^О38 (ТФУ) 1,9:
вычислено: С 46,51; Н 3,33; N 14,17;
найдено: С 46,60; Н 3,51; N 14,17.
Пример 63. 1-(3-Цианофенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3-метилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
1-(3-Цианофенил)-5-[[5-(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3-метилпиразол (0,18 г, 0,28 ммоль) кипятят с обратным холодильником в трифторуксусной кислоте (6 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ, получая 69 мг (43%) целевого соединения.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,15 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,07 (м, 3Н), 7,89 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=1,83, 6,96 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 2,32 (с, 3Н) млн. д.; НВМ8 459,123936 (вычислено); 459,122035 (найдено);
Элементный анализ для С23Н1^6О381 (ТФУ) 0,6:
вычислено: С 55,16; Н 3,56; N 15,95;
найдено: С 54,89; Н 3,69; N 15,67.
Пример 64. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 2-Трифторметилбромбензол и 4трифторацетамид фенилбороновой кислоты со четают по стандартной реакции Сузуки, после очистки флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны/этилацетат (6:1) получают с 28% выходом 2-трифторметил-1-дифенилтрифторацетамид.
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,90 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,43 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=6,59 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,33 (м, 1Н) млн. д., М8 (Е8Ц, т/ζ 334 (М+Н)+.
2-Трифторметил-1-дифенилтрифторацетамид гидролизуют с основанием, как описано выше, получая свободный анилин (90%), который используют в следующей стадии без очистки. М8 (ΌΟ) т/ζ 238,1 (М+Н)+, 255,1 (М+ИН4)+.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразола.
Стандартным взаимодействием 1-(3цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты с 2-трифторметил-1-дифениланилином получают желтую пену (50%), которую используют в следующей стадии без очистки. М8 (Е8Ц т/ζ 447,3 (М+Н)+.
Часть С. Нитрил, полученный в части В, подвергают стандартной обработке в условиях взаимодействия Пиннера, после очистки ВЭЖХ и сушки вымораживанием получают целевое соединение (32%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,68 (с, 1Н), 9,44 (с, 1,5Н), 9,10 (с, 1,5Н), 7,97 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=7,7 т, 2Н), 7,76 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,40 Гц, б), 7,04 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н) млн. д., НВМ8 464,169820 (вычислено); 464,171171 (найдено);
Элементный анализ для С25Н20Рз^0 (ТФУ):
вычислено: С 56,16; Н 3,67; Ν 12,13; найдено: С 55,77; Н 3,79; Ν 11,85.
Пример 65. 1-(3-Аминокарбонилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол.
К 1-(3-цианофенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразолу (0,18 г, 0,36 ммоль) добавляют концентрированную серную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. Добавляют лед и воду, образуется твердый осадок. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат (Мд804). После очистки флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 1-10% метанола в метиленхлориде в качестве элюента получают 88 мг (52%) целевого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,63 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,62 (м, 5Н), 7,36 (д, 1=8,42 Гц, 2Н),
7,32 (м, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 2,50 (с, 3Н) млн. д., НВМ8 476,139251 (вычислено); 476,139200 (найдено).
Пример 66. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил)-3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновую кислоту и 4-бром-2хлоранилин подвергают взаимодействию в стандартных условиях (67%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,27 (д, 1=8,79 Гц, 1Н),
8,17 (с, 1Н), 7,82 (т, 1=1,80 Гц, 1Н), 7,75 (м, 2Н),
7,59 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1=8,78, 2,2 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 2,41 (с, 3Н) млн. д.
Часть В. Бромсодержащее соединение, полученное в части А (0,4 г, 0,96 ммоль), 2-третбутилсульфонамидфенилбороновую кислоту (0,32 г, 1,2 ммоль), 2М раствор карбоната натрия (1 мл) и смесь толуол/этанол (1:1) объединяют и дегазируют азотом. Добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (1 мг) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд804). Очистка флэшхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны/этилацетат (1:1) приводит к получению 0,43 г (81%) соединения.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,45 (д, 1=8,42 Гц, 1Н),
8,32 (с, 1Н), 8,18 (дд, 6=1,47, 7,69 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7, 69 Гц, 1Н), 7,61 (м, 4Н), 7,39 (дд, 1=2,20,
8,79 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 1,07 (с, 9Н) млн. д., М8 (Е8Ц, т/ζ 548,3 (М+Н)+, 570,3 (М+№)+.
Часть С. Нитрил, полученный в части В, подвергают стандартной обработке в условиях взаимодействия Пиннера, получая амидин (43%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,36 (с, 1Н), 9,43 (с, 1,5Н), 9,09 (с, 1,5Н), 8,05 (дд, 1=6,96, 2,20 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=7,32 Гц, 2Н), 7,71 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=6,59 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н) млн. д., НВМ8 509,116263 (вычислено); 509,117360 (найдено);
Элементный анализ для С24Н21СШ60381 (ТФУ) (Н2О):
вычислено: С 48,72; Н 3,77; Ν 13,11; найдено: С 48,56; Н 3,53; Ν 12,75.
Пример 67. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'трифторметил)-3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил)амино карбонил]-3-метилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть Α. №(2-хлор-4-бромфенил)-1-(3цианофенил)-3-метилпиразолкарбоксамид (0,4 г, 0,96 моль), 2-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,24 г, 1,2 ммоль), 1М раствор карбоната натрия (1 мл) в смеси толуол/этанол (1:1) (10 мл) дегазируют азотом. Добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (1 мг) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь фильт руют, концентрируют, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Очистка флэшхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны/этилацетат (1:1) приводит к получению 0,41 г (90%) соединения.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 8,40 (д, 1=8,42 Гц, 1Н),
8,29 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,05 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=7,60 Гц, 1Н), 7,60 (т,
1=8,05 Гц, 2Н), 7,52 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,42 (д,
1=1,84 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н) млн. д., М8 (Ε8Τ), т/ζ 481,2 (М+Н)+, 503 (Χ1-Ν1)'.
Часть В. Нитрил, полученный в части А, подвергают обработке в стандартных условиях взаимодействия Пиннера, получая амидин (36%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,4 (с, 1Н), 9,43 (с, 1,5Н), 9,13 (с, 1,5Н), 7,96 (д, 1=1,83, 1Н), 7,87 (м, 3Н), 7,76 (м, 3Н), 7,62 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,42, 1,83 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н) млн. д., НКМ8 498,130848 (вычислено); 498,128257 (найдено);
Элементный анализ для С^Н^СШ^О (ТФУ):
вычислено: С 53,00; Н 3,29; N 11,44; найдено: С 53,33; Н 3,36; N 11,55.
Пример 68. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-н-бутилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Синтез этил 1-(3-цианофенил)-3н-бутилпиразол-5-илкарбоксилата.
Этил 2-метоксиимино-4-оксооктаноат (А.Т. Ак!оп е! а1., 1. Не!. Сйет., 30 (1993), 307) (0,69 г, 3,0 ммоль) и 3-цианофенилгидразин гидрохлорид (0,66 г, 3,9 ммоль) объединяют в уксусной кислоте (15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и 1Ν НС1. Органический слой промывают водой и сушат (Мд8О4). Получают смесь региоизомеров (около 9:1), разделение флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексаны/этилацетат (4:1) приводит к получению 0,56 г (63%) требуемого изомера в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,77 (д, 1=1,83 Гц, 1Н),
7,70 (д, 1=7,69, 1,83 Гц, 2Н), 7,58 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,30 (кв., 1=6,96 Гц, 2Н), 2,72 (т, 1=7,69 Гц, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 1,32 (т, 1=6,96 Гц, 3Н), 0,98 (т, 1=7,33 Гц, 3Н) млн. д.; М8 (БСЦ т/ζ 298 (М+Н)+.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3-нбутилпиразол-5 -илкарбоновой кислоты.
Сложный эфир, полученный в части А (0,96 г, 3,2 ммоль), гидролизуют с 1Ν №ОН (5 мл) в смеси ТГФ/вода (5 мл) в течение 18 ч. Ки слотно-основной обработкой получают 0,8 г (92%) кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,79 (д, 1=1,83 Гц, 1Н),
7,75 (дд, 1=1,1, 8,05 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 2,71 (т, 1=7,32 Гц, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 0,97 (т, 1=7,32 Гц, 3Н) млн. д.; М8 (БСЦ, т/ζ 270 (М+Н)+.
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-№бутилпиразола.
Стандартным взаимодействием этил 1-(3цианофенил)-3-н-бутилпиразол-5-илкарбоксилата и 2-трет-бутилсульфонамид-1-дифениланилина получают твердое желтое вещество (73%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,17 (дд, 1=1,1, 7,69 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,06, 1Н), 7,68 (с+д, 1=7,69 Гц, 3Н), 7,55 (м, 5Н), 7,31 (дд, 1=1,4, 7,7 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 2,77 (т, 1=7,69 Гц, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,03 (с, 9Н), 1,00 (т, 1=7,69 Гц, 3Н) млн. д.
Часть Ό. Нитрил, полученный в части А, подвергают обработке в стандартных условиях взаимодействия Пиннера, получая целевой амидин (57%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,65 (с, 1Н), 9,44 (с, 1,5Н), 9,08 (с, 1,5Н), 7,83 (м, 3Н), 7,70 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 2,72 (т, 1=7,69 Гц, 2Н), 1,71 (м, 2Н),1,43 (м, 2Н), 0,97 (т, 1=7,33 Гц, 3Н) млн. д., НКМ8 517,202186 (вычислено); 517,201333 (найдено);
Элементный анализ для С27Н28Н5О38 (ТФУ) (Н2О) 0,8:
вычислено: С 54,00; Н 4,78; N 13,03; найдено: С 54,23; Н 4,46; N 12,80.
Пример 69. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-№бутилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-№бутилпиразола.
Стандартным взаимодействием этил 1-(3цианофенил)-3-н-бутилпиразол-5-илкарбоксилата и 2-трифторметил-1-дифениланилина получают нитрил.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,74 (м, 3Н), 7,66 (м, 2Н), 7,56 (м, 4Н), 7,33 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 2,76 (т, 1=7,96 Гц, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,32 Гц, 3Н) млн. д.; М8 (Ε8Τ), т/ζ 489 (М+Н)+.
Часть В. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3№бутилпиразол получают из нитрила, полученного в части А, в стандартных условиях взаимодействия по методу Пиннера.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,00 (с, 1Н), 9,43 (с, 1,5Н), 9,02 (с, 1,5Н), 7,96 (с, 1Н), 7,84-7,70 (м, 7Н), 7,63 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 7,31 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 2,72 (т,
1=7,33 Гц, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 0,97 (т, 1=7,33 Гц, 3Н) млн. д.; НВМ8 506,216771 (вычислено); 506,214378 (найдено);
Элементный анализ для С28Н26Р3^0 (ТФУ) (Н20) 0,8:
вычислено: С 56,84; Н 4,55; N 11,05;
найдено: С 56,99; Н 4,41; N 10,99.
Пример 70. 1-(3-Амидинофенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3-н-бутилпиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5[[5-(2'-трет-бутилсульфонаминокарбонилфенил) пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3-н-бутилпиразола.
Стандартным взаимодействием 1-(3цианофенил)-3-н-бутилпиразол-5-илкарбоновой кислоты и 5-(2-трет-бутилсульфонаминокарбонилфенил)пиридин-2-иламина получают указанный нитрил (25%).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,59 (1Н, с), 8,37 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,24 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,30 (дд, 1=1,47,
9,15 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 2,76 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,10 (с, 9Н), 0,98 (т, 1=7,33 Гц, 3Н) млн. д.; М8 (Ε8Ι), т/ζ 557,29 (М+Н)+, 579,27 ^+N^7
Часть В. 1-(3-Амидинофенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3-н-бутилпиразол соль трифторуксусной кислоты получают (51%) из нитрила, полученного в части А, по методу Пиннера в стандартных условиях.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,21 (с, 1Н), 9,43 (с, 1,5Н), 9,04 (с, 1,5Н), 8,37 (д, 1 = 2,20 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 1 = 1,83, 7,32 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1 = 8,79 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,84 (м, 3Н), 7,73 (д, 1 =
7,69 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 7,44 (с, 2Н), 7,40 (дд, 1 = 1,83, 6,96 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 2,70 (т, 1 = 7,32 Гц, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н), 0,97 (т, 1 =
7,32 Гц, 3Н) млн. д.; НВМ8 518,197435 (вычислено); 518,195873 (найдено);
Элементный анализ для С26Н27^038 (ТФУ) 1,5:
вычислено: С 50,58; Н 4,17; N 14,24;
найдено: С 50,76; Н 4,12; N 14,26.
Пример 71. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметил-4-метоксипиразол соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметил-4-метокси-5-[(2'-трифторметил-[1,1']-дифен4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,97 (с, 1Н), 7,80 (т, 1 =
1,83 Гц, 1Н), 7,76 (с+м, 3Н), 7,61 (д+м, 1 = 8,70 Гц, 4Н), 7,50 (т, 1 = 7,32 Гц, 1Н), 7,34 (д+м, 1 = 8,0 Гц, 3Н), 4,17 (с, 3Н) млн. д.; М8 (ОС1) т/ζ
531,2 (М+Н)+.
Часть В. Соль трифторуксусной кислоты 1(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметил-4 метоксипиразола получают из нитрила, полученного в части А, по реакции Пиннера в стандартных условиях.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,06 (с, 1Н), 9,47 (с, 1,5Н), 9,15 (с, 1,5Н), 8,03 (с, 1Н), 7,92 (м, 4Н),
7,75 (м, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,40 (д, 1 = 7,33 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1 = 8,42 Гц, 2Н), 3,96 (с,3Н) млн. д.; НВМ8 548,152120 (вычислено); 548,150458 (найдено);
Элементный анализ для С26Н19р&Ы502 (ТФУ) 1,3 (Н2О) 0,5:
вычислено: С 48,75; Н 3,05; N 9,94;
найдено: С 49,04; Н 2,70; N 9,85.
Пример 72. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5-(4-бромбензол)аминокарбонил] пиразола.
Стандартным взаимодействием 1-(3цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-илкарбоновой кислоты и 4-броманилина получают указанное в заголовке соединение с 77% выходом; М8 (ИС1) т/ζ 452-454 (М+Н)+.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5 -[(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен4-ил)аминокарбонил]пиразола.
Стандартным взаимодействием по методу Сузуки бромсодержащего соединения, полученного в части А, и 2-трифторметилфенилбороновой кислоты получают указанное в заголовке соединение (80,7%).
' Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,88 (м, 5Н), 7,65 (д, 1 = 8,06 Гц, 1Н), 7,59 (м, 4Н), 7,35 (д, 1 = 8,79 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н) млн. д.; М8 (Ε8Ι) т/ζ 501,2 (М+Н)+.
Часть С. Соль трифторуксусной кислоты 1(3 -амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразола получают из нитрила, полученного в части В, по реакции Пиннера в стандартных условиях.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,86 (с, 1Н), 9,46 (с, 1,5Н), 9,11 (с, 1,5Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (д, 1 = 8,06 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1 = 9,16 Гц, 1Н), 7,78 (м, 3Н), 7,73 (д, 1 = 8,43 Гц, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,40 (д, 1 = 7,69 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1 = 8,43 Гц, 2Н) млн. д.; НРМ8 518,141555 (вычислено); 518,141456 (найдено);
Элементный анализ для С25Н17Р&^0 (ТФУ) 1,1:
вычислено: С 50,82; Н 2,84; N 10,89; найдено: С 50,57; Н 2,96; N 10,75.
Пример 73. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'сульфонилметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-5-[(2'-сульфонилметил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол.
Стандартным взаимодействием 1-(3цианофенил)-3-трифторметилфенила и 2-сульфонилметил-1-дифениланилина получают указанный нитрил с 65% выходом.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 9,81 (с, 1Н), 8,24 (д, 1 = 8,06 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1 = 1,83 Гц, 1Н), 7,82 (м, 4Н), 7,66 (м, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,44 (д, 1 = 6,23 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 1 = 7,30, 1,46 Гц, 1Н), 2,68 (с, 3Н) млн. д.; М8 (Е8Ц 533,11 (М+№1)'.
Часть В. Целевое соединение получают из нитрила, полученного в части А, по реакции Пиннера в стандартных условиях.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,92 (с, 1Н), 9,47 (с, 1,5Н), 9,27 (с, 1,5Н), 8,11 (дд, 1 = 7,69, 1,1 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,79 (м, 6Н), 7,41 (с+м, 2Н), 2,85 (с, 3Н) млн. д.; НКМ8 528,131721 (вычислено); 528,1331 (найдено);
Элементный анализ для С25Н20Р^5О38 (ТФУ) (Н2О) 0,6:
вычислено: С 49,71; Н 3,43; N 10,74;
найдено: С 49,48; Н 3,35; N 10,97.
Пример 74. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-3 -бром-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Синтез 1-(3-циано)фенил-3метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-3бром-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
Указанное в заголовке соединение получают стандартным взаимодействием 1-(3цианофенил)-3-метилпиразолкарбоновой кислоты и 4-амино-2'-трет-бутиламиносульфонил-3бром-[1,1']-дифен-4-ила через хлорангидрид кислоты (выход продукта 71%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,44 (д, 1 = 8,79 Гц, 1Н),
8,34 (с, 1Н), 8,18 (дд, 1 = 1,47, 7,69 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,75 (д, 1 = 1,83 Гц, 1Н), 7,69 (м, 1Н),
7,61 (м, 3Н), 7,43 (дд, 1 = 1,83, 8,43 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 1,08 (с, 9Н) млн. д.; М8 (Ε8Σ) 614-616 (\1Аа)'.
Часть В. Целевое соединение получают из нитрила, полученного в части А, по реакции Пиннера в стандартных условиях.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,35 (с, 1Н), 9,43 (с, 1,5Н), 9,08 (с, 1,5Н), 8,05 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н),
7,81 (м, 2Н), 7,74 (д, 1 = 7,69, 1Н), 7,70 (д, 1 =
1,83 Гц, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,53 (д, 1 = 8,05 Гц, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,37 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н); НКМ8 553,065747 (вычислено);
553,066135 (найдено);
Элементный анализ для С24Н21ВА6О38 (ТФУ) (Н2О) 0,5:
вычислено: С 46,16; Н 3,43; N 12,42;
найдено: С 46,06; Н 3,15; N 12,14.
Пример 75. 1-(3-Аминокарбонилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-3 -бром-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
К 1 -(3 -циано)фенил-3 -трифторметил-5-[(2'трет-бутиламиносульфонил-3-бром-[1,1'] дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразолу (часть А примера 74) (82 мг, 0,14 ммоль), охлажденному до 0°С, добавляют концентрированную серную кислоту (5 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Очистка ВЭЖХ приводит к получению 35 мг (46%) целевого амида.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,27 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,90 (д, 1 = 7,32 Гц, 1Н),
7,68 (д, 1 = 1,84 Гц, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,56 (дд, 1 = 8,4, 2,2 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 7,36 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н) млн. д.; НКМ8 554,049762 (вычислено); 554,051045 (найдено).
Пример 76. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5- [(2'-аминосульфонил)-[1,1'] -дифен-4-ил)метилкарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-[(3-цианофенил)-5(4-бромфенил)ацетил]-3-метилпиразола.
К порошкообразному цинку (0,56 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 5 капель 1,2бромэтана. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 мин, затем охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 4-бромбензилбромид (1,85 г, 7,4 моль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем каннюлируют в суспензию Ь1С1 (0,6 г, 1,4 ммоль), СиСN (0,62 г, 7,0 ммоль) и ТГФ (20 мл). После нагревания до -20°С в течение 5 мин реакционную смесь повторно охлаждают до -78°С и добавляют свежеприготовленный хлорангидрид 1-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты (1,4 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом и сушат Аа28О4). Очистка хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны/этилацетат (2:1) в качестве элюента приводит к получению 0,62 г (28%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,67 (дд, 1 = 1,83, 6,96 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,49 (д, 1 =
8,42 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1 = 8,42 Гц, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н) млн. д.; М8 ^3СЦ 380-382 (М+Н)+, 397-399 (М+NΗ4)+.
Часть В. К продукту, полученному в части А (0,6 г, 1,6 ммоль), добавляют 2-трет-бутиламиносульфонилфенилбороновую кислоту (0,57 г, 2,2 ммоль), 2М раствор карбоната натрия (3 мл) в смеси этанол/толуол (1:1). Реакционную смесь дегазируют потоком азота в течение 15 мин. Добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (0,3 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом и сушат (Мд8О4). Очистка хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны/этилацетат (3:1) в качестве элюента приводит к получению 0,62 г (77%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,18, (дд, 1 = 1,46, 7,69 Гц, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,52 (д+м, 1 =
8,40 Гц, 4Н), 7,34 (д+м, 1 = 8,05 Гц, 3Н), 6,95 (с, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,48 (с, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 0,97 (с, 9Н) млн. д.; М8 (Ε8Ι) 513,2 (М+Н)+, 535,2 (М+Ν;·!)'.
Часть С. Стандартной последовательностью амидиновых реакций Пиннера получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,39 (с, 1,5Н), 9,03 (с, 1,5Н), 8,03 (дд, 1 = 7,32, 1,83 Гц, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,36 (м, 7Н), 4,34 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н) млн. д.; НКМ8 474,159987 (вычислено); 474,161536 (найдено);
Элементный анализ для С25Н2ЖО38 (ТФУ) (Н2О) 0,5:
вычислено: С 54,36; Н 4,22; Ν 11,74; найдено: С 54,39; Н 3,87; Ν 11,65.
Пример 77. 1-(3-Аминокарбонилфенил)-5[5-[(2'-аминосульфонилфен-1-ил)пиридин-2-ил] аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3 -Цианофенил)-5 -[5- [(2'-трет-бутиламиносульфонилфен-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3-метилпиразол превращают в целевой амид по методике, описанной ранее (пример 75).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,15 (с, 1Н), 8,35 (д, 1 = 2,19 Гц, 1Н), 8,12 (м, 4Н), 7,90 (м, 1Н),
7,81 (дд, 1 = 2,20, 8,79 Гц, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,41 (м, 3Н), 7,08 (с, 1Н),
2,32 (с, 3Н) млн. д.; НКМ8 477,134500 (вычислено); 477,135223 (найдено).
Пример 78. 1-(3-Амидинофенил)-5-[[5-(2'трет-бутиламиносульфонилфенил)пиримидин2-ил]аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-5-[[5-(2'-третбутиламиносульфонилфенил)пиримидин-2-ил] аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол получают по стандартным методикам сочетания.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 9,13 (с, 1Н), 8,64 (с, 2Н), 8,22 (дд, 1 = 1,47, 7,69 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1 = 1,46, 6,59 Гц, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 4,60 (с, 1Н), 1,13 (с, 9Н) млн. д.; М8 (Ε8Ι) 570,1 (М+Н)+, 592,1 (М+№)+.
Часть В. Затем по стандартной последовательности амидиновых реакций Пиннера получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,64 (с, 1Н), 9,46 (с, 1,5Н), 9,11 (с, 1,5Н), 8,63 (с, 2Н), 8,09 (дд, 1 = 7,69, 1,83 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,81 (м, 2Н), 7,76 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1 = 1,46, 8,79 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 1,03 (с, 9Н) млн. д.; НКМ8 587,180069 (вычислено); 587,177999 (найдено);
Элементный анализ для С216Н2Т3Х.:О38 (ТФУ) 1,1:
вычислено: С 47,57; Н 3,69; Ν 15,74; найдено: С 47,51; Н 3,54; Ν 15,41.
Пример 79. 1-(3-Амидинофенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил]аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3-Цианофенил)-5-[[5-(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил)пиримидин-2-ил]аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол (0,275 г, 0,39 ммоль) кипятят с обратным холодильником в ТФУ в течение 1 ч. Удаление ТФУ и очистка ВЭЖХ приводит к получению 0,2 г (80%) целевого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,63 (с, 1Н), 9,46 (с, 1,5Н), 9,42 (с, 1,5Н), 8,66 (с, 2Н), 8,08 (м, 2Н),
7,96 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,54 (с, 2Н), 7,45 (м, 1Н) млн. д.; НКМ8 531,117468 (вычислено); 531,117523 (найдено);
Элементный анализ для С22Н17РЖО38 (ТФУ) 1,1 (Н2О) 0,5:
вычислено: С 43,71; Н 2,90; Ν 16,85; найдено: С 43,99; Н 2,62; Ν 16,54.
Пример 80. 1-(3-Аминокарбонилфенил)-5[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил] аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол.
1-(3-Цианофенил)-5-[[5-(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил)пиримидин-2-ил]аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол (0,5 г, 0,8 ммоль) охлаждают до 0°С и добавляют конц. Н28О4 (5 мл). Реакционную массу выдерживают охлажденной в течение 24 ч. Добавляют ледяную воду и твердый осадок выделяют фильтрованием, растворяют в этилацетате и сушат (Мд8О4). Очистка сначала хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 1-10% метанол/метиленхлорид, затем ВЭЖХ приводит к получению 72 мг (14%) целевого амида.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,59 (с, 1Н), 8,64 (с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,03 (с, 3Н), 7,72 (м, 4Н),
7,64 (д, 1 = 7,33 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,43 (д, 1 = 7,33 Гц, 1Н) млн. д.; НКМ8 532,096112 (вычислено); 532,098037 (найдено);
Элементный анализ для С22Н1(5р3УО48 (ТФУ) 0,5:
вычислено: С 46,99; Н 2,83; Ν 16,66; найдено: С 46,86; Н 2,74; Ν 16,35.
Пример 81. 1-(3-Цианофенил)-5-[(4'(имидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-илкарбоновую кислоту (0,5 г, 1,8 ммоль) подвергают взаимодействию с 4имидазолиланилином (0,3 г, 1,8 ммоль) в стандартных условиях, очищают ВЭЖХ, получая 0,67 г (71%) продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6) δ: 9,55 (с, 1Н), 8,22 (д, 1 = 5,49 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1 = 7,69 Гц, 1Н), 7,96 (д,
I = 8,06 Гц, 1Н), 7,89 (с+д, I = 8,79 Гц, 3Н), 7,80 (м, 4Н) млн. д.; НКМ8 423,118119 (вычислено); 423,116015 (найдено);
Элементный анализ для С^Н^Р^О (ТФУ):
вычислено: С 51,50; Н 2,63; Ν 15,67; найдено: С 51,52; Н 2,71; Ν 15,49.
Часть В. 1-(3-Цианофенил)-5-[((4'-имидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол подвергают обработке по методике Пиннера в стандартных условиях, очищают стандартными методами, получая целевой амидин (79%) в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,02 (с, 1Н), 9,46 (с, 1,5Н), 9,42 (с, 1Н), 9,22 (с, 1,5Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,97 (т, I = 7,69 Гц, 2Н), 7,88 (д, I =
8,79 Гц, 2Н), 7,80 (м, 3Н), 7,79 (д, I = 9,0 Гц, 2Н) млн. д. НКМ8 440,144668 (вычислено); 440,144557 (найдено).
Примеры 82 и 83. 1-(3-Амидинофенил)-5[(4'-(морфолин-1 -ил)фенил)аминокарбонил]-3 трифторметилпиразол соль трифторуксусной кислоты (пример 82) и 1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[(4'-(морфолин-1-ил)фенил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол соль трифторуксусной кислоты (пример 83).
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-илкарбоновую кислоту (0,34 г, 1,2 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-(4морфолино)анилином (0,22 г, 1,2 ммоль) в стандартных условиях, получая 0,53 г (69%) продукта.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 9,63 (с, 1Н), 7,85 (д, I = 1,46 Гц, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,74 (д, I = 7,69 Гц, 1Н), 7,60 (т, I = 8,06 Гц, 1Н), 7,53 (д, I = 8,79 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 6,89 (д, I = 9,15 Гц, 2Н), 3,87 (м, 4Н), 3,87 (м, 4Н) млн. д.; М8 (Е81) 442,1 (М+Н)+.
Часть В. Синтез соли трифторуксусной кислоты 1 -(3 -амидинофенил)-5-[(4'-(морфолин-1ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразола.
Нитрил, полученный в части А, подвергают обработке по методике Пиннера в стандартных условиях, получая с 65% выходом указанный амидин в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,56 (с, 1Н), 9,45 (с, 1,5 Н), 9,13 (с, 1,5 Н), 8,02 (с, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,79 (т, I = 7,69 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,51 (д, I = 9,16 Гц, 2Н), 6,94 (д, I = 8,80 Гц, 2Н), 3,74 (м, 4Н), 3,08 (м, 4Н) млн.д.; НКМ8 459,175634 (вычислено), 459,173592 (найдено);
Элементный анализ для С22Н21Р3N6Ο2 (ТФУ) 2,7 (Н2О) 0,1:
вычислено: С 42,85; Н 3,14; Ν 10,94; найдено: С 42,87; Н 2,78, Ν 10,80.
Часть С. Из смеси продуктов взаимодействия по методу Пиннера в части В также выделяют целевой амид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,54 (с, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,55 (м, 1Н),
7,50 (д, I = 8,78 Гц, 2Н), 6,94 (д, I = 8,78 Гц, 2Н),
3,73 (м, 4Н), 3,07 (м, 4Н) млн. д.; М8 (Е81) 460,1 (М+Н)+, 482 (М+^ф.
Примеры 84 и 85. 1-(3-Амидинофенил)-5[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил] аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол соль трифторуксусной кислоты (пример 84) и 1-(3аминокарбонилфенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил] аминокарбонил]-3трифторметилпиразол соль трифторуксусной кислоты (пример 85).
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-5-[[5-[(2'-третбутиламиносульфонил)-1 -ил]пиридин-2-ил] аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,75 (с, 1Н), 8,35 (д, I =
1,83 Гц, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 7,87 (м, 4Н), 7,66 (т, I = 7,69 Гц, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 1,11 (с, 9Н) млн.д.; М8 (Е81) 569,1 (М+Н)+,
591,1 (М+^ф.
Часть В. Стандартной последовательностью амидиновых реакций по методу Пиннера получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,46 (с, 1Н), 9,47 (с, 1,5 Н), 9,21 (с, 1,5 Н), 8,39 (д, I = 1,84 Гц, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 7,97 (м, 4Н), 7,82 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 7,40 (дд, I = 2,20 Гц, 7,69 Гц, 1Н) млн.д.; М8 (Е81) 530,1 (М+Н)+.
Элементный анализ: для С^Н^Р^О^ (ТФУ)2:
вычислено: С 42,81; Н 2,66; Ν 12,44; найдено: С 42,99; Н 2,44; Ν 12,77.
Часть С. Из продуктов взаимодействия по методу Пиннера в части В также выделяют целевой амид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,42 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,03 (м, 4Н), 7,82 (м, 2Н),
7,70 (м, 4Н), 7,56 (с, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,39 (дд, I = 7,69, 2,2 Гц, 1Н) млн.д.; НКМ8 531,106235 (вычислено), 531,108937 (найдено).
Пример 86. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4'-(3метилтетразол-1-ил)фенил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Синтез 4-тетразоилнитробензола.
4-Нитробензонитрил (2 г, 13,5 ммоль), азид натрия (0,92 г, 14 ммоль) и хлорид трибутилолова (3,8 мл, 14 ммоль) объединяют в толуоле (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагируют избытком 1Ν №ОН. Водный слой охлаждают, подкисляют конц. НС1 и твердый осадок выделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Водный слой экстрагируют этилацетатом, объединяют с твердым осадком и сушат (Мд8О4), получая 1,4 г (56%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,48 (д, I = 8,79 Гц, 2Н), 8,34 (д, I = 8,79 Гц, 2Н) млн.д.; М8 (Е8-) 190,0 (М-Н).
Часть В. К 4-тетразоилнитробензолу (1,16 г, 6,1 ммоль) и иодметану (0,53 мл, 8,5 ммоль) в
ДМФ (10 мл) при 0°С добавляют 60% гидрида натрия (0,29 г, 7,3 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. Реакцию гасят водой, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Очистка хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны/этилацетат (4:1) в качестве элюента приводит к получению 0,9 г (72%) основного изомера, 4-(3-метилтетразол)нитробензола.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,38 (д, 1 = 9,16 Гц, 2Н),
8,35 (д, 1 = 9,52 Гц, 2Н), 4,45 (с, 3Н) млн.д.; М8 (Ν^-Ο) 206 (М+Н)+, 176 (М+Н^О).
Часть С. 4-(3-Метилтетразол)нитробензол (0,67 г, 3,3 ммоль) помещают в этанол (15 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл). Добавляют каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь помещают в атмосферу водорода из баллона. Реакционную смесь перемешивают 4 ч, затем фильтруют и концентрируют. Получают соль трифторуксусной кислоты 4-(3метилтетразол)анилина (М8 176 (М+Н)+), которую используют непосредственно в следующей стадии. Соль трифторуксусной кислоты 4-(3метилтетразол)анилина и 1-(3-цианофенил)-3трифторметилпиразол-5-илкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию в стандартных условиях, получая 1-(3-цианофенил)-5-[(4'-(3метилтетразол-1-ил)фенил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 10,45 (с, 1Н), 8,11 (д, 1 = 8,79 Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,82 (д, 1 = 8,79 Гц, 2Н), 7,77 (дд, 1 = 7,69, 1,46 Гц, 2Н), 7,63 (т, 1 =
7,69 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 4,40 (с, 3Н) млн.д.; М8 (Ε8Ι) 439 (М+Н)+, 460,9 (М+№)+.
Часть Ό. Нитрил, полученный в части С, обрабатывают по методике Пиннера в стандартных условиях, получая соль трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-(3-метилтетразол-1 -ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,97 (с, 1Н), 9,47 (с, 1,5 Н), 9,24 (с, 1,5 Н), 8,07 (д, 1 = 8,79 Гц, 2Н), 8,06 (м, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,86 (д, 1 = 8,78 Гц, 2Н), 7,80 (м, 2Н), 4,41 (с, 3Н) млн.д.; НКМ8 456,150816 (вычислено), 456,152474 (найдено);
Элементный анализ для С20НИ1Е3МгО (ТФУ) 1,2:
вычислено: С 45,43, Н 2,93; Ν 21,29; найдено: С 45,37; Н 3,18; Ν 21,39.
Пример 87. 1-(3-Амидинофенил)-5-(2'нафтиламиносульфонил)-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К 5-амино-1-(3-цианофенил)-3метилпиразолу (0,5 г, 2,5 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляют 2-нафтилсульфонилхлорид (0,63 г, 2,8 ммоль) и триэтиламин (0,46 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, но как показывает анализ ТСХ, это не приводит к завершению реакции. Добавляют не сколько кристаллов Ν,Ν-диметиламинопиридина и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют и промывают 1Ν НС1, насыщенным раствором NаНСО3, рассолом и сушат (Мд8О4). ЯМР и масс-спектр сырого продукта показывают, что основным компонентом является бис-сульфонамид, М8 (Ε8Ι) 579 (М+Н)+ 601 (М+№)+.
Часть В. Сырой бис-сульфонамид, полученный в части А, подвергают обработке по методике Пиннера в стандартных условиях, очищают ВЭЖХ, получая 0,3 г (50%) требуемого моносульфонамида, указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,36 (с, 1,5 Н), 9,07 (с, 1,5 Н), 8,29 (с, 1Н), 8,14 (д, 1 = 7,69 Гц, 1Н), 8,09 (т, 1 = 8,79 Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,79 (м, 6Н), 7,60 (д, 1 = 7,69 Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 2,12 (с, 3Н) млн.д.; НК8М 406,133772 (вычислено), 406,133617 (найдено).
Пример 88. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4бромфенил)аминосульфонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К 5-амино-1-(3-цианофенил)-3метилпиразолу (0,5 г, 2,5 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) добавляют 4-бромсульфонилхлорид (0,7 г, 2,8 ммоль) и триэтиламин (0,46 мл, 3,3 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, но ТСХ показывает, что реакция прошла не полностью. Добавляют несколько кристаллов Ν,Νдиметиламинопиридина и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют и промывают 1Ν НС1, насыщенным раствором NаΗСΟ3, рассолом и сушат (Мд8О4). ЯМР и масс-спектр сырого продукта показывают, что главным компонентом является биссульфонамид, М8 (Ε8Ι) 634-636,6 (М+Н)+, 655-
657,2 (М+№)+.
Часть В. Сырой бис-сульфонамид, полученный в части А, подвергают обработке по методике Пиннера в стандартных условиях и очищают ВЭЖХ, получая 0,22 г (44%) требуемого моносульфонамида, указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,40 (с, 1,5 Н), 9,18 (с, 1,5 Н), 7,88 (с, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,74 (д, 1 =
8,40 Гц, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 7,53 (д, 1 = 8,42 Гц, 2Н), 5,89 (с, 1Н), 2,17 (с, 3Н) млн.д.; НКМ8 434,028633 (вычислено), 434,029892 (найдено).
Пример 89. 1-(3-Аминометилфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
К 1-(3-цианофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразолу (0,19 г, 0,41 ммоль) добавляют этанол (20 мл), ТФУ (0,5 мл) и 10% палладий на угле роде (10 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 18 ч. Реакционную массу фильтруют, концентрируют и очищают ВЭЖХ, получая 17 мг (9%) целевого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,66 (с, 1Н), 8,22 (уш. д, 2Н), 8,03 (дд, 1 = 1,47, 6,22 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1 = 8,79 Гц, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 7,64 (м, 5Н),
7,37 (д, 1 = 8,43 Гц, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 4,13 (д, 1 = 4,03 Гц, 2Η), 2,33 (с, 3Η) млн.д.; НКМ8 462,159987 (вычислено), 462,158938 (найдено).
Пример 90. 1-(3-Аминометилфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3-Цианофенил)-5-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол восстанавливают гидрированием до целевого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,89 (с, 1Н), 8,25 (уш. с, 1Н), 8,04 (д, 1 = 7,33 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н),
7,69 (д+с, 1 = 6,96 Гц, 3Η), 7,60 (м, 4Н), 7,39 (д, 1 = 8,43 Гц, 2Η), 7,32 (с+д, 1 = 6,94 Гц, 3Η), 4,17 (д, 1 = 5,49 Гц, 2Η) млн.д.; НКМ8 516,131721 (вычислено); 516,130109 (найдено);
Элементный анализ для С24Н20Р3Ы5О38 (ТФУ) 1,2:
вычислено: С 48,61; Н 3,28; Ν 10,74; найдено: С 48,35; Н 3,18; Ν 10,69.
Пример 91. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[((2'-трифторметилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера в стандартных условиях и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,21 (с, 1Н); 9,39 (с, 2Н); 9,11 (с, 2Η), 8,31 (с, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 7,93 (с, 1Н); 7,86-7,63 (м, 7Н); 7,45 (д, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 2,29 (с, 3Η) млн.д.; ЬКМ8 (Е8Ц 465,3 (М+Н)+ НКМ8 для С24Н20Ы6Р3О1 465,165069 (вычислено); 465,165566 (найдено).
Пример 92. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[((2'-аминосульфонил-1-ил)пиримид-5-ил) аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,39 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Η); 9,08 (с, 2Η); 8,65 (с, 2Η); 8,08-8,05 (м, 1Н);
7,96 (с, 1Н); 7,83 (м, 1Н); 7,78-7,68 (м, 4Н), 7,54 (с, 2Н); 7,46-7,43 (м, 1Н); 7,09 (с, 1Н), 2,33 (с, 3Η) млн.д.; ЬКМ8 (Е8Т) 477,2 (М+Н)+; НКМ8 для С22Н21^О381 477,148419 (вычислено), 477,146755 (найдено).
Пример 93. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(2'-фтор-[1,1 ']-дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ: 10,68 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,13 (с, 2Н); 7,96 (с, 1Н); 7,83-7,67 (м, 6Н);
7,55 (д, 2Н); 7,41 (м, 1Н); 7,3-7,27 (м, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 2,35 (с, 3Н) млн.д.; ЬК8М (Е8Т) 414,3 (М+Н)+; НКМ8 для СОРЛРСР1- 414,173014 (вычислено); 414,172475 (найдено).
Пример 94. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[3 -хлор-(2'-фтор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,43 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,10 (с, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 7,82 (м, 2Н); 7,73 (м, 2Н); 7,68-7,54 (м, 3Н); 7,46 (м, 1Н); 7,38-7,30 (м, 2Н); 7,07 (с, 1Н); 2,35 (с, 3Н) млн.д.; ЬКМ8 (Е8Ц 448,2 (М+Н)+; НКМ8 для СОР \,ОРС1 448,134041 (вычислено), 448,133737 (найдено).
Пример 95. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[3 -фтор-(2'-фтор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,47 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,09 (с, 2Н); 7,96 (с, 1Н); 7,87-7,60 (м, 6Н);
7,52 (м, 1Н); 7,46 (д, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,18 (д, 1Н); 7,07 (с, 1Н); 2,34 (с, 3Н); млн.д.; ЬК8М (Е8Ц 482,2 (М+Н)+; НКМ8 для СОР\,О1Р 482,160398 (вычислено); 482,157655 (найдено).
Пример 96. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[3 -фтор-(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,45 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,09 (с, 2Н); 8,04 (м, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,80 (м, 2Н); 7,73 (д, 1Н); 7,65 (м, 3Н); 7,43 (с, 2Н); 7,36-7,29 (м, 2Н); 7,22 (м, 1Н); 7,06 (с, 1Н); 2,34 (с, 3Н) млн.д.; ЬКМ8 (Е8Т) 493,2 (М+Н)+; НКМ8 для С24Н22^О38Р 493,145814 (вычислено), 493,146092 (найдено).
Пример 97. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[ [5 -(2'-фторфен-1 -ил)пирид-2-ил] аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
100
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,25 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,09 (с, 2Н); 8,59 (с, 1Н); 8,10-8,07 (д, I = 8,79, 1Н); 8,02-7,96 (м, 2Н); 7,85-7,79 (м, 2Н); 7,73-7,70 (д, I = 8,06, 1Н); 7,64-7,59 (м, 1Н);
7,49-7,44 (м, 1Н); 7,39-7,31 (м, 2Н); 7,21 (с, 1Н);
2,33 (с, 3Н) млн.д.; ЬВМ8 (ЕВ81) 415,2 (М+Н)+; НВМ8 для С23Н2ОК6Р 415,168263 (вычислено); 425,168444 (найдено).
Пример 98. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[[5-(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил) пиримид-2-ил]аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,40 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,08 (с, 2Н); 8,62 (с, 2Н); 8,09-8,06 (м, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,83-7,65 (м, 6Н); 7,43-7,40 (м, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 2,32 (с, 3Н); 1,04 (с, 9Н) млн.д.; ЬВМ8 (Ε8Ι) 533,3 (М+Н)+; НВМ8 для С26Н29К8О38 533,208334 (вычислено);
533,207170 (найдено).
Пример 99. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)-[1,6] -дигидропиримид-2-ил] аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 9,95 (с, 1Н); 9,38 (с, 2Н); 9,29 (с, 1Н); 9,25 (с, 2Н); 7,95-7,92 (м, 2Н);
7,84 (д, I = 7,81, 1Н); 7,79 (д, I = 8,79, 1Н); 7,707,66 (т, I = 8,06, I = 7,81, 1Н); 7,58-7,56 (т, I = 7,57, 1Н); 7,54-7,49 (т, I = 7,57, 1Н); 7,48 (с, 2Н);
7,40 (д, I = 7,57, 1Н); 6,86 (с, 1Н); 6,13 (с, 1Н);
4,24 (с, 2Н); 2,28 (с, 3Н) млн.д.; ЬВМ8 (Ε8Ι) 579,2 (М+Н)+; НВМ8 для С22Н23К8О38 579,161384 (вычислено), 579,161293 (найдено).
Пример 100. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[((4-пирид-3'-ил)фен-1-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,71 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,11 (с, 2Н); 8,98 (с, 1Н); 8,64 (м, 1Н); 8,28-8,25 (д, I = 8,43, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,84-7,06 (м, 8Н); 7,06 (с, 1Н); 2,35 (с, 3Н) млн.д.; ЬВМ8 (Ε8Ι) 379,2 (М+Н)+; НВМ8 для С23Н21К6О 379,177685 (вычислено), 379,176514 (найдено).
Пример 101. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[[2-(2'-пиридил)этил]аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 9,40 (с, 2Н); 9,16 (с, 2Н); 8,81 (м, 1Н); 8,68 (м, 1Н); 8,09 (м, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,80-7,77 (д, I = 8,06, 1Н), 7,64-7,54 (м, 4Н); 6,72 (с, 1Н); 3,61-3,55 (кв., 2Н); 3,09-3,05 (т, 2Н); 2,26 (с, 3Н) млн.д.; ЬВМ8 (Ε8Ι) 349,1 (М+Н)+; НВМ8 для С19Н21К6О 349,177685 (вычислено); 349,175374 (найдено).
Пример 102. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(3-фенилпропил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 9,41 (с, 2Н); 9,11 (с, 2Н); 8,72 (м, 1Н); 7,88 (с, 1Н); 7,81-7,77 (м, 1Н);
7,68 (м, 2Н); 7,31-7,18 (м, 5Н); 6,77 (с, 1Н); 3,21-
3,14 (кв., I = 6,60, 2Н); 2,62-2,57 (т, I = 7,69, 2Н);
2,28 (с, 3Н); 1,82-1,73 (кв., I = 7,32, 2Н) млн.д.; ЬВМ8 (Ε8Ι) 362,1 (М+Н)+; НВМ8 для
С^Нм^О 362,198086 (вычислено); 362,197157 (найдено).
Пример 103. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[4-(пирид-2'-ил)фен-1-иламинокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ: 10,70 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,08 (с, 2Н); 8,66 (м, 1Н); 8,10 (м, 2Н); 7,967,88 (м, 3Н); 7,84-7,76 (м, 4Н); 7,73 (м, 1Н); 7,38 (м, 1Н); 7,06 (с, 1Н); 2,35 (с,3Н) млн.д.; ЬВМ8 (Ε8Ι) 397,1 (М+Н)+; НВМ8 для С-3Н;Л.О 397,177685 (вычислено); 397,179670 (найдено).
Пример 104. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4-(изопропилокси)фенил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ: 10,40 (с, 1Н); 9,42 (с, 2Н); 9,06 (с, 2Н); 7,94 (с, 1Н); 7,82 (д, I = 7,32, 1Н); 7,75-7,65 (м, 2Н); 7,54 (д, I = 9,16, 2Н); 6,97 (с, 1Н); 6,89 (д, I = 8,79, 2Н), 4,57-4,53 (м, 1Н);
2,32 (с, 3Н); 1,25 (с, 3Н); 1,23 (с, 3Н) млн.д.; ЬВМ8 (Ε8Ι) 378,1 (М+Н)+; НВМ8 для
СдН^Ог 378,193000 (вычислено); 378,194610 (найдено).
101
102
Пример 105. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(5-(2'-трифторметилфенил)пиримидин-2-ил) аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,45 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,09 (с, 2Н); 8,69 (с, 2Н); 7,96 (с, 1Н); 7,93 (д, 1 = 8,06, 1Н); 7,84-7,67 (м, 5Н); 7,57 (д, 1 = 7,69, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 2,32 (с, 3Н) млн.д.; ЬВМ8 (Е81) 466,1 (М+Н)+; НВМ8 для С23Н19^Е3О 466,163004 (вычислено); 466,161823 (найдено).
Пример 106. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4-(пиперидиносульфонил)фенил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,90 (с, 1Н); 9,42 (с, 2Н); 9,19 (с, 2Н); 7,95 (м, 3Н); 7,80 (м, 2Н); 7,70 (м, 3Н); 7,08 (с, 1Н); 2,85 (м, 4Н); 2,35 (с, 3Н); 1,54 (м, 4Н); 1,35 (уш. д, 2Н) млн.д.; ЬВМ8 (Е81) (М+Н)+ 467,1; НВМ8 для С23Н27^О38 467,186536 (вычислено); 467,185030 (найдено).
Пример 107. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[((4-пиперидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,69 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,12 (с, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 7,83 (м, 1Н); 7,77-
7,96 (м, 4Н); 7,37 (д, 1 = 8,79, 2Н); 7,04 (с, 1Н);
3,31 (уш. д, 2Н); 3,54 (уш. д, 2Н); 2,34 (с, 3Н);
1,60 (уш. д, 2Н); 1,50 (уш. д, 4Н) млн.д.; ЬВМ8 (Е81) 431,1 (М+Н)+.
Примеры 108 и 109. 1-(3-Амидино-4фторфенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты (пример 108) и 1-(3аминокарбонил-4-фторфенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол (пример 109).
Часть А. Получение 2-фтор-5-аминобензонитрила.
К раствору 2-фтор-5-нитробензонитрила (2,0 г, 12 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляют хлорид олова (27,0 г, 120 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч при перемешивании, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь распределяют между этилацетатом (150 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водой (5 х 75 мл), рассолом (75 мл), сушат над сульфатом натрия (безв.), фильтруют и концентрируют, получая 2-фтор-5-аминобензонитрил (1,4 г) в виде чистого вещества.
Часть В. Получение 3-циано-4-фторфенилгидразин хлорид олова.
К раствору 2-фтор-5-аминобензонитрила (1,4 г, 10,3 ммоль) в НС1 (конц., 15 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор нитрита натрия (0,71 г, 10,3 ммоль) в холодной воде (3 мл). После добавления смесь перемешивают при 0°С 0,5 ч и по каплям добавляют раствор хлорида олова (6,95 г, 30,9 ммоль) в холодной воде (5 мл). Суспензию оставляют в холодильнике на ночь, твердый осадок отфильтровывают и промывают рассолом (20 мл), смесью петролейный эфир:эфир (2:1, 30 мл) и сушат на воздухе, получая 3-циано-4-фторфенилгидразин хлорид олова (2,5 г).
Часть С. Получение этил 1-(3-циано-4фторфенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоксилата.
К смеси 3-циано-4-фторфенилгидразин хлорид олова (0,9 г, 2,65 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) добавляют оксим. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Уксусную кислоту удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (30 мл) и бикарбонатом натрия (25 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водой (3 х 20 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют; флэш-хроматография (этилацетат:гексан, 1:5) дает этил 1-(3-циано-4'-фторфенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоксилат (0,7 г).
Часть Ό. Получение 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К раствору дифениламина (167 мг, 0,55 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) с помощью шприца добавляют триметилалюминий (2,0М в гексане, 0,55 мл, 1,1 ммоль) при 0°С. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин, после чего порциями добавляют раствор этил 1-(3-циано4'-фторфенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоксилата (100 мг, 0,37 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 45°С в атмосфере азота в течение ночи. Метиленхлорид удаляют, остаток гасят НС1 (10%, 15 мл) и распределяют между этилацетатом (20 мл) и НС1, 10%, 15 мл). Органическую фазу отделяют, промывают НС1 (10%, 3 х 10 мл) и водой (2 х 10 мл); сушат над сульфатом натрия; фильтруют и концентрируют, получая 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (150 мг) в виде чистого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,21 (с, 1Н); 8,17-8,14 (м, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,72 (т, 1Н); 7,66 (д, 2Н);
7,60-7,46 (м, 5Н); 7,31-7,28 (м, 2Н); 6,78 (с, 1Н);
103
104
3,67 (с, 1Н); 2,41 (с, 3Н); 1,03 (с, 9Н) млн.д.; Ε8Ι т/ζ (отн.интенсивность) 554 (М+Ыа, 100).
Часть Е. Получение 1-(3-амидино-4-фторфенил)-3 -метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола, соли трифторуксусной кислоты и 1-(3-карбоксамидо4-фторфенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
1-(3 -Циано -4-фторфенил)-3 -метил-5-[(2'трет-бутиламино-сульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол (150 мг) растворяют в насыщенном НС1 растворе безводного метанола (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем метанол упаривают. Остаток снова растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют избыток карбоната аммония. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривают и остаток очищают ВЭЖХ, получая 1-(3-амидино-4-фторфенил)-3метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол в виде соли трифторуксусной кислоты (20 мг).
Ή-ЯМР (СО3ОЭ) δ: 8,07-8,04 (м, 3Н); 7,63 (д, 2Н); 7,58 (д, 2Н); 7,42-7,55 (м, 2Н); 7,38 (д, 2Н); 7,35 (д, 2Н); 6,80 (с, 1Н); 2,34 (с, 3Н) млн.д.; Ε8Ι т/ζ (отн. интенсивность) 493 (М+Н, 100) и 1-(3-аминокарбонил-4-фторфенил)-3метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол (10 мг).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,59 (с, 1Н); 7,99 (дд, 1Н); 7,81 (уш, 1Н); 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,63 (д, 2Н); 7,60-7,49 (м, 4Н); 7,38-7,26 (м, 4Н); 7,21 (с, 2Н); 6,90 (с, 1Н); 2,29 (с, 3Н). Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для
С24Н20РЫ5О48 (М+Н): 494,129829, найдено:
494,131923.
Пример 110. 1-Метил-3-(3-амидино)фенил4-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Смесь этил 3-цианобензоилацетата (2,01 г) и Ν,Ν-диметилдиэтилацеталь (50 мл) нагревают и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Упаривание растворителя в вакууме приводит к получению густого вязкого масла красноватого цвета, которое снова растворяют в безводном метаноле (50 мл). К этому раствору по каплям добавляют Ν-метилгидразин (0,43 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрируют до вязкого масла, содержащего региоизомерную смесь пиразолов. Без дополнительной очистки смесь пиразолов, полученную выше (0,45 г, 1,79 ммоль), добавляют в дихлорметановый (50 мл) раствор 2'-трет-бутилсульфонамид-1-аминодифенила (0,54 г, 1,79 ммоль) и триметилалюминия (5,37 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем гасят разбавленной НС1 (1Ν). Органические вещества экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл), сушат (Мд8О4) и упаривают, получая бесцветный остаток. Колоночная хроматография на силикагеле (дихлорметан: МеОН 9:1) приводит к получению региоизомерных смесей связанных пиразолов. Препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил:вода - градиентное элюирование) приводит к выделению чистого 1-метил-3-(3-циано) фенил-4-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола в виде бесцветного масла (0,35 г).
!Н-ЯМР (СЦС13) δ: 8,14 (д, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 7,83-7,65 (м, 4Н); 7,60-7,41 (м, 6Н); 7,27 (м, 2Н); 3,78 (с, 3Н); 3,63 (с, 1Н); 1,00 (с, 9Н) млн.д., Ε8Ι масс-спектр 536 (М+Ыа, 45), 514 (М+Н, 100).
Часть В. Продукт, полученный в части А, подвергают обработке последовательностью реакций получения амидина по методу Пиннера, как показано в примере 10, и после разделения препаративной ВЭЖХ и лиофилизации получают бесцветные кристаллы целевого соединения (0,15 г).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 9,90 (с, 1Н); 9,37 (уш. с, 1,5 Н); 9,29 (уш. с, 1,5 Н); 8,24 (с, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 7,90 (уш. с, 2Н); 7,84 (д, 1Н); 7,73 (м, 1Н); 7,69-7,50 (м, 4Н); 7,37-7,27 (м, 3Н); 7,17 (уш. с, 1Н); 3,98 (с, 3Н) млн.д.; Ε8Ι масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 475,3 (М+Н, 100).
Пример 111. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4(пиразол-4'-ил)фен-1-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 4-Иодопиразол (20 ммоль) обрабатывают Εΐ3Ν (30 ммоль) и (Вос)2О в ТГФ (60 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч, получая №Вос-4-иодпиразол (5,88 г, 100%). ΝВос-4-иодпиразолил в ТГФ (100 мл) подвергают взаимодействию с гексаметилдиоловом (20 ммоль) в присутствии Рб (РЬ3Р)4 (1,1 г, 1 ммоль) в атмосфере азота при 78°С в течение ночи. К этой смеси добавляют водный 10% КР и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем фильтруют через подушку целита. Фильтрат экстрагируют ΕΐОАс. Этилацетатный слой промывают водой и сушат над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование с последующей очисткой смеси колоночной хроматографией приводит к получению 3-триметилоловопиразол-производного (5 г, 75%) в виде твердого белого вещества.
Часть В. Продукт, полученный в части А (10 ммоль), обрабатывают 4-нитробромбензолом (10 ммоль) в присутствии Рб (РЬ3Р)4 (0,36 г, 0,3 ммоль) в атмосфере азота при 78°С в течение ночи, последующая обработка, как описано выше, приводит к получению 4-пиразолонитробензол-производного (0,95 г, 33%). Гидрирование (0,85 г, 2,94 ммоль) в МеОН (150 мл) в присутствии Рб (5% на С, 0,09 г) при комнатной температуре в течение 16 ч приводит к получению анилин-производного (0,76 г, 100%).
105
106
Часть С. Стандартное взаимодействие продукта, полученного в части В, с хлорангидридом пиразолкарбоновой кислоты при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч с Ε!3Ν (1 мл) приводит после обычной обработки и очистки к получению связанного амида пиразолбензонитрил-производного (255 мг, 55%), который подвергают обработке, следуя последовательности амидиновых реакций Пиннера, получая после очистки целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (148 мг, 70%).
Ή-ЯМР (С1+01)) δ: 7,93 (уш. с, 2Н); 7,907,87 (м, 1Н); 7,80 (тд, 1 = 7,4 Гц, 1 = 1,2 Гц, 2Н),
7,70 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1 = 7,4 Гц, 2Н),
7,60-7,54 (м, 2Н); 6,93 (д, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н); 13С-ЯМР (С1+01)) δ: 167,92, 159,84, 151,36, 142,27, 139,28, 137,30, 131,43, 131,07, 130,51, 128,33, 126,99, 125,48, 122,48, 110,77, 13,29; Е8М8: т/ζ 386,3 (М+Н, 100); НВМ8 вычислено для С21Н20^01 386,1729, найдено 386,1738.
Пример 112. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пирид-2-ил] аминокарбонил)пиразол трифторацетат.
Часть А. Получение 2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5-бромпиридина и 2-[бис(третбутоксикарбонил)амино]-5-бромпиридина.
Гидрид натрия (1,27 г, 60%, 32 ммоль) добавляют к 2-амино-5-бромпиридину (5,0 г, 29 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 25 мин при комнатной температуре. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (6,94 г, 32 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения реакцию осторожно гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором ИН4С1 и насыщенным раствором NаНСО3, сушат над Να280.1, фильтруют и упаривают. Сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (5-7,5% Εΐ0Αс/гексаны, затем 100% СНС13), получая монозащищенный (2,85 г, 36%) и бис-защищенный (1,87 г, 17%) продукты.
Ή-ЯМР (моно, СОС13) δ: 8,32(д, 1Н, 1 =
2,2), 8,13 (уш. с, 1Н), 7,91 (д, 1Н, 1 = 8,8), 7,75 (дд, 1Н, 1 = 8,8, 1' = 2,2), 1,54 (с, 9Н);
Ή-ЯМР (бис, δ: 8,53 (д, 1 = 2,5),
7,84 (дд, 1Н, 1 = 8,5, 1' = 2,5), 7,18 (д, 1Н, 1 = 8,4), 1,45 (с, 18 Н).
Часть В. Получение 2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(2'-метилтиофенил)пиридина.
2-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5бромпиридин (1,87 г, 5,0 ммоль) растворяют в бензоле (120 мл). Добавляют 2-метилтиофенилбороновую кислоту (1,95 г, 11,5 ммоль), водный раствор карбоната натрия (12 мл, 2,0М, 24 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (80 мг, 0,25 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)пал ладия(П) (175 мг, 0,25 ммоль), полученную смесь продувают в вакууме и аргоном и затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденную смесь разбавляют Εΐ0Αс и водой. Слои разделяют и органическую фазу промывают рассолом, сушат над №ь80+ фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (10-20% Εΐ0Αс/гексаны), получая густое масло (1,82 г, 87,1%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,51 (д, 1Н, 1 = 2,2),
7,83 (дд, 1Н, 1 = 8,1, 1' = 2,2), 7,30 (м, 5Н), 2,35 (с, 3Н), 1,47 (с, 18 Н).
Часть С. Получение 2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино-5-(2'-метилсульфонилфенил)] пиридина.
2-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(2'метилтиофенил)пиридин (1,69 г, 4,1 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл). В отдельном стакане приготавливают раствор Оксона (10 г) разбавлением в 49 мл воды. Часть этого раствора (14,5 мл, 4,8 ммоль) отбирают и доводят рН до 4 насыщенным раствором №13РО4 (4,0 мл). Эту смесь добавляют в реакционную смесь и перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь разбавляют водой, экстрагируют СНС13, сушат над Να380.1, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (40-75% Εΐ0Αс/гексаны), получая сульфон (1,19 г, 65%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,48 (д, 1Н, 1=1,8), 8,26 (дд, 1Н, 1=8,1, 1'=1,5), 7,95 (дд, 1Н, 1=8,1, 1'=2,2),
7,71 (тд, 1Н, 1=7,4, 1'=1,5), 7,64 (тд, 1Н, 1=7,7, 1'=1,4), 7,40 (дд, 1Н, 1=7,3, 1'=1,4), 7,36 (д, 1Н, 1=8,8), 2,68 (с, 3Н), 1,48 (с, 18 Н).
Часть Ό. Получение 2-амино-5-(2'метилсульфонилфенил)пиридин гидрохлорида.
2-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(2'метилсульфонилфенил)пиридин (1,18 г, 2,6 ммоль) и 2-(трет-бутоксикарбонил)амино-5-(2'метилсульфонилфенил)пиридин (1,62 г, 4,6 ммоль) суспендируют в смеси НС1/диоксан (30 мл, 4,0М) и перемешивают в течение 23 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь разбавляют Е!20 и фильтруют, получая твердое желтовато-коричневое вещество (2,27 г, 100%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 8,09 (м, 3Н), 7,98 (д, 1Н, 1=1,8), 7,90 (дд, 1Н, 1=9,1, 1'=2,2), 7,75 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н, 1=7,3, 1-1,1), 6,98 (д, 1Н, 1=9,1), 3,04 (с, 3Н).
Часть Е. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пирид-2ил]аминокарбонил)пиразола.
Оксалилхлорид (175 мкл, 2,0 ммоль) и ДМФ (2 капли) добавляют к 1-(3-цианофенил)3-метилпиразол-5-карбоновой кислоте (300 мг, 1,3 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и перемешивают в атмосфере аргона в течение 160 мин. Образовавшийся раствор упаривают и снова растворяют в СН2С12 (5 мл). Добавляют 4-диметиламинопиридин (484 мг, 4,0 ммоль) и 2-амино-5-(2'
107
108 метилсульфонилфенил)пиридин гидрохлорид (376 мг, 1,3 ммоль) и при комнатной температуре перемешивают несколько дней в атмосфере аргона. Реакционную смесь упаривают и хроматографируют на силикагеле (50-100% ΕίΌΑ^ гексаны, затем 1% МеОН/БЮАс), получая целевой продукт (303 мг, 50%).
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,54 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н, 1=2,2), 8,25 (д, 2Н, 1=8,4), 7,82 (м, 2Н), 7,66 (м, 5Н), 7,37 (дд, 1Н, 1=7,7, 1-1,5), 6,76 (с, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
Часть Р. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пирид-2ил]аминокарбонил)пиразол трифторацетата.
1- (3 -Цианофенил)-3 -метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пирид-2-ил]аминокарбонил) пиразол (300 мг, 0,66 ммоль) растворяют в сухом СНС13 (15 мл) и сухом МеОН (5 мл) и охлаждают до 0°С. НС1 (газообр.) генерируют добавлением Н28О4 (45 мл) к Ναί,Ί (200 г) в течение 90 мин и барботируют в реакционную смесь. Генератор НС1 удаляют, реакционную смесь герметично закрывают и выдерживают в холодильнике (4°С) в течение ночи. Реакционную смесь упаривают и снова растворяют в сухом МеОН (10 мл). Добавляют карбонат аммония (316 мг, 3,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре и упаривают. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ на С-18 колонке с обращенной фазой (10-70% МеС№/Н2О/0,0,5% ТФУ), получая белый порошок (161 мг, 42%).
' Н-ЯМР (ДМСО) δ: 11,21 (с, 1Н), 9,38 (с, 2Н), 8,96 (с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 1=7,3), 7,99 (д, 1Н, 1=8,5), 7,92 (с, 1Н), 7,73 (м, 6Н), 7,42 (д, 1Н, 1=7,7), 7,16 (с, 1Н), 2,92 (с, Н), 2,29 (с, 3Н). НКМ8 вычислено для С24Н23Н5О38: 475,1552; найдено 465,1554.
Примеры 113, 114 и 115. 1-(3Амидинофенил)-3-метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразол трифторацетат (пример 113), 1-(3цианофенил)-3-метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразол (пример 114) и 1-(3-аминокарбонилфенил)-3метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид2-ил]аминокарбонил)пиразол (пример 115).
Часть А. Получение 2-метилтиофенилбороновой кислоты.
2- Бромтиоанизол (29,0 г, 143 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (400 мл) и охлаждают до -75°С. н-ВиЫ (62,0 мл, 2,5М раствор в гексане, 155 ммоль) добавляют в течение 50 мин. После перемешивания в течение 25 мин добавляют в течение 35 мин триизопропилборат (46 мл, 199 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют 6М НС1 (100 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч и концентрируют приблизительно до половины исходного объема. Концентрированный раствор распределяют между Εΐ^ и водой. Органический слой экстрагируют 2М №ЮН, затем снова подкисляют 6М НС1 и несколько раз экстрагируют в Εί^. Эти Εΐ^ сушат над №28О4, фильтруют и упаривают, получая твердый продукт бежевого цвета (20,4 г, 85%).
'Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,01 (дд, 1Н, 1=7,3, 1-1,4), 7,53 (дд, 1Н, 1=7,7, 1-1,1), 7,43 (тд, 1Н, 1=7,3, Г=1,8), 7,34 (тд, 1Н, 1= ,3, 1-1,5), 6,22 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н).
Часть В. Получение 2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-бромпиримидина.
Гидрид натрия (5,06 г, 60%, 127 ммоль) добавляют двумя порциями к 2-амино-5бромпиримидину (10,0 г, 57 ммоль) в сухом ТГФ (500 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляют ди-третбутилдикарбонат (27,6 г, 126 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 17 ч, осторожно гасят водой и концентрируют. Концентрированную смесь разбавляют ΕΐОΑс и экстрагируют водой. Объединенные органические слои экстрагируют БЮАс. Все органические слои объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (10-15%, ΕΐОΑс/гексаны), получая требуемый продукт (15,48 г, 72%).
'Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,78 (с, 2Н), 1,47 (с, 18 Н).
Часть С. Получение 2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(2'-метилтиофенил)пиримидина.
2-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5бромпиримидин (2,00 г, 5,3 ммоль) растворяют в бензоле (130 мл). В полученный раствор добавляют 2-метилтиофенилбороновую кислоту (2,24 г, 13,3 ммоль), водный раствор карбоната натрия (13 мл, 2,0М, 26 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (86 мг, 0,26 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (190 мг, 0,27 ммоль), полученную смесь продувают в вакууме и аргоном и затем кипятят с обратным холодильником 17 ч. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, органические части сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (50% ΕΐОΑс/гексаны), упаривают и хроматографируют второй раз на силикагеле (30-50% ΕΐОΑс/гексаны), получая требуемый продукт (2,13 г, 96%).
'Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,81 (с, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,49 (с, 18Н).
Часть Ό. Получение 2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(2'-метилсульфонилфенил) пиримидина.
2-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(2'метилтиофенил)пиримидин (2,13 г, 5,1 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл) и охлаждают до
109
110
0°С. В отдельном стакане приготавливают раствор Оксона (5,49 г) разбавлением в 27 мл воды. Часть раствора (17 мл, 5,6 ммоль) отбирают и рН доводят до 4,2 насыщенным раствором №3РО3 (4,7 мл). Эту смесь добавляют в реакционный раствор и перемешивают 23 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют СНС13. Органические части объединяют, промывают водой и рассолом, сушат над №ь8О3, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (50-100% ЕЮАс/гексаны), получая указанный сульфон (1,28 г, 56%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,81 (с, 2Н), 8,28 (дд, 1Н, 1=7,6, 1'= 1,4), 7,72 (м, 2Н), 7,39 (дд, 1Н,
1- 1,4), 2,76 (с, 3Н), 1,50 (с, 18 Н).
Часть Е. Получение 2-амино-5-(2'-метилсулфонилфенил)пиримидин гидрохлорида.
2-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-(2'метилсульфонилфенил)пиримидин (1,28 г, 2,8 ммоль) суспендируют в смеси НС1/диоксан (10 мл, 4,0М) и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь растирают с Е12О и фильтруют, получая твердое белое вещество (722 мг, 95%).
Ή-ЯМР (СЭС13 + несколько капель МеОЭ) δ: 8,53 (с, 2Н), 8,22 (дд, 1Н, 1=7,7, 1-1,8), 7,77 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1Н, 1=7,4, 1 =1,5), 2,94 (с, 3Н).
Часть Р. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[[(5-2'-метилсульфонилфенил)пиримид-
2- ил]аминокарбонил]пиразола.
Оксалилхлорид (175 мкл, 2,0 ммоль) и ДМФ (2 капли) добавляют к 1-(3-цианофенил)-
3- метилпиразол-5-карбоновой кислоте (300 мг, 1,3 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и перемешивают в атмосфере аргона в течение 120 мин. Полученный раствор упаривают и повторно растворяют в СН2С12 (5 мл). В полученный раствор добавляют 4-диметиламинопиридин (480 мг, 3,9 ммоль) и 2-амино-5-(2'-метилсульфонилфенил) пиримидин гидрохлорид (377 мг, 1,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 5 дней. Полученную реакционную смесь хроматографируют на силикагеле (2-5% МеОН/СНС13), получая сырой продукт, который снова растворяют в СНС13 и экстрагируют 1М НС1. Органические части сушат над №ь8О3, фильтруют и упаривают, получая прозрачный продукт (486 мг, 80%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,69 (с, 2Н); 8,64 (с, 1Н); 8,25 (дд, 1Н, 1=7,7, 1'=1,5), 7,84 (м, 1Н); 7,73 (м, 4Н), 7,55 (т, 1Н, 1=7,6), 7,35 (дд, 1Н, 1=7,3, 1'=1,4), 6,79 (с, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)3-метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразол трифторацетата и 1-(3-аминокарбонилфенил)-3-метил-5-([5(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразола.
1-(3 -Цианофенил)-3 -метил-5-([5 -(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбо нил)пиразол (471 мг, 1,0 ммоль) растворяют в сухом СНС13 (15 мл) и сухом МеОН (5 мл) и охлаждают до 0°С. НС1 (газообр.) генерируют добавлением Н28О4 (45 мл) к №С1 (480 г) в течение 30 мин и барботируют в реакционную смесь. Генератор НС1 удаляют, реакционную смесь герметично закрывают и помещают в холодильник (4°С) на 18 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток повторно растворяют в сухом МеОН (15 мл). Добавляют карбонат аммония (487 мг, 5,1 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и упаривают. Сырой продукт растворяют/суспендируют в смеси МеСИ, воды, ТФУ, ДМСО и МеОН. Растворимую часть очищают препаративной ВЭЖХ на колонке С-18 с обращенной фазой (10-70% МеСХ/Н2О/0,05% ТФУ), получая целевой амидин в виде соли трифторуксусной кислоты (0,31 г, 51%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,38 (с, 1Н), 9,39 (с, 2Н), 9,00 (с, 2Н), 8,67 (с, 2Н), 8,10 (дд, 1Н, 1=8,1, 1'=1,5), 7,92 (м, 1Н), 7,74 (м, 5Н), 7,49 (дд, 1Н, 1=7,3, 1'=1,1), 7,06 (с, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н). НВМ8 вычислено для С23Н22Ы7О38: 476,1505; найдено 476,1529.
Второй продукт выделяют препаративной ВЭЖХ и объединяют с нерастворимым продуктом из вышеописанной стадии для очистки на силикагеле (10% МеОН/СНС13). Полученный амин суспендируют в толуоле и фильтруют. Твердое белое вещество, полученное таким образом, представляет собой целевой амид (52 мг, 11%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,33 (с, 1Н), 8,64 (с, 2Н), 8,08 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 7,77 (м, 3Н), 7,48 (м, 4Н), 6,95 (с, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). НВМ8 вычислено для С^Н^ЦЮ^: 477,1345; найдено 477,1350.
Пример 116. 1-(3-(Ы-аминоамидино)фенил)-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3-Цианофенил)-3-метил-5-[(2'-третбутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (150 мг) растворяют в безводном СН3ОН и охлаждают до 0°С. Безводный НС1 барботируют в реакционную смесь в течение 15 мин. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме. ЬВМ8 (М+Н)+ = 489 С25Н23К5О481. 50 мг растворяют в 10 мл безводного СН3ОН. Добавляют гидразин (0,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Очистку проводят ВЭЖХ, получая 2,5 мг (98% чистоты). НВМ8 для СжН^О^ (М+Н)+ вычислено 490,162947, найдено 490,164868.
Ή-ЯМР (С1УО1)) δ: 1,02 (с, 9Н), 2,38 (с, 3Н), 6,94 (с, 1Н), 7,305 (д, 1Н, 1 = 7,69 Гц), 7,53
111
112 (т, 1Н, 7,69 Гц), 6,64-7,85 (м, 7Н), 8,085 (д, 1Н, 1 = 8,06Гц).
Пример 117. 1-(3-(№аминоамидино)фенил)-3 -метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
3-[4-(2-(№бутиламиносульфонил)фенил) аминофенил-3-метил-5-карбоксипиразол]цианофенил (1,0 г) растворяют в безводном СН3ОН и охлаждают до 0°С. Безводный НС1 барботируют в реакционную смесь в течение 15 мин. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 18 ч. Смесь концентрируют в вакууме. ЬВМ8 (М+Н)+ = 489 С25Н23^О481. 300 мг растворяют в 10 мл безводного СН3ОН. Добавляют гидразин (0,023 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Очистку проводят ВЭЖХ, получая 23 мг (98% чистоты ВЭЖХ). НВМ8 для С24Н23^О381 (М+Н)+ вычислено 546,228735, найдено 546,228088.
’Н-ЯМР (С1);О1)) δ: 2,38 (с, 3Н), 6,94 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н, 1 = 7,33 Гц), 7,495 (д, 2Н, 1 =
7,33 Гц), 7,59-7,86 (м, 7Н), 8,08 (д, 1Н, 1 = 7,69 Гц).
Пример 118. 1-(3-(№метил-№гидроксиамидино)фенил)-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
3-[4-(2-(трет-бутиламиносульфонил)фенил)аминофенил-3-метил-5-карбоксипиразол] цианофенил (300 мг) растворяют/суспендируют в 25 мл СН3ОН. Добавляют триэтиламин (0,098 мл) с Ν,Ν-метилгидроксиамин гидрохлоридом (0,048 г). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 15 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Очистку выполняют на силикагеле, используя 10% СН3ОН/СН2С12 в качестве элюента, получая 360 мг. НВМ8 для С29Н32^О481 (М+Н)+ вычислено 561,228401, найдено 561,22987.
’Н-ЯМР (С1);О1)) δ: 1,02 (с, 9Н), 2,38 (с, 3Н), 3,40 (с,3Н), 3,62 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,305 (д, 1Н, 1 = 7,69 Гц), 7,42 (д, 2Н, 1 = 8,79 Гц), 3,53 (т, 1Н, 1 = 8,06 Гц), 7,60 (т, 1Н, 1 = 7,32 Гц), 7,65 (д, 2Н, 1 = 8,06 Гц), 7,70-7,78 (м, 4Н), 8,085 (д, 1Н, 1 = 7,69 Гц).
Пример 119. 1-(3-(№метиламидино)фенил)-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3 -(Н-Метил-Н-гидроксиамидино)фенил)-3-метил-5-[(2'-н-бутиламиносульфонил[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (300 мг) растворяют в уксусной кислоте (25 мл). Добавляют трифторуксусный ангидрид (0,106 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин. Добавляют 10% Рб/С (300 мг) и реакционную емкость помещают на вибратор Парра (50 ры Н2 (344,74 кПа)) на 17 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Очистку проводят ВЭЖХ, получая 33 мг (97% чистоты ВЭЖХ). НВМ8 для С29Н3,2Н6О3,8| (М+Н)+ вычислено 545,233486, найдено 545,233079;
’Н-ЯМР ι(Ίλ()Ι)ι δ: 1,02 (с, 9Н), 2,38 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 6,94 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н, 1 =
7,33 Гц), 7,425 (д, 2Н, 1 = 8,42 Гц), 7,50 (т, 1 =
7,69 Гц), 7,57-7,64 (м, 3Н), 7,685 (д, 1Н, 1 = 7,32 Гц), 7,73-7,77 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,085 (д, 1Н, 1 = 7,70 Гц).
Пример 120. 1-(3-(№метиламидино)фенил)-3 -метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3'-(Н-Метил-Н-гидроксиамидино) фенил)-3-метил-5-[(2'-н-бутиламиносульфонил[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (347 мг) растворяют в трифторуксусной кислоте (10 мл) и перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме (346 мг). ЬВМ8 для СПИЛО®· (М+Н)+ = 505. Этот продукт (346 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл). Добавляют трифторуксусный ангидрид (0,116 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин. Добавляют 10% Рб/С (300 мг) и реакционную смесь помещают на вибратор Парра (50 ры Н2 (344,74 кПа)) на 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Очистку проводят ВЭЖХ, получая 80 мг (98% чистоты в соответствии с ВЭЖХ). НВМ8 для С25Н24Н6О381 (М+Н)+ вычислено
489,172971, найдено 489,172971.
’Н-ЯМР (С1);О1)) δ: 2,38 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 6,94 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н, 1 = 7,33 Гц), 7,395 (д, 2Н, 1 = 8,79 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1 = 7,32 Гц), 7,57-7,68 (м, 6Н), 8,085 (д, 1Н, 1 = 7,47 Гц).
Пример 121. 1-(3-Амидинофенил)-5-[[(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше (пример 24).
’Н-ЯМР (ДМСО) δ: 8,40-6,95 (м, 11Н), 9,25 (с, 1Н); 9,50 (с, 1Н); 11,55 (с, 1Н). М8 (Ε8Ι)
464,17 (М+Н)+.
Пример 122. 1-(3-Аминокарбонилфенил)5-{[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил] аминокарбонил }тетразол.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций Пиннера с последующим гидролизом и стандартной очисткой, описанной выше.
’Н-ЯМР (ДМСО) δ: 8,40-7,39 (м, 11Н);
11,55 (с, 1Н). М8 (Ε8Ι) 465,11 (М+Н)+.
113
114
Пример 123. 1-(3-Амидинофенил)-5-{[5(2'-трифторметилфен-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил}тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 8,40-7,49 (м, 11Н), 9,25 (с, 1Н); 9,5 (с, 1Н); 11,60 (с, 1Н); М8 (Ε80
453,20 (М+Н)+.
Пример 124. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4'бромфен-1-ил)аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера и стандартной методике очистки, описанным выше.
1Н-ЯМР (ДМСО) δ: 8,20-7,55 (м, 8Н); 9,20 (с, 1Н); 9,5 (с, 1Н); 11,55 (с, 1Н); М8 (Ε8Σ) 386,03 (М+Н)+.
Пример 125. 1-(3-Аминокарбонилфенил)5-{[5-(2'-трифторметилфен-1-ил)пиридин-2-ил] аминокарбонил}тетразол.
Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций по методу Пиннера, с последующим гидролизом и стандартной методике очистки, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 8,40-7,50 (м, 11Н);
11,60 (с, 1Н). М8 (Ε8]) 454,12 (М+Н)+.
Пример 126. 5-(3-Амидинофенил)-1-[(2'трифторметил-[1,1']-дифен-4-ил)метил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение №(4-бромфенилметил)-3-цианобензамида.
4-Бромбензиламин НС1 (3,36 г, 15,1 ммоль) растворяют в СН2С12 (100 мл). Добавляют триэтиламин (8,4 мл, 60 ммоль), затем 3цианобензилхлорид (2,50 г, 15,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N в течение 15 мин. Разбавляют СН2С12, промывают водой и рассолом. Раствор в СН2С12 сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая 3,5 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 4,60 (д, 2Н); 7,0 (с, 1Н); 7,20-8,20 (м, 8Н). М8 (Ба-МН3) 315 (М+Н)+.
Часть В. Получение 1-(4-Бромфенилметил)-5-(3-цианофенил)тетразола.
Вещество, полученное в части А (3,2 г, 10 ммоль), растворяют в СН3СN (100 мл) и добавляют (0,7 г, 10 ммоль) . Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют трифторуксусный ангидрид (1,7 мл, 10 ммоль). Затем ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют БЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (СН2С12), получая 2,0 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 5,60 (с, 2Н); 7,05-7,90 (м, 8Н). М8 (N^-0) 340, 342 (М+Н)+.
Часть С. Получение 5-(3-цианофенил)-1[(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)метил] тетразола.
Продукт, полученный в части В (0,36 г, 106 ммоль), и 2-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,24 г, 1,26 ммоль) растворяют в бензоле (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре и барботируют N в течение 30 мин. Затем добавляют К2СО3 (2 мл 2М раствора, 4 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (50 мг, 0,15 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (200 мг, 0,17 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере N в течение 4 ч. Растворитель удаляют. Остаток растворяют в СН2С12, промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (элюирование СН2С12), получая 0,41 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 5,70 (с, 2Н); 7,10-7,85 (м, 12Н). М8 (N»>-01) 406,1 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение соли трифторуксусной кислоты 5-(3 -амидинофенил)-1-[(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)метил]тетразола.
Вещество, полученное в части С, растворяют в 10 мл безводного СНС13 и 10 мл безводного СН3ОН. Смесь охлаждают на ледяной бане и барботируют газообразный НС1 до получения насыщенного раствора. Реакционную смесь герметично закрывают и выдерживают при 0°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют и твердое вещество сушат в вакууме. Полученное твердое вещество снова растворяют в 20 мл безводного СН3ОН и добавляют ацетат аммония (0,77 г, 10 экв.). Смесь герметично закрывают и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Растворитель удаляют. Твердый остаток растворяют в смеси СН3С№/Н2О/ТФУ и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 150,0 мг целевого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 5,95 (с, 1Н); 7,19-
8,20 (м, 12Н); 9,35 (с, 1Н); 9,50 (с, 1Н). (Ε8Σ)
423,17 (М+Н)+.
Пример 127. 1-[(3-Амидинофенил)метил]3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 1-[(3-цианофенил)метил]-3-метилпиразол-5-карбоксилата.
К раствору этил 3-метилпиразол-5карбоксилата (2,0 г, 13,0 ммоль) в 50 мл диметилформамида добавляют 3-цианобензилбромид (2,54 г, 13,0 ммоль) и иодид калия (6,46 г, 38,9 ммоль).
Полученную смесь перемешивают при 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным
115
116 раствором тиосульфата натрия (2 раза) и рассолом (2 раза), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование смесью гексаны/ этилацетат 1:1), получая 2,5 г (71%) целевого соединения. М8 (Е8Г) 270 (М+Н)+.
Часть В. Получение 1-[(3-цианофенил) метил]-3-метилапиразол-5-карбоксилата.
К раствору этил 1-[(3-цианофенил)метил]3-метилпиразол-5-карбоксилата (2,37 г, 8,80 ммоль) в 20 мл метанола и 20 мл воды добавляют гидроксид натрия (0,70 г, 17,6 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь подкисляют 10% водной НС1, разбавляют этилацетатом, промывают рассолом (2 раза), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,9 г, 90%), которое используют без очистки. М8 (Е8Г) 242 (М+Н)+.
Часть С. Получение 1-[(3-цианофенил) метил]-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К раствору 1-[(3-цианофенил)метил]-3метилпиразол-5-карбоксилата (1,80 г, 7,46 ммоль) в 20 мл диметилформамида добавляют (2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4ил)амин (2,50 г, 8,21 ммоль), бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР реагент, 4,95 г, 11,19 ммоль) и триэтиламин (1,13 г, 11,19 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и затем разбавляют ее этилацетатом, промывают рассолом (4 раза), сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование смесью гексаны/этилацетат, 1:1), получая 1,9 г (49%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е8Ц 528 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение соли трифторуксусной кислоты 1 - [(3 -амидинофенил)метил]-3 -метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола.
К раствору 1-[(3-цианофенил)метил]-3метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола (1,77 г, 3,35 ммоль) в 40 мл метилацетата добавляют безводный метанол (1,36 мл, 33,5 ммоль). Раствор охлаждают до 0°С. Затем безводный НС1 барботируют через раствор в течение 15 мин. Раствор герметично закрывают и оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток сушат под высоким вакуумом в течение 1 ч. Затем остаток растворяют в 100 мл безводного метанола. Добавляют карбонат аммония (1,93 г, 20,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С18, элюирование градиентом Η2О/СΗ3СN с 0,5% ТФУ), получая целевое соединение в виде белого порошка. М8 ^8^ 489 (М+Н)+.
Пример 128. 1-[(4-Амидинофенил)метил]3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 1-[(4цианофенил)метил]-3-метилпиразол-5карбоксилата.
Этил 3-метилпиразол-5-карбоксилат (2,50 г, 16,21 ммоль) подвергают взаимодействию с 4цианобензилбромидом (3,18 г, 16,21 ммоль) и иодидом калия (8,07 г, 48,65 ммоль), получая 3,1 г (70%) указанного в заголовке соединения. М8 (Е8Ц 270 (М+Н)+.
Часть В. Получение 5-карбокси-1-[(4цианофенил)метил]-3-метилпиразола.
Этил 1 -[(4-цианофенил)метил]-3 -метилпиразол-5-карбоксилат (2,96 г, 10,99 ммоль) превращают в 2,4 г (91%) указанного в заголовке соединения, следуя методике, описанной ранее; М8 (Ε8Σ) 242 (М+Н)+.
Часть С. Получение 1-[(4-цианофенил) метил]-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
5-Карбокси-1 -[(4-цианофенил)метил]-3метилпиразол-5-карбоксилат (2,29 г, 9,49 ммоль) превращают в 2,0 г (40%) целевого соединения, следуя методике, описанной выше; М8 (Ε8Σ) 528 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение 1-[(4-амидинофенил) метил]-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола, соли трифторуксусной кислоты.
1- [(4-Цианофенил)метил]-3-метил-5-[(2'трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол (0,78 г, 1,47 ммоль) превращают в целевое соединение, следуя методам, описанным выше; М8 (Е8Ц 489 (М+Н)+.
Пример 129. 1-(3-Амидинофенил)-2-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 3-Фторбензонитрил (4,84 г, 40 ммоль) нагревают с имидазолом (2,72 г, 40 ммоль) в присутствии К2СО3 в ДМФ до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч, получая с количественным выходом связанный продукт в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,89 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (м, 3Н), 7,30 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н); ЬКМ8: 170 (М+Н)+.
Часть В. Продукт, полученный в части А (1,52 г, 9 ммоль) медленно обрабатывают нВиЫ (1,6М, 6,3 мл) в ТГФ (60 мл) при -78°С в течение 40 мин и затем реакцию медленно гасят хлорметилформиатом (942 мг, 10 ммоль) при этой же температуре. Полученную смесь перемешивают при -78°С и нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем выливают в воду и этилацетат. Органический слой отделя
117
118 ют, промывают водой, рассолом и сушат над Мд8О4. После удаления этилацетата остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат:метиленхлорид, 1:1), получая сложное 2имидазолилфенилэтилэфирное производное (1,33 г, 65%) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,80-7,77 (м, 1Н), 7,65-
7,61 (м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н); ЬКМ8: 228 (М+Н)+.
Часть С. К раствору 4-[(о-8О2!Ви)фенил] анилина (304 мг, 1 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при перемешивании медленно добавляют триметилалюминий (2М раствор в гексане, 1 мл) при 0°С и полученную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 15 мин. По каплям добавляют продукт из части В в СН2С12 (5 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь гасят водой, разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Органический слой отделяют, промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом магния. После удаления этилацетата остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетат:метиленхлорид (1:1), получая связанный продукт (260 мг, 52%) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,41 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1=7,7 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,3 Гц, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,74-7,57 (м, 6Н), 7,55 (тд, 1=7,7 Гц, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,8 Гц, 1=1,8 Гц, 2Н),
7.29 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 0,99 (с, 9Н); ЬКМ8: 500,1 (М+Н)+.
Часть Ό. Стандартным методом получения амидина по Пиннеру и методом очистки получают целевой продукт (120 мг, 50%).
Ή-ЯМР (СШО!)) δ: 8,08 (дд, 1=7,7 Гц, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,91-7,88 (м, 2Н), 7,83 (дд, 1=8,4 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (дд, 1=7,3 Гц, 1=1,1 Гц, 1Н),
7,50 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н),
7.30 (дд, 1=7,3 Гц, 1=1,1 ГЦ, 1Н); Ε8М8: 461 (М+Н)+.
Пример 130. 1-(3-Амидинофенил)-4-метил2-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол.
Этил 1-(3-цианофенил)-4-метилимидазолил-2-карбоксилат получают, следуя стандартному взаимодействию, описанному выше. Указанное взаимодействие проводят в стандартных условиях реакции Вейнреба (триметилалюминий) и продукт подвергают обработке по методу получения амидина Пиннера с последующей очисткой обычными методами, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (С!);О1)) δ: 8,09 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,72 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (дд, 1=7,7 Гц,
1=1,5 Гц, 1Н), 7,50 (тд, 1=7,7 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н),
7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (дд, 1=7,7 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 2,33 (с, 3Н);
13С-ЯМР (С!);(О1)) δ: 167,73, 158,04, 143,04, 141,49, 140,47, 139,62, 138,64, 137,53, 133,65, 133,45, 132,93, 132,76, 132,35, 131,25, 130,55, 129,09, 128,74, 128,63, 126,69, 120,87, 13,27; Ε8М8: т/ζ 475,19 (М+Н, 100); НКМ8: вычислено для С24Н23№О381 475,1552, найдено 475,1548.
Пример 131. 1-(3-Амидинофенил)-5-хлор4-метил-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4ил)аминокарбонил]имидазол.
Хлорированием этил 1-(3-цианофенил)-4метилимидазол-2-карбоксилата с NС8 в кипящем при температуре дефлегмации четыреххлористом углероде получают 5-хлоримидазолпроизводное, которое затем подвергают обработке по методу получения амидина Пиннера с последующей очисткой обычными методами, получая целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (145 мг, 34,8%).
Ή-ЯМР (С!);О1)) δ: 8,07 (д, 1=7,7 Гц, 1Н),
7,96 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,7 Гц, 1Н),
7,37 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н);
13С ЯМР ((1)1)1)) δ: 167,63, 157,41, 143,05, 141,47, 139,26, 138,46, 138,32, 137,59, 135,51, 134,27, 133,63, 132,91, 131,48, 131,22, 130,84, 129,98, 128,74, 128,61, 128,43, 120,98, 12,22; Ε8М8: т/ζ 509,1 (М+Н, 100); НКМ8: вычислено для С24Н22С11№О381 509,1163, найдено 509,1172.
Пример 132. 5-(3-Амидинофенил)-2-метил-
4- [(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол.
Часть А. Этил 2-метил-4-(3'-циано)фенил-
5- карбоксилат получают путем взаимодействия этил 2-бром-(3-циано)бензоилацетата и ацетата аммония в уксусной кислоты с 20% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 10,03 (уш. с, 1Н), 8,25 (уш.с, 1Н), 8,17 (уш. д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 4,30 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н) млн.д.; Масс-спектр (ΝΉ3-Ο) 272 (М+Н, 100).
Часть В. Сочетанием Вейнреба продукта из части А с 2'-трет-бутиламиносульфонил-1аминодифенилом и триметилалюминием получают целевой связанный продукт, который после обработки по стандартной методике получения амидина по Пиннеру и очистки обычными методами приводит к получению целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР ((1)1)1)) δ: 8,29 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1=7,9 Гц, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=7,8 Гц, 1Н),
7,83 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,70 (уш. с, 2Н), 7,61 (тд, 1=7,6 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,52 (дт, 1=7,6 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 1=7,6 Гц, 1=1,2 Гц, 1Н), 2,53 (уш. с,
119
120
3Н); Ε8М8: т/ζ 475,1 (М+Н, 100) для С24Н22^0381.
Примеры 133 и 134. 1-(3-Амидинофенил)3-метил-5-[(4'-(бензимидазол-1-ил)фен-1-ил) аминокарбонил]пиразол и 1-(3-аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[(4'-(бензимидазол-1-ил)фен-
1-ил)аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение №(4-нитрофенил) бензимидазола.
Приготавливают суспензию 1,26 г 4бромнитробензола и 0,74 г бензимидазола в 50 мл безводного диметилформамида. В реакционную смесь добавляют 0,94 г карбоната калия. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и 3 раза экстрагируют этилацетатом порциями по 50 мл. Экстракты объединяют и сушат. Фильтрование и концентрирование образовавшихся органических компонентов в вакууме приводит к получению сырого продукта. ЬВМ8 (N43-0): 240 (М+Н, 100).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,50 (д, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (комплекс, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,63 (комплекс, 1Н), 7,42 (комплекс, 2Н).
Часть В. Получение №(4-аминофенил) бензимидазола.
Получают суспензию 0,6 г сырого N-(4нитрофенил)бензимидазола и каталитического количества 10% палладия на углероде в 20 мл метанола. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода с давлением 1 атм и перемешивают в течение 15 ч. Реакционную смесь пропускают через целит (1'') и концентрируют фильтрат в вакууме, получая сырой продукт. ЬВМ8 ЩНз-О): 210 (М+Н, 100).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,25 (с, 1Н), 7,83 (комплекс, 1Н), 7,60 (комплекс, 1Н), 7,47 (комплекс, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,80 (д, 2Н).
Часть С. Получение №(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-(бензимидазол-1-ил)фен-1-ил)аминокарбонил]пиразола.
К 0,16 г №(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты и 25 мл дихлорметана добавляют 0,07 мл оксалилхлорида и 2 капли ДМФ. Реакция протекает в течение ночи. Концентрирование реакционной смеси и выдерживание под высоким вакуумом приводит к получению хлорангидрида кислоты, который затем подвергают взаимодействию с продуктом части В в стандартных условиях, получая неочищенный №(3-цианофенил)-3-метил-5-[(4'-(бензимидазол-1-ил)фен-1-ил)аминокарбонил]пиразол. ЬВМ8 (Ε8Ι): 419 (М+Н, 20), 210 (М+2Н)++.
Часть Ό. Получение №(3-амидинофенил)3-метил-5-[(4'-бензимидазол-1-ил)фен-1-ил) аминокарбонил]пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части С, в бензамидин через этилимидат, после стандартной очистки ВЭЖХ из 0,24 г сырого бензонитрила получают 0,02 г бензамидина, бис-ТФУ соль. ЬВМ8 (Ε8+):
436,21 (М+Н), НВМ8 (РАВ): Вычислено:
436,188584 Масс: 436,191317 и 0,003 г бензамида ЬВМ8 (Ε8+): 437 (М+Н), 459 (М+№), НВМ8 (ИНз-О): вычислено: 437,172599 Масс: 437,173670.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,76 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,02 (с, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,76 (комплекс 3Н), 7,64 (комплекс, 4Н), 7,32 (комплекс, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
Примеры 135 и 136. 1-(3-Амидинофенил)3-метил-5-[(4'-(2-метилимидазолил)фенил) аминокарбонил]пиразол и 1-(3-аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[(4'-(2-метилимидазолил) фенил)аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение №(4-нитрофенил)-2метилимидазола.
2-Метилимидазол (1,04 г) обрабатывают 0,56 г 60% гидрида натрия в масляной дисперсии с 60 мл ДМФ с охлаждением. Спустя 0,33 ч тремя порциями в течение 0,5 ч добавляют 4бромнитробензол. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют 100 мл 1,0М раствора НС1 и три раза экстрагируют этилацетатом порциями по 30 мл. Экстракты объединяют и сушат над сульфатом магния. Полученные органические компоненты концентрируют в вакууме. Очищают сырой материал стандартными хроматографическими методами, получая очищенный продукт в виде твердого кристаллического вещества. ЬВМ8 (N4^0): 204 (М+Н, 100).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,40 (д, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Часть В. Получение 1-(4-аминофенил)-2метилимидазола.
N-(4-Нитрофенил)-2-метилимидазол (0,47 г) обрабатывают каталитическим количеством 10% палладия на углероде в 15 мл метанола. Смесь помещают в атмосферу водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и затем пропускают через подушку целита размером 1. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. БК.М8 (N4^0): 174 (М+Н, 100).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 7,05 (д, 1Н), 6,97 (д, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 6,60 (д, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 2,13 (с, 3Н).
Часть С. Получение №(3-цианофенил)-3метил-5-((4'-2-метилимидазолилфенил)аминокарбонил)пиразола.
К 0,24 г №(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты и 20 мл дихлорметана добавляют 0,14 мл оксалилхлорида и 2 капли ДМФ. Реакция протекает в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и выдерживают в высоком вакууме, получая сырой хлорангидрид кислоты, который затем подвергают взаимодействию с продуктом части В в стандартных условиях с получением указанного в
121
122 заголовке соединения, которое выделяют в виде гидрохлоридной соли. ЬКМ8 (Е81): 383 (М+Н, 100).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,90 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,83 (м, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
Часть Ό. Получение 1-(3-(амидинофенил)3-метил-5-[[(4'-2-метилимидазолил)фенил]аминокарбонил]пиразола и 1-(3-аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[((4'-2-метилимидазолил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
N-(3-цианофенил)-3-метил-5-((4'-2-метилимидазолилфенил)аминокарбонил)пиразол превращают в соответствующий бензамидин по синтезу амидирования Пиннера с последующей обработкой имидата карбонатом аммония. Сырую смесь затем очищают стандартной ВЭЖХ, получая после лиофилизации бензамидин в виде твердого белого вещества; ЬКМ8 (Е8+): 400 (М+Н, 100); НКМ8: вычислено: 400,188584, найдено 400,188113.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц) δ: 10,87 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,30 (с, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,80 (м, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н),
7,55 (д, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н). Соответствующий бензамид выделяют в виде побочного продукта в процессе очистки. ЬКМ8 (Е8+): 401 (М+Н) НКМ8 (ΝΗ3-ϋΙ): вычислено 401,172599, найдено 410,170225.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц) δ: 10,77 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,87 (м, 3Н), 7,77 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,63 (м, 1Н),
7,50 (комплекс, 3Н), 7,36 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н),
2,30 (с, 3Н).
Пример 137. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[[4'-(1,2,4-триазол-2-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-метил-5-((4'(1,2,4-триазолил)фенил)аминокарбонил)пиразол.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным способом и подвергают взаимодействию с 0,18 г коммерчески доступного 4-(1-N-1,2,4-триазол)анилина, используя стандартное ОМАР сочетание, получают 1(3-цианофенил)-3-метил-5-((4'-(1,2,4-триазол-1ил)фенил)аминокарбонил)пиразол. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид: метанол (2:1) и получают продукт в виде твердого белого вещества. ЬКМ8 (МН3-С1): 370 (М+Н).
Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц) δ: 10,57 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,80 (комплекс, 6Н), 7,65 (т, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 2,29 (с, 3Н).
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-((4'-(1,2,4-триазолил)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части А, в бензамидин через этилимидат из 0,13 г бензонитрила получают после стандартной очистки ВЭЖХ бензамидин, бис-ТФУ соль. ЬКМ8 (Е8+): 387 (М+Н) НКМ8 (ΝΉ3-Ο): вычислено 387,168182; найдено: 387,166790.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,70 (с, 1Н), 9,39 (с, 2Н), 9,20 (2, 1Н), 9,02 (с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,79 (м, 5 Н), 7,70 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 138. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразола.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным методом и подвергают взаимодействию с 0,19 г коммерчески доступного 4-циклогексиланилина, используя стандартное ОМАР сочетание, получают 1-(3цианофенил)-3-метил-5-((4'-циклогексилфенил) аминокарбонил)пиразол. ЬКМ8 (МН3-С1): 385 (М+Н), 402 (М+ΝΗ^.
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 10,40 (с, 1Н),
7.92 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,71 (комплекс, 5Н), 1,13 (комплекс, 5Н).
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части А, в бензамидин через этилимидат из сырого бензонитрила получают бензамидин, ТФУ соль. Сырой продукт очищают стандартной очисткой ВЭЖХ. ЬКМ8 (Е8+): 402 (М+Н) НКМ8 (ΝΉτϋΙ): вычислено:
402,229386, найдено: 402, 227504.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,30 (с, 1Н), 9,38 (с, 2Н), 9,07 (с, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,12 (д, 2Н),
6.93 (с, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,71 (комплекс, 5Н), 1,32 (комплекс, 5Н).
Пример 139. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[[1,1'] -дифен-4-иламинокарбонил] пиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[[1,1']-дифен-4-иламинокарбонил] пиразола.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным способом и подвергают взаимодействию с 0,19 г коммерчески доступного 4-аминодифенила, используя стандартное ОМАР сочетание, получают 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-[[1,1']-дифен-4-иламинокарбонил]пиразол. ЬКМ8 (Ν^-Ο): 379 (М+Н), 396 (М+ИН4) НКМ8 (ЫН3-С1): вычислено:
396,182436, найдено: 396,181736.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,57 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,80 (комплекс, 6Н), 7,65 (т, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 2,29 (с, 3Н).
123
124
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[[1,1']-дифен-4-иламинокарбонил]пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части В, в бензамидин через этилимидат из сырого бензонитрила получают бензамидин, ТФУ соль. Сырой продукт очищают стандартной очисткой ВЭЖХ. ЬВМ8 (Ε8+): 396 (М+Н) НВМ8 (ΝΉ3-Ο): вычислено:
396,181736, найдено: 396,182436;
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 10,60 (с, 1Н),
9,40 (с, 2Н), 8,99 (с, 2Н), 7,91 (м, 1Н), 7,80 (комплекс, 5Н), 7,61 (м, 4Н), 7,41 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 140. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-((4'-морфолинофенил)аминокарбонил)пиразол.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-метил-5-((4'морфолинофенил)аминокарбонил)пиразол.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным методом из пиразолкарбоновой кислоты и подвергают взаимодействию с 0,26 г коммерчески доступного 4морфолиноанилина, используя стандартное
ЭМЛР сочетание, получают 1-(3-цианофенил)-
3-метил-5-((4'-морфолинофенил)аминокарбонил)пиразол. ЬВМ8 (ΝΉ3-Ο): 388 (М+Н).
Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 10,30 (с, 1Н),
7.90 (м, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,62 (т, 6Н), 7,49 (д, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 3,69 (т, 4Н), 3,02 (т, 4Н), 2,25 (с, 3Н).
Часть В. Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части А, в бензамидин через этилимидат из сырого бензонитрила получают бензамидин, бис-ТФУ соль. Сырой продукт очищают стандартной очисткой ВЭЖХ. ЬВМ8 (Ε8+): 405 (М+Н) НВМ8 (ΝΉ3-Ο): вычислено: 405,203899, найдено: 405,201545.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае, 300 МГц) δ: 10,38 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,12 (с, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 6,92 (с, 1Н),
6.90 (д, 2Н), 3,80 (т, 4Н), 3,01 (т, 4Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 141. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4'-((2-трифторметил)тетразол-1-ил)фенил) аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 4-(2-трифторметилтетразолил)нитробензола.
3,0 г коммерчески доступного 4-нитроанилина трифторметил ацетилируют в присутствии трифторуксусного ангидрида, получая сырой Νтрифторацетил-4-нитроанилин. ЬВМ8 (ΝΉ3-Ο): 252 (М+КН4).
Ή-ЯМР (ДМСО-ае, 300 МГц) δ: 11,75 (с, 1Н), 8,28 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н). Полученный продукт затем обрабатывают трифенилфосфином в четыреххлористом углероде, получая хлоримин.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 8,35 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н). Сырой хлоримин циклизуют в 4-(2трифторметилтетразол)нитробензол азидом натрия в ацетонитриле.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 8,54 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н). Сырой 2-трифторметилтетразоланилин растирают с получением полусырого продукта, который каталитически восстанавливают в анилин с 10% палладием на углероде. ЬВМ8 (ΝΉ-Ο): 230 (М+Н), 247 (М+КН4).
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 7,256 (д, 2Н), 6,65 (д, 2Н).
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-((2-трифторметил)тетразолил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным методом из пиразолкарбоновой кислоты и подвергают взаимодействию с 0,49 г 4-(2-трифторметилтетразол) анилина, используя стандартное ОМАР сочетание, получают 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-((4'(2-трифторметилтетразол)-1-илфенил)аминокарбонил)пиразол. ЬВМ8 (^-0): 439 (М+Н), 461 (М+Ка+), 877 (2 М+Н), 899 (2М + №).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 10,87 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,84 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,02 (с, 1Н),
2,29 (с, 3Н).
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(4'-((2-трифторметил)тетразолил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части В, в бензамидин через этилимидат из сырого бензонитрила получают после стандартной очистки ВЭЖХ бензамидин, ТФУ соль. ЬВМ8 (Ε8+): 456 (М+Н) НВМ8 (ΝΉ3-Ο): вычислено 456,150816; найдено: 456,150428.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 10,92 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,18 (с, 2Н), 7,90 (комплекс, 3Н), 7,78 (м, 2Н), 7,67 (комплекс, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 142. 1-(3-Аминометилфенил)-3метил-5-[(4'-((2-трифторметил)тетразол-1-ил) фенил)аминокарбонил]пиразол.
0,06 г 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-((4'-(2трифторметилтетразолил)фенил)аминокарбонил)пиразола подвергают взаимодействию с 10% палладием на углероде в смеси ТФУ/метанол в атмосфере водорода. Спустя несколько часов реакционную смесь фильтруют через подушку целита (1 дюйм). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают стандартной ВЭЖХ, получая целевое соединение. ЬВМ8 (Ν^-ΟΙ): 443 (М+Н) НВМ8 (Ν^-ΌΙ): вычислено: 443,155567, получено 443,155567.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 10,90 (с, 1Н), 8,20 (уш. с, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н),
7,62 (с, 1Н), 7,42 (комплекс, 3Н), 6,97 (с, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 143. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[((4'-(N,N-диметиламино)карбониламино)фен1'-ил)аминокарбонил]пиразол.
125
126
Часть А. Получение 4-((У^диметиламино)карбониламино)-1-нитробензола.
1,56 г 4-нитроанилина обрабатывают 0,50 г гидрида натрия в 60% масляной дисперсии в ДМФ при 0°С. Спустя 20 мин по каплям добавляют 1,04 мл Ν,Ν-диметилкарбамилхлорида. Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 150 мл ледяной воды и оставляют на 1 ч. Осадок выделяют фильтрацией в вакууме. ЬКМ8 ^Н3-О): 210 (М+Н), 227 (М+ΝΚι).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,97 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 2,91 (с, 6Н).
Часть В. Получение 1-амино-4-((У№ диметиламино)карбониламино)бензола.
1,66 г 4-У№диметилмочевина-нитробензола обрабатывают каталитическим количеством 10% палладия на углероде в метаноле и помещают в атмосферу водорода с давлением 35 р81 =241,33 кПа на 1 ч. Раствор пропускают через подушку целита (1 дюйм) и фильтрат концентрируют в высоком вакууме, получая твердое вещество. ЬКМ8 (Ν^-Ο): 180 (М+Н).
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-((У^диметиламино)карбониламино)фен-1'-ил)аминокарбонил] пиразола.
0,37 г 4-У№диметилмочевинаанилина подвергают взаимодействию с 0,46 г хлорангидрида №(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-илкарбоновой кислоты по стандартному ОМАР сочетанию в дихлорметане. Несколько капель ДМФ добавляют для катализа реакции. Хлорангидрид Ν-(3 -цианофенил)-3 -метилпиразол-5илкарбоновой кислоты получают по описанной выше методике. Требуемый продукт очищают стандартными методами очистки. ПКМ8 (Ε8+): 389 (М+Н), 411 (М+№), 777 (2М + Н), 799 (2М + №).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 10,35 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н),
6,91 (с, 1Н), 2,88 (с, 6Н), 2,29 (с, 3Н).
Часть Ό. Получение 1-(3-амидинофенил)3-метил-5 -[(4'-((Ν,Ν-диметиламино)карбониламино)фен-1'-ил)аминокарбонил] пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части С, в бензамидин через этилимидат из бензонитрила получают после стандартной очистки ВЭЖХ бензамидин, ТФУ соль. ЬКМ8 (Ε8+): 406 (М+Н), 811 (Н+-димер) НКМ8 (ΝΠ3-Ο): вычислено 406,199148; найдено: 406,198887.
Ή-ЯМР (ДМСО-сР. 300 МГц) δ: 10,37 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,02 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н),
7,38 (д, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 2,87 (с, 6Н), 2,29 (с, 3Н).
Примеры 144 и 145. 1-(3-Амидинофенил)3-метил-5-[(4'-(У№диэтиламино)фенил)аминокарбонил]пиразол (пример 144) и 1-(3аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[((4'-У№ диэтиламино)фенил)аминокарбонил)пиразол (пример 145).
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-(У№диэтиламино)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным методом и подвергают взаимодействию с 0,24 г коммерчески доступного У№диэтил-1,4-фенилендиамина, используя стандартное ОМАР сочетание, получая 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-((4'-У№диэтиламиноанилин)аминокарбонил)пиразол. ЬКМ8 (Ν^-Ο): 374 (М+Н), 747 (2 М+Н).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,16 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,59 (д, 2Н),
3,26 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 1,02 (т, 6Н).
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(4'-(У№диэтиламино)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части В, в бензамидин через этилимидат из 0,24 г бензонитрила получают после очистки ВЭЖХ бензамидин, ТФУ соль (0,256 г); ЬКМ8 (Ε8+): 391 (М+Н), НКМ8 Ж3С.Ч): вычислено 391,224635; найдено: 391,224109; в процессе очистки ВЭЖХ выделяют также 0,017 г бензамида. ЬКМ8 (Ε8Ι+): 392 (М+Н) НКМ8 (ΝΉτΟ): вычислено: 392,208650; найдено: 392,207700.
Примеры 146 и 147. 1-(3-Амидинофенил)3-метил-5-[(4'-(1-тетразолил)фенил)аминокарбонил]пиразол (пример 146) и 1-(2-аминокарбонилфенил)-3 -метил-5 -((4'-(1 -тетразолил) фенил)аминокарбонил)пиразол (пример 147).
Часть А. Получение 4-№формиламинонитробензола.
0,69 г 4-Аминонитробензола обрабатывают муравьиным ангидридом уксусной кислоты в ТГФ при 0°С. Затем реакционную смесь нагревают до 55°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Концентрируют смесь при пониженном давлении и выдерживают остаток под высоким вакуумом, получая сырой продукт. ЬКМ8 (ΝΉτΟ): 184 (М+^4).
Часть В. Получение 4-(1-тетразолил) нитробензола.
Приготавливают раствор указанного выше соединения, 2,63 г трифенилфосфина, 1,15 г ТМ8 азида и 1,75 г ΌΕ АО-реагента в ТГФ. Смесь перемешивают 24 ч. После этого реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Сушат и концентрируют органические экстракты, получая сырой продукт, который очищают стандартными методами хроматографии. ЬКМ8 (ΝΠ3-Ο): 209 (М+NΗ4).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,35 (с, 1Н), 8,48 (д, 2Н), 8,20 (д, 2Н).
Часть С. Получение 4-(1-тетразолил) анилина.
127
128
4-(1-Тетразолил)нитробензол обрабатывают 10% палладием на углероде в метаноле и помещают в атмосферу водорода с давлением 40 ρκί = 275,79 кПа на 2 ч. Реакционную смесь пропускают через подушку целита (1 дюйм) и фильтрат концентрируют, получая сырой продукт. ЬВМ8 (ΝΉ3-Ο): 162 (М+Н), 179 (М-Х1Р).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 9,79 (с, 1Н), 7,42 (д, 2Н), 6,67 (д, 2Н).
Часть Ό. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-(1-тетразолил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным методом и подвергают взаимодействию с 0,26 г 4-(1-тетразолил) анилина, используя стандартное ОМАР сочетание, получают 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-((4'(1-тетразолил)фенил)аминокарбонил)пиразол. Этот сырой материал используют непосредственно.
Часть Е. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-((4'-(1-тетразолил)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части Ό, в бензамидин через этилимидат из сырого бензонитрила получают после очистки ВЭЖХ бензамидин, ТФУ соль (0,014 г). ЬВМ8 (Е8+): 388 (М+Н), НВМ8 (ΝΉ3С1): вычислено 388,163431; найдено: 388,165343.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 10,79 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 9,40 (уш. с, 2Н), 8,99 (уш. с, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,85 (м, 4Н), 7,77 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 2,31 (с, 3Н). В процессе очистки ВЭЖХ выделяют также 0,007 г бензамида. ЬРМ8 (Е81+): 799 (2М+Ыа), 777 (2М+Н), НВМ8 (ΝΉ3-Ο): вычислено: 389,147447; найдено: 389,149952.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 10,77 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 7,87 (м, 6Н), 7,51 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
Примеры 148, 149 и 150. 1-(3-Амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(Я-ацетилпиперизин-1ил)фенил)аминокарбонил] пиразол, 1 -(3 -амидинофенил)-3-метил-5 -[((4'-(Я-трет-бутилоксикарбонилпиперизин)-1-ил)фенил)аминокарбонил] пиразол и 1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-(4'пиперизин-1-илфенил)аминокарбонилпиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-Щ-трет-бутилоксикарбонилпиперизин-1-ил)фенил)аминокарбонил] пиразола.
Хлорангидрид пиразолкарбоновой кислоты получают стандартным способом и подвергают взаимодействию с 0,23 г 4-(Ν-Βοα пиперизин)анилина (который легко получается из коммерчески доступного 1-(4-нитрофенил)пиперазина), используя стандартное ОМАР сочетание, получают сырой 1-(3цианофенил)-3-метил-5-((4'-Ы-трет-бутоксикарбонилпиперизин-1-илфенил)аминокарбонил) пиразол. Сырой продукт очищают стандартным методом хроматографии. ЬВМ8 (ΝΉ3-Ο): 487 (М+Н).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,60 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 3,41 (комплекс, 4Н), 3,01 (комплекс, 4Н), 2,28 (с, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
Часть В. Получение 1-(3-амидоксимфенил)-3-метил-5-[(4'-Щ-трет-бутилоксикарбонилпиперизин-1-ил)фенил)аминокарбонил] пиразола.
0,29 г 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-((4'-Ытрет-бутилоксикарбонилпиперизин-1-илфенил) аминокарбонил)пиразола обрабатывают 0,15 г гидроксиламин гидрохлорида и 0,11 г карбоната натрия в смеси этанол/вода. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Обрабатывают реакционную смесь водой, сушат полученную органическую часть и концентрируют в вакууме получая сырой амидоксим.
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(4'-Щ-трет-бутоксикарбонилпиперизин-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразола и 1-(3амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(№-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил)аминокарбонил] пиразола.
Сырой амидоксим обрабатывают уксусной кислотой и уксусным ангидридом в течение 0,5 ч. К смеси добавляют каталитическое количество 10% палладия на углероде и смесь на 4 ч помещают в гидрогенизатор Парра при давлением 50 ρκί = 344,74 кПа. Пропускают через подушку целита (1 дюйм) и концентрируют фильтрат, получая сырой бензамидин. Очистку проводят стандартным методом ВЭЖХ. Ν-Ацетилсоединение: ЬВМ8 (Е8+): 446 (М+Н, 100) НВМ8 (ΕΆΒ+): вычислено -446,230448, найдено -446,231327.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,33 (с, 1Н), 9,39 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,90 (д, 2Н), 3,52 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н),
2.28 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н).
1-(3 -Амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-Щацетилпиперазин-1-ил)фенил)аминокарбонил] пиразол выделяют в качестве побочного продукта помимо Ν-Вос-соединения. ЬВМ8 (Е8+): 504 (М+Н) НВМ8 (ΝΉ3-Ο): вычислено:
504,272313; найдено 504,272536.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,34 (с, 1Н), 9,38 (уш. с, 2Н), 9,05 (уш. с, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,90 (д, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 3,00 (м, 4Н),
2.29 (с, 3Н), 1,37 (с, 9Н).
Часть Ό. Получение 1-(3-амидинофенил)3-метил-5-[(4'-Щ-пиперизин-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
0,043 г 1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-((4'№трет-бутилоксикарбонилпиперизин-1-фенил) аминокарбонил)пиразола обрабатывают ТФУ при комнатной температуре в течение 3 ч. Кон
129
130 центрируют реакционную смесь при пониженном давлении, получая сырой продукт. Очищают сырой продукт стандартным методом ВЭЖХ. ЬКМ8 (Ε8+): 404 (М+Н) НКМ8 (ΝΉ3С1): вычислено: 404,219884; найдено 404,221193.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 10,36 (с, 1Н), 9,39 (уш. с, 2Н), 9,18 (уш. с, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,92 (м, 3Н), 3,22 (м, 8Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 151. 1-(3-Амидинофенил)-3трифторметил-5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразола.
0,25 г N-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-
5-карбоновой кислоты превращают в соответствующий хлорангидрид стандартным методом и подвергают взаимодействию с 0,15 г 4циклогексиланилина в присутствии ОМАР в метиленхлориде, после выделения и очистки стандартным методом хроматографии получают указанное в заголовке соединение. БКМ8 (Ε8+): 461 (М+№+), 899 (№1+-димер).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,57 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н),
7,65 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 2,41 (комплекс, 1Н), 1,70 (комплекс, 5Н), 1,25 (комплекс 5Н).
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3трифторметил-5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразола.
Цианопроизводное превращают в амидинопроизводное через амидоксим, как описано выше. Амидоксим восстанавливают до бензамидина превращением в соответствующий ацетат смесью уксусная кислота/уксусный ангидрид и каталитическим восстановлением с 10% палладием на углероде в атмосфере водорода, что также описано выше. Сырой продукт очищают стандартным методом ВЭЖХ, получая соль ТФУ. ЬКМ8 (Ε8+): 456 (М+Н) НКМ8 (ИН3-С1): вычислено: 456,199783, найдено:
456,201120.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 10,62 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,16 (с, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н),
7,14 (д, 2Н), 2,41 (комплекс, 1Н), 1,69 (комплекс, 5Н), 1,25 (комплекс, 5Н).
Пример 152. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4'-(№морфолино)-3'-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил^-^'-^-морфолиноЩ'-хлорфенилЦминокарбонил]пиразола.
Ν-(3 -цианофенил)-3 -метилпиразол-5карбоновую кислоту превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты по стандартной методике. 0,30 г хлорангидрида кислоты подвергают взаимодействию с 0,26 г коммерчески доступного 2-хлор-4-морфолиноанилина в присутствии ОМАР в метиленхлориде, после выделения и очистки стандартным методом хроматографии получая требуемый продукт. ЬКМ8 (Ε8+): 422 (М+Н).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,57 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н),2,41 (комплекс, 1Н), 1,70 (комплекс, 5Н), 1,25 (комплекс 5Н).
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(4'-(N-морфолино)-3'-хлорфенил) аминокарбонил]пиразола.
Цианопроизводное превращают в амидинопроизводное через амидоксим, как описано выше. Амидоксим восстанавливают до бензамидина превращением в соответствующий ацетат смесью уксусная кислота/уксусный ангидрид и каталитическим восстановлением с 10% палладием на углероде в атмосфере водорода, что также описано выше. Сырой продукт очищают стандартным методом ВЭЖХ, получая соль ТФУ. ЬКМ8 (Ε8+): 439 (М+Н) НКМ8 (ИН3-С1): вычислено: 439,164927, найдено:
439,163814.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,54 (с, 1Н), 9,38 (с, 2Н), 9,06 (с, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,12 (д, 1Н),
6,96 (м, 1Н), 3,69 (т, 4Н), 2,88 (т, 4Н), 2,46 (м, 3Н).
Пример 153. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилтио)пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил Н-(3-цианофенил)глицина.
К раствору 15,11 г (128 ммоль) 3аминобензонитрила в 200 мл ДМФ в атмосфере Ν2 добавляют 23,50 г (141 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 14,95 г (141 ммоль) безводного карбоната натрия. Смесь нагревают до 70°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (500 мл) и смесь энергично перемешивают до тех пор, пока не образуется осадок. Твердое вещество выделяют, промывают 100 мл воды и затем сушат в вакууме, получая 10,97 г (76%) целевого соединения в виде твердого вещества желтовато-оранжевого цвета.
Ή-ЯМР (С1)С1; 300 МГц) δ: 7,26 (т, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,53 (уш. с, 1Н), 4,03 (кв., 2Н), 3,92 (д, 2Н), 1,21 (т, 3Н).
Часть В. Получение Ν-(3-цианофенил) глицина.
К раствору 17,00 г (83,2 ммоль) этил Ν-(3цианофенил)глицина в 100 мл ТГФ в атмосфере Ν2 добавляют раствор 3,67 г (87,4 ммоль) гидроксида лития моногидрата в 20 мл воды. Спустя 15 ч смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3, в результате образуется осадок. Твердый осадок выделяют, промы131
132 вают 100 мл воды и затем сушат в вакууме, получая 14,15 г (97%) требуемого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή-ЯМР (СИСЬ 300 МГц) δ: 7,28 (дт, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 4,00 (с, 2Н).
Часть С. Получение №(3-цианофенил)-Инитрозоглицина.
Нитрит натрия (5,54 г, 80,3 ммоль) в 15 мл воды добавляют к суспензии №(3-цианофенил)глицина (14,15 г, 80,3 ммоль) в 65 мл воды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3, образуется осадок. Твердое вещество выделяют, промывают 50 мл воды и сушат в вакууме, получая 16,06 г (98%) требуемого соединения в виде твердого вещества серого цвета.
Ή-ЯМР (С1ЭС13 300 МГц) δ: 13,22 (уш. с, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,99 (ддд, 1Н), 7,87 (дд, 1Н),
7,72 (т, 1Н), 4,78 (с, 2Н).
Часть Ό. Получение 1-(3-цианофенил)-4окси-1,2,3-оксадиазола.
№(3-цианофенил)-И-нитрозоглицин (6,97 г, 34 ммоль) растворяют в 32 мл уксусного ангидрида, нагревают до 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 200 мл ледяной воды. После перемешивания в течение 30 мин для разложения избытка уксусного ангидрида реакционную смесь фильтруют, получая 5,99 г (94%) твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,08 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,4, 1Н), 7,99 (д, 1=7,7, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,4, 7,7, 1Н), 6,81 (с, 1Н).
Часть Е. Получение 1-(3-цианофенил)-4окси-5-метилтио-1,2,3-оксадиазола.
1-(3-Цианофенил)-4-окси-1,2,3-оксадиазол (1,48 г, 7,9 ммоль) растворяют в 30 мл сухого ДМСО и охлаждают до 0°С. Очень медленно с помощью шприца ниже поверхности жидкости в атмосфере Ν2 добавляют ацетилхлорид (1,25 г, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл Е!2О и промывают дважды 25 мл насыщенного водного раствора NаНСО3. Затем смесь промывают три раза 25 мл воды для удаления ДМСО. Органический экстракт сушат над Мд8О4, концентрируют в вакууме, получая 1,5 г твердого вещества красного цвета, которое используют без дополнительной очистки. М8 (ΝΗ3-ΟΊ) т/ζ 234,0 (М+Н).
Часть Р. Получение метил 1-(3-цианофенил)-3-метилтиопиразол-5-илкарбоксилата.
Сырой 1-(3-цианофенил)-4-окси-5-метилтио-1,2,3-оксадиазол (0,95 г, 3,90 ммоль) и метилпропиолат (3,28 г, 39,1 ммоль) растворяют в 40 мл СН2С12 и кварцевую реакционную емкость заполняют азотом. Реакционную смесь облучают в фотохимическом реакторе Кауоие! КРК-100 в течение 14 ч. Сырой продукт концен трируют в вакууме и затем хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 20% этилацетат/гексаны, получая 0,34 г (32%) твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (С1)С13 300 МГц) δ: 7,77 (т, 1=1,8, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,57 (т, 1=8,1, 1Н), 6,94 (с, 1Н),
3.83 (с, 3Η), 2,57 (с, 3Η).
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-(тиометил)пиразола.
4-Амино-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифенил (65,7 мг, 0,216 ммоль) суспендируют в 2 мл СН2С12 и медленно с помощью шприца добавляют 0,52 мл 2М раствора триметилалюминия в гептане. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляют метил 1-(3-цианофенил)-3-метилтиопиразол-5-илкарбоксилат (56,2 мг, 0,206 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 14 ч. Алюминиевый реагент гасят, осторожно добавляя 1Ν НС1, доводя рН до 2. Затем реакционную смесь три раза экстрагируют 10 мл СН2С12. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают. Целевой продукт получают (83 мг, 74%) после хроматографии на силикагеле с использованием смеси 30% ЕЮАс/гексаны.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,16 (дд, 1=7,7, 1,5, 1Н);
7.84 (уш. с, 1Н); 7,84 (т, 1=1,8, 1Н); 7,76 (м, 1Н); 7,70-7,46 (м, 8Н); 7,50 (д, 1=8,8, 2Н); 7,25 (д, 1=7,5, 1Н); 6,81 (с, 1Н); 2,62 (с, 3Н).
Часть Н. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилтио)пиразола.
1-(3-Цианофенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1] -дифен-4-ил)аминокарбонил] -3(тиометил)пиразол (83 мг, 0,15 ммоль) растворяют в 5 мл метанола и 10 мл хлороформа. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и в течение 30 мин барботируют газообразный НС1 для получения насыщенного раствора. Смесь герметично закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Растворитель удаляют в вакууме и образовавшееся твердое вещество используют в следующей стадии.
Имидат, полученный выше, добавляют к 0,15 г (1,6 ммоль) карбоната аммония и 10 мл метанола. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 14 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой бензамидин очищают ВЭЖХ (С18 обращенная фаза), элюируя 0,5% ТФУ в смеси Н3О/СН3СН получая 64 мг (84%) целевой соли.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,66 (м, 1Н), 9,41 (уш. с, 2Η), 8,97 (уш. с, 2Н); 7,96 (м, 2Н); 7,79-
7,66 (м, 7Н); 7,63 (д, 1 = 9,0, 2Н); 7,56 (т, 1 = 6,6,
133
134
1Н); 7,33 (д, 1 = 9,0, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 7,19 (с, 1Н); 2,55 (с, 3Н). НВМ8 507,1268.
Примеры 154 и 155. 1-(3-Амидинофенил)5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -(метилсульфинил)пиразол, соль трифторуксусной кислоты (пример 154) и 1-(3амидинофенил)-5 - [(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилсульфонил)пиразол, соль трифторуксусной кислоты (пример 155).
К раствору соли трифторуксусной кислоты 1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -(метилтио) пиразола (54 мг, 0,11 ммоль) в 10 мл метанола добавляют Охопе® (66 мг, 0,11 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой сульфоксид очищают методом ВЭЖХ (С18 обращенная фаза), элюируя 0,5% ТФУ в смеси Н2О/СН3СМ получая 22 мг (38%) целевого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,84 (с, 1Н), 9,43 (уш. с, 2Н), 9,00 (уш. с, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,75 (м, 2Н), 7,65 (д, 1=9,6, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=8,4, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 2,99 (с, 3Н). НВМ8 523,1220 (М+Н). Из колонки выделяют также другой продукт сульфон (28 мг, 47%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,89 (с, 1Н), 9,52 (уш. с, 2Н), 9,09 (уш. с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=7,3, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (т, 1=9,0, 1Н), 7,72 (д, 1=8,8, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,41 (д, 1=8,4, 2Н), 7,33 (м, 3Н), 3,45 (с, 3Н). НВМ8 539,1175 (М+Н).
Пример 156. 1-(3-Аминокарбонилфенил)5- [(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)метил] тетразол.
Целевое соединение получают способом, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМС0-б6) δ: 5,85 (с, 2Н); 7,10-
8,25 (м, 12Н). М8 (Е8Ц 424,14 (М+Н)+.
Пример 157. 1-(3-Аминокарбонилфенил)5- [(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) метил]тетразол.
Целевое соединение получают способом, описанным выше.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 5,85 (с, 2Н); 7,15-
8,25 (м, 12Н). М8 (Е8Ц 435,12 (М+Н)+.
Пример 158. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4'циклопентилоксифенил)аминокарбонил]-3метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. По методике стандартного взаимодействия 4-циклопентиланилина (полученного замещением 4-фторнитробензола с анионом циклопентанола с последующим каталитическим (10% Рб/с) восстановлением в метаноле) с хлорангидридом кислоты, полученным из Ν-1(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты, получают амидный предшественник в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,79 (уш. с, 1Н), 7,75-
7,50 (м, 7Н), 6,95 (д, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 1,95-1,70 (м, 6Н), 1,60 (уш. м, 2Н), 2,30 (м, 3Н) млн. д.; Ε8I масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 387 (М+Н, 100).
Часть В. Целевое соединение получают в виде бесцветных кристаллов, следуя стандартной последовательности реакций получения амидина по Пиннеру с последующей очисткой (стандартными методами).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,39 (с, 1Н), 9,42 (уш.с, 2Н), 9,05 (уш. с, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,72-
7,68 (сп, 3Н), 7,71 (д, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,84-1,59 (сп, 8Н) млн. д.; Ε8I масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 404,2 (М+Н, 100).
Пример 159. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(3((пирид-2-ил)метиламино)фенил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Стандартным взаимодействием 3((пирид-2-ил)метиламино)анилина, полученного в двухстадийной последовательности реакций (конденсация и восстановление) из 3нитроанилина и 2-пиридилкарбоксальдегида, получают целевое бис-анилино-производное.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,58 (д, 1 = 5,13, 1Н),
7,67 (т, 1 = 7,69, 1Н), 7,35 (д, 1 = 7,69, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 6,99 (т, 1 = 7,69, 8,06, 1Н), 6,14 (м, 2Н), 6,01 (м, 1Н), 4,66 (уш. д, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,56 (уш. д, 2Н) млн. д.; масс-спектр (ΝΉ3-Ο) 200 (М+Н, 100).
С хлорангидридом кислоты, полученным из 1-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты, получают связанный бензонитрильный предшественник, который затем подвергают обработке последовательностью реакций получения амидина по Пиннеру, получая целевое бензамидиновое соединение в виде бесцветных кристаллов;
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,28 (с, 1Н), 9,42 (с, 2Н), 9,08 (с, 2Н), 8,58 (д, 1 = 4,39, 1Н), 7,83 (м, 3Н), 7,72 (м, 2Н), 7,46 (д, 1 = 8,06, 1Н), 7,40 (т, 1 = 5,49, 6,59, 1Н), 7,01 (м, 3Н), 6,88 (д, 1 = 8,05, 1Н); 6,34 (д, 1 = 8,06, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н) млн. д.; Ε8I масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 426,1 (М+Н, 100); НВМ8 для
С24Н24^0 426,204234 (вычислено), 426,201998 (найдено).
Пример 160. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4'-(№имидазолил)фенил)аминокарбонил] пиразол.
Часть А. Получение №(4-нитрофенил) имидазола.
4-Имидазолнитробензол (5 г) гидрируют (10% Рб/С) в 200 мл метанола в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита, растворитель выпаривают, в результате получают 3,99 г сырого продукта, который используют непосредственно в следующей стадии. Масс-спектр (Н20-6С/М8): 160 (М+Н, 100).
135
136
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-(Ы-имидазолил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Продукт из части А затем подвергают взаимодействию с 1-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислотой через хлорангидрид, как описано выше, получая требуемый амид, который затем очищают стандартными методами ВЭЖХ с обращенной фазой, и получают указанный в заголовке продукт.
’И-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,73 (с, 1Н), 9,35 (уш. с, 1Н), 8,13 (с, 1Η), 7,95 (с, 1Н), 7,90-7,60 (комплекс, 8Н), 7,0 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Η) млн. д.; анализ: Е8Г масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 369 (М+Н, 100); ΗΒΜ8 вычислено 369,146384; найдено 369,145884.
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(4'-(Ы-имидазолил)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Продукт, полученный в части В, подвергают обработке последовательностью реакций получения амидина по методу Пиннера, после очистки методом ВЭЖХ получая целевой бензамидин.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,65 (с, 1Н), 9,40 (уш. с, 2Н), 9,00 (уш. с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,80-7,55 (комплекс, 8Н), 7,06 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Η) млн. д.; Е8Г масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 386 (М+Н, 100). ΗΒΜ8 (ЕАВ), вычислено 386,172933; найдено 386,173388.
Пример 161. 1-(3-Амидинофенил)-3-трифторметил-5-[(4'-(Ы-морфолино)-3-хлорфенил) аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5-[4'-(Я-морфолино)-3-хлорфениламинокарбонил]пиразола.
Стандартным взаимодействием коммерчески доступного 2-хлор-4-морфолиноанилина с Ы-(3-цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5карбоновой кислотой через хлорангидрид в обычных условиях получают требуемый связанный продукт.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,66 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,70 (комплекс, 3Η), 7,50 (дд, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 3,70 (м, 4Н), 2,90 (м, 4Н) млн. д.; Е8Г масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 476 (М+Н, 100).
Часть В. Получение 1-(3-амидинофенил)-3трифторметил-5-[((4'-Ы-морфолино)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразола.
Цианосоединение, полученное в части А, превращают в амидинопроизводное через амидоксим, как описано ранее. Амидоксим восстанавливают в указанное в заголовке соединение (уксусная кислота/уксусный ангидрид и каталитическое восстановление ацетата с 10% палладием на углероде в атмосфере водорода), как описано выше. Сырой продукт очищают стандартным методом ВЭЖХ, получая целевое соединение в виде его бис-ТФУ соли.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,73 (с, 1Н), 9,41 (уш. с, 2Н), 9,09 (уш. с, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,73 (комплекс, 3Η), 7,50 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 3,69 (комплекс, 4Н), 2,89 (комплекс, 4Н) млн. д.; Е8Г масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 493 (М+Н, 100); ΗΚΜ8 (ЕАВ+): вычислено 493,136662, получено 493,136951.
Пример 162. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4'-(Ы-пирролидинокарбонил)-3'-хлорфенил) аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 4'-пирролидинокарбонил-3 -хлорнитробензола.
К дихлорметановому раствору 4-нитро-3хлорбензойной кислоты (1,61 г) добавляют Νметилморфолин (1,93 мл) и изобутилхлорформиат (1,04 мл), и затем пирролидин (0,67 мл), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Концентрированием реакционной смеси с последующей водной обработкой и экстракцией этилацетатом получают сырой продукт, который используют непосредственно в следующей реакции. ЬВМ8 (ΝΉ3-Ο): 255 (М+Н).
Часть В. Получение 4'-(пирролидинокарбонил)-3-хлоранилина.
Сырой 4'-(пирролидинокарбонил)-3-хлорнитробензол обрабатывают каталитическим количеством 10% палладия на углероде в 20 мл метанола и помещают в атмосферу водорода с давлением 10 р§1 = 68,95 кПА на 15 ч. Смесь пропускают через подушку целита (1 дюйм = 2,54 см) и фильтрат концентрируют. Остаток промывают этилацетатом и (3 х 20 мл) 1,0М ΗΟ1, сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/метанол, получая 1,80 г кристаллического 4'-карбоксамидопирролидино-3-хлоранилина.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 6,94 (д, 1Н, 1=8,42), 6,55 (д, 1Н, 1=1,83), 6,47 (дд, 1Н, 1=8,43, 1=7,69), 3,36 (т, 2Н, 1=6,23, 1=6,95), 3,90 (т, 2Н, 1=6,22, 1=6,23), 1,78 (м, 4Н) млн. д.; масс-спектр (ΝΉ3-Ο); 225 (М+Н, 100).
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-(пирролидинокарбонил)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразола.
Стандартным взаимодействием продукта, полученного в части В, с хлорангидридом кислоты, полученным из хлорангидрида 1-(3цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты, получают требуемый связанный продукт.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,71 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,76 (м, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,29 (с, 3Η), 1,80 (м, 4Н) млн. д.; Е8Г масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 434 (Μ+Ν’, 100).
Часть Ό. Получение 1-(3-амидинофенил)3-метил-5-[((4'-пирролидинокарбонил)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразола.
137
138
Бензонитрильный продукт, полученный в части С, затем превращают в целевой бензамидин в стандартных условиях, описанных выше. Очисткой методом ВЭЖХ с обращенной фазой получают целевое соединение в виде соли трифторуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,73 (с, 1Н), 9,38 (с, 2Н), 9,04 (с, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н),
7,62 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,82 (м, 4Н) млн. д.; Ε8Ι массспектр т/ζ (относительная интенсивность) 451 (М+Н, 100). НК8М (С1): получено 451,164788, вычислено 451,164927.
Пример 163. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(4'-Щ-морфолинокарбонил)-3-хлорфенил) аминокарбонил]пиразол.
Часть А. Получение 4-Щ-морфолинокарбонил)-3 -хлорнитробензола.
К дихлорметановому раствору 4-нитробензоилхлорида (2,41 г) добавляют морфолин (3,40 мл) в 75 мл метиленхлорида при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 20 ч, затем разбавляют водой (100 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (50 мл), 1,0М НС1 (50 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс-спектр ЩН3-С.Ч): 237 (М+Н, 100). Полученный продукт подвергают каталитическому восстановлению (10% палладий на углероде в 60 мл метанола в атмосфере водорода с давлением 60 ры = 413,68 кПа в течение 3 ч), фильтруют через подушку целита и упаривают, получая требуемое анилин-производное.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 7,09 (д, 2Н), 6,50 (д, 2Н), 3,54 (т, 4Н), 3,44 (т, 4Н), 3,29 (с, 2Н) млн. д.; масс-спектр ЩН3-С.Ч): 207 (М+Н, 100).
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-[(4'-Щ-морфолинокарбонил)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразола.
Стандартным взаимодействием продукта, полученного в части А, с хлорангидридом кислоты, полученным из №(3-цианофенил)-3метилпиразол-5-карбоновой кислоты, с последующим обычным выделением после очистки колоночной хроматографией на силикагеле получают требуемый продукт (масло).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,63 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1=7,69), 7,75 (дд, 1Н, 1=8,06, 1=8,06), 7,70 (д, 2Н, 1=8,42), 7,63 (т, 1Н, 1=7,69, 1=8,05), 7,37 (д, 2Н, 1=8,06), 6,98 (с, 1Н), 3,28 (д, 8Н, 1=6,96), 2,28 (с, 3Н); Ε8Ι массспектр т/ζ (относит. интенсивность) 438 (М+№), 416 (М+Н, 100).
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3метил-5-[(4'-Щ-морфолинокарбонил)фенил) аминокарбонил]пиразола.
Стандартным превращением продукта, полученного в части В, в бензамидин получают после очистки ВЭЖХ с обращенной фазой целевой продукт.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6 300 МГц) δ: 10,66 (с, 1Н), 9,38 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 7,90 (д, 1Н, 1=,52), 7,78 (д, 1Н, 1=7,73), 7,73-7,62 (комплекс, 4Н), 7,37 (д, 2Н, 1=8,42), 7,00 (с, 1Н), 3,55-3,46 (комплекс, 8Н), 2,30 (с, 3Н). Ε8Ι массспектр, т/ζ (отн. интенсивность) 433 (М+Н, 100); НКМ8 получено 433,199045; вычислено 433,198814.
Пример 164. 1-(3-Цианофенил)-5-[(4'-Щимидазолил)фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Взаимодействием 1-(3-цианофенил)-3трифторметилпиразол-5-илкарбоновой кислоты (0,5 г, 1,8 ммоль) с 4-имидазоиланилином (0,3 г, 1,8 ммоль) в стандартных условиях и очисткой ВЭЖХ получают 0,67 г (71%) целевого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,99 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=5,49 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1= 8,06 Гц, 1Н), 7,89 (с+д, 1=8,79 Гц, 3Н), 7,80 (м, 4Н) млн.д.; НИМ 8 423,118119 (вычислено), 423,116015 (найдено);
Элементный анализ для С’2|Н|3Р3Н3О (ТФУ):
вычислено: С 51,50; Н 2,63; Ν 15,67; найдено: С 51,52; Н 2,71; Ν 15,49.
Пример 165. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4'Щ-имидазолил)фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3 -Цианофенил)-5 -[(4'-имидазол-1-илфенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол подвергают стандартной обработке последовательностью реакций получения амидина по методу Пиннера, очищают в стандартных условиях, получая указанный в заголовке амидин (79%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,02 (с, 1Н), 9,46 (с, 1,5 Н), 9,42 (с, 1Н), 9,22 (с, 1,5 Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,97 (т, 1=7,69 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,80 (м, 3Н), 7,79 (д, 1=9,0 Гц, 2Н) млн. д.; НКМ8 440,144668 (вычислено), 440,144557 (найдено).
Элементный анализ для С21Н16Р3ЩО (ТФУ) 2 (НО) 1:
вычислено: С 43,81; Н 2,94; Ν 14,30; найдено: С 43,76; Н 2,70, Ν 13,95.
Пример 166. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4'Щ-метилтетразолон-1-ил)фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 4-Нитробензойную кислоту превращают в 4-нитрофенилтетразолон по методике, описанной в публикации ТокеШ М. апб Ζα^χαΙώ, Р., 1.С.8. Регк. Тгапк. 1992, 1, 1101.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,46 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 8,22 (д, 1=0,16 Гц, 2Н).
139
140
Часть В. К 4-нитрофенилтетразолону (0,8 г, 3,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С добавляют иодметан (0,38 мл) и 60% гидрид натрия (0,23 г). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее 24 ч. Реакцию гасят водой, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид/гексаны, получая 0,35 г (41%) продукта, М8 (БС1) т/ζ 192 (М+НАО)+, 209 (М+NΗ4-NО)+.
Часть С. Нитросоединение (0,215 г, 0,97 ммоль), полученное в части В, гидрируют водородом при давлении 1 атм в присутствии каталитического количества 10% палладия на углероде с получением анилина; масс-спектр (БСР), т/ζ 192 (М+Н)+, 209 (М+NΗ4)+.
Часть Ό. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-илкарбоновую кислоту (0,38 г, 1,4 ммоль) подвергают взаимодействию с полученным в части С анилином по стандартной методике, получая нитрил с 43% выходом.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,04 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,16 Гц, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,67 (м, 3Н), 7,21 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н) млн. д.; М8 (Е8Г) т/ζ 454,9 (М+Н)+, 477 (\1Аа)'.
Часть Е. Нитрил, полученный в части Ό, подвергают обработке по стандартной методике Пиннера, получая целевой амидин с 53% выходом.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,93 (с, 1Н), 9,46 (с, 1,5Н), 9,12 (с, 1,5Н), 8,04 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=7,69 Гц, 2Н), 7,84 (с, 4Н), 7,81 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н) млн. д.; НКМ8 472,145731 (вычислено); 472,145205 (найдено).
Элементный анализ для С20Н1бР3^О2 (ТФУ) 1,2:
вычислено: С 44,23; Н 2,85, N 20,73; найдено: С 44,40; Н 2,85; N 20,15.
Пример 167. 1-(3'-Аминокарбонилфенил)5-[(2'-аминосульфонилфенил-[1,1'] -дифен-4-ил) метилкарбонил]-3-метилпиразол.
Целевой амидин выделяют из реакции Пиннера разделением ВЭЖХ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,63 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,03 (дд, 1=2,19, 7,32 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,53 (м+д, 1=7,33 Гц, 3Н), 7,44-
7,26 (м, 6Н), 7,21 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н) млн. д.; Ε8I масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 497 (М+№, 100), 433 (М+Н).
Пример 168. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(4'(пирролидинометил)фенил)аминокарбонил]-3метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Стандартным взаимодействием 4-(пирролидинометил)анилина с хлорангидридом, полученным из 1-(3-цианофенил)-3-метилпиразол-5карбоновой кислоты, получают связанный бензонитрильный предшественник, который затем подвергают стандартной последовательности реакций получения амидина по методу Пиннера, получая после очистки целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,69 (с, 1Н), 9,42 (с, 2Н), 9,20 (с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,75-
7,68 (м, 4Н), 7,48 (д, 2Н, 1=8,79); 7,04 (с, 1Н),
4,31 (м, 2Н), 3,35 (уш. д, 2Н), 3,05 (уш. д, 2Н),
2,34 (с, 3Н), 2,05 (уш. д, 2Н), 1,85 (уш. д, 2Н) млн. д.; Ε8I масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 403 (М+Н, 100); НКМ8 найдено для САЕ \..О 403,224635 (вычислено), 403,222719 (найдено).
Пример 169. 1-(3-Аминофенил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Часть А. К коммерчески доступному 3нитрофенилгидразин гидрохлориду (1,00 г, 5,27 ммоль) в 15 мл абсолютного этанола добавляют 1,1,1-трихлор-4-метокси-3-пентен-2-он (1,15 г, 5,27 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексанах. Первой фракцией элюата является требуемый этил (3-нитрофенил)-3-метил-5-пиразолкарбоксилат. М8 (Е8+) 276,1 (М+Н)+ (100%). Сложный эфир (110 мг, 0,400 ммоль) подвергают взаимодействию с (2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4ил)амином (122 мг, 0,400 ммоль) по методике Вейнреба. После препаративной ТСХ (элюент: 50% этилацетат/гексаны) выделяют 178,2 мг (83% выход) 1-(3-нитрофенил)-3-метил-5-[(2'трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразола в виде бесцветного твердого вещества. М8 (Е8+) 551,24 (М+^МН4)+ (30%); 556,18 (\1Аа)' (100%).
Часть В. Продукт, полученный в части А (170,5 мг, 0,320 ммоль), кипятят с обратным холодильником в 5 мл трифторуксусной кислоты в течение 12 ч. Препаративной ТСХ (элюент: 10% метанол/хлороформ) получают 1-(3нитрофенил)-3-метил-5-[(2'-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол в виде твердого бесцветного вещества. М8 (РАВ+) 478,23 (М+Н)+ (30%); 500,21 (М Аа)' (100%). НКМ8 (РАВ+) (М+Н)+: вычислено 478,118516; найдено 478,117673.
Часть С. Продукт, полученный в части В (64,3 мг, 0,135 ммоль), подвергают каталитическому гидрированию (5% Рб/С в этаноле водородом при давлении 1 атм), получая целевое соединение в виде твердого бесцветного вещества.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,08 (д, 1 = 7,7 Гц, 1Н),
7,61-7,30 (м, 8Н), 7,13 (т, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,72 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н). М8 (Е8Е): 448,11 (М+Н)+ (35%); 470,16 (М Аа)' (100%). НКМ8 (РАВ+) (М+Н)+: вычислено 448,144337; найдено 448,144965.
141
142
Пример 170. 1-(2'-Аминофенил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Целевое соединение получают способом, описанным в примере 169.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,14-8,03 (м, 2Н), 7,58-
6,74 (м, 11Н), 2,47 (с, 3Н). М8 (Ε8+) 448,12 (М+Н)+ (60%); 470,16 (М+№)+(100%).
Пример 171. 1-(3-Амино-4'-хлорфенил)-3метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол.
Целевое соединение получают способом, описанным в примере 169.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,08 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,07-7,23 (м, 8Н), 6,91 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,66 (дд, 1=8,43, 2,56 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н). М8 (Ε8+) 482,0 (М+Н)+ (80%); 484,0 (30 %); 504,0 (М+№)' (100%); 506,0 (40%).
Пример 172. 1-(3-Амино-4'-фторфенил)-3метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол.
Целевое соединение получают способом, описанным в примере 169.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,14-8,03 (м, 2Н), 7,58-
6,74 (м, 11Н), 2,47 (с, 3Н). М8 (Ε8+) 466,0 (М+Н)+ (5%); 488,0 (М+№)+ (100%).
Пример 173. 1-(3-Амино-4'-метоксифенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 169.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 8,10 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,63-7,31 (м, 7Н), 6,89-6,72 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н),
2,34 (с, 3Н).
М8 (Ε8+) 478,1 (М+Н)+ (25%); 500,0 (М+№)' (100%).
Пример 174. 1-(3-Амино-4'-хлорфенил)-5[(2'-аминосульфонил-[ 1,1 ']-дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-нитро-4-хлорфенил)-5-карбоэтокситетразола.
4-Хлор-3-нитроанилин (10,36 г, 60 ммоль) растворяют в СН2С12 (100 мл). Добавляют триэтиламин (10 мл, 70 ммоль), затем этилоксалилхлорид (6,8 мл, 60 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N в течение 15 мин. Смесь разбавляют СН2С12, промывают водой и рассолом. Раствор в СН2С12 сушат над Мд8О4 и концентрируют до светложелтого твердого остатка (15,53 г).
Указанный амид (5,5 г, 20,2 ммоль) кипятят с обратным холодильником 4 ч в растворе трифенилфосфина (7,87 г, 30 ммоль) в 100 мл СС14 (раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин перед добавлением амида). Реакционную смесь охлаждают и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до твердого остатка. Остаток растворяют в 100 мл СН3СN и добавляют (1,31 г, 1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 12 ч. Растворитель удаляют. Твердый остаток растворяют в Ε!ΟΑс и промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (СН2С12), получая 3,19 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,35 (т, 3Н), 4,42 (кв., 2Н), 7,50-7,70 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н). М8 (ϋίΊN4^) 315 ^+N4^)+.
Часть В. Получение 1-(3-нитро-4-хлорфенил)-5 -[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразола.
2'-трет-Бутиламиносульфонил-4-амино[1,1']-дифенил (1,33 г, 4,37 ммоль) растворяют в 40 мл безводного СН2С12 и медленно добавляют триметилалюминий (11 мл 2М раствора в гептане). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 мин. Затем добавляют раствор продукта части А (1,30 г, 4,37 ммоль) в безводном СН2С12 (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят осторожным добавлением Ш НС1. Смесь разбавляют СН2С12, промывают водой и рассолом. Органический раствор затем сушат над Мд8О4, концентрируют и хроматографируют на силикагеле (СН2С12), получая 1,5 г требуемого продукта. М8 (Ε80 554,1 (М-Н)+.
Часть С. Получение 1-(3-нитро-4-хлорфенил)-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]тетразола.
Продукт, полученный в части В (1,5 г, 2,7 ммоль), и трифторуксусную кислоту (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Трифторуксусную кислоту удаляют и остаток хроматографируют на силикагеле (10% Ε!ΟΑс/СН2С12), получая 0,72 г требуемого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,25-8,20 (м, 11Н),
8,69 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н). М8 (Ε^) 497,9:499,9 (3:1) (М-Н)+.
Часть Ό. Получение 1-(3-амино-4-хлорфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]тетразола соли трифторуксусной кислоты.
Вещество, полученное в части С (0,72 г,
I, 44 ммоль), растворяют в Ε!ΟΑс (30 мл). Добавляют 8пС12 2Н2О (2,59 г, 11,52 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют насыщенный раствор NаНСΟ3 для доведения рН до 8. Смесь распределяют между Ε!ΟΑс и NаНСО3. Этилацетатный слой промывают водой и рассолом, затем сушат над Мд8О4 и концентрируют. Твердый остаток растворяют в смеси СН3С№ТФУ и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 300 мг целевого продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,80-8,00 (м, 11Н),
II, 40 (с, 1Н). М8 (ОСТ^3) 470,0 (М+Н)+.
143
144
Пример 175. 1-(3-Амино-4'-хлорфенил)-5{[(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2ил]аминокарбонил}тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают методом, описанным в примере 171.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,80-8,40 (м, 10Н); 11,70 (с, 1Н). М8 (ЕМ) 471,20 (М+Н)+.
Пример 176. 1-(3-Амино-4'-метоксифенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают методом, описанным в примере 171.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,80-8,05 (м, 11Н),
11,15 (с, 1Н). М8 (ЕМ) 466,0 (М+Н)+.
Пример 177. 1-(3-Аминометилфенил)-5[[(2'-аминосульфонилфенил)пирид-2-ил]аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Этил 1-(3-цианофенил)-3-метил5-пиразолкарбоксилат (2,7 г, 10,58 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл). К этому раствору добавляют ледяную уксусную кислоту (2 мл) и 10% палладий на углероде (кат.). Реакционную смесь гидрируют (50 рМ = 344,74 кПа) в течение 12 ч, фильтруют через целит и упаривают до сырой соли бензиламина. Без дополнительной очистки сырой амин превращают в карбобензилокси-производное обработкой с СΒζС1 в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Органические вещества экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают до сырого продукта (получают 2,15 г). Масло затем гидролизуют действием ЫОН (0,22 г, 5,5 ммоль) в водном ТГФ в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой (500 мл) и непрореагировавшие вещества экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Водный слой осторожно подкисляют (1Ν НС1), затем экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл), сушат (сульфат магния) и упаривают до чистой кислоты (1,23 г); ЕМ (-уе) 362 (М-Н, 100).
Часть В. Стандартным взаимодействием (ТВТи, триэтиламин в безводном ТГФ) продукта, полученного в части А, с 2-амино-5-(2'-третбутиламиносульфонилфенил)пиридином получают требуемое амид-производное, которое дегидрируют (10% Рб/С, метанол, баллон) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит и упаривают до бледно-желтого масла. Целевой продукт получают в виде бесцветных кристаллов после очистки стандартной хроматографией с обращенной фазой.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,35 (д, 1Н), 8,19 (уш.с, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,77-7,37 (м, 6Н), 7,06 (с, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н) млн. д.; ЕМ масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 463,3 (М+Н, 100).
Пример 178. 1-(3-Аминометил-4'-метилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Этил 1-(3-циано-4-метилфенил)3-метил-5-пиразолкарбоксилат получают в виде бесцветных кристаллов по стандартной реакции конденсации (3-циано-4-метилфенилгидразин и этил 2-(N-(метокси)имино)-4-оксопентанат в уксусной кислоте), методика которой обсуждена выше.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 7,68 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,24 (кв., 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н) млн. д.; ЕМ масс-спектр 270 (М+Н, 100).
Часть В. Стандартным взаимодействием по методике Вейнреба продукта, полученного в части А, с 1-амино-2'-трет-бутиламиносульфонилдифенилом получают требуемый связанный продукт.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,30 (уш. с, 1Н), 8,13 (уш. д, 1Н), 7,78-7,23 (м, 10 Н), 6,78 (с, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,01 (с, 9Н) млн. д.; ЕМ масс-спектр (отн. интенсивность) 550 (М-Ха, 100).
Часть С. Продукт, полученный в части В, затем гидрируют при 50 ры = 344,74 кПа в подкисленном метаноле, как описано ранее, затем обрабатывают ТФУ (чистой) и очищают стандартной хроматографией с обращенной фазой, получая целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,6 (с, 1Н), 8,14 (уш. с, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,26 (м, 5Н), 6,91 (с, 1Н), 4,07 (уш. д, 2Н),
2,38 (с, 3Н), 2,33 спектр, т/ζ (отн.
100).
Пример 179.
нил)-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевой бензиламин получают из 3-циано4-фторфенилгидразина методом, описанным (с, 3Н) млн. д.; ЕМ массинтенсивность) 476 (М+Н,
1-(3-Аминометил-4'-фторфевыше.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,25 (уш. с, 3Н), 8,00 (д, 1Н), 7,78-7,23 (с, 12Н), 6,95 (с, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н) млн. д.; ЕМ масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 480 (М+Н, 100).
Пример 180. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(4'-(№пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-5[(4'-(№пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразола.
1-(3-Цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-ил-карбоновую кислоту (0,5 г, 1,8 ммоль) подвергают взаимодействию с 4-(№пирролидинокарбонил)анилином (0,3 г, 1,8 ммоль) в стандартных условиях, получая 0,4 г (56%) твердого белого вещества.
145
146
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,72 (с, 1Н), 7,78-7,72 (м, 4Н), 7,61 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,23 (с, 4Н), 3,67 (т, 1=6,59 Гц, 2Н), 3,43 (т, 1=6,59 Гц, 2Н), 1,98 (кв., 1=6,23 Гц, 2Н), 1,89 (кв., 1=6,23 Гц, 2Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 476 (М+№, 100), 454,1 (М+Н).
Часть В. Нитрил, полученный в части А (0,4 г, 0,88 ммоль), 10% палладий на углероде (50 мг) и этанол (20 мл) помещают в аппарат Парра и гидрируют в течение 18 ч при 40 рЦ = 275,79 кПа. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой и сушат вымораживанием, получая 0,38 г (76%) целевого амина.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,91 (с, 1Н), 8,23 (уш. с, 2Н), 7,73 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=8,79 Гц, 2Н),
7.59 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 4,16 (д, 1=5,50 Гц, 2Н), 3,45 (кв., 1=7,32 Гц, 4Н), 1,83 (уш. м, 4Н), млн. д.;
Элементный анализ для С23Н22Р3^О2 (ТФУ) 1 (Н2О) 0,5:
вычислено: С 51,73; Н 4,17, Ν 12,06;
найдено: С 51,45; Н 3,95; Ν 11,73.
Пример 181. 1-(3-Этилкарбоксиамидинофенил)-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол.
К 1 -(3 -цианофенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразолу (88 мг, 0,15 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют этилхлорформиат (0,017 мл, 0,17 ммоль) и триэтиламин (0,052 мл, 0,037 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 72 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и рассолом и сушат (Мд8О4). Очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3-10% метанола/метиленхлорид в качестве элюента, получая 27 мг (33%) целевого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,62 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,05 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н),
7.60 (м, 5Н), 7,37 (д, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 4,10 (кв. 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н) млн. д.; НКМ8 547,176365 (вычислено), 547,178880 (найдено).
Примеры 182 и 183. 1-(3-(1'-Имино-1'-(№ морфолино)метил)фенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты и 1-(3-(1'-имино-1'-(№морфолино) метил)фенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Морфолиноамидиновое соединение получают из предшественника нитрила по методике стандартной реакции Пиннера с использованием безводного морфолина в качестве нуклеофила. Стандартная очистка ВЭЖХ приводит к получению требуемого морфолиноамидина в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,39 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,62 (с, 2Н), 8,09 (д, 1 = 7,69,
1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73-7,61 (м, 5Н), 7,42 (д, 1 = 7,32, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 3,81 (уш. 2Н),
3,74 (уш., 2Н), 3,63 (с, 1Н), 3,37 (уш. д, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,04 (с, 9Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 603,2 (М+Н, 100).
Часть В. Удаление трет-бутильной группы проводят нагреванием продукта, полученного в части А, в ТФУ с последующей стандартной ВЭЖХ, получая целевой морфолиноамидин в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 11,38, (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,65 (с, 2Н), 8,08 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,73-7,67 (м, 5Н), 7,62 (м, 1Н), 7,55 (с, 12Н), 7,45 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,81 (уш. д, 2Н),
3,74 (уш. д, 2Н), 3,62 (уш. д, 2Н), 3,37 (уш. д, 2Н), 2,31 (с, 3Н) млн. д.; Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 547,0 (М+Н, 100). НКМ8 для С26Н27^О48 547,187599 (вычислено), 547,186294 (найдено).
Пример 184. 1-(3-[№((5-метил-2-оксо-1,3диоксол-4-ил)метоксикарбонил)амидино] фенил)-5-((2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил)-3 -метилпиразол.
Часть А. К 4-гидроксиметил-5-метил-1,3диоксол-2-ону (0,227 г, 1,75 ммоль) (А1ред1аш, М. е! а1., 8уп. Сот. 1992, 22 (9), 1277) в хлороформе (5 мл) при 0°С добавляют пиридин (0,15 мл) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,387 г, 1,9 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь промывают водой, рассолом и сушат (№28О4). Сырой диоксолон используют в следующей стадии.
Часть В. К 1-(3-амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразолу (80 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют диоксолон, полученный в части А, и триэтиламин (0,038 мл). Реакционную смесь перемешивают 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат (Мд8О4). Очистка хроматографией на силикагеле с использованием 3-5% раствора метанола в метиленхлориде приводит к получению 47 мг (55%) целевого диоксолона.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,63 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 7,62 (д, 2Н), 7,50 (м, 5Н),
7,37 (м, 4Н), 7,25 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н) млн. д.; НКМ8 631,161109 (вычислено), 631,160927 (найдено).
Пример 185. 1-(Пирид-2-ил)-3-метил-5-[(3фтор-2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Целевое соединение получают методом, описанным выше, с использованием 2пиридингидразина-НС1. ЬКМ8 (М+Н)+ т/ζ 452.
Пример 186. 1-(6-Бромпиридин-2-ил)-3метил-5 -[(3 -фтор-2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
Этил 3 -метил-1 -(пирид-2-ил)-1Н-пиразолкарбоксилат получают по методике, описанной выше. Это соединение обрабатывают Ν
147
148 бромсукцинамидом в соответствии со следующей методикой.
Смесь 3 -метил-1 -(пирид-2-ил)-1Н-пиразолкарбоновой кислоты (7,0483 ммоль, 1,63 г) и N бромсукцинимида (2,51 г, 2,0 экв.) в СС14 (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит для удаления твердых примесей и промывают СС14 (30 мл). Фильтрат упаривают и очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (200 г) (элюент гексан:этилацетат 3:1), получая 0,258 г чистой 3-метил-1-(6бромпиридин-2-ил)-1Н-пиразолкарбоновой кислоты (12 %).
После этого в соответствии с описанными выше методами, хлорангидрид 3-метил-1-(6бромпиридин-2-ил)-1Н-пиразолкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 3-фтор-4((2-Ы-трет-бутилсульфонамидо)фенил)анилином и трет-бутильную защитную группу удаляют при кипячении с обратным холодильником с трифторуксусной кислотой, получая целевое соединение; БК.М8 (М+Н)+ т/ζ: 530.
Пример 187. 1-(3-Амино-4-хлорфенил)-5[(2'-аминосульфонил-3 -хлор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают способом, описанным в примере 174.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,90 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,26-7,34 (м, 5Н), 7,03 (с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 5,89 (уш. с, 2Н). Масс-спектр высокого разрешения: вычислено 504,0412, найдено 504,0411.
Пример 188. 1-(3-Амино-4-хлорфенил)-5[(4'-(1 -пирролидино-карбонил)фенил)аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают методом, описанным в примере 174.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,26 (уш. с, 1Н),
7,80 (т, 1Н), 7,49 (д, 1= 11,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=
8,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1= 8,1 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1= 2,6 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1= 8,4 и 2,6 Гц, 1Н), 3,45 (т, 1=
6,2 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1= 5,8 Гц, 2Н), 1,85 (м, 4Н). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 430,0 (М+Н)+; 452,0, (\1-\а)'.
Пример 189. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты 1-(3-цианофенил)-5-[2'-(трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] тетразол, полученный как показано в части В примера 24 (0,20 г, 0,40 ммоль) растворяют в 10 мл Εΐ0Ас и 10 мл БЮН. Добавляют ТФУ (1 мл) и палладий на углероде (10%). Смесь гидрируют при 30 ρδΐ = 206,84 кПа в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают Εΐ0Α^ Фильтрат концентрируют до коричневого масла. Его растворяют в 5 мл ТФУ и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворитель удаля ют в вакууме и образовавшийся остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 59,8 мг целевого соединения 98% чистоты.
' Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,54 (с, 1Н); 8,25 (уш, с, 3Н); 8,02 (д, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,84 (уш, с, 1Н); 7,77 (т, 1 = 5,8 Гц, 2Н)б 7,72 (т, 1 = 6,9 Гц, 2Н); 7,60 (м, 2Н); 7,39 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,31 (с, 2Н), 4,18, (уш, с, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 450,2 (М+Н, 100)+.
Пример 190. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]тетразол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают методом, описанным в примере 189.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,28 (с, 1Н); 8,23 (уш. с, 3Н), 7,99 (д, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,80 (уш. с, 1Н), 7,70 (м, 2Н)б 7,60 (м, 2Н), 7,41 (с, 2Н); 7,31 (д, 1 = 9,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,14, (м, 2Н). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 467,9, (М+Н, 100)+.
Пример 191. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Раствор 3-аминобензонитрила (6,3 г, 53,4 ммоль) в этиловом спирте (50 мл) обрабатывают н-бутилглиоксилатом (7,0 г, 53,8 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, 1:1), получая имин в виде бесцветного масла (4,0 г, 33%). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 232 (М+Н, 100).
Часть В. К раствору имина, полученного в части А (1,6 г, 6,9 ммоль), в метиловом спирте (10 мл) добавляют карбонат калия (1,9 г, 13,9 ммоль) и тозилметилизоцианат (2,3 г, 11,8 ммоль). Раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают насыщенным раствором хлорида натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт концентрируют и растирают с метиловым спиртом. Осадок выделяют и сушат, получая требуемый метил 1-(3цианофенил)имидазол-5-карбоксилат (1,5 г, 94%). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 227 (М+Н, 100).
Часть С. Раствор (2'-трет-Бутиламиносульфонил-[1-1']-дифен-4-ил)амина (3,5 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) обрабатывают по каплям А1Ме3 (2М раствор в гексане, 1,8 мл, 3,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают продуктом, полученным в части В (0,16 г, 0,7 ммоль), и перемешивают в течение 18 ч. Смесь осторожно гасят 10% НС1, экстрагируют метиленхлоридом,
149
150 сушат над сульфатом магния и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (метанол/ метиленхлорид, 1:9) дает связанное амидопроизводное (0,22 г, 28%). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 500 (М\ 100). Восстановление бензонитрила до бензиламина с последующей стандартной очисткой ВЭЖХ, описанной выше, дает чистое целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
!Н-ЯМР(СП3ОП) δ: 8,61 (уш. с, 1Н), 8,14 (уш. с, 1Н), 8,09 (дд, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,65-7,50 (м, 12Н), 7,40 (дд, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,32 (дд, I = 7,3 Гц, 1Н), 4,91 (с, 3Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 448,2 (М+Н, 100).
Пример 192. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-метилсульфонилметил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]имидазол, соль трифторуксусной кислоты.
Целевое соединение получают методом, описанным в примере 197.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 8,57 (с, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,72-7,58 (м, 12Н), 7,40 (м, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 2,72 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 447 (М+Н, 100).
Пример 193. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол, соль трифторуксусной кислоты.
Бензонитрил, полученный в части С примера 197, подвергают обработке по методике амидиновых реакций Пиннера и очистке методами, описанными ранее, получая целевое соединение в виде бесцветных кристаллов. Массспектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность).
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 8,76 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,79 (т, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,59 (м, 3Н), 7,50 (т, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,30 (д, I = 8,7 Гц, 1Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность)
461,2 (М+Н, 100).
Пример 194. 1-[3-(Метиламинометил) фенил]-5- [(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 1-[3-(Х-третбутоксикарбониламинометил)фенил]-3-метилпиразолкарбоксилата.
К раствору 1,52 г (5,14 ммоль) этил 1-[3(аминометил)фенил]-3-метилпиразолкарбксилата гидрохлорида в 10 мл ТГФ в атмосфере азота добавляют 1,49 г (14,7 ммоль) триэтиламина и 1,35 г (6,17 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют воду (25 мл) смесь три раза экстрагируют 25 мл эфира. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и растворитель упаривают, получая требуемый продукт (1,85 г, 74%) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 7,34 (м, 4Н); 6,81 (с, 1Н); 4,87 (уш. с, 1Н); 4,37 (д, I = 7, 2Н); 4,22 (кв., I = 7, 2Н); 2,35 (с, 3Н); 1,45 (т, 9Н); 1,24 (т, I = 7, 3Н).
Часть В. Получение этил 1-[3-(И-третбутоксикарбонил-И-метил-аминометил)фенил]3-метилпиразолкарбоксилата.
К раствору 1,85 г (5,15 ммоль) этил 1-[3(N-трет-бутокси-карбониламинометил)фенил]3-метилпиразолкарбоксилата в 10 мл ТГФ в атмосфере азота добавляют 0,15 г (5,88 ммоль) 95% гидрида натрия. Спустя 1 ч выделение газа прекращается и добавляют 0,83 г (5,88 ммоль) метилиодида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют воду (25 мл), смесь экстрагируют 25 мл эфира три раза. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, растворитель упаривают и затем остаток хроматографируют (20% ΕΐОАс/гексан) на силикагеле, получая требуемый продукт (0,52 г, 27%) в виде твердого белого вещества. Выделяют также дополнительно 0,83 г неметилированного исходного вещества.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 7,40 (м, 1Н); 7,30 (м, 3Н); 6,81 (с, 1Н); 4,47 (уш. с, 2Н); 4,22 (кв., I = 7, 2Н); 2,83 (уш. м, 3Н); 2,34 (с, 3Н); 1,47 (уш. с, 9Н); 1,23 (т, I = 7, 3Н).
Часть С. Получение 1-[3-(N-трет-бутоксикарбонил-И-метиламино-метил)фенил]-3 -метилпиразолкарбоновой кислоты.
К раствору 0,52 г (1,39 ммоль) этил 1-[3(N-бутокси-карбонил-N-метиламинометил) фенил]-3-метилпиразолкарбоксилата в 5 мл ТГФ добавляют 1,4 мл (1,4 ммоль) 1М водного раствора гидроксида лития. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют воду (10 мл) и смесь дважды экстрагируют 25 мл. Водный слой подкисляют 1Ν НС1 до рН 4 и экстрагируют три раза 25 мл эфира. Объединенные органические фракции из второй и третьей экстракций сушат над Мд8О4, растворитель упаривают, получая требуемый продукт (0,35 г, 74%) в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 7,38 (м, 4Н); 6,87 (с, 1Н); 4,46 (уш. с, 2Н); 2,83 (уш. м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,46 (уш. с, 9Н).
Часть Ό. Получение соли трифторуксусной кислоты 1 -[3 -(метиламинометил)фенил] -5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метил)пиразолкарбоксамида.
К раствору 1-[3-(N-трет-бутоксикарбонилN-метиламинометил)фенил]-3 -метилпиразолкарбоновой кислоты (0,176 г, 0,509 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляют 10 мкл ДМФ и оксалилхлорид (97 мг, 0,763 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1,5 ч в атмосфере аргона и затем упаривают растворитель в высоком вакууме. Полученный твердый остаток снова растворяют в 10 мл и добавляют триэтиламин (0,15 г, 1,53 ммоль) и 2'-(трет-бутиламиносульфонил)-3фтор-[1,1']-дифенил (0,172 г, 0,534 ммоль). По
151
152 сле перемешивания в течение 16 ч в атмосфере аргона реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Растворитель упаривают и смесь растворяют в 5 мл ТФУ. Этот раствор нагревают до 50°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают. Сырой бензиламин очищают ВЭЖХ (С18 обращенная фаза), элюируя 0,5% ТФУ в Н2О/СН3СК, получая 60 мг (19%) целевой соли.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,75 (уш. с, 2Н); 8,00 (м, 1Н); 7,63-7,15 (м, 10Н); 6,94 (с, 1Н); 4,15 (уш. т, I = 6, 2Н); 2,54 (т, I = 5, 2Н); 2,45 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность):
494,1 (М+Н, 100).
Пример 195. 1-[3-(Метиламинометил) фенил]-5- [(2'-метилсульфонил-3-фтор-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору 1-[3-(К-трет-бутоксикарбонилК-метиламинометил)фенил]-3 -метилпиразолкарбоновой кислоты (0,176 г, 0,509 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляют 10 мкл ДМФ и оксалилхлорид (97 мг, 0,763 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1,5 ч в атмосфере аргона и затем растворитель упаривают в высоком вакууме. Полученный твердый остаток снова растворяют в 10 мл СН2С12 и добавляют триэтиламин (0,15 г, 1,53 ммоль) и 2'-(метилсульфонил)-3-фтор[1,1']-дифенил (0,172 г, 0,534 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч в атмосфере аргона реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Растворитель упаривают и смесь растворяют в 5 мл ТФУ. Этот раствор нагревают до 50°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают. Сырой бензиламин очищают ВЭЖХ (С18 обращенная фаза), элюируя 0,5% ТФУ в Н2О/СН3СК, получая 140 мг (45%) целевой соли.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 8,76 (уш. с, 2Н); 8,06 (дд, I = 8,1, 1Н); 7,77-7,61 (м, 4Н); 7,52-7,31 (м, 5Н); 7,19 (дд, I = 8, 1,5, 1Н); 6,95 (с, 1Н), 4,17 (уш. т, I = 6, 2Н); 2,90 (с, 3Н); 2,54 (т, I = 5, 2Н); 2,29 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 492,2 (М+Н).
Пример 196. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-метилсульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-метокси-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К 1-(3-цианофенил)-4-метокси-3трифторметилпиразол карбоновой кислоте (0,69 г, 2,2 ммоль) добавляют СН2С12 (15 мл), оксалилхлорид (0,27 мл, 3,1 ммоль), и три капли ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворители удаляют и добавляют свежеперегнанный СН2С12 (15 мл), 4броманилин (0,38 г, 2,2 ммоль) и ОМАР (0,68 г, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Разбавление СН2С12 с последующей последовательной промывкой 1Ν НС1, насыщенным раствором КаИСО^ рассолом, сушка (Мд8О4) и перекристаллизация из смеси СН2С12/гексаны дает 0,5 г (48%) чистого продукта и 0,43 г из фильтрата.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,90 (с, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,72 (дд, I = 1,83, 6,96Гц, 1Н), 7,63 (т, 1= 8,06Гц, 1Н), 7,46 (с, 4Н), 4,15 (с, 3Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 482-484 (М+Н, 100).
Часть В. К бром соединению (0,4 г, 0,86 ммоль), полученному в части А, добавляют 2тиометилфенилбороновую кислоту (0,18 г, 1,1 ммоль), 2М раствор №2СО3 (1 мл), толуол (15 мл) и этанол (15 мл). Смесь дегазируют и добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (40 мг), реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого реакционную смесь охлаждают, фильтруют, концентрируют, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Соединение очищают хроматографией на силикагеле (элюирование: гексаны/этилацетат, 4:1), получая 0,195 г (46%) твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,95 (с, 1Н), 7,80 (м, 3Н), 7,63 (д, I = 8,42 Гц, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,44 (д, I = 8,43 Гц, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н),
4,15 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н) млн. д.
Часть С. К продукту (0,19 г, 0,37 ммоль), полученному в части В, в СН2С12 (15 мл), охлажденному до 0°С, добавляют м-хлорпербензойную кислоту (0,33 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой, раствором дисульфита натрия, NаΗСО3 и сушат (Мд8О4). Продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюирование: гексаны/этилацетат 1:1), получая 0,192 г (95%) твердого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,02 (с, 1Н), 8,24 (дд, 1= 1,46, 7,69 Гц, 1Н), 7,80 (м, 3Н), 7,66 (д, I = 8,06 Гц, 2Н), 7,65 (м, 3Н), 7,49 (д, I = 8,79 Гц, 2Н),
7,37 (дд, I = 1,46, 7,69 Гц, 1Н), 4,18 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н); Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 563 (М+Νη, 100).
Часть Ό. Продукт, полученный в части С, гидрируют в смеси ΕΐОΗ/ТФУ с катализатором 10% палладий на углероде при 50 ры = 344,74 кПа в течение 24 ч. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают 0,16 г (69,6%) целевого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 11,11 (с, 1Н), 8,25 (уш. с, 2Н), 8,10 (д, I = 8,06 Гц, 1Н), 7,77 (с+д, I = 8,79 Гц, 2Н), 7,69 (с+д, I = 7,32 Гц, 3Н), 7,60 (с+м, 3Н), 7,41 (м, 3Н), 4,15 (уш. с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н) млн. д.; НВМ8 545,147037 (вычислено), 545,146284 (найдено);
Элементный анализ для С^Н^Р^Ю^ (ТФУ) (Н2О) 1,3:
вычислено: С 49,31; Н 3,93; Ν 8,22;
найдено: С 49,46; Н 3,62; Ν 8,09.
153
154
Пример 197. 1-(3-Аминометилфенил)-5[^-фторМ-^-пирролидино-карбонил^енил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К 1-(3-цианофенил)-3-трифторметилпиразол карбоновой кислоте (0,29 г, 1,0 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляют оксалилхлорид (0,135 мл, 1,6 ммоль) и несколько капель ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют. К хлорангидриду кислоты добавляют свежеперегнанный СН2С12 (40 мл), 2-фтор-4-(N-пирролидинокарбонил)анилин (0,22 г, 1 ммоль) и ОМАР (0,32 г, 2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь промывают последовательно 1Ν НС1, NаНСО3 и сушат (Мд8О4). Соединение очищают хроматографией на силикагеле (элюент 1:1,5 гексаны/этилацетат), получая 0,345 г (71%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,03 (с, 1Н), 7,86 (м, 4Н), 7,63 (т, I = 8,05 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 3,67 (т, I = 8,05 Гц, 2Н), 3,43 (т, I = 6,59 Гц, 2Н), 2,02 (кв., I = 6,22 Гц, 2Н), 1,92 (кв., I = 6,22 Гц, 2Н) млн. д.; Масс-спектр (Е81), ш/ζ (отн. интенсивность): 472,1 (М+Н)+, 494 ^+^)+
Часть В. Продукт, полученный в части А, гидрируют в смеси Е!ОН/ТФУ с катализатором 10% палладий на углероде при 50 ркг = 344,74 кПа в течение 24 ч. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дает 0,34 г (80%) продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,8 (с, 1Н), 8,23 (с, 2Н), 7,72 (м+д, I = 8,06 Гц, 3Н), 7,59 (м, 3Н), 7,49 (дд, I = 1,84, 11,36 Гц, 1Н), 7,39 (дд, I = 8,06,1,83 Гц, 1Н), 4,15 (кв., I = 5,86 Гц, 2Н), 3,47 (т, I = 6,6 Гц, 2Н), 3,42 (т, I = 6,2 Гц, 2Н), 1,89 (м, 4Н) млн. д.; Масс-спектр (Е81), ш/ζ: 476,2 (М+Н)+.
Элементный анализ для С23Η21Р4N5Ο2 (ТФУ) (Н2О) 0,5:
вычислено: С 50,17; Н 3,87; Ν 11,70; найдено: С 50,05; Н 3,87; Ν 11,43
Пример 198. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(3-фтор-4-(Я-пирролидинокарбонил)фенил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметилпиразолкарбоновую кислоту и 3-фтор-4-(Nкарбонилпирролидино)анилин подвергают взаимодействию через образование хлорангидрида кислоты, как описано в примере выше, с 81% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 10,01 (с, 1Н), 7,79 (м, 4Н), 7,61 (т, I = 7,69 Гц, 1Н), 7,16 (дд, I = 1,84, 10,99 Гц, 1Н), 7,06 (т, I = 8,06 Гц, 1Н), 6,93 (дд, I = 1,83, 8,05 Гц, 1Н), 3,68 (т, I = 6,59 Гц, 2Н), 3,34 (т, I = 6,59 Гц, 2Н), 2,00 (кв. I = 6,59 Гц, 2Н), 1,94 (кв., I = 6,59 Гц, 2Н) млн. д.; Масс-спектр (Е81), ш/ζ (отн. интенсивность): 472,1 (М+Н)+,494 (М+^ф.
Часть В. Продукт, полученный в части А, гидрируют в смеси Е!ОН/ТФУ с катализатором 10% палладий на углероде при 50 ркг = 344,74 кПа в течение 24 ч. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают 0,38 г (84%) продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,07 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 7,73 (м, 3Н), 7,63 (м, 3Н), 7,50 (м, 2Н),
4,16 (д, I = 5,49 Гц, 2Н), 3,47 (т, I = 6,23 Гц, 2Н),
3,23 (т, I = 6,23 Гц, 2Н), 1,89 (м, 4Н) млн. д.; НКМ8 476,170963 (вычислено), 476,171044 (найдено);
Элементный анализ для С23Η21Р4Х5Ο2 (ТФУ) (Н2О) 0,5:
вычислено: С 50,17; Н 3,87; Ν 11,70; найдено: С 50,17; Н 3,85; Ν 11,48.
Пример 199. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-сульфонилметил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3-Цианофенил)-5-[(2'-сульфонилметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол (синтез описан выше) гидрируют в смеси ЕЮН/ТФУ с катализатором - 10% палладий на углероде при 50 ркг = 344,74 кПа в течение 24 ч. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают целевое соединение.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,92 (с, 1Н), 8,24 (уш. с, 2Н), 8,10 (д, I = 7,69 Гц, 1Н), 7,79 (м, 6Н),
7,60 (м, 3Н), 7,41 (с+д, I = 8,79 Гц, 3Н), 4,17 (кв., I = 5,12 Гц, 2Н), 2,85 (с, 3Н) млн. д., НКМ8 515,136472 (вычислено), 515,137193 (найдено).
Пример 200. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметилпиразолкарбоновую кислоту и 1-2'третбутиламиносульфонил-[1,1']-3-фтордифениланилин подвергают взаимодействию через образование хлорангидрида кислоты, как описано в примерах выше, с 76% выходом.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,31 (т, I = 8,43 Гц, 1Н),
8,18 (дд, I = 1,47, 7,69 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,88 (д, I = 1,46 Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,68 (д, I = 8,06 Гц, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,42 (дд, I = 1,83, 11,72 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1= 1,47 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 3,69 (с, 1Н), 1,07 (с, 9Н) млн. д.; Масс-спектр (Е81), ш/ζ (отн. интенсивность): 607,9 (М+№, 100).
Часть В. Продукт, полученный в части А, кипятят с обратным холодильником в ТФУ в течение 30 мин, затем гидрируют в смеси Е!ОН/ТФУ с катализатором - 10% палладий на углероде при 50 ркг = 344,74 кПа в течение 24 ч и затем с другим катализатором - оксид платины (II) при 50 ркг = 344,74 кПа в течение 24 ч. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают 0,16 г (44%) продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,71 (с, 1Н), 8,24 (уш. с,2Н), 8,05 (дд, I = 1,47, 6,96 Гц, 1Н), 7,74
155
156 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,66 (м, 6Н), 7,43 (с, 2Н),
7,35 (м, 2Н), 7,23 (д, 1 = 8,42 Гц, 1Н), 4,16 (кв. 1 = 5,49 Гц, 2Н) млн. д.; Е8М8 534,1 (М+Н);
Элементный анализ для С24Н19Р^5О38 (ТФУ) 1,1 (Н2О) 0,6:
вычислено: С 46,99; Н 3,21; Ν 10,46;
найдено: С 47,06; Н 2,86; Ν 10,37.
Примеры 201 и 202. 1-(3-Аминометилфенил)-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил)-[1,6дигидро]пиримид-2-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты и 1-(3-аминометилфенил)-5-[(5-(2'аминосульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
1-(3-Цианофенил)-5-[(5-(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил-4-ил)пиримид-2-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол (0,3 г, 0,5 ммоль) (синтез которого описан выше) гидрируют в смеси этанол/уксусная кислота в течение 24 ч при 40 р§1 = 275,79 кПа сначала с 10% палладием на углероде и затем с добавлением оксида платины(П). Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и кипятят с обратным холодильником в ТФУ в течение 30 мин. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают два продукта в небольших количествах. Первым полученным продуктом является дигидро-соединение (64,5 мг).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,76 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,22 (уш. д, 2Н), 7,95 (дд, 1= 1,10, 7,69 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,61 (м, 5Н), 7,49 (с, 2Н), 7,41 (дд, 1 = 1,46, 7,32 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 6,10 (д, 1 = 4,40 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,15 (кв., 1 = 5,86 Гц, 2Н) млн. д.; НКМ8 520,137869 (вычислено); 520,138256 (получено);
Элементный анализ для С22Н20Р3Ы7О38 (ТФУ) 2:
вычислено: С 41,77; Н 2,97; Ν 13,12;
найдено: С 41,98; Н 3,02; Ν 12,97.
Вторым продуктом является пиримидильный аналог.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,61 (с, 1Н), 8,66 (с, 2Н), 8,24 (уш. д, 2Н), 8,08 (дд, 1=2,20, 6,95 Гц, 1Н), 7,73 (м, 4Н), 7,60 (м, 5Н), 7,48 (м, 1Н),
4,16 (м, 2Н); НКМ8 518,122219 (вычислено); 518,122803 (найдено).
Элементный анализ для С22Н18Р3Ы7О38 (ТФУ) 1,3 (Н2О):
вычислено: С 43,79; Н 3,03; Ν 14,53; найдено: С 43,92; Н 2,99; Ν 14,37.
Пример 203. 1-3-(2'-Этиламинофенил)-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К 1-(3-цианофенил)-5-гидроксиметил-3-трифторметилпиразолу (1,8 г, 6,7 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляют третбутилдиметилсилилхлорид (1 г, 7,1 ммоль) и имидазол (0,94 г, 13,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем рас пределяют между этилацетатом и водой. Экстракция этилацетатом, сушка (Мд8О4) и очистка хроматографией на силикагеле (элюирование: 4:1 гексаны/этилацетат) дают 1,88 г (73%) требуемого продукта.
Часть В. К продукту, полученному в части А (0,4 г, 1,0 ммоль), в ТГФ (15 мл) при 0°С добавляют метилмагнийхлорид (0,9 мл, 2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С добавляют метанол (25 мл), затем борогидрид натрия (0,2 г, 5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят водой, фильтруют и концентрируют. Остаток экстрагируют в этилацетат и сушат (Мд8О4). Сырое масло растворяют в СН2С12, охлаждают до 0°С и добавляют ди-третбутилкарбамат (0,23 г, 1,1 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем промывают насыщенным раствором хлорида аммония, рассолом и сушат (Мд8О4). Сырой продукт растворяют в ТГФ и добавляют тетрабутиламмонийфторид в ТГФ (1,46 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12, промывают водой, рассолом и сушат (Мд8О4). Очистка хроматографией на силикагеле (элюирование: гексаны/этилацетат 2:1) дает 0,187 г (47%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,58 (с, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,92 (уш. д, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 2,91 (уш. д, 1Н), 1,49 (д, 1 = 6,96 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н) млн. д.;
Масс-спектр (Е8Ц, т/ζ (отн. интенсивность): 407,8 (М+№, 100).
Часть С. К продукту, полученному в части В (0,17 г, 0,44 ммоль), в ацетонитриле (5 мл) при 0°С добавляют несколько кристаллов хлорида рутения(Ш) и водный раствор периодата натрия (0,2 г, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем фильтруют и концентрируют. Водный остаток экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Масс-спектр (Е8Ц (^е), т/ζ (отн. интенсивность): 398 (М-Н, 100).
Часть Ό. К смеси продукта, полученного в части С (0,17 г, 0,4 ммоль), и 4-броманилина (0,073 г, 0,4 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют 1-этил-3 -(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (0,11 г, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем промывают водой, рассолом и сушат (Мд8О4). Фильтрование через слой силикагеля (элюирование: гексаны/этилацетат, 2:1) дает 0,148 г продукта в виде белой пены. Масс-спектр (Е8Ц, т/ζ (отн. интенсивность): 575-577 (М+№)'.
Часть Е. Продукт, полученный в части Ό (0,14 г, 0,26 ммоль), подвергают взаимодействию с 2-трет-бутилсульфонамидфенилбороновой кислотой по стандартной методике Сузуки. Сырой продукт этой реакции нагревают до температуры кипения с обратным холодильни
157
158 ком в ТФУ в течение 20 мин. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают 77 мг продукта (46%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,86 (с, 1Н), 8,32 (уш. с, 2Н), 8,04 (дд, 1 = 7,69, 1,42 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,68 (д, 1 = 8,42 Гц, 2Н), 7,67 (м, 6Н),
7,39 (д, 1 = 8,79 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1 = 9, 1,32 Гц, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 1,52 (д, 1 = 6,96 Гц, 3Н) млн. д.; НВМ8 530,147371 (вычислено), 530,148939 (найдено);
Элементный анализ для С25Н22Р3Н5038 (ТФУ) 1,1:
вычислено: С 49,88; Н 3,55; Ν 10,69; найдено: С 49,49; Н 3,49, Ν 10,60.
Пример 204. 1-[3-(1-(№морфолино)имино) фенил]-5- [(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
В раствор 1-(3-цианофенил)-5-[(2'-третбутиламиносульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразола (0,23 г, 0,39 ммоль) в (2:1) смеси СНС13/Ме0Н (30 мл) при 0°С барботируют газообразный НС1 в течение 15 мин. Колбу герметично закрывают и помещают в холодильник на 18 ч. Растворитель удаляют и добавляют морфолин (0,2 мл) и свежеперегнанный метанол. Реакционную смесь закрывают и перемешивают в течение 48 ч. Растворитель удаляют, остаток нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ТФУ в течение 15 мин. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают 0,146 г продукта (51%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,70 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1 = 6,96, 2,20 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,89 (д, 1 = 8,05 Гц, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,65 (м, 3Н), 7,42 (с, 2Н), 7,35 (д, 1 =
8,50 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1 = 9,52 Гц, 1Н), 3,81 (уш. с, 2Н), 3,74 (уш. с, 2Н), 3,56 (уш. с, 2Н), 3,32 (уш. с, 2Н) млн. д.; Е8М8 616,9 (М+Н).
Элементный анализ для С28Н24РфМ6048 (ТФУ) 1,1 (Н20) 1,2:
вычислено: С 47,50; Н 3,63; Ν 11,01; найдено: С 47,39; Н 3,28; Ν 10,69.
Пример 205. 1-(3-Аминометилфенил)-5-[2(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)-1 гидроксиэтил]-3 -трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К 1-(3-цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-карбоновой кислоте (1 г, 3,6 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляют оксалилхлорид (0,4 мл, 4,9 ммоль) и несколько капель ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. В делительной воронке дибромэтан (0,1 мл) добавляют к активированному Ζη (0,35 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 мин, затем охлаждают до 0°С и медленно в течение 0,5 ч добавляют 4-бромбензилбромид (1,1 г, 4,3 ммоль) в ТГФ (5 мл).
Реакционную смесь выдерживают при 0°С 3 ч, затем вводят канюлей в смесь СиСN (0,38 г, 4,3 ммоль), Ь1С1 (0,36 г, 8,5 ммоль) и ТГФ (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь нагревают до -20°С в течение 5 мин, затем снова охлаждают до -78°С. Твердый хлорангидрид кислоты суспендируют в ТГФ (20 мл) и добавляют к указанной охлажденной смеси. Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, затем фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле (элюирование: гексаны/этилацетат, 2:1) дает 0,55 г (37%) продукта в виде белой пены. М8 ^8^ т/ζ = 433,9-432 (М-Н)+.
Часть В. Продукт, полученный в части А (0,53 г, 1,2 ммоль), подвергают взаимодействию по стандартным методикам Сузуки с 2-третбутиламиносульфонилфенилбороновой кислотой (0,39 г, 1,7 ммоль). Очистка хроматографией на силикагеле (элюирование: гексаны/ этилацетат, 4:1) дает 0,32 г (46%) кетонитрильного связанного продукта. Масс-спектр (Е8Ц, т/ζ = 565 (М-Н)+.
Часть С. К продукту, полученному в части В (0,05 г, 0,08 ммоль), добавляют СН2С12 (10 мл) и тетра-Ы-бутиламмоний борогидрид (0,08 г, 0,31 ммоль), смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляют, добавляют 10% НС1 и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, экстрагируют диэтиловым эфиром, подщелачивают 50% №10Н, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд804). Диэтилэфирный слой содержит трет-бутилзащищенный промежуточный продукт. Эфир концентрируют и остаток нагревают в ТФУ в течение 15 мин. Весь продукт объединяют и после очистки ВЭЖХ с обращенной фазой и сушки вымораживанием получают 0,01 г продукта (18%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,23 (уш. д, 2Н), 8,03 (д, 1=6,96 Гц, 1Н), 7,63 (м, 6Н), 7,28 (с+д, 1=7,69 Гц, 3Н), 7,18 (с, 2Н), 7,11 (с+д, 1=6,59 Гц, 3Н), 5,83 (м, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,09 (д, 1=6,60 Гц, 2Н) млн. д.; НВМ8 517,152122 (вычислено), 517,152222 (найдено).
Пример 206. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксуслой кмслоты.
Часть А. К 1-(3-цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-карбоновой кислоте (1 г, 3,6 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляют оксалилхлорид (0,43 мл, 4,9 ммоль) и несколько капель ДМФ. Реакционную смесь перемешивают 18 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Добавляют свежеперегнанный СН2С12 (40 мл), затем 4-бром-2-фторанилин (0,68 г, 3,6 ммоль) и 4диметиламинопиридин (1,09 г, 8,9 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь промывают 1Ν НС1, насыщенным раство
159
160 ром ЫаНСОз, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют, получая 1,55 г сырого бромида. Масс-спектр (Е8Г) (-уе), т/ζ (отн. интенсивность) 450,8-452,8 (М-Н, 100).
Часть В. Бромид, полученный в части А (0,5 г, 1,1 ммоль), 2-тиометилфенилбороновую кислоту (0,26 г, 1,5 ммоль) и 2М Ыа2СО3 (2 мл), объединяют в смеси (1:1) этанол/толуол (20 мл) и дегазируют барботированием азота в течение 30 мин. Добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (50 мг), реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4). Связанный продукт очищают, пропуская через пробку силикагеля (элюирование: гексан/этилацетат, 1:1), и используют в следующей стадии. Тиометильное соединение растворяют в СШСГ (50 мл), охлаждают до 0°С и добавляют МСРВА (0,67 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч, затем последовательно промывают водным раствором дисульфита натрия, рассолом и сушат (Мд8О4). Сульфон очищают, пропуская через пробку силикагеля (элюирование: гексан/ этилацетат, 1:1), получая 0,34 г продукта.
’Η-ЯМР (СБС13) δ: 8,25 (т, 1Н), 7,90-7,15 (м, 12Н), 2,39 (с, 3Η) млн. д. Масс-спектр (Е8Г), т/ζ 550,7 (Μ+Ν’)+, 526,7 (М-Η)4.
Часть С. Продукт, полученный в части В (0,34 г, 0,6 ммоль), гидрируют в смеси метанол/этанол (1:2) (70 мл) и ТФУ (1 мл) с катализатором -10% палладий на углероде при 50 р§1 = 344,74 кПа в течение 24 ч. Очистка ВЭЖХ с обращенной фазой и сушка вымораживанием дают 0,21 г (50%) продукта.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,75 (с, 1Н), 8,23 (м, 3Η), 8,11 (дд, I = 7,69, 1,46 Гц, 1Н), 7,96 (дд, I = 6,96, 1,47 Гц, 1Н), 7,81 (м, 8Н), 7,26 (дд, I = 1,47, 8,06 Гц, 1Н), 4,16 (кв, I = 5,49 Гц, 2Н), 2,94 (с, 3Η) млн. д.; Масс-спектр (Е8Г), т/ζ: 532,9 (М+Н, 100);
Элементный анализ для С^^гоЕ^О^ (ТФУ) 1,1:
вычислено: С 49,65; Н 3,23; Ν 8,52; найдено: С 49,73; Н 2,98; Ν 8,40.
Пример 207. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил) аминокарбонил]-3-трифтораметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-карбоновую кислоту (2,2 г, 7,8 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в метаноле, содержащем конц. серную кислоту (1 мл), в течение 48 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором КаИСО3, рассолом и сушат (Мд8О4). Сложный эфир гидрируют в смеси МеОН/ТФУ с катализатором - 10% палладий на углероде при 40 р§1 = 275,79 кПа в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в СШСк охлаждают до 0°С и добавляют 1Ν ΝΌΗ (35 мл) и бензилхлорформиат (1,2 мл, 8,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 2 ч, затем разделяют и органические компоненты сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток растворяют в МеОН, охлаждают до 0°С и добавляют ΕΏΗ (0,5 г, 11,8 ммоль) в воде. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, концентрируют, остаток подкисляют, экстрагируют этилацетатом и сушат (Мд8О4), получая 1,83 г (57%) твердого белого вещества. Масс-спектр (Е8Г), т/ζ (отн. интенсивность): 417,9 (М-Н, 100).
Часть В. Кислоту, полученную в части А (0,46 г, 1,1 ммоль), подвергают взаимодействию с 2-амино-5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримидином (0,31 г, 1,1 ммоль) по стандартной методике через хлорангидрид кислоты, получая 0,3 г (42%) карбобензилокси-защищенный промежуточный продукт. Его нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ТФУ в течение 45 мин. После очистки ВЭЖХ с обращенной фазой и сушки вымораживанием получают 0,16 г (общий выход 23%) целевого продукта.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,65 (с, 1Н), 8,72 (с, 2Н), 8,24 (уш. д, 2Н), 8,15 (д, I = 7,69 Гц, 1Н), 7,87 (м, 4Н), 7,58 (с+м, 3Η), 7,54 (д, I = 7,32 Гц, 1Н), 4,16 (кв. I = 5,49 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Η) млн. д.; ΗΒΜ8 517,126970 (вычислено), 517,125600 (найдено).
Элементный анализ для С^ШэЕ^Ю^ (ТФУ) 1,2:
вычислено: С 46,70; Н 3,12; Ν 12,86; найдено: С 46,78; Н 3,04; Ν 12,56.
Пример 208. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(3фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Нитрил, полученный в соответствии с методикой примера 206, подвергают взаимодействию в стандартных условиях реакции Пиннера, очищают ВЭЖХ с обращенной фазой и сушат вымораживанием, получая 0,067 г (27%) продукта.
’Η-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,74 (с, 1Н), 9,45 (с, 1,5Н), 9,13 (с, 1,5Н), 8,11 (д, I = 7,69 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,95 (д, I = 8,42 Гц, 2Н), 7,81 (м, 5Н), 7,44 (м, 2Н), 7,26 (д, I = 8,42 Гц, 1Н), 2,94 (с, 3Η) млн. д.. Масс-спектр (Е8Г), т/ζ (отн. интенсивность): 546 (М+Н, 100).
Пример 209. 1-(3-Амидинофенил)-5-[(3фтор-2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Нитрил, полученный в примере 207, подвергают взаимодействию в стандартных условиях реакции Пиннера. Очищают ВЭЖХ с обращенной фазой и сушат вымораживанием, полу
161
162 чая 0,042 г (25%) продукта. НКМ8 547,117549 (вычислено), 547,117400 (найдено).
Пример 210. 1-(3-Аминометил)фенил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)карбонилметил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К карбоновой кислоте, содержащей защитную Ν-карбобензилокси группу (5 г, 11,9 ммоль) (описанной в примере 207) в СН2С12 (100 мл), добавляют оксалилхлорид (1,5 мл, 16,7 ммоль) и ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем растворители удаляют и полученное твердое вещество желтого цвета отставляют в сторону. В делительной воронке дибромэтан (0,3 мл) добавляют к активированному Ζη (1,87 г, 28 ммоль) в ТГФ (30 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 5 мин, затем охлаждают до 0°С и медленно в течение 0,5 ч добавляют 4-бромбензилбромид (5,96 г, 24,9 ммоль) в ТГФ (45 мл). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 3 ч, затем вводят с помощью канюли в смесь СиСN (2,24 г, 25 ммоль), Ь1С1 (1,52 г, 36 ммолей) и ТГФ (15 мл) при -78°С. Реакционную смесь нагревают -20°С в течение 5 мин, затем снова охлаждают до -78°С. Твердый хлорангидрид кислоты суспендируют в ТГФ (50 мл) и добавляют к указанной охлажденной смеси. Реакционную смесь выдерживают при -78°С в течение 1 ч, при 0°С в течение 1 ч, затем при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором Ν^Π, фильтруют и экстрагируют этилацетатом. Водный слой осторожно подкисляют, экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фракции сушат (№28О4). Очищают хроматографией на силикагеле (элюирование: гексаны/этилацетат, 1:1) и перекристаллизовывают (СН2С12/гексаны), получая 2,8 г чистого продукта и 2,5 г немного загрязненного продукта из фильтрата.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,47 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н),
7,42 (м, 8Н), 7,08 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1 =
8,4 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,43 (д, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,11 (АВ, 1 = 13,5, 46,9 Гц, 2Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε8Ι) (-уе), т/ζ (отн. интенсивность): 569,7-571,6 (М-Н)+.
Часть В. Продукт, полученный в части А (0,5 г, 0,88 ммоль), подвергают взаимодействию по стандартным методикам Сузуки с 2-третбутиламиносульфонилфенилбороновой кислотой (0,3 г, 1,1 ммоль). Очистка методом хроматографии на силикагеле (элюирование: гексаны/этилацетат, 2:1) дает 0,36 г связанного продукта. После удаления защитной группы в кипящей ТФУ (20 мин), очистки ВЭЖХ с обращенной фазой и сушки вымораживанием получают 0,2 г (64%) продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,16 (м, 3Н), 8,13 (дд, 1= 6,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,61 (м, 5Н), 7,45 (м, 1Н),
7,33 (м, 7Н), 4,45 (с, 2Н), 4,14 (д, 1 = 5,9 Гц, 2Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 514,8 (М+Н, 100);
Элементный анализ для СНН^Р^.-ОЯ (ТФУ) 1,3:
вычислено: С 50,02; Н 3,39; Ν 8,45; найдено: С 50,10; Н 3,35, Ν 8,39.
Пример 211. 1-(3-Аминометил)фенил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилсульфонилметил)пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Пиразол (1 г, 3,92 ммоль), полученный в части В примера 10, растворяют с СС14, затем добавляют ΝΒ8 (1,1 г, 6,27 ммоль) и бензоилпероксид (0,038 г, 0,5 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После удаления растворителя добавляют 50 мл воды, затем экстрагируют ΕίΘΛο. органический слой промывают рассолом и сушат над Мд8О4. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с последующей очисткой флэш-хроматографией (элюирование: гексан:метиленхлорид, 2:3), получая 0,55 г требуемого бромметильного продукта в виде твердого светло-желтого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,77-7,69 (м, 3Н); 7,61 (т, 1 = 7,69, 1Н); 7,13 (с, 1Н); 4,51 (с, 2Н); 4,32 (кв., 1= 6,95, 2Н); 1,33 (т, 1 = 6,96, 3Н) млн. д.; Масс-спектр (Ν^-Ο), т/ζ (отн. интенсивность): 334,0 (97) и 336,0 (100).
Часть В. К продукту, полученному в части А (0,55 г, 1,65 ммоль), в ДМФ добавляют К8Ме (0,16 г, 1,81 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи. Раствор гасят водой (100 мл) и экстрагируют ΕΏΛο. Органический слой промывают рассолом и сушат над Мд8О4. Раствор фильтруют, через фильтрат в течение 2 ч барботируют воздух, затем его концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексанЪЮЛе, 3:2), получая 0,14 г метилсульфонилметильное соединение в виде бесцветных кристаллов. Масс-спектр (аммиак-С1), т/ζ (отн. интенсивность): 334,1 (М+Н, 100).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,77-7,69 (м, 4Н); 7,61 (т, 1 = 8,05, 1Н); 4,38 (с, 2Н); 4,30 (кв., 1 = 6,96, 2Н); 2,94 (с, 3Н); 1,32 (т, 1 = 6,96, 3Н) млн. д.
Часть С. Взаимодействие продукта, полученного в части В, с 2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифениланилином по стандартным методикам Вейнреба с последующим гашением кислотой и очисткой флэш-хроматографией на силикагеле дают 0,13 г требуемого связанного продукта. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 613,8 (75).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,35 (с, 1Н); 8,16 (м, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 7,75-7,55 (м, 8Н); 7,50-7,45 (м, 2Н); 7,30 (м, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 4,42 (с, 2Н); 3,00 (с, 3Н); 1,02 (с, 9Н) млн. д.
Часть Ό. К продукту, полученному в части С (0,13 г, 0,22 ммоль), растворенному в этаноле (50 мл), добавляют 10% Рб/С (20 мг) и 2 мл
163
164
АсОН. Раствор гидрируют на аппарате Парра при 50 ρδΐ = 344,74 кПа в течение 18 ч, затем фильтруют через подушку целита и концентрируют, получая сырой восстановленный продукт, который обрабатывают ТФУ (6 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 50 мин. После удаления растворителя, стандартной очистки ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизации получают целевой продукт в виде твердого бесцветного вещества. Масс-спектр (Е8£), т/ζ (отн. интенсивность): 540,1 (М+Н, 100).
Пример 212. 1-(3-Амидино)фенил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метиламиносульфонилметил)пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К продукту (1,1 г, 3,29 ммоль), полученному в части А (пример 211), в ДМФ добавляют N8^ (0,24 г, 3,62 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят водой (200 мл) и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водой, рассолом и сушат над Мд8О4. Смесь фильтруют и концентрируют, получая 0,93 г сырого азидометильного соединения. Масс-спектр (Е8Р), т/ζ (отн. интенсивность): 297,1 (М+Н, 100).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,77 (м, 3Н); 7,59 (м, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 4,44 (с, 2Н); 4,30 (кв., 1 = 7, 2Н); 1,31 (т, 1 = 7, 3Н) млн. д.
Часть В. К продукту (0,54 г, 1,82 ммоль), полученному в части А, в ТГФ добавляют РР113 (0,53 г, 2,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и растворитель упаривают. Добавляют НС1 (Ш, 50 мл) и органические вещества экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают рассолом и сушат над Мд8О4. Упаривание в вакууме приводит к получению целевого аминометильного соединения (0,32 г) в виде твердого белого вещества. Масс-спектр (Е8Р), т/ζ (отн. интенсивность): 271,1 (М+Н, 100).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,77 (с, 1Н); 7,72 (м, 2Н); 7,59 (м, 1Н); 7,01 (с, 1Н); 4,30 (кв., 1 = 7, 2Н); 3,96 (с, 2Н); 1,31 (т, 1 = 7, 3Н) млн. д.
Часть С. К продукту (0,43 г, 1,59 ммоль), полученному в части В, в СН2С12 добавляют триэтиламин (1,5 экв.). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют СН38О2С1 (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют СН2С12 и промывают Ш НС1, NаНСО3 (насыщ.), рассолом, затем сушат над Мд8О4. Упаривают в вакууме с последующей очисткой флэшхроматографией (элюирование: гексан : ЕЮАс, 4:1), получая 0,42 г требуемого предшественника метилсульфонамидпиразола. Масс-спектр (N^-0), т/ζ (отн. интенсивность): 349,0 (М+Н, 100).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,76 (м, 2Н); 7,73 (м, 1Н); 7,61 (м, 1Н); 7,08 (с, 1Н); 4,44 (д, 1 = 6,3,
2Н); 4,29 (кв., 1=7,3, 2Н); 3,325 (с, 1Н); 3,01 (с, 3Н); 1,31 (т, 1 = 7,3, 3Н) млн. д.
Часть Ό. Взаимодействием продукта, полученного в части В, с 2-третбутиламиносульфонил-[1,1']-дифениламином по стандартным методикам Вейнреба с последующим обычным гашением кислотой и очисткой флэшхроматографией на силикагале получают требуемый связанный продукт. Масс-спектр Ε8I (-уе), т/ζ (отн. интенсивность): 605,1 (М-Н, 100).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,55 (с, 1Н); 8,16 (м, 1Н); 7,74 (м, 5Н); 7,56 (м, 6Н); 7,30 (м, 1Н); 7,02 (с, 1Н); 4,46 (д, 2Н); 3,81 (с, 1Н); 3,06 (с, 3Н); 1,04 (с, 9Н) млн. д.
Часть С. Стандартной реакцией получения амидина Пиннера с последующей очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизацией получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 10,69 (с, 1Н); 9,43 (с, 2Н); 9,15 (с, 2Н); 8,05 (м, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 7,70 (м, 4Н); 7,60 (м, 2Н);
7,35 (м, 2Н); 7,30 (м, 1Н); 7,20 (м, 3Н); 4,28 (д, 1 = 6,1, 2Н); 2,97 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Е8Р), т/ζ (отн. интенсивность): 568,0 (100) НКМ8 для С25Н26ПЮ582 568,143686 (вычислено); 568,145471 (найдено).
Пример 213. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-(метиламиносульфонилметил)пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Стандартным сочетанием Вейнреба продукта, полученного в части С (пример 203), с 4-бром-2-фторанилином получают требуемый амид.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,13 (т, 1 = 8,4, 1Н); 7,90 (уш. д, 1Н); 7,79 (м, 1Н), 7,78 (м, 2Н); 7,61 (м, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 6,96 (с, 1Н); 4,86 (м, 1Н); 4,44 (д, 1 = 6,2, 2Н); 3,04 (с, 3Н) млн. д. Массспектр (Е8Р) (-уе), (отн. интенсивность): 489,8 (85) и 491,8 (100).
Часть В. Стандартным сочетанием Сузуки продукта, полученного в части А, с 2тиометилбороновой кислотой получают целевой 2'-тиометилдифенил-промежуточный продукт.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,25 (уш. д, 1Н); 8,00 (уш. д, 1Н); 7,83 (с, 1Н); 7,75 (м, 2Н); 7,62 (м, 1Н); 7,35 (м, 6Н); 6,96 (с, 1Н); 4,85 (м, 1Н); 4,48 (д, 1 = 5,9, 2Н); 3,05 (с, 3Н), 2,39 (с, 1Н) млн. д. Масс-спектр (Е8Р), т/ζ (отн. интенсивность):
557,9 (М+№, 100). Масс-спектр (Е8Р) (-уе), т/ζ (отн. интенсивность): 533,8 (М-Н, 100).
Часть С. К продукту, полученному в части В, (0,54 г, 1,01 ммоль) в СН2С12 добавляют МСРВА (0,52 г, 3,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем в смесь добавляют СН2С12 и промывают NаНСО3 (нас.), дисульфитом натрия, рассолом и сушат над Мд8О4. После фильтрования и концентрирования фильтра
165
166 та в вакууме с последующей очисткой флэшхроматографией (элюирование гексан/Е1ОАс, 1:1) получают 0,53 г сульфонилметилпроизводное в виде твердого белого вещества.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 10,53 (с, 1Н); 8,07 (м, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 7,8 (м, 6Н); 7,41 (м, 1Н); 7,35 (м, 1Н); 7,23 (м, 2Н); 4,23 (с, 2Н); 2,94 (с, 3Н); 2,89 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι) (-уе), т/ζ (отн. интенсивность): 565,8 (70).
Часть Ό. Продукт, полученный в части С, гидрируют как описано выше, после очистки ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизации получают целевой бензиламинный аналог в виде бесцветных кристаллов.
1 Н-ЯМР (ДМСО4) δ: 10,53 (с, 1Н); 8,16 (уш. д, 2Н); 8,07 (м, 1Н); 7,75 (м, 1Н); 7,72 (м, 4Н); 7,49 (м, 5Н); 7,21 (м, 2Н); 4,23 (д, 1 =6,2, 2Н); 4,09 (м, 2Н); 2,93 (с, 3Н); 2,90 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность):
571.9 (М+Н, 100).
НВМ8 вычислено для С26Н27Н5О5Е82 572,143766 (вычислено); 572,145154 (найдено).
Пример 214. 1-(3-(Н-карбоксиметил)амидинонофенил)-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил) пиримид-2-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
К соединению примера 92 (100 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ добавляют метилхлорформиат (36 мг, 0,38 ммоль) и Ε13Ν. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют Е1ОАс, органический слой промывают водой, рассолом и сушат над Мд8О4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая требуемый карбамат [масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность):
590.9 (100)], который затем обрабатывают ТФУ, осторожно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Упаривают ТФУ с последующей очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизацией и получают целевое соединение.
1Н-ЯМР(ДМСО ) δ: 11,34 (с, 1Н); 8,61 (с, 2Н); 8,01 (м, 1Н); 7,95 (м, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 7,69 (м, 1Н); 7,64 (м, 3Н); 7,49 (с, 2Н); 7,40 (м, 1Н); 7,03 (с, 1Н); 3,79 (с, 3Н); 2,28 (с, 3Н) млн.д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 535,0 (М+Н, 100).
НВМ8 вычислено для С24Н22Н8О38 535,151213 (вычислено); 535,151600 (найдено).
Пример 215. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-метилсульфонил-[1,1]-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Стандартным взаимодействием Вейнреба 2'-сульфонилметилдифениламина со сложным эфиром пиразола, полученным в части В примера 10, после очистки хроматографией на силикагеле получают требуемый связанный амидный предшественник.
1 Н-ЯМР (СПС1з) δ: 8,24 (д, 1=7,7, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 7,76 (м, 1Н); 7,69 (м, 6Н); 7,45 (м, 2Н); 7,35 (м, 1Н); 6,71 (с, 1Н); 2,68 (с, 3Н); 2,42 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 478,9 (Μ+Νπ, 100). Массспектр (Ε8Ι) (-уе), т/ζ (отн. интенсивность);
454,9 (М-Н, 100).
Часть В. К продукту, полученному в части А (0,48 г, 1,05 ммоль), в Е1ОН добавляют 10% Рб/С (80 мг) и 1 мл ТФУ. Смесь гидрируют в аппарате Парра при 50 рм = 344,74 кПа в течение 18 ч. После фильтрования через подушку целита и концентрирования фильтрата в вакууме с последующей очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой получают целевое соединение.
1 Н-ЯМР (ДМСО4) δ: 10,65 (с, 1Н); 8,17 (уш. д, 2Н); 8,06 (д, 1=7,7, 1Н); 7,75 (м, 5Н); 7,49 (м, 6Н); 6,92 (с, 1Н); 4,10 (м, 2Н); 2,81 (с, 3Н); 2,29 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 460,9 (М+Н, 100).
НВМ8 вычислено для С25Н25Н4О38
461,164738 (вычислено); 461,164405 (найдено).
Пример 216. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(2'-аминосульфонил-3 -метил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Стандартным взаимодействием Вейнреба 2'-трет-бутиламиносульфонил-2метилдифениламина с полученным ранее сложным эфиром пиразола получают требуемый связанный амидный предшественник.
1Н-ЯМР (СПС1з) δ: 8,17 (д, 1 = 7,7, 1Н);
7,83 (м, 4Н); 7,64 (м, 2Н); 7,56 (м, 2Н); 7,4 (м, 3Н); 7,15 (с, 1Н); 3,61 (с, 1Н); 2,36 (с, 3Н); 1,04 (с, 9Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 604,1 (Μ+Νπ, 100). Ε8Ι (-уе), массспектр, т/ζ (отн. интенсивность): 580,3 (М-Н, 100).
Часть В. Восстановлением бензонитрила в бензиламин с последующим удалением третбутильной группы и стандартной очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой получают целевое соединение.
1Н-ЯМР (ДМСО4) δ: 10,33 (с, 1Н); 8,23 (уш. д, 2Н); 8,02 (м, 1Н); 7,76 (с, 1Н); 7,66 (м,
6Н); 7,40 (д, 1 = 8,1, 1Н); 7,31 (м, 5Н); 4,15 (м,
2Н); 2,25 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность): 530,2 (М+Н, 100).
Пример 217. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-1,2,3-триазол, соль трифторуксусной кислоты.
Стандартным взаимодействием Вейнреба 4-бром-2-фторанилина с ранее полученной 1,2,3-триазол-5-карбоновой кислотой по методике примера 46 после очистки флэшхроматографией на силикагеле получают связанное амидотриазольное производное.
1Н-ЯМР (СОС1з) δ: 8,23 (с, 1Н); 8,11 (м, 1Н); 7,86 (м, 4Н); 7,68 (м, 1Н); 7,34 (м, 2Н) млн.
167
168
д. Ε8I (-уе) масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность): 383,8 (100) и 385,7 (80).
Стандартным сочетанием Сузуки этого промежуточного продукта с 2-тиометилбороновой кислотой с последующим окислением с помощью МСРВА в дихлорметане получают требуемое дифенилсульфонил-производное.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,34 (м, 3Н); 8,05 (уш. д, 1Н); 7,93 (м, 3Н); 7,74 (м, 3Н); 7,37 (м, 2Н);
7,24 (м, 1Н); 2,74 (с, 3Н) млн. д. Ε8I (-уе) массспектр, т/ζ (отн. интенсивность): 459,9 (М-Н, 100). Этот промежуточный продукт затем восстанавливают до бензиламина и очищают стандартными методами, описанными выше.
1Н-ЯМР (ДМСО4) δ: 10,76 (с, 1Н); 8,53 (с, 1Н); 8,21 (уш. д, 2Н); 8,05 (м, 1Н); 7,77 (м, 7Н);
7,39 (м, 2Н); 7,22 (м, 1Н); 4,14 (м, 2Н); 2,89 (с, 3Н) млн. д. Ε8I (-уе) масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность): 465,9 (М+Н, 100). НКМ8 вычислено для С23Н2^5О3Е8, 466,134915, найдено 466,136900.
Пример 218. 1-(3-Аминометил-4-метил) фенил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. К охлажденной (0°С) подкисленному (конц. НС1, 100 мл) раствору 2-метил-4аминобензонитрила (10 г, 78,12 ммоль) добавляют нитрит натрия (8,08 г, 117,19 ммоль), предварительно растворенный в воде (20 мл). В процессе добавления нитрита натрия реакционную смесь охлаждают. После перемешивания в течение дополнительных 30 мин по каплям добавляют раствор 8пС12 в конц. НС1 (50 мл). Сразу выпадает осадок. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение дополнительных 18 ч, затем фильтруют, промывают холодной водой (1000 мл), затем смесью петролейный эфир/эфир (2:1, 500 мл). Остаток сушат в вакууме в течение ночи, получая 8,15 г сырой соли олова гидразина.
Часть В. Соль олова, полученную в части А, перемешивают в ледяной уксусной кислоте (100 мл). К этому раствору затем добавляют метоксиоксим, полученный из этил 2,4диоксовалерата (4,59 г, 24,55 ммоль). Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Уксусную кислоту упаривают и остаток затем гасят водой (200 мл). Органические вещества экстрагируют этилацетатом (2Х100 мл), промывают насыщенным дикарбонатом натрия (2Х50 мл), рассолом (50 мл) и сушат (сульфат магния). Колоночная хроматография (силикагель, элюирование: этилацетат/ гексан, 2:8) дает требуемый пиразолкарбоксилат (4 г) в виде бледно-желтого масла, которое затем кристаллизуется при стоянии.
Часть С. Продукт, полученный в части В, подвергают стандартному взаимодействию Вейнреба с использованием триметилалюминия с 2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4 иламином, как описано выше. Сырой продукт очищают колоночной хроматографиией, получая чистый продукт с 90% выходом.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 8,30 (уш. с, 1Н), 8,13 (уш. д, 1Н), 7,78-7,23 (м, 10Н), 6,78 (с, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,01 (с, 9Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε80, т/ζ (отн. интенсивность) 528 (М+Н, 100).
Часть Ό. Продукт, полученный в части Ό, затем подвергают восстановлению (аппарат Парра) при давлении водорода 50 рк1 = 344,74 кПа в кислой среде (метанол, уксусная кислота) с использованием 10% палладия на углероде в течение ночи. Растворители упаривают и сырой продукт перемешивают в ТФУ (кипящ.) с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Упаривают растворители и получают сырой бензиламин, который затем очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование: ацетонитрил: вода, градиент, содержащий 5% ТФУ), получая целевой бензиламин в виде слоистых бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,6 (с, 3Н), 8,14 (уш. с, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,64-7,54 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 5Н), 6,91 (с, 1Н), 4,07 (уш. д, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н) млн. д.; Массспектр (Ε80, т/ζ (отн. интенсивность) 476,2 (М+Н, 100).
Пример 219. 1-(3-Аминометил-4-фтор) фенил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Пиразольное соединение получают из легкодоступной соли 4-фтор-3-цианофенилгидразин олова (полученной из соответствующего анилина) и оксима, полученного из этил 2,4диоксавалерата по методикам, описанным выше. Стандартным сочетанием Вейнреба пиразола с 2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен4-иламином получают требуемый связанный амидный предшественник, который затем подвергают восстановлению по стандартной методике (водород при давлении 50рк1 = 344,74 кПа, метанол:уксусная кислота) при использовании 10% палладия на углероде. Выпаривают растворители с последующей обработкой ТФУ в течение 0,5 ч и очисткой препаративной ВЭЖХ, как описано выше, и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,25 (уш. с, 3Н), 8,00 (д, 1Н), 7,78-7,23 (ср, 12 Н), 6,95 (с, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε80, т/ζ (отн. интенсивность) 480,2 (М+Н, 100).
Пример 220. 1-(3-Аминометил-4-хлор)фенил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Пиразольное соединение получают из легкодоступной соли 4-хлор-3-цианофенилгидразин олова (полученной из соответствующего
169
170 анилина) и оксима, полученного из этил 2,4диоксовалерата по методикам, описанным выше.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,78 (д, 1Н), 7,86-7,55 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,24 (кв., 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,28 (т, 3Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 290 (М+Н, 100).
Стандартным сочетанием Вейнреба пиразола, полученного ранее, с 2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4-иламином получают требуемый связанный амидный предшественник, который затем обрабатывают борогидридом тетрабутиламмония (1,5 экв.) в дихлорметане в течение 24 ч. Растворитель упаривают и остаток затем осторожно кипятят с обратным холодильником в ТФУ в течение 0,5 ч. Упаривают растворитель с последующей очисткой препаративной хроматографией, как описано выше, и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,25 (уш. с, 3Н), 8,00 (д, 1Н), 7,78-7,23 (ср, 12Н), 6,95 (с, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н) млн. д. Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 497,1 (М+Н, 100).
Пример 221. 1-(3-Аминометил-4-фтор) фенил-5 -[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[ 1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Восстановлением бензонитрильного предшественника, как описано выше (10% палладий на углероде, метанол/уксусная кислота, давление водорода 50 рЦ = 344,74 кПа) после очистки препаративной ВЭЖХ и лиофилизации получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,68 (с, 1Н), 8,27 (уш. с, 2Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,68-7,60 (м, 4Н), 7,61-7,43 (м, 3Н), 7,38-
7,30 (м, 2Н), 7,20 (дд, 2Н), 4,18 (уш. д, 2Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность)
551,9 (М+Н, 100).
Пример 222. 1-(3-Аминометил)фенил-5[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Взаимодействием этил 1-(3цианофенил)-5-метилкарбоксилата с 2'-третбутиламиносульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4иламином по методике Вейнреба, как описано выше, получают требуемое связанное амидное соединение. В этом случае для способствования взаимодействию используют 1,5 экв. дифенилового аналога. Очистка на силикагеле (метиленхлорид/метанол, 9:1) дает чистый амид (60%) в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,35 (т, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,78-7,68 (м, 4Н), 7,60-7,48 (м, 4Н), 7,20 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,04 (с, 9Н) млн. д.; Массспектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 553,9 (М+Να, 100). Ε8Ι (-уе) масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 529,9 (М-Н, 100).
Часть В. Продукт, полученный в части А, затем превращают в соответствующий бензиламин восстановлением (10% Рб/С, МеОН/АсОН при давлении водорода 50 рЦ = 344,74 кПа), методика которого описана выше. Упариванием растворителя с последующей стандартной обработкой ТФУ для удаления трет-бутильной группы и очисткой препаративной хроматографией получают чистое целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (60%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,42 (с, 1Н), 8,20 (уш. с, 2Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,70-7,59 (м, 4Н), 7,55-
7,29 (м, 6Н), 7,19 (дд, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,11 (уш. д, 2Н), 2,50 (с, 2Н) млн. д.; Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 480 (М+Н, 100).
Пример 223. 1-(3-Аминометил)фенил-5[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Взаимодействием этил 1-(3цианофенил)-3-метил-5-карбоксилата с 2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-иламином (полученным ранее взаимодействием по методике Сузуки 2-тиометилфенилбороновой кислоты с 4-бром-2-фторанилином) по методике Вейнреба, как описано выше, получают требуемое связанное амидное соединение. Очистка на силикагеле (метиленхлорид/метанол, 9:1) дает чистый амид (80%) в виде твердого бесцветного вещества. Амид также получают сначала взаимодействием (по Вейнребу) 2-фтор-4-броманилина с описанным выше пиразолкарбоксилатом с последующим взаимодействием по методике Сузуки с 2-тиометилфенилбороновой кислотой и окислением до сульфонилпроизводного.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,39 (т, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 7,96 (уш. д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,78-7,59 (м, 5Н), 7,41-7,35 (т, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 6,74 (с, 1Н),
2,73 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н) млн. д.;
Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 593 (М+Να, 100). Ε8Ι (-уе) масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 572 (М-Н, 100).
Часть В. Восстановлением продукта, полученного в части А, по методике, описанной выше, и очисткой ВЭЖХ получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (70%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,45 (с, 1Н), 8,20 (уш. с, 3Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,80-7,66 (м, 4Н), 7,55-
7,37 (м, 5Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н) млн, д.; Массспектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 479 (М+Н, 100).
Пример 224. 1-(3-Амидинофенил)-3-метил5-[(3-фтор-4-Щ-морфолино)фенил)аминокарбонил]пиразол, бис-трифторацетат.
Часть А. Получение №(3-фтор-4-нитрофенил)морфолина.
171
172
3,4-Дифторнитробензол (10,0 г, 62,86 ммоль) по каплям добавляют в охлажденный раствор (0°С) морфолина (6,03 мл, 69,14 ммоль), диизопропиламина (11,83 мл, 67,89 ммоль) и 35 мл этилацетата в течение 1,5 ч. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют 25 мл метиленхлорида, 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Смесь разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 25 мл). Объединяют органические части, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое желтое вещество. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетона и воды, получая 12,55 г твердого кристаллического вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,99 (м, 2Н), 7,14 (т, 1Н, 1 = 8,79 Гц), 3,71 (уш. т, 4Н, 1 = 4,56 Гц), 3,23 (уш. т, 4Н, 1 = 4,76 Гц). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 227 (М+Н).
Часть В. Получение №(3-фтор-4аминофенил)морфолина.
№(3-фтор-4-нитрофенил)морфолин (6,01 г, 26,59 ммоль) и каталитическое количество палладия на углероде (10%) суспендируют в 100 мл метанола в колбе Парра. Реакционную смесь помещают в аппарат гидрирования Парра при 60 ρκί = 413,685 кПа и гидрируют в течение 2 ч. Реакционную смесь пропускают через подушку целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 4,50 г №(3-фтор-4аминофенил)морфолина в виде твердого бесцветного вещества.
' Н-ЯМР (ДМСО-сР) δ: 6,73 (т, 1Н, 1 = 9,34), 6,28 (м, 2Н), 3,64 (уш. т, 4Н, 1 = 4,58 Гц), 2,76 (уш. т, 4Н, 1 = 4,58 Гц). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 197 (М+Н, 100). 19Р-ЯМР (ДМСО-сР) δ: - 124,455.
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-((3-фтор-4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Диметиламинопиридин (0,8 г, 2,25 ммоль) добавляют к раствору хлорангидрида 1-(3цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты (0,46 г, 1,88 ммоль) и Д-(3-фтор-4аминофенил)морфолина (0,37 г, 1,88 ммоль) в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэшхроматографией получают 0,070 г чистого 1-(3цианофенил)-3-метил-5-((3-фтор-4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,50 (с,1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1=7,33 Гц), 7,73 (д, 1Н 1 = 8,79 Гц), 7,62 (т, 1Н, 1 = 7,87 Гц), 7,53 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н, 1 = 9,15 Гц), 6,99 (т, 1Н, 1 = 9,34 Гц), 6,93 (с, 1Н), 3,69 (уш. т, 4Н, 1 = 4,58 Гц), 2,92 (уш. т, 4Н, 1 = 4,58 Гц), 2,28 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 406 (М+Н, 100), 833 (2М+№).
19Р-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: -122,081.
Часть Ό. Получение 1-(3-амидинофенил)3-метил-5-((3-фтор-4-(№морфолино)фенил) аминокарбонил)пиразол.
1-(3 -Цианофенил)-3-метил-5-((3 -фтор-4(№морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол (0,070 г, 0,173 ммоль) растворяют в 2 мл хлороформа и 2 мл этанола при 0°С. Газообразный хлористый водород барботируют через реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 15 ч и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество помещают под высокий вакуум на 2 ч. Сырой имидат растворяют в 2 мл этанола и в раствор при комнатной температуре добавляют карбонат аммония (0,25 г, 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт стандартно очищают ВЭЖХ, получая 0,016 г чистого 1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-((3фтор-4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил) пиразола.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,53 (с, 1Н), 9,40 (с, 2Н), 9,12 (с, 2Н), 7,93 (д, 1Н, 1 = 1,71 Гц, 2Н),
7,81 (т, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1Н, 1 = 15 Гц), 7,35 (д, 1Н, 1 = 8,79 Гц), 7,01 (м, 2Н), 3,72 (уш. т, 4Н, 1 = 4,52 Гц), 2,95 (уш. т, 4Н, 1 = 4,6 Гц), 2,29 (с, 3Н). Масс-спектр (Ε8Ι), т/ζ (отн. интенсивность) 423 (М+Н,100).
19Р-ЯМР (ДМСО-б6) δ: -73,790 и -121.040. НВМ8: вычислено для С22Н24Н502Р1: 423,194478, найдено 423,192755.
Пример 225. 1-(3-Аминометилфенил)-3метил-5-[(3-фтор-4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил]пиразол бис-трифторацетат.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3метил-5-((3'-фтор-4'-(№морфолино)фенил) аминокарбонил)пиразола.
Диметиламинопиридин (0,18 г, 1,47 ммоль) добавляют к раствору хлорангидрида N (цианофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты (0,30 г, 1,22 ммоль) и ранее описанного №(3-фтор-4-аминофенил)морфолина (0,24 г, 1,22 ммоль) в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией, получая 0,070 г чистого 1-(3-цианофенил)-3-метил-5-((3'фтор-4'-(№морфолино)фенил)аминокарбонил) пиразола.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,50 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1 = 7,33 Гц), 7,73 (д, 1Н, 1 = 8,79 Гц), 7,62 (т, 1Н, 1 = 7,87 Гц), 7,53 (м, 1Н),
7,34 (д, 1Н, 1 = 9,15 Гц), 6,99 (т, 1Н, 1 = 9,34 Гц),
6,93 (с, 1Н), 3,69 (уш. т, 4Н, 1 = 4,58 Гц), 2,92 (уш, т, 4Н, 1 = 4,58 Гц), 2,28 (с, 3Н). Ε8Ι массспектр, т/ζ (относительная интенсивность) 406 (М+Н, 100) 833 (2М+№).
19Р-ЯМР (ДМСО-б6) δ: -122,078.
173
174
Часть В. Получение 1-(3-аминометилфенил)-3-метил-5-((3'-фтор-4'-(N-морфолино) фенил)аминокарбонил)пиразола.
1- (3-Цианофенил)-3-метил-5-((3'-фтор-4'(Х-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол (0,21 г, 0,519 ммоль) суспендируют с каталитическим количеством палладия на углероде (10%) в 15 мл метанола и 1 мл трифторуксусной кислоты.
Реакционную смесь помещают на аппарат гидрирования Парра с давлением водорода 60 ρδΐ = 413,685 кПа в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита (Се1й раб) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают стандартными методами ВЭЖХ, получая чистый 1(3 -аминометилфенил)-3 -метил-5-((3'-фтор-4'-(Nморфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,53 (с, 1Н), 8,18 (уш. с, 2Н), 7,60 (с,1Н), 7,53 (дд, 1Н, ί1 = 15,0 Гц, ,12 = 2,2 Гц), 7,44 (м, 2Н), 7,33 (д, 2Н, 1 = 7,33 Гц), 6,98 (дд, 1Н, ί1 = 9,3 Гц, ,12 = 9,2 Гц), 6,86 (с,1Н), 4,07 (уш. т, 2Н, ί1 = 2,9 Гц, 12=2,6 Гц),
3,69 (уш. т, 4Н, ί1 = 4, 4 Гц, ,12 = 4,8 Гц), 2,91 (уш. т, 4Н, Т = 4,9 Гц, ,12 = 4,8 Гц), 2,47 (с, 3Н). Е81 масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 410 (М+К, 100).
19Р-ЯМР (ДМСО-б6) δ: -74,991 и -122,105. НВМ8 вычислено для С22Н25Л5О2Р: 410,199224, найдено 410,197598.
Пример 226. 1-(3-Аминометилфенил)-3трифторметил-5-((3-фтор-4-(2-метилимидазол1-ил)фенил)аминокарбонил)пиразол бис-трифторацетат.
Часть А. Получение 3-фтор-4-(2метилимидазол-1-ил)нитробензола.
2- Метилимидазол (1,0 г, 12,18 ммоль) добавляют к раствору 3,4-дифторнитробензола в 100 мл ДМФ. В реакционную смесь добавляют карбонат калия (2,02 г, 14,61 ммоль) и смесь энергично перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в 100 мл этилацетата. Органическую часть промывают водой (6 х 50 мл) и рассолом (3 х 50 мл). Полученные органические компоненты сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,66 г сырого 3фтор-4-Н-(2-метилимидазол-1-ил)нитробензола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,42 (дд, 1Н, Т = 2,4 Гц, ,12 = 10 Гц), 8,21 (м, 1Н), 7,86 (т, 1Н, 1 = 8,4), 7,34 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 2,21 (с, 1Н). ЕМ масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 221,9 (М+Н, 100).
19Р-ЯМР (ДМСО-б6) δ: -118,512.
Часть В. Получение 3-фтор-4-(2метилимидазол-1-ил)анилина.
3- Фтор-4-Н-(2-метилимидазол-1-ил)нитробензол (1,66 г, 7,51 ммоль) добавляют к суспензии палладия на углероде (10%) в 30 мл метанола. Реакционную смесь помещают на аппарат гидрирования Парра с давлением водорода 60 ρδΐ = 413,685 кПа и гидрируют в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 1,40 г сырого 3фтор-4-Н-(2-метилимидазол-1-ил)анилина.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,02 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,43 (м, 2Н), 5,70 (уш. с, 1Н), 2,07 (с, 3Н). ЕМ масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность).
19Р-ЯМР (ДМСО-б6) δ: -124,344.
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5-((3'-фтор-4'-(2-метилимидазол1-ил)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Диметиламинопиридин (0,19 г, 1,56 ммоль) добавляют к раствору хлорангидрида Ν(3-цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5карбоновой кислоты (0,39 г, 1,30 ммоль) и 3фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил) анилина (0,25 г, 1,30 ммоль) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией, получая 0,16 г чистого 1-(3-цианофенил)-3'-трифторметил-5-((3'-фтор-4'-(2-метилимидазол-1-ил) фенил)аминокарбонил)пиразола. ЕМ массспектр, т/ζ (относительная интенсивность)
455,2 (М+Н, 100).
Часть Ό. Получение 1-(3-аминометилфенил)-3-трифторметил-5-((3'-фтор-4'-(2-метилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил)пиразола бис-трифторацетата.
Стандартным превращением бензонитрила (0,16 г, 0,344 ммоль), полученного в части С, в бензиламин каталитическим гидрированием после очистки ВЭЖХ получают 0,050 г 1-(3метиламинофенил)-3-трифторметил-5-((3'-фтор4'-(2-метилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил)пиразола бис-трифторацетата.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 11,25 ( с, 1Н), 7,91-
7,52 (м, 10Н), 4,12 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н). ЕМ масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность)
459,1 (М+Н, 100). НВМ8 (1\1Н3-С1): Вычислено для С^Н^^ОРу 459,155647; найдено 459,154688.
Пример 227. 1-(3-Цианофенил)-3-трифторметил-5 -(([1,1']-дифен-4-ил)оксиметил)пиразол.
Часть А. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5 -(([1,1']-дифен-4-ил)оксиметил) пиразола.
Диэтилазодикарбоксилат (0,41 мл, 2,59 ммоль) по каплям добавляют в раствор ранее описанного 1-(3-цианофенил)-3-трифторметил5-гидроксиметилпиразола (0,46 г, 1,73 ммоль), 4-гидрокси-[1,1']-дифенила (0,44 г, 2,59 ммоль) и трифенилфосфина (0,68 г, 2,59 ммоль) в 15 мл ТГФ в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют 30 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические части сушат
175
176 над сульфатом магния и очищают сырой материал флэш-хроматографией, получая 0,040 г чистого 1 -(3 -цианофенил)-3 -трифторметил-5(([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил)пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,01 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,58 (м, 4Н), 7,44 (м, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н). Е81 масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 420 (М+Н, 100), 437 (М+МН4, 63).
Примеры 228 и 229. 1-(3-Амидинофенил)-
3- трифторметил-5-[([1,1']-дифен-4-ил)оксиметил]пиразола (пример 228) и 1-(3-карбоксамидофенил)-3-трифторметил-5-(([1,1'] -дифен-
4- ил)оксиметил)пиразола (пример 229).
Часть А. Получение 1-(3-амидинофенил)3-трифторметил-5-(([1,1 ']-дифен-4-ил)оксиметил)пиразол и 1-(3-карбоксамидофенил)-3трифторметил-5-(([1,1']-дифен-4-ил)оксиметил) пиразола.
Стандартным превращением по методике Пиннера 1-(3-цианоенил)-3-трифторметил-5(([1,1']-дифен-4-ил)оксиметил)пиразола, как описано выше, после очистки ВЭЖХ получают 0,022 г 1-(3-амидинофенил)-3-трифторметил-5(([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил)пиразол трифторацетата.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,42 (уш. с, 2Н),
9,16 (уш. с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,91 (д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,79 (т, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,56 (м, 4Н), 7,39 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 7,01 (д, 2Н, 1= 8,79 Гц), 5,26 (с, 2Н). Е81 масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 437 (М+Н, 100),
НВМ8 (ΝΉ3-Ο): Вычислено для
С24Н20ЩОЕ3: 437,158921, найдено 437,157809 и 0,002 г 1-(3-карбоксамидофенил)-3-трифторметил-5-(([1,1']-дифен-4-ил)оксиметил)пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,18 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,78 (д, 1Н, 1 = 9,2 Гц), 7,68-7,53 (м, 5Н), 7,39 (т, 2Н, 1 = 7,7 Гц),
7,27 (дд, 2Н, 1! = 7 Гц, 12 = 7,0 Гц), 7,18 (с, 1Н), 7,01 (д, 2Н, 1 = 8,8 Гц), 5,21 (с, 2Н). Е81 массспектр, т/ζ (относительная интенсивность) 479 (М+Н+МеСЫ). НВМ8 (ΝΉ3-Ο):
Вычислено для С24Н20М4ОЕ3: 437,15892, найдено 437,157809.
Примеры 230 и 231. 1-(3-Амидинофенил)3-трифторметил-5-((2-фтор-4-(М-морфолино) фенил)аминокарбонил)пиразол бис-трифторацетат и 1-(3-карбоксамидофенил)-3-трифторметил-5-((2-фтор-4-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол.
Часть А. Получение 2-фтор-4-(М-морфолино)анилина.
Морфолин (10,0 мл, 115 ммоль) добавляют к смеси 4-бром-2-фторанилина (1,03 г, 5,42 ммоль), бромида меди(1) (0,039 г, 0,27 ммоль) и карбоната калия (1,50 г, 10,84 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 130°С в течение 48 ч, затем концентрируют при пониженном давле нии и очищают флэш-хроматографией, получая 0,11 г чистого 2-фтор-4-(М-морфолино)анилина.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6) δ: 6,73 (дд, 1Н, 11 = 8,8 Гц, 12 = 9,9 Гц), 6,64 (дд, 1Н, 11 = 2,6 Гц, 12 = 13,2 Гц), 6,57 (м, 1Н), 3,85 (м, 4Н), 3,02 (м, 4Н). Е81 масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 197 (М+Н, 100).
19Е-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: -133.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5-((2'-фтор-4'-(М-морфолино) фенил)аминокарбонил)пиразола.
2-Фтор-4-(Я-морфолино) анилин (0,11 г, 0,56 ммоль) в 5 мл метиленхлорида по каплям при перемешивании добавляют раствор хлорангидрида Ν-(3 -цианофенил)-3-трифторметилпиразол-5-карбоновой кислоты (0,17 г, 0,56 ммоль) и диметиламинопиридина (0,082 г, 0,67 ммоль) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией, получая 0,19 г чистого 1-(3цианофенил)-3-трифторметил-5-[(2'-фтор-4'-(Мморфолино)фенил)аминокарбонил]пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,94 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,77 (м, 3Н), 7,61 (дд, 2Н, 11 = 7,7 Гц, 12 =
8,1 Гц), 7,12 (с, 1Н), 3,85 (м, 4Н), 3,14 (м, 4Н).
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3трифторметил-5-((2'-фтор-4'-(М-морфолино) фенил)аминокарбонил)пиразола бис-трифторацетата и 1-(3-карбоксамидофенил)-3-трифторметил-5-((2'-фтор-4'-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Стандартным превращением по методике Пиннера 1-(3-цианофенил)-3-трифторметил-5((2'-фтор-4'-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразола после очистки ВЭЖХ получают 0,10 г 1-(3-амидинофенил)-3-трифторметил-5[(2'-фтор-4'-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил]пиразола бис-трифторацетата.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,35 (с, 1Н), 9,40 (уш. с, 2Н), 9,11 (уш. с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 7,87 (т, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 7,67 с, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,84-6,71 (м, 2Н), 3,70-3,66 (м, 4Н), 3,093,06 (м, 4Н). Е81 масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 476,5 (М+Н, 100). НВМ8 (С1):
Вычислено для С22Н21М6О2Е4 477,166212, найдено 477,166415;
19Е-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: -61,354, -74,772 и 0,002 г 1-(3-карбоксамидофенил)-3трифторметил-5-((2'-фтор-4'-(М-морфолино) фенил)аминокарбонил) пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,31 (с, 1Н), 8,10 (с,1Н), 7,98-7,94 (м, 2Н), 7,64-7,50 (м, 2Н), 7,33-
7,27 (м, 1Н), 6,83-6,70 (м, 2Н), 3,70-3,66 (м, 4Н), 3,09-3,06 (м, 4Н). Е81 масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 477,5 (М+Н, 100).
19Е-ЯМР (ДМСО-б6) δ: -61,274, -74,363. НВМ8 (С1): Вычислено для С22Н20М5О3Е4 478,150228, найдено 478,147507.
177
178
Пример 232. 1-(3-Аминометилфенил)-3трифторметил-5-((3-трифторметил-4-(N-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол бис-трифторацетат.
Часть А. Получение 3-трифторметил-4-Nморфолиноанилина.
3-Трифторметил-4-N-морфолинонитробензол (1,0 г, 3,62 ммоль) добавляют к суспензии палладия на углероде (10%) в 25 мл метанола. Реакционную смесь помещают в среду водорода с давлением 1 атм и гидрируют при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтруют через подушку целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый анилин с количественным выходом.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,20 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,92 (д, 1Н, I = 2,6), 6,81 (дд, 1Н, ί1 = 2,9 Гц, 12 = 8,4 Гц), 3,80 (м, 4Н), 3,74 (уш. с, 2Н), 2,83 (уш. т, 4Н, I = 4,4 Гц), 3,70-3,66 (м, 4Н), 3,093,06 (м, 4Н). Масс-спектр (NΗ3-СI), т/ζ (относительная интенсивность) 247 (М+Н, 100).
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3трифторметил-5-((3'-трифторметил-4'-(N-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Диметиламинопиридин (0,25 г, 2,01 ммоль) добавляют к слабой суспензии 3трифторметил-4-N-морфолиноанилина (0,41 г, 1,67 ммоль) и хлорангидрида N-(3-цианофенил)3-трифторметилпиразол-5-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,67 ммоль) в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэшхроматографией, получая 0,38 г чистого 1-(3цианофенил)-3-трифторметил-5-((3'-трифторметил-4'-(N-морфолино)фенил)аминокарбонил) пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-ае, 300 МГц) δ: 7,79 (м, 5Н), 7,62 (дд, 1Н, ί1 =7,7 Гц, 12 = 8,1 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1= 8,4 Гц), 7,15 (с, 1Н), 3,83 (уш. т, 4Н, I = 4,4), 2,91 (уш. т, 4Н, I = 4,4 Гц). Масс-спектр (ΝΉ3-Ο), т/ζ (относительная интенсивность) 510 (М+Н, 100).
19Р-ЯМР (ДМСО-а6) δ: -61.033 и -62.854.
Часть С. Получение 1-(3-амидинофенил)-3трифторметил-5-((3'-трифторметил-4'-(Nморфолино)фенил)аминокарбонил)пиразола бис-трифторацетата.
1-(3 -Цианофенил)-3 -трифторметил-5-((3'трифторметил-4'-(N-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол (0,38 г, 0,75 ммоль) превращают в соответствующий бензиламин стандартным каталитическим восстановлением, как описано выше, после очистки ВЭЖХ получают 0,19 г 1-(3-амидинофенил)-3-трифторметил-5-((3'трифторметил-4'-(N-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразола бис-трифторацетата.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,92 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н, I = 2,6 Гц), 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н),
7,63 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 4Н), 4,11 (уш. с, 2Н),
3,67-3,64 (м, 4Н), 2,78 (уш. т, 4Н, I = 4,4 Гц). Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 514 (М+Н, 100).
19Р-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: -59,557, -61,305, и -74,290. НВМ8 (О): Вычислено для С^Н^О^: 514,167770; найдено 514,166332.
Пример 233. 1-(3-Аминометилфенил)-3этил-5-[(3-фтор-2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Часть А. Получение этил 2,4диоксогексаноата.
Металлический натрий (16,50 г, 717,39 ммоль) растворяют в 200 мл этанола. Затем к этому раствору добавляют охлажденный раствор 2-бутанона (64,26 мл, 717,39 ммоль). Спустя 0,10 ч в реакционную смесь добавляют диэтилоксалат (97,43 мл, 717,39 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 4 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают 200 мл 1,0М раствором соляной кислоты. Экстрагируют 200 мл ΕΐОАс и органическую часть промывают водой (2 х 150 мл) и рассолом (2 х 150 мл). Полученную органическую часть сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографей, получая 21,13 г чистого этил 2,4-диоксогексаноата.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 14,40 (уш. с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,40-4,32 (м, 2Н), 2,54 (кв., 2Н, 1= 7,7 Гц), 1,41-1,36 (м, 3Н), 1,18 (т, 3Н, I = 7,2 Гц).
Часть В. Получение этил (2-метилимино)4-оксогексаноата.
Этил 2,4-диоксогексанат (21,13 г, 0,12 ммоль) и метоксиамин гидрохлорид (10,26 г, 0,12 ммоль) добавляют к суспензии молекулярных сит 3А (30 г) в 500 мл безводного этанола. Реакционную смесь перемешивают механической мешалкой в течение 24 ч. Затем суспензию фильтруют через подушку целита и полученный фильтрат концентрируют, получая сырой продукт. После очистки сырого продукта флэшхроматографией получают 6,07 г чистого этил (2-метилимино)-4-оксогексаноата.
Ή-ЯМР (ДМСО-де) δ: 4,33 (кв., 2Н, I = 7,2 Гц), 4,06 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 2,51 (кв., 2Н, I =
7,2 Гц), 1,35 (т, 3Н, I = 7,2 Гц), 1,08 (т, 3Н, I = 7,2 Гц). Масс-спектр (Ν^-ίΊ), т/ζ (относительная интенсивность) 201 (М+Н, 60), 219 (М+NΗ4, 100).
Часть С. Получение этил (Ν-(3цианофенил)-3-этил)пиразол-5-карбоксилата.
К раствору этил (2-метоксиимино)-4оксогексаноата (1,0 г, 4,98 ммоль) в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 3-цианофенилгидразин гидрохлорид (0,84 г, 4,98 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и очищают флэшхроматографией, получая 0,98 г этил (Ν-(3цианофенил)-3-этил)пиразол-5-карбоксилата.
179
180
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 7,77-7,76 (м, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,56 ( т, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,89 (с, 1Н), 4,30-4,23 (м, 2Н), 2,73 (кв., 2Н, 1 = 8,0 Гц), 1,33-1,27 (м, 6Н). Масс-спектр (NΗ3-СI), т/ζ (относительная интенсивность) 270 (М+Н, 100).
Часть Ό. Получение 1-(3-цианофенил)-3этил-5-((4-бром-2-фторфенил)аминокарбонил) пиразола.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (2,06 г, 10,82 ммоль) и этил (3-цианофенил)-3этил)пиразол-5-карбоксилата (0,97 г, 3,61 ммоль) в 20 мл метиленхлорида по каплям в течение 0,3 ч добавляют триметилалюминий (2,0М в гексанах, 5,41 мл, 10,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, осторожно гасят 1,0М раствором соляной кислоты, промывают 1,0М раствором соляной кислоты (4 х 50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией, получая 0,23 г 1-(3-цианофенил)-3-этил-5-((4-бром-2фторфенил)аминокарбонил)пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,17 (т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 7,82 (м, 2Н), 7,71 (м, 2Н), 7,56 (дд, 1Н, Г = 8,0 Гц, 12 = 7,7 Гц), 7,33 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 1,34 (т, 3Н, 1 = 7,7 Гц). Масс-спектр (ΝΉ3-Ο), т/ζ (относительная интенсивность) 415 (М+Н, 100).
Часть Е. Получение 1-(3-цианофенил)-3этил-5-[(3-фтор-2-трет-бутиламиносульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К продутому азотом раствору 1-(3цианофенил)-3-этил-5-((4-бром-2-фторфенил) аминокарбонил)пиразола (0,23 г, 0,56 ммоль), 2трет-бутиламиносульфонилфенилбороновой кислоты (0,17 г, 0,67 ммоль) и карбоната натрия (0,12 г, 1,12 ммоль) в 10 мл этанола и 20 мл толуола добавляют каталитическое количество тетракис-трифенилфосфинпалладия. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 15 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией, получая 0,13 г 1-(3 -аминометилфенил)-3-этил-5-[(2'-фтор-2трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразола.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,36 (т, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 8,16 (м, 1Н), 7,97 (уш. д, 1Н, 1 = 3,0 Гц),
7,85 ( с, 1Н), 7,77 ( д, 1Н, 1 = 8,1 Гц), 7,70 ( д, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,54 (м, 3Н), 7,41 (дд, 1Н, Г = 1,8 Гц, 12 = 11,7 Гц), 7,25 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 2,79 (кв., 2Н, 1 = 8,0 Гц), 1,36 (т, 3Н, 1 = 8,0 Гц), 1,06 (с, 9Н). Масс-спектр (ΝΉ3-Ο), т/ζ (относительная интенсивность) 546 (М+Н, 100).
19Р-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ: -130,963.
Часть Р. Получение 1-(3-аминометилфенил)-3-этил-5-[(3-фтор-(2-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил))аминокарбонил] пиразола.
Стандартным превращением бензонитрила, полученного в части С, в бензиламин ката литическим восстановлением с последующей обработкой кипящей с обратным холодильником трифторуксусной кислотой превращают 1(3 -цианофенил)-3 -этил-5-[(3-фтор-2-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол в 1-(3-аминометилфенил)-3-этил5-[(3-фтор-2-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты. Сырой продукт стандартно очищают ВЭЖХ.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,01-7,98 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 4Н), 7,45-7,25 (м, 5Н), 7,16 (д, 1Н, 1 = 8, 4 Гц), 6,96 (с, 1Н), 3,95 (с,2Н), 2,66 (кв., 2Н, 1 = 7, 7 Гц), 1,24 (т, 3Н, 1 = 7,7 Гц). Ε8Ι массспектр, т/ζ (относительная интенсивность) 493,9 (М+Н, 100). НКМ8(а): Вычислено для С-,11;Л',О;Е8 493,158390, найдено 493,156279.
Пример 234. 1-(3-Аминометилфенил)-3этил-5 -((3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил)пиразол трифторацетат.
Часть А. Получение хлорангидрида 1-(3цианофенил)-3-этил)пиразол-5-карбоновой кислоты.
К охлажденному раствору (0°С) этил 1-(3цианофенил)-3-этил)пиразол-5-карбоксилата (7,13 г, 26,51 ммоль) в 100 мл воды и 150 мл тетрагидрофурана добавляют гидроксид лития (1,33 г, 31,81 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. Полученный водный раствор промывают диэтиловым эфиром (3 х 100 мл), подкисляют концентрированным раствором соляной кислоты, получая белый осадок, который выделяют вакуумным фильтрованием. Твердое белое вещество помещают под высокий вакуум на 24 ч, а затем часть (0,31 г, 1,27 ммоль) продукта обрабатывают оксалилхлоридом (0,17 мл, 1,90 ммоль) и диметилформамидом (0,1 мл) в 10 мл метиленхлорида. Спустя 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и полученное твердое вещество помещают под высокий вакуум, получая сырой хлорангидрид 1-(3-цианофенил)-3-этил)пиразол-5-карбоновой кислоты. Сырой хлорангидрид используют без дополнительной очистки.
Часть В. Получение 1-(3-цианофенил)-3этил-5 -((3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил)пиразола.
К раствору (2-фтор-2'-метилсульфонилфенил)анилин гидрохлорида (0,38 г, 1,27 ммоль) и сырого хлорангидрида 1-(3-цианофенил)-3этил)пиразол-5-карбоновой кислоты (1,27 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют диметиламинопиридин (0,34 г, 2,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэшхроматографией, получая 0,23 г 1-(3цианофенил)-3-этил-5-((2'-фтор-2-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)пиразола.
181
182
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,42 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1Н, Т = 2,0 Гц, 12 = 8,0 Гц), 7,95-7,94 (м, 1Н), 7,85-7,60 (м, 6Н), 7,42-7,32 (м, 2Н), 7,20 (дд, 1Н, I! = 2,0 Гц, 12 = 8,0 Гц), 7,08 ( с, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,67 (кв., 2Н, I = 7,7 Гц), 1,24 (т, 3Н, I = 7,7 Гц). Масс-спектр (ИН3-С1), т/ζ (относительная интенсивность) 489 (М+Н,100).
Часть С. Получение 1-(3-аминометилфенил)-3-этил-5-((3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)пиразола.
К суспензии 1-(3-цианофенил)-3-этил-5((2'-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил)пиразола (0,103 г, 0,211 ммоль) и хлорида кобальта (0,003 г, 0,021 ммоль) в 10 мл метанола добавляют борогидрид натрия (0,016 г, 0,422 ммоль). Спустя 1 ч добавляют дополнительное количество борогидрида натрия (0,016 г, 0,422 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток переносят в 1,0М раствор соляной кислоты, получая белый осадок. Осадок выделяют вакуумным фильтрованием и очищают ВЭЖХ, получая 0,030 г чистого 1-(3-аминометилфенил)-3-этил-5-((3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)пиразола трифторацетата.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,45 (с, 1Н) 8,06 (дд, 1Н, Т = 2,0 Гц, 12 = 8,0 Гц), 7,77-7,61 (м, 5Н), 7,47-7,31 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 4,07-4,06 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,66 (кв., 2Н, I = 7,7 Гц), 1,24 (т, 3Н, I = 7,7 Гц). Ε8Ι массспектр, т/ζ (относительная интенсивность) 493 (М+Н, 100). НКМ8 Вычислено для С26Н2(Ц4О3Р8: 493,170966, найдено 493,172100.
Пример 235. 1-(3-Аминометилфенил)-3этил-5-[(2-фтор-4-(2-метилсульфонилимидазол1-ил)фенил)]аминокарбонил)пиразол трифторацетат.
Часть А. Получение 4-(2'-метилтиоимидазол-1-ил)нитробензола.
К суспензии карбоната калия (40,07 г, 22,60 ммоль) в 175 мл ацетона при перемешивании добавляют 1-(4-нитрофенил)имидазолин-2тион (5,0 г, 22,60 ммоль). В реакционную смесь по каплям добавляют иодметан (1,44 мл, 23,05 ммоль), смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и переносят полученный твердый остаток в 200 мл воды. Водную фракцию три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 5,29 г сырого 4-(2'-метилтиоимидазол-1-ил)нитробензола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,45 (с, 1Н), 8,06 (дд, 1Н, I! = 2,0 Гц, 12 = 8,0 Гц), 8,38-8,33 (м, 2Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н, I = 1,5 Гц),
7,14 (д, 1Н, I = 1,5 Гц), 2,52 (с, 3Н). Ε8Ι массспектр, т/ζ (относительная интенсивность) 236 (М+Н,100).
Часть В. Получение 4-(2'-метилсульфонилимидазол-1-ил)нитробензола.
К охлажденному раствору (0°С) 4-(2'метилтиоимидазол-1-ил)нитробензол (1,05 г, 4,47 ммоль) в 40 мл дихлорметана добавляют метахлорпероксибензойную кислоту (1,54 г, 8,94 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 20 ч, затем смесь промывают 1,0М раствором гидроксида натрия (3 х 75 мл), сушат полученный органический слой над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая 0,98 г сырого 4-(2'-метилсульфонилимидазол-1-ил) нитробензола.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,39 (д, 2Н, I = 8,7 Гц), 7,73 (д, 2Н, I = 8,7 Гц), 7,28-7,23 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н). Масс-спектр (ИЩ-О), т/ζ (относительная интенсивность) 268 (М+Н,100).
Часть С. Получение 4-(2'-метилсульфонилимидазол-1-ил)анилина.
Стандартным каталитическим восстановлением 4-(2'-метилсульфонилимидазол-1-ил) нитробензола (0,98 г, 3,67 ммоль) с использованием палладия на углероде (10%) в метаноле, получают 0,80 г 4-(2'-метилсульфонилимидазол1-ил)анилина.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,24 (д, 2Н, I = 8,7 Гц),
7,15 (дд, 2Н, Т = 18,3 Гц, 12 =18,6 Гц), 6,72 (д, 2Н, 1= 8,7 Гц), 3,30 (с, 3Н). Масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 238 (М+Н,100).
Часть С. Получение 1-(3-цианофенил)-3этил-5-((2'-фтор-4'-(2-метилсульфонилимидазол1-ил)фенил)аминокарбонил)пиразола.
Диметиламинопиридин (0,42 г, 3,48 ммоль) добавляют к раствору 4-(2'метилсульфонилимидазол-1-ил)анилина (0,37 г, 1,58 ммоль) и хлорангидрида 1-(3-цианофенил)3-этил)пиразол-5-карбоновой кислоты (1,58 ммоль) в 15 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, концентрируют при пониженном давлении и очищают флэшхроматографией, получая 0,37 г 1-(3цианофенил)-3-этил-5-[[(2'-фтор-4'-(2-метилсульфонилимидазол-1-ил)фенил)]аминокарбонил]пиразола. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 460,9 (М+Н, 100), 482,9 (М+№).
Часть Ό. Получение 1-(3-аминометилфенил)-3-этил-5-[[(2'-фтор-4'-(2-метилсульфонилимидазол-1-ил)фенил)]аминокарбонил] пиразола.
Стандартным каталитическим восстановлением 1-(3-цианофенил)-3-этил-5-[(2'-фтор-4'(2-метилсульфонилимидазол-1-ил)фенил)] аминокарбонил)пиразола с палладием на углероде (10%) в метаноле после очистки ВЭЖХ получают 0,10 г 1-(3-аминометилфенил)-3-этил5-[[(2'-фтор-4'-(2-метилсульфонилимидазол-1ил)фенил)]аминокарбонил]пиразола трифторацетата.
183
184
Ή-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 10,78 (с, 1Н),
7,76 (д, 2Н, 1 = 8,8 Гц), 7,63 (д, 2Н, 1 = 1,1 Гц),
7,49-7,35 (м, 5Н), 7,26 (д, 1Н, 1 = 1,1 Гц), 6,98 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,67 (кв., 2Н, 1 = 7,7 Гц), 1,24 (т, 3Н, 1 = 7,7 Гц). Е8I масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 464,9 (М+Н, 100). НКМ8: вычислено для С23Н25^О38: 465,170886, найдено 465,172332.
Пример 236. 1-[(6-(Аминометил)пирид-2ил)]-3-метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 1-[пирид-2-ил]-3метилпиразол-5-карбоксилата.
К раствору 2-гидразинопиридина (0,68 г, 6,24 ммоль) в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляют этил 2-метоксиимино-4-оксопентаноат (0,90 г, 4,80 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексаны/этилацетат, 3:1), получая 0,4 г (36%) требуемого соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,45 (дд, 1Н), 7,82 (тд, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,25 (кв., 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,23 (т, 3Н). Масс-спектр (ЫЩ-СЦ, т/ζ (относительная интенсивность) 232 (М+Н, 100).
Часть В. Получение этил 1-[6-цианопирид2-ил]-3-метилпиразол-5 -карбоксилата.
К раствору этил 1-[пирид-2-ил]-3метилпиразол-5-карбоксилата (1,4 г, 6,05 ммоль) в 10 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 6 мл (большой избыток) 30% Н2О2. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч и затем смеси дают охладиться до комнатной температуры и выливают ее в насыщенный водный раствор карбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Полученный сырой Ν-оксид растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и затем последовательно добавляют триметилсилилцианид (2,4 мл, 18,2 ммоль) и диметилкарбамоилхлорид (1,7 мл, 18,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 18 ч, затем дают охладиться, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексаны/этилацетат, 3:1), получая 0,66 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 7,98 (м, 2Н), 7,61 (тд, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,38 (кв., 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,32 (т, 3Н). Масс-спектр (ΝΉ3-Ο), т/ζ (относительная интенсивность) 257 (М+Н, 100).
Часть С. Получение 1-[(6-цианопирид-2ил)]-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К раствору (2'-трет-бутиламиносульфонил[1,1']-дифен-4-ил)амина (0,24 г, 0,78 ммоль) в 20 мл метиленхлорида при 25°С по каплям добавляют триметилалюминий (1,2 мл 2,0М раствора в толуоле, 2,34 ммоль). Полученный раствор перемешивают до прекращения выделения газа (~15 мин). К этому раствору добавляют этил 1[6-цианопирид-2-ил]-3-метилпиразол-5-карбоксилат (0,20 г, 0,78 ммоль) в виде раствора в метиленхлориде. Полученный раствор перемешивают при 40°С в течение 3 ч, затем охлаждают до 25°С и гасят насыщенным водным раствором ИН4С1. После разбавления этилацетатом слои разделяют и органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексаны/этилацетат, 1:1), получая 0,15 г (38%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 10,63 (с, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 7,59 (тд, 1Н), 7,51 (тд, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,28 (д, 1Н),
6,80 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 0,97 (с, 9Н). Е8I масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 515,1 (М+Н, 100).
Часть Ό. Получение соли трифторуксусной кислоты 1 - [(6-(аминометил)пирид-2-ил)] -3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразола.
К раствору 1-[(6-цианопирид-2-ил)]-3метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола (0,14 г, 0,27 ммоль) в 15 мл абсолютного этанола добавляют 12Ν НС1 (0,023 мл, 0,27 ммоль) и катализатор - 10% Рб/С (30 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода под давлением 1 атм в течение 18 ч. Затем смесь фильтруют через подушку целита и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в 3 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при 80°С в течение 20 мин. Этот раствор охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка, С18, элюирование с градиентом, Н2О/СН3СN с 0,5% ТФУ) и лиофилизуют, получая 70 мг (45%) целевого соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,56 (с, 1Н), 8,18 (уш. с, 3Н), 8,02 (м, 2Н), 7,64 (м, 4Н), 7,58 (м, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 4,02 (уш. кв., 2Н), 2,30 (с, 3Н). Е8Т массспектр, т/ζ (относительная интенсивность)
462,9 (М+Н, 100).
Пример 237. 1-[(6-(N-гидроксиамидино) пирид-2-ил)]-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламино
185
186 сульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол.
Получение 1-[(6-(N-гидроксиамидино) пирид-2-ил)]-3-метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К раствору 1-[(6-цианопирид-2-ил)]-3метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола (0,11 г, 0,21 ммоль) в 5 мл абсолютного этанола добавляют гидроксиламин гидрохлорид (0,054 г, 0,77 ммоль) и карбонат натрия (0,039 г, 0,36 ммоль). Эту смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч и затем дают ей охладиться. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Твердый остаток растирают с эфиром, получая 80 мг (68%) целевого соединения в виде твердого белого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 10,79 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,0 (дд, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,68 (м, 3Н), 7,59 (т, 1Н), 7,51 (тд, 1Н), 7,35 (м, 3Н),
6,68 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,43 (уш. с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 0,96 (с, 9Н). Е81 масс-спектр, ш/ζ (относительная интенсивность) 548,1 (М+Н, 100).
Пример 238. 1-[(6-Амидинопирид-2-ил)]-3метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Получение соли трифторуксусной кислоты 1-[(6-амидинопирид-2-ил)] -3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразола.
К раствору 1-[(6-цианопирид-2-ил)]-3метил-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола (0,28 г, 0,54 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола добавляют триэтиламин (0,38 мл, 2,7 ммоль). Газообразный сероводород медленно барботируют через этот раствор (избыток Н28 улавливают с помощью хлорокислительного отбеливателя СЬ1огох ЫеасЬ) в течение 20 мин. Колбу тщательно закрывают и оставляют при комнатной температуре на ночь. Раствор концентрируют в вакууме. Сырой тиоамидный остаток растворяют в 10 мл ацетона и затем добавляют 2 мл (большой избыток) метилиодида. Полученный раствор перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и затем добавляют ацетат аммония (1,8 мл, 1,5М раствор в метаноле, 2,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в трифторуксусной кислоте и перемешивают при 80°С в течение 20 мин, затем смеси дают охладиться и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (колонка С18 с обращенной фазой, элюирование с градиентом, Н2О/СН3С№ 0,5% ТФУ) и лио филизуют, получая 78 мг (24%) целевого соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО) δ: 10,70 (с, 1Н), 9,36 (уш. с, 2Н), 9,04 (уш. с, 2Н), 8,31 (т, 1Н), 8,13 (м, 2Н), 8,00 (д, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,23 (уш. с, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 2 ,33 (с, 3Н). Е81 масс-спектр, ш/ζ (относительная интенсивность) 476,2 (М+Н, 100).
НКМ8: вычислено для С^Н^^О^: 476,150485; найдено: 476,152830.
Пример 239. 1-[6-Амидинопирид-2-ил]-3метил-5 -[3-фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 1-[(6-тиокарбониламино)пирид-2-ил]-3-метилпиразол-5карбоксилата.
К раствору этилового эфира 1-[6цианопирид-2-ил]-3-метилпиразол-5-карбоксилата в 100 мл абсолютного этанола добавляют триэтиламин (2,7 мл, 19,4 ммоль). Газообразный сероводород медленно барботируют через этот раствор (избыток Н28 улавливают с помощью хлорокислительного отбеливателя - СЬ1огох ЫеасЬ) в течение 20 мин. Колбу тщательно закрывают и оставляют при комнатной температуре на ночь. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 10% водной НС1 и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая 1,1 г (97%) указанного в заголовке соединения, которое является достаточно чистым для применения без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,01 (уш. с, 1Н), 8,55 (дд, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,58 (уш. с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,22 (кв., 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н). Е81 (-уе) масс-спектр, ш/ζ (относительная интенсивность) 288,9 (М-Н, 100).
Часть В. Получение 1-[(6-тиокарбониламино)пирид-2-ил]-3 -метил-5-[(1 -бром-3-фторфенил-4-ил)аминокарбонил]пиразола.
К раствору 4-бром-2-фторанилина (2,17 г, 11,4 ммоль) в 150 мл метиленхлорида по каплям добавляют триметилаюминий (11,4 мл, 2М раствор в толуоле, 22,8 ммоль). Этот раствор перемешивают до прекращения выделения газа (1520 мин) и затем добавляют этил 1-[(6тиокарбониламино)пирид-2-ил]-3 -метилпиразол-5-карбоксилат (1,1 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориде. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч, затем охлаждают и гасят добавлением по каплям насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь разбавляют этилацетатом, слои разделяют, органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Твердый остаток очищают растиранием с эфиром и оставшееся твердое вещество сушат под вакуумом, получая 1,26 г (76%) указанного в заголовке соединения.
187
188
Ή-ЯМР (б6-ДМСО) δ: 10,62 (уш. с, 1Н),
10,20 (уш. с, 1Н), 8,84 (уш. с, 1Н), 8,33 (дд, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н) млн. д.
Часть С. Получение 1-[(6-(Я-трет-бутилоксикарбонил)аминоиминометил)пирид-2-ил]-3метил-5-[(1 -бром-3 -фторфенил-4-ил)аминокарбонил]пиразола.
К раствору 1-[(6-тиокарбониламино) пирид-2-ил]-3 -метил-5 -[(1 -бром-3-фторфенил-4ил)аминокарбонил] пиразола (1,09 г, 2,51 ммоль) в 100 мл ацетона добавляют 12 мл (большой избыток) метилиодида. Полученный раствор перемешивают при 60° С в течение 2 ч, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и затем добавляют ацетат аммония (8,3 мл, 1,5М раствор в метаноле, 12,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждают и концентрируют в вакууме, получая 1,0 г сырого амидина. К 0,5 г (1,2 ммоль) этого остатка в 10 мл пиридина добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,52 г, 2,4 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,29 г, 2,4 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, 10% водным раствором НС1 и рассолом, сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексаны/этилацетат, 1:1), получая 0,15 г (24%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 9,08 (уш. с, 1Н), 8,22 (м, 3Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,25 (м, 2Н),
6,53 (с, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н) млн. д. Ε8I масс-спектр, т/ζ 516,9/518,9 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение 1-[(6-(№трет-бутилоксикарбонил)аминоиминометил)пирид-2-ил]-3метил-5-[3-фтор-(2'-тиометокси-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразола.
К раствору 1-[(6-(N-трет-бутилоксикарбонил)аминоиминометил)пирид-2-ил]-3-метил5-[(1-бром-3 -фторфенил-4-ил)аминокарбонил] пиразола (0,15 г, 0,29 ммоль) в 15 мл бензола добавляют 2-тиометоксифенилбороновую кислоту (0,07 г, 0,42 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (0,01 г, 0,03 ммоль), карбонат натрия (0,09 г, 0,85 ммоль) и 0,80 мл воды. Эту смесь дегазируют потоком азота и затем добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (0,06 г, 0,05 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 24 ч. Реакционной смеси дают охладиться, затем разбавляют ее этилацетатом, промывают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд804), фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, получая 0,157 г (95%) указанного в заголовке соединения. Этот продукт является достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,40 (т, 1Н), 8,02 (уш. с, 2Н), 7,60-7,20 (м, 10Н), 6,56 (с, 1Н), 2,34 (с, 3Н),
2,33 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н) млн. д. Ε8I масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 560,9 (М+Н, 100).
Часть Е. Получение соли трифторуксусной кислоты 1 - [6-амидинопирид-2-ил]-3 -метил-5-[3фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразола.
К раствору 1-[(6-(Я-трет-бутилоксикарбонил)аминоиминометил)пирид-2-ил]-3-метил5-[3 -фтор-(2'-тиометокси-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил] пиразола (0,157 г, 0,28 ммоль) в 20 мл метиленхлорида добавляют 3хлорпероксибензойную кислоту (0,17 г, 0,99 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором метабисульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при 80°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка, С18, элюирование с градиентом, Η20/СΗ3СN с 0,5% ТФУ) и лиофилизуют, получая 80 мг (47%) целевого соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО) δ: 10,52 (с, 1Н), 9,42 (уш. с, 2Н), 9,08 (уш. с, 2Н), 8,31 ( т, 1Н), 8,12 (м, 3Н), 7,78 - 7,73 (м, 3Н), 7,42 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 2,89 (с,3Н), 2,33 (с, 3Н) млн. д. Ε8I масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 493,9 (М+Н, 100).
Пример 240. 1-(3-Аминометилфенил)-3метил-5-((2-метокси-4-(N-морфолино)фенил) аминокарбонил)пиразол трифторацетат.
Часть А. Получение 1-(3-И-(бензилоксикарбонил)аминофенил)-3-метил-5-((2-метокси4-(№морфолино)фенил)аминокарбонил) пиразола.
К раствору 1-(3-И-(бензилоксикарбонил) аминофенил)-3-метил-пиразол-5-карбоновой кислоты (183 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют ВуВгор (бром-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат) (280 мг, 0,6 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1 мл) и смесь перемешивают в течение дополнительных 10 мин. К этому раствору затем добавляют 2метокси-4-М-морфолинанилин (125 мг, 0,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры к ней добавляют Э0\УЕХ (50\νΧ8-100 ионнообменная смола, 0,5 г) и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 0,5 ч. Смесь фильтруют и остаток промывают Εΐ0Αс (50 мл). Фильтрат про
189
190 мывают рассолом (5 х 10 мл), сушат над Мд8О4 и очищают колоночной хроматографией (элюирование: ИЮ Ас), получая продукт (261 мг, 95%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,42-7,31 (м, 10Н), 7,03 (с, 1Н), 6,94 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1 = 2,6 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1 = 8,4 Гц, 1 = 2,6 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,41 (д, 1 = 3,9 Гц, 2Н), 3,84 (т, 1 = 4,8 Гц, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 3,09 (т, 1 = 4,8 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н) млн. д. Ε8I масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 556 (М+Н, 100).
Часть В. Получение 1-(3-аминометилфенил)-3-метил-5-((2-метокси-4-(№морфолино) фенил)аминокарбонил)пиразол трифторацетата.
К 1 -(3 -(бензилоксикарбонил)аминофенил)-3-метил-5-((2-метокси-4-(№морфолино) фенил)аминокарбонил)пиразолу (100 мг, 0,18 ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор концентрируют и очищают на ТСХ пластине с использованием этилацетата до получения вязкой жидкости (60 мг, 80%).
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 7,58 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 3Н), 7,06 (с, 1Н), 6,91 ( д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1 = 2,6 Гц, 1Н), 6,47 (дд, 1 = 8,8 Гц, 1 = 2, 6 Гц, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,79 (т, 1 =4,8 Гц, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 3,09 (т, 1 = 4,8 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н) млн. д. Ε8I масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 422 (М+Н, 100).
Пример 241. 1-(3-Аминометилфенил)-3метил-5-[(4'-(3''-метил-5''-оксо-3''-пиразолин-2''ил)фенил)аминокарбонил]пиразол трифторацетат.
Часть А. Получение 1-(3-№(бензилоксикарбонил)аминофенил)-3-метил-5-((4'-(3''метил-5''-оксо-3''-пиразолин-2''-ил)фенил)аминокарбонил)пиразола.
К раствору 1-(3-№(бензилоксикарбонил) аминофенил)-3-метилпиразол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют РуВгор (бром-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат, 233 мг, 0,5 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К этому раствору добавляют Н^диметилпиридин (70 мг, 0,57 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 10 мин. Добавляют 2-(4аминофенил)-3-метил-3-пиразолин-5-он (125 мг, 0,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Смесь разбавляют Ε!ΟΑс (100 мл), промывают с Ш НС1 (10 мл) и рассолом (5 х 10 мл), сушат над Мд8О4, и очищают колоночной хроматографией (НЮАс), получая продукт (260 мг). Ε8I масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 537,2 (М+1,
100).
Часть В. Получение 1-(3-аминометилфенил)-3-метил-5-[(4'-(3-метил-5-оксо-3пиразолин-2-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол трифторацетата.
К 1 -(3 -№(бензилоксикарбонил)аминофенил)-3 -метил-5 -((4'-(3 ''-метил-5 ''-оксо-3пиразолин-2''-ил)фенил)аминокарбонил)пиразолу (260 мг) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрируют и очищают на ТСХ пластине с использованием этилацетата до получения вязкой жидкости (120 мг, 74,6% для двух стадий).
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 7,69 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н),
7,55 (уш. с, 1Н), 7,52-7,46 (м, 3Н), 7,35 (д, 1= 8,8 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,14 (с, 2Н),
2,35 (с, 3Н), 2,21 9 (с, 3Н) млн. д. Ε8Σ массспектр, т/ζ (относительная интенсивность)
403,1 (М+Н, 100).
Пример 242. 1-[3-(Аминометил)фенил]-5[(2'-метилсульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилтио)пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1,1-ди(метилтио) этилена.
В колбе объемом 2 л, снабженной механической мешалкой и холодильником, в атмосфере аргона метилмагнийбромид (3,0М в ВьО, 84 мл, 252 ммоль) разбавляют до получения 1,0М раствора в ТГФ (168 мл), поддерживая температуру ниже 40°С. Дисульфид углерода (22,6 мл, 376 ммоль) в ТГФ (23 мл) добавляют в течение 30 мин и реакционную смесь выдерживают при 40°С в течение 135 мин. Нагрев удаляют и реакционной смеси дают охладиться до -72°С. В течение 35 мин добавляют литийдиизопропиламид (2,0М в гептане, ТГФ и этилбензол, 126 мл, 252 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -60°С. Полученную густую темную оранжево-красную пасту выдерживают при температуре примерно -60°С в течение 160 мин. В течение 45 мин добавляют диметилсульфат (48 мл, 504 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 70 мин. Механическую мешалку выключают и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученную смесь разбавляют Ε!2Ο (300 мл) и выливают в водный раствор бикарбоната натрия (20%, 500 мл). В течение всех манипуляций сохраняют атмосферу аргона. Слои разделяют и органическую часть экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия (25%, 200 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения объема приблизительно 100 мл. Полученное масло перегоняют под вакуумом (70°С температура головной фракции, 10 Тогг), получая 25,37 г продукта, загрязненного этилбензолом, определенный выход чистого продукта (15,59 г, 52%).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 5,24 (с, 2Н), 2,36 (с, 6Н) млн. д.
Часть В. Получение метил 4,4ди(метилтио)-2-оксо-бут-3-еноата.
191
192
Раствор 1,1'-ди(метилтио)этилена (19,73 г содержащие 9,95 г соединения, 83 ммоль) в ЕьО (125 мл) охлаждают до -60°С в атмосфере аргона. В течение 3 мин добавляют оксалилхлорид (5,6 мл, 64 ммоль), давая возможность температуре смеси достичь -55°С. Реакционную смесь нагревают до -15°С в течение 20 мин и в течение 2 мин добавляют сухой метанол (20 мл, 494 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляют Е12О и фильтруют в атмосфере аргона, получая твердое желтое вещество (8,28 г, 63%).
’Η-ЯМР (СБС13) δ: 6,84 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Η), 2,57 (с, 3Η), 2,55 (с, 3Η) млн. д.
Часть С. Получение метил 1-(3цианофенил)-3-(метилтио)пиразол-5-карбоксилата.
Смесь метил 4,4-ди(метилтио)-2-окса-бут3-еноата (2,0 г, 9,7 ммоль), триэтиламина (1,5 мл, 10,7 ммоль), и м-цианофенилгидразин гидрохлорида (1,81 г, 10,7 ммоль) объединяют в сухом метаноле (20 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 47 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают хроматографией на силикагеле (ΟΗΟ12, затем 40% ЕЮАс/гексаны), получая частично очищенный промежуточный продукт (1,91 г), который снова растворяют в ацетонитриле (85 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 23 ч. Неочищенную реакционную смесь хроматографируют на силикагеле в 0Η2Ο2, получая требуемый пиразол (780 мг, 29%).
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Η), 2,57 (с, 3Η) млн. д.
Часть Ό. Получение метил 1-[3(аминометил)фенил]-3-(метилтио)пиразол-5карбоксилата.
К раствору метил 1-(3-цианофенил)-3(метилтио)пиразол-5-карбоксилата (777 мг, 2,8 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) добавляют СоС12 (39 мг, 0,30 ммоль) и Ν’βΗ4 (158 мг, 4,2 ммоль). Исходный раствор имеет изумрудно-зеленый цвет, затем становится черным. После перемешивания в течение 2 ч добавляют дополнительное количество Ν’βΗ4 (145 мг, 3,8 ммоль). По истечении других 3 ч добавляют дополнительное количество СоС12 (330 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляют метанол (10 мл) и смесь перемешивают 40 мин, чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь концентрируют до 30 мл и хроматографируют на силикагеле (0-100% ЕЮАс/гексаны, затем 10-30% МеОН/СНС3), получая требуемый продукт (198 мг, 25%).
’Η-ЯМР (СБС13) δ: 7,41 (м, 3Η), 7,30 (д, 1Н, I = 7,3), 6,90 (с, 1Н), 4,02 (уш. с, 1Н), 3,78 (с, 3Η), 3,49 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Η) млн. д.
Часть Е. Получение метил 1-[3-(третбутоксикарбониламинометил)фенил]-3-(метилтио)пиразол-5-карбоксилата.
Ди-трет-бутилдикарбонат (184 мг, 0,84 ммоль) добавляют к суспензии метилового эфира 1-[3-(аминометил)фенил]-3-(метилтио)пиразол-5-карбоновой кислоты (195 мг, 0,70 ммоль) в сухом ТГФ (8 мл). После перемешивания в течение 3 ч к раствору добавляют дополнительное количество ТГФ (5 мл) для способствования растворению. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 16 ч и добавляют дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (54 мг, 0,25 ммоль). По истечении других 5 ч добавляют при перемешивании триэтиламин (100 мкл, 0,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют ЕЮАс и дважды экстрагируют водой. Водные фракции объединяют и экстрагируют ЕЮАс. Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и хроматографируют на силикагеле (элюирование: 30% ЕЮАс), получая требуемый продукт (228 мг, 86%).
’Η-ЯМР (СБС13) δ: 7,37 (м, 4Н), 6,91 (с, 1Н), 4,87 (уш. с, 1Η), 4,38 (д, 2Н, 1= 5,8), 3,79 (с, 3Η), 2,56 (с, 3Η), 1,46 (с, 9Н) млн. д.
Часть Е. Получение 1-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-3-(метилтио)пиразол-5-карбоновой кислоты.
К раствору метил 1-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-3-(метилтио)пиразол5-карбоксилата (50 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют водный раствор ^^ОΗ (1,0Μ, 160 мкл, 0,16 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 19 ч. Добавляют дополнительное количество ^^ОΗ (30 мкл, 0,03 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяют между Н2О и ЕьО/ЕЮАс. Водные экстракты нейтрализуют ΗО (0,1Μ, 1,0 мл) и льдом. Этот водный раствор экстрагируют один раз ЕьО/ЕЮАс. Добавляют дополнительное количество ΗΟ (0,1Μ, 0,5 мл) и смесь еще раз экстрагируют с ЕьО/ЕЮАс. Конечное значение рН, равное 3,5, достигают при использовании дополнительного количества ΗО (0,1Μ, 0,4 мл). Эту смесь снова экстрагируют ЕЮАс. Органические экстракты после подкисления объединяют, сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают, получая целевой продукт (54 мг, 100%).
!Н-ЯМР (СБС13) 7,33 (м, 4Н), 6,97 (с, 1Н),
4,35 (уш. д, 2Н, I = 4,4), 4,27 (уш. с, 1Н), 2,55 (с, 3Η), 1,45 (с, 9Н) млн. д.
Часть С. Получение 1-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 (метилтио)пиразола.
193
194
ДМФ (3 или 4 капли) добавляют к смеси 1[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-3(метилтио)пиразол-5-карбоновой кислоты (94 мг, 0,26 ммоль) и оксалилхлорида (35 мкл, 0,40 ммоль) в сухом СН2С12 (3 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 55 мин и упаривают. После выдерживания в течение нескольких минут под высоким вакуумом соединение снова растворяют в СН2С12 (3 мл), добавляют 4амино-2'-метилсульфонил-[1,1']-дифенил гидрохлорид (85 мг, 0,30 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (85 мг, 0,70 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют БЮЛе. Органические экстракты объединяют и экстрагируют водным раствором NаΠСО3, затем водным раствором НС1 (0,1М, охлажденная льдом). Твердый №1С1 добавляют для способствования разделению. Органический слой удаляют и водный раствор дополнительно экстрагируют 2 раза ΕΚΛο. Органические экстракты объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (50% ΕΐΘАс/гексаны), получая целевой продукт (65 мг, 43%). Ε8Ι масс-спектр, т/ζ =615 (М+Ν;·!)'.
Часть Н. Получение соли трифторуксусной кислоты 1-[3-(аминометил)фенил]-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилтио)пиразола.
1-[3 -(трет-Бутоксикарбониламинометил) фенил]-5- [(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-(метилтио)пиразол (65 мг, 0,11 ммоль) растворяют в СН2С12 (3 мл) и ТФУ (1 мл) и перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ (10-90% МеСМН2О/0,5% ТФУ), получая целевой продукт (37 мг, 55%).
Ή-ЯМР (ДМСО) δ: 10,78 (с, 1Н), 8,21 (уш. с, 2Н), 8,08 (д, 1Н, 1 = 7,7), 7,70 (м, 5Н), 7,45 (м, 6Н), 7,16 (с, 1Н), 4,13 (уш. д, 2Н, 1 = 4,8), 2,84 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ = 493 (М+Н, 100).
Пример 243. 1-(3-Аминометил-4-фторфенил)-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-5-метилпиразола.
К смеси 3-циано-4-фторфенилгидразин хлорид олова (10 г, 26,6 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) добавляют 1,1,1-трифтор-2,4пентандиона (4,09 г, 26,6 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Уксусную кислоту удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (150 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водой (3 х 100 мл), сушат над сульфатом натрия; фильтруют, концентрируют и очищают на силикагеле флэшхроматографией (элюирование: этилацетат/ гексан, 1:10), получая 1-(3-циано-4-фторфенил)3-трифторметил-5-метилпиразол (4,0 г). Массспектр (О), т/ζ (относительная интенсивность) 270 (М+Н, 100).
Часть В. Получение 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-5-бромметилпиразола.
К раствору 1-(3-циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-метилпиразола (4,0 г, 14,87 ммоль) в СС14 (50 мл) добавляют ΝΒ8 (2,65 г, 14,87 ммоль) и бензоилпероксид (0,36 г, 1,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (80 мл) и бикарбонатом натрия (нас. раствор, 80 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водой (60 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование: этилацетат/гексан, 1:10), получая 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-5бромметилпиразол (2,5 г). Масс-спектр (С1) (относит. интенсивность) 348 (М+Н, 100).
Часть С. Получение 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-5-гидроксиметилпиразола.
К раствору 1-(3-циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-бромметилпиразола (2,5 г, 7,18 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляют оксид медиЦ) (2,16 г, 15,08 ммоль) и воду (12 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день смесь через подушку целита, промывают этилацетатом (20 мл); фильтрат распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл); органическую фазу отделяют и промывают водой (3 х 30 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, очищают флэш-хроматографией (элюирование: этилацетат/гексан, 1:6), получая 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-5-гидроксиметилпиразол (1,7 г). Массспектр (О), т/ζ (отн. интенсивность) 286 (М+Н, 100).
Часть Ό. Получение 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-трифторметил-5-гидроксикарбонилметилпиразола.
К раствору 1-(3-циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-гидроксиметилпиразола (1,5 г, 5,26 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляют №|Ю( (2,65 г, 11,05 ммоль), каталитическое количество КиС13 и воду (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Ацетонитрил удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (60 мл) и НС1 (10%, 25 мл). Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 1-(3-циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-гидроксикарбонилметилпира195
196 зол (1,4 г). Ε8I масс-спектр т/ζ (отн. интенсивность) 298 (М-Н, 100).
Часть Е. 1-(3-Циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол.
К раствору 1-(3-циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-гидроксикарбонилметилпиразола (0,20 г, 0,67 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют С1СОСОС1 (0,84 г, 6,7 ммоль) и каплю ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метиленхлорид и избыток С1СОСОС1 удаляют на роторном испарителе. Остаток снова растворяют в метиленхлориде (20 мл) и к раствору добавляют 2'-метилсульфонил-[1,1']-3-фтор-4аминодифенил (0,20 г, 0,67 ммоль) и БМАР (0,25 г, 2,01 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день метиленхлорид удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (30 мл) и НС1 (10%, 20 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (2 х 20 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 1-(3-циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (0,32 г). Ε8I Масс-спектр, т/ζ (отн. интенсивность) 569 (М+№, 100).
Часть Р. 1-(3-Аминометил-4-фторфенил)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору 1-(3-циано-4-фторфенил)-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола (50 мг) в этаноле (20 мл) добавляют палладий (10% на активированном углероде, 40 мг). Смесь гидрируют при 45 ρδΐ = 310,27 кПа в течение ночи. На следующий день реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ (обращенная фаза, градиент), получая 1-(3-аминометил-4-фторфенил)-
3- трифторметил-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол (40 мг) в виде соли трифторуксусной кислоты. Ε8I массспектр, т/ζ (относит. интенсивность) 551 (М+Н, 100).
Пример 244. Этил 1-[3-(аминометил)фенил]-5-[3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-
4- ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 4-(2-фурил)-2,4диоксобутаноата.
К раствору этоксида натрия (75 мл, 21% раствор в этаноле, 0,20 моль) в 300 мл этанола добавляют смесь 2-ацетилфурана (20,0 г, 0,18 моль) и диэтилоксалата (26,5 г, 0,18 моль) в 200 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и твердый осадок промывают эфи ром. Твердый осадок растворяют в воде и подкисляют 10% НС1. Водную фракцию экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая 21,9 г (57%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,68 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н),
6,93 (с, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 4,39 (кв. 2Н), 1,40 (т, 3Н) млн. д.
Часть В. Получение этил 1-[(3-циано) фенил]-5-[фур-2-ил]пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 4-(2-фурил)-2,4-диоксобутаноата (3,00 г, 14,3 ммоль) в 50 мл абсолютного этанола добавляют 3-гидразинбензонитрил (2,09 г, 15,7 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (2,45 г, 14,3 ммоль). Эту смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток переносят в этилацетат, фильтруют через подушку силикагеля и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана, получая 3,1 г (70%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,80-7,70 (м, 4Н), 7,58 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,42 (дд, 1Н),
6,24 (д, 1Н), 4,45 (кв., 2Н), 1,42 (т, 3Н) млн. д. Ε8I масс-спектр, т/ζ 308,1 (М+Н)+.
Часть С. Получение этил 1-[(3-циано) фенил]-5- [карбокси] пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 1-[(3-циано)фенил]-5[фур-2-ил]пиразол-3-карбоксилата (1,00 г, 3,25 ммоль) в 50 мл смеси ацетонитрил/вода/СС14 (2:3:2) добавляют периодат натрия (3,13 г, 14,64 ммоль) и трихлорид рутени гидрат (0,015 г, 0,071 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с эфиром, получая 0,9 г (96%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6^: 8,15 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,30 (кв., 2Н), 1,27 (т, 3Н) млн. д. Ε8I масс-спектр: (АР+) т/ζ 286.1 (М+Н)+.
Часть Ό. Получение этил 1-(3-цианофенил)-5-[(3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 1-[(3-циано)фенил]-5[карбокси]пиразол-3-карбоксилата (0,49 г, 1,72 ммоль) в 10 мл бензола добавляют оксалилхлорид (0,22 мл, 2,58 ммоль) и приблизительно 3 капли диметилформамида. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде, затем к раствору добавляют (3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1']-дифен-4-ил)амин (0,52 г, 1,72 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,63 г, 5,17 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют
197
198 этилацетатом, промывают 10% водным раствором НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией (элюирование: гексаны/ этилацетат, 2:1), получая 0,70 г (76%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,32 (т, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,07 (уш. д, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,70-7,58 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 4,49 (кв., 2Н), 2,73 (с, 3Н), 1,45 (т, 3Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ 533,2 (М+Н)+.
Часть Е. Получение этил 1-[3-(аминометил)фенил] -5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-3карбоксилата, соли трифторуксусной кислоты.
К раствору этил 1-[(3-циано)фенил]-5-[(3фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']-дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата (0,20 г, 0,38 ммоль) в 100 мл абсолютного этанола добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты и 50 мг катализатора -10% палладий на углероде. Эту смесь перемешивают в атмосфере водорода при давлении 50 ры = 344,74 кПа в аппарате Парра в течение 24 ч. Смесь фильтруют через подушку целита и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С18, элюирование с градиентом Н2О/СН3СN с 0,5% ТФУ) и лиофилизуют, получая 130 мг (53%) целевого соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,76 (с, 1Н), 8,64 (уш. с, 3Н), 7,94 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,50-7,37 (м, 5Н), 7,28 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н),
6,94 (д, 1Н), 4,21 (кв., 2Н), 3,88 (уш. с, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,19 (т, 3Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ
537,2 (М+Н)+.
Пример 245. 1-[3-(Аминометил)фенил]-5[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил] пиразол-3 -карбоновая кислота, соль трифторуксусной кислоты.
К раствору соли трифторуксусной кислоты этил 1 - [3 -(аминометил) фенил] -5-[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата (0,03 г, 0,05 ммоль) в 5 мл смеси этанол/вода (1:1) добавляют гидроксид калия (0,013 г, 0,23 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем подкисляют несколькими каплями трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С 18 колонка, элюирование градиентом: Η2О/СΗ3СN с 0,5% ТФУ) и лиофилизуют, получая 15 мг (52%) целевого соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,60 (с, 1Н), 8,19 (уш. с, 3Н), 8,06 (д, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,69 - 7,51 (м, 5Н), 7,50 (м, 2Н), 7,39 (д, 1Н), 7,34 (дд, 1Н),
7,21 (д, 1Н), 4,11 (уш. с, 2Н), 2,90 (с, 3Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ 509,2 (М+Н)+.
Пример 246. 1-[3-(Аминометил)фенил]-3[аминокарбонил]-5-[3-фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение этил 1-[3-Щ-(третбутилоксикарбонил)аминометил)фенил] -5-[3фтор-( 1 '-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата.
К раствору этил 1-[3-(аминометил)фенил]5-[3 -фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол-3 -карбоксилата, полученного в примере 244 (0,26 г, 0,40 ммоль), в 10 мл метиленхлорида добавляют ди-третбутилдикабонат (0,09 г, 0,40 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,15 г, 1,20 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают 10% водным раствором НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексаны/этилацетат, 2 : 1), получая 0,24 г (80%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,28 (т, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,89 (уш. с, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,45-7,35 (м, 4Н), 7,30-7,20 (м, 3Н), 7,11 (д, 1Н), 4,86 (уш. с, 1Н), 4,40 (кв., 2Н), 4,33 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 1,40 (т, 3Н), 1,37 (с, 9Н) млн. д. Ε8Ι (-уе) массспектр, т/ζ (относительная интенсивность) т/ζ
635,2 (М-Н, 100).
Часть В. Получение соли трифторуксусной кислоты 1 - [3 -(аминометил)фенил]-3- [аминокарбонил]-5-[3 -фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразола.
К раствору этил 1-[3-Щ-(трет-бутилоксикарбонил)аминометил)фенил] -5-[3 -фтор-(2'метилсульфонил-[1,1'] -дифенил-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоксилата (0,24 г, 0,38 ммоль) в 20 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1) добавляют гидроксид калия (0,08 г, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют водой и экстрагируют смесью гексан/этилацетат (1:1). Органическую фракцию не используют. Водный слой подкисляют водной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл ацетонитрила, охлаждают 0°С, затем добавляют триэтиламин (0,10 мл, 0,71 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,067 мл, 0,52 ммоль). Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют аммиак (0,95 мл, 2М раствор в метаноле, 1,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивают с нагреванием до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и затем промывают 10% водным НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в
199
200 вакууме. Остаток растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, колонка, элюирование градиентом: Н2О/СН3СН с 0,5% ТФУ) и лиофилизуют, получая 115 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,53 (с, 1Н), 8,78 (уш. с, 3Н), 8,04 (д, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,37 (м, 3Н), 7,20 (д, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 6,15 (уш. с, 1Н), 3,99 (уш. с, 2Н), 2,60 (с, 3Н) млн. д. Ε8Ι (+уе) масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) (Ε8Ι) т/ζ 508,2 (М+Н, 100).
Пример 247. Этил 1-[3-(аминометил) фенил]-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-4-карбоксилат, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение N-(3-цианофенил) трифторацетогидразоноилбромида.
К раствору соли 3-гидразинобензонитрил · НС1 (1,3 г, 7,66 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола добавляют трифторацетальдегид этилполиацеталь (1,33 г, 9,19 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч, затем реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл диметилформамида и затем добавляют Νбромсукцинимид (1,36 г, 7,66 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая 2,1 г (95%) указанного в заголовке соединения, которое является достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР(СПС1з) δ: 8,16 (уш. с, 1Н), 7,47-
7,30 (м, 4Н) млн. д.
Часть В. Получение этил 3-(2-фурил)-3оксопропаноата.
К суспензии гидрида натрия, промытого в гексане (3,5 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 90,8 ммоль) в 200 мл тетрагидрофурана добавляют диэтилкарбонат (10,7 г, 90,8 ммоль) и 2-ацетилфуран (5,0 г, 45,4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и гасят медленным добавлением 10% водного раствора НС1. Тетрагидрофуран удаляют в вакууме и водную часть экстрагируют этилацетатом. Органические фракции промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая 6,9 г (83%) указанного в заголовке соединения, которое является достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (СБС1з): 7,61 (т, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,57 (дд, 1Н), 4,20 (кв., 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,25 (т, 3Н) млн. д.
Часть С. Получение этил 1-[(3-циано) фенил]-3-трифторметил-5-[фурил-2-ил]пиразол4-карбоксилата.
К раствору этил 3-(2-фурил)-3-оксопропаноноата (1,87 г, 10,26 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола добавляют этоксид натрия (2,6 мл, 21% раствор в этаноле, 6,84 ммоль). Затем добавляют N-(3 -цианофенил)трифторацетогидразоноил бромид (1,0 г, 3,42 ммоль) в абсолютном этаноле. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляют эфиром. Слои разделяют и органическую часть промывают водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией (элюирование: гексаны/ этилацетат, 4:1), получая 0,80 г (63%) указанного в заголовке соединения.
1 Н-ЯМР (СПС1з) δ: 7,71 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,55 (дд, 1Н), 4,33 (кв., 2Н), 1,32 (т, 3Н) млн. д.
Часть Ό. Получение этил 1-[(3циано)фенил]-3 -трифторметил-5-[карбокси] пиразол-4-карбоксилата.
К раствору этил 1-[(3-циано)фенил]-3трифторметил-5-[фурил-2-ил]пиразол-4-карбоксилата (0,75 г, 2,0 ммоль) в 30 мл смеси ацетонитрил/вода/СС14 (2:3:2) добавляют периодат натрия (1,92 г, 9,0 ммоль) и трихлорид рутений гидрат (0,008 г, 0,04 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси гексан/этилацетат (1:1) и экстрагируют насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой подкисляют НС1 и затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получая 0,40 г (56%) указанного в заголовке соединения, которое является достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.
1 Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 7,82 (м, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 4,55 (кв., 2Н), 1,47 (т, 3Н) млн. д. Ε8Ι (-уе) масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 352,1 (М-Н, 100).
Часть Е. Получение этил 1-[(3-циано) фенил]-3 -трифторметил-5-[(3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-4-карбоксилата.
К раствору этил 1-[(3-циано)фенил]-3трифторметил-5-[карбокси]пиразол-4-карбоксилата (0,33 г, 0,93 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,12 мл, 1,4 ммоль) и примерно 3 капли диметилформамида.
201
202
Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и затем добавляют 4-диметиламинопиридин (0,34 г, 2,79 ммоль) и (2-фтор-2'метилсульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)амин гидрохлорид (0,28 г, 0,93 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 10% водным раствором НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюирование: гексаны/этилацетат, 2 : 1) получая 0,25 г (45%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 11,27 (с, 1Н), 8,29 (т, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,67 - 7,52 (м, 4Н),
7,40 - 7,30 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 4,51 (кв., 2Н),
2,73 (с, 3Н), 1,45 (т, 3Н) млн. д. Ε8Ι (+уе) массспектр, т/ζ (относительная интенсивность)
623.1 (М+№, 100).
Часть Р. Получение этил 1-[3-(аминометил)фенил]-3-трифторметил-5-[(3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилата, соли трифторуксусной кислоты.
К раствору этил 1-[(3-циано)фенил]-3трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол-4карбоксилата (0,13 г, 0,22 ммоль) в 20 мл абсолютного этанола добавляют конц. НС1 (0,018 мл, 0,22 ммоль) и 20 мг катализатора - 10% палладий на углероде. Эту смесь перемешивают в присутствии водорода при давлении 1 атм в течение 18 ч. Смесь фильтруют через подушку целита и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, колонка, элюирование градиентом: Н2О/СН3СN с 0,5% ТФУ) и лиофилизуют, получая 35 мг (21%) целевого соединения в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 11,22 (с, 1Н), 8,21 (уш. с, 3Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,80 - 7,40 (м, 6Н), 7,38 (м, 2Н), 7,22 (дд, 1Н), 4,26 (кв., 2Н), 4,13 (уш. кв., 2Н), 2,91 (с, 3Н), 1,14 (т, 3Н) млн. д. Ε8Ι (+уе) масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) (АР+) 605,2 (М+Н, 100).
Пример 248. 1-[3-(Аминометил)фенил]-5[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-(метилтио)пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Получение 1-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-5-[(3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -(метилтио)пиразола.
ДМФ (3 капли) добавляют к 1-[3-(третбутоксикарбониламинометил)фенил]-3 -(метилтио)пиразол-5-карбоновой кислоте (553 мг, 1,5 ммоль) и оксалилхлориду (260 мкл, 3,0 ммоль) в сухом СН2С12 (30 мл). Полученный раствор пе ремешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривают. Полученное твердое вещество снова растворяют в сухом СН2С12; (30 мл) и добавляют 4-диметиламинопиридин (585 мг, 4,8 ммоль). После перемешивания в течение 4 мин порциями добавляют в течение 5 мин 4амино-3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифенил гидрохлорид (530 мг, 1,8 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение 22 ч, экстрагируют насыщенным раствором NаНСО3, затем один раз охлажденным раствором 0,1М НС1. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (40-50% ΕΐОАс/гексаны), получая целевой продукт (376 мг, 41%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,38 (уш. т, 1Н), 8,21 (дд, 1Н, I = 7,7, 1' = 1,1), 7,81 (уш. с, 1Н), 7,65 (тд, 1Н, I = 7,4, 1' = 1,4), 7,58 (тд, 1Н, I = 7,7, 1' = 1,5), 7,43 (м, 4Н), 7,32 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н, I = 8,8), 6,84 (с, 1Н), 4,90 (уш. с, 1Н), 4,39 (д, 2Н, I =
6,3), 2,72 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н) млн. д.
Часть В. Получение 1-[3-(аминометил) фенил]-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -(метилтио) пиразола.
1-[3 -(трет-Бутоксикарбониламинометил) фенил]-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -(метилтио)пиразол (287 мг, 0,47 ммоль) растворяют в СН2С12 (5 мл) и ТФУ (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ (10-70% МеСN/Н2О/0,05% ТФУ), получая целевой продукт (271 мг, 92%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,60 (с, 1Н), 8,25 (уш.с, 2Н), 8,13 (д, 1Н, I = 8,1), 7,82 (тд, 1Н, I = 7,3, 1' = 1,5), 7,74 (м, 3Н), 7,48 (м, 5Н), 7,28 (д, 1Н, I = 8,4), 7,23 (с, 1Н), 4,16 (д, 2Н, I = 5,8),
2,97 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н) млн. д. АРЛ массспектр, т/ζ = 511 (М+Н, 100).
Пример 249. 1-[3-(Аминометил)фенил]-5[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-(метилсульфонил)пиразол, соль трифторуксусной кислоты.
МСРВА (110 мг, 57-86%) добавляют к 1[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-5[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-(метилтио)пиразолу (89 мг, 0,15 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь экстрагируют один раз насыщенным раствором №ь8О3, затем насыщенным водным раствором NаНСО3, органический слой сушат над №28О4, фильтруют и упаривают. Сырой продукт снова растворяют в СН2С12 (1,5 мл) и ТФУ (1,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученный раствор упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ (10-70% МеСN/Н2О/0,05% ТФУ), получая целевой продукт.
203
204
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) 10,75 (с, 1Н), 8,20 (уш, 3Н), 8,06 (дд, 1Н, I = 8,0, 1' = 1,5), 7,70 (м, 5Н),
7,56 (м, 3Н), 7,38 (м, 2Н), 7,20( дд, I = 8,1 и 1,7Гц, 1Н), 4,11 ( д, 2Н, I = 5,5), 3,36 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 543 (М+Н, 100).
Пример 250. 1-[3-(Аминометил)фенил]-5[(4-(5-(метоксиаминокарбонил)имидазол-1-ил) фен-1-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Раствор 4-аминонитробензола (5,3 г, 38,4 ммоль) в этиловом спирте (50 мл) обрабатывают н-бутилглиоксилатом (10,0 г, 76,9 ммоль). После кипячения с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют в следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору имина (10,0 г, 40,0 ммоль) в метиловом спирте (50 мл) добавляют карбонат калия (11,0 г, 80,0 ммоль) и тозилметилизоцианат (11,7 г, 60,0 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают насыщенным раствором хлорида натрия и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт концентрируют и растирают с метиловым спиртом. Осадок выделяют и сушат, получая имидазол (5,9 г, 59%, две стадии) . Восстановление до анилина проводят в МеОН с использованием 10% Ра/С при 50 р§1 = 344,74 кПа в течение 18 ч. Масс-спектр (Ε8Ι) т/ζ (относительная интенсивность), 216 (М'+Н, 100).
Часть В. Продукт, полученный в части А, затем подвергают взаимодействию с 1-(3цианофенил)-3-трифторметилпиразолкарбоновой кислотой через хлорангидридную методику, описанную выше. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: гексан/этилацетат, 4:3), получая чистый связанный продукт. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 481 (М++Н, 100).
Часть С. Продукт, полученный в части В (200 мг, 0,4 ммоль), в ТГФ (3 мл) обрабатывают 1Ν №1ОН (0,8 мл, 0,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем подкисляют до рН 7 с помощью 1Ν НС1, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученную кислоту (100 мг, 0,2 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл), обрабатывают ΌΙΕΑ (0,001 мл, 0,6 ммоль), метоксиламин гидрохлоридом (0,030 г, 0,36 ммоль) и ТВТи (83 мг, 0,2 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Остаток обрабатывают водой, смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После очистки на силикагеле флэшхроматографией (элюирование: метанол/ метиленхлорид, 1:9) получают метоксигидроксаматный полупродукт (60 мг, 56%). Ε8Ι масс спектр, т/ζ (отн. интенсивность), 496 (М++Н, 100). Восстановление нитрила до бензиламина проводят в стандартных условиях.
Ή-ЯМР (СП3ОП) δ: 3,74 (с, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,60 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н), 7,80 (м, 3Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 442 (М++Н,
100).
Пример 251. 1-(3-Аминометилфенил)-5[(4-(5 -метил-1,2,3 -триазол-1-ил)фен-1-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, соль трифторуксусной кислоты.
Часть А. Раствор 4-трет-бутил [1-(4нитрофенил)]-5-метил-1,2,3-триазол-1-илкарбоксилат (МауЬпаде Сйет1са1 Сотрапу, 0,5 г, 1,6 ммоль) в ТФУ (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем восстанавливают до анилина стандартным превращением без очистки.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,36 (с, 3Н), 6,83 (д, I =
8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 175 (М+ +Н, 100).
Часть В. Промежуточный продукт затем подвергают взаимодействию с 1-(3-цианофенил)-3-трифторметилпиразолкарбоновой кислотой через хлорангидрид, как описано выше, с последующим восстановлением нитрила до бензиламина и очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизацией, в результате получая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СП3ОП) δ: 2,35 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 7,51 (д, I = 9,5 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,65 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,89 (д, I = 9,2 Гц, 2Н) млн. д. Ε8Ι масс-спектр, т/ζ (относительная интенсивность) 500 (М+ +Н, 100).
Таблица 1а
Пиразол 1,2,З-Триазол 1,2,4-Триазол Тетразол
Пр. Кольцо М Ζ к1а А' А в М3
1 пиррол-а СОШ н СН СН 2-Н2№О2-СвН4 460, 3
2 пиррол-а соки н СН СН 2-трет-Ви-НЫ5О2- С6Н4 516,4
пиррол-а СОШ Вг СН СН 2-Η2Ν3Ο2-Ο6Η4 538,2
пиррол-а СОШ и N СН 2-Η2Ν502-0«Η4 461, 3
5 пиррол-Ь СОШ бензил СН СН 2-Η2Ν3Ο2-Ο6Η4 550, 3
пиррол-Ь СОШ бензил СН СИ 2-τρβτ-Βυ-ΗΝ302- с«н4 606, 5
имидазол-Ь СОШ н СН СН 2-Н2НЗО2-С6Н4 461, 1
имидазол-Ь СОШ н СН СН 2-трет-Ви-Н№О2- С6Н4 517,2
9 имидазол-а СОШ н СН СН 2-Н2№02-С6Н4 461,3
10 пиразол СОШ снэ СН СН 2-Н2ШО2-С6Н4 475, 2
11 пиразол шсо СНэ СН СН 2-Н2Ш02-С6Н4 475,2
12 пиразол СОШ СН3 СН СН 2- (5' -СГ3тетразол-1'ил)СвН4 532,4
13 4-С1пиразол СОШ СН3 СН СН 2-трет-Ви-ШЗОг- С6Н4 509, 1
14 пиразол СОШ СГ3 СН СН 2-Н2ШО2-СвН4 529, 0
205
206
15 4-СНзОпиразол СОЫН СЕ3 сн сн 2-Н2Ы502-СеН4 559, 4
16 пиразол СОЫН сн3 СН сн 1-имидазолил 386,2
17 пиразол СОЫН СНз СН сн -0-2' -СН3ЗО2-СвН4 490, 3
18 пиразол СОСН2 СНз сн сн 2-Н2Ы30г-С6Н4 474,2
19 1,2,3триазол СОИН н сн сн 2-Н2ЫЗО2-С6Н4 463,1
20 тетразол СОЫН - сн сн 2-СЕз-С6Н4 452,2
21 тетразол ЗСН2 - С-С1 сн 2-Н2ЫЗО2-СвН4 500,2
22 тетразол 5ОСН2 - С-С1 сн 2-НгЫ5Ог-С6Н4 516,2
23 тетразол 5О2СН2 - С-С1 сн 2-Н2ЫЗО2-С6Н4 532,2
24 тетразол СОЫН - сн сн 2-Н2ЫЗО2-С6Н4 463,3
25 пиразол соын СНз N сн 2-Н2Ы302-С6Н4 476, 3
26 пиразол соын СНз N N 2-Н2ЫЗО2-С«Н4 477, 2
27 пиразол СОЫН СНз С-С1 сн 2-Н2Ы302-СвН4 509, 3
28 пиразол СОЫН СНз С-Е сн 2-Н2ЫЗО2-С6Н4 493,2
29 пиразол соын СНз СН сн 2-Н2Ы5О2-4-Е-С6Нз 493, 3
30 пиразол СОИН СНз СН сн 2-СГз-С6Н4 464, 3
31 пиразол СОЫН СНз С-С1 сн 2-СЕз-С«Н4 498,3
32 пиразол СОЫН СНз С-Е сн 2-СЕ3-С6Н4 482,2
33 пиразол СОЫН СНз Ы сн 2-СЕэ-С6Н4 465, 3
34 пиразол СОИН СНз СН сн 2-Е-С6Н4 414,3
35 пиразол соын СНз С-С1 сн 2-Е-СвН4 448,0
36 пиразол ΟΟΝΗ СНз сн сн 2-СН3ЗО2-С6Н4 474, 3
37 пиразол С0ЫСН3 СНз сн сн 2-Н2Ы302-С6Н4 489, 3
38 пиразол соын С4Н9 сн сн 2-Н2ЫЗО2-С6Н4 517,4
39 пиразол соын с4н9 ы сн 2 -Н2ЫЗО2-С6Н4 518,2
40 пиразол соын С4Н9 N сн 2-СЕ3-С6Н4 506, 3
41 пиразол соын СЕз сн сн 2-СН3ЗО2-С«Н4 528,2
42 пиразол соын СЕз сн сн 2-СЕ3-СвН4 518,2
43 4-СНзОпиразол соын СЕ3 сн сн 2-СЕ3-С6Н4 548,3
44 пиразол соын СНз сн сн СЕз 388,2
45 имидазол-а соын 4-СНэ сн сн 2-Н2Ы502-СвН4 475,3
46 1,2,3триазол соын Н ы сн 2-Н2ЫЗО2-С6Н4 463, 3
47 1,2,3триаэол соын н сн сн 2-СЕэ-С«Н4 451, 3
48 1,2,4- триаэол соын СЕз сн сн 2-Н2Ы502-С6Н4 530, 3
Таблица 1Ь
Имидазол-ά Пиразол
1,2,З-Триазол 1,2,4-Триазол 1,3,4-триазол Тетразол
Если не указано другого, Ό находится в мета-положении и представляет собой амидино (АМ) и К отсутствует.
Пр. М Ζ к1а А-В М3
49 пиразол СОЫН метил 4-(4'-хлорфенил)-тиазол-2ил 437,1
50 пиразол СОЫН метил 2' -СЕ38-дифенил 496,1
51 пиразол соын метил 2' -СЕ35 (0) -дифенил 512
52 пиразол СОЫН метил 2'-СГ35 (0) г-дифенил 52 8, 1
53 пиразол соын метил 4-карбоксиметил-СвЩ 378,2
54 пиразол соын метил 4-Ν,Ν- (СНз) 2ЫС (О) -С6Н4 391
55 пиразол соын метил 4-Ы,Ы- (СН3) 2Ы5 (0) 2-С6Н4 426
56 пиразол соын метил 4-трет-Ви-НЫЗО2-С6Н4 455
57 пиразол соын метил 4-Н2Ы5О2-СвН4 381, 3
58 пиразол соын метил 4-СЕэ-С6Н4 388,1
59 пиразол соын метил 4-бензилсульфонилпиперидил 481,2
60 пиразол СОЫСНз метил 2' -Н2ЫЗО2-дифенил 489, 2
61 пиразол соын метил 4'-Е-дифенил 493, 1
62 пиразол соын метил 5- (2' -Н2Ы302-С«Н4) пиридин- 2-ил 476, 1
63 пиразол (ϋ=-0Ν) соын метил 5-(2'-Н2Ы302-СвН4) пиридин- 2-ил 459,1
64 пиразол соын метил 2' -СЕэ-дифенил 464,2
65 пиразол (о=соын2) соын метил 2' -Н2ЫЗО2-дифенил 476, 1
66 пиразол соын метил 2' -Н2Ы302-3-хлордифенил 509, 1
67 пиразол соын метил 2'-СЕ3~3-хлордифенил 498, 1
68 пиразол соын с4н9 2' -Н2ЫЗО2-дифенил 517, 2
69 пиразол соын С4Н9 2' -СЕэ-дифенил 507, 2
70 пиразол соын с4н9 5- (2' -Н2Ы502-СвН4) пиридин-2- ил 518, 2
71 4-СНзОпиразол соын СЕз 2' -СЕ3-дифенил 548, 2
207
208
128 1-(4-ΆΜфенил)метилпиразол ΟΟΝΉ метил 2' -Н2И302-Дифенил 489
129 имидазол-а ΟΟΝΗ - 2' -Н2И302-дифенил 461
130 имидазол-а СОИН 4-метил 2' -Н2И302-дифенил 475,2
131 имидазол-а соны 5-С1, 4-Ме 2' -НгИ30г~дифенил 509,1
132 имидазол-с ΟΟΝΗ 2-метил 2' -Н2И302-дифенил 475,1
133 пиразол ΟΟΝΗ метил 4'-(Ν-бензимидазол-!ил) С6Н4 436,2
134 пиразол (ϋ=00ΝΗ2) СОИН метил 4'-(Ν-бензимидазол-!ил) С6Н4 437,2
135 пиразол ΟΟΝΗ метил 4-(2'-метилимидазол-1- ил)С6Н4 400,2
136 пиразол (ϋ-00ΝΗ2) ΟΟΝΗ метил 4- (2'-метилимидазол-1ил) С6Н4 401,2
137 пиразол СОИН метил 4'-(1,2,4-триазол-2-ил)С«Н4 387,2
138 пиразол соын метил 4'-циклогексил-С«Н4 402, 2
139 пиразол ΟΟΝΗ метил дифенил 396,2
140 пиразол соын метил 4'-морфолино-С«Н4 405,2
141 пиразол ΟΟΝΗ метил 4’ - (2-СГ3-тетразол-1-ил) СвН4 456,2
142 пиразол (Ο=0Η2ΝΗ2) СОИН метил 4'-(2-СГ3-тетразол-1-ил)СеН4 443,2
143 пиразол СОИН метил 4-(СНз) 2ИС (0) ΝΗ-0βΗ4 406,2
144 пиразол СОИН метил 4- (СНз)гИ-С6Н4 391,2
145 пиразол (ϋ=00ΝΉ2) СОИН метил 4- (СН3)2Ы-С6Н4 392,2
146 пиразол СОИН метил 4-тетразол-1-ил-СвН4 388,2
147 пиразол (ϋ=00ΝΗ2) СОИН метил 4-тетразол-1-ил-С6Н4 389,2
148 пиразол СОИН метил 4-(Ы-ацетилпиперазин-1- и.п) С6Н4 446, 2
149 пиразол СОИН метил 4- (Ν-трет- бутоксикарбонилпиперазин-1ил)С«Н4 504, 3
150 пиразол СОИН метил 4-(пиперазия-1-ил)С«Н4 404,2
151 пиразол СОИН СГ3 4-циклогексилфенил 456,2
152 пиразол СОИН метил 4-(Ν-морфолино)-3-хлор-СвН4 439, 2
153 пиразол СОИН СН35 2' -Η2Ν802·-дифенил 507, 1
154 пиразол СОИН СН3ЗО 2' -НгМ302-дифенил 523,1
155 пиразол СОИН СН3ЗО2 2' -Н2МЗО2-дифенил 539, 1
156 тетразол (Ο=ΟΟΝΗ2) СНг - 2' -СЕ3-дифенил 424,1
157 тетразол (Ο=00ΝΗ2) СН2 - 2' -Н2ЫЗО2-лифенил 435,1
1.58 пиразол СОИН метил 4-циклопентилоксифенил 404,2
159 пиразол СОИН метил 3- (пирид-2-ил-:ЫНСН2)СвН4 426,2
160 пиразол ΟΟΝΗ метил 4-(Ν-имидазолил)фенил 386,2
161 пиразол СОИН СГ3 4-(Ν-морфолино)-3-С1-С6Н4 493,1
162 пиразол ΟΟΝΗ метил 4-(Ν-пирролидинокарбонил)- 3-С1-С6Н4 451,2
163 пиразол ΟΟΝΗ метил 4-(Ν-морфолинокарбонил)-3- С1-С6Н4 433,2
164 пиразол о=-сы соын СЕ3 4-(Ν-имидазолил)фенил 423,2
165 пиразол ΟΟΝΗ СЕ3 4-(Ν-имидазолил)фенил 440,2
166 пиразол ΟΟΝΗ СЕ3 4-(Н-метилтетразолон-1- ил)фенил 472,1
167 пиразол (ϋ=00ΝΗ2) С0СН2 метил 2' -Н2№О2-дифенил 433,2
168 пиразол ΟΟΝΗ метил 4-Ы-пирролидинометилфенил 403,2
1 69 пиразол (0= ΝΗ2) СОИН метил 2' -Н2И502-Дифенил 448,1
170 пиразол (0= 2-ΝΗ2) СОИН метил 2' -Н2№02-ДИфенил 448, 1
171 пиразол (0= νη2) (К= 4-С1) ΟΟΝΗ метил 2' -Η2Ν3Ο2-дифенил 482, 0
172 пиразол (ϋ= ΝΗ2) (К- 4-Г) СОИН метил 2' -Н2ЫЗО2-ДИфенил 466, 0
173 пиразол (Ώ= ΝΗ2) (К= 4-ОМе) СОИН метил 2' -Η2Ν502-дифенил 478, 1
174 тетразол (ϋ= ΝΗ2) (К= 4-С1) СОИН 2' -Н2№О2-дифенил 470, 0
175 тетразол (Ώ= ΝΗ2) (К= 4-С1) сомн 5-(2'-Н2№02-С6Н4) пиридин- 2-ил 471,2
176 тетразол (0= МН2) (К- 4-оме) соыи 2' -Н2ЫЗО2-Дифенил 466, 0
177 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) сонн метил 5- (2' -Н2№О2-С«Н4) пиридин-2ИМ 463, 3
178 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) (К= 4-СНэ) СОИН метил 2' -Нг№02-ДИфенил 476
179 пиразол (П=СН2ЫН2) (К= 4-Е) соын метил 2' -Нг№О2-дифенил 480
180 пиразол (О=СН2ЫН2) οονη СГ3 4-(Ν-пирролидинокарбонил)СвН4 458, 2
181 пиразол (Ό=*) ΟΟΝΗ метил 2' -ΙΙ2Ν3Ο2-дифенил 547,2
182 пиразол (ϋ= **) ΟΟΝΗ метил 2' -трет-Ви-ЫН302-дифенил 603,2
183 пиразол (ϋ’ **) οονη метил 2' -Η2Ν3Ο2-дифенил 547,2
184 пиразол (Г>= ΟΟΝΗ метил 2' -Η2Ν5Ο2-дифенил 631, 2
185 1- (пирид- 2- илпиразол ΟΟΝΗ метил З-Е-2' -Η2Ν802-дифенил 452
186 1-(6-Вгпирид-2ил) пиразол ΟΟΝΗ метил З-Г-2' -Η2Ν5Ο2-дифенил 530
187 тетразол (ϋ=3-ΝΗ2) (К=4-С1) ΟΟΝΗ 3-01-2' -Н2№О2~Дифенил 504, 0
188 тетразол (ϋ=3-ΝΗ2) (К=4-С1) ΟΟΝΗ 4-(Ν-пирролидинокарбонил)С6Н4 430
189 тетразол (ϋ=€Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ 2' -Н2№0г-дифенил 450, 2
190 1,3,4триазол (0=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ Η З-Г-2' -Н2№02-дифенил 467,9
191 имидазол-ά (Ρ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ 2' -Η2Ν3Ο2-дифенил 448,2
192 имидазол-ά (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ 2' -Н3СЗО2-дифенил 447
193 имидазол-ά ΟΟΝΗ - 2' -Н2ЫЗО2-Дифенил 461,2
194 пиразол ω= СНгИНСНз) ΟΟΝΗ метил З-Г-2' -Н2№02~дифенил 494, 1
195 пиразол (0= СНгИНСНз) ΟΟΝΗ метил З-Г-2' -Н3СЗО2-дифенил 492, 2
196 пиразол (Ό=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ 3-СЕэ 4ОСНз 2' -Н3С5О2-дифенил 545,1
197 пиразол (0=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ СЕ3 2-Е-4-(Ν-пирролидинокарбонил) СвН4 476, 2
198 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ СЕ3 2-Р-4-(Ν-пирролидинокарбонил)С6Н 476, 2
199 пиразол (Ο=ΟΗ2ΝΗ2) СОЫН СГ3 2’ -Н3СЗО2-дифенил 515, 1
200 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ СЕ3 З-Г-2' -Η2Ν5Ο2-дифенил 534,1
201 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ СЕ3 5-(2'-Н2№02-С6Н4) [1,6- дигидро]пиримидин-2-ил 520, 1
202 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ СЕз 5- (2' -Н2№02-С6Н4) пиримидин- 2-ил 518,1
203 пиразол (ϋ=0Η(0Η3) -ΝΗ2) ΟΟΝΗ СЕ3 2' -НгИЗОг-дифенил 530,1
204 пиразол (ϋ“Ο(=ΝΗ)- Ν- морфолино) СОИН СЕ3 З-Е-2' -Н2Ы5О2-дифенил 616, 9
205 пиразол (0=ΟΗ2ΝΗ2) СН(ОН) СНг СЕз 2' —Η2Ν3Ο2—дифенил 517, 2
206 пиразол (ϋ=0Η2ΝΉ2) ΟΟΝΗ СЕз З-Е-2' -Н3СЗО2-дифенил 532, 9
207 пиразол (0=0Η2ΝΗ2) СОИН СЕз 5- (2' -НзС302-СвН4) пиримидин- 2-ил 517, 1
208 пиразол СОИН СЕз З-Е-2' -Н2Н302-дифенил 546
209 пиразол ΟΟΝΗ СЕз З-Г-2' -Н3СЗО2-дифенил 547,1
210 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) СОСН2 СЕ3 2' -Η2Ν3Ο2-дифенил 514, 8
211 пиразол (ϋ=ΟΗ2ΝΗ2) ΟΟΝΗ СН2ЗО2 -СНз 2' -Η2Ν3Ο2-дифенил 540,1
212 пиразол ΟΟΝΗ ΟΗ2ΝΗ50гСН3 2'-Η2Ν3Ο2-дифенил 568,1
213 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ ΟΗ2ΝΗ502СНэ З-Е-2' -Н3СЗО2-дифенил 572,1
214 пиразол (ϋ=ΟΗ(=ΝΗ) ЫНС02СН3) ΟΟΝΗ метил 5- (2' -Η2Ν302-06Η4) пиримидин- 2-ил 535,1
215 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ метил 2' -Н3СЗО2-ДИфенил 461,2
216 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ СЕз 3-СН3-2' -Н3СЗО2-дифенил 530,2
217 1,2,3триазол (Ο=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ З-Е-2' -Н3СЗО2-дифенил 466, 1
218 пиразол (Ό=0Η2ΝΗ2) (В=4-СН3) ΟΟΝΗ метил 2' -НгИЗОг-дифенил 476, 2
219 пиразол (ϋ=0Η2ΝΗ2) (К=4-Е) ΟΟΝΗ метил 2' -Н2Ы302-дифенил 480,2
220 пиразол (ϋ=ΟΗ2ΝΗ2) (В-4-С1) ΟΟΝΗ метил 2' -Η2Ν502-дифенил 497, 1
221 пиразол (ϋ=ΟΗ2ΝΗ2) (Н=4-Г) ΟΟΝΗ СЕз З-Е-2' -Н2Ы302-дифенил 551, 9
222 пиразол (Ο=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ метил З-Г-2' -Η2Ν302-дифенил 480
223 пиразол (0=0Η2ΝΗ2) ΟΟΝΗ метил З-Е-2' -Н3СЗО2-дифенил 479
224 пиразол ΟΟΝΗ метил З-Г-4-(Ν-морфолино)фенил 423,2
209
210
225 пиразол (О-СН2ЫН5) соын метил З-Г-4-(Ν-морфолино)фенил 410,2
226 пиразол (Э-СНгЖД СОИН СЕ3 З-Г-4- (2' -СНз-имидазол-1 ил)фенил 459,2
227 пиразол (О=СЫ) СН20 метил дифенил 420
228 пиразол снго метил дифенил 437,2
229 пиразол [Г=СОЫНЯ) снго метил дифенил 438,2
230 пиразол соки СТэ 2-Е-4-(Ν-морфолино)фенил 477,2
231 пиразол (П-СОМН21 соки СР3 2-Г-4-(Ν-морфолино)фенил 478, 1
232 пиразол (О=СНйЫНг) СОШ СЕ3 З-СГз-4- (Ν-морфолино) фенил 514
233 пиразол (0-Сн2ын£) СОИН этил З-Г-2' -НЛЗОг-дифенил 493, 9
234 пиразол (Р=СНгЫНг) СОНК этил З-Е-2' -Н3СЗО2-дифенил 493
235 пиразол (П=СН2ЫНг) ΟΟΝΗ этил 2-Г-4-(2-Н3СЗОгимида золил) фенил 465, 2
236 1-(6- ИН2СН2пирид-2 и)~ пиразол ΟΟΝη ме тил 2' -НгИЗОг-дифенил 462, 9
237 1-( 6- С(=Ш12)МОН -пирид-2ил) пиразол СОИН метил 2-трет-ВиН№02-дифенил 548,1
238 1- (6-АМпирид-2ил) пиразол СОИН метил 2' -Н2№О2-дифенил 476,2
239 1-(6-ΆΜпирид-2ил) пиразол соын метил З-Г-2' -Н3СЗО2-лифенил 493,9
240 пиразол (П=СН2ЫН2) СОИН метил 2-СНзО-4- (Ν-морфолино)фенил 422, 2
241 пиразол (Б=СНгЫНг) СОИН метил 4- (3' -СНэ-5' -скоо-3' пиразолин-2'-ил)фенил 403,1
242 пиразол (Б=СНяЫНг) СОЫН зсн, 2' -НзС302-дифенил 493
243 пиразол Ш-СН21’Н2.) (КМ-Е) СОЫН СГ3 2' -Н3С£Ог-лифенил 551
244 пиразол (Р=СНгЫНг) соын со2&ъ З-Е-21· -Н3С5О3-дифенил 537,2
245 пиразол (о-^сн2мнг) соын соон З-Г-2' -Н3СЗО2-дифенил 509,2
Таблица 2
246 пиразол СО-СНгЫН3) СОИН С0Ш2 З-Г-2' -Н3СЗО2-дифенил 537,2
247 пиразол (Р^СНаИНг) соли 3-СЕэ 4- С02ЕС З-Г-2' -НэСЗОг-дифенил 605,2
248 пиразол (Р^СНаЫНй) соын зсн3 З-Г-2' -НзСЗОг-дифенил 511
249 пиразол СОИН 80гСН3 З-Г-2' -Н3С8Оа-дифенил 543
250 пиразол (0=СНгИН2) соын СГа 4- ( ( 5СН30ЫНС (О) ) имидазол- 1-ил)фенил 442
251 пиразол (Г=СК2КНг) соын СГз 4- :5-СП3 Ί, 2, З-триазол-1ил)фенил 500
*Э=Этилкарбоксамидино, **1)1-имино-1-(\-морфолино)метил ***1)\-((5-метил-2-оксо-1,3 -диоксол-4ил)метоксикарбонил)амидино
Г 5 I
В приведенных далее таблицах содержатся типичные примеры соединений данного изобретения. Подразумевается, что каждая запись в каждой таблице должна сочетаться с каждой формулой в начале таблицы. Например, в табл. 2 пример 1 предназначается для сочетания с каждой из формул а-пп и в табл. 3 пример 1 предназначается для сочетания с каждой из формул а-пп.
νν X
У
Группа А в следующих далее таблицах означает следующие группы:
сс
211
212
28 СНз 3-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
29 СНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
30 СНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
31 СНз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
32 СНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
33 СНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
34 СНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
35 СНз 2-пиримиДИЛ 4-морфолино
36 СНз 2-пиримидил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
37 СНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
38 СНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
39 СНз 2-пиримидил 5-мегил-1-имидазолил
40 СНЭ 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
41 СНз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
42 СНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
43 СНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
44 СНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
45 СН3 5-пиримидил 4-морфолино
46 СНз 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
47 СНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
48 СНз 5-пирИМИДИЛ 2-метил-1-имидазолил
49 СНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
50 СН3 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
51 СНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
52 СНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
53 СНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
54 СНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
55 СНз 2-С1-фенил 4-морфолино
56 СНз 2-С1-фенил 2- (1'-СЕз-тетразол-2-ил)фенил
57 СНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
58 СНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
59 СНз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
60 СНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
61 СНз 2-Е-феиил 2-(аминосульфонил)фенил
62 СН3 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
63 СНз 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
64 СН3 2-Е-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
65 СНз 2-Е-фенил 4 -морфолино
66 СНз 2-Е-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
67 СНз 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
68 СНа 2-Е-фенил 2-метил-1-имида золил
69 СНз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
70 СНз 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
71 СНз 2,6-диГ-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
72 СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
73 СНз 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
74 СНз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
75 СНЭ 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
76 СНз 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
77 СНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
Пр. № к1а А В
1 СНЭ фенил 2- (аминосульфонил)фенил
2 СНЭ фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
3 СНз фенил 1-пирролидинокарбонил
4 СНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
5 СНЭ фенил 4-морфолино
6 СН3 фенил 2- (1'~СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
7 СН3 фенил 4-морфолинокарбонил
8 СН3 фенил 2-метил-1-имида золил
9 СНз фенил 5-метил-1-имидазолил
10 СН3 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
11 СН3 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
12 СНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
13 СН3 2-пиридил 1—пирролидин о кар б онил
14 СНз 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
15 СНз 2-пиридил 4-морфолино
16 СНз 2-пиридил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
17 СНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
18 СН3 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
19 СН3 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
20 СНз 2-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
21 СНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
22 СНз 3-лиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
23 СНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
24 СН3 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
25 СНз 3-пиридил 4-морфолино
26 СНз 3-пиридил! 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
27 СНз 3-пиридил 4-морфолипокарбонил
78 СН3 2, 6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
79 СНз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
80 СНз 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
81 СН2СН3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
82 СН2СН3 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
83 СНаСНз фенил 1-пирр олидино к ар б онил
84 СН2СНз фенил 2- (метилсульфонил)фенил
85 СН2СН3 фенил 4-морфолино
86 СН2СН3 фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
87 СН2СН3 фенил 4-морфолинокарбонил
88 СН2СНз фенил 2-метил-1-имидазолил
89 СН2СНЭ фенил 5-ме тил-1-имида з олил
90 СН2СНЭ фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
91 СН2СНЭ 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
92 СН2СН3 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
93 СН2СН3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
94 СН2СН3 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
95 СН2СН3 2-пиридил 4-морфолино
96 СН2СН3 2-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
97 СН2СН3 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
98 СН2СН3 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
99 СН2СНЭ 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
100 СН2СНЭ 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
101 СН2СНЭ 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
102 СНгСН3 3-пиридил 2- (метиламиносульфонил)фенил
103 СН2СН3 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
104 СНгСН3 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
105 СНгСНз 3-пиридил 4-морфолино
106 сн2снэ 3-пиридил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
107 СН2СНЭ 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
108 СНгСН3 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
109 СН2СН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
110 СН2СН3 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
111 СН2СН3 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
112 СН2СН3 2—пирими дил 2-(метиламиносульфонил)фенил
113 СНгСНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
114 СН2СНэ 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
115 СНгСНз 2-пиримидил 4-морфолино
116 СН2СН3 2-пиримидил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
117 СНгСНз 2-пиримидил 4 -морфолинокарбонил
118 СНгСНэ 2-пиримидил 2-ме тил-1-имидазолил
119 СНгСНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
120 СНгСНз 2-пиримидил 2-метил сульфонил-1-имидазолил
121 СН2СН3 5-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
122 СНгСНз 5 -пиримидил 2- (метиламиносульфонил)фенил
123 СНгСН3 5-пиридил 1-пирилидинокарбонил
124 СНгСНз 5-пиримидил 2- (метилсульфонил)фенил
125 СНгСНз 5-пиримидил 4-морфолино
126 СНгСНз 5-пиримидил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
127 СН2СН3 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
213
214
128 СН2СНЭ 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
129 СН2СН3 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
130 сн2снэ 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
131 СН2СН3 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
132 СН2СН3 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
133 СН2СНэ 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
134 СН2СНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
135 СН2СНэ 2-С1-фенил 4-морфолино
136 СН2СН3 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
137 СН2СНЭ 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
138 СН2СН3 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
139 СН2СН3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
140 СН2СН3 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
141 СН2СН3 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
142 СН2СН3 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
143 СН2СНЭ 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
144 СН2СНэ 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
145 СН2СНЭ 2-Г-фенил 4-морфолино
146 СН2СНЭ 2-Г-фенил 2- (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
147 СН2СН3 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
148 СН2СН3 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
149 СН2СН3 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
150 СН2СН3 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
151 СН2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
152 СН2СН3 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
153 СН2СН3 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
154 СН2СНЭ 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
155 СНгСНэ 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
156 СН2СНэ 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
157 СН2СН3 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
158 СН2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
159 СНгСНэ 2,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
160 СН2СНЭ 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
161 СЕз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
162 СГз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
163 СГз фенил 1-пирролидинокарбонил
164 СГз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
165 СЕз фенил 4-морфолино
166 СГз фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
167 СГз фенил 4-морфолинокарбонил
168 СГз фенил 2-метил-1-имидазолил
169 СЕз фенил 5-метил-1-имидазолил
170 СЕз фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
171 СГ3 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
172 СГэ 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
173 СЕ3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
174 СГз 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
175 СГ3 2-пиридил- 4-морфолино
176 СГэ 2-пиридил 2- (1'-СЕз-тетразол-2-ил)фенил
177 СГ3 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
2бЗГ
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271”
272
273
274
275
276
277
СГ3 СГэ СГ3 СГз СЕ3 СГз СГз СГ3 СГз СГз СГ3 СГз СГ3 ЗСНз 5СН3 ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСН3 ЗСНз ЗСНз 5СН3 ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз 5СН3 ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз
2-Г-фенил 2-Е-фенил 2-Г-фенил
2,6-диЕ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2,6-диЕ-фенил 2,6-диЕ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диЕ-фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил
2-пиридил
2- пиридил
3- пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3—пиридил
2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил
2-метил-1-имидазолил
5-метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирр олидино кар б онил 2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
-морфолинокарбонил
2- метил-1-имида золил 5-метил-1-имидазолил
2-ме тилсуль фонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
-морфолино
2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил 5-метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил 1-пирролидинокарбонил
2- (метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил 2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2- (аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил 1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
178 СГз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
179 СЕ3 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
180 СЕз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
181 СЕз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
182 СЕз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
183 СЕз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
184 СГэ 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
185 СЕз 3-пиридил 4-морфолино
186 СГз 3-пиридил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
187 СГз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
188 СГз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
189 СЕз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
190 СГэ 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
278 5СН3 2-пиримидил 2-метил-1-имида золил
279 5СН3 2-пиримидил 5-ме тил-1-имид а з олил
280 ЗСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
281 ЗСНз 5-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
282 ЗСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
283 ЗСНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
284 ЗСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
285 8СН3 5-пиримидил 4-морфолино
286 ЗСНз 5-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
287 ЗСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
288 ЗСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
289 ЗСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
290 ЗСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
191 СГз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
192 СЕз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
193 СЕ3 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
194 СЕз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
195 СГз 2-пиримидил 4-морфолино
196 СГз 2-пиримидил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
197 СГз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
198 СГз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
199 СГз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
200 СЕз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
291 ЗСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
292 ЗСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
293 ЗСН3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
294 ЗСНЭ 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
295 ЗСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
296 ЗСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
297 ЗСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
298 ЗСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
299 ЗСНз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
300 ЗСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
201 СГз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
202 СЕз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
203 СГз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
204 СЕз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
205 СГз 5-пиримидил 4-морфолино
206 СГз 5-пиримидил 2-(1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
207 СГз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
208 СГз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
209 СГз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
210 СЕз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
301 ЗСНз 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
302 ЗСНз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
303 ЗСНз 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
304 ЗСН3 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
305 ЗСНз 2-Е-фенил 4-морфолино
306 ЗСНз 2-Г-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
307 ЗСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
308 ЗСНз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
309 ЗСНз 2-Г-фенил 5-ме тил-1-имид а з олил
310 ЗСНз 2-Г-фенил 2-ме тилсуль ф о нил-1-имида з олил
211 СЕз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
212 СЕз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
213 СГз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
214 СГз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
215 СГз 2-С1-фенил 4-морфолино
216 СЕз 2-С1-фенил 2- (1'-СГз-тетрааол-2-ил)фенил
217 СЕз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
218 СГз 2-С1-фенил 2 -метил-1-имидазолил
219 СГз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
220 СГз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
311 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
312 ЗСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
313 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
314 ЗСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
315 ЗСНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
316 ЗСНз 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
317 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
318 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
319 5СН3 2,6-диГ-фенил 5-ме тил-1-имид а золил
320 ЗСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
221 СЕз 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
222 СГз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
223 СЕз 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
224 СЕз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
225 СГз 2-Е-фенил 4-морфолин
226 СЕз 2-Г-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
227 СЕз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
321 ЗОСНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
322 ЗОСНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
323 ЗОСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
324 ЗОСНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
325 ЗОСНз фенил 4-морфолино
326 ЗОСН3 фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
327 ЗОСНз фенил 4-морфолинокарбонил
215
216
328 ЗОСНз фенил 2-метил-1-имидазолил
329 ЗОСН3 фенил 5-ме тил-1-имидазолил
330 ЗОСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
331 ЗОСНз 2-пиридил 2-(аыиносульфонил)фенил
332 ЗОСНз 2-пиридил 2-[метиламиносульфонил)фенил
333 ЗОСНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
334 ЗОСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
335 ЗОСНз 2-пиридил 4-морфолино
336 ЗОСН3 2-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
337 ЗОСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
338 ЗОСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
339 ЗОСНз 2-пиридил 5-ме тил-1-имида з олил
340 ЗОСНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
341 ЗОСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
342 ЗОСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
343 ЗОСНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
344 ЗОСН3 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
345 ЗОСНз 3-пиридил 4-морфолино
346 ЗОСНз 3-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
347 ЗОСН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
348 ЗОСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
349 ЗОСНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
350 ЗОСНз 3-пиридил 2~метилсульфонил-1-имидазолил
351 ЗОСН3 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
352 ЗОСНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
353 ЗОСНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
354 ЗОСНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
355 ЗОСНз 2-пиримидил 4-морфолино
356 ЗОСНз 2-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
357 ЗОСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
358 ЗОСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
359 ЗОСНз 2-пиримидил 5-ме тил-1-имида з олил
360 ЗОСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
361 ЗОСНз 5-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
362 ЗОСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
363 ЗОСНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
364 ЗОСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
365 ЗОСНз 5-пиримидил 4-морфолино
366 ЗОСНз 5-пиримидил 2- (1’ -С Г3-тетразол-2-ил) фенил
367 ЗОСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
368 ЗОСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
369 ЗОСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
370 ЗОСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
371 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
372 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
373 ЗОСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
374 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
375 ЗОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
376 ЗОСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
377 ЗОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино карбонил
378 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
379 ЗОСНз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
380 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
381 ЗОСНз 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
382 ЗОСНз 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
383 ЗОСНз 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
384 ЗОСНз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
385 ЗОСНз 2-Г-фенил 4-морфолино
386 ЗОСНз 2-Г-фенил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
387 ЗОСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
388 ЗОСНз 2-г-фенил 2-метил-1-имидазолил
389 ЗОСНз 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
390 ЗОСНз 2-г-фенил 2-метилсульфонил—1-имидазолил
391 ЗОСНз 2, 6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
392 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
393 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
394 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
3 95 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
396 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГз-тетра зол-2-ил) фенил
397 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
398 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
399 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 5-ме тил-1-имидазолил
400 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
401 302СНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
402 ЗО2СН3 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
403 8ОгСН3 фенил 1-пирролидинокарбонил
404 ЗО2СН3 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
405 ЗО2СН3 фенил 4-морфолино
406 ЗО2СНз фенил 2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
407 ЗО2СНз фенил 4-морфолинокарбонил
408 ЗО2СНЭ фенил 2-метил-1-имидазолил
409 ЗО2СНЭ фенил 5-метил-1-имидазолил
410 ЗО2СНз фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
411 ЗО2СНЭ 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
412 ЗО2СН3 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
413 ЗО2СН3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
414 302СНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
415 ЗО2СН3 2-пиридил 4-морфолино
416 5О2СНэ 2-пиридил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
417 ЗОаСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
418 ЗО2СНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
419 ЗО2СНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
420 ЗО2СНЭ 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
421 ЗО2СН3 3-пиридил 2- (аминосульфонил)фенил
422 ЗО2СНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
423 ЗОгСНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
424 ЗОгСНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
425 ЗО2СН3 3-пиридил 4-морфолино
426 ЗО2СН3 3-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
427 ЗО2СН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
428 ЗОгСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
429 ЗО2СН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
430 ЗОгСНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
431 502СНэ 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
432 ЗО2СНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
433 ЗОгСНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
434 ЗОгСНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
435 ЗОгСНз 2-пиримидил 4-морфолино
436 ЗО2СН3 2-пиримидил 2-(1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
437 ЗОгСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
438 ЗОгСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
439 ЗОгСНз 2-пиримидил 5-ме тил-1-имидазолил
440 ЗОгСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
441 ЗО2СНЭ 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
442 ЗО2СНэ 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
443 302СНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
444 ЗОгСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
445 ЗО2СН3 5-пиримидил 4-морфолино
446 ЗОгСНз 5-пиримидил 2-(1'-СЕэ~тетразол-2-ил)фенил
447 ЗОгСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
448 ЗОгСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
449 ЗОгСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
450 ЗОгСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
451 ЗОгСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
452 302СНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
453 5О2СН3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
454 ЗО2СНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
455 ЗОгСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
456 ЗО2СНз 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
457 302СНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
458 ЗОгСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
459 302СНэ 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
460 ЗОгСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
461 ЗО2СНз 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
4 62 ЗОгСНз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
463 ЗО2СНЭ 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
464 ЗОгСНз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
465 ЗОгСН3 2-Г-фенил 4-морфолино
466 ЗОгСНз 2-Г-фенил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
467 ЗОгСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
468 ЗОгСНз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
469 ЗОгСН3 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
470 ЗОгСНз 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
471 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
472 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
473 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
474 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
475 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
476 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил)фенил
477 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
478 302СНз 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
479 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
480 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
481 ΟΗ2ΝΗ- ЗОгСНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
482 0Η2ΝΗ- ЗОгСНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
483 СНгЫНЗОгСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
484 0Η2ΝΗ- ЗОгСНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
485 0Η2ΝΗ- ЗОгСНз фенил 4-морфолино
486 0Η2ΝΗ- ЗО2СН3 фенил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
487 0Η2ΝΗ- ЗОгСНз фенил 4-морфолинокарбонил
488 СН2Ш- 50гСН3 фенил 2-метил-1-имидазолил
489 СНгМНЗОгСНз фенил 5-метил-1-имидазолил
490 СНгЫН- ЗОгСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
491 0Η2ΝΗ- ЗОгСНз 2-пиридил 2- (аминосульфонил)фенил
492 οη2νη- ЗОгСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
493 СНгЫН- ЗОгСНз 2-пиридил 1-пиролидинокарбонил
494 СН2ЫН- ЗОгСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
495 СНгЫН- ЗО2СНз 2-пиридил 4-морфолино
496 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиридил 2 - (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
497 СН2ЦН- ЗОгСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
498 СН2ЫН- 30гСНэ 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
499 СН2ЫН- ЗОгСНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
500 СН2ЫН- ЗОгСНэ 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
501 СН20Ш- ЗО2СНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
502 СН2ЦН- ЗОгСН3 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
503 СН2ИН- ЗО2СН3 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
504 СН2МН- ЗОгСНз 3-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
217
218
505 СН2ЫН- 2О2СН3 3-пиридил 4-морфолино
506 <5Η2ΝΗ- ЗО2СН3 3-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
507 СН2ЛН- 502СНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
508 СНгИН- ЗО2СН3 3-пиридил 2-ме тил-1-имид а золил
509 СНгИН- ЗО2СН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
510 СН2ЫН- ЗО2СН3 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
511 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
512 СН2ЫН- ЗО2СНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
513 СН2ЫН- ЗО2СНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
514 СНгИН- ЗО2СН3 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
515 СН2ЫН- ЗО2СНз 2-пиримидил 4-морфолино
516 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиримидил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
517 СН2ЫН- 502СНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
518 СН2ЫН- ЗО2СНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
519 СНгЬГН- ЗО2СНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
520 ΩΗ2ΝΗ- ЗО2СНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
521 0Η2ΝΙΙ- ЗО2СНэ 5-лиримидил 2-(аминосуль фонил)фенил
522 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
523 οη2νη- ЗО2СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
524 сн2ш- ЗО2СНЭ 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
525 СН2ИН- ЗО2СН3 5-пиримидил 4-морфолино
526 СН2ИН- ЗО2СНз 5-пиримидил 2- (1' -С Г3- тетра зол-2-ил) фенил
527 СН2ЫН- ЗОгСН3 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
528 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
529 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
530 СН2ЦН- ЗО2СН3 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
531 СНгИН- ЗО2СН3 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
532 СН2ЫН- 2О2СНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
533 СНгЫН- 502СНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
534 СНгЫН- ЗО2СНЭ 2-С1~фенил 2-(метилсульфонил)фенил
535 οη2νη- 302СНэ 2-С1-фенил 4-морфолино
536 СН2ЦН- ЗО2СН3 2-С1-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
537 СН2№- ЗО2СН3 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
538 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
539 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
540 οη2νη- 5ОгСНэ 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
541 6Η2ΝΗ- ЗО2СН3 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
542 СН2МН- ЗО2СН3 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
543 0Η2ΝΗ- 502СНэ 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
544 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
545 СН2ЫН- ЗО2СНз 2-Е-фенил 4-морфолино
546 СН2МН- 302СНэ 2-Е-фенил 2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
547 ΟΗΖΝΗЗОгСНз 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
548 6Η2ΝΗ- ЗО2СН3 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
549 6Η2ΝΗ- 502СНз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
550 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
551 СН2ЫН- ЗО2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
552 сн2цн- ЗО2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
553 сн2ынЗОаСНз 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
554 СН2ЫН- ЗОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
555 οη2νη- ЗО2СН3 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
556 ΟΗζΝΗ- 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
557 СН2ЫН- 302СНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
558 СН2ЦН- ЗОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
559 6Η2ΝΗ- ЗО2СН3 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
560 СН2Ш- ЗО2СНз 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
561 С1 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
562 С1 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
563 С1 Фенил 1-пирролидинокарбонил
564 С1 Фенил 2-(метилсульфонил)фенил
565 С1 Фенил 4-морфолино
566 С1 Фенил 2- {1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
567 С1 фенил 4-морфолинокарбонил
568 С1 фенил 2-метил-1-имидазолил
569 С1 фенил 5-метил-1-имида з олил
570 С1 фенил 2-ме тилсуль фонил-1-имидазолил
571 С1 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
572 С1 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
573 С1 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
574 С1 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
575 С1 2-пиридил 4-морфолино
576 С1 2-пиридил 2- (1' -СГз“тетразол-2-ил) фенил
577 С1 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
578 С1 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
579 С1 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
580 С1 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
581 С1 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
582 С1 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
583 С1 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
584 С1 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
585 С1 3-пиридил 4-морфолино
586 С1 3-пиридил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
587 С1 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
588 С1 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
589 С1 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
590 С1 3-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
591 С1 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
592 С1 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
593 С1 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
594 С1 2-пиримидил 2- (метилсульфонил)фенил
595 С1 2-пиримидил 4-морфолино
596 С1 2-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
597 С1 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
598 С1 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
599 С1 2-пиримидил 5-метил-1-имида золил
600 С1 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
601 С1 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
602 С1 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
603 С1 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
604 С1 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
605 С1 5-пиримидил 4-морфолино
606 С1 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
607 С1 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
608 С1 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
609 С1 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
610 С1 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
611 С1 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
612 С1 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
613 С1 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
614 С1 2-С1-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
615 С1 2-С1~фенил 4-морфолино
616 С1 2-С1-фенил 2 - (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
617 С1 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
618 С1 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
619 С1 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
620 С1 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
621 С1 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
622 С1 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
623 С1 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
624 С1 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
625 С1 2-Е-фенил 4-морфолино
626 С1 2-Е-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
627 С1 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
628 С1 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
629 С1 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
630 С1 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
631 С1 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
632 С1 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
633 С1 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
634 С1 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
635 С1 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино.
636 С1 2,6-диГ-фенил 2- (1' -С Г3-тетразол-2-ил) фенил
од / С1 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
638 С1 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
639 С1 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
640 С1 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
641 Е фенил 2-(аминосульфонил)фенил
642 Е фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
643 Г фенил 1-пирролидинокарбонил
644 Е фенил 2-(метилсульфонил)фенил
645 Е фенил 4-морфолино
646 Е фенил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил)фенил
647 Р фенил 4-морфолинокарбонил
648 Е фенил 2-метил-1-имидазолил
649 Г фенил 5-ме тил-1-имидазолил
650 Е фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
651 Г 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
652 Г 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
653 Г 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
654 г 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
655 г 2-пиридил 4-морфолино
656 Е 2-пиридил 2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
657 Е 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
658 Е 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
219
220
659 Г 2—пиридил 5-метил-1-имидазолил
660 Г 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
661 Е 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
662 Е 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
663 Е 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
664 Е 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
665 Е 3-пиридил 4-морфолино
666 Е 3-пиридил 2- (1'-СЕз~тетразол-2-ил)фенил
667 Е 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
668 Е 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
669 Е 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
670 Е 3-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
763 С02СНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
764 СО2СН3 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
765 С02СНз 5-пиримидил 4-морфолино
766 СОгСНэ 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
767 СОгСНэ 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
768 С02СНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
769 СОгСНэ 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
770 С02СН3 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
671 Е 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
672 Е 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
673 Е 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
674 Е 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
675 Е 2-пиримидил 4-морфолино
676 Е 2-пиримидил 2- (1'-СЕз-тетразол-2-ил)фенил
677 Е 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
678 Е 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
679 Е 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
680 Е 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
771 СОгСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
772 СОгСНэ 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
773 СОгСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
774 С02СН3 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
775 СО2СН3 2-С1-фенил 4-морфолино
776 С02СНз 2-С1-фенил 2- (1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
777 СОгСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
778 С02СНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
779 СОгСНз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
780 СОгСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
681 Е 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
682 Е 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
683 Е 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
684 Е 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
685 Е 5-пиримидил 4-морфолино
686 Е 5-пиримидил 2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
687 Е 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
688 Г 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
689 Е 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
690 Г 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
781 СОгСНз 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
782 СО2СН3 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
783 СОгСНз 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
784 СОгСНз 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
785 СОгСНз 2-Е-фенил 4-морфолино
786 СОгСНэ 2-Е-фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
787 СОгСНз 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
788 СОгСНэ 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
789 СОгСНз 2-Е-фенил 5-ме тил-1-имида з олип
790 СОгСНэ 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
691 Е 2-С1-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
692 Е 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
693 Е 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
694 Г 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
695 Е 2-С1-фенил 4-морфолино
696 Е 2-С1-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
697 Е 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
698 Е 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
699 Г 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
700 Е 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
791 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
792 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
793 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
794 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
795 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
796 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол~2-ил) фенил
797 СОгСНэ 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
798 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
799 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
800 СОгСНэ 2,6-диЕ-фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
701 Е 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
702 Е 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
703 Г 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
704 Е 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
705 Е 2-Е-фенил 4-морфолино
706 Е 2-Е-фенил 2 - (1' -сг3-тетразол-2-ил) фенил
707 Е 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
708 Е 2-Е-фенил 2-ме тил-1-имидазолил
709 Е 2-Г-фенил 5-метил-1-имида золил
710 Е 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
711 Е 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
801 СНгОСНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
802 СН20СНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
803 СНгОСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
804 СНгОСНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
805 СНгОСНз фенил 4-морфолино
806 СНгОСНз фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
807 СНгОСНз фенил 4-морфолинокарбонил
808 СНгОСНз фенил 2-метил-1-имидазолил
809 СНгОСНз фенил 5-метил-1-имидазолил
810 СН2ОСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
811 СНгОСНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
812 СНгОСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
712
713
714
715
716
717
718
719
720
Г 2,6-диГ-фенил
Е 2,6-диЕ-фенил
Г 2,6-диГ-фенил
Е 2,6-диГ-фенил
Е 2,6-диГ-фенил
Г 2,6-диЕ-фенил
Е 2,6-диЕ-фенил
Г 2,6-диЕ-фенил
Г 2,6-диЕ-фенил
721 С02СН3 фенил
722 СОзСНэ фенил
723 С02СНз фенил
724 СО2СН3 фенил
725 со2сн3 фенил
726 СО2СН3 фенил
727 СО2СНз фенил
728 СО2СНз фенил
729 СО2СНэ фенил
730 СО2СНз фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидин о кар б онил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СЕЭ-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил 2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил 1-пирролидинокарбонил
2- (метилсульфонил)фенил
4-морфолино
- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсуль фонил-1-имидазолил
812 СНгОСНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
814 СНгОСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
815 СНгОСНз 2-пиридил 4-морфолино
816 СНгОСНз 2-пиридил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
817 СНгОСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
818 СНгОСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
819 СНгОСНз 2-пиридил 5-ме тил-1-имидазолил
820 СНгОСНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
821 СНгОСНз 3-пиридип 2-(аминосульфонил)фенил
822 СН20СНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
823 СНгОСНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
824 СНгОСНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
825 СНгОСНз 3-пиридил 4-морфолино
826 СНгОСНз 3-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетраэол-2-ил) фенил
827 СНгОСНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
828 СНгОСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
829 СНгОСНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
830 СНгОСНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
731 С02СН3 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
732 С02СНэ 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
733 СО2СН3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
734 СО2СН3 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
735 СОгСНз 2-пиридил 4-морфолино
736 СОгСНз 2-пиридил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
737 СОгСНэ 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
738 СО2СН3 2-пиридил, 2-ме тил-1-имида з олил
739 СО2СНЭ 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
740 СОгСН3 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
741 СО2СН3 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
742 СОгСН3 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
743 СОгСНэ 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
744 СОгСН3 3-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
745 С0гСН3 3-пиридил 4-морфолино
746 СОгСНэ 3-пиридил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
747 С02СН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
748 С0гСН3 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
749 С0гСН3 3-пиридил 5-ме тил-1-имид а золил
750 СОгСНз 3-пиридил 2 -метилсульфонил-1-имидазолил
751 С02СНэ 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
752 СОгСНэ 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
753 СО2СН3 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
754 С02СНэ 2-пиримидил 2- (метилсульфонил)фенил
755 С02СН3 2-пиримидил 4-морфолино
756 СО2СН3 2-пиримидил 2- (1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
757 СОгСНэ 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
758 С02СНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
759 С02СНэ 2-пиримидил 5-метил-1-имида з олил
760 СО2СН3 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
761 СО2СН3 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
762 СОгСНэ 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
831 СНгОСНз 2-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
832 СНгОСНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
833 СНгОСНз 2-пиримидил 1-пирро лидино к ар бонил
834 СНгОСНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
835 СНгОСНз 2-пиримидил 4-морфолино
836 СНгОСНз 2-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
837 СНгОСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
838 СНгОСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
839 СНгОСНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
840 СНгОСНз 2-пиримидил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
841 СНгОСНз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
842 СНгОСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
843 СНгОСНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
844 СН20СН3 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
845 СНгОСНз 5-пиримидил 4-морфолино
846 СНгОСНз 5-пиримидил 2- (1' -СЕз_тетразол-2-ил) фенил
847 СНгОСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
848 СНгОСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
849 СНгОСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
850 СНгОСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
851 СН20СН3 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
852 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
853 СНгОСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
854 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
855 СНгОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
856 СНгОСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СР3 _тетразол-2-ил) фенил
857 СНгОСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
858 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
859 СНгОСНз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
860 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
861 СНгОСНз 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
862 СНг0СН3 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
221
222
863 СН20СН3 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
864 СН20СН3 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
865 СН2ОСН3 2-Г-фенил 4-морфолино
866 СН2ОСН3 2-Г-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
867 СН20СН3 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
868 СНгОСНз 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
869 СНгОСНз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
870 СН20СНз 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
Таблица 3
871 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
872 СН2ОСН3 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
873 СН2ОСНЭ 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
874 СН20СНз 2,6-диГ-фенил 2-[метилсульфонил)фенил
875 СНгОСНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
876 СНгОСНз 2,6-диЕ-фенил 2 - (1’ -СЕЭ-тетразол-2-ил)фенил
877 СНгОСНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
878 СН20СНэ 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
879 СНгОСНз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
880 СН20СНз 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
881 С0ЫН2 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
882 СОЫН2 фенил 2-[метиламиносульфонил)фенил
883 СОЫН2 фенил 1-пирролидинокарбонил
884 СОЫНг фенил 2-(метилсульфонил)фенил
885 соын2 фенил 4-морфолино
886 С0ЫН2 фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил)фенил
887 С0ЫН2 фенил 4-морфолинокарбонил
888 СОЫН2 фенил 2-метил-1-имидазолил
889 соын2 фенил 5-метил-1-имидазолил
890 соын2 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
891 СОЫНг 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
892 СОЫН2 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
893 СОЫНг 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
894 С0ЫН2 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
895 С0ЫН2 2-пиридил 4-морфолино
896 СОЫНг 2-пиридил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
897 С0ЫН2 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
898 С0ЫН2 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
899 СОЫН2 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
900 СОЫН2 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
Ь ' 1
901 СОЫНг 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
902 С0ЫН2 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
90-3 С0ЫН2 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
904 СОЫН2 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
905 СОЫНг 3-пиридил 4-морфолино
906 СОЫН2 3-пиридил 2 - (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
907 СОЫНг 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
908 СОИН2 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
909 С0ЫН2 3-пиридил 5-ме тил-1-имида з олил
910 СОЫН2 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
911 СОЫНг 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
912 соын2 2-пиримидил 2-[метиламиносульфонил)фенил
913 СОЫН2 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
914 СОЫН2 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
915 СОЫН2 2-пиримидил 4-морфолино
916 СОЫНг 2-пиримидил 2 - (1'-СГ3-тетразо л-2-ил)фенил
917 СОЫНг 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
918 СОЫНг 2-пиримидил 2-ме тил-1-имида з олил
919 СОЫНг 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
920 СОЫНг 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
921 СОЫНг 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
922 СОЫНг 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
923 СОЫНг 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
924 СОЫНа 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
925 СОЫНг 5-пиримидил 4-морфолино
926 СОЫНг 5-пиримидил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
927 СОЫНг 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
928 СОЫНг 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
929 СОЫНг 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
930 СОЫНг 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
931 СОЫН2 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
932 СОЫНг 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
933 СОЫНг 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
934 СОЫНг 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
935 СОЫНг 2-С1-фенил 4-морфолино
936 С0ЫН2 2-С1-фенил 2 - (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
937 СОЫНг 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
938 СОЫН2 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
939 СОЫНг 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
940 СОЫНг 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
и ν νι х
941 СОЫНг 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
942 СОЫНг 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
943 СОЫНг 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
944 СОЫНг 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
945 СОЫНг 2-Г-фенил 4-морфолино
946 СОЫНг 2-Е-фенил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
947 СОЫНг 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
948 СОЫНг 2-Е-фснил 2-метил-1-имидазолил
949 СОЫНг 2-Е-фенил 5-метил-I-имидазолил
950 СОЫНг 2-Р-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
951 СОЫНг 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
952 СОЫНг 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
953 СОЫН2 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
954 СОЫНг 2,6-диГ-фенил 2-( метилсульфонил)фенил
955 СОЫНг 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
956 СОЫНг 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
957 СОЫНг 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
958 С0ЫН2 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
959 СОЫНг 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
960 СОЫНг 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
аа
У
ЬЬ сс
223
224
« 99
Пр. №А В
1 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
2 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
3 фенил 1-пирролидинокарбонил
4 фенил 2- (метилсульфонил)фенил
5 фенил 4-морфолино
6 фенил 2 - (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
7 фенил 4-морфолинокарбонил
8 фенил 2-метил-1-имидазолил
9 фенил 5-ме тил-1-имидазолил
10 фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
11 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
12 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
13 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
14 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
15 2-пиридил 4-морфолино
16 2-пиридил 2- (1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
17 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
18 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
19 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
20 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
21 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
22 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
23 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
24 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
25 3-пиридил 4-морфолино
26 3-пиридил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
27 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
28 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
29 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
30 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
31 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
32 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
33 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
34 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
35 2-пиримидил 4-морфолино
36 2-пиримидил 2- (1' -сГэ~тетразол-2~ил) фенил
37 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
38 2-пиримидил 2-ме тил-1-имидазолил
39 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
40 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
41 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
42 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
43 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
44 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
45 5-пиримидил 4-морфолино
46 5-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
47 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
48 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
49 5-пиримидил 5-метил-1-имид а золил
50 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
51 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
52 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
53 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
54 2-С1-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
55 2-С.1 -фенил 4-морфолино
56 2-С1-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
57 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
58 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
59 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
60 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
61 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
62 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
63 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
64 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
65 2-Е-фенил 4-морфолино
66 2-Г-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
67 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
68 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
69 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
70 2-Е-фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
71 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
72 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
73 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
74 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
75 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
76 2,6-диЕ-фенил 2- (1 ’ -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
77 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
78 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
79 2, 6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
80 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
Таблица 4
225
226
Пр . № К1*А В
1 СНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
2 СЕэ фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
3 СНз фенил 1-пирр ол идино карбо нил
4 СНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
5 СНз фенил 4-морфолино
б СНз фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
Ί СНз фенил 4-морфолинокарбонил
8 СНз фенил 2-ме тил-1-имидазолил
9 СН3 фенил 5-метил-1-имидазолил
10 СН3 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
11 СНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
12 сн3 2-пиридил 2-{метиламиносульфонил)фенил
13 СНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
14 СНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
15 СНз 2-пиридил 4-морфолино
16 СН3 2-пиридил 2- (1' -СКз-тетрааол-г-ил) фенил
17 СНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
18 СНз 2-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
19 СНз 2-пиридил 5-ме тил-1-имида золил
20 СНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
21 СНз 3-пиридил 2-(аминосульфонид)фенил
22 СНз з-пиридил 2- (метиламиносульфонил)фенил
23 снэ 3-пиридил 1-пирролидинокарОонил
24 СНз З-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
25 СНз З-пиридил 4-морфолино
2 5 СН3 З-пиридил 2-(1'-СР3-тетразол-2-ил) фенил
27 СНз З-пиридил 4-морфолинокар&онил
28 СНз З-пиридил 2-метил-1-имидазолил
29 СНз З-пиридил 5-метил-1-имидазолил
30 СНз З-пиридил 2 -ме тилсуль фонил-1 -иыидаа оли л
31 СНз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
32 СНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
33 СНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
34 СНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
35 СНз 2-пиримидил 4-морфолино
36 СНз 2-пиримидил 2- (I' -С^з-тетразол-г-ил) фенил
37 СН3 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
38 СН3 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
39 СНз 2-пиримидил 5-метмл-1-имидазолил
40 сн3 2-пиримидил 2-ме тилсуль фонил-1-имида з олил
41 СНз 5-пиримидил 2-(аминссульфонил)фенил
42 СНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
43 СНЭ 5-пиримидил 1-пирролидино к ар б онил
44 СНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
45 СНз 5-пиримидил 4-морфолило
46 сн3 5-пиримидил 2- (1' -СГз-тетраэол-2-ил) фенил
47 СНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
48 СНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
49 СНз 5-пиримидил 5-ме тил-1-имидазолил
50 СН3 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
51 снэ 2-С1-фенил 2- (аминосульфоншт)фенил
52 СНз 2-С1“фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
227
228
53 СН3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
54 СН3 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
55 СНз 2-С1-фенил 4-морфолино
56 СНЭ 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
57 СНЭ 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
58 СН3 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
59 СН3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
60 СНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
61 СНз 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
62 СНЭ 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
63 СНз 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
64 СНз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
65 СНз 2-Г-фенил 4-морфолино
66 СНз 2-Е-фенил 2 - (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
67 СНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
68 СНз 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
69 СНз 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
70 СНз 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
71 СНз 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
72 СНз 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
73 СН3 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
74 СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
75 СН3 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
76 СНз 2,6-диГ-фенил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
77 СНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
78 СНз 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
79 СНз 2,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
80 СН3 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
81 СН2СН3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
82 СН2СНЭ фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
83 СН2СН3 фенил 1-пирролидинокарбонил
84 СН2СНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
85 СН2СНз фенил 4-морфолино
86 СН2СН3 фенил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
87 СН2СНз фенил 4-морфолинокарбонил
88 СН2СН3 фенил 2-метил-1-имидазолил
89 СН2СН3 фенил 5-метил-1-имидазолил
90 СН2СН3 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
91 СН2СН3 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
92 СН2СН3 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
93 СН2СН3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
94 СН2СНэ 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
95 СН2СН3 2-пиридил 4-морфолино
96 СН2СН3 2-пиридил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
97 СН2СНЭ 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
98 СН2СН3 2-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
99 СН2СНэ 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
100 СН2СН3 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
101 СН2СНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
102 СН2СН3 3-пиридил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
103 СН2СН3 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
104 СН2СН3 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
105 СН2СНз 3-пиридил 4-морфолино
106 СН2СН3 3-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
107 СН2СН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
108 СН2СН3 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
109 СН2СН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
110 СН2СН3 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
111 СН2СН3 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
112 СН2СН3 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
113 СН2СН3 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
114 СН2СН3 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
115 СН2СН3 2-пиримидил 4-морфолино
116 СН2СН3 2-пиримидил 2 - (1' -СГз~тетразол-2-ил) фенил
117 СН2СН3 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
118 СН2СНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
119 СН2СН3 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
120 СН2СН3 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
121 СН2СНз 5-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
122 СН2СН3 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
123 СН2СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
124 СН2СН3 5-пиримидил 2- (метилсульфонил)фенил
125 СН2СНЭ 5-пиримидил 4-морфолино
126 СН2СН3 5-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
127 СН2СНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
128 СН2СНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
129 СН2СНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
130 СН2СН3 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
131 СН2СНэ 2~С1-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
132 СН2СН3 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
133 СН2СН3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
134 СН2СН3 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
135 СН2СН3 2-С1-фенил 4-морфолино
136 СН2СН3 2-С1-фенил 2- (1'-С Еэ-тетразол-2-ил)фенил
137 СН2СН3 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
138 СН2СН3 2-С1-фенил 2-метил-1-имида золил
139 СН2СН3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
140 СН2СН3 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
141 СН2СН3 2-Е-фенил 2-{аминосульфонил)фенил
142 СН2СН3 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
143 СН2СНз 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
144 СН2СНз 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
145 СН2СН3 2-Е-фенил 4-морфолино
146 СН2СН3 2-Е-фенил 2-(1'-СЕэ~тетразол-2-ил)фенил
147 СН2СНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
148 СН2СНз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
149 СН2СН3 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
150 СН2СН3 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
151 СН2СН3 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
152 СН2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
153 СН2СНЭ 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
154 СН2СН3 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
155 СН2СН3 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
156 СН2СН3 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
157 СН2СН3 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
158 СН2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-ме тил-1-имида золил
159 СН2СН3 2,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
160 СН2СНз 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
161 СЕ3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
162 СГз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
163 СЕз фенил 1-пирролидинокарбонил
164 СЕ3 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
165 СЕз фенил 4-морфолино
166 СГз фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
167 СЕ3 фенил 4-морфолинокарбонил
168 СГз фенил 2-метил-1-имидазолил
169 СГз фенил 5-ме тил-1-имида з олил
170 СГз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
171 СЕз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
172 СЕз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
173 СЕз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
174 СГз 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
175 СГз 2-пиридил 4-морфолино
176 СЕз 2-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
177 СЕз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
178 СЕз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
179 СГз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
180 СЕз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
181 СГз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
182 СГз 3-пиридил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
183 СЕ3 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
184 СГз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
185 СЕз 3-пиридил 4-морфолино
186 СЕз 3-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
187 СЕз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
188 СЕз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
189 СЕз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
190 СЕ3 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
191 СЕз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
192 СГз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
193 СГ3 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
194 СГз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
195 СЕз 2-пиримидил 4-морфолино
196 СЕз 2-пиримидил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
197 СГз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
198 СЕз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
199 СГз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
200 СЕз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
201 СЕ3 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
202 СГз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
203 СГз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
204 сг3 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
205 СЕз 5-пиримидил 4-морфолино
206 СЕ3 5-пиримидил 2 - (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
207 СЕз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
208 СЕз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
209 СГз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
210 СЕз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
211 СГз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
212 СГз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
213 СГз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
214 СЕз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
215 СЕз 2-С1-фенил 4-морфолино
216 СГз 2-С1-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
217 СГз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
218 СГз 2-С1-фенил 2-ме тил-1-имидазолил
219 СЕ3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
220 СГз 2-С1-фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
221 СЕз 2-Е-фенил 2—(аминосульфонил)фенил
222 СГз 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
223 СЕз 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
224 СГз 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
225 СЕз 2-Г-фенил 4-морфолино
226 СГз 2-Г-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
227 СЕ3 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
228 СЕз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
229 СЕз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
230 СГз 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
231 СЕз 2 ,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
232 СЕз 2 ,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
233 СГз 2 , 6-диЕ-фенил 1-пирр олидин о к арбо нил
234 СЕз 2 ,6-диГ-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
235 СЕ3 2 ,6-диГ-фенил 4-морфолино
236 СГз 2 ,6-диГ-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил)фенил
237 СЕз 2 ,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
238 СЕ3 2 ,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
239 СЕз 2 ,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
240 СГз 2 ,6-диГ-фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
241 5СН3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
242 5СНЭ фенил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
243 ЗСН3 фенил 1-пирролидинокарбонил
244 5СН3 фенил 2- (метилсульфонил)фенил
245 5СН3 фенил 4-морфолино
246 2СН3 фенил 2 - (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
247 ЗСНэ фенил 4-морфолинокарбонил
248 5СНз фенил 2-метил-1-имидазолил
249 5СН3 фенил 5-метил-1-имидазолил
250 ЗСН3 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
251 5СН3 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
252 ЗСНэ 2-пиридил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
253 5 СНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
254 8СН3 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
255 5СНЭ 2-пиридил 4-морфолино
256 5СНз 2-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
257 5СН3 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
258 5СНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
259 5 СН3 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
260 ЗСНэ 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
261 ЗСН3 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
262 ЗСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфоиил)фенил
263 5СН3 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
264 ЗСНэ 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
229
230
265 ЗСН3 3-пиридил 4-морфолино
266 2СНЭ 3-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
267 2СН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
268 5СН3 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
269 2СН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
270 ЗСН3 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
271 ЗСНз 2-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
272 ЗСН3 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
273 5 СНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
274 5СН3 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
275 ЗСНз 2-пиримидил 4-морфолино
276 ЗСН3 2-пиримидил 2- (1' -СГз-тетразол- 2-ил)фенил
277 ЗСН3 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
278 ЗСН3 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
279 ЗСНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
280 ЗСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
281 8СН3 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
282 ЗСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
283 5СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
284 ЗСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
285 ЗСНз 5-пиримидил 4-морфолино
286 ЗСНз 5-пиримидил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
287 ЗСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
288 ЗСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
289 ЗСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
290 ЗСНз 5-пиримидил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
291 ЗСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
292 ЗСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
293 ЗСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
294 ЗСНз 2-С1-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
295 ЗСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
296 ЗСНз 2-С1-фенил 2- (1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
297 ЗСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
298 ЗСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
299 ЗСНз 2-С1-фенил 5-ме тил-1-имидазолил
300 ЗСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
371 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
372 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
373 ЗОСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
374 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
375 ЗОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
376 ЗОСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
377 ЗОСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
378 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
379 ЗОСНз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
380 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
381 ЗОСНз 2-Е-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
382 ЗОСНз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
383 ЗОСНз 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
384 ЗОСНз 2-Г-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
385 ЗОСНз 2-Е-фенил 4-морфолино
386 ЗОСНз 2-Г-фенил 2- (1'-СЕз_тетразол-2-ил)фенил
387 ЗОСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
388 ЗОСНз 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
389 ЗОСНз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
390 ЗОСНз 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
391 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
392 ЗОСНз 2, 6-диЕ-фенил 2- (метиламиносульфонил)фенил
393 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
394 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
395 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
396 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
397 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
398 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
399 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
400 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
СНз 5СНЭ 5 СНз ЗСНз ЗСН3 2СН3 ЗСН3 ЗСНз ЗСНз
СНз 2СН3 5СН3 2СН3 5СН3 2СН3 5СНз 2СН3
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2-Г-фенил
2.6- диЕ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2, 6-диЕ-фенил
2.6- диГ-фенил
2,6-диГ-фенил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГз-тетраэол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4-мор ф олино кар б онил
401 ЗО2СН3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
402 302СНэ фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
403 ЗО2СН3 фенил 1-пирролидинокарбонил
404 302СНэ фенил 2-(метилсульфонил)фенил
405 ЗОгСНз фенил 4-морфолино
406 ЗО2СН3 фенил 2- (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
407 302СНз фенил 4-морфолинокарбонил
408 ЗО2СНз фенил 2-метил-1-имидазолил
409 ЗОгСНз фенил 5-ме тил-1-имида з олил
410 ЗОгСНз фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
411 ЗОгСНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
412 ЗОгСНз 2-пиридил 2- (метиламиносульфонил)фенил
413 5ОгСН3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
414 ЗОгСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
415 5ОгСН3 2-пиридил 4-морфолино
416 ЗО2СНз 2-пиридил 2- (1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
417 502СН3 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
418 ЗОгСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
419 ЗОгСНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
420 5О2СН3 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
421 802СН3 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
422 80гСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
423 8О2СНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
318 ЗСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
319 5СН3 2,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
320 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
321 ЗОСНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
322 ЗОСНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
323 ЗОСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
324 ЗОСНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
325 ЗОСНз фенил 4-морфолино
326 ЗОСНз фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
327 ЗОСНз фенил 4-морфолинокарбонил
328 ЗОСНз фенил 2-метил-1-имидазолил
329 ЗОСНз фенил 5-метил-1-имидазолил
330 ЗОСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
424 ЗОгСНз 3-пиридил
425 ЗО2СН3 3-пиридил
426 ЗОгСНз 3-пиридил
427 ЗОгСНз 3-пиридил
428 ЗОгСНз 3-пиридил
429 50гСН3 3-пиридил
430 ЗОгСНз 3-пиридил
331 ЗОСНз 2.-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
332 ЗОСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
333 ЗОСНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
334 ЗОСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
335 ЗОСНз 2-пиридил 4-морфолино
336 ЗОСНз 2-пиридил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
337 ЗОСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
338 ЗОСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
339 ЗОСНз 2-пиридил 5-ме тил-1-имид а золил
340 ЗОСНз 2-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
431 ЗОгСНэ 2-пиримидил
432 ЗОгСНз 2-пиримидил
433 5О2СНз 2-пиримидил
434 ЗОгСНз 2-пиримидил
435 ЗОгСНз 2-пиримидил
436 50гСНэ 2-пиримидил
437 ЗОгСНз 2-пиримидил
438 ЗОгСНз 2-пиримидил
439 ЗОгСНз 2-пиримидил
440 ЗОгСНз 2-пиримидил
341 ЗОСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
342 ЗОСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
343 ЗОСНз 3-лиридил 1-пирролидинокарбонил
344 ЗОСНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
345 ЗОСНз 3-пиридил 4-морфолино
346 ЗОСНз 3-пиридил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
347 ЗОСНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
348 ЗОСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
349 ЗОСНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
350 ЗОСНз 3-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
441 502СН3 5-пиримидил
442 ЗОгСНз 5-пиримидил
443 ЗОгСНз 5-пиримидил
444 ЗОгСНз 5-пиримидил
445 30гСНз 5-пиримидил
446 ЗОгСНз 5-пиримидил
447 ЗОгСНз 5-пиримидил
448 ЗО2СН3 5-пиримидил
449 ЗОгСНз 5-пиримидил
450 ЗО2СН3 5-пиримидил
351 ЗОСНз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
352 ЗОСНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
353 ЗОСНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
354 ЗОСНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
355 5ОСН3 2-пиримидил 4-морфолино
356 ЗОСНз 2-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
357 ЗОСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
358 ЗОСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
359 ЗОСНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
360 ЗОСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
451 ЗОгСНз 2-С1-фенил
452 ЗОгСНз 2-С1-фенил
453 ЗОгСНз 2-С1-фенил
454 ЗОгСНз 2~С1-фенил
455 ЗОгСНз 2-С1-фенил
456 ЗОгСНз 2-С1-фенил
457 ЗОгСНз 2-С1-фенил
458 ЗОгСНз 2-С1-фенил
459 ЗОгСНз 2-С1-фенил
460 ЗОгСНз 2-С1-фенил
361 ЗОСНз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
362 ЗОСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
363 ЗОСНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
364 ЗОСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
365 ЗОСНз 5-пиримидил 4-морфолино
Збб ЗОСНз 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
367 ЗОСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
368 ЗОСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
369 ЗОСНз 5-пиримидил 5-ме тил-1-имида з олил
370 ЗОСНз 5-пиримидил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
461 ЗОгСНз 2-Е-фенил
462 ЗОгСНз 2-Е-фенил
463 ЗОгСНз 2-Г-фенил
464 ЗОгСНз 2-Е-фенил
465 ЗО2СН3 2-Г-фенил
466 ЗО2СН3 2-Г-фенил
467 ЗОгСНз 2-Г-фенил
468 ЗО2СН3 2-Г-фенил
469 ЗО2СН3 2-Г-фенил
470 ЗОгСНз 2-Е-фенил
471 ЗОгСНз 2, 6-диЕ-фенил
472 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил
473 302СНэ 2,6-диЕ-фенил
474 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил
475 ЗОгСН3 2,6-диЕ-фенил
476 ЗОгСНз 2,6-диГ-фенил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГ'з-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- ме тил-1-имидазолил
2-метилсуль фонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГз-тетразол~2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил~1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
231
232
477 302СНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил 531 СН2ЫН- 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
478 ЗО2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-ме тил-1-имида з олил ЗО2СН3
479 302СНз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил 532 СНгЫН- 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
480 ЗО2СНЭ 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил ЗОгСНз
481 СН2ЫН- фенил 2-(аминосульфонил)фенил 533 сн2ын- 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
зо2снэ ЗО2СН3
482 СН2ЫН- фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил 534 СНгЫН- 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
302СНз ЗО2СН3
483 СН2ЫН- фенил 1-пирролидинокарбонил 535 СН2ЫН- 2-С1-фенил 4-морфолино
ЗОгСНз 302СНэ
484 СН2ЫН- фенил 2-(метилсульфонил)фенил 536 СН2ЫН- 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
ЗО2СНз 302СНэ
485 сн2ын- фенил 4-морфолино 537 СН2ЫН- 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
30гСНэ ЗО2СНз
486 СНгЫН- фенил 2- (1'-СГз“тетразол-2-ил)фенил 538 СНгЫН- 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
ЗО2СНэ 302СНэ
487 СН2ЫН- фенил 4-морфолинокарбонил 539 СНгЫН- 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
ЗО2СН3 ЗОгСНз
488 сн2ын- фенил 2-метил-1-имидазолил 540 СН2ЫН- 2-С1-фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
ЗО2СН3 ЗО2СН3
489 СН2ЫН- фенил 5-метил-1-имидазолил 541 СН2ЫН- 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
30гСНз ЗО2СН3
490 СНаЫН- фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил 542 СН2ЫН- 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
ЗОгСН3 ЗОгСНз
491 СНгЫН- 5ОгСНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
492 СНгЫН- ЗО2СН3 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
493 СНгЫНЗОгСНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
494 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
495 СН2ЫН- 302СНэ 2-пиридил 4-морфолино
496 СНгЫН- ЗО2СН3 2-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
497 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
498 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиридил 2-мотил-1-имидазолил
499 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
500 СН2ЫН- ЗО2СНЭ 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
544
545
546
547
548
549
ЗО2СН3 СН2ЫНЗО2СН3 СН2ЫНЗО2СН3 СН2ЫН502СНз СН2ЫНЗОгСНз СН2ЫНЗО2СН3 СН2ЫН30гСНз СНгЫН302СНз
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-Г-фенил
2-Е-фенил
2-Е-фенил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
4-морфолинокарбонил
2-метил-1-имидазолил
5-метил-1-имидазолил
501 СН2ЫН- 50гСН3 3-пиридил
502 СН2ЫН- 302СНз 3-пиридил
503 СН2ЫН- ЗО2СН3 3-пиридил
504 СН2ЫН- 3-пиридил
8О2СН3
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
550
2-метилсуль фонил-1-имидазолил
2-Е-фенил
551 СН2ЫН- ЗО2СН3 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
552 СН2ЫН- ЗОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
553 СН2ЫН- 50гСН3 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
554 СН2ЫН- 502СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
555 СНгЫН- ЗО2СН3 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
556 СН2ЫН- ЗО2СНЭ 2,6-диЕ-фенил 2- (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
557
4-морфолинокарбонил
505 СН2ЫН- ЗОгСНз 3-пиридил 4-морфолино
506 СН2ЫН- ЗО2СНЭ 3-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
507 сн2ын- ЗО2СН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
508 СН2ЫН- ЗОгСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
509 СН2ЫН- ЗО2СН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
510 СНгЫН- 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
5О2СН;
558
559
СНгЫН- 2,6-диЕ-фенил
ЗОгСНз
СНгЫН- 2,6-диЕ-фенил
ЗОгСНз
СН2ЫН- 2,6-диЕ-фенил
ЗО2СН3
СНгЫН- 2,6-диЕ-фенил
ЗОгСНз
2-метил-1-имидазолил
5-метил-1-имидазолил
511 СН2ЫН- ЗО2СНЭ 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
512 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
513 СН2ЫН- 502СНэ 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
514 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиримидил 2- (метилсульфонил)фенил
515 СН2ЫНЗОгСНз 2-пиримидил 4-морфолино
516 СН2ЫНЗОгСНз 2-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
517 СНгЫН- ЗО2СН3 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
518 СНгЫНЗОгСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
519 СН2ЫН- ЗО2СНЭ 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
520 СН2ЫНЗОгСНд 2-пиримидил 2-ме тилсуль фонил-1-имидазолил
560
2-метилсульфонил-1-имидазолил
561 С1 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
562 С1 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
563 С1 фенил 1-пирролидинокарбонил
564 С1 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
565 С1 фенил 4-морфолино
566 С1 фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
567 С1 фенил 4-морфолинокарбонил
568 С1 фенил 2-метил-1-имидазолил
569 С1 фенил 5-метил-1-имидазолил
570 С1 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
571 С1 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
572 С1 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
573 С1 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
574 С1 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
575 С1 2-пиридил 4-морфолино
576 С1 2-пиридил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
577 С1 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
578 С1 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
579 С1 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
580 С1 2-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
521 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
522 СНгЫН— ЗО2СН3 5-пиримидил 2—(метиламиносульфонил)фенил
523 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
524 СН2ЫН- ЗОгСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
525 СН2ЫН- 5ОгСН3 Ь-пиримидил 4-морфолино
52 6 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
527 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
528 СНгЫН- ЗО2СНэ 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
529 СН2ЫН- 5ОгСНэ 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
530 СН2ЫНЗОгСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
581 С1 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
582 С1 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
583 С1 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
584 С1 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
585 С1 3-пиридил 4-морфолино
586 С1 3-пиридил 2 - (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
587 С1 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
588 С1 3-пиридил 2-ме тил-1-имид а з олил
589 С1 3-пиридил 5-метил-1-имида з олил
590 С1 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
С1
2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5-метил-1-имида з олил
2~метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2- ме тил-1-имида з олил
233
234
609 С1 5-пиримидил 5-метил-1~имидазолил
610 С1 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
611 С1 2-С1-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
612 С1 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
613 С1 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
614 С1 2-С1-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
615 С1 2-С1-фенил 4-морфолино
616 С1 2-С1-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
617 С1 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
618 С1 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
619 С1 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
620 С1 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
723 С0гСН3 фенил 1-пирролидинокарбонил
724 СОаСНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
725 СО2СН3 фенил 4-морфолино
726 С02СН3 фенил 2 - (1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
727 С02СН3 фенил 4-морфолинокарбонил
728 С02СНз фенил 2-метил-1-имидазолил
729 СО2СН3 фенил 5-метил-1-имидазолил
730 С02СНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
621 С1 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
622 С1 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
623 С1 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
624 С1 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
625 С1 2-Г-фенил 4-морфолино
626 С1 2-Г-фенил 2- (1' -СГЭ-тетразол-2-ил) фенил
627 С1 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
628 С1 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
629 С1 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
630 С1 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
631 С1 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
632 С1 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
633 С1 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
634 С1 2, 6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
635 С1 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
636 С1 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
637 С1 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
638 С1 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
639 С1 2,6-диГ-фенил 5-ме тил-1-имидазолил
640 С1 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
641 Г фенил 2-(аминосульфонил)фенил
642 Г фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
643 г фенил 1-пирролидинокарбонил
644 Е фенил 2-(метилсульфонил)фенил
645 Е фенил 4-морфолино
646 Е фенил 2- (1' -сг3-тетразол-2-ил) фенил
647 Е фенил 4-морфолинокарбонил
648 Е фенил 2-метил-1-имидазолил
649 Г фенил 5-метил-1-имидазолил
650 Е фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
651 Г 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
652 Е 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
653 Е 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
654 Г 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
655 Е 2-пиридил 4-морфолино
656 Г 2-пиридил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
657 Е 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
658 Е 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
659 Г 2-пиридил 5-ме тил-1-имида з олил
660 Г 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
661
662
663
664
Г Г Е Е
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
731 СО2СНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
732 СОаСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
733 СО2СН3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
734 СОаСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
735 СОаСНз 2-пиридил 4-морфолино
736 СОаСНз 2-пиридил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
737 СОаСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
738 СОаСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
739 СОаСНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
740 СО2СНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
741 СОаСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
742 С02СН3 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
743 СОаСНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
744 СОаСНз 3-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
745 СОаСНз 3-пиридил 4-морфолино
746 СОаСНз 3-пиридил 2- (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
747 С02СНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
748 СОаСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
749 СОаСНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
750 СОаСНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
751 С02СН3 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
752 СОаСНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
753 СОаСНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
754 С02СНэ 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
755 С02СНэ 2-пиримидил 4-морфолино
756 СОаСНз 2-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
7 57 СОаСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
758 СОаСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
759 СОаСНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
760 СОаСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
761 СОаСНз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
762 СОаСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
763 СО2СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
764 С02СН3 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
765 СОаСНз 5-пиримидил 4-морфолино
766 СОаСНз 5-пиримидил 2- (1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
767 СОаСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
768 СОаСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
769 СОаСНз 5-пиримидил 5-ме тил-1-имида з олил
770 СО2СН3 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
771 СО2СН3 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
772 С02СНэ 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
773 СО2СН3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
774 СО2СН3 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
2-С1-фенил
3-пиридил
665
4-морфолино
666 Е 3-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
667 Е 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
668 Г 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
669 Е 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
670 Е 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
671 Г 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
672 Г 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
673 Е 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
674 Е 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
675 Г 2-пиримидил 4-морфолино
676 Г 2-пиримидил 2- (1г -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
677 Г 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
678 Г 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
679 Е 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
680 Г 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
681 Е 5-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
682 Е 5-диримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
683 Е 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
684 Г 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
685 Г 5-пиримидил 4-морфолино
686 Е 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
687 Г 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
688 Е 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
689 Г 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
690 Г 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
5 СО2СН3
4-морфолино
776 С02СНз 2-С1-фенил 2- (1' ~СГ3-тетразол-2-ил) фенил
777 СО2СН3 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
778 СОгСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
779 С02СН3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
780 С02СН3 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
781 СО2СН3 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
782 СО2СНЭ 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
783 СОгСНз 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
784 СО2СНз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
785 С02СН3 2-Е-фенил 4-морфолино
786 СОгСНз 2-Г-фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
787 СОгСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
788 СОгСНз 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
789 СОгСНз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
790 СОгСНз 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
691 Г 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
692 Г 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
693 Е 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
694 Г 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
695 Г 2-С1-фенил 4-морфолино
696 Г 2-С1-фенил 2- (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
697 Е 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
698 Е 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
699 Г 2-С1-фенил 5-ме тил-1-имид а золил
700 Г 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
791 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
792 С02СНэ 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
793 СОгСН3 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
794 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
795 СОгСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
796 СОгСНз 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
797 СО2СНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
798 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
799 СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
800 С0гСН3 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
701 Е 2-Г-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
702 Г 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
703 Е 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
704 Е 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
705 Г 2-Е-фенил 4-морфолино
706 Г 2-Е-фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
707 Е 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
708 Е 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
709 Е 2-Г-фенил 5-ме тил-1-имида з олил
710 Е 2-Е-фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
801 СН2ОСН3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
802 СНгОСНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
803 СНгОСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
804 СНгОСНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
805 СН20СН3 фенил 4-морфолино
806 СНгОСНз фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
807 СНгОСНз фенил 4-морфолинокарбонил
808 СНгОСНз фенил 2-метил-1-имидазолил
809 СНгОСН3 фенил 5-метил-1-имидазолил
810 СНгОСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
711 Е 2, 6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
712 Е 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
713 Г 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
714 Г 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
715 Г 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
716 Е 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГ3-тетоазол-2-ил) фенил
717 Е 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
718 Е 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
719 Г 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
720 Р 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
721 С02СНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
722 СОаСНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
811 СНгОСНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
812 СНгОСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
813 СНгОСНз 2-пиридил 1-пирр олидино кар б онил
814 СНгОСНз 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
815 СНгОСНз 2-пиридил 4-морфолино
816 СНгОСНз 2-пиридил 2 - (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
817 СНгОСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
818 СНгОСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
819 СНгОСНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
820 СНгОСНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
821 СНгОСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
822 СНгОСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
823 СНгОСНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
824 СН2ОСНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
825 СНгОСНз 3-пиридил 4-морфолино
826 СН20СНз 3-пиридил 2 - (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
827 СНгОСНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
828 СНгОСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
235
236
829 СНаОСНэ 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
830 СН20СНэ 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
831 СН20СН3 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
832 СН20СН3 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
833 СН2ОСНз 2-пиримидил 1-пирр олидино кар бонил
834 СНгОСНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
835 СНгОСНз 2-пиримидил 4-морфолино
836 СН2ОСН3 2-пиримидил 2- (1 ’ -С5’э-тетразол-2-ил) фенил
837 СНгОСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
838 СН2ОСН3 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
839 СНгОСНз 2-пиримидил 5-ме тил-1-имидазолид
840 СНгОСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
935 С0КН2 2-С1-фенил 4-морфолино
936 СОЫН2 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3~тетразол-2-ил) фенил
937 ΟΟΝΗ2 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
938 СОМНг 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
939 СОМН2 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
940 οονη2 2-С1-фенил 2-ме тилсуль фонил-1-имида з олил
841 СНгОСНз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
842 СН20СН3 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
843 СН2ОСН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
844 СНгОСНз 5-пиримидил 2- (метилсульфонил)фенил
845 СНгОСНз 5-пиримидил 4-морфолино
846 СН20СНз 5-пиримидил 2- (1' -СГз^тетразол-2-ил) фенил
847 СН2ОСН3 5-пиримидил 4-мор фолино карб о нил
848 СН20СН3 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
849 СН20СНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
850 СНгОСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
851 СНгОСНз 2-С1-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
852 СНг0СН3 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
853 СНгОСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
854 СН20СНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
855 СНгОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
856 СНгОСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
857 СНгОСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбснил
858 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
859 СНгОСНз 2-С1-фенил 5-ме тил-1-имидазолил
860 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
941 СОЙНг 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
942 С0)ЧН2 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
943 СОЬШг 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
944 £ΌΝΗ2 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
945 ссжн2 2-Г-фенил 4-морфолино
946 соин2 2-Г-фенил 2- (1' -СЕ3 _тетразол-2-ил) фенил
947 совд. 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
948 С0МН2 2-Г-фенил 2-ме тил-1-имидазолил
949 соин2 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
950 ССШЙ2 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
951 СО№ 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
952 С0ЫН2 2Ζ 6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
953 СОЫНг 2,б-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
954 СОИН2 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
955 СОЫНЕ 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
956 СОИНг 2, 6-диГ-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
957 СОМНг 2 , 6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
958 СОЬ1На 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
959 С0ЫН2 2Ζ 6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
960 С0ИН2 2, 6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
861 СН20СН3 2-Г-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
862 СНгОСНз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
863 СНгОСНз 2-Г-фенил 1-пирролидин.окарбонил
864 СНг0СН3 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
865 СНгОСНз 2-Г-фенил 4-морфолино
866 СНгОСНз 2-Г-фенил 2- (1' -СЕ’з-тетразсл-2-ил) фенил
867 СНгОСНз 2-Е-фенил 4-морфолино карбо нил
868 СНгОСНз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
869 СН20СН3 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
870 СН2ОСНз 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
Таблица 5
871 СНгОСНз 2Г 6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
872 СНгОСНз 2, 6-диЕ-фенил 2- (метиламиносульфонил)фенил
873 СНгОСНз 2< 6-диГ-фенил 1-пирролидино карбонил
874 СНгОСНз 2/6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
875 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
876 СНгОСНз 2, 6-диЕ-фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
877 СНЙОСН3 2, 6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
878 СНгОСНз 2, 6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
879 СН20СН3 2, 6-диГ-фени.п 5-метил-1-имидазолил
880 СНгОСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
881 С0ЫН2 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
882 СОМНа фенил
883 С0ЫН3 фенил
884 СОЙНг фенил
885 СОМН2 фенил
886 СОЫНг фенил
887 СОКНг фенил
888 СОМН2 фенил
889 СОЫНг фенил
890 СОЫНг фенил
891 С0ЫН2 2-пиридил
892 СОКНг 2-пиридил
893 ССЖН2 2-пиридил
894 СОЫНг 2-пиридил
895 СОЫНг 2-пиридил
896 сокн2 2-пиридил
897 СОИН2 2-пиридил
898 СОКНг 2-пиридил
899 СОМНг 2-пиридил
900 СОЫНа 2-пиридил
901
902
903
904
905
906
907
908
909
910 “9ΪΓ
912
913
914
915
916
917
918
919
920
92Г
922
923
4
925
926
927
928
929
930
931
932
933
СОЫНг
СОЫН2
СОЫН2
СОЬЖг
СОМН2 соын2 соын2
С0МН2
С0КН2
СОИН2
С0ИН2 СОЫНа
СОЫН2
СОКН2
СОЫН2
СОЫН2
ССЖНа
СОМНг
СОКНг
СОЫНе
СОЫН2
С0ИН2
СОИН2
С0МН2 οονη2 όονη2
СОКНз
ССЖНа сокн2 соын2 СОЫНз
СОЫН2
СОКН2
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
3-пиридил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил 2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
2-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
5-пиримидил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-С1-фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидино кар бонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил —ме тид-1-имида з олил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- ме тип-1-имида з олил
5- ме тил-1-имида з олил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1* -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил 4“Морфолинокарбонил
2- метил-1-имида з олил 5-метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2- (амияосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфенил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1г -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5-метил-1-имида золил
2-метилсуль фонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-{метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинок арб онил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СК3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолино к ар бонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1-пирролидинокар бо нил
Пр. (№А В
1 фенил 2- (аминосульфонил) фенил1
2 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
3 фенил 1-пирролидинокарбонил
4 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
5 фенил 4-морфолино
6 фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
7 фенил 4-морфолинокарбонил
8 фенил 2-метил-1-имидазолил
9 фенил 5-метил-1-имидазолил
10 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
11 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
12 2-пиридил 2- (метиламиносульфонил)фенил
13 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
14 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
15 2-пиридил 4-морфолино
16 2-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
17 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
18 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
19 2-пиридил 5-м.етил-1-имидазолил
20 2-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
21 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
22 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
23 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
24 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
25 3-пиридил 4-морфолино
26 3-пириДил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
27 3-пиридил 4-морфолинок ар бонил
28 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
29 3-пиридил 5-ме тил-1-имида з олил
30 3-пиридил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
31 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
32 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
33 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
34 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
35 2-пиримидил 4-морфслиио
36 2-пиримидил 2- (1' -СГэ-тетразол^-ил) фенил
37 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
38 2-пиримидил 2-ме тил-1-имида золил
39 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
40 2-пиримидил 2-ме тилсуль фо нил-1-имидазолил
934 С0ЫН2
2-С1-фенил
2- (метилсульфонил)фенил
237
238
41 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
42 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
43 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
44 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
45 5-пиримидил 4-морфолино
46 5-пиримидил 2 - (1' -СГ3-тетразол~2-ил) фенил
47 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
48 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
49 5-пиримидил 5-ме тил-1-имида э олил
50 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
51 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
52 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
53 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
54 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
55 2-С1-фенил 4-морфолино
56 2-С1-фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
57 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
58 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
59 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
60 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
61 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
62 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
63 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
64 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
65 2-Е-фенил 4-морфолино
66 2-Е-фенил 2- (1’-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
67 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
68 2-Е-фенил 2-ме тил-1-имидазолил
69 2-Е-фенил 5-ме тил-1-имида з олил
70 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
71 2,6-диГ-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
72 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
73 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
74 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
75 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
76 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
77 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
78 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
79 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
80 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
в’а
Таблица 6
в’а
о’а
Для каждого примера ЭЕ представляет собой (Α) пиридин-4-ил-СН2, (B) 2-аминопиримидин-4-ил, (C) 2-аминопиридин-2-ил, (Ό) 3-амидино-4-Р-фенил или (Е) ^амидино^-пиперидинил
239
240
Пр. № к1а А В
1 СН3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
2 СНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
3 СНз фенил 1-пирролидинокарбонил
4 СНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
5 СНз фенил 4-морфолино
6 СН3 фенил 2 - (1' -СГ3-тетразол~2-ил) фенил
7 СН3 фенил 4-морфолинокарбонил
8 СН3 фенил 2-метил-1-имидазолил
9 СН3 фенил 5-метил-1-имидазолил
10 СН3 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
11 СНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
12 СНз 2-пиридил 2- (метиламиносульфонил)фенил
13 СНЭ 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
14 СН3 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
15 СНз 2-пиридил 4-морфолино
16 СНз 2-пиридил 2 - (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
17 СНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
18 СНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
19 СНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
20 СНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-!-имидазолил
100 СНгСНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
101 СНгСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
102 СНгСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
103 СНгСНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
104 СНгСНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
105 СНгСНз 3-пиридил 4-морфолино
106 СНгСНз 3-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
107 СН2СН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
108 СНгСНз 3-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
109 СНгСН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
110 СНгСНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
21 СНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
22 СНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
23 СНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
24 СНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
25 СНз 3-пиридил 4-морфолино
26 СНз 3-пиридил 2- (1' -СГз-тетраэол-2-ил) фенил
27 СНз 3-лиридил 4-морфолинокарбонил
28 СНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
29 СНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
30 СН3 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
111 СНгСН3 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
112 СНгСНэ 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
113 СНгСНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
114 СН2СНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
115 СН2СНз 2-пиримидил 4-морфолино
116 СНгСНз 2-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
117 СНгСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
118 СНгСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
119 СНгСНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
120 СНгСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
31 СНз 2-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
32 СНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
33 СН3 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
34 СН3 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
35 СН3 2-пиримидил 4-морфолино
36 СНз 2-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
37 СНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
38 СН3 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
39 СН3 2-пиримидил 5-ме тил-1-имида з олил
40 СНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
41 СНз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
42 СНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
43 СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
44 СНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
45 СНз 5-пиримидил 4-морфолино
121 СНгСНэ 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
122 СН2СН3 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
123 СНгСН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
124 СН2СНз 5-пиримидил 2- (метилсульфонил)фенил
125 СНгСНэ 5-пиримидил 4-морфолино
126 СН2СНЭ 5-пиримидил 2 - (1'-СГ3-тетразол-2-ил)фенил
127 СНгСНэ 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
128 СНгСНэ 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
129 СНгСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
130 СНгСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
131 СНгСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
132 СНгСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
133 СНгСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
134 СНгСНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
135 СН2СН3 2-С1-фенил 4-морфолино
136 СНгСНз 2-С1-фенил 2- (1'-СЕз-тетразол-2-ил)фенил
137 СНгСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
138 СНгСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
139 СНгСНз 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
140 СН2СН3 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-!-имидазолил
6 СНз
7 СНз
СНз
СНз _______СНЭ
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз _______СНз
СНз
СНз
СНз
СНз
СНз
6 СНз
СНз
СНз
СНз
0 СНз
СНз
2 СНз
3 СНз
СНз
СНз
6 СНз
7 СНз
8 СНз
СНз _______СНз
СН2СНз
СНгСНз
СНгСНз
СНгСНз
СНгСНз б СНгСНэ
СНгСНз
8 СНгСНз
СН2СНЭ ______СНгСНз
СНгСНз
СНгСНз
СНгСНз
СН2СН3
СН2СНз б СНгСНз
СНгСНз
СНгСНз
СН2СНз
5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-Е-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Е-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил 2-Г-фенил
2,6-диГ-фенил
2,6-диГ-фенил
2,6-диГ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2.6- диГ-фенил
2,6-диГ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диЕ-фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил
2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2-пиридил
2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил 2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-и.гг) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2- (аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолипокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил 1 4-морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил 5-метил-1-имидазолил
141 СНгСНэ 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
142 СНгСНз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
143 СНгСНэ 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
144 СНгСНз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
145 СНгСНз 2-Е-фенил 4-морфолино
146 СНгСНз 2-Г-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
147 СНгСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
148 СНгСНэ 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
149 СНгСНэ 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
150 СНгСНэ 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
151 СН2СНз 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
152 СНгСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
153 СНгСНэ 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
154 СНгСНз 2,6-диГ-фенил
155 СНгСНз 2,6-диГ-фенил
156 СНгСНз 2,6-диГ-фенил
157 СН2СНЭ 2,6-диГ-фенил
158 СНгСНз 2,6-диГ-фенил
159 СНгСНз 2,6-диГ-фенил
160 СНгСНз 2,6-диЕ-фенил
161 СГз фенил
162 СГэ фенил
163 СГз фенил
164 СЕз фенил
165 СГз фенил
166 СГз фенил
167 СГэ фенил
168 СГз фенил
169 СЕ3 фенил
170 СГз фенил
171 СЕз 2-пиридил
172 СЕз 2-пиридил
173 СГз 2-пиридил
174 СЕз 2-пиридил
175 СГз 2-пиридил
176 СЕз 2-пиридил
177 СГэ 2-пиридил
178 СГэ 2-пиридил
179 СГз 2-пиридил
180 СЕз 2-пиридил
181 СГз 3-пиридил
182 СГэ 3-пиридил
183 СГз 3-пиридил
184 СГз 3-пиридил
185 СГз 3-пиридил
186 СГ3 3-пиридил
187 СГэ 3-пиридил
188 СЕз 3-пиридил
189 СГз 3-пиридил
190 СГ3 3-пиридил
191 СЕз 2-пиримидил
192 СЕз 2-пиримидил
193 СЕз 2-пиримидил
194 СГэ 2-пиримидил
195 СЕз 2-пиримидил
196 СЕз 2-пиримидил
197 СГз 2-пиримидил
198 СГз 2-пиримидил
199 СЕ3 2-пиримидил
200 СГз 2-пиримидил
201 СГз 5-пиримидил
202 СГз 5-пиримидил
203 СГз 5-пиримидил
204 СГз 5-пиримидил
205 СГз 5-пиримидил
206 СЕз 5-пиримидил
207 СГз 5-пиримидил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1 ’ -СГз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсуль фонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил 5-метил-1 -имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил 1-пирролидинокарбонил 2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
241
242
208 СЕЭ 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
209 СЕ3 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
210 СЕ3 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
211 СГз 2-С1-фенил 2-(амино суль фонил)фенил
211 СГз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
213 сг3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
214 СЕ3 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
215 СГз 2-С1-фенил 4-морфолино
216 СГз 2-С1-фенил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
217 СГз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
218 СГз 2-С1-фенил 2-ме тил-1-имида з олил
219 СГ3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
220 СГз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
221 СГз 2-Е-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
222 СГз 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
223 СГз 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
224 СЕ3 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
225 СЕЭ 2-Г-фенил 4-морфолино
226 СГз 2-Г-фенил 2- (1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
227 СЕз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
228 СГз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
229 СГз 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
230 СЕ3 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имида золил
231 СЕ3 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
232 СГз 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
233 СЕз 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
234 СЕз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
235 СЕз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
236 СЕз 2,6-диГ-фенил 2 - (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
237 СЕз 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
238 СГз 2,6-диГ-фенил 2-ме тил-1-имидазолил
239 СГз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
240 СГз 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
241 ЗСНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
242 ЗСНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
243 ЗСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
244 ЗСНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
245 ЗСНз фенил 4-морфолино
246 ЗСНз фенил 2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
247 ЗСНз фенил 4-морфолинокарбонил
248 ЗСНз фенил 2-ме тил-1-имидазолил
249 ЗСНз фенил 5-метил-1-имидазолил
250 ЗСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340 “34Т
342
343
344
345
346
347
348
349
350
СН3 ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСН3 ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз ЗОСНз
2.6- диГ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2.6- диГ-фенил
2.6- диЕ-фенил
2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил
2-ме тил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
251 ЗСНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
252 ЗСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
253 ЗСНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
254 ЗСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
255 ЗСНз 2-пиридил 4-морфолино
256 ЗСНз 2-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
257 ЗСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
258 ЗСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
259 ЗСН3 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
260 ЗСНз 2-пиридил 2-ме тил сул ь фонил-1-имида з олил
351 ЗОСНз
352 ЗОСНз
353 ЗОСНз
354 ЗОСНз
355 ЗОСНз
356 ЗОСНз
357 ЗОСНз
358 ЗОСНз
359 ЗОСНз
360 ЗОСНз
261 ЗСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
262 ЗСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
263 ЗСНЭ 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
264 ЗСНз 3-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
265 ЗСНз 3-пиридил 4-морфолино
266 ЗСНз 3-пиридил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
267 ЗСНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
268 ЗСН3 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
269 ЗСНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
270 ЗСНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
361 ЗОСНз
362 ЗОСНз
363 ЗОСНз
364 ЗОСНз
365 ЗОСНз
366 ЗОСНз
367 ЗОСНз
368 ЗОСНз
369 ЗОСНз фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил 2-пиридил
2- пиридил
3- пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил
2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил 2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил 1-пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГз-тетра зол-2 - ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
271 ЗСНз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
272 ЗСНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
273 ЗСНЭ 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
274 ЗСН3 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
275 ЗСН3 2-пиримидил 4-морфолино
276 8СН3 2-пиримидил 2- (1' -СГз-тетраэол-2-ил) фенил
277 ЗСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
278 ЗСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
279 ЗСНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
280 ЗСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
370 ЗОСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
371 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
372 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
373 ЗОСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
374 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
375 ЗОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
376 ЗОСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол~2-ил) фенил
377 ЗОСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
378 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-ме тил-1-имида з олил
379 ЗОСНз 2-С1-фенил 5-м.етил-1-имидазолил
380 ЗОСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
281 ЗСНз 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
282 ЗСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
283 ЗСНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
284 ЗСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
285 ЗСНз 5-пиримидил 4-морфолино
286 ЗСНз 5-пиримидил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
287 5СН3 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
288 ЗСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
289 ЗСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
290 ЗСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
381 ЗОСНз 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
382 ЗОСНз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
383 ЗОСНз 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
384 ЗОСНз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
385 ЗОСНз 2-Е-фенил 4-морфолино
386 ЗОСНз 2-Г-фенил 2- (1 ’ -СЕз-тетразол-2-ил)фенил
387 5ОСН3 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
388 ЗОСНз 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
389 ЗОСНз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
390 ЗОСНз 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
291 ЗСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
292 ЗСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
293 ЗСНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
294 ЗСНз 2-С1-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
295 ЗСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
296 ЗСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
297 ЗСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
298 ЗСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
299 ЗСНз 2-С1-фенил 5-ме тил-1-имида з олил
300 ЗСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
391 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
3 92 ЗОСН3 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
393 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
394 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
395 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
396 ЗОСНз 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
397 ЗОСН3 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
398 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
399 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 5-ме тил-1-имида з олил
400 ЗОСНз 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
301 5СН3 2-Г-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
302 ЗСНз 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
303 ЗСНз 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
304 ЗСНз 2-Е-фенил 2- (метилсульфонил)фенил
305 ЗСНз 2-Г-фенил 4-морфолино
306 ЗСНз 2-Г-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
307 ЗСНз 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
308 ЗСНз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
309 ЗСНз 2-Е-фенил 5-метил-1-имидазолил
310 ЗСНз 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
311 ЗСНз 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
312 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
313 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
314 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
315 ЗСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
401 ЗОаСНз фенил 2-(аминосульфонил)фенил
402 ЗО2СНз фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
403 ЗОаСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
404 ЗО2СН3 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
405 ЗО2СНз фенил 4-морфолино
406 5ОгСНз фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
407 ЗОаСНз фенил 4-морфолинокарбонил
408 ЗОгСН3 фенил 2-метил-1-имидазолил
409 ЗО2СН3 фенил 5-метил-1-имидазолил
410 ЗО2СНз фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
411 ЗОаСНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
412 ЗОаСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
413 ЗО2СН3 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
414 ЗОаСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
415 ЗОгСН3 2-пиридил 4-морфолино
416 ЗОаСНз 2-пиридил 2- (1'-СГ3-тетразол~2-ил)фенил
417 ЗОаСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
418 ЗОаСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
419 ЗОаСНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
420 ЗОаСНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
421 ЗОаСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
422 8ОгСН3 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
243
244
423 ЗО2СН3 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
424 ЗО2СНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
425 5О2СНз 3-пиридил 4-морфолино
426 50гСНз 3-пиридил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
427 302СНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
428 302СНз 3-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
429 ЗО2СНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
430 ЗОгСНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
431 ЗО2СНз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
432 ЗО2СН3 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
433 302СНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
434 ЗО2СНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
435 ЗОгСНэ 2-пиримидил 4-морфолино
436 ЗОгСНэ 2-пиримидил 2 - (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
437 50гСН3 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
438 ЗО2СН3 2-пиримидил 2-метил-1-имид а золил
439 302СНз 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
440 ЗО2СНЭ 2-пиримидил 2—метилсульфонил-1—имидазолил
441 ЗО2СНз 5-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
442 ЗОзСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
443 ЗО2СНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
444 302СНэ 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
445 ЗО2СНз 5-пиримидил 4-морфолино
446 ЗО2СНЭ 5-пиримидил 2- (1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
447 ЗОгСН3 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
448 ЗОзСНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
449 ЗО2СНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
450 ЗО2СНЭ 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
451 ЗО2СНЭ 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
452 ЗО2СН3 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
453 ЗО2СНЭ 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
454 ЗО2СНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
455 302СНз 2-С1-фенил 4-морфолино
456 ЗО2СН3 2-С1-фенил 2- (1' -СЕз-тетра зол-2-ил) фенил
457 ЗО2СН3 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
458 ЗО2СНз 2-С1-фенил 2-ме тил-1-имидазолил
459 ЗОгСНэ 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
460 ЗО2СНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
461 ЗОгСНэ 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
462 502СН3 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
463 ЗОгСНэ 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
464 ЗО2СН3 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
465 ЗОгСНэ 2-Г-фенил 4-морфолино
466 ЗО2СНз 2-Е-фенил 2- (1' -С Е3-тетразол-2-ил)фенил
467 ЗОгСНэ 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
468 ЗОгСНэ 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
469 ЗОгСНэ 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
470 ЗОгСНэ 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
471 ЗОгСНэ 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
472 ЗОгСНэ 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
473 ЗОгСНэ 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
474 ЗО2СНЭ 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
475 ЗОгСНэ 2,6-диЕ-фенил 4-морфолино
505 οη2νη- ЗОгСНз 3-пиридил 4-морфолино
506 6Η2ΝΗЗОгСНз 3-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
507 СН2ЫН- ЗО2СН3 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
508 сн2ж- ЗО2СН3 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
509 СНгЫН- 302СНз 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
510 СН2ИН- ЗОгСНэ 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
511 СНгИН- 5ОгСН3 2-пиримидил 2- (аминосульфонил)фенил
512 СН2ЧН- ЗО2СН3 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
513 СН2ЫН- 502СНэ 2-пиримидил 1-пирр олидино кар бонил
514 0Η2ΝΗ- ЗОгСНэ 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
515 СН2ЫН- ЗОгСНз 2-пиримидил 4-морфолино
516 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-пиримидил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
517 СН2ЧН- ЗО2СН3 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
518 СНгЫНЗОгСНэ 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
519 СН2ИН- 302СНэ 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
520 СН2ИН- ЗОгСН3 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
521 СН2ЫН- ЗОгСН3 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
522 СН2ЫН- ЗОгСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
523 οη2νη- ЗО2СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
524 0Η2ΝΗ- ЗО2СНэ 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
525 0Η2ΝΗ- ЗО2СН3 5-пиримидил 4-морфолино
526 СН2ЫН- ЗО2СН3 5-пиримидил 2- (1'-СГ3-тетразол-2-ил) фенил
527 СНгИНЗОгСНэ 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
528 СНгЫН5ОгСНэ 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
529 ΟΗ2ΝΗ- ЗОгСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
530 сн2ын- ЗОгСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
531 СН2ЫН- ЗОгСН3 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
476 ЗОгСНэ 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
477 ЗОгСНэ 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
478 ЗОгСНэ 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
479 ЗОгСНэ 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
480 ЗОгСНэ 2,6-диЕ-фенил 2-ме тилсул ь фонил-1-имид а з олил
481 ΟΗΖΝΗ- ЗОгСНэ фенил 2-(аминосульфонил)фенил
482 СН2ЫН- 5ОгСНэ фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
483 СН2ИНЗОгСНз фенил 1-пирролидинокарбонил
484 СНгИНЗОгСНэ фенил 2-(метилсульфонил)фенил
485 ΟΗ2ΝΗ- ЗОгСНз фенил 4-морфолино
486 0Η2ΝΗЗОгСНз фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
487 СНгИНЗОгСНз фенил 4-морфолинокарбонил
488 СНгИН- ЗО2СН3 фенил 2-ме тил-1-имид а з олил
489 0Η2ΝΗ- ЗОгСНз фенил 5-метил-1-имидазолил
490 0Η2ΝΗ- ЗО2СН3 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
491 6Η2ΝΗ- 5О2СНэ 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
492 ΟΗ2ΝΗ- ЗОгСН3 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
493 СН-,ΝΗ- ЗОгСНэ 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
494 СНгЫН- ЗОгСНз 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
495 СН2ЫНЗОгСНэ 2-пиридил 4-морфолино
496 0Η2ΝΗ- ЗОгСНэ 2-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
497 6Η2ΝΗ- 302СНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
498 СН2ИН- ЗО2СНЭ 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
499 СНгИН- ЗОгСН3 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
500 6Η3ΝΗЗОгСНэ 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
501 СН2ЫН- ЗОгСН3 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
502 СНгИН- ЗОгСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
503 0Η2ΝΗ- ЗОгСНэ 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
504 6Η2ΝΗ- 80гСН3 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
532 СН2МН- ЗО2СНэ 2-С1-фенил 2- (метиламиносульфонил)фенил
533 сн2ин- ЗО2СН3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
534 СН2ИН- ЗО2СН3 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
535 СНаЫН- ЗО2СН3 2-С1-фенил 4-морфолино
536 СН2ИН- ЗО2СНэ 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
537 СН2ЫН- ЗОгСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
538 οη2νηЗОгСНз 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
539 οη2νη- ЗО2СН3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
540 СНгГТН- ЗО2СН3 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
541 СН2ИН- ЗО2СН3 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
542 СН2ЫН- ЗО2СН3 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
543 0Η2ΝΗ- ЗОгСНэ 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
544 СН2ЫНЗОгСНз 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
545 СН2ЫНЗОгСНз 2-Г-фенил 4-морфолино
546 СН2ЫН- ЗОгСН3 2-Е-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
547 СН2МН- ЗО2СНз 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
548 СН2ЫН- 50гСН3 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
549 СН2ЫН- 5О2СНэ 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
550 οη2νη- ЗО2СН3 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
551 СНгЫН- 5О2СН3 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
552 СНгИН- ЗОгСН3 2, 6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
553 СН2ЫН- 50гСН3 2, 6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
554 СН2ЫН- 302СНз 2, 6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
555 СН2ЫН- ЗО2СН3 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
556 СН2ЫН- 5О2СНэ 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
557 οη2νη- ЯОгСНз 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
558 6Η2ΝΗ- ЗО2СНэ 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
245
246
559 560 οη2νη- 302СНз СН2КН- ЗО2СН3 2,6-диЕ-фенил 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
561 С1 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
562 С1 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
563 С1 фенил 1-пирролидинокарбонил
564 С1 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
565 С1 фенил 4-морфолино
566 С1 фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
567 С1 фенил 4-морфолинокарбонил
568 С1 фенил 2-метил-1-имидазолил
569 С1 фенил 5-метил-1-имидазолил
57 0 С1 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
571 С1 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
572 С1 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
573 С1 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
574 С1 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
575 С1 2-пиридил 4-морфолино
576 С1 2-пиридил 2- {1' -СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
577 С1 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
578 С1 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
579 С1 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
580 С1 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
581 С1 З-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
582 С1 З-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
583 С1 З-пиридил 1-пирролидинокарбонил
584 С1 З-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
585 С1 З-пиридил 4-морфолино
586 С1 З-пиридил 2 - (1' -СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
587 С1 З-пиридил 4-морфолинокарбонил
588 С1 З-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
589 С1 З-пиридил 5-метил-1-имидазолил
590 С1 З-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
591 С1 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
592 С1 2-пиримидил 2- (метиламиносульфонил)фенил
593 С1 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
594 С1 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
595 С1 2-пиримидил 4-морфолино
596 С1 2-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
597 С1 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
598 С1 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
599 С1 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
600 С1 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
601 С1 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
602 С1 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
603 С1 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
604 С1 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
605 С1 5-пиримидил 4-морфолино
606 С1 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
607 С1 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
608 С1 5-пиримидил 2-ме тил-1-имидазолил
609 С1 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
610 С1 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
665Ε
666Ε
667Ε
668Ε
669Ε
670 'Ε
671Ε
672Ε
673Ε
674Ε
675Ε
676Ε
677Ε
678Ε
679Ε
680Ε
681Ε
682Ε
683Ε
684Ε
685Ε
686Ε
687Ε
688Ε
689Ε
690Ε
691Ε
692Ε
693Ε
694Ε
695Ε
696Ε
697Ε
698Ε
699Ε
700Ε
701Ε
702Ε
703Ε
704Ε
705Ε
706Ε
707Ε
708Γ
709Ε
710Ε
711Ε
712Ε
713Γ
714Ε
715Ε
716Ε
717Ε
718Ε
З-пиридил З-пиридил З-пиридил З-пиридил З-пиридил З-пиридил
2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 2-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил 5-пиримидил
2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-С1-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил 2-Е-фенил
2, 6-диЕ-фенил
2,6-диЕ-фенил
2,6-диЕ-фенил
2,6-диЕ-фенил
2,6-диЕ-фенил
2,6-диЕ-фенил
2,6-диЕ-фенил г 6-диЕ-фенил
4-морфолино
2- (1'-СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил 2-метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-{аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2- (метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсуль фонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил
4-морфолино
2- (1' -СГэ~тетразол-2-ил) фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2- (аминосульфонил)фенил
2- (метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил 5-метил-1-имидазолил
2-метилсульфонил-1-имидазолил
2- (аминосульфонил)фенил
2- (метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил)фенил
4- морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
5- метил-1-имидазолил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
2-(аминосульфонил)фенил
2-(метиламиносульфонил)фенил
1- пирролидинокарбонил
2-(метилсульфонил)фенил 4-морфолино
2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
4-морфолинокарбонил
2- метил-1-имидазолил
611 С1 2-С1-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
612 С1 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
613 С1 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
614 С1 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
615 С1 2-С1-фенил 4-морфолино
616 С1 2-С1-фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил)фенил
617 С1 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
618 С1 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
619 С1 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
620 С1 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
621 С1 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
622 С1 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
623 С1 2-Е-фенил 1-пирролидинокарбонил
624 С1 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
625 С1 2-Е-фенил 4-морфолино
626 С1 2-Е-фенил 2- (1' ~СГз~тетразол-2-ил)фенил
627 С1 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
628 С1 2-Е-фенил 2-метил-1-имидазолил
629 С1 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
630 С1 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
631 С1 2,6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
632 С1 2,6-диЕ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
633 С1 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
634 С1 2,6-диЕ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
635 С1 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
636 С1 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
637 С1 2,6-диЕ-фенил 4-морфолинокарбонил
638 С1 2,6-диЕ-фенил 2-метил-1-имидазолил
639 С1 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
640 С1 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
641 Е фенил 2-(аминосульфонил)фенил
642 г фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
643 Е фенил 1-пирролидинокарбонил
644 г фенил 2-(метилсульфонил)фенил
645 г фенил 4-морфолино
646 г фенил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
647 Е фенил 4-морфолинокарбонил
648 Е фенил 2-метил-1-имидазолил
649 Е фенил 5-метил-1-имидазолил
650 Е фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
651 Г 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
652 Е 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
653 Е 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
654 Е 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
655 Е 2-пиридил 4-морфолино
656 Е 2-пиридил 2 - (1' -СЕ3 _тетразол-2-ил) фенил
657 Е 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
658 Е 2-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
659 Е 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
660 Е 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
661 Е З-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
662 Е З-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
663 Г З-пиридил 1-пирролидинокарбонил
664 Е З-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
719 Е 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
720 Е 2,6-диЕ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
721 СО2СН3 фенил 2-{аминосульфонил)фенил
722 СО2СН3 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
723 С02СНэ фенил 1-пирролидинокарбонил
724 С02СНэ фенил 2-(метилсульфонил)фенил
725 СОгСНз фенил 4-морфолино
726 С02СН3 фенил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
727 С02СН3 фенил 4-морфолинокарбонил
728 С02СН3 фенил 2-метил-1-имидазолил
729 С02СНз фенил 5-метил-1-имидазолил
730 СОгСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
731 СО2СН3 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
732 СОгСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
733 СОгСНз 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
734 СО2СНз 2-пиридил 2- (метилсульфонил)фенил
735 СО2СН3 2-пиридил 4-морфолино
736 С02СН3 2-пиридил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
737 СОгСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
738 С02СН3 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
739 СОгСНз 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
740 СОгСНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
741 СОгСНз З-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
742 СОгСНз З-пиридил 2~(метиламиносульфонил)фенил
743 С02СН3 З-пиридил 1-пирролидинокарбонил
744 СОгСНз З-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
745 СОгСНз З-пиридил 4-морфолино
746 СОгСНз З-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
747 СО2СН3 З-пиридил 4-морфолинокарбонил
748 СОгСНз З-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
749 СО2СН3 З-пиридил 5-метил-1-имидазолил
750 СОгСНз З-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
751 С02СНэ 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
752 С02СНэ 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
753 СОгСНз 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
754 С02СН3 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
755 СОгСНз 2-пиримидил 4-морфолино
756 СОгСНз 2-пиримидил 2- (1' -СЕэ-тетразол-2-ил) фенил
757 СОгСНз 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
758 СОгСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
759 С02СНэ 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
760 С02СН3 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
761 С02СН3 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
762 С0гСН3 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
763 СО2СН3 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
764 СОгСНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
765 С02СНз 5-пиримидил 4-морфолино
766 СОгСНз 5-пиримидил 2- (1'-СЕэ-тетразол-2-ил)фенил
767 СОгСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
768 СОгСНз 5-пиримидил 2-ме тил-1-имидазолил
769 СОгСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
770 СОгСНз 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
771 СОгСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
772 СОгСНз 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
247
248
773
774
775
776
777
778
779
780
781
782
783
784
785
786
787
788
789
790
791
92
93
794
795
796
797
798
799
800
801
802
803
Θ04
05
806
07
808
809
810
811
812
813
814
815
816
817
818
819
820
821
822
823
824
825
826
СО2СН3 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
С02СН3 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
СО2СН3 2-С1-фенил 4-мо рфолино
СО2СНз 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетраэол-2-ил) фенил
СОгСНз 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
СО2СН3 2-С1-фенил 2-ме тил-1-имид аэ олил
СО2СН3 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
СОгСНз 2~С1~фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
СОгСН3 2-Е-фенил 2- (аминосульфонил)фенил
СОаСН3 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
СОгСН3 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
СОгСНз 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
СОгСНз 2-Г-фенил 4-морфолино
С0гСН3 2-Г-фенил 2- (1' -СЕз-тетраэол-2-ил) фенил
СОгСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
СОгСНз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
СОгСН3 2-Г-фенил 5-ме тил-1-имидаз олил
СОгСНз 2-Е-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
СОгСНз 2, 6-диЕ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
СО2СН3 2,6-диГ-фенил 2- (метиламиносульфонил)фенил
СОгСНз 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
СОгСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
СОгСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
СО2СНЭ 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГз-тегразол-2-ил) фенил
СОгСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
СОгСНз 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
СОгСНз 2,6-диЕ-фенил 5-метил-1-имидазолил
СОгСНз 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
СН2ОСН3 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
сн2осн3 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
СН2ОСН3 фенил 1-пирролидинокарбонил
СН20СН3 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
сн2осн3 фенил 4-морфолино
СНгОСНз фенил 2- (1' -СГэ-тетразол-2-ил) фенил
СНгОСНз фенил 4-морфолинокарбонил
СНаОСНз фенил 2-метил-1-имидазолил
сн2осн3 фенил 5-метил-1-имидазолил
СНгОСНз фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
СН20СНз 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
СНгОСНз 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)Фенил
СНг0СН3 2-пиридил 1—пирролидинокарбонил
СНгОСНз 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
СНгОСНз 2-пиридил 4-морфолино
СН20СН3 2-пиридил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил)фенил
СНгОСНз 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
СНгОСНз 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
СНгОСН3 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
СНгОСНз 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидаэолил
СНгОСНз 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
СНгОСНз 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
СНгОСНз 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
СНгОСНз 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
СНгОСНз 3-пиридил 4-морфолино
СНгОСНз 3-пиридил 2- (1' -СГз_тетразол-2-ил) фенил
827 СНгОСНз 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
828 СНгОСНз 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
829 СНа0СН3 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
830 СНгОСНз 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
831 СНгОСНз 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
832 СНгОСНз 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
833 СНгОСНз 2-пиримидил 1-пирролидине кар бонил
834 СНгОСНз 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
835 СНгОСНз 2-пиримидил 4-морфолино
836 СНгОСНз 2-пиримидил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
837 СНгОСНз 2-пиримидил 4-морфолинокар бонил
838 СНгОСНз 2-пиримидил 2-метил-1-имидаэ олил
839 СН20СН3 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
840 СНгОСНз 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
841 СНгОСНэ 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
842 СНгОСНз 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
843 СНгОСНз 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
844 СН20СНз 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
845 СНгОСНз 5-пиримидил 4-морфолино
846 СНгОСНз 5-пиримидил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
847 СНгОСНз 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
848 СН20СНз 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
849 СНгОСНз 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
850 СНгОСНз 5-пиримидил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
851 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
852 СНг0СН3 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
853 СНг0СНз 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
854 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
855 СНгОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино
856 СНгОСНз 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
857 СНгОСНз 2-С1-фенил 4-морфолино карбо нил
858 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-ме тил-1-имида золил
859 СНгОСНз 2-С1~фенил 5-метил-1-имидазолил
860 СНгОСНз 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
861 СНгОСНз 2-Г-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
8 62 СНгОСНз 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
863 СНгОСНз 2-Г-фенил 1-пирролидине кар бонил
864 СНгОСНз 2-Е-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
865 СНгОСНз 2-Е-фенил 4-морфолино
866 СНгОСНз 2-Г-фенил 2- (1' -СГз-тетраэол-2-ил) фенил
8 67 СНгОСНз 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
868 СНгОСНз 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
869 СНгОСНз 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
870 СНгОСНз 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
871 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
872 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
873 СНгОСНз 2,6-диЕ-фенил 1-пирролидинокарбонил
874 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
875 СНгОСНз 2,6-диР-фенил 4-морфолино
876 СН2ОСН3 2,6-диГ-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
877 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
878 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имида золил
879 СНгОСНз 2,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
880 СНгОСНз 2, 6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
881 соян2 фенил 2- (аминосульфонил)фенил
882 СОЯНг фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
883 СОКНз фенил 1-пирролидинокарбонил
884 СОИНз фенил 2-(метилсульфонил)фенил
885 СОИНз фенил 4-морфолино
886 СОЯН3 фенил 2- (1' -СГз-тетразол-г-ил) фенил
887 соян2 фенил 4-морфолино карбонил
888 соян2 фенил 2-метил-1-имида золил
889 соян2 фенил 5-метил-1-имида золил
890 СОКГНг фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
891 СОЫН2 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
892 СОИНа 2-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
893 СОЯНг 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
894 С0ЯН2 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
895 СОЯН2 2-пиридил 4-морфолино
896 СОЯН2 2-пиридил 2- (1' -СГ3-тетраэол-2-ил) фенил
897 СОНН2 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
898 СОЯНг 2-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
899 СОЯНг 2-пиридил 5-метил-1 -имидазолил
900 СОЯНг 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
901 С0ЯН2 3-пиридил 2- (аминосульфонил)фенил
902 С0ЯН2 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
903 СОЬГН2 3-пиридил 1-пирролидинокарбонил
904 С0МН2 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
90 5 соын2 3-пиридил 4-морфолино
906 СОЯНа 3-пиридил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
907 соян2 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
908 соян2 3-пиридил 2-метил-1-имидазолил
909 С0ЯН2 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
910 СОЯНг 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
911 С0ЯН2 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
912 СОЯНг 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
913 СОЯН2 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
914 СОЯН2 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
915 СОЯН3 2-пиримидил 4-морфолино
916 СОЯН2 2-пиримидил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
917 СОЯНг 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
91Θ СОЯНг 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
919 СОЯНг 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
920 СОЯНг 2-пиримидил 2-ме тилсульфонил-1-имидазолил
921 СОЯНЙ 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
922 СОЯН2 5-лиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
923 С0МН2 5-пиримидил 1-пирролидинок арбонил
92 4 С0ЯН2 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
925 соин2 5-пиримидил 4-морфолино
926 СОЯНа 5-пиримидил 2- (1' -СЕ3-тетраэол-2-ил) фенил
927 СОЫНй 5-пиримидил 4-морфолинок арбонил
928 СОЯНг 5-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
92 9 СОЯН2 5-пиримидил 5 -метил-1-имидазолил
930 СОЯНг 5-пиримидил 2-ме тилсуль фонил-1-имидазолил
931 СОЯНг 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
932 СОЯНг 2-С1-фениЛ 2-(метиламиносульфонил)фенил
933 СОЯНг 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
934 С0ЯН2 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
935 СОЯНг 2-С1-фенил 4-морфолино
936 СОЯН2 2-С1-фенил 2- (1' -СГ3-тетразол-2-ил) фенил
937 СОЯНг 2-С1-фенил 4-морф олинокарбонил
938 СОЯНг 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
939 СОЯНг 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
940 СОЯНг 2-С1-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
941 С0ЯН2 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
942 СОЯНг 2-Г-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
943 СОЯНа 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
944 С0ЯН2 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
945 СОЯНа 2-Г-фенил 4-морфолино
946 СОЯН2 2-Г-фенил 2- (1'-Сг3-тетразол-2-ил)фенил
947 СОЯНг 2-Г-фенил 4-морфолинокарбонил
948 СОЯНг 2-Г-фенил 2-метил-1-имидазолил
949 соян2 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
950 СОЯНг 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
951 соян2 2,6-лиР-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
952 СОЯН2 2,6-диЕ-феиил 2-(метиламиносульфонил)фенил
953 СОЯНг 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинакарбо нил
954 С0ЯН2 2, 6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
955 СОЯНе 2,6-диГ-феиил 4-морфолино
956 СОЯНя 2, 6-диГ-фенил 2- (1'-СГз-тетразол-2-ил) фенил
957 СОЯН2 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
958 С0ЯН2 2,6-диГ-фенил 2-метил~1-имидазолил
959 СОЯНг 2,6-диЕ-фенил 5-метил- 1-имидазолил
960 СОЯН2 2,6-диГ-фенил 2-метилсуль фо нил-1-имида золил
Для каждого примера, ΌΕ представляет собой:
(A) пиридин-4-ил-СН2, (B) 2-аминопиримидин-4-ил, (C) 2-аминопиридин-2-ил, (Ό) 3-амидино-4-Р-фенил, или (Е) №амидино-3-пиперидинил
249
250
Пр. № А В
1 фенил 2-(аминосульфонил)фенил
2 фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
3 фенил 1-пирролидинокарбонил
4 фенил 2-(метилсульфонил)фенил
5 фенил 4-морфолино
б фенил 2 - (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
7 фенил 4-морфолинокарбонил
8 фенил 2-ме тил-1-имидазолил
9 фенил 5-метил-1-имидазолил
10 фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
11 2-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
12 2-пиридил 2- (метиламиносульфонил)фенил
13 2-пиридил 1-пирролидинокарбонил
14 2-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
15 2-пиридил 4-морфолино
16 2-пиридил 2- (1' -СГэ_тетразол-2-ил) фенил
17 2-пиридил 4-морфолинокарбонил
18 2-пиридил 2-метил-1-имидазолил
19 2-пиридил 5-метил-1-имидазолил
20 2-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
21 3-пиридил 2-(аминосульфонил)фенил
22 3-пиридил 2-(метиламиносульфонил)фенил
23 3-пириди.п 1-пирролидинокарбонил
24 3-пиридил 2-(метилсульфонил)фенил
25 3-пиридил 4-морфолино
26 3-пиридил 2- (1' -СЕ3-тетразол-2-ил) фенил
27 3-пиридил 4-морфолинокарбонил
28 3-пиридил 2-ме тил-1-имидазолил
29 3-пиридил 5-метил-1-имидазолил
30 3-пиридил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
31 2-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
32 2-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
33 2-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
34 2-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
35 2-пиримидил 4-морфолино
36 2-пиримидил 2- (1'-СГэ-тетразол-2-ил)фенил
37 2-пиримидил 4-морфолинокарбонил
38 2-пиримидил 2-метил-1-имидазолил
39 2-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
40 2-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
41 5-пиримидил 2-(аминосульфонил)фенил
42 5-пиримидил 2-(метиламиносульфонил)фенил
43 5-пиримидил 1-пирролидинокарбонил
44 5-пиримидил 2-(метилсульфонил)фенил
45 5-пиримидил 4-морфолино
46 5-пиримидил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
47 5-пиримидил 4-морфолинокарбонил
48 5-пиримидил 2-ме тил-1-имидазолил
49 5-пиримидил 5-метил-1-имидазолил
50 5-пиримидил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
51 2-С1-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
52 2-С1-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
53 2-С1-фенил 1-пирролидинокарбонил
54 2-С1-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
55 2-С1-фенил 4-морфолино
56 2-С1-фенил 2- (1' -СГз-тетразол-2-ил) фенил
57 2-С1-фенил 4-морфолинокарбонил
58 2-С1-фенил 2-метил-1-имидазолил
59 2-С1-фенил 5-метил-1-имидазолил
60 2-С1-фенил 2-метилсуль фонил-1-имидазолил
61 2-Е-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
62 2-Е-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
63 2-Г-фенил 1-пирролидинокарбонил
64 2-Г-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
65 2-Г-фенил 4-морфолино
бб 2-Г-фенил 2- (1' -СГз-тетра зол-2-ил) фенил
67 2-Е-фенил 4-морфолинокарбонил
68 2-Г-фенил 2-ме тил-1-имида з олил
69 2-Г-фенил 5-метил-1-имидазолил
70 2-Г-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
71 2,6-диГ-фенил 2-(аминосульфонил)фенил
72 2,6-диГ-фенил 2-(метиламиносульфонил)фенил
73 2,6-диГ-фенил 1-пирролидинокарбонил
74 2,6-диГ-фенил 2-(метилсульфонил)фенил
75 2,6-диГ-фенил 4-морфолино
76 2,6-диЕ-фенил 2- (1' -СЕз-тетразол-2-ил) фенил
77 2,6-диГ-фенил 4-морфолинокарбонил
78 2,6-диГ-фенил 2-метил-1-имидазолил
79 2,6-диГ-фенил 5-метил-1-имидазолил
80 2,6-диГ-фенил 2-метилсульфонил-1-имидазолил
Применение
Соединения данного изобретения полезны в качестве антикоагулянтов для лечения или профилактики тромбоэмболических расстройств у млекопитающих. Термин тромбоэмболические расстройства, используемый в данном описании, включает артериальные или венозные сердечно-сосудистые или церебро-сосудистые тромбоэмболические расстройства, включая, например, нестабильную ангину (ип81аЫе апдша), первичный или рецидивирующий инфаркт миокарда, скоропостижную смерть от ишемической болезни, преходящее нарушение мозгового кровообращения, удар, атеросклероз, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный и цереб ральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, почечную эмболию и эмболию сосудов легких. Антикоагулянтное действие соединений данного изобретения, как полагают, обусловлено ингибированием Ха фактора или тромбина.
Эффективность соединений данного изобретения в качестве ингибиторов фактора Ха определялась с использованием очищенного Ха фактора человека и синтетического субстрата. Скорость гидролиза Ха фактора хромогенного субстрата 82222 (КаЫ Рйагтаыа, Ргапкйп, ОН) измерялась как в отсутствии, так и в присутствии соединений данного изобретения. Гидролиз субстрата приводил к высвобождению ρΝΛ, который фиксировался спектрофотометрическим методом посредством измерения повышения абсорбции при 405 нМ. Снижение скорости абсорбционного изменения при 405 нм в присутствии ингибитора является показательным для ингибирования фермента. Результаты этой оценки выражены в виде константы ингибирования К1.
Определения фактора Ха проводились в 0,10М фосфатно-натриевом буфере с рН 7,5, содержащем 0,20М №1С1 и 0,5% РΕС 8000. Константу Михаэлиса (Кт) для гидролиза субстрата определяли при 25°С с использованием метода Линевеавера и Барка (Ьтетеауег апб Вигк). Величины К1 определяли посредством взаимодействия 0,2-0,5 нМ фактора Ха человека (Έηζνπκ Кекеагсй ЬаЬога1опе8, 8ои111 Вепб, ΙΝ) с субстратом (0,20-1 мМ) в присутствии ингибитора. Реакциям давали возможность протекать в течение 30 мин и скорость (скорость изменения абсорбции по времени) измеряли во временном интервале 25-30 мин. Для вычисления К1 использовалось следующее уравнение зависимости:
(Уо-Ч)/Ч = ВД (1+ 8/Кт)) где Уо - скорость контроля в отсутствии ингибитора;
V, - скорость в присутствии ингибитора;
Ι - концентрация ингибитора;
К1 - константа диссоциации фермент : ингибиторный комплекс;
- концентрация субстрата;
Кт - константа Михаэлиса.
Было установлено с использованием методики, описанной выше, что ряд соединений данного изобретения проявляют К1 <10 мкм, что подтверждает полезность соединений данного изобретения в качестве эффективных Ха ингибиторов.
Антитромботическое действие соединений данного изобретения может быть продемонстрировано на модели артериовенозного (Αν) шунтового тромбоза кролика (гаЬЬй айегюуепоик Чинн 111готЬо515 тобе1). В этой модели используются кролики весом 2-3 кг, анестезированные смесью ксилазина (ху1ахте) (10 мг/кг внутримышечно) и кетамина (ке1атше) (50 мг/кг внутримышечно). Αν шунтовое устройст
251
252 во, наполненное физиологическим раствором, присоединяется между бедренной артериальной и бедренной венозной канюлями. АУ шунтовое устройство состоит из куска 1удоп трубки длиной 6 см, который содержит кусочек шелковой нитки. Кровь будет протекать через бедренную артерию через АУ шунт в бедренную вену. Выдерживание шелкового кусочка в потоке крови будет индуцировать образование значительного тромба. Спустя сорок минут шунт разъединяют и шелковую нить, покрытую тромбом, взвешивают. Испытуемые средства или растворители будут вводиться (внутривенно, интраперитонеально, подкожно или перорально) перед открытием АУ шунта. Процент ингибирования образования тромба определяют для каждой обработанной группы. Величины ГО50 (доза, которая обеспечивает 50% ингибирование образования тромба) определяют с помощью линейной регрессии.
Соединения формулы (Г) могут также быть полезными в качестве ингибиторов протеазы серина, особенно тромбина человека, калликреина плазмы и плазмина. Ввиду их ингибиторного действия эти соединения показаны для применения в профилактике или лечении физиологических реакций, коагуляции крови и воспаления, катализированного указанным выше классом ферментов.
В частности, соединения полезны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, возникающих в результате повышения тромбиновой активности, таких как инфаркт миокарда, и в качестве реагентов, используемых как антикоагулянтов при переработке крови в плазму для диагностики и других коммерческих целей.
Некоторые соединения данного изобретения, как было показано, являются ингибиторами прямого действия тромбина протеазы серина посредством их способности ингибировать расщепление субстратов небольших молекул под действием тромбина в очищенной системе. Константы ингибирования ш νίΙΐΌ определялись методом, описанным в публикации Кейпег е1 а1. I. Вю1. Сйет. 265, 18289-19297 (1990), которая введена в описание в качестве ссылки. В этих опытах тромбин-проводимый гидролиз хромогенного субстрата 82238 (Ш1епа ЬаЬогаЮпек, Веаитоп!, ТХ) контролировался спектрофотометрически. Добавление ингибитора к испытываемой смеси приводит к снижению абсорбции и является показателем ингибирования тромбина. Тромбин человека (Епхуте Векеагсй ЬаЬогаЮпек, Гпс., 8ои111 Вепб, ΓΝ) в концентрации 0,2 нМ в 0,10М растворе фосфатно-натриевого буфера (рН 7,5, 0,20М ХаС1 и 0,5% РЕС 6000) выдерживался с различными концентрациями субстрата в интервале от 0,20 до 0,02 мМ. По истечении 25-30 мин инкубации активность тромбина оценивалась мониторингом скорости повышения в абсорбции при 405 нм, которая возрас тает благодаря гидролизу субстрата. Константы ингибирования получали из обратных графиков скорости реакции как функции концентрации субстрата с использованием стандартного метода Линевеавера и Барка. Используя методику, описанную выше, были испытаны некоторые соединения и, как установлено, они проявили К1 менее 10 мкм, что подтверждает полезность соединений данного изобретения в качестве эффективных ингибиторов тромбина.
Соединения данного изобретения могут вводиться сами по себе или в сочетании с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств. Эти средства включают другие антикоагулянты или ингибиторы коагуляции, антитромбоцитные средства или средства, ингибирующие тромбоциты, ингибиторы тромбина или тромболитические или фибринолитические средства.
Соединения вводятся млекопитающим в терапевтически эффективном количестве. Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения формулы Г, которое вводят само по себе или в сочетании с дополнительными терапевтическими средствами млекопитающему, является эффективным для профилактики или улучшения состояния тромбоэмболического осложнения или прогрессирования заболевания.
Термин введенные в сочетании или комбинированная терапия означает, что соединение формулы Г и одно или большее количество дополнительных терапевтических средств введены одновременно млекопитающему, подлежащему лечению. При введении в сочетании каждый компонент может вводиться в то же самое время или последовательно в любом порядке в различное время. Следовательно, каждый компонент может вводиться раздельно, но достаточно близко по времени так, чтобы обеспечить нужное терапевтическое действие. Другие антикоагулянтные средства (или ингибиторы коагуляции), которые могут использоваться в сочетании с соединениями данного изобретения, включают варфарин (УагГапп) и гепарин, а также другие ингибиторы Ха фактора, например, описанные выше в разделе Описание предшествующего уровня.
Термин антитромбоцитные средства (или средства, ингибирующие тромбоциты), используемый в данном описании, относится к средствам, которые ингибируют тромбоцитную функцию, например, ингибированием агрегации, адгезии или секреции гранул тромбоцитов. Такие агенты включают, но не ограничиваются только ими, различные известные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (поп81его1ба1 апЦ-тПаттаЮгу бгидк (ΝΙ8ΛΙΟ8), такие как аспирин, ибупрофен, напроксен (паргохеп), сулиндак (ыйтбас), индометацин, мефенамат (теГепата1е), дроксикам (бгохюат), диклофенак, сулфинпиразон (ыйПпругахопе) и
253
254 пироксикам, включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Среди ΝΙ8ΑΙΌ8 предпочтительными являются аспирин (ацетилсалициловая кислота или А8А) и пироксикам. Другие подходящие антитромбоцитные средства включают тиклопидин (Йс1ор1бте), в том числе его фармацевтическим приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин также является предпочтительным соединением, поскольку, как известно, при применении является мягким в отношении желудочно-кишечного тракта. Другими подходящими средствами, ингибирующими тромбоциты, являются ПЬ/Ша антагонисты, антагонисты тромбоксан-А2-рецептора и ингибиторы тромбоксан-А2-синтетазы, а также их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Термин ингибиторы тромбина (или антитромбиновые средства), используемый в данном описании, относится к ингибиторам тромбина протеазы серина. Посредством ингибирования тромбина прерываются различные тромбинпроводимые процессы, такие как тромбинпроводимая активация тромбоцитов (т.е., например, агрегация тромбоцитов и/или секреция гранул плазминогенного активаторного ингибитора-1 и/или серотонина) и/или образования фибрина. Ряд ингибиторов тромбина известны специалистам в этой области, и эти ингибиторы, как подразумевается, подлежат применению в сочетании с данными соединениями. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются только ими, производные бороаргинина, боропептиды, гепарины, гирудин (Ыгибт) и аргатробан (агдайоЬап), включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептиды включают Νацетил- и пептидные производные бороновой кислоты, такие как С-концевые производные ааминобороновой кислоты лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и их соответствующие изотиоурониевые аналоги. Термин гирудин, используемый в данном описании, включает подходящие производные или аналоги гирудина, которые в данном описании называются гирулогами (Ыги1од8), такие как дисульфатогирудин. Боропептидные ингибиторы тромбина включают соединения, описанные в публикациях КеИпег е1 а1., патента США № 5187157 и европейской заявки на патент № 293881 А2, содержание которых введено в описание в качестве ссылки. Другие подходящие производные бороаргинина и боропептидные ингибиторы тромбина включают соединения, описанные в публикациях международной заявки на патент РСТ № 92/07869 и европейской заявки на патент № 471651 А2, содержание которых введено в описание в качестве ссылок.
Термин тромболитические (или фибринолитические) средства, который используется в данном описании, относится к средствам, которые лизируют сгустки крови (тромбы). Такие средства включают тканевый плазминогенный активатор, анистреплазу (ашйгер1а8е), урокиназу (игоктаке) или стрептокиназу (ЩерЮктаке), включая их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Термин анистреплаза, используемый в данном описании, относится к анизоилированному плазминогенному стрептокиназному активаторному комплексу, который описан, например, в европейской заявке на патент № 028489, содержание которой введено в данное описание в качестве ссылки. Термин 'урокиназа, используемый в данном описании, как подразумевается, относится к урокиназе как с двойной, так и с единственной цепью, причем последняя также называется в описании проурокиназой (ргоигоктаке).
Введение соединений формулы Ι изобретения в сочетании с таким дополнительным терапевтическим средством может приводить к получению преимущественной эффективности по сравнению с применением соединений и средств каждого в отдельности, и, таким образом, может также позволить применять более низкие дозы каждого компонента. Более низкая доза снижает возможность побочных эффектов, обеспечивая таким образом повышенный предел безопасности.
Соединения данного изобретения также полезны в качестве стандартных или контрольных соединений, например, как стандарт качества или как контрольное соединение в опытах или испытаниях, включающих ингибирование фактора Ха. Такие соединения могут предоставляться в коммерческих наборах, например, для применения в фармацевтическом исследовании, включающем фактор Ха. Например, соединения данного изобретения могли бы использоваться как контроль в испытаниях по сравнению их известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это гарантировало бы экспериментатору выполнение испытания должным образом и давало бы основания для сравнения, особенно если испытуемое соединение является производным контрольного соединения. При разработке новых испытаний или методик соединения данного изобретения могли бы использоваться для определения их эффективности.
Соединения данного изобретения могут также использоваться в диагностических испытаниях, включающих фактор Ха. Например, присутствие фактора Ха в неизвестном образце может быть определено добавлением хромогенного субстрата 82222 к серии растворов, содержащих испытуемое соединение и, необязательно, одно из соединений данного изобретения. Если наблюдается выделение ρΝΑ в растворах, содержащих исследуемый образец, но в отсутствии соединения данного изобретения, то можно заключить, что присутствовал фактор Ха.
255
256
Дозировка и составление рецептуры
Соединения данного изобретения могут быть введены в таких лекарственных формах для перорального введения, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает рецептуры с поддерживаемым высвобождением или с длительным высвобождением действующего вещества), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они могут быть также введены во внутривенной (болюс или вливание), интраперитонеальной, подкожной или внутримышечной форме, причем все использующиеся лекарственные формы хорошо известны специалисту в фармацевтической области. Они могут вводиться без добавок, но обычно будут вводиться с фармацевтическим носителем, подобранным на основании выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Режим дозирования для соединений данного изобретения будет, конечно, изменяться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и его способа и пути введения; вида, возраста, пола, состояния здоровья, медицинского состояния и веса реципиента, природы и тяжести симптомов, вида одновременного лечения, частоты лечения, способа введения, функции почек и печени пациента и желательного действия. Врач или ветеринар может определить и предписать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для профилактики, противодействия или остановки прогрессирования тромбоэмболического расстройства.
В качестве общего руководства, дневная доза для перорального введения каждого активного ингредиента при использовании для указанных действий, будет находиться в интервале приблизительно от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела в день, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в день, наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 1,0 до 20 мг/кг/день. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг/в минуту в процессе вливания с постоянной скоростью. Соединения данного изобретения могут быть введены в однократной дневной дозе или общая дневная доза может быть введена в разделенных дозах два, три или четыре раза в день.
Соединения данного изобретения могут вводиться в интраназальной форме с помощью местного применения подходящих интраназальных наполнителей или трансдермальными путями с использованием трансдермальных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки дозированное введение будет, конечно, более непрерывным, чем при чередующемся режиме дозировки.
Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (которые вместе называются фармацевтическими носителями), подходящим образом выбранными с учетом предполагаемой формы введения, т.е. для перорального введения - таблетки, капсулы, эликсиры, сиропы и т. п. и в соответствии с традиционными фармацевтическими практиками.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может соединяться с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме лекарственные компоненты для перорального введения могут соединяться с любым нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и т. п. Кроме того, когда нужно или необходимо, подходящие связующие компоненты, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и красители также могут вводиться в смесь. Подходящие связующие компоненты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы (гумы), такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие агенты, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п.
Соединения данного изобретения могут быть также введены в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения данного изобретения могут также связываться с растворимыми полимерами в качестве целевых (1агде(аЬ1е) носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения данного изобретения могут соединяться с классом разлагаемых биологическим способом полимеров, полезных для получения контролируемого высвобождения лекарства, таких как, например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и поли
257
258 гликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг активного ингредиента на стандартную дозу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент будет обычно присутствовать в количестве приблизительно 0,595% массы из расчета на общую массу композиции.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразный носитель, такой как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т. п. Аналогичные наполнители могут использоваться для изготовления прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут изготавливаться в виде продуктов с поддерживаемым высвобождением для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение периода, составляющего несколько часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для устранения любого неприятного вкуса и защиты таблетки от действия атмосферы или могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием для селективной дезинтеграции в желудочнокишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать красители или вкусовые агенты для улучшения восприятия пациентом.
Обычно подходящими носителями для парентеральных растворов являются вода, подходящее масло, физиологический раствор, водная декстроза (глюкоза) и родственные растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат растворимую в воде соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие компоненты и, если это необходимо, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими агентами являются антиокисляющие агенты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, используемые отдельно или в сочетании. Используются также лимонная кислота и ее соли и натриевая соль ЕЭТА. Кроме того, растворы для парентерального введения могут содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в публикации ЕештдЮпХ Рйагтасеийса1 8с1епсе8, Маск РиЫтЫпд Сотрапу, которая является стандартной ссылкой в этой области.
Типичными примерами полезных фармацевтических лекарственных форм для введения соединений данного изобретения могут быть следующие композиции.
Капсулы.
Большое количество капсул, содержащих единичную дозу (стандартных капсул), может быть получено наполнением стандартных твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей, из расчета на каждую, 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы.
Смесь активного ингредиента в масле, которое может употребляться в пищу, таком как соевое масло, масло семян хлопчатника или оливковое масло, может быть получена и может быть введена с помощью насоса вытесняющего действия в желатин с получением мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы должны быть промыты и высушены.
Таблетки.
Таблетки могут быть получены с помощью общепринятых методик так, чтобы стандартная доза содержала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут применяться подходящие покрытия для улучшения вкуса или замедления абсорбции.
Формы для инъекций.
Композиция для парентерального введения, подходящая для введения при помощи инъекции, может быть получена смешением 1,5% (мас.) активного ингредиента в 10% (об.) растворе пропиленгликоля в воде. Раствор должен быть приготовлен изотоническим с помощью хлорида натрия и простерилизован.
Суспензии.
Для перорального введения могут быть приготовлены такие водные суспензии, в которых каждые 5 мл содержат 100 мг тонкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, И.8.Р. и 0,025 мл ванилина.
Когда соединения данного изобретения соединяются с другими антикоагулянтными средствами, например, ежедневная доза может составлять приблизительно от 0,1 до 100 мг соединения формулы Ι и приблизительно от 1 до 7,5 мг второго антикоагулянта на килограмм массы тела пациента. Для лекарственной формы в виде таблетки соединения данного изобретения обычно могут присутствовать в количестве приблизительно от 5 до 10 мг на единичную лекарственную форму и второй антикоагулянт в количестве приблизительно от 1 до 5 мг на единичную лекарственную форму.
Когда соединения формулы Ι вводятся в сочетании с антитромбоцитным средством, в качестве общего руководства, обычно ежедневная доза может составлять приблизительно от
259
260
0,01 до 25 мг соединения формулы I и приблизительно от 50 до 150 мг антитромбоцитного средства, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 1 мг соединения формулы I и приблизительно от 1 до 3 мг антитромбоцитных средств на килограмм массы тела пациента.
Когда соединения формулы I вводятся в сочетании с тромболитическим средством, обычно ежедневная доза может составлять приблизительно от 0,1 до 1 мг соединения формулы I на килограмм массы тела пациента и, в случае тромболитических средств, обычная доза тромболитического средства, которая вводится без добавок, может быть снижена приблизительно на 70-80% при введении его с соединением формулы I.
Когда два или более указанных выше вторых терапевтических средств вводятся с соединением формулы I, в общем случае количество каждого компонента в обычной ежедневной дозе и обычной лекарственной форме может быть снижено относительно обычной дозы средства при введении его одного ввиду суммарного или синергического действия терапевтических средств при совместном их введении.
В частности, при предоставлении в виде единой лекарственной формы существует возможность для химического взаимодействия между соединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение формулы I и второе терапевтическое средство объединяются в одной лекарственной форме, рецептура составляется таким образом, чтобы, несмотря на то, что активные ингредиенты объединяются в одной лекарственной форме, физический контакт между активными ингредиентами сводился бы на минимум (т.е. снижался). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильным покрытием. Посредством энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только свести на минимум контакт между объединенными активными ингредиентами, но и контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочнокишечном тракте таким образом, чтобы один из этих компонентов высвобождался не в желудке, а в кишечнике. Один из активных ингредиентов может быть также покрыт материалом, который служит для обеспечения поддерживающего высвобождения в желудочно-кишечном тракте, а также служит для сведения на минимум физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с поддерживающим высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием, так чтобы высвобождение этого компонента протекало только в кишечнике. Еще один подход должен включать рецептуру смешанного продукта, в котором один компонент покрыт полимером с поддерживающим высвобождением и/или энтеросолюбильным полимером, а другой компонент также покрыт полиме ром, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью (НРМС) или другими соответствующими материалами, известными в данной области, для того чтобы дополнительно разделить активные компоненты. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера взаимодействия с другим компонентом.
Эти, а также другие способы сведения на минимум контакта между компонентами смесевых продуктов данного изобретения, независимо от того, вводятся ли они в одной дозированной форме, или вводятся в разделенных формах, но в одно и тоже время одинаковым способом, будут понятны специалистам, которые руководствуются данным описанием.
Очевидно, что многочисленные модификации и вариации данного изобретения возможны в свете указанных выше методов. Следовательно, следует представлять, что в пределах прилагаемой формулы изобретения, изобретение может практически осуществляться и иначе, чем описано здесь.

Claims (45)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо М содержит, кроме I, 0-3 атома Ν, при условии, что если М содержит 2 атома Ν, тогда К1Ь отсутствует, и если М содержит 3 атома Ν, тогда К1а и К1Ь отсутству ют;
    I представляет собой Ν или ЫН;
    И выбран из ΟΝ, Ο(=ΝΚ8)ΝΚ7Κ9, NΗС(=NК8)NК7К9, NК8СΗ(=NК7), С(ОЖ7К8 и (ϋΚ8Κ9)ιΝΚ7Κ8, при условии, что И присоединен к Е в мета- или пара-положении относительно θ;
    Е выбран из фенила, пиридила, пиримиди ла, пиразинила, пиридазинила и пиперидинила, замещенных 1 К;
    альтернативно, Ό-Е-О вместе представляют пиридил, замещенный 1 К;
    К выбран из Н, галогена, (СН2)1ОК3, С1-4 алкила, ОСР3 и СР3;
    О отсутствует или выбран из МНСН2, ОСН2 и 8СН2, при условии, что, когда 8 равно 0, тогда О присоединен к атому углерода кольца М;
    Ζ выбран из С1-4 алкилена, (СН2)ГО(СН2)Г, (СН^СОДОт, (СН2)гС(О)(СН2)г, (СН2)ГС(О)О(СН2)Г, (СН2)ГОС(О)(СН2)Г, (С^^ОЖ^С^Х, (СН ЛКЫЩН (СН2)ГОС(О)О(СН2)Г, (С ΊI .),()С(())ЫК3((. ΊI·),, (СΗ2)^NК3С(О)О(СН2)^, (СΗ2)^NК3С(О)NК3(СΗ2)^, (СН2)г8(О)р(СН2)г,
    261
    262 (СΗ2)Γ8О2NВ3(СΗ2)Γ, (СΗ2)ΓNΚ38О2(СΗ2)Γ и (СΗ2)ΓNΚ38О2NΚ3(СΗ2)Γ, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν, Ν-О, Ν-8, ΝΟΗ2Ν, ЫСШО или ΝΟΗ28 связь с кольцом М или группой А;
    В1а и В1Ь независимо отсутствуют или выбраны из -(СШХ-В1', ΝΟΗΚ1, ОСΗ2Β1, 8^2Β1, Ν^ΜΟΗλΚ1', О^ШИСШ^1' и 8(6¾)^¾)^1 или соединены с образованием 5-8-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 В4 и содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    В1' выбран из Н, С1-3алкила, галогена, (СЕ2)гСЕ3, ОВ2, ΝΚ2Β2’, С(О)В2с, ОС(О)В2, (СЕ2)гСО2В2с, 8(О)рВ2Ь, ^(СШ^ОВ2,
    ЫВ2С(О)В2Ь, NΚ2С(О)NΗВ2Ь, ХК2С(О)2В2а, ОС(О)МК2Ь, ХОМК;, 8О2ХК2В2а, ХК28О2В2Ь, С3-6карбоциклического остатка, замещенного 02 В4, и 5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 02 В4;
    В1 выбран из Н, С(О)В2Ь, С(О)ХК2В2а, 8(О)В2Ь, 8(О)2В2Ь и 8О;\К'КЛ:;
    В2 в каждом случае выбран из Н, СЕ3, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4Ь;
    В2а в каждом случае выбран из Н, СЕ3, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4Ь;
    В2Ь в каждом случае выбран из СЕ3, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 5-6членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4Ь;
    В2с в каждом случае выбран из СЕ3, ОН, С1-4 алкокси, С1-6 алкила, бензила, С3-6 карбо циклического остатка, замещенного 0-2 В4Ь, и 56-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4Ь;
    альтернативно, В2 и В2а соединены с образованием 5- или 6-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 В4Ь, которое содержит 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    В3 в каждом случае выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
    В3а в каждом случае выбран из Н, С1-4 алкила и фенила;
    А выбран из С3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4, и 5-10-членной гетероциклической системы, включающей 1-4 гетероатома, вы бранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4;
    В выбран из
    Х-Υ, ΝΚ2Β2’, С(==ΝΒ2)ΝΒ2Β2’, МК2С(=ХК2)ХК2В2а, С3-10карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4а, и
    5-10-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 02 В4а;
    из
    -С(О)-,
    Х выбран
    СВ2(СВ2В2Ь)(СН2)г, СВ2(МК2В2а)-, СВ2(ХК1''В2)-,
    СВ2(8В2)-, -С(О)СВ2В2а-, -СВ2В2аС(О), -8(О)р-, 8(О)рСВ2В2а-, -СВ2В2а8(О)р-,
    С1-4алкилена,
    -СХ=ИК)-, -СВ2(ОВ2)-, 2р ,
    -8(О)2ХК2-, ХК2§(О)2-, -ХК28(О)2СВ2В2а-, 1-СВ2В2а8(О)2ХВ2-, МК28(О)2МК2-, -С(О)ЫВ2-, -ХК-СЮК
    С(О)МК2СВ2В2а-, -МК2С(О)СВ2В2а-, СВ^^С^КК2-, -СВ^’ИВ^О)-, ХК2С(О)О-, -ОС(О)ХК2-, -ΝΚΥ^ΝΚ2-, -ΝΚ2-, ΝΚΥΒ^2’-, -СВ2В2аNΚ2-, О, -СВ2В2аО- и ОСВ2В2а-;
    Υ выбран из (^^Ν^Κ2’, при условии, что Х-Υ не образует Ν-Ν, О-Ν или 8-Ν связи, С3-10 карбоциклического остатка, замещенного 0-2 В4а, и 5-10
    ХК28О2В5,
    ОСΗ2В1,
    О(СΗ2)2(СΗ2)ίВ,
    8(О)рВ5, 8СΗ2В1, 1' и
    1-4 членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-2 В4а;
    В4 в каждом случае выбран из =О, (СН2)ГОВ2, галогена, С1.4 алкила, -СЫ, ЫО2, (СН2)гХК2В2а, (СН2)гС(О)В2Ь, ХК2С(О)В2Ь,
    С(О)ХК2В2а, NΚ2С(О)NΚ2В2а, ^=ΝΚ2)ΝΚ2Β2ει, NΗС(=NΚ2)NΚ2В2а, 8О2NΚ2В2а, ХК^О^В^2’, МК28О2-С1-4 алкила, (СЕ2)гСЕ3, ΝΌΗ^1,
    Ν^ΗΜϋΗλΚ1', 8(СΗ2)2(СΗ2)ίВ1, альтернативно, один В4 представляет 5-6членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    В4а в каждом случае выбран из =О, (СШУ-ОК2, галогена, С1.4 алкила, ΌΝ, НО2, (ϋΗΧΝΚΚ.28, (СШХСЮЖ213, ХК2С(О)В2Ь, С(О)ХК2В2а, NΚ2С(О)NΚ2В2а, ^=ΝΚ2)ΝΚ2Β2ει, NΗС(=NΚ2)NΚ2В2а, 8О2ХК2В2а, Ν^ΝΙΚ^, ХК28О2-С1-4 алкила, ХК28О2В5, 8(О)рВ5 и (СЕ2)гСЕ3, альтернативно, один В4а представляет 5-6членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и замещенной 0-1 В5;
    В4Ь в каждом случае выбран из =О, (СШУ-ОК3, галогена, С1.4 алкила, ΌΝ, НО2, (СН2)гХК3В3а, (СЩХСЮЖ3, ХК3С(О)В3а, С(О)ХК3В3а, NΚ3С(О)NΚ3В3а, С(=NВ3)NΚ3В3а, ΝΗΥ^ΝΚ^Ν^Β3’, 8О2ХК3В3а, ХК^О^Вй3’, ХК38О2-С1-4 алкила, ХК38О2СЕ3, ХК38О2фенила, 8(О)рСЕ3, 8(О)р-С1-4 алкила, 8(О)рфенила и (СЕ2)ГСЕ3;
    263
    264
    В5 в каждом случае выбран из СЕ3, С1.6 алкила, фенила, замещенного 0-2 В6, и бензила, замещенного 0-2 В6;
    В6 в каждом случае выбран из Н, ОН, (СН2)ГОВ2, галогена, С1.4 алкила, -СН НО2, (СН2)гН1В2В2а, (СН2)гС(О)В2Ь, НВ2С(О)В2Ь, НВ'С(О)НВ'В·'·; С( N11 )ΝΙ Ь, ННС(=НН)НН2, 8О2Н1В2В2а, НВ'8ОЛВ'В2: и Н1В28О2С1-4 алкила;
    В7 в каждом случае выбран из Н, ОН, С1-6 алкила, С1-6 алкилкарбонила, С1-6 алкокси, С1-4 алкоксикарбонила, (СН2)п-фенила, С6.10 арилокси, С6-10 арилоксикарбонила, С6.10 арилметилкарбонила, С1.4 алкилкарбонилокси С1.4 алкоксикарбонила, С6-10 арилкарбонилокси С1-4 алкоксикарбонила, С1-6 алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила и фенил С1-4 алкоксикарбони ла;
    В8 в каждом случае выбран из Н, С1-6 алкила и (СН2)п-фенила;
    альтернативно, В7 и В8 соединены с образованием 5- или 6-членного насыщенного коль ца, которое содержит 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    В9 в каждом случае выбран из Н, С1-6 алкила и (СН2)п-фенила;
    п в каждом случае выбран из 0, 1, 2 и 3; т в каждом случае выбран из 0, 1 и 2;
    р в каждом случае выбран из 0, 1 и 2; г в каждом случае выбран из 0, 1, 2 и 3; к в каждом случае выбран из 0, 1 и 2 и ΐ в каждом случае выбран из 0 и 1;
    при условии, что обе группы О-Е-С-(СН2)8и -Ζ-А-В не образуют замещенной или незамещенной бифенилметиленовой группы.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формул Ια-ΙΗ где группы Ό-Ε и Ζ-А-В присоединены к соседним атомам кольца;
    Ζ выбран из СН2О, ОСН2, СН2НН, ННСН2, С(О), СН2С(О), С(О)СН2, ННС(О), С(О)Н1Н, СН28(О)2, 8(О)2(СН2), 8ОЛН и Н1Н8О2, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν, Ν-О, НСН2Н или НСН2О связь с кольцом М или группой А;
    А выбран из одной из следующих карбо циклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4: фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бен
    ΝΒ2Β2α, зизотиазолил и изоиндазолил;
    В выбран из Υ, Χ-Υ,
    Ο(=ΝΒ2)ΝΒ2Β2α и НВ'С(НВ;)НВ'В2:;
    Х выбран из С1-4 алкилена, -С(О)-,
    -ϋ(=ΝΒ)-, -СВ2(НВ2В2а)-, -С(О)СВ2В2а-, -СВ2В2аС(О), -С(О)НВ2-, -НВ2С(О)-, -С(О)НВ2СВ2В2а-, -НВ2С(О)СВ2В2а-, -СВ2В2аС(О)Н1В2-, -СВ2В2еНВ2С(О)-, -НВ2С(О)НВ2-, -ΝΒ2-, -НВ2СВ2В2а-, -СВ2В2еНВ2-, О, - СВ2В2аО- и -ОСВ2В2а-;
    Υ представляет ΝΒ2Β2α, при условии, что Χ-Υ не образуют Ν-Ν или О-Ν связи;
    альтернативно, Υ выбран из одной из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 В4а: циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, изоксазоли нил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил,
    1.2.3- оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил,
    1.3.4- тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил и изоиндазолил;
    альтернативно, Υ выбран из следующих бициклических гетероарильных кольцевых систем
    К выбран из О, 8, ΝΉ и Ν.
  3. 3. Соединение по п.2, где соединение представляет собой соединение формул ΙΙα-ΙΙΓ где Ζ выбран из С(О), СН2С(О), С(О)СН2, ННС(О), С(О)Н1Н, СН28(О)2, 8(О)2(СН2), 8ОЛН и НН8О2, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν или НСН2Н связи с кольцом М или группой А.
    265
    266
  4. 4. Соединение по п.3, где Е представляет фенил, замещенный В, или 2-пиридил, замещенный В;
    Ό выбран из ΝΉ2, С(О)1ЧН2, С(=МН)1\1Н2, СН2МН2, С^ЯНСН^ С11(С11;)\11; и СЩНЩМЩ, при условии, что Ό присоединен к кольцу Е в мета- или пара-положении относительно М; и В выбран из Н, ОСН3, С1 и Р.
  5. 5. Соединение по п.4, где Ό-Е выбран из 3аминофенила, 3-амидинофенила, 3-аминометилфенила, 3-аминокарбонилфенила, 3-(метиламинометил)фенила, 3-(1-аминоэтил)фенила, 3-(2амино-2-пропил)фенила, 4-хлор-3-аминофенила, 4-хлор-3-амидинофенила, 4-хлор-3-аминометилфенила, 4-хлор-3-(метиламинометил)фенила, 4-фтор-3-аминофенила, 4-фтор-3-амидинофенила, 4-фтор-3-аминометилфенила, 4-фтор-3(метиламинометил)фенила, 6-аминопирид-2ила, 6-амидинопирид-2-ила, 6-аминометилпирид-2-ила, 6-аминокарбонилпирид-2-ила, 6(метиламинометил)пирид-2-ила, 6-(1-аминоэтил)пирид-2-ила и 6-(2-амино-2-пропил)пирид2-ила.
  6. 6. Соединение по п.3, где Ζ представляет С(О)СН2 и СОЯН, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν- связи с группой А;
    А выбран из фенила, пиридила и пиримидила и замещен 0-2 В4 и
    В выбран из Х-Υ, фенила, пирролидино, морфолино, 1,2,3-триазолила и имидазолила и замещен 0-1 В4а;
    В4 в каждом случае выбран из ОН, (СН2)ГОВ2, галогена, С1.4 алкила, (СН2)гХВ2В2а и (СР2)ГСР3;
    В4а выбран из С1-4алкила, СР3, 8(О)рВ5, 8О2ХВ2В2а и 1-СР3-тетразол-2-ила;
    В5 в каждом случае выбран из СР3, С1.6 алкила, фенила и бензила;
    Х представляет СН2 или С(О) и
    Υ выбран из пирролидино и морфолино.
  7. 7. Соединение по п.6, где А выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил, 3пиридил, 2-пиримидил, 2-С1-фенил, 3-С1-фенил, 2-Р-фенил, 3-Р-фенил, 2-метилфенил, 2аминофенил и 2 метоксифенил, и
    В выбран из группы, включающей: 2-СР3фенил, 2-(аминосульфонил)фенил, 2-(метиламиносульфонил)фенил, 2-(диметиламиносульфонил)фенил, 1-пирролидинокарбонил, 2-(метилсульфонил)фенил, 4-морфолино, 2-(1'-СР3тетразол-2-ил)фенил, 4-морфолинокарбонил, 2метил-1-имидазолил, 5-метил-1-имидазолил, 2метилсульфонил-1-имидазолил и 5-метил-1,2,3триазолил.
  8. 8. Соединение по п.3, где Е представляет фенил, замещенный В, или 2-пиридил, замещенный В;
    Ό выбран из ΝΉ2, С(О)1\1Н2, С(=МН)1\1Н2, ΟΜ^ΝΉ^, Ο^ΝΉΟ^, СН(СН3)МН2 и С(СН3)2NН2, при условии, что Ό присоединен к кольцу Е в мета- или пара-положении относительно М, и
    В выбран из Н, ОСН3, С1 и Р;
    Ζ представляет С(О)СН2 и ΓΌΝΗ при условии, что Ζ не образует Ν-Ν связи с группой А;
    А выбран из фенила, пиридила и пиримидила и замещен 0-2 В4 и
    В выбран из Х-Υ, фенила, пирролидино, морфолино, 1,2,3-триазолила и имидазолила и замещен 0-1 В4а;
    В4 в каждом случае выбран из ОН, (СН2)ГОВ2, галогена, С1.4 алкила, (СН2)гМВ2В2а и (СР2)ГСР3;
    В4а выбран из С1-4 алкила, СР3, 8(О)рВ5, 8О2NВ2В2а и 1-СР3-тетразол-2-ила;
    В5 в каждом случае выбран из СР3, С1-6 алкила, фенила и бензила;
    Х представляет СН2 или С(О) и
    Υ выбран из пирролидино и морфолино.
  9. 9. Соединение по п. 8, где группа Ό-Е вы- брана из 3-аминофенила, 3-амидинофенила, 3аминометилфенила, 3-аминокарбонилфенила, 3(метиламинометил)фенила, 3 -(1 -аминоэтил) фенила, 3-(2-амино-2-пропил)фенила, 4-хлор-3аминофенила, 4-хлор-3-амидинофенила, 4-хлор-
    3- аминометилфенила, 4-хлор-3-(метиламиноме- тил)фенила, 4-фтор-3-аминофенила, 4-фтор-3амидинофенила, 4-фтор-3 -аминометилфенила,
    4- фтор-3 -(метиламинометил)фенила, 6-амино- пирид-2-ила, 6-амидинопирид-2-ила, 6-аминометилпирид-2-ила, 6-аминокарбонилпирид-2ила, 6-(метиламинометил)пирид-2-ила, 6-(1аминоэтил)пирид-2-ила, 6-(2-амино-2-пропил) пирид-2-ила;
    А выбран из группы, включающей фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиримидил, 2-С1фенил, 3-С1-фенил, 2-Р-фенил, 3-Р-фенил, 2метилфенил, 2-аминофенил и 2 метоксифенил, и
    В выбран из группы, включающей: 2-СР3фенил, 2-(аминосульфонил)фенил, 2-(метиламиносульфонил)фенил, 2-(диметиламиносульфонил)фенил, 1-пирролидинокарбонил, 2-(метилсульфонил)фенил, 4-морфолино, 2-(1'-СР3тетразол-2-ил)фенил, 4-морфолинокарбонил, 2метил-1-имидазолил, 5-метил-1-имидазолил, 2метилсульфонил-1-имидазолил и 5-метил-1,2,3триазолил.
  10. 10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы 11а.
  11. 11. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы 11Ь.
  12. 12. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы 11с.
  13. 13. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы ΙΙ6.
  14. 14. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы 11е.
  15. 15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой соединение формулы ΙΙΓ.
  16. 16. Соединение по п.3, где
    Ό выбран из С(=КВ8)КВ7В9, С(О)1\1В7В8, ΝΚδΚ8 и СНгКВ^8, при условии, что Ό присоединен к кольцу Е в мета- или пара-положении относительно М;
    267
    268
    Е представляет фенил, замещенный К, или пиридил, замещенный К;
    К выбран из Н, С1, Р, ОК3, СН3, СН2СН3, ОСР3 и СР3;
    Ζ выбран из С(О), СН2С(О), С(О)СН2, NΗС(Ο) и С(О)ХН, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν связи с кольцом М или группой А;
    К1а и К1Ь независимо отсутствуют, или выбраны из -(СН2)Г-Кг, Ν^Κ1, ОСН2КГ', 8СН2К1, ^СНгЫСНХК1', О(СН;);(СН;).К1 и 8(СН2)2(СН2)1К1', или соединены с образованием 5-8-членного насыщенного, частично насыщенного или ненасыщенного кольца, замещенного 0-2 К4, и которое содержит 0-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    К1' в каждом случае выбран из Н, С1-3 алкила, галогена, (СР2)ГСР3, ОК2, ХК2К2а, С(О)К2с, (СР2)гСО2К2с, 8(О)рК2Ь, ХК2(СН2)гОК2,
    NΚ2С(Ο)Κ2Ь, МК2С(О)2К2Ь, С(О)МК2К2а,
    8О2ИК2К2а и \К8О;К2;
    А выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4: фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил и имидазолил;
    В выбран из Υ, Х-Υ, ХК2К2а,
    С(\К;)\КК2: и \КС(\К')\КК2:;
    Х выбран из СН2, -С(О)-, -С(=ХК)-, -СН(ИК2К2а)-, -С(О)1\1К2-, -ХК2С(О)-, -НАС/О^К2-, -\1К- и О;
    Υ представляет ХК2К2а, при условии, что Х-Υ не образуют Ν-Ν или О-Ν связи;
    альтернативно, Υ выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4а: фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, изоксазолинил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1, 3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил и 1,3,4-триазолил;
    К4 в каждом случае выбран из =О, ОН, С1, Р, С1-4 алкила, (СН2)гМК2К2а, (СН2)ГС(О)К2Ь, NΚ2С(Ο)Κ2Ь, С(О)МК2К2а, С^ХЩХЩ,
    МНС^ХЩХЩ, 8О2НК2К2а, 1\1К28О2-С1-4 алкила, 8(О)рК5 и (СР2)ГСР3;
    К4а в каждом случае выбран из =О, ОН, С1, Р, С1-4 алкила, (СВДЖ2^, (СН2)ГС(О)К2Ь, NΚ2С(Ο)Κ2Ь, С(О)МК2К2а, ^=ΝΉ)ΝΉ2,
    МНС^ХЩХЩ, 8О2НК2К2а, ХК28О2-С1-4 алкила, 8(О)рК5, (СР2)ГСР3 и 1-СР3-тетразол2-ила;
    К5 в каждом случае выбран из СР3, С1-6 алкила, фенила, замещенного 0-2 К6, и бензила, замещенного 0-2 К6;
    К6 в каждом случае выбран из Н, ОН, ОК2, С1, Р, СН3, СК, ΝΌ2, (СН2)гМК2К2а, (СН2)гС(О)К2Ь, МК2С(О)К2Ь, С^ХН^ИН^, ХНС^ХЩХН и 8О2ИК2К2а;
    К7 в каждом случае выбран из Н, ОН, С1-6 алкила, С1-6 алкилкарбонила, С1-6 алкокси, С1-4 алкоксикарбонила, бензила, С6-10 арилокси, С6-10 арилоксикарбонила, С6-10 арилметилкарбонила, С1-4 алкилкарбонилокси С1-4 алкоксикарбонила, С6-10 арилкарбонилокси С1-4 алкоксикарбонила, С1-6 алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила и фенил С1-4 алкоксикарбонила;
    К8 в каждом случае выбран из Н, С1-6 алкила и бензила; и альтернативно, К7 и К8 соединены с образованием морфолиногруппы; и
    К9 в каждом случае выбран из Н, С1-6 алкила и бензила.
  17. 17. Соединение по п.16, где Е представляет фенил, замещенный К, или 2-пиридил, замещенный К;
    К выбран из Н, С1, Р, ОСН3, СН3, ОСР3 и СР3;
    Ζ выбран из С(О)СН2 и С(О)ХН, при условии, что Ζ не образует Ν-Ν связи с группой А;
    К1а выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, ХК2К2а, 8(О)рК2Ь, СН28(О)рК2Ь, С(О)К2с, СН2С(О)К2с, С(О)МК2К2а и 8О2МК2К2а или отсутствует;
    К1Ь выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, ХК2К2а, 8(О)рК2Ь, СН28(О)рК2Ь, СΗ2NΚ28(Ο)рΚ2Ь, С(О)К2с, СН2С(О)К2с,
    С(О)НК2К2а и 8О2ИК2К2а или отсутствует;
    А выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4: фенил, пиридил, пиримидил, фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил и имидазолил;
    В выбран из Υ и Х-Υ;
    Х выбран из СН2, -СК2(СК2К2Ь)-, -С(О)-, -С^К)-, -СН(МК2К2а)-, -ЩО^К2-, -МК2С(О)-, -йКОДЖ2-, -НК2- и О;
    Υ представляет ХК2К2а, при условии, что Х-Υ не образуют Ν-Ν или О-Ν связи;
    альтернативно, Υ выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4а: фенил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, фуранил, морфолинил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, изоксазолил, изоксазолинил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил,
    1.2.4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил,
    1.2.5- триазолил и 1,3,4-триазолил;
    К2 в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
    К2а в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
    269
    270
    К2Ь в каждом случае выбран из СР3, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
    К2с в каждом случае выбран из СР3, ОН, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
    альтернативно, К2 и К2а соединены с образованием 5 или 6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит 0-1 дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8;
    К3 в каждом случае выбран из Н, СН3, СН2СН3 и фенила;
    К3а в каждом случае выбран из Н, СН3, СН2СН3 и фенила;
    К4 в каждом случае выбран из ОН, С1, Р, СН3, СН2СН3, ΝΚ2Κ2ει, СН2ХК2К2а, С(О)К2Ь, ΝΚΉ^Κ213, С(О)\1КК2: и СР3;
    К4а в каждом случае выбран из ОН, С1, Р, СН3, СН2СН3, ΝΚ2Κ2ει, СЩХК^21, С(О)К2Ь, Ο^ΝΕ2^3, 8О2МК2К2а, 8(О)рК5, СР3 и 1-СР3тетразол-2-ила;
    К5 в каждом случае выбран из СР3, С1.6 алкила, фенила, замещенного 0-2 К6, и бензила, замещенного 1 К6;
    К6 в каждом случае выбран из Н, ОН, ОСН3, С1, Р, СН3, ΌΝ, ΝΟ-, МК2К2а, СН;\К;К2: и 8О2НК2К2а;
    К7 в каждом случае выбран из Н, ОН, С1-3 алкила, С1-3 алкилкарбонила, С1-3 алкокси, С1-4 алкоксикарбонила, бензила, фенокси, феноксикарбонила, бензилкарбонила, С1-4 алкилкарбонилокси С1-4 алкоксикарбонила, фенилкарбонилокси С1-4 алкоксикарбонила, С1.6 алкиламинокарбонила, фениламинокарбонила и фенил С1-4 алкоксикарбонила;
    К8 в каждом случае выбран из Н, СН3 и бензила; и альтернативно, К7 и К8 соединены с образованием морфолиногруппы,
    К9 в каждом случае выбран из Н, СН3 и бензила.
  18. 18. Соединение по п.17, где
    К1а отсутствует или выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, ΝΒΉ21, 8(О)рК2Ь, ЩО^К2^, СН28(О)рК2Ь, СНХК^О^К21’, С(О)К2с, СН2С(О)К2с и 8О2ХК2К2а;
    К.11’ отсутствует или выбран из Н, СН3, СН2СН3, С1, Р, СР3, ОСН3, ΝΒΉ21, 8(О)рК2Ь, ЩО^К2^, СН;8(О)..К2', СН2МК28(О)рК2>, С(О)К2Ь, СН2С(О)К2Ь и 8О2ХК2К2а;
    А выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4: фенил, пиридил и пиримидил;
    В выбран из Υ и Χ-Υ;
    Х представляет собой -С(О)-;
    Υ представляет ХК2К2а, при условии, что Χ-Υ не образуют О-Ν связь;
    альтернативно, Υ выбран из следующих карбоциклических и гетероциклических систем, замещенных 0-2 К4: фенил, пиперазинил, пиридил, пиримидил, морфолинил, пирролидинил, имидазолил и 1,2,3-триазолил;
    К2 в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
    К2а в каждом случае выбран из Н, СР3, СН3, бензила и фенила;
    К2Ь в каждом случае выбран из СР3, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
    К2с в каждом случае выбран из СР3, ОН, ОСН3, СН3, бензила и фенила;
    альтернативно, К2 и К2а соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из пирролидинила, пиперазинила и морфолино;
    К4 в каждом случае выбран из С1, Р, СН3, \1КК2: и СР3;
    К4а в каждом случае выбран из С1, Р, СН3, 8О2ХК2К2а, 8(О)рК5 и СР3; и
    К5 в каждом случае выбран из СР3 и СН3.
  19. 19. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиррол;
    1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиррол;
    1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-бромпиррол;
    1-(3 -амидинофенил)-2-[ [5 -(2'-аминосульфонилфен-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил] пиррол;
    1-бензил-3 -[(2'-аминосульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил] -4-(3 -амидинофенил)пиррол;
    1-бензил-3 -[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] -4-(3амидинофенил)пиррол;
    1-(3 -амидинофенил)-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
    1-(3 -амидинофенил)-4-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
    1-(3 -амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)карбониламино] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-((2'-(5”СР3-тетразолил)-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4-хлор-3метилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-5-((2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-4-метокси-5-((2'аминосу льфонил-[ 1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-(4'-(имидазол-1-илфенил)аминокарбонил) пиразол;
    271
    272
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(2сульфонилметил)феноксифенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)метилкарбонил] пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] -1,2,3триазол;
    1-(3-амидинофенил)-5-((2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил)тетразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-((2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)метилтио)тетразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)метилсульфоксид] тетразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)метилсульфонил] тетразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-2-[[5-(2'аминосульфонилфенил-1-ил)пиридин-2ил]аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-2-[[5-(2'аминосульфонилфенил-1-ил)пиримидин-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-2-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-2-фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-4'-фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -хлор-2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-2-[[5-(2'трифторметилфенил-1-ил)пиридин-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'-фтор[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3-хлор-2'фтор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)(№-метил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-н-бутил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -н-бутил-5-[((2'аминосульфонилфенил-1-ил)пиридин-2-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -н-бутил-5-[((2'трифторметилфенил-1-ил)пиридин-2-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-4-метокси-5-[(2'трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4трифторметилфенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-4-метил-5-[(2'аминосу льфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонилфенил-1-ил-пиридин-2-ил)аминокарбонил]1,2,3-триазол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] - 1,2,3-триазол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметил-1,2,4-триазол;
    3-метил-1 -(3-амидинофенил)-5-((4'-(4хлорфенил)тиазол-2'-ил)аминокарбонил) пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(2'трифторметилсульфид-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(2'трифторметилсульфоксид-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(2'трифторметилсу льфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
    [1-(3-амидино)фенил-3 -метил-5-[4'(карбоксиметил)фениламинокарбонил]пиразол];
    [1-(3-амидино)фенил-3 -метил-5-[4'-(^№ диметиламинокарбонил)фениламинокарбонил] пиразол];
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[4'-(карбоксиметил)фениламинокарбонил]пиразол;
    [1-(3-амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'-третбутиламиносульфонилфенил)аминокарбонил] пиразол];
    (3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'сульфонилфенил)аминокарбонил]пиразол;
    [1-(3-амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'трифторметилфенил)аминокарбонил]пиразол];
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[4'-(^№ диметиламинокарбонил)фениламинокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[4'-(^№ диметиламиносульфонил)фениламинокарбонил]пиразол;
    273
    274
    1-(3-амидино)фенил-3-метил-5-[(4'-третбутиламиносульфонилфенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидино)фенил-3-метил-5-[(4'аминосульфонилфенил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3-амидино)фенил-3-метил-5-[(4'трифторметилфенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидино)фенил-3-метил-5-[(4'бензилсульфонилпиперидил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)-N-метиламинокарбонил]-
    3-метилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-5 -[(4'-фтор-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-5 -[ [5 -(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-цианофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил] аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -нбутилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -н-бутилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3н-бутилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметил-4-метоксипиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-сульфонилметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-бром-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]3-метилпиразол;
    1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-бром-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)метилкарбонил] пиразол;
    1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[5-[(2'аминосульфонилфен-1-ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[[(2'-трет-бутиламиносульфонилфенил)пиримидин-2-ил] аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил]аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиримидин-2-ил]аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -цианофенил)-5-[(4'-(имидазол-1-ил) фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-5-[(4'-(морфолин-1ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3-аминокарбонилфенил)-5-[(4'-(морфолин-1-ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[[5-(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-5-[(4'-(3 -метилтетразол-1 -ил)фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-5-(2'-нафтиламиносульфонил)-3 -метилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(4-бромфенил)аминосульфонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[((2'-трифторметилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[((2'аминосульфонил-1-ил)пиримид-5-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(2'-фтор[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[3 -хлор-(2'фтор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-2'фтор-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[5-(2'фторфен-1 -ил)пирид-2-ил] аминокарбонил] пиразол;
    275
    276
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[5-(2'-третбутиламиносульфонилфенил)пиримид-2-ил] аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[5-(2'аминосульфонилфенил)-[1,6]-дигидропиримид-
    2- ил]аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4-(пирид3'-ил)фен-1-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[2-(2'пиридил)этил]аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(3-фенилпропил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[4-(пирид2'-ил)фен-1-иламинокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4-(изопропилокси)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(5-(2'трифторметилфенил)пиримидин-2-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4-(пиперидиносульфонил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4-(пиперидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидино-4-фторфенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-аминокарбонил-4-фторфенил)-3метил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-метил-3 -(3-амидино)фенил-4-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[[4-(пиразол-4'-ил)фен-1-ил]аминокарбонил]пиразол или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-([5-(2'метилсульфонилфенил)пирид-2-ил]аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-([5-(2метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразол;
    1-(3-цианофенил)-3-метил-5-([5-(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил]аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-([5(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил] аминокарбонил)пиразол;
    1-(3-(№аминоамидино)фенил)-3-метил-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-(№аминоамидино)фенил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-(№метил-№гидроксиамидино)фенил)-
    3- метил-5 -[(4'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -(№метиламидино)фенил)-3 -метил-5[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -(№метиламидино)фенил)-3 -метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)амино карбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[[(2'-аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил] тетразол;
    1-(3-аминокарбонилфенил)-5-{[5-(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил] аминокарбонил}тетразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-{[5-(2'-трифторметилфен-1 -ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил}тетразол;
    1-(3 -амидинофенил)-5-[(4'-бромфен-1ил)аминокарбонил]тетразол;
    1-(3-аминокарбонилфенил)-5-{[5-(2'трифторметилфен-1 -ил)пиридин-2-ил]аминокарбонил}тетразол;
    5-(3 -амидинофенил)-1-[(2'-трифторметил[1,1'] -дифен-4-ил)метил]тетразол;
    1-[(3-амидинофенил)метил]-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1- [(4-амидинофенил)метил]-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
    1-(3-амидинофенил)-4-метил-2-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
    1-(3-амидинофенил)-5-хлор-4-метил-2-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
    5-(3-амидинофенил)-2-метил-4-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]имидазол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'(бензимидазол-1-ил)фен-1-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[(4'(бензимидазол-1-ил)фен-1-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(2метилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[(4'(2-метилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[[4'-(1,2,4триазол-2-ил)фенил]аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[[1,1']дифен-4-иламинокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-((4'морфолинофенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-((2трифторметил)тетразол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    277
    278
    1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-[(4'-((2трифторметил)тетразол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[((4'-(N,Nдиметиламино)карбониламино)фен-1'-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(N,Nдиэтиламино)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-аминокарбонилфенил)-3-метил-5-[((4'N,N-диэтиламино)фенил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(4'-(1тетразолил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-3-метил-5-((4'(1-тетразолил)фенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Nацетилпиперизин-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Nтрет-бутилоксикарбонилпиперизин-1-ил) фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-((4'пиперизин-1-илфенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -трифторметил-5((4'-циклогексилфенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Nморфолино)-3'-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилтио)пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилсульфинил)пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилсульфонил)пиразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[(2'-трифторметил-[1,1'] -дифен-4-ил)метил]тетразол;
    1-(3 -аминокарбонилфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)метил] тетразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-циклопентилоксифенил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(3-((пирид-2-ил) метиламино)фенил)аминокарбонил]-3 метилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Nимидазолил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -трифторметил-5[(4'-(N-морфолино)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Nпирролидинокарбонил)-3'-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-метил-5-[(4'-(Nморфолинокарбонил)-3-хлорфенил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-цианофенил)-5-[(4'-(N-имидазолил) фенил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-(N-имидазолил) фенил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-(N-метилтетразолон-1 -ил)фенил)аминокарбонил]-3 трифторметилпиразол;
    1-(3'-аминокарбонилфенил)-5-[(2'-аминосульфонилфенил-[1,1'] -дифен-4-ил)метилкарбонил]-3 -метилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей
    1-(3-амидинофенил)-5-[(4'-(пирролидинометил)фенил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3 -аминофенил)-3 -метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(2'-аминофенил)-3-метил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амино-4'-хлорфенил)-3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амино-4'-фторфенил)-3 -метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амино-4'-метоксифенил)-3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амино-4'-хлорфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
    1-(3 -амино-4'-хлорфенил)-5-{[(2'аминосульфонилфенил)пиридин-2-ил]аминокарбонил}тетразол;
    1-(3-амино-4'-метоксифенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-(аминосульфонилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]3-метилпиразол;
    1-(3-аминометил-4'-метилфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3-аминометил-4'-фторфенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(4'-(N-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3-этилкарбоксиамидинофенил)-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-(3 -(1'-имино-1'-(N-морфолино)метил) фенил)-5-[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3 -(1'-имино-1'-(N-морфолино)метил) фенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-[3-[N-((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4ил)метоксикарбонил)амидино]фенил]-5-((2'
    279
    280 аминосульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил)-3-метилпиразол;
    1-(пирид-2-ил)-3 -метил-5 -[(3-фтор-2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)амино карбонил]пиразол;
    1-(6-бромпиридин-2-ил)-3 -метил-5-[(3 фтор-2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3-амино-4-хлорфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-хлор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
    1-(3 -амино-4-хлорфенил)-5-[(4'-(1 -пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил] тетразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] тетразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3-фтор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]тетразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5-[(2'-метилсульфонилметил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
    1-(3-амидинофенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] имидазол;
    1-[3 -(метиламинометил)фенил] -5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-[3-(метиламинометил)фенил] -5-[(2'метилсульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-4метокси-3 -трифтометилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5-[(2-фтор-4-(№ пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]3-трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(3-фтор-4-(№ пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]3-трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-сульфонилметил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил)-[1,6-дигидро] пиримид-2-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(5-(2'-аминосульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-[3-2'-этиламинофенил]-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-[3-(1 -А-морфолино) имино )фенил £5[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[2-(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)-1-гидроксиэтил]3-трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5 -[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5 -[(5 -(2'-метилсульфонилфенил)пиримид-2-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-[3 -амидинофенил]-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-[3 -амидинофенил] -5-[(3 -фтор-2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    1-(3-аминометил)фенил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)карбонилметил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометил)фенил-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилсульфонилметил)пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метиламиносульфонилметил)пиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -(метиламиносульфонилметил)пиразол;
    1-(3 -(№карбоксиметил)амидинофенил)-5[(5-(2'-аминосульфонилфенил)пиримид-2-ил) аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -метил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5 -[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1']-дифен-4-ил)аминокарбонил] - 1,2,3-триазол;
    1-(3-аминометил-4-метил)фенил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-(3-аминометил-4-фтор)фенил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-(3-аминометил-4-хлор)фенил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол;
    1-(3-аминометил-4-фтор)фенил-5-[(2'аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминометил) фенил-5 -[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3 -аминометил) фенил-5 -[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-4(№морфолино)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    281
    282
    1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-[(3фтор-4-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-3-трифторметил-5((3-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -цианофенил)-3 -трифторметил-5(([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил)пиразол;
    1-(3 -амидинофенил)-3 -трифторметил-5[([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил] пиразол;
    1-(3-карбоксамидофенил)-3-трифторметил5-(([1,1'] -дифен-4-ил)оксиметил)пиразол;
    1-(3-амидинофенил)-3-трифторметил-5-((2фтор-4-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил) пиразол;
    1-(3-карбоксамидофенил)-3-трифторметил5-((2-фтор-4-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-3-трифторметил-5((3-трифторметил-4-(М-морфолино)фенил) аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-3-этил-5-[(3 -фтор2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']-дифен-4ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-3-этил-5-[(3 -фтор2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-3-этил-5-[(2-фтор-
    4-(2-метилсульфонилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол;
    1- [(6-(аминометил)пирид-2-ил)] -3-метил-5[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1-[(6-(М-гидроксиамидино)пирид-2-ил)]-3метил-5 -[(2'-трет-бутиламиносульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1- [(6-амидинопирид-2-ил)] -3-метил-5-[(2'аминосульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    1- [6-амидинопирид-2-ил]-3-метил-5-[3фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил) аминокарбонил]пиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-((2метокси-4-(М-морфолино)фенил)аминокарбонил)пиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-3-метил-5-[(4'-(3метил-5-оксо-3-пиразолин-2''-ил)фенил) аминокарбонил]пиразол;
    1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3(метилтио)пиразол;
    1-(3-аминометил-4-фторфенил)-3 трифторметил-5-[(3-фтор-2'-метилсульфонил[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил] пиразол;
    этил 1 - [3 -(аминометил) фенил] -5-[(3 -фтор2'-метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4ил)аминокарбонил] пиразол-3-карбоксилат;
    1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-3-карбоновая кислота;
    1-[3 -(аминометил)фенил]-3- [аминокарбонил]-5-[3 -фтор-(2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол;
    этил 1 - [3 -(аминометил)фенил]-3 -трифторметил-5 -[(3 -фтор-2'-метилсульфонил-[1,1']дифен-4-ил)аминокарбонил]пиразол-4-карбоксилат;
    1-[3 -(аминометил)фенил] -5-[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилтио)пиразол;
    1-[3 -(аминометил)фенил] -5-[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -дифен-4-ил)аминокарбонил]-3-(метилсульфонил)пиразол;
    1-[3 -(аминометил) фенил] -5-[(4-(5 -(метоксиаминокарбонил)имидазол-1-ил)фен-1-ил) аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5 -[(4-(5 -метил1,2,3-триазол-1 -ил)фен-1 -ил)аминокарбонил]-3 трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли.
  25. 25. Способ лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений, связанных с нарушением фактора Ха, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли.
  26. 26. Соединение, выбранное из группы, включающей
    1-(3-амидино)фенил-3-метил-5-[4'-(карбоксиметил)фениламинокарбонил]пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[4'-(М,Мдиметиламинокарбонил)фениламинокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'-третбутиламиносульфонилфенил)аминокарбонил] пиразол;
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'аминосульфонилфенил)аминокарбонил] пиразол и
    1-(3 -амидино)фенил-3 -метил-5-[(4'трифторметилфенил)аминокарбонил]пиразол; или его фармацевтически приемлемые соли.
  27. 27. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-5 -[((2'-аминосульфонилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(4'-(М-пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    283
    284
    1-(3 -аминометилфенил)-5-[(2-фтор-4(№ пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]3-трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-сульфонилметил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор- [1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] -3 трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)-5-[(3-фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -трифторметилпиразол;
    1-(3 -аминометил) фенил-5 -[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбонилметил]-3трифторметилпиразол;
    1-(3-аминометилфенил)5-[(2'-метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3метилпиразол;
    1-(3-аминометифенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3 -метилпиразол;
    1-(3 -аминометилфенил)-3 -метил-5-[(3 -фтор-4(№морфолино)фенил)аминокарбонил]пиразол и
    1-(3 -аминометилфенил)-3-трифторметил-5((3-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил) аминокарбонил)пиразол;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  28. 28. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфо- нил- [1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] -3 -метилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  29. 29. Соединение по п.27, представляющее собой 1 -(3 -аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  30. 30. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'(аминосульфонилфенил)пирид-2-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 31. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3-аминометилфенил)-5-[(4'-(№пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 32. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3-аминометилфенил)-5-[(2-фтор-4-(№ пирролидинокарбонил)фенил)аминокарбонил]3-трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  33. 33. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-сульфонилметил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  34. 34. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3 -аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  35. 35. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3 -аминометилфенил)-5-[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  36. 36. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)карбонилметил]-3трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  37. 37. Соединение по п.27, представляющее собой 1 -(3 -аминометилфенил)-5-[(2'-метилсульфонил[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил] -3 -метилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  38. 38. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3-аминометилфенил)-5-[(2'-аминосульфонил-3 -фтор-[ 1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3-метилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  39. 39. Соединение по п.27, представляющее собой 1-(3 -аминометилфенил)-5-[(3 -фтор-2'метилсульфонил-[1,1'] -бифен-4-ил)аминокарбонил]-3-трифторметилпиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  40. 40. Соединение по п.27, представляющее собой 1 -(3 -аминометилфенил)-3 -метил-5 -[(3 -фтор-4(№морфолино)фенил)аминокарбонил]пиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  41. 41. Соединение по п.27, представляющее собой 1 -(3 -аминометилфенил)-3-трифторметил5-[(3-фтор-4-(2-метилимидазол-1-ил)фенил)аминокарбонил]пиразол, или его фармацевтически приемлемая соль.
  42. 42. Соединение по п.27, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты, гликолевой кислоты, стеариновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, щавелевой кислоты.
  43. 43. Соединение по п.42, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль соляной кислоты.
  44. 44. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.27-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
  45. 45. Способ лечения или профилактики тромбоэмболических заболеваний, связанных с нарушением фактора Ха, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количество соединения по любому из пп.27-43 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA199900591A 1996-12-23 1997-12-15 АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ EA003056B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76985996A 1996-12-23 1996-12-23
US87994497A 1997-06-20 1997-06-20
PCT/US1997/022895 WO1998028269A1 (en) 1996-12-23 1997-12-15 NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900591A1 EA199900591A1 (ru) 2000-08-28
EA003056B1 true EA003056B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=27118232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900591A EA003056B1 (ru) 1996-12-23 1997-12-15 АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0946508B1 (ru)
JP (1) JP2001509145A (ru)
KR (1) KR20000062284A (ru)
CN (1) CN1246847A (ru)
AR (1) AR020305A1 (ru)
AT (1) ATE443698T1 (ru)
AU (1) AU730224B2 (ru)
CA (1) CA2275796A1 (ru)
CZ (1) CZ225699A3 (ru)
DE (1) DE69739593D1 (ru)
EA (1) EA003056B1 (ru)
EE (1) EE9900316A (ru)
ES (1) ES2331860T3 (ru)
HR (1) HRP970698A2 (ru)
HU (1) HUP0000735A3 (ru)
IL (1) IL130286A0 (ru)
LV (1) LV12430B (ru)
NO (1) NO313190B1 (ru)
NZ (1) NZ336162A (ru)
PL (1) PL334250A1 (ru)
SI (1) SI20017A (ru)
SK (1) SK86699A3 (ru)
TW (1) TW492971B (ru)
WO (1) WO1998028269A1 (ru)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2302438A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
WO1998057934A1 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (AMIDINO)6-MEMBERED AROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
CA2314401A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
ES2230841T3 (es) 1998-03-27 2005-05-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pirazolinas y triazolinas disustituidas como inhibidores del factor xa.
EP1140862A4 (en) 1998-12-23 2004-07-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co THROMBIN OR Xa FACTOR INHIBITORS
US6545054B1 (en) 1999-02-11 2003-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Alkenyl and alkynyl compounds as inhibitors of factor Xa
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
EA200100966A1 (ru) * 1999-03-11 2002-02-28 Дюпон Фармасьютикалз Компани ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЗА КОМБИНИРОВАННЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Xa И АСПИРИНА, АКТИВАТОРА ТКАНЕВОГО ПЛАЗМИНОГЕНА (TPA), АНТАГОНИСТА GPIIB/IIIA, НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНА ИЛИ ГЕПАРИНА
US6794412B1 (en) 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
EP1185512A2 (en) * 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6673817B1 (en) 1999-05-24 2004-01-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6638980B1 (en) 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
HK1045502B (en) * 1999-07-16 2004-12-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6720317B1 (en) 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
HU230773B1 (hu) * 1999-09-17 2018-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidok és rokon Xa faktor inhibitorok
HUP0203954A2 (hu) * 1999-09-17 2003-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Xa faktor inhibitorok
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
WO2001032628A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
JP2004501913A (ja) * 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
MXPA02012895A (es) 2000-06-23 2003-05-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Derivados de pirazol condensado con 1-(heteroaril-fenil) como inhibidores del factor xa.
AU2001277731A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
DE60221505D1 (de) * 2001-03-30 2007-09-13 Millennium Pharm Inc FAKTOR Xa BENZAMIDIN INHIBITOREN
US7312235B2 (en) 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
EP1423379B1 (en) 2001-08-15 2008-05-28 E.I. du Pont de Nemours and Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
CN100506817C (zh) 2001-08-15 2009-07-01 纳幕尔杜邦公司 用于防治无脊椎害虫的邻-杂环取代的芳基酰胺类化合物
AU2002326748B8 (en) 2001-08-16 2008-07-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted anthranilamides for controlling invertebrate pests
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
SI1427415T1 (sl) 2001-09-21 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Sestavine, ki vsebujejo laktame in njihovi derivati kot inhibitorji faktorja xa
TWI283164B (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
CN100349890C (zh) 2002-01-22 2007-11-21 纳幕尔杜邦公司 用于防治无脊椎害虫的喹唑啉(二)酮
WO2003099276A1 (en) 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
MXPA04012214A (es) 2002-06-13 2005-02-25 Du Pont Insecticidas de pirazolcarboxamida.
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
BR0315714A (pt) 2002-11-15 2005-09-06 Du Pont Composto, composição para controle de pestes invertebradas, método para controle de pestes invertebradas, composição de aspersão, composição de isca e dispositivo para controle de pestes invertebradas
HUE025683T2 (hu) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok
DE60330391D1 (de) * 2002-12-23 2010-01-14 4Sc Ag Cycloalken-dicarbonsäure-verbindungen als entzündungshemmende, immunmodulatorische und antiproliferative mittel
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1433788A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
JP2006513205A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
MX254990B (es) 2003-01-28 2008-02-27 Du Pont Insecticidas de ciano antranilamida.
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
CA2525325A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
BRPI0411825B8 (pt) 2003-06-26 2021-05-25 Novartis Ag inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos, seus processos de preparação e seus usos, bem como composição farmacêutica
JP4681548B2 (ja) 2003-07-22 2011-05-11 アステックス・セラピューティクス・リミテッド ３，４−ジ置換１ｈ−ピラゾール化合物および、そのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）およびグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ−３（ｇｓｋ−３）調節剤としての使用
CN1886398A (zh) 2003-10-09 2006-12-27 米伦纽姆医药公司 作为Xa因子抑制剂的经硫醚取代的苯甲酰胺
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
TWI349666B (en) 2004-03-12 2011-10-01 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives
JP5020073B2 (ja) 2004-06-18 2012-09-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ インク． 第Ｘａ因子阻害剤
CA2571124A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
GT200500179BA (es) 2004-07-01 2008-10-29 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
EP2336107B1 (en) 2004-09-30 2015-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
WO2006055951A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor xa inhibitors
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
KR20140018997A (ko) 2005-01-07 2014-02-13 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
WO2006109846A1 (ja) 2005-04-06 2006-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited トリアゾール誘導体およびその用途
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1904452A2 (en) 2005-07-14 2008-04-02 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN101243067A (zh) 2005-08-24 2008-08-13 杜邦公司 用于防治无脊椎害虫的新的邻氨基苯甲酰胺
PE20110009A1 (es) 2005-08-30 2011-01-31 Takeda Pharmaceutical Derivados de pirrol como inhibidores de la secrecion acida
US7598276B2 (en) 2005-11-08 2009-10-06 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts and polymorphs of a factor Xa inhibitor
JP2007186507A (ja) * 2005-12-15 2007-07-26 Nippon Nohyaku Co Ltd フタルアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
EP2005957B1 (en) 2006-03-31 2012-05-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acid secretion inhibitor
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
US8183275B2 (en) 2006-10-20 2012-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
EP2091937A2 (en) 2006-10-20 2009-08-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
WO2008051404A2 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators
ES2382055T3 (es) 2006-11-02 2012-06-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del factor Xa
MX2009004314A (es) 2006-11-13 2009-05-05 Pfizer Prod Inc Diaril, dipiridinil y arilpiridinilderivados y usos de los mismos.
CN101605788A (zh) 2006-12-11 2009-12-16 默克公司 用作铃蟾肽受体亚型-3调节剂的取代的二氮杂磺酰胺类化合物
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
PL2430921T3 (pl) * 2007-04-03 2017-12-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Grzybobójcze środki zawierające podstawiony benzen
BRPI0917705A2 (pt) 2008-08-27 2016-02-16 Takeda Pharmaceutical composto, pró-droga, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir uma doença ou condição, e, uso do composto
MA33214B1 (fr) 2009-03-26 2012-04-02 Takeda Pharmaceutical Compose pyrazole
MX2011013016A (es) 2009-06-05 2012-04-20 Link Medicine Corp Derivados de aminopirrolidinona y usos de los mismos.
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
KR101955691B1 (ko) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
CR20190437A (es) 2012-10-02 2019-11-12 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como plaguicidas
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
SG10201707486XA (en) * 2013-03-15 2017-10-30 Verseon Corp Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
CA2901637C (en) 2013-03-15 2019-09-24 Kevin Michael Short Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
EP3083613A1 (en) * 2013-12-19 2016-10-26 Grünenthal GmbH Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides iv
ES2660760T3 (es) * 2013-12-19 2018-03-26 Grünenthal GmbH Pirrolocarboxamidas fluorometil-sustituidas como bloqueantes del canal de Ca CaV2.2
SMT202100031T1 (it) 2014-03-07 2021-03-15 Biocryst Pharm Inc Pirazoli trifluorometil-sostituiti come inibitori della callicreina plasmatica umana
MA40281B1 (fr) 2014-06-03 2018-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composés de pyrazole et leur utilisation en tant qu' agents de blocage des canaux calciques de type t
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
EP3194374B1 (en) 2014-09-15 2018-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
MX2017003624A (es) 2014-09-17 2017-07-13 Verseon Corp Compuestos de piridona sustituida con pirazolilo como inhibidores de serina proteasas.
PL3204381T3 (pl) 2014-10-08 2022-08-29 Redx Pharma Plc Pochodne n-pirydynyloacetamidu jako inhibitory ścieżki sygnalizacji wnt
EA034822B9 (ru) 2014-10-08 2020-10-23 РЭДКС ФАРМА ПиЭлСи Производные n-пиридинилацетамида в качестве ингибиторов сигнального пути wnt
LT3261639T (lt) 2015-02-27 2022-11-25 Verseon International Corporation Pakaitiniai pirazolo junginiai kaip serino proteazės inhibitoriai
PT3554490T (pt) 2016-12-16 2022-03-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinação farmacêutica compreendendo um bloqueador de canais de cálcio de tipo t
MX376203B (es) 2017-02-06 2025-03-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Un proceso novedoso para la sintesis de 1-aril-1-trifluoro-metil-ciclopropanos.
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
WO2020036133A1 (ja) * 2018-08-17 2020-02-20 クミアイ化学工業株式会社 ３－（１ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）安息香酸アミド誘導体及び有害生物防除剤
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN115210229A (zh) 2020-01-03 2022-10-18 博格有限责任公司 多环酰胺作为治疗癌症的ube2k调节剂
CN116068081B (zh) * 2022-12-30 2024-06-21 上海荣迪生物技术有限公司 一种检测氟尿嘧啶注射液中氟乙醛的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE663344A (ru) 1964-05-04
CH535777A (de) 1967-03-01 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer azacycloaliphatischer Verbindungen
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
NZ219380A (en) 1986-02-27 1990-06-26 Duphar Int Res (n-piperidinyl)- and (n-piperazinyl)-methylazole derivatives and pharmaceutical compositions
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
JPH02129171A (ja) * 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH0341072A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾールカルボン酸アミド誘導体および除草剤
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH04247081A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Takeda Chem Ind Ltd ５員複素環酸アミド類
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1994002477A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9324244D0 (en) 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1996014302A1 (en) 1994-11-08 1996-05-17 Eisai Co., Ltd. Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
JPH08143565A (ja) * 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE443698T1 (de) 2009-10-15
WO1998028269A1 (en) 1998-07-02
TW492971B (en) 2002-07-01
EP0946508A1 (en) 1999-10-06
ES2331860T3 (es) 2010-01-18
AU5602098A (en) 1998-07-17
PL334250A1 (en) 2000-02-14
SI20017A (sl) 2000-02-29
CA2275796A1 (en) 1998-07-02
NZ336162A (en) 2000-09-29
NO992633D0 (no) 1999-06-01
JP2001509145A (ja) 2001-07-10
IL130286A0 (en) 2000-06-01
NO992633L (no) 1999-08-20
EA199900591A1 (ru) 2000-08-28
AU730224B2 (en) 2001-03-01
SK86699A3 (en) 2000-11-07
DE69739593D1 (de) 2009-11-05
HUP0000735A3 (en) 2002-03-28
CN1246847A (zh) 2000-03-08
HRP970698A2 (en) 1998-10-31
EE9900316A (et) 2000-02-15
EP0946508B1 (en) 2009-09-23
LV12430B (en) 2000-07-20
MX9905878A (en) 2000-01-01
LV12430A (lv) 2000-02-20
AR020305A1 (es) 2002-05-08
KR20000062284A (ko) 2000-10-25
HUP0000735A2 (hu) 2001-04-28
CZ225699A3 (cs) 2000-09-13
NO313190B1 (no) 2002-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003056B1 (ru) АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
US6020357A (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
KR100546522B1 (ko) Ｘａ 인자 억제제인 신규한 구아니딘 유사체
SK174699A3 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
US9682938B2 (en) Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
MXPA99005878A (en) NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
MXPA99010588A (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
MXPA00006159A (en) Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1&#39;s as factor xa inhibitors
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU