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WO2005090328A1 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents

複素環化合物およびその用途 Download PDF

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Publication number
WO2005090328A1
WO2005090328A1 PCT/JP2005/005995 JP2005005995W WO2005090328A1 WO 2005090328 A1 WO2005090328 A1 WO 2005090328A1 JP 2005005995 W JP2005005995 W JP 2005005995W WO 2005090328 A1 WO2005090328 A1 WO 2005090328A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ring
optionally substituted
ethyl acetate
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/005995
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuji Kawamoto
Tomohiro Okawa
Yoshio Aramaki
Shoji Fukumoto
Yukio Toyoda
Shota Ikeda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2005090328A1 publication Critical patent/WO2005090328A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to a novel GRK inhibitor useful as an agent for preventing and treating heart failure and the like, a novel heterocyclic compound and use thereof.
  • G protein-coupled receptors such as adrenergic receptor, acetylcholine receptor, and obioid receptor, are the most important receptors for maintaining physiological functions. ⁇ Induces abnormal organ function.
  • G protein-coupled receptor kinase G protein-coupled receptor kinase, GRK
  • G protein-coupled receptor kinase is an enzyme that phosphorylates G protein-coupled receptor activated by agogosut. The body becomes less responsive to agonists (desensitization). Numerous results have been reported that suggest that this GRK acts as a pathological exacerbation factor in various diseases.
  • GRK inhibitors unlike the existing heart failure therapies, is expected as a new mechanism both capable of short-term cardiac function improved and long-term prognosis improvement.
  • an increase in GRK2 has been reported in diseased animal models, human hypertensive patients and patients with heart failure (see Sarkuration, Vol. 87, p. 454-463).
  • Recently, the gene transfer of a GRK2 inhibitory peptide into osteoblasts has been shown to increase the bone mass of genetically modified mice (see Journal 'OB' Clinical Investigation, Vol. 109, pp. 1361-1371).
  • results suggesting that a glucose-lowering effect is obtained (see US Patent Application Publication No. 2002/0028772).
  • pyrimidine derivatives having a specific structure As low molecular weight compounds having GRK inhibitory activity, pyrimidine derivatives having a specific structure (see WO 02/18350 pamphlet and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-314147) are known. However, it is not a drug that can be applied clinically as a preventive or therapeutic drug for heart failure.
  • a pyrazole derivative is disclosed in WO 03/26649 pamphlet
  • a triazole derivative is disclosed in EP 0 742 229 and WO 2004/056 789 pamphlet
  • an isoxazole derivative is disclosed internationally.
  • thiazole derivatives are disclosed in WO 00Z20410 pamphlet, WO 00 203392 Pamphlet, International Oxadiazole derivatives were published in the publication No. 0 210 0 160 pamphlet and in the publication WO 2004/087699 pamphlet Journal of the Institution of
  • the present invention provides a drug which is useful as a preventive / therapeutic agent for cardiovascular diseases such as heart failure, hypertension, and arteriosclerosis based on a strong GRK inhibitory action.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having GRK inhibitory activity and found that the compound represented by the following formula (1 ′) or a salt thereof or a prodrug thereof exhibits an excellent GRK inhibitory activity. Based on the above, the present invention has been completed.
  • the compound represented by the following formula (I) or a salt thereof is a novel compound.
  • Ring ⁇ represents an optionally substituted aromatic ring
  • Ring B represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may be substituted
  • Ring C represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring
  • X ′ represents an optionally substituted Ci-4 alkylene group
  • Y ′ is an optionally substituted imino group, one O— or one S (O) n_ (n is 0
  • Ring A represents an optionally substituted aromatic ring
  • Ring B represents an optionally substituted 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • ring C represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • X represents a Ct-4 alkylene group which may be substituted (excluding an alkylene group substituted with an oxo group);
  • Y represents an imino group which may be substituted
  • Ring B binds to a constituent carbon atom of ring C, and rings C and X bind to a constituent carbon atom of ring B. ].
  • Ring B force optionally substituted pyrrole ring, optionally substituted
  • Ring B force S optionally substituted pyrrole ring, optionally substituted pyrazole ring, optionally substituted imidazole ring, optionally substituted triazole ring, optionally substituted A compound (I) which is a good thiazole ring, an optionally substituted isoxazole ring or an oxaziazole ring;
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom
  • a carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an acyl group, and X is as defined in the above [2].
  • a compound selected from or a salt thereof is selected from or a salt thereof;
  • a method of inhibiting GRK in a mammal comprising administering an effective amount of the compound (1 ′) or a prodrug thereof to the mammal;
  • ring A represents an optionally substituted aromatic ring.
  • aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A represents an optionally substituted aromatic ring.
  • preferably contains one to three heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms, (i) aromatic cyclic hydrocarbons, (ii) carbon atoms. And aromatic heterocycles. '
  • aromatic cyclic hydrocarbon for example, benzene, naphthalene, ⁇ anthracene, Fuenantoren, C 6 _ 14 aromatic cyclic hydrocarbon such as Asenafuchireren like.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyrrole, Oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, furazane, 1,2,3-thiadiazole 5 to 6 of 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.
  • aromatic monocyclic heterocycles for example, benzofuran, isobenzofuran, benzo [b] thiophene, indole, isoindolenole, 1H-indazole, benzimidazonole, benzoxazonole, 1, 2-benzoisoxazo mono, benzothiazono, 1,2-benzoisothiazole, 1 H-benzotria Zole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine, carbazole, ⁇ -canolebolin, i3-carboline, ⁇ -carboline, atarizine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenothine, phenoxine Phenanthridine, phenanthone phosphorus, indolizine, pyro mouth [1,
  • the substituent which the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have is a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or a substituted Heterocyclic group which may be substituted, amino group which may be substituted, imidoyl group which may be substituted, amidino group which may be substituted, hydroxy group which may be substituted, which may be substituted Thiol group, A cyano group, a nitro group, a nitroso group, a sulfo group, an optionally substituted sorbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally esterified carboxyl group, an acyl group, and the like. May have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at the replaceable positions.
  • halogen atom as a substituent which the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have include, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent that the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have include, for example, And aliphatic chain hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon groups (non-aromatic cyclic hydrocarbon groups), aryl groups (aromatic hydrocarbon groups) and the like.
  • aliphatic hydrocarbon group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butyl, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropynole, n-hexyl, isohexynole, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, 1-methylheptyl, 1— Such as ethylhexyl, n-octyl, 1-methylheptyl, and Noel. And an alkyl group (preferably C ⁇ e alkyl and the like).
  • Alkenyl group includes, for example, butyl, aryl, isopropyl,
  • 2-methinorealinole 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butul, 3-butenyl, 2-ethynole 1-buteninole, 2-methyl-1 2-buteninole, 3- Mechinore 2—Pteninole, 1-Pentinole, 2-Pentinole, 3_Pentenyl, 4-Pentinole, 4-Methinole_3—Pentinole , 1 one to Kiseninore, to 2 _ Kiseninore, Kiseenore to 3, Kiseninore to 4-, C 2 etc. cyclohexenyl 5 one - 6 alkenyl group, and the like.
  • alkynyl group examples include, for example, ethur, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyninole, 2-butyninole, 3-butyninole, 1-pentynole, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl pliers - le, 1 one to hexynyl, hexynyl to 2, Kishuru to 3 _, Kishuru to 4-, C 2 _ 6 ⁇ Noreki of hexynyl, etc., to 5 - Le group.
  • the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group includes, for example, a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, consequent opening heptyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikuroota chill, C 3 _ 9 cycloalkyl group such as cyclononyl and the like.
  • Examples of the “cycloalkenyl group” include 2-cyclopentene-1-inole, 3-cyclopentene-1-inole, 2-cyclohexene-1-inole, 3-cyclohexene-1-inole, and 1-cyclobutene_ 1-inole, 1-cyclopentene 1-inole, 1-cyclohexene 1-inole, 1-cycloheptene 1 1
  • Examples of the “cycloalkadienyl group” include, for example, 2,4-cyclopentagen-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-inole, and 2,5-cyclohexadiene-1-yl 6 cycloalkadienyl group and the like - C 4 and the like.
  • Examples of the "aryl group” as an example of the hydrocarbon group include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group.Examples include C, such as phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphtyryl.
  • 6 _ 14 Ariru group preferably such 6 _ 14 Ariru group, among them phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Lil, 3 Bifue two Lil, 4 Bifue - preferably like C 6 _ 12 Ariru group Lil and the like, especially .
  • hydrocarbon groups examples include 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4_tetrahydronaphthinole, indanore, indeninole, and dihydrobenzocyclo.
  • Two or three identical or different rings constituting a group selected from the above-mentioned alicyclic hydrocarbon group and aryl group, such as butenyl and fluorenyl;
  • the ⁇ hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent which the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” may have Examples of the substituent that may be
  • (V) mono- or di-CL-4 alkyl-carbamoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, .N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, etc.); May be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-4 alkoxy group, etc.), a mono- or di-C 2 _ 4 alkenyl-carbamoyl group (for example, N-arylcarbamoyl, etc.); The alkenyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C1-4 alkoxy group, etc.), a mono- or di-fluoroalkyl group, a mono- or di-arylalkyl-dialkyl group.
  • an alkoxy monocarbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, etc.
  • a sunolejo group (viii) a sunolejo group; (ix) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
  • (X) an optionally halogenated C 1-4 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), an optionally substituted -4 alkoxy group or a carboxyl group;
  • a halogen atom optionally halogenated C 1-4 alkyl group optionally, halogen of which may C 1-4 also be alkoxy and human Dorokishi with optionally substituted C 1-4 alkyl group which may also be C 6 substituted with a substituent selected from - 12 7 aryl group (e.g., phenyl, 1 _ naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Rinore, 3- Bifuenirinore, 4 Bifueyurinore etc.);
  • aryl group e.g., phenyl, 1 _ naphthyl, 2-naphthyl, 2-Bifue two Rinore, 3- Bifuenirinore, 4 Bifueyurinore etc.
  • Nono halogenated which may phenyl _C physician 4 alkyl group optionally halogen I spoon which may phenyl one also be C 2 4 Arukeeru group, an phenoxy group which may be halogenated (e.g., o-, m —Or p-chlorophenoxy, o_
  • a bicyclic hydrocarbon group in which a cycloalkyl group and a benzene ring are condensed for example, indanyl and the like
  • a bridged hydrocarbon group for example, adamantyl and the like
  • (XV) optionally halogenated C ⁇ 4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.), optionally halogenated C
  • alkenyl group e.g., Bulle, Ariru, 2- Buteyuru, 3-butenyl, etc.
  • optionally halogenated C t - 4 alkylthio group e.g., methylthio, Echiruchio, n- propylthio, isopropylthio, n —Butylthio, etc.
  • a C 4 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group or a hydroxy group
  • Njiruchio group Habe were or may Benjiruokishi group optionally substituted respectively with a substituent selected from Karuboeru group - (xvii) a halogen atom, a carboxyl group and a C physician 4 alkoxy;
  • C i-alkylsulfinyl group for example, methylsulfiel, ethylsulfiel, etc.
  • a phenylsulfinyl group for example, methylsulfiel, ethylsulfiel, etc.
  • a phenylsulfinyl group for example, methylsulfiel, ethylsulfiel, etc.
  • a phenylsulfinyl group for example, methylsulfiel, ethylsulfiel, etc.
  • a phenylsulfinyl group for example, methyls
  • (XX) an optionally halogenated C 1-4 alkylsulfone group (for example, methinolesnolehoninole, ethylsulfonyl, etc.), a phenylsnolehoninole group, a phenylinolesulfonyl-alkyl group;
  • a sulfamoyl group a mono- or di-Ci-alkylsulfamoyl group (for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-methylaminosulfonyl, etc .;
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-4 alkoxy group, etc.);
  • acylamino group for example, Cie alkanoylamino (eg, formylamino, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, bivaloylamino, etc.), benzoylamino, C ⁇ anolequinolenoleshonylamino (Eg, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, etc.).
  • Cie alkanoylamino eg, formylamino, acetylamino, trifluoroacetylamino, propionylamino, bivaloylamino, etc.
  • benzoylamino C ⁇ anolequinolenoleshonylamino (Eg, methanesulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino, etc.).
  • reel sulfonyl ⁇ amino e.g., benzenesulfonic Ruhoniruamino, toluenesulfonyl ⁇ amino, etc.
  • C sheet 1 0 Ashiru halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with a carboxyl group or the like], benzylidene Ruo alkoxycarbonyl ⁇ Mino, Optionally halogenated alkoxy-carbonylamino, sorbamoylamino, mono or dialkyl 4- alkyl rubamoylamino;
  • (xxiii) mono or di-C 1-4 alkylamino group for example, methylamino, Ethylamino, dimethylamino, acetylamino, etc .; the alkyl group may be substituted by a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-4 alkoxy group, etc.), phenylamino, benzylamino;
  • (xxiv) 4- to 6-membered cyclic amino group (for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-11_, 1 , 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl, etc., 4- to 6-membered cyclic amino-carbonyl group (for example, 1-azetidinylcarbol, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidi Nocarbur, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbinole, 1-piperazinylcarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-1-ylcarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1 2- ⁇ 4 to 6-membered cyclic amino-carbonyloxy group (for example, 1-pyrrolidinylcarbonyloxy, piperidinocarbonyl
  • 4- to 6-membered cyclic amino-sulfonyl group for example, 1_pyrrolidinylsnolephonyl, piberidinosnolephonyl, morpholino snorehoninole, thiomonoreholinosnolehoninole, 1 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,1-inolesnolephoninole, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-ylsulfonyl, etc.), 4 to 6 Membered amino-CH alkyl group;
  • (XXV) a 6- acyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a carboxyl group and a Ci-4 alkoxy-carbonyl group (for example, , Formyl, optionally halogenated, such as Asechiru C 2 - 6 Arukanoiru etc.
  • a 5- to 10-membered heterocyclic monocarbonyl group for example, 2_ or 3-phenylcarbonyl, 2- or 3-furylcarbol, 3-, 4_ or 5-vinylazolinolecarbonyl, 2-, 4 _ Or 5-thiazolylcarbonyl, 3-, 4- or 5-isothiazolylcarbonyl, 2-, 4- or 5-oxazolylcarbonyl, 1, 2, 3_ or 1,2,4_ tria Zolylcarbyl, 1H- or 2H-tetrazolylcarbyl, 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2-, 4_ or 5-pyrimidylcarboninole, 3_ or 4-pyri Dazinylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, indolylcarbonyl, etc .; the heterocyclic group may be substituted by a C 1-4 alkyl group etc.);
  • (XXX) halogenated may be straight-chain or branched C i - 4 alkylene Okishi group (e.g., Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi, Puropirenjio alkoxy, tetrafurfuryl O b ethylenedioxy O carboxymethyl, etc.); '
  • the “hydrocarbon group” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) of these substituents at substitutable positions, and has 2 or more In this case, the substituents may be the same or different.
  • Examples of the ⁇ complex ring group '' in the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' as the substituent which the aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A may have include: For example, as an atom (ring atom) constituting a ring system, at least one (preferably one or two) of one to three (preferably one or two) heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, cyenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolinole, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1 1,3,4-thoxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group such as tetrazolyl, pyridyl, pyridazinolene, pyrimidyl, pyragenyl and triazinyl; for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] chel, indolinole,
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofurfuryl, thiolaninole, piperidinole, tetrahydrodolinole, monoreolininole, and thiomonorenolinole.
  • a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group such as piperazinyl; Aromatic ring as described above such as 2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, benzopyranyl, oxazoline, oxazine diazoline, thiazoline, thiadiazoline, oxazolidine, oxadiazolidine, thiazolidine, thiadiazolidine, etc.
  • Formula heterocyclic group or Double bond of some or all of the aromatic condensed heterocyclic groups such as a non-aromatic heterocyclic groups saturation.
  • the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” has examples of the optionally substituted substituent include, for example, a ⁇ hydrocarbon group '' in the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A Examples include the same number of similar groups as the substituents that may be possessed.
  • Optionally substituted amino group or “optionally substituted imidoyl group” as a substituent which the aromatic ring in the "optionally substituted aromatic ring” for ring A may have , "Optionally substituted amidino group”, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted thiol group”, amino group, imidoyl group, amidino group, hydroxy group And the substituent which the thiol group may have, for example,
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • an optionally halogenated C ⁇ e alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trinoleo
  • optionally halogenated C ⁇ ealkylthio optionally halogenated C ⁇ ealkylthio
  • phenyl the phenyl is halogen atoms, optionally halogenated C [physicians 6 alkyl, optionally substituted with also a C 1-6 alkoxy such as optionally halogenated
  • naphthyl which may be halogenated
  • Ji 3 - 10 Lower alkyl group which may be substituted with a substituent selected from chloroalkyl
  • Ci-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • acetyl group optionally C 1-6 alkanol (eg, formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, etc.), phenylacetyl (the phenyl is a halogen atom , Optionally substituted with C 1-6 alkyl which may be halogenated), benzoyl which may be halogenated, C 1-6 alkylsulfonyl which may be halogenated Groups (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), optionally halogenated benzenesnolephoninole, tonoleensnolephonyl, etc.];
  • C 1-6 alkanol eg, formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl,
  • (V) d- 6 alkoxymonocarbonyl group which may be nodogenated (eg, methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole, trifnorolelone methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole with 2,2,2-triphnoleone , Trichloromethoxycanoleponyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, etc.), C ⁇ ealkoxycarbonyl group optionally substituted by phenyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.);
  • nodogenated eg, methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole, trifnorolelone methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole with 2,2,2-triphnoleone , Trichloromethoxycanoleponyl, 2,2,2-trich
  • heterocyclic group for example, the “optionally substituted heterocyclic group” The same as the above “heterocyclic group”
  • the “amino group” in the “optionally substituted amino group” as a substituent is an optionally substituted imidoyl group (for example, C ⁇ alkylimidoyl (eg, formylimidoyl, acetylimidoyl) Etc.), C 1-6 alkoxyimidoyl, C 1-6 alkylthioimidoyl, amidino, etc.), and an amino group which may be substituted with 1 to 2 C 6 alkyls.
  • cyclic amino group examples include 1-azetidur, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl, and 4-position
  • a lower alkyl group eg, C ⁇ e alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • an aralkyl group eg, C?
  • ⁇ Such as benzyl, phenethyl, etc.).
  • Aralkyl group aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., aryl group, etc.), 1-piperazine And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino group such as 1-pyrrolyl or 1-imidazolyl.
  • Aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A is two substituents which lies adjacent to the above integral, linear or branched C 1 - 4 Al Kirenjiokishi group (e.g., Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi, prop Renjiokishi) may form a like .
  • the ⁇ optionally substituted rubamoyl group '' as a substituent which the aromatic ring may have is an unsubstituted rubamoyl group
  • Other examples include an N-monosubstituent rubamoyl group and an N, N-disubstituent rubamoyl group.
  • substituent of the “N-monosubstituent rubamoyl group” examples include, for example, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and an optionally substituted Good amino and the like.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” as an example of the substituent of the “N-monosubstitution rubamoyl group” include a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A.
  • the same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group” can be mentioned.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” as an example of the substituent of the “N-monosubstituent rubamoyl group” include a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A. The same groups as the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • Examples of the “optionally substituted diamino group” as an example of the substituent of the “N-monosubstituent rubamoyl group” include the “optionally substituted aromatic ring j” represented by ring A. The same groups as the “optionally substituted amino group” and the like can be mentioned.
  • the “N, N-disubstituent rubamoyl group” means a disubstituted group having two substituents on a nitrogen atom.
  • One example of the substituent is the above-mentioned “N-monosubstituent group”.
  • the same examples as the substituents in the "rubamoyl group” include, for example, lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropinole, butyl, tert-butyl, pentynole, hexyl, etc.) alkyl, etc.), C 3 _ 6 cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclohexyl, etc.
  • the ⁇ optionally substituted sulfamoyl group '' as a substituent which the aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A may have is an unsubstituted sulfamoyl group , N-monosubstituted sulfamoyl groups and N, N-disubstituted sulfamoyl groups.
  • Examples of the substituent of the “N-monosubstituted sulfamoyl group” include the same groups as the substituent of the “N-monosubstituted sulfamoyl group”.
  • N, N-disubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having two substituents on a nitrogen atom.
  • substituents is the above-mentioned “N-monosubstituted sulfamoyl group”.
  • substituents in the "examples of other hand for example, a lower alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, pentyl, the hexyl or the like.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, shea Kuropenchinore, Kishinore like cyclohexane
  • Ala ⁇ / Kinore group eg, Benjinore, Buenechiru like, preferably phenyl one C t - 4 alkyl and the like
  • two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom.
  • examples of the cyclic aminosulfamoyl group include 1-azetijunolesulfo 2-nore, 1-pyrrolidininolesulfononole, piperidinosnolephonyl, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylsulfonyl, and lower alkyl at 4-position group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, tert- Bed chill, pentyl, C 1 of cyclohexyl, etc.
  • Ararukiru group e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl -. 1 Ararukiru
  • Aryl group eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., C 6 -ie 7 reel, etc.
  • 1-piperazinyl sulfe And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino-sulfonyl group such as honyl.
  • the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A has Examples of the “optionally esterified carboxyl group” as the optional substituent include a free carboxyl group and, for example, a lower alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group. Groups.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include, for example, methoxycarbonyl
  • the " ⁇ reel O alkoxycarbonyl group” for example, Fuenokishikarubo two Honoré, 1-naphthoxycarbonyl, 2-naphthoquinone Shikano levo alkenyl C 6 _ 1 2 ⁇ Li Lumpur one O alkoxycarbonyl, such as and the like are preferable.
  • aralkyloxycarbonyl group examples include C 7 —i such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl. Preferred are aralkyloxycarbonyl and the like (preferably, Ce—i; aryl—Ci—alkoxymonocarbonyl and the like).
  • the “lower alkoxycarboyl group”, “aryloxycarbonyl group” and “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent is represented by ring A
  • the “acyl group” as the substituent which the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have may be a carboxylic acid-derived acyl group or a sulfinic acid-derived acyl group. And sulfonic acid-derived acyl groups and phosphonic acid-derived acyl groups.
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” include a hydrogen atom and an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A) Groups and the like as the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent in
  • an optionally substituted heterocyclic group (for example, the same as the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent in the “optionally substituted aromatic ring” for ring A) Group, etc.) and carbonyl (-C (O)-), such as formyl; acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norelinole, isovalerinole, vivalinore, hexanoinole, cyclobutancanolebonore, cyclobutane pentane Kano levo Nino les, Kisankanorepo two Honoré cyclohexane, black Toninore, triflumizole Ruo b acetyl C 2 _ 8 halogenated which may be linear or cyclic, such as Arukanoiru; Benzoiru, Nikochinoiru, Isonikochinoiru, and among them, Acetyl, propioninole, butyrinole
  • Examples of the “sulfinic acid-derived acyl group” include an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted aromatic ring” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” for ring A) A similar hydrocarbon group as described above) or an optionally substituted heterocyclic group (for example, “optionally substituted aromatic ring” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” for ring A) A group similar to "a good heterocyclic group”) and sulfinyl (-S (O)-), such as methanesulfiel, ethanesulfiel, and prono. N-sulfinyl, Proc.
  • an optionally substituted hydrocarbon group for example, an “optionally substituted aromatic ring” as a substituent in the “optionally substituted aromatic ring” for ring A
  • a similar hydrocarbon group as described above or an optionally substituted heterocyclic group (for example, “optionally substituted aromatic ring” as
  • Nsu Bruno Lev Ye Honoré cyclopentane Sno reflex Ye Honoré, good chain optionally halogenated such Kisansu Norefieru cyclohexane or cyclic C 1 - 6 alkyl Bruno less Bruno reflex Ye Honoré; benzene scan Honoré Fini Honoré, Tonoreensu Norefininore and the like.
  • an optionally substituted hydrocarbon group for example, “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A as “substituted substituted” An optionally substituted heterocyclic group, etc.
  • an optionally substituted heterocyclic group for example, “substituted or substituted” in the “optionally substituted aromatic ring” for ring A) Or a heterocyclic group which may be the same as described above
  • a sulfol (-S (O) 2- for example, methanesnolehoninole, ethanesnolehoninole, and proha.
  • Susonorehoninore Cycloprono ,.
  • Chain / cyclic alkylsulfonyl which may be halogenated, such as benzene / sulfonyl, cyclopentansnorefonizole, cyclohexanesnoreffoninole, and the like; benzenesnorefonyl, tonolenesulfonyl, and the like.
  • acyl group derived from phosphonic acid examples include dimethylphosphono, getinolephosphono, diisopropinolephosphono, dibutynolephosphono, 2-oxo-1,3,2-dioxa Mono- or di-C 1-4 alkylphosphonos which may form a ring, such as phosphinane-2-yl.
  • I 6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi force Luba Moinore, mono- or di-one benzylidene ⁇ / force ⁇ / Bamoinore, mono- one or di- one Fuene Ji carbamoyl, carboxyl, d_ 4 Alkoxy-monocarbonyl, optionally halogenated Ci-4 alkoxy, amino, mono- or di-Ci-4 alkylamino, Ci-6 alkanoylamino, optionally halogenated phenyl, halogenated Optionally substituted with benzoyl or the like);
  • C 1-6 alkenyl group (said C Medical 6 Arukeeru group may be substituted with may Yoibe Nzoiru like halogenated);
  • Hue - Le group (said phenyl is halogen atom, arsenic Dorokishi force Rubamoiru force carboxyl, sulfo group, C 1-4 alkoxy one carbonyl, optionally halogenated Rere which may be C 1-4 alkoxy,
  • Nono halogenated CL-4 may be substituted by alkyl, amino, mono, or di-CL alkylamino, Ci-e alkanoylamino, etc.);
  • a non-aromatic heterocyclic group (preferably oxazoline, the non-aromatic heterocyclic group may be substituted with an oxo group or the like);
  • the amino group may be a halogenated C ⁇ e alkyl, an optionally halogenated Ci-6 alkanol, an optionally halogenated benzoyl, a phenylacetyl (the phenyl is a halogen Atom, an optionally substituted alkyl, etc.), a mono- or di-benzylcarbamoyl group, a mono- or di-phenylethylcarbamoyl group, An alkoxy-carbonyl group which may be substituted by phenyl, an optionally halogenated ⁇ ⁇ 6 alkylsulfonyl, etc.]; a hydroxy group [the hydroxy group is phenyl (the phenyl is Or a halogen atom, which may be substituted with an optionally halogenated- 6 alkyl, etc.) and a naphthyl which may be optionally halogenated. ⁇ 6 may be substituted with alkyl,
  • a thiol group (the thiol group may be substituted with an alkyl which may be substituted with a halogen atom or a phenyl which may be halogenated, a phenyl which may be halogenated, or the like);
  • N-Ci-e alkyl (the alkyl may be substituted by a halogen atom, hydroxy, etc.)
  • N-phenyl nil (the phenyl may be substituted by a halogen atom, a halogenated Ci alkyl or the like) —a carbamoyl group;
  • N-non-aromatic heterocyclic ring preferably, tetrahydrobiranyl
  • N-bi- or tricyclic hydrocarbon preferably, tetrahydronaphthyl, indanyl, fluorenyl, or the di- or tricyclic hydrocarbon may be substituted with hydroxy or the like
  • N- C 6 - 12 7 reel (the Ariru is a halogen atom, optionally halogenated good Jii 4 alkyl, Nono halogenated which may be C 1-4 alkoxy, optionally substituted arsenide de port carboxymethyl May be substituted with Ci- 4 alkyl, etc.)
  • C ⁇ e alkyl (The C ⁇ 6 alkyl may be substituted by hydroxy, carbamoyl, etc.)
  • N—5- to 10-membered heterocyclic ring preferably, pyridyl, furyl, phenyl, indolyl, and the heterocyclic ring may be substituted with alkyl or the like
  • a 6- alkyl rubamoyl group preferably, pyridyl, furyl, phenyl, indolyl, and the heterocyclic ring may be substituted with alkyl or the like
  • Cycloalkyl (the CS.
  • the cycloalkyl may be replaced by hydroxy or the like)
  • _C 1-6 alkyl monorubumoyl group
  • N- monosubstituted sulfamoyl group e.g., N- phenyl (Said phenyl, Nono androgenic atom, may be substituted with may be C doctor 4 alkyl such as halogenated) ten I 6 alkylene loose sulfamoyl] ;
  • Nono halogenated which may also be C 2 - 8 Arukanoiru group;
  • a C 6 alkylsulfinyl group which may be nodogenized;
  • a 6- alkylsulfonyl group which may be nodogenated
  • Ring A is preferably an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring, etc., and more preferably an optionally substituted benzene ring, and is preferably an optionally substituted rubamoyl group.
  • a benzene ring which may be substituted at the 3-position is particularly preferred.
  • a benzene ring which may be substituted at the 3-position with an N-monosubstituent rubamoyl group is most preferred.
  • X and X each represent an optionally substituted C 1-4 anoalkylene group.
  • ⁇ I 4 ⁇ alkylene group in the "optionally substituted C 1-4 alkylene group" represented by X, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and the like.
  • the substituent which the C 1 alkylene group may have the ⁇ substituted or substituted '' as the substituent which the aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' for ring A may have And the like, and the like may be the same as the substituents that the hydrocarbon group may have in the "hydrocarbon group which may be substituted" (however, it is preferably not an oxo group). One to three (preferably one) substitutions may be made at positions.
  • the substituent which the C 1-4 alkylene group may have,
  • X 'and X are preferably an optionally substituted methylene, and particularly preferably an unsubstituted methylene.
  • ring B represents a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring which may be substituted.
  • Examples of the “5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle” include pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, Lazole, Oxadiazole (1,2,3-Oxadiazole, 1,2,4-Oxadiazole, 1,3,4-Ioxadiazole), Frazan, Oxadiazole (1,2,3-Thiadiazole, 1,2,4— Thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole and the like.
  • Preferred are pyrrole, virazole, imidazole, triazole, thiazole, isoxazole, oxaziazole and thiaziazole.
  • the substituent which the “5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle” may have is the same as the substituent in the “optionally substituted aromatic ring” represented by the aforementioned ring A. These substituents may be substituted at 1 to 3 (preferably 1) at any substitutable position.
  • substituent which the ⁇ 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle j may have,
  • C 1-6 alkyl group (said C ⁇ 6 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi force Luba moil, carboxyl, optionally Hue be halogenated - Honoré, C physician 4 alkoxycarbonyl one carbonyl, Sno referencing Moi Honoré , A sulfo group, optionally halogenated Ci- 4 alkoxy, benzyloxy, amino, mono- or di-C 1-4 alkynoleamino, ⁇ ⁇ 6 alkanoinoleamino, and optionally nitrogenated ⁇ 4 Alkylthio, optionally halogenated alkylsulfiel, optionally halogenated Ci alkylsulfur, etc.) phenyl which may be halogenated;
  • Ring B may be bonded to rings C and X at any substitutable position of the “5-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring”. Rings C and X are preferably bonded to the constituent carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom (Eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted diamino group, an optionally substituted hydroxy group
  • X has the same meaning as described above.
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' for R 1 includes the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' for the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' for ring A The same groups as the “hydrocarbon group which may be substituted”.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” for R 1 includes the “optionally substituted aromatic ring” for the “optionally substituted aromatic ring” for ring A Heterocyclic group which may be substituted '' and the like.
  • the “acyl group” represented by R 1 includes the same group as the “acyl group” as a substituent which the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have Is mentioned.
  • ⁇ I 6 alkyl group (the CI_ 6 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi force Luba Moinore, Kanorebokishiru, Harogenihi which may phenylene also be Honoré, ⁇ I 4 alkoxycarbonyl one carbonyl, sulfamoyl, Sunoreho group, halogenated Ci-4 alkoxy, benzyloxy, amino, mono- or di-C ⁇ alkylamino, C ⁇ ealkanoylamino, optionally halogenated Ci-4alkylthio, nodogenated Optionally substituted by Ci-4 alkylsulfinyl, optionally halogenated Ci alkylsulfonyl, etc.) optionally halogenated phenole;
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' for R 2 and R 3 the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' for the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' for ring A
  • the same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group” can be mentioned.
  • the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 2 and R 3 includes the aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A
  • Examples of the substituent that may be mentioned include the same groups as the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • the ⁇ amino group which may be substituted '' represented by R 2 and R 3 may be a substituent which the aromatic ring may have.
  • the same groups as the “optionally substituted amino group” and the like can be mentioned.
  • the ⁇ optionally substituted hydroxy group '' represented by R 2 and R 3 includes a substituent which the aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A may have And the same groups as the “optionally substituted hydroxy group”.
  • the ⁇ optionally esterified carboxyl group J '' represented by R 2 and R 3 is a substituent which the aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A may have And the same groups as the “carboxyl group which may be esterified”.
  • the ⁇ acyl group '' represented by R 2 and R 3 is the same as the ⁇ acyl group '' as the substituent that the aromatic ring in the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' represented by ring A may have And the like.
  • Each of R 2 and R 3 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or the like.
  • C 6 alkyl group (The C ⁇ e alkyl group is a halogen atom, a hydroxy, a carboxylic acid, a caneboxyl, a feninole which may be halogenated, a C i noreco xyl caneboninole, a snorefamoinole, a sulfo group , Optionally halogenated C 1-4 alkoxy, benzyloxy, amino, mono- or di-Ct 4 alkyl Ruamino, CL- 6 ⁇ Honoré Kano I Rua Mino, Nono halogenated to 4 which may Jii have Al Kiruchio, Nono halogenated which may also be ⁇ I 4 alkylsulfinyl, halogen of which may be C 1 -L ( optionally substituted by alkylsulfonyl or the like) phenyl which may be halogenated;
  • C ⁇ e alkyl group (said ⁇ DOO 6 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi force Luba moil, carboxyl, Nono halogenated which may be phenyl, CI- 4 Anoreko carboxymethyl one carbo - le, Surupuamoiru, a sulfo group , it may also be halogenated Ijito 4 alkoxy, Benjiruokishi, amino, mono- one or di- one CI- 4 alkyl Ruamino.
  • R 1 that is, the group substituted with N
  • tautomers may exist, but in the present invention (especially, Examples), these are collectively described.
  • the triazole ring for example,
  • R 1 is a hydrogen atom in the following two tautomers:
  • ⁇ ′ is an optionally substituted imino group, one o— or one s (
  • Y represents an imino group which may be substituted.
  • Examples of the “optionally substituted imino group” represented by Y ′ and Y include a group represented by the formula: N (R 4 ) — (wherein R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group)
  • the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' for the ⁇ optionally substituted aromatic ring '' for ring A may be ⁇ The same groups as the “hydrocarbon group which may be substituted”.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” for R 4 includes the “optionally substituted aromatic ring” for the “optionally substituted aromatic ring” for ring A. Heterocyclic group which may be substituted '' and the like.
  • the “carboxyl group which may be esterified” represented by R 4 includes the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A
  • Examples of the substituents that may be present include the same groups as the “optionally esterified carboxyl group”.
  • acyl group represented by R 4
  • the same group as the “acyl group” as a substituent which the aromatic ring in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring A may have, and the like Is mentioned.
  • an optionally substituted imino group for example, a group represented by the formula: 1 N (R 4 ) —
  • a Ci-4 alkyl group and a ⁇ ⁇ 4 anoroxy group are preferable.
  • the force Rubamoiru group, a halogenated C 2 _ 8 optionally Arukanoiru group it may also be substituted with Benzoiru group I Imino group (i.e., one N (R 4 ) —, In which R 4 hydrogen atom, Ci-4 alkyl group, phenyl group optionally substituted by Ci_ 4 alkoxy group, carbamoyl group, C 2-8 alkanoyl group optionally And a benzoyl group) are more preferable, and an R 4 hydrogen atom and a Ci-4 alkyl group are particularly preferable.
  • Y ′ or Y is a substituted imino group
  • the substituent of the imino group and the substituent of the “aromatic ring” in ring A combine to form a ring (eg, tetrahydroquinoline) Is also good.
  • ring C represents an optionally substituted nitrogen-containing aromatic complex ring.
  • nitrogen-containing aromatic heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle” for ring C include, for example, pyrrole, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, and o.
  • Oxadiazole (1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), furazane, thiadiazole (1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1 , 3, 4—thiadiazole ), Triazole (1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine (1,2,4-triazine, 1,3,5- Triazine) 5- or 6-membered nitrogen-containing aromatic monocyclic heterocycle such as a ring; for example, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazonole, 1,2-benzoisoxazonole, benzo Thiazole, 1,2-benzoisothiazole, 1H-benzotriazole, quinoline, isoquinoline
  • Examples of the substituent that the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” may have include the same groups as the substituents in the “optionally substituted aromatic ring” represented by the aforementioned ring A, and the like. These substituents may be substituted at 1 to 4 (preferably 1 to 2) at any substitutable position. Examples of the substituent which the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” may have include:
  • a sulfo group An alkoxy group which may be halogenated;
  • a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a carbamoyloxy group, or the like);
  • a phenyl group which may be halogenated is a phenyl group which may be halogenated
  • the alkyl group may be a halogen atom, an optionally peroxylated alkoxy, an optionally non-perogenated C 1-6 alkylthio, phenyl (the phenyl is A halogen atom, optionally halogenated Ci-6 alkyl, optionally halogenated Ci 6 alkoxy, etc.), C ⁇ . May be substituted with a substituent selected from cycloalkyl.];
  • Ci-e alkanoylamino group An optionally halogenated Ci-e alkanoylamino group
  • a benzoylamino group which may be halogenated A benzoylamino group which may be halogenated
  • Phenyl optionally substituted rubamoylamino group which may be nodogenated;
  • An aromatic heterocycle (preferably thiophene);
  • the “nitrogen-containing aromatic heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle” represented by ring C has two or more substituents adjacent to each other, the substituents are bonded to each other a ring (e.g., cyclopentane, cyclohexane, C 4 _ 8 cycloalkane ring such as shea Kuroheputan, benzene ring) to form a A little.
  • a ring e.g., cyclopentane, cyclohexane, C 4 _ 8 cycloalkane ring such as shea Kuroheputan, benzene ring
  • Ring C may be bonded to ring B at any of the substitutable positions of the “nitrogen-containing aromatic heterocycle”. It is preferable to combine with
  • Ring C is preferably a pyridine ring which may be substituted or a pyrimidine ring which may be substituted.
  • Ring C is preferably a pyridine ring which may be substituted or a pyrimidine ring which may be substituted.
  • each of ring C ′ and ring C ′′ may be substituted.
  • each of ring C ′ and ring C ′′ may have include the same groups as the substituents that the ring may have.
  • the nitrogen atom constituting the pyridine ring may be oxidized.
  • Examples of the compound represented by the formula (I) in the present invention include:
  • Ring A is a benzene ring substituted at the 3-position with an optionally substituted sorbamoyl group or the like (preferably, an N-monosubstituted carbamoyl group);
  • Ring B is a 1,2,4_triazole ring (preferably represented by the formula:
  • R 1 represents C 6 alkyl or the like.
  • Ring C is an optionally substituted pyridine ring or an optionally substituted Midine ring (more preferably, the formula:
  • the rings C ′ and C ′′ may be substituted with a Ci-alkyl group which may be substituted with a hydroxy group, an esterified propyloxyl group, or the like.]
  • X is methylene
  • Y is _NH—
  • salts of the compounds () and (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Is mentioned.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) ) Methylamine], t-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexamine, ⁇ , N′-dibenzinoleethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone Acid and salts with ⁇ -toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, and ornithine.
  • Preferred examples of the salt with the acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. And salts thereof.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) , Ammonium salt, etc.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • examples thereof include salts with organic acids such as acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and ⁇ -toluenesulfonic acid.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained, for example, by a method represented by the following reaction formula or a method analogous thereto.
  • Compounds (II) to (IX) in the formula include those in the form of a salt.
  • Examples of such a salt include the same as the salt of the compound represented by the formula (I). Are used.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be used for recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by separation means.
  • L 1 is a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)) or a reactive derivative of sulfonic acid (eg, sulfonic acid ester, active sulfonic acid amide (eg, 1,2,4-triazolide, imidazolide, etc., quaternary aminesulfonyl compound (eg, N-methylpyrrolidinium salt, etc.), bissulfonyl imide (eg, N-phenylbissulfonylimide, etc.)
  • M 1 is a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) or a leaving group (eg, trimethylsilyl group, etc.) And other symbols are as defined above.
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (III) or a salt thereof represented by the following formula: This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol
  • ethers eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether, etc.
  • esters eg, formic acid
  • carboxylic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene
  • 1,2-dichloroethane, benzene, etc. hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.), amides (eg, formamide, N, N
  • This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • a base for example, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, Inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate and hydrogencarbonate; alkali metal salts of fatty acids such as sodium formate, sodium acetate and potassium acetate; for example, triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) Organic amines such as pyridine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, norethidine, ⁇ -collidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methinolepi-open lysine, ⁇ -methylmorpholine, etc. Is used.
  • the compound (II) is 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, and the base is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8, based on 1 equivalent of the compound (II). ⁇ 5 equivalents are used respectively.
  • the reaction temperature is from 120 to 200 ° C, preferably from 0 to 170 ° C.
  • the reaction time depends on the type of compound (II) or (III), type of solvent, reaction temperature, etc. Usually, it is about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • M 2 is a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) or a leaving group (eg, trimethylsilyl group, etc.) And other symbols are as defined above.
  • an alkali metal eg, lithium, potassium, sodium, cesium, etc.
  • an alkaline earth metal eg, calcium, magnesium, etc.
  • a leaving group eg, trimethylsilyl group, etc.
  • L 2 represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (V) or a salt thereof represented by the following formula: As the leaving group for L 2, such groups similar leaving group represented by L 1 is used.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and if necessary, in the presence of a base.
  • a solvent and base used in this reaction the same solvents and bases as described in the above-mentioned Method A can be used.
  • the compound (V) is 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents, and the base is 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.8 to 10 equivalents to 1 equivalent of the compound (IV). Used 10 equivalents each.
  • the reaction temperature is between ⁇ 50 and 150 ° C., preferably between 20 and 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (IV) or (V), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours. .
  • the compound (I) can be produced by reacting the compound (VII) or a salt thereof represented by the following formula: This reaction is generally performed in a solvent, and if necessary, in the presence of a base. As the solvent and base used in this reaction, the same solvents and bases as described in the above-mentioned Method A can be used.
  • compound (VI) is used in an amount of 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents, and a base is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.8 to 1 equivalent based on 1 equivalent of compound (VII). Used 10 equivalents each.
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (VI) or (VII), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours. .
  • R 5 is "optionally substituted C 1 - 4 alkylene group" represented by hydrogen or X indicates C 1 alkylene group having optionally be substituent at, X a is It represents a C i _ 3 alkylene group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I) can be produced by reducing the compound (VIII) or a salt thereof represented by the formula:
  • a reducing agent for example, hydrogen; for example, a metal such as an alkali metal such as lithium, sodium, and potassium and an alkaline earth metal such as calcium; for example, an amalgam such as zinc-amalgam, aluminum-amalgam, and zinc-copper alloy;
  • metal salts such as chromium chloride (11), chromium sulfate ( ⁇ ), chromium acetate ( ⁇ ), chromium perchlorate ( ⁇ ), titanium chloride ( ⁇ ), and samarium iodide;
  • Metal hydrides such as hydrogenated tri-n-triptyltin and triethylsilane; for example, sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, trihydrogen hydride —Sec—lithium butylboron, lithium trisiamylborohydride, hydrogen Potassium tri-sec-buty
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent include liquid ammonia, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, jetinole).
  • the reducing agent is used in 0.1 to 20 equivalents, preferably about 0.4 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (VIII).
  • This reaction may be carried out in the presence of a metal salt, an acid or a base, if necessary.
  • a metal salt examples include cerium (III) chloride, covanolate (II) chloride and nickel chloride (111). ), Zinc chloride, titanium chloride, tin chloride (11), rhodium chloride, cadmium chloride, bisacetylacetonato copper (II), copper iodide (I), etc., and sulfuric acid, acetic acid as an acid. Acetic acid, methanesulfonic acid and the like are used, and getylamine and the like are used as a base.
  • these metal salts, acids or bases are used in 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (VIII). Can be
  • the reaction temperature is from about 10 ° C to about 250 ° C, preferably from about 15 ° C to about 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (VIII), metal salt, acid or base or solvent, reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 50 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours. is there.
  • This reaction is performed in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent those similar to the reducing agent described in Method D and the like are used.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and if necessary, in the presence of a metal salt, acid or base.
  • a metal salt, acid or base those similar to the solvent, metal salt, acid and base described in Method D above can be used.
  • the reducing agent is used in 0.1 to 20 equivalents, preferably about 0.4 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (IX), and the metal salt, acid or base is used in 0.1 equivalent.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group.
  • the introduction or removal of these protecting groups can be performed by a method known per se, for example, Wiley-Interscience, 1999, “Protective Groups in Organic Synthesis,
  • Compound (I) can be isolated and purified by known means, for example, phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to a target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when compound (I) is obtained as a salt, It can be converted to a free form or another desired salt by a known method or a method analogous thereto.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like. Or a compound that undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like to change to compound (I).
  • Examples of the prodrug of the compound (I) include compounds in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, oxidized, pentyl).
  • Aminocarboylation (5-Methylinole-2-oxo-1,3-dioxolene-4-inolene) Methoxyca ⁇ / boninolelation, Tetrahydrofuraellation, Pyrrolidylmethylation, Vivaloyloxymethylation, compounds in which the hydroxyl group of compound (I) has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) has been acetylated, palmitoy).
  • prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be something.
  • Compound (I) 1 When the compound has isomers such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotatable isomer, any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
  • the compound (I) ′ when the compound (I) has an optical isomer, the compound (I) ′ includes the optical isomer separated from the racemate.
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by known synthesis techniques and separation techniques (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound (I) may be in the form of a crystal, and the compound (I) includes a single crystal form or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound (I) may be a solvate (for example, a hydrate or the like) or a non-solvate, and both are included in the compound (I).
  • the agent of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), is safe, and has GRK inhibitory activity, particularly strong GRK2 inhibitory activity.
  • low toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.
  • GRK inhibitory activity particularly strong GRK2 inhibitory activity.
  • heart disease for example, humans, monkeys, cats, pigs, pomas, mice, mice, rats, guinea pigs, dogs, and egrets
  • heart disease cardiovascular hypertrophy
  • Acute heart failure and chronic heart failure including congestive heart disease, cardiomyopathy, angina pectoris, myocarditis, atrial and ventricular arrhythmias, tachycardia, myocardial infarction, etc.), myocardial ischemia, venous insufficiency, after myocardial infarction Heart failure Transition, hypertension, pulmonary heart, atherosclerosis including atherosclerosis (aneurysm, coronary sclerosis, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.), vascular hyperplasia, intervention (percutaneous coronary angioplasty) , Stent placement, coronary artery endoscopy, intravascular ultrasound, coronary infusion thrombolysis, etc.), vascular hypertrophy or occlusion and organ
  • the concept of prevention of heart failure includes myocardial infarction, angina pectoris, cardiac bypass, thrombolytic therapy, and treatment of prognosis after coronary revascularization, etc.
  • Control of progression or worsening of heart failure, or maintenance of cardiac function during non-drug therapy for severe heart failure Is also included.
  • the agent of the present invention When the agent of the present invention is applied to the prevention or treatment of heart failure and the like, regardless of the difference in causative diseases such as ischemic heart disease, cardiomyopathy and hypertension, and the difference in symptoms such as systolic insufficiency and diastolic insufficiency, Short-term medication is expected to improve cardiac contractility and diastolic properties without side effects such as hypotension, tachycardia, and decreased renal blood flow. It is expected that the prognosis will be improved over time (improved survival rate, reduced cardiac accident rate, etc.).
  • the compound of the present invention may be used alone or in accordance with a conventional method (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) to mix a pharmacologically acceptable carrier, such as tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets) ), Powders, granules, capsules, solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, Intravenous administration) can be safely administered.
  • a pharmacologically acceptable carrier such as tablets (sugar-coated tablets, film-coated tablets) ), Powders, granules, capsules, solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, Intravenous administration) can be safely administered.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is about 0.01 to 11% by weight, preferably about 2 to 85% by weight of the whole composition.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • it when administered as an oral agent to an adult (body weight of about 6 O kg) as a therapeutic agent for heart failure, it may be an active ingredient About 1 to 100 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as the compound (I), which is administered in 1 to 1 or several divided doses Can be.
  • the compound of the present invention may be appropriately used as drugs usually used for treatment of heart failure, for example, digitalis, catecholamine (eg, dobutamine, donomin, denopamine, zamoterol, etc.),] 3 blocker (bisoprolol, carvedilol, etc.), Nitric acid (Nitroglycerin, etc.), hydralazine, Ca antagonist (amlodipine, etc.), ACE inhibitor (enalapril, etc.), ⁇ antagonist (candesartan, etc.), diuretic (furosemide, etc.), PDE inhibitor (milrinone, etc.), Ca-sensitized drugs (such as pimobendan), thrombolytics (such as t-PA), anticoagulants (such as heparin and perfurin), antiplatelet drugs (such as aspirin), antiarrhythmic drugs (such as amiodarone), and HMG-CoA Reductase inhibitors (atropastatin, si, tri
  • the compound of the present invention when it is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, antibody, vaccine preparation, etc.). It is also possible to apply as.
  • a biological agent eg, antibody, vaccine preparation, etc.
  • antibodies and vaccines include vaccines against angiotensin II, vaccines against CETP, CETP antibodies, antibodies against TNFa antibody and other cytokines, amyloid] 3 vaccine, type 1 diabetes vaccine (Peptor Etc., as well as antibodies or vaccine preparations against cytokinin, renin-angiotensin enzymes and their products, antibodies or vaccine preparations against enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, blood Antibodies or vaccines for enzymes involved in the coagulation / fibrinolytic system in the cells, vaccines, and antibodies to proteins involved in glucose metabolism or insulin resistance.
  • gene therapy methods include, for example, therapeutic methods using genes related to cytokinin, renin-angiotensin enzyme and its products, and signal transduction systems such as i3 receptor and adenylate cycling. Therapy using related genes, ARKct or] 3 arrestin, etc.
  • organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, ⁇ regeneration, and blood vessel regeneration, and other cells capable of differentiating into bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.) and muscle (embryonic stem cells, myoblasts) It can also be used in combination with vascular and cardiomyogenic therapies utilizing cell and other transplants.
  • Examples of the administration form include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) preparation of a single preparation obtained by separately preparing the compound of the present invention and a concomitant drug. (3) simultaneous administration of the same formulation by the same route of administration, (3) administration of the two formulations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug with the same route of administration differing in time, (4) Simultaneous administration of two formulations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes; (5) Obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug Administration of the two preparations at different times by different administration routes (for example, administration of the compound of the present invention ⁇ concomitant drug, or administration in the reverse order) and the like.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately determined based on the dose clinically used.
  • the mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the GRK inhibitor of the present invention exhibits excellent preventive and therapeutic effects on various diseases such as heart failure. ⁇
  • the silica gel for the column is also Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) manufactured by Merck, or Kogel C—300 (4) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 5 to 75 ⁇ ) was used.
  • As the basic silica gel for the column basic silica NH-DM1020 (100 to 200 mesh) manufactured by Fuji Silicon Chemicals, Inc. was used.
  • the NMR spectrum is measured with a Varian Gemini 200 or Mercury 300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference, and the chemical shift is coupled as a ⁇ value. Constants are given in Hz.
  • IR spectra were measured with a Shimadzu FTIR-8200 PC-type spectrometer.
  • the figures in parentheses indicate the volume mixing ratio of each solvent.
  • The% in the solution represents the number of grams in 100 ml of the solution.
  • the symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings.
  • the aqueous layer was dissolved with sodium chloride until saturated and extracted with THF (2X 50 mL).
  • the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (100 mL), acetic acid (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (200 mL) was added, and the mixture was washed with brine (75 mL). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-Benzyl-N-methyl-3-nitrobenzamide (2.70 g), chloridium chloride (0.55 g) and reduced iron (3.35 g) are mixed in 85% ethanol (50 mL) and mixed at 85 ° C. The mixture was stirred at C for 70 minutes. The reaction mixture was filtered using celite and washed with methanol. The combined filtrate and washings were concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate (200 mL), and the mixture was washed with water (2 ⁇ 100 mL) and brine (50 mL).
  • the separated organic layer was washed with saturated saline (100 mL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl sulphate (100 mL), washed three times with water (100 mL), further washed with saturated saline (100 mL), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 8.91 g (yield: 85%) of the compound was obtained as an orange liquid.
  • 3_Methyl-4-pyridinecarboxyimidhydrazide (3.3 g) was suspended in THF (40 mL) and dichloromethane (40 mL), and DBU (5.6 mL) was added. Chloroacetyl chloride (3.5 mL) was added dropwise at 0 ° C over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added ethyl acetate (500 mL), the mixture was washed with saturated saline (150 mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (150 mL) and acetic acid (1.5 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and a saturated saline solution (75 mL) and a small amount of water were added.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL, 2 ⁇ 100 mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl 2,4-dioxo-4_ (4-pyridyl) butyrate (32 g) and hydroxyamine hydrochloride (22.9 g) were mixed in ethanol (250 mL). And concentrated hydrochloric acid (40 mL) was added. The mixture was stirred at 100 ° C for 6 days, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol-ethyl acetate.
  • 3-Ditrophenyl isocyanate (8.10 g) was dissolved in THF (150 mL), benzylamine (5.9 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. Hexane was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (13.0 g, yield 97%) as colorless crystals.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N sodium hydroxide (140 mL) was added to the residue at 0 ° C to adjust the pH of the mixture to about 4.
  • the precipitated solid is collected by filtration, water and And dried at 80 for 2 hours to obtain 64 g of a solid.
  • 5- (4-pyridyl) pyrazole_3_carboxylate hydrochloride (2.32 g), N-methoxy-1-N-methylamine hydrochloride (1.20 g), triethylamine (3.6 mL), WSC (2.37 g) and 1-hydroxyl 1 H-benzotriazole monohydrate (0.16 g) were mixed with DMF (50 mL) and stirred at room temperature for 60 hours. Water (300 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethynole acetate (500 mL ⁇ 3 X 150 mL), followed by honolem (3 X 150 mL), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-Methoxy N-methyl-5- (4-pyridyl) pyrazole-3 Dissolve boxamide (535 mg) in THF (35 mL), add lithium aluminum hydride (87 mg) at 130 ° C, and raise the mixture to 0 ° C for 1 hour. Stirred. Water (10 mL) was added at ⁇ 30 ° C., and saturated saline (30 mL) was added, and the reaction mixture was extracted with THF (1 50 mL) and then with chloroform (5 ⁇ 50 mL). . Each organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (398 mg, quantitative) as a pale yellow solid. This compound was used for the next reaction without further purification.
  • 3,3-Dibromo-1,1,1-trifluoroacetone (36.1 g) and sodium acetate (21.9 g) were mixed with water (50 mlj) and stirred at 110 ° C for 30 minutes. After returning the reaction mixture to room temperature, isonicotine aldehyde (11.5 g), 25% aqueous ammonia (13 mL) and methanol (50 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure, and ethyl acetate (400 mL) was added to the residue.
  • the layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the crystals were crystallized to give 5.88 g of the title compound as pale yellow crystals.
  • Triethylamine (5.6 mL) was added to the mixture at -78 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Water 50 mL was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with saturated saline (50 mL), dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to give 2.01 g (quantitative) of the title compound as a pale yellow liquid. .
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, added with water (50 mL), neutralized with 1N hydrochloric acid, and then added with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 mL).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL, 100 mL), and the organic layer was washed with brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 706 mg of the title compound as colorless crystals.

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Description

明細書
複素環化合物およびその用途
技術分野
本発明は、 心不全等の予防 ·治療剤として有用な新規 G R K阻害剤ならび に新規複素環化合物およびその用途に関する。
背景技術
ァドレナリン受容体、 ァセチルコリン受容体、 オビオイド受容体等に代表 される G蛋白共役型受容体は、 生理機能の維持に最も重要な受容体であり、 これらの受容体の機能低下は、 正常な細胞応答 ·臓器機能の異常を招く。 G protein-coupled receptor kinase (G蛋白共役型受容体リン酸化酵素、 GRK) は、 ァゴエス卜によって活性化された G蛋白共役型受容体をリン酸化する酵 素であり、 GRKによってリン酸化された受容体はァゴニストに対する反応性が 減弱する （脱感作)。 この GRKが種々の疾患において病態悪化因子として働い ていることを示唆する多くの成績が報告されている。 動物実験レベルでは、 遺伝子改変手法を用いて GRKの働きを阻害することで、 心不全や動脈硬化等の 病態が予防 '治療されるという成績が多数報告されている （ネイチヤーバイ ォテクノロジー， 第 14卷， p. 283-286； トレンズ ' イン 'カノレディォバスキ ユラーメディシン， 第 9巻， p. 77-81 ； ァーテリオスクレローシス ' トロンボ 一シス · アンド ·バスキュラーバイオロジー， 第 18巻， p. 1275-1280等参照） 。 特に、 心不全病態モデル動物における GRKの阻害が、 心収縮性、 心弛緩性 の改善のみならず、 長期的に生存率を改善することが報告されている （米国 科学アカデミー紀要， 第 98卷， p. 5809_5814参照） ことから、 GRK阻害は既存 の心不全治療薬とは異なり、 短期的な心機能改善と長期的な予後改善の両立 が可能な新しいメカニズムとして期待されている。 更に、 病態モデル動物や ヒ ト高血圧患者および心不全患者において GRK2の増加が報告されている （サ ーキユレーシヨン， 第 87卷、 p. 454-463参照） 。 また最近、 GRK2阻害ペプチド を骨芽細胞に遺伝子導入することによって、 遺伝子改変マゥスの骨量が増加 する事 （ジャーナル 'ォブ 'クリニカルインべスティゲーシヨン、 第 109卷、 p. 1361- 1371参照） や、 糖尿病モデル動物において GRK活性を抑制する事で血 糖降下作用が得られることを示唆する成績 （米国特許出願公開第 200 2/ 002 8 7 72号参照） が報告されている。
GRK阻害作用を有する低分子化合物としては、 特定構造のピリミジン誘 導体 （国際公開第 0 2 1 8 3 50号パンフレツトおよぴ特開 2003— 3 2 14 7 1号公報参照） 等が知られているが、 心不全等の予防 ·治療薬とし て臨床上適用可能な薬効を発揮しうるものではない。
一方、 ピラゾール誘導体が国際公開第 03/26 64 9号パンフレツトに 、 トリァゾール誘導体が欧州特許第 00 74 2 2 9号明細書および国際公開 第 2004/0 56 7 89号パンフレツトに、 ィソォキサゾール誘導体が国 際公開第 0 3 48 1 3 3号パンフレツトおよび Chemiker- Zeitung、 第 113巻 、 p.220- 222に、 チアゾール誘導体が国際公開第 00Z20410号パンフレ ット、 国際公開第 00 20 3 9 2号パンフレツト、 国際公開第 0 2 1 0 1 60号パンフレツトおよび国際公開第 2004/08 76 9 9号パンフレ ットに、 ォキサジァゾール誘導体が Journal of the Institution of
Chemists (India)、 第 61卷、 p.114 - 116、 Journal of the Indian Chemical Society, 第 64卷、 p.770-771、 ジャーナノレ 'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケ ミストリ一、 第 3卷、 p.523- 524および国際公開第 98/5 7 9 6 9号パンフ レツトにそれぞれ記載されている。
発明の開示
本発明は、 強力な GRK阻害作用に基づき、 心不全 ·高血圧 ·動脈硬化等 の循環器系疾患の予防 ·治療剤等として有用な薬剤を提供するものである。 本発明者等は、 GRK阻害作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下記式 （1 ' ) で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグが 、 優れた GRK阻害作用を示すことを見出し、 これに基づいて本発明を完成 した。 なお、 上記化合物のうち、 下記式 （ I ) で表される化合物もしくはそ の塩は新規化合物である。
すなわち、 本発明は、
[1] 式 （I ' ) ：
Figure imgf000005_0001
〔式中、
環 Αは置換されていてもよい芳香環を示し、
環 Bは置換されていてもよい 5員の含窒素芳香族複素環を示し、
環 Cは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、
X' は置換されていてもよい Ci-4アルキレン基を示し、
Y' は置換されていてもよいイミノ基、 一 O—または一 S (O) n_ (nは 0
、 1または 2を示す。 ） を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 （ 1 ' ) ともいう） または そのプロドラッグを含有する、 GRK阻害剤；
[2] 式 U ) :
Figure imgf000005_0002
〔式中、
環 Aは、 置換されていてもよい芳香環を示し、
環 Bは、 置換されていてもよい 5員の含窒素芳香族複素環を示し、 環 Cは、 置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、
Xは、 置換されていてもよい Ct-4アルキレン基を示し （伹し、 ォキソ基で置 換されたじい アルキレン基を除く） 、
Yは、 置換されていてもよいイミノ基を示し、
環 Bは、 環 Cの構成炭素原子に結合し、 かつ環 Cおよび Xは、 環 Bの構成炭 素原子に結合する。 〕 .
で表される化合物 （但し、 以下の化合物：
Figure imgf000006_0001
S66S00/S00Zdf/X3d 8 060/S00Z OAV
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
(式中、 Acはァセチルを示す。 ）
Figure imgf000009_0002
および
Figure imgf000009_0003
を除く） またはその塩 （以下、 化合物 （ I) ともいう） ；
[3] 化合物 （I) のプロドラッグ；
[4] 環 Aが、 置換されていてもよいベンゼン環または置換されていても よいピリジン環である、 化合物 （I) ；
[5] 環 Aが、 置換されていてもよい力ルバモイル基で 3位が置換されて いてもよいベンゼン環である、 化合物 （ I) ；
[6] 環 B力 置換されていてもよいピロール環、 置換されていてもよい ピラゾール環、 置換されていてもよいイミダゾール環、 置換されていてもよ ぃトリアゾール環、 置換されていてもよいチアゾール環、 置換されていても よいィソォキサゾール環、 ォキサジァゾール環またはチアジアゾール環であ る、 化合物 （I) ；
[7] 環 B力 S、 置換されていてもよいピロール環、 置換されていてもよい ピラゾール環、 置換されていてもよいイミダゾール環、 置換されていてもよ ぃトリアゾール環、 置換されていてもよいチアゾール環、 置換されていても よいイソォキサゾール環またはォキサジァゾール環である、 化合物 （I) ；
[8] 式 （I) 中、 式：
Figure imgf000010_0001
で表される基力
Figure imgf000010_0002
(式中、 R1 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基またはァシル基を示し、 R2 および R3 はそれぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されて いてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよ ぃヒドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 エステルイ匕されていてもよいカルボ キシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはァシル基を示し、 X は上記 [2] と同意義を示す） である、 化合物 （I ) ；
[9] 式 （I) 中、 式：
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
〔式中の記号は上記 [8] と同意義を示す。 〕 である、 化合物 （ I )
) 中、 式： R
2.
Figure imgf000011_0003
で表される基が、
N-N R1 Rl
/
N-N N-N N-N N-0
X // s ス Λ X
R ズ
Figure imgf000011_0004
〔式中の記号は上記 [8] と同意義を示す。 〕 である、 化合物 （I ) ； [1 1] 環 Bが、 置換されていてもよいトリァゾ一ル環である、 化合物 （ I ) ；
[12] 式 （I) 中、 式：
Figure imgf000012_0001
で表される基が、
N-N
ス
R1
〔式中の記号は上記 [8] と同意義を示す。 〕 である、 化合物 （ I ) ； [13] 環 Cが、 置換されていてもよいピリジン環または置換されていて もよいピリミジン環である、 化合物 （ I ) ；
[14] 式 （ I) 中、 式：
Figure imgf000012_0002
で表される基力
Figure imgf000012_0003
〔式中、 環 C' および環 C" はそれぞれ置換されていてもよい。 〕 である、 化合物 （ I) ；
[15] Xが、 置換されていてもよいメチレンである、 化合物 （ I) ； [16] Yが、 一 N (R4 ) - (式中、 R 4 は水素原子、 置換されていて もよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 エステル化されていて もよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはァシル 基を示す） で表される基である、 化合物 （ I ) ；
[1 7] R 力 水素原子または C1-4アルキル基である、 上記 [16] 記 載の化合物 （I) ； [18] N—ベンジル一 3— [ [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （実施例 2 7) 、
4—クロロー 3 _フエ二ルァセトアミ ド一 Ν— [ [5— （4—ピリジル） 一 1 Η- 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン （実施例 3
4) 、
Ν—ベンジルー 3— [[[ 5— （4—ピリジル） イソォキサゾール— 3—ィル] メチル]ァミノ]ベンズアミ ド （実施例 46) 、
Ν—ベンジル一 Ν， -[ 3 -[[[ 5 - (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4— トリァゾール一3—ィノレ]メチル]ァミノ]フエニル]ゥレア （実施例 49) 、 4—クロ口一 Ν— [[5— (4—ピリジル） ピラゾールー 3—ィル： Γメチル]ァ 二リン （実施例 50) 、
Ν—ベンジル一 3— [[[5— (4—ピリジル） ピラゾール一 3—ィノレ]メチル] ァミノ]ベンズアミ ド （実施例 5 1) 、
3 - (メチルチオ） 一 Ν— [[5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2, 4ード リアゾール _ 3 Τノレ]メチル]ァニリン （実施例 63) 、
N- (3—メ トキシベンジル） 一 3— [ [[5— (4—ピリジル）一 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （実施例 9
5) 、
3— [ [[4—メチル一5— （4一ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ 一ルー 3—ィノレ]メチル] ァミノ] —N— [2— （トリフルォロメチル） ベン ジル] ベンズアミ ド （実施例 102) 、
N—ベンジル一 3— [ [[4—メチルー 5— (4—ピリジル） ピラゾールー 3 一 Tル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （実施例 105) 、
N— (1—インダニル） 一3— [ [ [4— (2, 2, 2—トリフルォロェチ ル） 一 3— （4—ピリジル） 一4H— 1, 2, 4— トリァゾール一 5—ィノレ ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （実施例 204) 、
N- [2， 6—ジフルォロベンジル] — 3— [ [ [4—メチル一 3— （4— ピリ ミジル） 一 4H— 1,. 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] アミ ノ ] ベンズァミ ド （実施例 241) 、
N— （2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [[4—プ Ώピル一 3— （4一 ピリ ミジル） 一 4H— 1， 2, 4一トリァゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ ] ベン アミド （実施例 255) 、
N— [ (R) 一 1一フエニルェチル] 一 3— [ [ [5— (4—ピリジル） チ ァゾールー 2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （実施例 33 1) およ び
N— [ (R) — 1一フエニルェチル] 一 3— [ [ [5— （4一ピリジル） 一
1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （ 実施例 334)
から選ばれる化合物またはその塩；
[1 9] 心不全の予防治療剤である上記 [1] 記載の GRK阻害剤； [20] 化合物 （ I) またはそのプロドラッグを含有する医薬；
[21] 心不全の予防治療剤である、 上記 [20] 記載の医薬；
[22] 化合物 （1 ' ) またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投 与することを含む、 哺乳動物における GRK阻害方法；
[23] GRK阻害剤の製造のための、 化合物 （ 1， ） またはそのプロド ラッグの使用；
等に関する。
発明を実施するための最良の形態
式 （ ) および （I) 中、 環 Aは置換されていてもよい芳香環を示す。 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環としては
、 例えば、 （i) 芳香族環状炭化水素、 （ii) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を好ましくは 1 個ないし 3個含む芳香族複素環等が挙げられる。 '
該 「芳香族環状炭化水素」 としては、 例えば、 ベンゼン、 ナフタレン、 ァ ントラセン、 フエナントレン、 ァセナフチレレン等の C6_14芳香族環状炭化 水素等が挙げられる。
該 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾ ール、 ピラゾール、 1 , 2, 3—ォキサジァゾール、 1, 2, 4—ォキサジァゾ ール、 1， 3, 4—ォキサジァゾール、 フラザン、 1 , 2, 3—チアジアゾール 、 1， 2, 4—チアジアゾール、 1， 3, 4—チアジアゾール、 1, 2, 3—トリ 了ゾール、 1， 2， 4ートリアゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン 、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素 環；例えば、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾ 〔b〕 チォフ ン、 ィンドール、 イソインドーノレ、 1 H—ィンダゾール、 ベンズィミダゾーノレ、 ベンゾォキサゾーノレ、 1 , 2—ベンゾイソォキサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 1 , 2—べンゾイソチアゾール、 1 H—ベンゾトリアゾール、 キノリン、 イソ キノリン、 シンノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 フタラジン、 ナフチリ ジン、 プリン、 プテリジン、 カルバゾール、 α—カノレボリン、 i3—カルボリ ン、 γ—カルボリン、 アタリジン、 フエノキサジン、 フエノチアジン、 フエ ナジン、 フエノキサチイン、 チアントレン、 フエナントリジン、 フエナント 口リン、 インドリジン、 ピロ口 〔1, 2— b〕 ピリダジン、 ピラゾ口 〔1, 5 - a] ピリジン、 イミダゾ 〔l, 2 _ a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔l， 5— a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジン、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ミジン、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3 _ a〕 ピリジン、 1， 2, 4—トリァゾ 口 〔4, 3— b〕 ピリダジン等の 8〜 1 6員 （好ましくは、 8〜 1 2員） の芳 香族縮合複素環 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環 1〜2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜 2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環、 または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環の同 一または異なった複素環 2〜3個 （好ましくは、 2個） が縮合した複素環） ；等が挙げられる。
ここで、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環 が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミノ 基、 置換されていてもよいイミ ドイル基、 置換されていてもよいアミジノ基 、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 シァノ基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 スルホ基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 エステル化されていて もよいカルボキシル基、 ァシル基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよ い。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「 炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基 (非芳香族環状炭化水素基） 、 ァリール基 （芳香族炭化水素基） 等が挙げら れる。
炭化水素基の例としての 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えば、 ァ ルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族 炭化水素基が挙げられる。
ここで、 「アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピ ノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチル、 イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1 _メチルプロピノレ、 n—へ キシル、 イソへキシノレ、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルプチル、 3 , 3—ジメチルプロピル、 2 —ェチルブチル、 n —ヘプチル、 1—メチルヘプチル、 1—ェチルへキシル、 n—ォクチル、 1 一メチルヘプチル、 ノエル等のじい 。アルキル基 （好ましくは C ^ eアルキル 等） 等が挙げられる。
「アルケニル基」 としては、 例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、
2—メチノレアリノレ、 1—プロぺニル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 1—プ テュル、 2—ブテュル、 3—ブテニル、 2—ェチノレー 1—ブテニノレ、 2—メ チル一 2—ブテニノレ、 3—メチノレー 2—プテニノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ぺ ンテニノレ、 3 _ペンテニル、 4一ペンテ二ノレ、 4—メチノレ _ 3—ペンテ二ノレ 、 1一へキセニノレ、 2 _へキセニノレ、 3—へキセェノレ、 4—へキセニノレ、 5 一へキセニル等の C2-6アルケニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 1 _プロピニル、 2—プ ロビニル、 1—ブチニノレ、 2—ブチニノレ、 3—ブチニノレ、 1一ペンチ二ノレ、 2—ペンチ-ル、 3—ペンチニル、 4—ペンチ-ル、 1一へキシニル、 2— へキシニル、 3 _へキシュル、 4—へキシュル、 5—へキシニル等の C2_6ァ ノレキ-ル基が挙げられる。
炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シクロ アルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和または 不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、 「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シク 口プチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロオタ チル、 シクロノニル等の C3_9シクロアルキル基等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1—ィ ノレ、 3—シクロペンテン一 1—ィノレ、 2—シクロへキセン一 1—ィノレ、 3— シクロへキセン一 1ーィノレ、 1—シクロブテン _ 1—ィノレ、 1—シクロペン テン一 1—ィノレ、 1—シクロへキセン一 1—ィノレ、 1—シクロヘプテン一 1
—ィル等の C3_9シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」 としては、 例えば、 2， 4ーシクロペンタジェ ン一 1—ィル、 2, 4—シクロへキサジェン _ 1—ィノレ、 2, 5—シクロへキ サジェンー 1—ィル等の C4-6シクロアルカジエニル基等が挙げられる。 炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式または縮合多環 式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 ビフエユリ ル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレ-ル等の C6_14ァリール基 等が好ましく、 中でもフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ 二リル、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエ-リル等の C6_12 ァリール基等が特 に好ましい。
また、 炭化水素基の例として、 1， 2—ジヒ ドロナフチル、 1， 2, 3, 4_ テトラヒ ドロナフチノレ、 インダニノレ、 インデニノレ、 ジヒ ドロべンゾシクロへ プテニル、 フルォレニル等のように、 前記した脂環式炭化水素基およびァリ ール基から選ばれる基を構成する同一または異なった 2〜 3個の環 （好まし くは 2種以上の環） の縮合から誘導される二または三環式炭化水素基等も挙 げられる。 さらに、 ァダマンチル等の橋かけ式炭化水素基も挙げられる。 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における Γ 炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、
(i) ニトロ基；
(ii) ヒ ドロキシ基、 ォキソ基；
(iii) シァノ基；
(iv) カノレバモイル基；
(V) モノ—またはジー CL-4アルキル—力ルバモイル基 （例えば、 N—メチル 力ルバモイル、 . N—ェチルカルバモイル、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイル等 ；該アルキル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキ シ基、 C1-4アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 モノ一またはジ— C 2_4アルケニル—力ルバモイル基 （例えば、 N—ァリルカルバモイル等 ；該ァ ルケ二ル基はハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C1-4アルコキシ基等で置換され ていてもよい） 、 モノ一またはジ一フエエル一力ルバモイル基、 モノ一また はジ一ァラルキル—力ルバモイル基 （例えば、 モノ一またはジ一ベンジルカ ルバモイル、 モノ一またはジ一フエネチルカルバモイル等のモノ一またはジ — C7_10ァラノレキル一カノレバモイノレ） 、 〇卜4アルコキシ一カノレボニノレ一力ノレ バモイル基、 Ci-4アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基、 Ci-4アルコキシ一 力ルバモイル基、 アミノー力ルバモイル基、 モノ—またはジ— Ci-4アルキル ァミノ一力ルバモイル基、 モノーまたはジ一フエニルァミノ一力ルバモイル 基； ·
(vi) カルボキシル基；
(vii) アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル等） ；
(viii) スノレホ基； (ix) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
(X) ハロゲン化されていてもよい C1-4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ等） 、 ヒ ドロキシ基で置換されていて もよい -4アルコキシ基、 カルボキシル基で置換されていてもよい アル コキシ基、 〇ト4アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい
Figure imgf000019_0001
アル コキシ基、 Ci— 4アルコキシ一 C^ 4アルコキシ基、 Cい 4アルコキシ—Cい 4ァ ノレコキシ一〇ぃ4アルコキシ基；
(xi) フエノキシ基、 フエノキシ一〇ト4アルキル基、 フエノキシ一〇ぃ4アル コキシ基、 。^4アルキル一カルボ-ルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 モ ノ—またはジー Ct-4アルキル—力ルバモイルォキシ基；
(xii) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C1-4アルキル基、 ハロゲ ン化されていてもよい C1-4アルコキシ基およびヒ ドロキシで置換されていて もよい C1-4アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C6-127 リール基 （例えば、 フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二 リノレ、 3—ビフエニリノレ、 4—ビフエユリノレなど） ；
(xiii) ノヽロゲン化されていてもよいフエニル _Cい 4アルキル基、 ハロゲン ィ匕されていてもよいフエニル一 C2 4ァルケエル基、 ハロゲン化されていても よいフエノキシ基 （例えば、 o—， m—または p—クロロフエノキシ、 o_
, m_または p _プロモフエノキシ等） 、 ピリジルォキシ基、 C3— i。シクロ アルキル _〇ぃ4アルコキシ基、 Cs^。シクロアルキル— C1-4アルキル基；
(xiv) ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい C3-i。シクロアルキル基、 C3_
1。シクロアルキル基とベンゼン環とが縮合した二環式炭化水素基 （例えば、 インダニル等） 、 橋かけ式炭化水素基 （例えば、 ァダマンチル等） ；
(XV) ハロゲン化されていてもよい C^4アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等） 、 ノヽロゲン化されていてもよい C
2— 6アルケニル基 （例えば、 ビュル、 ァリル、 2—ブテュル、 3—ブテニル等 ) 、 ハロゲン化されていてもよい Ct— 4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ 、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ等）
、 ヒドロキシ基で置換されていてもよい Cい 4アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置 換されていてもよい C 1 - 4アルキルチオ基；
(xvi) メルカプト基、 チォキソ基；
(xvii) ハロゲン原子、 カルボキシル基および Cい 4アルコキシ—カルボエル 基から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンジルォキシ基ま たはべンジルチオ基；
(xviii) ハロゲン化されていてもよいフエ-ルチオ基、 ピリジルチオ基、 フ ェニルチオ— Cい 4アルキル基、 ピリジルチオ— C アルキル基；
(xix) ハロゲン化されていてもよい C i— アルキルスルフィニル基 （例えば、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィエル等） 、 フエニルスルフィニル基、 フエニノレスノレフイエノレ一 C i— ァノレキノレ基；
(XX) ハロゲン化されていてもよい C 1 - 4アルキルスルホエル基 （例えば、 メ チノレスノレホニノレ、 ェチルスルホニル等） 、 フエニルスノレホニノレ基、 フエ二ノレ スルホニル — アルキル基；
(xxi) スルファモイル基、 モノ一またはジ— C i アルキルスルファモイル基 (例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 N , N—ジ メチルアミノスルホニル、 N , N ジェチノレアミノスルホニル等；該アルキ ル基はハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C 1 - 4アルコキシ基等で置換されていて もよい） ；
(xxii) アミノ基、 ァシル一ァミノ基 [例えば、 C i eアルカノィルアミ ノ （例、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ビバロイルァミノ等） 、 ベンゾィルァミノ、 C ^ァノレ キノレスノレホニルァミノ （例、 メタンスノレホニルァミノ、 トリフルォロメタン スルホニルァミノ等） 、 。6 。ァリールスルホニルァミノ （例、 ベンゼンス ルホニルァミノ、 トルエンスルホニルァミノ等） ； Cト 1 0ァシルはハロゲン 原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等で置換されていてもよい] 、 ベンジ ルォキシカルボニルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ— カルボニルァミノ、 力ルバモイルァミノ基、 モノーまたはジ一じい 4アルキル 一力ルバモイルァミノ基；
(xxiii) モノーまたはジ一 C 1 - 4アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等 ；該アルキル基はハロゲ ン原子、 ヒ ドロキシ基、 C1-4アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 フ ェニルァミノ、 ベンジルァミノ ；
(xxiv) 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 1—ァゼチジニル、 1一ピロリ ジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1—ピペラジニル、 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 1 _ィル、 1， 2， 3， 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン一 2—ィル等） 、 4ないし 6員環状アミノーカルボニル 基 （例えば、 1—ァゼチジニルカルボ-ル、 1—ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカルボュル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボ二ノレ 、 1—ピペラジニルカルボニル、 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 1—ィルカルボニル、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—^ { ルカルボニル等） 、 4ないし 6員環状アミノ—カルボニル一ォキシ基 （例え ば、 1—ピロリジニルカルボニルォキシ、 ピぺリジノカルボニルォキシ、 モ ルホリノカルボュノレオキシ、 チオモルホリノカルボニノレオキシ、 1―ピペラ ジニルカルボエルォ—キシ、 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノリン一 1—ィ ルカルボニルォキシ、 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン _ 2—ィ ルカルボニルォキシ等） 、 4ないし 6員環状アミノーカルボ二ル一ァミノ基 (例えば、 1—ピロリジニルカルボエルァミノ、 ピペリジノカルボニルアミ ノ、 モルホリノカノレボニルァミノ、 チオモルホリノカルボニルァミノ、 1— ピペラジニルカルボュルァミノ、 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロキノリン一
1—ィルカルボニルァミノ、 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一
2—ィルカルボニルァミノ等） 、 4ないし 6員環状アミノースルホニル基 （ 例えば、 1 _ピロリジニルスノレホニル、 ピベリジノスノレホニル、 モルホリノ スノレホニノレ、 チォモノレホリノスノレホニノレ、 1ーピペラジニノレスノレホ-ル、 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノ リン一 1一イノレスノレホニノレ、 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィルスルホニル等） 、 4ないし 6員環 状ァミノ— CHアルキル基；
(XXV) ハロゲン原子、 カルボキシル基および Ci— 4アルコキシ—カルボニル基 から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいじぃ6ァシル基 （例えば 、 ホルミル、 ァセチル等のハロゲン化されていてもよい C2-6アルカノィル等
) またはベンゾィル基；
(xxvi) ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾィル基；
(xxvii) 5ないし 10員複素環基 （例えば、 2—または 3—チェニル、 2— または 3—フリル、 3—, 4 _または 5—ピラゾリル、 2—， 4 _または 5
—チアゾリル、 3—， 4一または 5 Tソチアゾリル、 2—, 4—または 5 ーォキサゾリル、 1, 2， 3_または1， 2， 4_トリァゾリル、 1H—ま たは 2 H—テトラゾリル、 2—, 3—または 4—ピリジル、 2—， 4—また は 5—ピリミジル、 3—または 4 _ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル 、 インドリル等；該複素環基は Ci_4アルキル基等で置換されていてもよい）
(xxviii) 5ないし 10員複素環一カルボニル基 （例えば、 2_または 3—チ ェニルカルボニル、 2—または 3—フリルカルボ-ル、 3—, 4 _または 5 —ビラゾリノレカルボニル、 2—, 4 _または 5—チアゾリルカルボニル、 3 一， 4一または 5—イソチアゾリルカルボニル、 2—, 4—または 5—ォキ サゾリルカルボニル、 1, 2， 3_または1, 2, 4_トリァゾリルカルボ ュル、 1 H—または 2H—テトラゾリルカルボ -ル、 2—， 3—または 4— ピリジルカルボニル、 2—, 4_または 5—ピリミジルカルボ二ノレ、 3_ま たは 4ーピリダジニルカルボニル、 キノリルカルボニル、 イソキノリルカル ボニル、 インドリルカルボニル等；該複素環基は C1-4アルキル基等で置換さ れていてもよレヽ） ；
(xxix) ヒドロキシィミノ基、 〇1 -4アルコキシィミノ基；
(XXX) ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分枝状の C i - 4アルキレンジ ォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォ キシ、 テトラフルォロエチレンジォキシ等） ； '
等が挙げられる。 該 「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基 を 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個、 より好ましくは 1または 2個） 有していてもよく、 2以上を有する場合、 置換基は同一でも異なっていても よい。 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複 素環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ま しくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに 好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳 香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォ キサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリ ノレ、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリ ル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル 、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2， 3—トリ ァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニ ノレ、 ピリミジュル、 ピラジェル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単 環式複素環基；例えば、 ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b 〕 チェュル、 インドリノレ、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズィ ミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾ チアゾリル、 、 1, 2 _ベンゾイソチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—力ノレボリニル、 ]3—カルボリニル、 γ—力ノレボリ二ノレ、 アタリジニノレ、 フエノキサジニル、 フエノチアジエル、 フエナジュル、 フエノキサチイニル 、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル 、 ピロ口 〔1, 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔l, 5— a〕 ピリジル、 ィ ミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリジル、 ィミダゾ 〔 1， 5—'a〕 ピリジル、 ィミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔 1 , 2 _ a〕 ピリミジニル、 1, 2, 4_トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4， 3 _ b 〕 ピリダジニル等の 8〜1 6員 （好ましくは 8〜 1 2員） の芳香族縮合複素 環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼ ン環と縮合した複素環基、 または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素 環基の同一または異なった複素環が縮合した複素環基であり、 より好ましく は前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複 素環基である） ；等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセタニル、 チェタニル、 ピロリジニル、 テトラヒ ドロフリル、 チオラニ ノレ、 ピペリジノレ、 テトラヒ ドロビラ二ノレ、 モノレホリニノレ、 チォモノレホリニノレ (硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 ピペラジニル等の 3〜 8員 （好まし くは 5〜 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環 基 （脂肪族複素環基） 等；あるいは 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロキノリル、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリル、 ベンゾピラニル、 ォキサゾリン、 ォ キサジァゾリン、 チアゾリン、 チアジアゾリン、 ォキサゾリジン、 ォキサジ ァゾリジン、 チアゾリジン、 チアジアゾリジン等のように前記した芳香族単 環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和 した非芳香族複素環基等が挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複 素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 環 Aで示される 「置 換されていてもよい芳香環」 の置換基としての 「置換されていてもよい炭化 水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同 様の基等が挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換され ていてもよいイミ ドイル基」 、 「置換されていてもよいアミジノ基」 、 「置 換されていてもよいヒ ドロキシ基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 におけるアミノ基、 イミ ドイル基、 アミジノ基、 ヒ ドロキシ基およびチォー ル基がそれぞれ有していてもよい置換基としては、 例えば、
(i) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ハロゲン化さ れていてもよい C ^ eアルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 トリフノレオ ロメ トキシ、 2, 2， 2—トリフルォロエトキシ、 トリクロロメ トキシ、 2 ， 2, 2—トリクロ口エトキシ等） 、 ハロゲン化されていてもよい C^eアル キルチオ、 フエニル （該フエニルは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていて もよい Cい 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C1-6アルコキシ等で置換 されていてもよい） 、 ハロゲン化されていてもよいナフチルおよびじ3-10シ クロアルキルから選ばれた置換基等で置換されていてもよい低級アルキル基
(例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の Ci— 6アルキル等） ；
(ii) ハロゲン化されていてもよいフエニル基；
(iii) ノヽロゲン化されていてもよい。3-10シクロアルキル基；
(iv) ァシル基 レ、ロゲン化されていてもよい C1-6アルカノィル （例、 ホル ミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル、 トリフルォロアセチル、 トリ クロロアセチル等） 、 フエニルァセチル （該フエニルは、 ハロゲン原子、 ノヽ ロゲン化されていてもよい C1-6アルキル等で置換されていてもよい） 、 ハロ ゲン化されていてもよいべンゾィル、 ハロゲン化されていてもよい C1-6アル キルスルホ二ノレ基 （例、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等） 、 ハロゲ ン化されていてもよいベンゼンスノレホニノレ、 トノレエンスノレホニル等] ；
(V) ノヽロゲン化されていてもよい d-6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ ト キシカノレボニノレ、 ェトキシカノレポ二ノレ、 トリフノレオロメ トキシカノレボニノレ、 2, 2, 2—トリフノレオ口エトキシカノレボニノレ、 トリクロロメ トキシカノレポ ニル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル等） 、 フエニルで置換さ れていてもよい C^eアルコキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ ニル等） ；
(vi) モノーまたはジ一ァラルキル一力ルバモイル基 （例、 モノ一またはジ一 ベンジ^/カノレバモイノレ、 モノーまたはジ一フエネチノレカノレバモイノレ等のモノ 一またはジ— C7-10ァラルキル一力ルバモイル） 、 モノ一またはジ一〇ぃ6ァ ノレキル一力ルバモイル基 （例、 モノ一またはジーメチルカルバモイル、 モノ 一またはジーェチルカルバモイル） 、 フエ二ルー力ルバモイル基；
(vii) 複素環基 （例えば、 前記した 「置換されていてもよい複素環基」 にお ける 「複素環基」 と同様のもの等） ；
等が挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 におけ る 「ァミノ基」 は、 置換されていてもよいイミ ドイル基 （例えば、 C ^アル キルイミ ドイル （例、 ホルミルィミドイル、 ァセチルイミ ドイル等） 、 C 1 - 6 アルコキシイミ ドイル、 C 1 - 6アルキルチオイミ ドイル、 アミジノ等） 、 1〜 2個の Cい 6アルキルで置換されていてもよいアミノ基等で置換されていても よい。
また、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよいイミ ドイル基」 および 「置換されていてもよいアミジノ基」 の場合、 2個の置換 基が窒素原子と一緒になつて 「環状アミノ基」 を形成する場合もあり、 この 様な場合の環状アミノ基としては、 例えば、 1—ァゼチジュル、 1—ピロリ ジニル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1—ピペラジニル、 お よび 4位に低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 、 プチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C ^ eアルキル基等）.、 ァ ラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル等の C? ^。ァラルキル基等） 、 ァリ —ル基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の 。ァリール基 等） 等を有していてもよい、 1—ピペラジエル、 1 _ピロリル、 1一イミダ ゾリル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の環状アミノ基等が挙げられる 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環上に隣接 して存在する二つの置換基が一体となって、 直鎖状または分枝状の C 1 - 4アル キレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピ レンジォキシ） 等を形成していてもよい。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 として は、 無置換の力ルバモイル基のほか、 N—モノ置換力ルバモイル基および N, N—ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基としては、 例えば、 置換されて いてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていても よいアミノ等が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基の例としての 「置換されていて もよい炭化水素基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香 環」 における置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の 基等が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基の例としての 「置換されていて もよい複素環基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環 」 における置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等 が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基の例としての 「置換されていて もよぃァミノ基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環 j における置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 と同様の基等 が挙げられる。
「N, N—ジ置換力ルバモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する 力ルバモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては、 上記した 「N—モ ノ置換力ルバモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例 どしては、 例えば、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピノレ、 ブチル、 tert—ブチル、 ペンチノレ、 へキシル等の アルキル等 ) 、 C3 _ 6シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル等） 、 C7 - 1。ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネ チル等、 好ましくはフエ二ルー C ^ アルキル等） 等が挙げられる。 また、 2 個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状ァミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノカルバモイル基としては、 例えば、 1—ァゼチジ ニルカルボニル、 1—ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 モ ルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル （硫黄原子は酸化されてい てもよい） 、 1ーピペラジニルカルボニル、 および 4位に低級アルキル基 （ 例、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチル、 tert—プチノレ、 ぺ ンチル、 へキシル等の Cい 6ァノレキル等） 、 ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フ エネチル等の C ? ^。ァラルキル等） 、 ァリール基 （例、 フエニル、 1—ナフ チル、 2—ナフチル等の C6 - 1。ァリール等） 等を有していてもよい、 1—ピ ペラジニルカルボニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の環状ァミノ一 カルボニル基等が挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよいスルファモイル基」 とし ては、 無置換のスルファモイル基のほか、 N—モノ置換スルファモイル基お よび N, N—ジ置換スルファモイル基が挙げられる。
「N—モノ置換スルファモイル基」 の置換基としては、 「N—モノ置換力 ルバモイル基」 の置換基と同様の基等が挙げられる。
「N， N—ジ置換スルファモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有す るスルファモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては、 上記した 「N —モノ置換スルファモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他 方の例としては、 例えば、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル 、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の。ぃ6アル キル等） 、 C3 _ 6シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチノレ、 シクロへキシノレ等） 、 C? ^。アラ^/キノレ基 （例、 ベンジノレ、 ブエネチル等、 好ましくはフエニル一 C t - 4アルキル等） 等が挙げられる。 ま た、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合も あり、 この様な場合の環状アミノスルファモイル基としては、 例えば、 1— ァゼチジュノレスルホ二ノレ、 1一ピロリジニノレスルホニノレ、 ピペリジノスノレホ ニル、 モルホリノスルホニル、 チオモルホリノスルホニル （硫黄原子は酸化 されていてもよい） 、 1—ピペラジニルスルホニル、 および 4位に低級アル キル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブ チル、 ペンチル、 へキシル等の C 1 - 6アルキル等） 、 ァラルキル基 （例、 ベン ジル、 フエネチル等の C7 - 1。ァラルキル等） 、 ァリ'ール基 （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C6 - i e 7リール等） 等を有していてもよい 、 1ーピペラジニルスルホニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜6員） の環状 ァミノ一スルホニル基等が挙げられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 遊離のカルボキシル基のほか、 例えば、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基等が挙 げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば、 メ トキシカルボニル
、 エトキシカルボ-ノレ、 プロポキシカノレボニノレ、 イソプロポキシカルボ二ノレ 、 ブトキシカルボ-ル、 イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルボニル 、 tert—ブトキシカルボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォ キシカルボ-ル、 ネオペンチルォキシカルボニル等の C ^ァノレコキシ一力ノレ ボュル等が挙げられ、 中でもメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プ 口ポキシカルボニル等の。ぃ3アルコキシ—カルボニル等が好ましい。
「ァリールォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 フエノキシカルボ二 ノレ、 1—ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカノレボニル等の C6 _ 1 2ァリ ール一ォキシカルボニル等が好ましい。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカ ルポ-ル、 フエネチルォキシカルボニル等の C 7 _ i。ァラルキル一ォキシカル ボニル等 （好ましくは、 C e— i。ァリール— C i— アルコキシ一カルボニル等） が好ましい。
該 「低級アルコキシカルボエル基」 、 「ァリールォキシカルボニル基」 、 「ァラルキルォキシカルボニル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換 基としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置換 基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が 有していもよい置換基として挙げたものと同様の基が同様な数用いられる。 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「ァシル基」 としては、'カルボン酸由来のァシル 基、 スルフィン酸由来のァシル基、 スルホン酸由来のァシル基およびホスホ ン酸由来のァシル基等が挙げられる。
該 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子、 置換されていても よい炭化水素基 （例えば、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等
) または置換されていてもよい複素環基 （例えば、 環 Aで示される 「置換さ れていてもよい芳香環」 における置換基としての 「置換されていてもよい複 素環基」 と同様の基等） とカルボニル （-C (O) - ) とが結合した基であり、 例えば、 ホルミル；ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ノ レリノレ、 イソバレリノレ、 ビバロイノレ、 へキサノィノレ、 シクロブタンカノレボニ ノレ、 シクロペンタンカノレボニノレ、 シクロへキサンカノレポ二ノレ、 クロ トニノレ、 トリフルォロアセチル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状の C2 _ 8アルカノィル；ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィル等が挙げ られ、 中でも、 ァセチル、 プロピオ二ノレ、 ブチリノレ、 バレリノレ、 ビバロイノレ 等の C2 _ 5アルカノィル等が好ましい。
該 「スルフィン酸由来のァシル基」 としては、 置換されていてもよい炭化 水素基 （例えば、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における 置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等） または 置換されていてもよい複素環基 （例えば、 環 Aで示される 「置換されていて もよい芳香環」 における置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等） とスルフィニル （- S (O) -) とが結合した基であり、 例えば 、 メタンスルフィエル、 エタンスルフィエル、 プロノ、。ンスルフィニル、 シク 口プロノ、。ンスノレフイエノレ、 シクロペンタンスノレフイエノレ、 シクロへキサンス ノレフィエル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状の C 1 - 6アルキ ノレスノレフイエノレ ；ベンゼンスノレフィニノレ、 トノレエンスノレフィニノレ等が挙げら れる。
該 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 置換されていてもよい炭化水 素基 （例えば、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置 換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基 と同様の基等） または置 換されていてもよい複素環基 （例えば、 環 Aで示される 「置換されていても よい芳香環」 における置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と 同様の基等） とスルホ-ル （- S (O) 2 - ) とが結合した基であり、 例えば、 メタンスノレホニノレ、 エタンスノレホニノレ、 プロハ。ンスノレホニノレ、 シクロプロノ、。 ンス /レホニノレ、 シクロペンタンスノレホニゾレ、 シクロへキサンスノレホニノレ等の ハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状の アルキルスルホニル； ベンゼンスノレホニル、 トノレエンスルホニル等が挙げられる。
該 「ホスホン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェチノレホスホノ、 ジイソプロピノレホスホノ、 ジブチノレホスホノ、 2—ォキ シド一 1, 3, 2—ジォキサホスフィナン _ 2—ィル等の、 環を形成していて もよいモノ一もしくはジ一 C1-4アルキルホスホノ等が挙げられる。
環 Aにおける芳香環が有していてもよい置換基としては、
ハロゲン原子；
〇ぃ6アルキル基 （該 C1-6アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 力ルバ モイノレ、 モノーまたはジ一ベンジ^/力 ^/バモイノレ、 モノ一またはジ一フエネ チルカルバモイル、 カルボキシル、 d_4アルコキシ一カルボニル、 ハロゲン 化されていてもよい Ci— 4アルコキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ一 Ci— 4アルキ ルァミノ、 Ci-6アルカノィルァミノ、 ノヽロゲン化されていてもよいフエニル 、 ハロゲン化されていてもよいベンゾィル等で置換されていてもよい） ；
C1-6アルケニル基 （該 Cい 6アルケエル基は、 ハロゲン化されていてもよいべ ンゾィル等で置換されていてもよい） ；
フエ-ル基 （該フエニルは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 力ルバモイル、 力 ルボキシル、 スルホ基、 C1-4アルコキシ一カルボニル、 ハロゲン化されてレヽ てもよい C1-4アルコキシ、 ノヽロゲン化されていてもよい CL— 4アルキル、 アミ ノ、 モノーまたはジ一 CL アルキルァミノ、 Ci-eアルカノィルァミノ等で置 換されていてもよレ、） ；
非芳香族複素環基 （好ましくは、 ォキサゾリン、 該非芳香族複素環基は、 ォ キソ基等で置換されていてもよい） ；
アミノ基 [該ァミノ基は、 ハロゲン化されていてもよい C^eアルキル、 ハロ ゲン化されていてもよい Ci— 6アルカノィル、 ハロゲン化されていてもよいべ ンゾィル、 フエニルァセチル （該フエニルは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化さ れていてもよい アルキル等で置換されていてもよい） 、 モノ一またはジ —ベンジルカルバモイル基、 モノ一またはジ—フエネチルカルバモイル基、 フエニルで置換されていてもよい アルコキシ—カルボニル基、 ハロゲン 化されていてもよい〇ぃ6アルキルスルホニル等で置換されていてもよい] ； ヒ ドロキシ基 [該ヒ ドロキシ基は、 フエニル （該フエニルは、 ハロゲン原子 、 ハロゲン化されていてもよい _6アルキル等で置換されていてもよレ、） お よびハロゲン化されていてもよいナフチルから選ばれた置換基で置換されて いてもよい。ぃ6アルキル、 ハロゲン化されていてもよいフエニル等で置換さ れていてもよい] ；
Ci- 4アルキレンジォキシ基；
チオール基 （該チオール基は、 ハロゲン原子もしくはハロゲン化されていて もよいフエニルで置換されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されてい てもよいフエニル等で置換されていてもよい） ；
力ルバモイル基；
N—モノ置換力ルバモイル基 [例えば、
N— Ci-eアルキル （該アルキルは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ等で置換さ れていてもよい） —力ルバモイル基；
N—フ: ニル （該フエニルは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよ い Ci アルキル等で置換されていてもよい） —力ルバモイル基；
N—非芳香族複素環 （好ましくは、 テトラヒ ドロビラニル） 一力ルバモイ ル基；
N—二または三環式炭化水素 （好ましくは、 テトラヒ ドロナフチル、 イン ダニル、 フルォレニル、 該ニまたは三環式炭化水素は、 ヒ ドロキシ等で置換 されていてもよい） 一力ルバモイル基；
N— C6— 127リール （該ァリールは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されてい てもよいじぃ4アルキル、 ノヽロゲン化されていてもよい C1-4アルコキシ、 ヒ ド 口キシで置換されていてもよい Ci-4アルキル等で置換されていてもよい） 一
C^eアルキル （該 C^ 6アルキルは、 ヒドロキシ、 力ルバモイル等で置換され ていてもよレヽ） 一カノレバモイノレ基；
N— 5ないし 10員複素環 （好ましくは、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 インドリルであり、 該複素環は アルキル等で置換されていてもよい） ― じぃ6アルキル一力ルバモイル基；
N— C3-1。シクロアルキル （該 CS 。シクロアルキルは、 ヒ ドロキシ等で置 換されていてもよい） _C1-6アルキル一力ルバモイル基；
N -二環式炭化水素一 C i— 6アルキル—力ルバモィル；
N—ァダマンチル一 C^6ァノレキノレー力ルバモイル基；
N—フエノキシ一C^eアルキノレ一力ルバモイル基；
N—フエニルァミノー C1-6アルキル—力ルバモイル基等] ；
N—ジ置換力ルバモイル基 [例えば、
N—C^eアルキル—N—フエニル—Cい 6アルキル—力ルバモイル基； 5〜 6員環状ァミノ （好ましくは、 ピぺリジン環を形成） 一カルボニル基
(好ましくは、 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィルカル ボニル） 等] ；
スノレファモイノレ基；
N—モノ置換スルファモイル基 [例えば、 N—フエニル （該フエニルは、 ノヽ ロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Cい 4アルキル等で置換されていて もよい） 一〇ぃ6アルキルースルファモイル] ；
カノレボキシル基；
d_6アルコキシ—カルボニル基；
ノヽロゲン化されていてもよい C2-8アルカノィル基；
ノヽロゲン化されていてもよい Cい 6アルキルスルフィニル基；
ベンジルスルフィニル基；
ノヽロゲン化されていてもよい〇卜6アルキルスルホニル基；
ベンジルスルホニル基；
等が好ましい。
環 Aとしては、 置換されていてもよいベンゼン環または置換されていても よいピリジン環等が好ましく、 中でも、 置換されていてもよいベンゼン環が より好ましく、 置換されていてもよい力ルバモイル基で 3位が置換されてい てもよいベンゼン環が特に好ましい。 とりわけ、 N—モノ置換力ルバモイル 基で 3位が置換されていてもよいベンゼン環が最も好ましい。 式 （Γ ) および （I ) 中、 X， および Xは置換されていてもよい C1-4ァ ノレキレン基を示す。
Xで示される 「置換されていてもよい C1-4アルキレン基」 における〇ぃ4ァ ルキレン基としては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン 等が挙げられる。
該 C1 アルキレン基が有していてもよい置換基としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基 としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 における炭化水素基が有して いてもよい置換基と同様の基等が挙げられ （但し、 ォキソ基ではないことが 好ましい） 、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3個 （好ま しくは 1個） 置換していてもよレ、。 該 C1-4アルキレン基が有していてもよい 置換基としては、
ハロゲン原子；.
ヒ ドロキシ基；
力ルバモイノレ基；
カルボキシノレ基；
d_4アルコキシ一力ノレボニル基；
ハロゲン化されていてもよい C1-4アルコキシ基；
ノヽロゲン化されていてもよい Cい 4アルキル基；
ノヽロゲン化されていてもよいフエニル基；
アミノ基；
モノ一またはジ一じト4アルキルアミノ基；
等が好ましい。
X' 、 Xとしては置換されていてもよいメチレンが好ましく、 無置換のメ チレンが特に好ましい。 '
式 （ ) および （ I ) 中、 環 Bは置換されていてもよい 5員の含窒素芳 香族複素環を示す。
該 「5員の含窒素芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 ォキサゾ ール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピ ラゾール、 ォキサジァゾール （1, 2, 3 _ォキサジァゾール、 1， 2, 4—ォ キサジァゾール、 1， 3， 4一ォキサジァゾール） 、 フラザン、 ォキサジァゾ ール （1, 2, 3—チアジアゾール、 1, 2, 4—チアジアゾール、 1， 3， 4一 チアジアゾール） 、 トリァゾール （1, 2, 3—トリァゾール、 1, 2， 4—ト リアゾール） 、 テトラゾール等が挙げられる。 好ましくは、 ピロール、 ビラ ゾール、 イミダゾール、 トリァゾール、 チアゾール、 イソォキサゾール、 ォ キサジァゾールおよびチアジァゾールである。
該 「5員の含窒素芳香族複素環」 が有していてもよい置換基としては、 前 記した環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における置換基と同 様の基等が挙げられ、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3 個 （好ましくは 1個） 置換していてもよい。 該 「5員の含窒素芳香族複素環 j が有していてもよい置換基としては、
ハロゲン原子；
C1-6アルキル基 （該 C^ 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 力ルバ モイル、 カルボキシル、 ハロゲン化されていてもよいフエ-ノレ、 Cい 4アルコ キシ一カルボニル、 スノレファモイノレ、 スルホ基、 ハロゲン化されていてもよ い Ci-4アルコキシ、 ベンジルォキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ一 C1-4アルキ ノレアミノ、 〇ぃ6アルカノイノレアミノ、 ノヽロゲン化されていてもよい ぃ4アル キルチオ、 ノヽロゲン化されていてもよいじ丄 アルキルスルフィエル、 ノヽロゲ ン化されていてもよい Ci アルキルスルホュル等で置換されていてもよい） ハロゲン化されていてもよいフエニル；
等が好ましい。
環 Bは該 「5員の含窒素芳香族複素環」 の置換可能ないずれの位置で環 C および Xと結合していてもよく、 中でも、 該 「5員の含窒素芳香族複素環」 の構成炭素原子に環 Cおよび Xが結合することが好ましい。
中でも、 式 （ I) 中、 式：
Figure imgf000035_0001
で表される基が、
Figure imgf000036_0001
(式中、 R 1 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基またはァシル基を示し、 R 2 および R 3 はそれぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 置換され ていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていて もよぃァミノ基、 置換されていてもよいヒ ドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基 、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよいカル バモイル基またはァシル基を示し、 Xは前記と同意義を示す） であることが 好ましく、
Figure imgf000036_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 であることがより好ましい。 R1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 環 Aで示 される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい 置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等が挙げら れる。
R1 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aで示さ れる 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置 换基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等が挙げられる
R1 で示される 「ァシル基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていて もよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基としての 「ァシル 基」 と同様の基等が挙げられる。
R1 としては、
水素原子；
〇ぃ6アルキル基 （該 Ci_6アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 力ルバ モイノレ、 カノレボキシル、 ハロゲンィヒされていてもよいフエ二ノレ、 〇ぃ4アルコ キシ一カルボニル、 スルファモイル、 スノレホ基、 ハロゲン化されていてもよ い Ci— 4アルコキシ、 ベンジルォキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ一C^ アルキ ルァミノ、 C^eアルカノィルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい Ci-4アル キルチオ、 ノヽロゲン化されていてもよい Ci— 4アルキルスルフィニル、 ノヽロゲ ン化されていてもよい Ci アルキルスルホニル等で置換されていてもよい） ハロゲン化されていてもよいフエ-ノレ ；
等が好ましい。
R2 および R3 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては 、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基 等が挙げられる。
R2 および R3 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有してい てもよい置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等が 挙げられる。
R 2 および R 3 で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有してい てもよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 と同様の基等が 挙げられる。
R 2 および R 3 で示される 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 として は、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有し ていてもよい置換基としての 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 と同様 の基等が挙げられる。
R 2 および R 3 で示される 「エステル化されていてもよいカルボキシル基 J としては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香 環が有していてもよい置換基としての 「エステルィヒされていてもよいカルボ キシル基」 と同様の基等が挙げられる。
R 2 および R 3 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 とし ては、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有 していてもよい置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と 同様の基等が挙げられる。
R 2 および R 3 で示される 「ァシル基」 としては、 環 Aで示される 「置換 されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基として の 「ァシル基」 と同様の基等が挙げられる。
R 2 および R 3 としては、 それぞれ、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換され ていてもよい炭化水素基等が好ましく、 中でも、
水素原子；
ハロゲン原子； '
C卜 6アルキル基 （該 C ^ eアルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 力ルバ モイノレ、 カノレボキシル、 ハロゲンィヒされていてもよいフエ二ノレ、 C i ァノレコ キシ一カノレボニノレ、 スノレファモイノレ、 スルホ基、 ハロゲン化されていてもよ い C 1 - 4アルコキシ、 ベンジルォキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ一 C t 4アルキ ルァミノ、 CL— 6ァノレカノィルァミノ、 ノヽロゲン化されていてもよいじぃ4アル キルチオ、 ノヽロゲン化されていてもよい〇ぃ4アルキルスルフィニル、 ハロゲ ン化されていてもよい C1-L(アルキルスルホニル等で置換されていてもよい） ハロゲン化されていてもよいフエニル ；
等が特に好ましい。
環 Bで示される 「置換されていてもよい 5員の含窒素芳香族複素環」 にお ける 「5員の含窒素芳香族複素環」 としては、 イミダゾール、 トリァゾール 等が特に好ましく、 中でも、 トリァゾール （とりわけ 1 , 2， 4 _トリァゾ ール） が特に好ましく、 式 （ I ) 中、 式：
Figure imgf000039_0001
で表される基が、
Figure imgf000039_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 であることが特に好ましい。 ここで 、 R1 としては、
水素原子；
C^eアルキル基 （該〇ト6アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 力ルバ モイル、 カルボキシル、 ノヽロゲン化されていてもよいフエニル、 Ci— 4ァノレコ キシ一カルボ-ル、 スルプアモイル、 スルホ基、 ハロゲン化されていてもよ いじト4アルコキシ、 ベンジルォキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ一 Ci— 4アルキ ルァミノ、 。ト6アルカノィルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい C1-4アル キルチオ、 ノヽロゲン化されていてもよい C i _ 4 アルキルスルフィニル、 ノヽロ ゲン化されていてもよい ぃ4アルキルスルホニル等で置換されていてもよい ) ；
ノヽロゲン化されていてもよいフエニル；
等が好ましく、 C1-6アルキル基が特に好ましい。 なお、 上記式で表される 5員の含窒素芳香族複素環のうち、 トリァゾール 環、 ピラゾ一ル環およびイミダゾール環においては、 R1 (即ち、 Nに置換す る基） が水素原子である場合、 互変異性体が存在し得るが、 本発明 （特に実 施例） ではこれらをまとめて記載するものとする。 トリァゾール環について は、 例えば、
Figure imgf000040_0001
において、 R1が水素原子である場合、 以下の 3つの互変異性体
Figure imgf000040_0002
(即ち、 1H体、 2H体、 4H体） が存在し得るが、 本明細書では、 これら をまとめて 「1 H_ 1, 2， 4一トリァゾール」 と記載する。 ピラゾール環 については、 例えば、
Figure imgf000040_0003
において、 R1が水素原子である場合、 以下の 2つの互変異性体
Figure imgf000040_0004
が存在し、 イミダゾーノレ環については、 例えば、
Figure imgf000041_0001
において R 1が水素原子である場合 以下の 2つの互変異性体：
Figure imgf000041_0002
が存在するが、 これらをまとめて、 それぞれ 「ビラゾリル」 、 「イミダゾリ ル J と記載する。
式 （ ) 中、 γ ' は置換されていてもよいイミノ基、 一 o—または一 s (
O) n - ( nは 0、 1または 2を示す。 ） を示す。 式 （ I ) 中、 Yは置換され ていてもよいィミノ基を示す。
Y ' 、 Yで示される 「置換されていてもよいイミノ基」 としては、 式： 一 N ( R 4 ) - (式中、 R 4 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基
、 置換されていてもよい複素環基、 エステル化されていてもよいカルボキシ ル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはァシル基を示す。 ） で表 される 2価の基が好ましい。
R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 環 Aで示 される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい 置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の基等が挙げら れる。
R 4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 環 Aで示さ れる 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置 換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等が挙げられる
R 4 で示される 「エステノレイヒされていてもよいカルボキシル基」 としては 、 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有して いてもよい置換基としての 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 と同様の基等が挙げられる。
R4 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 環 A で示される 「置換されていてもよい芳香環」 における芳香環が有していても よい置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と同様の基等 が挙げられる。
R4 で示される 「ァシル基」 としては、 環 Aで示される 「置換されていて もよい芳香環」 における芳香環が有していてもよい置換基としての 「ァシル 基」 と同様の基等が挙げられる。
Y' 、 Yとしては、 置換されていてもよいイミノ基 （例えば、 式： 一 N ( R4 ) —で表される基） が好ましく、 中でも、 Ci— 4アルキル基、 〇ぃ4ァノレコ キシ基で置換されていてもよいフエニル基、 力ルバモイル基、 ハロゲン化さ れていてもよい C2_8アルカノィル基、 ベンゾィル基等で置換されていてもよ ぃィミノ基 （即ち、 一 N (R4 ) —において、 R4 力 水素原子、 Ci- 4アル キル基、 Ci_4アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基、 力ルバモイ ル基、 ノヽロゲン化されていてもよい C2-8アルカノィル基、 ベンゾィル基等） がより好ましく、 R4 力 水素原子、 Ci-4アルキル基であることが特に好ま しい。
Y' 、 Yが置換されたィミノ基である場合、 ィミノ基が有する置換基と環 Aにおける 「芳香環」 が有する置換基とが結合して環 （例えば、 テトラヒ ド 口キノリン） を形成してもよい。
式 （ 1 ' ) および （ I ) 中、 環 Cは置換されていてもよい含窒素芳香族複 素環を示す。
環 Cで示される 「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」 における 「 含窒素芳香族複素環」 としては、 例えば、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォ キサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォ キサジァゾール （1, 2， 3—ォキサジァゾール、 1, 2, 4 _ォキサジァゾ一 ノレ、 1, 3， 4—ォキサジァゾール） 、 フラザン、 チアジアゾール （1, 2, 3 ーチアジアゾール、 1， 2, 4—チアジアゾール、 1, 3, 4—チアジアゾール ) 、 トリァゾール （ 1, 2， 3—トリァゾール、 1， 2, 4—トリァゾ一ル） 、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 トリアジン (1， 2, 4—トリアジン、 1， 3, 5— トリアジン） 環等の 5ないし 6員の含 窒素芳香族単環式複素環；例えば、 ィンドール、 イソインドール、 1 H—ィ ンダゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンゾォキサゾーノレ、 1, 2—ベンゾイソ ォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾール、 1， 2—べンゾイソチアゾール、 1 H—べ ンゾトリァゾ一ル、 キノリン、 イソキノ リン、 シンノ リン、 キナゾリン、 キ ノキサリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 プリン、 プテリジン、 カルバゾー ノレ、 α—カノレボリン、 ]3—カノレポリン、 γ—力ノレボリン、 ァクリジン、 フエ ノキサジン、 フエノチアジン、 フエナジン、 フエノキサチイン、 チアントレ ン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 インドリジン、 ピロ口 〔1， 2_ b〕 ピリダジン、 ビラソ;口 〔l， 5— a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔l, 5._ a〕 ピリジン、 イミダゾ 〔l, 2_ b〕 ピリダ ジン、 イミダゾ 〔 1， 2 _ a〕 ピリ ミジン、 1 , 2， 4—トリァゾロ 〔 4 , 3— a〕 ピリジン、 1， 2， 4— トリァゾロ 〔4, 3_b〕 ピリダジン等の 8〜 1 6 員 （好ましくは 8〜 1 2員） の含窒素芳香族縮合複素環等が挙げられ、 5な いし 6員の含窒素芳香族単環式複素環が好ましい。
該 「含窒素芳香族複素環」 が有していてもよい置換基としては、 前記した 環 Aで示される 「置換されていてもよい芳香環」 におげる置換基と同様の基 等が挙げられ、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 4個 （好 ましくは 1ないし 2個） 置換していてもよい。 該 「含窒素芳香族複素環」 が 有していてもよい置換基としては、
ハロゲン原子；
ヒ ドロキシ基；
力ルバモイル基； ·
カルボキシル基；
C^eアルコキシ一カルボニル基
スルファモイル基；
スルホ基； ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基；
C1-6アルキル基 （該 C1-6アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カル バモイルォキシ基等で置換されていてもよい） ；
ハロゲン化されていてもよいフエニル基；
アミノ基；
モノーまたはジ一 C1-6アルキルアミノ基 [該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ノヽロゲン化されていてもよい アルコキシ、 ノヽロゲン化されていてもよい C1-6アルキルチオ、 フエニル （該フエニルは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化さ れていてもよい Ci-6アルキル、 ノヽロゲン化されていてもよい Ci 6アルコキシ 等で置換されていてもよい） 、 C^。シクロアルキルから選ばれる置換基で 置換されていてもよい] ；
モノーまたはジ一フエニルァミノ基 （該フエニルは、 ハロゲン化されていて もよい） ；
モノーまたはジ一 3_10シクロアルキルアミノ基；
ハロゲン化されていてもよい Ci-eアルカノィルァミノ基；
ハロゲン化されていてもよいベンゾィルアミノ基；
フエ二ルァセチノレアミノ基；
モノーまたはジ一 C^eアルキル一力ルバモイルァミノ基；
ノヽロゲン化されていてもよいフエニル一力ルバモイルァミノ基；
ハロゲン化されていてもよいフエニル—力ルバモイル基；
芳香族複素環 （好ましくは、 チォフェン） 一力ルバモイル基；
ノヽロゲン化されていてもよい C1-6アルキルチオ基；
ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキルスルフィエル基；
ノヽロゲン化されていてもよいじぃ6アルキルスルホニル基；
等が好ましい。 ·
また、 環 Cで示される 「置換されていてもよい含窒素芳香族複素環」 にお ける 「含窒素芳香族複素環」 が互いに隣接する 2以上の置換基を有する場合 、 置換基同士が結合して環 （例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シ クロヘプタン等の C4_ 8 シクロアルカン環、 ベンゼン環等） を形成していて ちょい。
環 Cは、 該 「含窒素芳香族複素環」 の置換可能ないずれの位置で環 Bと結 合していてもよく、 中でも、 該 「含窒素芳香族複素環」 の構成炭素原子で環 Bと結合することが好ましい。
環 Cとしては、 置換されていてもよいピリジン環または置換されていても よいピリミジン環が好ましく、 中でも、 式 （I ) 中、 式：
Figure imgf000045_0001
で表される基が、
Figure imgf000045_0002
〔式中、 環 C ' および環 C " はそれぞれ置換されていてもよい。 〕 であるこ とが好ましレ、。
環 C ' および環 C " がそれぞれ有していてもよい置換基としては、 環じが 有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
ピリジン環を構成する窒素原子は、 酸化されていてもよい。
本発明における式 （I ) で表される化合物としては、 例えば、
環 Aが、 置換されていてもよい力ルバモイル基等 （好ましくは、 N—モノ置 換カルバモイル基） で 3位が置換されたベンゼン環であり ；
環 Bが、 C ^ eアルキル基等で置換されていてもよい 1 , 2 , 4 _トリァゾー ル環 （好ましくは、 式：
Figure imgf000045_0003
で表される基力
Figure imgf000045_0004
〔式中、 R 1は Cト 6アルキル等を示す。 〕 ） であり ；
環 Cが、 置換されていてもよいピリジン環または置換されていてもよいピリ ミジン環 （より好ましくは、 式：
Figure imgf000046_0001
〔式中、 環 C' および C" はヒ ドロキシ基で置換されていてもよい Ci— アル キル基またはェステル化された力ルポキシル基等で置換されていてもよい。 〕 ） であり、 ；
Xが、 メチレンであり ；
Yが、 _NH—である
化合物等が好ましい。 また、 式 （ I) で表される化合物から、 以下の化合物を除外してもよい。
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
化合物 （ ) および （I ) の塩としては、 例えば、 金属塩、 アンモニゥ ム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性ァ ミノ酸との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリ ゥム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。 有機 塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチジン、 エタノールァミン、 ジエタ ノールァミン、 トリエタノールァミン、 トロメタミン [トリス （ヒ ドロキシ メチル） メチルァミン] 、 t—プチルァミン、 シクロへキシルァミン、 ジシ クロへキシ ァミン、 Ν , N'—ジベンジノレエチレンジァミン等との塩が挙げ られる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝 酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては 、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸 、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸 、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩 基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 ォ ルニチン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例 えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官 能基を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等 ) 等の無機塩、 アンモユウム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する 場合には、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との 塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 ク ェン酸、 コハク酸、 メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等の有機酸 との塩が挙げられる。 化合物 （I ) の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物 （I ) は、 例えば、 以下の反応式で示される方法またはこ れに準じた方法等により得られる。
なお、 式中の化合物 （II) 〜 （IX) は、 塩を形成している場合も含み、 こ のような塩としては、 例えば、 式 （I ) で表される化合物の塩と同様のもの 等が用いられる。
また、 各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に 用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 再結晶、 蒸留、 クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製すること ができる。
以下にその反応式の略図を示すが、 略図中の化合物の各記号は前記と同意 義を示す。
[方法 A]
Figure imgf000048_0001
[方法 B ]
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000049_0004
Figure imgf000049_0005
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
〔式中、 L 1 は、 脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素 、 ヨウ素） 、 あるいはスルホン酸の反応性誘導体 （例、 スルホン酸エステル 、 活性スルホン酸アミ ド （例、 1, 2, 4-トリアゾリ ド、 イミダゾリ ド等） 、 4 級ァミンスルホニル体 （例、 N-メチルピロリジニゥム塩等） 、 ビススルホ二 ルイミ ド （例、 N-フエ二ルビススルホニルイミ ド等） 等） を形成する基等） を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （II) またはその 塩と、 式 （I II)
Figure imgf000050_0003
〔式中、 M 1 は、 水素原子、 アルカリ金属 （例えば、 リチウム、 カリウム、 ナトリウム、 セシウム等） 、 アルカリ土類金属 （例えば、 カルシウム、 マグ ネシゥム等） または脱離基 （例えば、 トリメチルシリル基等） を、 他の記号 は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （III) またはその塩とを反応さ せることによって、 化合物 （ I ) を製造することができる。 本反応は、 一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。 このような溶媒としては、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール
、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 tert—ブタノール等） 、 エーテル類 （例、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert _ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコー ル―ジメチルエーテル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢 酸 n—ブチル等） 、 カルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハ ロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ト リクロロエチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン等） 、 炭化水素 類 （例、 n —へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミ ド類 （例、 ホルムァ ミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン等 ) 、 ニトリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等） 等のほか、 ジ メチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド、 水等が単 独または混合溶媒として用いられる。
本反応は、 必要により塩基の存在下に行ってもよく、 そのような塩基とし Tは、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カルシウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸 水素力リゥム等の無機塩基；例えば、 ギ酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢 酸カリウム等の 脂肪酸のアルカリ金属塩；例えば、 トリェチルァミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ （n—ブチル） ァミン、 ジイソプロピル エチ^^アミン、 シクロへキシ ジメチ^^アミン、 ピリジン、 ノレチジン、 Ί— コリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチノレピ 口リジン、 Ν—メチルモルホリン等の有機ァミンが用いられる。
本反応において、 化合物 （ΠΙ) 1当量に対しで、 化合物 （II) が 0 . 5 〜 5当量、 好ましくは 0 . 8 〜 2当量、 塩基が 0 . 5 〜 1 0当量、 好ましくは 0 . 8 〜 5当量それぞれ用いられる。
反応温度は、 一 2 0 〜 2 0 0 °C、 好ましくは 0〜 1 7 0 °Cである。
反応時間は、 化合物 （II) または （III) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等 により異なるが、 通常、 約 1分ないし約 72時間、 好ましくは約 1 5分ない し約 24時間である。
[方法 B]
Figure imgf000052_0001
〔式中、 M2 は、 水素原子、 アルカリ金属 （例えば、 リチウム、 カリウム、 ナトリウム、 セシウム等） 、 アルカリ土類金属 （例えば、 カルシウム、 マグ ネシゥム等） または脱離基 （例えば、 トリメチルシリル基等） を、 他の記号 は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （IV) またはその塩と、 式 （V )
Figure imgf000052_0002
〔式中、 L2 は、 脱離基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 化合物 （V) またはその塩とを反応させることによって、 化合物 （I) を製 造することができる。 L2 で示される脱離基としては、 L1 で示される脱離 基と同様の基等が用いられる。
本反応は、 一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基の存在下に行われる。 本反応で用いる溶媒、 塩基としては前記した方法 Aで述べた溶媒、 塩基と同 様のもの等が用いられる。
本反応において、 化合物 （IV) 1当量に対して、 化合物 （V) が 0. 5〜 10当量、 好ましくは 0. 8〜5当量、 塩基が 0. 5~ 20当量、 好ましく は 0. 8〜10当量それぞれ用いられる。
反応温度は、 — 50〜 1 50°C、 好ましくは一 20〜 120°Cである。 反応時間は、 化合物 （IV) または （V) の種類、 溶媒および塩基の種類、 反 応温度等により異なるが、 通常、 約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは 約 15分間ないし約 24時間である。
[方法 C] 式 （ I ) において、 式：
Figure imgf000053_0001
で表される基が
Figure imgf000053_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 である場合、
Figure imgf000053_0003
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （VI) またはその 塩と、 式 （VII)
Figure imgf000053_0004
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （VII) またはその 塩とを反応させることによって、 化合物 （I ) を製造することができる。 本反応は、 一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基の存在下に行われる。 本反応で用いる溶媒、 塩基としては前記した方法 Aで述べた溶媒、 塩基と同 様のもの等が用いられる。
本反応において、 化合物 （VII) 1当量に対して、 化合物 （VI) が 0. 5〜 10当量、 好ましくは 0. 8〜5当量、 塩基が 0. 5〜20当量、 好ましく は 0. 8〜10当量それぞれ用いられる。
反応温度は、 一 50〜 1 50°C、 好ましくは一 2·0〜 120°Cである。 反応時間は、 化合物 （VI) または （VII) の種類、 溶媒および塩基の種類、 反応温度等により異なるが、 通常、 約 1分間ないし約 100時間、 好ましく は約 1 5分間ないし約 24時間である。
[方法 D] 式 （I ) において、 Yが置換されていてもよいイミノ基である場合、
Figure imgf000054_0001
〔式中、 R 5 は、 水素原子または Xで表される 「置換されていてもよい C 1 - 4 アルキレン基」 における C 1 アルキレン基が有していてもよい置換基を示し 、 X aは置換されていてもよい C i _ 3アルキレン基を示し、 他の記号は前記と 同意義を示す。 〕 で表される化合物 （VII I) またはその塩を還元して、 化合 物 （I ) を製造することができる。
本還元反応は、 還元剤の存在下に行われる。 ここで還元剤としては、 水素 ；例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属やカルシウム 等のアルカリ土類金属等の金属；例えば、 亜鉛—アマルガム、 アルミニウム -アマルガム、 亜鉛-銅合金等のアマルガム ；例えば、 塩化クロム（11)、 硫 酸クロム （Π) 、 酢酸クロム （π) 、 過塩素酸クロム（π)、 塩化チタン（πι) 、 ヨウ化サマリウム等の金属塩；例えば、 水素化ジブチルアルミニウム、 水 素ィ匕トリ— n—トリプチルスズ、 トリェチルシラン等の金属水素化物；例え ば、 水素化ホウ素ナトリウム、 トリメ トキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァ ン化水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水 素化トリ—sec—ブチルホウ素リチウム、 水素化トリシアミルホウ素リチウム 、 水素化トリ - sec—ブチルホウ素カリウム、 水素化トリシアミルホウ素カリ ゥム、 水素化トリェチルホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化ホウ素 カルシウム、 水素化アルミェゥムリチウム、 水素化トリメ トキシアルミユウ ムリチウム、 水素化トリー tert _ブトキシアルミニウムリチウム、 水素化ビ ス（2—メ トキシエトキシ）アルミニウムナトリゥム等の金属水素錯化合物； 例えば、 ボラン、 ボラン- T H F錯体、 ボラン-ジメチルスルフィ ド錯体、 ボ ラン-アンモニア錯体、 ボラン- t —ブチルアミン錯体、 ボラン-ジメチルアミ ン錯体、 ボラン-ピリジン錯体、 テキシルボラン、 ジシァミルボラン、 9—ボ ラビシクロ [ 3 . 3 . 1 1ノナン、 カテコールボラン、 イソピノカンフエニル ポラン、 ジイソピノカンフエニルボラン等のボラン誘導体；例えば、 亜リン 酸トリメチル、 亜リン酸トリ- n—ブチル、 三ヨウ化リン、 四ヨウ化二リン等 のリン化合物；無水ヒ ドラジン、 ヒ ドラジン水和物、 ヨウ化トリメチルシラ ン等が挙げられる。
本反応は、 一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択され る。 このような溶媒としては、 例えば、 液体アンモニア、 アルコール類 （例 、 メタノーノレ、 エタノール、 プロパノーノレ、 イソプロパノーノレ、 ブタノーノレ 、 tert—ブタノール等） 、 エーテル類 （例、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジェチノレエーテノレ、 tert—ブチ^/メチノレエ一テノレ、 ジイソプロピ /レエ一 テル、 エチレングリコール一ジメチルエーテル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 カルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸 、 プロピオン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン等） 、 炭化水素類 （例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミド類 （例、 ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν—ジメ チルァセトアミ ド等） 、 ケトン類 （例、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メ チルイソブチルケトン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 プロピオ二 トリル等） 等のほか、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド、 水等が単 独または混合溶媒として用いられる。
本反応において、 化合物 （VIII) 1当量に対して、 還元剤は 0 . 1〜2 0 当量、 好ましくは約 0 . 4〜1 0当量用いられる。
本反応は、 必要により金属塩、 酸、 または塩基の存在下に行なってもよく 、 そのような金属塩としては、 例えば、 塩化セリウム （ I I I ) 、 塩化コバ ノレト （ I I ) 、 塩化ニッケル （ 1 1 ) 、 塩化亜鉛、 塩化チタン、 塩化スズ （ 1 1 ) 、 塩化ロジウム、 塩化カドミウム、 ビスァセチルァセトナート銅 （I I ) 、 ヨウ化銅 （ I ) 等が用いられ、 酸としては、 硫酸、 酢酸、 トリブノレオ 口酢酸、 メタンスルホン酸等が用いられ、 塩基としてはジェチルァミン等が 用いられる。 本反応において、 これら金属塩、 酸または塩基は、 化合物 （ VI I I) 1当量に対して、 0 . 1〜2 0当量、 好ましくは 0 . 5〜1 0当量用い られる。
反応温度は、 約一 1 0 °C〜約 2 5 0 °C、 好ましくは約一 5 °C〜約 1 5 0 °C である。
反応時間は、 化合物 （VI I I) 、 金属塩、 酸または塩基または溶媒の種類、 反応温度等により異なるが、 通常、 約 1分間〜約 5 0時間、 好ましくは約 5 分間〜約 2 4時間である。
[方法 E ]
式 （I ) において、 Yが置換されていてもよいイミノ基である場合、
Figure imgf000056_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （IX) または.その 塩を還元して、 化合物 （I ) を製造することができる。
本反応は、 還元剤の存在下に行われる。 ここで還元剤としては、 方法 Dで 述べた還元剤と同様のもの等が用いられる。
本反応は、 一般に溶媒中で行われ、 必要により金属塩、 酸、 または塩基の 存在下に行われる。 本反応で用いる溶媒、 金属塩、 酸、 塩基としては前記し た方法 Dで述べた溶媒、 金属塩、 酸、 塩基と同様のもの等が用いられる。 本反応において、 化合物 （IX) 1当量に対して、 還元剤は 0 . 1〜2 0当 量、 好ましくは約 0 . 4〜 1 0当量用いられ、 金属塩、 酸または塩基は 0 .
1〜2 0当量、 好ましくは 0 . 5 ~ 1 0当量用いられる。
前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシ ル基、 ヒ ドロキシル基を有する場合、 これらの基は、 ペプチド化学等で一般 的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。 この場合、 反応後に
、 必要に応じて、 保護基を除去することにより目的化合物を得ることができ る。 これらの保護基の導入あるいは除去は、 自体公知の方法、 例えば、 Wiley - Interscience社 1999年刊 「Protective Groups in Organic Synthesis,
3r d Ed.」 （Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著） に記載の方法等に準 じて行えばよい。 上記の反応に、 さらに所望により、 公知の加水分解反応、 脱保護反応、 ァ シル化反応、 アルキル化反応、 酸化反応、 環化反応、 炭素鎖延長反応、 置換 基交換反応を各々単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによって も化合物 （ I) は製造できる。
化合物 （ I) は、 公知の手段、 例えば、 転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 液 性変換、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィー等によって単離、 精製すること ができる。
化合物 （ I) が遊離化合物として得られた場合には、 自体公知の方法ある いはそれに準ずる方法によって、 目的とする塩に変換することができ、 逆に 塩で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、 遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物 （ 1 ' ) 、 （ I) (以下、 これらをまとめて化合物 （I ) という） はプロドラッグとして用いてもよレ、。 化合物 （I) のプロドラッグは、 生体 内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 （ I ) に変換 する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （ I) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして化合物 （I) に 変化する化合物をいう。
化合物 （ I ) のプロ ドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル 化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例えば、 化合物 （ I ) のァミノ基 がエイコサノィル化、 ァラ-ル化、 ペンチルァミノカルボエル化、 （5—メ チノレ一 2—ォキソ一 1, 3 _ジォキソレン一 4—ィノレ） メ トキシカ^/ボニノレ 化、 テトラヒ ドロフラエル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチ ル化、 tert—ブチル化された化合物等） ；化合物 （I ) のヒ ドロキシル基が ァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 化合物 (I) のヒ ドロキシル基がァセチル化、 パルミ トイ'ル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ二ル化、 フマリル化、 ァラエル化、 ジメチルアミノメ チルカルボニル化された化合物等） ；化合物 （I) のカルボキシ基がエステ ノレ化、 アミ ド化された化合物 （例えば、 化合物 （I) のカルボキシ基がェチ ノレエステル化、 フエニノレ^ステル化、 カルボキシメチルエステノレ化、 ジメチ ノレアミノメチルエステノレ化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル 一 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シク 口へキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合 物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 ( I) から製造することができる。
また、 化合物 （ I ) のプロ ドラッグは、 広川書店 1 990年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 163頁から 1 98頁に記載されているような生理的 条件で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
化合物 （ I ) 1 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体等の 異性体を有する場合には、 いずれか一方の異性体も混合物も化合物 （I) に 包含される。 例えば、 化合物 （I ) に光学異性体が存在する場合には、 ラセ ミ体から分割された光学異性体も化合物 （ I) 'に包含される。 これらの異性 体は、 自体公知の合成手法、 分離手法 （濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグ ラフィー、 再結晶等） によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物 （I) は、 結晶であってもよく、 結晶形が単一であっても結晶形混 合物であっても化合物 （I) に包含される。 結晶は、 自体公知の結晶化法を 適用して、 結晶化することによつて製造することができる。
化合物 （I) は、 溶媒和物 （例えば、 水和物等） であっても、 無溶媒和物 であってもよく、 いずれも化合物 （I ) に包含される。
同位元素 （例、 3H, 14C, 35S, 1251等） 等で標識された化合物も、 化合物 （ I ) に包含される。
本発明の剤は、 毒性 （例えば、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性 、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性等） が低く安全であり、 GRK阻害作用、 とりわけ強力な GRK2阻害作用を有するので、 動物とりわけ哺乳動物 （例 えば、 ヒ ト、 サル、 ネコ、 ブタ、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モルモット 、 ィヌ、 ゥサギ等）に対して、 例えば、 心疾患 （心肥大、 急性心不全およびう つ血性を含む慢性心不全、 心筋症、 狭心症、 心筋炎、 心房性および心室性不 整脈、 頻脈、 心筋梗塞等） 、 心筋虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全 移行、 高血圧症、 肺性心、 ァテローム性を含む動脈硬化症 （動脈瘤、 冠動脈 硬化症、 脳動脈硬化症、 末梢動脈硬化症等） 、 血管肥厚、 インターベンショ ン （経皮的冠動脈形成術、 ステント留置、 冠動脈内視鏡、 血管内超音波、 冠 注血栓溶解療法等） 後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、 バイパス手術 後の血管再閉塞 ·再狭窄、 人工心肺手術後の心機能低下、 呼吸器疾患 （かぜ 症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 ·肺塞栓等） 、骨疾患 （骨折， 再 骨折， 骨変形 ·変形脊椎症、 骨肉腫、 骨髄腫、 骨形成不全、 側弯症等の非代 謝性骨疾患、 骨欠損、 骨粗鬆症， 骨軟化症， くる病、 線維性骨炎、 腎性骨異 栄養症、 骨ペーチ ット病， 硬直性脊髄炎， 慢性関節リウマチ， 変形性膝関 節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等） 、 炎症性疾患 （網 膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害等の糖尿病性合併症；慢性関節リウマチ 、 変形性関節炎、 リウマチ様脊髄炎、 骨膜炎等の関節炎；手術，外傷後の炎 症；腫脹の緩解.；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、 潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、 珪肺、 肺サ ルコイ ド一シス、 肺結核等の炎症性肺疾患等） 、 アレルギー疾患 （アレルギ 一性鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー等） 、 薬 物依存、 神経変性疾患 （アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索 硬化症、 エイズ脳症等） 、 中枢神経障害 （脳出血および脳梗塞等の障害およ びその後遺症 ·合併症、 頭部外傷、 脊椎損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知覚 機能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常、 多発性硬化症等） 、 痴呆 症、 記憶障害、 意識障害、 健忘症、 不安症状、 緊張症状、 不快精神状態、 精 神疾患 （うつ病、 てんかん、 アルコール依存症等） 、 虚血性末梢循環障害、 深部静脈血栓症、 閉塞性末梢循環障害、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓性血 管炎、 糖尿病 （1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病等） 、 糖尿病性合併症 (神経障害、 腎症、 網膜症、 白内障、 大血管障害、 .骨減少症、 糖尿病性高浸 透圧昏睡、 感染症、 糖尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等） 、 尿失禁、 代謝 ·栄養障害 （肥満症、 高脂血症、 高コレス テロール血症、 糖尿病、 耐糖能異常、 高尿酸血症、 高カリウム血症、 高ナト リウム血症、 等） 、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 内臓肥満症 候群、 男性または女性の性機能障害等の予防 ·治療等、 ならびに G蛋白共役 型受容体との関連が深い疾患、 例えば、 味覚障害、 嗅覚障害、 血圧日内変動 異常、 脳血管障害 （無症候性脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 脳卒中、 脳血 管性痴呆、 高血圧性脳症、 脳梗塞等） 、 脳浮腫、 脳循環障害、 脳血管障害の 再発および後遺症 （神経症候、 精神症候、 自覚症状、 日常生活動作障害等） 、 腎疾患 （腎炎、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血管症、 糖尿病性ネフ口パシー、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬化症、 透析の合併 症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害等） 、 移植後の赤血球増加症 -高 血圧 ·臓器障害 ·血管肥厚、 移植後の拒絶反応、 眼疾患 （緑内障、 高眼圧症 等） 、 血栓症、 多臓器不全、 内皮機能障害、 高血圧性耳鳴り、 その他の循環 器系疾患 （虚血性脳循環障害、 レイノ一病、 バージャ一病等） 、 慢性閉塞性 肺疾患、 問質性肺炎、 カリニ肺炎、 膠原病 （例、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多発動脈炎等） 、 肝臓疾患 （慢性を含む肝炎、 肝硬変等） 、 門脈圧 亢進症、 消化器疾患 （胃炎、 胃潰瘍、 胃癌、 胃手術後障害、 消化不良、 食道 潰瘍、 陴炎、 大腸ポリープ、 胆石症、 痔疾患、 食道や胃の静脈瘤破裂等） 、 血液 ·造血器疾患 （赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 播種性血管内凝固症候群、 多発性骨髄症等） 、 固形腫瘍、 腫瘍 （悪性黒色腫 、 悪性リンパ腫、 消化器 （例、 胃、 腸等） 癌等） 、 癌およびそれに伴う悪液 質、 癌の転移、 内分泌疾患 （アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞種、 原発性アルドステロン症等） 、 クロイツフエノレトーヤコブ病、 泌尿器'男性 性器疾患 （膀胱炎、 前立腺肥大症、 前立腺癌、 性感染症等） 、 婦人科疾患 （ 更年期障害、 妊娠中毒、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 卵巣疾患、 乳腺疾患、 性感 染症等） 、 環境 ·職業性因子による疾患 （放射線障害、 紫外線 ·赤外線 · レ 一ザ一光線による障害、 高山病等） 、感染症 （サイ トメガルウィルス、 イン フルェンザウィルス、 ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感 染症、 細菌感染症等） 、 毒血症 （敗血症、 敗血症性ショ ック、 内毒素性ショ ック、 グラム陰性敗血症、 トキシンショック症候群等） 、 耳鼻咽喉疾患 （メ ヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めまい、 平衡障害、 嚥下障害等） 、 皮膚 疾患 （ケロイド、 血管腫、 乾癬等） 、 透析低血圧、 重症筋無力症、 慢性疲労 症候群等の全身疾患等の予防または治療に有用であり、 中でも心不全等の予 防または治療に使用することが望ましい。 ここで、 心不全の予防という概念 には、 心筋梗塞、 狭心症発作、 心臓バイパス術、 血栓溶解療法および冠血管 再建術後の予後の治療等が含まれ、 また、 心不全の治療という概念には、 心 不全の進展抑制や重症化抑制、 あるいは重症心不全に対する非薬物療法 （大 動脈内バルーンパンピング、 補助人工心臓、 バチスタ術、 細胞移植、 遺伝子 治療、 心臓移植等)施行時における心機能の維持等も含まれる。 本発明の剤を 心不全等の予防または治療に適用する際には、 虚血性心疾患、 心筋症、 高血 圧症等の原因疾患の違いや収縮不全、 拡張不全等の症状の違いによらず、 降 圧、 頻脈、 腎血流低下等の副作用なしに短期間の投薬で心収縮性や心弛緩性 の改善が得られることが期待され、 更に、 短期的な心機能の改善に加えて長 期的な予後 （生存率改善、 心事故率低下等）の改善が得られることが期待され る。
本発明化合物は、 単独で、 または常法 （例えば、 日本薬局方記載の方法等 ) に従って、 薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、 例えば、 錠 剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤 、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐剤、 徐放剤、 貼布剤等として、 経口的ま たは非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができ る。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、 組成物全体の約 0 . 0 1ないし 1 1重量％、 好ましくは約 2ないし 8 5重量％である。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等によっても異な るが、 例えば、 心不全治療剤として、 成人 （体重約 6 O k g ) に対し、 経口 剤として投与する場合、 有効成分である化合物 （I ) として約 1ないし 1 0 0 O mg、 好ましくは約 3ないし 3 0 0、 さらに好ましくは約 1 0ないし 2 0 0であって、 1ョ 1ないし数回に分けて投与することができる。
また、 本発明の化合物は、 適宜、 通常心不全治療に用いられる薬剤、 例え ば、 ジギタリス、 カテコラミン （例、 ドブタミン、 ドノ ミン、 デノパミン、 ザモテロール等）、 ]3遮断薬 （ビソプロロール、 カルベジロール等）、 硝酸薬 (ニトログリセリン等）、 ヒ ドララジン、 Ca拮抗薬 （アムロジピン等）、 ACE阻 害薬 （ェナラプリル等）、 ΑΠ拮抗薬 （カンデサルタン等）、 利尿薬 （フロセミ ド等）、 PDE阻害薬 （ミルリノン等）、 Ca感受性增加薬 （ピモベンダン等）、 血 栓溶解薬 （t-PA等）、 抗凝固薬 （へパリン、 ヮルフアリン等）、 抗血小板薬 （ アスピリン等）、 抗不整脈薬 （アミオダロン等）、 HMG-CoA還元酵素阻害薬 （ァ トロパスタチン、 シンパスタチン等）、 α遮断薬 （ブラゾシン等）、 心房利尿 ペプチド、 ΝΕΡ阻害薬 （ファシドトリル等）、 エンドセリン拮抗薬 （ボセンタ ン等）、 アルドステロン拮抗薬 （スピロノラタ トン等）、 バソプレシン拮抗薬 ( ニパプタン等）、 マトリックスメタ口プロテアーゼ阻害薬、 等と併用して 、 あるいはこれらの医薬成分を適宜配合して使用することが出来る。 更に、 重症心不全に対する非薬物療法、 例えば、 補助循環法 （大動脈内バルーンパ ンビング、 補助人工心臓等）、 バチスタ術、 心臓移植等と併用して使用するこ とができる。
さらに、 本発明の化合物を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤（例：抗体 、 ワクチン製剤等）と併用することも可能であり、 また、 遺伝子治療法等と組 み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体およびワクチ ン製剤としては、 例えば、 アンジォテンシン IIに対するワクチン製剤、 CETP に対するワクチン製剤、 CETP抗体、 TNF a抗体や他のサイ トカインに対する抗 体、 アミロイド ]3ワクチン製剤、 1型糖尿病ワクチン（Peptor社の DIAPEP-277 等）等の他、 サイ ト力イン、 レニン ·アンジォテンシン系酵素およびその産物 に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に 対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中の凝固■線溶系に関与する酵素ゃ蛋 '白に関する抗体あるいはワクチン、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋 白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。 また、 遺伝子治療法 としては、 例えば、 サイ 卜力イン、 レニン · アンジォテンシン系酵素および その産物に関連する遺伝子を用いた治療法、 i3受容体やアデ二レートサイク レース等のシグナル伝達系に関連する遺伝子を用いた治療法、 ARKctや ]3ァ レスチン等 GRKと関連する遺伝子を用いた治療法、 NF K Bデコイ等の DNAデコ ィを用いる治療方法、 アンチセンスを用いる治療方法、 血中脂質代謝に関与 する酵素や蛋白に関連する遺伝子 （例えば、 コレステロールまたはトリダリ セリ ドまたは HDL-コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、 排泄、 吸収に 関連する遺伝子等） を用いた治療法、 末梢血管閉塞症等を対象とした血管新 生療法に関与する酵素や蛋白 （例えば、 H G F , V E G F等の増殖因子等） に関連する遺伝子を用いた治療法、 糖代謝ゃィンスリン抵抗性に関与する蛋 白に関連する遺伝子を用いた治療法、 TNF等のサイ トカインに対するアンチセ ンス等が挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再生、 陴再生、 血管再生等各種臓 器再生法や骨髄細胞 （骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞等） や筋肉への分化能を有 する他の細胞 （胚幹細胞、 筋芽細胞等）の移植を利用した血管および心筋新生 療法と併用することも可能である。
投与形態としては、 例えば、 （1) 本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤 化して得られる単一の製剤の投与、 （2) 本発明化合物と併用薬物とを別々に 製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3)本発明化合 物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時 間差をおいての投与、 （4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5)本発明化合物と併用薬物 とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおい ての投与 （例えば、 本発明化合物→併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の 順序での投与） 等が挙げられる。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられてい る用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明化合物と併用 薬物との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせ等 により適宜選択することができる。 例えば、 投与対象がヒ トである場合、 本 発明化合物 1重量部に対し、 併用薬物を 0. 01〜100重量部用いればよい。
本発明の G R K阻害剤は、 心不全等の各種疾病に対して優れた予防 ·治療 効果を示す。 ·
実施例
本発明をさらに以下の実施例、 製剤例および実験例で詳しく説明するが、 これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発 明の範囲を逸脱しなレ、範囲で変化させてもよい。 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C ( Thin L ayer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C観察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 6 0 F 2 5 4 または富士シリシァ化学社製の N Hを、 展開溶媒としてはカラムクロマ トグラフィ一で溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として U V検出器 を採用した。 カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0ないし 2 3 0メッシュ） またはキーゼルゲル 6 0 ( 2 3 0ないし 4 0 0 メッシュ） 、 もしくは和光純薬社製ヮコーゲル C— 3 0 0 ( 4 5〜7 5 μ Μ ) を用いた。 カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シ リカ N H— DM 1 0 2 0 ( 1 0 0ないし 2 0 0メッシュ） を用いた。 NM R スぺク トルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア ン Gemini 2 0 0型、 あるいは Mercury 3 0 0型スぺク トロメーターで測定 し、 化学シフトを δ値で、 カップリング定数を Hzで示した。 I Rスペク トル は島津 F T I R - 8 2 0 0 P C型スぺク トロメーターで測定した。 混合溶媒 において （ ） 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また溶液にお ける％は溶液 1 0 0 ml中の g数を表わす。 また参考例、 実施例中の記号は次 のような意味である。
s ： シングレツ 卜 (singlet)
d ：ダブレツト （doublet)
t ： トリプレッ ト （triplet)
q ： クヮノレテツ 卜 (quartet)
dd ：ダブノレ ダブレット （double doublet)
dt ：ダブ,レ トリプレッ ト （double triplet)
dq ：グブノレ ク！ 7ノレテツ卜 (double quartet)
ddd ：ダブル ダブル ダブレツト （double double doublet) td ： トリプノレ ダブレッ ト （triple doublet)
tt ： トリプノレ トリプレット （triple triplet)
m ： マノレチプレツ ト (tnultipletj
br ：ブロード (broad) brs ：ブロード シングレッ卜 (broad singlet)
J ：カップリンク疋致 (.coupling constant)
mp ：融点
dec. ：分角
Anal. ：元素分析
Calcd. for：計算値
Found. ：実測値
WS C ：水溶性カルボジィミ ド
THF ：テトラヒ ドロフラン
DMF ：ジメチルホルムアミ ド
DBU ： 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン
実施例 1
4一クロ口一 N— [[ 5 - (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4 _トリァゾ一 ノレ一 3—ィノレ]メチル] ァニリン
a) ピリジン一 4一カルボキシイミ ドヒ ドラジド
4 _シァノピリジン （1 5 g) をジェチルエーテル （2 5 mL) 、 ェタノ ール （20 mL) に溶かし、 氷冷下、 無水ヒ ドラジン （30 g) を滴下した 。 室温でー晚撹拌後、 溶媒を留去した。 析出した結晶をろ取、 ジェチルエー テル、 エタノールで洗い題記化合物 1 8. 9 g (収率 9 6%) を無色結晶と して得た。
^-NMR (200 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 5.34 (2H, br) , 5.71 (2H， br), 7.62 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.2 Hz).
b) 4一 [3— (クロロメチル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン
ピリジン一 4一カルボキシイミ ドヒ ドラジド （6. 0 g) 、 DBU (5 mL) を THF (250 mL) とジクロロメタン （400 mL) からなる混合 溶媒に溶かした溶液に、 氷冷下、 塩化クロロアセチル （3. 5 mL) を滴下 した。 混合物を室温で 1時間撹拌し、 溶媒を留去した。 残渣に水を加え、 析 出した淡褐色粉末をろ取し水洗後乾燥した。 得られた粉末をエタノール （5 00 mL) に溶かし、 齚酸 （4 mL) を加え、 5時間還流した。 溶媒を留去 し、 残渣に飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシゥ ム上で乾燥後、 溶媒を留去し題記化合物 4. 0 g (収率 47%) を無色結晶 として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) 6 4.80 (2H, s)， 7.97 (2H, d， J = 6.0 Hz), 8.74 (2H, d, J = 6.0 Hz).
c) 4—クロ口一 N— [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリア ゾール一3 Tル]メチル] ァニリン
水素化ナトリウム （42 mg、 60%油性） をへキサンで洗浄後、 DMF (5 mL) に懸濁し、 氷冷下、 N— (4—クロ口フエニル） 一2, 2, 2— トリフルォロアセタミ ド （0. 24 g) を加え、 室温で 1 5分間撹拌した。 次いで 4— [3— (クロロメチル） 一 1 H— 1， 2 , 4—トリァゾール一 5 —ィル] ピリジン （100 mg) を加え、 混合物を 70°Cで 3時間加熱した 。 反応混合物を氷冷下、 クェン酸水溶液中に注いだ後、 炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で精製し題記化合物 22 mg (収率 1 5%) を無色結晶として得た。
:H-N R (200 MHz, CDC13+CD30D) 8 4.53 (2H, s)， 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.65 (2H, d, J = 4.9 Hz).
実施例 2
4_クロ口 _N—メチノレ一 N_ [[5— （4一ピリジノレ） - 1 H- 1 , 2 , 4 —トリァゾールー 3 _ィル]メチル] ァニリン
4 - [3 - (クロロメチノレ） 一 1H— 1， 2， 4一 トリァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン （100 mg) を 4—クロ口一 N—メチルァニリ ン （1 mL ) に加え混合物を、 70°Cで一晩加熱した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出し有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後 、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ：酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 題記化合物 70 mg (収率 46%) を 無色結晶として得た。
^-NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.04 (3Η， s)， 4.69 (2Η, s), 6.67 (2Η, d, J= 9.2 Hz), 7.18 (2H， d, J= 9.2 Hz), 7.95 (2H, d, J= 6.2 Hz), 8.59 (2H， d, J= 6.2 Hz).
実施例 3
2—メ トキシ一 N_ [[ 5— (4 _ピリジル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾ ール一 3—ィル]メチル] ァニリン
4- [3 - (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン （1 50 mg) を o—ァニシジン （1 mL) に加え、 混合物 を 80°Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム 上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 題記化合物 1 30 mg (収 率 60%) を無色結晶として得た。
:H-N R (200 MHz, CDC13) δ 3.90 (3Η, s), 4.67 (2Η, d， J = 5.6 Hz), 4.93(1H, br), 6.49-6.53 (1H， m) , 6.78-6.88 (3H，m), 7.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.14 (1H， br).
実施例 4
3—メ トキシ一 N_ [[5— （4_ピリジル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾ 一ルー 3 Tル]メチル] ァニリン
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1， 2, 4— トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （200 mg) を m—ァニシジン （1 mL) に加え、 混合物を 80°Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ 、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上 で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒：酢酸ェチルズへキサン） で精製し題記化合物 160 mg (収率 5 5%) を無色結晶として得た。
^-N R (200 MHz, CDC13) δ 3.75 (3Η， s)， 4.37 (1Η， br)， 4.64 (2Η， d, J = 5.6 Hz), 6.20-6.29 (2H, m), 6.39 (1H, dd， J = 1.4， 8.0 Hz), 7.09- 7.17 (lH,m), 7.96 (2H， d, J = 6.2 Hz), 8.71 (2H， d, J = 6.2 Hz), 11.20 (1H, br).
実施例 5
4—メ トキシ一 N_ [[ 5— (4 _ピリジル） 一 1 H_ 1， 2, 4—トリァゾ ール一 3—ィノレ]メチル] ァニリン
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （150 mg) を p—ァニシジン （1 mL) に加え、 混合物を
80°Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ 、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上 で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出溶媒：酢酸ェチル へキサン） で精製し題記化合物 1 50 mg (収率 6
9 %) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.74 (3Η, s), 4.10 (1H， br) , 4.60 (2H, s)， 6.61 (2H, d， J = 9.0 Hz), 6.80 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.97 (2H, d, J= 6.2 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 11.28 (1H, br).
実施例 6
4—クロ口一 N_ (4—メ トキシベンジル） -N- [ [ 5 - (4一ピリジル ) — 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン a) 4一クロ口 _N— (4—メ トキシベンジル） ァニリン
4一クロロア二リン （5 g) および 4—メ トキシべンズアルデヒド （4. 8 mL) を 1, 2—ジクロロェタン （50 mL) に溶かした溶液に、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （16. 6 g) を加え、 室温で一晩撹拌 した。 溶媒を留去し、 残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去し題記化合物 8. 9 g (収率 92%) を無色結晶として得た。 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.80 (3Η, s), 3.98 (1Η， br) , 4.22 (2Η, s)， 6.54 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.26 (2H， d, J = 9.2 Hz). b) 4—クロ口一 N— (4—メ トキシベンジル） 一 N— [ [5— （4—ピリジ ル） - 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン
4 - [3 - (クロロメチル） 一 1H— 1, 2， 4— トリァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （1 50 mg) 、 4—クロロー N— (4—メ トキシベンジル） ァニリン （0. 1 9 g) 、 炭酸カリウム （0. 32 g) を DMF (4 mL ) に加え、 混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後 、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 ：酢酸ェチル //へキサン） で精製し題記化合物 50 mg (収率 16%) を無色 結晶として得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.78 (3Η, s), 4.55 (2H, s), 4.72 (2H， s)， 6.74 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (4H, d, J = 9.2 Hz), 7.93. (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.61 (2H， d， J = 5.7 Hz).
実施例 7
3—クロ口一 N— [[5— (4—ピリジル） 一 lH— l, 2， 4—トリァゾー ル一3—ィル]メチル] ァニリン
4— [3— (クロロメチル） 一 1H— 1, 2， 4— トリァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン （1 50 mg) を 3—ク口ロア二リ ン （1 mL) に加え、 80 °Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出し有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：酢酸ェチル Zへキサン） で精製し題記化合物 100 mg (収率 45%) を無色結晶として得た。
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.48 (1Η, br), 4.62 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.50-6.55 (1H, m), 6.64-6.66 (1H， m)， 6.76-6.81 (1H， m)， 7.08-7.16 (111, m), 7.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.56 (1H， br).
実施例 8
4-[[[5- (4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2, 4— トリァゾール一 3—ィル ]メチル]ァミノ]ベンゼンスルホンアミ ド
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2， 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （1 50 mg) 、 スルファニルアミ ド （200 mg) 、 炭酸水 素ナトリウム （0. 1 3 g) を DMF (1 mL) に加え、 室温でー晚撹拌 した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル メタノール） で精製 し題記化合物 40 mg (収率 1 5%) を無色結晶として得た。
^-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.62 (2H， s), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (2H， d, J = 6.0 Hz).
実施例 9
3 -[[[ 5 - (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4 _ト リァゾーノレ一 3—ィノレ ]メチル]ァミノ]ベンゼンスルホンアミ ド
4 - [3 - (クロロメチノレ） 一 1H— 1, 2, 4— ト リァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン （1 50 mg) 、 3—ァミノベンゼンスルホンァミ ド （330 mg) 、 炭酸水素ナトリウム （200 mg) を DMF (1. 5 mL) に加え 、 混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェ チル/メタノール） で精製し題記化合物 90 m g (収率 35 %) を無色結晶 として得た。
'H-NMR (200 MHz, CD30D) δ 4.60 (2H, s)， 6.83—6.88 (1H, m), 7.17—7.32 (3H, m)， 8.02 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.3 Hz).
実施例 10 .
3 -[[[ 5 - (4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2， 4— トリァゾ一ル一 3—ィノレ ]メチル]ァミノ]安息香酸ェチル
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （1 50 mg) を 3—ァミノ安息香酸ェチル （1 mL) に加え 、 80°Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム 上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール） で精製し題記化合物 200 mg (収 率 80%) を無色結晶として得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.36 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.60 (1H, br), 4.65 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 2.6, 7.0 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m)， 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.70 (2H, d， J = 6.2 Hz), 11.68 (1H， br) .
実施例 1 1
3-[[[5- (4—ピリジル） — 1H— 1, 2， 4—トリァゾール— 3—ィル ]メチル]ァミノ]安息香酸
3— [[[5— （4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2， 4—トリァゾールー 3—ィ ル]メチル]ァミノ]安息香酸ェチル （100 mg) および IN水酸化ナトリウ ム水溶液 （4 mL) をメタノール （15 mL) に加え、 混合物を 60でで 一晩加熱した。 反応混合物に 0°Cで 1 N塩酸 （4 mL) を加え濃縮し、 析出 した結晶をろ取し水洗し、 乾燥後、 題記化合物 80 mg (収率 87%) を無 色結晶として得た。
^-N R (200 MHz, Me2S0— d6) 6 4.51 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.61 (1H, br), 6.87 (1H, br), 4.65 (2H， s), 7.18—7.23 (3H， m)， 7.91 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (2H, d, J = 6.0 Hz).
実施例 1 2
N— [[5— (4—ピリジル） — 1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3 fル ]メチル] ァニリン
4 - [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィ ノレ] ピリジン （1 50 mg) をァニリン （1 mL) に加え、 混合物を 80°C で 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：酢酸ェチル /メタノ一ル） で精製し題記化合物 1 20 m g (収率 6 2 % ) を無色結晶として得た。
-靈 (200 MHz, CDC13) δ 4.35 (1Η, br), 4.65 (2H, s)， 6.66 (2H， d, J = 7.6 Hz), 6.80-6.87 (1H, m)， 7.18-7.22 (2H, m), 7.97 (2H， d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d， J = 6.0 Hz), 11.25 (1H， br) .
実施例 1 3
1 - [[5- (4 _ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 3—ィル ]メチル ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン
4— [3— (クロロメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （1 50 mg) を 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノリン （1 mL) に加え、 混合物を 80°Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナ トリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zメタノール） で精製し題記 化合物 1 30 mg (収率 5 8%) を無色結晶として得た。
1 H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 2.00—2.13 (2Η, m)， 2.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.69 (2H, s), 6.53 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.96 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.69 (2H， d, J = 6.2 Hz), 10.96 (1H, br).
実施例 1 4
3—ァセタミ ド一 N_ [[5 _(4 _ピリジル）一 1 H_ 1 , 2, 4—トリァゾ 一ルー 3—ィノレ]メチル] ァニリン
4— [3— (クロロメチル） 一 1 H— 1， 2 , 4— トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （1 5 0 mg) を 3—アミノアセトァニリ ド （1 g) に加え、 混合物を 1 00 °Cで 30分間、 次いで 1 50 °Cで 30分間加熱した。 反応混 合物を炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル メタノール ) で精製し、 題記化合物 80 mg (収率 34%) を無色非結晶性物質として得 た。
LH-NMR (200 MHz, CDC13) δ 2.18 (3H, s)， 4.48 (1H, br) , 4.59 (2H, s)， 6.36 (1H, dd, J = 1.8, 8.8 Hz), 6.50 (1H， dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.08 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, br) , 7.94 (2H， d, J = 6.2 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.2 Hz).
実施例 1 5
3, 4—メチレンジォキシ一N— [[5 - (4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2，
4—トリァゾール一 3—ィル]メチル] ァニリン
4— [3— (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （1 50 mg) を 3, 4—メチレンジォキシァニリン （1. 5 mL) に加え、 混合物を 80°Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナ トリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：齚酸ェチル Zメタノール） で精製し題記 化合物 1 70 mg (収率 75%) を褐色粉末として得た。
1 H-N R (200 MHz, CDC13) δ 4.57 (2Η, s), 5.88 (2H， s), 6.06 (1H, dd,
J = 2.5, 8.4 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz).
実施例 16
2 _クロロ一1\1ー [ [5- (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾ ール一3—ィル] メチル] ァニリン
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1， 2 , 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （208 mg) と 2—クロロア二リン （1. 0 mL) を混合さ せ、 80°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （l O OmL) を加え 、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) ついで飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =2 ： 1→酢酸ェチル） で精製後、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶を行い 、 題記化合物 68 mg (収率 22%) を無色結晶として得た。 mp 174-178°C. LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.69 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.01 (1H， m), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, m), 7.95 (2H， d, J = 5.4 Hz), 8.62 (2H， d, J = 5.4Hz) . Anal. Calcd. for C14H12C1N5: C， 58.85; H, 4.23； N, 24.51. Found: C， 58.85; H, 4.15; N, 24.48.
実施例 1 7
N— [ [5— (4—ピリジル） _ 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィ ル] メチル] _3— （トリフルォロメチル） ァニリン
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （225 mg) 、 3— （トリフルォロメチル） ァニリン （0. 43 mL) および炭酸水素ナトリウム （1 94 mg) をアセトン （2 mL) に 混合させ、 70°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) ついで飽和食塩 水 （30 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1→酢酸ェチル） で精製後、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶を 行い、 題記化合物 1 32 mg (収率 36%)を無色結晶として得た。
mp 186-189°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.86-6.95 (4H, m), 7.29 (1H， t, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H， d, J = 5.7 Hz), 8.65 (2H, d， J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C15H12F3N5: C, 56.43； H, 3.79； N, 21.93. Found: C, 56.37; H, 3.80; N, 21.70.
実施例 18
4—クロ口一 N— [ [5— (2—メチル一4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン
a) 2—メチルー 4_ピリジンカルボキシアルデヒ ド
2, 4—ジメチルビリジン（9.27 g)を THF(100 mL)に溶かした溶液にァルゴ ン下で、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1.6 M, 60 mL)を- 78°Cで 25分かけ て滴下し、 _78°Cでさらに 35分間撹拌した。 混合物に- 78°Cでジェチルァミン (13.4 mL)を 25分かけて滴下し、 さらに DMF(13.4 mL)を 25分かけて滴下した後 、 混合物を- 78°C、 アルゴン下で 1.5時間撹拌した。 混合物に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液（25 mL)を加え混合物をクロ口ホルム（100 mL)で抽出し、 有機層 を飽和食塩水（100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をジクロロメタン（100 mいに溶かした溶液を、 過ヨウ素酸ナ トリウム（55.5 g)を水（200 mL)に溶かした水溶液に 0°Cで滴下し、 混合物を室 温で 1時間撹拌した。 反応混合物に氷冷下で 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加 え水層の pH=9-10とした後、 混合物を濾過した。 分離した有機層を飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル（100 mL)に溶かし、 水（100 mL)で 3回洗浄し、 さらに飽和食 塩水（100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 9.64 g (収率 92%)を橙色液体として得た。
JH N R (200 MHz, CDC13) δ 2.68 (3Η， s), 7.52 (1Η, d, J = 5.2 Hz), 7.57 (1H, s)， 8.75 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.06 (1H， s) .
b) 2—メチル一4—ピリジンカルボ二トリル
2—メチルー 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド（2.42 g)をァセトニトリ ル（25 mL)に溶かした溶液に、 塩酸ヒ ドロキシルァミン（1.67 g)を 1N水酸化 ナトリゥム水溶液（24 mL)に溶かした溶液を室温で滴下し、 混合物を室温で 30 分間撹拌した。 溶媒を減圧下濃縮、 乾固し、 残渣に無水酢酸 (25 mL)を加え混 合物を 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（10 mL)を加え氷冷 下で 1N水酸化ナトリゥム水溶液（25 mL)を加えた後、 酢酸ェチル（50 mL)で抽 出し、 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液： 酢酸ェチル /へキサン =1:2)で精製し、 題記化合物 1.54 g (収率 65%) を淡黄 色固体として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ 2.64 (3H, s), 7.34 (1H, d， J = 5.2 Hz), 7.40 (1H， s), 8.69 (1H, d, J = 5.2 Hz).
c) 4 - [3— （クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4 _トリァゾーノレ一 5—ィ ノレ] - 2 _メチルピリジン
2—メチル一4—ピリジンカルボ二トリノレ （1. 04 g) へ無水ヒ ドラジ ン （1. 35 mL) を加えた。 混合物を 50°Cで 1 1. 5時間撹拌し、 反応混 合物を減圧下濃縮後、 得られた油状物を THF (10 mL) およびジクロロメ タン （10 mL) に混合させ、 DBU (0. 97 mL) を加えた。 混合物にク 口口ァセチルクロリ ド （ 0. 70 mL) を 0 °Cで加え、 室温で 1時間撹拌した 。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （30 mL) を加え酢酸ェチル （100 mL 、 2 X 50 mL) で抽出した。 水層に塩化ナトリウムを飽和するまで溶かし、 THF (2X 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をエタノール （100 mL) に溶解 させ、 酢酸 （1. 0 mL) を加え、 混合物を 90°Cで 5時間撹拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （200 mL) を加え混合物を飽和食塩水 （ 75 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸ェ チル = 1 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化 合物 25 1 mg (収率 14 %) を無色結晶として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.61 (3Η, s), 4.79 (2Η, s)， 7.81 (1H, d， J 二 7.2 Hz), 7.89 (1H, s), 8.53 (1H, d， J = 7.5 Hz).
d) 4—クロ口一 N— [ [5— (2—メチル一4—ピリジル） - 1 H- 1 , 2 , 4—トリァゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン
4— [3— （クロロメチル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] —2—メチルピリジン （224 mg) および 4—クロロア二リン （1. 37 g) をアセトン （1. 5mL) に混合させ、 90 °Cで 2時間撹拌した。 反 応混合物に酢酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 1→酢酸ェチル） で精製 し、 酢酸ェチル—へキサンから再結晶を行い、 題記化合物 2 1 5 mg (収率 67 %)を無色結晶として得た。
mp 146-147°C. 1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.60 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.59-6.65 (2H, m), 7.06-7.11 (2H， m), 7.82 (1H, dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 7.90 (1H， s), 8.49 (1H, d, J = 5.1Hz).
実施例 1 9
N- [ [5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィ ル] メチル] _4_ (トリフルォロメチル） ァニリン
4— [3— (クロロメチノレ） 一 1H— 1, 2, 4— トリァゾーノレ _ 5—ィ ノレ] ピリジン （224 mg) および 4_ (トリフルォロメチル） ァニリン （ 1. 0 mL) を混合させ、 90°じで1. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェ チル （1 50 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （5 OmL ) ついで飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルー へキサンから再結晶を行い、 題記化合物 1 3 1 mg (収率 36%) を無色結 晶として得た。.
mp 218-219°C. ^-NMR (300 MHz, CD30D) 5 4.61 (2H, s), 6.74 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.39 (2H， d， J = 8.4 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C1BH12F3N5： C, 56.43； H, 3.79； N， 21.93. Found: C, 56.18; H， 3.72； N， 21.62.
実施例 20
3， 4—ジクロロ一 N— [ [5 - (4 _ピリジル） 一 1H_ 1， 2， 4—ト リアゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （1 95 mg) および 3， 4—ジクロロアエリン （ 1. 62 g) をアセトン （1. 5 mL) に混合させ、 90°Cで 2時間撹拌した。 反応混 合物に酢酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （30 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し 、 醉酸ェチルーへキサンで再結晶を行い、 題記化合物 46 mg (収率 14% ) を無色結晶として得た。 mp 214- 220°C. ^-NMR (300 MHz, CD3OD) 6 4.53 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H， dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.64 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal.
Calcd. for C^W^Cl^： C， 52.52; H, 3.46； N, 21.87. Found: C， 52.36; H, 3.66; N, 21.97.
実施例 2 1
3— [N— [ [5— (4—ピリジル） — 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3 —ィル] メチル] ァミノ]ピリジン
4— [3— (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （1 52 mg) および 3 _アミノビリジン （735 m g ) を アセトン （1. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 00 mL) ついでジクロロメタン （2 X 30 mL) で抽出した。 有機層を併せ 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 46 mg (収率 23%)を淡黄色結晶として得た。 mp 248-253°C (dec.). 1 H - NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.60 (2H， s), 7.08 (1H, ddd, J = 8.3， 2.9, 1.4 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 4.8， 1.2 Hz), 8.00-8.03 (1H, m) , 8.02 (2H， dd, J = 4.7， 1.7 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
実施例 22
4—フルオロー N— [ [5- (4一ピリジル） — 1 H— 1, 2， 4—トリア ゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2， 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （356 mg) および 4—フルォロ'ァニリン （2. 0 g) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （20 0 mL, 50 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1→醉酸ェチル） で精製し、 酢酸ヱチルから再結晶を行 レ、、 題記化合物 3 1 7 m g (収率 64 %)を無色結晶として得た。
m 194- 199°C. 1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.52 (2H, s), 6.60-6.65 (2H， m), 6.83—6.89 (2H， m) , 8.02 (2H, dd, J = 4.5， 1.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C14H12FN5 · 0.1H20: C, 62.03； H, 4.54； N， 25.84. Found: C, 61.78; H, 4.57; N, 25.74.
実施例 23
4—クロ口 _ 3—ニトロ一 N— [ [5- (4 _ピリジル） 一 1H— 1, 2 ,
4—トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン
4 - [3 - (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2 , 4—トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （2. 23 g) および 4—クロ口一 3—二トロア二リン （1 9 . 8 g) を DMF (1 2 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応 混合物に醉酸ェチル （500 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （250 mL) ついで飽和食塩水 （100 mL) で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール == 10 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 1. 01 g (収率 2
7%) を黄色結晶として得た。
rap 241-242°C. 1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.59 (211, s) , 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.67 (1H, d， J = 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C^H^ C1N602： C, 50.84； H, 3.35; N， 25.41. Found: C， 50.72; H, 3.46； N， 25.39.
実施例 24
3—ァミノ一 4—クロ口一 N- [ [5— (4—ピリ,ジル） 一 1H— 1, 2， 4 —トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン
4_クロロー 3_ニトロ一 N— [ [5 - (4一ピリジル） 一 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン （756 mg) 、 還元鉄 (894 mg) および塩化カルシウム （1 27 mg) を 85%エタノール (30 mL) に混合させ、 90°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物をセライ トで 濾過し、 メタノールで洗浄後、 濾液と洗液を併せ減圧下濃縮した。 残渣に酢 酸ェチル （200 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （ 50 mL) で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い、 題 記化合物 587 mg (収率 85%) を淡黄色結晶として得た。
mp 192-195°C. XH-NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 4.49 (2H, s)， 6.03 (1H， dd, J = 8.9, 2.3 Hz) , 6.23 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 6.92 (1H， dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.00-8.02 (2H， m), 8.62 (2H, dd, J = 6.0, 1.5 Hz). Anal.
Calcd. for C14H13C1N6 · 1/7Η20: C, 55.44； H, 4.41； N， 27.71. Found: C, 55.79； H, 4.43； N, 27.31.
実施例 25
3—ァセタミ ドー 4—ク口口一 N— [ [5 - (4一ピリジル） 一 1 H- 1 , 2 ， 4ートリアゾール _ 3—ィル] メチル] ァニリン
3—ァミノ一4—クロロー N— [ [5 - (4—ピリジル） _ 1 H— 1, 2 , 4—トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン （180 mg) 、 酢酸 （ 0. 30 mL) 、 WS C (1 72 mg) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベン ゾトリァゾールー水和物 （9. 2 mg) を DMF (6. 0 mL) に混合させ 、 室温で 1 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （75 mL) を加え、 酢酸ェ チル （100 mし、 50 mL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノ一ル = 10 : 1) で精製し、 題記化合物 1 35 m g (収率 66%) を無色結晶として得た。 .
即 228- 238°C. LH-N R (300 MHz, CD30D) δ 2.14 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, m), 7.16 (1H, d， J = 9.0 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.5， 1.5 Hz).
実施例 26 N—メチルー 3— [ [ [5- (4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2, 4—トリァ ゾール一3 Tル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （288 mg) および 3 _アミノー N_メチルベンズアミ ド （ 1. l l g) を DMF (1. 5mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) を加え、 混合物を齚 酸ェチル （ 150 mL、 3 X 5 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ ール =85 : 1 5) で精製し、 酢酸ェチルでから再結晶を行い題記化合物 2 16 mg (収率 47%) を無色結晶として得た。
mp 238- 239。C. ^-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.87 (3H, s), 4.60 (2H， s), 6.80 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.20 (1H， t， J = 7.8 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.62 (2H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz).
実施例 27
N—ベンジル一 3— [ [ [5- (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4—トリ ァゾール一 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4 - [3 - (クロロメチル） 一 1H— 1, 2， 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （29 1 mg) および 3—ァミノ _N—ベンジルベンズアミ ド (1. 06 g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌し た。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50 mL) を加え、 混合物 を酢酸ェチル （200 mL、 100 mL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （5
0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 20
7 mg (収率 36%) を無色結晶として得た。
mp 179-180°C. Ή-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.53 (2H， s), 4.60 (2H, s), 6.82-6.84 (1H, m)， 7.12—7.30 (8H, m), 8.02 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.3 Hz). Anal. Calcd. for C22H2。N60 · 0.2H20: C， 68.10; H, 5.30; N， 21.66. Found: C, 67.98; H， 5.35; N, 21.37.
実施例 28
3—フエノキシ一N_ [ [5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4—トリ ァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン
4— [3— (クロロメチル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （283 mg) および 3—フエノキシァニリン （1. 35 g ) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （ 1 50 mL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製 し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 226 mg (収率 45%) を無 色結晶として得た。
mp 185- 187°C. ^-N R (300 MHz, CD30D) δ 4.51 (2H, s)， 6.25 (1H, t, J = 1.8 Hz), 6.27-6.29 (1H, m)， 6.41-6.44 (1H, m) , 6.90 (2H， d， J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 4.8， 1.5 Hz), 8.63 (2H， d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C20H17N50: C, 69.96; H, 4.99； N, 20.40. Found: C, 69.59; H, 5.13； N, 20.20.
実施例 29
3—ベンジルォキシ一 N— [ [5— (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン
4- [3 - (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2 , 4 _トリァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （288 mg) および 3— (ベンジルォキシ） ァニリン （1. 47 g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸 ェチル （1 50 mL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で 精製し題記化合物 323 mg (収率 61%) を無色非結晶性物質として得た
^-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.52 (2H， s), 4.99 (2H, s), 6.25-6.35 (3H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.42 (5H， m), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.63 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
実施例 30
3—ヒ ドロキシメチル一 N— [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2， 4 一トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン
4 - [3 - (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4— ト リァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （304 mg) および 3—ァミノべンジノレアノレコール (946 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチ ル （1 50 mL、 5 X 5 OmL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸 ェチルから再結晶を行い題記化合物 218 mg (収率 50%) を灰色結晶と して得た。
mp 175-178°C. ^-NMR (300 Hz, CD30D) δ 4.49 (2H, s)， 4.56 (2H， s)， 6.55-6.58 (1H, m), 6.66-6.69 (2H, m), 7.10 (1H， t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal.
Calcd. for C15H15N50 - 0.2H20: C， 63.23; H, 5.45; N， 24.58. Found: C, 63.38； H， 5.44； N, 24.25.
実施例 3 1
3—ベンズァミ ド一 4_クロ口一 N— [ [5— （4—ピリジル） - 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァュリン
3—ァミノ一 4—クロ口一N— [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2 ， 4_トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン （1 82 mg) 、 安息香 酸 （162 mg) 、 WSC (278 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H— ベンゾトリァゾールー水和物 （1 9 mg) を DMF (6. OmL) に混合させ 、 室温で 18. 5時間撹拌した。 反応混合物に炭酸カリウム （92 mg) 、 メタノール （1. 5 mL) および水 （4. 5 mL) を順次加え、 混合物を室温 で 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェ チル （100 mL、 30 mL) で抽出後、 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 9 ： 1ついでへキサン ：齚酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェ チルから再結晶を行い題記化合物 123 m g (収率 50 %) を無色結晶とし て得た。
mp 223-224°C. ^-NMR (300 MHz, CD30D) δ 5.23 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.42—7.44 (2H， m)， 8.02 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.63 (2H, dd, . J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C21H17C1N60 - 0. lAcOEt： C， 62.13; H, 4.34; N, 20.32. Found: C, 61.97； H, 4.36； N, 20.05.
実施例 32
N—ベンジル一 N—メチル— 3— [ [ [5— (4—ピリジル） — 1H— 1， 2， 4—トリァゾール _ 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) N—ベンジノレ一 N—メチノレ一 3 _エ トロべンズアミ ド
3 _ニトロ安息香酸 （1. 67 g) 、 N—メチルベンジルァミン （1. 3 3 g) 、 WSC (2. 30 g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリ ァゾールー水和物 （0. 1 5 g) を DMF (20 mL) に混合させ、 室温で 3日間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を加え、 水 （3 X 2 0 OmL) および飽和食塩水 （75mL) で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し題記化合物 2.· 70 g (定量的） を黄色 油状物として得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.89 (1.5Η， s), 3.09 (1.5Η， s)， 4.50 (1Η, s)， 4.78 (1H, s), 7.16 (1H, brs), 7.36-7.42 (4H, m), 7.61-7.65 (1H， m), 7.79 (1H， brs), 8.28 (1H， brs), 8.33 (1H, s). b) 3—ァミノ一 N—ペンジノレー N—メチノレベンズアミ ド
N—ベンジル—N—メチルー 3—ニトロべンズアミ ド （2.70 g) 、 塩化力 ルシゥム （0. 55 g) および還元鉄 （3. 35 g) を 85%エタノール (50 mL) に混合させ、 85 °Cで 70分間撹拌した。 反応混合物をセライ ト を用いて濾過し、 メタノールで洗浄した。 濾液と洗液を併せ減圧下濃縮後、 残渣を齚酸ェチル （200 mL) で希釈し、 混合物を水 （2 X 100 mL) お よび飽和食塩水 （50 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1→1 ： 2→酢酸ェチル） で精製し題記 化合物 2. 1 2 g (収率 88%) を黄色油状物として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.86 (1.5Η, s)， 3.00 (1.5Η, s), 3.74 (2H, s)， 4.53 (1H, s), 4.74 (1H, s), 6.70 (1H, br), 6.76 (1H， t, J = 2.1 Hz), 6.80 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.16 (2H, br), 7.29-7.34 (4H, tn).
c) N—べンジノレ一 N—メチル一 3 _ [ [ [5 - (4 _ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4— [3— （クロロメチル） 一 1H— 1， 2 , 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （304 m g) および 3—アミノー N—ベンジル一 N—メチル ベンズアミ ド （2. 10 g) を DMF (1. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （75 tnL) 、 水 （75 mL) ついで飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸 ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製し題記化合物 392 m g (収率 63 %) を無色非結晶性物質として得た。
1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.80 (1.5Η, s), 2.93 (1.5Η, s), 4.48 (1H, s)， 4.53 (1H， s)， 4.59 (1H, s)， 4.69 (1H, s)， 6.67-6.77 (3H, m)， 7.09 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.17—7.31 (5H， m), 8.00 (2H， d, J = 4.5 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
実施例 33 4_クロ口 _N— [ [2- (4—ピリジル） チアゾール _ 4ーィノレ] メチノレ ] ァニリン
a) 4 - [4一 （クロロメチル） チアゾール一2—ィル] ピリジン
4—ピリジンカルボチォアミ ド （2. 50 g) および 1, 3—ジクロロア セトン （2. 53 g) をエタノール （30 mL) に混合させ、 90°Cで 8時 間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を加え、 混合物を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 （75 mL) ついで飽和食塩水 （3 X 75 mL) で洗 浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 1 : 2) で精製し、 酢酸ェチルでから再結晶を行い、 題記化合物 1. 34 g (収率 35%) を淡黄色結晶として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) δ 4.77 (2Η， s)， 7.45 (1Η， s), 7.81 (2Η, dd， J = 4.7, 1.7 Hz), 8.72 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
b) 4一クロ口一 N— [ [2- (4—ピリジル） チアゾール _ 4 _ィル] メチ ノレ] ァニリ ン
4- [4- (クロロメチル） チアゾール一2—ィル] ピリジン （500 m g) および 4_クロロア二リン （1. 5 1 g) を DMF (4. 0 mL) に混 合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を 加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100 mL) 、 水 （2 X 10 0 mL) ついで飽和食塩水 （75mL) で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル ージイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物 416 mg (収率 5 8%) を無色結晶として得た。
m 110-113°C. 1 H-N R (300 MHz, CDC13) δ 4.40 '(1Η, t, J = 5· 4 Hz),
4.52 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.58-6.63 (2H, m) , 7.10—7.15 (2H, m), 7.24 (1H， t, J = 0.9 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.70 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C15H12C1N3S: C, 59.70; H， 4.01； N, 13.92. Found: C, 59.47; H, 3.87; N， 13.69. 実施例 34
4—クロ口一 3—フエ二ルァセトアミ ドー N— [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン
3—アミノー 4—クロロー N— [ [5— （4—ピリジル） 一 1H— 1， 2 ， 4—トリアゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン （2 10 mg) 、 フエ二 ル酢酸 （238 mg) 、 WSC (402 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （21 mg) を DMF (7. 0 mL) に混 合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に炭酸カリウム （145 mg ) 、 メタノール （1. 5 mL) および水 （1. 5 mL) を順次加え、 混合物を 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に齚酸ェチル （300 mL) を加え、 混合物を水 （3 X 100 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄後、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル
) で精製し、 酢酸ェチルージイソプロピルェ一テルでから再結晶を行い題記 化合物 184 mg (収率 63%) を無色結晶として得た。
mp 199-201°C. ^-NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 3.73 (2H， s), 4.53 (2H, s), 6.45 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, brs) , 7.25-7.34 (5H, m)， 8.00 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.61 (2H， d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C22H19C1N60 - 0.1¾0： C, 62.81； H, 4.60； N, 19.98. Found: C, 62.62； H， 4.51； N, 19.90.
実施例 35
N—ベンジル一 3— [ [ [2— （4一ピリジノレ） チアゾーノレ _ 4—ィノレ] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
4- [4- (クロロメチル） チアゾール _ 2 fル] ピリジン （439 m g) 、 N—べンジル _ 3— [ (トリフルォロアセチル） ァミノ] ベンズアミ ド （718 mg) および炭酸力リウム （462 m g ) を DMF (10 mL) に混合させ、 80°Cで 7時間撹拌した。 反応混合物に炭酸力リウム （308 mg) および水 (5. 0 mL) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応 混合物に水 （1 50 mL) 加え、 混合物を酢酸ェチル （300ITIL、 5 OmL) で 抽出後、 有機層を飽和食塩水 （75 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから 再結晶を行い題記化合物 429 mg (収率 5 1%) を淡黄色結晶として得た 0
mp 136-140°C. 1 H— NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.57 (3H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.37 (8H， m), 7.79 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C23H2。N4 OS · 0.1H20: C， 68.67； H, 5.06; N, 13.93. Found: C， 68.37； H, 5.06； N， 13.67.
実施例 36
3 - (2—フエ-ルエトキシ） 一 N— [ [5— （4一ピリジル） 一 1H— 1 ， 2, 4一トリァゾールー 3—ィル] メチノレ] ァニリン
a) 3— (2—フエニノレエトキシ）ニトロベンゼン
3—ニトロフエノール （7. 00 g) および炭酸カリウム （3 1. 3 g ) を DMF (100 mL) に混合させ、 室温で 15分間撹拌後、 （2—プロモ ェチル)ベンゼン （37. 2 g) を加え、 混合物を室温で 1 7時間撹拌した 。 反応混合物に酢酸ェチル （800 mL) を加え、 混合物を水 （3 X 300 mL) ついで飽和食塩水 （1 50 mL) で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→3 ： 1) で精製し題記化合物 10 . 2 g (収率 83%) を淡黄色油状物として得た。
ー麗 R (300 MHz, CDC13) δ 3.14 (2Η, t, J = 7.1 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.19-7.44 (7H, s), 7.72 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 8.2, 2.0, 0.7 Hz). - b) 3- (2—フエニルエトキシ） ァニリン
3 _ (2—フエ-ルエトキシ）ニトロベンゼン （10. 1 g) 、 塩化カルシ ゥム （2. 30 g) および還元鉄 （13. 9 g) を 85%エタノール （2 00 mL) に混合させ、 85°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物をセライ トを用 いて濾過し、 メタノールで洗浄した。 濾液と洗液を併せ減圧下濃縮し、 残渣 を酢酸ェチル （600 mL) で希釈後、 混合物を水 （2 X 300 mL) および 飽和食塩水 （100 tnL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し 溶媒を減圧下留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：醉酸ェチル =20 ： 1→3 ： 1) で精製し題記化合物 8. 01 g (収率 9 1%) を茶色油状物として得た。
JH-N R (300 MHz, CDC13) δ 3.08 (2Η， t, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H， brs), 4.13 (2H, t， J = 7.2 Hz), 6.24 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.28 (1H, ddd, J 二 8.1, 2.3, 0.9 Hz), 6.32 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz), 7.04 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.20-7.35 (5H, m).
c) 3- (2—フエニルエトキシ) -N- [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン
4一 [3— (クロロメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— ト リァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （302 mg) および 3_ (2—フエ-ルエトキシ） ァニリン (1. 66 g) を DMF (1. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌し た。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 （75 mL) 、 水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で 洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ ール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルから再結 晶を行い題記化合物 277 mg (収率 48%) を無色結晶として得た。
mp 157- 158。C. JH-NMR (300 MHz, CD30D) 8 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H， t, J = 6.9 Hz), 4.52 (2H, s), 6.20-6.26 (3H, m), 6.99 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.13-7.23 (5H, m), 8.00 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. -for C22H21N50: C, 71.14； H, 5.70; N， 18.85. Found: C, 71.02; H, 5.69； N， 18.73.
実施例 37
4一クロ口一 N— [ [5 - (3—メチルー 4—ピリジル） - 1 H- 1 , 2, 4 _トリァゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン a) 3—メチル一4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド
3 , 4 _ジメチルビリジン（9. 27 g)を THF ( 100 mL)に溶かした溶液にァルゴ ン下で、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6 M， 60 mL)を- 78°Cで 25分かけ て滴下し、 _78°Cでさらに 35分間撹拌した。 混合物に- 78°Cでジェチルァミン (13. 4 mL)を 25分かけて滴下し、 さらに DMF ( 13. 4 mL)を 25分かけて滴下した後 、 混合物を- 78°C、 アルゴン下で 1. 5時間撹拌した。 混合物に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液 (25 mL)を加え混合物をクロ口ホルム（100 mL)で抽出し、 有機層 を飽和食塩水（100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下 した。 残渣をジクロロメタン（100 mL)に溶かした溶液を、 過ヨウ素酸ナトリ ゥム（55. 5 g)を水（200 mL)に溶かした水溶液に 0°Cで滴下し、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に氷冷下で 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加え水 層の pH=9- 10とした後、 混合物を濾過した。 分離した有機層を飽和食塩水（100 mL)で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を 醉酸ェチル（100 mL)に溶かし、 水（100 mL)で 3回洗浄し、 さらに飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記 化合物 8. 91g (収率 85%)を橙色液体として得た。
: H NMR (200 MHz, CDC13 ) δ 2. 59 (3Η, s) , 7. 55 (1Η, d, J = 5. 2 Hz) , 8. 57 ( 1H， s) , 8. 65 (1H, d, J = 5. 2 Hz) , 10. 27 (1H, s) .
b) 3 _メチル一4—ピリジンカルボ二トリル
3—メチル一4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド（2. 42 g)をァセトニトリ ノレ（25 mL)に溶かした溶液に、 塩酸ヒ ドロキシルァミン（1. 67 g)を 1 N水酸ィ匕 ナトリゥム水溶液（24 mUに溶かした溶液を室温で滴下し、 混合物を室温で 30 分間撹拌した。 溶媒を減圧下濃縮、 乾固し、 残渣に無水齚酸 (25 mL)を加え混 合物を 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（10 mL)を加え氷冷 下で 1N水酸化ナトリゥム水溶液（25 mいを加えた後'、 酢酸ェチル（50 mL)で抽 出し、 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液： 酢酸ェチル /へキサン = 1 : 2)で精製し、 題記化合物 1. 49 g (収率 63%) を淡黄 色固体として得た。 lH NMR (200 MHz, CDC13) S 2.55 (3H, s)， 7.47 (1H, d， J = 5.2 Hz), 8.60 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.68 (1H， s).
c) 3—メチルー 4—ピリジンカルボキシイミ ドヒ ドラジド
3—メチル一4—ピリジンカルボ二トリノレ （2. 60 g) へ無水ヒ ドラジ ン （3. 5 mL) を加えた。 混合物を 50°Cで 23時間撹拌した。 反応混合物 を減圧下、 濃縮した。 エタノール （3. 0 mL) を加え、 混合物を減圧下、 濃 縮した。 この操作を後 2回繰り返し、 3—メチル _ 4一ピリジンカルボキシ イミ ドヒ ドラジド 3.3 g (定量的）を黄色油状物として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.34 (1.5 Η， s), 2.42 (1.5 Η, s) , 7.15 (0.5 Η， d, J = 4.5 Hz), 7.26 (0.5 Η, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (0.5 H， d, J = 4.8 Hz), 8.47 (0.5 H, s), 8.51 (0.5 H, d, J二 4.8 Hz), 8.53 (0.5 H， s). '
d) 4- [3— (クロロメチル） 一 1H— 1， 2, 4— リアゾール一 5—ィ ル] 一 3—メチルピリジン
3_メチル一4—ピリジンカルボキシイミ ドヒ ドラジド （3.3 g) を THF (40 mL) およびジクロロメタン （40 mL) に懸濁させ、 DBU (5. 6 mL) を加えた。 クロロアセチルクロリ ド （3. 5 mL) を 0°Cで 10分間かけ て滴下し混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に齚酸ェチル （5 00 mL) を加え混合物を飽和食塩水 （1 50 mL) で冼浄し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をエタノー ル （1 50 mL) および酢酸 （1. 5 mL) に溶かし、 混合物を 90°Cで 5時 間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和食塩水 （75 mL) および少量 の水を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL、 2 X 100 mL) で抽出し 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：べキサン = 1 ： 1→酢酸ェ チル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルージイソ プロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物 286 mgを無色結晶として 得た。 2番晶として題記化合物 105 mg得た （合計： 39 lmg、 収率 9 %) 。 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 2.62 (3H, s)， 4.81 (2H， s), 7.83 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.46 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.52 (1H， s).
e) 4 _クロロー N— [ [5— （3—メチノレ一 4一ピリジル） _ 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾール一 3—ィル] メチル] ァニリン
4一 [3— （クロロメチノレ） 一 1 H_ 1， 2 , 4—トリァゾーノレ一 5—^ ノレ] — 3—メチルピリジン （1 7 5 mg) および 4—クロロア-リン （5 3 5 m g) を DMF ( 1. 0 mL) に混合させ、 9 0 °Cで 1時間撹拌した。 反 応混合物に酢酸ェチル （1 0 0 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （5 0 mL) ついで飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し 、 酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物 5 6. 3 mg (収率 2 2 %) を無色結晶として得た。
mp 178— 179°C. 1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 2.60 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.60-6.65 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.86 (1H, d， J = 5.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.48 (1H, s). Anal. Calcd. for C15H14C1N5： C, 60.10; H, 4.71； N， 23.36. Found: C， 59.77; H, 4.71； N, 23.10.
実施例 3 8
N- ( 2—フエニルェチル） — 3— [ [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1 ， 2 , 4—トリアゾールー 3 fル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 3—二 トロ _N— (2—フエニノレエチル） ベンズアミ ド
3—ニトロ安息香酸 （3. 3 4 g) 、 2—フエネチルァミン塩酸塩 (3. 4 7 g) 、 WS C (4. 7 9 g ) およびトリェチルァミン （ 3. 3 mL) を DMF ( 3 0 mL) に混合させ、 室温で 4日間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェ チル （4 0 0mL) を加え、 混合物を水 （3 X 3 00 mL) および飽和食塩水 （ 1 00 mL) で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣を酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルから再結晶を行い題 記化合物 3. 1 0 g (収率 5 7%) を淡黄色結晶として得た。
mp 120-121°C. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.97 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.76 (2H， td, J = 6.9， 5.7 Hz), 6.20 (1H， br)， 7.23-7.29 (3H， m), 7.31-7.37 (2H, m)， 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, ddd, J = 7.7, 1.7, 1.0 Hz), 8.33 (1H, ddd, J = 8.1, 2.3, 1.1 Hz), 8.49 (1H， t, J =
I.7 Hz). Anal. Calcd. for C15H14N203: C, 66.66； H， 5.22; N, 10.36. Found: C， 66.41； H， 5.21； N, 10.43.
b) 3—アミノー N— (2—フエニルェチル） ベンズアミ ド
3—ニトロ一 N— (2—フエニルェチル） ベンズアミ ド （2. 98 g) 、 塩化カルシウム （0. 61 g) および還元鉄 （3. 08 g) を 85%エタ ノール （80 mL) に混合させ、 85 °Cで 70分間撹拌した。 反応混合物をセ ライトを用いて濾過し、 メタノールで洗浄した。 濾液と洗液を併せ減圧下濃 縮し、 残渣を酢酸ェチル （300 mL) で希釈後、 混合物を水 （1 50 mL) および飽和食塩水 （75 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し溶媒を減圧下留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン ：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 2) で精製し、 酢酸ェチルージイソプロ ピルエーテルから再結晶を行い題記化合物 2. 38 g (収率 90%) を得た mp 76°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 2.93 (2H， t， J = 6.9 Hz), 3.70 (2H， q, J - 6.5 Hz), 3.77 (2H, brs), 6.07 (1H， br), 6.77 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.94 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 2.0 Hz) , 7.16 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.23—7.36 (5H， m) . Anal. Calcd. for
C15Hl6N20: C, 74.97; H, 6.71; N, 11.66. Found: C, 74.67； H, 6.64； N,
II.73.
c) N- (2—フエニルェチル） 一3— [ [ [5— （4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4一 [3— (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン （308 mg) および 3—アミノー N— （2—フエニルェチル ) ベンズアミ ド （1. 1 3 g) を DMF (1. 5mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗 浄後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ 一ル= 10 : 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 209 mg (収率 33%) を無色結晶として得た。
mp 151— 154°C. ^-NMR (300 MHz, CD3 OD) 8 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.55 (2H, t, J二 7.1 Hz), 4.59 (2H, s), 6.79-6.82 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.13-7.28 (6H, ra) , 8.03 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N60 · 0.5H20: C, 67.80； H, 5.69; N, 20.63. Found: C， 67.88; H， 5.69； N, 20.44.
実施例 39
N—ベンジル一 3_ [ [ [5- (3—メチル _ 4—ピリジル） 一 lH— l, 2， 4— トリァゾール一 3 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4- [3- (クロロメチル） _ 1H— 1, 2， 4— トリァゾーノレ一 5—ィ ル] —3—メチルピリジン （208 mg) および 3—ァミノ一 N—ベンジル ベンズアミ ド （677 mg) を DMF (1. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に齚酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗 浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ ール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルから再結 晶を行い題記化合物 122 mg (収率 3 1%) を無色結晶として得た。
mp 211- 214°C. 'Η— NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 2.59 (3H, s)， 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.82-6.85 (1H, m) , 7.12-7.33 (8H， m), 7.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, s). Anal. Calcd. for C23 H22 N60 · 0.2Ac0Et： C, 68.70； H， 5.72； N, 20/20. Found: C, 68.59； H, 5.82； N, 20.13.
実施例 40
N— (3—フエニルプロピル） 一3— [ [ [5— （4—ピリジル） — 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 3—ァミノ一 N— （3—フエニルプロピル） ベンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （3. 43 g) 、 3—フエニルプロピルアミン （7. 1 mL) および WSC (7. 1 9 g) を DMF (50 mL) に混合させ、 室温 や 13. 5時間撹拌した。 反応混合物に醉酸ェチル （500 mL) を加え、 混 合物を水 （3 X 300 mL) および飽和食塩水 （75 mL) で洗浄し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 1 ： 2) で精 製し題記化合物 3. 04 g (収率 48%)を淡黄色油状物として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) δ 1.95 (2Η, m), 2.72 (2Η, t, J = 7.7 Hz), 3.48 (2H， q, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, brs), 6.03 (1H, br)， 6.77 (1H， ddd, J = 8.0, 2.3， 0.8Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 7.6, 1.6, 1.0 Hz), 7.04 (1H， t, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, t, J - 7.8 Hz), 7.18-7.33 (5H, m). b) N— ( 3 _フエニルプロピル） —3— [ [ [5— （4一ピリジル） — 1 H — 1， 2, 4—トリアゾール _ 3—^ Tル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 4- [3 - (クロロメチノレ） - 1 H- 1 , 2， 4一 ト リァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （308 m g) および 3—ァミノ _N— (3—フエニルプロピ ル） ベンズアミ ド （1. 21 g) を DMF (1. 0 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （75 mL) 、 水 （75 mい ついで飽和食 塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→ 酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し酢酸ェチルから再結晶を行い 題記化合物 189 mg (収率 29%) を無色結晶として得た。
mp 199-203°C. !H- NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 1.89 (2H， m), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.56 (2H, m), 4.60 (2H， s)， 6.81 (ΊΗ, d, J = 7.8 Hz), 7.09-7.23 (8H, m), 8.02 (2H, m), 8.61 (2H, d, J = 5.7 Hz). Anal.
Calcd. for C24H24N60 · 0.2Ac0Et: C, 69.25; H, 6.00； N, 19.54. Found: C, 69.16； H, 6.12； N, 19.55.
実施例 41 N-[4 - (ヒ ドロキシメチル） ベンジル]—3— [[[5— （4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィノレ]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド a) 4- (アミノメチル） ベンジルアルコール
4— (アミノメチル） 安息香酸 （9. 07 g) を THF (180 mL) に 懸濁させ、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム （4. 55 g) を加えた。 混 合物を室温で 4曰間撹拌した。 硫酸ナトリウム 10水和物 （38. 6 g) を 0°Cで加え、 混合物を室温で終夜撹拌後、 反応混合物をセライ トで濾過し、 ジクロロメタンで洗浄した。 濾液と洗液を併せ減圧下濃縮し、 残渣にジクロ ロメタン （200 mL) を加え、 混合物を 50%炭酸カリウム水溶液 （50 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄した。 有機層を炭酸カリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下濃縮し題記化合物 5. 02 g (収率 6 1%) を淡黄色固体 として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.05 (3Η, brs), 3.81 (2Η, s), 4.64 (2H， s)， 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz).
b) 3—ァミノ一 N— [4— (ヒ ドロキシメチル） ベンジル]ベンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （4. 49 g) 、 4— (アミノメチル） ベンジルアル コール （4. 49 g) 、 WSC (9. 41 g) および 1—ヒ ドロキシ一 1H 一べンゾトリァゾールー水和物 （0. 50 g) を DMF (65 mL) に混合 させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に水 （300 mL) を加え、 混合 物を酢酸ェチル （500 mL、 4 X 100 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩 水 （1 50 mL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行 い題記化合物 4. 99 g (収率 60%) を無色結晶として得た。
mp 124— 128°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 4.-40 (2H， d, J = 5.7 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.13 (1H, t， J = 5.7 Hz), 5.23 (2H, s)， 6.68 (1H， ddd, J = 7.7, 2.3， 1.1 Hz), 6.98 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25-7.27 (4H, m), 8.78 (1H, t, J = 5.9 Hz). Anal. Calcd. for C15H16N202: C, 70.29; H， 6.29； N， 10.93. Found: C, 69.96; H, 6.20； N, 10.57.
c) N— [4— （ヒ ドロキシメチル） ベンジル]一 3— [[[5— (4—ピリジル ) - 1 H- 1 , 2, 4一ト リァゾールー 3—ィノレ]メチル]ァミノ]ベンズアミ K
4— [3— (クロロメチル） 一 1H— 1， 2 , 4一 トリァゾールー 5—ィ ル] ピリジン （303 mg) および 3—ァミノ _N_[4— (ヒ ドロキシメ チル） ベンジル]ベンズアミ ド （1. 20 g) を DMF (1. 5 mL) に混合 させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （200 mL、 75 mL) で抽出し 、 有機層を飽和食塩水 （5 OtnL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル—酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 メタノール一醉酸ェチ ルから再結晶を行い題記化合物 215 mg (収率 33%) を淡黄色結晶とし て得た。
mp 205-210°C (dec). 1 H-N R (300 MHz, CD30D) δ 4.52 (2H, s)， 4.56 (2H, s), 4.60 (2H, s)， 6.81-6.83 (1H， m) , 7.11—7.14 (2H, m)， 7.22 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.29-7.34 (411, m), 8.02 (2H， dd, J = 4.8， 1.2 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N602 · l/3Ac0Et: C, 65.85; H, 5.60； N, 18.94. Found: C， 65.87； H, 5.48； N, 18.88.
実施例 42
N- (2—フエニルェチル） —3— [[[5— （4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2 ， 4一 トリァゾール一 3—ィル]メチル]ァミノ]ベンゼンスルホンアミ ド a) 3_ニ トロ一N— (2—フエニノレエチル） ベンゼンスノレホンアミ ド
3 _ニトロベンゼンスノレホニルクロリ ド （ 10. 0 g) を THF (45 mL) に溶解させ、 2—フエネチルァミン （6. 2 mL) およびトリェチルアミ ン （7. 5 mL) の THF (45 mL) 溶液を 0°Cで滴下後、 混合物を室温で 14. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （500 mL) を加え、 混合 物を水 （300 mL) ついて飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 1 3. 8 g ( 定量的） を粗茶色油状物として得た。 この化合物はさらに精製することなく 次の反応に用いた。
LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.83 (2Η, t, J = 6.8 Hz), 3.31 (2H， t, J = 6.8 Hz), 4.60 (1H, br), 7.05-7.08 (2H, m), 7.17-7.29 (3H, m)， 7.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H， dt, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.39 (1H， ddd, J = 8.2， 2.2, 1.0 Hz), 8.58 (1H, t, J = 2.0 Hz).
b) 3—ァミノ _N— (2_フエニルェチル） ベンゼンスルホンアミ ド
3_ニトロ一N— (2—フエニノレエチル） ベンゼンスルホンアミ ド （1 3 . 8 g) 、 塩化カルシウム （2. 50 g) および還元鉄 （1 2. 6 g) を 85%エタノール （360 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応 混合物をセライ トを用いて濾過しメタノールで洗浄後、 濾液と洗液を併せ減 圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （500 mL) で希釈し、 混合物を水 （30 0 mL) および飽和食塩水 （1 50 mL) で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 2) で精製し、 酢酸ェチル— ジィソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物 1 1. 0 g (収率 88 %) を無色結晶として得た。
mp 76-77°C. 1 H- NMR (300 MHz, CDC13) 8 2.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.23 (2H， t, J = 6.7 Hz), 3.89 (211, brs), 4.35 (1H， m) , 6.81—6.84 (1H， m), 7.06-7.17 (4H, m)， 7.20—7.31 (4H， m). Anal. Calcd. for C14H16N202 S: C, 60.85; H, 5.84; N， 10.14. Found: C, 60.69; H， 5.82; N, 10.08.
c) N- (2—フエニノレエチル） - 3 -[[[ 5 - (4—ピリジル） - 1 H- 1
, 2, 4一 トリァゾールー 3—ィノレ]メチル]ァミノ]ベンゼンスルホンアミ ド 4 - [3 - (クロロメチノレ） 一 1H— 1, 2 , 4— ト リァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （308 mg) および 3_アミノー N— (2—フエニルェチル ) ベンゼンスルホンアミ ド （1. 32 g) を DMF (2. 0 mL) に混合さ せ、 90°Cで 70分間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加 え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （75 mL) ついで飽和食塩水 （ 5 0 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノ一ル= 1 0 : 1) で精製し題記化合物 1 8 5 m g (収率 2 7 % ) を淡黄色非結晶性物質として得た。
Ή-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.62 (2Η, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.60 (2H， s)， 6.87-6.90 (1H， m), 7.02-7.23 (7H, m) , 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C22H23N602 S, Calcd: 435.1603. Found: 435.1590.
実施例 43
4—クロロー N— [ [4一 （4—ピリジル） チアゾール一 2—ィル] メチノレ ] ァエリン
a) 4—プロモアセチルピリジン '臭化水素塩
4一ァセチルビリジン（25.73 g)を醉酸（200 mL)に溶かした溶液に、 48%臭 化水素酸 (26.4 tnいを加えた後、 臭素（33.9 g)を酢酸 (20 mL)に溶かした溶液 を室温で加え、 混合物を 90°Cで 20分間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 析出した結晶を濾取し、 結晶をエタノール（50 mL)とジェチルエーテル（50 mL)で洗浄し、 減圧下乾燥後、 題記化合物 48.2 g (収率 81%)を白色結晶として 得た。
Ή NMR (200 MHz, D20) δ 3.79 (2Η, s), 8.23 (2H, d， J = 6.4 Hz), 8.84 (2H, d, J = 6.4 Hz) .
b) 4 - (4 _ピリジル） チアゾールー 2—力ルボン酸ェチル
4ーブロモアセチルピリジン ·臭化水素塩（8.14 g)とチォォキサム酸ェチ ル（3.86 g)をエタノール（120 mL)に加え、 混合物を 16時間加熱還流した。 溶 媒を減圧下留去し残渣に水（50 tnL)を加え、 氷冷下で 8N水酸化ナトリウム水溶 液を水層の pH=10になるまで滴下した。 混合物をクロ口ホルム（100 mL)で抽出 し有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 題記化合物 4.86 g (収率 72%) を茶色固体として得た。
lH NMR (200 MHz, CDC13 ) 8 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.53 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.84 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.97 (1H, s)， 8.70 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
c) 4 - (4一ピリジル） チアゾール一 2—メタノール
4— (4一ピリジル） チアゾール— 2—カルボン酸ェチル（5.86 g)をトル ェン（50 mL)に溶かした溶液に 0°Cで水素化ジィソブチルアルミニウムのトル ェン溶液（1.5 M、 50 mL)を滴下した。 混合物を 0°Cで 20分間撹拌し.硫酸ナトリ ゥム · 10水和物（36.3 g)を少しずつ加え、 混合物を室温で 3時間撹拌した。 反 応液を濾過し濾取した固体をクロ口ホルム（50 mL)で洗浄し、 濾液と洗液を併 せて溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液：酢酸ェチル /エタノール =1:2)で精製し、 題記化合物 2.72 g (収率 57% ) を白色固体として得た。
LH NMR (200 MHz, Me2 S0-d6 ) 6 4.82 (2H, d， J = 5.8 Hz), 6.20 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.40 (1H， s), 8.62 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz).
d) 2 _クロロメチルー 4一 （4—ピリジル） チアゾール.塩酸塩
4一 （4—ピリジル） チアゾール一2—メタノール（1.54 g)を塩化チォ- ル（15 tnL)に加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 析出した沈殿を濾取し、 ジイソプロピルエーテル（5 mL)とジェチルェ一テル（5 mL)で洗浄し減圧下で 乾燥し、 題記化合物 1.82 g (収率 92%)を黄色粉体として得た。
LH NMR (200 MHz, e2 S0-d6 ) 8 5.25 (2H, s), 8.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.96 (2H， d, J = 7.0 Hz), 9.07 (1H, s).
e) 4—クロ口一 N— [ [4— (4—ピリジル） チアゾール一 2 Tル] メチ ル] ァニリン
2—クロロメチル一 4— (4—ピリジル） チアゾ一ル '塩酸塩（0.62 g)と 4-ク口ロア二リン（1.1 g)を DMF(15 mL)に加え、 混合物を 90°Cで 1.5時間撹拌 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)を加え、 氷冷下で 8N水酸化ナト リゥム水溶液を水層の pH=10になるまで滴下した。 混合物をクロ口ホルム（100 mL)で抽出し有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾 燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1:1→齚酸ェチル）で精製し、 題記化合物 0.38 g (収率 50%) を白色固体として得た。
lti NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.61 (1Η， d, J = 5.2 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.62 (2H, dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.15 (2H， dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 7.64 (1H， s)， 7.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H， d, J = 6.0 Hz).
実施例 44
N—ベンジルー 3— [ [ [4- (4—ピリジル） チアゾールー 2—ィル] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
2—クロロメチル一 4— ( 4—ピリジル）チアゾール ·塩酸塩（0.62 g)と 3 —アミノー N—べンジルベンズアミ ド（1.98 g)を DMF(15 mL)に加え、 混合物 を 90°Cで 1.5時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)を加え、 水冷下で 8N水酸化ナトリゥム水溶液を水層の pH=10になるまで滴下した。 混合 物をクロ口ホルム（100 mL)で抽出し有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、 硫 酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル）で精製し、 得られた無色油状物 質をジェチルエーテルで処理することにより、 白色沈殿を得た。 沈殿を濾取 し、 ジェチルエーテル（5 mL)で洗浄後、 減圧下乾燥し題記化合物 0.48 g (収 率 48%) を白色固体として得た。
l\i NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.76 (3H， br) , 6.42 (1H, br), 6.77-6.83 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m) , 7.19-7.34 (7H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.66 (2H, d, J = 5.8Hz). 実施例 4 5
4—クロロー N— [[5— (4—ピリジル） イソォキサゾール一 3—ィル]メチ ル]ァニリン ·
a) 4 -[ 3 - (クロロメチル） イソォキサゾールー 5—ィル]ピリジンおよび 4 -[ 5 - (クロロメチル） イソォキサゾール一 3—ィル]ピリジン
2, 4—ジォキソー 4_ (4一ピリジル） 酪酸ェチル （3 2 g) およびヒ ドロキシァミン塩酸塩 （2 2. 9 g) をエタノール （2 5 0 mL) に混合さ せ、 濃塩酸 （40 mL) を加えた。 混合物を 100°Cで 6日間撹拌し、 反応混 合物を減圧下濃縮し、 残渣をエタノール一酢酸ェチルで再結晶を行い、 5—
(4—ピリジル） 一 3—イソォキサゾールカルボン酸ェチルと 3— （4ーピ リジル） — 5—イソォキサゾールカルボン酸ェチルの混合物 （2. 95 g) を得た。 得られた混合物 （2. 44 g) を THF (100 mL) に懸濁させ 、 水素化リチウムアルミニウム （0. 5 1 g) を一 78°Cで加え、 混合物を _78°Cで 30分間撹拌した後、 室温で 2. 5時間撹拌した。 硫酸ナトリウ ム 10水和物 （4. 3 g) を 0°Cで加え、 混合物を室温で終夜撹拌した。 反 応混合物をセライ トで濾過し、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精 製し、 [5— （4—ピリジル） イソォキサゾール _ 3 fル]メタノールと [3 一 （4一ピリジル） イソォキサゾ一ル一 5—ィル]メタノールの混合物 （36 2mg) を無色結晶として得た。 この混合物 （206mg) へ塩化チォニル
(1. 8 mL) を加え、 混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物へ酢 酸ェチル （150 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （7 5 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 4— [3—
(クロロメチル） イソォキサゾール一 5—ィノレ]ピリジン （1 60mg) およ び 4_[5— (クロロメチル） イソォキサゾール _ 3—ィル]ピリジン （38 . 8mg) をそれぞれ白色結晶として得た。
4-[3- (クロロメチル） イソォキサゾールー 5 Tル]ピリジン mp 102-104°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 4.66 (2H， s)， 6.82 (1H, s), 7.64 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
4— [5— （クロロメチル） イソォキサゾール一 3.—ィル]ピリジン
^-N R (300 MHz, CDC13) δ 4.69 (2Η, s), 6.70 (1Η, s), 7.68 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.74 (2H， d, J = 4.8 Hz).
b) 4—クロロー N— [[5— (4—ピリジル） イソォキサゾールー 3—ィル] メチル]ァニリン 4-[3- (クロロメチル） イソォキサゾールー 5—ィノレ]ピリジン（97 mg)および 4一クロロア二リン （500 mg) を DMF (1. OmL) に混 合させ、 90でで1. 5時間撹拌した。 反応混合物へ酢酸ェチル （150 mL ) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （75 mL) 、 水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→酢酸ェチル） で精製し、 醉酸ェチルか ら再結晶を行い題記化合物 16. 4 mg (収率 1 1%) を白色結晶として得 た。
mp 129- 131°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.26 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.66 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.73 (2H， d, J = 5.1 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15.H13C1N30, Cal.cd: 286.0747. Found: 286.0745.
実施例 46
N—ベンジル一 3—[[[5— (4—ピリジル） イソォキサゾール一 3—ィル] メチル]ァミノ]ベンズアミ ド
4— [3— （クロロメチル） ィ.ソォキサゾールー 5 _ィル]ピリジン （15 3 mg) および 3—ァミノ _N—ベンジルベンズアミ ド （534 mg) を DMF (0. 80 mL) に混合させ、 90 °Cで 100分間撹拌した。 反応混合 物に酢酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （30 mL) 、 水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2： 1→酢酸ェチノレ ) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 1 27 !118 (収率42 %)をピンク色結晶として得た。 .
mp 170-171°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 4.43 (1H， t, J = 5.7 Hz), 4.53 (2H， d, J = 6.0 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.35 (1H, br), 6.67 (1H, s), 6.81 (1H， dd, J = 7.5， 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.35 (7Η，· m), 7.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.72 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H2。N402: C, 71.86; H, 5.24； N, 14.57. Found: C, 71.55； H, 5.43； N， 14.33.
実施例 47
N—ベンジル _ 3 _[[[3— (4—ピリジル） イソォキサゾールー 5—ィル] メチル]ァミノ]ベンズアミ ド
4一 [5— (クロロメチル） イソォキサゾール _ 3—ィル]ピリジン （34 . 4 mg) および 3—アミノー N—ベンジルベンズアミ ド （1 20 m g ) を DMF (0. 20 mL) に混合させ、 90°0で1. 5時間撹拌した。 反応混 合物を齚酸ェチル （50 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （25 mL) 、 水 （25 mL) ついで飽和食塩水 （25 mL) で洗浄し、 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 2 ： 1→酢酸ェチノレ ) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 26. 6 mg (収率 3 8%) を無色結晶として得た。
mp 168- 169°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.40 (1H， m), 4.60 (2H， d, J = 6.3 Hz), 4.63 (2H, d， J = 5.7 Hz), 6.35 (1H, br), 6.52 (1H， s)， 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18—7.35 (7H, m), 7.63 (2H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.69 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H21N402, Calcd: 385.1665. Found: 385.1668. 実施例 48
N— (2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） 一3— [[[5— (4—ピリジル ) - 1 H- 1 , 2, 4_トリァゾールー 3—ィノレ]メチル]ァミノ]ベンズアミ K
a) 3—アミノー N— (2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） ベンズアミ ド 3—ァミノ安息香酸 （4. 47 g) 、 2—ァミノ一 1—フエニルエタノー ノレ （4. 70 g) 、 WS C (7. 50 g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H— ベンゾトリアゾールー水和物 （0. 50 g) を DMF (65 mL) に混合さ せ、 室温で 38時間撹拌した。 反応混合物に水 （500 mL) を加え、 混合物 を酢酸ェチル （500 mL、 3 X 100 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 (150 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 6 . 63 g (収率 79%) を無色結晶として得た。
mp 134— 136°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 8 3.34 (1H, d, J = 3.6 Hz),
3.52 (1H, ddd, J = 14.0, 7.8, 5.0 Hz), 3.80 (2H, s) , 3.91 (1H, ddd, J = 14.3, 7.0, 3.4 Hz), 4.97 (1H, dt, J = 7.8, 3.4 Hz), 6.51 (1H, br), 6.87 (1H， dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.13 (1H， t, J = 2.1 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30-7.43 (5H, m) . Anal. Calcd. for C15H16N202 - 0.1¾0： C, 69.80; H, 6.33; N, 10.85. Found: C, 69.76; H, 6.49; N， 10.93.
b) N- (2—ヒ ドロキシー 2—フエニルェチル） 一3— [[[5— (4—ピリ ジル） 一 1H— 1, 2, 4—ト リァゾール _ 3—ィノレ]メチル]ァミノ]ベンズ アミ ド
4一 [3— (クロロメチル） 一 1H— 1, 2， 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （302 mg) および 3—ァミノ一 N— (2—ヒ ドロキシ一 2 —フエ二ルェチノレ） ベンズアミ ド （1. 20 g) を DMF (1. 6 m に 混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （75 mL) を加え混合物を酢酸ェチル （200 mL) で抽出し、 有機 層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル→ 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) で精製し、 メタノール一齚酸ェチルか ら再結晶を行い題記化合物 2 10 mg (収率 33%) を無色結晶として得た mp 185-187°C. ^-NMR (300 MHz, CD30D) 6 3.49- (1H, dd, J = 13.5, 7.8 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 13.4, 5.0 Hz), 4.59 (2H， s), 4.87 (1H, br), 6.80 (1H， dd, J = 4.7, 2.3 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 8.02 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N602: C, 66.65; H, 5.35; N， 20.28. Found: C， 66.35; H, 5.50; N, 20.24.
実施例 49
N—ベンジルー N' -[3-[[[5 - (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4— トリァゾールー 3—ィル]メチル]アミノ]フエニル]ゥレア
a) N—ベンジル一 N， 一 （3—ニトロフエニル） ゥレア
3—二トロフエ二ルイソシアナ一ト （8. 10 g) を THF (1 50 mL ) に溶解させ、 ベンジルァミン （5. 9 mL) を滴下し、 混合物を室温で 6. 5時間撹拌した。 反応混合物にへキサンを加え、 析出した結晶を濾取し乾燥 し題記化合物 1 3. 0 g (収率 97%) を無色結晶として得た。
mp 190-191°C. lH-N R (300 MHz, e2 S0-d6 ) 8 4.31 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H， t, J = 6.0 Hz), 7.21-7.35 (5H, m)， 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1， 0.9 Hz), 8.51 (1H, t， J = 2.3 Hz), 9.13 (1H, s) . Anal. Calcd. for
C14H13N303: C, 61.99; H, 4.83； N, 15.49. Found: C, 61.95; H, 4.93； N， 15.38.
b) N- (3—ァミノフエ二ル） _Ν' —ベンジノレウレァ
Ν—ベンジノレ一N' - (3—二 トロフエ二ノレ） ゥレア （10. 3 g) 、 塩 化カルシウム （2. 1 1 g) および還元鉄 （10. 6 g) を 90%ェタノ ール （500 mL) に混合させ、 90°Cで 2. 5時間撹拌した。 混合物をセラ イトを用いて濾過しメタノールで洗浄後、 濾液と洗液を併せ減圧下濃縮した 。 残渣を酢酸ェチル （1500 mL) で希釈し、 混合物を水 （300 mL) お よび飽和食塩水 （2X 150 mL) で洗浄し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合 物 8. 1 2 g (収率 89%) を無色結晶として得た。
mp 151-153°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ 26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.93 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.45-6.51 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.82 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.20—7.34 (5H, m) , 8.20 (1H, s). Anal. Calcd. for C14H15N30 - 0.1H20: C， 69.17; H, 6.30; N,
17.29. Found: C, 69.13； H, 6.40； N， 17.51. c) N—ベンジル— N， —[3— [[[5— （4—ピリジル） _ 1 H— 1， 2， 4 —トリアゾール _ 3—ィノレ]メチノレ]ァミノ]フエ-ル]ゥレア
4— [3— （クロロメチル） 一 1 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （2 7 9 mg) および N— (3—ァミノフエニル） 一 N' —ベ ンジルゥレア （ 1. 04 g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （7 5 mL) を 加え混合物を酢酸ェチル （200 tnL、 50 mL) で抽出し、 有機層を飽和食 塩水 （30 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を 行い題記化合物 244 mg (収率 43%) を淡赤色結晶として得た。
mp 186- 189°C. JH-NMR (300 MHz, CD3 OD) 6 4.35 (2H, s)， 4.54 (2H, s), 6.31 (1H， dd, J = 8.1， 1.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.24 (1H, m) , 7.29- 7.31 (4H， m)， 8.03 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.62 (2H, dd, 1 = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C22H21N70 - 0.4H20: C, 64.98; H, 5.40； N， 24.11. Found: C， 65.28； H, 5.38； N, 23.74.
実施例 50
4—クロ口 _N_[[5— (4_ピリジル） ピラゾール一 3—ィル]メチル]ァ 二リン
a) 5 - (4 _ピリジル） ピラゾールー 3—力ルボン酸塩酸塩
4—ァセチルビリジン （2 6. 7 g) およびシユウ酸ジェチル （3 2. 2 g) の THF溶液 （2 20 mL) へリチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド の THF溶液 （1. 1 M、 200 mL) を窒素雰囲気下、 — 70°Cで 20分 間かけて滴下した。 混合物を室温へ戻した後 3時間撹拌し、 THF (200 mL) を追加した。 反応混合物の温度を一 40〜一 6 0°Cに保ちながら 6規定 塩酸 （1 60 mL) を滴下し、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し残渣に 1規定水酸化ナトリウム （1 40 mL) を 0°Cで加え、 混合物の pHを約 4とした。 析出した固体を濾取し水ついでジェチルエーテ ルで洗浄した後、 80でで 2時間乾燥し 64 gの固体を得た。
得られた固体 32 gに 5. 5規定塩酸 （140 mL) ついでヒドラジン一水 和物 （4. 5 mL) を 0°Cで加え、 混合物を 85 °Cで 90分間撹拌した。 反応 混合物に 8規定水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 混合物の pHを約 4とした 。 析出した結晶を濾取しイソプロパノールついでジェチルエーテルで洗浄し 乾燥後、 題記化合物 1 3. 4 g (収率 54%) を淡黄色結晶として得た。 mp >300°C. JH-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 7.80 (1H, s)， 8.42 (2H, d， J = 6.9 Hz), 8.90 (2H， dd, J = 5.6, 1.4 Hz). Anal. Calcd. for C9 H7N302 •HC1: C, 47.91； H, 3.57; N, 18.62； CI, 15.71. Found: C, 47.55； H， 3.59; N， 18.42, CI; 15.58.
b) N—メ トキシ一 N—メチル _ 5 _ (4—ピリジル） ピラゾール一3—カル ボキサミ ド
5- (4—ピリジル） ピラゾール _ 3 _カルボン酸塩酸塩 （2. 32 g) 、 N—メ トキシ一N—メチルァミン塩酸塩 （1. 20 g) 、 トリェチルアミ ン （3. 6 mL) 、 WS C (2. 37 g) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベ ンゾトリァゾールー水和物 （0. 16 g) を DMF (50 mL) に混合させ 、 室温で 60時間撹拌した。 反応混合物に水 （300 mL) を加え混合物を酢 酸ェチノレ （ 500 mLゝ 3 X 1 50 mL) ついでクロ口ホノレム （3 X 1 50 mL ) で抽出し、 有機層をそれぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 2. 20 gを無色 結晶として得た。 さらに母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製 し題記化合物 0. 1 1 g (合計： 2. 31 g、 収率 97%) 。
mp 193-197°C. LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.43 (3H， s), 3.85 (3H， s)， 7.20 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.55 (1H, br). Anal. Calcd. for C^H^ N402： C, 56.89； H， 5.21； N， 24.12. Found: C, 56.71; H, 5.20; N, 23.99.
c) 5— （ 4一ピリジル） ピラゾール一 3—力ルボアルデヒ ド
N—メ トキシー N—メチル一 5— (4—ピリジル） ピラゾールー 3—力ノレ ボキサミ ド （5 3 5 mg) を THF (3 5 mL) に溶解させ、 水素化リチウ ムアルミニウム （8 7 mg) を一 30 °Cで加え、 混合物を 0°Cまで昇温しな がら 1時間撹拌した。 水 （1 0 mL) を— 30°Cで加え、 さらに飽和食塩水 （ 30 mL) を加えた後、 反応混合物を THF (1 50 mL) ついでクロ口ホル ム （5 X 50 mL) で抽出した。 有機層をそれぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 セライ 卜で濾過した。 濾液を減圧下、 濃縮し題記化合物 3 9 8 mg (定 量的） を淡黄色固体として得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応 に用いた。
mp 223-235°C (dec). 1 H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 7.58 (1H, s) , 7.85 (2H， dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.67 (2H, d, J=5.4Hz) , 9.94 (1H, s) · Anal. Calcd. for C9H7N30 · 0.1H20: C， 61.78; H, 4.15; N, 24.02. Found: C， 61.87； H， 4.17； N， 23.90.
d) [5- (4—ピリジル） ピラゾール一 3 _ィル]メタノール
5 - (4—ピリジル） ピラゾール一 3—カルボアルデヒ ド （3 98 mg) をメタノール （4 5 mL) に懸濁させ、 テトラヒドロホウ酸ナトリゥム （1 3 1 mg) を加え、 混合物を室温で 7時間撹拌した。 反応混合物にアセトン （ 2. 0 mL) を加え、 さらに室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール = 20 ： 1→1 0 ： 1) で精製し、 メタノール—酢酸ェチルから再結晶を行 い題記化合物 30 9 mg (収率 7 7%) を無色結晶として得た。
mp 205- 207°C. 1 H-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 6 4.53 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.37 (1H， m), 6.76 (1H, s)， 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.57 (2H， m)， 13.08 (1H, brs). Anal. Calcd. for C9H9N30 - 0.25¾0： C, 60.16; H, 5.33; N, 23.38. Found: C, 59.95; H， 5.25; N, 23.65.
e) 4— [3— (クロロメチル） ピラゾールー 5—ィル]ピリジン塩酸塩
[5 - (4—ピリジル） ピラゾール一 3—ィル]メタノール （2 7 3 mg) へ塩化チォニル （3. 0 mL) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合 物にトルエン （ 1 0 mL) を加え室温で良く混合し、 析出した結晶を濾取し乾 燥後、 題記化合物 34 5 mg (収率 96%) を白色結晶として得た。 mp 269-273°C (dec.). 1 H-N (300 MHz, Me2 S0~d6 ) δ 4.89 (2H， s) , 7.33 (1H， s)， 8.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), f) 4—クロ口一 N— [[5— (4—ピリジル） ピラゾール一 3—ィル]メチル] ァニリン
4— [3— (クロロメチル） ピラゾールー 5 _ィル]ピリジン塩酸塩 （1 5 6 mg) および 4一クロロア二リン （432 mg) を DMF (1. 0 mL) に混合させ、 90¾で1. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （10 0 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30 mL) ついで 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し題記化合物 79. 2 mg ( 収率 41%) を淡黄色油状物として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) δ 4.41 (2Η, s), 6.57 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 6.63 (1H， s)， 7.12 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.0 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H14C1N4, Calcd:
285.0904. Found: 285.0907.
実施例 5 1
N—ベンジノレ _ 3— [[[ 5— (4 _ピリジル） ピラゾール一 3—ィノレ]メチル] ァミノ]ベンズアミ ド
4 _[3— （クロロメチル） ピラゾール一 5 _ィル]ピリジン塩酸塩 （ 1 7 3 mg) および 3—ァミノ _N—ベンジルベンズアミ ド （5 10 mg) を DMF (1. 0 mL) に混合させ、 90°じで1. 5時間撹拌した。 反応混合物 に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 50 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 メ タノ一ルー酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 1 20 mg (収率 42% ) を白色結晶として得た。
mp 172-174°C. -刚 R (300 MHz, CDC13) δ 4.37 (1H, br)， 4.49 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz)， 6.39 (1H, br), 6.63 (1H, s), 6.77 (1H， dd, J = 8.6， 1.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19—7,35 (7H， m), 7.60 (2H， d, J = 6.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 4.2, 2.1 Hz). Anal. Calcd. for C23H21N50 · 0.2H20: C， 71.37; H, 5.57; N， 18.09.
Found: C， 71.32； H， 5.58; N, 17.87.
実施例 52
N- (2—フエニルェチル） 一 N' -[3-[[[5- (4—ピリジル） — 1 H — 1， 2, 4—ト リァゾール一 3—ィノレ]メチノレ]ァミノ]フエ-ル]ゥレア a) N— (3—ニトロフエュノレ） 一 N， 一 （2—フエニルェチル） ゥレア 3—-トロフエ二ルイソシアナート （6. 5 1 g) を THF (1 20 mL ) に溶解させ、 2—フエ-ルェチルァミン （5. 05 g) を滴下し、 混合物 を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 析出した結晶を醉酸ェ チル—ジィソプロピルエーテルで洗浄後、 濾取、 乾燥し題記化合物 10. 9 g (収率 96%) を淡黄色結晶として得た。
mp 164- 167。C. ^-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 2.77 (2H， t, J = 7.2 Hz), 3.36 (2H, td, J = 7.2, 5.7 Hz), 6.33 (1H， t, J = 5.6 Hz), 7.19—7.26 (3H, m), 7.30-7.35 (2H， m), 7.49 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.61—7.64 (1H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3, 0.9 Hz), 8.52 (1H， t, J = 2.3 Hz), 9.07 (1H, s). Anal. Calcd. for C15H15N303： C, 63.15; H, 5.30； N， 14.73. Found: C, 63.11; H, 5.36； N, 14.77.
b) N- (3—ァミノフエニル） _Ν' - (2—フエニルェチル） ゥレア
Ν- (3—ニトロフエ-ル） 一 N' - (2—フエ二ルェチノレ） ゥレア （1
0. 5 g) 、 塩化カルシウム （2. 04 g) および還元鉄 （10. 3 g) を 90%エタノール （500 mL) に混合させ、 90°Cで 2. 5時間撹拌した 。 混合物をセライ トを用いて濾過しメタノールで洗浄後、 濾液と洗液を併せ 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （500 mL) で希釈し混合物を水 （30 0 mL、 2X 150 mL) および飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を 行い題記化合物 8. 45 g (収率 90 %)を無色結晶として得た。 mp 140-141°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ 2.73 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.30 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, s), 6.00 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, m) , 6.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 8.15 (1H, s). Anal.
Calcd. for C15H17N30: C, 70.56; H， 6.71; N， 16.46. Found: C, 70.48； H, 6.63； N, 16.32.
c) N— （2—フエニルェチル） 一 N' _[3_[[[5— （4—ピリジル） 一 1 H- 1 , 2, 4一 トリァゾールー 3—ィル]メチル]ァミノ]フエニル]ゥレア 4— [3— （クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4一 トリァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （287 m g) および N— (3—ァミノフエニル） 一 N' — ( 2—フエニルェチル） ゥレア （1. 1 3 g) を DMF (1. 5 mL) に混合 させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （50 mL) を加え混合物を酢酸ェチル （200 mL) で抽出し、 有機層を 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸 ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチルから再 結晶を行い題記化合物 270 mg (収率 44%) を灰色結晶として得た。 mp 202-207°C. ^-NMR (300 MHz, CD30D) 6 2.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, s)， 6.30 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 6.59 (1H， ddd, J = 7.7, 2.0， 0.9 Hz), 6.76 (1H， t, J = 2.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.17-7.30 (5H, m), 8.03 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H23N70 - 0.1H20: C, 66.52； H, 5.63； N, 23.61. Found: C, 66.45； H， 6.02; N, 23.58. .
実施例 53
N-[2 - (インドール一3_ィル） ェチル ]ー3— [[[5— (4—ピリジル） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド 3— [[[5— （4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4一 トリァゾーノレ一 3—^ f ル]メチル]ァミノ]安息香酸 （103 mg) 、 トリプタミン （67 mg) 、 WS C (134 mg) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—べンゾトリァゾールー 水和物 （5. 3 mg) を DMF (0. 70 mL) に混合させ、 室温で 3日間 撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （70 mL) を加え混合物を水 （2 X 30 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 メタノー ル—酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 102 mg (収率 67%) を淡 黄色結晶として得た。
mp 214- 217°C. ^-NMR (300 MHz, CD3 OD) 8 3.03 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.62 (2H， t, J = 7.4 Hz), 4.59 (2H， s) , 6.80 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 8.0, 7.0， 1.0 Hz), 7.03—7.09 (4H, m) , 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.57-7.60 (1H, m), 8.06 (2H， d, J = 5.4 Hz), 8.64 (2H， d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C25H23N70 · 0.2H20: C, 68.07; H, 5.35; N, 22.23. Found: C， 67.83； H， 5.46； N, 22.07.
実施例 54
N- ( (I S) — 2—ヒドロキシ一 1一フエニルェチル） 一3— [[[5— (4 —ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール _ 3—ィノレ]メチル]ァミノ] ベンズァミ ド
3-[[[5- (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィ ノレ]メチル]ァミノ]安息香酸 （1 77 mg) 、 （2 S) — 2—アミノー 2— フエニルエタノール （99 mg) 、 WSC (1 72 mg) および 1—ヒ ド 口キシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （9. 2 mg) を DMF (2. 5 mL) に混合させ、 室温で 16. 5時間撹拌した 反応混合物に水 （50 mL) を加え混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 2 X 50 mL) で抽出し、 有機 層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチル から再結晶を行い題記化合物 107 mg (収率 43%) を無色結晶として得 た。
mp 194- 195°C. ^-N R (300 MHz, CD3 OD) δ 3.83 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.61 (2H， s), 5.15 (1H， t, J = 6.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.38 (8H, m), 8.02 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.63 (2H, d, J = 5.1
Hz). Anal. Calcd. for C23H22N602 ·0.3H20: C, 65.79； H, 5.43; N, 20.02. Found: C, 66.05; H, 5.34; N， 19.74.
実施例 55
N- (2—フエノキシェチル） 一 3— [[[5— （4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド
3— [[[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3—ィ ル]メチノレ]ァミノ]安息香酸 （1 60 mg) 、 2—フエノキシェチルァミン (89 mg) 、 WSC (1 56 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—ベン ゾトリァゾールー水和物 （8. 3 mg) を DMF (1. 0 mL) に混合させ 、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え混 合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水 硫^^ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で 精製し題記化合物 1 69 mg (収率 76%) を無色非結晶性物質として得た 。
^-NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.59 (2H, s), 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4, 1.1 Hz), 6.86- 6.92 (3H, m), 7.07—7.13 (2H, m) , 7.17—7.25 (3H, m), 8.00 (2H, dd， J = 4.5, 1.8 Hz), 8.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H23N602 , Calcd: 415.1882. Found: 415.1897. .
実施例 56
N— [2— （フエニルァミノ） ェチル ]ー3— [[[5— （4一ピリジル） 一 1H ー 1， 2, 4— トリアゾール一3—ィル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド
3 -[[[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4— トリアゾール -3—ィ ノレ]メチル]ァミノ]安息香酸 （200 mg) 、 N—フエニルエチレンジアミ ン （1 1 1 1118) 、 \¥5じ （1 9 5 1118) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H— ベンゾトリァゾールー水和物 （10 mg) を DMF (1. 4 mL) に混合さ せ、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し題記化合物 219 mg (収率 77%) を無色非結晶性物質として得 た。.
'H-N R (300 MHz, CD30D) δ 3.27—3.32 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.59 (2H, s), 6.58 (1H， tt, J = 7.2， 1.2 Hz), 6.63—6.66 (2H, m)， 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 2.4， 1.1 Hz), 7.04-7.11 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 8.01 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.61 (2H， d, J = 6.3 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H24N70， Calcd: 414.2042. Found: 414.2022. 実施例 5 7
N— ( ( 1 R) — 2—ヒ ドロキシ一 1—フエニルェチル） 一 3— [[[5— (4 一ピリジル） 一 1H_ 1， 2, 4—トリアゾール _ 3—ィノレ]メチル]ァミノ] ベンズァミ ド
a) 3—ァミノ一 N— ( ( 1 R) — 2—ヒ ドロキシ一 1—フエニルェチル） ベ ンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （4. 87 g) 、 (2 R) —2—ァミノ一 2—フエ二 ルエタノール （5. 1 2 g) 、 WSC (8. 1 7 g) および 1—ヒ ドロキ シ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （0. 54 g) を DMF ( 70 mL ) に混合させ、 室温で 22時間撹拌した。 反応混合物に水 （300 mL) を加 え混合物を酢酸ェチル （500 mL、 4 X 100 mL) で抽出し、 有機層を飽 和食塩水 （1 50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) で精製 し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 6. 77 g (収率 74%) を無 色結晶として得た。
mp 147- 149。C. lH~MR (300 MHz, CDC13) δ 3.58-3.72 (2H, m), 4.87 (1H, t， J = 5.9 Hz), 5.01 (1H, td， J = 7.7, 5.7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.68 (1H， ddd, J = 7.6, 2.2, 1.6 Hz), 6.99-7.02 (2H， m), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18—7.24 (1H, m), 7.27-7.38 (4H， m)， 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz). Anal. Calcd. for C15H16NZ02： C, 70.29; H, 6.29； N, 10.93. Found: C， 69.94； H, 6.20； N, 10.71.
b) N— ( ( 1 R) — 2—ヒ ドロキシー 1—フエニルェチル） 一 3— [[[5 _ (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4一 トリァゾール一 3—ィノレ]メチル]ァ ミノ]ベンズアミ ド
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （290 mg) および 3—ァミノ一 N— ( ( 1 R) —2—ヒ ド ロキシ一 1—フエニルェチル） ベンズアミ ド （1. 1 5 g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （2 00 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50 mL) ついで 水 （30 mL) で洗净し、 水層を酢酸ェチル （50 mL) で抽出した。 有機層 を併せ飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチ ル—酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 ： 1→85 ： 1 5) で精製し、 メタノー ルー酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 206 mg (収率 33%) を無 色結晶として得た。
mp 193 - 196°C. 'H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.60 (2H, s), 5.15 (1H， t, J = 6.6 Hz), 6.82 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3， 1.3 Hz), 7.13-7.39 (8H， m), 8.02 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.63 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23HZ2^02 - 0.2H20: C, 66.08; H, 5.40； N， 20.10. Found: C, 66.01； H, 5.44； N， 19.75.
実施例 58
4—クロ口一 N_[[2— （4_ピリジル） イミダゾール _ 4一ィル]メチル] ァニリン a) 4一 [4一 （トリフルォロメチル） イミダゾールー 2 _ィル]ピリジン
3, 3—ジブロモ一 1， 1， 1—トリフルォロアセトン （36. 1 g) お よび酢酸ナトリウム （21. 9 g) を水 （50 mlj に混合させ、 1 10°C で 30分間撹拌した。 反応混合物を室温に戻した後、 イソニコチンアルデヒ ド （1 1. 5 g) 、 25%アンモニア水溶液 （1 3 mL) およびメタノール (50 mL) を加え、 混合物を室温で 36時間撹拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 残渣にエタノールを加えた後、 再び、 減圧下濃縮した。 残渣に酢酸 ェチル （400 mL) を加え、 水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で 洗浄し有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合 物 5. 88 gを淡黄色結晶として得た。 さらに母液を減圧下留去し、 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢 酸ェチル） で精製し、 題記化合物 1. 1 6 gを得た （合計、 7. 04 g、 収率 25%) 。
1 H-N R (300 MHz, CD30D) δ 7.78 (1Η， m), 7.92 (2Η, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.65 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
b) 2 - ( 4一ピリジル） ィミダゾール一 4一カルボ二トリル
4 _ [ 4 _ (トリフルォロメチル）ィミダゾール一 2—ィル]ピリジン （ 1. 14 g) を 5%アンモニア水溶液 （1 10 mL) およびメタノール （55 mL ) に溶解させ、 60°Cで 1 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 析 出した結晶を濾取し乾燥後、 題記化合物 350 mgを得た。 さらに母液を減 圧下留去し、 残渣をメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 415 m gを得た （合計、 765 m g、 収率 84 %) 。
1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.91 (2H, dd, J = 4.7， 1.7 Hz), 8.07 (1H, s), 8.67 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
c) 2— ( 4 _ピリジル） ィミダゾール一 4一カルボアルデヒ ド
2 - (4一ピリジル） イミダゾールー 4一カルボ二トリル （628 mg) を THF (20 mL) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下、 水素化ジイソプチルァ ルミ-ゥムのトルエン溶液 （1. 5M、 3. 7 mL) を— 78。Cで加え、 混合 物を _ 78 °Cで 30分間撹拌しさらに 0 °Cで 1時間撹拌した。 混合物にエタ ノール （2. 0 mL) を 0°Cで加え、 混合物を 0°Cで 1時間撹拌後、 反応混合 物をセライ トで濾過し、 酢酸ェチル一メタノール （10 ： 1) で洗浄した。 濾液と冼液を併せ減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製し題記化合物 266 m g ( 収率 42%) を淡黄色結晶として得た。
- NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.99 (2Η， dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.09 (1H, s)， 8.68 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 9.84 (1H, s) .
d) [2- (4 _ピリジル） イミダゾール一 4 _ィル]メタノール
2 - (4一ピリジル） イミダゾールー 4一カルボアルデヒ ド （263 mg
) をメタノール （30 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （57 m g) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 1時間撹拌し、 反応混合物にアセトン (3. 0 mL) を加え室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メ タノール =3 ： 1) で精製し、 醉酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 26
0 mg (収率 98%) を無色結晶として得た。
m 178-183°C. 'H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.63 (2H, s), 7.21 (1H, br)， 7.87 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.60 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C9H9N30 · 0.1H20: C, 61.08; H, 5.24； N， 23.74. Found: C， 61.09; H, 5.25； N, 23.57.
e) 4一 [ (4—クロロメチル） イミダゾール— 2 _ィル]ピリジン塩酸塩
[2— (4—ピリジル） イミダゾール一4—ィル]メタノール （222 m g ) に塩化チォニル （2. 5 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 トルエン （ 1 5 mL) を加え、 混合物を減圧下濃縮した。 この操作をさらに 2回繰り返し 、 題記化合物 292 mg (定量的） を淡黄色固体として得た。 この化合物は これ以上精製せずに次の反応に用いた。
'H-N R (300 MHz, Me2 S0-d6 ) 6 4.82 (2H, s), 7.72 (1H, s), 8.47 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 8.93 (2H, d, J = 6.9 Hz) . f) 4一クロ口 _N_[[2— （4一ピリジル） イミダゾールー 4 _ィル]メチ ノレ]ァニリ ン
4一 [ (4—クロロメチル） ィミダゾールー 2—ィル]ピリジン塩酸塩 （ 1 89 mg) および 4—クロロア二リン （78 1 m g) を DMF (1. 0 mL ) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （30 mL) +水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 1 5) で精製し、 酢酸ェ チルから再結晶を行い題記化合物 144 mg (収率 62%) を淡黄色結晶と して得た。
mp 192- 195。C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 8 4.16 (1.5H， d, J = 5.4 Hz), 4.25 (0.5H, d, J二 5.4 Hz), 6.18 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.65 (1.5H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (0.5H， d, J = 8.4 Hz), 7.02 (0.25H, s)， 7.08 (1.5H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (0.5H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (0.75H, s), 7.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 12.78 (0.75H, brs), 12.92 (0.25H, brs) . Anal. Calcd. for C: 5 Ht 3 C1N4： C, 63.27; H, 4.60； N， 19.68. Found: C, 62.98; H， 4.69； N， 19.45.
実施例 59
N-[3 -[[[5 - (4—ピリジル） 一 l H— l, 2, 4—トリァゾール一 3 —ィル]メチル]ァミノ]フエニル]メタンスルホンアミ ド
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ノレ] ピリジン （290 mg) および N_ (3—ァミノフエニル） メタンスル ホンアミ ド （832 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 90°Cで 1 時間撹拌した。 反応混合物に水 （30 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （30mL) を加え混合物を酢酸ェチル （200 mし、 2 X 50 mL) で抽 出し、 有機層を飽和食塩水 （30mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 メタノール一 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 1 72mg (収率 34%) を無色結 晶として得た。
mp 200- 203。C. ^-N R (300 MHz, CD30D) δ 2.87 (3H, s)， 4.55 (2H， s), 6.45 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3， 0.8 Hz), 6.53 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03
(2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Calcd. for C15H16N602 S: C, 52.31； H, 4.68； N, 24.40. Found: C, 52.29; H， 4.85； N, 24.03.
実施例 60
N—べンジルー 3—[[[ 2— （4 _ピリジル） イミダゾールー 4—ィル]メチ ル]ァミノ]ベンズアミ ド
4-[ (4一クロロメチル） イミダゾールー 2—ィル]ピリジン塩酸塩 （2 92 m g) 、 3—アミノー N—べンジルベンズアミ ド （860 mg) およ ぴ炭酸水素ナトリウム （3 1 9 mg) を DMF (4. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を加え混合 物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) +水 （50 mL) ついで飽和 食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノール = 4 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチルか ら再結晶を行い題記化合物 29 1 mg (収率 60%) を淡黄色結晶として得 た。
mp 178-180°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) 6 4.25 (2H， d, J = 5.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.16 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.80-6.83 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.35 (8H, m)， 7.83 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.61 (2H， dd, J = 4.7, 1.4 Hz),, 8.85 (1H, t， J = 6.3 Hz), 12.80 (1H， s). Anal. Calcd. for C23H21N50: C, 72.04; H, 5.52; N， 18.26. Found: C, 71.88； H， 5.54； N, 18.24.
実施例 6 1
4—クロ口一 N— [[4— （4—ピリジル） イミダゾール _ 2 Tル]メチル] ァニリン
a) 4 -[ 1 - (トリフエニルメチル） イミダゾールー 4—ィル]ピリジン
4一 （4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） ピリジン （2. 04 g) 、 4_ョー ド一 1— (トリフエニノレメチ ノレ） イミダゾール （4. 34 g) およびリン酸カリ ウム （16. 9 g) を DMF (1 50 mL) に混合させ、 アルゴン雰囲気下、 室温で 30分間撹拌し た。 混合物にテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0) (1. 1 5 g) を加え、 混合物をアルゴン雰囲気下 1 10°Cで 1 9時間撹拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （400 mL) を加え混合物を水 (150 mL) ついで飽和食塩水 （75 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：齚酸ェチル =2 ： 1→齚酸ェチル） で精製し題記 化合物 3. 1 9 g (収率 83%) を淡黄色固体として得た。 この化合物はこ れ以上精製せずに次の反応に用いた。
mp 215-220°C. NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.16-7.21 (6H， m), 7.30 (1H， d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.39 (9H, m), 7.54 (1H， d, J = 1.5 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.54 (2H， dd, J = 4.7, 1.4 Hz). Anal.
Calcd. for C28H21N30 · 0.25H20: C, 82.73; H， 5.53； N, 10.72. Found: C， 82.87; H, 5.55; N， 10.32.
b) 4— (4_ピリジル） _ 1一（トリフエ二ルメチノレ）イミダゾール一 2—力 ノレボアルデヒ ド
4ー[ 1一 トリフエニルメチル（ィミダゾール）一 4 fル]ピリジン （ 50 0 m g) を無水 THF (1 5 mL) に溶解させ、 n—ブチルリチウムのへキ サン溶液 （1. 6N、 0. 85mL) をアルゴン雰囲気下、 _78°Cで 5分間 かけて滴下し、 混合物を— 78 °Cで 30分間撹拌した。 無水 DMF (0. 1 5mL) を一 78°Cで滴下し、 混合物を— 78 °Cで 1 5分間撹拌後、 80分間 かけて室温まで昇温した。 混合物に水 （30 mL) を加え酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチ ルから再結晶を行い題記化合物 261 mg (収率 49%) を無色結晶として 得た。
m 109-113°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.16 (6H, br), 7.35-7.40 (9H, m), 7.42 (1H, s) , 7.65 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 9.23 (1H， s). Anal. Calcd. for C28H21N30 · AcOEt: C, 76.32； H, 5.80; N, 8.34. Found: C, 76.31; H, 5.69； N， 8.31.
c) [4一 （4—ピリジル） 一 1一（トリフエニルメチル）イミダゾールー 2 _ ィル]メタノール
4 - (4一ピリジル） 一 1— (トリフエニルメチル） イミダゾール一2— カルボアルデヒ ド (662 mg) をメタノール （30 mL) に溶解させ、 水 素化ホウ素ナトリウム （60 mg) を 0°Cで加え、 混合物を室温で 20分間 撹拌した。 反応混合物にアセトン （2 mL) を加え室温で 30分間撹拌後、 反 応混合物を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルか ら再結晶を行い題記化合物 552 mg (収率 83%) を無色結晶として得た mp 146- 148°C. 1 H- N R (300 MHz, CDC13) δ 2.92 (1H, br), 3.67 (2H, s), 7.15-7.18 (6H, m), 7.27 (1H， s)， 7.36-7.40 (9H, m) , 7.57 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.53 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
d) 4 -[ 2 - (クロロメチル） 一 1— (トリフエニルメチル）イミダゾール一 4一ィル]ピリジン塩酸塩
[4— (4—ピリジル） 一 1— (トリフエニルメチル）イミダゾールー 2—ィ ノレ]メタノール （146 mg) に塩化チォニル （1. 0 mL) を加え、 混合物 を室温で 1時間撹拌した。 混合物にトルエン （1 5 mL) を加え、 減圧下濃縮 した。 この操作をさらに 2回繰り返し題記化合物 165 mg (定量的） を白 色固体として得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.85 (2H， s), 7.13-7.43 (15H, m) 8.30 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.47 (1H, s)， 8.80 (2H, d, J = 6.6 Hz). e) 4一クロロー N— [[4一 （4—ピリジル） イミダゾールー 2—ィル]メチ ル]ァニリン
4_[2— （クロロメチル） 一 1— (トリフエ-ルメチル）イミダゾールー 4 一ィル]ピリジン塩酸塩 (165 mg) 、 4一クロロアニリン （223 m g ) および炭酸水素ナトリウム （88 mg) を DMF (1. 0 mL) に混合さ せ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （100 mL) を加え 混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20 mL) 、 水 （20 mL) ついで 飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル→酢酸ェチル：メタノール = 85 : 1 5) で精製し、 メタノール一酢酸 ェチルから再結晶を行い題記化合物 5 1 mg (収率 5 1%)を無色結晶として 得た。
mp 173— 176。C. .1 H-N R (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.37 (1H, m)， 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2H, d， J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8.48 (2H， d, J = 6.0 Hz), 12.30 (1H, br). Anal. Calcd. for C15H13C1N4 ■ 0.1H20: C， 62.87; H, 4.64； N, 19.55. Found： C, 62.85; H, 4.54； N, 19.51.
実施例 62
N—ベンジルー 3—[[[4— （4一ピリジル） イミダゾール _ 2—ィル]メチ ノレ]ァミノ]ベンズアミ ド
4-[2- (クロロメチル） 一 1— (トリフエ-ノレメチル） ィミダゾールー 4—ィル]ピリジン塩酸塩 （340 mg) 、 3—ァミノ一 N—ベンジルベン ズアミ ド （489 mg) および炭酸水素ナトリウム （182 mg) を DM F (3. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 50分間撹拌した。 反応混合物に酢酸 ェチル （1 50 mL) を加え混合物を水 （40 mL) .ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノール =4 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行 い題記化合物 1 50 mg (収率 54%) を無色結晶として得た。 mp 105-110°C. 1 H- R (300 MHz, Me2SO-d6 ) δ 4.34 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.35 (1H， t， J = 5.7 Hz), 6.79 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.08—7.31 (8H, m) , 7.70 (2H, d， J = 6.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.47 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.85 (1H， t， J = 6.2 Hz), 12.27 (1H, brs). Anal. Calcd. for C23 H2 , N50 · MeOH · 0.2H20： C， 68.78; H， 6.11; N, 16.71. Found: C, 68.54； H, 6.10; N， 16.93.
実施例 63
3— （メチルチオ） 一 N— [[5— （4一ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4—ト リァゾールー 3—ィル]メチル]ァニリン
4一 [3— （クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ル] ピリジン （520 mg) および 3— （メチルチオ） ァニリン （0. 99 mL) を DMF (2. 5 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合 物に酢酸ェチル （300 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (75 mL) で洗浄し、 さらに有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) で 精製し、 酢酸ェチルージィソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物 5 18 mg (収率 65%) を無色結晶として得た。
rap 121-122°C. 1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.38 (3H, s), 4.54 (2H, s)， 6.43 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0， 1.3 Hz), 6.55-6.59 (2H， m), 7.03 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.63 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for Cl5H15N5S: C, 60.58； H, 5.08; N, 23.55. Found: C, 60.55; H, 5.03; N, 23.55.
実施例 64
3— (ベンジルォキシ） 一 N— [[5— [3— （ヒ ドロキシメチル） ピリジン一 4—ィル]— 1 H—1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル]メチル]ァニリン a) 3， 4—ピリジンジカルボン酸ジメチル
3, 4—ピリジンジカルボン酸（50 g)をメタノール（300 mL)に加えた溶液 に 12N塩酸（100 mL)を加え、 混合物を 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去 し残渣に水（100 mL)を加え、 氷冷下で 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加え混合 物の PH=10とした後クロ口ホルム（300 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (150 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し題記化 合物 38.0 g (収率 65%)を黄色油状物質として得た。
LH N R (200 MHz, CDC13) δ 3.95 (6Η, s), 7.51 (1Η， dd, J = 5.2, 0.8 Hz), 8.84 (1H, d， J = 5.2 Hz), 9.07 (1H， d, J = 0.8 Hz).
b) 3, 4 _ピリジンジメタノール
3, 4—ピリジンジカルボン酸ジメチル（20.0 g)をエタノール（200 mUに 溶かした溶液に 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（6.8 g)を加え、 0°Cで 15分間撹 拌した。 混合物に 0°Cで塩化カルシウム（10.0 g)を加え、 室温にもどしながら 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)、 ついで濃硫酸 (8.8 g)を加え、 混合物を 90°Cで 20分間撹拌した。 生成した沈殿を濾取し濾液に 12N 塩酸 (42.1 mL)を加え、 混合物を 90°Cで 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し 、 残渣をイオン交換クロマトグラフィー（DOWEX 50WX8- 100)で精製し、 題記化 合物 12.1 g (収率 85%) を白色固体として得た。
'Η NMR (200 MHz, e2 S0-d6 ) δ 4.52 (2H， s), 4.61 (2H， s), 5.26 (1H, br), 5.37 (1H, br), 7.43 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.45 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.6 Hz).
c) 4 - (tert—プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 3—ピリジンメタノ ールおよび 3— （tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル一4—ピリジ ンメタノール
3， 4一ピリジンジメタノール（4.87 g)とイミダゾール（2.76 g)を DMF(50 mL)に溶かした溶液に、 tert -プチルジメチルシリルクロライド（5.28 g)を 0°C で加え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（50 tnL)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で 洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル）で精製し、 4— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル一 3—ピリジンメタノール 2.01 g (収率 23%) を無色固体として、 および 3— ( t e r tーブチルジメチルシ リルォキシ） メチルー 4一ピリジンメタノール 0.95 g (収率 10%) を白色固 体として得た。
4— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 3 _ピリジンメタノー ノレ
N R (200 MHz, Me2 S0-d6 ) 6 0.13 (6H, s), 0.95 (9H, s)， 3.62 (1H， br)， 4.67 (2H, s)， 4.84 (2H, s)， 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz).
3 - (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチルー 4—ピリジンメタノー ル
lU NMR (200 MHz, Me2S0- d6) δ 0.13 (6H, s)， 0.91 (9H, s)， 3.27 (1H, t, J = 4.8 Hz)， 4.73 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.78 (2H, s) , 7.36 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.50 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.2 Hz).
d) 3- (tert—プチルジメチルシリルォキシ） メチル—4—ピリジンカルボ キシアルデヒド
塩化ォキサリル（0.8 mL)をジクロロメタン（15 mL)と THF(15 mL)に加えた溶 液を - 78°Cに冷却し、 ジメチルスルホキシド（1.36 mL)をジクロロメタン（5 mL)に溶かした溶液を滴下し、 混合物を - 78°Cで 10分間撹拌した。 混合物に 3 一 （tert—プチルジメチルシリルォキシ） メチル _ 4—ピリジンメタノール (2.03 g)をジクロロメタン（5 mL)に溶かした溶液を滴下し、 混合物を - 78°C で 30分間撹拌した。 混合物にトリェチルァミン（5.6 mL) - 78°Cで加え、 混合 物を室温で 10分間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に水（50 mL)を加え酢 酸ェチル（50 mL)で抽出し、 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネ シゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出液：酢酸ェチル)で精製し、 題記化合物 2.01 g (定量的） を淡黄色液体として得た。 .
NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.13 (6H, s), 0.94 (9H, s), 5.12 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.82 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.99 (1H, s) , 10.30 (1H, s).
e) 3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル一 4—ピリジンカルボ 二トリル
3 - (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチノレー 4 _ピリジンカルボ キシアルデヒ ド（2.51 g)をァセトニトリル (20 mL)に溶かした溶液に、 塩酸ヒ ドロキシルァミン（833 mg)を 1N水酸化ナトリゥム水溶液（12 mL)に溶かした 溶液を室温で滴下し、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し 残渣に水（5 mL)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩 水（10 mL)で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をジクロロメタン（25 mL)に溶かしカルボ二ルジィミダゾール (2.43 g)を加え、 混合物を 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に 水（50 mL)を加え、 酢酸ェチル（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 tnL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1:2)で精 製し、 題記化合物 2.01 g (収率 81%) を淡黄色液体として得た。
XH NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.17 (6Η, s), 0.96 (9Η, s)， 4.93 (2H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.92 (1H， s) . f) 3 - (ベンジルォキシ） 一 N— [[5— [3— (ヒ ドロキシメチル） ピリジ ン一 4—ィル] _ 1 H_ 1 , 2, 4—トリァゾール _ 3—ィル]メチル]ァユリ ン
3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチノレ一 4—ピリジンカルボ -トリノレ （505 mg) および 2— [ [3— (ベンジルォキシ） フエニル] ァミノ] ァセトヒ ドラジド （552 mg) をエタノール （30 mL) に懸濁 させ、 水素化ナトリウム （40 mg) を加え、 混合物を 90°Cで 24時間撹 拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （100 mL) を加え 1規定塩酸を用 いて中和した後、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30 mL) を加えた 。 混合物を酢酸ェチル （300 mL) で抽出し有機層を飽和食塩水 （75 mL ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =85 ： 1 5) で精製し、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結 晶を行い題記化合物 216 mg (収率 27%) を無色結晶として得た。 trip 84- 91°C. 'H-N R (300 MHz, CD3OD) δ 4.55 (2H， s) , 4.89 (2H, s)， 5.00 (2H, s)， 6.26-6.35 (3H, m), 7.02 (1H， t, J = 8.3 Hz), 7.25—7.39 (5H, m), 8.01 (1H, d， J = 5.1 Hz), 8.57 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.72 (1H, s). Anal. Calcd. for C22H21N502 · 0.5Η20: C， 66.65; H， 5.59; N, 17.67. Found: C, 66.61; H, 5.48； N， 17.47.
実施例 65
3 - (メチルスルホニル） 一 N— [[5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1， 2 ,
4—トリァゾールー 3—ィル]メチル]ァニリン
3 - (メチルチオ） 一 N— [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4— トリァゾール一 3_ィル]メチル]ァニリン （288 mg) および過ヨウ素酸 ナトリウム （414 mg) をメタノール一 THF—水 （4 : 1 : 1、 1 2mL ) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下、 濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノール =3 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルで 再結晶を行い題記化合物 68. 4 mg (収率 21%) を無色結晶として得た m 178- 182°C. ^-NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.04 (3H, s), 4.62 (2H, s)， 6.95 (1H， ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.19-7.23 (2H, m)， 7.36 (1H， t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H, d, J = 4.5 Hz). Anal. Calcd. for C15H15N502S: C, 54.70； H， 4.59； N, 21.26. Found: C, 54.32； H, 4.93； N, 21.27.
実施例 66
3— (メチルスルフィニル） _N— [[5— （4—ピリジル） _ 1 H— 1, 2 , 4—トリァゾール一 3 _ィル]メチル]ァニリン
3— （メチルチオ） 一 N— [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—ィノレ]メチル]ァニリン （288mg) および過ヨウ素酸 ナトリウム （414mg) をメタノール一 THF—水 （4 : 1 : 1、 1 2mL ) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下、 濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノール =3 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結 晶を行い題記化合物 1 1 9 mg (収率 39%) を無色結晶で得た。
mp 178 - 181°C. XH-NMR (300 MHz, CD30D) δ 2.73 (3H, s), 4.62 (2H, s)， 6.83 (1H， ddd, J = 8.3， 2.7, 0.9 Hz), 6.91—6.94 (1H, m), 7.00 (1H， t, J = 2.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (2H， dd, J = 4.7, 1.7
Hz), 8.63 (2H， d, J = 6.0 Hz) . Anal. Calcd. for C15H15N50S - 0.1¾0： C, 57.16; H, 4.86； N, 22.22. Found: C, 56.99; H, 5.06; N， 22.28.
実施例 67
4一クロロー N— [[5— [3— (ヒ ドロキシメチル） ピリジン一 4 Tル]一 1 H- 1 , 2, 4一 トリァゾール一 3—ィル]メチル]ァニリン
3— （tert—ブチノレジメチノレシリノレオキシ） メチノレ一 4一ピリジンカノレボ 二トリノレ （377 mg) および 2— [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] ァセ トヒドラジド （303 mg) をエタノール （30 raL) に混合させ、 水素化 ナトリウム （6 1 mg) を加え、 混合物を 90°Cで 22時間撹拌した。 反応 混合物を減圧下濃縮し、 水 （75 mL) を加え 1規定塩酸を用いて中和した後 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチ ノレ （300 mL、 50 mL) で抽出し、 さらに有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1→85 : 15) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合 物 193 mg (収率 40%) を無色結晶として得た。
mp 112-117°C. 'H-NMR (300 MHz, CD30D) 6 4.56 (2H, s)， 4.90 (2H, s)， 6.64 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.57 (1H, d， J = 5.4 Hz), 8.72 (1H， s) . Anal. Calcd. for C15H14C1N50 - 1.2¾0： C, 53.40； H, 4.90; N, 20.76. Found: C, 53.05; H, 4.60； N， 20.59.
実施例 68
N—ベンジルー 3—[[[5—[3— (ヒ ドロキシメチル） ピリジン一 4一ィル] - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド 3— （tert—ブチルジメチルシリルォキシ） メチル—4—ピリジンカルボ 二トリノレ （830 mg) および N—ベンジル一 3— [ [ (ヒ ドラジノカノレボ ニル） メチル] ァミノ]ベンズアミ ド （665 mg) をエタノール （40 mL ) に混合させ、 水素化ナトリウム （89 mg) を加え、 混合物を 90°Cで 2 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （50 mL) を加え 1規 定塩酸を用いて中和した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20 mL) を 加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL、 100 mL) で抽出し、 さらに有 機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をエタノールから再結晶を行い、 題記化合物 706 mgを無色結晶として得た。 さらに母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1 ) で精製し、 メタノール—酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 （43 mg) を無色結晶として得た （合計、 749 mg、 収率 8 1 %) 。
mp 194- 195°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0_d6) δ 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.88 (2H, s), 6.50 (1H， t, J = 6.0 Hz),
6.78-6.81 (1H， m), 7.10-7.33 (8H, m), 7.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.80 (1H， s), 8.86 (1H, t， J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N602 · 0.25H20: C, 65.94; H, 5.41； N， 20.06. Found: C, 65.86; H, 5.42； N, 19.76.
実施例 69
N—ベンジル一 3— [[[ 5— (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4—トリァゾ ール一 3— Tル]メチル]ァミノ]一 2— (メ トキシカルボニル） ベンズアミ ド a) N—ベンジル一 3—ァミノ一 4一 （メ トキシカルボニル） ベンズアミ ド 3—アミノー 4_ (メ トキシカルボニル） 安息香酸 （8. 00 g) 、 ベン ジノレアミン （4. 9 mL) 、 WSC (9. 43 g ).および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （0. 63 g) を DMF (1 20 mL) に混合させ、 室温で 1 5. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （10 00 mL) を加え混合物を水 （500 mL、 2 X 300 mL) で洗浄し、 さらに 有機層を飽和食塩水 （75 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 9. 8 9 g (収率 85%) を淡黄色結晶として得た。
mp 136- 138°C. 'H-N R (300 MHz, CDC13) δ 3.88 (3H, s)， 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.84 (2H, brs), 6.36 (1H, br), 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.32-7.37 (5H, m) , 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz). Anal. Calcd. for C16H16N203： C， 67.59; H, 5.67； N, 9.85. Found: C, 67.52; H， 5.80； N， 9.63.
b) N—ベンジルー 3— [[[ 5— （4—ピリジル） - 1 H- 1 , 2， 4—トリ ァゾールー 3—ィル]メチル]ァミノ]ー2— （メ トキシカルボニル） ベンズァ ミ ド
4- [3- (クロロメチノレ） 一 1H— 1, 2, 4_トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （397 mg) および N—べンジル _ 3—ァミノ一 4— (メ ト キシカルボニル） ベンズアミ.ド （1. 74 g) を DMF (3. 0 mL) に混 合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を 加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （75 mL) で洗浄し、 さらに 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル→酢酸ェチル： メタノール = 20 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結 晶を行い題記化合物 20. 0 mg (収率 2%) を淡黄色結晶として得た。 mp 214-219°C (dec). 1 H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.90 (3H, s), 4.52
(2H, s), 4.78 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.18-7.30 (6H, m), 8.00 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (2H, d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H22N603 · 1/3H20: C, 64.27； H， 5.09; N, 18.74. Found: C， 64.07; H, 4.83； N, 18.41.
実施例 70 .
4—クロ口一 N— [[5— （4一ピリジル） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾール _ 2 _ィル]メチル]ァ-リン
a) 4— (1 H—テトラゾールー 5 _ィル） ピリジン
4一シァノピリジン （8. 00 g) 、 アジ化ナトリウム （6. 49 g) および塩化アンモニゥム （5. 34 g) を DMFに混合させ、 1 50°Cで 6 0時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 水 （200 mL) へ注ぎ込み 、 濃塩酸を加えて混合物の pHを 2とした後、 混合物を冷蔵庫で静置させた 。 析出した結晶を濾取しエタノール一水 （1 ： 1) で洗浄し乾燥後、 題記化 合物 3. 84 g (収率 34%) を茶色結晶として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 8.03 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.84 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C6H5 5： C， 48.98； H, 3.43; N, 47.60. Found: C， 48.78; H, 3.71； N， 47.53.
b) 5— (4—ピリジル） 一 1, 3， 4一ォキサジァゾール一 2—カルボン酸 ェチノレ
4- (1 H—テトラゾールー 5 _ィル） ピリジン （2. 0 9 g) をトルェ ン （1 40 mL) に懸濁させ、 クロログリオキシル酸ェチル （1. 9 mL) お よび 2， 4 , 6.—コリジン （ 2. 3 mL) を加え、 混合物を 1 20でで 1時間 撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300mL) を加え混合物を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （1 50 mL) で洗浄し、 さらに有機層を飽和食塩水 （5 0 mL) で洗净し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1→ 1 ： 3) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 8 28 mg (収 率 27 %) を無色結晶として得た。
mp 87-88°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.02 (2H, dd, 1 = 4.4, 1.7 Hz), 8.88 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C10H9N3O3： C, 54.79； H, 4.14； N， 19.17. Found: C, 54.92； H， 4.03; N, 19.02.
c) [5 - (4—ピリジル） 一 1 , 3, 4—ォキサジァゾール _ 2—ィル]メタ ノ一ノレ .
5 - (4一ピリジル） — 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—力ルボン酸 ェチル （503 mg) をエタノール （2 5 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素 ナトリウム （8 7 mg) ついで塩化カルシウム （1 2 7 mg) のエタノー ノレ溶液 （1 0 mL) を 0°Cで加え、 混合物を氷浴中で 1 6. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和食塩水 （30 mL) および少量の水を加え混 合物を酢酸ェチル （300 mL) ついでクロ口ホルム （3 X 75 mL) で抽出 した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 315 mg (収率 77%) を無色結晶として得た。
mp 150— 152°C. ^-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.76 (2H， d, J = 6.3 Hz), 6.02 (1H， t, J = 6.3 Hz), 7.94 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.85 (2H, dd， J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C8H7N302： C, 54.24； H, 3.98; N, 23.72. Found: C, 54.08; H, 3.94； N， 23.67.
d) 4一 [2— （クロロメチル） 一 1， 3, 4—ォキサジァゾール一 5—ィル] ピリジン塩酸塩
[5— （4—ピリジル） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]メタ ノール （1 27 mg) に塩化チォニル （1. 4 mL) を加え、 混合物を室温 で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン （1 5 mL) を加えた後、 混合物を減圧下濃縮した。 この操作を再度繰り返し残渣を 乾燥後、 題記化合物 141 mg (定量的） を無色固体として得た。 この化合 物は、 さらに精製することなく次の反応に用いた。
JH-NMR (300 MHz, Me2S0 - d6) 5 5.20 (2H, s), 8.08 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.92 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
e) 4—クロ口一 N— [[5— （4—ピリジル） 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 fノレ]メチル]ァ-リン
4一 [2— (クロロメチル） 一 1, 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] ピリジン塩酸塩 (1 21 mg) 、 4一クロロア二リン （396 mg) およ び炭酸水素ナトリウム （1 56 mg) を DMF (-1. 2 mL) に混合させ、 90°Cで 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （100 mL) を加え 混合物を水 （50 mL) で洗浄し、 さらに有機層を飽和食塩水 （30 mL) で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェ チル） で精製し、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶を行い題 記化合物 1 0 6 mg (収率 6 0%) を無色結晶として得た。
mp 172— 174。C. lti-MR (300 MHz, CDC13) δ 4.38 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 6.67-6.72 (2H, m) , 7.15-7.20 (2H, m), 7.87 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C14HnClN40: C， 58.65; H， 3.87； N, 19.54. Found: C， 58.51; H, 4.08; N, 19.46.
実施例 7 1
N—ベンジル— 3—[[[5— (4—ピリジル） 一 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 fル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド
4— [ 2— （クロロメチル） 一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] ピリジン塩酸塩 （ 1 4 1 m g) 、 3—ァミノ一 N—べンジルベンズアミ ド （ 4 8 7 mg) および炭酸水素ナトリウム （1 8 1 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 9 0°Cで 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （ 1 5 0 mL) を加え混合物を水 （5 0 mL) で洗浄し、 さらに有機層を飽和食 塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 1 5 8 mg (収率 5 7 %) を無色結晶として得た。
mp 168- 170。C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.39 (1H, m)，
6.89 (1H, dd, J = 8.3， 2.6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23-7.36 (7H， m), 7.88 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C22H19N502 - 0.1H20: C， 68.24； H, 5.00; N, 18.09. Found: C， 68.00； H, 5.03； N, 17.73. .
実施例 7 2
4—クロ口 _N— [ [4- (4-ピリジル）ピ口ール- 2-ィル]メチル]ァニリン a) 4— ( 4一ピリジル） ピ口ール一 2—カルバルデヒ ド
4一 （ピロール _ 3 _ィル） ピリジン （1.45 g) のァセトニトリノレ （30 mL ) 溶液に、 クロロメチレンジメチルイミニゥムクロリ ド （3.2 g) をゆつく り 加えた後、 5時間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 水、 飽和重曹水を加え た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた粗結晶をメタノール一エーテルよ り再結晶し題記化合物を 800 mg (収率 46%) 得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 7.56—7.65 (3H, m), 7.96 (1H, s) , 8.48 (2H, d, J = 4.5 Hz), 9.55 (1H, s).
b) 4—クロロー N— [ [4— (4 _ピリジル） ピロール一 2—ィル] メチル ] ァニリン
4— (ピリジン一 4 ル） ピロ一ノレ一 2—カルバルデヒ ド （172 mg) の 酢酸一メタノール （0.5 mL-10 mL) 混合溶液に 4 _クロロア二リン （153 mg ) を加え 10分間撹拌した。 その後トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （ 633 mg) を加え室温で 2時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた 残渣に、 水、 酢酸ェチルを加え撹拌した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をメタノール 一酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物を淡黄色結晶として 55 mg (収率 19%) 得た。
m 165.5-167.0°C
^-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.15 (2H, s), 6.14 (1H, br s)， 6.55 (1H, s), 6.62-6.69 (2H, m)， 7.04-7.12 (2H, m), 7.50-7.70 (3H, m)， 8.45 (2H， br s), 11.34 (1H, s).
Anal. Calcd. For C16H14N3C1 - 1/2¾0： C， 65.64； H, 5.16; N, 14.35. Found: C, 65.35; H, 4.77; N, 14.00.
実施例 73
N—ベンジル一 3— [ [ [4 - (4—ピリジル） ピロ一ルー 2—ィル] メチ ノレ] ァミノ] ベンズァミ ド
4 - (4—ピリジル） ピロール一 2—カルバルデヒ ド （57 mg) の酢酸—メ タノール （0.25 mL-5 mL) 混合溶液に 3—ァミノ _ N _ベンジルベンズアミ ド （91 mg) を加え 30分間撹拌した。 その後トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム （211 mg) を加え室温で 15時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮した 。 得られた残渣に、 水、 酢酸ェチルを加え撹拌した後、 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物を淡黄色結晶として 27 mg (収率 21%) 得た。
mp 184.0-185.5°C
^-NMR (300 MHz, e2 S0-d6) 5 4.26 (2H, s)， 4.44 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.00-6.40 (1H, br), 6.70 (1H， m), 6.77-6.83 (1H, m) , 7.07-7.26 (4H, m), 7.27-7.35 (4H, m) , 7.90 (1H， dd, J = 2.1, 4.0 Hz), 8.01 (2H, d， J = 6.6 Hz), 8.58 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.90 (1H， t, J = 6.3 Hz), 11.88 (1H, br s).
実施例 74
N—ベンジル一 3 _ [ [ [1 _メチル一 4— (4—ピリジル） ピロール一 2 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 1—メチノレ一 4_ (4—ピリジル） ピロ一ノレ一 2—力ルバノレデヒ ド
4— (4—ピリジル） ピロ一ノレ一 2-カルバルデヒ ド （172 mg) の N, N— ジメチルホルムアミ ド （3 mL) 溶液に 60%水素化ナトリゥム—オイル （44 mg ) を氷冷下加え、 そのまま 30分間撹拌した。 反応液を一 30°Cに冷却し、 ヨウ 化メチル （156 mg) を加え、 30分間で室温まで徐々に昇温させた。 水を加え 、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去し題記化合物を結晶として 150 mg (収率 81%) 得た。 1 H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) 6 3.94 (3Η， s), 7.55—7.62 (3Η, m) , 7.97 (1Η, s)， 8.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 9.61 (1H, s).
b) N—ベンジルー 3— [ [ [1—メチルー 4一 （4—ピリジノレ） ピロ一ノレ 一 2—^ fル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
1—メチルー 4 _ (4一ピリジル） ピロ一ノレ一 2—カノレバノレデヒ ド （150 mg) の酢酸一メタノール （0.25mい 10 mL) 溶液に 3 _アミノー N _ベンジル ベンズアミ ド （228 mg) を加え 10分間撹拌した。 その後トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム （506 mg) を加え室温で 2時間撹拌した後、 反応液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣に、 水、 齚酸ェチルを加え撹拌した後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣をメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物を白色結晶 として 50 mg (収率 16%) 得た。
mp 181.0-182.5°C
1 H-NMR (300 MHz, Me2 SO- ) δ 3.64 (3H, s) , 4.23 (2H, d, J = 5.1 Hz) , 4.44 (2H, d， J = 6.0 Hz), 6.13 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.80-6.84 (1H, m), 7.06-7.34 (8H， m), 7.35-7.41 (2H, m) , 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.37 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.83 (1H, t, J = 6.0 Hz).
Anal. Calcd. For C25H24N40: C， 75.73; H, 6.10; N, 14.13. Found: C， 75.36; H, 6.00； N, 13.72.
実施例 75
3— （ベンジルチオ） — N— [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4— トリァゾール一 3—ィノレ]メチル]ァニリン
a) 3- (ベンジルチオ） ァニリ ン
3—アミノチオフェノール （1. 25 g) を 10%水酸化ナトリウム水溶 液に懸濁させ、 ヨウ化テトラブチルアンモニゥム （0. 18 g) を加え、 つ いでべンジルブロミ ド （1. 88 g) のトルエン溶液 （10 ttiL) を加え、 混合物を室温で 1 3時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を 加えた。 混合物を水 （50 mL) および飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン→へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 さらに酢酸ェチルージイソプロピルエーテル一へキサンから再 結晶を行い題記化合物 1. 6 1 g (収率 75%) を無色結晶として得た。 mp 46-48°C. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.62 (2H, brs), 4.10 (2H, s), 6.50 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz), 6.63 (1H， t, J = 2.0 Hz), 6.71 (1H, ddd, J = 7.7, 1.9, 1.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21-7.34 (5H, m). Anal. Calcd. for C13H13NS: C， 72.52； H， 6.09； N, 6.51. Found: C， 72.43； H, 6.07; N, 6.34.
b) 3- (ベンジルチオ） — N— [[5— (4 _ピリジル） 一 l H— l, 2, 4 一トリァゾール一 3 fル]メチル]ァニリン
4- [3- (クロロメチル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （750 mg) および 3— (ベンジルチオ） ァニリン （3. 5 0 g) を DMF (4. 0 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応 混合物に酢酸ェチル （500 mL) を加え、 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （100 mL) で洗浄し、 さらに有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→醉酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 : 1) で精製し題記化合物 686 mg ( 収率 48%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.04 (2H, s), 4.51 (2H, s)， 6.49 (1H, ddd, J = 8.3， 2.3, 1.1 Hz), 6.60—6.64 (2H, m) , 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12-7.27 (5H, m)， 8.02 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C21H20N5S, Calcd: 374.1439. Found: 374.1446.
実施例 76
3 - (ベンジルスルフィエル） 一 N_[[5— （4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4ー トリアゾール _ 3—ィノレ]メチル]ァニリン
3— （ベンジルチオ） — N— [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4 一トリァゾール— 3 fル]メチル]ァニリン （423 mg) および過ヨウ素 酸ナトリウム （485 mg) をメタノ一ルー丁^1?_水 （4 : 1 : 1、 1 5 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 5 0 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ノレ =10 ： 1→85 ： 15) で精製し酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテル から再結晶を行い題記化合物 230 mg (収率 52%) を無色結晶として得 た。
mp 194-197°C. 'H-NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 4.09 (2H， s)， 4.53 (2H, s), 6.74 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.75 (1H， s), 6.82 (1H, dd, J = 7.7， 2.0 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.17—7.26 (4H, m)， 8.02 (2H， d, J = 5.4 Hz), 8.63 (2H, brs). Anal. Calcd. for C21H19N50S - ¾0： C, 61.90; H, 5.19; N, 17.19. Found: C, 61.74; H, 5.07； N, 16.97.
実施例 77
3— (ベンジルスルホ -ル） 一 N— [[5— (4—ピリジル） - 1 H- 1 , 2 ， 4—トリァゾールー 3 _ィル]メチル]ァニリン
3— (ベンジルチオ） — N— [[5— (4—ピリジル） — 1H— 1, 2， 4 —トリァゾールー 3—ィノレ]メチル]ァニリン （423 mg) および過ヨウ素 酸ナトリウム （485 mg) をメタノール一 THF—水 （4 : 1 : 1、 15 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 5 0 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =10 ： 1→85 ： 15) で精製し、 酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテ ルから再結晶を行い題記化合物 89. 2 mg (収率 1 9%) を無色結晶とし て得た。
mp 118- 120。C. ^-NMR (300 MHz, CD3 OD) 8 4.39 (2H, s), 4.52 (2H, s), 6.91-6.96 (3H, m), 7.04-7.08 (2H, m)， 7.16-7.29 (4H, m), 8.03 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.64 (2H， d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C21H19N502 S · H20: C, 59.56; H, 5.00; N, 16.54. Found: C, 59.95； H， 4.93； N, 16.58.
実施例 78 .
N—ベンジル— 3— [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル）一4 H— 1， 2， 4 -トリァゾーノレ一 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4—メチル一1— (4—ピリジルカルボ二ノレ）一 3—チォセミカルバジド イソニコチン酸ヒ ドラジド （ 1 3. 7 g) をエタノール （25 OmL) に懸 濁させ、 メチルチオイソシアナ一ト （8. 60 g) のエタノール溶液 （50 mL) を加え、 混合物を 90°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却 し、 析出した結晶を濾取し乾燥後、 題記化合物 20. 9 g (収率 99%) を 無色結晶として得た。
mp 213- 215。C. NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 2.88 (3H， d, J = 4.2 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.13 (1H, q, J = 3.6 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.4， 1.7 Hz), 9.43 (1H， s), 10.64 (1H， s). Anal. Calcd. for C8H10N4OS: C, 45.70； H， 4.79； N， 26.65. Found: C, 45.69; H, 4.97; N, 26.92.
b) 4一メチル一 5— (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2， 4一トリァゾール一 3—チォーノレ
4—メチル一 1— (4—ピリジルカルボニル） - 3一チォセミカノレバジド （ 1 0. 2 g) および 1規定炭酸水素ナトリウム水溶液 （48 5 mL) を混合さ せ、 1 20°Cで 22時間撹拌した。 反応混合物を冷却することなく濾過し、 濾液を 0°Cに冷却後、 濃塩酸 （40. 5 mL) で中和した。 混合物を室温で撹 拌し、 析出した結晶を濾取し乾燥し後、 題記化合物 9. 24 g (収率 99% ) を無色結晶として得た。
mp 282-287°C. 1 H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) 5 3.60 (3H, s) , 7.77 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C8H8N4S · 0.1H20: C, 49.52； H， 4.26; N, 28.87. Found: C, 49.27； H， 4.13； N, 28.81.
c) 4 - (4—メチノレ _ 4 H— 1 , 2 , 4 _トリァゾーノレ _ 3—ィル） ピリジ ン
4一メチル _ 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—チオール （1 3. 8 g) および 17%硝酸 （.380 mL) を混合させ、 1 20°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を 0°Cに冷やしながら、 水酸化力 リウムで処理し、 その pHを 14とした後、 クロ口ホルム （500 mL、 6 X 1 50 mL) で抽出した。 水層を食塩で飽和し、 THF (6 X 150 mL) つ いでクロロホルム （3 X 1 50 mL) で抽出し、 有機層を併せ無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣を THF—ジイソプロピルエー テルで再結晶を行い題記化合物 10. 3 g (収率 90 %)を無色結晶として得 た。
m 169-171°C. 'H- R (300 MHz, CDC13) δ 3.86 (3H, s) , 7.66 (2H, dd, J = 4. , 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.81 (2H, dd, J = 4.4， 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C8H8N4： C， 59.99; H， 5.03； N, 34.98. Found: C， 59.78； H， 5.05； N, 34.82.
d) 4—メチルー 5— （4一ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4一トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド
4— (4—メチルー 4 H— 1, 2, 4— トリァゾール— 3—ィル） ピリジ ン （2. 86 g) を THF (200 mL) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下、 n—ブチルリチウム （1. 6 M、 13. 4 mL) を一 78。Cで 10分間かけて 滴下した。 混合物を一 78 °Cで 30分間撹拌し、 DMF (2. 5 mL) を— 7 8°Cで加え、 混合物を 2時間かけて室温へ戻した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチノレ ： メタノール =2 ： 1) で精製し題記化合物 2. 68 g (収率 80%)を無色 固体として得た。
mp 115-116。C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.08 (3H, s) , 7.66 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.87 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 10.20 (1H, s) .
e) N—ベンジノレ一 3— [ [ (4—メチルー 5— ( 4—ピリジノレ） - 4 H- 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—ィル） メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチルー 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4一 トリァゾール一 3—力ルポアルデヒ ド （368 mg) を酢酸 （1. 5 mL) およびメタノー ノレ （30 mL) に溶解させ、 3—アミノー N—べンジルベンズアミ ド （885 mg) を加えた。 混合物を室温で 4時間撹拌し、 水素化ホウ素ナトリウム （ 148 mg) を加え室温で 13時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （200 mL) を加え混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （ 30 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル =→酢酸 ェチル： メタノール =2 : 1) で精製し題記化合物 63. 2 mg (収率 8%) を無色非結晶性物質として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) δ 3.77 (3Η， s), 4.58 (1Η, br) , 4.59 (2H， s), 4.65 (2H, d， J = 6.0 Hz), 6.51 (1H， br) , 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.23—7.37 (7H, m)， 7.59 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.79 (2H, d, J二 6.6 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C23H23N60， Calcd: 399.1921. Found: 399.1933.
実施例 79
4—クロ口 _N— [[4—メチノレ一5 _ (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2， 4 —トリァゾール一 3 fル]メチル] ァニリン
4 _メチル一5— (4—ピリジル） _4H_ 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 3 _カルボアルデヒ ド （1 92 mg) を酢酸 （0. 75 mL) およびメタノ ール （1 5 mL) に溶解させ、 4一クロロア二リン （260 mg) を加え、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 混合物に水素化ホウ素ナトリゥム （30 mg) を加え、 室温で 65時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し酢酸ェ チル （100 mL) および THF (100 mL) を加え、 混合物を水 （30 mL ) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣をメタノール一酢酸ェチルから再結晶を 行い、 題記化合物 183 mg (収率 60%) を無色結晶として得た。
mp 203-210°C. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.78 (3H, s), 4.34 (1H, br), 4.53 (2H, s)， 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.60 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.6 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H15C1N6, Calcd: 300.1016. Found: 300.1020.
実施例 80
3 _ [3— [ [ (5— （4—ピリジル） 一 Ι Η— Ι,, 2, 4—トリァゾール —3—ィル） メチル] ァミノ] フエニル] 一 4, 5—ジヒ ドロー 1， 2, 4 —ォキサジァゾール一5 (4 Η) —オン
a) 3— [ [[5— (4—ピリジル）— 1H— 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 3— ィル]メチル] ァミノ] ベンゾニトリル 4一 [3— （クロロメチノレ） 一 1H— 1, 2, 4—ト リァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン （805 mg) および 3—ァミノべンゾニトリノレ （2. 44 g) を DMF (4. 0 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (100 mL) を加え混合物を酢酸ェチル ( 400 mL, 100 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄 し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 10 ：
1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 367 mg (収率 3 2 %) を無色結晶として得た。
mp 203-206°C. 'H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 4.58 (2H， s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.24-7.30 (1H, m) , 8.03 (2H, dd, J = 4.7， 1.7 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Calcd. for C15H12N6 ■ H20: C， 61.21； H, 4.79； N, 28.55. Found: C， 61.27; H， 4.83; N， 28.25.
b) N—ヒ ドロキシ _ 3— [ [[5— （4 _ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4一 トリァゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミジン
3— [ [[ 5 - (4—ピリジル） — 1H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3— ィル]メチル] ァミノ] ベンゾニトリノレ （206 mg) をエタノール （7. 5 mL) に溶解させ、 50%ヒ ドロキシァミ ン水溶液 （0. 75 mL) を加え 、 混合物を 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチノレ ： メタノール
= 4 : 1) で精製後、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 206 mg (収率 89 %)を無色結晶として得た。
mp 144-150。C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0 - d6) S 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.63 (2H， s), 6.33 (1H， m) , 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.95 (1H， s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.90 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.67 (2H, dd, J = 4.5, 1.5Hz), 9.47 (1H, s) . MS (FAB) [ +H]+ for C15H16N70, Calcd: 310.1416. Found: 310.1450.
c) 3— [3— [ [ (5— （4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4一 トリァゾー ルー 3—ィル） メチル] ァミノ] フエニル] 一 4, 5—ジヒ ドロー 1, 2， 4一ォキサジァゾール一 5 (4H) —オン
N—ヒ ドロキシー 3— [ [[5— （4一ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—ト リアゾール一3—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズアミジン （106 mg) を THF (1 5 mL) に溶解させ、 カルボニルジイミダゾール （56 mg) を 加え混合物を室温で 64時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ノレ =85 ： 1 5) で精製後、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 65. 8 mg (収率 58 %) を無色結晶として得た。
mp 240-245°C (dec. ) . 1 H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.49 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.71 (1H, m) , 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (2H, d, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C16H13N702 · 0.9Η20: C, 54.67； H， 4.24； N, 27.89. Found: C， 54.96； H, 4.47； N, 27.64.
実施例 8 1
3- [ [[5- (4 _ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール— 3—ィ ル） メチル]ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[ 5— ( 4—ピリジル）一 1H— 1， 2， 4ートリアゾール— 3 ( ル]メチル] ァミノ] ベンゾニトリル （1 1 7 mg) および水酸化力リゥム (190 mg) をエタノール一水 （4 : 1、 10 mL) に混合させ、 90°C で 4日間撹拌した。 反応混合物を酢酸で中和し、 混合物を減圧下濃縮後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノール =4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結 晶を行い題記化合物 71. 7 mg (収率 58%) を無色結晶として得た。 mp 224-228°C. 1 H-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.43 (1H， m), 6.76 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.06-7.16 (3H, m), 7.19 (1H, brs), 7.76 (1H, brs), 7.89 (2H， dd， J = 4.5, 1.8 Hz), 8.66 (2H, d, J = 5.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H15N60， Calcd: 295.1307. Found:
295.1320.
実施例 82 N—フエ二ルー 3— [ [[5— (4—ピリジル）一 l H— 1 , 2, 4一トリァゾ ール一 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [[[5— （4一ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4— トリァゾールー 3—^ ( ノレ]メチル]ァミノ]安息香酸 （302 mg) 、 ァニリン （0. 1 9 mL) 、 W S C (294 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾーノレ一水 和物 （16 mg) を DMF (5. 0 mL) に混合させ、 室温で 14時間撹拌 した。 反応混合物に水 （70 tnL) を加え混合物を酢酸ェチル （200 mL、 50 mL) で抽出し、 さらに有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を减圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精 製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 342 mg (収率 9 1%) を 無色結晶として得た。
mp 161-167°C.. Ή-NMR (300 MHz, CD30D) 6 4.63 (2H, s), 6.86 (1H， ddd, J = 7.6, 2.3, 1.7 Hz), 7.13 (1H， tt, J = 7.5， 1.3 Hz), 7.20—7.37 (5H, m)， 7.62-7.66 (2H, m) , 8.03 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C21H18N60 - H20: C, 64.94； H, 5.19; N, 21.64. Found: C, 64.86; H, 5.27； N, 21.43.
実施例 83
N— （2—フエニルェチル） — 3— [ [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4— ト リァゾールー 3—ィノレ]メチル] ァミノ] フエニルァセ トア ミ ド 3—ァミノフエ-ル酢酸 （7. 56 g) 、 ）3—フエネチルァミン （1 8. 2 g) 、 WSC (1 1. 5 g) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリ ァゾールー水和物 （0. 77 g) を DMF (100 mL) に混合させ、 室温 で 22時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （500 mL) を加え混合物を水 （300 mL、 2 X 1 50 mL) ついで飽和食塩水 （ 50 tnL ) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：醉酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 得られた油状物と 4 _ [3— （クロロメチル ) — 1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] ピリジン （3 1 5 m g) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 90 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に 酢酸ェチル （300 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （7 5 mL) で洗浄し、 さらに有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精 製し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 257 mg (収 率 38 %) を無色結晶として得た。
mp 171— 173°C. :H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 2.66 (2H, t， J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, td, J = 7.4, 5.7 Hz), 3.24 (2H, s)， 4.42 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1H, m), 6.45—6.50 (2H， m), 6.56 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.13-7.20 (3H， m)， 7.24-7.29 (2H, m)， 7.90 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.98 (1H, m)， 8.66 (2H， d, J = 6.3 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N60: C, 69.88; H, 5.86; N, 20.37. Found: C, 69.54； H， 5.94; N， 20.21.
実施例 84
N—ベンジル一 3— [ [[5_(4—ピリジル） _ 1H— 1, 2, 4—トリァゾ —ル一3—ィル]メチル] ァミノ] フエニルァセトアミ ド
a) 3—ァミノ一 N—ベンジノレフエニルァセトアミ ド
3—ァミノフエニル酢酸 （7. 63 g) 、 ベンジルァミン （ 16. 5 mL ) 、 WSC (1 1. 6 g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾー ルー水和物 （0. 77 g) を DMF (100 mL) に混合させ、 室温で 15 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （500 mL) を加え 混合物を水 （300 mL、 2 X 1 50 mL) ついで飽和食塩水 （75 mL) で洗 浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 を酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 3. 60. gを淡黄色結晶として得 た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結 晶を行い、 題記化合物 （1. 54 g) を得た （合計： 5. 14 g、 収率 4 2%) 。 mp 122- 124。C. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 3.54 (2H， s), 3.69 (2H, brs), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.76 (1H, br), 6.58-6.65 (3H, m), 7.10-7.33 (6H, m). Anal. Calcd. for C15H16N20: C, 74.97； H, 6.71; N, 11.66. Found: C, 74.83； H, 6.74； N, 11.65.
b) N—ベンジル— 3— [ [[5—（4ーピリジル）— 1?1— 1， 2, 4—トリ ァゾール一 3 fル]メチル] ァミノ] フエニルァセトアミ ド
4一 [3— （クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4一トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （305 mg) および 3—ァミノ _N—べンジルフエ二ルァセ トアミ ド （1. 1 3 g) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時 間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を加え混合物を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液 （50 mL) で洗浄し有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル； メタノーノレ = 19 ： 1→10 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルで再結晶 を行い題記化合物 222 mg (収率 35 %) を白色結晶として得た。
mp 189 - 191°C. 1 H-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.33 (2H, s) , 4.23 (2H， d, J = 5.7 Hz), 4.41 (2H, d， J = 6.3 Hz), 6.25 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.46-6.52 (2H, m), 6.59 (1H, s) , 7.00 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.19—7.31 (5H, m), 7.90 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.43 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.65 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N60 - 0.2¾0： C, 68.71; H， 5.62; N, 20.90. Found: C， 68.60; H, 5.57； N, 20.67.
実施例 85
4一クロ口 _N— [[5— [3— (2—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 4—ィ ル] — 1 H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィノレ]メチル]ァニリ ン a) 4—（tert -プチルジメチルシリルォキシ）メチル- 3-ピリジンァセトニトリ ル
4一（tert-ブチノレジメチノレシリ /レオキシ）メチノレ一 3-ピリジンメタノ一ノレ (2.53 g)、 アセトンシアンヒ ドリン（1.23 g)および 1 , 1 ' ― (ァゾジカル ボニル） ジピペリジン（3.79 g)を THF (25 mいに加えた溶液に、 トリブチルホ スフイン（3.7 niL)を 0°Cで滴下した。 混合物を室温で 16時間撹拌し、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣に 1N水酸化ナトリゥム水溶液（50 mL)を加え酢酸ェチル (100 mL)で抽出し、 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上 で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル =2/1)で精製し、 題記化合物 2.23 g (収 率 85%)を淡黄色液体として得た。
lH MR (200 MHz, CDC13) δ 0.14 (6H, s) , 0.95 (9H， s), 3.76 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.39 (1H， d, J = 5.2 Hz), 8.56 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 5.2 Hz).
b) 4—ヒ ドロキシメチノレー 3—ピリジン酢酸ェチル
4 - (tert-ブチルジメチルシリルォキシ）メチル- 3 _ピリジンァセトニト リル（2.62 g)をエタノール（25 mL)に溶かした溶液に、 12N塩酸（4.1 mL)を加 え混合物を 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に 1N水酸化ナト リゥム水溶液（50 mL)を加えクロ口ホルム（100 mL)で抽出し、 有機層を飽和食 塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）で精製し
、 題記化合物 1.27 g (収率 65%)を黄色液体として得た。
NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.18 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 3.73 (2H, s),
4.08 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.34 (1H， s), 8.45 (1H, d, J = 5.2
Hz).
c) 4—ヒ ドロキシメチノレ一 3—ピリジンエタノーノレ
4—ヒ ドロキシメチル一 3—ピリジン酢酸ェチル（3.18 g)をエタノール（35 mL)に溶かした溶液に 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（1.09 g)を加え、 0°Cで 15 分間撹拌した。 混合物に 0°Cで塩化カルシウム（1.59 g)を加え、 室温にもどし ながら 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（10 mL), ついで濃硫 酸（1.4 g)を加え、 混合物を 90°Cで 20分間撹拌した。 生成した沈殿を濾取し濾 液に 12N塩酸 (6.7 mL)を加え、 混合物を 90°Cで 30分間撹袢した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をイオン交換クロマトグラフィー（DOWEX 50WX8- 100)で精製し、 題記化合物 2.01 g (収率 81%) を黄色固体として得た。
LH NMR (200 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.59 (2H， t, J = 7.0 Hz), 4.59 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.32 (1H, s), 8.37 (1H， d, J = 5.2 Hz).
d) 3- (2—ァセトキシェチル） _ 4一ピリジンカルボ二トリル
4—ヒ ドロキシメチル一 3—ピリジンエタノール（2.01 g)をクロ口ホルム (15 mL)およびメタノール (5 mL)からなる混合溶媒に溶かした溶液に、 活性二 酸化マンガン（12.5 g)を加え混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応混合物を 濾過し固体をメタノール (25 mL)で洗浄し、 濾液と洗液を併せて減圧下濃縮し た。 残渣をァセトニトリノレ（20 mL)に溶かした溶液に、 塩酸ヒ ドロキシルアミ ン (910 tng)を 1N水酸化ナトリゥム水溶液（13.1 mL)に溶かした溶液を室温で 滴下し、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 溶媒を減圧下濃縮、 乾固し、 残渣 に無水酢酸（15 mL)を加え混合物を 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し 残渣に水（10 mL)を加え氷冷下で 1N水酸化ナトリゥム水溶液（25 mL)を加えた 後、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出し、 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸 マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し 。 残渣をシリカゲルカラム グロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル /へキサン =1:2)で精製し、 題記化合 物 1.89 g (収率 76%) を淡黄色液体として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 2.05 (3H, s), 3.19 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.71 (1H, s) .
e) 4一クロ口一 N— [[5— [3— (2—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 4— ィル] — 1 H— 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィル]メチル]ァニリン
3 - (2—ァセ トキシェチル） _4—ピリジンカルボ二トリル （400 m g) をエタノール （20 mL) に溶解させ、 水素化ナトリウム （60% : 1 5 1 mg) を 0°Cで加え、 混合物を室温で 1 1. 5時間撹拌した。 混合物に 2 一 [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] ァセトヒ ドラジド （336 mg) を加 え 90°Cで 24時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （30 mL) を 加え混合物を 1規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチル （200 mL) で抽出した 。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 15) で精製し題記化合物 431 mg (収率 78%) を白色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 3.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.10 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, m) , 8.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.52 (1H, s). MS (FAB) [M+H]+ for C16H17C1N50, Calcd: 330.1122. Found: 330.1122.
実施例 86 "
4—クロ口一 N_[[5— [3 -[ (力ルバモイルォキシ） メチル]ピリジン一 4—ィル] — 1H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィノレ]メチル]ァニリン a) 4—クロ口一 N— [[5— [3 - (ヒ ドロキシメチル） ピリジン一 4—ィル ] - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 3—^ fノレ]メチル]— N—トリフルォ ロアセチルァニリン
4—クロ口一 N— [[5— [3— （ヒ ドロキシメチル） ピリジン一4—ィル ] - 1H- 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル]メチル]ァニリン （1 1 9 mg) を THF (8. 0 mL) に溶解させ、 トリェチルァミン （0. 38 mL ) 続いてトリフルォロ酢酸無水物 （0. 32 mL) を 0°Cで加え混合物を室温 で 18時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （100 mL) を加え混合物を水 （30 mL) および飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 さら に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸 ェチル） で精製し、 題記化合物 102 mg (収率 65%) を無色非結晶性物 質として得た。 .
'H-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) 6 4.86 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.56 (4H, s)， 7.83 (1H， br), 8.59 (1H, br), 8.83 (1H, s).
b) 4_クロロ_N—[[5_ [3 -[ (力ルバモイルォキシ） メチル]ピリジン 一 4—ィル] 一 1H— 1, 2, 4 _トリァゾールー 3—ィル]メチル]ァニリ ン
4一クロ口 _N— [[5— [3— (ヒ ドロキシメチル） ピリジン一 4ーィル ] - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 3 T/レ]メチル]— N—トリフルォ ロアセチルァニリン （92 mg) をァセトニトリノレ （4. 0 mL) に溶解さ せ、 トリクロロアセチルイソシアナート （80 μ 1 ) を加え混合物を室温で 25時間撹拌した。 混合物に炭酸カリウム （185 mg) 、 メタノール （4 . 0 mL) および水 （1. 5 mL) を加え室温で 5時間撹拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノ一ル= 19 : 1) で精製し題記化合物 77. 2mg ( 収率 98 %) を無色結晶として得た。
mp 177- 180°C. ^-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.50 (2H, s), 6.49 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.66 (2H, br), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.71 (1H， s). Anal. Calcd. for C16H15C1N602 - 0.7H20: C, 51.74； H， 4.45； N， 22.63. Found: C， 51.58; H， 4.31； N, 22.36.
実施例 87
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3— [ [[ 5 - (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 3—ァミノ一 N— (2—ヒ ドロキシェチル） ベンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （6. 80 g) 、 2—アミノエタノール （3. 6 mL ) 、 WS C ( 1 1. 4 g) および 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリアゾー ルー水和物 （0. 76 g) を DMF (100 mL) に混合させ、 室温で 1 1 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和食塩水 （100 m を加え 混合物を酢酸ェチル （30 OmL) 、 THF (3 X 1.5 OmL) ついでクロロホ ルム （3 X 10 OmL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェ チルから再結晶を行い題記化合物 5. 44 g (収率 6 1%) を無色結晶とし て得た。
mp 100-101°C. :H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 2.28 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.47 (2H， q, J = 6.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H， s) , 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.02-7.08 (2H, m)， 8.13 (1H， t, J = 4.5 Hz). Anal. Calcd. for C9H12N202: C, 59.99； H, 6.71; N， 15.55. Found: C, 59.94; H, 6.93; N, 15.60.
b) N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3— [ [[5- (4一ピリジル） 一 1H 一 1， 2， 4ートリアゾールー 3 fル]メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
4 - [ 3 - (クロロメチル） 一 1H— 1, 2, 4— トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン （300 mg) および 3—アミノー N— （2—ヒ ドロキシェチ ル） ベンズアミ ド （1. 39 g) をアセトン （7. 5 mL) に混合させ、 8 0°Cで 2. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え中和し、 混合物を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1→3 ： 1) で精製し 題記化合物 360 m g (収率 69%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CD30D) S 3.46 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5:9 Hz), 4.59 (2H, s) , 6.80 (1H, ddd, J = 8.1, 2.6， 0.9 Hz), 7.08- 7.13 (2H, m), 7.20 (1H, t， J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.62 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [ +H]+ for C17H19N602 , Calcd: 339.1569. Found: 339.1569.
実施例 88
3— [N- (力ルバモイル） _N— [[5— [3— (ヒ ドロキシメチル） ピリ ジンー4 Tル] — 1 H— 1， 2, 4— トリァゾール _ 3—ィル] メチル] ァミノ]— N—ペンジノレベンズアミ ド
N—ベンジル一 3— [[[5—[3— (ヒ ドロキシ^チル） 一 4一ピリジル]― 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾール一 3—ィノレ]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド （ 160 mg) を DMF (8. 0 mL) に溶解させ、 トリクロロアセチルイソ シアナート （46 μ 1 ) を加え混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物に炭 酸カリウム （1 60 mg) および水 （4. 0 mL) を加え室温で 1 5. 5時 間ついで 90°Cで 3. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =4 ： 1) で精製し、 得られた結晶を醉酸ェチルージイソプロピルエーテ ルで洗浄し題記化合物 74. 6 mg (収率 42%) を無色結晶として得た。 mp 189- 191。C. ^-NMR (300 MHz, e2 S0-d6 ) 6 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.84 (2H, s), 4.99 (2H， s)， 5.97 (2H, s) , 7.22-7.32 (5H, m) , 7.48 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.94 (1H, m) , 8.55 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.78 (1H, s), 9.04 (1H, t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for
C24H23N703 - 0.5H20: C, 61.79; H, 5.19; N, 21.02. Found: C， 61.92; H， 5.15； N, 21.00.
実施例 89
4一クロロー N—ァセチノレ一 N— [[5— [3— (2—ァセトキシェチル） ピ リジン一 4—ィル] _ 1 H— 1 , 2, 4— ト リァゾーノレ一 3—ィル]メチル] ァニリン
4—クロ口一N— [[5— [3 - (2—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一4— ィル] — 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一3—ィル]メチル]ァニリン （1 06 mg) と無水酢酸 （1. 6 mL) を混合させ、 100°Cで 2時間撹拌し た。 混合物を室温まで冷却し、 水 （3. 0 mL) およびメタノール （3. 0 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 19 : 1) で精製し題記化合物 1 1 1 mg (収率 83%) を無色結晶とし て得た。
mp 144-150°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 8 1.85 (3H， s)， 1.90 (3H, s)， 3.35 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.42 (2H, t, J 7.1 Hz), 4.99 (2H, s)， 7.51 (4H, s)， 7.83 (1H, d， J = 4.5 Hz), 8.53 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.54 (1H, s). Anal. Calcd. for C20H20C1N503： C, 58.04； H， 4.87； N, 16.92. Found: C, 57.75; H, 5.16; N, 16.77.
実施例 90 N—べンジルー 3— [[[ 5 _[ 3— [ (力ルバモイルォキシ） メチル ]— 4—ピ リジル ]— 1 H— 1， 2, 4— トリァゾールー 3—ィル]メチル]ァミノ]ベン ズァミ ド
a) N—ベンジル一 3_ [N- [ [5— [3— (ヒ ドロキシメチル） 一4ーピ リジル] — 1H— 1, 2, 4一トリァゾール一 3—ィル] メチル] —N— ( トリフルォロアセチル） ァミノ] ベンズアミ ド
N—ベンジルー 3—[[[5— [3— （ヒ ドロキシメチル） 一 4_ピリジル]― 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 3—^ Tル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド （ 304 mg) を THF (1 7 mL) に懸濁させ、 トリエチルァミン （0. 7 2 mL) ついでトリフルォロ酢酸無水物 （0. 61 mL) を 0°Cで加え混合物 を室温で 1時間撹拌した。 混合物にメタノール （4. 0 mL) および水 （2. 0 mL) を加え、 さらに 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェ チル （1 50 mL) を加え混合物を水 （50 mL) および飽和食塩水 （30 mL ) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチル： メタノール = 1 0 ： 1) で精製し題記化合物 326 mg (収率 87%) を無 色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.43 (0.8H, m)， 4.48 (1.2H， d, J = 6.0 Hz), 4.84-4.87 (2H, m)， 5.11-5.16 (2H， m)， 7.14-7.32 (6H, m), 7.58- 7.66 (2H, m)， 7.90-8.07 (2H, m) , 8.55 (0.6H, m), 8.62 (0.4H, d, J = 4.5 Hz), 8.79 (0.4H, s), 8.81 (0.6H, s)， 8.87 (0.4H, m)， 9.13 (0.6H, t, J = 6.3 Hz).
b) N—ベンジル一 3_[[[5— [3— [ (力ルバモイルォキシ） メチル ]ー4一 ピリジル]— 1 H— 1, 2, 4— トリァゾール一 3—ィノレ]メチル]ァミノ]ベ ンズアミ ド .
N—ベンジル一 3— [N— [ [5— [3— （ヒ ドロキシメチル） 一4ーピ リジル] 一 1H— 1, 2, 4— トリァゾール一 3—ィル] メチル] — N— ( トリフルォロアセチル） ァミノ] ベンズアミ ド （3 16 mg) およびトリク ロロァセチルイソシアナ一ト （0. 22 mL) をァセトェトリノレ （18 mL) に混合させ、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物に炭酸カリウム （51 3 m g) 、 メタノール （1 2 mL) および水 （3. 0 mL) を加え混合物を室温で 4. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （200 mL) を加え混合物を水 （30 mL) および飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1→4 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 1 1 3 m g (収率 40%) を無色結晶として得た。
m 167-170。C. 'H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.51 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.51 (2H, s)， 6.48 (1H, m), 6.70 (2H, br)， 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.33 (8H, m), 7.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.61 (1H， t, J二 5.4 Hz), 8.71 (1H， s)， 8.56 (1H， t, J = 5.9 Hz). Anal. Calcd. for C24H23N703 · 2.5Η20: C， 57.36； H, 5.62； N, 19.51. Found: C, 57.68; H, 5.44； N, 19.67.
実施例 9 1
N- (4 _クロ口ベンジル） 一3— [ [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3 fル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[ 5— (4—ピリジル）一 1 H— 1， 2, 4— トリァゾール— 3—ィ ノレ]メチル] ァミノ] 安息香酸 （248 mg) 、 4 _クロ口ベンジルァミン ( 0. 20 mL) 、 WSC (241 mg) および 1—ヒ ドロキシー 1H—ベ ンゾトリァゾールー水和物 （1 3 mg) を DMF (4. 0 mL) に混合させ 、 室温で 14. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加 え混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルか ら再結晶を行い題記化合物 301 mg (収率 86%) を無色結晶として得た mp 246-249°C (dec.). 1 H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.48 (1H, t， J = 5.7 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7· 5， 1.5 Hz), 7.07-7.19 (3H， m), 7.27—7.36 (4H, m), 7.89 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.65 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.87 (1H， t, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C22H19C1N60 · 0.85H20: C, 60.86； H， 4.81； N, 19.36. Found: C, 61.25； H, 5.00; N, 18.98.
実施例 92
N- (3—クロ口ベンジル） 一 3— [ [[ 5 - (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4一トリァゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[5— (4—ピリジル） 一 1H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3— ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （270 mg) 、 3—クロ口べンジルアミ ン （0. 22 mL) 、 WS C (263 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H— ベンゾトリアゾールー水和物 （14 mg) を DMF (4. 0 mL) に混合さ せ、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加え 混合物を水 （2 X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル から再結晶を行い題記化合物 304 mg (収率 80%) を無色結晶として得 た。
mp 191-193。C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0—d6) δ 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.49 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.50 (1H, m) , 6.80 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.37 (7H, m)， 7.90 (2H, d, J = 5.4 Hz)， 8.67 (2H, d， J = 5.7 Hz), 8.90 (1H, m). Anal. Calcd. for C22H19C1N60 - 0.45¾0： C, 61.88; H, 4.70； N， 19.68. Found: C, 62.19； H, 4.68； N， 19.30.
実施例 93
N— （ 2 _クロ口ベンジル） 一3— [ [[5— (4—ピリジノレ） - 1 H- 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[5 - (4—ピリジル） — 1H— 1, 2， 4—トリァゾール— 3— ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （270 mg) 、' 2—クロ口べンジルアミ ン （0. 22 mL) 、 WS C (263 m g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H— ベンゾトリアゾールー水和物 （14 mg) を DMF (4. 0 mL) に混合さ せ、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加え 混合物を水 （2 X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル から再結晶を行い題記化合物 301 mg (収率 79%) を無色結晶として得 た。
mp 162-164°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) 6 4.50 (4H, d, J = 5.4 Hz), 6.51 (1H， t, J = 6.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.29 (3H, s)， 7.44 (1H, m), 7.90 (2H， d, J = 4.8 Hz), 8.67 (2H, d， J = 4.5 Hz) , 8.86 (1H, m). Anal. Calcd. for C22H19C1N60 - 2.5¾0： C, 56.96; H, 5.21； N, 18.12. Found: C, 57.27； H， 4.91; N, 17.76.
実施例 94
N- (4—メ トキシベンジル） 一3— [ [[5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 3 Tル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[5— (4—ピリジル） — 1H— 1, 2， 4—トリァゾール一 3— ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （268 mg) 、 4—メ トキシベンジルァ ミン （0. 24 mL) 、 WS C (26 1 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H —ベンゾトリアゾールー水和物 （14 mg) を DMF (4. 0 mL) に混合 させ、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物に醉酸ェチル （200 mL) を加 え混合物を水 （2 X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸 ェチルから再結晶を行い題記化合物 149 mgを無色結晶として得た。 母液 を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 題記化合物 （77 mg) を得た （合計： 226 m g、 収率 60 %) 。
mp 201-204°C. 1 H-NMR (300 MHz, e2 S0-d6 ) δ 3.71 (3H， s)， 4.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.48 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.78 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.16 (2H， m) , 7.21 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.90 (2H， dd, J = 6.0， 1.2 Hz), 8.66 (2H, dd, J = 5.9, 1.1 Hz), 8.78 (1H， t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N602 · 1/3H20: C， 65.70； H, 5.43； N, 19.99. Found: C， 65.84; H, 5.52; N, 19.66. 実施例 95
N- (3—メ トキシベンジル） 一 3— [ [[5— (4—ピリジル）一 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾール一 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3- [ [[5— (4—ピリジル） — 1H— 1， 2， 4—トリァゾール— 3— ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （275 mg) 、 3—メ トキシベンジルァ ミン （0. 24 mL) 、 WS C (268 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H —ベンゾトリァゾールー水和物 （14 mg) を DMF (4. 0 mL) に混合 させ、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加 え混合物を水 （3 X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタ ノール—酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 299 mg (収率 78%) を無色結晶として得た。
mp 128-130°C..1 H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 3.71 (3H， s)， 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.48 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.87 (4H, m)， 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15—7.20 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.67 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.83 (1H, t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N602 · 2Η20: C， 61.32; H， 5.82； N, 18.66. Found: C, 61.51; H, 5.66; N, 18.43.
実施例 96
N- (2—メ トキシベンジル） 一3— [ [[5— （4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[5— (4—ピリジル） — 1H— 1， 2， 4—トリァゾール— 3— ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （280 mg) 、 2—メ トキシベンジルァ ミン （0. 25 mL) 、 WSC (273 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H —ベンゾトリァゾールー水和物 （14. 5 mg) を DMF (4. 0 mL) に 混合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加え混合物を水 （3 X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物
259 mg (収率 66%) を無色結晶として得た。
mp 138- 140°C. N R (300 MHz, Me2S0-d6) S 3.81 (3H, s) , 4.41 (2H， d, J = 6.0 Hz), 4.50 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.49 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.24 (5H， m) , 7.90 (2H, dd， J = 4.5, 1.5 Hz), 8.65-8.68 (1H, m)， 8.67 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H22N602 · 2H20: C, 61.32; H, 5.82； N, 18.66. Found: C， 61.48； H, 5.98； N, 18.63.
実施例 97
3 - [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4一トリァゾ 一ルー 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸ェチル
4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド （1. 21 g) をエタノール （100 mL) および酢 酸 （5. 0 mL) に溶解させ、 3—ァミノ安息香酸ェチル （1. 9 mL) を加 えた、 混合物を室温で 18時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 トルエン (50 mL) を加え減圧下濃縮した。 この操作をさらに 2回繰り返し得られた 油状化合物をエタノール （65 mL) に溶解させ、 混合物に水素化ホウ素ナト リウム （486 mg) を 0°Cで加え室温で 8時間撹拌した。 混合物にァセト ン （4. 0 mL) を加え、 減圧下濃縮し残渣に酢酸ェチル （300 mL) を加 え混合物を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =3： 1) で精製し、 酢酸ェチル —ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い題記化合物 1. 30 g (収率 6 0 %) を無色結晶として得た。 .
mp 115-116°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H， s)， 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (1H， t, J = 5.1 Hz), 4.60 (2H， d, J = 4.8 Hz), 7.00 (1H， dd, J = 8.0, 2.9 Hz), 7.30 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C18H19N502 : C, 64.08; H， 5.68； N, 20.76. Found: C, 63.71; H, 5.88; N， 20.64.
実施例 98
3— [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸
3— [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4— トリァ ゾール _ 3 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸ェチル （1. 50 g) をェタノ ール （25 mL) および THF (25 mL) に溶解させ、 4規定水酸化ナ トリウム水溶液を加えた。 混合物を室温で 1 5. 5時間攪拌し、 反応混合物 を濃塩酸で中和後、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 析出した結晶を濾取 し、 ァセトンで洗浄し乾燥後、 題記化合物 1. 3 1 g (収率 95%) を無色 結晶として得た。
mp 239 - 242 °C. 'H-NMR (Me2 S0-d6) δ 3.77 (3H, s) , 4.54 (2H， d, J = 5.4 Hz), 6.56 (1H， t， J = 5.4 Hz), 6.99 (1H， dt, J = 7.2, 2.2 Hz),
7.17-7.24 (2H, m), 7.35 (1H, s) , 7.74 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.5， 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C16H15N502 · 0.8Η20: C, 59.36; H， 5.17; N， 21.63. Found: C， 59.13； H， 4.80； N, 21.63.
実施例 99
4一クロロー N— [[1—メチル一3— （4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2， 4 — トリァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァニリン
4一クロ口一 N— [[ 5 - (4—ピリジル） 一 1H— 1, 2， 4一トリァゾ 一ルー 3—ィル]メチル] ァニリン （500 mg) をエタノール (8. 0 mL ) に溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 1 mL) 、 ついで、 ヨウ 化メチル （0. 22 mL) を加え混合物を室温で 6, 5時間撹拌した。 反応混 合物を 1規定塩酸で処理し、 その pHを 3とし反応混合物を減圧下濃縮した 。 残渣に酢酸ェチル （300 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液 （30 mL) 、 水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩基性：へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチル一ジ ィソプロピルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 1 4 7 mg (収率 28 %) を無色結晶として得た。
mp 167- 168。C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.97 (3H， s)， 4.46 (2H, s)， 4.47 (1H, m), 6.66—6.71 (2H， m) , 7.16-7.21 (2H, m), 7.94 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for
C15H14C1N5: C, 60.10; H, 4.71; N, 23.36. Found: C, 59.73； H, 4.67； N, 23.14.
実施例 1 00
4一クロロー N— [[ 1—メチル一 5— (4—ピリジノレ） - 1 H- 1 , 2 , 4 — トリァゾール一 3—ィル]メチル] ァニリン
4一クロ口一 N— [[ 5 - (4—ピリジノレ） 一 1 H— 1, 2, 4_トリァゾ ール一 3—ィル]メチル] ァニリン （500 mg) をエタノール (8. 0 mL ) に溶解させ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 1 mL) 、 ついで、 ヨウ 化メチル （0. 2 2 mL) を加え混合物を室温で 6. 5時間撹拌した。 反応混 合物を 1規定塩酸で処理し、 その pHを 3とし反応混合物を減圧下濃縮した 。 残渣に酢酸ェチル （300 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （30 mL) 、 水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （塩基性：へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→ 酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルから再結晶を 行い題記化合物 2 2 mg (収率 4%) を無色結晶として得た。
mp 146- 148°C. 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.02 (3H， s), 4.42 (2H， d, J = 5.1 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.65—6.70 (2H, m) , 7.12—7.16 (2H， m), 7.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C15H15C1N5, Calcd: 300.1016. Found: 300.1017. 実施例 1 0 1
N- (2—メ トキシベンジル） 一 3— [ [[4—メチル一5— (4—ピリジノレ ) -4 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
3 - [ [[4—メチル一 5— （4—ピリジル） 一 4 Η— 1 , 2, 4ートリア ゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 4 8 mg) 、 2—メ トキ シベンジルァミン （0. 1 2 mL) 、 WS C ( 1 3 8 m g) および 1ーヒ ド 口キシ— 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 3 m g) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 室温で 4日間撹拌した。 反応混合物に水 （5 0 mL) を 加え、 混合物を酢酸ェチル （1 0 0 mL、 5 0 mL) で抽出し有機層を飽和食 塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ル：メタノール = 2 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合 物 1 5 5 mg (収率 7 6 %) を無色結晶として得た。
mp 109- 111°C. .1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.77 (3H， s)， 3.83 (3H, s)， 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.55 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.47 (1H, m) , 6.87-6.92 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.12-7.26 (5H， m)， 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.66 (1H， m), 8.75 (2H， d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N602 · H20: C, 64.56； H, 5.87； N, 18.82. Found: C, 64.18； H, 5.84; N， 18.63.
実施例 1 0 2
3 - [ [[4—メチル一 5 _ (4—ピリジル） 一 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾ ール _ 3—ィノレ]メチル] ァミノ] 一 N— [2 - (トリフルォロメチル） ベン ジノレ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4—メチル一 5— (4—ピリジル） 一 4 H— 1 , 2, 4—トリア ゾール— 3 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 5 5 m g) 、 2 - (トリ フルォロメチル） ベンジノレアミン （1 7 5 m g) 、' WS C ( 1 44 m g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 m g) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に 酢酸ェチル （1 0 0 mL) を加え混合物を水 （2 X 3 0 mL) ついで飽和食塩 水 （2 0 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢 酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し題記化合物 225 m g (収率 96 %) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.78 (3H, s), 4.55 (2H， d， J = 5.7 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.95 (1H, d， J = 6.6 Hz), 7.16 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H， s), 7.47 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.72-7.75 (3H， m)， 8.76 (2H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz), 8.94 (1H, t, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H21F3N60 - 1.2¾0： C, 59.06; H, 4.83； N, 17.22. Found: C, 59.16; H, 4.84； N， 16.84.
実施例 103
3— [ [[4—メチル—5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ ール一 3—ィル]メチル] ァミノ] 一 N— [3 - (トリフルォロメチル） ベン ジル] ベンズアミ ド
3— [ [[4—メチルー 5— (4—ピリジノレ） - 4 H- 1 , 2， 4—トリア ゾール— 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 55 mg) 、 3 - (トリ フルォロメチル） ベンジルァミン （1 75 mg) 、 WS C (144 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 室温で 16. 5時間撹拌した。 反応混合 物に酢酸ェチル （100 ttiL) を加え混合物を水 （2 X 30 mL) ついで飽和 食塩水 （20 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1) で精製し題記化合物 2 16 mg (収率 93%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 3.77 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H， d, J = 5.4 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H， s)， 7.54-7.65 (4H, m)， 7.74 (2H, dd, J = 6.0, 1.2 Hz), 8.75 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C24H21F3N60 • 1.5H20: C, 58.41; H， 4.90； N, 17.03. Found: C, 58.62； H, 4.78; N, 16.91.
実施例 1 04
4一クロ口一 N— [[4—メチルー 5— (4—ピリジル） ピラゾールー 3—ィ ル]メチル] ァニリン
a) 4一メチル— 5— （4—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチル リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ドのへキサン溶液 （1. 0 M、 1 00 mL) をジェチルエーテノレ （2 50 mL) に加え、 4一プロピオニルピリ ジン （ 1 3. 5 g) のジェチルエーテル （ 1 00 mL) 溶液を窒素雰囲気下 、 _ 78°Cで 20分間かけて滴下した。 混合物を 40分間撹拌した後、 シュ ゥ酸ジェチル （1 5. 3 g) を一 78°Cで 1 5分間かけて滴下した。 混合物 を室温へ徐々に戻した後、 1 6時間撹拌した。 反応混合物を濾過しジェチル エーテルで洗浄した後、 乾燥し、 3—メチルー 2， 4—ジォキソ一 4— (4 —ピリジル） 酪酸ェチルのリチウム塩をオレンジ色固体として得た。 得られ た固体とヒ ドラジン塩酸塩 (7. 54 g) をエタノール （700 mL) に混 合させ、 室温で 30時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸 ェチル （500 mL) を加えた混合物を水 （1 00 mL) ついで飽和食塩水 （ 7 5 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 2. 7 1 gを無色結 晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 ついで塩 基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 →酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルで再結晶を行い、 題記化合物 （ 1. 0 2 g ) を得た （合計： 3. 7 3 g、 収率 1 6 %) 。
mp 154-155°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.43- (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3H, s)， 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.70 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz)， 11.08 (1H， br) . Anal. Calcd. for C12H13N302 - 0.1H20: C, 61.84； H, 5.71; N, 18.03. Found: C， 61.76; H， 5.81； N， 18.19. b) 4—メチル一 5—（ 4一ピリジル）ビラゾール一 3—カルボアルデヒ ド および [4—メチル一5— (4—ピリジル） ピラゾ一ルー 3—ィル]メタノー ル
4 _メチル—5— (4—ピリジル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチル （ 586 mg) を THF (20 mL) に懸濁させ、 一 40 °Cで水素化リチウム アルミニウム （96 mg) を加え、 混合物を一 30^ 40°Cで 1時間撹拌 した。 混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 （8 16 mg) を _20°Cで加え 、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し THFで洗浄し、 濾 液と洗液を併せ減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 40 : 1→20 : 1→10 : 1) で精製し、 4一メチル _ 5 _ (4—ピリジル） ピラゾール一 3—カルボアルデヒ ド 63 . 6 mg (収率 1 3%) を無色結晶、 [4一メチル一5— （ 4—ピリジル） ピラゾール一 3 _ィル]メタノール 83. 5 mg (収率 1 7%) を淡黄色結 晶としてそれぞれ得た。
4一メチル _5_ (4—ピリジル） ピラゾール一 3—カルボアルデヒ ド mp 213— 215°C. 'H-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ 2.47 (3H, s) , 7.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.68 (2H, d, J = 4.8 Hz), 9.99 (1H, s). Anal. Calcd. for C10H9N30 ' 0.2H20: C, 62.95; H, 4.97； N, 22.02. Found: C， 63.08； H, 4.84； N, 21.68.
[4一メチル一5 _ (4—ピリジル） ピラゾール一3—ィル]メタノール mp 179-182°C. XH-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 2.21 (3H, s), 4.48 (2H， d, J = 3.6 Hz), 5.21 (1Ή, brs), 7.64 (2H, s)， 8.59 (2H, s), 12.97 (1H, br). Anal. Calcd. for (^Η^Ο: C, 63.48； H, 5.86; N, 22.21. Found: C, 63.34； H, 5.91； N, 22.28.
c) 4—クロロー N— [[4—メチノレ一5_ (4—ピリジル） ピラゾール一 3 —ィル]メチル] ァニリン
4—メチルー 5— (4—ピリジル） ピラゾール一 3—カルボアルデヒ ド （ 60 mg) 、 4—クロロア二リン （1 23 mg) および酢酸 （1. 0 mL) をメタノール （20 mL) に混合させ、 室温で 15時間撹拌した。 混合物にト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （204 mg) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し残渣に酢酸ェチル （60 mL) を加え、 混合物を水 （20 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 有機層を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精 製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 （収率 70%) を無色非結晶 性物質として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 2.24 (3H, s), 4.22 (2H， s)， 6.19 (1H， br)， 6.67 (2H， d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, br)， 8.65 (2H， d, J = 5.7 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C16H16C1N4, Calcd: 299.1064. Found: 299.1066.
実施例 105
N—ベンジル一 3— [ [[4—メチルー 5— （4—ピリジル） ピラゾール一 3 一ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4— [3— (クロロメチル） 一4—メチルビラゾール一 5—ィル] ピリジ ン塩酸塩
[4—メチル一 5— (4—ピリジル） ピラゾール一3 Tル]メタノール （ 108 mg) へ塩化チォニル （3. 0 mL) を加え、 混合物を室温で 1時間 撹拌した。 混合物にトルエン （1 5 mL) を加え減圧下濃縮した。 この操作を さらに 2回繰り返した後、 残渣を乾燥し題記化合物 1 39 mg (定量的） を淡 黄色固体として得た。
1 H-NMR (300 MHz, Me2 S0-d6) 8 2.34 (3H， s), 4.88 (2H, s)， 8.20 (2H， d, J = 5.1 Hz), 8.87 (2H, d, J = 6.0 Hz).
b) N—ベンジル一 3_ [ [[4—メチル _5— （4_ピリジル） ピラゾール 一 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド '
4- [3— (クロロメチル） 一 4—メチルビラゾールー 5—ィル] ピリジ ン塩酸塩 （1 39 mg) 、 3—ァミノ—N—べンジルベンズァミ ド （387 mg) および炭酸水素ナトリウム （240 mg) を DMF (2. 5 mL) に 混合させ、 90°Cで 1. 5時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣に酢酸 ェチル （150 raL) を加え混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合 物 144 m g (収率 64 %) を無色結晶として得た。
mp 185- 188°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0— d6) 6 2.24 (3H， s) , 4.27 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.15 (1H, brs) , 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07-7.35 (8H， m), 7.62 (2H, brs), 8.61 (2H, brs), 8.84 (1H, t, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C24H23N50: C, 72.52; H, 5.83； N, 17.62. Found: C, 72.41; H， 5.94; N, 17.57.
実施例 106
3 - [ [[4—メチル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ ール一 3—ィル]メチル] ァミノ] — N— [4 - (トリフルォロメチル） ベン ジル] ベンズァミ ド
3- [ [[4 _メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァ ゾール一 3 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 55 mg) 、 4- (トリ フルォロメチル） ベンジルアミン （1 75 mg) 、 WS C (144 mg) および 1—ヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 室温で 22時間撹拌した。 反応混合物に 水 （30 tnL) を加え混合物を酢酸ェチル （100 mL、 50 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し題記化合物 228 mg ( 収率 98%) をアモルファスとして得た。
LH-NMR (300 MHz, Me2S0 - d6) δ 3.77 (3Η, s), 4..53 (2Η, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.49 (1H， t, J = 5.3 Hz), 6.93 (1H， d, J = 9.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, s)， 7.52 (2H, d， J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.3 Hz). Anal. Calcd. for C24H21F3N60 - 1.5H20: C, 58.41； H， 4.90； N, 17.03. Found: C, 58.75； H， 4.69； N, 16.82.
実施例 107
N- [2- (インドール— 3—ィル） ェチル] —3— [ [[4 _メチル一5— (4—ピリジル） —4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3 _ィル]メチル] ァ ミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾールー 3 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 55 mg) 、 トリプタミ ン （160 mg) 、 WS C (144 m g ) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H— ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF (2. 0 mL) に混合 させ、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合物に水 （30mL) を加え混合物を 酢酸ェチル （100 mL、 50 mL) で抽出し、 有機層を併せ飽和食塩水 (3 0 mL) で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ —ル =2 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い題記化 合物 225 mg (収率 99%) を無色結晶として得た。
mp 144-146°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.50 (2H， m), 3.77 (3H， s)， 4.54 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.44 (1H, m) , 6.89-7.06 (4H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 4.5 Hz), 8.41 (1H, m) , 8.76 (2H, d, J = 4.5 Hz), 10.80 (1H, s) . Anal. Calcd. for C26H25N70 - 1.6H20: C, 65.01; H, 5.92； N, 20.41. Found: C， 64.71; H, 5.83; N, 20.37.
実施例 108
N— [ ( 1 S) — 2—ヒ ドロキシー 1—フエニルェチル] _ 3 _ [ [[4ーメ チル— 5— （4—ピリジル） —4H— 1, 2， 4— トリァゾール— 3 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4—トリア ゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 90 mg) 、 (2 S) - 2—ァミノ一 2 _フエニルエタノール （169 mg) 、 WSC (1 77 m g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （9. 4 m g) を DMF (2. 5 rtiL) に混合させ、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応混合 物に水 （40 tnL) を加え混合物を酢酸ェチル （100 mL、 6 X 50 mL) で 抽出し、 有機層を併せ飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し題記化合物
259 mg (収率 98%) を無色非結晶性物質として得た。
1 H-N R (300 MHz, Me2 S0-d6 ) δ 3.60—3.70 (2Η， m), 3.77 (3Η, s) , 4.54 (2Η, d, J = 5.4 Hz), 4.91 (1H, t， J = 4.9 Hz), 5.04 (1H, td, J = 7.8, 5.7 Hz), 6.46 (1H， t, J = 5.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12- 7.24 (4H， m), 7.31 (2H， t, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H， d, J = 6.6 Hz)， 7.74 (2H, dd, . J = 4.5, 1.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.8， 0.9 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N602 · 2H20: C, 62.06; H， 6.08; N, 18.09. Found: C, 62.05； H, 5.87； N， 17.80.
実施例 109
N—ベンジノレ一 3— [[[ 5 _ (4—ピリジル） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ ール一 3—ィル]メチル]ァミノ]ベンゼンスルホンアミ ド
a) N—ベンジノレ一 3—エトロベンゼンスルホンアミ ド
3—ニ ト ロベンゼンスノレホニゾレクロリ ド （ 10 · 0 g) を THF (45 mL) に溶解させ、 ベンジルァミン （5. 4 mL) およびトリェチルァミン （7 . 5 mL) の THF (45 mL) 溶液を 0 °Cで 10分間かけて滴下した。 混合 物を室温で 14. 5時間撹拌し、 反応混合物に酢酸ェチル （500 mL) を加 え水 （300 mL) ついて飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し題記化合物 1 3. 2 g (定量 的） を淡黄色結晶として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) δ 4.25 (2Η， s)， 4.96 (1Η, br), 7.14-7.18 (2H， m), 7.21-7.25 (3H, m) , 7.66 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.37 (1H, ddd, J = 8.4, 2.0， 0.8 Hz), 8.59 (1H， t, J = 2.0 Hz).
b) 3—ァミノ一 N—ベンジルベンゼンスルホンアミ ド
N—ベンジル _ 3—ニトロベンゼンスルホンアミ ド （13. 2 g) 、 塩化 カルシウム （2. 50 g) および還元鉄 （1 2. 6 g) を 85%エタノー ル （360 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物をセライ トを用いて濾過し残渣をメタノールで洗浄後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣 を酢酸ェチル （800 mL) で希釈し混合物を水 （250 mL) および飽和食 塩水 （100 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1→ 1 ： 2) で精製し題記化合物 9. 97 g (収率 84% ) をオレンジ色油状物として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) δ 3.92 (2Η, s), 4.13 (2Η, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 7.7, 2.3, 1.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.20-7.33 (7H， m).
c) N—ベンジル一 3— [[[5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2， 4—トリ ァゾール一 3—ィノレ]メチル]アミノ]ベンゼンスルホンアミ ド
4— [3— (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2， 4ー トリアゾール一5—ィ ル] ピリジン （428 m g) および 3—ァミノ一 N—ベンジルベンゼンスル ホンアミ ド （2. 88 g) を DMF (2. 2 mL) に混合させ、 90°Cで 1 時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を加え混合物を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （75 mL) 、 水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （5 0 tnL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ ：メタノール = 10 ： 1) で精製し題記化合物 372 mg (収率 40%) を黄色非結晶性物質として得た。 '
'H-NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.89 (2Η, s), 4.60 (2Η， s)， 6.90 (1Η， dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.09-7.20 (7H, m)， 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.58 (2H， d, J = 6.0 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C21H21N602 S, Calcd: 421.1447. Found: 421.1488. 実施例 1 10
N—ベンジルー 3— [[[3 _ (4—ピリジル） 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一 ノレ一 5 fル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド
a) N—ヒドロキシ一 4—ピリジンカルボキサミジン
4_ピリジンカルボ二トリノレ （7. 9 1 g) および 50%ヒ ドロキシルァ ミン水溶液 （20m L) をエタノール （300 mL) に混合させ、 90°Cで 7 0分間撹拌した。 反応混合物を减圧下濃縮し、 析出した結晶をジェチルエー テルで洗浄し乾燥後、 題記化合物 10. 2 g (収率 98%) を無色結晶とし て得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0_d6) δ 6.03 (2Η， s)， 7.64 (2Η， dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.58 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 10.06 (1H, s) .
b) 4 -[ 5 - (クロロメチル） - 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] ピリジン
Ν—ヒ ドロキシー 4—ピリジンカルボキサミジン （6. 50 g) およびク ロロ酢酸無水物 （1 2. 2 g) をトルエン （50 mL) に混合させ、 1 20 °Cで 1 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加え、 混合 物を炭酸水素ナトリゥム水溶液 （200 mL) 、 水 （2 X 200 mL) ついで 飽和食塩水 （1 50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 2) で精製し題記化合物 1. 35 g (収率 1 5%) をピンク色結晶として得た。
mp 65°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.78 (2H, s) , 7.60 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.81 (2H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C8H6C1N30: C, 49.12； H, 3.09; N, 21.48. Found: C, 49.07； H, 3.11; N, 21.58. .
c) N—ベンジル— 3— [[[3— (4—ピリジル） _ 1, 2， 4—ォキサジァ ゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ]ベンズアミ ド
4_[5— (クロロメチル） 一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3 _ィル] ピリジン （380mg) および 3—アミノー N—べンジルベンズアミ ド （1 . 32 g) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 90 °Cで 85分間撹拌した 。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （75 m 、 水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢 酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルから再結晶を行い題記化合物 535 mg ( 収率 72%) を淡黄色結晶として得た。
mp 147-149°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.59 (1H, t， J = 6.5 Hz), 4.64 (2H， d, J = 5.7 Hz), 4.73 (2H, d， J = 6.3 Hz), 6.36 (1H, m) , 6.85 (1H， ddd, J = 8.1, 2.4， 0.6 Hz), 7.10 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.24-7.37 (7H, m), 7.92 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C22H19N50 · H20: C, 68.20； H, 5.46； N, 18.08. Found: C, 68.58; H, 5.44； N, 18.24.
実施例 1 1 1
3 - (3 _クロ口ベンジルォキシ） 一N— [[3— (4—ピリジノレ） - 1 H- 1, 2, 4_トリァゾール一 5—ィル]メチル] ァニリン
a) 3— （3 _クロ口べンジノレオキシ） ニトロベンゼン
m—二ト口フエノール（6.95 g)、 3—ク口口べンジルアルコール（5.70 g) およびトリフエニルホスフィン（13.10 g)を THF(30 mL)に加えた溶液に、 ァゾ ジカルボン酸ジイソプロピル（10.11 g)を 0°Cで滴下し、 混合物を室温で 16時 間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 題記 化合物 5.12 g (収率 49%) を橙色油状物質として得た。
lH NMR (200 MHz, CDC13) δ 5.14 (2Η, s)， 7.30 (4Η， m), 7.41 (2Η, dd, J = 6.3, 6.5 Hz), 7.79 (1H， dd, J = 2.7, 2.9 Hz-), 7.83 (1H， ddd, J= 1. 0, 3.5, 6.9 Hz).
b) 3— （3—クロ口ベンジルォキシ） ァニリン
3— （3 _クロ口ベンジルォキシ） ニトロベンゼン（3.85 g)と塩化カルシ ゥム（0.85 g)を 85%含水エタノール（150 tnL)に加えた混合物を 80°Cに加温し、 鉄粉 (4.10 g)を少しずつ加えた。 混合物を 3時間加熱還流し室温まで冷却後、 濾過し沈殿を除いた。 沈殿をエタノール（100 mL)で洗浄し、 濾液と洗液を併 せて溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル（100 mL)で抽出し有機層を飽 和食塩水（100 mL)で洗浄後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 題記化合物 3.28 g (収率 96%) を橙色油状物質として得た。
LH N R (200 MHz, CDC13) δ: 3.66 (2Η， br) , 4.99 (2Η, s)， 6.34 (3Η， m), 7.06 (1Η, t, J = 13.2 Hz), 7.29 (3H, m) , 7.42 (1H, s).
c) 3— （3—クロ口ベンジルォキシ） 一 N— [[3— (4—ピリジル） 一 1 H- 1 , 2, 4—ト リァゾール一 5 fノレ]メチル] ァニリ ン
4— [3— (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4_トリァゾール一 5—ィ ル] ピリジン（0.387 g)と 3— (3—クロ口ベンジルォキシ） ァニリン（1.40 g)を DMF(2.5 mL)に加え、 混合物を 80 °Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭 酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ ール =10:1) で精製し、 題記化合物 0.280 g (収率 36%) を白色非結晶性物質と して得た。
lti NMR (200 MHz, CD30D) δ: 4.51 (2H, s)， 4.95 (2H, s)， 6.28 (3H, m), 7 .01 (1H, t， J = 8.4 Hz), 7.24 (2H， m)， 7.35 (1H, s)， 7.98 (3H, m), 8. 65 (2H， d, J = 5.6 Hz).
実施例 1 1 2
3 - (3—フルォロベンジルォキシ） 一 N— [[3— （4一ピリジル） 一 1H — 1, 2， 4— トリァゾール _ 5—ィル]メチル] ァニリン
a) 3 - (3—フルォロベンジルォキシ） ニトロベンゼン
m—ニトロフエノーノレ（6.95 g)、 3—フルォロベンジルアルコール（5.05 g )およびトリフエニルホスフィン（13.10 g)を THF(30 mL)に加えた溶液に、 ァ ゾジカルボン酸ジイソプロピル（10.11 g)を 0°Cで滴下し、 混合物を室温で I6 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 題 記化合物 2.00 g (収率 20%) を橙色油状物質として得た。
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ : 5.14 (2Η, s)， 7.01-7.49 (6H, m) , 7.79 (1H , dd, J=2.4， 2.9Hz), 7.83 (1H, ddd, J=0.9, 3.6, 6.8 Hz).
b) 3— (3 _フルォロベンジルォキシ） ァニリン
3 - ( 3 _フルォロベンジルォキシ） ニトロベンゼン（2.00 g)と塩化カル シゥム（0.45 g)を 85%含水エタノール（150 mL)に加えた混合物を 80°Cに加温し 、 鉄粉 (2.26 g)を少しずつ加えた。 混合物を 3時間加熱還流し室温まで冷却後 、 濾過し沈殿を除いた。 沈殿をエタノール（100 mL)で洗浄し、 濾液と洗液を 併せて溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル (100 mL)で抽出し有機層を 飽和食塩水（100 mL)で洗浄後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧 下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン：酢酸ェチル = 2 ： 1→ 1 ： 1) で精製し、 題記化合物 1.62 g (収率 92% ) を橙色油状物質として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.66 (2H， br s) , 5.01 (2H, s) , 6.33 (3H, m)， 6.94-7.38 (5H, m).
c) 3 - (3—フルォロベンジルォキシ） 一 N— [[3- (4—ピリジル） 一 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 5 fル]メチル] ァニリン
4 - [3 - (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン（0.387 g)と 3— (3 _フルォロベンジルォキシ） ァニリン（1.3 0 g)を DMF(2.5 mL)に加え、 混合物を 80 °Cで 1時間加熱した。 反応混合物を 炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタ ノール =10:1) で精製し、 題記化合物 0.21 g (収率 28%) を白色非結晶性物質 として得た。
'Η NMR (200 MHz, CD30D) δ 4.50 (2H, s), 4.93 (2H, s) , 6.28 (3H, m), 6. 90-7.11 (4H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 13.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6. 3 Hz), 8.56 (2H， d, J = 6.3 Hz).
実施例 1 1 3
3— [3—（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]—N— [[3— (4—ピリジ ル） - 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾール一 5—ィル]メチル] ァニリン a) 3— [ 3—（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]ニトロベンゼン
m—二トロフエノール（3.34 g)、 3—(トリフルォロメチル）ベンジルアル コール（3.52 g)およびトリブチルホスフィン（5.98 mL)を THF(100 mL)に加え た溶液に、 1, 1 ' _ (ァゾジカルボニル） ジピペリジン（6.05 g)を 0°Cで加 え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→ 1 : 1) で精製し、 題記化合物 2.00 g (収率 20%) を橙色油状物質として得た
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 5.19 (2Η, s)， 7.31 (1Η, ddd, J = 1.2, 4.0, 8.1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (4H, tn), 7.85 (2H， m) .
b) 3—[3 _ (トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]ァニリン
3— [ 3— (トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]二ト口ベンゼン（2.50 g) と塩化カルシウム（1.1 g)を 85%含水エタノール（150 mL)に加えた混合物を 80 °Cに加温し、 鉄粉 (5.50 g)を少しずつ加えた。 混合物を 3時間加熱還流し室温 まで冷却後、 濾過し沈殿を除いた。 沈殿をエタノール（100 mL)で洗浄し、 濾 液と洗液を併せて溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル（100 mL)で抽出 し有機層を飽和食塩水（100 mL)で洗浄後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 題記化合物 0.802 g (収率 36%) を橙色油状物質として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.66 (2H, br)， 5· 05 ,(2H, s), 6.31 (2H, m) , 6 .37 (1H, ddd, J = 0.9, 2.5， 8.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 ( 1H, dd, J = 7.5, 7.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, s).
c) 3— [3—（トリフルォロメチノレ）ベンジルォキシ]—N— [[3— （4—ピ リジル） 一 1 H— 1， 2， 4一トリァゾールー 5—ィノレ]メチル] ァニリン 4— [3— (クロロメチル） 一 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ノレ] ピリジン（0.387 g)と 3— [3—（トリフルォロメチル）ベンジルォキシ]ァ 二リン（0.802 g)を DMF(2.5 mL)に加え、 混合物を 80°Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル→酢 酸ェチル：メタノール =10:1) で精製し、 題記化合物 0.11 g (収率 13%) を白色 非結晶性物質として得た。
^ NMR (200 MHz, CD30D) δ 4.52 (2H， s), 5.04 (2Η, s) , 6.32 (3H, m), 7. 02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H， dd, J = 7.8, 15.2 Hz), 7.53 (1H, s) ， 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, s)， 7.99 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 8 .59 (2H, d, J.= 6.3 Hz).
実施例 1 1 4
3 _[( 1—ナフチルメチル）ォキシ]— N— [[3— （4—ピリジル） — 1 H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5—ィル]メチル] ァニリン
a) 3—[( 1—ナフチルメチル）ォキシ]ニトロベンゼン
m—二トロフエノール（3.34 g)、 1—ナフタレンメタノール（3.16 g)およ びトリブチルホスフィン（5.98 mL)を THF(100 mL)に加えた溶液に、 1, 1'- (ァゾ ジカルボニル）ジピペリジン （6.05 g)を 0°Cで加え、 混合物を室温で 16時間撹 袢した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：へキサン：齚酸ェチル =7： 1→5： 1) で精製し、 題記化合物 3 .05 g (収率 55%) を橙色油状物質として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 5.57 (2H， s), 7.53 (7H， m), 7.94 (4H, m) . b) 3—[(1—ナフチルメチル）ォキシ]ァニリン '
3— [(1—ナフチルメチル）ォキシ]二トロベンゼン（2.95 g)と塩化カルシ ゥム（0.58 g)を 85%含水エタノール（150 mL)に加えた混合物を 80°Cに加温し、 鉄粉 (2.95 g)を少しずつ加えた。 混合物を 3時間加熱還流し室温まで冷却後、 濾過し沈殿を除いた。 沈殿をエタノール（100 mL)で洗浄し、 濾液と洗液を併 せて溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル（100 mL)で抽出し有機層を飽 和食塩水（100 mL)で洗浄後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 題記化合物 1.80 g (収率 69%) を 橙色油状物質として得た。
lH NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.66 (2Η, s)， 5.44 (2Η， s) , 6.35 (2Η， m), 6. 48 (1Η， dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 8.1 Hz), 7.52 (4 H, m), 7.86 (2H, m) , 8.04 (1H, m) .
c) 3— [(1—ナフチルメチル）ォキシ]—N— [[3— （4一ピリジル） _ 1 H- 1 , 2, 4—トリアゾール一 5 _ィル]メチル] ァニリン
4- [3- (クロロメチル） - 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ノレ _ 5—ィ ノレ] ピリジン（0.47 g)と 3— [( 1—ナフチルメチル）ォキシ]ァニリン（L80 g )を DMF(2.5 mL)に加え、 混合物を 80 °Cで 1時間加熱した。 反応混合物を炭 酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ ール =10:1) で精製し、 題記化合物 0.18 g (収率 18%) を白色非結晶性物質と して得た。
LH NMR (200 MHz, CD30D) δ 4.51 (2H, s), 5.39 (2H, s)， 6.29 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 6.34 (1H, m), 6.41 (1H， dd, J = 2.1, 10.1 Hz), 7.04 ( 1H, t, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.46 (2H, m)， 7.50 (1H， d, J = 6.6Hz), 7.84 (2H， m), 8.98 (3H, m), 8.58 (2H， d, J = 6.3 Hz). 実施例 1 1 5
3— （3—クロ口ベンジルォキシ） 一N— [[4—メチルー 3— (4—ピリジ ノレ） - 4 H- 1 , 2 , 4_トリァゾール一 5—ィル]メチル] ァニリン a) N—メチルェチルォキサメート
ェチノレオキサリ^/クロリ ド （49.2 g) をジクロロメタン （500 mL) に溶力、 した溶液に、 0°Cでピリジン （37.0 g) を滴下し、 次いで 0°Cでメチルアミ ンの THF溶液 （2.0 M， 200 mL)を滴下後、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反 応液を I N塩酸 （100 mL) で 3回洗浄し、 飽和食塩水（100 mL)で洗浄後、 有機 層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 47.2 g (定量的） を茶色油状物質として得た。
lU NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.39 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.94 (3H, d, J = 5 .1 Hz), 4.35 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, br).
b) N—メチルェチルチオォキサメート
N—メチルェチルォキサメート（47.2 g)をトルエン（450 mL)に溶かした溶 液にローソン試薬（218 g)を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液を 室温まで冷却後、 生じた沈殿を濾取し、 沈殿をトルエン（100 mL)で洗浄した 。 濾液と洗液を併せ溶媒を減圧下留去し、 残渣を減圧下蒸留し、 題記化合物 3 1.80 g (収率 60%) を橙色油状物質として得た。
XH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.24 (3H， d, J = 5 .1 Hz), 4.38 (2H， q, J = 7.2 Hz), 9.00 (1H, br).
c ) 4—メチル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾール _ 3 _カルボン酸ェチル
N—メチルェチルチオォキサメート（16.5 g)をジクロロメタン（50 mL)に溶 かした溶液に、 トリエチルォキソニゥム ·テトラフルォロボレ一トのジク口 ロメタン溶液（1 M, 168 tnL)を室温で滴下し、 混合物を室温で 30分間撹拌した 。 反応液を水（ 1 00 mL)、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 mL)、 飽和食 塩水（1 00 mL)、 飽和食塩水（1 00 mL)で順番に洗浄し硫酸マグネシウム 上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 2—ェチルチオ— 2— （メチルイミノ） 酢酸ェチルを橙色油状物質として得た。 得られた 2—ェチルチオ—2— (メ チルイミノ） 酢酸ェチル（4.84 g, 19.27 瞧 ol)とイソニコチン酸ヒ ドラジド（ 9.75 g)をトルエン（200 mL)中に加え、 混合物を 16時間加熱還流した。 溶媒を 減圧下留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 mL)を加え、 クロ口 ホルム（200 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（10 mL)で洗浄し硫酸マグネ シゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出液：齚酸ェチル：エタノール 10/1)で精製し、 題記化合 物 9.90 g (収率 60%) を黄色固体として得た。 l]\ MR (200 MHz, CDCI3) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.04 (3H， s), 4.53 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.84 (2H, dd, J = 4.4， 1.4 Hz).
d) 4—メチルー 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4ー トリアゾール — 3—メタノール
4—メチル一 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4一トリァゾール— 3 _カルボン酸ェチル（5.69 g)をエタノール（60 mL)と THF(60 mL)からなる混 合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほう素ナトリウム（1.63 g)を加え 0°Cで 30分間 撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム粉末 (2.39 g)を加え、 混合物を 16時間撹拌した 。 反応液に 0°Cで濃硫酸（1.1 mL)を加え生成した沈殿を濾取し、 沈殿をメタノ ール (50 mL)で洗 し濾液と洗液を併せて、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をィ オン交換樹脂 （DOWEX 50WX) で精製し、 題記化合物 3.77 g (収率 81%)を淡黄 色固体として得た。
ln MR (200 MHz, Me2SO-d6) δ 3.78 (3H, s)， 4.69 (2H， d, J = 4.4 Hz) , 5. 65 (1H， s), 7.76 (2H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.6, 1. 6 Hz).
e ) 4 - [4一メチル一 5 _ (クロロメチル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール一 3—ィル] ピリジン塩酸塩
4—メチノレ一 5— （4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2， 4 _トリァゾーノレ一 3—メタノーノレ（0.38 g, 2.0 瞧 ol)を塩化チォニル（1.5 mL， 20.0 mmol)に加 え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン (5 mL)を加え溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 0.49 g (定量的） を白色固体 として得た。
LH NMR (200 MHz, Me2S0 - d6) δ 3.91 (3Η， s) , 5.17 (2Η， s) , 8.40 (2Η, d， J = 6.6 Hz), 9.07 (2Η, d, J = 6.6 Hz). .
f ) 3— ( 3—クロ口ベンジルォキシ） 一 N— [[4—メチルー 3— (4—ピ リジル） 一 4H— 1 , 2， 4一ト リァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァニリ ン 4— [4—メチル一 5— (クロロメチル） 一4H— 1 , 2, 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル] ピリジン塩酸塩 （0.49 g) を DMF(5 mL)に溶かし、 3 _ (3 —クロ口ベンジルォキシ） ァニリン（1.40 g, 6.0 隱 1)を加え、 混合物を 90°C で 2時間加温した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50mL)中に注ぎ 、 酢酸ェチルで（50 mL)抽出し、 有機層を水（50 mL)、 食塩水（50 mL)で洗浄し 、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =10:1 ) で精製し、 題記化合物 0.18 g (収率 24%) を白色非結晶性物質として得た。 JH NMR (200 MHz, CD30D) δ 3.82 (3Η， s)， 4.59 (2Η， s), 5.02 (2Η, s)， 6.3 3 (1H, dd, J = 2.7， 7.2 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 6.45 (1H , m), 7.03 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.33 (3H, m)， 7.43 (1H, s)， 7.75 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.3 Hz).
実施例 1 1 6
N—ベンジル一 3 _ [ [ [4 _ベンジル _ 3— (4 _ピリジル） -4H- 1 ， 2, 4— トリァゾール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) N—ベンジノレエチノレオキサメート
ェチルォキサリルクロリ ド （6.83 g) をジクロロメタン （70 mL) に溶力、し た溶液に、 0°Cでピリジン （5.3 mL) を滴下し、 次いで 0°Cでべンジルアミ ン（6.0 mL)を滴下後、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N塩酸 （5 0 mL) で 3回洗浄し、 飽和食塩水（50 mL)で洗浄後、 有機層を硫酸マグネシゥ ム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 10.36 g (定量的） を無色 油状物質として得た。
¾ N R (200 MHz, CDC13) δ 1.38 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H， d, J = 6.2 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.41 (1H, br). b) N—べンジルェチルチオォキサメート
N—べンジルェチルォキサメート（10.36 g)をトルエン（120 mL)に溶かした 溶液にローソン試薬（30.33 g)を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応 液を室温まで冷却後、 生じた沈殿を濾取し、 沈殿をトルエン（20 mL)で洗浄し た。 濾液と洗液を併せ溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 3:1)で精製し、 題記化合物 11 .16 g (定量的） を橙色油状物質として得た。 l{ NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz)， 4.37 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.29-7.45 (5H， m), 9.06 (1H, br). c ) 2—ェチルチオ一 2— （ベンジルイミノ） 酢酸ェチル
N—べンジルェチルチオォキサメート（4.47 mmol)をジクロロメタン（50 mL )に溶かした溶液に、 トリェチルォキソニゥム 'テトラフルォロボレートのジ クロ口メタン溶液（1.0 , 24 mL)を室温で滴下し、 混合物を室温で 30分間撹 拌した。 反応液を水（50 mL)、 飽和食塩水（50 mL), 飽和食塩水（50 mL)で順番 に洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 4.8 4 g (収率 96.4%)を橙色油状物質として得た。
l\i NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.26-1.41 (6H, m)， 2.93-3.11 (2H， m) , 4.26-4 .43 (2H， m)， 4.63 (1.5H， s), 4.84 (0.5H， s) , 7.17-7.39 (5H, m).
d) 4一べンジノレ一 5— (4 _ピリジノレ） 一 4H— 1 , 2， 4—トリァゾー ル一 3—力ノレボン酸ェチノレ
2—ェチルチオ一 2— (ベンジルイミノ） 酢酸ェチル（4.84 g)とイソニコ チン酸ヒ ドラジド（2.64 g)を 1ーブタノール（50 mL)中に加え、 混合物を 2時 間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 50 mL)を加え、 酢酸ェチル（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL) で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル：エタノール =10： 1) で精製し、 題記化合物 5.61 g (収率 94.4%) を白色固体として得た。
XH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.45 (211, q, J = 7 .0 Hz), 5.69 (2H, s), 6.88-7.01 (2H, m)， 7.28-7.42 (3H, m)， 7.47 (2H, dd, J = 4.4， 1.4 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
e) 4—ベンジルー 5— (4 _ピリジル） _4H— 1， 2， 4ートリアゾール — 3—メタノ一ノレ .
4—ベンジル一 5— (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ 一 3—カルボン酸ェチル（5.61 g)をエタノール（20 mljと THF(20 mL)からなる 混合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほう素ナトリウム（1.21 g)を加え 0°Cで 30分 間撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム粉末（1.78 g)を加え、 混合物を 16時間撹拌し た。 反応液に 0°Cで濃硫酸（0.85 mL)を加え生成した沈殿を濾取し、 沈殿をメ タノール (50 mL)で洗浄し、 濾液と洗液を併せて溶媒を減圧下留去した。 残渣 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（50 mL)とメタノール（10 mL)を加え、 ク口 口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 3.39 g (収率 70%)を 白色固体として得た。
:H NMR (200 MHz, Me2S0— d6) δ 4.65 (2H， d, J = 5.8 Hz), 5.52 (2H， s) , 5. 77 (1H, t， J = 5.8 Hz), 6.92-7.03 (2H, m), 7.22-7.35 (3H， m), 7.57 (2 H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.64 (2H， dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
f ) N—ベンジルー 3— [ [ [4 _ベンジル一 3 _ (4—ピリジル） - 4 H — 1, 2 , 4—トリァゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—ベンジノレ一 5— ( 4—ピリジル） 一4H— 1 , 2， 4— ト リ アゾール — 3—メタノール（1.07 g)を室温で塩化チォニル（1.5 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（10 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N—ベンジル — 3—ァミノべンズアミ ド（1.36 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶 媒を減圧下留去し残渣に水（20 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加 えて混合物の pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和 食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 520 mg (収率 55%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
:H NMR (200 MHz, Me2S0-d6) δ 4.43—4.49 (4H, m), 5.54 (2H， s), 6.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.78-6.87 (1H, m), 6.87-6.96 (2H， m), 7.08—7.39 (11H ， m), 7.56 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.83 (1H, t， J = 6.6 Hz).
実施例 1 1 7 '
4—クロ口一 N— [ [ 4 _ベンジノレ一 3— (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2 ， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァニリン
4—ベンジル _ 5— （4一ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4_ トリァゾーノレ 一 3—メタノール (0.37 g)を室温で塩化チォニル（1.5 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（10 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 4一クロロア 二リン（0.55 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残 渣に水（20 mいを加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物の pH=9と した後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗 浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル： エタノール =10： 1)で精製 することにより、 題記化合物 480 mg (収率 91%) を白色粉体として得た。
NMR (200 MHz, e2S0-d6) δ 4.43 (2Η， d, J = 5.8 Hz), 5.52 (2H, s) , 6. 44 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.66 (2H， d, J = 8.4 Hz), 6.86—6.96 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18—7.33 (3H， m) , 7.56 (2H， dd, J = 4.4， 1 .4 Hz), 8.63 (2H， d, J = 4.4, 1.4 Hz).
実施例 1 1 8
N—ベンジル _ 3— [ [ [4—ェチルー 3— (4—ピリジル） — 4H— 1 , 2， 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N—ェチノレエチルォキサメート
ェチルォキサリルクロリ ド （6.83 g) をジクロロメタン （70 mL) に溶かし た溶液に、 0°Cでピリジン （5.3 mL) を滴下し、 次いで 0°Cでェチルァミン の THF溶液 (2.0 M, 28 mL)を滴下後、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反 応液を 1 N塩酸 （50 mL) で 3回洗浄し、 飽和食塩水（50 m で洗浄後、 有機層 を硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 7.26 g
(定量的） を無色油状物質として得た。
lH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.21 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 3.33-3.46 (2H, m), 4.35 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, br) . b) N—ェチルェチルチオォキサメート '
N_ェチルェチルォキサメート（7.26 g)をトルエン（120 niし）に溶かした溶 液にローソン試薬（30.33 g)を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液 を室温まで冷却後、 生じた沈殿を濾取し、 沈殿をトルエン（20 m で洗浄した 。 濾液と洗液を併せ溶媒を減圧下留去し、 残渣を減圧蒸留することで、 題記 化合物 23.23 g (収率 51%) を赤色油状物質として得た。
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.27-1.48 (6H， m), 3.66-3.76 (2Η, m) , 4.33-4 .43 (2H, m), 8.89 (1H， br) .
c ) 2—ェチルチオ一 2— （ェチルイミノ） 酢酸ェチル
N—ェチルェチルチオォキサメート（10.75 g)をジクロロメタン（100 mL)に 溶かした溶液に、 トリェチルォキソニゥム ·テトラフルォロボレ一トのジク ロロメタン溶液（1.0 M, 100 mL)を室温で滴下し、 混合物を室温で 30分間撹拌 した。 反応液を水（100 mL)、 飽和食塩水（50 mL)、 飽和食塩水（50 mL)で順番 に洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 12. 6 g (定量的）を赤色油状物質として得た。
LH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.18-1.52 (9H， ra), 2.83-3.04 (2H, m) , 3.38-3 .67 (2H, m), 4.25—4.44 (1.6H, m)， 4.47-4.70 (0.4H, m).
d) 4—ェチル— 5— (4 _ピリジル） — 4H— 1 , 2 , 4—トリァゾール - 3一力ルボン酸ェチノレ
2—ェチルチオ一 2— (ェチルイミノ） 酢酸ェチル（12.6 g，）とイソ-コチ ン酸ヒ ドラジド (9.15 g)をトルエン（100 mL)中に加え、 混合物を 12時間加熱 還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50 mL) を加え、 クロ口ホルム（100 tn で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 tnL)で洗 浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル：エタノール =10： 1)で精 製し、 題記化合物 11.00 g (収率 67%) を淡黄色固体として得た。
XH NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 4.41-4.58 (4H, m), 7.59 (2H, dd, J = 4.4， 1.4 Hz), 8.83 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
e) 4—ェチノレ _ 5— (4—ピリジノレ） - 4 H - 1 2, 4— ト リァゾーノレ一 3 _メタノール
4—ェチル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 3—カルボン酸ェチル（5.00 g)をエタノール（60 mL)と THF(60 mL)からなる混 合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほう素ナトリウム（1.63 g)を加え 0°Cで 30分間 撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム粉末（2.39 g)を加え、 混合物を 16時間撹拌した 。 反応液に 0°Cで濃硫酸（1.1 mL)を加え生成した沈殿を濾取し、 沈殿をメタノ ール (50 mL)で洗浄し濾液と洗液を併せて、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をィ オン交換樹脂 （DOWEX 50WX) で精製し、 題記化合物 4.05 g (収率 81%)を淡黄 色固体として得た。
¾ N R (200 MHz, Me2S0— d6) δ 1.24 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.72 (2 H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.77 (2H， dd, J = 4.4, 1.4 Hz),
f ) N—ベンジル一 3— [ [ [4—ェチル— 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—ェチノレ一 5— （4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2， 4一トリァゾーノレ一 3 _メタノール（1.02 g)を室温で塩化チォニル（3.67 mL)に加え、 混合物を室 温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加えた 後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N—ベンジル一 3—ァミノべンズァミ ド（3.39 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒 を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加え て混合物を pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食 塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノー ル： トリェチルァミン = 20/2/1)で精製することにより、 題記化合物 930 mg ( 収率 45%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
ln NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H， q, J = 7 .0 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.80 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.68 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.88—6.93 (1H, m), 7.08-7. 12 (1H, m), 7.20—7.36 (7H， m) , 7.55 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.77 ( 2H, dd, 1 = 4.4, 1.4 Hz) .
実施例 1 1 9
4—クロ口一 N— [ [4—ェチル一 3— (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2 , 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァニリン 4—ェチル— 5— （4—ピリジル） — 4H— 1 , 2， 4—トリァゾール— 3—メタノール（1.02 g)を室温で塩化チォニル（3.67 mL)に加え、 混合物を室 温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加えた 後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 4—クロロア二 リン（1.91 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣 に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9とし た後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄 し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；齚酸ェチル：エタノール： トリエチルァ ミン =20： 2： 1)で精製することにより、 題記化合物 700 mg (収率 45%) を淡 黄色固体として得た。
lH NMR (200 MHz, e2S0-d6) δ 1.19 (3Η, t, J = 7.2 Hz) , 4.22 (2H, d， J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.78 (2 H， d, J = 6.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.71 (2H, dd， J = 4.4, 1 .4 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
実施例 1 20
3— (3 _クロ口ベンジルォキシ） 一 N— [ [4—ェチル _ 3 _ (4—ピリ ジル） 一4H— 1 , 2, 4 _ トリァゾール— 5 _ィル] メチル] ァニリン 4—ェチル _5 _ (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 3 _メタノール（0.20 g)を室温で塩化チォニル（0.36 mL)に加え、 混合物を室 温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（5 mL)を加えた 後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (5 mL) に溶かし、 3_ (3—クロ口 ベンジルォキシ） ァエリン（0.70 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶 媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加 えて混合物を PH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和 食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノール = 1 0 ： 1)で精製することにより、 題記化合物 0.07 g (収 率 17%) を淡黄色非結晶性物質として得た。 LH NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.
5 Hz), 4.59 (2H, s) , 4.99 (2H， s), 6.31 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 6. 38 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J - 2.1, 2.4 Hz), 7.02 (1 H, t， J = 8.1 Hz), 7.32 (3H, m), 7.41 (1H, s) , 7.75 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.74 (2H， d, J = 4.8 Hz).
実施例 1 2 1
3— ( 3—クロ口ベンジルォキシ） 一 N— [ [4—ベンジル _ 3— （4ーピ リジル） — 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 5 _ィル] メチル] ァニリン 4—ベンジルー 5 _ (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2 , 4一 トリァゾーノレ — 3—メタノール（0.53 g)を室温で塩化チォニル（1.5 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（10 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (3 mL) に溶かし、 3— （3—クロ 口ベンジルォキシ） ァニリン（1.10 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（20 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を 加えて混合物の pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽 和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル—酢酸ェ チル： メタノール =10： 1)で精製することにより、 題記化合物 0.20 g (収率 21%) を白色非結晶性物質として得た。
lH NMR (200 MHz, CD30D) δ 4.53 (2H, s), 4.99 (2H, s) , 5.52 (2H, s), 6. 35 (1H, dd, J = 2.7, 6.0 Hz), 6.91 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 8.
6 Hz), 6.91 (2H, m)， 7.24 (3H, m), 7.31 (3H， m), 7.42 (1H， s)， 7.56 ( 2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz).
実施例 1 22
N- [2- (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] 一 3 _ [ [[4—メチル _ 3 - (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリアゾール _ 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリア ゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 6 0 mg) 、 2— （トリ フルォロメ トキシ） ベンジルァミン （1 9 8 mg) 、 WS C ( 1 4 9 m g) および 1ーヒ ドロキシ _ 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 9 m g) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 室温で 6 0時間撹拌した。 反 応混合物に水 （4 0 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 0 0 mL、 3 0 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→醉酸ェチル：メタノール = 2 ： 1 ) で精製し、 さらに酢酸ェチルージィソプロピルエーテルから再結晶を行 レ、、 題記化合物 2 1 8 m g (収率 8 7%) を無色結晶として得た。
mp 102- 105°C. lti MR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.77 (3H， s), 4.52 (2H， d， J = 6.3 Hz), 4.53 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.49 (1H, s)， 6.94 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.26 ( 1H, s), 7.37-7.41 (4H, m), 7.74 (2H， d, J = 5.7 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.88 (1H, s). Anal. Calcd. for C24H21F3N602 ·Η20: C, 57.60; H, 4.63； N， 16.79. Found： C， 57.52; H， 4.65； N, 16.71.
実施例 1 2 3
N—ベンジル一 N' - [3— [ [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） — 4 H— 1 , 2, 4 _トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] フエニル] ゥ レア
4 - [5 - (クロロメチル） 一4ーメチノレ一 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル] ピリジン塩酸塩 （2 6 0 m g) 、 N— (3—ァミノフエ ニル） — N' —ベンジルゥレア （5 1 2 m g) および炭酸水素ナトリウム ( 2 6 7 mg) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 9 0°(：で1時間攪 拌した。 反応混合物に水 （7 5 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （2 0 0 mL、 5 0 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （5 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ ール = 2 ： 1→ 1 ： 1 ) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結 晶を行い、 題記化合物 2 3 6 m g (収率 5 4%) を無色結晶として得た。 m 174- 176°C. 'H-NMR (300 MHz, e2SO-d6) δ 3.76 (3H， s), 4.28 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.21 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.3
4 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, s)， 6.94 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.21—7.36 (5H, m), 7.74 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.75 (2H, dd, J = 4.5, 1.5
Hz). Anal. Calcd. for C23H23N70-0.1H20: C, 66.52; H, 5.63； N, 23.61. Fou nd: C， 66.39; H, 5.61; N, 23.61.
実施例 1 24
3 - [[[4—ェチル— 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾ 一ルー 5 _ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸ェチル
4_ェチル_ 5 _ (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4—トリァゾーノレ一 3—メタノール （3. 50 g) に塩化チォニル （50 mL) を加え、 混 合物を室温で 1.. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下、 濃縮し、 残渣にト ルェン （3 X 1 00 mL) を加えて溶媒を留去した。 得られた 4— [5— (クロロメチノレ） 一4—ェチノレ一 4 H— 1 , 2, 4 _トリァゾーノレ一 3—ィ ル] ピリジン塩酸塩と 3—ァミノ安息香酸ェチル （8. 49 g) および炭 酸水素ナトリウム （7. 20 g) を DMF (40 mL) に混合させ、 9 0°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物に水 （200 mL) を加え、 酢酸ェチ ル （500 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 2. 1 0 g (収率 3 5%) を黄色油状物として得 た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.39 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 4.08-4.25 (2H， m)， 4.37 (2H, q, J = 7.-2 Hz), 4.58 (3H, s), 6. 99 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.29 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H， s),
7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.79 (2H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz).
実施例 1 25 N- (1一インダニル） — 3_ [ [[4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一4 H—1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール一 5 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （16 1 mg) 、 lーァミノ インダン （139 mg) 、 WS C (1 50 m g ) および 1—ヒ ドロキシ 一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （8. 0 mg) を DMF (2. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応混合物に水 （40 mL ) を加え、 混合物を酢酸ェチル （200 mL、 40 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 208 m g (収率 94 %) を無色非結晶性物質として得た。
-腿 (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.92-2.05 (1Η, m), 2.40-2.46 (1H， m) , 2.7 9-2.90 (1H, m)， 2.95-3.02 (1H, m), 3.78 (3H, s)， 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.54 (1H, q, J = 8.1 Hz), 6.44 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.91 (1H, d ， J = 7.2 Hz), 7.12-7.28 (7H, m)， 7.74 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.5 7 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.76 (2H, d, J = 4.5 Hz). Anal. Calcd. for C25H 24Ν60·1.3H20: C, 67.04; H， 5.99; N， 18.76. Found: C, 67.20； H, 6.05; N, 18.40.
実施例 1 26
3— [[[4—ェチルー 3— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4一 トリァゾ 一ルー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸
3 - [[[4—ェチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァ ゾール一 5—ィノレ]メチノレ]ァミノ] 安息香酸ェチル （2. 08 g) をエタ ノール （30 mL) および THF (30 mL)' に溶解させ、 4規定水酸 化ナトリウム水溶液 （7. 4 mL) を室温で加え、 混合物を室温で 1 9. 5時間攪拌した。 反応混合物を濃塩酸で中和し、 その pHを 5にし、 減圧下 濃縮した。 残渣を水一メタノールから再結晶を行い、 題記化合物 1. 52 g (収率 79%) を薄茶色結晶として得た。 mp 224- 226°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4 .24 (2H， q, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.58 (1H， t, J = 5 .7 Hz), 6.98-7.01 (1H， m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.35 (1H， s)， 7.72 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C17H 17Ν502·0.25H20: C, 62.28； H, 5.38； N, 21.36. Found: C, 62.04; H， 5.38; N， 21.39.
実施例 1 27
N—ペンジノレー 3— [ [ [4—フエニル一 3— （4一ピリジル） ピラゾール 一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N—メ トキシ一 N—メチル一 4_ョード _ 5_ ( 4 _ピリジル） ピラゾー ルー 3—カルボキサミ ド
N—メ トキシ一 N—メチル一 5— (4—ピリジル） ピラゾーノレ一 3—カル ボキサミ ド （540 mg) 、 ヨウ素 （1. 77 g) および硝酸二アンモ ニゥムセリウム （IV) (1. 27 g) をァセトニトリノレ （50 mL) に 混合させ、 95 °Cで 23時間攪拌した。 過剰のヨウ素を 5%亜硫酸水素ナト リウム水溶液で還元した後、 減圧下濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （50 mL) を加え、 酢酸ェチル （400 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製し、 題記化合物 684 mg (収率 82%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
'H-N R (300 MHz, CDC13) δ 3.43 (3Η, s), 3.77 (3Η, s) , 7.83 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
b) N—メ トキシー N_メチル _4—フエニル一 5— （4—ピリジル） ピラゾ 一ノレ一 3—カノレボキサミ ド ·
N—メ トキシ一 N—メチル一 4—ョードー 5— (4—ピリジル） ピラゾー ル一3—カノレボキサミ ド （358 mg) 、 フエ二ノレボロン酸 （244 m g) および炭酸カリウム （332 mg) をトルエン （20 mL) 、 エタ ノール （2. 0 mL) および水 （2. 0 mL) に混合させ、 アルゴン雰 囲気下室温で 30分間攪拌した。 混合物にテトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム （0) (1 16 mg) を加え、 混合物をアルゴン雰囲気下 1 00°Cで 1 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し 、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 次いで、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 1 5) で精製し、 題記化 合物 63. 6 mg (収率 21%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.21 (3Η, s), 3.60 (3Η， s)， 7.26—7.39 (7H, m )， 8.51 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 11.82 (1H, br).
c) 4 _フエニル _ 5— (4 _ピリジル） ピラゾールー 3—カルボアルデヒ ド N—メ トキシ一 N—メチル一4—フエニル一 5_ (4—ピリジル） ピラゾ ール一 3 _カルボキサミ ド （ 123 mg) を THF (10 mL) に溶解 させ、 水素化リチウムアルミニウム （22. 5 mg) を _40°Cで加えた 。 混合物を 0°Cで 2. 5時間攪拌した。 水 （2. 0 mL) を _20°Cで加 え、 セライ トを用いて濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 題記化合物を固体と して得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
d) N—ベンジル一 3— [ [ [4—フエ二ルー 3 _ (4—ピリジル） ピラゾ ール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—フエ二ルー 5_ (4—ピリジル） ピラゾール _ 3 _カルボアルデヒ ド (全量） 、 N—ベンジル— 3—ァミノべンズアミ ド （226 mg) および 酢酸 （1. 0 mL) をメタノール （20 mL) に混合させ、 室温で 1 2 . 5時間攪拌した。 1， 2—ジクロロェタン （15 mL) 、 齚酸 （ 1 · 0 mL) およびトリァセトキシホウ酸ナトリウム （254 mg) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （150 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） ついで分取液体クロマトグラフィーで精製し、 題記化合物 1 2. 7 mg (収率 7%) を無色固体として得た。
mp 200-207°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 64.31 (2H, s)， 4.43 (1H, br)， 4 .57 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7 .5 Hz), 7.08-7.13 (2H， m)， 7.18-7.22 (2H, m), 7.25-7.30 (7H， m), 7.3 5-7.38 (3H, m), 8.42 (2H， s). MS (FAB) [M+H]+ for C29H26N50， Calcd: 460. 2137. Found: 460.2114.
実施例 1 28
N- ( 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロナフタレン一 1—ィル） 一 3— [ [[4 —メチル— 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4一トリァゾールー 5— ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール _ 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 98 mg) 、 1, 2， 3 , 4—テトラヒ ドロ一 1—ナフチルァミン （188 mg) 、 WSC (18 4 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （9 . 8 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 2時間撹拌し だ。 反応混合物に水 （40 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 30 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 257 mg (収率 92%) を無色非結晶性物 質として得た。
NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.77-1.86 (2H， m), 1.96 (2Η, brs) , 2.76 ( 2H, brs), 3.77 (3H, s), 4.54 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.21 (1H， br), 6.43 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.11-7.20 (6H, m), 7. 27 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.57 (1H， d, J = 9.3 Hz), 8.76 (2H, d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C26H26N60 · 1.3H20 : C, 67.60； H， 6.2 4； N, 18.19. Found: C， 67.87; H, 6.29; N, 17.86.
実施例 1 29 N_ (1, 1' —ビフエ二ルー 2—ィルメチル） - 3 - [ [[4—メチノレ _ 3 ― (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4— トリアゾール _ 5— fル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4—メチル一5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 70 mg) 、 2- (フエ 二ノレ） ベンジノレアミン （243 mg) 、 WS C ( 1 58 m g ) および 1 —ヒドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （8. 4 mg) を DM F (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 3. 5時間撹拌した。 反応混合物 に水 （40 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL, 40 m L) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精 製し、 題記化合物 256 mg (収率 98%) を無色非結晶性物質として得 た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.77 (3Η, s)， 4.39 (2Η, d， J = 5.4 Hz) , 4 .54 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7 .8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21—7.23 (2H, m), 7.30-7.50 (8H, m)， 7.74 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.75 (2H , dd, J = 4.1， 1.7 Hz), 8.75 (1H, s). Anal. Calcd. for C29H26N60' 1.1H20: C, 70.45； H, 5.75; N, 17.00. Found: C, 70.30; H, 5.75； N， 17.03.
実施例 1 30
N- ( 1—メチル一 1—フエニルェチル） - 3 - [ [[4—メチル一3— (4 —ピリジル） 一4H— 1, 2, 4—トリァゾール _ 5—ィノレ]メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド
3— [ [[4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァ ゾール _ 3 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （169 mg) 、 1—メチル 一 1—フエニルェチルアミン （148 mg) WS C (1 57 mg) お よび 1ーヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （84 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 8. 5時間撹拌した。 反応混 合物に水 （40 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で 抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化 合物 216 mg (収率 93%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.65 (6Η, s), 3.77 (3Η, s)， 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.5， 1.8 Hz) ， 7.06-7.19 (4H, m) , 7.26 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.36 (2H， d, J = 7.2 H z)， 7.73 (2H, dd, J = 4.5， 1.5 Hz), 8.20 (1H， s)， 8.74 (2H, dd, J = 4 .4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C25H26N60 · 1.7H20 : C, 65.68; H, 6.48； N, 18 .38. Found: C, 65.57; H, 6.40； N, 18.54.
実施例 1 3 1
N— (1—フエニルェチル） - 3 - [ [[4—メチノレ _ 3— （4—ピリジル） -4H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール一 5—ィノレ]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 70 mg) 、 1—フエ二 ルェチルァミン （1 33 mg) WS C (1 58 mg) および 1—ヒ ド ロキシ _ 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （7. 6 mg) を DMF (1 . 5 mL) に混合させ、 室温で 19時間撹拌した。 反応混合物に水 （40 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出した。 有機 層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルから再結 晶を行い、 題記化合物 203 mg (収率 90%) を無色結晶として得た。 m 182- 184°C. :H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3 .76 (3H， s), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.13 (1H, quintet, J = 7.2 Hz) , 6.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.91 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.73 (2H， dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.61 (1H， d, J = 7.8 Hz) , 8.74 (2H, del, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N60'0.1H20: C, 69.58; H， 5.89; N, 20.29. Found: C, 69.28; H, 5.89; N, 20.29.
実施例 1 32
N— [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3— [ [[4—ェチル _ 3— (4—ピリジル） 一4H— 1, 2, 4— ト リァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァ ミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4—ェチル—3— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4—トリア ゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （323 mg) 、 2— (トリ フルォロメチル） ベンジルァミン （350 mg) 、 WSC (287 mg ) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （ 1 5 mg ) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 16時間撹拌した。 反応混 合物に水 （100 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL) で抽出した。 有機層を水 （2 X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 420 mg (収率 88%) を無色非結 晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 5 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.24 (2H， q, J
= 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.64 (2H, d， J = 5.4 Hz), 6.53 ( 1H, t, J = 5.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz
), 7.23 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.42—7.53 (2H, m), 7.64-7.
74 (2H, m), 7.72 (2H, dd, J = 3.9， 1.8 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.7, 1.
7 Hz) 8.94 (1H， t, J = 5.6 Hz). MS (FAB) [M+H]+ for C25H24F3N60, Calcd:
481.1964. Found: 481.1963.
実施例 1 33 '
N—ベンズヒ ドリル一 3— [ [[4—メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4H—
1, 2, 4_トリァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール _ 5—ィノレ]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 56 mg) 、 ベンズヒ ド リルァミン （ 185 mg) 、 WS C (145 m g) および 1—ヒ ドロキ シ— 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 16時間撹袢した。 反応混合物に水 （50 m L) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出した。 有機層を 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 237 mg ( 収率 99%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.76 (3H, s)， 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 6 .39 (1H， d, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H， t， J = 5.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7 .5 Hz), 7.13-7.38 (13H， m) , 7.74 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.7， 1.7 Hz), 9.09 (1H， d， J = 8.7 Hz). Anal. Calcd. for C29H 26Ν60·Η2Ο: C， 70.71； H， 5.73； N， 17.06. Found: C, 70.47； H, 5.76； N, 17 .04.
実施例 1 34
N- (4—フエ二ノレプチル） - 3 - [ [[4—メチノレ一3— (4—ピリジノレ） - 4H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズアミ K
3 - [ [[4 _メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 5 fル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 55 mg) 、 4—フエ二 ルプチルァミン （1 50 mg) 、 WSC (144 mg) および 1—ヒ ド ロキシ _ 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF (1 . 5 mL) に混合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に水 （75 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出した。 有機 層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル→齚酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 2 1 1 m g (収率 96%) を無色非結晶性物質として得た。
•H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 1.52-1.61 (4Η, m), 2.60 (2Η, t, J = 7.2 H z), 3.25 (2H， q, J = 6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.53 (2H， d, J = 5.1 Hz), 6.43 (1H, s)， 6.89 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.
13-7.29 (7H, m)， 7.74 (2H, dd, J = 4.5, 0.9 Hz), 8.26 (1H, t， J = 5.4 Hz), 8.75 (2H, d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C26H28N60' 1.5H20: C, 66 .79； H, 6.68； N, 17.97. Found: C, 67.04； H, 6.50； N, 18.03.
実施例 1 35
N- (2—メ トキシベンジル） 一3— [ [[4—ェチル一3— (4—ピリジル ) -4H- 1 , 2， 4一トリァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
3- [ [[4—ェチルー 3 _ (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2 , 4—トリア ゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 69 mg) 、 2—メ トキ シベンジルァミン （143 mg) 、 WSC (1 50 mg) および 1—ヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （8. 0 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （7 5 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出した。 有 機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 230 mg (収率 99%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4 .23 (2H， q, J = 6.9 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5 .4 Hz), 6.49 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.87—7.00 (3H, m) , 7.12-7.26 (5H, m ), 7.72 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.76 (2H , dd, J = 4.2， 1.8 Hz). Anal. Calcd. for C25H26N602- 1.3H20: C, 64.44； H, 6.19; N, 18.04. Found: C， 64.51； H, 6.17； N, ' 17.80.
実施例 1 36
N- [[4—メチルー 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾー ノレ一 5—ィル]メチル] —3—二トロア二リン
[4—メチル一5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾーノレ一 3—ィル]メタノール （3. 13 g) に塩化チォニル （50 mL) を加え 、 混合物を室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をトル ェン （3 X 1 50 mL) で共沸させ、 得られた 4一 [5— (クロロメチル ) — 4—メチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル] ピリジン塩 酸塩と 3 _二トロア二リン （6. 82 g) および炭酸水素ナトリウム （6 . 91 g) を DMF (40 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間攪拌した 。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （400 mL) を加えた。 混合物を齚酸 ェチル （500 mL、 2 X 150 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽 和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→ 酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチ ルから再結晶を行い、 題記化合物 1. 27 g (収率 25%) を黄色結晶と して得た。
mp 173- 175°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 53.77 (3H, s) , 4.62 (2H, d， J = 5.4 Hz), 7.04 (1H， t, J = 5.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 2.1
Hz), 7.74 (2H, dd, J = 4.7， 1.4 Hz), 8.76 (2H， dd, J = 4.8， 1.2 Hz).
Anal. Calcd. for C15H14N602 ·0.5¾0： C, 56.42; H, 4.73； N, 26.32. Found:
C， 56.64; H, 4.54； N, 26.32.
実施例 1 37
N- (2—フルォロベンジル） 一3— [ [[4—メチル一3— (4—ピリジル ) — 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ _5—^ ル]メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
3— [ [[4一メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール一 5 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 56 mg) 、 2—フルォ 口ベンジルァミン （1 26 mg) 、 WSC (145 mg) および 1ーヒ ドロキシ— 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （5 0 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽 出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗净し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行 い、 題記化合物 189 mg (収率 90%) を無色結晶として得た。
itip 213-217°C. LH-N R (300 MHz, e2S0-d6) δ 3.77 (3H, s) , 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz)， 6.47 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.93 (1H， d, J = 6.9 Hz), 7.10—7.38 (7H， m) , 7.74 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 H z), 8.76 (2H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.85 (1H, t, J = 5.6 Hz). Anal. C alcd. for C23H21FN60: C， 66.33; H, 5.08; N, 20.18. Found: C， 66.02； H， 5.11； N, 20.09.
実施例 1 38
N- (2—フルォロベンジル） - 3 - [ [[4ーェチノレ _ 3— （4一ピリジル ) -4H- 1, 2, 4 _トリァゾーノレ一 5 _ィル]メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
3— [ [[4一ェチル—3— (4—ピリジル） —4H— 1, 2， 4—トリア ゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （167 mg) 、 2—フルォ 口ベンジルァミン （ 1 29 mg) 、 WS C (149 mg) および 1—ヒ ロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 9 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に水 （5 0 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出した。 有 機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→齚酸ェチル： メタノール = 2 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 199 m g (収率 90 %) を無色非結晶性物質として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.20 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.56 (2H d, J = 5.4 Hz), 6.49 ( 1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10—7.38 (7H, m), 7.71 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.64 (1H, t, J = 5.9 Hz). Anal. Calcd. for. C24H23FN60 · H20： C, 64.27; H, 5.62; N, 18.74. Found: C， 64.13；. H, 5.63; N, 18.60. 実施例 1 39
N—ベンジルー 3— [ [ [4—プロピル— 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1 ， 2, 4—トリァゾール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) N—プロピルェチルォキサメート
ェチルォキサリルクロリ ド （49.15 g) をジクロロメタン （500 mL) に溶か した溶液に、 0°Cでピリジン （37.9 mL) を滴下し、 次いで 0°Cでプロピルァ ミン (23.64 g)を滴下後、 混合物を室温で 1時間撹袢した。 反応液を 1 N塩酸 (250 mL) で 3回洗净し、 飽和食塩水（250 mL)で洗浄後、 有機層を硫酸マグネ シゥム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 55.2 g (収率 96%) を無色油状物質として得た。
lH N R (300 MHz, CDC13) δ 0.96 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7 • 2 Hz), 1.54-1.66 (2H， m)， 3.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, br).
b) N—プロピルェチルチオォキサメート
N—プロピノレエチルォキサメート（31.84 g)をトルエン（300 m に溶かした 溶液にローソン試薬（121.34 g)を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応 液を室温まで冷却後、 生じた沈殿を濾取し、 沈殿をトルエン（50 mL)で洗浄し た。 濾液と洗液を併せ溶媒を減圧下留去し、 残渣を減圧蒸留することで、 題 記化合物 21.63 g (収率 62%) を赤色油状物質として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.01 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (2.7H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (0.3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.81 (2H, m), 3.61-3.68 (2 H， m), 4.38 (1.8H, q, J = 7.2 Hz), 4.68 (0.2H, q, J = 7.2 Hz), 8.93 ( 1H, br).
c ) 2—ェチルチオ一 2— (プロピルイミノ） 酢酸ェチル
N—プロピルェチルチオォキサメート（21.63 g)をジクロロメタン（150 mL) に溶かした溶液に、 トリエチルォキソユウム ·テトラフルォロボレートのジ クロロメタン溶液（1.0 M， 185 mL)を室温で滴下し、 混合物を室温で 30分間撹 拌した。 反応液を水（100 mL), 飽和食塩水（50 mL)、 飽和食塩水（50 mL)で順 番に洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 2 4.20 g (収率 96%)を赤色油状物質として得た。
l\i NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.92-1.00 (3Η, m), 1.26-1.51 (6Η, m), 1.67-1 .83 (2H, m), 2.89-3.01 (2H, m), 3.39 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (0.5 H, t, J = 7.2 Hz), 4.26-4.42 (1.5H, m), 4.57-4.67 (0.5H， m) .
d) 4—プロピル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4—トリァゾー ノレ _ 3—力ノレボン酸ェチル
2—ェチルチオ— 2— (プロピルイミノ） 酢酸ェチル（24.20 g)とイソニコ チン酸ヒ ドラジド（16.32 g)をトルエン（120 mL)中に加え、 混合物を 12時間加 熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 mL)を加え、 クロ口ホルム（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（100 tnL) で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル：エタノール =10： 1) で精製し、 題記化合物 20.01 g (収率 65%) を淡黄色固体として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 1.68-1.89 (2H, m), 4.34-4.44 (2H, m), 4.53 (2H， q, J = 7.2 Hz ), 7.57 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.83 (2H， dd, J = 4.4, 1.4 Hz), e) 4—プロピル一 5— (4—ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール — 3—メタノール
4—プロピル一 5— (4—ピリジル） — 4H— 1， 2， 4— トリァゾール 一 3 _カルボン酸ェチル（7.84 g)をエタノール（50 mL)と THF(50 mL)からなる 混合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほう素ナトリゥム（2.39 g)を加え 0°Cで 30分 間撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム粉末（3.51 g)を加え、 混合物を 16時間撹拌し た。 反応液に 0°Cで濃硫酸（1.69 mL)を加え生成した沈殿を濾取し、 沈殿をメ タノール (50 mL)で洗浄し濾液と洗液を併せて、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をイオン交換樹脂 （DOWEX 50WX) で精製し、 題記化合物 6.16 g (収率 79%)を 淡黄色固体として得た。
XH NMR (200 MHz, Me2S0-d6) δ 0.74 (3H, t， J = 7.2 Hz), 1.48-1.79 (2H， m )， 4.12-4.21 (2H， m)， 4.70 (2H, s)， 5.70 (1H， br), 7.72 (2H, dd, J = 4.4， 1.4 Hz), 8.77 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz). f ) N—ベンジルー 3 _ [ [ [4—プロピノレ一 3— (4—ピリジル） - 4 H — 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4一プロピル一 5— ( 4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4—トリアゾール — 3 _メタノール（1.10 g)を室温で塩化チォニル（3.67 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N—ベンジル — 3—ァミノべンズアミ ド（3.39 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶 媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加 えて混合物を pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和 食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：ェタノ ール： トリェチルァミン =20： 2： 1)で精製することにより、 題記化合物 320 mg (収率 15%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
LH N R (200 MHz, CDC13) δ 0.86 (3Η, ΐ, J = 7.2 Hz), 1.58—1.79 (2Η， m), 3.98-4.12 (2Η， m) , 4.54 (2Η, d, J = 5.2 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.2 Hz ), 5.78 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.61 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.88—6.93 (1H, m), 7.04-7.13 (1H, m)， 7.20-7.41 (7H, m), 7.55 (2H, m, J - 4.4, 1.4 Hz), 8.78 (2H, d， J = 4.4, 1.4 Hz).
実施例 1 40
4—クロ口一 N— [ [4—プロピル一 3— (4—ピリジル） 一 4 H— 1 , 2 ， 4_トリァゾールー 5—^ Tル] メチル] ァニリン塩酸塩
4—プロピル一 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4一 トリァゾーノレ — 3—メタノール（1.10 g)を室温で塩化チォニル（3.67 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL).に溶かし、 4一クロロア 二リン（1.91 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残 渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9と した後、 クロ口ホルム（50 tnL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗 浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： トリエチル ァミン =40： 4： 1)で精製することにより、 4—クロ口一 N— [ [4—プロピ ノレ一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4一ト リァゾーノレ一 5 fル] メチル] ァニリン 380 mg (収率 23%) を黄色油状物質として得た。 得られた 4 —クロ口一 N— [ [4—プロピル一 3 (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4 —トリアゾール一 5 _ィル] メチル] ァニリン（380 mg)をエタノーノレ（10 mL) に溶かした溶液に 12N塩酸 (0.29 mL)を加え撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を 2—プロパノールージェチルエーテルで処理し、 得られた沈殿を濾取 した。 沈殿をジェチルエーテル（3 mL)で洗浄し乾燥後、 題記化合物 270 mg ( 収率 15%) を淡黄色固体として得た。
^ N R (200 MHz, Me2S0-d6) δ 0.78 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.71 (2H, t ), 4.18-4.36 (2H, m), 4.61 (2H， s)， 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.04 (2H， d, J = 6.6 Hz) 実施例 141
N—ベンジル— 3_ [ [ [4- (1ーメチルェチル） 一3— (4 _ピリジル ) -4H- 1, 2, 4 _トリァゾール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド
a) N- (1—メチルェチル） ェチルォキサメート
ェチノレオキサリルクロリ ド （49.15 g) をジクロロメタン （500 mL) に溶か した溶液に、 0°Cでピリジン （37.9 mL) を滴下し、 次いで 0°Cでイソプロピ ルァミン（23.64 g)を滴下後、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1 N 塩酸 （250 mL) で 3回洗浄し、 飽和食塩水（250 mL)で洗浄後、 有機層を硫酸マ グネシゥム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 54.4 g (収率 95 %) を淡黄色油状物質として得た。 .
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 4.03-4.18 (1H， m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, br) . b) N- (1—メチルェチル） ェチルチオォキサメート
N- (1ーメチルェチル） ェチルォキサメート（31.84 g)をトルエン（300 m L)に溶かした溶液にローソン試薬（121.34 g)を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹 拌した。 反応液を室温まで冷却後、 生じた沈殿を濾取し、 沈殿をトルエン（50 niL)で洗浄した。 濾液と洗液を併せ溶媒を減圧下留去し、 残渣を減圧蒸留す ることで、 題記化合物 18.60 g (収率 53. %) を赤色油状物質として得た。
N R (200 MHz, CDC13) δ 1.32 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46-4.74 (1H, m), 8.72 (1H， br) . c ) 2—ェチルチオ一 2— [ (1ーメチルェチル） ィミノ] 酢酸ェチル
N- (1—メチルェチル） ェチルチオォキサメート（24.97 g)をジクロロメ タン（150 mL)に溶かした溶液に、 トリェチルォキソェゥム ·テトラフルォロ ボレートのジクロロメタン溶液（1.0 M， 214 mL)を室温で滴下し、 混合物を室 温で 30分間撹拌した。 反応液を水（100 mL)、 飽和食塩水（50 mL), 飽和食塩水 (50 mL)で順番に洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 27.5.2 g (収率 95%)を赤色油状物質として得た。
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.12-1.52 (12H, m) , 2.83-3.05 (2H, m), 3.77- 3.98 (1H, m), 4.24-4.44 (1.8H, m), 4.55—4.71 (0.2H, m) .
d) 4— (1ーメチルェチル） — 5— (4—ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4 一 トリァゾーノレ一 3—力ルボン酸ェチノレ
2—ェチルチオ _ 2 _ [ (1—メチルェチル） ィミノ] 酢酸ェチル（20.33 g)とイソニコチン酸ヒ ドラジド（13.71 g)をトルエン（100 mL)中に加え、 混合 物を 12時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（100 mL)を加え、 クロ口ホルム（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和 食塩水（100 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル：エタ ノール =10： 1)で精製し、 題記化合物 15.88 g (収率 61%) を淡黄色固体とし て得た。 .
li NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.48 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.58 (6H, d, J = 6 .8 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.76-4.97 (1H, m)， 7.50 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.82 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
e) 4- (1—メチルェチル） — 5— （4一ピリジル） 一4H— 1 , 2, 4一 トリアゾール _ 3—メタノール
4 - ( 1ーメチルェチル） 一 5— （4—ピリジル） — 4H— 1， 2, 4一 トリァゾールー 3—力ルボン酸ェチル（9.11 g)をエタノール（100 mL)と THF(1 00 mL)からなる混合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほう素ナトリゥム（2· 33 g) を加え 0°Cで 30分間撹拌後、 0°Cで塩ィヒカルシウム粉末（3.42 g)を加え、 混合 物を 16時間撹拌した。 反応液に 0°Cで濃硫酸（1.64 mL)を加え生成した沈殿を 濾取し、 沈殿をメタノール (50 mL)で洗浄し濾液と洗液を併せて、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をイオン交換樹脂 （DOWEX 50WX) で精製し、 題記化合物 6.0 0 g (収率 79%)を淡黄色固体として得た。
¾ NMR (200 MHz, Me2S0— d6) δ 1.42 (6Η, d, J = 7.0 Hz), 4.47-4.69 (1H, m )， 4.74 (2H， s), 5.72 (1H， br), 7.59 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.77 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
f ) N—ベンジルー 3 _ [ [ [4- ( 1—メチルェチル） _ 3 _ (4—ピリ ジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリアゾール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベ ンズアミ ド
4一 （ 1—メチルェチル） — 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—メタノール（1.09 g)を室温で塩化チォ -ル（3.65 mL)に加 え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（ 15 mL)を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N—ベンジル— 3—ァミノべンズァミ ド（3.39 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間 加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリウ ム水溶液を加えて混合物を pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェ チル：エタノール： トリェチルァミン =20： 2： 1).で精製することにより、 題 記化合物 460 mg (収率 22%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.52 (6H， d， J = 7.0 Hz), 4.47-4.68 (5H， m), 4.94 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.88—6.92 (1H， m )， 7.11-7.21 (1H， m), 7.25—7.35 (7H, m), 7.45 (2H， d, J = 4.4, 1.8 Hz )， 8.78 (2H, d, J = 4.4， 1.8 Hz).
実施例 142
4—クロ口 _N— [ [4一 （1—メチルェチル） ー3— （4—ピリジル） 一 4 H- 1 , 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァニリン
4— (1—メチルェチル） 一 5— (4—ピリジル） — 4H— 1， 2， 4— トリァゾールー 3—メタノール（1.09 g)を室温で塩化チォニル（3.65 mUに加 え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（ 15 mL)を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 4—クロロア二リン（1.91 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減 圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混 合物を pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： トリェチルァミン 40/4/1)で精製後、 酢酸ェチルージェチルエーテルから再 結晶することにより、 題記化合物 310 mg (収率 19%) を淡黄色固体として得た
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.52 (6Η, d， J = 7.2 Hz), 4.52-4.68 (3H， m), 4.75 (1H， br), 6.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7. 46 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
実施例 143
3—ァミノ一 N— [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2,
4— トリァゾーノレ一 5—ィル] メチル] ァニリン
N- [[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4_トリァゾ 一ルー 5_ィル]メチル ] —3—二トロア二リン （1. 13 g) 、 還元鉄 （ 1. 22 g) 及び塩化カルシウム （0. 20 &) を 85%エタノール （
50 mL) に混合させ、 90°Cで 4. 5時間撹拌した。 反応混合物をセライ 卜で濾過し、 メタノールで洗浄後、 濾液と洗液を併せ減圧下濃縮した。 残渣 に飽和食塩水 （75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （200 mL、 3 X 75 mL) で抽出後、 有機層を併せて、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をメタノールから再結晶を行い、 題記化合物 1 47 mgを無色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1 ) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 328 mgを無色結晶として得た。 （合計： 475 m g、 収率 47 %) mp 190-199°C (dec). ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.76 (3H, s)， 4.40 ( 2H, d, J二 5.7 Hz), 4.76 (2H, s), 5.86-5.90 (2H, m)， 5.97-5.99 (2H, m ), 6.74 (1H， t， J = 8.3 Hz), 7.74 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.75 (2H , dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C15H16N6 · 1/3H20: C, 62.92; H， 5 .87； N, 29.35. Found: C, 62.72； H, 5.74； N, 29.13.
実施例 144
N- (1—ナフチルメチル） 一 3— [ [[4_メチル_3_ (4 _ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4— トリアゾール _ 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ K
3 - [ [[4一メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール _ 5 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 56 mg) 、 1—ナフタ レンメチルァミン （1 57 mg) 、 WSC (145 mg) および 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物に水 （5 0 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出した。 有 機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェ チルから再結晶を行い、 題記化合物 230 mg (収率 85%) を無色結晶 として得た。
mp 127- 129°C. i- NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.76 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 4.92 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H， t, J = 7.7 Hz), 7.26 (1H， s)， 7.46-7.48 (2H, m)， 7.50-7.58 (2H， m)， 7.73 (2H， dd ， J = 4.4, 1.7 Hz), 7.84 (1H， t, J = 4.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.17 (1H， d, J = 7.5 Hz), 8.74 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8. 88 (1H, t, J = 5.4 Hz). Anal. Calcd. for C27H24N60'ACOE1: ·0.1H20: C, 69. 15； H， 6.03； N, 15.61. Found: C, 68.96; H, 6.01; N, 15.88.
実施例 1 4 5
N- (3—フエニルプロピル） 一 3— [ [[4一メチル一 3— (4—ピリジル ) — 4 H— 1 , 2 , 4— トリァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
3 - [ [[4—メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4 H— 1 , 2, 4ートリア ゾール— 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 5 6 m g) 、 3—フエ二 ノレプロピノレアミン （ 1 3 5 m g) 、 WS C ( 1 4 5 mg) および 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 3. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 (5 0 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 5 0 mL、 5 0 mL ) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1 ) で精製 し、 題記化合物 1 8 7 mg (収率 8 7%) を無色非結晶性物質として得た 。
41-匪 R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.80 (2H， quintet, J = 7.4 Hz), 2.62 (2H， t, J = 7.7 Hz), 3.24 (2H， q, J = 6.6 Hz), 3.77 (3H， s)， 4.53 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.44 (1H, t， J = 5.7 Hz), 6.89 (1H， dd, J = 7.8, 1.8 Hz ), 7.03 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.13-7.30 (7H, m) , 7.73 (2H, dd, J = 4.5 ， 1.5 Hz), 8.29 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C25H26N60 · H20： C， 67.55; H, 6.35; N, 18.91. Found: C， 6 7.67； H, 6.29; N， 18.91.
実施例 1 4 6
3 - (2—フエ二ルァセトアミ ド） 一 N— [ [4—メチルー 3— (4—ピリ ジル） 一4H— 1, 2, 4_トリァゾールー 5—^ fル] メチル] ァニリン
3—ァミノ一 N— [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2 , 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァ-リン （140 mg) 、 フエ 二ル齚酸 （102 mg) 、 WS C (144 mg) および 1ーヒ ドロキシ — 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 6 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL ) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽出した 。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合 物 175 mg (収率 88 %) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 53.59 (2H, s) , 3.75 (3H, s)， 4.45 (2H， d, J = 5.4 Hz), 6.30 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz) ， 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H， s) , 7 .19-7.27 (1H, ra) , 7.30-7.31 (4H, m), 7.72 (2H， dd, J = 4.4， 1.7 Hz), 8.73 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 9.94 (1H, s).
実施例 147
N- [5—フルオロー 2— (トリフノレオロメチノレ） ベンジル] - 3 - [ [[4 —メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5— ィル]メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3 - [ [[4一メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 58 mg) 、 5—フルォ 口一 2— (トリフルォロメチル） ベンジルァミン （1 97 mg) 、 WSC (147 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和 物 （7. 8 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 14. 5 時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチ ノレ （1 50 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール == 2 ： 1) で精製し、 題記化合物 2 38 mg (収率 96%) を無色非結晶性物質 として得た。
JH-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 53.78 (3H, s) , 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 4 .63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.96 (1H， d, J = 6 .0 Hz), 7.16 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.21—7.35 (4H, m)， 7.75 (2H, dd, J = 4.4， 1.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.7 ， 1.7 Hz) 8.99 (1H， t， J = 5.4 Hz). Anal. Calcd. for C24H20F4N60'0.75H20 ： C, 57.89; H, 4.35； N, 16.88. Found: C, 57.86； H， 4.40； N， 16.57. 実施例 1 48
N—ベンジル一 3— [ [[4— (2—メ トキシェチル） 一 3— (4—ピリジル ) -4 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
a ) N- (2—メ トキシェチル） ェチルォキサメート
ェチルォキサリルクロリ ド （13.65 g) の THF (120 mL) 溶液にピリジン （1 0.5 mL) と 2— (メ トキシ） ェチルァミン （9.56 mL) を氷冷撹拌下加え、 室 温で 16時間撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得ら れた残渣を酢酸ェチル（100 mL)に溶解させ、 1N塩酸（100 mL)で洗浄した。 有 機層を飽和食塩水（100 mL)で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒 を留去して題記化合物 11.5 g (収率 66%) を黄色油状物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1.39 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H， s)， 3.5 0-3.60 (4H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.43 (1H, br s)
b) N- (2—メ トキシェチル） ェチルチオォキサメート
N- (2—メ トキシェチル） ェチルォキサメート （5.26 g) 、 ローソン試 薬 （18.2 g) のトルエン （40 mL) 溶液を 90°Cで 2.5時間撹拌した。 沈殿を濾 取した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を、 リカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =9:1→4:1) で精製し、 題記化 合物 4.6 g (収率 70%) を橙色油状物質として得た。
Hi- NMR (300 MHz, CDC13) δ: 1.41 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.40 (3H, s) , 3.63 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.87 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 9.05-9.23 (1H, br)
c) 4一 （2—メ トキシェチル） 一 5 - (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 3—力ノレボン酸ェチノレ
N- (2—メ トキシェチル） ェチルチオォキサメート （4.0 g) のジクロ口 メタン （40 mL) 溶液に 1Mトリェチルォキソ二ゥムテトラフルォロボレートの ジクロロメタン溶液 （30 mL) を氷冷撹拌下加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応液を氷水 （100 mL) に加え、 水層を飽和重曹水で pH=9にした後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去して 2— ェチルチオ一 2— [ (2—メ トキシェチル） ィミノ] 酢酸ェチルを油状物質 として得た。 得られた 2—ェチルチオ一 2— [ (2—メ トキシェチル） イミ ノ] 酢酸ェチルを 1—ブタノール （40 mL) に溶かした溶液に、 イソニコチン 酸ヒドラジド （2.7 g) を加え、 2.5時間加熱還流を行った。 反応液を減圧下 濃縮し得られた.残渣を醉酸ェチル (50 mL)に溶解させ、 水で洗浄した。 有機層 を減圧下濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液 ；酢酸ェチル）で精製し、 題記化合物 2.0 g (収率 40%) を淡黄色結晶として得 た。
NMR (300 MHz, CDC13) 6： 1.49 (3H， t, J = 6.9 Hz), 3.24 (3H, s)， 3.73 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.40-4.62 (4H, m)， 7.74-7.78 (2H, m), 8.78-8.79 (2H, m)
d) 4一 （2—メ トキシェチル)—— 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリアゾ一ルー 3—メタノール
4— (2—メ トキシェチル） 一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4 —トリァゾールー 3—カルボン酸ェチノレ （2.0 g、 7.24 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリゥム （530 mg) を氷冷撹拌下加え、 10分 間撹拌後、 塩化カルシウム粉末 （777 mg) を加えた.。 混合物を 0°Cで 5時間撹 拌した後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を水（10 mL)に懸濁させ濃硫酸 （0.52 mL) カロえた。 混合物を室温で 1時間撹拌し、 不溶物を濾取し、 ろ液を 8N NaOH で中和し減圧下濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン（50 mL)、 クロロホ ルム（50 mL)で抽出した。 抽出液を併せ硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し題記化合物 1.5 g (収率 88%) を白色結晶として得た。
^- R (300 MHz, Me2S0-d6) 6： 3.08 (3H, s) , 3.56 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4 .37 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.71 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 4 .5 Hz), 7.74-7.78 (2H, m) , 8.74-8.89 (2H， m)
e) 4— [3— (クロロメチル）一 4_(2-メ トキシェチル） - 4H- 1 , 2, 4- トリアゾ一ルー 5—ィル]ピリジン塩酸塩
4一 （ 2—メ トキシェチル） 一 5— （ 4一ピリジル） 一 4 H— 1 , 2, 4 —トリァゾールー 3—メタノール （0.585 g) を塩化チォニル （10 mL) に懸 濁させ室温で 2.5時間撹拌した。 減圧下濃縮し題記化合物 0.7 g (収率 99%) を 白色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.09 (3H, s) , 3.62 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4. 50 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.15 (2H， s)， 8.38 (2H， d, J = 5.1 Hz), 9.05 (2H, d, J = 5.7 Hz)
f ) N—ベンジル一 3— [ [[4 - (2—メ トキシェチル） 一 3— （4一ピリ ジル） 一4H— 1 , 2， 4—トリァゾールー 5—ィノレ]メチル] ァミノ] ベン ズアミ ド
4一 [3— （クロロメチノレ） 一 4一 （2—メ トキシェチル） - 4 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 5—ィノレ] ピリジン塩酸塩 （0.7 g) と N—べンジル — 3—ァミノべンズアミド （1.13 g) を DMF (10 mL) に加えた溶液に炭酸水 素ナトリウム （0.84 g) を加え 90°Cで 1時間撹拌した。 反応液に水（50 mL)を 加え、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧 下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出 液；酢酸ェチル： メタノール =1:0→3:1)で精製し、 題記化合物 0.065 g (収 率 6%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 6： 3.07 (3H, s)， 3.51 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 4 .37 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5 .7 Hz), 6. 4 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.88-6.94 (1H， m)， 7.08-7.74 (8H, m ), 7.70-7.73 (2H, m), 8.71-8.74 (2H， m), 8.85 (1H, t, J = 6.3 Hz) 実施例 1 49 N- [5—フノレオロー （2 _トリフルォロメチノレ） ベンジル] 一 3— [ [[4 —ェチルー 3— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4—トリァゾール— 5— ィル]メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3 - [ [[4—ェチル—3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァ ゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 60 mg) 、 5—フルォ 口一 （2—トリフルォロメチル） ベンジルァミン （1 9 1 mg) 、 WSC (142 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和 物 （7. 6 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 14. 5 時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチ ル （1 50 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し、.題記化合物 22 1 mg (収率 90%) を無色非結晶性物質 として得た。
d-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 1.20 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.63 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.54 ( 1H, t, J = 5.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz ), 7.21-7.35 (4H, m), 7.72 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz), 8.76 (2H, d， J = 5.7 Hz), 8.98 (1H, t, J = 6.09 Hz). Anal. Calcd. for C25H22F4N60 · 0.75H20: C, 58.65; H， 4.63; N， 16.41. Foun d: C, 58.81； H, 4.69； N, 16.32.
実施例 1 50
3- [2-[2- (トリフルォロメチル） フエニル]ァセトアミ ド]— N_ [ [
4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾール一 5 —ィル] メチル] ァニリン .
3—アミノー N— [ [4—メチル _ 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2 , 4—トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァニリン （100 mg) 、 2— トリフルォロメチルフエニル酢酸 （109 mg) WSC (103 mg ) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （5. 5 m g) を DMF (1. 0 mL) に混合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応 混合物に水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （100 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し 、 題記化合物 154 mg (収率 93%) を無色非結晶性物質として得た。 LH -删 R (300 MHz, Me2S0-d6) 63.76 (3H， s), 3.89 (2H， s)， 4.46 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 6.30 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.45-7. 52 (2H, m)， 7.62-7.69 (2H, m) , 7.73 (2H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.75 ( 2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 9.99 (1H, s).
実施例 1 5 1
N- (2 Tンダニル） — 3_ [ [[4—メチル—3 _ (4 _ピリジル） _4 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 3- [ [[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2 , 4—トリア ゾール一 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 56 mg) 、 2—ァミノ インダン （1 34 mg) 、 WSC (145 mg) および 1—ヒ ドロキシ — 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL ) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) で抽出した。 有機層を飽 和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合 物 181 mg (収率 85%) を無色結晶として得た。
mp 220-223°C. 'H-N R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 2.94 (2H， dd, J = 15.9, 6.9 Hz), 3.22 (2H, dd, J = 15.9, 7.5 Hz), 3.76 (3H, s)， 4.53 (2H， d, J =
5.7 Hz), 4.67 (1H， q, J = 7.3 Hz)， 6.43 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.89 (1 H， dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12-7.16 (3H, m)，
7.19—7.23 (3H, m), 7.73 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.45 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C25H24N60-0.2 H20: C, 70.14； H， 5.74； N, 19.63. Found: C， 70.15; H, 5.78; N, 19.64. 実施例 152
N— [4—フルオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3— [ [[4 一メチル一3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4一トリァゾール一 5— ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 56 mg) 、 4—フルォ 口一 2 _ (トリフルォロメチル） ベンジルァミン （ 1 95 mg) , WS C (145 mg) および 1—ヒ ドロキシー 1 H_ベンゾトリアゾールー水和 物 （7. 7 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 15. 5 時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチ ル （150 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ . ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 95 mg (収率 39 %) を無色非結晶性物質と して得た。
¾一 NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.77 (3Η, s) , 4.55 (2H， d, J = 5.4 Hz) , 4 .59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.50 (1H， t， J = 5.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.13 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, t， J = 7.8 Hz) , 7.2 7 (1H, s)， 7.52-7.55 (2H， m), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H， dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz) 8.94 (1H， t, J = 5. 7 Hz). MS (FAB) [ +H]+ for C24H21F4N60, Calcd: 485.1713. Found: 485.1702 実施例 153
3 -[2-[3- (トリフルォロメチル） フエニル]ァセトアミ ド]一 N— [ [ 4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5 一^ Tル] メチル] ァニリン
3—ァミノ一 N— [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2 , 4—トリァゾール一 5 _ィル] メチル] ァニリン （100 mg) 、 3— トリフルォロメチルフエエル酢酸 （ 1 0 9 mg) 、 WS C ( 1 0 3 m g ) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （5. 5 m g) を DMF ( 1. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 3. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （3 0 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （ 1 00 m L) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酔酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1) で精 製し、 題記化合物 1 3 0 m g (収率 7 8 %) を無色非結晶性物質として得 た。
-删 R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.74 (2Η, s) , 3.75 (3H, s) , 4.45 (2H， d， J = 5.4 Hz), 6.31 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz) ， 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, s) , 7 .52—7.62 (3H, m)， 7.67 (1H, s)， 7.72 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 10.01 (1H, s).
実施例 1 5 4
3 - [ 2 -[4 - (トリフルォロメチル） フエニル]ァセトアミ ド]— N— [ [
4—メチルー 3— (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4一トリァゾーノレ一 5 一ィル] メチル] ァニリン
3—ァミノ一 N— [ [4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4 H— 1 , 2 ， 4— ト リァゾーノレ一 5 ノレ] メチノレ] ァニリ ン （ 1 00 mg) 、 4— トリフルォロメチルフエニル酢酸 ( 1 0 9 m g) 、 WS C ( 1 0 3 m g ) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （5. 5 m g) を DMF ( 1. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応 混合物に水 （3 0 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （ 1 00 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （3 0 raL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1 ) で精製し 、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 1 3 0 m g (収率 7 8 %) を無色結晶として得た。 mp 173- 177°C. ^- MR (300 MHz, Me2SO-d6) 63.73 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.45 (2H， d, J = 5.4 Hz), 6.31 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.03 (1
H, s), 7.53 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.01 (1H， s). Anal. Calcd. for C24H21F3N60«0.5¾0： C, 60.63； H, 4.66； N， 17.68. Found: C, 60.63； H
, 4.49； N, 17.68.
実施例 1 55
ベンジル N— [3— [ [ [4ーメチルー 3— （4一ピリジル） 一 4H— 1 ， 2， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] フエニル] カルバメ 一ト
a) ベンジル N- (3—ニトロフエェノレ） カノレバメート
3—二トロア二リン （ 10. 1 g) をピリジン （200 mL) に溶解 させ、 Z—クロリ ド （13. 7 g) を加えた。 混合物を室温で 66時間攪 拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （500 mL) を加えた 。 混合物を 1規定塩酸 （5 X 200 mL) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （1 50 mL) ついで飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルーへキサン から再結晶を行い、 題記化合物 6. 24 gを無色結晶として得た。 母液を 酢酸ェチル （300 mL) で希釈し、 1規定塩酸 （3 X 1 50 mL) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （100 mL) ついで飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題 記化合物 6. 24 gを淡黄色結晶として得た。 合計： 10. 3 g (収率 52%) 。
mp 117- 118°C. !H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.23 (2H， s)， 6.90 (1H, br), 7 .33-7.42 (5H， m), 7.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3， LI Hz), 8.29 (1H, t, J = 2.3 Hz). Anal . Calcd. for CMH12N204： C, 61.76; H, 4.44； N, 10.29. Found: C， 61.63； H , 4.36； N， 10.30. b) ベンジル N— (3—ァミノフエ二ル） 力ルバメート
ベンジル N— (3—ニトロフエニル） 力ルバメート （16. 4 g) お よび塩化カルシウム （3. 34 g) を 85%エタノール水溶液 （200 mL) に溶解させ、 攪拌させながら還元鉄 （16. 8 g) を 90°Cで加え た。 混合物を 90°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 残 渣をメタノールで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （500 m L) を加え、 混合物を水 （1 50 mL) ついで飽和食塩水 （75 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 2) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 1 1. 4 g (収率 78 %) を無色結晶として得た。
mp 77°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 53.69 (2H, brs), 5.19 (2H, s), 6.39 (1H, ddd, J = 8.0， 2.1， 0.8 Hz), 6.57-6.60 (2H, m)， 6.96 (1H, brs), 7
.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33-7.42 (5H， m). Anal. Calcd. for C14H14N202: C, 69.41； H, 5.82； N, 11.56. Found: C， 69.45； H, 6.00； N， 11.63.
c ) ベンジル N_ [3— [ [ [4—メチルー 3— (4—ピリジル） — 4H — 1, 2， 4— トリァゾール一 5—ィル] メチノレ] ァミノ] フエニル] 力ノレ バメート
4- [5 - (クロロメチル） 一 4—メチル一 4H— 1, 2， 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル] ピリジン塩酸塩 （245 mg) 、 ベンジル N— (3— ァミノフエニル） 力ルバメート （726 mg) および炭酸水素ナトリウム (420 mg) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間攪 拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を加えた。 混合物を水 （ 100 mL) ついで飽和食塩水 （75 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ,ゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 さらに 酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物丄 98 mg (収率 48%) を無 色結晶として得た。
mp 195-198°C. Ή-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.76 (3H， s)， 4.44 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.29 (1H, s) , 6.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6. 69 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H， t, J = 8.1 Hz), 7.36- 7.41 (5H， m), 7.74 (2H, d, J = 4.5 Hz), 8.75 (2H， d, J = 4.2 Hz), 9.5 3 (1H, s). Anal. Calcd. for C23H22N602'0.1H20: C, 66.36; H， 5.38； N， 20. 19. Found: C， 66.18; H, 5.52; N, 19.86.
実施例 1 56
3—ァセチノレ一 N— [ [4_メチル_3— (4 _ピリジル） - 4 H- 1 , 2 ， 4 _トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァエリン
4一 [5— (クロロメチル） _ 4—メチノレ一 4 H— 1 , 2 , 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル] ピリジン塩酸塩 (246 mg) 、 3 ' —アミノアセトフ ェノン （407 mg) および炭酸水素ナトリ ウム （422 m g ) を DM F (3. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物に水 (50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （200 mL、 2X 100 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し 、 題記化合物 146 mg (収率 47%) を白色非結晶性物質として得た。 ¾-N R (300 MHz, CDC13) δ 2.51 (3Η, s), 3.78 (3Η, s) , 4.56 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.00-7.04 (1H, ra), 7.19-7.23 (1H， m), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (1H， t， J = 1.8 Hz), 7.74 (2H, dd , J = 4.7, 1.7 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz).
実施例 1 57
N- (ビフエニル一 2—ィルメチル） — 3— [ [ [4—ェチル一3— (4— ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリアゾール一 5— ^ fル] メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド .
3 - [[[4一ェチル一3— (4—ピリジル） 一4H— 1， 2， 4—トリア ゾール一5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （152 mg) 、 2—フエ二 ルベンジルァミン （1 72 mg) 、 WSC (135 mg) および 1—ヒ ドロキシ— 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 2 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェ チル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （5 0 mL) ついで飽和食塩水 ( 30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ ：メタノール = 2 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 2 2 3 !!18 (収率9 7 % ) を無色非結晶性物質として得た。
lW-MR (300 MHz, Me2S0-d6) 5 1.20 (3H， t， J = 7.4 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, d， J = 5.4 Hz), 4.56 (2H， d, J = 5.4 Hz), 6.49 ( 1H, t, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz ), 7.16-7.24 (2H, m), 7.30—7.50 (9H, m) , 7.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8. 76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.76 (1H, s).
実施例 1 5 8
N— （2—インダニル） _ 3— [ [ [4—ェチルー 3— （4一ピリジル） 一 4 H- 1 , 2, 4一 トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ K
3— [[[4—ェチル— 3— （4一ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4— トリァ ゾール _ 5 _ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （1 5 3 mg) 、 2—ァミノ インダン （1 2 6 m g) 、 WS C ( 1 3 6 mg) および 1ーヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 2 m g) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 3日間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （3. 0 mL) を加え、 混合物を室温で暫く攪拌した。 析出している結晶を濾取 、 乾燥し、 題記化合物 1 74 m g (収率 8 4%) を無色結晶として得た。 mp 208-210°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.20 (3H， t, J 二 7.2 Hz), 2 .94 (2H, dd, J = 15.9, 6.9 Hz), 3.22 (2H， dd, J = 15.8, 8.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.56 (2H, d， J = 5.4 Hz), 4.67 (1H， q, J = 7.5 Hz), 6.47 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.07 ( 1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.24 (6H， m) , 7.72 (2H, dd, J = 4.5， 1.5 Hz) ， 8.47 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Cal cd. for C26H26N60'0.5H20: C， 69.78； H, 6.08； N, 18.78. Found: C, 69.85; H， 6.10; N, 18.95.
実施例 1 59
N- (2—フエニルェチル） 一3— [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリジノレ ) - 4 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド
3 - [[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一4H— 1, 2, 4ートリア ゾール _ 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （164 mg) 、 2—フエ- ルェチルァミン （96 mg) 、 WSC (1 52 mg) および 1—ヒ ドロ キシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （8. 1 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （5 0 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽 出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題 記化合物 186 mg (収率 85%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 52.83 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.45 (2H, q, J 6.7 Hz), 3.77 (3H, s)， 4.53 (2H, d, J = 5· 4 Hz), 6.45 (1H, d, J = 5 .6 Hz), 6.90 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14-7.32 (7H, m)， 7.75 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.37 (1H, t, J = 5.3 Hz)， 8 .76 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N60 · 1.1H20: C, 66.68; H， 6.11； N, 19.44. Found: C， 66.55; H， 6.05; N， 19.45.
実施例 1 60
N- (2—フエニルェチル） 一 3_ [ [ [4—ェチル一3— (4—ピリジノレ ) - 4 H- 1 , 2， 4— トリァゾール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド .
3— [[[4—ェチル一3— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4ートリア ゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （153 mg) 、 2_フ 二 ルェチルァミン （86 mg) 、 WSC (1 36 mg) および 1—ヒ ドロ キシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 2 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （5 0 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽 出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題 記化合物 1 65 mg (収率 82%) を無色非結晶性物質として得た。
!H-匿 (300 MHz, Me2SO-d6) δ 1.20 (3Η, t, J二 7.2 Hz), 2.83 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.45 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 ( 2H, d, J = 5.4 Hz), 6.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.91 (1H， d, J = 8.1 Hz ), 8.02 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.14-7.32 (7H, m)， 7.72 (2H, dd， J = 4.2 , 1.8 Hz), 8.38 (1H， t, J = 5.4 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C25H26N60-1.2H20: C, 67.00; H， 6.39; N, 18.75. Found: C , 66.96; H, 6.34; N, 18.60.
実施例 16 1
(2 E) 一 3— [3— [ [ [4ーメチルー 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] フエ-ル] — 1ーフ ェニノレー 2—プロペン一 1一才ン
a) ( 2 E) —3— （3—二トロフエ二ノレ） 一 1—フエ-ノレ一 2—プロペン一 1—オン
3—二トロべンズアルデヒ ド （23. 4 g) およびァセトフエノン （ 1 8. 6 g) をエタノール （300 mL) に溶解させ、 水酸化カリウム （ 2. 1 7 g) のエタノール溶液 （30 mL) を加えた。 混合物を室温で 1 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 題記化合物 28. 3 g (収率 72%) を淡茶色結晶として得た。
LH-N R (300 MHz, CDC13) 57.52-7.57 (2H， m)， 7,60-7.67 (2H, m)， 7.66 ( 1H， d, J = 15.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.92-7.94 (1H, m)， 8. 04-8.07 (2H, m)， 8.27 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz), 8.52 (1H, t, J = 1.8 Hz).
b) (2 E) 一 3— （3—ァミノフエ二ル） 一 1一フエ-ル一 2—プロペン一 1一オン
(2 E) 一 3— (3—ニトロフエニル） 一 1一フエニル一 2—プロペン一 1一オン （3. 04 g) および塩化カルシウム （0. 6 7 g ) を 8 5 % エタノール水溶液 （2 00 mL) および酢酸ェチル （ 1 0 0 mL) に懸 濁させ、 攪拌させながら還元鉄 （3. 3 5 g) を 9 0°Cで加えた。 混合物 を 9 0°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物をセライトで濾過し、 残渣を酢酸ェ チルで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄、 乾燥し、 題記化合物 0. 9 9 g (収率 3 7%) を淡黄色結晶として得た。 mp 150-154°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.76 (2H, s) , 6.74 (1H, ddd, J = 7.8， 2.3, 0.9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.46-7.60 ( 3H， m), 7.71 (1H， d, J = 15.6 Hz), 7.98-8.02 (2H， m). Anal. Calcd. fo r C15H13N0-0.25H20: C, 79.10； H, 5.97； N, 6.15. Found: C, 79.01； H， 5.8 2； N, 6.16.
c ) (2 E) - 3 - [3 - [ [ [4—メチル一 3— (4 _ピリジル） 一4 H — 1 , 2， 4—ト リァゾーノレ一 5—ィル] メチノレ] ァミノ] フエエル] — 1 —フエ二ノレ一 2—プロペン一 1—オン
4 - [5 - (クロロメチル） _ 4ーメチルー4 H_ 1 , 2, 4 _トリァゾ ール— 3—ィル] ピリジン塩酸塩 （2 1 2 m g) 、 （2 E) — 3— (3— ァミノフエ-ノレ） _ 1 _フエ二ノレ一 2 _プロペン一 1 _オン （3 8 6 m g ) および炭酸水素ナトリウム （3 6 3 m g) を DMF (2. 5 mL) に 混合させ、 9 0°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 m L) を加えた。 混合物を水 （5 0 mL) ついで飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 : 1 ) で精製し、 題記化合物 1 1 2 m g (収率 3 3 %) を淡黄色非結晶 性物質として得た。
Hi - NMR (300 MHz, Me2S0— d6) δ 3.79 (3Η, s) , 4.59 (2Η, d, J = 5.7 Hz), 6 .44 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.13—7.24 (3H, m), 7.56-7.71 (4H, m), 7.76 (2H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 7.80 (1H， d, J = 15.6 Hz), 8.12 (2H， dd, J = 6.9, 1.5 Hz), 8.76 (2H， dd, J = 4.7, 1.4 Hz). Anal. Calcd. for C24H21N50'0.6H20: C, 70.95； H, 5.51; N， 17.24. Fou nd: C, 70.83； H， 5.50; N, 16.97.
実施例 162
N— (ジフエニルメチル） 一 3— [ [ [4—ェチルー 3— (4—ピリジル） - 4H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
3— [[[4一ェチル一3— (4—ピリジル） —4H— 1， 2, 4—トリア ゾール _ 5 _ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （168 mg) 、 ジフエニル メチルァミン （143 mg) 、 WSC (149 m g ) および 1—ヒ ドロ キシ— 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （8. 0 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチノレ (150 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （5 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 244 mg (収率 96 %) を 無色非結晶性物質として得た。
XH-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 5 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.39 (1H, d， J = 8.7 Hz), 6.50 ( 1H, t, J = 5.6 Hz), 6.91-6.94 (1H, m) , 7.14-7.39 (13H, m), 7.71 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 9.10 (1H, d, J = 9.0 Hz). Anal. Calcd. for C30H28N60* 1.2H20: C, 70.62； H， 6.01； N， 16.4 7. Found: C, 70.75; H, 5.95； N, 16.35.
実施例 163 .
N- [ (I S) — 1—フエニルェチル] 一 3— [ [ [ 4—メチル— 3— ( 4 —ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミ ド
3— [[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾールー 5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （160 mg) 、 (S) - 1 一フエエルェチルァミン （94 mg) 、 WSC (149 mg) および 1 ーヒドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾール一水和物 （7. 9 mg) を DM F (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 1時間撹拌した。 反応混合物に水 (75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （ 150 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し 、 題記化合物 186 mg (収率 87%) を無色非結晶性物質として得た。 ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 51.46 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.77 (3H, s)， 4 .54 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.5 Hz), 6.45 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.1 6-7.23 (3H, m), 7.32 (2H， t, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H， d, J = 6.9 Hz) , 7 .74 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.75 (2H， dd , J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N60- 1.25H20: C, 66.26; H, 6.1 4; N, 19.32. Found: C, 66.05; H, 6.09; N, 19.02.
実施例 164
N- [ ( 1 R) 一 1—フエニルェチル] - 3 - [ [ [4 _メチル一3— (4 一ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4一トリァゾール一 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミ ド
3 - [[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール _ 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （160 mg) 、 (R) - 1 —フエニノレエチノレアミン （ 94 mg) 、 WSC (149 mg) および 1 —ヒドロキシ _ 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 9 mg) を DM F (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 3. 5時間撹拌した。 反応混合物 に水 （75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL 50 m L) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1) で精 製し、 題記化合物 184 m g (収率 86 %) を無色非結晶性物質として得 た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.46 (3Η， d, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4 .54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 6.45 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.1 6—7.23 (3H, m)， 7.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 7 .74 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C24H24N60' 1.25H20: C, 66.26; H, 6.14； N, 19.32. Found: C, 66.46； H, 6.11； N, 19.06.
実施例 1 65
N— （2， 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [4一メチル一 3— （4一 ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾ一ルー 5 _ィル] メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド
3— [[[4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリア ゾールー 5—^ fノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （1 55 mg) 、 2， 6—ジ フルォロベンジルァミン （108 mg) 、 WSC (144 mg) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 mg) を D MF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 14. 5時間撹拌した。 反応混合 物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL, 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で 精製し、 題記化合物 188 mg (収率 86%) を無色非結晶性物質として 得た。
-画 R (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.75 (3Η, s) , 4.48, (2Η, d, J = 4.8 Hz) , 4 .51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.89 (1H， dd, J二 7.7, 2.0 Hz), 7.02-7.17 (5H， m), 7.37 (1H, tt, J = 8.4, 6.7 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C23H20F2N60« 1.25H20: C, 60. 5； H， 4.96 ； N, 18.39. Found: C， 60.45; H, 4.91; N, 18.35.
実施例 166
N—フエニル _3— [ [ [4—メチル _ 3— (4 _ピリジル） _4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [[[4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4—トリア ゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （157 mg) 、 ァニリン （ 71 mg) 、 WSC (146 m g ) および 1—ヒ ドロキシ _ 1 H—ベン ゾトリァゾールー水和物 （7. 8 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合 させ、 室温で 1 5. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加え 、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を 併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 171 mg (収率 88%) を無色非結晶性物質として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0— d6) 5 3.78 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 6 .54 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7 .4 Hz), 7.15 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.26 (2H, m) , 7.32 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.73-7.76 (4H, m)， 8.74 (2H， d, J = 6.0 Hz), 10.08 (1H, s). Anal. Calcd. for C22H20N60-1.5H20: C, 64.22； H, 5.63； N， 20.43. Found: C, 64.57； H， 5.68; N， 20.04..
実施例 1 67
N- (9 H—フルオレン一 9—ィル） 一3— [ [ [4一メチル一3— (4— ピリジル） -4 H- 1 , 2, 4 _トリァゾ一ル一 5—ィノレ] メチノレ] ァミノ ] ベンズァミ ド
3 - [[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール _ 5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （162 mg) 、 9—ァミノ フルオレン塩酸塩 （1 71 mg) 、 トリェチルァミン （0. 1 5 mL) 、 WSC (15 1 mg) および 1—ヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリアゾ一 ルー水和物 （8. 0 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 63時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （5. 0 mL) を加え、 室温 で暫く攪袢した。 混合物を濾過し、 濾液を酢酸ェチル （150 mL) で希 釈した。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =2 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 165 mg (収率 67%) を無色結晶として得た。
mp 266-269°C. LH-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.76 (3H, s) , 4.53 (2H， d, J = 5.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.44 (1H, s) , 6.92 (1H, br) , 7 .16 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.29—7.34 (3H, m), 7.42 (2H, t， J = 7.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.28 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.87 (2H, d， J = 6.9 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.88 (1H， d， J = 8.4 Hz).
実施例 1 68
N— [ (I S) — 1 _フエニルプロピル] — 3— [ [ [4_メチル_3— ( 4一ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5 Tル] メチル] ァ ミノ] ベンズァミ ド
3— [[[4—メチル一3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール一 5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （160 mg) 、 （S) — 1 —フエニルプロピルアミン （105 mg) 、 WSC (149 mg) およ び 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 9 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 20. 5時間撹拌した。 反応混 合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) つい で飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 1 9 1 mg
(収率 87%) を無色非結晶性物質として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0- d6) 50.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74-1.90 (2H， m)， 3.76 (3H, s), 4.53 (2H， d, J = 5.1 Hz), 4.87 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7. 15-7.22 (3H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.72 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8 .54 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 6.4, 1.2 Hz). Anal. Calcd. for C25H26N60-1.1H20: C, 67.27; H, 6.37; N, 18.83. Found: C, 67.13； H， 6.28； N, 18.65.
実施例 1 6 9
N—ベンジル一 3— [ [ [3— [2- (ァセチルァミノ） ピリジン一 4—ィ ノレ] — 4ーメチルー 4H— 1， 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 2— (ァセチルァミノ） 一 4一メチルピリジン
2—アミノー 4一ピコリン （48.7 g) を無水酢酸 （130 mL) に加え、 混合 物を 70°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（100 mL)を加え、 氷 冷下で混合物に 8 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて中和後、 酢酸ェチル（150 m で抽出した。 有機層を飽和食塩水（150 mL)で洗浄し、 硫酸マグネシウム 上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し題記化合物 59 g (収率 87%) を白色固体とし て得た。
'H-N R (300 MHz, CDC13) δ: 2.21 (3Η， s), 2.38 (3Η, s), 6.87 (1Η, d, J = 4.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.16 (1H, s), 10.30 - 10.80 (1H, br
)
b) 2 - (ァセチルァミノ） イソニコチン酸
2—ァセチルアミノー 4一メチルピリジン （20 g) の水溶液 （200 mL) を 9 0°Cで撹拌しながら過マンガン酸カリウム （50 g) を 1時間かけて加えた。 混 合物をさらに 90°Cで 3時間撹拌した。 析出した沈殿をセライ トでろ過し、 得ら れたろ液に濃塩酸を加え pH=4にした後、 析出した沈殿を濾取した。 沈殿を常 圧、 室温で乾燥し、 題記化合物 10 g (収率 21%) を白色固体として得た。
'H-N R (300 MHz, e2S0-d6) 6： 2.12 (3H, s), 4.02 (1H, br s)， 7.49 (1H， dd, J = 1.5, 5.1 Hz), 8.45 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, s).
c ) N， 一 （ t e r t _ブトキシカルボ二ノレ） - 2 - (ァセチノレアミノ） ィ ソニコチン酸ヒ ドラジド tーブチルカルバゼート （9.3 g) 、 2— （ァセチルァミノ） イソニコチン 酸 （10 g， 56 mmol) 、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルボジイミ ド塩酸塩 （19 g，） および 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾール一水 和物 （15.5 g) を DMF (100 mL) 加えた混合物に、 トリェチルァミン （20 mL ) を加え、 混合物を室温で 48時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（ 100 mL)を加え、 酢酸ェチル（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（100 m L)で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 をジェチルエーテル（20 mL)で洗浄し、 題記化合物を 7.9 g (収率 48%) を白色 固体として得た。
i— N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ: 1.43 (9H， s), 2.12 (3H, s)， 7.41 (1H, br d, J = 4.8 Hz), 8.44 (2H， d, J = 5.1 Hz), 9.01 (1H, s), 10.42 (1H, s) ， 10.66 (1H, s)
d) 2— (ァセチルァミノ） イソニコチン酸ヒ ドラジド塩酸塩
N' — （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ァセチルァミノ） イソ ニコチン酸ヒ ドラジド （7.9 g) の 4N HC1—酢酸ェチル溶液 （18 ml) を室温 で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し題記化合物 7.0 g (定量的） を白色 結晶として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ: 2.13 (3Η, s) , 7.55-7.58 (1Η, m), 8.46-8. 50 (2H, m), 10.87 (1H, s).
e) N—メチルー （2—ァセトキシ） ァセトアミ ド
メチルァミンの THF溶液 （2M, 100 mL) およびトリェチルァミン （20.2 g) の THF (200 mL) 溶液に氷冷撹拌下でァセトキシァセチルクロリ ド （25 g) を 加え、 混合物を室温で 24時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残 渣をジェチルエーテル（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（100 mL)で 洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 8.0 g (収率 31%) を淡黄色油状物質として得た。
¾一 N R (300 MHz, CDC13) δ: 2.17 (3Η, s)， 2.88 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, s), 6.00-6.43 (1H, br)
f ) N—メチルー （2—ァセトキシ） チオアセトアミ ド N—メチル一 （2—ァセトキシ） ァセトアミ ド （4.0 g) とローソン試薬 （1 8.2 g) を THF (50 mL) に加え、 混合物を 70°Cで 4時間撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；へキサン：酢酸ェチル =3:1→2:1) で精製し、 題記化合物 3.6 g (収率 79% ) を白色結晶として得た。
^- MR (300 MHz, CDC13) δ: 2.19 (3Η, s)， 3.26 (3Η, d, J = 4.8 Hz), 4.99 (2H, s), 8.04 (1H, br )
g) [ [5 - [2 - (ァセチルァミノ） ピリジン一 4一ィル] 一 4一メチル -4H- 1 , 2, 4 -トリァゾールー 3—ィル] メチル] アセテート
N—メチルー （2—ァセトキシ） チオアセトアミ ド （2.2 g) のジクロロメ タン （20 mL) 溶液にトリェチルォキソニゥム ·テトラフルォロボレートのジ クロロメタン溶液 （1M、 18 mL) を氷冷撹拌下加え、 混合物を室温で 1.5時間 撹拌した。 反 液を氷水 （100 mL) に注ぎ、 水層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて pH=9にした後、 分離した有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し 、 硫酸ナトリゥム上で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を 1 - プタノール （10 mL) に溶かした溶液に 2— （ァセチルァミノ） イソニコチン 酸ヒドラジド塩酸塩 (2.7 g) と トリエチルァミン （1.7 mL) を 1ーブタノ一 ノレ （30 mU に溶かした溶液に加え、 混合物を 20時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮し、 得られた残渣をメタノール (50 mL)で抽出した。 不溶物を濾取 した後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：メタノール =19:1→4:1) で精製し、 題記化合物 0.9 g (収率 21%) を白色結晶として得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ:2.16 (3Η, s), 2.26 (3Η， s) , 3.82 (3Η, s), 5.3 7 (2Η, s), 7.51-7.56 (1H, m), 8.30 (1H, s)， 8.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8. 8 (1H, s) .
h) 2— （ァセチノレアミノ） 一 4一 [5 - (クロロメチル） 一 4—メチノレー 4 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—ィル] ピリジン
[ [5— [2— （ァセチルァミノ） ピリジン一 4一^ Tル] —4ーメチルー 4H- 1 , 2, 4—トリァゾ—ルー 3—ィル] メチル] アセテート （0.434 g ) のメタノール （2 mL) 溶液に IN NaOH (4 mL) を加え、 混合物を室温で 10分 間撹拌した。 反応液を 1N塩酸で中和し、 減圧下濃縮し得られた残渣をジクロ ロメタン （2 mL) に懸濁させ、 塩化チォニル （3 mL) を加え室温で 3時間撹拌 した。 混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣を水 (2 mL)に溶解させ、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。 析出した結晶をろ過し、 常温、 常圧で乾燥させることで題記化合物 0.29g (収率 73%) を白色結晶として得た -讓 (300 MHz, Me2S0-d6) δ： 2.13 (3Η, s), 3.77 (3H, s) , 5.08 (2H, s), 7.43-7. 9 (1H， m), 8.43 (1H, s)， 8.48 (1H， d, J = 5.1 Hz), 10.73 (1H , s)
i ) N—べンジル _ 3— [ [ [3— [2 - (ァセチルァミノ） ピリジン一 4 一ィル] 一 4一メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィル] メチ ル] ァミノ] ベンズアミ ド
2 - (ァセチルァミノ） 一4一 [5— （クロロメチル） 一4ーメチルー 4 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] ピリジン （0.13 g，） と N—ベン ジルー 3—ァミノべンズアミ ド （0.226 g) を DMF (4 mL) に溶かした溶液に、 炭酸水素ナトリウム （0.168 g) を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチル（50 mL)およびジクロロメタン （50 mLx2) で抽 出した。 有機層を併せ硫酸ナトリウム上で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノール =9:1) で精製し、 題記化合物 0.07 g (収率 31%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0—d6) δ: 2.12 (3Η, s)， 3.74 (3Η， s), 4.45 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 4.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.44 (1H， t, J = 8.1 Hz), 6.9 1 (1H， d, J = 11.2 Hz), 7.06-7.43 (9H， m)， 8. 2 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.85 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.71 (1H, s).
実施例 1 70
N- [2- (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3— [ [ [3— [2— （ァ セチルァミノ） ピリジン一 4一ィル] — 4ーメチノレ一 4H— 1 , 2, 4— ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
2 - (ァセチノレアミノ） 一4— [5 - (クロロメチル） _ 4ーメチルー 4 H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] ピリジン （0.13 g) と N— （2 — トリフノレオロメチノレ） ペンジノレー 3—ァミノべンズアミ ド （0.294 g) を DM F (4 mL) に溶かした溶液に炭酸水素ナトリウム （0.168 g) を加え 90°Cで 2時 間撹拌した。 減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→齚酸ェチル： メタノール = 4:1) で精 製し、 題記化合物 0.085 g (収率 32%) を淡黄色非結晶性物質として得た。 ^-N R (300 MHz, Me2S0_d6) δ: 2.13 (3Η, s)， 3.75 (3Η, s)， 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.64 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.50 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12-7.30 (3H, m) , 7.40-7.54 (3H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 8.42 (1H， s), 8.47 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.96 (1H， t, J = 6. 0 Hz), 10.73 (1H, s).
実施例 1 Ί 1
3— [ [[4— （2—メ トキシェチル） 一 3— （4一ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4_ トリァゾールー 5—ィノレ]メチル] ァミノ] 安息香酸ェチル
4一 [3— (クロロメチル）_4— (2-メ トキシェチル） -4H- 1 , 2， 4-ト リアゾール _ 5 _ィル]ピリジン塩酸塩 (1.2 g) と 3—ァミノ安息香酸ェチ ノレ （1.32 g) を DMF (5 mL) に溶かした溶液に炭酸水素ナトリウム （0.84 g) を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→齚酸ェチ ノレ ：メタノール = 4:1) で精製し、 題記化合物 0.75 g (収率 47°/。） を淡黄色非 結晶性物質として得た。
-丽 (300 MHz, e2SO-d6) 6： 1.30 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.09 (3H, s) , 3 .52 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6.9. Hz), 4.38 (2H， t, J = 4 .8 Hz), 4.58 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.70-7.78 (2H, m), 8.72-8.79 (2H, m).
実施例 1 72 3— [ [[4— (2—メ トキシェチル） 一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリァゾールー 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸
3— [ [[4— (2—メ トキシェチル） 一3- (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4一トリァゾールー 5—ィル〕メチル] ァミノ] 安息香酸ェチル （0.67 g) のエタノール （5 mL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （3 mL) を加え 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液を 1N塩酸で中和し析出した沈殿を濾取し、 水（1 mL)で洗浄後、 常温、 常圧で乾燥し、 題記化合物 0.47 g (収率 76%) を白色結 晶として得た。
lH-MR (300 MHz, e2S0-d6) 5： 3.08 (3H, s)， 3.52 (2H, t, J二 4.8 Hz), 4 .39 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.55 (1H， t, J = 6 .0 Hz), 6.99 (IH, d, J = 6.9 Hz), 7.16-7.25 (2H， m), 7.34 (1H, s), 7， 71-7.78 (2H, m), 8.72-8.78 (2H, m) , 12.50-12.90 (1H, br) .
実施例 1 73
N— [5—フルオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— [ [ [ 4— (2—メ トキシェチル） 一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [4- (2—メ トキシェチル） 一3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （0.176 g ) 、 5—フ /レオロー 2— （トリフルォロメチノレ） ベンジルァミン （0.095 g) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 （0.190 g ) および 1-ヒ ドロキシベンズトリアゾール一水和物 （0.155 g) を DMF (3 mL ) に加えた混合物にトリェチルァミン （0.25 mL) を加え、 混合物を室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4:1) で精製し、 題記化合物 0.24 g (収率 91%) を淡黄色非結晶性物質として得た。 XH-N R (300 MHz, Me2S0-d6) δ: 3.09 (3Η, s)， 3.52 (2Η, t, J = 5.1 Hz), 4 .39 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5 .4 Hz), 6.51 (1H， t, J = 6.0 Hz), 6.96 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.14—7.38 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.83 (IH, dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 8 .74 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.99 (1H， t， J = 5.4 Hz).
実施例 1 74
N- (ビフエ-ル一 2—ィルメチル） 一3— [ [[4— (2—メ トキシェチル ) _3_ (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィノレ]メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4— (2—メ トキシェチル） 一3— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィノレ]メチル] ァミノ] 安息香酸 （0.176 g) 、 ビフエ二ルー 2—ィルメチルァミン （0.092 g) 、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチノレ ァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 （0.190 g) および 1 -ヒ ドロキシベン ズトリアゾールー水和物 （0.155 g) を DMF (3 mL) に加えた混合物にトリエ チルァミン （0.25 mL) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 4:1) で精製し、 題記化合物 0.24 g (収率 91%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ: 3.08 (3Η， s), 3.52 (2Η, t, J = 4.8 Hz), 4 .34-4.41 (4H， ra), 4.60 (2H， d, J = 4.8 Hz), 6.44 (1H, t, J = 4.8 Hz),
6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.15—7.50 (11H, m)， 7.70-7.75 (2H， m) , 8.71—8.79 (3H, m) .
実施例 1 75
3 - [3- [ [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] フエニル] — 1—フエ二ノレプロ パン一 1—オン
a) 3— (3—ァミノフエ二ル） 一 1—フエニルプロパン一 1—オン
( 2 E) - 3 - (3—ニ トロフエ二ノレ） 一 1 _フエ二ノレ一 2—プロペン一 1—オン （2. 00 g) および酸化白金 （IV) 〈54 mg) を醉酸ェチ ノレ （1 20 mL) に混合させ、 水素雰囲気下 （4. 5気圧） 、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 その濾液を減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸ェチル = 4 ： 1→1 ： 2) で精製し、 さらに酢酸ェチルージイソプロピルエーテルか ら再結晶を行い、 題記化合物 8 16 mg (収率 46%) を淡黄色結晶とし て得た。
mp 64- 65。C. 'H-N R (300 MHz, CDC13) δ 2.97 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 3.28 ( 2H, t, J二 7.8 Hz), 3.63 (2H, brs), 6.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.3， 0.7 Hz), 6.59 (1H， t, J = 1.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.09 ( 1H， t, J = 7.7 Hz), 7.43-7.49 (2H， m) , 7.56 (1H， tt, J = 7.4, 1.8 Hz) , 7.95-7.98 (2H， m) . Anal. Calcd. for C15H15N0: C， 79.97; H, 6.71; N， 6 .22. Found: C, 79.77; H, 6.66； N, 6.22.
b) 3- [3- [ [ [4—メチルー 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 3 ノレ] メチノレ] ァミノ] フエ二ノレ] _ 1 _フエ二ノレ プロパン一 1一オン
4- [5- (クロロメチル） 一 4_メチル一 4H— 1, 2, 4_トリァゾ ール— 3 Tル] ピリジン塩酸塩 （486 mg) 、 3— （3—ァミノフエ ニル） _ 1 _フエニルプロパン _ 1 _オン （1. 34 g) および炭酸水素 ナトリウム （833 mg) を DMF (6. 0 mL) に混合させ、 90°C で 1時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （300 mL) を加えた。 混 合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール二 2 ： 1) で精製し 、 題記化合物 428 mg (収率 54 %) を黄色非結晶性物質として得た。 ^-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 2.83 (2Η, t, J = 7.7 Hz), 3.32 (2H, t， J = 7.8 Hz), 3.76 (3H， s), 4.48 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5 .1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, s), 7.01 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 4.5， 1.5 Hz),, 7.98 (2H, dd, J = 6.9， 1.8 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.5， 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C24H23N50 · 0.8 H20: C, 69.98； H， 6.02; N， 17.00. Found: C， 69.93； H， 5.99; N, 16.71. 実施例 1 76
N—ベンジル一 3— [ [ [4- [ (エトキシカルボニル） メチル] _3_ ( 4—ピリジル） 一 4H_ 1， 2, 4—トリアゾール— 5—ィル] メチル] ァ ミノ] ベンズァミ ド
a) N— [2— （ァセトキシ） ァセチル] グリシンェチルエステル
ァセトキシァセチルクロリ ド（25.34 g)とグリシンェチルエステル '塩酸塩 (23.55 g)をァセトエトリル（250 mL)に加えた混合物に、 DBU(25.2 mL)と トリ ェチルァミン（47.0 mL)をァセトニトリノレ（50 mL)に溶かした溶液を 0 °Cで滴 下した。 混合物を室温で 1時間撹拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に水（100 mL)を加え、 齚酸ェチル（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（100 mL) で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 2 6.18 g (収率 69%)を淡黄色固体として得た。
MR (200 MHz, CDC13) δ 1.30 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.19 (3H, s) , 4.09 (2H, d， J = 5.0 Hz), 4.24 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s)， 6.66 (1 H, br).
b) N— [2- (ァセトキシ） チオアセチル] グリシンェチルエステル
N— [2— (ァセトキシ） ァセチル] グリシンェチルエステル（26.18 g)を トルエン（250 mL)に溶かした溶液にローソン試薬（78.17 g)を加え、 90°Cで 2 時間加温した。 生成した沈殿を濾取し沈殿をトルエン（25 mL)で洗浄し、 濾液 と洗液を併せて減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 2 ： 1→1 ： 1)で精製し、 題記化合物 1 5.98 g (収率 57%)を赤橙色油状物質として得た。
lti NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.33 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, s)， 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.00 (2H， s) , 8.43 (1 H, br).
c) N— [2- (ァセトキシ） — 1一 （ェチルチオ） ェチリデン] グリシン ェチノレエステノレ
N— [2— （ァセ トキシ） チオアセチル] グリシンェチルエステル（15.98 g)をジクロロメタン（100 mL)に溶かした溶液に、 トリエチルォキソニゥム · テトラフルォロボレ一トのジクロロメタン溶液（1.0 M, 110 mL)を室温で滴下 し、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 混合物に水（100 mL)を加え混合し、 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 mL)と飽和食塩水（100 mL)で洗浄 後、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 18.02 g (定量的）を赤橙色油状物質として得た。
XH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.24—1.39 (6Η, m)， 2.14-2.19 (3Η, m), 2.88—3 .11 (2H， m), 4.18-4.29 (2.7H, m), 4.73 (2.4H, s)， 4.91 (0.9H, s) . d) 5— （ァセトキシ） メチルー 4— [ (エトキシカルボニル） メチル] ― 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール
N- [2- (ァセトキシ） — 1— (ェチルチオ） ェチリデン] グリシンェ チノレエステル （18.02 g) とイソニコチン酸ヒ ドラジド（9.99 g)をトルエン（1 00 mL)に加えた混合物を 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に 水（50 mL)とクロ口ホルム（100 mL)を加えよく混合した後、 1N水酸化ナトリウ ム水溶液を水層の pHが 10になるまで加えた。 分離した有機層を飽和食塩水（10 0 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル： エタノール =10 ： 1)で精製し、 題記化合物 5.54 g (収率 25%)を淡茶色固体として得た。
LH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz)， 2.11 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.84 (2H, s)， 5.32 (2H， s) , 7.51 (2H, dd, J = 4 .4, 1.4 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
e) 4- [ (エトキシカノレボニル） メチル] - 5 - (4—ピリジノレ） - 4 H — 1, 2， 4_ トリァゾール一 3—メタノール
5 - (ァセトキシ） メチル一4— [ (エトキシカルボニル） メチル] — 3 - (4—ピリジル） 一4H— 1， 2, 4— トリァゾール（0.91 g)をエタノー ル（10 mL)に溶かした溶液に炭酸カリウム（0.08 g)を室温で加え、 混合物を室 温で 2時間撹拌した。 反応液に 1 N塩酸（1.2 mL)を加え溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出.液；酢酸ェチル：エタノー ル =2： 1)で精製し、 題記化合物 0.67 g (収率 85%)を白色固体として得た。 lti NMR (200 MHz, Me2S0-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.13 (2H, s)， 5.71 (1H, t, J = 6. 0 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) f ) N—ベンジノレー 3—ァミノべンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （ 10. 2 g) 、 ベンジルァミン （8. 9 mL) 、 WSC (16. 8 g) 及び 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリアゾール 一水和物 （1. 14 g) を DMF (1 50 mL) に混合させ、 室温で 3 日間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1000 mL) を加えた。 混合 物を水 （500 mL, 2 X 300 mL) 及び飽和食塩水 （1 50 m L ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルージイソプロピルエー テルから再結晶を行い、 題記化合物 14. 1 g (収率 84%) を無色結晶 として得た。
mp 85-87°C. 'H-NMR (300MHz, CDC13) 6 3.78 (2H, brs) , 4.62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.39 (1H, br), 6.78 (1H， ddd, J = 8.0, 2.4, 0.9 Hz), 7.05-7. 08 (1H, m), 7.15 (1H， t, J = 1.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27- 7.35 (5H, m). Anal. Calcd. for C14H14N20: C， 74.31； H， 6.24； N, 12.38. Found: C, 74.08； H， 6.41； N, 12.07.
g) N—べンジル _ 3— [ [ [4- [ (エトキシカルボ-ル） メチル] 一 3 一 （4一ピリジル） 一4H— 1， 2, 4— トリァゾーノレ一 5—ィル] メチル ] ァミノ] ベンズアミ ド
4— [ (エトキシカルボ-ル） メチル] 一 5— （4一ピリジル） 一 4H— 1， 2 , 4一トリァゾールー 3—メタノール（0.66 g)をジクロロメタン（10 m L)に加えた混合物に塩化チォニル（1.8 mいを室温で滴下し、 混合物を室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣にトルエン（10 mL)を加えて、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣を DMF(10 mUに溶かした溶液に N—べンジル 一 3—ァミノべンズアミ ド（1.70 g)を加え、 混合物を 90°Cで 1時間 30分加温し た。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を水（25 mL)とクロ口ホルム（50 mL)で処理し 、 1N水酸化ナトリウム水溶液を水層の pHが 10になるまで加えた。 有機層を飽 和食塩水 (50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタ ノール： トリェチルァミン =20： 2： 1)で精製し、 題記化合物 0.40 g (収率 34% )を白色非結晶性物質として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.17 (3Η， t， J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7. 2 Hz), 4.57-4.63 (5H， m), 4.77 (2H, s), 6.64 (1H, br) , 6.85—6.90 (1H, m)， 7.10-7.14 (1H， m), 7.19-7.35 (7H, m), 7.47 (2H, dd, J = 4.4, 1.4
Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
実施例 1 77
N— [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] ー3— [ [ [4一 [ (ェトキ シカルボニル） メチル] 一 3— （4一ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4一トリ ァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a ) N- [2- (トリフルォロメチル） ベンジル] —3—ァミノべンズアミ ド、
3—ァミノ安息香酸 （22. 0 g) 、 2— トリフルォロベンジルァミン (29. 5 g) 、 WSC (36. 9 g) および 1ーヒ ドロキシー 1 H— ベンゾトリアゾールー水和物 （2. 46 g) を DMF (240 mL) に 混合させ、 室温で 8. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1500 mL) を加え、 混合物を水 （500 mL, 2 X 300 mL) ついで飽 和食塩水 （150 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 析出した結晶を酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルで洗 浄し、 題記化合物 41. 2 g (収率 87%) を無色結晶として得た。
mp 153- 155。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.79 (2Η, brs), 4.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.45 (1H, s)， 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 2.6, 0.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.7 H z), 7.39 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H， t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d， J = 9.0 Hz). Anal. Calcd. for C15H13F3N20: C, 61.22； H, 4.45； N， 9.52. Found: C, 61.06; H, 4.36； N, 9.60.
b) N— [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3— [ [ [4一 [ (ェ トキシカルボニル） メチル] 一 3— ( 4 _ピリジル） — 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4一 [ (エトキシカルボニル） メチル] — 5— （4—ピリジル） — 4H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 3—メタノール（0.66 g)をジクロロメタン（10 m L)に加えた混合物に塩化チォニル（1.8 mL)を室温で滴下し、 混合物を室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣にトルエン（10 mL)を加えて、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣を DMF(H) mL)に溶かした溶液に N— [2— ( トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3—ァミノべンズアミ ド（2.21 g)を加え 、 混合物を 90°Cで 1時間 30分加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣を水（25 mL) とクロ口ホルム（50 tnL)で処理し、 1N水酸化ナトリゥム水溶液を水層の pHが 10 になるまで加えた。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上 で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： トリェチルァミン- 20： 2： 1)で精 製し、 題記化合物 0.32 g (収率 24%)を淡黄色非結晶性物質として得た。
*H NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.17 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H， q, J = 7 .2 Hz), 4.52-4.67 (3H, m) , 4.73—4.83 (4H， m), 6.75 (1H, t, J = 5.2 Hz ), 6.86-6.90 (1H, m)， 7.09-7.13 (1H, m) , 7.20-7,29 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m)， 7.47 (2H， dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 7.49—7.71 (3H, m) , 8.75 (2H , dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
実施例 1 78
4一クロロー N— [ [4— [ (エ トキシカルボニル） メチノレ] 一 3— （4一 ピリジル） — 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—^ fル] メチル] ァニリ ン
4- [ (エトキシカルボニル） メチル] 一 5— （4一ピリジル） 一 4H— 1， 2 , 4一トリァゾールー 3—メタノール（0.66 g)をジクロロメタン（10 m L)に加えた混合物に塩化チォ -ル（1.8 mL)を室温で滴下し、 混合物を室温で 1 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣にトルエン（10 mL)を加えて、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣を DMF(10 mL)に溶かした溶液に 4一クロロア 二リン (0.96 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残 渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9と した後、 クロ口ホルム（50 rnL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 itiL)で洗 浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： トリェチル ァミン =40： 2： 1)で精製し題記化合物 330 mg (収率 36%) を淡黄色非結晶性 物質として得た。
lU MR (200 MHz, CDC13) δ 1.78 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.
2 Hz), 4.33 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.79 (2H, s)， 6.68 (2H， d, J = 8.8), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.77 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
実施例 1 79
3— [ (1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） カルボ二 ノレ] _N_ [ [4ーメチノレー 3— (4—ピリジノレ） - 4 H- 1 , 2, 4— ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァニリン
3 - [[[4一メチル— 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール一 5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （ 166 mg) 、 1， 2, 3 ， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン （107 mg) 、 WSC (1 54 m g ) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （8. 2 m g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 2 1時間撹拌した。 反応 混合物に水 （75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 3 0 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 1 90 mg (収率 83%) を無色非結晶性物質と して得た。
:H- MR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 2.82 (2H, br), 3.5 (1H， br), 3.77 (3H, s ), 4.54 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.72 (1H, br), 6.53 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.79 (1H， s), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7. 16-7.21 (5H， m), 7.75 (2H, d， J = 5.1 Hz), 8.76 (2H， d, J = 5.7 Hz). Anal. Calcd. for C25H24N60-1.25H20: C， 67.17; H， 5.98; N， 18.80. Found: C， 66.99; H， 6.02； N， 18.52.
実施例 180
N— [( 1 S)— 1—フエニルプロピル] — 3— [ [[4ーェチルー 3— (4— ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3 - [ [[4—ェチルー 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾール一5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （323 mg) 、 （S) — 1 —フエニルプロピルアミン （270 mg) 、 WSC (287 mg) およ び 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリアゾール一水和物 （1 5 mg) を D MF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に 水 （100 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL) で抽出 した。 有機層を水 （2X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→齚酸ェチル： メタノール == 2 : 1) で精製し、 題記化合物 236 mg (収率 54%) を無色非結晶性物 質として得た。
— NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 0.90 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80 (2H, m), 4.23 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, br)， 4. 88 (1H, m), 6.50 (1H, br) , 6.92 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.07-7.45 (8H， m ), 7.71 (2H, m), 8.56 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.76 (2H, m).
実施例 1 81
N—ペンジノレー 2—クロ口一 5— [ [ [4ーメチルー 3— (4—ピリジル） -4H- 1 , 2， 4一 トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァ ^
a) N—べンジノレ一 5—ァミノ一 2—クロ口べンズアミ ド
5—アミノー 2—クロ口安息香酸 （8. 53 g) 、 ベンジルァミン （5 . 59 g) 、 WSC (1 1. 4 g) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベン ゾトリァゾールー水和物 （0. 76 g) を DMF (75 mL) に混合さ せ、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応混合物に醉酸ェチル （750 mL) を 加え、 混合物を水 （600 mL、 3 X 250 mL) ついで飽和食塩水 （ 1 50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 2) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化 合物 10. 5 g (収率 8 1%) を無色結晶として得た。
mp 85- 86°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.78 (2H, brs), 4.66 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59 (1H， brs), 6.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.04 (1H, d ， J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.34 (1H, m)， 7.36-7.39 (4H, m). Anal. Calcd. for C"H13C1N20: C, 64.49； H, 5.03； N, 10.74. Fo und: C, 64.30； H, 4.98； N, 10.78.
b) N—ベンジルー 2—クロ口一 5— [ [ [4—メチノレ一 3— (4—ピリジ ル） 一 4H— 1， 2, 4— トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベン ズアミ ド
4— [5— (クロロメチノレ） 一 4—メチノレ一 4 H— 1 , 2, 4_トリァゾ ール— 3 Tル] ピリジン塩酸塩 （245 mg) 、 N—ベンジル— 5—ァ ミノ— 2—クロ口べンズアミ ド （782 mg) および炭酸水素ナトリゥム (420 mg) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 1時間攪 拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1 91 mg (収率 44%) を無色非結晶性物質として得た。
丽 (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.76 (3Η, s) , 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 4 .53 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.81-6.83 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23—7.27 (1H, m) , .7.32- 7.36 (4H, m), 7.74 (2H， d, J = 6.3 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.52 (1H， t, J = 6.2 Hz). Anal. Calcd. for C23H21C1N60' 1.8H20: C, 59.37; H， 5.33; N， 18.06. F ound: C, 59.22； H, 4.94； N, 17.69.
実施例 182 N—ベンジズレー 2—クロロー 5— [ [ [4—ェチルー 3— （4一ピリジノレ） -4H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァ ミ K
4ーェチルー 5— （4一ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3—メタノール（1.02 g)を室温で塩化チォニル（3.67 mL)に加え、 混合物を室 温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加えた 後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N—ベンジル— 5—アミノー 2—クロ口べンズアミ ド （3. 91 g) および炭酸水素ナト リウム （840 mg) を加え、 混合物を 90°Cで 1時間攪拌した。 反応混 合物に水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 5 0 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ヱチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 1 1 2 mg ( 収率 5%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.21 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.43 (2H， d, J = 6.3 Hz), 4.55 (2H， br)， 6.68 (1H, br), 6. 84 (2H, m), 7.14-7.44 (6H, m), 7.72 (2H, m), 8.76 (2H, ra), 8.87 (1H， t, J = 6.0 Hz).
実施例 183
N— （1—インダニル） 一 3— ！： [[4ーェチルー 3— (4—ピリジル） _4 H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [[4—ェチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール _ 5—ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸 （323 mg) 、 lーァミノ ィンダン （266 mg) , WSC (287 mg) および 1—ヒ ドロキシ 一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （1 5 mg) を DMF (3. 0 m L) に混合させ、 室温で 16時間撹拌した。 反応混合物に水 （100 mL ) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL) で抽出した。 有機層を水 (2 X 75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 181 mg (収率 41 %) を無色非結晶性物質として得た。 'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.21 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.07 (1H, m)( 2.36-2.50 (111， m) , 2.76-2.92 (1H, m), 2.92-3.05 (1H, m)， 4.24 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.54 (1H, q, J = 8.1 Hz) , 6.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.92 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.35 (7H， m), 7.72 (2H, m) , 8.59 (1H， m)， 8.76 (2H, m).
実施例 184
N- (ピリジン一 3—ィルメチル） 3— [ [ [4—メチルー 3— （4—ピリ ジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—ィノレ] メチル] ァミノ] ベ ンズァミ ド
3— [[[4—メチルー 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4ー トリア ゾール—5—^ T.ル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （1 59 mg) , (3—アミ ノメチル） ピリジン （83 mg) 、 WS C (148 mg) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 9 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 69時間撹拌した。 反応混合物に飽和食 塩水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) ついで T HF (5 X 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （塩基性：酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノールニ 3 : 1) で精製し、 題 記化合物 188 mg (収率 92%) を無色油状物質として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0-d6) 63.77 (3H, s) , 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4 .54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.48 (1H， t, J = 5.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 6 .6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 ( 2H， d, J = 6.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.54 (1H， s), 8.76 (211, d, J = 6.3 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.9 Hz).
実施例 185
N- (1一フエニルプロピル） 一 3— [ [ [4—メチルー 5— (4—ピリジ ノレ） _ 4H— 1 , 2， 4一 トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] ベン ズアミ ド
3— [[[4—メチル一 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール一 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （1 60 mg) 、 1一フエ二 ノレプロピルァミン （1 05 mg) s WS C (149 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 9 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェ チル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチ ノレ：メタノール ^ 2 : 1) で精製し、 題記化合物 1 86 mg (収率 84 % ) を無色非結晶性物質として得た。
Ή-N R (300 MHz, Me2S0-d6) 60.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.91 (2H, m)， 3.77 (3H， s) , 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.88 (1H, q, J = 7.8 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.91 (1H, d, J二 7.8 Hz), 7.11 (1H， d, J = 6.9 Hz) , 7.16-7.24 (3H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.39 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.55 (1H， d, J = 8.4 Hz), 8.76 (2H, d,
J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C25H26N60' 0.7H20: C， 68.38； H, 6.29; N, 1 9.14. Found： C, 68.29; H, 6.29； N, 19.17.
実施例 1 86
N— [ 1— [2— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] 一 3— [ [ [ 4—メチルー 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5 一^ Tル] メチノレ] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N— [1一 [2— (トリプルォロメチル） フエニル] ェチル] ホルムアミ K ,
2 ' 一 （トリフルォロメチル） ァセトフエノン （1 0. 1 g) 、 ギ酸 （ 1 0 mL) およびホルムアミ ド （1 0 mL) を混合させ、 1 60°Cで 3 7時間攪拌した。 反応混合物をジェチルエーテル （300 mL) で希釈し 、 水 （1 50 mL) 、 1 0%炭酸ナトリゥム水溶液 （100 mL) つい で飽和食塩木 (50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =9 ： 1→1 ： 2) で精製し、 題記化合物 1. 50 g (収率 1 3%) を無色油状物として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 1.34 (3H, d， J = 6.9 Hz), 5.29 (1H, quint et， J = 7.0 Hz), 7.46-7.49 (1H, m), 7.66-7.73 (3H， m), 7.98 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 5.1 Hz).
b) 1 - [2 - (トリフルォロメチル） フエ-ル] ェチルァミン塩酸塩
N— [1— [2— （トリフルォロメチノレ） フエ-ル] ェチル] ホルムアミ ド （1. 47 g) 、 エタノール （3. 0 mL) および 2規定塩酸 （1 2 mL) を混合させ、 100°Cで 20. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 トルエンで 2回共沸させ、 題記化合物 1. 43 g (収率 94%
) を無色結晶として得た。
mp 215 - 221°C. 'H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 4 .53 (1H, brs), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H， d, J = 6.9 Hz), 7. 83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H， d, J = 7.8 Hz), 8.89 (3H, s). Anal.
Calcd. for C9H10F3N-HC1： C, 47.91; H, 4.91； N, 6.21； CI, 15.71. Found:
C， 47.83； H, 5.06; N, 6.31; CI, 15.69.
c ) N- [ 1 - [2— （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] 一 3— [ [ [4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリアゾール 一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [[[4ーメチルー 3— （4一ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾール _ 5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （260 mg) 、 1 - [2 - (トリフルォロメチル） フ -ル] ェチルァミン塩酸塩 （284 mg) 、 トリェチルァミン （0. 18 mL) 、 WS C (242 mg) および 1— ヒ ドロキシ一； L H—ベンゾトリアゾールー水和物 （1 3 mg) を DMF ( 2. 5 mL) に混合させ、 室温で 60時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェ チル （150 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ ：メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 345 m g (収率 85 % ) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.45 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 3.77 (3H, s)， 4 .54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.43 (1H, quintet, J = 6.8 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.92 (1H， d, J = 6.9 Hz), 7.12 (1H, d， J = 6.9 Hz), 7.1 7 (1H, s)， 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.66-7 .70 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.76 (2H， d, J = 5.4 Hz), 8.81 (1H， d, J = 7.2 Hz). Anal. Calcd. for C25H23 F3N60'1.1H20: C， 60.02； H, 5.08； N, 16.80. Found: C, 60.10; H, 4.96； N , 16.41.
実施例 1 87
N— [ [4ーメチルー 5— （4一ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4一トリァゾ 一ルー 3—^ fル] メチル] 一 3— （5—フエ二ルー 1, 2, 4—ォキサジァ ゾーノレ一 3—ィノレ） ァニリ ン
a ) 4一メチル一5— （4—ピリジル） 一 4H—1, 2, 4—トリァゾール 一 3一カルボアルデヒ ド
4—メチルー 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾーノレ一 3—メタノール （2. 00 g) のメタノール （100 mL) 溶液に、 二 酸化マンガン （10. 0 g) を加えた。 混合物を室温で 5時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 その濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1. 89 g (収率 96%) を無色結晶として 得た。
m 157- 160。C. MR (300 MHz, CDC13) δ 4.05 (3H, s)， 4.06 (3H， s), 7. 61 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.84 (2H, del, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. C alcd. for C10H10N402 ·0.2H20: C， 54.15； H, 4.73； N， 25.26. Found: C, 53.8 6； H, 4.67； N, 25.53.
b) 3— [ [ [ 4—メチル一 5— （ 4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— ト リアゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンゾニトリノレ
4—メチル一 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3 _カルボアルデヒ ド （7 50 mg) および 3—ァミノべンゾニト リノレ （ 1. 4 1 g) をメタノール （7 5 mL) に混合させ、 酢酸 （3. 7 5 mL) を加えた。 混合物を室温で 9 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 残渣にトルエン （50 mL) を加え、 減圧下濃縮した。 この操作を 更に 2回繰り返した。 残渣をメタノール （40 mL) に溶解させ、 水素化 ホウ素ナトリウム （3 77 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 1 3時 間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （50 mL) を加えた。 混合 物を酢酸ェチル （3 00 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノール = 2： 1) で精製し、 更にメタノール一酢酸ェチ ルから再結晶を行い、 題記化合物 58 3 mg (収率 50%) を無色油状物 質として得た。
mp 169- 171°C. -删 R (300 MHz, Me2S0-d6) 6 3.76 (3H， s), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.84 (1H， t, J = 5.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.05-7.11 (2H， m), 7.29 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.74-7.76 (2H， m) , 8.7 5-8.77 (2H， m). Anal. Calcd. for C16H14N6-0.1H20: C, 65.78； H, 4.90； N, 28.77. Found: C, 65.61; H, 4.92; N, 28.60.
c) N—ヒ ドロキシ一 3 _ [ [ [4一メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4H — 1, 2, 4— トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミジン 3 - [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンゾニトリノレ （46 3 mg) を エタノール （1 6 mL) に混合させ、 50%ヒ ト:口キシァミン水溶液 （1 . 6 mL) を加え、 90°Cで 80分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル ：メタノ一ル= 8 5 : 1 5) で精製し、 題記化合物 3 78 mg (収率 7 3 %) を無色非結晶性物質として得た。 •H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.77 (3H， s), 4.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5 .64 (2H, brs), 6.32 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6. 89 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (2H， d, J = 5.7 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 9.50 (1H, s).
d) N- (ベンゾィルォキシ） 一 3- [ [ [4—メチルー 3— (4—ピリジ ル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベン ズァミジン
N—ヒ ドロキシー 3— [ [ [4—メチル一3— （4—ピリジル） 一4H— 1 , 2， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミジン （24 7 mg) 、 安息香酸 （1 1 2 mg) および WS C (220 mg) を D MF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 62時間撹拌した。 反応混合物に 酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和 食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢 酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチル から再結晶を行い、 題記化合物 148 mg (収率 45%) を無色結晶とし て得た。
mp 185- 186°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0 - d6) δ 3.79 (3H, s)， 4.56 (2H, d， J = 5. Hz), 6.52 (1H, t, J二 5.6 Hz), 6.83 (2H, s)， 6.92 (1H， d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, s)， 7.21 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 7.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.18 (2H, d， J = 8.4 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.5 ， 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H21N702 ·0.2H20: C, 64.09； H， 5.00; N, 22. 75. Found: C， 64.04； H, 5.00； N, 22.76.
e) N- [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） "74H— 1, 2, 4— トリ ァゾ一ルー 5—ィル] メチル] —3— (5—フエ二ルー 1, 2， 4—ォキサ ジァゾ一ルー 3—ィル） ァエリン
N— （ベンゾィルォキシ） ー3— [ [ [4—メチル一 3— （4一ピリジル ) -4 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 5—^ fル] メチル] ァミノ] ベンズ アミジン （121 mg) およびピリジン （2. 5 mL) を混合させ、 1 25°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール二 3 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化 合物 101 mg (収率 87%) を無色結晶として得た。
mp 196-197°C. 【H- N R (300 MHz, Me2S0-d6) 53.80 (3H, s) , 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 6.71 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.98-7.02 (1H， m) , 7.31—7.33 ( 2H, m), 7.50 (1H， s), 7.63-7.71 (3H， m), 7.74 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 H z)， 8.15-8.18 (2H, m) , 8.74 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz). Anal. Calcd. f or C23H19N70'0.5H20: C， 66.02; H， 4.82； N, 23.43. Found: C， 66.09; H， 4. 71； N, 23.44.
実施例 188
N— (ピリジン一 2—ィルメチル） 一 3— [ [ (4—メチル一3— (4—ピ リジル） 一4H— 1, , 4—トリアゾール一 5 _ィル） メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [[[4—メチノレ一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—ト リ ァ ゾール _ 5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （160 mg) 、 （2—アミ ノメチル） ピリジン （84 mg) 、 WSC (149 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾーノレ一水和物 （7. 9 mg) を DMF ( 1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 9. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽 和食塩水 （30 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) つい で THF (3 X 100 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩基性：酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 3 : 1) で精製 し、 題記化合物 189 mg (収率 9 1%) を無色油状物質として得た。
Ή-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 53.78 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4 .55 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.49 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7 .5 Hz), 7.13-7.32 (5H， m), 7.74-7.78 (1H， m)， 7.74 (2H， d, J = 5.4 Hz ), 8.50—8.51 (1H, m)， 8.75 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例 1 89
N- (2—クロ口ベンジル） 一3— [ [ [4—メチルー 3— (4—ピリジル ) -4 H- 1 , 2, 4—トリアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド
3— [[[4—メチルー 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール一5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （16 1 mg) 、 2—クロ口 ベンジルァミン （1 1 1 mg) 、 WSC (1 50 mg) および 1—ヒ ド 口キシ— 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （8. 0 mg) を DMF (1 . 5 mL) に混合させ、 室温で 21時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ノレ （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （ 30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノール = 2 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結 晶を行い、 題記化合物 1 75 mg (収率 78%) を無色結晶として得た。 . m 165- 170。C. NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 53.77 (3H， s) , 4.51 (2H, d， J = 5.7 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.94
(1H， d, J = 6.9 Hz), 7.14 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.27-7.34 (4H, m)， 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 4.5， 1.5 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.88 (1H, t， J = 5 .7 Hz). Anal. Calcd. for C23H21C1N60'0.5H20: C, 62.51； H， 5.02; N， 19.02 . Found: C， 62.54; H, 4.92； N, 19.04.
実施例 1 90
N- (2—ブロモベンジル） 一 3— [ [ (4—メチル— 3— （4—ピリジル ) -4H- 1 , 2, 4—トリァゾール _ 5—ィル)，メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド
3 - [[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （158 mg) 、 2—プロモ ベンジルァミン （143 mg) WSC (147 mg) および 1—ヒ ド 口キシ— 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 8 mg) を DMF (1 • 5 mL) に混合させ、 室温で 98時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ノレ （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （ 30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノール =2 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結 晶を行い、 題記化合物 198 mg (収率 8 1%) を無色結晶として得た。 m 124- 129°C. -層 R (300 MHz, e2S0-d6) δ 3.78 (3Η, s)， 4.47 (2H, d, J = 6.3 Hz) , 4.55 (2H， d, J = 5.1 Hz), 6.51 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.13—7.24 (3H, m) , 7.28-7.32 (2H, m), 7.38 (1H， t, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.76 (2H, dd， J = 4.5， 1.5 Hz), 8.90 (1H, t, J = 5.9 Hz). Anal. Calcd . for C23H21BrN60'H20: C, 55.77； H， 4.68; N， 16.97. Found: C, 55.40； H, 4.74； N, 16.75.
実施例 1 91
N- [ 1 - (ビフエ二ノレ一 2—ィノレ） ェチノレ] - 3 - [ [ [4—メチル一3 — (4一ピリジル） -4H- 1 , 2， 4— トリァゾール一 5—ィル] メチル ] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 1 - (ビフエ二ノレ一 2—ィル） エタノン
2 ' —ブロモアセトフエノン （ 1 5. 3 g) 、 フエニルボロン酸 （1 1 . 2 g) および炭酸カリウム （25. 5 g) をトルエン （300 mL ) 、 エタノール （30 mL) および水 （30 mL) に混合させ、 ァルゴ ン雰囲気下、 室温で 30分間攪拌した。 テトラキス トリフエ-ルホスフィン パラジウム （8. 88 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 100でで23時 間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （500 ml ) で希釈し、 水 （20 0 mL) ついで飽和食塩水 （3 X 1 50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 19 ： 1→3 ： 1) で精製し、 題記化合 物 14. 5 g (収率 96%) を無色油状物として得た。 ^-NMR (300 MHz, CDC13) 52.01 (3H, s) , 7.33-7.46 (7H, m) , 7.49-7.57 ( 2H, m).
b) N— [1— (ビフエ二ルー 2—ィル） ェチル] ホルムアミ ド
1— (ビフエ-ルー 2—ィル） エタノン （2. 38 g) 、 ギ酸 （5. 0 mL) およびホルムアミ ド （5. 0 mL) を混合させ、 160°〇で46 時間攪拌した。 反応混合物をジェチルエーテル （200 m l ) で希釈し、 水 （100 mL) 、 10%炭酸ナトリウム水溶液 （50 mL) ついで飽 和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =9 ： 1→1 ： 2) で精製し、 題記化合物 938 mg (収率 34 % ) を無色油状物として得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.35 (2.25Η, d， J = 6.9 Hz), 1.46 (0.75H， d, J = 6.9 Hz), 4.79 (0.25H, quintet, J = 7.1 Hz), 5.25 (0.75H, quintet ， J = 6.9 Hz), 5.71 (1H, br), 7.20—7.45 (9H， m), 7.74 (0.25H, d, J = 12.0 Hz), 8.05 (0.75H, s).
c) 1 - (ビフエ二ルー 2—ィル） ェチルァミン塩酸塩
N— [1一 （ビフエ二ノレ一 2—ィノレ） ェチノレ] ホノレムアミ ド （2. 45 g) 、 エタノール （10 mL) および 2規定塩酸 （20 mL) を混合さ せ、 100°Cで 24時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 2回共沸させ、 析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 題記化合物 2. 00 g (収率 79%) を無色結晶として得た。
mp 212- 213。C. -删 R (300 MHz, Me2S0-d6) 8 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 4 .23 (1H， q, J = 6.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.34—7.53 (7H， m), 7.82 (1H， d, J = 8.1 Hz), 8.52 (3H, s). Anal. Calcd. for CHH15N-HC1: C， 71.94； H, 6.90； N, 5.99; CI, 15.17. Found:. C, 71.68； H, 7.01； N, 6 .03； CI, 14.87.
d) N— [ 1 - (ビフエ二ノレ一 2—^ ル） ェチル] 一 3— [ [ [4—メチル 一 3— （4一ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド 3 - [[[4一メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリア ゾール一5— fル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （273 mg) 、 1一（ビフエ 二ルー 2—ィノレ）ェチルァミン塩酸塩 （309 mg) 、 トリェチルァミン （ 0. 25 mL) 、 WSC (254 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H— ベンゾトリアゾールー水和物 （14 mg) を DMF (4. 0 mL) に混 合させ、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL ) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノーノレ =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 386 mg (収率 90%) を無色非結晶性物 質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0— ） δ 1.23 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 3.77 (3H， s)， 4 .54 (2H， d, J = 5.4 Hz), 5.22 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 6.44 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.91 (1H， d, J = 9.6 Hz), 7.10—7.13 (2H, m)， 7.16—7.21 (2H， m)， 7.27 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.34-7.52 (6H， m), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (2H, dd, J二 4.7, 1.7 Hz), 8.67 (1H， d, J = 7.2 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.7， 1.7 Hz).
実施例 1 92
1—ヒ ドロキシ一 3— [3— [ [ [4ーメチルー 3— （ 4—ピリジル） 一 4 H- 1 , 2, 4一 トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] フエニル] 一 1一フエ二ノレプロパン
3— [3— [ [ [4一メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4 — トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] フエニル] — 1—フエニルプ 口パン一 1—オン （185 mg) をメタノール （5. 0 mL) に溶解さ せ、 水素化ホウ素ナトリウム （18 mg) を加えた。 混合物を室温で 4時 間攪拌した。 アセトン （2. 0 mL) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物を 水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 1) で精製し、 題 記化合物 165 mg (収率 89 %) を淡黄色油状物として得た。
^- MR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.80-1.85 (2Η, m), 2.39-2.55 (2Η, m) , 3.7 6 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.52 (1H, q, J = 5.9 Hz), 5.22 ( 1H， d， J = 4.5 Hz), 6.16 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 7.5 Hz ), 6.56-6.58 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.20-7.24 (1H, m), 7. 31 - 7.33 (4H, m), 7.74 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4. 7, 1.4 Hz).
実施例 193
N- ( (4一ピリジル） メチル） 一 3— [ [ [4—メチル一3— (4—ピリ ジル） _4H— 1, 2， 4一 トリァゾール一 5—^ Tル] メチル] ァミノ] ベ ンズァミ ド
a) N- [ (4一ピリジル） メチル] 一 3—ァミノべンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （1 3. 7 g) 、 （4一アミノメチル） ピリジン （ 1 1. 3 g) 、 WSC (23. 0 g) および 1ーヒ ドロキシ一 1H—ベ ンゾトリァゾールー水和物 （ 1. 52 g) をァセトニトリノレ （300 m L) に混合させ、 室温で 88時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢 酸ェチル （200 mL) および水 （300 mL) を加えた。 混合物を室 温で攪拌した後、 析出した結晶を濾取し、 題記化合物 1◦. 5 g (収率 4 6 %) を無色結晶として得た。
m 166-168°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0_d6) 64.44 (2H， d， J = 5.7 Hz) , 5 .25 (2H, s)， 6.69 (1H， dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz) ， 7.05 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H， d, J = 5.7 Hz), 8.48 (2H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 8.87 (1H, t， J = 5.9 Hz). b) N- ( (4一ピリジル） メチル） 一 3— [ [ [4—メチル—3— （4一 ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4一 ト リァゾールー 5—^ fノレ] メチル] ァミノ ] ベンズアミ ド
4—メチルー 5— (4—ピリジル） 一4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 3—カルボアルデヒ ド （187 mg) および N— [ (4一ピリジル） メチ ノレ ] _ 3—ァミノべンズアミ ド （452 mg) をメタノール （1 5 mL ) に混合させ、 酢酸 （0. 75 mL) を加えた。 混合物を室温で 15時間 攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン （1 5 mL) を加 え、 減圧下濃縮した。 この操作を更に 2回繰り返した。 残渣をメタノール （ 10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （1 1 3 mg) を 0°C で加えた。 混合物を室温で 2 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和食塩水 （20 mL) および水 （10 mL) を加えた。 混合物を TH F (100 mL, 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （塩基性：酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1ついで 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = ι ： 2) で精製し、 題記化合物 85 . 7 mg (収率 22%) を無色油状物質として得た。
LH- R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.77 (3Η, s) , 4.46 (2Η, d, J = 6.0 Hz) , 4 .54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.93 (1H， dd, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.2 6-7.29 (3H, m), 7.73 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 8.49 (2H， dd, J = 4.5 , 1.5 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.95 (1H, t, J = 6.0 Hz). 実施例 1 94
N— （ 3—ヒ ドロキシー 1—フエニルプロピル） 一 3— [ [ [4ーメチル一 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾール一 5—ィル] メチ ル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [[[4—メチル一3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 5—ィノレ]メチノレ]ァミノ] 安息香酸 （ 162 mg) 、 3—ァミノ 一 3—フエニル一 1—プロパノール （1 1 9 mg) 、 WSC (1 51 m g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾ:一ルー水和物 （8. 0 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 15時間撹拌した。 反 応混合物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 3 X 50 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄した 。 水層を塩化ナトリウムで飽和とした後、 THF (50 mL) で抽出した 。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 205 mg (収率 88%) を無色 非結晶性物質として得た。
LH-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 5 1.85—1.91 (1H, m), 1.97—2.06 (1H, m) , 3.4 3 (2H， quintet, J二 5.3 Hz)， 3.77 (3H， s)， 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1H， t, J = 5.0 Hz), 5.12 (1H， td, J = 8.7, 5.7 Hz), 6.47 (1H, t , J = 5.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7. 16-7.23 (3H, m)， 7.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.74 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.75 (2H, d , J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C25H26N602 · 1.5H20: C, 63.95; H, 6.23; N,
17.90. Found: C， 64.29； H, 6.18; N, 17.52.
実施例 1 95 .
N— (1， 2—ジフエニノレエチル） - 3 - [ [ [4—メチル一3— （4—ピ リジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリア ゾール一 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （1 58 mg) 、 l, 2—ジ フエニルェチルァミン （ 1 51 mg) 、 WSC (147 mg) および 1 —ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 8 mg) を DM F (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22時間撹拌した。 反応混合物に酢 酸ェチル （150 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食 塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸 ェチル： メタノール =2 : 1) で精製し、 題記化合物 214 mg (収率 8 6%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.04 (1Η, dd, J = 13.5， 5.4 Hz), 3.16 (1H , dd, J = 13.2， 10.5 Hz), 3.75 (3H, s)， 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.2 3 (1H, sextet, J = 4.7 Hz)， 6.44 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, s)， 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.27 (3H, m)， 7.31-7.35 (4H, m) , 7.45 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 (2H， d, J = 6.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. for C30H28N6O«l.5¾0： C, 69.88； H, 6.06; N, 16.30. Fou nd: C， 70.03; H, 5.88; N， 16.24.
実施例 196
N— （2, 4, 6— トリメ トキシベンジル） ー3— [ [ [4一メチル一3—
(4—ピリジル） 一4H— 1, 2 , 4— トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3— [[[4一メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 5—^ Tル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （158 mg) 、 2, 4, 6 —トリメ トキシベンジルァミン塩酸塩 （ 1 79 mg) 、 トリェチルァミン (0. 18 mL) 、 WSC (147 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H —ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 8 m g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 16. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 75 mL) で抽出し、 有機 層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記 化合物 202 mg (収率 8 1%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 53.75 (3H, s) , 3.76 (6H， s), 3.77 (3H, s) , 4.34 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.23 (2H, s), 6. 39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 7.11 (1H, t， J = 8.1 Hz)， 7.15 (1H, s), 7.72 (2H， dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.72 (1H， br), 8.74 (2H， d, J = 6 Hz). Anal. Calcd. for C2 6Η28Ν604 ·Η20: C， 61.65; H, 5.97; N, 16.59. Found: C, 61.38; H， 5.82； N， 16.21.
実施例 1 97
N— [ビス （4ーメ トキシフエニル） メチル] — 3— [ [ [4—メチル一 3 W
- (4一ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4一トリァゾール一 5—ィル] メチル ] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [[[4一メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 3—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （ 1 59 mg) 、 1, 1—ビ ス （4ーメ トキシフエニル） メチルァミン （188 mg) 、 WSC (14 8 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （7 . 9 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 65時間撹拌し た。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノールニ 2 : 1) で精製し、 題記化合物 2 28 mg (収率 83%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, e2SO-d6) 63.72 (6H， s)， 3.77 (3H， s)， 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.7 Hz)， 6.46 (1H， d, J = 5.3 Hz), 6.89 (4H， d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, br), 7.13 (1H, d， J = 7.5 Hz), 7.18 ( 1H, t, J = 7.7 Hz), 7.25 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H， br), 7.74 (2H ， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.75 (2H， dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 8.95 (1H, d， J = 8.7 Hz). Anal. Calcd. for C31H3。N603 · H20 : C， 67.38; H, 5.84; N， 15.2 1. Found： C， 67.47； H, 5.71; N, 14.91.
実施例 1 98
N- [ (4 '一フルォロビフエ二ルー 2—ィル） メチル] 一 3— [ [ [4— メチルー 3— （4—ピリジル） —4H— 1, 2, 4一トリァゾールー 5 ( ノレ] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3 - 〔[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一4H— 1， 2, 4—トリァ ゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （ 1 5.9 mg) 、 （4 ' ーフ ルォロビフエ二ルー 2—ィル） メチルァミン塩酸塩 (183 mg) 、 トリ ェチルァミン （0. 18 mL) 、 WSC (148 mg) および 1—ヒ ド 口キシ— 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 9 mg) を DMF (1 - 5 mL) に混合させ、 室温で 65時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ノレ （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （7 5 mD ついで飽和食塩水 （ 50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル ：メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 2 1 3 mg (収率 84 %) を無色非結晶性物質として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 3.77 (3H, s) , 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz) , 4 .54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.46 (1H, t， J = 5.4 Hz), 6.92 (1H, d， J = 8 .1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.21—7.23 (2H, m), 7.26-7. 9 (7H, m), 7.74 (2H， dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 8.76 (2H , d, J = 6.3 Hz), 8.76 (1H, br). Anal. Calcd. for C29H25FN60 · H20： C, 68. 22； H, 5.33; N， 16.46. Found: C, 68.49； H, 5.12； N， 16.19.
実施例 1 9 9
N— [2— (トリフルォロメチル） ベンジル]— 3— [ [[4一 [2— (ベンジル ォキシ）ェチル]一 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4—トリァゾール - 5 fル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a ) N— [2 - (ベンジルォキシ） ェチル] フタノレイミ ド
2—べンジルォキシエタノール （15.22 g) 、 フタルイミ ド （14.71 g) 、 トリフエニルホスフィン （26.2 g) を THF (500 mL) に加えた溶液にァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル （19.7 mL) を 0°Cで滴下し、 混合物を室温で 16時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液；へキサン一酢酸ェチル =9:1→4:1) で精製し、 題記 化合物 40.0 g (収率 99%) を白色結晶として得た。
'H-N R (300 MHz, CDC13) δ: 3.72 (2Η, t, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5 .7 Hz), 4.53 (2H， s)， 7.19-7.29 (5H， m)， 7.67-7.72 (2H， m), 7.80-7.87 (2H, m). ,
b) 2— (ベンジルォキシ） ェチルァミン塩酸塩
N— [2— （ベンジルォキシ） ェチル] フタルイミ ド （40.0 g) とヒ ドラ ジン 1水和物 （7.5 g) をメタノール （400 mL) に加え、 混合物を 10時間加熱 還流した。 反応液を室温まで冷却後、 析出した結晶を濾取し、 濾液を減圧下 濃縮後、 残渣を醉酸ェチル (200 mL)に溶かした。 得られた溶液を 1規定水酸化 ナトリゥム水溶液で洗浄し、 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣を酢酸ェチル （25 tnL) に溶かし、 4N塩化水素一酢酸ェチル 溶液 （40 mL) を加え、 析出した結晶をろ取した。 結晶を酢酸ェチル（10 mL) で洗浄後、 減圧下乾燥し、 題記化合物 13 g (収率 69%) を白色結晶として得た
Ή-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ: 2.95—3.05 (2Η, m)， 3.64 (2Η, t, J = 5.4 H z), 4.53 (2H, s), 7.29—7.42 (5H， m)， 8.19 (3H, br ).
c ) N- [2 - (ベンジルォキシ） ェチル] ェチルォキサメート
2 - (ベンジルォキシ） ェチルァミン塩酸塩 （13.0 g) 、 ピリジン （12 mL ) の THF (100 mL) 溶液にェチルォキサリルクロリ ド （7.3 mL) を 0°Cで加え 、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に水（100 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル（100 m で抽出した。 有機層を飽和食塩水（100 mL)で洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去し題記化合物 18.0 g (定量的） を黄色油状物質として得た。
l\i-MR (300 MHz, CDC13) δ: 1.39 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 3.51—3.62 (4H, m) , 4.35 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.53 (2H, s) , 7.23-7.38 (5H， m), 7.44 (1H, br ).
d) N- [2 - (ベンジルォキシ） ェチル] ェチルチオォキサメート
N- [2 - (ベンジルォキシ） ェチル] ェチルォキサメート （18 g) 、 口 一ソン試薬 （36.4 g) を THF (100 mL) に加え、 混合物を 80°Cで 4時間撹袢し た。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル =9:1→5:1)で精製し、 題記化合物 16. 7 g (収率 91%) を赤色油状物質として得た。
LH-删 R (300 MHz, CDC13) δ: 1.41 (3H， t， J = 7. Q Hz), 3.72 (2H， t， J = 5 .2 Hz), 3.89 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.56 (2H， s), 7.30-7.42 (5H， m)， 9.18 (1H， br ).
e ) 4 - [2— (ベンジルォキシ） ェチル] — 5— （4一ピリジル） — 4 H — 1 , 2 , 4—トリァゾーノレ一 3 _カルボン酸ェチノレ N— [2— (ベンジルォキシ） ェチル] ェチルチオォキサメート （6.68 g ) のジクロロメタン （30 mL) 溶液に氷冷撹拌下、 1Mトリェチルォキソニゥム テトラフルォロボレ一トのジクロロメタン溶液 （30 mL) を加え、 混合物を室 温で 1.5時間撹拌した。 反応液を氷水 （100 mL) に加え、 水層に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え pH=9にした。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をトルェ ン （100 mL) に溶かし、 イソニコチン酸ヒ ドラジド （3.15 g) を加え、 混合 物を 15時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 7 .7 g (収率 95%) を白色結晶として得た。
^-N R (300 MHz, CDC13) δ: 1.45 (3Η， t， J = 7.2 Hz), 3.78 (2H, t, J = 4 .8 Hz), 4.39 (2H, s)， 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.58 (2H， t, J = 4.8 Hz), 7.05-7.09 (2H， m)， 7.28-7.32 (3H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 8.69-8. 74 (2H, m).
f ) 4- [2- (ベンジルォキシ） ェチル] - 5 - (4—ピリジル） - 4 H — 1, 2， 4—トリァゾールー 3—メタノール
4 - [2— (ベンジルォキシ） ェチノレ] — 5— (4—ピリジノレ） -4H- 1， 2, 4—トリアゾール _ 3—カルボン酸ェチル （7.7 g) のエタノール （ 150 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1.67 g) を氷冷撹拌下加え、 10分 間撹拌後、 塩化カルシウム粉末 （2.44 g) を加えた。 混合物を 0°Cで 13時間 撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を水 (5 mL)に注ぎ、 濃硫酸 （1.14 mL) 加え、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物を濾取し、 濾液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣をジクロロメタンで抽出した。 有機層を硫酸ナトリゥム上で乾燥 し、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 3.5 g (収率 51%) を白色結晶として得 た。 .
^-NMR (300 MHz, Me2S0_d6) δ: 3.65 (2Η， t, J = 5.4 Hz), 4.32 (2H， s), 4 .44 (2H， t, J = 5.4 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.68 (1H， t, J = 5 .4 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.22-7.33 (3H, m)， 7.66-7.72 (2H， m), 8.6 4-8.70 (2H, m). g) 4一 [4一 [2— (ベンジルォキシ） ェチル] 一 5— （クロロメチル） - 4H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] ピリジン塩酸塩
4- [2- (ベンジルォキシ） ェチル] — 5— （4一ピリジル） — 4H— 1， 2, 4—トリアゾール _ 3—メタノール （1.24 g) を塩化チォニル （15 mL) に懸濁させ室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にトルェ ン（5 mL)を加え、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 0.7g (収率 99%) を淡黄色 非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ: 3.69 (2Η, t, J = 5.1 Hz), 4.30 (2H, s) , 4 .59 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.15 (2H, s), 6.92-7.08 (2H， m), 7.10—7.30 ( 3H, m), 8.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.94 (2H, d, J = 8.1 Hz).
h) N— [2— （トリフルォロメチル） ベンジル]一 3— [ [[4ー[2—（ベン ジルォキシ）ェチル]一 3— ( 4—ピリジル） 一 4H— 1， 2 , 4一 トリァゾ 一ルー 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4— [4— [2— （ベンジノレオキシ） ェチノレ] 一 5— （クロロメチノレ） 一 4H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] ピリジン塩酸塩 （1.3 g) と N 一 [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3—ァミノべンズアミ ド （2.3 5 g) の DMF (30 mL) 溶液に重曹 （1.3 g) を加え 90°Cで 2時間撹拌した。 反応 液を減圧下留去した後、 残渣に水（50 mL)を加え、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出 した。 有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ小グラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノール = 4:1) で精製し、 題記化合物 0.59 g (収率 23%) を淡黄色 非結晶性物質として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ: 3.60 (2H， t, J = 5.1 Hz), 4.32 (2H, s), 4 .45 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5 .4 Hz), 6.47 (1H, t， J = 5.7 Hz), 6.90 (1H, J = 7.1 Hz)， 7.00—7.11 (2H, m)， 7.12-7.33 (6H, m)， 7.43-7.58 (2H, m)， 7.60-7.75 (4H, m), 8. 67-8.75 (2H, m), 8.93 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例 200
N-[2 - (トリフルォロメチル） ベンジル]— 3— [ [[4一（2—ヒ ドロキ シェチル）一 3— (4—ピリジル） 一4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5— ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
N— [2— (トリフノレオロメチノレ） ベンジル ]_ 3— [ [[4— [2—（ベンジ ルォキシ）ェチル]一 3— (4—ピリジル） 一4H— 1 , 2， 4—トリァゾー ルー 5—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （0.2 g) のメタノール （15 mL ) 溶液に 10%Pd- C (0.1 g) とギ酸アンモニゥム （0.214 g) の水溶液 （2 mL) を加え、 80°Cで 3日間撹拌した。 不溶物を濾取し、 濾液を減圧下留去後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル ：メタノール = 9:1) で精製し、 題記化合物 0.045 g (収率 27%) を淡黄色非結 晶性物質として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ: 3.59 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.13 ( 1H, t, J = 5.1 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz ), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.54 (2H， m) , 7.60-7.79 (4H, m)， 8.70-8.74 (2H, m)， 8.94 (1H, t， J = 5.7 Hz).
実施例 20 1
3— （5—ベンジノレ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル） -N- [ [4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4一 トリァゾール一 5一^ Tル] メチル] ァニリン
a) N- [ (フエ二ルァセチル） ォキシ] — 3— [ [ [4—メチルー 3— (4 —ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミジン
N—ヒ ドロキシ一 3— [ [ [4ーメチルー 3— （4—ピリジル） 一4H— 1 , 2, 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミジン （ 24 3 mg) 、 フエニル酢酸 （1 2 3 mg) および WSC (2 1 6 m g) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応 混合物に水 （50 mL) を加え、 酢酸ェチル （1 50 mL, 7 5 m L ) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタノール一酢酸ェチルか ら再結晶を行い、 題記化合物 180 mg (収率 54%) を無色結晶として 得た。
mp 177 - 178。C. 【H-讓 (300 MHz, Me2S0 - d6) δ 3.76 (3Η， s)， 3.80 (2Η, s), 4.52 (2Η， d, J = 5.4 Hz), 6.47 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (2H， brs), 6.86-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, s) , 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.24-7.30
(1H, m), 7.33-7.34 (4H， m), 7.73 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz). Anal. Calcd. for C24H23N702: C, 65.29； H, 5.25； N
, 22.21. Found: C， 65.06; H， 5.13; N, 22.12.
b) 3 - ( 5—ベンジル— 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 N 一 [ [4ーメチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4一トリァゾー ルー 5—^ ル] メチノレ] ァニリン
N— [ (フエ二ルァセチル） ォキシ] ー3— [ [ [4—メチルー 3— （4
—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミジン （ 147 mg) およびピリジン （3. 5 mL) を混 合させ、 125でで1. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノール =3 ： 1) で精製し、 題記化合物 133 mg (収率 94%) を無色 非結晶性物質として得た。
¾ - NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.77 (3Η， s)， 4.42 (2Η, s)， 4.56 (2Η, d， J = 5.7 Hz), 6.66 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.2 0-7.36 (4H, m), 7.37-7.39 (4H, m), 7.74 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 8. 75 (2H, dd,. J = 4.7, 1.4 Hz). Anal. Calcd. for C24H21N70-0.5¾0： C, 66.6 5； H, 5.13; N， 22.67. Found: C, 66.42； H, 5.15; N, 22.50.
実施例 202
N- [2- (トリフルォロメチル） ベンジル] ー — [ [ [4— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 3— (4—ピリジル） —4H— 1, 2, 4—ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N- (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ェチルォキサメート
ェチルォキサリルクロリ ド （10. O mL) をジクロロメタン （100 mL) に溶力、 した溶液に、 0°Cでピリジン （17.0 mL) を滴下し、 次いで 0°Cで （2, 2, 2 一トリフルォロェチル） ァミン（10.0 g)を滴下後、 混合物を室温で 6時間撹拌 した。 反応液を 1 N塩酸 （50 mL) で 3回洗浄し、 飽和食塩水（50 mL)で洗浄後 、 有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 題記化合 物 16.0 g (収率 89%) を白色固体として得た。
l\{ NMR (300 MHz, CDC13) 51.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, br).
b) N- (2， 2, 2—トリフルォロェチル） ェチルチオォキサメート
N— （2, 2, 2—トリフルォロェチル） ェチルォキサメート（16.0 g)を トルエン（200 mL)に溶かした溶液にローソン試薬（54.60 g)を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 生じた沈殿を濾取し、 沈殿 をトルエン (20 mL)で洗浄した。 濾液と洗液を併せ溶媒を減圧下留去し、 残渣 を減圧蒸留することで、 題記化合物 15.3 g (収率 89%) を赤色油状物質とし て得た。
l\ NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.35-4.52 (4H, m), 8.90 (1H, br).
c) 2—ェチルチオ— 2— [ (2， 2, 2—トリフルォロェチル） ィミノ] 酢酸ェチル
N— （2, 2, 2 _トリフルォロェチル） ェチルチオォキサメート（15.3 g )をジクロロメタン（100 mL)に溶かした溶液に、 トリェチルォキソニゥム 'テ トラフルォロボレートのジクロロメタン溶液（1.0 M, 107 mL)を室温で滴下し 、 混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応液を水（100 mL)、 飽和食塩水（50 mL) 、 飽和食塩水（50 mL)で順番に洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減 圧下留去し、 題記化合物 17.8 g (定量的）を赤色油状物質として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δΐ.21— 1.42 (6H， m), 2..91-3.09 (2Η, m), 3.84 (l H, q, J = 9.3 Hz), 4.22-4.44 (3H, m). d) 4 - (2， 2, 2—トリフルォロェチル） 一 5— （4一ピリジル） 一 4
4一トリァゾールー 3一力ルボン酸ェチル 2—ェチルチオ一 2— [ (2, 2, 2—トリフルォロェチル） ィミノ] 酢 酸ェチル（17.8 g)とイソニコチン酸ヒ ドラジド（9.73 g)をトルエン（100 mL) 中に加え、 混合物を 12時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（50 mL)を加え、 クロ口ホルム（100 m で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェ チル：エタノール =10： 1)で精製し、 題記化合物 7.00 g (収率 33%) を淡黄 色固体として得た。
'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 4.54 (2H, q, J = 1 0.8 Hz), 5.20 (2H， q, J = 12.0 Hz), 7.53 (2H, m) , 8.87 (2H， m).
e) 4 - (2， 2, 2_トリフノレオ口ェチル） 一 5— ( 4 _ピリジル） 一 4 H
— 1， 2, 4— トリァゾールー 3—メタノール
4- (2, 2, 2—トリフルォロェチル） 一 5— （4一ピリジル） 一 4H
— 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—カルボン酸ェチノレ（7.00 g)をエタノーノレ（ 100 mL)と THF(100 mL)からなる混合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほう素ナト リウム（1.57 g)を加え 0°Cで 30分間撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム粉末（2.24 g
)を加え、 混合物を 16時間撹拌した。 反応液に 0°Cで濃硫酸（1.97 g)を加え生 成した沈殿を濾取し、 沈殿をメタノール (50 mL)で洗浄し濾液と洗液を併せて
、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をイオン交換樹脂 （DOWEX 50WX) で精製し、 題記化合物 5.86 g (収率 99%)を淡黄色固体として得た。
JH NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 4.77 (2H, s)， 5.30 (2H， q, J =8.8 Hz), 5.
93 (1H， br), 7.76 (2H， dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.4, 1
.8 Hz). '
f ) N- [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3 _ [ [ [4一 （2， 2 , 2— トリフルォロェチル） 一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4 ―トリァゾ一ルー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4_ (2， 2, 2—トリフルォロェチル） ー 5— （4—ピリジル） — 4H - 1, 2, 4—トリァゾールー 3—メタノール (0.64 g)を室温で塩化チォニ ノレ（1.8 mL)に加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し 残渣にトルエン（5 mL)を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 m L) に溶かし、 N— [2 _ (トリフルォロメチル） ベンジル ]ー 3—ァミノベン ズアミ ド（2.18 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し 残渣に水（5 mL)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9と した後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗 浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： トリェチル ァミン 20/2/1)で精製することにより、 題記化合物 290 mg (収率 22%) を淡 黄色非結晶性物質として得た。
:H删 R (300 MHz, CDC13) δ 4.52-4.70 (4Η, m), 5.34 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.54 (1H, m), 6.91 (1H, m), 7.13-7.30 (3H， m) , 7.41—7.55 (2H, m) , 7. 61-7.77 (4H, m)， 8.76 (2H, m), 8.96 (1H, m).
実施例 203
N—べンジルー 3— [ [ [4一 （2, 2, 2— トリフノレオ口ェチル） 一 3— (4一ピリジル） 一4H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 5 fル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4一 （2, 2， 2— トリフルォロェチノレ） 一 5— （4一ピリジル） - 4 H — 1， 2, 4—トリァゾールー 3—メタノール（0.66 g)を室温で塩化チォニ ル (2.0 mL)に加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し 残渣にトルエン（5 mL)を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 m L) に溶かし、 N—ベンジル— 3—ァミノべンズアミ ド（1.73 g)を加え混合物 を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（5 mL)を加え、 8N水 酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9とした後、 クロロホルム（50 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液；酢酸ェチル：ェタノール： トリェチルァミン = 20/2/1)で精製すること により、 題記化合物 190 mg (収率 16%) を淡黄色非結晶性物質として得た。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) 54.45 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d， J = 5 .7 Hz), 5.35 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.51 (1H, m) , 6.89 (1H, m), 7.08-7. 41 (8H, m), 7.74 (2H， m) , 8.77 (2H， ra), 8.88 (1H， m).
実施例 204
N— （1—インダニル） 一 3— [ [ [4— (2, 2， 2—トリフルォロェチ ル） 一 3— (4—ピリジル） 一4H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 5—ィル ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a ) N— (1—インダニル） 一 3—ァミノべンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （9. 6 9 g) 、 1ーァミノインダン （9. 88 g) 、 WS C ( 1 6. 3 g) 及び 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾ 一ルー水和物 （1. 08 g) を DMF ( 1 50 mL) に混合させ、 室温 で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （600 mL) を加えた。 混合物を水 （2 X 250 mL) 及び飽和食塩水 （1 00 mL) で洗浄し た。 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1→ 酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルで再結晶を行い、 題記化合物 1 2 . 3 g (収率 6 9%) を無色結晶として得た。
mp 226°C. 'H-NMR (300MHz， CDC13) δ 1.84 - 1.98 (1H, m), 2.64 - 2.77 (1 H, m), 2.86 一 3.09 (2H, m) , 3.79 (2H， s) , 5.69 (1H, q, J = 7.7 Hz) , 6 .26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5， 1.0 Hz), 7.03 - 7.08 (1H， m), 7.15 一 7.30 (5H, m) , 7.33 一 7.38 (1H, m) . Anal. Calcd. for C16H16N60-1/3H20: C, 74.39； H， 6.50; N, 10.84. Found: C， 74.37； H, 6.46; N, 10.88.
b) N— (1—インダニル） 一 3— [ [ [4_ (2， 2, 2—トリフルォロ ェチル） 一 3— (4—ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 5— ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4— (2 , 2 , 2— トリフノレオロェチル） - 5 ( 4一ピリジル） 一 4Η — 1, 2, 4—トリアゾール一 3 _メタノール（1.17 g, 4.54 画 ol)を室温で 塩化チォニル (3.3mL)に加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧 下濃縮し残渣にトルエン（5 mL)を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を D MF (10 mL) に溶かし、 N— (1 f ンダニル）一 3—ァミノべンズアミ ド（3.4 4 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（5 m L)を加え、 8N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9とした後、 ク口 口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： トリェチルァミン 20/2 ）で精製することにより、 題記化合物 470 mg (収率 21%) を淡黄色非結晶性 物質として得た。
LH NMR (300 MHz) 81.99 (1H, ra), 2.42 (1H, m)， 2.86 (1H, m) , 2.97 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.35 (2H, q, J = 9.0 Hz), 5.54 (1H， q, J = 7.8 Hz), 6.49 (1H, m)， 6.88 (1H, m) , 7.10-7.34 (7H, m)， 7.74 (2H , m), 8.60 (1H, m), 8.77 (2H, m).
実施例 20 5
N- [2 - (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— [ [ [4一プロピル一 3— （4一ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル— 5—ィル] メチ ノレ] ァミノ] ベンズアミ ド
4一プロピル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール 一 3—メタノール（1.10 g)を室温で塩化チォニル (3.67 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N— [2— （ トリフルォロメチル） ベンジル] — 3—ァミノべンズアミ ド（4.41g)を加え混 合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9とした後、 クロロホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： トリェチル,ァミン 20/2/1)で精製す ることにより、 題記化合物 550 mg (収率 22%) を淡黄色非結晶性物質として得 た。
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.85 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.57—1.79 (2H, m), 3.97-4.12 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.76—4.92 (3H, m), 6.74 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88-6.94 (1H, m) , 7.07-7.10 (1H, m)， 7.20-7.28 (2H, m), 7.31-7.46 (1H, m), 7.48-7.58 (3H， m)， 7.58-7.70 (2H， m) , 8.
77 (2H， dd， J = 4.4, 1.8 Hz).
実施例 206
N- [ ( 1 R) 一フエ-ルェチル] 一 3— [ [ [4一プロピル一 3— (4— ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4ートリアゾールー 5—^ fル] メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド
a) N— [ ( 1 R) — 1—フエニルェチル] 一 3—アミノベンズァミ ド
3—ァミノ安息香酸 （27. 4 g) 、 ( 1 R) — 1一フエニルェチルァ ミン （24. 2 g) 、 WSC (46. 0 g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （3. 06 g) を DMF (300 m L ) に混合させ、 室温で 1 6. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （1 250 mL) を加えた。 混合物を水 （600 mL、 2 X
300 mL) ついで飽和食塩水 （1 50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行 レ、、 題記化合物 29. 3 gを無色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 2) で精製し、 さらに醉酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 8 . 03 gを無色結晶として得た。 合計： 37. 3 g (収率 78 %) 。 mp 128。C. LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H , s), 5.32 (1H, quintet, J = 7.1 Hz), 6.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5， 1.0 Hz), 7.05 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.13
(1H, t, J = 2.0 Hz), 7.18 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.23 一 7.43 (5H， m). Anal. Calcd. for C15H16N20: C, 74.97； H, 6.71； N, 11.66. Found: C, 74.9 3； H, 6.72； N, 11.62. .
b) N— [ (1 R) 一フエニルェチル] — 3— [ [ [4—プロピル— 3— (
4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4 - トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァ ミノ] ベンズァミ ド
4一プロピル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾーノレ 一 3—メタノール（1.10 g)を室温で塩化チォニル（3.67 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N— [ (1 R ) — 1一フエニルェチル] 一 3—ァミノべンズアミ ド（3.60 g)を加え混合物 を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水 酸化ナトリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液；酢酸ェチル：エタノール： トリェチルァミン 20/2/1)で精製すること により、 題記化合物 570 mg (収率 25%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.82 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 1.49—1.76 (5H, m), 3.95—4.08 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5. Hz), 4.82 (1H, t, J = 5.2 Hz ), 5.22—5.39 (1H, m), 6.55—6.58 (1H, m) , 6.85-6.90 (1H, m)， 7.04-7.08 (1H, m), 7.17-7.41 (7H, m), 7.52 (2H, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.75 (2H， J = 4.4, 1.8 Hz).
実施例 207
N- [2， 6—ジフルォロベンジル] — 3— [ [ [4—プロピル一 3— （4 一ピリジル） — 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミ ド
a ) N— [2, 6—ジフルォロベンジル] 一 3—ァミノべンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （9. 69 g) 、 2， 6—ジフルォ口べンジルアミ ン （10. 62 g) 、 WSC (16. 3 g) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリァゾ一ルー水和物 （1. 08 g) を DMF (1 50 m L ) に混合させ、 室温で 18時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸 ェチル （600 mL) を加えた。 混合物を水 （250 mL) ついで飽和 食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル =4 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 10. 9 g (収率 82%) を白色固体として得た。 ^-N R (300 MHz, CDC13) δ 3.78 (2H, br) , 4.72 (2H, d， J = 5.7 Hz) , 6.4 0 (1H, br), 6.75-6.78 (1H, m)， 6.87-6.92 (2H, m), 7.01-7.04 (1H, m)， 7.10-7.27 (3H, m).
b) N- [2, 6—ジフルォロベンジル] — 3— [ [ [4—プロピル一 3 _ (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4 _ トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—プロピル一 5— （ 4—ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4— トリアゾール — 3—メタノール（1.10 g)を室温で塩化チォニル（3.67 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N_[2, 6— ジフルォロベンジル]— 3—ァミノべンズアミ ド（3.93 g)を加え混合物を 90°C で 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナ トリゥム水溶液を加えて混合物を pH=9とした後、 クロロホルム（50 mL)で抽出 した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル：エタノール： トリェチルァミン 20/2/1)で精製することにより 、 題記化合物 650 mg (収率 28%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.84 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.56—1.81 (2H， m)， 3.98-4.11 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.4 Hz ), 4.85 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.66 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.83—6.97 (3H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.18—7.33 (3H, m)， 7.54 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.77 (2H， dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
実施例 208
N- (1—インダニル） _3_ [ [ [4—プロピル一 3— (4—ピリジル） - 4H- 1 , 2， 4—トリァゾール— 5—ィル] メ.チル] ァミノ] ベンズァ ミ ド、
a ) N- (1—インダニル） 一3—ァミノべンズアミ ド
3—ァミノ安息香酸 （9. 6 9 g) 、 1ーァミノインダン （9. 88 g) 、 WS C (l 6. 3 g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリア ゾールー水和物 （1. 08 g) を DMF (1 50 mL) に混合させ、 室 温で 18時間撹袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （600 mL) を加えた。 混合物を水 （250 mL) ついで飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 →酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 12. 3 g (収率 69%) を無色結晶として得た。
mp 226° LH-N R (300 MHz, CDC13) 6 1.84 - 1.98 (1H， m), 2.64 - 2.77 ( 1H， m)， 2.86一 3.09 (2H, m)， 3.79 (2H， s), 5.69 (1H, q, J = 7.7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 2.5, 1.0 Hz), 7.03 - 7.08 (1H, m), 7.15 - 7.30 (5H， m), 7.33 一 7.38 (1H， m). Anal. Calc d. for C16H16N20-1/3H20: C, 74.39； H， 6.50； N， 10.84. Found: C, 74.37; H , 6.46； N, 10..88.
b) N— (1—インダニル） 一 3— [ [ [4—プロピル— 3— (4—ピリジ ノレ） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベン ズアミ ド
4—プロピル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2 , 4—トリァゾール — 3 _メタノール（1.10 g)を室温で塩化チォ -ル (3.67 mL)に加え、 混合物を 室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加え た後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (10 mL) に溶かし、 N— (1—イン ダニル）一 3—アミノベンズァミ ド（3.78 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温 した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加え、 8N水酸化ナトリウム水 溶液を加えて混合物を pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機 層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル ：エタノール： トリェチルァミン 20/2/1)で精製することにより、 題記化合 物 300 mg (収率 13%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
lH NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.86 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.56—1.78 (2H, m)， 1.81-2.03 (1H， m)， 2.58-2.78 (1H， m) , 2.83-3.12 (2H， m)， 3.97-4.11 ( 2H, m)， 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.68 (1H, q, J = 8.0 Hz), 6.46-6.50 (1H, m) , 6.88-6.93 (1H, m) , 7.05—7.09 (1H, m), 7.20-7.40 (6H, m), 7.53 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.76 (2H， dd， J = 4.4, 1.4 Hz).
実施例 209
N— [ ( 1 R) 一 1一フエニルプロピル] - 3 - [ [ [4ーメチノレ一 3— ( 4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリアゾールー 5—ィル] メチル] ァ ミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [4一メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4一トリ ァゾールー 5—^ Tル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 58 m g ) 、 ( 1 R ) — 1一フエニルプロピルアミン （104 mg) 、 WSC (147 m g ) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 8 m g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 7. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL ) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 187 mg (収率 86%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 60.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.91 (2H， m), 3.77 (3H， s)， 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.88 (1H, q, J = 7.6 Hz)， 6.46 (1H, t, J二 5.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.16-7.23 (3H, m), 7.31 (2H, t， J 二 7.7 Hz), 7.37-7.39 (2H， m), 7.74 (2H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 8.55 (1H， d, J = 8. Hz), 8.75 ( 2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz).
実施例 210 .
N- [ (2—メチルー 1—フエニル） プロピル] 一 3— [ [ [4—メチルー 3— （4—ピリジル） —4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—^ fル] メチ ノレ] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [[[4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァ ゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （160 mg) 、 2—メチル ― 1一フエ-ルプロピルァミン （1 1 6 mg) 、 WSC (149 mg) および 1ーヒ ドロキシー 1 H-ベンゾトリアゾールー水和物 （7. 9 m g ) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 1時間撹拌した。 反応混 合物に水 （75 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （150 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→醉酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1 90 mg (収率 83%) を無色非結晶性物質とし て得た。
XH- NMR (200 MHz, CDC13) 80.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.31 (1H， m), 3.68 (3H, s)， 4.48 (2H, br)， 4.90 (1H, t, J = 8.4 Hz), .4.94 (1H, br), 6.52—6.76 (1H, m), 6.81-6.92 (1H， m) , 7.0 0-7.39 (8H, m), 7.50—7.57 (2H, m), 8.69-8.81 (2H, m) .
実施例 2 1 1
N- [ ( 1 R) 一フエニルェチル] 一 3— [ [ [4一 （2, 2, 2—トリフ ルォロェチノレ） - 3 - (4一ピリジル） - 4 H- 1 , 2 , 4ー ト リ アゾール —5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4— (2, 2, 2— トリフルォ口ェチル） 一 5— （ 4 ピリジル） 一 4 H - 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—メタノール（0.66 g, 2.57 瞧 ol)を室温で 塩化チォニル（1.9 mL)に加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減 圧下濃縮し残渣にトルエン（15 mL)を加えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 を DMF (10 mL) に溶力 し、 N— [ (1 R) 一 1一フエニルェチル] 一 3—ァ ミノべンズアミ ド（2.62 g)を加え混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧 下留去し残渣に水（25 m を加え、 8N水酸化ナトリ.ゥム水溶液を加えて混合 物を pH=9とした後、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（5 0 mL)で洗净し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール： ト リエチルァミン = 20: 2:1)で精製することにより、 題記化合物 222 mg (収率 1 8%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.56 (3Η， d, J = 6.9 Hz), 4.50-4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.68-4.86 (2H， m)， 4.95 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.18-5.30 ( 1H, m)， 6.58-6.64 (1H, m), 6.80-6.83 (1H， m), 7.00-7.42 (10H, m)， 8.7 0 (2H, m).
実施例 2 12
N- [ ( 1 R) 一 1—フエニルプロピル] 一 3— [ [ [4—ェチル—3— ( 4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァ ミノ] ベンズアミ ド
3- [ [ [4-ェチル一3— (4—ピリジル） —4H— 1， 2, 4—トリ ァゾール— 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （153 mg) 、 (1 R ) 一 1—フエニルプロピルァミン （1 35 m g) , WS C (1 36 m g ) および 1ーヒ.ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 2 m g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加え、 混合物を齚酸ェチル （1 50 mL 、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル== 2
： 1) で精製し、 題記化合物 66 mg (収率 30%) を無色非結晶性物質 として得た。
¾-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 0.90 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.80 (2H， ra), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, br)， 4.8 8 (1H, m), 6.50 (1H, br) , 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07-7.45 (8H, m) ， 7.71 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.76 (2H, m).
実施例 21 3 .
N— [ (2—メチル一 1—フエエル） プロピル] 一 3— [ [ [4—ェチルー 3— （4—ピリジル） — 4H— 1, 2， 4ー トリアゾール— 5 _ィル] メチ ノレ] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [[[4一ェチル— 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 5—^ Tノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （153 mg) 、 2—メチル — 1一フエニルプロピルアミン （ 149 mg) 、 WSC (1 36 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （ 7. 2 mg ) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反 応混合物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチノレ ： メタノール = 2 ： 1) で精製し、 題記化合物 93 mg (収率 41%) を無色非結晶性物質と して得た。
XH-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 0.70 (3Η, t, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.12 (1H, m)， 4.22 (2H, q, J = 7 .2 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.61 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.48 (1H, m)， 6.89 (1H, m), 7.05 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.09-7.42 (7H, m), 7.69 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.74 (2H， m).
実施例 2 14
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3_ [ [ [4—ェチノレー 3— (4— ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド
3— [[[4ーェチノレ一 3— （4一ピリジノレ） -4H- 1 , 2， 4ー ト リ ア ゾールー 5—ィノレ]メチル]ァミノ] 安息香酸 （153 mg) 、 2, 6—ジ フルォロベンジルァミン （143 mg) 、 WS C (1 36 m g ) および 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリアゾール一水和物 （7. 2 mg) を D MF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反応混合 物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル (1 50 mL, 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 ： 1 ) で 精製し、 題記化合物 79 mg (収率 35%) を無色非結晶性物質として得 た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.37 (3H， t, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 .5 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.68 (1H， t, J = 5.4 Hz), 4.75 (2H, d, J二 5.7 Hz), 6.53 (1H， m) , 6.86-6.98 (3H, m) , 7.06 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 7.18-7.34 (3H， m), 7.58 (2H, m), 8.80 (2H, m).
実施例 21 5
N— [ ( 1 R) 一 1一フエ-ルェチル] — 3— [ [ [4—ェチル—3— （4 —ピリジル） —4H— 1, 2, 4一トリァゾール— 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [4ーェチノレー 3— （4—ピリジル） -4H- 1, 2 , 4_トリ ァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 53 mg) 、 ( 1 R ) 一 1一フエニルェチルァミン （121 mg) 、 WSC (1 36 m g ) および 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 2 mg ) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反 応混合物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチノレ→齚酸ェチノレ ：メタノール = 2 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 1 53 mg (収率 72%) を無色非結晶性物質 として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.55—1.68 (6Η， in), 4.16-4.24 (1Η, m), 4.25-4 .40 (1H, m), 4.55 (2H， m), 4.80-5.00 (1H, br)， 5.30 (1H, m), 6.48 (1H , br), 6.86-6.95 (1H， m) , 7.02—7.10 (1H， m)， 7.19-7.50 (7H, m), 7.58 (2H, m)， 8.79 (2H, m) .
実施例 216 -
N-[2 - (トリフルォロメチル） ベンジル]一 3— [ [[4— (2—メ トキシ ェチル） 一 3— （4一ピリジル） 一4H— 1， 2, 4—トリァゾール— 5— ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [[4— (2—メ トキシェチル） 一 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4一トリァゾールー 5 _ィル]メチル] ァミノ] 安息香酸（0.065 g)、 2— (トリフルォロメチル） ベンジルァミン （0.035 g) 、 1 -ェチル -3- (3-ジ メチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 （0.095 g) 、 1-ヒ ドロキシべ ンズトリァゾールー水和物 （0.08 g) を DMF (2 mL) に加えた混合物にトリエ チルァミン （0.125 mL) を加え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液 に水（50 mL)、 齚酸ェチル（50 mL)を加えた後、 有機層を飽和食塩水（50 tnL)で 洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル：ェ タノール = 9 : 0 で精製し、 題記化合物 0.06 g (収率 65%) を淡黄色非結晶性 物質として得た。
薩 R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.09 (3Η, s)， 3.52 (2H, t， J = 4.8 Hz), 4. 39 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5. 4 Hz), 6.50 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.94 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.14—7.30 (3H, m)， 7.43-7.53 (2H, m) , 7.62-7.75 (4H, m), 8.75 (2H， d, J = 4.5 H z), 8.96 (1H, t, J = 6.0 Hz).
実施例 21 7
N- (2, 6—ジメ トキシベンジル） 一 3— [ [ [4—メチル一3— (4— ピリジル） 一4H— 1, 2， 4 _トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド
3 - [ [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリ ァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 59 mg) 、 2, 6 —ジメ トキシベンジルァミン （ 1 29 mg) , WSC (148 mg) お よび 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （7. 9 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合 物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL, 50 m L) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 214 mg (収率 91%) を無色非結晶性物質として得た。 'H-NMR (300 MHz, e2SO-d6) δ 3.75 (3H, s)， 3.78 (6H, s) , 4.43 (2H, d, J = 4.5 Hz) , 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (1H, dd， J = 8.0, 1.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.24 ( 1H， t, J = 8.3 Hz), 7.72 (2H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.82 (1H, t, J = 4.7 Hz), 8.74 (2 H， dd, J = 4.5, 1.8 Hz).
実施例 218
N— [ 1 - [4一 （トリフルォロメチル） フ ニル] ェチル] — 3— [ [ [ 4ーメチルー 3— (4—ピリジノレ） - 4H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N— [1— [4一 （トリフノレオロメチノレ） フエニル] ェチル] ホノレムアミ ド、
4 ' 一 （トリ.フルォロメチル） ァセトフエノン （1 1. 2 g) 、 ギ酸 （ 20 mL) およびホルムアミ ド （10 mL) を混合させ、 封管中、 15 0°Cで 24時間攪拌した。 反応混合物をジェチルエーテル （300 mL) で希釈し、 水 （100 mL) 、 10%炭酸ナトリウム水溶液 （50 mL ) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =9 ： 1→1 ： 2) で精製し、 題記化合物 3. 56 g ( 収率 28 %) を淡黄色結晶として得た。
mp 79-80°C. :H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz), 5.26 ( 1H, quintet, J = 7.1 Hz) , 5.79 (1H, br) , 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7. 61 (2H， d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, s). Anal. Calcd. for C10H10FN0: C, 55 .30; H, 4.64； N, 6.45. Found: C， 55.29; H， 4.79； N, 6.23.
b) 1— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ェチルァミン塩酸塩
N- [1— [4一 （トリフルォロメチル） フエ-ル] ェチル] ホルムアミ ド （3. 40 g) 、 エタノール （1 5 mL) および 2規定塩酸 （30 mL) を混合させ、 100°Cで 24時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 トルエンで 2回共沸させ、 題記化合物 3. 35 g (収率 95%) を無 色結晶として得た。
mp 188- 193°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 5 1.53 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 4 .52 (1H， q, J = 6.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 .4 Hz) , 8.59 (3H, s). Anal. Calcd. for C9H10F3N-HC1： C, 47.91； H, 4.91； N, 6.21； CI, 15.71. Found: C， 47.51; H, 4.92; N， 5.91； CI, 15.46. c ) N- [1— [4 - (トリフノレオロメチノレ） フエニル] ェチル] - 3 - [ [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） —4H— 1, 2， 4—トリァゾール 一 5 fル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3— [ [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリ ァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 54 mg) 、 1— [ 4— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルァミン塩酸塩 (1 35 m g ) 、 トリェチルァミン （0. 1 7 mL) 、 WSC (143 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 6 mg) を D MF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22時間撹拌した。 反応混合物に 酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和 食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→齚 酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチル から再結晶を行い、 題記化合物 1 79 mg (収率 75%) を無色結晶とし て得た。
mp 195- 196°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 1.48 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3 .77 (3H, s)， 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.19 (1H， quintet, J = 7.4 Hz) , 6.47 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17— 7.22 (2H, m), 7.60 (2H， d, J = 8.1 Hz), 7.70 (2H, d , J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.3 H z + 1H). Anal. Calcd. for C25H23F3N60'0.1H20: C, 62.26； H, 4.85； N, 17.4 3. Found: C, 62.06; H， 4.80; N, 17.44.
実施例 21 9
N— [1— [3— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] 一 3— [ [ [ 4一メチル一 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N— [1— [3— （トリフノレオロメチノレ） フエニル] ェチル] ホルムアミ K
3 ' — （トリフルォロメチル） ァセトフエノン （1 0. 0 g) 、 ギ酸 （ 20 mL) およびホルムアミ ド （1 0 mL) を混合させ、 1 20°Cで 2 1. 5時間攪拌した。 反応混合物をジェチルエーテル （300 mL) で希 釈し、 水 （1 50 mL) 、 1 0%炭酸ナトリウム水溶液 （1 50 mL) ついで飽和食塩水 （7 5 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ：酢酸ェチル = 9 ： 1→ 1 ： 2) で精製し、 題記化合物 1. 44 g (収 率 1 2%) を淡黄色油状物として得た。
¾一画 R (300 MHz, CDC13) 8 1.55 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 5.27 (1H, quintet, J = 7.2 Hz), 5.76 (1H, br) , 7.43-7.55 (4H， m) , 8.20 (1H, s).
b) 1 - [ 3 - (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルァミン塩酸塩
N- [1— [3 - (トリフノレオロメチノレ） フエ-ル] ェチノレ] ホルムアミ ド （1. 4 2 g) 、 エタノール （7. 0 mL) および 2規定塩酸 ( 1 4 mL) を混合させ、 1 00°Cで 25時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 トルエンで 2回共沸させ、 題記化合物 1. 4 5 g (収率 9 8%) を 無色結晶として得た。
m 190。C. 'H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 6 1.54 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.53 (1H, q, J 二 6.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 H z), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.94 (1H, s)， 8.67 (3H, s) . Anal. Calcd . for C9H10F3N'HC1'0.25H20: C, 46.97； H, 5.04； N, 6.09; CI, 15.40. Foun d: C， 46.64； H, 4.71； N, 5.90； CI, 15.13. ,
c ) N— [ 1 - [3— （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] — 3— [ [ [ 4—メチノレ一 3— ( 4—ピリジノレ） 一 4H— 1， 2, 4—トリアゾーノレ — 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 57 mg) 、 1— [ 3— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルァミン塩酸塩 （ 1 37 mg ) 、 トリェチルァミン （0. 1 8 mL) 、 WSC (146 mg) および 1—ヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 8 mg) を D MF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物に 酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和 食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢 酸ェチル：メタノール =2 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチル から再結晶を行い、 題記化合物 1 78 mg (収率 73%) を無色結晶とし て得た。
m 170- 172。C. - NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 1.49 (3H， d， J = 7.2 Hz) , 3 .77 (3H, s)， 4.54 (2H， d， J = 5.7 Hz), 5.21 (1H， quintet, J = 7.0 Hz) ， 6.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18— 7.23 (2H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m)， 7.69 - 7.6 1 (4H, m), 8.75 (2H, d, J = 6.6 Hz + 1H) .
実施例 220
N- [2- (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— [ [ [4—ェチル _ 3 - (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチノレ ] ァミノ] ベンズァミ ド
3 - [[[4—ェチル—3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾ一ル— 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （153 mg) 、 2— (トリ フノレオロメチノレ） ペンジノレアミン （1 75 mg) 、 WSC (1 36 m g ) および 1ーヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 2 m g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （150 mL 、 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 180 mg (収率 75%) を無色非結晶性物質と して得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.37 (3Η， t, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 .2 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.73 (1H, m), 4.81 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.61 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 (1H, m) , 7.07 (1H, m) , 7.22-7.28 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.52-7.70 (6H, m), 8.78 (2H, m).
実施例 221
N— [ ( 1 R) — 1一^ Tンダ -ル] — 3— [ [ [4—ェチル—3— （4—ピ リジル） 一 4H— 1, 2, 4一トリァゾーノレ一 5 fル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3— [ [ [4—ェチル—3— （4一ピリジル） —4H— 1, 2, 4—トリ ァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 53 mg) 、 （R) 一 1—ァミノインダン （133 mg) 、 WSC (1 36 mg) および 1 —ヒ ドロキシー 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （7. 2 m g) を DM F (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反応混合物 に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （ 1 50 mL, 50 m L) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を减圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精 製し、 題記化合物 75 mg (収率 34%) を無色非結晶性物質として得た
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.21 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.07 (1H， m), 2.36-2.50 (1H, m), 2.76-2.92 (1H， m), 2.92-3.05 (1H, m)， 4.24 (2H, q ， J二 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.54 (1H, q, J = 8.1 Hz), 6. 48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.92 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.10—7.35 (7H， m), 7.72 (2H, m), 8.59 (1H, m), 8.76 (2H, m).
実施例 222
N- [ (1 S) - 1一インダニル] — 3— [ [ [4—ェチノレー 3— （4ーピ リジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3— [ [ [4—ェチル一3— （4一ピリジル） 一4H— 1， 2, 4—トリ ァゾールー 5_ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 53 mg) 、 (S) 一 1—ァミノインダン （1 33 mg) 、 WSC (1 36 mg) および 1 —ヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （7. 2 mg) を DM F (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間撹拌した。 反応混合物 に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL, 50 m L) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （齚酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) で精 製し、 題記化合物 1 10 mg (収率 50%) を無色非結晶性物質として得 た。
¾一 NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.21 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.91-2.07 (1H， m)， 2.36-2.50 (1H, m), 2.76-2.92 (1H, m)， 2.92-3.05 (1H， m) , 4.24 (2H， q ， J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.54 (1H, q, J = 8.1 Hz), 6. 48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.35 (7H, m), 7.72 (2H， m), 8.59 (1H, m) , 8.76 (2H, m) .
実施例 223
N— [ [4 ' _ (トリフノレオロメチル） ビフエ二ノレ一 2—ィル] メチル] - 3— [ [ [4—メチル一5— (4—ピリジル） -4 H- 1 , 2, 4—トリア ゾール一3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
N— （2—プロモベンジル） 一 3_ [ [ (4—メチル一3— (4—ピリジ ル） 一 4H— 1, 2， 4— トリァゾール _ 5—ィル） メチル] ァミノ] ベン ズアミ ド （102 mg) 、 4— トリフノレオロメチノレフェニノレボロン酸 （ 6 1 mg) および炭酸カリウム （74 mg) をト,ルェン （2. 5 mL) 、 エタノール （0. 5 mL) および水 （0. 5 mL) に混合させ、 アル ゴン雰囲気下、 室温で 40分間攪拌した。 テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム （25 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 10°Cで 23時 間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物を飽 和食塩水 （2X 30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 次いで、 塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) で精製し、 題記化合物 78. 8 mg (収率 68%) を無色非結晶性物 質として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.76 (3Η, s)'， 4.56 (2Η, d, J = 5.3 Hz), 4.58
(2H， d， J = 5.7 Hz), 4.65 (1H, t, J = 4.7 Hz), 6.31 (1H， t, J = 5.3 Hz), 6.89 一 6.95 (2H, m) , 7.19 - 7.21 (2H, m), 7.24 - 7.28 (1H, m) , 7 .34 — 7.44 (2H, m), 7.47 - 7.52 (3H, m) , 7.58 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 H z), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
実施例 224
N— [1— [2 - (トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] 一 3_ [ [ [ 4—プロピノレ一 3 _ (4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2 , 4_ト リァゾーノレ一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 3- [ [ [4—プロピル— 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—ト リアゾール一5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸ェチル
4—プロピル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール — 3_メタノール（10.31 g)を室温で塩化チォニル（34.4 mL)に加え、 混合物 を室温で 1時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン（25 mL)を加 えた後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を DMF (120 mL) に溶かし、 3—ァミノ 安息香酸ェチル （23. 5 g) および炭酸水素ナトリウム （1 9. 9 g ) を加え、 混合物を 90°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （300 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （500 mL、 200 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （1 5 Q mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) で精製 し、 題記化合物 5. 5 1 g (収率 32%) をオレンジ色非結晶性物質とし て得た。 ^-N R (300 MHz, CDC13) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t， J = 7 • 1 Hz), 1.71 (2H, sextet, J = 7.6 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.38
(2H， q, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H， d， J = 5.1 Hz), 4.63 (1H， t, J = 4.4 Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 8.1, 2.5, 0.7 Hz), 7.30 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (2H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.80 (2H, dd, 1 = 4.7, 1.3 Hz),
b) 3— [ [ [4—プロピル一 3— （4一ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4— ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸
3— [ [ [4一プロピル一 3— (4—ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4—ト リアゾール— 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸ェチル （5. 48 g) をエタノール （60 mL) および THF (6 0 mL) に溶解させ、 4規 定水酸化ナトリウム水溶液 （1 9 mL) を加えた。 混合物を 60°Cで 1時 間攪拌した。 Q°Cで反応混合物を濃塩酸で中和し （pH= 3〜4) 、 混合物 を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール（100 mL)で抽出した。 溶媒を減圧下留去 し、 題記化合物を 5. 06 g (定量的）として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 0.74 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (2H, sexte t, J = 7.6 Hz), 4.19 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.57 (2H, s)， 7.00 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.14 - 7.26 (2H， m), 7.35 (1H， t, J = 1.7 Hz), 7.7 9 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
c) N- [1 - [2 - (トリフノレオロメチノレ） フエニル] ェチル] - 3 - [ [ [4—プロピル— 3— (4—ピリジル） 一4H— 1， 2， 4一トリァゾー ル一 5 fル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3 - [ [ [4—プロピル— 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4—ト リアゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （2 6 3 mg) 、 1— [2— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルァミン塩酸塩 （2 1 0 m g) 、 トリエチルァミン （0. 6 5 mL) 、 WS C (22 3 mg) およ び 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （1 2 mg) を D MF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 2. 5時間撹拌した。 反応混合 物に酢酸ェチル （ 1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル —酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 1) で精製し、 題記化合物 36. 3 mg
(収率 9 %) を無色非結晶性物質として得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 50.83 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6 .8 Hz), 1.66 (2H, sextet, J = 7.6 Hz), 4.02 (2H， t, J = 7.8 Hz), 4.51
(2H, d, J = 4.5 Hz), 4.80 (1H, s) , 5.58 (1H， quintet, J = 6.6 Hz) , 6 .64 (1H， s), 6.87 - 6.93 (1H, m) , 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21—7.27
(2H, m)， 7.36 (1H, t， J = 7.5 Hz), 7.53 - 7.58 (3H, m)， 7.61 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.78 (2H, d, J = 5.7 Hz). 実施例 225
N— [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— [ [ 〔4—メチルー 3 ― (4—ピリミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチ ル] ァミノ] ベンズァミ ド
a) ピリミジン一 4一力ルボン酸
4 _メチルピリミジン（50.0 g)をピリジン（500 mL)に溶かした溶液に、 室 温で二酸化セレン（89.41 g)を加え、 混合物を 60°Cで 2時間撹拌し、 さらに 85 °Cで 4時間撹拌した。 混合物を室温で 16時間撹拌後、 沈殿を濾取し、 沈殿をピ リジン（50 mL)で洗浄した。 濾液と洗液を併せて溶媒を減圧下留去し、 残渣に 水（150mL)を加え沈殿物を濾取した。 濾取した固体を水（50 mL)で洗浄し常温 、 常圧で乾燥し、 題記化合物 24.8 g (収率 19%)を茶色固体として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 8.03 (1Η, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 9.08 (1H， d, J = 5.0 Hz), 9.39 (1H, d, J = 1.4 Hz),
b) ピリミジン一 4一力ルボン酸メチル
ピリミジン一4—カルボン酸（24.8 g)をメタノール（240 m に加えた混合物 に室温で濃硫酸（1.2 tnL)を加え、 混合物を 16時間加熱還流した。 反応混合物 に水冷下でトリェチルァミン（10 mL)を滴下し溶媒を減圧下留去した。 残渣に 水（100 mL)を加え、 酢酸ェチル（100 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（10 0 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）で精製し、 題記 化合物 19.9 (収率 72%) を淡茶色固体として得た。
lti-MR (300 MHz, CDC13) δ 4.05 (3Η, s), 8.03 (1H, dd, J = 3.4， 1.0 Hz), 9.00 (1H, s , J = 3.4 Hz), 9.41 (1H， d, J = 1.0 Hz).
c) ピリミジン一 4—カルボン酸ヒ ドラジド
ピリミジン一 4一力ルボン酸メチル（31.26 g)とヒ ドラジン一水和物（20 mL )をエタノール（300 mL)に加えた混合物を 16時間加熱還流した。 混合物を減圧 下濃縮し生じた結晶を濾取し、 結晶をエタノール (25 mL)とジェチルエーテル (25 mL)で洗浄後、 減圧下乾燥し、 題記化合物 23.8 g (収率 76%)を淡黄色針状 結晶として得た。
JH-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 4.73 (2H, br) , 7.98 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 9.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.29 (1H, d， J = 1.6 Hz), 10.3 (1H, br ).
d) 4一メチル一 5— (4—ピリミジル） 一 4H— 1， 2, 4一トリァゾー ゾレー 3—力ノレボン酸ェチノレ
N—メチルェチルチオォキサメート （1.7 g) のジクロロメタン （25 mL) 溶液に 1Mトリエチルォキソニゥムテトラフルォロボレ一トのジクロロメタン 溶液 （15 mL) を氷冷撹拌下加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷水 （100 mL) に加え、 水層を飽和重曹水で pH=9にした後、 有機層を飽和食塩水（50 mL )で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をトルエン (50 mL) に溶かした溶液にピリミジン一 4一力ルボン酸ヒ ドラジド （1.38 g ) を加え、 1 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（50 mL)を加え、 クロ口ホルム（100 mL)で抽出した。 有機 層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラスィー（溶出液：酢酸ェチル ：エタノール =10： 1)で精製し、 題記化合物 1.0 g (収率 43%) を淡黄色固体 として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ: 1.37 (3H, t， J = 6.3 Hz), 4.29 (3H, s), 4 .43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.05 (1H, d, J = 5 .1 Hz), 9.41 (1H, s).
e) 4一メチル一 5— (4—ピリミジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾー ノレ一 3—メタノ一ノレ
4ーメチルー 5— (4—ピリミジル） — 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール — 3 _カルボン酸ェチル （1.0 g) のエタノール （30 mL) 溶液に水素化ホウ 素ナトリウム （0.38 g) を氷冷撹拌下加え 10分間撹拌後、 塩化カルシウム （0 .55 g) を加えた。 混合物を 7時間撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣 を水（10 tnL)に懸濁させ濃硫酸 （0.34 mL, 6.5 mmol) 加えた。 混合物を室温 で 2時間撹拌し不溶物を濾取し、 ろ液を 8N水酸化ナトリゥム水溶液で中和し減 圧下濃縮した。 得られた残渣をジクロロメタン（50mL)とメタノール（50 mL)の 混合溶媒で抽出し、 抽出液を減圧下濃縮し、 題記化合物 0.9 g (収率 99%) を 白色固体として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2SO_d6) δ: 4.07 (3Η， s), 4.71 (2Η, d, J = 5.7 Hz), 5 .68 (1H, t， J = 4.8 Hz), 8.19 (1H， d, J = 3.9 Hz), 8.98 (1H, d, J = 5 .4 Hz), 9.35 (1H, s).
f ) N- [ 2 - (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3 _ [ [ [4—メチル — 3— (4—ピリミジル） - 4 H- 1 , 2， 4ー トリアゾール _ 5—ィノレ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一 5— (4—ピリミジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール 一 3—メタノール （0.1 g) のジクロロメタン （3 mL) 懸濁液に塩化チォュル (2 mL) を加え室温で 2時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し残渣にトルエン (3 mL)を加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣、 N— (2—トリフルォロ メチル）ベンジル一 3—ァミノべンズアミ ド （0.29 g) と炭酸水素ナトリウム (0.17 g) を DMF (4 mL) に加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 反応液を 減圧下留去した後、 残渣に水（50 mL)を加え、 酢 ^チル (50 mL)で抽出した 。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =19:1) で精製し、 題記化合物 0.055 g (収率 24%) を白色固体と して得た。 ^-N R (300 MHz, e2SO-d6) 6： 4.07 (3H, s), 4.58 (2H， d， J = 5.7 Hz), 4 .62 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.52 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7 .5 Hz), 7.12-7.28 (3H, m), 7.43-7.51 (2H, m)， 7.62-7.72 (2H, m), 8.1 8-8.20 (1H， m), 8.90-9.00 (2H, m) , 9.32 (1H， s).
実施例 226
N— [ ( 1 R) 一 1一インダニル] — 3— [ [ [4一プロピル— 3— (4—ピ リジノレ） -4H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3— [ [ [4一プロピル一 3— （4—ピリジル） —4H— 1, 2, 4—ト リアゾールー 5—^ fル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （263 mg) 、 （R ) ― 1—ァミノインダン （1 24 mg) 、 トリエチルアミン （0. 65 mL) 、 WSC (233 mg) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリ ァゾールー水和物 （1 2 mg) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 室 温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 1) で精 製し、 題記化合物 1 24 mg (収率 35%) を無色非結晶性物質として得 た。
lH-NMR (300 MHz, CDC13) 60.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71 (2H, sextet, J = 7.6 Hz) , 1.87一 2.00 (1H, m)， 2.66 - 2.78 (1H， m), 2.87一 3.11 (2 H, m), 4.06 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.71 (1H, t， J = 5.0 Hz), 5.70 (lH, q, J = 7.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6 .93 (1H, dd, J = 7.7， 2.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 ― 7.32 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 6.5, 1.5 Hz), 7.57. (2H, dd, J = 4.5， 1.5 H z)， 8.80 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz).
実施例 227
N- [ (I S) — 1—インダニル] — 3— [ [ [4—プロピル一 3— (4— ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド
3— [ [ [4—プロピル— 3— （4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4— ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （263 mg) 、 (S ) — 1—ァミノインダン （1 24 mg) 、 トリェチルァミン （0. 65 mL) N WSC (233 m g ) および 1ーヒ ドロキシ一： L H—べンゾトリ ァゾールー水和物 （1 2 mg) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 室 温で 14時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) で精 製し、 題記化合物 1 88 mg (収率 53%) を無色非結晶性物質として得 た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.88 (3Η， t， J = 7.4 Hz), 1.71 (2H, sextet, J = 7.6 Hz), 1.86 一 2.01 (1H, m), 2.65 - 2.78 (1H， m), 2.87 - 3.12 (2 H， m), 4.06 (2H， t, J = 7.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.71 (1H， t, J = 4.9 Hz), 5.70 (1H， q, J = 7.7 Hz), 6.37 (1H， d, J = 7.9 Hz) , 6 .93 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 - 7.33 (5H， m), 7.34 - 7.39 (1H， m), 7.57 (2H， dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.80 (2 H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
実施例 228
N— [ (1 R, 2 S) — 2—ヒ ドロキシ一 1一^ f ンダニル] —3— [ [ [4 —プロピル— 3— (4—ピリジル） —4H— 1， 2， 4—トリァゾール— 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [4—プロピル— 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— ト リアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （263 mg) 、 （1 R, 2 S) _ 1—ァミノ一 2—インダノール （149 mg) 、 トリェチル ァミン （0. 65 mL) , WSC (233 mg) および 1―ヒ ドロキシ — 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （12 mg) を DMF (3. 0 m L) に混合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 5 0 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （30 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ ール =3 ： 1) で精製し、 題記化合物 259 mg (収率 7 1%) を無色非 結晶性物質として得た。
'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.79 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.51—1.73 (2H, m), 2.92-3.04 (1H, m) , 3.10-3.25 (1H， m) , 3.92—4.04 (2H, m) , 4.39 (2H, b r), 4.65-4.76 (1H, m), 5.01 (1H, br), 5.51-5.58 (1H, m) , 6.74—6.87 (1 H, m), 7.09—7.32 (8H, m), 7.45 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)， 8.70 (2H， d d, J = 4.4, 1.6 Hz).
実施例 229
N— [ (I S, 2 R) —2—ヒ ドロキシ一 1一^ f ンダニル] —3— [ [ [4 一プロピル一 3.— （4一ピリジル） — 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3- [ [ [4—プロピル一 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4-ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （263 mg) 、 (1 S, 2 R) — 1一アミノー 2—インダノール （ 149 mg) 、 トリェチル ァミン （0. 65 mL) s WS C (233 mg) および 1ーヒ ドロキシ 一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （1 2 mg) を DMF (3. 0 m L) に混合させ、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 5 0 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （30 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ ール =3 ： 1) で精製し、 題記化合物 285 mg (収率 78%) を無色非 結晶性物質として得た。 .
XH-NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.80 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.74 (2H, m), 2.92-3.05 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3,92-4.06 (2H, m), 4.40 (2H, b r), 4.65-4.77 (1H, m) , 4.98 (1H， br), 5.49—5.61 (1H， m), 6.76-6.87 (1 H， m), 7.09-7.32 (8H, m) , 7.46 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)， 8.71 (2H, d d, J = 4.4, 1.6 Hz).
実施例 2 30
N- [ ( I S) — 2—ヒ ドロキシー 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [4— プロピル— 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4— トリァゾールー 5— ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3- [ [ [4一プロピル— 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4ー ト リアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （6 95 mg) 、 (S ) — 2—ァミノ一 2—フエニルエタノール （340 m g) 、 WSC (5 9 4 mg) および 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （3 2 mg) を DMF (20 mL) に混合させ、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 5 0 mL) を加え、 混合物を水 （7 5 mL ) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 1) で精製し、 題記化合物 8 2 9 mg (収率 8 8%) を無色非結晶性物質として得た。
iH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (3Η， t, J = 7.4 Hz), 1.65 (2H, sextet, Jヒ 7.6 Hz)， 3.76 - 3.89 (2H, m), 3.95 - 4.07 (4H, m), 4.31 (1H, dd, J = 8.2, 3.9 Hz), 4.52 (2H， s)， 5.23 (1H, q, J = 5.7 Hz), 6.81 一 6.87 (1H, m), 7.11 - 7.24 (3H, m) , 7.25 - 7.38 (5H, m), 7.51 (2H, dd, J = 4.5， 1.5 Hz), 8.77 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
実施例 2 3 1
N— [ ( 1 R) — 2—ヒ ドロキシ一 1—フエ二ルェチノレ] - 3 - [ [ [4 - プロピル— 3— (4—ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 5— ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
3— [ [ [4—プロピル— 3— (4—ピリジル） ，一4 H— 1， 2, 4— ト リアゾール— 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （6 9 5 mg) 、 (R ) — 2—ァミノ一 2 _フエニルエタノール （340 mg) N WS C (5 9 4 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （3 2 mg) を DMF (20 mL) に混合させ、 室温で 14. 5時間撹拌し た。 反応混合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) で精製し、 題記化合物 8 5 1 mg (収率 90%) を無色非結晶性物質として得た。
41- N R (300 MHz, CDC13) δ 0.84 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.66 (2H, sextet, J = 7.5 Hz), 3.79 - 3.84 (1H， m)， 3.96 - 4.07 (4H, m), 4.53 (2H, s), 5.23 (1H, q, J = 5.8 Hz), 6.85 (1H, dd， J = 8.0, 1.4 Hz), 7.14 (1H, d , J = 7.5 Hz), 7.18 — 7.24 (4H, m), 7.25 - 7.38 (5H， m), 7.52 (2H, dd , J = 4.5, 1.5 Hz), 8.77 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
実施例 232
N— (3—ヒ ドロキシ一 1—フエニルプロピル） 一 3— [ [ [4—プロピル —3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4—トリァゾール一 5—ィル] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
3- [ [ [4—プロピル— 3— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2， 4—ト リアゾール—5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （695 mg) 、 3— ァミノ一 3—フエニルプロパン一 1—ォーノレ （375 mg) 、 WSC (5 94 mg) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （ 32 mg) を DMF (20 mL) に混合させ、 室温で 14. 5時間撹拌 した。 反応混合物に酢酸ェチル （ 150 mL) を加え、 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 1) で精製し、 題記化合物 921 mg (収率 96%) を無色非結晶性物質として得た。
:H-N R (300 MHz, CDC13) 50.85 (3H, t， J = 7.3. Hz), 1.67 (2H, sextet, J = 7.5 Hz), 2.16 - 2.32 (1H， m)， 3.58 - 3.68 (1H, m), 3.69 - 3.88 (3 H, m), 4.07 (2H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 4.49 (1H， dd, J = 9.2, 4.1 Hz) , 4.58 (2H， d, J = 3.2 Hz), 5.35 (1H, td, J = 8.3， 2.9 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 0.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 - 7.46 (7 H, m), 7.49 - 7.57 (3H， m) , 8.79 (2 H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
実施例 233
N- (2—メチルベンジル） _3_ [ [ [4—プロピル一 3— (4—ピリジ ノレ） -4H- 1 , 2, 4 _トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベン ズァミ ド
3- [ [ [4—プロピル一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4—ト リアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 53 mg) 、 2— メチルベンジルァミン （66 mg) 、 WSC (1 30 mg) および 1— ヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （6. 9 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 ェチル （100 mL) を加え、 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩 水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノ一ル= 3 : 1) で精製し、 題記化合物 1 1 8 mg (収率 59 %) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) 50.87 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.71 (2H， sextet, J = 7.4 Hz), 2.38 (3H， s)， 4.05 (2H， t, J = 7.8 Hz), 4.56 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.3 Hz)， 4.70 (1H, s)， 6.28 (1H， s)， 6.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 - 7.35 (6H, m)， 7.56 (2H, d， J = 5.8 Hz), 8.80 (2H, d, J = 5.8 Hz). Anal. Calcd. for C26H28N600.75H20: C, 68.78； H, 6.55; N, 18.51. Found: C, 68.69; H, 6.53; N， 18.54.
実施例 234
N—ベンジル一 3— [ [ [3- (2—ピリジル） 一 1H— 1， 2， 4—トリ ァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
2—シァノピリジン （1 5 7 mg) および N—ベンジル一 3— [ (2— ヒ ドラジノー 2—ォキソェチル） ァミノ] ベンズアミ ド （300 mg) を エタノール （20 mL) に混合させ、 水素化ナトリウム （40 mg) を 加えた。 混合物を 90°Cで 24時間撹拌した。 反応混合物を 1規定塩酸で中 和し、 減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （1 00 mL) を加えた。 混合物を水 （ 50m l ) ついで飽和食塩水 （30m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 1 ： 1) で精製し、 さらにメタノ —ルー酢酸ェチルで再結晶を行い、 題記化合物 1 97 mg (収率 5 1 %) を淡黄色結晶として得た。
mp 174-182°C. 〖H- NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 84.39 (2H， s) , 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.37 (1H, s)， 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 (1H, d, J二
7.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 - 7.36 (6H, m), 7.49 (1H, s) , 7.96 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.84 (1H, t， J = 6.0 Hz), 14.46 (1H, s). Anal. Calcd. for C22H20N60-H20: C, 65.66； H, 5.51； N， 20.88. Found: C， 65.84； H, 5.17； N，
20.48.
実施例 235
N—べンジルー 3— [ [ [5- (3—ピリジル） — 1H— 1， 2， 4—トリ ァゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3—シァノピリジン （1 56 mg) および N—べンジルー 3— [ (2— ヒ ドラジノ一 2—ォキソェチル） ァミノ] ベンズアミ ド （298 mg) を エタノール （20 mL) に混合させ、 水素化ナトリウム （40 mg) を 加えた。 混合物を 90aCで 24時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （40 mL) を加えた。 混合物を 1規定塩酸および飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和し、 酢酸ェチル （100 mL、 30 mL) で抽出した 。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で:精製し、 次いで、 塩基性 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =4 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 29. 2 mg (収率 8%) を無色結晶として得た。
mp 198- 199°C. Ή-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 54.45 (4H, s)， 6.47 (1H, s), 6.80 (1H， d, J = 5.8 Hz), 7.02 一 7.39 (8H, m), 7.51 (1H, s), 8.30 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 8.62 (1H， s)， 8.86 (1H, s)， 9.16 (1H, s) , 14.19 (1 H, s).
実施例 2 3 6
N- [2- (トリフルォロメチノレ） ベンジル] ー 3— [ [ [4一プロピノレー 3 - (4一ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2， 4— トリァゾール一 5—ィル] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
a ) 4一プロピル一 5— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1 , 2， 4—トリァゾ ール一 3—力ルボン酸ェチル
N—プロピルェチルチオォキサメート （2.2 g) のジクロロメタン （25 mL ) 溶液に 1Mトリ主チルォキソニゥムテトラフルォロボレ一トのジクロロメタ ン溶液 （15 mL) を氷冷撹拌下加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷水 （1 00 mL) に加え、 水層を飽和重曹水で pH=9にした後、 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をトルェ ン （50 mL) に溶かした溶液にピリミジン一 4—カルボン酸ヒ ドラジド （1.38 g) を加え、 1 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液（50 mL)を加え、 クロ口ホルム（100 tnL)で抽出した。 有 機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチ ル：エタノール =10： 1)で精製し、 題記化合物 1.0 7g (収率 41%) を淡黄色 固体として得た。
:H NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.89 (3Η， t， J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 1.68-1.88 (2H, m), 4.34-4.14 (2H, m), 4.53 (2H， q, J = 7.2 Hz )， 8.27 (1H， d, J = 5.1 Hz), 9.05 (1H， d, J = 5.1 Hz), 9.41 (1H, s). b) 4—プロピル一 5— (4—ピリ ミジル） — 4H— 1 , 2, 4— トリァゾ 一ノレ一 3—メタノ一ノレ
4—プロピル一 5— (4—ピリ ミジル） —4H— 1 , 2, 4— トリァゾー ルー 3—カルボン酸ェチル（7.87 g)をエタノール（50 mL)と THF(50 mL)から なる混合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほう素ナトリウム（2.39 g)を加え 0°Cで 30分間撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム粉末（3.51 g)を加え、 混合物を 16時間撹 拌した。 反応液に 0°Cで濃硫酸（1.69 niL)を加え生成した沈殿を濾取し、 沈殿 をメタノール (50 mL)で洗浄し濾液と洗液を併せて溶媒を減圧下留去し、 題記 化合物 5. 3 5 g (収率 8 1 %)を淡黄色固体として得た。
lU NMR (200 MHz, Me2S0 - d6) δ 0.72 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.48—1.80 (2H, m ), 4.12-4.22 (2H, m), 4.73 (2H， s) , 5.71 (1H， br), 8.18 (1H， d, J = 3 .9 Hz), 8.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.37 (1H， s) .
c ) N-[2 - (トリフルォロメチル） ベンジル ]— 3 _ [ [ [4—プロピル — 3— (4—ピリミジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 5—^ fル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—プロピル— 5— (4—ピリ ミジル） — 4H— 1, 2, 4— トリァゾー ル一 3—メタノール （0.44 g) を塩化チォニル （1.5 mL) を加え室温で 2時間 撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン（5 mL)を加え、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣を DMF( 5 mL)に溶かした溶液に N_ (2—トリフルォロメチ ノレ）ベンジルー 3—ァミノべンズアミ ド（1.77 g)を加え、 混合物を 90°Cで 1時間 加温した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)を加え、 酢酸ェチル（50 mL )で抽出し、 有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ： メタノール = 4:1) で精製し、 題記化合物 0.31 g (収率 31%) を淡黄色非 結晶性物質として得た。
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ 0.85 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.57—1.79 (2H, m), 3.97-4.12 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.76—4,92 (3H, m) , 6.74 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.88-6.94 (1H, m), 7.07-7.10 (1H， m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.31-7.46 (1H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 8.18-8.20 (1H， m), 8. 90-9.00 (1H, m) , 9.32 (1H, s) . .
実施例 2 3 7
N- [ (I S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 1一^ Tンダニル] 一 3— [ [ [4 —プロピル一 3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4_ トリァゾーノレ一 5_ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a ) N— [ (1 S， 2 R) —2—ヒ ドロキシ一 1一インダニル] —3—アミ ノベンズァミ ド
3—ァミノ安息香酸 （27. 4 g) 、 （I S, 2 R) — 1 _アミノー 2 一インダノール (29.8 g)、 WS C (46. 0 g) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （3. 06 g ) を DMF (300 m L ) に混合させ、 室温で 1 6. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （1 250 mL) を加えた。 混合物を水 （600 mL、 2 X 300 mL) ついで飽和食塩水 （ 1 50 m L ) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行 い、 題記化合物 29. 3 gを無色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 2) で精製し、 題記化合物 44. 0 g (収率 8 2%) を白色固体 として得た。
^-NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.58—1.83 (1Η, m), 2.51-2.75 (1H， m) , 2.92—3 .02 (1H， m), 3.16—3.27 (1H, m), 3.78 (2H， br), 4.66-4.72 (1H， m), 5.5 1-5.58 (1H, m), 6.75-6.86 (2H, m)， 7.10-7.34 (6H, m).
b) N— [ (I S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 1—ィンダニル] — 3— [ [ [4一プロピル一 3— (4—ピリ ミジル） — 4H— 1, 2, 4—トリァゾー ルー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—プロピル— 5— (4—ピリ ミジル） —4H— 1， 2, 4—トリァゾー ルー 3—メタノール （0.47 g) に塩化チォニル （1.6 mL) を加え室温で 2時間 撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン (5 mL)を加えて溶媒を留 去した。 残渣を DMF(5 mL)に加え、 N— [ (I S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 1 _インダニル] _ 3—ァミノべンズアミ ド （1.07 g) と炭酸水素ナトリウ ム （0.86 g) を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)を加え、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出し、 有機層を硫酸ナトリ ゥム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =4:1) で精製し、 題記化合物 0.070 g (収率 7%) を白色結晶として得た。 ^-N R (300 MHz, Me2SO_d6) δ: 0.86 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.67-1.80 (2H, m), 2.86 (1H， d, J = 15.3 Hz), 3.10 ( 1H, dd, J = 4.8, 15.3 Hz), 4.4 6-4.64 (5H, m), 5.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 6.54 (1H, t， J = 5.4 Hz), 6.92 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.15-7.35 (7 H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H， d, J = 5.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.34 (1H， s).
実施例 238
N- [ ( 1 R, 2 S) 一 2—ヒ ドロキシ一 1—ィンダニル] 一 3— [ [ [4 —プロピル一 3 - ( 4—ピリ ミジノレ） - 4 H- 1 , 2, 4—トリアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N— [ (1 R, 2 S) — 2—ヒ ドロキシ _ 1_インダニル] —3—アミ ノベンズァミ ド
3—ァミノ安息香酸 （27. 4 g) 、 （1 R, 2 S) — 1—ァミノ一 2 —インダノール (29.8 g)、 WS C (46. 0 g) および 1—ヒ ドロキシ _ 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （3. 06 g) を DMF (300 mL ) に混合させ、 室温で 1 6. 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 醉酸ェチル （1 250 mL) を加えた。 混合物を水 （600 mL、 2 X 300 mL) ついで飽和食塩水 （1 50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行 い、 題記化合物 29. 3 gを無色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 2) で精製し、 題記化合物 4 5. 1 g (収率 84%) を白色固体 として得た。
^-NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.58-1.83 (1Η, m), 2.51-2.75 (1H, m), 2.92—3 .02 (1H, m), 3.16—3.27 (1H, m), 3.78 (2H, br),.4.66-4.72 (1H, m) , 5.5 1-5.58 (1H， m), 6.75-6.86 (2H, m), 7.10-7.34 (6H, m).
b) N- [ (1 R, 2 S) _2—ヒ ドロキシ一 1—インダニル] _ 3— [ [ [4—プロピル _ 3— （4—ピリミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾー ル一 5_ィル， メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 4—プロピル— 5— (4—ピリ ミジル） —4H— 1, 2, 4—トリァゾー ノレ一 3—メタノール （0.40 g) に塩化チォニル （1.6 mL) を加え室温で 2時間 撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン (5 を加えて溶媒を留 去した。 残渣を DMF(5 mL)に加え、 N— [ (1 R, 2 S) _ 2—ヒ ドロキシ一 1—インダニル ] 一 3—ァミノべンズアミ ド （1.07 g) と炭酸水素ナトリウ ム （0.86 g) を加え、 混合物を 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)を加え、 酢酸ェチル (50 mL)で抽出し、 有機層を硫酸ナトリ ゥム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル—酢酸ェチル：メタノール = 4:1) で精製し、 題記化合物 0.086 g (収率 10%) を白色結晶として得た。
XH-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.67-1.80 (2H, m), 2.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.10 ( 1H, dd, J = 4.8, 15.3 Hz), 4.4 6-4.64 (5H, m), 5.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 6.54 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15—7.35 (7 H， m), 7.95 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.34 (1H, s).
実施例 239
N- [2 - (トリフルォロメチノレ） ベンジル] - 3 - [ [ [4一プロピノレー 3— (3—ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4一 トリァゾールー 5—ィル] メチ ノレ] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4 _プロピル一 5— ( 3—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4ー トリアゾール 一 3—カルボン酸ェチノレ
2—ェチルチオ一 2— (プロピルイミノ） 酢酸ェチル（6.77 g)とニコチン 酸ヒ ドラジド （4. 34 g) をトルエン （100 mL) に混合させ、 1 20°Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物に水 （150 mL) を加えた。 混合 物を酢酸ェチル （500 mL, 4X 100 mL) で抽出した。 有機層を 飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 題記化合物 6. 41 g (収率 78%) を茶色油状物として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.87 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7 .1 Hz), 1.75 (2H, sextet, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.53
(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.99 (1H， d， J = 7.9 Hz), 8.81 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.87 (1 H， s).
b) 4一プロピノレー 5— （ 3—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4ートリアゾーノレ 一 3—メタノール
4一プロピル- 5— (3—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4—トリアゾール 一 3—力ルボン酸ェチノレ （6. 40 g) をエタノール （250 mL) に 溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 1 2 g) ついで塩化カルシウム (1. 64 g) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cから室温にさせながら 1 5 時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （60 mL) を加えた。 濃 硫酸 （1. 45 g) を 0°Cで注意深く加えた。 混合物を 100°Cで 40分 間攪拌した後、 空冷した。 析出した結晶を濾別し、 濾液に濃塩酸 （12. 5 g) を加えた。 混合物を 100°Cで 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 残渣をイオン交換樹脂で精製し、 題記化合物 4. 76 g (収率 89%) を黄色油状物として得た。
-顧 R (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (2H, t, J = 7 .4 Hz), 4.10 (2H, t， J 7.7 Hz), 4.90 (2H, s)， 7.46 (1H, dd, J = 7.9 , 4.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.76 (1H， dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.7 Hz).
c) 4一プロピル— 5— (3—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4—トリアゾール 一 3一カルボアルデヒ ド
4一プロピル一 5— ( 3—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリアゾ一ノレ —3—メタノール （4. 75 g) のメタノール （.200 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （6. 5 g) を加えた。 混合物を室温で 6. 5時間攪拌し た。 反応混合物をセライ 卜で濾過し、 その濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 : 1) で精製し、 題記化合物 3. 77 g (収率 80%) を淡黄色油状 物として得た。
lH-N R (300 MHz, CDC13) 50.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70 - 1.84 (2H, m ), 4.30 - 4.38 (2H, m), 7.53 (1H， ddd, J = 8.0, 4.9， 1.0 Hz), 8.04 (1 H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.84 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.91 (1H, dd , J = 2.3, 0.8 Hz), 10.18 (1H, s).
d) N— [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3— [ [ [4一プロピ ルー 3— （3—ピリジル） —4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—プロピル一 5— （3—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ 一 3—カルボアルデヒ ド （670 mg) 、 N— [2— （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 3—ァミノべンズアミ ド （1. 82 g) および酢酸 （1 . 5 mL) をメタノール （30 mL) に混合させ、 室温で 6時間攪拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 2回共沸させた。 残渣をメタノ ール （30 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （234 m g ) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 18時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮した後、 齚酸ェチル （300 mL) を加えた。 混合物を水 （100 m L) ついで飽和食塩水 （50 mL).で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 溶媒を减圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 966 mg (収率 63%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.69 (2H, sextet, J = 7.7 Hz), 4.00 (2H， t, J = 7.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.72
(1H, t, J = 5.2 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.57 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 一 7.30 (2H， m), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.48. (1H, ddd, J = 8.0， 2.0， 0.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.67 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.98 (1 H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C26H25F3N60'0.5H20: C, 62.02； H, 5.20; N， 16.69. Found: C， 61.97; H, 5.17; N, 16.73. 実施例 240
3— [[[4—メチル一3— （4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾール一 5 _ィル]メチノレ]ァミノ] 安息香酸ェチル
4—メチノレ一 5— （4一ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2， 4ートリアゾール 一 3—メタノール （2.8 g) を塩化チォニル （20 mL) に懸濁させ室温で 2時 間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン（10 mL)を加え溶媒を減 圧下留去した。 残渣を DMF (5 mL) に溶かした溶液に、 3-ァミノ安息香酸ェチ ノレ （3.3 g) を加え、 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（ 50 mL)を加え、 酢酸ェチル（100 mL)で抽出した。 有機層を硫酸ナトリゥム上 で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出液；酔酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール： =9:1) で精製し 、 題記化合物 0.47 g (収率 10%) を白色結晶として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.19 (3H, s) , 4 .35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55-4.65 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 1.2, 6. 9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28-8.31 (1H， m), 8.88 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.28 (1H, s)
実施例 241
N- [2, 6—ジフルォロベンジル] 一 3— [ [ [4—メチルー 3— （4一 ピリミジル） — 4H— 1， 2， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミ ド
a ) 3 - [[[4ーメチルー 3— （4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—ト リアゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸
3 - [[[4—メチル一3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾール一 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸ェチル （0.47 g) のエタノー ル （2 mL) 溶液に IN水酸化ナトリゥム水溶液 （2 mL) を加え 70°Cで 3時間撹拌 した。 反応後、 1N塩酸で反応液を中和し、 減圧下溶媒を留去し、 塩化ナトリ ゥムを含む題記化合物 0.50 g (定量的） を淡黄色粉体として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ: 4.07 (3H， s)， 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 6 .20 (1H, br s)， 6.73 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7 .13 (1H， d, J = 7,5 Hz), 7.30 (1H, s)， 8.12—8.18 (1H, m) , 8.95 (1H, d ， J = 5.1 Hz), 9.32 (1H, s)
b) N— [2， 6—ジフルォ口べンジノレ] _ 3— [ [ [4—メチノレー 3— ( 4—ピリ ミジル） _ 4 H— 1 , 2 , 4— トリアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [[[4—メチルー 3— （4一ピリ ミジル） 一 4 H— 1 , 2, 4—トリ ァゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （0.11 g) 、 2,6-ジフルォロ ベンジルァミン （0.143 g) 、 1-ェチル - 3-(3 -ジメチルァミノプロピル）カル ボジイミ ド塩酸塩 （0.19 g) 、 1-ヒドロキシベンズトリァゾールー水和物 （0 .16 g) の DMF (3 mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0, 15 mL) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液に水（50 mL), 酢酸ェチル (50 mL)を加えた後、 有 機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減 圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；醉酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 9:1) で精製し、 題記化合物 0.08 g (収率 52%) を白色結晶として得た。
¾ - NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ: 4.06 (3Η, s), 4.47 (2H, d， J = 5.1 Hz), 4 .55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.45 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 5 .7 Hz), 7.00-7.18 (5H, m), 7.30-7.42 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.1 Hz ), 8.67 (1H， t, J = 5.1 Hz), 8.96 (1H, d， J = 5.4 Hz), 9.32 (1H, s). 実施例 2 4 2
N— [ ( 1 R) 一 1 _フエニルェチル] - 3 - [ [ [4ーメチノレー 3— （4 —ピリ ミジル） — 4 H— 1 , 2, 4 _ トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァ ミノ] ベンズアミ ド
3— [[[4ーメチルー 3— （4一ピリ ミジル） 一 4 H— 1 , 2 , 4—トリ ァゾールー 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （0..11 g) 、 ( 1 R) - 1 - フエニルェチルァミン （0.121 g) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノ プロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （0.19 g) 、 1—ヒ ドロキシベンズトリア ゾールー水和物 （0.16 g) の DMF (3 mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.15 m L) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液に水（50 mし）、 酢酸ェチル (50 m L)を加えた後、 有機層を飽和食塩水 (50 mL)で洗浄し、 硫酸ナトリゥム上で乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =9:1) で精製し、 題記化合物 0.065 g (収率 45%) を白色結晶として得た。
'H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ: 1.45 (3Η， d， J = 6.9 Hz), 4.06 (3H, s) , 4 .56 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.13 (1H， quintet, J = 7.5 Hz), 6.47 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.88 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.05-7.40 (7H， m), 8.15-8.18 (1H, m), 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.95 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.32 (1H ， s)
実施例 243
N- [1— [4一 （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] 一 3— [ [ [ 4ーメチルー 3- (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [4—メチルー 3— （4—ピリ ミジル） -4H- 1, 2, 4— ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （0.11 g) 、 1一 [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] ェチルァミン塩酸塩 （0.226 g) 、 1—ェ チルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (0.19 g ) 、 1ーヒ ドロキシベンズトリァゾールー水和物 （0.16 g) の DMF (3 mL) 懸 濁液にトリェチルァミン （0.15 mL) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応 液に水（50 mL)、 酢酸ェチル（5ひ mL)を加えた後、 有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチ ル：メタノール = 9:1) で精製し、 題記化合物 0.070 g (収率 47%) を白色結晶 として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ: 1.47 (3Η, d， J =.7.2 Hz), 4.07 (3H, s)， 4 .57 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.17 (1H, quintet, J = 7.8 Hz)， 6.49 (1H, t,
J = 5.4 Hz)， 6.90 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.07-7.20 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.1 Hz), 8.15-8.18 (1H, m), 8.73 (1H , d, J = 8.1 Hz), 8.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.32 (1H, s) 実施例 244
N- (2—インダニル） 一 3— [ [ [4—メチル一3— (4—ピリ ミジル） - 4H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァ ミ ド'
3— [[[4—メチルー 3— （4一ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾール一 5—ィル]メチル]ァミノ] 安息香酸 （0.11 g) 、 2—ァミノイン ダン （0.133 g) 、 1-ェチル -3-(3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド 塩酸塩 （0.19 g) 、 1-ヒ ドロキシベンズトリァゾールー水和物 （0.16 g) の!） MF (3 mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.15 mL) を加え、 室温で 16時間撹 拌した。 反応液に水（50 mL)、 酢酸ェチル（50 mL)を加えた後、 有機層を飽和 食塩水（50 mL)で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノール = 9:1) で精製し、 題記化合物 0.100 g (収率 67% ) を白色結晶として得た。
Hi— NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ: 2.93 (1Η, dd, J = 8.1, 15.6 Hz), 3.24 (1H , dd, J = 2.4， 15.9 Hz), 4.06 (3H, s)， 4.56 (2H， d, J = 5.7 Hz), 4.66 (1H， quintet, J = 7.1 Hz), 6.46 (1H， t, J = 5.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04-7.23 (6H, m), 8.17 (1H, d， J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.32 (1H, s)
実施例 245
N— [ (I S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシー 1一インダニル] — 3— [ [ [4 ーメチルー 3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— (4—ピリミジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾーノレ —3—メタノール （0.8 g) を塩化チォュル （6 mL) に懸濁させ室温で 2時間 撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン（10 m を加え溶媒を減圧 下留去した。 残渣を DMF (5 mL) に溶かした溶液に、 N_ [ (1 S, 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 1—インダニル] —3—ァミノべンズアミ ド （0.54 g) と 炭酸水素ナトリウム （0.43 g) を加え、 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下 留去し、 残渣に水（50 itiL)を加え、 酢酸ェチル（100 mL)で抽出した。 有機層を 硫酸ナトリゥム上で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル = 9:1) で精製し、 題記化合物 0.15 g (収率 23%) を白色結晶として得た。
NMR (300 MHz, Me2S0— d6) δ: 2.86 (1Η, d, J = 15.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 5.4, 15.9 Hz), 4.00 (3H， s)， 4. 8-4.54 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.13 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5. 1 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 6. 50 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.92 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.14—7,33 (7H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.34 (1H, s)
実施例 24 6
N— [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3— [ [ [4—プロピル— 3— （2—ピリジル） 一 4 H— 1 , 2， 4— トリァゾール一 5—ィル] メチ ノレ] ァミノ] ベンズァミ ド
a) 4一プロピル _ 5— （2—ピリジル） 一 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾ一ル 一 3一力ノレボン酸ェチ/レ
2—ェチルチオ一 2— （プロピルイミノ） 酢酸ェチル（6.77 g)とピコリン 酸ヒドラジド （4. 3 4 g) をトルエン （ 1 00 mL) に混合させ、 1 2 0°Cで 4日間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 1 ： 2) で精製 し、 題記化合物 4. 2 5 g (収率 5 2%) を淡黄色固体として得た。
mp 52-53。C. lti-MR (300 MHz, CDC13) 6 0.92 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.48 ( 3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77 - 1.90 (2H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4. 91 一 4.98 (2H， m)， 7.39 (1H, ddd, J = 7.8, 4.8, 1.2 Hz), 7.86 (1H, td , J = 7.8, 1.9 Hz), 8.34 (1H, dt, J = 7.8， 1.1 Hz), 8.69 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 1.1 Hz). Anal. Calcd. for C13H16N402: C, 59.99； H, 6.20； N, 21.52. Found: C， 59.71； H, 6.33; N, 21.52.
b) 4一プロピル一 5— （2—ピリジル） — 4 H— 1， 2, 4ートリアゾール 一 3—メタノ一ノレ 4—プロピル一 5— （2—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリアゾール 一 3—力ルボン酸ェチル （4. 08 g) をエタノール （1 60 mL) に 溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 7 1 g) ついで塩化カルシウム (1. 04 g) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cから室温にさせながら 1 5 時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （60 mL) を加えた。 濃 硫酸 （0. 92 g) を 0°Cで注意深く加えた。 混合物を 1 00°Cで 3時間 攪拌した後、 空冷した。 析出した結晶を濾別し、 濾液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 その P Hを 1 0〜 1 1にした後、 酢酸ェチル （200 mL、 5 X 100 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 3. 31 g (収率 97%) を淡黄色結晶として得た。
mp 93。C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.93 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.81 (2H, sextet, J = 7.6 Hz), 4.57 - 4.64 (2H, m), 4.90 (2H, s), 7.33 (1H, dd d, ] = 7.5, 4.8， 1.2 Hz), 7.80 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.25 (1H, d t, J = 8.1, 1.1 Hz), 8.64 (1H, ddd, J = 5.0, 1.7， 0.9 Hz). Anal. Calc d. for CuHuN40«0.2H20: C， 59.55； H, 6.54； N, 25.25. Found: C, 59.54； H , 6.58； N, 25.16.
c) 4一プロピル— 5— ( 2—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリアゾール ― 3—カルボアルデヒ ド
4—プロピノレー 5— （2—ピリジル） -4H- 1 , 2， 4ー トリアゾール —3—メタノール （3. 20 g) のメタノール （1 50 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （15. 0 g) を加えた。 混合物を室温で 7時間攪拌した 。 反応混合物をセライ トで濾過し、 メタノールで洗浄し、 濾液を減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 2) で精製し、 さらに酢酸ェチルっジイソプロピルエーテル から再結晶を行い、 題記化合物 2. 46 g (収率 78%) を無色結晶とし て得た。
mp 90°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 60.92 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.82 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 4.93 - 4.99 (2H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 7.6, 4. 9， 1.1 Hz), 7.89 (1H， td, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.40 (1H, dt, J = 8.1, 0. 9 Hz), 8.71 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 10.18 (1H， s). Anal. Cal cd. for CuH12N40: C， 61.10; H, 5.75; N, 22.67. Found: C， 58.57; H, 5.7 8; N， 22.30.
d) N- [2- (トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— [ [ [4—プロピ ノレ一 3— (2—ピリジル） 一 4H— 1 , 2， 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—プロピル一 5— ( 2—ピリジル） — 4H— 1, 2， 4ートリアゾール 一 3—カルボアルデヒ ド （540 mg) 、 N_ [2— （トリフルォロメチ ノレ） ベンジル] ー 3—ァミノべンズアミ ド （1. 4 7 g) および酢酸 （1 . 2 5 mL) をメタノール （50 mL) に混合させ、 室温で 2 3時間攪 拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 2回共沸させた。 残渣をメ タノール （25 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 89 m g) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮した後、 酢酸ェチル （300 mL) を加えた。 混合物を水 （1 00 mL) ついで飽和食塩水 （5 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチ ルから再結晶を行い、 題記化合物 88 3 mg (収率 7 2%) を無色結晶と して得た。
m 160°C. XH-N R (300 MHz, CDC13) δ 0.92 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.78 (2H , sextet, J = 7.5 Hz), 4.50 - 4.57 (4H, m), 4.75 (1H， s), 4.84 (2H， d , J = 5.8 Hz), 6.54 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 H z)， 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 ― 7.29 (2H, m), 7.34 (1H, ddd, J = 7.6， 4.9, 1.1 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz),.7.55 (1H, t, J = 7.6 Hz )， 7.66 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.82 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.30 (1H, dt, J = 8.1， 1.0 Hz), 8.64 (1H, ddd, J 二 4.8, 1.8， 0.9 Hz). Anal. Calcd. for C26H25F3N60-0.2H20: C, 62.69； H, 5.1 4; N, 16.87. Found: C, 62.52; H, 5.09； N， 16.70. 実施例 247
N- [2- (トリフノレオロメチル） ベンジル] 一 3— [ [ [3— (2—メ ト キシピリジン一 4—ィル） 一 4—プロピル一 4 H— 1, 2， 4—トリァゾー ルー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 2—クロ口イソニコチン酸メチル
塩化チォニル （140 mL) を 2—クロ口イソニコチン酸 （1 5. 7 g) へ加え、 90°Cで 68時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トル ェンで 3回共沸させた。 残渣を THF (200 mL) に溶解させ、 その溶 液をトリエチルァミン （21 mL) 、 メタノール （200 mL) および THF (200 mL) の溶液に 0 °Cで 1時間かけて滴下した。 混合物を室 温で 24時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （350 mL) を加えた。 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 m L ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1 5. 2 g (収率 89%) を無色結晶として得 た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.98 (3Η， s), 7.78 (1Η, dd, J = 5.1, 1.3 Hz) , 7.90 (1H, s), 8.55 (1H， d, J = 5.1 Hz).
b) 2—メ トキシイソニコチン酸メチル
2—クロ口イソニコチン酸メチル （3. 60 g) を 1, 4—ジォキサン (20 mL) に溶解させ、 ナトリウムメ トキシド （ 1. 79 g) を加え た。 混合物を 105°Cで 80分間攪拌した。 反応混合物にジクロロメタン （ 300 mL) を加えた。 混合物を水 （1 50 mL) ついで飽和食塩水 （ 75 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し 、 題記化合物 3. 1 1 g (収率 89%) を無色油状物として得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.94 (3Η, s), 3.97 (3Η， s) , 7.31 (1Η， s)， 7. 40 (1Η, dd, J = 5.3, 0.9 Hz), 8.28 (1H， d, J = 5.1 Hz).
c) 2—メ トキシイソニコチン酸ヒ ドラジド
2—メ トキシイソニコチン酸メチル （3. 10 g) をエタノール （35 mL) に溶解させ、 ヒドラジン一水和物 （1. 74 g) を加えた。 混合 物を 90°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチ ルージイソプロピルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 2. 78 g ( 収率 90%) を淡黄色結晶として得た。
mp 128- 129。C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.88 (3H， s), 4.58 (2H， s), 7.15 (1H， s), 7.33 (1H， dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.3 Hz ), 10.03 (1H, s).
d) 5 - (2—メ トキシピリジンー4一ィル） 一 4—プロピル一 4H— 1 , 2 , 4 _トリァゾールー 3—カルボン酸ェチル
2—ェチルチオ一 2— （プロピルイミノ） 酢酸ェチル （3. 3 9 g) お よび 2—メ トキシイソニコチン酸ヒ ドラジド （2. 6 5 g) をトルエン （ 50 mL) に加え、 1 20°Cで 3. 5時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ル (200 mL) を加えた。 混合物を水 （7 5 mL) ついで飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 3. 7 1 g (収率 8 1%) を 黄色油状物として得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 1.68 - 1.82 (2H， m)， 4.01 (3H， s)， 4.32 - 4.39 (2H, m), 4.52 (2H， q, J = 7.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz).
e) 5— （2—メ トキシピリジン一 4—ィル） 一 4一プロピル一 4H— 1 , 2 , 4—トリァゾーノレ一 3—メタノーノレ
5— （2—メ トキシピリジン一 4一ィル） 一 4一プロピル一 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾールー 3—カルボン酸ェチル （3..7 0 g) をエタノール (1 30 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 5 8 g) つ いで塩化カルシウム （0. 8 5 g) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cから室 温にさせながら 1 4時間攪拌した。 反応混合物に濃硫酸 （0. 7 5 g) を 0°Cで注意深く加えた。 混合物を室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 水 （75 mL) を加え、 ジクロロメタンで （300 mL、 3 X I 00 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 題記化合物 3. 22 g (定量的収率） を淡黄色油状物と して得た。 一部を酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物を淡黄色結晶と して得た。
mp 88-89°C. :H-N R (300 MHz, CDC13) δ 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.64 - 1.79 (2H， sextet, J = 7.6 Hz), 3.99 (3H, s)， 4.08 - 4.15 (2H， m), 4. 88 (2H, s)， 6.94 (1H, dd， J = 1.3, 0.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.3, 1. 5 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 5· 3, 0.6 Hz). Anal. Calcd. for C12H16N402 · 0.1H2 0： C, 57.63； H, 6.53; N, 22.40. Found: C, 57.37； H， 6.48； N, 22.39. f) 5— (2—メ トキシピリジン一 4一ィル） 一 4_プロピル一4H— 1， 2 , 4一トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド
5 - (2—メ.トキシピリジン一 4 Tル） 一 4一プロピル一 4 H— 1， 2 , 4一トリァゾール一 3—メタノール （1. 06 g) のメタノール （45 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （4. 5 g) を加えた。 混合物を室温で 5時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 メタノールで洗浄し、 そ の濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =4 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 730 mg (収率 69%) を黄色油状物として得た。
LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.89 (3Η, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (2H, sextet, J = 7.6 Hz) , 4.02 (3H， s), 4.32 - 4.39 (2H， m), 7.01 (1H, dd, J = 1.5 ， 0.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz), 10.17 (1H, s).
g) N- [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3— [ [ [3 - (2— メ トキシピリジン一 4—ィル） 一 4—プロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァ ゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
5— (2—メ トキシピリジン一 4—ィル） 一 4—プロピル一 4 H— 1， 2 ， 4_トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド （238 mg) 、 N— [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3—ァミノべンズアミ ド （569 m g) および酢酸 （0· 50 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ 、 室温で 16時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共 沸させた。 残渣をメタノール （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナト リウム （1 10 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1. 5時間、 室温 で 45時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =9 ： 1) で精製し、 題記化合物 421 mg (収率 83%) を無色非結 晶性物質として得た。
¾-N R (300 MHz, CDC13) 50.87 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.70 (2H, sextet, J = 7.6 Hz), 4.00 一 4.05 (2H， m), 4.00 (3H, s), 4.54 (2H, s)， 4.70 (1 H, s), 4.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.97 (1H, s) , 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.23 - 7.29 (2H， m), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz ), 7.54 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.67 (2H, t, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C27H27F3N602 · 0.5H20 : C, 60.78； H, 5.29； N, 15.75. Found: C, 60.94; H, 5.20； N, 15.87.
実施例 248
N— (2， 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [3 - (2—メ トキシピリ ジン— 4一ィル） — 4—プロピル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5— ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
5— ( 2—メ トキシピリジン一 4—ィル） 一 4—プロピル一 4H— 1, 2 , 4—トリァゾール一3—カルボアルデヒ ド （238 mg) 、 3—ァミノ — N— (2, 6—ジフルォロベンジル） ベンズアミ ド （507 mg) およ び酢酸 （0. 50 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ、 室温で 16時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた 。 残渣をメタノール （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 10 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 20分間、 室温で 45時間 攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を 加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =9 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 410 mg (収率 86%) を無色非結晶性物質と して得た。
LH-NMR (300 MHz, CDC13) 50.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (2H, t, J = 7 .7 Hz), 4.00 (3H, s), 3.99 - 4.05 (2H, m), 4.52 (2H, d， J = 5.1 Hz), 4.70 (1H， t, J = 5.2 Hz), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.51 (1H， t, J = 5.2 Hz), 6.88 - 6.96 (3H, m), 6.97 (1H， s)， 7.05 (1H， d, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H， dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 7.20 - 7.31 (3H, m), 8.31 (1H, dd, J = 5.3， 0.8 Hz). Anal. Calcd. for C26H26F2N602 · 0.5H20 : C， 62.27； H, 5.43 ； N, 16.76. Found: C, 62.20; H, 5.33； N, 16.74.
実施例 249
N- (シクロへキシルメチル） 一 3— [ [ [4—メチル一3— (4—ピリジ ノレ） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィノレ] メチル] ァミノ] ベン ズアミ ド
3- [ [ [4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾール— 3—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 54 mg) 、 シクロ へキシルメチルァミン （85 mg) 、 WSC (143 mg) および 1— ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 6 mg) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 39時間撹拌した。 反応混合物に水 （ 50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （100 mL、 50 mL) で 抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸^チルから再結晶を行い、 題記化合物 162 mg (収率 80 %) を無色結晶として得た。
mp 203°C. Ή-N R (300 MHz, CDC13) δ 0.91 ― 1.08 (2H， m), 1.11 - 1.36 ( 3H, m), 1.51 一 1.85 (6H, m), 3.30 (2H， t, J = 6.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.60 (3H, s)， 6.22 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.07 (1H, d， J = 7.7 Hz), 7.21 - 7.31 (2H, m), 7.60 (2H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz). Anal. Calcd. for C23H28N60'0.25H20: C,
67.54； H, 7.02; N， 20.55. Found: C， 67.29; H， 6.83; N, 20.80.
実施例 250
N— [ (R) — 1—フユニルェチル] 一 3- [ [ [3— (2—メ トキシピリ ジン一 4 _ィル） 一 4一プロピル _4H— 1, 2, 4_トリァゾーノレ一 5— ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5— (2—メ トキシピリジン一 4—ィル） 一 4—プロピル一 4 H— 1 , 2 , 4—トリァゾール一 3—カノレボアルデヒ ド （252 mg) 、 N— [ (R ) — 1一フエニルェチル] 一 3—ァミノべンズアミ ド （492 mg) およ び酢酸 （0. 50 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ、 室温で 23時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた 。 残渣をメタノール （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 16 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 10分間、 室温で 24時間 攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を 加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチノレ： メタノ一ル= 9 ： 1
) で精製し、 題記化合物 408 mg (収率 85%) を無色非結晶性物質と して得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.86 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6 .9 Hz), 1.68 (2H， sextet, J = 7.6 Hz), 4.00 (3H， s)， 4.00 - 4.05 (2H， m), 4.53 (2H， s), 5.33 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7 .7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.97 (1H, s)， 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.22 ― 7.43 (8H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C27H30N602 ·0.5¾0： C, 67.62; H, 6. 52; N, 17.52. Found: C, 67.59; H, 6.59; N, 17.57.
実施例 25 1
N- [ ( 1ーヒ ドロキシシクロへキシル） メチル] — 3— [ [ [4—メチル —5— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾール一 3—ィル] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 53 mg) 、 1ーァ ミノメチル _ 1—シクロへキサノール塩酸塩 （123 mg) 、 トリェチル ァミン （0. 10 mL) 、 WSC (142 mg) および 1ーヒ ドロキシ
— 1 H—ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 6 mg) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 2 1時間撹拌した。 反応混合物に水 （75 mL
) を加え、 混合物を酢酸ェチル （150 mL, 4 X 50 mL) で抽出し た。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1
87 mg (収率 90%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 - 1.75 (10Η, m)， 3.48 (2H， d, J = 6.0 H z), 3.78 (3H， s) , 4.56 - 4.66 (3H, m), 6.66 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 - 7.32 (2H
, m), 7.59 (2H, dd, J = 4.5, 1.7 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
Anal. Calcd. for C23H28N602 · 1.25H20: C, 62.35； H, 6.94； N, 18.97. Found
： C， 62.61； H, 6.99； N， 18.64.
実施例 252
N- (テトラヒ ドロ _ 2 H—ピラン一 4—ィル） _3_ [ [ [4—メチノレ一 5 - (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾール一 3 _ィル] メチ ル] ァミノ] ベンズァミ ド
3 - [ [ [4一メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾール— 3—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 56 mg) 、 テトラ ヒ ドロ一 2H—ピラン一 4—ァミン （87 m g) , WS C (145 m g ) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H_ベンゾトリァゾールー水和物 （7. 7 m g) を DMF (1. 5 mL) に混合させ、 室温で 25時間撹拌した。 反応 混合物に水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （100 mL、 5 X 60 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （醉酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール == 2 ： 1) で精製し、 題記化合物 1 2 1 mg (収率 6 2%) を無色非結晶性物質とし て得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.50 — 1.68 (2Η, m), 1.95 - 2.08 (2H， m), 3. 54 (2H, td, J = 8.3, 1.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.96 - 4.06 (2H， m), 4.15 一 4.28 (1H, m), 4.60 (3H, s) , 6.07 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, dd ， J = 8.2， 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 一 7.32 (2H, m)， 7. 60 (2H， dd, J = 4.5, 1.7 Hz), 8.80 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz). Anal. C alcd. for C21H24N602 · 1.5¾0： C, 60.13; H, 6.49； N, 20.03. Found: C, 60.5 2； H, 6.40； N, 19.72.
実施例 2 5 3 .
N— [ (1 S， 2 R) 一 2—ヒ ドロキシー 1一インダニル] 一 3— [ [ [4 —(2, 2, 2—トリフルォロェチル）ー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリアゾール一 5—^ fル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
4— (2， 2, 2—トリフルォロェチル）一 5— （4—ピリジル） 一 4H— 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—メタノール （0. 26 g) を塩化チォニル (0. 7 3 mL) に懸濁させ室温で 2時間撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン（5 mL)を加え溶媒を減圧下留去した。 残渣を DMF (5 mL) に 溶かした溶液に、 N— [ (I S, 2R) _ 2—ヒ ドロキシ一 1—インダニル ] 一 3—ァミノべンズアミ ド （0. 80 g) を加え、 90°Cで 2時間撹拌した。 溶 媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)を加え、 酢酸ェチル（50 mL)で抽出した 。 有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 酢酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノール =9:1) で精製し、 題記化合物 0. 20 g (収率 3 9%) を白色結 晶として得た。
^- MR (300 MHz, Me2SO-d6) 8 2.82-2.92 (1H, m), 3.05-3.18 (1H, m) , 4.4 8-4.58 (1H, m)， 4.75 (2H, m) , 5.14 (1H， d, J = 7.2 Hz), 5.25—5.48 (3H ， m), 6.52 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.15-7.34 (6H， m), 7.74 (2H, m), 7. 95 (1H， d, J = 13.2 Hz), 8.77 (2H, m).
実施例 254
N- [2—クロ口一 5— [ [ [4—メチル一3— （4—ピリジル） 一4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] フエニル] — 2— フエ二ルァセトアミ ド
a) N— （2—クロロー 5—ニトロフエニル） 一 2—フエ-ルァセトアミ ド 2—クロロー 5—二トロア二リン （6. 90 g) 、 フエニル酢酸 （5.
45 g) 、 WSC (9. 20 g) および 1ーヒ ドロキシ一 1 H-ベンゾ トリァゾールー水和物 （0. 61 g) を DMF (60 mL) に混合させ 、 室温で 16. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （600 mL) を加え、 混合物を水 （300 mL) 、 1規定塩酸（200 mL), 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（1 50 mL)ついで飽和食塩水 （75 mL) で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物を 得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。 一部をへキサン 一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物を淡黄色結晶として得た。
mp 193- 195°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 53.85 (2H, s) , 7.36-7.48 (6H, m ), 7.78 (1H， br), 7.88 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz)， 9.34 (1H， d, J = 3. 0 Hz). Calcd. for C14HUC1N203'0.5H20: C, 56.10; H, 4.04； N, 9.35. Found ： C, 56.18； H, 3.68； N， 9.42.
b) N- (5—アミノー 2—クロ口フエニル） 一 2—フエニルァセトアミ ド N- (2—クロ口一 5—二トロフエニル） 一 2—フエニルァセトアミ ド （ 全量） 、 還元鉄 （1 1. 2 g) および塩化カルシウム （2. 22 g) を 85 %エタノール水溶液 （400 m L ) に混合させ、 85 °Cで 2時間攪拌 した。 反応混合物をセライ 卜で濾過し、 濾液を減压下濃縮した。 残渣を齚酸 ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 3. 19 g (収率 31%) を淡黄色 結晶として得た。
m 136 - 137。C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.72 (2H, brs), 3.77 (2H， s), 6.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.44 ( 5H， m), 7.61 (1H, brs), 7.83 (1H， d, J = 2.7 Hz). Calcd. for C14H13C1N2 0： C， 64.49； H, 5.03; N， 10.74. Found: C, 64.33; H， 5.01; N, 10.65. c) N- [2—クロ口一 5— [ [ [4—メチル一3— （4—ピリジル） 一4 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] フエニル] ― 2—フエ二ルァセトアミ ド
4—メチル一5— (3—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 3—カルボアルデヒ ド （1 91 mg) 、 N— (5—ァミノ一 2—クロロブ ェニル） —2—フエニルァセトアミ ド （529 mg) および酢酸 （0. 5 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ、 室温で 62時間攪袢した 。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノー ノレ （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （1 15 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 20. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 m L) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチル から再結晶を行い、 題記化合物 205 mg (収率 47%) を無色結晶とし て得た。
mp 187- 188°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.77 (3H， s) , 3.78 (2H, s), 4. 53 (3H, s), 6.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 - 7.46 (5H, m), 7.60 (2H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz), 7.68 (1H， s) , 7 .93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). Anal. Calcd. for C23H21ClN60-0.2H20: C, 63.29； H, 4.94； N， 19.25. Found: C, 63.03； H , 4.78； N， 19.01.
実施例 255 -
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [4—プロピル一 3— (4 —ピリ ミジル） 一 4H_ 1， 2， 4_トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァ ミノ] ベンズァミ ド
4一プロピル一 5— (4—ピリ ミジル） — 4H— 1， 2, 4—トリァゾー ノレ _ 3—メタノール （0.44 g) に塩化チォニル （2 mL) を加え室温で 2時間 撹拌した。 混合物を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン（5 mL)を加えて溶媒を留 去した。 残渣を DMF(5 mL)に加え、 N— (2， 6—ジフルォロベンジノレ）一 3_アミ ノベンズアミ ド （0.787 g) と炭酸水素ナトリゥム （0.86 g) を加え、 混合物 を 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水（50 mL)を加え、 酢 酸ェチル (50 mL)で抽出し、 有機層を硫酸ナトリゥム上で乾燥した。 溶媒を減 圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液
；酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 97:3) で精製し、 題記化合物 0.060 g (収率 7%) を白色結晶として得た。
LH-NMR (300 MHz, Me2S0_d6) δ: 0.84 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.80 (2H, m), 4.40-4.60 (6H, m) , 6.44-6.55 (1H, m), 6.82-6.90 (1H, m) , 6.98—7.2 0 (5H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.68 (1H, s)，
8.96 (1H， d, J = 6.0 Hz), 9.31 (1H， s) .
実施例 256
N- (2， 6—ジフルォロベンジル） _ 2—フノレオ口一 5 _ [ [ [4—メチ ノレ一 3— (4—ピリミジル） 一 4H— 1， 2, 4— ト リァゾール一 5—ィル ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 2—フノレオロー 5 _ニトロべンズ アミ ド
2—フルオロー 5—ニトロ安息香酸 （ 1. 85 g) 、 2, 6—ジフルォ 口ベンジルァミン （1. 57 g) 、 WS C (2. 30 g) および 1—ヒ ドロキシー 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （0. 1 5 g) を DMF ( 20 mL) に混合させ、 室温で 70時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ノレ （300 mL) を加え、 混合物を水 （300 mL) ついで飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 題記化合物 3. 02 g (収率 97%) を粗黄色固体として得た。 ^-N R (300 MHz, CDC13) δ 4.80 (2Η， d, J = 5.1 Hz), 6.94 (2H, t, J = 8 .0 Hz), 7.10 (1H， s), 7.23 - 7.36 (2H, m), 8.35 (1H, ddd, J = 9.1, 4. 4, 3.1 Hz), 9.02 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz). b) N— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 5—アミノー 2—フルォ口べンズ アミ ド
N- (2, 6—ジフノレオ口べンジノレ） 一 2—フルオロー 5—二トロべンズ アミ ド （3. 01 g) および塩化カルシウム （0. 54 g) を 85ο/0ェ タノ一ル水溶液 （200 mL) に溶解させ、 還元鉄 （2. 7 1 g) を 9 0°Cで加えた。 混合物を 90°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで 濾過し、 残渣をメタノールで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （ 300 mL) を加えた。 混合物を水 （300 mL) ついで飽和食塩水 （ 1 50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルージイソプロピルエーテ ルから再結晶を行い、 題記化合物 2. 2 1 g (収率 8 1%) を無色結晶と して得た。
mp lore. lH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.67 (2H， s), 4.75 (2H， d, J = 5.1 Hz), 6.72 (1H, ddd, J = 8.8, 4.1, 3.2 Hz), 6.85 - 6.96 (3H， m), 7.13 (1H, s), 7.19 ― 7.32 (1H, m), 7.38 (1H， dd, J = 6.4, 3.0 Hz). Anal. Calcd. for C14HuF3N20: C， 60.00; H， 3.96; N, 10.00. Found: C, 59.97； H， 3.87； N, 10.11.
c ) N- (2， 6—ジフ /レオ口ベンジル） ー 2—フルオロー 5— [ [ [4一 メチルー 3— （4一ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2， 4一トリァゾールー 5— ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
[4—メチルー 5— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾー ルー 3—ィル] メタノール （2. 05 g) へ塩化チォニル （50 mL) を加えた。 混合物を 50°Cで 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し 、 残渣をトルエンで 3回共沸させ、 4— [5— （ク.口ロメチル） 一 4ーメチ ル— 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル] ピリミジン塩酸塩を淡茶 色固体として得た。 4— [5- (クロロメチル） 一 4—メチル一 4H— 1, 2, 4一 トリァゾールー 3—ィル] ピリ ミジン塩酸塩 （496 mg) 、 N 一 （2, 6—ジフノレオ口ベンジル） 一 5—アミノー 2—フルォロベンズアミ ド （1. 1 3 g) および炭酸水素ナトリウム （847 mg) を DMF ( 5. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェ チル （200 mL) を加えた。 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩 水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ ：メタノール =3 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再 結晶を行い、 題記化合物 144 mg (収率 16 %) を無色結晶として得た m 189°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 64.05 (3H, s)， 4.48 (2H， d， J二 5.1 Hz), 4.52 (2H， d, J = 5.8 Hz), 6.39 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.80 — 6
.91 (2H, m), 6.96 - 7.11 (3H, m)， 7.33 - 7.44 (1H, m), 8.17 (1H， dd，
J = 5.3, 1.3 Hz), 8.53 - 8.60 (1H， m) , 8.97 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.33 (1H, d， J = 1.3 Hz). Anal. Calcd. for C22H18F3N70: C, 58.28; H, 4.00； N
, 21.62. Found: C, 57.90; H， 3.94； N， 21.45.
実施例 257
(S) 一 2—フエニル—2 _ [ [3- [ [ [4 _プロピル一 3— （4—ピリ ジル） 一4H— 1, 2, 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベ ンゾィル] ァミノ] ェチル 力ルバメート
a) N— [ (S) — 2—ヒ ドロキシ一 1一フエニルェチル] — 3— [ [ [4 - プロピル一 3— (4—ピリジル） — 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 5— ィル] メチル] (トリフルォロアセチル） ァミノ] ベンズアミ ド
N— [ (S) —2—ヒ ドロキシ一 1—フエニルェチル] —3— [ [ [4 - プロピル—5— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4— トリアゾール—3— ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （629 mg) を THF (35 m L) に溶解させ、 トリェチルァミン （1. 1 5 mL) ついでトリフルォロ 酢酸無水物 （0. 97 mL) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物にメタノール （8. 0 mL) ついで水 （4. 0 mL) を加え た後、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水 （75 mL) を加え、 酢酸 ェチル （100 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （5 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル→酢酸ェチル： メ タノ一ル= 3 : 1) で精製し、 題記化合物 559 mg (収率 73 %) を無 色非結晶性物質として得た。
LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.92 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.72 (2H, sextet, J = 7.5 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 11.7, 6.9 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 11.7，
3.9 Hz), 4.18 - 4.30 (2H, m)， 5.10 - 5.21 (3H, m)， 7.23 - 7.36 (6H， m), 7.45 一 7.52 (2H, m), 7.57 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 7.80 (1H, dt , J = 6.9, 1.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.82 (2H, d, J = 5.8 Hz).
b) (S) —2—フエニノレー 2— [ [3— [ [ [4—プロピル一 3— (4— ピリジル） 一4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5 Tル] メチル] ァミノ ] ベンゾィル] ァミノ] ェチル 力ルバメート
N— [ (S) — 2—ヒ ドロキシ一 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [4 - プロピル— 3— （4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5— ィル] メチル] (トリフルォロアセチル） ァミノ] ベンズアミ ド （31 5 mg) をァセトニトリノレ （18 mL) に溶解させ、 ィソシアン酸トリクロ ロアセチル （0. 20 mL) を加えた。 混合物を室温で 5時間攪拌した。 炭酸カリウム （473 mg) 、 メタノール （12 mL) および水 （6. 0 mL) を加えた。 混合物を室温で 1 3. 5時間攪拌した。 反応混合物を 減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （5 0 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =3 ： 1) で精製し、 題記化合物 269 mg (収率 94%) を無色非結晶性物質として得た。
:H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.72 (3Η, t, J = 7. Hz), 1.53 (2H, quintet, J = 7.4 Hz), 4.12 ― 4.26 (4H, m)， 4.55 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.20 - 5 .31 (1H, m), 6.51 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.64 (2H， br)， 6.93 (1H， dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 - 7.30 (3H， m), 7.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.39 一 7.46 (2H, m), 7.70 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.71 ― 8.78 (3H， m).
実施例 258
N- [ (R) — 1一フエ二ルェチノレ] _2_フルオロー 5— [ [ [4—メチ ル一3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾール一 5—ィノレ ] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
a) N- [ (R) — 1—フエ二,レエチル] — 2—フノレオロー 5—ニ トロべンズ アミ ド
2—フルオロー 5—ニトロ安息香酸 （ 1. 85 g) 、 （R) _ l _フエ ニルェチルァミン （1. 33 g) 、 WSC (2. 30 g) および 1—ヒ ドロキシ _ 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （0. 1 5 g) を DMF ( 20 mL) に混合させ、 室温で 73時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ノレ （300 mL) を加え、 混合物を水 （200 mL) ついで飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 題記化合物 2. 83 g (収率 98%) を粗黄色油状物として得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.63 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 5.32 - 5.40 (1H, m ), 6.94 (1H， s), 7.25 - 7.42 (6H， m), 8.35 (1H, ddd, J = 8.9， 4.1, 2. 9 Hz), 8.99 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz).
b) N- [ (R) — 1—フエ-ノレェチノレ] — 5—アミノー 2—フノレオ口べンズ アミ ド
N— [ (R) — 1—フエニノレエチノレ] — 2 _フルオロー 5—ニ トロべンズ アミ ド （2. 82 g) および塩化カルシウム （0. 54 g) を 85%ェ タノール水溶液 （200 mL) に溶解させ、 還元鉄 （2. 73 g) を 9 0°Cで加えた。 混合物を 90°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応混合物をセライ 卜で濾過し、 残渣をメタノールで洗浄した。 濾液 減圧下濃縮し、 酢酸ェチ ノレ （300 mL) を加えた。 混合物を水 （200 mL) ついで飽和食塩 水 （100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 2. 1 5 g (収率 85%) を無色結晶として得た。
mp 126-127。C. Hi- NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, s), 5.33 (1H, quintet-d, J = 7.1, 2.3 Hz), 6.72 (1H， ddd, J = 8 .8, 4.1， 3.2 Hz), 6.90 (1H， dd, J = 11.6, 8.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 - 7.30 (1H, m), 7.31 ― 7.41 (5H， m). Anal. Calcd. for C15H N20: C, 69 .75; H, 5.85； N, 10.85. Found: C, 69.57； H, 5.83; N, 10.81.
c ) N- [ (R) 一 1 _フエニノレエチル] 一 2—フルオロー 5— [ [ [4一 メチル一 3— （4一ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 5— ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4一 [5— （クロロメチル） 一 4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ ール— 3—ィル] ピリ ミジン塩酸塩 （520 mg) 、 N— [ (R) — 1一 フエニルェチル] 一 5—アミノー 2—フルォロベンズアミ ド （ 1. 09 g ) および炭酸水素ナトリウム （888 mg) を DMF (5. 0 mL) に 混合させ、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 m L) を加えた。 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノ一ル= 3 : 1) で精製し、 題記化合物 1 54 mg (収率 1 7 %) を無色 非結晶性物質として得た。
-删 R (300 MHz, Me2S0-d6) 6 1.41 (3H, d, ] = 7.0 Hz), 4.06 (3H， s) , 4 .54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5 .7 Hz), 6.81 一 6.90 (2H, m), 6.99 - 7.07 (1H, m), 7.19 - 7.26 (1H, m) , 7.30 - 7.41 (4H, m) , 8.18 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.97 (1H， d, J = 5.3 Hz), 9.34 (1H， d, J = 1.3 Hz). Calcd . for C23H22FN70«0.5H20: C， 62.72； H, 5.26； N, 22.26. Found: C, 62.97; H , 5.24； N, 22.15.
実施例 259
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [3 - (2—クロ口ピリジ ン一 4一ィル） 一 4—メチノレー 4 H— 1， 2, 4— ト リァゾーノレ一 5—ィル ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 2_クロ口イソニコチン酸ヒ ドラジド
2—クロ口イソニコチン酸メチル （48. 7 g) をエタノール （300 mL) に溶解させ、 ヒ ドラジン一水和物 （21. 3 g) を加えた。 混合 物を 90°Cで 4時間攪拌した。 空冷後、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチル ついでジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、 乾燥し、 題記化合物 42. 2 g (収率 87%) を淡黄色結晶として得た。
mp 165。C. 'Η- NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 4.67 (2H， s), 7.75 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.82 (1H, s) , 8.55 (1H， d, J = 5.1 Hz), 10.19 (1H, s). Anal. Calcd. for C6H6C1N30: C, 42.00; H, 3.52； N, 24.49. Found: C， 41 .66; H, 3.66； N, 24.43.
b) 5 - (2 _クロ口ピリジン一 4 _ィル） 一 4—メチノレ一 4H_ 1, 2, 4 ―トリアゾールー 3—力ルボン酸ェチル
2—クロ口イソニコチン酸ヒ ドラジド （29. 8 g) および 2—ェチル チォ一2— (メチノレイミノ） 酢酸ェチル （33. 5 g) をトルエン （50 0 mL) に混合させ、 1 30°Cで 1 5時間攪拌した。 酢酸ェチル （100 ひ mL) 加え、 混合物を水 （300 mL) ついで飽和食塩水 （200 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 残渣を酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 1 5. 8 gを無色 結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2→ 1 ： 1→ 1 ： 2→酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 13. 4 gを無色結晶して得た。 合計： 29. 2 g、 収率 63%。
mp 165°C. LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.06 (3H , s)， 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H， dd, . J = 5.1， 1.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.4, 0.7 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz). Anal. Calc d. for CnHnClN^: C， 49.54； H, 4.16； N， 21.01. Found: C, 49.34； H, 4. 06； N， 21.13.
c) [5 - (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 4ーメチノレー 4 H— 1, 2， 4一トリァゾールー 3—ィル] メタノール
5— （2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 — トリァゾール一 3—力ルボン酸ェチル （1 3. 3 g) をエタノール （5 00 mL) に懸濁させ、 水素化ホウ素ナトリウム （2. 26 g) ついで 塩化カルシウム （3. 32 g) を 0°Cで順次加えた。 混合物を氷浴中、 1 2. 5時間攪拌した。 濃硫酸 （2. 93 g) を 0°Cで加えた後、 室温で 1 2時間攪拌した。 反応混合物をセライ 卜で濾過し、 エタノールで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 析出した結晶をエタノール一酢酸ェチルで洗浄し、 題 記化合物 6. 37 gを無色結晶して得た。 2番晶として 1. 30 g得た 。 合計： 7. 67 g、 収率 68 %。
mp 178- 179°C. Hi- NMR (300 MHz, Me2S0 - d6) 53.80 (3H, s)， 4.68 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.69 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz) , 7.88 (1H, d， J = 0.8 Hz), 8.60 (1H, d， J = 4.5 Hz),
d) 5- (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 4ーメチルー 4 H— 1, 2， 4 ートリアゾール一 3—カルボアルデヒ ド
5 - ( 2—クロ口ピリジン一 4ーィノレ） 一 4—メチルー 4H— 1 , 2 , 4 トリァゾールー 3—メタノール （ 2. 9 2 g ) のメタノール （ 1 30 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （1 3. 0 g) を加えた。 混合物を室温で 50分間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 メタノールで洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 1 0 : 1) で精製し、 題記化合物 1. 5 4 g (収率 53%) を淡黄色油状物として得た。
'H-N R (300 MHz, CDC13) 84.09 (3H， s), 7.60 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz) , 7.72 (1H， dd, J = 1.5， 0.8 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 5.1， 0.8 Hz), 10. 20 (1H, s). .
e ) 3- [ [ [3- (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一4—メチル一4 H 一 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィノレ] メチル] ァミノ] — N— (2, 6 —ジフノレォロベンジノレ） ベンズアミ ド
5— （2—クロ口ピリジン一 4一ィル） 一 4—メチルー 4H— 1, 2， 4 一 トリァゾール— 3—カルボアルデヒ ド （1. 26 g) 、 N— (2， 6— ジフルォロベンジル） 一3—ァミノべンズアミ ド （1. 47 g) および酢 酸 （2. 5 mL) をメタノール （50 mL) に混合させ、 室温で 6 1時 間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣 をメタノール （55 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 6
4 g) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を 減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （300 mL) を加えた。 混合物を水 （1
50 mL) ついで飽和食塩水 （75 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 9 ： 1) で精製し、 さらにメ タノール一齚酸 チルから再結晶を行い、 題記化合物 1. 23 g (収率 4 6%) を無色結晶として得た。
m 195°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 63.78 (3H, s)， 4.48 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.53 (2H， d, J = 5.7 Hz), 6.44 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.89 (1H , dd, J = 7.7， 1.7 Hz), 7.02 - 7.20 (5H, m) , 7.32 - 7.44 (1H， m) , 7.7
8 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.86 (1H, s), 8.59 (1H， d， J = 5.1 Hz), 8.69 (1H, t, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C23H19C1F2N60: C, 58.92; H, 4 .08； N, 17.92. Found: C, 58.73; H, 4.12； N, 17.71.
実施例 260
N- [ (R) — 1 _フエニルェチル] _ 3— [ [ [3— (2_クロ口ピリジ ン一 4—ィノレ） 一 4—メチノレ一 4H— 1, 2, 4 _ト リァゾーノレ一 5—ィノレ ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5 - ( 2—クロ口ピリジン一 4ーィノレ） 一 4—メチノレー 4H— 1 , 2, 4 — トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （253 mg) 、 N— [ (R) — 1一フエ二ルェチル] — 3—ァミノべンズアミ ドズ 546 mg) および酢 酸 （0. 60 mL) をメタノール （1 2 m L) に混合させ、 室温で 6 1 時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残 渣をメタノール （1 2 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （1 2
9 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 24. 5時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を 水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =9 ： 1) で精製し、 題記 化合物 369 mg (収率 73%) を無色非結晶性物質として得た。
lH-NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.76 (3H, s), 4.55
- 4.64 (3H， m), 5.31 (1 H， quintet, J = 7.1 Hz) , 6.39 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 6.92 (1H， dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21
- 7.31 (3H， m), 7.32 ― 7.42 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J - 5.1, 1.5 Hz), 7.65 (1H, s)， 8.56 (1H, dd, J = 5.1, 0.6 Hz).
実施例 261
N— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [3— [2— [ (4—クロ 口ベンジル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4一メチル一4 H— 1， 2, 4一トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
N— (2, 6—ジフルォロベンジル） - 3 - [ [ [3 - (2—クロ口ピリ ジン一 4—ィル） 一 4一メチル一 4H— 1， 2 , 4一 トリァゾール一 5—ィ ル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド （1 60 mg) を 4_クロ口べンジル ァミン （1. 0 mL) に混合させ、 180°Cで 4時間攪拌した。 反応混合 物をメタノール （3. 0 mL) およびトリェチルァミン （ 1. 5 mL) のァセトニ ト リ ノレ （9. 0 mL) 溶液に加えた。 ト リフルォロ酢酸ェチル (1. 5 mL) を加え、 混合物を室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を減 圧下濃縮し、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 m L) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 85 : 1 5).ついで分取液体ク口マト グラフィ一で精製し、 題記化合物 54. 7 mg (収率 28%) を無色油状 物として得た。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.62 (3Η, s), 4.51 (2Η, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H， d, J = 5.8 Hz), 4.61 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.74 (2H, d， J = 5.8 Hz), 5.18 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.50 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.65 (1H， s) ， 6.78 (1H， dd, J = 5.3， 1.3 Hz), 6.87 ― 6.96 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 - 7.34 (7H, m)， 8.23 (1H, d， J = 5.1 Hz).
実施例 262
N— （4—クロ口ベンジル） 一3— [ [ [3— [2 - [ (4一クロ口べンジ ル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4—メチル一 4H— 1, 2 , 4—トリ ァゾール一5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
N— （2， 6—ジフノレオ口ベンジル） 一3— [ [ [3— (2—クロ口ピリ ジン一 4—ィル） 一 4—メチル— 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 5—ィ ノレ] メチノレ] ァミノ] ベンズアミ ド （ 160 mg) を 4_クロ口べンジノレ ァミン （1. 0 mL) に混合させ、 180°Cで 4時間攪拌した。 反応混合 物をメタノール （3. 0 mL) およびトリェチルァミン （1. 5 mL) のァセトニトリノレ （9. 0 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチル (1. 5 mL) を加え、 混合物を室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を減 圧下濃縮し、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 m L) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 1 5) ついで分取液体クロマト グラフィ一で精製し、 題記化合物 37. 5 mg (収率 19%) を淡黄色油 状化合物として得た。
- NMR (300 MHz, CDC13) 53.63 (3H, s), 4.50 - 4.57 (4H, m)， 4.57 - 4.6 5 (3H, m), 5.20 (1H, s)， 6.55 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.64 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.1， 1.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 - 7.35 (匿， m) , 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例 263 -
N- (2， 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [3— (2—ヒ ドロキシピ リジン一 4—ィル） 一 4 _プロピノレ一 4 H— 1 , 2， 4—トリァゾール _ 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [3— （2—メ トキシピ JP2005/005995 リジン一 4—ィル） 一 4—プロピノレー 4 H— 1 , 2， 4一トリァゾーノレ一 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （1 72 mg) 、 48%臭化水素 酸水溶液 （1. 0 mL) および酢酸 （1. 0 mL) を混合させ、 1 10 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （100 m L) 、 ジメチルスルホキシド （少量） 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 0 mL) および水 （5. 0 mL) を加えた。 分液後、 水層を酢酸ェチル (2X 50 mL) で抽出した。 全ての有機層を併せ、 飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ 一ル= 3 : 1) で精製し、 題記化合物 1 29 mg (収率 77 %) を無色非 結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 0.75 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.58 (2H, quint et, J = 7.5 Hz), 4.06 ― 4.14 (2H, m), 4.48 (2H, d， J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.40 ― 6.48 (2H, m) , 6.53 一 6.58 (1H, m) , 6.88 ( 1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.02 一 7.19 (5H, m)， 7.33 一 7.44 (1H, m), 7 .52 (1H， d, J = 6.6 Hz), 8.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 11.86 (1H, s) .
実施例 264
N— （2， 6—ジフルォロベンジル） ー3— [ [ [3 - [2— （ベンジルァ ミノ） ピリジン一 4一ィル] 一 4一メチル一4H— 1 , 2, 4一トリァゾ一 ルー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 5— [2— (ベンジルァミノ） ピリジン一 4-ィル] 一 4—メチルー 4 H — 1, 2， 4—トリァゾールー 3—メタノール
5— (2—クロ口ピリジン一 4—ィノレ） 一 4ーメチノレ一 4 H- 1 , 2, 4 — トリァゾール一 3—メタノール （1. 00 g) にベンジルァミン （10 mL) を混合させ、 1 80°Cで 7時間攪拌した。 反応混合物をメタノール （ 30 mL) およぴトリエチルァミン （ 1 5 mL) のァセトニ トリル （9 0 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチル （ 1 5 mL) を加え、 混合物を室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （75 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL、 3 X 50 mL) で 抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 析出した結晶をメタノール一酢酸 ェチルで洗浄し、 題記化合物 706 mgを無色結晶として得た。 母液を減 圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢 酸ェチル： メタノール =4 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 300 mgを無色 結晶として得た。 合計： 1. 01 g (収率 77%) 。
m 198°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.、67 (3H, s)， 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.59 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 ― 6.84 (2H, m), 7.19 ― 7.26 (1H, m), 7.28 - 7.39 (5H， m)， 8.11 (1H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C16H17N50-0.1H20: C, 64.67； H, 5.83; N, 23.57. Found: C， 64.38; H, 5.75; N, 23.43.
b) 5— [2— （ベンジルァミノ） ピリジン一 4—ィル] 一 4一メチル一4 H 一 1, 2, 4—トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド
5— [2— （ベンジルァミノ） ピリジン一 4一ィル] 一 4ーメチルー 4 H 一 1, 2， 4一トリァゾーノレ一 3—メタノール （499 mg) のメタノー ル （50 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （1. 7 g) を加えた。 混合物 を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 メタノールで洗 浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 1 5) で精製し、 題記化合 物 403 mg (収率 81 %) を無色結晶として得た。
mp 154— 155。C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) 63.88 (3H, s)， 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.88 (1H, s)， 7.19 - 7.2 7 (1H, m), 7.29 一 7.38 (4H, m) , 7.47 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.16 (1H， d , J = 5.3 Hz), 10.04 (1H, s). Anal. Calcd. for C16H15N50-0.1H20: C, 65.1 2; H， 5.19; N, 23.73. Found: C, 64.94； H, 5.06； N， 23.55.
c ) N— （2， 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [3— [2— （ベンジ ルァミノ） ピリジン一 4—ィル] 一 4—メチルー 4H— 1, 2, 4ートリア ゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5- [2- (ベンジルァミノ） ピリジン一 4一ィル] 一 4—メチルー 4 H — 1， 2, 4一トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （1 20 mg) 、 N — (2， 6—ジフルォロベンジル） 一 3—ァミノべンズアミ ド （215 m g) および酢酸 （0. 20 mL) をメタノール （4. 0 mL) に混合さ せ、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回 共沸させた。 残渣をメタノール （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナ トリウム （46 mg) を 0 °Cで加えた。 混合物を 0 °Cで 1時間、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 m L) を加えた。 混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 85 : 15) で精製し、 題記化合物 167 mg (収率 77%) を淡黄色非 結晶性物質として得た。
lH-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 3.65 (3Η， s) , 4.48 (4Η， d， J = 5.1 Hz)， 4 .52 (2Η, d， J = 6.0 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.80 (111, s) , 6.88 (1H， dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.02 - 7. 11 (3H, m), 7.12 一 7.18 (2H, m)， 7.19 - 7.26 (1H， m), 7.28 ― 7. 4 (6H , m)， 8.10 (1H， d, J = 5.3 Hz), 8.69 (1H, t, J = 5.2 Hz). Anal. Calcd . for C30H27F2N70«1/3H20: C, 66.04; H, 5.11； N， 17.97. Found: C, 65.84； H, 5.19； N, 17.67.
実施例 265
N— [ (R) — 1一フエニルェチル] — 3— [ [ [3— [2— (ベンジルァ ミノ） ピリジン一 4一ィル] 一 4一メチル一 4 H— 1， 2, 4—トリァゾー ル一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5- [2- (ベンジルァミノ） ピリジン一 4一ィル] —4—メチルー 4 H — 1, 2, 4— トリァゾ一ルー 3—カルボアルデヒ ド （232 mg) 、 N - [ (R) - 1一フエニルェチル] — 3_アミノベンズアミ ド （380 m g) および酢酸 （0. 40 mL) をメタノール （8. 0 mL) に混合さ せ、 室温で 21時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回 共沸させた。 残渣をメタノール （20 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナ トリウム （90 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1時間、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 m L) を加えた。 混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ→酢酸ェチノレ ： メタノーノレ == 85 : 1 5) で精製し、 題記化合物 94. 6 mg (収率 23 %) を無色非 結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.46 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 3.66 (3H, s)， 4 .50 (2H， d, J = 6.0 Hz), 4.52 (2H， d, J = 6.3 Hz), 5.14 (1H， quintet, J = 7.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 6.80 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.7， 1.3 Hz), 7.09 - 7.13 (1H， m), 7.15 - 7.25 (4H, m), 7.27 一 7.41 (画， m)， 8.10 (1H, d， J = 5.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.3 Hz). Anal. Calcd. for C31H31N70-0.5¾0： C， 70.70； H, 6.12; N, 18.62. Found: C, 70.42； H, 6.17; N, 18.22
実施例 266
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） - 3 - [ [ [4—メチノレ一 3— (2 - フエ二ルビリジン一 4—ィル） -4H- 1 , 2 , 4— トリァゾーノレ一 5—ィ ル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
N— (2, 6 _ジフノレオ口ベンジル） 一3— [ [ [3— (2—クロ口ピリ ジン一 4—ィル） 一4—メチノレ一 4 H_ 1, 2, 4—トリアゾール一5—ィ ノレ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （232 mg) 、 フエニルボロン酸 （ 72 mg) 、 トリフエニルホスフィン （52 mg) および炭酸カリウム (205 mg) を 1, 2—ジメ トキシェタン （5. 0 mL) および水 （ 2. 5 mL) に混合させ、 酢酸パラジウム （1 1 mg) をアルゴン雰囲 気下で加えた。 混合物をアルゴン雰囲気下、 95 °Gで 18時間攪拌した。 反 応混合物をセライ 卜で濾過し、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合 物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =9 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 167 mg (収率 66% ) を無色結晶として得た。
m 145 - 150°C. ^-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) 63.82 (3H, s)， 4.49 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.47 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.7， 1.9 Hz), 7.02 一 7.11 (3H, m)， 7.13 - 7.22 (2H， m), 7.33 一 7.43 (1H， m), 7.47 ― 7.57 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.16 (2H， dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.22 (1H, s)， 8.69 (1H， t, J = 5.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C29H24F2N60： C, 68.2 2; H， 4.74； N, 16.46. Found: C, 68.09； H, 4.67； N, 16.47.
実施例 267
N— [ (R) - 1一フエニルェチル] —3— [ [ [3 - (2—ヒ ドロキシピ リジン— 4一ィル） 一 4—プロピル— 4 H— 1， 2， 4—トリァゾールー 5 —ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
N— [ (R) — 1一フエニルェチル] — 3— [ [ [3— (2—メ トキシピ リジン— 4一^ fル） 一 4—プロピル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5 —ィル] メチル] ァミノ.] ベンズアミ ド （210 mg) 、 48%臭化水素 酸水溶液 （1. 0 mL) および齚酸 （1. 0 mL) を混合させ、 1 10 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （10 mL) および水 （10 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチ ノレ （100 mL、 30 m L ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル—酢酸ェチル： メタノール =3 ： 1) で精製し、 題記化合物
20. 9 mg (収率 10%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 50.77 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1. 8 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.60 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 4. OS - 4.14 (2H, m)， 4.40 -
4.57 (3H, m), 6.26 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 6.9, 1.6 H z), 6.55 (1H, s)， 6.68 (1H， t, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz),
7.07 - 7.18 (2H, m)， 7.21 - 7.35 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.68 (1H, s), 11.86 (1H, s). 実施例 268
N— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [4—メチルー 3— [2— (メチルァミノ） ピリジン一 4一ィル] — 4H— 1, 2, 4—トリアゾール —5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4—メチルー 5— [2— （メチルァミノ） ピリジン一 4一ィル] 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 3—メタノール
5— （ 2 _クロ口ピリジン _ 4 fノレ） 一 4一メチル _4H— 1, 2， 4 一トリァゾール一 3—メタノール （ 1. 05 g) に 40%メチルアミンメ タノール溶液 （10 mL) を混合させ、 封管中、 1 50°Cで 1 6時間攪拌 した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 次いで、 塩基性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メ タノール =3 : 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を 行い、 題記化合物 658 mg (収率 64%) を無色結晶として得た。
mp 172°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 2.81 (3H, d， J = 4.9 Hz), 3.71 (3H, s)， 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.72 - 6 .80 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C10H13N50: C， 5 4.78； H, 5.98； N, 31.94. Found: C, 54.68； H, 5.86; N, 31.96.
b) 4ーメチルー 5— [2— (メチルァミノ） ピリジン一 4一ィル] — 4H— 1, 2 , 4— トリアゾール一 3—カルボアルデヒ ド
4一メチル一5— [2 - (メチルァミノ） ピリジン一 4—ィル] — 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3 _メタノール （500 mg) のメタノール (20 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （2. 3 g) を加えた。 混合物を 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 メタノールで洗浄 し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) で精製し、 さらにメタノー ルー酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 487 mg (収率 98%) を無色結晶として得た。
mp 179- 182°C. Ή-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 2.82 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3 .92 (3H, s), 6.79一 6.83 (2H, m), 6.88 (1H, q, J = 4.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz), 10.05 (1H， s). Anal. Calcd. for C10HuN50'0.1H20: C， 54.84； H， 5.15; N, 31.97. Found: C， 54.56； H, 5.08； N, 31.57.
c ) N— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [4—メチルー 3— [ 2- (メチルァミノ） ピリジン一 4一ィル] _4H— 1, 2, 4_トリァゾ ール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— [2- (メチルァミノ） ピリジン一 4—ィル] — 4H— 1, 2, 4—トリァゾール _ 3—カルボアルデヒ ド （245 mg) 、 3— ァミノ一 N— (2, 6—ジフルォロベンジル） ベンズアミ ド （592 m g ) および酢酸 （0. 60 mL) をメタノール （1 2 mL) に混合させ、 室温で 6 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸 させた。 残渣をメタノール （20 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリ ゥム （1 28 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 50分間、 室温で 2 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （1 50 m L) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 : 1) で精製し、 題記化合物 401 mg (収率 77%) を淡黄色非結晶 性物質として得た。
:H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 2.80 (3Η, d, J = 4.9 Hz), 3.69 (3H， s)， 4 .49 (4H， d, J = 5.3 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.70 - 6.77 (3H, m )， 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.02 - 7.19 (5H, m) , 7.33 - 7.44 ( 1H， m), 8.12 (1H， d, J = 5.3 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5.3 Hz).
実施例 269
N- [ (R) 一 1—フエニルェチル] _3_ [ [ E4—メチノレ一 3— [2 - (メチルァミノ） ピリジン一 4一ィル] — 4H— 1, 2, 4— トリァゾーノレ —5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4一メチル一5— [2— (メチルァミノ） ピリジン一 4—ィル] — 4H— 1， 2， 4—トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド （2 18 mg) 、 N— [ (1 R) 一 1—フエエルェチル] 一 3—ァミノべンズアミ ド （482 m g) および酢酸 （0. 50 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ 、 室温で 62時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共 沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナト リウム （1 14 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 70分間、 室温で 21時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （150 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチノレ ： メタノール =3 : 1) で精製し、 題記化合物 320 mg (収率 72 %) を無色非結晶 性物質として得だ。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 5 1.46 (3H, d， J = 7.0 Hz), 2.80 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.70 (3H, s), 4.50 (2H， d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.70― 6.78 (3H， m)， 6.90 (1H , dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.09 - 7.25 (4H, m) , 7.27 - 7.41 (4H, m) , 8.1 2 (1H, d， J = 5.3 Hz), 8.61 (1H, d， J = 8.1 Hz).
実施例 270
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一2—クロロー 3— [ [ [4一メチル 一 3— (4—ピリジル） — 4H— 1, 2, 4— トリァゾール一 5—ィル] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 3—ァミノ一 2—クロロー N— (2, 6—ジフルォロベンジル） ベンズァ ミ ド
3—アミノー 2—クロ口安息香酸 （5 10 mg) 、 2， 6—ジフルォロ ベンジルァミン （468 mg) 、 WSC (684 mg) および 1—ヒ ド 口キシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （46' mg) を DMF (10 mL) に混合させ、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （ 200 mL) を加え、 混合物を水 （100 mL) ついで飽和食塩水 （5 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→1 ： 2) で精製し、 さらに酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルから再 結晶を行い、 題記化合物 651 mg (収率 74%) を無色結晶として得た m 152。C. LH-NMR (300 MHz, CDC13) 54.17 (2H, s)， 4.75 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.22 (1H， s), 6.80 (1H, dd, J = 8.1， 1.5 Hz), 6.87 - 6.96 (3H, m)， 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.21 - 7.33 (1H， m). Anal. Calcd. for Ct 4HUC1F2N20: C, 56.67; H, 3.74; N, 9.44. Found: C, 56.57； H, 3.69; N, 9 .49.
b) N— (2, 6—ジフノレオ口ベンジル） 一 2—クロ口一 3— [ [ [4—メ チル一 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾーノレ一 5—ィノレ ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチ /レー 5— ( 4 _ピリジノレ） 一 4H— 1, 2， 4ートリアゾーノレ一 3—カルボアルデヒ ド （147 mg) 、 3—ァミノ一 2—クロ口一 N— ( 2, 6—ジフルォロベンジル） ベンズアミ ド （463 mg) および齚酸 （ 0. 40 mL) をメタノール （8. 0 mL) に混合させ、 室温で 67時 間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣 をメタノール （8. 0 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （89 mg) を 0 °Cで加えた。 混合物を 0 °Cで 30分間、 室温で 1 7時間攪拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた 。 混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 2 ： 1) で精 製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 208 mg (収率 57%) を無色結晶として得た。
mp 225°C. N R (300 MHz, Me2SO-d6) 53.79 (3H， s)， 4.45 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.31 (1H, t, J = 5. Hz), 6.58 (1H , dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.02 - 7.19 (4H, tn), 7.34 一 7.45 (1H， m) , 7.7 3 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.71 - 8.78 (3H, m) . Anal. Calcd. for C23 H19ClF2N60-0.5H20: C, 57.80; H, 4.22； N, 17.59. Found: C, 57.75； H, 4.4 1; N， 17.56.
実施例 271
N— [ (R) - 1 - [2— （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] 一 3 — [ [ [4—メチルー 3— （4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾ ール— 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) (S) 一 1一 [2 - (トリフルォロメチル） フエニル] エタノール ガラスオートクレーブに 1— [2— （トリフルォロメチノレ） フエニル] ェ タノン （4. 05 g) 、 [RuCl2 [ (R) -xylbinap] [ (R) -daipen] ] (26 mg ) を入れ、 アルゴンガスをオートクレープに充満させた。 一方、 t e r t —ブトキシカリウム （0. 43 mL, 1. 0 Mの t e r t—ブタノーノレ 溶液として使用) の 2—プロパノール （5. 0 mL) 溶液にアルゴンガス を吹き込んだ。 得られる溶液を上記したガラスオートクレープに加え、 さら にアルゴンガスを吹き込んだ。 得られる混合溶液を水素圧 0. 7 MP a、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液をシリカゲルクロマトフラフィー （n—へ キサン 酢酸ヱチル =4/1) にて精製し、 題記化合物 4. 0 g (鏡像体 過剰率 > 99%、 定量的収率） を淡黄色油状物として得た。
^- R (400 MHz, CDC13) δ 1.49 (3Η， d, J = 6.4 Hz), 1.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.33 (1H， m), 7.37 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.58-7.62 (2H, m) , 7 .83 (1H, d, J = 7.6 Hz).
高速液体ク口マトグラフィ一条件；カラム： Kromasil 5CHI-TBB (4.6 mmlD X 250 mm), 移動相： / へキサン I i r -ブチルメチルエーテル =95 / 5、 流 速： 0.75 mL / min、 温度： 30 °C、 検出： UV 220 nm
b) (R) — 1一 [2— （トリフルォロメチル） フエニル] ェチルアジド (S) - 1 - [2— (トリフルォロメチル） フエニル] エタノール （3. 71 g) のテトラヒ ドロフラン （50 mL) 溶液に、 室温にてジフエ二 ルホスホリルアジド （6. 3 mL) 、 DBU (4. 4 mL) を加え、 還 流温度にて 7時間攪拌した。 反応液を冷却し、 飽和食塩水を加えて分液抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 自然ろ過、 溶媒を減圧下留去 した。 残さをシリカゲルクロマトフラフィー （n—へキサン） にて精製し、 題記化合物 2. 63 g (鏡像体過剰率 98. 9%、 収率63%) を淡黄色 油状物として得た。
-匿 (400 MHz, CDC13) δ 1.39 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 4.56 (1H， q, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54—7.61 (2H， m), 7.76 (1H， d, J = 7.6 Hz).
高速液体クロマトグラフィー条件； カラム ： YMC - CD type A (4.6 瞧 ID X 250 mm)、 移動相： 0· 05 M KH2P04 Iァセト-トリノレ = 70 / 30、 流速： 1,5 m LI I min、 温度： 30 °C、 検出： UV 220 nm
c) [ (R) — 1一 [2— （トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] ァミン 塩酸塩
(R) - 1 - [2 - (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルアジド （2 . 60 g) のメタノール （50 mL) 溶液に、 パラジウム炭素 （5%, 50 Omg) を加え、 水素雰囲気下 （風船） 、 室温にて 7時間攪拌した。 反 応液をセライトでろ過した。 ろ液を冷却し、 10% HC 1 /Me OH (2 5 mL) を加え、 30分間攪拌した。 減圧下濃縮乾固した。 得られた固体 をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 題記化合物 2. 03 g (鏡像体過 剰率 98. 7%、 収率 75%) を無色結晶として得た。 。
^- MR (400 MHz, CDC13) δ 1.71 (3Η， d， J = 6.6 Hz), 4.84 (1H， m) , 7.4 7 (1H, q, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.95 (2H， br s).
高速液体クロマトグラフィー条件；カラム ： Chiral CD- Ph (4.6 mmID X 250 mm)、 移動相： 0.5 M NaC104 / ァセトニトリル = 70 / 30、 流速： 0.6 mL / m in、 温度： 30 °C、 検出： UV 220 nm
d) N- [ (R) - 1 - [2 - (トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] - 3 - [ [ [4—メチルー 3— (4-ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4一 トリ ァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [ 4—メチルー 5— ( 4—ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリ ァゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 55 mg) 、 (R) 一 1一 [2 - (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルァミン塩酸塩 （1 3 6 mg) 、 WS C (144 mg) 、 l—ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリ ァゾ一ルー水和物 （7. 7 mg) およびトリェチルァミン （0. 105 mL) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 2 1時間撹拌した。 反 応混合物に齚酸ェチル （100 mL) を加え、 水 （30 mL) ついで飽 和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→ 酢酸ェチル： メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 1 99 m g (収 率 83%) を無色非結晶性物質として得た。
NMR (300 MHz, Me2S0—d6) δ 1.45 (3H， d, J = 6.8 Hz), 3.76 (3H, s)， 4 .54 (2H， d， J = 5.5 Hz), 5.43 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5 .7 Hz), 6.92 (1H， dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.09 - 7.14 (1H， m) , 7.16 - 7 .23 (2H， m), 7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 一 7.71 (2H, m), 7.74 (2H, dd, J = 4.5, .1.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.75 (2H， dd, J = 4. 4， 1.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 7.0 Hz). Anal. Calcd. for C25H23F3N60 · H20： C, 60.23； H, 5.05; N, 16.86. Found: C, 60.37; H, 5.10； N， 16.51.
実施例 272
N- [ (S) - 1 - [2- (トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] _3 - [ [ [4—メチル一3— (4—ピリジル） 一4H— 1, 2， 4_トリァゾ ール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) (R) - 1 - [2 - (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エタノーノレ ガラスオートクレーブに 1— [2— （トリフルォロメチル） フエニル] ェ タノン （6. 0 g) 、 [RuCl2 { (S) -xylbinap} { (S) -daipen} ] (40 mg)を入れ 、 アルゴンガスをオートクレープに充満させた。 一方、 t e r t一ブトキシ カリウム （0. 43 mL, 1. 0 Mの t e r t—ブタノール溶液として 使用） の 2 _プロパノール （7. 5 mL) 溶液にアルゴンガスを吹き込ん だ。 得られる溶液を上記したガラスオートクレープに加え、 さらにアルゴン ガスを吹き込んだ。 得られる混合溶液を水素圧 0. 7 MP a、 室温にて 6 時間撹拌した。 反応液をシリカゲルクロマトフラフィー （n—へキサン/酢 酸ェチル =4 1) にて精製し、 題記化合物 6. 0 g (鏡像体過剰率 97 %、 定量的収率） を淡黄色油状物として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.49 (3Η, d, J = 6.4 Hz), 1.91 (1H， d, J = 3.0 Hz), 5,33 (1H， m) , 7.37 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.58-7.62 (2H， m) , 7 .83 (1H， d, J = 7.6 Hz).
高速液体ク口マトグラフィ一条件；カラム ： Kromasil 5CHI-TBB (4.6 画 ID X 250 隱）、 移動相： ?~へキサン I ieri-プチルメチルエーテル =95 / 5、 流 速： 0.75 mL / min、 温度： 30 。じ、 検出： UV 220 nm
b) (S) — 1— [2— （トリフルォロメチル） フエニル] ェチルアジド (R) 一 1一 [2— (トリフルォロメチル） フエニル] エタノール （6. 0 g) のテトラヒ ドロフラン （80 mL) 溶液に、 室温にてジフエニル ホスホリルアジド （1 0 mL) 、 DBU (7. 0 mL) を加え、 還流温 度にて 7時間攪拌した。 反応液を冷却し、 飽和食塩水を加えて分液抽出した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 自然ろ過、 溶媒を減圧下留去した 。 残さをシリカゲルクロマトフラフィー （n—へキサン） にて精製し、 題記 化合物 4. 8 7 g (鏡像体過剰率 > 9 9 %、 収率 7 2%) を淡黄色油状物 として得た。
NMR (400 MHz, CDC13) 6 1.50 (3H, d, J = 6.5 Hz), 5.11 (1H， q, J = 6.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60— 7.68 (3H， m) .
高速液体ク口マ トグラフィ一条件；カラム ： YMC i3-CD type A (4.6 隱 ID X 250 睡）、 移動相： 0.05 M KH2P04 / ァセトニトリル = 70 / 30、 流速： 1.5 m L I min、 温度： 30 °C、 検出： UV 220 nm
c) [ (S) — 1一 [2— （トリフルォロメチル） フエ-ル] ェチル] ァミン 塩酸塩
(S) 一 1— [2— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルアジド （4 . 7 g) のメタノール （80 mL) 溶液に、 パラジウム炭素 （5%, 1 . 0 g) を加え、 水素雰囲気下 （風船） 、 室温にて 5時間攪拌した。 反応 液をセライ トでろ過した。 ろ液を冷却し、 1 0% HC 1 /Me OH (50 mL) を加え、 30 分間攪拌した。 減圧下濃縮乾固した。 得られた固体 をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 題記化合物 3. 98 g (鏡像体過 剰率 99%、 収率 81%) を無色結晶として得た。
LH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.71 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 4.84 (1H, m), 7.4 7 (1H, q, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.95 (2H， br s).
高速液体クロマトグラフィー条件；カラム ： Chiral CD- Ph (4.6 tnmlD X 250 mm)、 移動相： 0.5 M NaC104 / ァセトニトリル = 70 / 30、 流速： 0.6 mL / m in、 温度： 30 °C、 検出： UV 220 nm
d) N- [ (S) - 1 - [2— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチル] — 3— [ [ [4—メチルー 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリ ァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3- [ [ [4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4一トリ ァゾール— 3 Tル] メチル] ァミノ] 安息香酸 （1 55 mg) 、 (S) - 1 - [2— (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルァミン塩酸塩 （1 3 6 mg) 、 WS C (144 mg) 、 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリ ァゾールー水和物 （7. 7 mg) およびトリェチルァミン （0. 105 mL) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 室温で 23時間撹拌した。 反 応混合物に酢酸ェチル （100 mL) を加え、 水 （30 mL) ついで飽 和食塩水 （1 5 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→ 酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 : 1) で精製し、 題記化合物 206 m g (収 率 86%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 5 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.76 (3H, s)， 4 .54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.43 (1H， quintet, J = 7.0 Hz) , 6. 6 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7. 15 ― 7.23 (2H, m), 7.43 (1H， t, J = 7.5 Hz), -7.64― 7.71 (2H, m)， 7.7 4 (2H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d， J = 8.1 Hz), 8.75 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.80 (1H， d, J = 7.3 Hz). Anal. Calcd. for C25H23F3N60 •H20: C， 60.23; H， 5.05； N, 16.86. Found: C， 60.54； H, 5.05; N, 16.56 実施例 273
N- [ (R) — 1—フユニルェチル] ー3— [ [ [3— [2— [ (2, 4— ジメ トキシベンジル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] —4—メチルー 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 5- [2— [ (2， 4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] ピリジン一 4—ィ ノレ] — 4—メチル一 4 H— 1 , 2， 4—トリァゾールー 3—メタノール
5 - (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 4—メチル一 4H— 1， 2， 4 —トリアゾール _ 3—メタノール （2. 02 g) に 2, 4—ジメ トキシべ ンジルァミン （10 mL) を混合させ、 180°Cで 7時間攪拌した。 反応 混合物に DMF (75 mL) を加え、 溶解させた後、 メタノール （30 mL) およびト リエチルァミ ン （15 mL) のァセ トニ ト リノレ （90 m L) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチル （1 5 mL) を加え、 混合物 を室温で 1 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （1 50 mL ) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （500 mL、 2 X 200 mL) つい でクロ口ホルム （6 X 100 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) ついで分取液体ク 口マトグラフィ一で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチル一ジィソプロピ ルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 865 mg (収率 27%) を無 色結晶として得た。
m 167 - 175°C. 'H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 3.68 (3H, s)， 3.73 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.65 (2H, d， J = 5.7 Hz), 5. 59 (1H, t， J = 5.7 Hz), 6.46 (1H， dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.77 (1H， dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.82 (1H， s)， 7.03 (1H， t， J = 5.7 Hz), 7.16 (1H， d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.1 Hz) . A nal. Calcd. for C18H21N503'0.1H20: C， 60.53; H, 5.98； N, 19.61. Found: C ， 60.42； H, 5.97; N, 19.53.
b) 5 - [2 - [ (2, 4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] ピリジン一 4—ィ ノレ] — 4ーメチルー 4 H— 1， 2, 4—トリアゾール _ 3—カルボアルデヒ ,
5— [2 - [ (2, 4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] ピリジン一 4ーィ ノレ] — 4—メチノレ一 4 Η— 1 , 2， 4一ト リァゾール一 3—メタノール （8 04 mg) をメタノール （4 5 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （2 . 30 g) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセラ ィ トで濾過し、 メタノールで洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ→酢酸ェチル： メタノ一ノレ = 9
： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 594 m g (収率 74 %) を無色結晶として得た。
m 169°C. 'H- MR (300 MHz, Me2S0 - d6) δ 3.73 (3H, s)， 3.81 (3H, s)， 3.9 0 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.56 (1H， d, J = 2.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.89 (1H， s ), 7.12 — 7.19 (2H， m), 8.15 (1H, d， J = 5.3 Hz), 10.04 (1H, s). Anal . Calcd. for C18H19N503 · 0.5H20: C, 59.66; H, 5.56; N, 19.33. Found: C, 5 9.62； H, 5.37; N, 19.10.
c ) N- [ (R) 一 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [3— [2 - [ (2， 4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] ピリジンー4一ィル] 一 4ーメチルー 4 H— 1 , 2， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 5— [2— [ (2, 4ージメ トキシベンジル） ァミノ] ピリジン一 4ーィ ノレ] 一 4—メチノレー 4H— 1， 2, 4一 トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （444 mg) 、 N— [ (R) — 1—フエ-ルェチノレ] 一 3—ァミノべ ンズァミ ド （604 mg) および酢酸 （0. 7 5 mL) をメタノール （ 1 5 mL) に混合させ、 室温で 5 9時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解 させ、 水素化ホウ素ナトリウム （23 8 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1時間、 室温で 24. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した 後、 酢酸ェチル （200 mL) を加えた。 混合物を水 （7 5 mL) つい で飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル →酢酸ェチル： メタノール =85 : 1 5) で精製し、 題記化合物 571 m g (収率 79%) を無色非結晶性物質として得た。
'H-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.67 (3H， s)， 3 .73 (3H, s), 3.80 (3H， s), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.5 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6 .46 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.75 (1H, dd , J = 5.3, 1.3 Hz), 6.80 (1H, s)， 6.89 (1H， dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.0 2 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.09 - 7.24 (5H, m), 7.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.36 - 7.41 (2H, m), 8.09 (1H， d, J = 5· 3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.3 Hz). Anal. Calcd. for C33H35N703 · 1.1H20: C, 66.34； H, 6.28; N， 16.41. Fo und: C， 66.66; H, 6.39; N, 16.03.
実施例 274
4—クロ口一 N— [ [4—メチル一3— [ (2—ベンジルァミノ） ピリジン —4 fル] _4H— 1, 2, 4—トリァゾール— 5 _ィル] メチル] ァニ リン
5 - [ 2 - (ベンジノレアミノ） ピリジン一 4 _ィル] —4—メチノレ _ 4 H - 1 , 2， 4 _トリァゾール— 3—カルボアルデヒ ド （ 14 1 mg) 、 4 —クロロア二リン （1 23 mg) および酢酸 （0. 25 mL) をメタノ ール （5. 0 mL) に混合させ、 室温で 22. 5時間攪拌した。 反応混合 物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （ 1 0 mL) および THF ( 10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （ 55 m g ) を 0 °Cで加えた。 混合物を 0 °Cで 45分間、 室温で 1 5時間攪 袢した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （1 00 mL) を加 えた。 混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留《¾し、 残渣を酢酸ェチルか ら再結晶を行い、 題記化合物 1 74 mg (収率 89%) を無色結晶として 得た。
mp 190°C. i-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) 83.65 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.45 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.72 — 6 .82 (4H, m)， 7.12 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 - 7.26 (1H, m), 7.28 一 7. 37 (5H， m), 8.10 (1H， d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C22H21C1N6- 0.5H20 ： C, 63.84; H, 5.36； N, 20.30. Found: C, 63.99; H, 5.25; N, 20.14. 実施例 275
N—メチル一3— [ [ [3— [2— （ベンジルァミノ） ピリジン一 4ーィル ] 一 4ーメチノレ一 4 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァ ミノ] ベンズァミ ド
5— [2. - (ベンジルァミノ） ピリジン一 4—ィル] —4ーメチノレ一 4 H — 1, 2， 4一 トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （ 145 mg) 、 N 一メチル _ 3—ァミノべンズアミ ド （ 148 mg) および鲊酸 （0. 25 mL) をメタノール （5. 0 mL). に混合させ、 室温で 24時間攪拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノ ール （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （56 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 40分間、 室温で 14. 5時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合 物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （醉酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 題記化合物 208 mg (収率 98 %) を無色非結晶性物質として得た。
XH-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 52.75 (3H， d, J = 4.5 Hz), 3.66 (3H, s) , 4 .49 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5 .5 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 6.80 (1H, s)， 6.88 (1H， dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.02 (1H， d, J = 7.7 Hz), 7.12 - 7.20 (2H， m), 7.20 - 7.26 (1H, m), 7.28 - 7.38 (5H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.23 (1H, q, J = 4.8 Hz) . ·
実施例 276
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [3— [2— [ (2—メ ト キシェチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] — 4—メチル _4H— 1, 2, 4一トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 5 - [2— [ (2—メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一 4 fル] —4 ーメチノレ一4H— 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 3—メタノーノレ
5 - (2 _クロ口ピリジン一 4—ィノレ） 一 4ーメチノレ一 4H— 1 , 2, 4 一トリァゾールー 3—メタノール （1. 08 g) に 2—メ トキシェチルァ ミン （5. 0 mL) を混合させ、 封管中、 160°Cで 16時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 次いで、 塩基性 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =4 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 8 1 3 mg (収率 64 %)を無色結晶として得た。
mp 138°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.28 (3H, s), 3.45 - 3.50 (4H, m), 3.71 (3H, s)， 4.65 (2H， d, J = 5.5 Hz), 5.60 (1H， t, J = 5.5 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.86 (1H, s) , 8.10 (1H , d， J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C12H17N502: C, 54.74； H, 6.51; N, 26. 60. Found: C, 54.57； H, 6.53; N, 26.57.
b) 5— [2 - [ (2—メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] —4 一メチル一4H— 1， 2, 4—トリアゾール _ 3—カルボアルデヒ ド
5 - [2— [ (2—メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] —4 ーメチノレ一 4H— 1, 2， 4一 ト リァゾーノレ一 3—メタノーノレ （ 700 m g) のメタノール （2 7 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （2. 66 g) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し 、 メタノールで洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 85 ： 1 5) で 精製し、 題記化合物 634 mg (収率 91 %) を無色結晶として得た。 mp 174- 185。C. XH-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.28 (3H， s)， 3.45 - 3.51 ( 4H, m), 3.92 (3H, s)， 6.82 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 6.89 (1H, s) , 6 .98 (1H, s)， 8.16 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.05 (1H， s). Anal. Calcd. fo r Cl2H15N502: C, 55.16; H, 5.79; N， 26.80. Found: C， 54.89； H, 5.82; N, 26.51. c) N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [3— [2— [ (2 - メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] — 4—メチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5— [2— [ (2—メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] —4 一メチル一 4H— 1, 2 , 4一トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （ 1 7 6 mg) 、 N— (2， 6—ジフルォロベンジル） 一 3—ァミノべンズアミ ド （ 3 5 3 m g ) および酢酸 （0. 3 5 m L ) をメタノール （ 7. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 9. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解さ せ、 水素化ホウ素ナトリウム （76 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°C で 1時間、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 水 （ 50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （ 1 00 mL、 30 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) で精製し、 さらに 酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 25 1 mg (収率 73%) を淡 黄色結晶として得た。
mp 170- 172°C. LH-N R (300 MHz, Me2S0— d6) 53.27 (3H, s)， 3.47 (1H, br) ， 3.47 (3H， s), 3.69 (3H， s)， 4.49 (4H, d, J = 5.1 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.75 (1H， d, J = 5.3 Hz), 6.80 - 6.91 (3H， m), 7.02 - 7. 11 (3H, m), 7.12 - 7.19 (211, m) , 7.33 一 7.44 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.68 (1H， t, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C26H27F2N702 : C, 6 1.53; H, 5.36; N, 19.32. Found: C, 61.18； H, 5.40； N, 19.04.
実施例 277
N— [ (R) 一 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [-3— [2_ [ (2—メ ト キシェチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4—メチル一 4H— 1, 2， 4ートリアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5— [2- [ (2—メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] —4 —メチルー 4H— 1, 2, 4一トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド （1 7 5 mg) 、 3—アミノー N— [ (R) — 1—フエエルェチル] ベンズアミ ド （322 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （7. 0 mL) に混合させ、 室温で 20時間攪袢した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （15 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （76 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 2 5分間、 室温で 18. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢 酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和 食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル→醉酸 ェチル： メタノール =3 ： 1) で精製し、 題記化合物 283 mg (収率 8 7%) を無色非結晶性物質として得た。
JH-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 5 1.46 (3H， d, J = 7.0 Hz), 3.27 (3H， s) , 3 .44 ― 3.47 (1H, m), 3.47 (3H， s), 3.70 (3H， s) , 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.75 ( 1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.81 (1H, s), 6.85 (1H, s)， 6.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.15 - 7.24 (3H, m)， 7.32 (2H， t, J = 7.3 Hz), 7.36 ― 7.41 (2H， m), 8.09 (1H， d, J = 5.3 Hz), 8.62 ( 1H, d, J = 8.1 Hz). Anal. Calcd. for C27H31N702 · H20 : C, 64.39； H, 6.60； N， 19.47. Found: C, 64.14； H, 6.50; N, 19.23.
実施例 278
N— [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3— [ [ [3 - [2- [ ( 2—メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一 4_ィル] — 4—メチルー 4H— 1, 2, 4一トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5— [2 - [ (2—メ トキシェチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] —4 —メチノレ一 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 3，カルボアノレデヒ ド （ 1 7 8 mg) 、 N- [2 - (トリフルォロメチル） ベンジル] —3—ァミノべ ンズアミ ド （401 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （ 7. 0 mL) に混合させ、 室温で 21. 5時間攪拌した。 反応混合物を減 圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （77 mg) を 0°Cで加えた。 混合 物を 0°Cで 20分間、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し た後、 酢酸ェチル水 （150 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル→酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから 再結晶を行い、 題記化合物 269 mg (収率 73%) を無色結晶として得 た。
mp 161-162°C. 'H-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 3.28 (3H, s) , 3.44 - 3.49 ( 1H, m)， 3.47 (3H, s)， 3.71 (3H， s)， 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.64 (2
H, d, J = 5.1 Hz), 6.48 (1H， t, J = 5.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.3, 1
.5 Hz), 6.82 (1H, s)， 6.83 - 6.88 (1H, m)， 6.94 (1H, dd, J二 7.9, 1.1 Hz), 7.13 一 7.18 (1H, m), 7.22 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.28 (1H， s), 7.
43 一 7.53 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 8.10 (1H， d, J = 5.3 Hz), 8.95 (1H， t, J = 6.0 Hz). Anal. Calcd. fo r C27H28F3N702: C, 60.10; H, 5.23； N， 18.17. Found: C, 60.02； H， 5.18; N
, 18.25.
実施例 279
N- (2, 6—ジフノレオ口ベンジル） 一 3— [ [ [4—メチノレー 3— [2— [ (2—フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] -4H— 1, 2， 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4ーメチルー 5— [2- [ (2-フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一 4 一ィル] — 4H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 3—メタノーノレ
5 - ( 2—クロ口ピリジン一 4—ィノレ） 一 4—メチノレー 4 H— 1 , 2, 4 —トリァゾールー 3—メタノール （1. 08 g)'に 2—フエニルェチルァ ミン （6. 0 mL) を混合させ、 180°Cで 8. 5時間攪拌した。 反応混 合物をメタノール （30 mL) およびトリェチルァミン （1 5 mL) の ァセトニトリノレ （90 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチル （1 5 mL) を加え、 混合物を室温で 12. 5時間攪拌した。 反応混合物を減 圧下濃縮し、 水 （1 00 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL、 2 X 5 0 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノー ル =8 5 ： 1 5) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行 レ、、 題記化合物 8 9 7 mg (収率 54%) を無色結晶として得た。
mp 135- 138°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3 .52 (2H, dt, J = 7.5, 6.4 Hz), 3.71 (3H, s) , 4.65 (2H, d， J = 5.7 Hz) ， 5.60 (1H, t， J = 5.7 Hz), 6.75 - 6.80 (2H， m)， 6.89 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.17 - 7.23 (1H, m), 7.24 - 7.34 (4H, m) , 8.14 (1H, dd, J = 5.1 ， 0.6 Hz). Anal. Calcd. for C17H19N50: C， 66.00; H， 6.19; N, 22.64. Fou nd: C， 65.74； H, 6.22； N, 22.52.
b) 4—メチル一 5— [2 - [ (2—フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一 4 —ィル ] — 4H— 1 , 2, 4— トリァゾールー 3 _カルボアルデヒ ド
4—メチル一 5— [2— [ (2—フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一 4 —ィル ] — 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—メタノール （ 6 9 9 m g) のメタノール （2 3 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （2. 2 6 g) を加えた。 混合物を室温で 5 0分間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過 し、 酢酸ェチルーメタノール （9 : 1 ) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メ タノール = 1 0 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記 化合物 4 7 1 mg (収率 68%) を淡黄色結晶として得た。
mp 131°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.49 - 3.57 (2H， m), 3.92 (3H, s)， 6.82 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 6.84 ( 1H, s), 7.01 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16 - 7.24- (1H, m)， 7.24 ― 7.34 (4 H， m), 8.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.05 (1H, s) .
c ) N- (2, 6—ジフノレオ口べンジノレ） 一 3— [ [ [4—メチノレ一 3— [ 2— [ (2—フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] — 4H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 4—メチル一5— [2— [ (2—フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一 4 一ィル] — 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 3 _カルボアルデヒ ド （20 3 m g) 、 N- (2， 6—ジフルォロベンジル） 一 3—ァミノべンズアミ ド （346 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （7. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （75 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 3 0分間、 室温で 46時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェ チル （1 50 mL) を加えた。 混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩 水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ ：メタノ一ル= 9 : 1) で精製し、 題記化合物 343 mg (収率 94 % ) を無色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0 - d6) 52.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.47 一 3.56 (2H , m)， 3.69 (3H， s), 4.49 (4H, d, J = 5.3 Hz), 6.40 (1H， t, J = 5.3 Hz )， 6.73 一 6.78 (2H, m), 6.89 (2H， d, J = 5.7 Hz), 7.02 - 7.44 (11H, m ), 8.12 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.68 (1H, t, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. f or C31H29F2N70-H20: C, 65.14； H, 5.47； N, 17.15. Found: C, 65.43； H, 5.3 7； N, 16.99.
実施例 280
N— [ (R) _ 1—フエニルェチル] 一 3— [ [ [4—メチル—3— [2— [ (2—フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] —4H— 1， 2， 4ートリアゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
4—メチルー 5 _ [2— [ (2—フエニルェチル） ァミノ] ピリジン一 4 一ィル] 一 4H— 1， 2, 4— トリァゾ一ル一 3，カルボアルデヒ ド （2 1 6 mg) 、 N— [ (R) — 1一フエニルェチル] —3—ァミノべンズアミ ド （338 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （7. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 3. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解さ せ、 水素化ホウ素ナトリウム （80 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°C で 45分間、 室温で 46時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢 酸ェチル （150 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和 食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸 ェチル： メタノール =9 ： 1) で精製し、 題記化合物 338 mg (収率 9 0%) を無色非結晶性物質として得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0-d6) 6 1.46 (3H， d, J = 7.2 Hz), 2.85 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.47 - 3.56 (2H， m), 3.69 (3H， s), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz ), 5.14 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 6.42 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.73 — 6 .78 (2H, m), 6.85 一 6.93 (2H， m)， 7.08 一 7.14 (1H， m), 7.15 一 7.41 (1 2H, m), 8.12 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.61 (1H， d, J = 8.1 Hz). Anal. Cal cd. for C32H33F2N70'H20: C， 69.92； H, 6.42； N, 17.84. Found: C， 70.24； H ， 6.31； N, 17.71.
実施例 28 1
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3_ [ [ [4—メチル一 3— [2— [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] — 4H— 1, 2 , 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4—メチルー 5— [2— [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4H— 1， 2， 4 _トリァゾーノレ一 3—メタノール
5— （2—クロ口ピリジン一4—ィル） 一 4ーメチルー 4H— 1, 2, 4 一 トリァゾールー 3—メタノール （1. 08 g) に 3—フエニルプロピル ァミン （6. 0 mL) を混合させ、 180°Cで 8時間攪拌した。 反応混合 物をメタノール （30 mL) およびトリェチルァミン （1 5 mL) のァ セ トニトリノレ （90 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチル （ 1 5 mL) を加え、 混合物を室温で 47時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 水 （75 mL) を加えた。 混合物を齚酸ェチル （250 mL、 2 X 50 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 飽和食塩水 （30 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 85 ： 15) で精製し、 次いで、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 15) で精製し、 題記化合物 808 mg (収率 52%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
LH-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 1.85 (2H， quintet, J = 7.4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 - 3.31 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.60 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.73 - 6.78 (2H, m) , 6.86 (1H， t, J = 5.4 Hz)， 7.14 - 7.32 (5H， m), 8.10 (1H, d, J = 5.1 Hz).
b) 4—メチル一5— [2- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] ピリジン一 4—ィノレ] — 4H— 1, 2, 4— ト リァゾール一 3—力ノレボアノレデヒ ド
4一メチル一5— [2— [ (3—フエエルプ口ピル） ァミノ] ピリジン一 4—ィノレ] — 4H— 1, 2， 4 _ト リァゾーノレ一 3—メタノーノレ （ 798 mg) のメタノール （25 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （2. 47 g ) を加えた。 混合物を室温で 40分間攪拌した。 反応混合物をセライトで濾 過し、 酢酸ェチル一メタノール （9 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 1 9 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチル一ジイソプロピルエー テルから再結晶を行い、 題記化合物 623 mg (収率 97%) を淡黄色結 晶として得た。
mp 88-89°C. Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.99 (2H, quintet, J = 7.4 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.32 ― 3. 0 (2H, m), 4.00 (3H, s)， 4.79 (1H , t, J = 5.5 Hz), 6.65 (1H, s)， 6.75 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.15 - 7.23 (3H, m), 7.24 - 7.33 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.17 (1H, s). Anal. Calcd. for C18H19N50: C， 67.27; H, 5.96； N, 21.79. Foun d: C, 67.17； H， 5.92； N, 21.89. .
c) N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [4—メチル—3— [ 2 - [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4H— 1
, 2, 4_トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— [2- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ 1 ピリジン一 4_ィル] 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3 _カルボアルデヒ ド （2 1 3 trig) 、 N— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3—ァミノべンズァ ミ ド （348 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （7. 0 mL) に混合させ、 室温で 40時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し 、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （10 mL) に溶解させ 、 水素化ホウ素ナトリウム （75 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0でで 20分間、 室温で 21時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸 ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食 塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノール =9 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い 、 題記化合物 255 mg (収率 68%) を無色結晶として得た。
mp 190°C. 'H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) δ 1.84 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.67 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.23 - 3.30 (2H, m)， 3.69 (3H, s)， 4.49 (4 H, d, J = 4.9 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.70 - 6.76 (2H, m) , 6.8 2 - 6.92 (2H， m), 7.03 - 7.32 (画, m), 7.33 - 7.44 (1H, m) , 8.09 (1H , d, J = 5.1 Hz), 8.69 (1H， t, J = 5.1 Hz). Anal. Calcd. for C32H31F2N70 •0.5H20: C， 66.65； H, 5.59; N， 17.00. Found: C， 66.55； H, 5.45； N, 17 .00.
実施例 282
N- [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3_ [ [ [4—メチル一 3— [2 - [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] ピリジン一 4 _ィル] — 4H— 1, 2 , 4—トリァゾール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— [2- [ (3—フエニルプロピル） ァミノ] ピリジン一 4 _ィル] — 4H— 1， 2， 4 _トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （2 1 7 mg) 、 N- [ (R) — 1—フエニノレエチル] 一 3—アミノベンズァ ミ ド （325 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （7. 0 mL) に混合させ、 室温で 41時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し 、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （10 mL) に溶解させ 、 水素化ホウ素ナトリウム （77 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0 で 25分間、 室温で 23時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸 ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食 塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェ チル：メタノール =9 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い 、 題記化合物 304 mg (収率 83 %) を無色結晶として得た。
mp 175°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.46 (3H, d， J = 7.2 Hz), 1.84 (2H， quintet, J = 7.4 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.23 一 3.31 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7 .4 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.70 - 6.77 (2H, m) , 6.85 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.09 - 7.35 (11H, m) , 7.3 6 - 7.41 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.1 Hz). Anal. Calcd. for C33H35N70: C, 72.64； H, 6.46; N, 17.97. Found： C, 72. 61； H, 6.51; N, 17.95.
実施例 283
N— [ (R) — 1 _フエニルェチル] —3— [ [ [3— [2 - [ (4一クロ 口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4—メチルー 4H— 1， 2, 4—トリアゾール _ 5—^ fル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 2- [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] イソニコチン酸ヒ ドラジド
2—クロ口イソニコチン酸メチル （2. 72 g) および 4一クロロア二 リン （2. 43 g) をキシレン （5. 0 mL) に混合させ、 165°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を空冷後、 析出した結晶を濾取し、 乾燥し、 2 ― [ (4—クロ口フエエル） ァミノ] イソニコチン酸メチル 4. 0 1 gを 黄色結晶として得た。 2— [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] イソニコチン 酸メチル （4. 0 1 g) およびヒドラジン一水和物 （6. 5 mL) をェ タノール （100 mL) に混合させ、 90°Cで 24時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮し、 析出した結晶をエタノール一酢酸ェチルで洗浄し、 題 記化合物 1. 28 gを淡黄色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ ール =2 ： 1) で精製し、 題記化合物 0. 66 gを淡黄色結晶として得た 。 合計： 1. 94 g (収率 49%)。
mp 196 - 197。C. lH-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 4.59 (2H, s), 7.10 (1H， dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 7.23 (1H, s) , 7.27 一 7.36 (2H, m), 7.70 一 7.77 (2H ， m), 8.23 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.41 (1H, s), 9.97 (1H， s).
b) 5 - [2— [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] ― 4—メチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 3—メタノール
2— [ (4一クロ口フエ-ル） ァミノ] イソニコチン酸ヒ ドラジド （1. 82 g) および 2—ェチルチオ一 2— （メチルイミノ） 酢酸ェチル （1. 33 g) を 1—ブタノ一ル （50 mL) に混合させ、 140°Cで 2， 5 時間攪拌した。 反応混合物を空冷後、 析出した結晶を濾取し、 5— [2— [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4一^ Tル] —4—メチルー 4 H — 1， 2， 4一トリァゾールー 3—力ルボン酸ェチルおよび 5— [2— [ ( 4—クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] — 4—メチルー 4H— 1, 2, 4一トリァゾールー 3—力ルボン酸ブチルの混合物 1. 16 g (生 成比；ェチルエステル：ブチルエステル = 3 : 1、 収率 46%)を淡黄色結晶 として得た。 5— [2— [ (4一クロ口フエ-ル） ァミノ] ピリジン一 4— ィル] 一 4ーメチルー 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—力ノレボン酸ェ チルおよび 5— [2— [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィ ノレ] 一 4一メチル _4H— 1, 2, 4 _トリァゾールー 3—カルボン酸ブチ ルの混合物（混合比；ェチルエステノレ：ブチルエステル = 3 : 1、 1. 14 g)を THF (50 mL) およびエタノール （50 mL) に溶解させ、 水 素化ホウ素ナトリウム （142 mg) を 0°Cで加えた。 続いて塩化カルシ ゥム （208 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を氷浴中 23時間攪拌した。 濃硫酸 （0. 10 mL) を加え、 混合物を室温で 1 2時間攪拌した。 反応 混合物をセライ トで濾過し、 THF—メタノール （1 ： 1) で洗浄した。 濾 液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー （齚酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノール- 3 : 1) で精製し、 題記化合物 3 1 7 mg ( 収率 32 %)を淡黄色結晶として得た。
mp 234-235°C. 'H-NMR (300 MHz, e2SO-d6) δ 3.77 (3H, s) , 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.7 Hz) , 7.11 (1H, dd， J = 5.3, 1.5 Hz) , 7.18 (1H, s), 7.33 (2H， d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H， d, J = 8.9 Hz) , 8 .32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.46 (1H, s) .
c) 5— [2- [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] ― 4—メチル一 4H— 1, 2 , 4— トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド
5 - [2— [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] ー4 ーメチルー 4 H— 1, 2, 4— トリァゾール一 3—メタノール （ 1 74 m g) をメタノール （1 5 mL) および THF (1 5 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （0. 55 g) を加えた。 混合物を室温で 45分間攪拌し た。 反応混合物をセライ トで濾過し、 メタノール一 THF (1 ： 1) で洗浄 し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 3 : 1) で精製し、 題記化合物 14 2 mg (収率 82%) を淡黄色結晶として得た。
mp 193-195°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 63.97 (3H, s) , 7.16 (1H， dd, J = 5.3, 1.1 Hz), 7.23 (1H, s) , 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.37 (1H, d， J = 5.3 Hz), 9.53 (1H, s)， 10.07 (1H, s) . Anal. Calcd. for C15H12C1N50' 1/3H20: C， 56.34； H, 3.99; N, 21.90. Foun d: C, 56.44； H, 3.86; N, 21.69.
d) N— [ (R) — 1—フエニルェチル] —3— [ [ [3- [2 - [ (4一 クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4ーメチノレ一 4 H— 1, 2, 4ー トリアゾールー 5 Tル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5 - [2— [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] —4 ーメチノレー 4H— 1, 2, 4— ト リァゾーノレ一 3 力ノレボアノレデヒ ド （ 1 1 1 mg) 、 N- [ (R) — 1—フエニルェチル] —3—ァミノべンズアミ ド （1 70 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （12 m L) および THF (2. 0 mL) に混合させ、 室温で 40. 5時間攪拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノ ール （8. 0 mL) および THF (8. 0 mL) に溶解させ、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （40 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 45分間、 室温で 22時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （1 00 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノ一ル= 3 : 2) で精製し、 題記化合物 1 75 mg (収率 92 %) を無色 非結晶性物質として得た。
¾ - NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 8 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.76 (3H, s)， 4 .53 (2H， d, J = 5.3 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.2 Hz), 6.44 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6:90 (1H, d， J = 7.9 Hz), 7.07 - 7.14 (2H， m) , 7.15 — 7 .25 (4H, m), 7.28 - 7.36 (4H, m)， 7.36 - 7.41 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.43 (1H， s). Anal. Calcd. for C30H28C1N70'H20: C， 64.80； H, 5.44； N， 17.63. Found: C, 65.17; H, 5.33; N， 17.29.
実施例 284
N— [ (R) 一 1—フエニルェチル] 一 3— [ [ [3 - (2—アミノビリジ ン一 4—ィル） 一 4—メチノレ一 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾーノレ一 5—ィル ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
N- [ (R) — 1一フエュルェチル] — 3— [ [ [3— [2— [ (2, 4 —ジメ トキシベンジル） ァミノ] ピリジン _4 fル] _4_メチル一4H — 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5 Tル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （ 206 mg) 〖こトリフルォロ酢酸 （5. 0 mL) を加え、 混合物を室温 で 25分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 メタノールで 3回共沸さ せた。 残渣に 10%アンモニア水溶液 （50 mL-) を加え、 混合物を酢酸 ェチル （1 50 mL, 50 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 1) で精製し、 次いで 、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =3 ： 1) で精製することにより、 題記化合物 1 28 mg (収 率 84%) を無色非結晶性物質として得た。
i— NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s) , 4 .51 (2H, d， J = 5.3 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 6.19 (2H， s) , 6.42 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.73 - 6.77 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 7. 8， 1.4 Hz), 7.09 一 7.13 (1H, m) , 7.15 - 7.24 (3H, m), 7.28 - 7.35 (2H ， m), 7.36 - 7.41 (2H， m), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.62 (1H, d, J =
8.1 Hz).
実施例 285
N— [ (R) — 1 _フエニルェチル] _3— [ [ [3— （2—ァニリノピリ ジン一 4—ィル） 一4—メチル一4 H— 1, 2， 4—トリァゾーノレ一 5—ィ ル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 5— (2—ァニリノピリジン一 4 Tル） 一 4—メチル一 4H— 1， 2, 4—トリアゾール一 3—メタノール
5 - ( 2—クロ口ピリジン一 4—ィノレ） 一 4—メチノレ一 4H— 1, 2， 4 一トリァゾール一 3—メタノール （1. 02 g) にァニリン （5. 0 m L) を混合させ、 180°Cで 1 3時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （ 300 mL) で希釈した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30 m L ) 、 水 （20 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 453 mg
(収率 35 %) を淡紫色結晶として得た。
mp 214°C. 'H-N R (300 MHz, e2SO-d6) δ 3.77 (3H, s)， 4.68 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92 (1H, t'， J = 7.3 Hz) , 7.07 (1H , dd, J = 5.4， 1.4 Hz), 7.18 (1H, s)， 7.29 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.30 (1H， d, J = 5.3 Hz), 9.28 (1H， s) . Anal. Ca led. for C15H N50: C, 64.04； H， 5.37； N, 24.90. Found: C， 64.01； H, 5. 48； N， 24.87. b) 5- (2—ァニリノピリジン一 4—ィル） 一 4—メチル一 4H— 1， 2, 4一トリァゾール一 3—カルバルデヒ ド
5 - ( 2—ァニリノピリジン一 4—ィル） 一4—メチル一 4H— 1， 2， 4— ト リァゾール一 3—メタノール （24 2 mg) をメタノール （ 1 5 mL) および THF (1 5 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （0. 86 g) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾 過し、 酢酸ェチルーメタノール （10 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチル ： メタノール =4 ： 1) で精製し、 析出した結晶を酢酸ェチル一ジイソプロ ピルエーテルで洗浄し、 題記化合物 1 69 mg (収率 70%) を黄色結晶 として得た。
mp 224-233°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.97 (3H, s)， 6.94 (1H, t， J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.23 (1H, s)， 7.30 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, d， J = 7.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9 .37 (1H， s)， 10.07 (1H， s) . Anal. Calcd. for C15H13N50: C, 64.51； H, 4. 69； N, 25.07. Found: C, 64.31； H, 4.63； N， 24.86.
c) N- [ (R) — 1—フエニルェチル] —3— [ [ [3— （2—ァニリノ ピリジン一4—ィル） 一 4_メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5 一^ Tル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5 - ( 2—ァ-リノピリジン一 4—ィル） 一 4—メチル一 4H— 1， 2， 4一 トリァゾール一 3—カルバルデヒ ド （1 1 1 mg) 、 N— [ (R) _ 1—フエニルェチル] _ 3—アミノベンズァミ ド （ 1 9 1 m g ) および酢 酸 （0. 40 mL) をメタノール （4. 0 mL) および THF (4. 0 mL) に混合させ、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （-1 0 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （45 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1 時間、 室温で 2 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸 ェチル （100 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食 塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノ一ル = 4 : 1) で精製し、 題記化合物 1 95 mg (収率 97 %) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 6 1.46 (3H， d, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s) , 4 .53 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 6.44 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.92 (2H， t, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H， dd, J = 5.3, 1.3 Hz )， 7.09 - 7.35 (9H， m), 7.36 - 7.42 (2H, m) , 7.69 (2H, d, J = 7.7 Hz) ， 8.29 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.26 (1H, s) . 実施例 286
N- [ (R) — 1—フエ二ルェチノレ] - 3 - [ [ [3 - [2 - (シクロへキ シルァミノ） ピリジン一 4—ィル] —4—メチル一4H— 1， 2， 4_トリ ァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 5- [2— (シクロへキシルァミノ） ピリジン一 4—ィル] —4—メチル
- 4 H- 1 , 2, 4 _トリァゾール一 3—メタノール
5— ( 2—クロ口ピリジン一 4—ィノレ） _ 4—メチノレ _ 4 H_ 1， 2, 4
— トリァゾール一 3—メタノール （ 1. 20 g) にシクロへキシルァミン (6. 0 mL) を混合させ、 封管中、 160°Cで 16時間攪拌した。 反応 混合物をメタノール （30 mL) およびトリェチルァミン （1 5 mL) のァセトニトリノレ （90 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチル （ 1 5 mL) を加え、 混合物を室温で 14. 5時間攪拌した。 反応混合物を 減圧下濃縮し、 水 （100 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （400 mL、 2 X 100 mL) ついで THF (2X 100 mL) で抽出した
。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （醉酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ ール =3 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い
、 題記化合物 8 10 mg (収率 53%) を無色結晶として得た。
mp 222。C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.14 - 1.41 (5H， m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.67 一 1.78 (2H， m), 1.88 一 1.98 (2H, m), 3.70 (3H, s)， 3.7
2 - 3.81 (1H， m), 4.65 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.75 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C15H21N50'0.6H20: C, 60.4 2; H, 7.50; N, 23.49. Found: C, 60.50; H, 7.20； N, 23.21.
b) 5 - [2 - (シクロへキシルァミノ） ピリジン一 4_ィル] —4—メチル -4H- 1 , 2， 4一トリァゾール— 3—カルボアルデヒ ド
5- [2- (シクロへキシルァミノ） ピリジン一 4—ィル] —4—メチル — 4H— 1， 2, 4—トリアゾール一 3—メタノール （3 10 m g ) をメ タノール （20 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （1. 08 g) を加 えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 酢 酸ェチル一メタノール （10 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ ール =9 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 246 mg (収率 80 %) を無色結晶として得た。
mp 160°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.14 - 1.41 (5H, tn), 1.54 - 1.6 5 (1H, m), 1.67 - 1.78 (2H, m), 1.88 ― 1.98 (2H， m) , 3.69 一 3.80 (1H, m), 3.92 (3H， s)， 6.74 - 6.80 (2H, m), 6.81 (1H, s)， 8.14 (1H， d, J = 5.1 Hz), 10.05 (1H, s) . Anal. Calcd. for C15H19N50: C, 63.14； H， 6.71 ； N, 24.54. Found: C, 62.83； H， 6.81； N， 24.29.
c) N- [ (R) 一 1—フ ニルェチル] — 3_ [ [ [3 - [2— (シクロ へキシルァミノ） ピリジン一 4一ィル] — 4ーメチノレ一 4H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5— [2— （シクロへキシルァミノ） ピリジン一 4一ィル] —4—メチル - 4 H- 1 , 2, 4—トリァゾール— 3—カルボアルデヒ ド （ 1 76 mg ) 、 N— [ (R) — 1—フエニルェチル] —3—ァミノべンズアミ ド （29 6 mg) および酢酸 （0. 50 mL) をメタノール （10 mL) に混 合させ、 室温で 69時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解させ、 水素化ホウ 素ナトリウム （70 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 30分間、 室 温で 22時間攪拌した。 応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （1 2 0 mL) を加えた。 混合物を水 （40 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ 一ル= 10 : 1) で精製し、 題記化合物 295 mg (収率 94 %) を無色 非結晶性物質として得た。
XH-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) δ 1.14 — 1.37 (5H， m), 1.46 (3H, d, J = 7.0
Hz), 1.54 ― 1.64 (1H, tn), 1.66 - 1.76 (2H, m) , 1.87 - 1.97 (2H, m), 3.69 (3H， s)， 3.70 - 3.79 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H , quintet, J = 7.3 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.65 (1H， d, J = 7. 7 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 6.74 (1H, s) , 6.90 (1H, del, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.15 ― 7.25 (3H, m) , 7.28 - 7.35 (2H， tn), 7.35 一 7.41 (2H, tn)， 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.62 (1H, d， J = 8.1 Hz). Anal. Calcd. for C3。H35N70 · H20 : C, 68.29； H, 7.07； N, 18.5 8. Found: C， 68.55; H, 7.10； N， 18.18.
実施例 28 7
N- [ (R) — 1—フエ-ルェチル] —3— [ [ [3— (2 _アミノビリジ ン一 4—ィル） 一 4—メチル— 4H— 1, 2, 4— トリァゾール一 5—ィル ] メチル] (ベンゾィル） ァミノ] ベンズアミ ド
N- [ (R) — 1—フエニルェチル] _3_ [ [ [3— (2—アミノビリ ジン一 4一ィル） 一 4—メチノレ一 4H_ 1, 2， 4_トリァゾーノレ一 5 ノレ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド （9 1 mg) を DMF (2. 0 m L ) に溶解させ、 トリェチルァミン （59 μ L) ついで塩化ベンゾィル （4 9 μ L) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （5. 0 mL) および水 （5. 0 mL) を加え た。 混合物を酢酸ェチル （50 mL、 20 mb) で抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に濃塩酸 （1. 0 mL) を加え、 混合物を 40°Cで 14. 5時間攪拌した。 反応混合物に酢 酸ェチル （50 mL) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5. 0 mL) 、 水 （5. 0 mL) ついで飽和食塩水 （10 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 題記化合物 48. 3 mg (収率 43%) を淡黄色非結晶 性物質として得た。
m-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 8 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.73 (3H, s)， 5 .12 (1H, quintet, J = 7.2 Hz) , 5.27 (1H, d， J = 15.9 Hz), 5.34 (1H， d ， J = 16.2 Hz), 6.20 (2H, s)， 6.74 (1H, s)， 6.76 (1H， dd, J = 5.3, 1. 3 Hz), 7.18 ― 7.34 (12H, m)， 7.66 一 7.72 (1H， m)， 7.82 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.73 (1H, d, J = 7.9 Hz). Anal. Calcd. for C31H29N 702·1.5Η20: C， 66.65; H, 5.77； N, 17.55. Found: C, 66.50; H, 5.85； N, 17.27.
実施例 288
N- [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3_ [ [ [3_ [2_ [ (シクロへ キシルメチル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] — 4一メチル一 4H— 1, 2 ， 4—トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 5— [2 - [ (シクロへキシルメチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] ― 4—メチルー 4H— 1, 2, 4 _ト リァゾーノレ一 3 _メタノーノレ
5 - (2—クロ口ピリジン一 4—ィノレ） 一 4—メチノレ一 4 H— 1， 2， 4 一 トリァゾール一 3—メタノール （ 1. 26 g) にシクロへキシルメチル ァミン （6. 0 mL) を混合させ、 1 80°Cで 9. 5時間攪拌した。 反応 混合物をメタノール （30 mL) およびトリェチルァミン （ 1 5 mL) のァセトニトリノレ （90 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチル （ 1 5 mL) を加え、 混合物を室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 水 （1 00 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 m L、 1 00 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 4 ： 1
) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 980 mg (収率 58 %) を無色結晶として得た。 W mp 173-176°C 'H- NMR (300 MHz, Me2SO-d6) S 0.88 - 1.01 (2H, m)， 1.13 - 1.28 (3H, m), 1.53 - 1.81 (6H, m), 3.13 (2H， t, J = 6.2 Hz), 3.71 (3 H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.60 (1H, t, J二 5.7 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 6.77 (1H, s) , 6.82 (1H， t, J = 5.6 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C16H23N50: C, 63.76； H, 7.69； N, 23 .24. Found: C, 63.39; H, 7.68； N, 23.04.
b) 5- [2- [ (シクロへキシルメチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] ― 4ーメチルー 4 H— 1, 2, 4 _ トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド
5— [2— [ (シクロへキシルメチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4—メチル一 4H— 1, 2, 4—卜リアゾール一 3 _メタノール （360 mg) をメタノール （20 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （1. 1 9 g) を加えた。 混合物を室温で 30分間攪拌した。 反応混合物をセライ ト で濾過し、 酢酸ェチル—メタノール （10 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェ チル： メタノール = 10 : 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルージイソプロピ ルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 240 mg (収率 67%) を無 色結晶として得た。
mp 177°C. 'H-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 6 0.86 - 1.01 (2H, m), 1.11 - 1.2 8 (3H, m), 1.48 - 1.81 (6H， m), 3.14 (2H， t, J = 6.2 Hz), 3.92 (3H, s ), 6.77 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H， t, J = 5.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.05 (1H, s). Anal. Calcd. for C16H21N 50: C, 64.19； H, 7.07; N, 23.39. Found: C, 63.29； H, 7.12; N, 23.16. c) N- [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [3— [2— [ (シク 口へキシルメチル） ァミノ] ピリジン一 4 _ィル] 一 4ーメチルー 4H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 5—ィル] メチル] アミ'ノ] ベンズアミ ド
5— [2— [ (シクロへキシルメチル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] ― 4_メチル一 4H— 1, 2, 4— トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド （2 28 mg) 、 N— [ (R) — 1一フエ二ルェチノレ] —3—ァミノべンズァ ミ ド （366 mg) および酢酸 （0. 50 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ、 室温で 62時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （86 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1 時間、 室温で 22. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸 ェチル （150 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食 塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェ チル： メタノ一ル= 9 : 1) で精製し、 題記化合物 305 mg (収率 76 %) を無色非結晶性物質として得た。
Hi-匪 R (300 MHz, Me2S0- d6) 80.86 - 1.01 (2H, m)， 1.12 - 1.28 (3H, m), 1.46 (3H， d, J = 7.2 Hz), 1.49 - 1.59 (1H, m)， 1.60 - 1.82 (5H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.69 (3H， s)， 4.50 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.1 4 (1H， quintet, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 5.3， 1.3 Hz), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.90 (1H, d d, J = 7.4， 1.6 Hz), 7.08 - 7.13 (1H, m) , 7.14 一 7.25 (3H， m), 7.32 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 7.36 一 7.41 (2H, m) , 8.07 (1H， d, J = 5.3 Hz), 8. 62 (1H, d, J = 7.9 Hz). Anal. Calcd. for C31H37N70 · 0· 8H20 : C， 69.20; H, 7.23； N, 18.22. Found: C， 69.29; H, 7.14； N, 17.95.
実施例 289
N- [ (R) 一 1一フエニルェチル] _3_ [ [ [3— [2— [ (ジフエ二 ノレメチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4_メチル一 4H— 1, 2, 4 —トリァゾール一 5—^ Tル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 5- [2- [ (ジフエニルメチレン） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] —4 一メチル— 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—力ルボン酸ェチル
酢酸パラジウム （99 mg) 、 2， 2 ' ービ'ス （ジフエニルホスフイノ ) - 1 , 1 ' —ビナフチル （4 1 3 mg) および炭酸セシウム （1. 01 g) をトルエン （40 mL) に混合させ、 アルゴン雰囲気下、 室温で 20 分間攪拌した。 ベンゾフエノンイミン （1. 60 g) および 5— (2—ク ロロピリジン一 4—ィノレ） 一 4—メチノレ一 4 H— 1， 2. 4—トリァゾーノレ 一 3—力ルボン酸ェチル （1. 1 8 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 0 0°Cで 6時間攪拌した。 反応混合物を空冷後、 析出した結晶をセライ トで濾 過し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1→酢酸ェチル ) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 1. 1 7 g
(収率 64 %) を無色結晶として得た。
mp 179°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) S 1.46 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.64 (3H , s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 7.17
- 7.35 (6H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.48 - 7.56 (1H, m), 7.81 (2H, d， J = 7.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 5.3, 0.8 Hz). Anal. Calcd. for
C24H21N502*0.1H20: C, 69.75； H, 5.17; N， 16.95. Found: C， 69.51; H， 5.0 4； N, 16.94.
b) 5— [2— ·[ (ジフエ二ルメ.チル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] —4一 メチル一 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 3—メタノール
5- [2- [ (ジフエニルメチレン） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] —4 一メチル一 4H— 1, 2, 4一トリァゾーノレ _ 3—カルボン酸ェチル （44 8 mg) をエタノール （10 mL) および THF (10 mL) に混合 させ、 水素化ホウ素ナトリウム （97 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0 °Cで 10分間ついで室温で 1 2. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 酢酸ェチル （200 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) つい で飽和食塩水 （30 mL) で洗净し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 題記化合物 401 m g (収率 99 %) を無色結晶として得た。
mp 232 - 234。C. Ή-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.69 (3Η, s)， 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.35 (>H, d, J = 8.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.02 (1H, s), 7.22 (2H, tt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.29 一 7.41 (8H, m)， 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
c) 5— [2— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] —4— メチル一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド
5 - [2— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4一 メチルー 4H— 1， 2， 4一 トリァゾール一 3—メタノール （ 302 m g ) をメタノール （20 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （0. 8 1 g ) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過 し、 鲊酸ェチル一メタノール （1 0 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した 。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =9 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶 を行い、 題記化合物 185 mg (収率 62%) を無色結晶として得た。 mp 174°C. 【H- N R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.90 (3H, s), 6.35 (1H， d, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H， dd, J = 5.3， 1.5 Hz), 7.09 (1H, s)， 7.19 ― 7.26 (2 H, ra), 7.29 一 7.41 (8H, m), 7.81 (1H， d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10,04 (1H, s) . Anal. Calcd. for C22H19N50: C， 71.53; H, 5.18 ； N, 18.96. Found: C, 71.17； H, 5.30; N， 18.74.
d) N- [ (R) _ 1 _フエ-ルェチル] —3— [ [ [3— [2 - [ (ジフ ェニルメチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4一メチル一 4H— 1， 2 , 4— トリアゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズァミ ド
5 - [2— [ (ジフエニルメチル） ァミノ] ピリジン一 4 fル] —4— メチル _4H— 1, 2 , 4一トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （ 163 mg) 、 N— [ (R) — 1—フエニルェチル] —3—ァミノべンズアミ ド (21 2 mg) および酢酸 （0. 50 mL) をメタノール (6. 0 m L) および THF (6. 0 mL) に混合させ、 室温で 60. 5時間攪拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノ ール （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （50 mg) を 0 °Cで加えた。 混合物を 0 °Cで 30分間、 室温で 22時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （1 50 mL) を加えた。 混合物を 水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 1 5) で精製し、 題記化合物 25 5 mg (収率 9 7 %) を無色非結晶性物質として得た。 ^-NMR (300 MHz, Me2S0 - d6) δ 1.46 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s)， 4 .50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.14 (1H， quintet, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H， d, J = 8.1 Hz), 6.42 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.79 (1H， dd, J = 5.3, 1.3 Hz ), 6.89 (1H， dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.01 (1H, s)， 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.15 - 7.25 (5H, m) , 7.28 ― 7.41 (12H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H， d, J = 5.5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.1 Hz).
実施例 2 90
4—クロ口一 N— [ [5— (2 _クロ口ピリジン一4 _ィル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン
2—クロ口一 4—シァノピリジン （4. 1 7 g) および 2— [ (4—ク ロロフエニル） ァミノ] ァセトヒ ドラジド （4. 00 g) をエタノール （ 200 mL) に混合させ、 水素化ナトリウム （60%： 8 0 1 m g ) を 加えた。 混合物を 90°Cで 1 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （1 00 mL) を加えた。 混合物を 1規定塩酸で弱酸性にした後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。 混合物を酢酸ェチル （500 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 3→酢酸ェチル） で精 製し、 次いで、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→ 酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶 を行い、 題記化合物 1. 5 9 g (収率 2 5%) を無色結晶として得た。 mp 183°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 4.44 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.51 (1H, t， J = 5.8 Hz), 6.59 - 6.68 (2H, m), 7.07 一 7.16 (2H, m) , 7.87 - 7.95 (2H， m), 8.51 (1H， dd, J = 4.8, 1.0 Hz),- 14.37 (1H, s). Anal. C alcd. for C14HuCl2N5-0.2H20: C, 51.93; H， 3.55; N, 21.63. Found: C, 52. 24； H, 3.57; N, 21.33.
実施例 2 9 1
4—クロロー N— [ [5— (2—エトキシピリジン一 4_ィル） 一 1 H— 1 ， 2， 4—トリァゾ—ル一 3—ィル] メチル] ァニリン
2—クロ口一 4—シァノピリジン （4. 1 7 g) および 2— [ (4—ク ロロフエニル） ァミノ] ァセトヒ ドラジド （4. 00 g) をエタノール （ 200 mL) に混合させ、 水素化ナトリウム （60%： 80 1 mg) を 加えた。 混合物を 90°Cで 1 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （1 00 mL) を加えた。 混合物を 1規定塩酸で弱酸性にした後、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を用いて中和した。 混合物を酢酸ェチル （5 00 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 3→酢酸ェチル） で精 製し、 次いで、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→ 酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) で精製し、 題記化合物 7 1 9 mg (収 率 1 1 %) を無色結晶として得た。
m 156°C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.42 (3H， t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H , q, J = 7.2 Hz), 4.40 (1H, br)， 4.58 (2H, s), 6.54 - 6.61 (2H, m) , 7 .11 - 7.19 (2H, m), 7.38 (1H, s)， 7.49 (1H, dd， J = 5.3, 1.1 Hz), 8.2
4 (1H, dd, J = 5.4, 0.7 Hz), 11.16 (1H, s) . Anal. Calcd. for C16H16C1N5 0： C, 58.27； H, 4.89； N, 21.24. Found: C, 58.16; H, 4.90; N, 21.13. 実施例 2 9 2
4—クロロー N— [ [5— [ 2 - (ベンジルァミノ） ピリジン一 4 ノレ] - 1 H- 1 , 2, 4— トリアゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン
4一クロ口一N— [ [5— （ 2—クロ口ピリジン一 4 _ィル） - 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィル] メチル] ァニリン （3 20 mg) お よびベンジルァミン （5. 0 mL) を混合させ、 1 8 0°Cで 7時間攪拌し た。 反応混合物をメタノール （ 1 5 mL) およびトリェチルァミン （7.
5 mL) のァセトニトリノレ （4 5 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢 酸ェチル （7. 5 mL) を加え、 混合物を室温で 1 3. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （1 5 0 mL) を加えた。 混合物 を水 （5 0 mL) ついで飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製 し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 1 9 9 m g (収率 5 1 %) を無色結晶として得た。
mp 205°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0 - d6) 54.38 (2H, d， J = 5.8 Hz), 4.52 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.46 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.60 一 6.66 (2H, m)， 7 .02 (1H, dd, J = 5.3， 1.3 Hz), 7.07 - 7.15 (3H, m), 7.17 - 7.36 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 13.50 (1H, s) . Anal. Calcd. for C21H19C1N 5·0.25H20: C, 63.79; H, 4.97; N, 21.26. Found: C, 63.94; H， 4.87； N, 2 0.97.
実施例 2 9 3
N- [ (R) — 1 _フエニルェチル] _ 3— [ [1 - [4 _プロピル _ 3—
(4一ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 5—ィル] ェチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 1 - [4—プロピル一 5— (4—ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4—トリア ゾール一 3—ィル] エタノン
4—プロピル— 5— (4—ピリジル） — 4 H— 1， 2 , 4— トリァゾール — 3—カルボン酸ェチル （ 1. 0 9 g) を THF (3 0 mL) に溶解さ せ、 メチルマグネシウムブロミ ドの THF溶液 （3. 0M、 1. 4 mL) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 5 0分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム 水溶液 （1 0 mL) および水 （1 0 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル ( 1 5 0 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を减圧下留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 9 ： 1 ) で精製し、 原料と題記化合物を混合物として得た'。 この混合物を THF (2 0 mL) およびエタノール （20 mL) に溶解させ、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （4. 0 mL) を加えた。 混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （ 20 0 mL) を加えた。 混合物 を水 （5 0 mL) ついで飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 9 ： 1) で精 製し、 さらに酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶を行い、 題記 化合物 538 mg (収率 56 %) を淡黄色結晶として得た。
mp 80。C. ^-N R (300 MHz, CDC13) 50.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69 - 1. 81 (2H, tn), 2.85 (3H, s)， 4.31 一 4.37 (2H, m)， 7.55 - 7.59 (2H, m)， 8 .83 - 8.86 (2H, m). Anal. Calcd. for C12H14N40: C, 62.59； H, 6.13; N, 2 4.33. Found: C， 62.45； H, 6.05； N, 24.30.
b) N- [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3— [ [1— [4—プロピル一 3 - (4—ピリジル） -4H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5 _ィル] ェチ ル] ァミノ] ベンズアミ ド
1一 [4—プロピル一 5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 3—ィル] エタノン （240 mg) 、 N- [ (R) — 1 _フエ二 ルェチル] —3—ァミノべンズアミ ド （1. 25 g) および p— トルエン スルホン酸一水和物 （50 mg) をトルエン （10 mL) に混合させ、 135 °Cで 44時間攪拌した。 酢酸ェチル （100 mL) を加え、 混合物 を水 （1 5 mL) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5. 0 mL) 、 ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をメタノール （10 mL) に溶解 させた。 水素化ホウ素ナトリウム （1 18 mg) を 0°Cで加えた。 混合物 を 0°Cで 10分間、 室温で 25. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 酢酸ェチル （1 50 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) つい で飽和食塩水 （30 mL) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 1 5) で精製し、 題記化合物 281 mg (収率 59%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.80 (1.5Η, t, J = 7.4 Hz), 0.81 (1.5H, t, J = 7.5 Hz), 1.57 - 1.69 (5H， m) , 1.756 (1.5H, d, J = 6.9 Hz), 1.764 ( 1.5H, d, J = 6.6 Hz), 3,93 一 4.09 (2H, m)， 4.34 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 4.85 - 4.97 (1H， m), 5.31 (1H, quintet, J = 7.1 Hz), 6.33 (1H， d, J = 7.0 Hz), 6.82 (1H, dd， J = 7.9, 1.9 Hz), 7.01 - 7.07 (1H， m), 7.19 ― 7.31 (3H， m) , 7.32 ― 7.42 (4H, m) , 7.52 - 7.57 (2H, m), 8.76 -
8.80 (2H, m). Anal. Calcd. for C27H3。N60 · H20 : C, 68.62； H, 6.83； N， 17. 78. Found: C, 68.29; H， 6.72; N, 17.60.
実施例 294
4—クロ口一 N— [ [5— [2— （メチノレアミノ） ピリジン一4—ィル] ― 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 3 fル] メチル] ァニリン
4—クロ口一 N— [ [5— （ 2—クロ口ピリジン一 4ーィノレ） - 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾール— 3—ィル] メチル] ァニリン （324 mg) お よびメチルァミン （40%、 10 mL) を混合させ、 封管中、 150°Cで 16時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 188 mg (収率 59% ) を無色結晶として得た。
rap 202-204°C. LH-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 2.79 (3H, d, J = 4.7 Hz) , 4 .38 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.47 (1H， t， J = 5.3 Hz), 6.64 (3H, d， J = 8 .7 Hz), 6.98 一 7.04 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.05 (1H， d, J = 5.1 Hz), 14.16 (1H, s). Anal. Calcd. for C15H15C1N6'0.1H20: C， 56.91; H, 4.84； N, 26.55. Found: C, 56.87； H， 4.83; N, 26.27.
実施例 295
N— [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] —3— [ [1— [4—メチノレ —3— (4—ピリジル） —4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] ェ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H_ 1，' 2, 4—トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （384mg) 、 N- [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3—ァミノべンズアミ ド （1. 20 g) および酢酸 （1. 0 mL) をメタノール （20 mL) に混合させ、 室温で 14. 5時間攪拌 した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =
4 : 1) で精製し、 N— [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— [ [ [4—メチル一3— （4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリアゾール 一 3—ィル] メチレン] ァミノ] ベンズアミ ド 828 mg (収率 87%) を無色非結晶性物質として得た。 得られた化合物を THF (20 mL) に 溶解させ、 メチルマグネシウムブロミ ドの THF溶液 （3M、 1. 8 mL ) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 30分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 （5. 0 mL) および水 （50 mL) を加え、 混合物を酢酸ェ チル （200 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 4 ： 1) で精製し、 題記化合物 669 mg (収率 78%) を無色非結晶性物質 として得た。
XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.77 (3Η， d, J = 6.6 Hz), 3.76 (3H, s), 4.32 (1H， d, J = 8.5 Hz), 4.82 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.91 - 5.02 (1H, m)， 6
.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.85 (1H， dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.04 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.20 - 7.27 (2H， m), 7.40 (1H， t， J = 7.3 Hz), 7.54 (1H
， t, J = 7.5 Hz), 7.57 (2H， dd, J = 4.5， 1.5 Hz), 7.63 (1H， d, J = 8.
1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz). Anal . Calcd. for C25H23F3N60 · H20： C， 60.23; H, 5.05； N, 16.86. Found: C, 60.
44； H， 5.05； N， 16.64.
実施例 296
N- [ (R) — 1—フユニノレエチル] 一 3— [ [ [3— [2 - (ベンゾィノレ ァミノ） ピリジン一 4一ィル] — 4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ ール一 5 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド ·
a) 5— (2—アミノビリジン一 4—ィル） 一4ーメチノレー 4 H— 1, 2, 4 一トリアゾール— 3—カルボン酸ェチル
5 - [2— [ (ジフエニルメチレン） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] —4 —メチル— 4H— 1， 2,. 4— トリァゾールー 3—力ルボン酸ェチル （5. 1 8 g) を THF (300 mL) に溶解させ、 1規定塩酸 （25 m L ) を加えた。 混合物を室温で 1 05分間攪拌した。 反応混合物を飽和炭酸水 素ナトリウムで中和し、 水を加えた。 分液した後、 水層を酢酸ェチル （1 0
0 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し、 析出した結晶に水および酢酸ェチルを加えて、 濾取し、 乾 燥し、 題記化合物 2. 58 gを淡黄色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル
： メタノール = 3 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結 晶を行い、 題記化合物 0. 23 gを得た。 合計： 2. 8 1 g (収率 90 %) 。
mp 199°C. LH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (3H, t， J = 7.2 Hz), 4.01 (3H , s), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (2H， s), 6.81 - 6.86 (2H, m), 8. 25 (1H， d, J = 5.8 Hz). Anal. Calcd. for CuH13N502: C, 53.43； H， 5.30; N， 28.32. Found: C, 53.21； H, 5.29； N， 28.10.
b) 5- [2- (ジベンゾィルァミノ） ピリジン _ 4 fル] 一 4—メチノレー 4 H- 1 , 2, 4— トリァゾール _ 3—力ルボン酸ェチル
5 - (2—アミノビリジン一 4—ィル） 一 4一メチル一 4H— 1， 2， 4 一トリァゾールー 3—カルボン酸ェチル （ 31 2 m g) を THF (1 5 mL) および DMF (1. 5 mL) に混合させ、 トリェチルァミン （0. 35 mL) ついで塩化ベンゾィル （0. 29 mL) を加えた。 混合物を 室温で 3時間加えた。 反応混合物に酢酸ェチル （150 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→酢酸ェチル） で精製し 、 題記化合物 538 mg (収率 94%) を無色非結晶性物質として得た。 Ή-N R (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H， q, J = 7 .2 Hz), 7.34― 7.41 (4H, m), 7.46 - 7.57 (4H, m) , 7.63 (1H， dd, J = 1 • 3， 0.8 Hz), 7.65 — 7.72 (1H， m) , · 7.76 — 7.81 (4H, m)， 8.14 — 8.19 (1 H, m), 8.51 (1H， dd, J = 5.1, 0.8 Hz). c) 4一メチル一5— [2— (ベンゾィルァミノ） ピリジン一 4一^ Tル] 一 4 H- 1 , 2， 4—トリァゾーノレ一 3—メタノーノレ
5 - [ 2 - (ジベンゾィルァミノ） ピリジン一 4一ィル] —4—メチルー 4 H- 1 , 2， 4一 トリァゾールー 3—カルボン酸ェチル （ 53 5 m g) をメタノール （6. 0 mL) および THF (6. 0 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （8 9 mg) を加えた。 混合物を室温で 1 3時間 攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （1 5 mL) を加えた。 混合物 を酢酸ェチル （100 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩 水 （1 5 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ ： メタノール =85 : 1 5) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行 い、 題記化合物 21 5 mg (収率 59%) を無色結晶として得た。
mp 178°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.81 (3H, s)， 4.70 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.50 - 7.57 (3H, m) , 7.59 - 7.65 ( 1H， m)， 8.03 - 8.08 (2H, m), 8.54 - 8.59 (2H, m)， 11.05 (1H， s). Anal . Calcd. for C16H15N502: C, 62.13; H, 4.89; N, 22.64. Found: C, 61.81； H , 4.86； N, 22.27.
d) 4—メチル一5— [2 - (ベンゾィルァミノ） ピリジン一 4 Tル] —4 H- 1 , 2 , 4—トリァゾーノレ一 3—カルボアノレデヒ ド
4—メチル一5— [2— （ベンゾィルァミノ） ピリジン一 4—ィル] _4 H- 1， 2 , 4一 トリァゾール一 3—メタノール （1 96 mg) をメタノ ール （1 5 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （0. 63 g) を加えた 。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 酢酸ェ チル一メタノール （10 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) で精製し、 さらに酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルから再 結晶を行い、 題記化合物 1 54 mg (収率 79%) を無色結晶として得た mp 213-217°C. 刚 R (300 MHz, Me2S0-d6) δ 4.01 (3H: 4H, m), 8.02 一 8.10 (2H， m), 8.59 - 8.67 (2H, m)， 10.10 (1H, s), 11.1 3 (1H， s).
e) N- [ (R) — 1一フエニルェチル] 一 3— [ [ [3— [2 - (ベンゾ ィルァミノ） ピリジン一 4—ィル] —4—メチル一4H— 1， 2, 4—トリ ァゾール一5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— [ 2 - (ベンゾィルァミノ） ピリジン一 4—ィル] —4 H— 1, 2, 4 _ トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （1 24 mg) 、 N- [ (R) 一 1一フエニルェチル] ― 3—ァミノべンズァミ ド （194 mg) および酢酸 （0. 40 mL) をメタノール （8. 0 mL) に混合 させ、 室温で 1 9時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3 回共沸させた。 残渣をメタノール （8. 0 mL) に溶解させ、 水素化ホウ 素ナトリウム （46 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 20. 5時間 攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を 力 Bえた。 混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （醉酸ェチル→酢酸ェチノレ ： メタノーノレ = 85 ： 1 5) で精製し、 題記化合物 214 mg (収率 99%) を無色非結晶性物 質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 1.46 (3H, d， J = 7.0 Hz), 3.80 (3H, s) , 4 .55 (2H， d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5
.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.1
6 - 7.24 (3H, m)， 7.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.36 一 7.41 (2H， m), 7.49 - 7.56 (3H, m)， 7.58 - 7.65 (1H, m), 8.02 - 8.08 (2H, m)， 8.53 - 8.5
8 (2H， m), 8.63 (1H， d, J = 8.1 Hz), 11.05 (1H, s). Anal. Calcd. for C31H29N702 -H20: C, 67.74； H， 5.69； N， 17.84. Fowid: C， 67.40; H, 5.94； N
， 17.48.
実施例 297
N- [ (R) _ 1一フエニルェチル] 一 3— [ [ [4一メチル—3— [2— [ [ (R) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4H— 1， 2, 4一トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 4—メチルー 5— [2- [ [ (R) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン _ 4一ィル] 一 4 H— 1， 2, 4_トリァゾール一 3—メタノール
5 - (2—クロ口ピリジン一 4—ィノレ） 一 4ーメチノレ一 4 H— 1 , 2 , 4 — トリァゾールー 3—メタノール （ 1. 5 2 g) に （R) — 1—フエニル ェチルァミン （5. 0 mL) を混合させ、 1 80°Cで 1 3時間攪拌した。 反応混合物をメタノール （30 mL) およびトリェチルァミン （ 1 5 m L) のァセトニトリル （90 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチ ル （1 5 mL) を加え、 混合物を室温で 4. 5時間攪拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 水 （75 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （200 mL、 2 X 75 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 4 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェ チルから再結晶を行い、 題記化合物 1. 1 1 g (収率 53%) を無色結晶 として得た。
m 179— 183。C. LH-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 1.45 (3H， d, J = 7.0 Hz) , 3 .63 (3H, s)， 4.64 (2H, d, J = 5, 7 Hz), 5.06 (1H， quintet, J = 7.0 Hz) ， 5.58 (1H， q, J = 7.0 Hz), 6.75 (1H， dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.77 (1H, s), 7.15 一 7.23 (1H, m) , 7.26 一 7.34 (3H, m), 7.36 - 7.43 (2H, m), 8 .05 (1H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C17H19N50'0.25H20: C, 65.05; H ， 6.26; N， 22.31. Found: C, 64.75; H, 6.06; N, 22.62.
b) 4一メチル一5— [2— [ [ (R) _ 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4一ィル] 一 4 H— 1 , 2， 4 _トリァゾールー 3 _カルボアルデヒ 4—メチルー 5— [2— [ [ (R) — 1—フエュルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4一ィル] — 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 3—メタノール （6 22 mg) をメタノール （40 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （2 . 0 g) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 酢酸ェチル—メタノール （10 ： 1) で洗浄し、 濾液を減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸 ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製し、 題記化合物 492 mg (収率 80%) を無色非結晶性物質として得た。
Ή-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.60 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 3.63 (3H， s)， 4.74 (1H， quintet, J = 6.4 Hz) , 5.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.35 (1H， s) , 6 .86 (1H， dd， J = 5.3, 1.3 Hz), 7.21 ― 7.29 (1H， m), 7.30 一 7.41 (4H， m)， 8.26 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.12 (1H, s) .
c ) N— [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [4—メチノレ一 3— [ 2- [ [ (R) _ 1 _フエニルェチル] ァミノ] ピリジン一4—ィル] —4 H— 1， 2， 4ー トリアゾール一5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 4—メチル _5_ [2— [ [ (R) — 1 _フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4—ィル] — 4H— 1 , 2， 4 _トリァゾ一ノレ一 3—カルボアルデヒ ド （1 97 mg) 、 N— [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3—ァミノべ ンズアミ ド （308 mg) および齚酸 （0. 65 mL) をメタノール （ 1 3 mL) に混合させ、 室温で 62時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （12 mL) に溶解 させ、 水素化ホウ素ナトリウム （73 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0 °Cで 1時間、 室温で 5. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （1 50 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽 和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢 酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製し、 題記化合物 238 m g (収 率 70%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
'H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.44 (3H， d, J = 6.3 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.62 (3H, s) , 4.49 (2H， d, J = 5.5' Hz), 5.05 (1H， quintet, J = 6.9 Hz)， 5.14 (1H, quintet, J = 7.2 Hz)， 6.40 (1H, t, J = 5.6 Hz ), 6.73 (1H， dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7. 4, 1.8 Hz), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.15 - 7.25 (4H， m)， 7.26 ― 7.35 (5H , m), 7.35 - 7.41 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.1 Hz). Anal. Calcd. for C32H33N70«1.2¾0： C， 69.47； H, 6.45； N, 17.72 . Found: C, 69.29; H， 6.33； N， 17.49.
実施例 298
N- (1—インダニル） 一 3— [ [ [4—メチル一 3— [2- [ [ (R) - 1一フエニルェチル] ァミノ] ピリジンー4一ィル] — 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチルー 5— [2- [ [ (R) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン— 4—ィル] — 4H— 1， 2， 4ー トリアゾール _ 3—力ルポアルデヒ ド （289 mg) 、 N— (1—インダニル） 一 3—ァミノべンズアミ ド （ 474 mg) および酢酸 （1. 0 mL) をメタノール （20 mL) に 混合させ、 室温で 64. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トル ェンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 5 mL) に溶解させ、 水素 化ホウ素ナトリウム （107 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1時 間、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （ 1 50 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （3 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メ タノール = 9 ： 1) で精製し、 題記化合物 367 mg (収率 72 %) を淡 黄色非結晶性物質として得た。
-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 6 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.90 - 2.05 (1H , m), 2.36 - 2.48 (1H, m), 2.77 ― 2.90 (1H, m)， 2.93 ― 3.04 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.05 (1H, quintet, J = 6.9 Hz )， 5.54 (1H, q, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.76 (1H, s), 6.86 - 6.92 (1H, m), 7.10 - 7.33 (11H , m), 7.35 - 7.42 (2H， m), 8.05 (1H， d, J = 5:3 Hz), 8.57 (1H， d, J = 8.3 Hz). Anal. Calcd. for C33H33N70 · 1.5H20: C, 69.45； H, 6.36； N， 17.18 . Found: C， 69.68; H， 6.18； N, 16.89.
実施例 299
N- [ (R) — l一フエニルェチル] - 3 - [ [ [4—メチノレー 3— [2— [ (フエ-ルァセチル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] —4H— 1， 2， 4 — トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4ーメチルー 5— [2- [ (フエ二ルァセチル） ァミノ] ピリジン一 4— ィル] 一 4H— 1, 2, 4 _トリァゾールー 3—カルボン酸ェチル
5— (2—アミノビリジン一 4— fル） 一 4—メチル一 4H— 1, 2, 4 一 トリァゾール一 3 _カルボン酸ェチル （345 mg) を THF (16 mL) および DMF (4. 0 mL) に懸濁させ、 トリェチルァミン （0. 23 mL) ついでフエニルァセチルクロリ ド （0. 37 mL) を順次滴 下した。 混合物を室温で 4時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢 酸ェチル） で精製し、 題記化合物 178 mg (収率 35%) を黄色油状物 として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.48 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (2H, s)， 4.07 (3H， s)， 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.30 - 7.45 (5H， m)， 7.47 (1H, dd , J = 5.3, 1.5 Hz), 8.08 (1H, s)， 8.40 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.51 (1H， b) 4—メチルー 5— [2- [ (フエ二ルァセチル） ァミノ] ピリジン一 4 _ ィル] _4H— 1, 2, 4 _トリァゾーノレ _ 3—メタノール
4—メチル一5— [2- [ (フエ二ルァセチル） ァミノ] ピリジン一4— ィル] —4H— 1, 2， 4— トリアゾール _ 3—力ノレボン酸ェチル （1 73 mg) をメタノール （10 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム (36 mg) を加えた。 混合物を室温で 16時間攪袢した。 反応混合物を 減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→ 酢酸ェチル：メタノール = 3 ： 1) で精製し、 題記化合物 1 36 mg (収 率 89%) を黄色非結晶性物質として得た。
-臓 (300 MHz, Me2S0-d6) δ 3.74 (3H， s)， 3.76 (2Η, s), 4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.29 - 7. 40 (4H, tn), 7.46 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.42 (1H, s) , 8.49 (1H, d ， J = 5.1 Hz), 10.97 (1H, s).
c) 4—メチルー 5— [2- [ (フエ二ルァセチル） ァミノ] ピリジン一 4 _ ィル] — 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド
4—メチルー 5— [2- [ (フエエルァセチル） ァミノ] ピリジン一 4— ィル] 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—メタノール （ 1 31 mg ) をメタノール （8. 0 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （0. 41 g) を加えた。 混合物を室温で 75分間攪拌した。 反応混合物をセライ トで 濾過し、 酢酸ェチルーメタノール （10 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→醉酸ェチ ル： メタノ一ル= 85 : 1 5) で精製し、 題記化合物 9 1. 7 mg (収率 70%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) 53.80 (2H, s)， 4.10 (3H， s) , 7.33 - 7.45 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.02 (1H, s)， 8.43 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 10.19 (1H, s) .
d) N— [ (R) 一 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [4—メチルー 3 _ [ 2 - [ (フエ二ルァセチル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4H— 1, 2
， 4—トリァゾールー 5— fル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4一メチル一5— [2- [ (フエエルァセチル） ァミノ] ピリジン一 4一 ィル] — 4H— 1, 2， 4 _トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （86 mg) 、 N- [ (R) 一 1—フエニルェチル] —3—ァミノべンズアミ ド （ 1 29 mg) および酢酸 （0. 50 mL) をメタノール （5. 0 mL ) に混合させ、 室温で 23時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トル ェンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （5. 0 mL) に溶解させ、 水 素化ホウ素ナトリウム （30 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 20 分間、 室温で 65時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチ ノレ （100 mL) を加えた。 混合物を水 （20 mL) ついで飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノ一ル= 85 : 15) で精製し、 題記化合物 1 14 mg (収率 78 %) を無色非結晶性物質として得た。
LH-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 1.45 (3Η， d, J = 7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3 .76 (2H, s), 4.52 (2H， d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.2 Hz) , 6.42 (1H， t， J = 5.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.08 - 7. 12 (1H, m), 7.15 - 7.40 (12H， m), 7.43 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.4 0 (1H， s), 8.48 (1H， dd, J = 5.2, 0.7 Hz), 8.61. (1H， d, J = 8.1 Hz), 10.96 (1H， s).
実施例 300
N- [ (R) _ 1一フエニルェチル] —3— [ [ [3— [2- [ [ (ェチル ァミノ） カルボニル] ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4ーメチルー 4 H— 1， 2， 4—トリァゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 5 - [2 - [ [ (ェチルァミノ） カルボ-ル] ァミノ] ピリジン一 4一^ f ノレ ] _4—メチル一 4H— 1， 2, 4— トリァゾーノレ一 3—カルボン酸ェチ ル
5 - (2—アミノビリジン一4—ィル） 一 4—メチノレー 4 H— 1， 2, 4 ートリアゾール— 3 _カルボン酸ェチル （305 mg) およびェチルイソ シアナート （438 mg) を THF (25 mL) および DMF (2. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 2 1時間攪拌した。 飽和食塩水 （50 mL ) を加え、 混合物を酢酸ェチル （ 150 mL、 50 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 ： 1) 精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 230 m g (収率 59%) を無色結晶として得た。
mp 191。C. N R (300 MHz, Me2S0-d6) 8 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.15 一 3.25 (2H， m) , 3.90 (3H, s)， 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 5.3， 1.5 Hz), 7.81 (1H, t, J = 5.4 Hz) , 7.83 (1H， s), 8.38 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz), 9.39 (1H， s). Anal. C alcd. for C14H18N603: C, 52.82; H, 5.70; N, 26.40. Found: C, 52.64； H, 5 .66; N, 26.16.
b) 5- [2- [ [ (ェチルァミノ） カルボニル] ァミノ] ピリジン一 4ーィ ノレ] — 4—メチノレー 4 H— 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 3—メタノール
5— [2 - [ [ (ェチルァミノ） カルボニル] ァミノ] ピリジン一 4—ィ ル ] 一 4—メチルー 4 H_ 1 , 2， 4—トリァゾールー 3—力ノレボン酸ェチ ル （1 94 mg) をメタノール （1 2 mL) および THF (1 2 mL ) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （46 mg) を加えた。 混合物を 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—酢酸ェチル： メタノール = 2 : 1) 精製し、 メタノール—酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 147 m g (収率 87 %) を無色結晶として得た。
mp 216。C. Ή-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 5 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 一 3.25 (2H， m), 3.74 (3H， s) , 4.67 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 5.4, 1.6 Hz), 7.78 (1H， s)， 7.93 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 5.3, 0.6 Hz), 9.34 (1H, s) . Anal.
Calcd. for C12H16N602: C, 52.16； H， 5.84; N, 30.42. Found: C， 52.01; H,
5.75; N, 30.19.
c) 5— [2— [ [ (ェチルァミノ） カルボニル] ァミノ] ピリジン一 4—ィ ル] — 4—メチノレー 4H— 1， 2, 4— トリァゾーノレ一 3—カルボアノレデヒ ド
5— [2— [ [ (ェチルァミノ） カルボニル] ァミノ] ピリジン一 4—ィ ル] — 4—メチルー 4 H_ 1 , 2， 4— トリァゾール一 3—メタノール （ 1 70 mg) をメタノール （1 5 m L) および THF (10 mL) に溶 解させ、 二酸化マンガン （0. 62 g) を加えた。 混合物を室温で 1時間 攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 酢酸ェチルーメタノール （1 0 ： 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 4 ： 1) で精製し、 題 記化合物 104 mg (収率 62 %) を無色固体として得た。
mp 182- 185°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) 5 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3 .15 - 3.26 (2H, m), 3.94 (3H， s), 7.32 (1H， dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 7.7 9 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.89 (1H, s), 8.40 (1H， d， J = 5.1 Hz), 9.40 ( 1H, s)， 10.07 (1H, s). Anal. Calcd. for C12H16N602 · 1.1H20: C， 49.01; H, 5.55; N, 28.58. Found: C， 48.83； H， 5.40； N, 28.30.
d) N- [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3_ [ [ [3- [2— [ [ (ェ チルァミノ） カルボニル] ァミノ] ピリジン一 4 _ィル] 一 4—メチルー 4 H- 1 , 2, 4— トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 5- [2- [ [ (ェチルァミノ） カルボニル] ァミノ] ピリジン一 4—ィ ル] — 4—メチノレ一 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド （84 mg) 、 N- [ (R) — 1—フエニルェチル] 一 3—ァミノベン ズアミ ド （147 mg) および齚酸 （0. 50 mL) をメタノール （5 . 0 mL) に混合させ、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （30 mL) および THF (30 mL) に懸濁させ、 水素化ホウ素ナトリウム （35 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 20分間、 室温で 66時間攪拌した。 反応 混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 mL) を加えた。 混合物 を水 （25 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 題 記化合物 1 32 mg (収率 86%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 51.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.15 - 3.25 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.53 (2H, d， J = 5.5 Hz )， 5.14 (1H, quintet, J = 7.2 Hz), 6.43 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.87 - 6 .93 (1H， m), 7.09 - 7.13 (1H， m), 7.15 - 7.26 (4H, m), 7.28 - 7.35 (2 H， m), 7.36 - 7.41 (2H, m) , 7.77 (1H, s) , 7.91 (1H, t, J = 5.3 Hz)， 8 .33 (1H， d, J = 4.9 Hz), 8.61 (1H， d, J = 7.9 Hz), 9.33 (1H， s). Anal . Calcd. for C27H3。N802.0.5H20 : C, 63.89; H, 6.16； N， 22.08. Found: C, 6 4.01； H, 6.11； N, 21.84.
実施例 301 4_クロ口一 N— [ [5 - (2—アミノビリジン一4—ィル） 一 1 H— 1, 2, 4一 トリァゾール— 3—ィル] メチル] ァ-リン
a) 2—ベンゾィルアミノー 4一シァノピリジン
トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (330 mg) 、 9, 9—ジメチル一 4， 5—ビス （ジフエ-ルホスホノ） キサンテン （3 1 3 mg) 、 ベンズアミ ド （5. 25 g) および炭酸セシウム （16. 5 g) を 1, 4一ジォキサン （180 mL) に混合させ、 2—クロ口一 4一シァノピリジン （5. 00 g) を加えた。 混合物をアルゴン雰囲気下 、 1 10°Cで 16時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、 セ ライトで濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル—ジイソプロピ ルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 3. 92 gを淡黄色結晶として 得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→ 1 ： 2) で精製し、 さらに酢酸ェチル一ジ イソプロピルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 3. 52 gを淡黄色 結晶として得た。 合計： 7. 44 g、 収率 92%。
mp 154-158°C. LH-N R (300 MHz, CDC13) 6 7.30 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz) , 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.90 ― 7.96 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.68 (1H， s)， 8.72 (1H, s) . Anal. Calcd. for C13 H9N30: C， 69.95; H, 4.06; N, 18.82. Found: C, 69.91; H, 4.12; N， 18.80 .
b) 4一クロ口一 N_ [ [5 - (2—アミノビリジン一 4一ィル） 一 1 H— 1， 2, 4—トリァゾール _ 3—^ fル] メチル] ァニリン
2—べンゾィルァミノ一 4—シァノピリジン （369 mg) および 2— [ (4一クロ口フエニル） ァミノ] ァセトヒ ドラジド （220 mg) をェ タノール （20 mL) に混合させ、 水素化ナトリ'ゥム （60%： 44 m g) を加えた。 混合物を 90°Cで 17時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃 縮し、 水 （75 mL) を加えた。 混合物を 1規定塩酸で酸性にした後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。 混合物を酢酸ェチル （20 0 mL 2X 50 mL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =
1 9 : 1) で精製し、 次いで、 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =2 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェ チルから再結晶を行い、 題記化合物 103 mg (収率 31%) を無色結晶 として得た。
mp 228- 229。C. 'Η- NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 4.38 (2H， d， J = 5.8 Hz) , 6 .05 (2H， s), 6.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.60 一 6.67 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 7.04 (1H, s), 7.07 - 7.13 (2H, ra) , 7.97 (1H, d ， J = 5.1 Hz), 14.14 (1H， s). Anal. Calcd. for C14H13C1N6， 0.1H20: C， 55. 58; H， 4.40； N, 27.78. Found: C, 55.50; H, 4.35; N, 27.62.
実施例 302
N- [ (R) 1—フエ-ルェチル] —3— [ [ [4_メチル _ 3_ [2 - [ [ (S) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 4—メチル一5— [2- [ [ (S) _ 1 _フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4—ィル ] 一 4 H— 1， 2， 4—トリァゾーノレ一 3—メタノーノレ
5 - (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 4—メチル一 4H— 1, 2, 4 ー トリアゾール _ 3—メタノール （ 1. 2 5 g) に （S) _ 1 _フエ-ル ェチルァミン （5. 5 mL) を混合させ、 1 80°Cで 24時間攪拌した。 反応混合物をメタノール （30 mL) およびトリェチルァミン （ 1 5 m L) のァセトニトリル （90 mL) 溶液に加えた。 トリフルォロ酢酸ェチ ノレ （1 5 mL) を加え、 混合物を室温で 1 2時間攪拌した。 反応混合物を 減圧下濃縮し、 水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （300 mL, 2 X 75 mL) で抽出した。 有機層を併せ、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 さらに醉酸ェ チルから再結晶を行い、 題記化合物.1. 05 g (収率 6 1%) を無色結晶 として得た。 mp 174- 178°C. 'H-N R (300 MHz, Me2SO- d6) 6 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 3 .63 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.06 (1H， quintet, J = 7.1 Hz) , 5.58 (1H， t, J = 5.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 6.77 (1H, s)， 7.15 - 7.23 (1H, m) , 7.26 - 7.34 (3H, m), 7.36 ― 7.42 (2H, m) , 8 .05 (1H, d, J = 5.3 Hz). Anal. Calcd. for C17H19N50: C, 66.00； H, 6.19;
N, 22.64. Found: C, 65.66; H, 6.12; N, 22.39.
b) 4—メチル一5— [2- [ [ (S) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4—ィノレ] — 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド'
4_メチル一 5— [2— [ [ (S) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4—ィル] — 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3—メタノーノレ （6 30 mg) をメタノール （40 mL) に溶解させ、 二酸化マンガン （2 . 0 g) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 酢酸ェチル—メタノール （10 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸 ェチル： メタノ一ル= 19 : 1) で精製し、 題記化合物 530 mg (収率 85%) を無色非結晶性物質として得た。
¾— NMR (300 MHz, CDC13) δΐ.59 (3H， d， J = 6.9 Hz), 3.63 (3H, s), 4.74 (1H, quintet, J = 6.5 Hz)， 5.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.35 (1H, s), 6. 86 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz) , 7.22 - 7.28 (1H， m), 7.31 - 7.41 (4H, m
), 8.26 (1H, dd, J = 5.2, 0.7 Hz), 10.12 (1H， s) .
c ) N- [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [4—メチル一3 _ [
2 - [ [ (S) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリジン一 4_ィル] —4
H—1, 2, 4—トリァゾール一5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 4—メチル _5_ [2— [ [ (S) — 1—フエニルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4一ィル] — 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （200 mg) 、 N- [ (R) — 1—フエニルェチル] 一 3—ァミノべ ンズアミ ド （3 1 3 mg) および酢酸 （0. 35 mL) をメタノール （
6. 5 mL) に混合さ甘、 室温で 60時間攪拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （1 3 mL) に溶 角？させ、 水素化ホウ素ナトリウム （74 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 20分間、 室温で 22. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し た後、 酢酸ェチル （1 50 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) つ いで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノール- 10 : 1) で精製し、 題記化合物 248 m g (収率 72%) を無色非結晶性物質として得た。
JH-NMR (300 MHz, e2S0-d6) 5 1.44 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.62 (3H, s)， 4.49 (2H, d， J = 5.7 Hz), 5.05 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.4 Hz
)， 6.73 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 6.76 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.
8, 1.2 Hz), 7,08 - 7.13 (1H， m), 7.15 ~ 7.25 (4H, m), 7.25 - 7.35 (5H
, m), 7.35 — 7.43 (4H， m) , 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.1 Hz). Anal. Calcd. for C32H33N70 · H20 : C, 69.92； H， 6.42； N, 17.84. F ound: C, 70.01; H， 6.54； N, 17.62.
実施例 303
N- (1一インダニル） —3— [ [ [4—メチルー 3— [2— [ [ (S) - 1一フエュルェチル] ァミノ] ピリジン一 4一ィル] 一 4H— 1， 2, 4— トリァゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチノレー 5— [2- [ [ (S) 一 1—フエ-ルェチル] ァミノ] ピリ ジン一 4ーィル ] —4H— 1 , 2， 4—トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド （303 m g) 、 N— ( 1—インダニル） ― 3—ァミノべンズアミ ド （ 497 mg) および酢酸 （0. 50 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ、 室温で 6 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルェ ンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （20 mL) に溶解させ、 水素化 ホウ素ナトリウム （1 12 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 1 5分 間、 室温で 23時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 齚酸ェチル (1 50 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （ 30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製し、 題記化合物 348 mg (収率 65 %) を淡黄色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) 8 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 - 2.06 (1H , m), 2.38 - 2.48 (1H, m), 2.77 - 2.91 (1H, m) , 2.93 - 3.04 (1H, m)， 3.63 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.05 (1H, quintet, J = 6.9 Hz )， 5.54 (1H, q, J = 8.2 Hz), 6.39 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz)， 6.76 (1H, s)， 6.86 - 6.93 (1H， m), 7.10 - 7.33 (11H , m), 7.35 - 7.42 (2H, m), 8.05 (1H, d， J - 5.3 Hz), 8.57 (1H， d， J = 8.3 Hz). Anal. Calcd. for C33H33N70' 1.2H20: C, 70.12; H, 6.31; N， 17.34 . Found: C， 70.15； H， 6.30; N, 16.95.
実施例 304
4_クロ ΰ—Ν— [ [5— [2— (ベンゾイノレアミノ） ピリジン一 4ーィル ] - 1 Η- 1 , 2, 4—トリァゾ一ル— 3—ィル] メチル] ァニリン
トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (46 mg) 、 9， 9—ジメチノレ一 4， 5—ビス （ジフエ二ノレホスホノ） キサンテン （58 mg) 、 ベンズアミ ド （1. 21 g) および炭酸セシウム （456 m g) を 1, 4—ジォキサン （10 mL) に混合させ、 4—クロロー N— [ [5— (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 1 H— 1, 2, 4—トリァゾー ルー 3 fル] メチル] ァニリン （320 mg) を加えた。 混合物をアル ゴン雰囲気下、 1 10°Cで 1 5. 5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈した後、 セライ トで濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 4 ： 1→酢酸ェチノレ ) で精製し、 次いで、 塩基性シリカゲルカラムクロ'マトグラフィー （酢酸ェ チル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから 再結晶を行い、 題記化合物 66. 4 mgを無色結晶 （収率 16%) として 得た。
mp 235。C. XH-N R (300 MHz, Me2S0— d6) δ 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz)， 6.55 (1H， t, J = 5.8 Hz), 6.62 - 6.69 (2H, m), 7.08 - 7.15 (2H， m) , 7.49 - 7.56 (2H, m), 7.58 ― 7.65 (1H, m)， 7.70 (1H， dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 8 .03 ― 8.08 (2H, m)， 8.47 (1H， d, J = 5.1 Hz), 8.85 (1H, s), 10.88 (1H ， s)， 14.32 (1H， s). Anal. Calcd. for C21H17C1N60: C, 62.30; H, 4.23； N ， 20.76. Found: C, 62.23； H, 4.22； N， 20.68.
実施例 305
N- [ (R) — 1—フエニルェチル] 一 3— [ [ [3 - [2— [ (ァニリノ カルボニル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] —4—メチルー 4H— 1, 2， 4—トリアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ],ベンズアミ ド
a) 5- [2- [ (ァニリノカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] _4 —メチル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一 3 _力ノレボン酸ェチル
5 - (2—アミノビリジン一 4—ィル） 一 4—メチル一 4H— 1， 2, 4 —トリァゾール一 3—カルボン酸ェチル （41 1 mg、 1. 66mmol) お よびフエ二ルイソシアナート （990 m g) を DMF (20 mL) に混 合させ、 90°Cで 14. 5時間攪拌した。 水 （100 mL) を加え、 混合 物を酢酸ェチル （200 mL, 2 X 50 mL) で抽出した。 有機層を飽 口食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢 酸ェチル：メタノール =9 ： 1) 精製し、 題記化合物 608 mg (定量的 ) を得た。
•H-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.37 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H， s) , 4 .42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H， t, J = 7 .9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 7.49 - 7.56 (2H， m) , 8.00 (1H ， s), 8.49 (1H， dd, J = 5.3， 0.6 Hz), 9.63 (1H, s), 10.11 (1H, s). b) 5- [2- [ (ァニリノカルボニル） ァミノ] 'ピリジン一 4—ィル] —4 —メチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾール _ 3—メタノール
5 - [2 - [ (ァニリノカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] —4 一メチル— 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 3 _カルボン酸ェチル （ 60 8 mg) をメタノール （40 mL) および THF (40 mL) に懸濁 させ、 水素化ホウ素ナトリウム （1 89 mg) を加えた。 混合物を室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 2 ： 1) 精製し 、 題記化合物 295 mg (収率 55%) を無色固体として得た。
mp 230°C. ^-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) δ 3.77 (3H, s)， 4.69 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.64 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H , t, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H， dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 7.53 (2H， d, J = 7. 5 Hz), 7.96 (1H, s)， 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.61 (1H， s) , 10.24 (1
H, s).
c) N— [ (R) — 1—フエニルェチル] —3— [ [ [3— [2— [ (ァユリ ノカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4—メチルー 4 H— 1, 2 , 4—トリァゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5 - [2 - [ (ァニリノカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4一^ Tル] —4 —メチル _4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—メタノール （227 m g) をメタノール （20 mL) および THF (20 mL) に懸濁させ、 二酸化マンガン （0. 70 g) を加えた。 混合物を室温で 1時間攪拌した 。 反応混合物をセライ トで濾過し、 酢酸ェチルーメタノール （4 ： 1) で洗 浄し、 濾液を減圧下濃縮し、 5— [2— [ (ァニリノカルボ-ル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4—メチル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3 一カルボアルデヒ ド（200 mg)を無色固体として得た。 5— [2— [ ( ァェリノカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] -4—メチル一4 H—
I, 2, 4一トリァゾーノレ一 3—カルボアルデヒ ド（200 mg)、 N— [ (R) — 1—フエ二ルェチル] — 3—ァミノべンズアミ ド （336 mg) および酢酸 （2. 0 mL) をメタノール （20 mL) および THF (2 0 mL) に混合させ、 室温で 20. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （25 mL) およ び THF (25 mL) に懸濁させ、 水素化ホウ素ナトリウム （79 mg ) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 39時間攪袢した。 反応混合物を減圧下 濃縮した後、 水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 m L、 2 X 50 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 4 ： 1) で精製し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 25 . 0 mg (収率 7%) を無色結晶として得た。
mp 207-209°C. ^-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) δ 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 3 .76 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.3 Hz) ， 6.45 (1H， t， J = 5.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.03 (1H， t， J = 7.3 Hz)， 7.09 - 7.14 (1H， m) , 7.16 - 7.25 (3H， m) , 7.28 - 7.4 1 (7H， m)， 7.53 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.44 (1H， d, J = 5 .5 Hz), 8.63 (1H， d, J = 8.3 Hz), 9.61 (1H, s)， 10.23 (1H， s) . Anal. Calcd. for C3lH30N802 · 0.5¾0： C， 67.01; H， 5.62; N, 20.17. Found: C， 67. 04； H, 5.62； N， 20.20.
実施例 306 '
N- [ (R) — 1—フエ-ルェチル] 一 3_ [ [ [4—メチルー 3— [2— [ (2 _チェニルカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4H— 1, 2， 4一 トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4—メチル一5— [2— [ (2—チェニルカルボニル） ァミノ] ピリジン ー4一ィル] 一 4H_ 1， 2, 4— トリァゾール— 3 _カルボン酸ェチル トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) (1 72mg) 、 9, 9ージメチル一 4, 5—ビス （ジフエニルホスホノ） キサンテン （2 1 7mg) 、 2—チォフェンカルボキサミ ド （572 mg) および炭酸セシ ゥム （1. 71 g) を 1, 4_ジォキサン （20 mL) に混合させ、 5 ― (2—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 4—メチノレー 4 H— 1 , 2 , 4—ト リアゾールー 3—カルボン酸ェチル （1. 00 g) を加えた。 混合物をァ ルゴン雰囲気下、 1 10°Cで 1 5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで 希釈した後、 セライ トで濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 489 mg ( 収率 36 %) を淡黄色結晶として得た。
mp 214°C. ^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.49 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.13 (3H ， s)， 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 4.9, 3.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 3.8, 1.1 Hz), 8.50 (1H， dd, J = 5.3, 0.8 Hz), 8.61 (1H， dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 8.66 (1H, s) .
b) 4—メチル一5— [2- [ (2—チェニルカルボエル） ァミノ] ピリジン — 4ーィノレ] — 4H— 1, 2, 4一トリァゾール一 3—メタノール
4ーメチノレー 5 _ [2— [ (2—チェエルカルボニル） ァミノ] ピリジン — 4—ィル] 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 3—力ノレボン酸ェチル （ 414 mg) をメタノール （1 5 mL) および THF (1 5 mL) に 溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （131 mg) を加えた。 混合物を室 温で.62時間攪拌した。 反応混合物を減圧下留去し、 水 （50 mL) を加 えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL, 2 X 50 mL) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を减圧下留去し、 残渣を酢酸ェ チルージィソプロピルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 304 mg
(収率 83%) を淡黄色結晶として得た。
mp 198- 200。C. LH-N R (300 MHz, Me2S0- d6) 53.80 (3H, s) , 4.70 (2H, d, J = 5.7 Hz)， 5.66 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.1, 3.8 Hz) , 7.54 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 5.0, 1,0 Hz), 8.2 9 (1H, dd, J = 3.8, 1.1 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.4, 0.8 Hz), 8.57 (1H ， dd, J = 5.3, 0.8 Hz), 11.18 (1H， s) . Anal. Calcd. for C14H13N502S ·0.5H 20: C, 51.84； H, 4.35； N, 21.59. Found: C, 52.13； H, 4.09； N, 21.40. c) N- [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3— [ [ [4一メチル一3— [2 - [ (2—チェニルカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] 一 4H— 1
， 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— [2— [ (2—チェ二ルカルポニル） ァミノ] ピリジン
— 4—ィル] 一 4H— 1, 2, 4—ト リァゾーノレ一 3—メタノーノレ （254 mg) をメタノール （1 5 mL) および THF (1 5 mL) に溶解さ せ、 二酸化マンガン （0. 8 1 g) を加えた。 混合物を室温で 50分間攪 拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 THF—メタノール （1 ： 1) で 洗浄し、 濾液を減圧下濃縮し、 4ーメチルー 5— [2— [ (2—チェ二ルカ ルボニル） ァミノ] ピリジン一 4 _ィル] 一 4H— 1, 2， 4_トリァゾー ルー 3—カルボアルデヒ ドを無色固体として得た。 得られた 4_メチル一5 - [2- [ (2 _チェニルカルボニル） アミソ] ピリジン一 4一ィル] —4 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ド、 N— [ (R) — 1 —フエニルェチル] _ 3—ァミノべンズアミ ド （387 mg) および酢酸 (1. 5 mL) をメタノール （10 mL) に混合させ、 室温で 38時間 攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣を メタノール （ 1 5 mL) に懸濁させ、 水素化ホウ素ナトリウム （152 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 10分間、 室温で 7. 5時間攪拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （1 50 mL) を加えた 。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精 製し、 題記化合物 394 mg (収率 9 1%) を無色非結晶性物質として得 た。
_丽 (300 MHz, Me2S0-d6) 8 1.46 (3H， d, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4 .55 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5
.6 Hz), 6.88 - 6.95 (1H, m), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.16 - 7.25 (4H, m)
, 7.29 - 7.35 (2H, m) , 7.37 - 7.41 (2H， m)， 7.51 (1H, dd, J = 5.1, 1.
5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 5.0， 1.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 3.8, 1.1 Hz)
, 8.48 (1H, dd, J = 1.3， 0.8 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 5.2， 0.7 Hz), 8.6 3 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.18 (1H, s). Anal. Calcd. for C29H27N702S'0. lAc
OEt: C, 62.56； H, 5.32; N， 17.37. Found: C, 62.55; H, 5.42； N, 17.07. 実施例 307
N- [ (R) — 1—フエ二ルェチル]. — 3— [ [ [3— [2— [ (4—フル ォ口べンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] 一 4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 5— [2— [ビス （4一フルォロベンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4—ィ ル] 一 4_メチル—4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—力ルボン酸ェチ ル
5 - (2—アミノビリジン一 4—ィル） 一 4—メチルー 4H— 1, 2, 4 — トリアゾール _ 3—カルボン酸ェチル （371 mg) を THF (1 2 mL) および DMF (3. 0 mL) に懸濁させ、 トリェチルァミン （0. 42 mL) ついで 4—フルォ口べンゾィノレクロリ ド （476 m g ) をカロ えた。 混合物を室温で 2. 5時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 5 0 mL) を加えた。 混合物を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムグロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1→ 1 ： 2→酢酸ェチル） で精製し、 さらに齚酸ェチルから再結晶を行い、 題記 化合物 56 1 mg (収率 76 %) を無色結晶として得た。
mp 188°C. ¾— NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.48 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.01 (3H ， s)， 4.53 (2H， q, J - 7.2 Hz), 7.03 ― 7.12 (4H, m) , 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.66 (1H， dd, J = 1.3, 0.8 Hz), 7.76 - 7.84 (4H, m), 8.52 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz). Anal. Calcd. for C25H19FN504: C, 61.10; H, 3.90; N, 14.25. Found: C， 61.01； H， 3.87； N, 14.21.
b) 5— [2— [ (4—フルォ口べンゾィル） ァミノ] ピリジン一4—ィル] 一 4—メチノレー 4 H— 1， 2, 4—トリァゾーノレ一3—メタノール -
5 - [2— [ビス （4—フルォロベンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4—ィ ル ] 一 4—メチル一 4 H— 1 , 2, 4 _トリァゾール一 3 _カルボン酸ェチ ル （5 1 2 mg) をメタノール （1 0 mL) および THF ( 10 mL ) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （1 97' mg) を加えた。 混合物 を室温で 47時間攪拌した。 反応混合物を減圧下留去し、 水 （50 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル （1 50 mL) および THF (50 mL ) の混合溶媒で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢 酸ェチル： メタノール =4 ： 1) で精製し、 さらに齚酸ェチルから再結晶を 行い、 題記化合物 1 28 mg (収率 38%) を無色結晶として得た。
mp 243- 245°C. LH-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) δ 3.81 (3H, s) , 4.70 (2H, d， J = 5.7 Hz)， 5.66 (1H， t, J = 5.7 Hz), 7.36 (2H， t, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 5.3, 1.5 Hz), 8.10 - 8.18 (2H, m), 8.54 (1H, s) , 8.57 ( 1H, d, J = 5.3 Hz), 11.12 (1H, s). Anal. Calcd. for C16H14FN502' 1/3H20: C, 57.65; H, 4.44； N, 21.01. Found: C, 57.62; H， 4.36； N, 20.87.
c) N— [ (R) — 1—フエニルェチル] _3— [ [ [3— [2— [ (4—フ ルォ口べンゾィノレ） ァミノ] ピリジン一 4 f レ] _4_メチノレー4^^— 1 , 2, 4— トリァゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5— [2 - [ (4—フルォロベンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4_メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3 _メタノール （93 mg) をメタノール （10 mL) および THF (10 mL) に溶解させ 、 二酸化マンガン （0. 28 g) を加えた。 混合物を室温で 50分間攪拌 した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 THF—メタノール （1 ： 1) で洗 浄し、 濾液を減圧下濃縮し、 5— [2 - [ (4一フルォ口べンゾィル） アミ ノ] ピリジン一 4—ィル] —4—メチルー 4 H— 1， 2, 4—.トリァゾール — 3—カルボアルデヒ ドを無色固体として得た。 得られた 5— [2- [ (4 —フルォ口べンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] — 4_メチル一 4H — 1, 2, 4— トリァゾールー 3—カルボアルデヒ ド、 N— [ (R) — 1— フエニルェチル] —3—ァミノべンズアミ ド （137 mg) および酢酸 （ 1. 0 mL) をメタノール （10 mL) および THF (10 mL) に 混合させ、 室温で 87. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トル ェンで 3回共沸させた。 残渣をメタノール （10 mL) および THF (1 0 mL) に溶角军させ、 水素化ホウ素ナトリウム f54 mg) を 0°Cで加 えた。 混合物を 0°Cで 30分間、 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮した後、 酢酸ェチル （75 mL) を加えた。 混合物を水 （25 m L) ついで飽和食塩水 （20 mL) .で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下留去し、.残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール =85 : 15) で精製し、 題記化合物 6 5. 6 mg (収率 42%) を無色非結晶性物質として得た。
^-NMR (300 MHz, Me2SO-d6) 8 1.46 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.5 5 (2H， d, J=5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J=7.3 Hz), 6.46 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.09 ― 7.14 (1H， m), 7.16 一 7.24 (3H, m)， 7.29 - 7.41 (6H, m) , 7.52 (1H, dd, J=5.1， 1.5 Hz), 8.10 - 8. 17 (2H， m), 8.53 (1H, s) , 8.56 (1H, dd, J=5.2, 0.7 Hz), 8.63 (1H, d, J=8.1 Hz), 11.12 (1H， s) . Anal. Calcd. for C31H28FN702 · 1.1H20: C, 65.39; H, 5.35; N, 17.22. Found: C, 65.11; H, 5.53; N, 17.28.
実施例 308
N—シク口へキシルメチル一 3— [ [ [4—メチルー 3— (4—ピリ ミジル ) -4H- 1, 2, 4_トリァゾールー 5—^ Tル] メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド
3 - [ [ [4—メチルー 3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—ト リアゾール—5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトェトリ ノレ（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物にシクロへキシルメチルァミン（0.34 g)と ト リエチルァミン（0.84 mL)をァセトニトリル（5 mL)に溶かした溶液を室温で滴 下し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水 (25 mL) を加え、 クロ口ホルム（50 mいで抽出した。 有機層を飽和食塩水（25 mL)で洗 浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール =5： 1)で精 製し、 題記化合物 0.38 g (収率 47%)を淡黄色非結晶性物質として得た。
删 R (200 MHz, Me2S0-d6) δ 0.77-1.03 (2Η, m), 1.03—1.32 (3H, m) , 1.4 1-1.78 (6H, m) , 3.07 (2H， t, J = 6.2 Hz), 4.08 (3H， s)， 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.83—6.94 (1H, m) , 6.99-7.09 ( 1H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 8.14-8.28 (2H， m), 8.97 (1H, d, J = 5.6 Hz )， 9.33 (1H, d, J = 1.4 Hz).
実施例 309 . N— [ (R) — 1—シクロへキシルェチル] 一 3— [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリミジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリアゾール _ 5—ィル] メチル ] ァミノ] ベンズアミ ド
3- [ [ [4一メチル一 3— （4—ピリミジル） 一'4Η— 1， 2, 4—ト リアゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に （R) - (-) — 1ーシクロへキシルェチ ルァミン（0.38 g)と トリェチルァミン（0.84 mL)をァセトニトリノレ（5 mL)に溶 かした溶液を室温で滴下し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下 留去し残渣に水（25 mL)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を 飽和食塩水（25 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：ェ タノール =5： 1)で精製し、 題記化合物 0.20 g (収率 24%)を淡黄色非結晶性物 質として得た。
:H NMR (200 MHz, Me2S0 - d6) δ 0.79-1.28 (8Η, m), 1.28—1.50 (1Η, m) , 1.5 0-1.82 (5H, m)， 3.69-3.91 (1H， m), 4.08 (3H， s)， 4.58 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.45 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.82-6.93 (1H, m)， 6.99-7.09 (1H, m), 7.09-7.21 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, d, J - 5.2 Hz ), 8.97 (1H, d, ] = 5.2 Hz), 9.33 (1H, s).
実施例 3 1 0
N— [ (S) _ 1—シクロへキシルェチル] — 3— [ [ [4—メチノレ一 3— (4—ピリミジル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィノレ] メチノレ ] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [ 4—メチルー 3— ( 4—ピリミジル） 一 4H— 1 , 2, 4—ト リアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に （S) —（+)— 1ーシクロへキシルェチルァ ミン（0.38 g)と トリエチルアミン（0.84 tnL)をァセトニトリル（5 mL)に溶か した溶液を室温で滴下し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留 去し残渣に水（25 mL)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽 和食塩水（25 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタ ノール =5： 1)で精製し、 題記化合物 0.21 g (収率 25%)を淡黄色非結晶性物質 として得た。
XH N R (200 MHz, CDC13) δ 0.92- 1.31 (8Η, m), 1.31-1.57 (1Η, m) , 1.57-1 .89 (5H， m), 3.96-4.14 (1H， m), 4.17 (3H， s), 4.59 (2H, d, J = 5.2 Hz )， 4.65-4.78 (1H， m)， 5.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.87-7.97 (1H, m), 6. 99-7.09 (1H， m), 7.18-7.30 (2H， m)， 8.28 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 8 .87 (1H， d, J = 5.0' Hz), 9.27 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例 3 1 1
N- [ 1—ァダマンチルメチル] 一 3 _ [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリ ミジル） -4H- 1 , 2, 4—トリアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3- [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1， 2， 4—ト リアゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸（0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に 1—ァダマンチルメチルァミン（0.50 g)と トリェチルァミン（0.84 m をァセトニトリル（5 mL)に溶かした溶液を室温で 滴下し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 m L)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（25 mL)で 洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール =5： 1)で 精製し、 題記化合物 0.14 g (収率 15%)を淡黄色非結晶性物質として得た。 :H NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.51—1.64 (6H, m), 1:64-1.83 (5H, m)， 1.83—2 .04 (4H, m), 3.15 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.17 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.73-5.85 (1H, m), 6.26 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.85—6.97 (1H, m)， 7.03—7.13 (1H, m), 7.17— 7.32. (2H， m), 8.26 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 8.86 (1H, d, J = .5.0 Hz), 9.27 (1H， d, J = 1.0 Hz). 実施例 3 1 2
N- [2, 2, 2 _トリフルォロェチノレ] — 3— [ [ [4—メチル一3— (
4—ピリ ミジル） —4H— 1, 2, 4—トリァゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [ 4—メチル一 3— ( 4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—ト リアゾールー 5 _ィル] メチル】 ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミン（0. 30 g)と トリエチルァミン（0.84 mL)をァセトニトリノレ（5 mL)に溶かした溶液 を室温で滴下し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣 に水（25 mL)を加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（ 25 mL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール =
5： 1)で精製し、 題記化合物 0.30 g (収率 38%)を淡黄色非結晶性物質として得 た。
LH N R (200 MHz, CDC13) δ 4.01-4.22 (2Η, m), 4.15 (3Η, s) , 4.54 (2H， d , J = 5.4 Hz), 4.82 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.79 (lH, t, J = 5.4 Hz), 6. 87-6.96 (1H， m), 7.08—7.17 (1H, m) , 7.17-7.32 (2H， m)， 8.23 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.26 (1H，， d, J = 1.0 Hz). 実施例 3 1 3
N— [ 2 _チェ-ルメチル] ー3— [ [ [4—メチル _ 3— （4一ピリ ミジ ル） _4H— 1, 2, 4— トリァゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベン ズァミ ド
3— [ [ [ 4—メチル一 3— ( 4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—ト リアゾールー 5 fル] メチル] ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトニトリ ノレ（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に 2—チェニルメチルァミン（0.34 g)と トリ ェチルァミン（0.84 mL)をァセトニトリル（5 mL)に溶かした溶液を室温で滴下 し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を 加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（25 mL)で洗浄 し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノーノレ =5 ： 1)で精製 し、 題記化合物 0.36 g (収率 44%)を淡黄色非結晶性物質として得た。
l\i NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.12 (3Η, s)， 4.51 (2Η， d, J = 5.4 Hz), 4.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.85 (1H， t, J = 5.4 Hz), 6.79-6.96 (3H, m), 6. 96-7.13 (2H, m), 7.13-7.29 (3H， m) , 8.21 (1H， dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 8 .82 (1H， d, J = 5.0 Hz), 9.24 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例 3 1 4
N- [ 3 _チェニルメチル] — 3— [ [ [4—メチル _ 3— (4 _ピリ ミジ ノレ） 一 4H— 1， 2， 4—トリァゾ—ノレ一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベン ズァミ ド
3- [ [ 「4一メチル一 3— (4—ピリ ミジル） - 4 H- 1 , 2 , 4—ト リアゾール— 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mいに懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に 3—チェニルメチルァミン（0.34 g)と トリ ェチルァミン (0.84 mL)をァセトニトリル（5 mL)に溶かした溶液を室温で滴下 し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を 加え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（25 mL)で洗浄 し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル： ェタノ一ノレ =5 ： 1)で精製 し、 題記化合物 0.36 g (収率 37%)を淡黄色非結晶性物質として得た。
lH NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.15 (3H, s), 4.55 (2H， d, J = 5.6 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.85-6.95 (1H， m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m)， 7.24-7. 34 (2H， m), 8.24 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.26 (1H, d， J = 1.0 Hz).
実施例 3 1 5
N- [3 _フリルメチルュ 一 3— [ [ [ 4—メチル一 3— （ 4一ピリ ミジル ) -4H- 1 , 2, 4—トリアゾール _ 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド
3— [ [ [ 4—メチル一 3— （ 4—ピリ ミジル） 一 4Η— 1， 2, 4—ト リアゾールー 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸（0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 15分間撹拌した。 混合物に 3—フリルメチルァミン（0.29 g)とトリエ チルァミン（0.84 mL)をァセトニトリル (5 mL)に溶かした溶液を室温で滴下し 、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 mL)を加 え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（25 mL)で洗浄し 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノーノレ =5 ； 1)で精製し
、 題記化合物 0.20 g (収率 26%)を淡黄色非結晶性物質として得た。
lH MR (200 MHz, CDC13) δ 4.16 (3Η, s), 4.47 (2Η, d, J = 5.4 Hz), 4.56 (2H， d, J = 5.4 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.4 Hz)， 6.42 (1H， m)， 6.47 (1 H， t， J = 5.4 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.17-7.30 (2 H, m)， 7.35-7.47 (2H, m), 8.25 (1H， dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 8.86 (1H, d , J = 5.0 Hz), 9.26 (1H; d, J = 1,0 Hz).
実施例 3 16
N— [ (R) _ 1一フエニルェチル] —3— [ [ [3 - [2 - [ (2， 6 - ジフルォロベンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4_ィル] ,ー4_メチル一4H - 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a) 5 - [2 - [ビス （2， 6—ジフルォ口べンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4—ィノレ] — 4—メチノレ一 4 H— 1, 2, 4一 トリァゾーノレ一 3—力ルボン 酸ェチル
5 - ( 2—アミノビリジン一 4—ィル） 一 4—メチル一 4H— 1， 2, 4 — トリァゾール— 3—力ルボン酸ェチル （550 m g) を THF (20 mL) および DMF (5. 0 mL) に懸濁させ、 トリェチルァミン （0. 78 mL) ついで 2, 6—ジフルォロベンゾイルクロリ ド （785 m g ) を加えた。 混合物を室温で 3. 5時間攪拌した。 反応混合物に齚酸ェチル (200 mL) を加えた。 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （
30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3
： 1→酢酸ェチル） で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を 行い、 題記化合物 1. 07 g (収率 80%) を無色結晶として得た。
mp 109-111°C. Ή- MR (300 MHz, CDC13) 6 1.49 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.06
(3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84 ― 6.92 (4H, m), 7.30 - 7.41 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.71 (1H, s)， 8.52 (1H， dd, J = 5.1, 0.6 Hz). Anal". Calcd. for C25H17F4N504'0.2H20: C， 56.54； H, 3.3 0； N, 13.19. Found: C, 56.31; H, 3.29; N, 13.15.
b) 5 - [2— [ (2， 6—ジフルォロベンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4— ィル ] —4—メチル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—メタノール
5— [2— [ビス （2, 6—ジフルォロベンゾィル） ァミノ] ピリジン一
4—ィル] — 4—メチルー 4 H_ 1 , 2, 4—トリァゾール _ 3—カルボン 酸ェチル （1. 05 g) をメタノール （30 mL) および THF (30 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 98 mg) を加えた。 混 合物を室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を減圧下留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2→酢酸ェチ ル→酢酸ェチル： メタノール = 1 0 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一齚 酸ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 425 mg (収率 70%) を無色 結晶として得た。
mp 〉300°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0-d6) 8 3.80 (3H， s)， 4.70 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.20 - 7.28 (2H, m), 7.55 - 7.63 (2H, m), 8.53 一 8.58 (2H, m), 11.60 (1H, s). Anal. Calcd. for Cl6H13F2N5 02: C， 55.65; H, 3.79； N, 20.28. Found: C, 55.36; H, 3.80; N, 20.01. c) N- [ (R) 一 1 _フエニルェチル] _3— [ [ [3— [2- [ (2, 6—ジフルォ口べンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4一ィル] 一 4—メチルー 4 H- 1 , 2， 4一トリァゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、 5— [2 - [ (2, 6—ジフルォロベンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4一 ィル] — 4—メチル一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一3—メタノール （ 241 mg) をメタノール （1 5 mL) および THF (1 5 mL) に 溶解させ、 二酸化マンガン （0. 70 g) を加えた。 混合物を室温で' 1時 間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 酢酸ェチルーメタノール （1 0 : 1) で洗浄し、 濾液を減圧下濃縮し、 5— [2— [ (2, 6—ジフルォ 口べンゾィル） ァミノ] ピリジン一 4—ィル] — 4—メチル一 4H—1, 2 ， 4一トリァゾール一 3—カルボアルデヒ ドを粗無色固体として得た。 得ら れたアルデヒ ドと、 N— [ (R) — 1—フエニルェチル] —3—ァミノベン ズアミ ド （335 mg) および酢酸 （1. 5 mL) をメタノール （1 5 mL) および THF (15 mL) に混合させ、 室温で 6 1時間攪拌した 。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた。 残渣をメタノー ノレ （1 5 mL) に懸濁させ、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 32 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 33時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 した後、 酢酸ェチル （200 mL) を加えた。 混合物を水.（100 mL ) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 9 ： 1 ) で精製し、 題記化合物 401 mg (収率 93%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
Hi— NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.46 (3Η， d, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s)， 4 .55 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, quintet, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H， t, J = 5.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.09 - 7.14 (1H, m), 7. 16 - 7.35 (7H, m), 7.36 ― 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.65 (2H, m) , 8.51 - 8 .57 (2H, m), 8.62 (1H， d, J = 8.1 Hz), 11.59 (1H， s). Anal. Calcd. fo r C31H27F2N702-H20: C, 63.57; H, 4.99; N， 16.74.' Found: C, 63.40; H, 5.0 1； N, 16.66.
実施例 31 7
N- ( 2 _フリルメチル） 一3— [ [ [4—メチルー 5— (4—ピリ ミジル ) — 4H— 1, 2, 4—.トリァゾールー 3—ィル] メチル] ァミノ] ベンズ アミ ド
3- [ [ [4一メチル一3— （4—ピリ ミジル） 一 4H— 1， 2, 4—ト リアゾール _ 5 _ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46 g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に 2—フリルメチルァミン (0.29 g)とトリエ チルァミン（0.84 mL)をァセトニトリル (5 mL)に溶かした溶液を室温で滴下し 、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水（25 tnL)を加 え、 クロ口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（25 mL)で洗浄し 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィー（溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結晶を行い、 題記化 合物 0. 1 6 g (収率 20%)を無色結晶として得た。
mp 180°C. :H-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ 4.07 (3H， s), 4.43 (2H, . d, J = 5.7 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.37 — 6 .41 (1H, m)， 6.48 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H， s), 7.56 (1 H, s), 8.18 (1H, dd, J = 5.2, 1.0 Hz), 8.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.97
(1Ή, d, J = 5.3 Hz), 9.34 (1H, d, J = 1.1 Hz).
実施例 3 1 8
N- [ (5—メチルー 2—フリル） メチル] — 3— [ [ [4—メチルー 5— (4—ピリ ミジル） — 4H— 1 , 2, 4— トリァゾール— 3—^ fル] メチル ] アミノ] ベンズアミ ド
3— [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1， 2, 4— ト リアゾール一 5—ィル] メチル] ァミノ] 安息香酸 (0.62 g)をァセトニトリ ル（10 mL)に懸濁させ、 室温で HOB t 1水和物（0.46' g)と WSC(0.58 g)を加え室 温で 1 5分間撹拌した。 混合物に （5—メチル— 2—フリル） メチルアミン（ 0.33 g)とトリエチルァミン (0.84 mL)をァセトニトリノレ（5 mL)に溶かした溶 液を室温で滴下し、 混合物を室温で 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残 渣に水（25 mL)を加え、 ク.ロロホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩 水（25 iriL)で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル
： メタノール =9 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルから再結 晶を行い、 題記化合物 0.15 g (収率 18%)を白色結晶として得た。
mp 149°C. ^-N R (300 MHz, Me2S0- d6) δ 2.22 (3H， s)， 4.07 (3H， s) , 4.3 6 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 3. 0， 0.9 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.47 (1H, t， J = 5.7 Hz), 6.89 (1H， dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.08 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H， t, J =
7.7 Hz), 7.22 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8 .72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.97 (1H， d, J = 5.3 Hz), 9.34 (1H, d, J = 1 .3 Hz). Anal. Calcd. for C21H21N702 -0.1H20: C, 62.24; H, 5.27; N, 24.19.
Found: C, 62.10; H, 5.08; N， 24.00.
実施例 3 1 9
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） - 3 - [ [ [4—メチル一3— (4— ピリミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリアゾール一 5—ィル] メチノレ] ォキ シ] ベンズアミ ド
a) 3- [ [ [4—メチル一 3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4— ト リアゾールー 5 _ィル] メチル] ォキシ] 安息香酸メチル
4—メチノレ一 5 - ( 4—ピリミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリアゾール 一 3—メタノール （1. 50 g) を塩化チォニル （40 mL) に加え、 室温で 70分間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸 させた。 残渣を DMF (40 mL) に溶解させ、 3—ヒ ドロキシ安息香酸 メチル （1. 79 g) および炭酸カリウム （5. 42 g) を加えた。 混 合物を室温で 20. 5時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （500 m L) を加えた。 混合物を水 （300 mL) ついで飽和食塩水 （100 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢 酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチル から再結晶を行い、 題記化合物 3 16 mg (収率 1 2%) を無色結晶とし て得た。
mp 166°C. ¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.93 (3H, s), 4.25 (3H, s), 5.41 ( 2H， s), 7.25 - 7.30 (1H， m), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.69 ― 7.74 (2 H, m), 8.32 (1H, dd， J = 5.2, 1.4 Hz), 8.90 (1H， d, J = 5.3 Hz), 9.30 (1H, d, J = 1.3 Hz). Anal. Calcd. for C16H15N503: C, 59.07; H， 4.65; N, 21.53. Found: C, 58.84； H, 4.64； N, 21.39.
b) 3 - [ [ [4_メチル一 3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4— ト リアゾール一5—ィル] メチル]'ォキシ] 安息香酸
3- [ [ [4—メチル _ 5— （4一ピリ ミジル） 一4H— 1, 2， 4—ト リアゾール一3—ィル] メチル] ォキシ] 安息香酸メチル （246 mg) をメタノール （10 mL) および THF (10 mL) に懸濁させ、 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 0 mL) を加えた。 混合物を室温で 22 時間攪拌した。 反応混合物を 1規定塩酸で中和し、 その pHを 4〜5とし、 室温で 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 題記化合物 1 35 m gを 無色結晶として得た。 母液を減圧下濃縮し、 残渣をトルエン一エタノールで 共沸させ、 題記化合物を粗白色固体として得た。
mp 258°C. 'H-NMR (300 MHz, Me2S0_d6) 84.11 (3H, s)， 5.51 (2H, s), 7.3 5 - 7.41 (1H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s)， 8.21 (1H， dd, J = 5.3， 1.3 Hz), 9.01 (1H， d, J = 5.3 H z), 9.37 (1H, d， J = 1.3 Hz), 13.08 (1H, s) . Anal. Calcd. for C15H13N503 •0.25H20: C, 57.05; H, 4.31； N, 22.18. Found': C, 56.86; H, 4.16; N， 2 2.06.
c ) N— （2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3_ [ [ [4—メチル一3— ( - 4—ピリ ミジル） — 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] ォキシ] ベンズァミ ド .
3- [ [ [4—メチル一3— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—ト リアゾール _5_ィル] メチル] ォキシ] 安息香酸 （100 mg) 、 2， 6—ジフルォロベンジルァミン （ 55 mg) 、 WSC (92 mg) およ び 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾールー水和物 （4. 9 mg) を DMF (7. 0 mL) に混合させ、 室温で 40時間撹拌した。 反応混合物 に齚酸ェチル （1 50 mL) を加え、 水 （75 mL) ついで飽和食塩水 (30 mL). で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチ ノレ ：メタノール =85 : 1 5) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行 い、 題記化合物 6 1. 6 mg (収率 44%) を無色結晶として得た。
mp 166°C. ¾-NMR (300 MHz, CDC13) 64.23 (3H， s), 4.75 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.39 (2H, s), 6.53 (1H, s)， 6.92 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.16 - 7. 31 (2H, ra), 7.36 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.52 (1H， s), 8.31 (1H， d， J = 5.1 Hz), 8.89 (1H， d, J = 5.3 Hz), 9.29 (1H, s). Anal. Calcd. for C22H 18F2N602 - 0.2Ac0Et: C, 60.31; H, .4.35; N， 18.51. Found: C, 60.04； H， 4.3 3; N, 18.51.
実施例 320
N— [2— （トリフノレオロメチル） ベンジノレ] - 3 - [ [ [4一メチル _ 3 - (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1， 2, 4— トリァゾールー 3—ィル] メチ ノレ] ォキシ] ベンズァミ ド
3— [ [ [ 4—メチル一 3— ( 4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2， 4— ト リアゾール一3—ィル] メチル] ォキシ] 安息香酸 （100 mg) 、 2— トリフルォロメチルベンジルァミン （68 mg) , WSC (92 mg) および 1ーヒ ドロキシ _ 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （4. 9 mg ) を DMF (7. 0 mL) に混合させ、 室温で 40時間撹拌した。 反応混 合物に酢酸ェチル （1 50 mL) を加え、 水 （75 · mL) ついで飽和食 塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸 ェチル： メタノール =9 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行 レ、、 題記化合物 68. 3 mg (収率 45%) を無色結晶として得た。
mp 153°C. ^-N R (300 MHz, CDC13) 84.23 (3H， s)， 4.83 (2H， d, J = 6.0 Hz), 5.40 (2H, s), 6.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7. 34 - 7.44 (3H, m), 7.52 一 7.58 (2H, m), 7.67 (2H, t, J = 8.1 Hz), 8.3 0 (1H, dd, J = 5.3， 1.3 Hz), 8.89 (1H, d, J二 5.3 Hz), 9.29 (1H， d， J
= 1.3 Hz). Anal. Calcd. for C23H19F3N602： C, 58.97； H, 4.09； N, 17.94. Found: C， 58.86; H， 4.03； N, 17.96.
実施例 321
4—クロ口一 N— [ (3— （4—ピリ ミジル） 一 1 H— 1, 2, 4—トリア ゾール一5—ィル） メチル] ァニリン
a) N- (4一クロ口フエニル） 一2， 2, 2—トリフルォロアセトアミ ド 4一クロロア二リン （1 2. 8 g) を THF (250 mL) に溶解さ せ、 トリェチルァミン （2 1. 0 mL) ついでトリフルォロ酢酸無水物 （ 14. 9 mL) を 0口で加えた。 混合物を室温で 50分間攪拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮し、 酢酸ェチル （1000 mL) を加えた。 混合物を水
(2x300 mL) ついで飽和食塩水 （300 mL) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 23. 6 g (定量的 )を淡黄色固体として得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用い た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.34 - 7.39 (2 Η， m), 7.50—7.55 (2 Η, m), 7. 90(1 Η, br).
b) 2— [ (4—クロ口フエニル） ァミノ] ァセトニトリル
N- (4—クロ口フエニル） 一 2 , 2, 2— トリフルォロアセトアミ ド （ 8. 05 g) 、 ブロモアセトニトリル （9. 50 g) および炭酸力リゥ ム （1 2. 0 g) を DMF (72 mL) に混合させ、 室温で 72時間攪 拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （700 mL) で希釈した。 混合物を飽 和食塩水 （700 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1→1 ： 1) で精製し、 題記化合物 4. 65 g (収率 7 8%) を茶色固体として得た。
LH-NMR (300 MHz, Me2S0- d6) 64.26 (2 H， d, J=6.8 Hz), 6.42 (1 H, t, J= 6.8 Hz), 6.70 - 6.76 (2 H, m), 7.18 - 7.25 (2 H, m) .
c) 4—クロ口一 N— [3 - (4—ピリ ミジル） 一 1H— 1, 2, 4— トリ ァゾール— 5—ィル] メチル] ァニリン
ピリミジン一 4一力ルボン酸ヒ ドラジド （1. 85 g) および 2— [ ( 4一クロ口フエ ル） ァミノ] ァセトニトリノレ （1. 86 g) をエタノー ル （50 mL) に混合させ、 水素化ナトリウム （60%： 0. 45 g) を加えた。 混合物を 90°Cで 12時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し 、 1規定塩酸で中和し、 水 （100 mL) を加えた。 混合物を酢酸ェチル (200 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキ ン：酢酸ェチル = 3 ： 1→酢酸ェチル） ついで分取液体クロマトグラフィーで精製し、 さらに酢酸ェチル一ジイソプ 口ピルエーテルから再結晶を行い、 題記化合物 38. 4 mg (収率 1%) を淡黄色結晶として得た。
m 182°C. ¾— NMR (300 MHz, CDC13) 8 4.55 (3 H, s)， 6.65 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.14 (2 H, d， J=8.9 Hz), 8.09 (1 H， dd, J=5.2, 1.2 Hz), 8.93 (1 H, d, J=5.1 Hz), 9.30 (1 H, s) , 11.72 (1 H， s).
実施例 322
N— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [4ーメチノレー 3— (3—ク ロロ一 4一ピリジル） -4H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチ ノレ] ァミノ] ベンズアミ ド
a) 4—メチノレー 5_ (3—クロ口一 4一ピリジル） 一 4H— 1， 2， 4— ト リアゾール _ 3—力ルボン酸ェチル
N—メチルチオォキサメート（7. 07 g)をジクロロメタン（50 mL)に溶 かした溶液に、 トリェチルォキソニゥム ·テトラフルォロボレ一トのジク口 ロメタン溶液（1 M, 80 mL)を室温で滴下し、 混合物を室温で 30分間撹拌し た。 反応液を水（100 mL)、 飽和炭酸水素ナトリ'ゥム水溶液（100 mL)、 飽和 食塩水（100 mL)、 飽和食塩水（100 mL)で順番に洗浄し硫酸マグネシゥ ム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 2—ェチルチオ一 2— （メチルイミノ ) 酢酸ェチルを橙色油状物質として得た。 得られた 2—ェチルチオ一 2— ( メチルイミノ） 酢酸ェチルおよび 3—クロ口イソニコチン酸ヒ ドラジド （6 . 9 3 g) をトルエン （1 00 mL) に混合させ、 1 6時間加熱還流し た。 反応混合物を室温まで冷却し、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をクロ口 ホルム （200 mL) で希釈し、 水 （1 00 mL) 及び飽和食塩水 （1 0 0 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 6. 84 8 (収率64%) を淡黄色油状物として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δΐ.49 (3Η， t, J = 7.2 Hz), 3.04 (3H， s)， 4.53 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4.8 H z), 8.81 (1 H, s).
b) 4—メチノレ一 5— ( 3—クロ口一 4一ピリジル） _ 4 H— 1， 2, 4— ト リアゾール一 3—メタノール
4—メチノレ一 5— 3—クロ口 _ 4一ピリジル） - 4 H- 1 , 2， 4ート リアゾール _ 3—力ルボン酸ェチル （6. 8 3 g) をエタノール （1 50 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 1 6 g) ついで塩化 カルシウム （1. 7 1 g) を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cから室温にさせ ながら 1 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （60 mL) を 加えた。 濃硫酸 （1. 5 1 g) を 0°Cで注意深く加えた。 混合物を 90 °C で 20分間攪拌した後、 空冷した。 析出した結晶を濾別し、 濾液に濃塩酸 （ 8 mL) を加えた。 混合物を 90°Cで 30分間攪拌した。 反応混合物を減 圧下濃縮し、 残留物を水 （1 00 mL) で希釈し、 8 N水酸化ナトリウム 水溶液で塩基性（ p H 1 0 )にした後、 20 %メタノール一クロ口ホルム （ 3 X 1 00 mL) で抽出した。 抽出液を水 （1 00 mL) 及び飽和食塩水 （ 1 00 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 して、 題記化合物 2. 9 3 g (収率 40%) を白色粉末として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.65 (3Η, s)， 4.22 (ίΗ, brs), 4.92 (2Η， s), 7.45 (1Η, d, J = 4.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.78 (1H, s) . c) 4—メチルー 5— ( 3—クロ口一 4一ピリジノレ） 一 4H— 1， 2, 4—ト リアゾール— 3—カルボアルデヒ ド .·
4—メチノレー 5 _ (3—クロ口一 4一ピリジル） 一 4H— 1， 2, 4—ト リアゾール一3—メタノール （2. 29 g) のメタノール （50 mL) 溶液に、 二酸化マンガン （10. 20 g) を加えた。 混合物を室温で 5時 間攪拌した。 反応混合物をセライ トで濾過し、 その濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メ タノール =93 ： 7) で精製した後、 酢酸ェチルから結晶化して、 題記化合 物 1. 7 1 g (収率 75%) を無色結晶として得た。
画 (300 MHz, Me2S0-d6) 5 3.58 (3H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 8 .71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.84 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz), 8.88 (1H, s) ， 10.18 (1H, s).
d) N- (2, 6—ジフルォ口べンジノレ） 一 3— [ [ [4—メチノレ一 3— (3 一クロ口一 4—ピリジル） 一 4H— 1, 2， 4—トリァゾール一 5 fル] メチル] ァミノ] ベンズァミ.ド
4—メチル，5— （3—クロ口一 4一ピリジル） 一4H— 1， 2, 4—ト リアゾール _ 3—カノレポアルデヒ ド （600 mg) 、 N- (2, 6—ジフル ォロベンジル） 一 3—ァミノべンズアミ ド （1. 42 g) 及び酢酸 （1 mL) をエタノール （20 mL) に混合させ、 室温で 5時間攪拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 2回共沸させた。 残留物をエタノール (20 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （306 mg) を 0 °Cで加えた後、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （200 mL) を加えた。 混合物を水 （100 mL) ついで 飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル—酢酸ェチル： メタノ一ル= 9 : 1) で精製し、 題記化合物 604 mg (収率 48%) を無色非結晶性物質として得た。
¾-NMR (200 MHz, CDC13) δ 3.56 (3Η, s)， 4.57 (2Η, d, J = 5.4 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.57 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.55 (1H, br t， J = 5.8 Hz), 6.85-6.97 (3H, m) , 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.34 (3H, m), 7.47. (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.78 (1H, s). 実施例 323
N— [ (R) — 1一フエニルェチル] — 3— [ [ [4—メチル— 3— (3— クロ口一 4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 5—ィル] メ チル] ァミノ] ベンズアミ ド
4—メチル一5— （3—クロ口一 4—ピリジル） - 4 H- 1 , 2, 4—ト リアゾール _ 3 _カルボアルデヒ ド （620 mg) 、 N— [ (R) _ 1— フエニルェチル] — 3—ァミノべンズアミ ド （1. 35 g) 及び酢酸 （1 mL) をエタノール （20 mL) に混合させ、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 2回共沸させた。 残留物をエタノー ル （20 mL) に溶解させ、 水素化ホウ素ナトリウム （3 18 mg) を 0°Cで加えた後、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後
、 酢酸ェチル (200 mL) を加えた。 混合物を水 （100 mL) つい ノ - で飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル→酢酸ェチル：メタノ一レ= 9 : 1) で精製し、 題記化合物 570 m g (収率 46%) を無色非結晶性物質として得た。
XH-NMR (200 MHz, CDC13) 5 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.56 (3H, s)， 4.57 (2H， d, J = 4.8 Hz), 4.65 (1H， br t, J = 4.8 Hz), 5.32 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 6.41 (1H， br d, J = 7.0 Hz), 6.92 (1H, dd， J = 7.8 and 1.8 Hz), 7.08 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.42 (7H, m), 7.47 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.67 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.78 (1H， s).
実施例 324 、
4_クロ口一 N— [ [3— （2—ピリジル） ピラゾールー 5—ィル] メチル ] ァ二リン
a) N—メ トキシ一 N—メチル _ 3— （2—ピリジル） ピラゾール一 5—カル ボキサミ ド
3— （2—ピリジル） ピラゾール一 5—力ルボン酸 （1. 12 g) 、 N ， O—ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （866 mg) 、 トリェチルァ ミン （1. 65 mL) 、.WSC (1. 70 g) および 1—ヒ ドロキシ一 1 H—べンゾトリァゾールー水和物 （0. 45 g) を DMF (30 m L ) に混合させ、 室温で 15時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 水 （ 75 mL) を加え.、 酢酸ェチル （300 mL、 3x100 mL) で抽出 した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2→酢酸ェチル） で精製し、 題記 化合物 1. 38 g (定量的） を黄色油状物として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) 5 3.44 (3 H, s)， 3.86 (3 H, s)， 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.46 (1 H， s) , 7.78 (1 H, td, J=7.7, 1.7 Hz), 7.99 (1 H, d, J =7.9 Hz), 8.62 (1 H, ddd, J=4.9, 1.7, 0.9 Hz).
b) 3— ( 2 _ピリジル） ピラゾール一 5—力ルボアルデヒ ド
N—メ トキシ一 N—メチノレ一 3— (2—ピリジル） ピラゾール一 5—力ノレ ボキサミ ド （1. 38 g) を THF (90 mL) に溶解させ、 水素化ァ ルミニゥムリチウム （338 mg) を _40°Cで加えた。 混合物を一 40 °C〜 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に水 （30 m L.) を— 45 °Cで加 え、 ついで飽和食塩水 （100 mL) を加えた。 混合物を THF (250 mL) ついでクロ口ホルム （4x1 50 mL) で抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 700 mg (収 率 68%) を無色固体として得た。
XH-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) δ 7.38 — 7.44 (1 H, m) , 7.43 (1 H, s), 7.93
(1 H, td, J=7.6, 1.7 Hz), 7.99 (1 H， dt, J=7.9, 1.1 Hz), 8.66 (1 H, ddd, J=4.9, 1.6, 1.0 Hz), 9.94 (1 H, s)， 14.41 (1 H, s) .
c ) 4_クロロ一 ^ー [ [3- (2—ピリジル） ピラゾール一 5—ィル] メ チル] ァニリン '
3 - (2—ピリジル） ピラゾール一 5—カルボアルデヒ ド （106 mg ) および 4—クロロア二リン （1 56 mg) をメタノール （1 2 mL) 、 THF (20 mL) および酢酸 （0. 60 mL) に混合させ、 室温で 43時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させた 。 残渣をメタノール （30 mL) および THF (30 mL) に懸濁させ 、 水素化ホウ素ナトリウム （69 mg) を 0°Cで加えた。 混合物を室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル （100 m L) を加えた。 混合物を水 （30 mL) ついで飽和食塩水 （20 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸 ェチルから再結晶を行い、 題記化合物 78 mgを無色結晶として得た。 母 液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1—酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 55 mgを無 色結晶として得た。 合計： 1 33 mg (収率 76%) 。
mp 193°C. LH-NMR (300 MHz, CDC13) 54.19 (1 H, br)， 4.44 (2 H, s)， 6.5 7 (1 H, s), 6.58 - 6.64 (2 H, m)， 7.12 - 7.18 (2 H， m) , 7.34 (1 H, dd , J=7.6, 5.2 Hz), 8.02 (1 H, dt, J=7.9, 1.9 Hz) , 8.57 (1 H, dd, J=4.9 ， 1.1 Hz), 8.96 (1 H， s) . Anal. Calcd. for C H13C1N4: C, 63.27; H, 4.6 0； N, 19.68. Found: C, 63.07； H, 4.56； N, 19.60.
実施例 325
4—クロ口一 N— [ [3— （2—ピリジル） 一 1H— 1, 2, 4—トリァゾ 一ルー 5—ィル] メチノレ] ァニリン
2—シァノピリジン（2.08 g)と 2— (4—クロ口フエ-ルァミノ）酢酸ヒ ド ラジド（2.00 g)とナトリウムエトキシドのエタノール溶液（21°ん 3.89 g)をェ タノール（50 mL)に加え、 混合物を 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去 し、 残渣に水（25 mL)を加え得られた溶液に 1 2 N塩酸を加えて中和後、 クロ 口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール = 5/1)で精製し、 得られた 固体をクロ口ホルム一エタノールから再結晶することにより、 題記化合物 1.3 3 g (収率 47%)を白色結晶として得た。
ιΗ N R (200 MHz, Me2S0-d6) δ 4.22-4.50 (2Η, m)， 6.32—6.58 (1Η, m) , 6.69
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.58 (1H， m), 7. 83-8.10 (2H, m)， 8.59—8.73 (1H, m) . 実施例 3 26
4—クロロー N— [ [3— （3—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2， .4—トリァゾ ール一 5 _ィル] メチル] ァニリン
3—シァノピリジン（2.08 g)と 2— (4—クロ口フエニルァミノ）齚酸ヒ ド ラジド（2.00 g)とナトリウムエトキシドのエタノール溶液（21%, 3.89 g)をェ タノール (50 mL)に加え、 混合物を 1 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去 し、 残渣に水（25 mL)を加え得られた溶液に 1 2N塩酸を加えて中和後、 クロ 口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食诲水 (50 mL)で洗浄し硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液；醉酸ェチル）で精製し、 得られた固体を酢酸ェチル 一 THFから再結晶することにより、 題記化合物 0.89 g (収率 31%)を白色結晶と して得た。
lH MR (200 MHz, Me2S0- d6) δ 4.32 (1H, br), 4.45 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6 .53 (1H， br), 6.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d， J = 8.4 Hz), 7.4 2-7.64 (1H, m), 8.26-8.37 (1H, m), 8.56-8.73 (1H, m)， 9.16 (1H， s) . 実施例 3 2 7
3—メ トキシ一 N_ [ [3- (2 _ピリジル） _ 1 H— 1 , 2, 4—トリア ゾール _ 5—ィル] メチル] ァニリン
2—シァノピリジン（2.08 g)と 2— (3—メ トキシフエニルァミノ）酢酸ヒ ドラジド（1.95 g)とナトリウムエトキシドのエタノール溶液（21%, 3.89 g)を エタノール (50 mL)に加え、 混合物を 1 6時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留 去し、 残渣に水（25 mL)を加え得られた溶液に 1 2N塩酸を加えて中和後、 ク 口口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗浄し硫酸マ グネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル：エタノール = 10/1)で精製し、 得ら れた固体を酢酸ェチルから再結晶することにより、 題記化合物 1.02 g (収率 3 6%)を白色結晶として得た。
l\i NMR (200 MHz; Me2S0-d6) δ 3.65 (3Η, s)， 4.22-4.52 (2H, m)， 6.04-6.38 (4H, m)， 6.95 (1H， t, J = 8.2 Hz), 7.36—7.59 (1H， m)， 7.85-8.10 (2H, m), 8.67 (1H, br).
実施例 328
3ーメ トキシ一 N— [ [3- (3—ピリジル） _ 1H— 1, 2, 4—トリア ゾールー 5 _ィル] メチル] ァニリン
3—シァノピリジン（2.08 g)と 2— (3—メ トキシフエ二ルァミノ）酢酸ヒ ドラジド（1.95 g)とナトリウムエトキシドのエタノール溶液（21%, 3.89 g)を エタノール (50 mL)に加え、 混合物を 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留 去し、 残渣に水（25 mL)を加え得られた溶液に 1 2N塩酸を加えて中和後、 ク 口口ホルム（50 mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（50 mL)で洗净し硫酸マ グネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（溶出液；齚酸ェチル）で精製し、 得られた固体を酢酸ェチ ルから.再結晶することにより、 題記化合物 0.84 g (収率 30%)を白色固体と して得た。 ■
lH NMR (200 MHz, Me2S0 - d6) δ 3.66 (3Η, s)， 4.41 (2Η, br), 6.11-6.44 (4H ， m), 6.98 (1H, t, J = 8.0 Hz)， 7. 4-7.59 (1H， m)， 8.28-8.40 (1H, m), 8.62 (1H, d， J = 3.6 Hz), 9.17 (1H， d, J = 2.2 Hz).
実施例 329
4—クロ口一 N— [ [3 - (3 _ピリジル） ビラヅール一5 Tル] メチル ] ァニリン
a) 3 - (3—ピリジノレ） ピラソ一ノレ一 5—カルボン酸ェチノレ
ナトリウムエトキシド （20%エタノール溶液、 37. 4 g) のトルェ ン溶液 （50 mL) にシユウ酸ジェチル （1 5. 3 g) のトルエン溶液 (25 mL) を加えた。 混合物を室温で 20分間攪拌した。 3—ァセチル ピリジン （1 2. 1 g) のトルエン溶液 （1 5 mL) を 0°Cで加え、 T HF (90 mL) を加えた。 混合物を室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を 1規定塩酸で処理し、 その pHを 4とした。 続いて飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液でその p Hを 8とした。 混合物を酢酸ェチル （500 mL, 1 5 0 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （100 mL) で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 2, 4—ジォキソ一 4— (3—ピリジル） ブタン酸ェチルを茶色固体として得た。 得られた 2, 4— ジォキソ一4 _ (3—ピリジル） ブタン酸ェチルおよびヒドラジン一水和物
(5. 5 1 g) をエタノール （200 mL) に混合させ、 95°Cで 2時 間攪拌した。 反^混合物を減圧下濃縮し、 水 （250 mL) を加え、 酢酸 ェチル （400 mL、 2x200 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水
(100 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1—酢酸ェチル） で精製し、 さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、 題 記化合物 8. 41 g (収率 39%) を無色結晶として得た。
^-NMR (300 MHz, CDC13) 6 1.43 (3 H, t, J=7.2 Hz), 4.44 (2 H, q, J=7.2
Hz), 7.19 (1 H, s)， 7.38 (1 H, ddd, J=7.9, .4.9, 0.8 Hz), 8.13 (1 H， dt, J=8.0, 1.9 Hz), 8.61 (1 H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 9.06 (1 H， d, J=l. 7 Hz), 11.34 (1 H, s) .
b) . 3 - (3—ピリジル） ピラゾール一 5—メタノール
3— ( 3—ピリジル） ビラゾール— 5—カルボン酸ェチル （1. 00 g ) を THF (50 mL) に懸濁させ、 D I BAL (1. 5Mトルエン溶液 、 18 mL) を一 30°Cで加えた。 混合物を一 30°C〜0°Cで 6時間攪拌 した。 反応混合物に 10%塩化アンモニゥム水溶液 （18 mL) を一 20 °Cで加えた。 THF (150 mL) および硫酸マグネシウムを加え、 室温 で 30分間攪拌した。 混合物をセライ トで濾過し、 濾液を減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→酢酸ェチル： メタ ノール =20 : 1→ 10 ： 1) で精製し、 さらにメタノール一酢酸ェチルカ ら再結晶を行い、 題記化合物 1 18 mg (収率 1 5%) を淡黄色結晶とし て得た。
^-N R (300 MHz, Me2S0— d6) 54.53 (2 H, d, J=4."9 Hz), 5.34 (1 H, s)， 6 .69 (1 H, s), 7.36 - 7.49 (1 H, m), 8.13 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.49 (1 H, s), 8.99 (1 H， s), 12.94 (1 H， s). Anal. Calcd. for C9H9N30*0.2H20: C, 60.46; H, 5.30; N, 23.50. Found: C, 60.57; H, 5.28; N, 23.14.
c) 4—クロロー N— [ [3— (3—ピリジル） ピラゾール一 5—ィル] メ チル] ァニリン
3 - (3—ピリジル） ピラゾール一 5—メタノール （93 mg) を塩化 チォニル （5. 0 mL) に加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 トルエンで 3回共沸させ、 3— [5— （クロロメチル） ピ ラゾール一3—ィル] ピリジン塩酸塩を淡黄色固体として得た。 得られた化 合物、 4一クロロア二リン （203 mg) および炭酸水素ナトリウム （2 23 mg) を DMF (3. 0 mL) に混合させ、 90°じで1. 5時間攪 拌した。 反応混合物に水 （50 mL) を加え、 醉酸ェチル （100 mL ) で抽出した。 有機層を水 （50 mL) ついで飽和食塩水 （30 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製 し、 さらに酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルから再結晶を行い、 題記化 合物 65 m& (収率 43%) を淡黄色結晶として得た。 - mp 167- 168。C. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.19 (1 H, br), 4.44 (2 H， s)， 6.57 (1 H， s), 6.58 一 6.64 (2 H, m)， 7.12 一 7.18 (2 H, m), 7.34 (1 H , dd, J=7.6， 5.2 Hz), 8.02 (1 H, dt, J=7.9, 1.9 Hz), 8.57 (1 H， dd, J =4.9, 1.1 Hz), 8.96 (1 H, s). Anal. Calcd. for C15H13C1N4: C, 63.27； H,
4.60； N, 19.68. Found: C， 63.21; H， 4.62； N， 19.60.
実施例 330
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [5— (4—ピリジル） チ ァゾール一 2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
a ) ェチル N— [ [2, 2—ジェトキシー 2 _ (4—ピリジル） ] ェチル ] ォキサメート
4— [2—ァミノ一 （1, 1—ジエトキシ） ェチル] ピリジン塩酸塩（14 . 16 g)とェチルォキサリルクロリ ド （6. 83 - g) をジクロロメタン （ 150 mL) に加えた混合物に DBU (1 5 mU と トリェチルァミン （14 mL) をジクロロメタン （50 mL) に溶かした溶液を 0°Cで滴下し、 混 合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に水 （100 mL) を加え、 分離 した有機層を飽和食塩水（100 mL)で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥 した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出液；酢酸ェチル）で精製し、 題記化合物 10. 09 g (収率 65 %)を淡黄 色固体として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.23 (6Η, t, J =7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7 .2 Hz), 3.32-3.59 (4H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.87. (1H， br), 7.43 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.63 (2H， dd ， J = 4.8, 1.6 Hz).
b) 5 - (4—ピリジル） チアゾール _ 2 _カルボン酸ェチル
ェチル N— [ [2, 2—ジエトキシ一2— (4—ピリジル） ] ェチル] ォキサメート （5. 04 g) をトルエン （100 mL) に溶かした溶液に ローソン試薬 （9. 85 g) を加え、 混合物を 90°Cで 2時間加温した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液 ；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製することにより、 ェチル N— [[2 ， 2—ジエトキシ一 2 _ (4—ピリジル） ]ェチル]チォォキサメートを橙色 油状物質として得た。 得られたェチル N_[[2, 2—ジエトキシ _ 2— (4 一ピリジル） ]ェチル]チォォキサメートをキシレン （100 mL) に溶かし だ溶液を 72時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製し 、 題記化合物 2. 1 3 g (収率 56%) を淡黄色固体として得た。
NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, q, J =
7.2 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.70 (2H， dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
c) 5— (4 _ピリジル） チアゾール一2—メタノール
5 - (4—ピリジル） チアゾール— 2—カルボン酸ェチル（ 2. 14 g)を エタノール (20 mL)と THF(20 mL)からなる混合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほ う素ナトリウム（0. 6 g)を加え 0°Cで 30分間撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム 粉末（0. 9 g)を加え、 混合物を 16時間撹拌した。 反応液に 0°Cで濃硫酸（0 . 42 .mL)を加え生成した沈殿を濾取し、 沈殿をメタノール（50 mL)で洗浄し 濾液と洗液を併せて、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 g (収率 80%)を淡 黄色固体として得た。
、H NMR (200 MHz, Me2S0-d6) δ 4.77 (2Η, s), 6.40 (1Η, br), 7.71 (2H, d， J = 5.8 Hz), 8.44 (1H, s), 8.62 (2H, d, J = 5.8 Hz),
d) N- (2， 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [5 - (4一ピリジル ) チアゾールー 2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5— (4—ピリジル） チアゾールー 2—メタノール （0. 84 g) をメ タノール （25 mL) に溶かした溶液に室温で二酸化マンガン （5. 00 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 沈殿をメタノー ル（10 mL)で洗浄後、 濾液と洗液を併せて減圧下獰縮した。 得られた残渣 をメタノール（25 mL)に溶かした溶液に N— (2, 6—ジフルォ口べンジ ル）一 3—ァミノべンズアミ ド （1. 72 g) と齚酸 （5.0 mL) を加え 、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にトルェ ン （20 mL) を加え減圧下溶媒を完全に留去した。 残渣をエタノール （5 0 mL) と THF (50 mL) からなる混合溶媒に溶かした溶液に室温で水素 ィ匕ほう素ナトリウム（0. 50 g)を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 溶 媒を減圧下留去し残渣に氷水 （20 mL) を加え、 クロ口ホルム（50 mL X 3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し硫酸マグネシ ゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 0. 53 g (収率 28 %) を淡黄色非結晶性物質として得た。
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.64-4.83 (5H, m)， 6.46 (1H, t, J = 5.4 Hz) , 6.75-6.80 (1H, m) , 6.86-6.94 (2H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.18-7.29 (3H, m), 7.37 (2H， d, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.06 (1H, s)， 8.58 (2H, dd， J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例 331 '
N- [ (R) — 1—フエニルェチル] _3— [ [ [5— (4—ピリジル） チ ァゾール一 2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
5 - (4 _ピリジル） チアゾール _ 2—メタノール （0. 84 g) をメタ ノール （25 mL) に溶かした溶液に室温で二酸化マンガン （5. 00 g ) を加え、 室温で 1時間撹拌しだ。 反応混合物を濾過し、 沈殿をメタノール ( 10 mL)で洗浄後、 濾液と洗液を併せて減圧下濃縮した。 得られた残渣を メタノール（25 mL)に溶かした溶液に N_ [ (R) — 1一フエニルェチル ] _ 3—ァミノべンズアミ ド （ 1. 58 g) と酢酸 （5.0 mL) を加え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣にトルエン (20 mL) を加え减圧下溶媒を完全に留去した。 残渣をエタノール （50 mL) と THF (50 mL) からなる混合溶媒に溶かした溶液に室温で水素化 ほう素ナトリウム（0. 50 g)を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 溶媒 を減圧下留去し残渣に氷水 （20 mL) を加え、 クロ口ホルム（50 mLx 3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し硫酸マグネシゥ ム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 0.47 g (収率 2 6 %) を淡黄色非結晶性物質として得た。
JH N R (200 MHz, CDC13) δ 1.58 (3Η， d, J = 7.2 Hz) , 4.69 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.73-4.87 (1H, br.) , 5.23—5.39 (1H， m)， 6.35 (1H， d, J = 7.6 H z), 6.75-6.80 (1H， m) , 7.04-7.08 (1H, m) , 7.18-7.39 (9H， m) , 8.05 (1H ， s)， 8.58 (2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例 332
4—クロ口一 N— [ [5- (4—ピリジル） チアゾール一2—ィル] メチル ] ァニリン塩酸塩
5 - (4—ピリジル） チアゾールー 2—メタノール （0.48 g) をメタノ ール （25 mL) に溶かした溶液に室温で二酸化マンガン （3. 00 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 沈殿をメタノール（1 0 mL)で洗净後、 濾液と洗液を併せて減圧下濃縮した。 得られた残渣をメ タノール（25 mL)に溶かした溶液に 4—クロロア二リン （0. 96 g) と酢酸 （5.0 mL) を加え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮し、 残渣に卜ルェン （20 mL) を加え減圧下溶媒を完全に留去 した。 残渣をエタノール （50 mL) と THF (50 mL) からなる混合溶媒 に溶かした溶液に室温で水素化ほう素ナトリウム（0. 50 g)を加え、 混合物 を室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に氷水 （20 mL) を加 え、 クロ口ホルム（50 mLx 3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 4 —クロ口一 N— [ [5— （4—ピリジル） チアゾール一2—ィル] メチル] ァニリンを黄色油状物質として得た。 得られた 4一クロロー N— [ [5- ( 4 _ピリジル） チアゾール一2—ィル] メチル] ァ-リンをエタノール（10. mL)に溶かした溶液に 1 2N塩酸（0. 5 mL)を加え混合物を減圧下濃縮し た。 残渣をエタノールで処理し得られた結晶を濾取し、 減圧下乾燥し、 題記 化合物 0. 36 g (収率 38 %) を淡黄色結晶として得た。
XH 腿 (200 MHz, Me2S0-d6) δ 4.68 (2Η, s), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (2H, d， J = 6.6 Hz), 8.85 (1H, s)， 8.8 6 (2H, d, J = 6.6 Hz).
実施例 333
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [ [5 - (4一ピリジル） 一 1， 3， 4—チアジアゾール一 2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド a ) 5— (4—ピリジル） 一 1, 3, 4—チアジアゾール— 2—カルボン酸 ェチル
イソニコチン酸ヒ ドラジド （1 3. 7 1 g) とトリ チルァミン（47. 5 mUを THF (150 mL) に加えた混合物に、 0°Cでェチルォキサリルク ロリ ド（13. 65 g)を滴下し、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 生成した 沈殿を濾取し、 沈殿を齚酸ェチル（150 mL)で洗浄した。 濾液と洗液を併 せて水（1 50 mL)で洗浄し、 有機層を飽和食塩水（1 50 mL)で洗浄後 、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 ェチル [2— （ 4—ピリジンカルボニル） ヒ ドラジノ] ォキソアセテート 20. 2 g (収 率 76%) を白色固体として得た。 得られたェチル [2— (4—ピリジン カルボニル） ヒ ドラジノ] ォキソアセテート （2. 65 g) とローソン試 薬 （6. 07 g) をピリジン （5 Q mL) に加え、 混合物を 16時間加熱還 流した。 溶媒を減圧下留去し残渣に水 （50 mL) を加え、 酢酸ェチル （1 00 mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し硫酸マ グネシゥム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製するこ とにより、 題記化合物 3. 62 g (収率 65%) を淡黄色固体として得た 0
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz), 8.83 (2H, d, J = 4.4， 1.8 Hz ). 、
b) 5— （4—ピリジル） 一 1, 3， 4—チアジアゾール _ 2—メタノール 5— (4—ピリジル） チアゾーノレ一 2—カルボン酸ェチノレ（4. 26 g)を エタノール（20 mL)と THF(20 mL)からなる混合溶媒に溶かし、 0°Cで水素化ほ う素ナトリウム（1.21 g)を加え 0°Cで 30分間撹拌後、 0°Cで塩化カルシウム粉 末（1.78 g)を加え、 混合物を 16時間撐拌した。 反応液に 0°Cで濃硫酸 (0.85 mL )を加え生成した沈殿を濾取し、 沈殿をメタノール (50 mL)で洗浄し濾液と洗 液を併せて、 溶媒を減圧下留去し、 題記化合物 1. 44 g (収率 82%)を淡 黄色固体として得た。
XH NMR (200 MHz, Me2S0-d6) δ 4.94 (2H, s)， 6.53 (1H， br), 7.98 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz) , 8.79 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz). ' c ) N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一3— [ [ [5 - (4—ピリジル ) - 1 , 3 , 4—チアジアゾール一 2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ K
5— (4—ピリジル） 一 1, 3, 4—チアジアゾール一2—メタノール （ 0. 97 g) をメタノール （25 mL) に溶かした溶液に室温で二酸化マ ンガン （5. 00 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濾過 し、 沈殿をメタノール（10 mL)で洗浄後、 濾液'と洗液を併せて減圧下濃縮 した。 得られた残渣をメタノール（25 mL)に溶かした 液に N— (2, 6 —ジフルォロベンジル）一 3—ァミノべンズアミ ド （2. 62 g) と酢酸 （ 5.0 mL) を加え、 混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液を減圧下濃 縮し、 残渣にトルエン （20 mL) を加え減圧下溶媒を完全に留去した。 残 渣をエタノール （50 mL) と THF (50 mL) からなる混合溶媒に溶かし た溶液に室温で水素化ほう素ナトリウム（0. 50 g)を加え、 混合物を室温で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に氷水 （20 mL) を加え、 クロ 口ホルム（50 mLx 3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で 洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 題記化合 物 0. 6 1 g (収率 28 %) を淡黄色非結晶性物質として得た。
XH NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.47 (2Η, d, J = 5.0 Hz), 4.83 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.74-6.86 (1H, m) , 6.86—6.97 (1H, m), 6.97-7.23 (5H, m) , 7.3 0-7.45 (1H， m), 7.88 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.69 (1H, br) , 8.73 ( 2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)
実施例 334
N— [ (R) —.1—フエニルェチル] — 3— [ [ [5— (4—ピリジル） 一 1， 3， 4—チアジアゾール一2 fル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 5— (4—ピリジノレ） - 1 , 3， 4—チアジアゾ一ノレ一 2—メタノール （ 0. 97 g) をメタノール （25 mL) に溶かした溶液に室温で二酸化マ ンガン （5. 00 g) を加え、 室温で 1時間撐拌した。 反応混合物を濾過 し、 沈殿をメタノール（10 mL)で洗浄後、 濾液と洗液を併せて減圧下濃縮 した。 得られた残渣をメタノール（25 mL)に溶かしだ溶液に N_ [ (R) _ 1_フエニルェチル] 一 3—ァミノべンズアミ ド （2. 40 g) と酢酸 (5.0 mL) を加え、 混合物を室温で 16時間撐拌した。 反応液を減圧下 濃縮し、 残渣にトルエン （20 mL) を加え減圧下溶媒を完全に留去した。 残渣をエタノール （50 mL) と THF (50 mL) からなる混合溶媒に溶か した溶液に室温で水素化ほう素ナトリウム（0. 50 g)を加え、 混合物を室温 で 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し残渣に氷水 （20 mL) を加え、 ク ロロホルム（50 mLx 3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製し、 題記化 合物 0. 44 g (収率 2 1 %) を淡黄色非結晶性物質として得た。 JH N R (200 MHz, CDC13) δ 1.59 (3H， d, J = 7.0 Hz), 4.79-4.95 (3H， m) ， 5.23—5.38 (1H, m) , 6.37 (1H， d， J = 8.2 Hz), 6.76—6.81 (1H, m) , 7.0 5-7.09 (1H， m), 7.18-7.36 (7H, m), 7.75 (2H， d, J = 4.8 Hz), 8.72 (2H ， br).
実施例 3 3 5
N— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3 _ [ [ [3— (4—ピリジル） 一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 4- [5- (クロロメチル） 一 1, 2, 4 _ォキサジァゾール一 3—ィル ] ピリジン （3 80mg、 1. 94 mm o 1 ) 及び N— (2， 6ージフルォ 口べンジノレ） 一 3—ァミノべンジルベンズアミ ド （1. 53 g) を DMF ( 2. 0 mL) に混合させ、 90°Cで 8 5分間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ノレ （200 mL) を加え混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （75 mL) 、 水 （7 5 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 2 1 0 mg (収率 26%) を淡黄色非結晶性物質として得た。 ¾ - NMR (200 MHz, CDC13) δ 4.64-4.84 (5Η, m), 6.62 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.89-6.96 (3H, m) , 7.03—7.07 (1H, m) , 7.16-7.33 (3H, m) , 7.83 (2H, d d, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
実施例 3 36
N- [ (R) 一 1—フエニルェチル] 一 3— [ [ [3— (4—ピリジル） 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 5—ィル] メチル] ァミノ] ベン-ズアミ ド 4— [5— (クロロメチル） 一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル ] ピリジン （3 80mg) 及び N— [ (R) — 1—フエニルェチル] — 3— ァミノべンジルベンズアミ ド （1. 40 g) を DMF (2. 0 mL) に混合 させ、 90°Cで 8 5分間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 mL) -を 加え混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （7 5 mL) 、 水 （7 5 mL) つ いで飽和食塩水 （5 0 mL) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ W キサン：酢酸ェチル = 2： 1→酢酸ェチル） で精製し、 題記化合物 240 m g (収率 3 1%) を淡黄色非結晶性物質として得た。
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.56 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5 .8 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.19-5.37 (1H, m)， 6.57 (1H， d, J = 7.6 Hz) , 6.80-6.86 (1H, m)， 7.05-7.09 (lH,- m)， 7.16-7.41 (7H， m), 7. 80 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.74 (2H， dd, J = 4.4, 1.6 Hz).
実施例 337
N— （2, 6—ジフノレオ口べンジノレ） 一4—フノレオロー 3— [ [ [4—メチ ル一 5— (4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3 fノレ ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド
4 - [ 5 - (クロロメチノレ） 一 4_メチル一 4H— 1， 2， 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル] ピリ ミジン塩酸塩 （41 7 mg) 、 5—ァミノ— N— ( 2, 6—ジフノレオ口べンジノレ） 一 4ーフノレオ口べンズアミ ド （950 mg ) および炭酸水素ナトリウム （718 mg) を DMF (4. 5 mL) に 混合させ、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （200 m L) を加えた。 混合物を水 （75 mL) ついで飽和食塩水 （50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （齚酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 : 1) 、 分取液体クロマトグラフィーで精製し、 さらに酢酸ェチルから再 結晶を行い、 題記化合物 18. 4 mg (収率 2%) を無色結晶として得た
'H-NMR (300 MHz, Me2S0— d6) δ 4.07 (3H， s) , 4.48 (2H, d, J = 4.9 Hz) , 4 .62 (2H， d, J = 5.5 Hz), 6.28 ― 6.35 (1H， m) , 7.03 一 7.13 (4H, m) , 7. 33 - 7.45 (2H, m) , 8.18 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.71 (1H， t, J = 5 .1 Hz), 8.97 (1H, d， J = 5.3 Hz), 9.34 (1H, d; J = 1.3 Hz).
実施例 338
N- [ (R) 一 1一フエニルェチル] 一 4—フルォロ一 3— [ [ [4ーメチ ル一 5— （4—ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド 4 - [5 - (クロロメチル） 一 4一メチル一 4 H— 1， 2, 4— トリァゾ 一ルー 3—ィル] ピリ ミジン塩酸塩 （8 5 6 mg) 、 N— [ (R) — 1— フエ-ルェチル] — 5—ァミノ一 4一フルォロベンズアミ ド （ 1. 80 g ) および炭酸水素ナトリウム （1. 4 6 g) を DMF (8. 5 mL) に 混合させ、 90°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （2 50 m L) を加えた。 混合物を水 （1 5 0 mL) ついで飽和食塩水 （5 0 m L ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （醉酸ェチル→酢酸ェチル： メタノール = 3 : 1) 、 分取液体クロマトグラフィーで精製し、 さらに酢酸ェチルから 再結晶を行い、 題記化合物 3 6. 9 mg (収率 2 %) を淡黄色結晶として 得た。
^-NMR (300 MHz, Me2S0-d6) δ 1.46 (3Η, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (3H, s)， 4 .65 (2H， d, J = 5.7 Hz), 5.13 (1H, quintet, J = 7.4 Hz), 6.30 - 6.38 (1H， m)， 7.09 - 7.25 (3H， m)， 7.29 ― 7.41 (4H, m)， 7.45 (1H, dd, J = 8.7， 1.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 8.1 Hz )， 8.97 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.33 (1H， d, J = 1.3 Hz). 製剤例 1
本発明における式 （ I ) で表される化合物またはその塩を有効成分として 含有する GRK阻害剤 （例、 心不全治療剤等） は、 例えば、 次のような処方 によって製造することができる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方 、 日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品等を用い ることができる。
1. カプセル剤 '
( 1 ) 実施例 5 0で得られた化合物 4 0 m g
(2) ラタ トース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1カプセノレ 1 2 Omg
(1) 、 （2) と （3) および （4) の 1 2を混和した後、 顆粒化する 3 これに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
( 1 ) 実施例 50で得られた化合物 40 m g
(2) ラク トース 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg_
1錠 1 2 Omg
(1) 、 （2) 、 (3) 、 (4) の 2/3および （5) の 1/2を混和し た後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加 圧成型する。.
3. カプセル剤
(1) 実施例 63で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク トース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9m g
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセノレ 1 2 Omg
(1) 、 （2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する 3 これに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
4. 錠剤
( 1 ) 実施例 63で得られた化合物 40 m g
(2) ラク トース 58mg
(3) コーンスターチ 18mg '
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5m
1錠 1 2 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2/3および （5) の 1Z2を混和し た後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加 圧成型する。
5. カプセル剤
(1) 実施例 102で得られた化合物 40mg
(2) ラタ トース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 1 2 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する 。 これに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
6. 錠剤
( 1 ) 実施例 102で得られた化合物 40 m g
(2) ラク ト ス 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セノレロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 120 m g
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2 3および （5) の 1Z2を混和し た後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加 圧成型する。
試験例 1
化合物の GRK阻害作用を評価する目的で、 化合物の共存および非共存下に GRK2依存性のチューブリンリン酸化 （ピッチャーら、 ジャーナル 'ォブ 'バ ィォロジカノレケミストリー、 273卷、 12316- 12324頁）を測定した。 0.15/iMの 精製ゥシ GRK2、 0.9 /xMの精製ゥシチューブリン、 0.5//Mの ATP (0.1/iCiの [y-32P] ATPを含む）、 2tnMの EDTA、 10mMの MgCl2、 ImMの DTTを含む 20mM トリス一塩酸緩衝液 （pH7.5)に適当な濃度の被検化合物を加えて 25 / Lの混合 液とし、 30°C、 1時間で反応させた。 20% トリクロ口酢酸溶液 （TCA) を加え て反応を停止した後、 生成した TCA沈殿を GF/Cフィルター上に捕集した。 フ ィルター上の放射能をシンチレーションカウンターを用いて測定することで 、 チューブリンリン酸化量の指標とした。 GRK2非共存下のカウントを 0%、 被 検化合物非共存下のカウントを 100%としてチューブリンリン酸化量を正規化 し、 50%のリン酸化阻害作用を示す被検化合物の濃度を IC5。値として算出し 、 その結果を表 1に示す。 表 1 GRK 2依存性チューブリンリン酸化阻害作用
実施例化合物 IC50 (n )
27 32
34 17
46 34
49 21
50 65
51 28
63 61
95 35
102 35
105 25
204 27
241 29
255 13
331 32
334 51 表 1の結果から、 本発明の剤に含まれる化合物 （ I ) は、 優れた GRK阻 害作用を示すことがわかる。
産業上の利用可能性
本発明の GRK阻害剤は、 心不全等の各種疾病の予防 ·治療剤として有利 に用いられる。 本願は日本で出願された特願 2004— 86 1 1 5を基礎としており、 そ の内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
式 （I ' )
Figure imgf000442_0001
〔式中、
環 Αは置換されていてもよい芳香環を示し、
環 Bは置換されていてもよい 5員の含窒素芳香族複素環を示し、 .
環 Cは置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、
X' は置換されていてもよいじぃ4アルキレン基を示し、
Y' は置換されていてもよいイミノ基、 一 O—または _S(0) n— (nは 0
、 1または 2を示す。 ） を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する、 GR K阻害剤。
2. 式 （ I )
Figure imgf000442_0002
〔式中、
環 Aは、 置換されていてもよい芳香環を示し、
環 Bは、 置換されていてもよい 5員の含窒素芳香族複素環を示し、 環 Cは、 置換されていてもよい含窒素芳香族複素環を示し、
Xは、 置換されていてもよい CHアルキレン基を示し （但し、 ォキソ基で置 換された CHアルキレン基を除く） 、 '
Yは、 置換されていてもよいイミノ基を示し、
環 Bは、 環 Cの構成炭素原子に結合し、 かつ環 Cおよび Xは、 環 Bの構成炭 素原子に結合する。 〕
で表される化合物 （伹し、.以下の化合物： /v/〇 S66s00S00fcl>d 8S060S00Λν
Figure imgf000443_0001
Figure imgf000444_0001
S66S00/S00Zdf/X3d 8 060/S00Z OAV
Figure imgf000445_0001
S66S00/S00Zdf/X3d 8 060/S00Z OAV
Figure imgf000446_0001
Figure imgf000446_0002
および
Figure imgf000446_0003
を除く） またはその塩。
3 . 請求項 2記載の化合物のプロドラッグ。
4 . 環 Aが、 置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい ピリジン環である、 請求項 2記載の化合 ¾1。
5 . 環 Aが、 置換されていてもよい力ルバモイル基で 3位が置換されていて もよいベンゼン環である、 請求項 2記載の化合物。
6 . 環 Bが、 置換されていてもよいピロール環、 置換されていてもよいビラ ゾール環、 置換されていてもよいイミダゾール環、 置換されていてもよいト リアゾール環、 置換されていてもよいチアゾール環、 置換されていてもよい ィソォキサゾール環、 ォキサジァゾール環またはチアジアゾール環である、 請求項 2記載の化合物。
7 . 環 Bが、 置換されていてもよいピロール環、 置換されていてもよいビラ ゾール環、 置換されていてもよいイミダゾール環、 置換されていてもよいト リアゾール環、 置換されていてもよいチアゾール環、 置換されていてもよい ィソォキサゾール環またはォキサジァゾール環である、 請求項 2記載の化合 物。
8 . 式 （ I ) 中、 式：
Figure imgf000447_0001
で表される基が、
Figure imgf000447_0002
(式中、 R 1 は水素原子、.置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基またはァシル基を示し、 R 2 および R 3 はそれぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されて いてもよい複素環基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよ ぃヒドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 エステル化されていてもよいカルボ キシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはァシル基を示し、 X は請求項 2と同意義を示す） である、 請求項 2記載の化合物。
9 . 式 （ I ) 中、 式：
Figure imgf000448_0001
〔式中の記号は請求項 8と同意義を示す。 〕 である、 請求項 2記載の化合物
1 0 . 式 （ I ) 中、 式
Figure imgf000448_0002
で表される基が、
Figure imgf000449_0001
〔式中の記号は請求項 8と同意義.を示す。 〕 である、 請求項 2記載の化合物
1 1. 環 Bが、 置換されていてもよいトリァゾール環である、 請求項 2記載 の化合物。
1 2. 式 （ I ) 中、 式：
Figure imgf000449_0002
で表される基が、
N-N
ス
R1
〔式中の記号は請求項 8と同意義を示す。 〕 である、 請求項 2記載の化合物
1 3. 環 C力 置換されていてもよいピリジン環または置換されていてもよ いピリミジン環である、 請求項 2記載の化合物。
1 4. 式 （I ) 中、 式：
Figure imgf000450_0001
〔式中、 環 C' および環 C" はそれぞれ置換されていてもよい。 〕 である、 請求項 2記載の化合物。
1 5. Xが、 置換されていてもよいメチレンである、 請求項 2記載の化合物
1 6. Yが、 一 N (R4 ) ― (式中、 R4 は水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 エステル化されていてもよ いカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはァシル基を 示す） で表される基である、 請求項 2記載の化合物。
1 7. R41 水素原子または Ci-4アルキル基である、 請求項 1 6記載の化 合物。
1 8. N—ベンジル— 3— [ [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4 —トリアゾール一 3 _ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
4_クロロ一 3—フエエルァセトアミ ド一N— [ [5— (4—ピリジル） 一 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール— 3—^ fル] メチル] ァニリン、
N—ベンジル一 3 _[[[5— (4—ピリジル） イソォキサゾール _ 3—ィル] メチル]ァミノ]ベンズアミ ド、
N—ベンジル— N， 一 [3 _[[[5— （4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 2, 4 - トリァゾールー 3—ィル]メチル]ァミノ]フエニル]ゥレア、
4一クロ口一 N— [[5— （4—ピリジル） ピラゾール一 3—ィノレ]メチル]ァ 二リン、
N—ベンジル _ 3— [[[5— (4—ピリジル） ピラゾールー 3—ィノレ]メチル] ァミノ]ベンズアミ ド、
3— （メチルチオ） 一 N— [[5— (4—ピリジル） 一 1 H— 1, 2, 4—ト リアゾール一3—ィノレ]メチル]ァニリン、
N— (3—メ トキシベンジル） 一 3— [ [[ 5— (4 _ピリジル）一 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 3—ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
3— [ [[4一メチル一5— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4一トリァゾ —ルー 3 _ィル]メチル] ァミノ] 一 N— [2— (トリフルォロメチル） ベン ジル] ベンズアミ ド、
N—ベンジル一 3— [ [[4一メチル一5— （4—ピリジル） ピラゾール一 3 —ィル]メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
N- (1—インダ；ル） ー3_ [ [ [4— （2, 2， 2—トリフルォロェチ ノレ） 一 3— (4—ピリジル） 一 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 5—ィル ] メチル] ァミノ] ベンズアミ ド、
N- [2， 6—ジフルォロベンジル] — 3— [ [ [4一メチル _ 3— （4一 ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 5—ィル] メチル] アミ ノ] ベンズアミ ド、
N- (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3— [ [[4—プロピル—3— (4— ピリ ミジル） 一 4H— 1, 2, 4—トリァゾーノレ一 5—^ fル]メチル] ァミノ ] ベンズァミ ド、
N- [ (R) — 1—フエニルェチル] 一 3— [ [ [5— (4—ピリジル） チ ァゾール一2—ィル] メチル] ァミノ] ベンズアミ ドおよび
N- [ (R) — 1—フエニルェチル] —3— [ [ [5— (4—ピリジル） ― 1, 3, 4—チアジアゾール一2—ィル] メチル] 'ァミノ] ベンズアミ ド 力 ら選ばれる化合物またはその塩。
1 9. 心不全の予防治療剤である請求項 1記載の GRK阻害剤。
20. 請求項 2記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
21. 心不全の予防治療剤である、 請求項 20記載の医薬。
22. 式 （ ) ：
Figure imgf000452_0001
〔式中の記号は請求項 1と同意義を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動 物に投与することを含む、 哺乳動物における G R K阻害方法。
23. GRK阻害剤の製造のための、 式 （1 ' )
Figure imgf000452_0002
〔式中の記号は請求項 1と同意義を示す。 〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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